JP2000502727A - Ｇタンパク質機能の阻害および増殖性疾患の処置に有用な三環式化合物 - Google Patents
Ｇタンパク質機能の阻害および増殖性疾患の処置に有用な三環式化合物Info
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Abstract
(57)【要約】
式(1.0)の化合物、ファルネシルトランスフェラーゼタンパク質インヒビターとしてのそれらの使用、およびそれらを含む薬学的組成物が開示され、特に式(1.5A)の化合物(ここで、R1、R2およびR3はハロ、AおよびBはそれぞれH2、そしてRは明細書中の定義と同様である)が開示される。
Description
【発明の詳細な説明】
Gタンパク質機能の阻害および増殖性疾患の処置に有用な三環式化合物背景
1995年4月20日に発行されたWO95/10516はファルネシルタンパク質トランスフ
ェラーゼの阻害に有用な三環式化合物を開示する。
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターに対して現在寄せ
られている関心から見て、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に
有用な化合物は、当該分野に対する歓迎すべき寄与となるだろう。本発明によっ
てこのような寄与が提供される。発明の要旨
本発明は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(FPY)の阻害に有用な
化合物を提供する。本発明の化合物は、次式：
で表され、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である。ここで：
a、b、cおよびdのうちの1つはNまたはNR9(ここでR9はO-、-CH3または-(CH2)nCO2
H(ここでnは1から3である)である)を表し、そして残りのa、b、cおよびd基はCR1
またはCR2を表し；あるいは
a、b、cおよびdの各々が独立してCR1またはCR2から選択され；
各R1および各R2は独立して、H、ハロ、-CF3、-OR10(例えば-OCH3)、-COR10、-
SR10
(例えば、-SCH3および-SCH2C6H5)、-S(O)tR11(ここでtは0、1または2である、例
えば-SOCH3および-SO2CH3)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、-CO2
R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH)-NR1 0
COOR11、
-SR11C(O)OR11(例えば、-SCH2CO2CH3)、-SR11N(R75)2(ここで各R75は独立してH
および-C(O)OR11から選択される)(例えば、-S(CH2)2NHC(O)O-t-ブチルおよび-S(
CH2)2NH2)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾール-5-イルチオ、ま
たは置換テトラゾール-5-イルチオ(例えば、アルキル置換テトラゾール-5-イル
チオ、例えば1-メチル-テトラゾール-5-イルチオ)、アルキニル、アルケニルま
たはアルキル(該アルキルまたはアルケニル基は任意にハロ、−OＲ10または-CO2
R10で置換される)から選択され；
R3およびR4は独立して、H、R1およびR2からなる群から選択されるか、あるい
はR3およびR4は一緒になって、ベンゼン環(環111)に結合した飽和または不飽和
のC5-C7縮合環を表わし；
R5、R6、R7およびR8は独立して、H、-CF3、-COR10、アルキルおよびアリール
からなる群から選択され(該アルキルまたはアリールは任意に-OR10、-SR10、-S(
O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10
、またはOPO3R10で置換される)、あるいはR5はR6と組み合わされて=Oまたは=Sを
表し、またはR7はR8と組み合わされて=Oまたは=Sを表し；
R10はH、アルキル、アリール、またはアラルキル(例えば、ベンジル)を表し；
R11はアルキルまたはアリールを表し；
XはN、CHまたはCを表し、このCは炭素原子11に結合する任意の二重結合(点線
で表される)を含み得；
炭素原子5と6との間の点線は任意の二重結合を表し、二重結合が存在する場合
、AおよびBは独立して、-R10、ハロ、-OR11、-OCO2R11または-OC(O)R10を表し、
そし
て炭素原子5と6との間に二重結合が存在しない場合は、AおよびBは各々独立して
(H、H)、(-OR11,-OR11)、(H、ハロ)、(ハロ、ハロ)、(アルキル、H)、(アルキル
、アルキル)、(-H,-OC(O)R10)、(H,-OR10)、=O、(アリール、H)、または=NOR10
、またはAおよびBは一緒になって-O-(CH2)p-O-を表し(ここでpは2、3または4で
ある)；そして
Rは以下を表す：
(1)-C(O)N(R10)2；
(2)-CH2C(O)N(R10)2；
(3)-SO2-アルキル、-SO2-アリール、-SO2-アラルキル、-SO2-ヘテロアリール
または-SO2-ヘテロシクロアルキル；
(4)シアノ(すなわち、CN)；
(5)以下の式で表されるイミデート：
ここで、R13はH，CN、-SO2-アルキル(例えば、-SO2CH3)、-C(O)-アリール(例え
ば、-C(O)C6H5、すなわち-C(O)フェニル)、-SO2-NR10R14(例えば、-SO2NH2)、-C
O2-NR10R14(例えば、-C(O)NH2)および-OR10(例えば、OHおよび-OCH3)からなる群
から選択され；R12はアリールであり；そしてR14は独立してH、アルキル、アリ
ールおよびアラルキルからなる群から選択され；
(6)以下の式のイミドアミド基：
ここで、R10およびR13は上記の定義と同様であり；R15はアルキル、アリール、
アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはヘテロ
シクロアルキルであり；
(7)以下の式の1-アミノ-2-ニトロエチレン誘導体： (8)-C(O)R16(ここでR16はアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリ
ールである)；
(9)-C(O)-O-R16；
ここで、R17はH、アルキル、アラルキル(例えば、ベンジル)およびヘテロアラル
キル(例えば、-CH2-イミダゾリル)からなる群から選択され；R18およびR19は各
々独立して：H；-C(O)OR20(ここでR20はアルキル、アラルキル、およびヘテロア
ラルキルを表す)；-SO2R21(ここでR21はアルキル(例えば、メチルのようなC1-6
アルキル)、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルか
らなる群から選択される)；-C(O)R21；C1-6アルキル；アルカリール；およびC3- 6
シクロアルキルからなる群から選択され；rは、0、1または2であり；
(11)アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ルまたはヘテロアリール；
(12)-SO2NR10R14；
(13)-P(O)(R10)2；
(14)以下の式の糖の基：
ここで、R22およびR26は独立して、H、(C1-C6)アルキル、アリールおよびアリ
ー
ル(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；そしてR23、R24、R25およびR27は
独立して、H、(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-C(O)(C1-C6)アル
キルおよび-C(O)アリールからなる群から選択され；または
(15)-CH2C(O)OR28(ここでR28は、H、アルキル(例えば、-C(CH3)3)、アリール
およびヘテロアリールからなる群から選択される)。
本発明の化合物は：(1)インビトロで、ファルネシルタンパク質トランスフェ
ラーゼを強力に阻害するが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼ1
を阻害しない；(11)ファルネシルアクセプターである形質転換Rasの形態によっ
て誘導される表現型の変化をブロックするが、操作されてゲラニルゲラニルアク
セプターとなった形質転換Rasの形態によって誘導される表現型の変化をブロッ
クしない；(111)ファルネシルアクセプターであるRasの細胞内プロセシングをブ
ロックするが、操作されてゲラニルゲラニルアクセプターへとなったRasの細胞
内プロセシングをブロックしない；および(1v)形質転換Rasによって誘導される
培養中の異常細胞増殖をブロックする。
本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびオンコ
ジーンタンパク質Rasのファルネシル化を阻害する。それゆえ、本発明はさらに
、哺乳類(特にヒト)中のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(例えば、r
asファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ)を、上記三環式化合物の有効量
を投与することによって阻害する方法を提供する。ファルネシルタンパク質トラ
ンスフェラーゼを阻害するために本発明の化合物を被験体に投与することは、下
記の癌の処置に有用である。
本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することによって、異常増殖細胞(
形質転換細胞を包含する)を阻害または処置する方法を提供する。細胞の異常増
殖とは正常な調節機構とは独立した細胞の増殖をいう(例えば、接触阻害の欠如)
。これは以下の細胞の異常増殖を包含する：(1)活性化Rasオンコジーンを発現す
る腫瘍細胞(腫瘍)；(2)Rasタンパク質が他の遺伝子の発ガン性遺伝子変異の結果
として活性化される腫瘍細胞;および(3)異常なRas活性化が生じる他の増殖疾患
の良性または悪性の細胞。
本発明はまた、腫瘍の増殖を阻害するまたは処置するための方法を提供する。
この方法は、そのような処置を必要とする哺乳類(例えばヒト)に、有効量の本明
細書に記載の三環式化合物を投与することによってなされる。特に本発明は、上
記化合物の有効量を投与することによって活性化Rasオンコジーンを発現する腫
瘍の増殖を阻害するまたは処置する方法を提供する。阻害されまたは処置され得
る腫瘍の例としては、肺ガン(例えば肺腺癌)、膵臓癌(例えば膵臓癌(例えば外分
泌性膵臓癌など))、大腸癌(例えば結腸直腸癌(例えば大腸腺癌および大腸腺腫な
ど))、骨髄白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AM1))、甲状腺濾胞腫瘍、脊髄形
成異常症候群(MDS)、膀胱癌、および表皮癌が挙げられるが、これらに限定され
ない。
本発明はまた、増殖性疾患(良性および悪性の両方)を阻害するまたは処置する
ための方法を提供すると考えられる。ここでRasタンパク質は他の遺伝子中の発
ガン性遺伝子変異の結果として異常に活性化される(すなわちRas遺伝子自体が変
異によって発ガン性遺伝子形態に活性化されているのではない)。この阻害また
は処置は、本明細書に記載の三環式化合物の有効量をそのような処置を必要とす
る哺乳類(例えばヒト)に投与することによって達成される。例えば、良性の増殖
性異常である神経線維腫症、または変異またはチロシンキナーゼオンコジーン(
例えば、neu、src、ab1、1ckおよびfyn)の過剰発現によってRasが活性化される
腫瘍が、本明細書に記載の三環式化合物によって阻害されまたは処置され得る。
本発明の方法で有用な三環式化合物は細胞の異常増殖を阻害または処置する。
理論に拘束されることを望むものではないが、これらの化合物は、ras p21のよ
うなGタンパク質の機能をGタンパク質のイソプレニル化をブロックすることによ
って阻害することによって機能し得、その結果これらの化合物は腫瘍の増殖また
は癌のような増殖性疾患の治療に有用なものなるものと考えられる。理論に拘束
されることを望むものではないが、これらの化合物はrasファルネシルタンパク
質トランスフェラーゼを阻害し、それゆえras形質細胞に対する抗増殖活性を示
すと考えられる。発明の詳細な説明
本明細書において、以下の用語は他に断りのない限り下記に定義のように使用
される：
M+-は質量スペクトルにおける分子の分子イオンを表す；
MH+-は質量スペクトルにおける分子の分子イオン＋水素を表す；
ベンゾトリアゾール-1-イルオキシは
を表す；
1-メチル-トリアゾール-5-イルチオは
を表す；
アルキル(アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル部
分を包含する)は、直鎖および分枝の炭素鎖を表し、1個から20個の炭素原子、好
ましくは1個から6個の炭素原子を含む；
アルケニル-は、直鎖および分枝の炭素鎖で少なくとも1つの炭素−炭素二重結
合を有するものを表し、2個から12個の炭素原子、好ましくは2個から6個の炭素
原子、そして最も好ましくは3個から6個の炭素原子を含む；
アルキニル-は、直鎖および分枝の炭素鎖で少なくとも1つの炭素−炭素三重結
合を有するものを表し、2個から12個の炭素原子、好ましくは2個から6個の炭素
原子を含む；
アラルキル-は、下記のように定義されるアリール基が上記のように定義され
るアルキル基に結合したものを表す、好ましくはこのアルキル基は-CH2-である(
例えば、ベンジル)；
アリールは、6個から15個の炭素原子を含み、そして少なくとも1つの芳香環を
有する炭素環式基を表す(例えば、アリールはフェニル環である)。この炭素環式
基のすべての利用できる置換可能な炭素原子は可能な付加点であることが意図さ
れ、この炭素環式基は任意に1個以上のハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキ
シ、フェノキシ、CF3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-COOR12ま
たは-N02で置換(例えば、1置換から3置換)される；
シクロアルキルは、３個から20個の炭素原子、好ましくは３個から７個の炭素
原子の分枝または非分枝の飽和炭素環式環を表す；
ハロ-は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す；
ヘテロアリール-は、任意にR3およびR4で置換された環式基を表し、この環式
基はO、SまたはNから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する。上記ヘテ
ロ原子は炭素環式環構造の間に挿入され、そして芳香族特性を提供するに十分な
数の非局在化π電子を有し、この芳香族ヘテロ環式基は好ましくは2個から14個
の炭素原子を含む。例えば、(1)チエニル(例えば、2-または3-チエニル)、(2)イ
ミダゾリル(例えば、2-、4-または5-)イミダゾリル)、(3)トリアゾリル(例えば
、3-または5-[1,2,4-トリアゾリル])、(4)テトラゾリル、(5)置換テトラゾリル
、例えば：
ここで、R27は、アリール(例えば、フェニルを表し)、アルキル(例えば、-CH3)
またはアリールアルキル(例えば、ベンジル)を表し、(6)フリル(例えば、2-また
は3-フリル)、(7)チアゾリル(またはチアジル)、(8)ピリミジニル、(9)ピラジニ
ル(例えば、2−ビラジニル)、(10)ピリダジニル(例えば、3-または4-ピリダジニ
ル)、(11)トリアジニル、(12)チアジアゾリル、(13)2-、3-、4-、5-、6-または7
-ベンゾフラニル、(14)ベンズオキサゾリル(例えば、2-、4-、5-、6-または7-ベ
ンゾオキサゾリル)、(15)インドリル(ベンゾピロリル)(例えば、2-、3-、4-、5-
、6-または7-インドリル)、(16)ピラゾリル(例えば、3-、4-または5-ピラゾリル
)、(17)オキサゾリル(例えば、2-、4-または5-オキサゾリル)、(18)2-、3-また
は4-ピリジルまたはピリジルN-オキシド(任意にR3およびR4で置換される)、ここ
でピ
リジルN-オキシドは、以下のように表され得る：
(19)イソオキサゾリル、(20)ベンズイソオキサゾリル、(21)ピロリル、(22)ベン
ズイミダゾリル、(23)イソキノリニル、(24)キノリニル、(25)ピリドピラジニル
、(26)ピラニル、(27)ベンゾチエニル、(28)イソベンゾフラニルまたは(29)イソ
チアゾリル；
ヘテロアリールアルキル(ヘテロアラルキル)-は、上記のように定義されるヘ
テロアリール基が上記のように定義されるアルキル基に結合したものを表し、好
ましくはこのアルキル基は-CH2-である(例えば、-CH2-(4-または5-)イミダゾリ
ル)；
ヘテロシクロアルキル-は、飽和の分枝または非分枝の炭素環式環で、3個から
15個の炭素原子、好ましくは4個から6個の炭素原子を含み、この炭素環式環が-O
-、-S-および-NR10-から選択される1個から3個のヘテロ基で中断されているもの
を表す（ここでR10は上記のものである）。適当なヘテロシクロアルキル基は：(
1)テトラヒドロフラニル（例えば2-または3-テトラヒドロフラニル）、(2)テト
ラヒドロチエニル（例えば2-または3-テトラヒドロチエニル）、(3)ピペリジニ
ル（例えば2-、3-または4-ピペリジニル）、(4)ピロリジニル（例えば2-または3
-ピロリジニル）、(5)2-または3-ピペリジニル、(6)2-または4-ジオキサニル、(
7)テトラヒドロピラニル、および(8)モルホリニルを包含する。
以下の溶媒および試薬は本明細書において下記に示す略号で表される：エタノ
ール(EtOH)；酢酸エチル(EtOAc)；N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)；トリフルオ
ロ酢酸(TFA)；N-メチルモルホリン(NMM)；1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(H0B
T)；トリエチルアミン(Et3N)；および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル
カルボジイミド塩酸塩(DEC)。
置換基R1、R2、R3、およびR4の位置への参照は番号付けした環構造：
に基づく。
好ましくは、式1.0の化合物は、式1.1の化合物によって表される。
ここで置換基は、式1.0に定義されたものと同様である。
式1.0の化合物は、R2およびR4がH、そしてR1およびR3がハロ(好ましくは独立
してBrまたはClから選択される)である化合物を包含する。例えば、R1がBrであ
り、そしてR3がClである。これらの化合物は、R1が3位であり、そしてR3が8位で
ある化合物(例えば、3-Brおよび8-Cl)を包含する。式1.0の化合物はまた、R2がH
であり、そしてR1、R3およびR4がハロである(好ましくは独立してBrまたはClか
ら選択される)化合物を包含する。
好ましくは、R2はHであり、そしてR1、R3およびR4はハロであり；aはNであり
、そしてb、cおよびdは炭素であり；Aおよ抑は各々H2である；C5とC6との間の任
意の結合は存在せず；XはCHであり;そしてR5、R6、R7およびR8はHである。より
好ましくは、R1、R3およびR4は独立して、BrおよびClから選択される。さらに好
ましくは、R2はHであり、R1はBrであり、そしてR3およびR4は独立してClおよびB
rから選択される。
より好ましくは、式1.0の化合物は、式1.2および式1.3：の化合物で表される。ここでR1、R3およびR4は各々独立してハロから選択され、
好ましくはBrまたはClであり；そしてA、B、XおよびWは式1.0で定義された通り
である。より好ましくは、AおよびBは各々H2であり；C5とC6との間の任意の結合
は存在せず；そしてXはCHである。最も好ましくは、R1はBrであり；R3およびR4
は独立してBrまたはClであり、そしてさらになお好ましくはR3はClでありR4はCl
またはBrであり；AおよびBは各々H2であり；C5とC6との間の任意の結合は存在せ
ず；XはCHである。
Rの定義において、一般に、アリールの好ましい定義はフェニルであり、アラ
ルキルの好ましい定義はベンジルであり、そして好ましいヘテロアリールおよび
ヘテロシクロアルキル基は、上記で例示したとおりである。
-C(O)NR10R11の置換基の例は、R10およびR11が、Hまたはアルキルであるもの
である。
-CH2C(O)NR10R11の置換基の例は、R10およびR11が、Hまたはアルキルであるも
のである。
置換基Rに関してイミデートの例は、R13が(1)CN；(2)H；(3)-SO2NR10R14(ここ
で、R10およびR14は、Hおよびアルキル(例えば、メチル)からなる群から選択さ
れる)；(4)-C(O)NR10R14(ここで、R10およびR14は、Hおよびアルキル(例えば、
メチル)からなる群から選択される)；(5)-SO2-アルキル；または(6)-C(O)-アリ
ールである基を含む。イミデートの例はまた、R12がフェニルである基も含む。
例えば、置換基Rに関してイミデートは、R13がCN、-C(O)NH2、H、-SO2NH2、-S
O2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-SO2CH3および-C(O)C6H5からなる群から選
択される基を含む。イミデートの例はまた、R12がフェニルであり、そしてR13が
CN、-C(O)NH2、H、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-C(O)NHCH3、-SO2CH3お
よび-C(O)C6H5からなる群から選択される基を含む。
置換基Rに関してイミドアミド基の例は、R13が(1)CN；(2)H；(3)-OR10;(4)-SO2
NR10R14(ここで、R10およびR14は独立して、Hおよびアルキル(例えば、メチル)
からなる群から選択される)；(5)-C(O)NR10R14(ここで、R10およびR14は独立し
て、Hおよびアルキル(例えば、メチル)からなる群から選択される)；(6)-SO2-ア
ルキル；および(7)-C(O)-アリールからなる群から選択される基を含む。イミド
アミド基の例はまた、イミドアミド構造(すなわち、R10およびR14がR13の部分で
はない)で示されるR10およびR14がHおよびアルキル(例えば、-CH3)からなる群か
ら選択され、そしてR14がHまたはヘテロアラルキル(例えば、3−ピリジルメチル
)である基を含む。
例えば、置換基Rに関してイミドアミド基は、R13がCN、H、-OCH3、-OH、-S02N
H2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-SO2CH3および-C(O)C6H5
からなる群から選択される基を含む。イミドアミド基の例はまた、R10およびR14
がHおよび：
(すなわち、3−ピリジルメチル)からなる群から選択される基を含む。
イミドアミド置換基の例は:R10およびR14がHおよび3-ビリジルメチル)からな
る群から選択される；およびR13がCN、H、-OCH3、-OH、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-S
O2N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-SO2CH3および-C(O)C6H5からなる群から選
択される、基をさらに含む。
さらに、イミドアミド置換基の例は:(1)R13およびR10がHであり、およびR14が
3-ピリジルメチルであり；および(2)R10およびR14がHであり、およびR13がCN、H
、-OCH3、-OH、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-SO2
CH3および-C(O)C6H5からなる群から選択される、基をさらに含む。
置換基Rに関して1-アミノ-2-ニトロエチレン誘導体の例は、R10がアルキル(例
えば、メチル)である基を含む。
Rが-COR16である場合、R16は、好ましくはアルキル(例えば、メチル)、または
アラルキル(例えば、ベンジル)であり；R16ヘテロアリール基の例は、ピリジル
、インドリル、ピロリルおよびN-置換ピロリル(例えば、N-アルキルピロール-2-
イル、N-メチルピロール-2-イルなどのN-アルキルピロリル)である。Rが-C(O)O-
R16である場合、R16は、好ましくはアルキル(例えば、メチル)、またはアラルキ
ル(例えば、ベンジル)である。
R17は好ましくはH、アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、そし
てR18およびR19は好ましくはH、-C(O)OR20(ここでR20はアルキルである)、-SO2R21
(ここでR21はアルキルである)、-C(O)R21(ここでR21はアリールまたはアルキ
ルである)である；rが1または2である場合、R17は好ましくはHであり、そしてR1 8
およびR19は好ましくはアルキルである。
Rが-SO2NR10R14である場合、R10およびR14は好ましくはHまたはアルキルであ
る。
Rが-P(O)(R10)2である場合、R10は好ましくはアルキルである。
Rが糖である場合、それは好ましくは以下の式を有し：
ここで、R23、R24、R25およびR26は-C(O)アルキル、特にアセチルである。
好ましいR基は、-C(O)N(R10)2、-CH2C(O)N(R10)2(ここでR10は、好ましくはH
である)、および-SO2-アルキル、好ましくは-SO2CH3である。
XがCHまたはNである場合、以下の式1.2Aおよび1.3Bの化合物が好ましく：
そしてR1、R3およびR4はハロである。
本発明の好ましい化合物は、以下の式の化合物で表される：
ここでR1、R3およびR4はハロであり、そして残りの置換基は上記の定義の通りで
あり、式1.5Aの化合物がより好ましい。
環系内に引かれた線は、示された結合が任意の置換可能な環の炭素原子に結合
し得ることを示す。
本発明の特定の化合物は異なる異性体形態(例えば、エナンチオマーまたはジ
アステレオマー)で存在し得る。本発明は、純粋形態および混合物(ラセミ混合物
を包含する)両方の、このようなすべての異性体を意図する。エノール形態もま
た包含される。
特定の三環式化合物は酸性の性質であり得る。例えば、カルボキシルまたはフ
ェノール性ヒドロキシル基を有する化合物である。これらの化合物は薬学的に受
容可能な塩を形成し得る。このような塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、アルミニウム、金、および銀の塩を包含し得る。また、薬学的に受容可能
なアミン、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、
N-メチルグルカミン(N-methyl glucamine)などによって形成される塩も意図され
る。
特定の塩基性三環式化合物もまた薬学的に受容可能な塩、例えば酸付加塩を形
成する。例えば、ピリド窒素原子は強酸との塩を形成し得るが、他方、アミノ基
のような塩基性置換基を有する化合物も弱酸との塩を形成し得る。塩の形成に適
した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サ
リチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタ
ンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の無機酸およびカルボン酸である。塩は
遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来の方法で塩を生成するこ
とによって調製される。遊離塩基形態は、塩を適切な希薄塩基水溶液、例えばNa
0H、炭酸カリウム、アンモニア、および重炭酸ナトリウムの希薄水溶液で処理す
ることによって再生され得る。遊離塩基形態はある種の物理特性、例えば極性溶
媒への溶解度において、その対応の塩形態といくぶん異なるが、酸および塩基の
塩はそれ以外はその対応する遊離塩基形態と本発明の目的に関して同等である。
このような酸および塩基の塩はすべて、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な
塩であることが意図され、そして酸および塩基の塩はすべて本発明の目的に関し
て対応の化合物の遊離形態と等価であると見なされる。
本発明の化合物は、1995年4月20日発行のWO95/10516、同時係属中の1995年3月
24日出願の出願番号08/410,187号、同時係属中の1995年12月22日出願の出願番号
08/577,951号、同時係属中の1996年3月13日出願の出願番号08/615,760号、(各々
の開示は本明細書中に参考として援用される)に記載の手順；ならびに以下に記
載の手順に従って調製される。
本発明の化合物は式：の化合物(ここですべての置換基は式1.0について定義した通りである)を、1-N-t
-ブトキシカルボニルピロリジニル酢酸と標準的なカップリング条件下(例えば、
室温でDMFのような溶媒中、かつDEC、HOBTおよびN-メチルモルホリンのようなカ
ップリング剤の存在下で)で反応させることによって調製され得、以下の式の化
合物を生成し：
または式19.0の化合物をN-boc-ホモプロリンメチルエステルと標準的なカップリ
ング条件下で(例えば、室温でDMFのような溶媒中、かつDEC、HOBTおよびN-メチ
ルモルホリンのようなカップリング剤の存在下で)で反応させることによって調
製され得、以下の式の化合物を生成する：
次いで、式20.0または20.1の化合物は、TFA次いでNaOHと反応して、式21.0ま
たは21.1の化合物をそれぞれ生成する：
1-N-t-ブトキシカルボニルピロリジニル酢酸は、J．Med．Chem.，33(1990)、7
1-77頁に記載される手順に従って、ホモ-β-プロリンをジ-tert-ブチルジカーボ
ネートとpH9で反応させることによって調製される。(R)-(-)-または(S)-(+)-ホ
モ-β-プロリンを用いて、対応する(R)-(-)または(s)-(+)t-ブトキシ化合物を生
成し、この化合物は順に対応する式1.0の(R)-(-)または(S)-(+)化合物を生成す
る。N-Boc-ホモプロリン(Helvita Chimica Acta，59，(1976)、1918頁に記載の
手順に従って調製される)は、式21.1の化合物の(S)異性体を生成する。
式19.0の化合物は、1995年4月20日発行のWO95/10516、および1995年12月22日
出願の出願番号08/577,951号、および1996年3月13日出願の出願番号08/615,760
号(各々の開示は本明細書中に参考として援用される)に記載の手順に従って調製
され得る。
例えば、以下の化合物の調製：
が出願番号08/615,760号の調製例８、実施例18、ならびに調製例4、6、7、9およ
び10にそれぞれ記載されている。これらの中間体化合物(式19.0の化合物を代表
する)は、1-N-t-ブトキシカルボニルピロリジニル酢酸またはN-boc-ホモプロリ
ンと反応して、式21.0のそれぞれの化合物を調製し得る。
式(19.0)の化合物はまた、米国特許第5,151,423号に開示される通りに、およ
び以下に記載の方法に従って調製される。式(19.0)の化合物(ここで三環式構造
のピリジン環のC-3位はブロモで置換され、かつR3およびR4は独立して水素およ
びハロから選択される)はまた、以下の工程を包含する手順によって調製される
：
(a)以下の式のアミド：
ここで、R11aはBrであり、R5aは水素であり、そしてR6aはC1-C6アルキル、アリ
ールまたはヘテロアリールであり；R5aはC1-C6アルキル、アリールまたはヘテロ
アリールであり、そしてR6aは水素であり；R5aおよびR6aは独立して、C1-C6アル
キルお
よびアリールからなる群から選択され；またはR5aおよびR6aは、それらが結合す
る窒素と一緒に、4〜6炭素原子を含む環、あるいは3〜5炭素原子を含みかつ-O-
および-NR9a-(ここでR9aはH、C1−C6アルキルまたはフェニルである)からなる群
から選択される１つのヘテロ部分を含む環を形成し；
を、以下の式の化合物と反応させ：
ここでR1a、R2a、R3aおよびR4aは独立して、水素およびハロからなる群から選択
され、そしてR7aはClまたはBrであり、強塩基の存在下で以下の式の化合物を得
る工程：
(b)工程(a)の化合物を、
(i)POCl3と反応させて以下の式のシアノ化合物を得る工程：
；または、(ii)DIBALHと反応させて以下の式のアルデヒドを得る工程： (c)シアノ化合物またはアルデヒドを以下の式のピペリジン誘導体と反応させ
、：
ここでLは、ClおよびBrからなる群から選択される脱離基であり、以下の式のケ
トンまたはアルコールのそれぞれを得る工程：
(d)(i)ケトンをCF3SO3Hと環化し、式(19.0)の化合物を得る工程であって、こ
こで点線は二重結合を表す；または
(d)(ii)アルコールをポリリン酸と環化し、式(19.0)の化合物を得る工程であ
って、ここで点線は単結合を表す。
WO95/10516、米国特許第5,151,423号で開示され、および以下で記載の式(19.0
)の化合物を調製する方法は、三環式ケトン中間体を用いる。以下の式のこのよ
うな中間体は：
ここでR11a、R1a、R2a、R3aおよびR4aは独立して、水素およびハロからなる群か
ら選択され、下記の工程を含む以下のプロセスによって調製され得る：
(a)以下の式の化合物を： (i)式NHR5aR6aのアミンと(ここでR5aおよびR6aは上記プロセスで定義された
とおりである)とパラジウム触媒および一酸化炭素の存在下で反応させ、以下の
式のアミドを得る工程：
；または(ii)式R10aOHのアルコールにこでR10aはC1-C6低級アルキルまたはC3
-C6シクロアルキルである)とパラジウム触媒および一酸化炭素の存在下で反応
させ、以下の式のエステルを得：
次いで、エステルと式NHR5aR6aのアミンを反応させてアミドを得る工程；
(b)アミドを以下の式のヨウ素置換ベンジル化合物：
(ここでR1a、R2a、R3a、R4aおよびR7aは上記で定義されたとおりである)と強塩
基の存在下で反応させ、以下の式の化合物を得る工程：
(c)工程(b)の化合物を式R8aMgLの試薬と環化する工程であって、ここでR8aはC1
-C8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてLはBrまたはClで
ある工程(ただし環化に先だって、R5aまたはR6aが水素である化合物を適切なN-
保護基と反応させる)。
式(19.0)(ここでXはCでありかつ二重結合が存在する)の化合物の(+)異性体は
、酵素触媒エステル交換反応を含むプロセスを用いて、高いエナンチオ選択性で
調製され得る。好ましくは、式(19.0)のラセミ化合物(ここでXはCでありかつ二
重結合が存在する)を、Toyobo LIP-300のような酵素およびイソ酪酸トリフルオ
ロエチルのようなアシル化剤と反応させる；次に得られる(+)-アミドを、例えば
H2SO4のような酸と共に還流することによって加水分解し、そして対応する光学
的に濃縮された(+)-異性体を得る。次いで、二重結合が当該分野で周知の、例え
ばDIBALを用いる方法によって還元され得る。あるいは、式(19.0)のラセミ化合
物(ここでXはCHでありかつ二重結合が存在しない)は、最初に式(19.0)の化合物(
ここでXはCでありかつ二重結合が存在する)を、対応する式(19.0)のラセミ化合
物(ここでXはCHである)に還元し、そして次に酵素(Toyobo LIP-300)および上記
のようなアシル化剤で処理して、(+)-アミドを得、これを加水分解して、光学的
に濃縮された(+)-異性体を得ることによって調製され得る。好ましい酵素プロセ
スにおいて、C-10置換基は水素ではない。
分子の三環式部分にピリジルN-オキシドを含む式(1.0)の化合物は、当該分野
で周知の手順によって調製され得る。例えば、式(19.0)の化合物は、適切な有機
溶媒(例えば、CH2Cl2(通常無水))中、適切な温度でMCPBAと反応して、式(19.1)
のN-オキシドを得る。
一般に、式(19.0)の有機溶媒溶液を、MCPBAを添加する前に約0℃に冷却する。
次にこの反応期間の間に、反応系を室温まで温度上昇させる。所望の生成物は標
準的な分離手段で回収し得る。例えば、反応混合物を適切な塩基(例えば飽和NaH
CO3またはNaOH(例えば1NのNaOH)の水溶液で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。生成物を含む溶液を減圧濃縮し得、そして生成物を標準的手段、
例えばシリカゲルを用いるクロマトグラフィー(例えば、フラッシュカラムクロ
マトグラフィー)で精製し得る。
式1.0の化合物を生成するために、式21の化合物を、以下に例示するような種
々のR基を付加するのに適切な試薬と反応させた。当業者は、式1.0の化合物の調
製方法が以下の実施例に限定されず、しかし当該分野で公知の他の手順もまた適
用できることを理解する。
種々の出発物質((R)-(-)および(S)-(+)1-N-t-ブトキシカルボニルピロリジニ
ル-3-酢酸を含む)、および式Iの化合物の調製の代表的な例を以下に示す。
調製例１
(R)-(-)1-N-t-ブトキシカルボニルピロリジニル-3-酢酸
3.8g(29.43mmol)の(R)-ホモ-b-プロリン１を、75mLのCH3OH-H2O(1:1)中に懸濁
する。1NのNaOHを用いてpHを調整する。pHを9に保持しながら、7.06g(32.34mmol
)ジ-tert-ブチルジカーボネートをゆっくりと(25分)添加し、そしてこの混合物
を一晩室温で撹拌する。残渣になるまでこの混合物を減圧下で濃縮し、次いでこ
の残渣を100mLのCH2Cl2と100mLの10％クエン酸(水溶液)との間に分配する。有機
相をMgSO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、2.1gの化合物３を得たm.p.=10０
℃；質量スペクトル：MH+=230。
調製例２
(S)-(+)1-N-t-ブトキシカルボニルピロリジニル-3-酢酸
上記と実質的に同じ手順を用いて、1.9g(1.47mmol)の(S)-ホモ-b-プロリン２
を、3.53g(1.61mmol)のジ-tert-ブチルジカーボネートと反応させ、2.8gの化合
物４を得た。m.p.=102℃；MH+=230；1HNMR (CDCl3,200MHz)：3.2-3.7(m, 3H)；2
.9(m, 1H)；2.4-2.6(m, 3H)；2.1(m, 2H)；1.55(m, 1H)；1.4(s, 9H).
調製例３ 工程Ａ: 8-クロロ-11-(1-エトキシ-カルボニル-4-ピペリジニル)-11H-ベンゾ[5,6]シク
ロヘプタ[1,2-b]ピリジン(14.95ｇ、39mmol)とCH2Cl2(150mL)とを合わせ、次い
で(nBu)4NNO3(13.07ｇ、42.9mmol)を添加し、そしてこの混合物を０℃に冷却す
る。CH2Cl2(20mL)中のTFAA(6.09mL、42.9mmol)の溶液を1.5時間にわたってゆっ
くりと添加（滴下）する。この混合物を一晩０℃に維持し、次いで飽和NaHCO3（
水溶液）、水およびブラインで連続して洗浄する。有機溶液をNa2SO4で乾燥し、
真空下で残渣となるまで濃縮し、そしてこの残渣をクロマトグラフ(シリカゲル
、EtOAc/ヘキサンの勾配)して、２つの生成化合物3A(i)および3A(ii)をそれぞれ
4.32gおよび1.90g得る。
化合物3A(i)の質量スペクトル：MH+＝428.2。
化合物3A(ii)の質量スペクトル：MH+＝428.3。工程Ｂ： 工程Aからの生成物3A(i)(22.0ｇ、51.4mmol)、85％EtOH(水溶液)(l50mL)、Fe
粉末(25.85ｇ，0.463mole)およびCaCl2(2.42ｇ、21.8mmol)を合わせ、そして還
流下で一晩加熱する。Fe粉末(12.4ｇ、0.222mole)およびCaCl2(1.2ｇ、10.8mmol
)を添加し、そして還流下で２時間加熱する。別のFe粉末(12.4ｇ，0.222mole)お
よびCaCl2(1.2ｇ、10.8mmol)を添加し、そして還流下で２時間以上加熱する。
濾液を残渣となるまで減圧濃縮する。無水EtOH(100mL)を添加し、残渣となるま
で濃縮し、そして残渣をクロマトグラフ(シリカゲル、MeOH/CH2Cl2の勾配)して
、
16.47ｇの生成化合物を得る。工程C: 工程Bからの生成物(16.47ｇ、41.4mmol)と48％HBr(水溶液)(150mL)とを合わせ
、そして-3℃に冷却する。臭素(18mL)をゆっくりと添加(滴下)し、次いでNaNO2(
8.55ｇ、0.124mole)の水(85mL)溶液をゆっくりと添加(滴下)する。45分間-3℃〜
0℃で撹拌し、次いで50％NaOH(水溶液)を添加することによってpH＝10に調整す
る。EtOAcで抽出し、この抽出物をブラインで洗浄し、そしてこの抽出物をNa2SO4
で乾燥する。残渣となるまで濃縮し、そしてクロマトグラフ(シリカゲル、EtOA
c/ヘキサンの勾配)して、２つの生成化合物3C(i)および3C(ii)をそれぞれ10.6ｇ
および3.28ｇ得る。
化合物3C(i)の質量スペクトル：MH+＝461.2。
化合物3C(ii)の質量スペクトル：MH+＝539。工程D: 工程Cの生成物3C(i)を、濃HClに溶解することによって加水分解し、そして約1
00℃に16時間加熱する。この混合物を冷却し、次いで1M NaOH(水溶液)で中和す
る。CH2Cl2で抽出し、この抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃
縮し表題化合物を得る。
質量スペクトル：ＭＨ+＝466.9。調製例４ 工程Ａ: 4-(8-クロロ-3-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピ
リジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル(25.86ｇ、55.
9mmol)と濃H2SO4(250mL)とを-5℃で合わせ、次いでNaNO3(4.8ｇ、56.4mmol)を添
加し、そして２時間撹拌する。この混合物を氷(600ｇ)に注ぎ、そして濃NH4OH(
水溶液)で塩基性化する。この混合物を濾過し、水(300mL)で洗浄し、次いでCH2C
l2(500mL)で抽出する。抽出物を水(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで濾
過し、そして真空下で残渣となるまで濃縮する。この残渣をクロマトグラフ（シ
リカゲル、10％EtOAc/CH2Cl2）して、24.4ｇ(収率86％)の生成物を得る。m.p.=1
65〜167℃、質量スペクトル：ＭＨ+＝506、508(ＣＩ)
元素分析： 計算値−Ｃ，52.13; Ｈ，4.17; Ｎ，8.29
測定値−Ｃ，52.18; Ｈ，4.51; Ｎ，8.16工程B: 工程Aの生成物(20ｇ、40.5mmol)と濃H2SO4(200mL)とを20℃で合わせ、次いで
この混合物を０℃に冷却する。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチル-ヒダントイン(7.12
ｇ、24.89mmol)をこの混合物に添加し、そして３時間20℃で撹拌する。０℃に冷
却し、追加のジブロモヒダントイン(1.0g、3.5mmol)を添加し、そして20℃で２
時間撹拌する。この混合物を氷(400ｇ)に注ぎ、濃冊NH4OH(水溶液)を用いて０℃
で塩基性化し、そして得られた固体を濾過によって収集する。この固体を水(300
mL)で洗浄し、アセトン(200mL)中でスラリー化し、そして濾過し、19.79ｇ（収
率85.6％）の生成物を得る。m.p.＝236〜237℃、質量スペクトル：ＭＨ+＝586(
ＣＩ)
元素分析： 計算値−Ｃ，45.11; Ｈ，3.44; Ｎ，7.17。
測定値−Ｃ，44.95; Ｈ，3.57; Ｎ，7.16。工程C: Feフィリング(filing)(25ｇ、447mmol)、CaCl2(10ｇ(90mmol))、および90:10E
tOH/水(700mL)中での工程Bの生成物(20ｇ、34.19mmol)の懸濁液を50℃で合わせ
ケーキを熱EtOH(2×200mL)で洗浄する。濾液を合わせ、そして洗浄し、そして真
空下で残渣となるまで濃縮する。残渣をCH2Cl2(600mL)で抽出し、水(300mL)で洗
浄し、そしてMgSO4で乾燥する。濾過し、そして真空下で残渣となるまで濃縮し
、次いでクロマトグラフ(シリカゲル、30％EtOAc/CH2Cl2)して、11.4ｇ(収率60
％)の生成物を得る。m.p.＝211〜212℃、質量スペクトル：ＭＨ+＝556(ＣＩ)
元素分析： 計算値−Ｃ，47.55; Ｈ，3.99; Ｎ，7.56。
測定値−Ｃ，47.45; Ｈ，4.31; Ｎ，7.49。工程D: 工程Cの生成物(20ｇ、35.9mmol)を、−10℃で、NaNO2(8ｇ、116mmol)の濃HCl(
120mL)水溶液にゆっくりと(分割して)添加する。得られた混合物を０℃で２時間
撹拌し、次いで50％H3PO2(150mL、1.44mole)を０℃で１時間かけてゆっくりと添
加（滴下）する。０℃で３時間撹拌し、次いで氷(600ｇ)に注ぎ、そして濃NH4OH
(水溶液)で塩基性化する。CH2Cl2(2×300mL)で抽出し、この抽出物をMgSO4で乾
燥し、次いで濾過し、そして真空下で残渣となるまで濃縮する。この残渣をクロ
マトグラフ(シリカゲル、25％EtOAc/ヘキサン)して、13.67ｇ(収率70％)の生成
物を得る。m.p.＝163〜165℃、質量スペクトル：ＭＨ+＝541(ＣＩ)
元素分析： 計算値−Ｃ，48.97; Ｈ，4.05; Ｎ，5.22。
測定値−Ｃ，48.86; Ｈ，3.91; Ｎ，5.18。工程E: 工程Dの生成物(6.8ｇ、12.59mmol)と濃HCl(水溶液)(100mL)とを合わせ、そし
て85℃で一晩撹拌する。この混合物を冷却し、氷(300ｇ)に注ぎ、そして濃NH4OH
(水溶液)で塩基性化する。CH2Cl2(2×300mL)で抽出し、そしてこの抽出物をMgSO4
で乾燥する。濾過し、そして真空下で残渣となるまで濃縮し、クロマトグラフ(
シリカゲル、10％MeOH/EtOAc＋２％NH4OH(水溶液))して、5.4ｇ(収率92％)の表
題化合物を得る。m.p.＝172〜174℃、質量スペクトル：ＭＨ+=469(FAB)。
元素分析： 計算値−Ｃ，48.69; Ｈ，3.65; Ｎ，5.97。
測定値−Ｃ，48.83; Ｈ，3.80; Ｎ，5.97。調製例５ 工程Ａ: 調製例３、工程Dに記載されたのと実質的に同じ手順により、4-(8-クロロ-3-
ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデ
ン)-1-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル(2.42ｇ)を加水分解し、1.39ｇ(
収率69％)の生成物を得る。工程B
:
工程Aの生成物(1ｇ、2.48mmol)と乾燥トルエン(25mL)とを合わせ、トルエン中
の1M DIBAL(2.5mL)を添加し、そしてこの混合物を還流下で加熱する。0.5時間後
、トルエン中の1M DABAL(2.5mL)をさらに添加し、そして還流下で１時間加熱す
る。(反応を、50％MeOH/CH2Cl2＋NH4OH(水溶液)を用いるTLCによってモニタリン
グする。)この混合物を室温まで冷却し、50mLの1N HCl(水溶液)を添加し、そし
て５分間撹拌する。1N NaOH(水溶液)(100mL)を添加し、次いでEtOAc(３×150mL)
で抽出する。この抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、1.1
ｇの表題化合物を得る。調製例６ ［ラセミ体、ならびに(＋)-および(-)-異性体］工程A: 調製例４、工程Dの生成物(16.6ｇ、0.03mole)を、CH3CNおよび水の3:1溶液(CH3
CN(212.65mL)および水(70.8mL))と合わせ、そして得られたスラリーを一晩室温
で撹拌する。NaIO4(32.833ｇ、0.153mole)を添加し、次いでRuO2(0.31ｇ、2.30m
mol)を添加し、そして室温で撹拌し生成物（1.39g（収率69％））を得る（RuOの
添加は発熱反応を伴い、そして温度は20℃から30℃まで上昇する）。この混合物
を1.3時間撹拌し、(約30分後、温度を25℃に戻し)、次いで濾過して固形物を除
き、そしてその固形物をCH2Cl2で洗浄する。濾液を真空下で残渣となるまで濃縮
し、そしてこの残渣をCH2Cl2に溶解する。濾過して不溶性固形物を除き、そして
この固形物をCH2Cl2で洗浄する。濾液を水で洗浄し、容積が約200mLになるまで
濃縮し、そして漂白剤で洗浄し、次いで水で洗浄する。6N HCl(水溶液)で抽出す
る。この水性抽出物を０℃まで冷却し、そして温度を30℃未満に保ちながら50％
NaOH(水溶液)をゆっくりと添加し、pH=４に調整する。CH2Cl2で２回抽出し、MgS
O4で乾燥し、そして真空下で残渣となるまで濃縮する。この残渣を20mLのEtOH中
でスラリー化し、そして０℃に冷却する。得られた固形物を濾過によって収集し
、そしてこの固体を真空下で乾燥し、7.95ｇの生成物を得る。1H NMR(CDCl3，20
0MHz):
8.7(s,1H);7.85(m,6H);7.5(d,2H);3.45(m,2H);3.15(m,2H)。工程B: 工程Aの生成物(21.58g、53.75mmol)と、EtOHおよびトルエンの無水1:1混合物(
500mL)とを合わせ、NaBH4(1.43ｇ、37.8mmol)を添加し、そして混合物を還流下
で10分間加熱する。この混合物を０℃まで冷却し、水(100mL)を添加し、次いで
温度を10℃未満に保ちながら1M HCl(水溶液)でpHを約４〜５に調整する。EtOAc(
250mL)を添加し、そして層を分離する。有機層をブライン(3×50mL)で洗浄し、
次いでNa2SO4で乾燥する。真空下で残渣(24.01ｇ)になるまで濃縮し、そしてこ
の残渣をクロマトグラフ(シリカゲル、30％ヘキサン/CH2Cl2)して、生成物を得
る。不純物フラクションを、クロマトグラフィーにより精製した。計18.57ｇの
生成物を得た。1H NMR(DMSO-d6,400MHz): 8.5(s,1H); 7.9(s,1H); 7.5(dのd,2H)
; 6.2(s,1H); 6.1(s,1H); 3.5(m,1H); 3.4(m,1H); .2(m,2H)。工程C： 工程Ｂの生成物(18.57g、46.02mmol)とCHCl3(500mL)とを合わせ、次いでSOCl2
(6.70mL、91.2mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で４時間撹拌する。ピペ
ラジン(35.6ｇ，0.41mole)のTHF(800mL)溶液を５分間にわたって添加し、そして
この混合物を１時間室温で撹拌する。混合物を還流下で一晩加熱し、次いで室温
まで冷却し、そしてCH2Cl2(1L)でこの混合物を希釈する。水(5×200mL)で洗浄し
、そして水相をCHCl3(３×100mL)で抽出する。すべての有機溶液を合わせ、ブラ
イン(3×200mL)で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥する。真空下で残渣となるまで濃
縮し、クロマトグラフ(シリカゲル、５％、7.5％、10％MeOH/CH2Cl2＋NH4OHの勾
配)して、18.49ｇの表題化合物をラセミ混合物として得る。工程D−エナンチオマーの分離： 工程Cの表題化合物のラセミ体を、分取キラルクロマトグラフィー(Chiralpack
AD，５cm×50cmカラム、流速100mL/分、20％iPrOH／ヘキサン＋0.2％ジエチルア
ミン)によって分離し、9.14gの(＋)-異性体および9.30ｇの(−)-異性体を得る。
(＋)-異性体についての物理化学的データ：ｍ.ｐ.＝74.5℃〜77.5℃；質量ス
ペクトルＭＨ+=471.9; [a]D 25＝＋97.4゜(8.48mg/２mL MeOH)。
(−)-異性体についての物理化学的データ：ｍ.ｐ.＝82.9℃〜84.5℃；質量ス
ペクトルＭＨ+=471.8; [a]D 25＝−97.4゜(8.32mg/２mL MeOH)。調製例７ 工程 A: 4-(8-クロロ-3-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピ
リジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル(15ｇ、38.5mm
ol)と濃H2SO4(150mL)とを-5℃で合わせ、次いでKNO3(3.89ｇ、38.5mmol)を添加
し、そして４時間撹拌する。この混合物を氷(3L)に注ぎ、そして50％NaOH(水溶
液)で塩基性化する。CH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥し、次いで濾過し、そして真
空下で残渣となるまで濃縮する。この残渣をアセトンから再結晶し、6.69ｇの生
成物を得る。1H NMR(CDCl3，200MHz): 8.5(s,1H); 7.75(s,1H); 7.6(s,1H); 7.3
5(s,1H); 4.15(q,2H); 3.8(m,2H); 3.5-3.1(m,4H); 3.0-2.8(m,2H); 2.6-2.2(m,
4H);1.25(t,3H)。工程B： 工程Ａの生成物(6.69ｇ，13.１mmol)と100mLの85％EtOH/水とを合わせ、次い
でCaCl2(0.66ｇ、5.9mmol)およびFe(6.56ｇ、117.9mmol)を添加し、そしてこの
混
して濾過ケーキを熱EtOHですすぐ。濾液を真空下で濃縮し、7.72ｇの生成物を得
る。質量スペクトル：ＭＨ+＝478.0。工程C: 工程Bの生成物(7.70ｇ)とHOAc(35mL)とを合わせ、次いでBr2のHOAc溶液(45mL)
を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌する。1N NaOH(水溶液)(300mL)を
添加し、次いで50％NaOH(水溶液)(75mL)を添加し、そしてEtOAcで抽出する。こ
の抽出物をMgSO4で乾燥し、そして真空下で残渣となるまで濃縮する。この残渣
をクロマトグラフ(シリカゲル、20％〜30％EtOAc/ヘキサン)して、3.47ｇの生成
物を得る(これは別に1.28gの部分的に精製された生成物を伴う)。質量スペクト
ル：ＭＨ+＝555.9。1
H NMR(CDCl3，300MHz): 8.5(s,1H); 7.5(s,1H); 7.15(s,1H); 4.5(s,2H); 4.15
(m,3H); 3.8(br s,2H); 3.4-3.1(m,4H); 9-2.75(m,1H); 2.7-2.5(m,2H); 2.4-2.
2(m,2H); 1.25(m,3H)。工程D: t-ブチルニトリル(0.557ｇ、5.4mmol)とDMF(３mL)を合わせ、そしてこの混合
物を60〜70℃で加熱する。工程Cの生成物(2.00ｇ、3.6mmol)およ戊MF(4mL)の混
合物をゆっくりと添加(滴下)し、次いでこの混合物を室温まで冷却する。別のt-
ブチルニトリル(0.64mL)を40℃で添加し、そしてこの混合物を60℃〜70℃に0.5
時間再加熱する。室温まで冷却し、そしてこの混合物を水(150mL)に注ぐ。CH2Cl2
で抽出し、この抽出物をMgSO4で乾燥し、そして真空下で残渣となるまで濃縮す
る。この残渣をクロマトグラフ(シリカゲル、10％〜20％EtOAc/ヘキサン)して、
0.74ｇの生成物を得る。質量スペクトル：ＭＨ+＝541.0。1
H NMR(CDCl3，200MHz): 8.52(s,1H); 7.5(d,2H); 7.2(s,1H); 4.15(q,2H);3.9-
3.7(m,2H); 3.5-3.1(m,4H); 3.0-2.5(m,2H); 2.4-2.2(m,2H); 2.1-1.9(m,2H); 1
.26(t,3H)。工程E: 工程Dの生成物(0.70ｇ、1.4mmol)と濃HCl(水溶液)(８mL)とを合わせ、そして
この混合物を還流下で一晩加熱する。1N NaOH(水溶液)(30mL)を添加し、次いで5
0％NaOH(水溶液)(5mL)を添加し、そしてCH2Cl2で抽出する。この抽出物をMgSO4
で乾燥し、そして真空下で濃縮し、0.59ｇの表題化合物を得る。質量スペクトル
：ＭＨ+＝468.7。m.p.＝123.9℃〜124.2℃。調製例８ ［ラセミ体、ならびに(＋)-および(−)-異性体］工程A: 調製例７からの表題化合物(8.1ｇ)のトルエン溶液を調製し、そして1M DIBAL
のトルエン溶液(17.3mL)を添加する。この混合物を還流下で加熱し、そして別の
1M DIBAL/トルエン溶液(21mL)を40分間かけてゆっくりと添加(滴下)する。この
反応混合物を約０℃まで冷却し、そして1M HCl(水溶液)(700mL)を添加する。分
離し、そして有機相を捨てる。水相をCH2Cl2で洗浄し、抽出物を捨て、次いで水
相を50％NaOH(水溶液)を添加することによって塩基性化する。CH2Cl2で抽出し、
抽出物をMgSO4で乾燥し、そして真空下で濃縮し、7.30ｇの、エナンチオマーの
ラセミ混合物である表題化合物を得る。工程B エナンチオマーの分離： 工程Aの表題化合物のラセミ体を、分取キラルクロマトグラフィー(Chiralpack
AD，５cm×50cmカラム、20％iPrOH/ヘキサン＋0.2％ジエチルアミンを用いる)に
よって分離し、表題化合物の(+)-異性体および(-)-異性体を得る。
(＋)-異性体についての物理化学的データ：m.p.＝148.8℃; 質量スペクトルＭ
Ｈ+=469; [a]D 25＝＋65.(12.93mg/2m LMeOH)、
(−)-異性体についての物理化学的データ：m.p.＝112℃; 質量スペクトルＭＨ+
=469; [a]D 25＝−65.(3.65mg/2mL MeOH)。調製例９ ［ラセミ体、ならびに(＋)-および(−)-異性体］工程A: 出発ケトン(40.0ｇ、0.124mole)とH2SO4(200mL)とを合わせ、そして０℃まで
冷却する。KNO3(13.78ｇ、0.136mole)を1.5時間かけてゆっくりと添加し、次い
で室温まで加温し、そして一晩撹拌する。調製例４、工程Aに記載されたのと実
質的に同じ手順を用いて、反応物を後処理する(work up)。クロマトグラフ(シリ
カゲル、20％、30％、40％、50％EtOAc/ヘキサン、次いで100％EtOAc)して、少
量の7-ニトロ生成物、および7-ニトロ化合物と9-ニトロ化合物との混合物(19g)
と共に、28ｇの9-ニトロ生成物を得る。工程B: 調製例４、工程Cに記載されたのと実質的に同じ手順を用いて、工程Aの9-ニト
ロ生成物(28ｇ、76.2mmol)、400mLの85％EtOH/水、CaCl2(3.8ｇ、34.3mmol)およ
びFe(38.28ｇ、0.685mole)を反応させ、24gの生成物を得る。工程C: 工程Bの生成物(13ｇ、38.5mmol)、HOAc(140mL)を合わせ、そしてBr2(2.95mL、
57.8mmol)のHOAc(10mL)溶液を20分間にわたってゆっくりと添加する。反応混合
物を室温で撹拌し、次いで真空下で残渣となるまで濃縮する。CH2Cl2および水を
添加し、次いで50％NaOH(水溶液)でpH＝8〜9に調整する。有機相を水で洗浄し、
次いでブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥する。真空下で濃縮し、11.3ｇの
生成物を得る。工程D: 濃HCl(水溶液)(100mL)を０℃まで冷却し、次いでNaNO2(5.61ｇ、81.4mmol)を
添加し、そして10分間撹拌する。工程Cの生成物(11.3ｇ、27.1mmol)をゆっくり
と(分割して)添加し、そしてこの混合物を０℃〜3℃で2.25時間撹拌する。50％H3
PO2(水溶液)(180mL)をゆっくりと添加(滴下)し、そしてこの混合物を０℃で一
晩放置しておく。50％NaOH(150mL)を30分間にわたってゆっくりと添加(滴下)し
、ｐH=9に調整し、次いでCH2Cl2で抽出する。抽出物を水で洗浄し、次いでブラ
インで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥する。真空下で残渣となるまで濃縮し、そし
てクロマトグラフ(シリカゲル、2％EtOAc/CH2Cl2)して、8.6ｇの生成物を得る。工程E: 工程Dの生成物(8.6ｇ、21.4mmol)とMeOH(300mL)とを合わせ、そして０〜2℃ま
で冷却する。NaBH4(1.21ｇ、32.1mmol)を添加し、そしてこの混合物を約0℃で１
時間撹拌する。別のNaBH4(0.121g、3.21mmol)を添加し、２時間０℃で撹拌し、
次いで一晩０℃で放置する。真空下で残渣になるまで濃縮し、次いでこの残渣を
CH2Cl2と水との間で分配する。有機相を分離し、そして真空下で濃縮し(50℃)、
8.2ｇの生成物を得る。工程Ｆ: 工程Eの生成物(8.2ｇ、20.3mmol)とCH2Cl2(160mL)とを合わせ、０℃まで冷却
し、次いでSOCl2(14.8mL、203mmol)を30分間かけてゆっくりと添加(滴下)する。
この混合物を室温まで加温し、そして4.5時間撹拌し、次いで真空下で残渣とな
るまで濃縮し、CH2Cl2を添加し、そして1N NaOH(水溶液)、次いでブラインで洗
浄し、そしてNa2SO4で乾燥する。真空下で残渣となるまで濃縮し、次いで乾燥TH
Fおよびピペラジン(8.7ｇ、101mmol)を添加し、そして室温で一晩撹拌する。真
空下で残渣となるまで濃縮し、CH2Cl2を添加し、そして0.25N NaOH(水溶液)、水
、次いでブラインで洗浄する。Na2SO4で乾燥し、そして真空下で濃縮し、9.46ｇ
の粗生成物を得る。クロマトグラフ(シリカゲル、5％MeOH/CH2Cl2＋NH3)して、3
.59ｇの表題化合物をラセミ体として得る。 1H NMR(CDCl3，200MHz): 8.43(d,1
H); 7.55(d,1H); 7.45(d,1H); 7.11(d,1H); 5.31(s,1H); 4.86-4.65(m,1H); 3.5
7-3.40(m,1H); 2.98-2.55(m,6H); 2.45-2.20(m,5H)。工程G エナンチオマーの分離： 工程Fからの表題化合物のラセミ体(5.7ｇ)を、調製例６、工程Dに記載された
ように30％iPrOH/ヘキサン＋0.2％ジエチルアミンを用いてクロマトグラフし、
表題化合物の2.88ｇのR-(+)-異性体および2.77ｇのS-(-)-異性体を得る。
R-(+)-異性体についての物理化学的データ：質量スペクトルＭＨ+＝470;[a]D 2 5
＝＋12.(10.9mg/2mL MeOH)。
S-(-)-異性体についての物理化学的データ：質量スペクトルＭＨ+＝470;[a]D 2 5
＝−13.(11.51mg/2mL MeOH)。調製例１０ ［ラセミ体、ならびに(＋)-および(−)-異性体］工程A: 調製例４、工程Dからの表題化合物(13ｇ、33.3mmol)とトルエン(300mL)とを20
℃で合わせ、次いでDIBAL(32.5mL、32.5mmol)のトルエン溶液(1M)を添加する。
混合物を還流下で１時間加熱し、20℃まで冷却し、別の1M DIBAL溶液(32.5mL)を
添加し、そして還流下で１時間加熱する。混合物を20℃まで冷却し、そしてそれ
を、氷(400ｇ)、EtOAc(500mL)および10％NaOH(水溶液)(300mL)の混合物に注ぐ。
水層をCH2Cl2(３×200mL)で抽出し、有機相をMgSO4で乾燥し、次いで真空下で残
渣となるまで濃縮する。クロマトグラフ(シリカゲル、12％MeOH/CH2Cl2＋4％NH4
OH)して、10.4gの表題化合物をラセミ体として得る。質量スペクトル：ＭＨ+＝4
69(FAB)。部分的な1H NMR(CDCl3，400MHz): 8.38(s,1H); 7.57(s,1H); 7.27(d,1
H); 7.06(d,1H); 3.95(d,1H)。工程Ｂ エナンチオマーの分離： 工程Aのラセミ体の表題化合物を、分取キラルクロマトグラフィー(Chiralpack
AD，５cm×50cmカラム、5％iPrOH/ヘキサン＋0.2％ジエチルアミンを用いる)に
よって分離し、表題化合物の(＋)-異性体と(-)-異性体とを得る。
(+)-異性体についての物理化学的データ：質量スペクトルＭＨ+＝470.9(FAB);
[a]D 25=＋43.(c=0.402，EtOH); 部分的な1H NMR(CDCl3，400MHz): 8.38(s,1H);
7.57(s,1H); 7.27(d,1H); 7.05(d,1H); 3.95(d,1H)。
(-)-異性体についての物理化学的データ：質量スペクトルＭＨ+＝470.9(FAB);
[a]D 25=-41.(c=0.328，EtOH); 部分的な1H NMR(CDCl3，400MHz): 8.38(s,1H);
7.57(s,1H); 7.27(d,1H); 7.05(d,1H); 3.95(d,1H)。調製例１１ ［ラセミ体、ならびにＲ-(＋)-およびS-(−)-異性体］
4-(8-クロロ-3-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピ
リジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステルを、調製例６
、工程A〜Dに記載されるのと実質的に同じ手順により処理し、工程Cの生成物と
して表題化合物のラセミ体、ならびに工程Dの生成物として表題化合物のR-(+)-
異性体およびS-(-)-異性体を得る。
R-(+)-異性体についての物理化学的データ：13C NMR(CDCl3): 155.8(C); 146.
4(CH); 140.5(CH); 140.2(C); 136.2(C); 135.3(C); 133.4(C); 132.0(CH); 129
.9(CH); 125.6(CH); 119.3(C); 79.1(CH); 52.3(CH2); 52.3(CH); 45.6(CH2); 4
5.6(CH2); 30.0(CH2); 29.8(CH2)。[a]D 25=＋25.(8.46mg/２mL MeOH)。
S-(-)-異性体についての物理化学的データ：13C NMR(CDCl3):155.9(C); 146.4
(CH); 140.5(CH); 140.2(C); 136.2(C); 135.3(C); 133.3(C); 132.0(CH); 129.
9(CH); 125.5(CH); 119.2(C); 79.1(CH); 52.5(CH2); 52.5(CH); 45.7(CH2); 45
.7(CH2); 30.0(CH2); 29.8(CH2)。[a]D 25＝−27.(8.90mg/２mL MeOH)。調製例１２ 工程 Ａ: 調製例７、工程Bの生成物(9.90ｇ、18.9mmol)を、CH2Cl2 150mLおよびCH3CN 2
00mLに溶解し、60℃に加熱する。N-クロロスクシンイミド(2.77ｇ、20.8mmol)を
添加し、３時間加熱還流し、TCL(30％ EtOAc/H2O)で反応をモニターする。N-ク
ロロスクシンイミド(2.35g、10.4mmol)をさらに添加し、さらに45分間還流する。
反応混合物を室温まで冷却し、1N NaOHおよびCH2Cl2で抽出する。CH2Cl2層をMgS
O4で乾燥し、濾過し、フラッシュクロマトグラフィー(1200mL 順相シリカゲル、
30％ EtOAc/H2Oで溶出)により精製し、所望の生成物(6.24g)を得る。M.p．193〜
195.4℃。工程Ｂ： 濃HCl(160mL)に、-10℃にてNaN02(2.07g、30.1mmol)を添加し、10分間撹拌する
。工程Aの生成物(5.18g、10.1mmol)を添加し、反応混合物を、２時間、-10℃から
０℃まで加温する。反応物を-10℃まで冷却し、H3PO2(100mL)を添加し、一晩放
置する。反応混合物を抽出するために、砕いた氷に注ぎ、そして50％ NaOH/CH2C
l2で塩基性化する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して乾燥する
。フラッシュクロマトグラフィー(600mL 順相シリカゲル、20％ Et0Ac/ヘキサン
で溶出)により精製し、3.98ｇの生成物を得る。Mass Spec.:ＭＨ+=497.2。工程C: 工程Bの生成物（3.9ｇ）を濃HCl 100mLに溶解し、一晩還流する。この混合物
を冷却し、50％(w/w)NaOHで塩基性化し、そして得られた混合物をCH2Cl2で抽出
する。CH2Cl2層をMgS04で乾燥し、溶媒をエバポレートし、真空下で乾燥して、3
.09ｇの所望の化合物を得る。Mass Spec.:ＭＨ+=424.9。工程D: 調製例８に記載されたのと同様の手順を用いて、1.73ｇの所望の生成物を得る
。
m.p.＝169.6〜170.1℃；[a]D 25＝+48.(c＝1、MeOH)。
実施例１ 3(R)-[2-(4-(3- ブロモ-8,10-ジクロロ-6-11-ジヒドロ-5-H-ベンゾ[5,6]- シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-1- ピロリジンカルボキサミド 工程１：1,1- ジメチルエチル-3(R)-[2-(4-(3-ブロモ-8,10-ジクロロ-6-11-ジヒ ドロ-5-H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル ]-2-オキソエチル]-1-ピロリジンカルボキシレート DMF(20ml)中に化合物５(1.0g，2.34mmol)(調製例12)を溶解し、室温で撹拌し
、そして4-メチルモルホリン(1.18g，11.7mmol)、DEC(0.7g，3.65mmol)、HOBT(0
.494g，3.65mmol)、および３(0.8g，3.51mmol)を添加する。この混合物を２日間
室温で撹拌した後、次いで残渣になるまで減圧下で濃縮する。残渣をCH2Cl2と水
との間で分配し、有機相を連続的に飽和NaHCO3(水溶液)およびブラインで洗浄す
る。有機相をMgSO4で乾燥し、そして残渣になるまで減圧下で濃縮する。残渣を
クロマトグラフ(シリカゲル、2％CH3OH/CH2Cl2＋NH3)して、工程１の表題化合物
(1.15ｇ)を得る。質量スペクトル：MH+639；部分的な1H NMR(CDCl3，200MHz): 8
.42(d,1H); 7.45(s,1H); 7.28(d,1H); 7.08(s,1H); 4.88(d,1H); 4.45(d,1H); 1
.45(s,9H)。工程２
：3(R)-[2-(4-(3- ブロモ-8,10-ジクロロ-6-11-ジヒドロ-5-H-ベンゾ[5,6] -シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-1- ピロリジン ６ａ(1.15g)およびCH2Cl2(50mL)を合わせて、０℃に冷却し、そしてTFA(50mL)
を添加する。この混合物を４時間０℃で撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得ら
れた残渣に水を添加し、そして1N Na0H(水溶液)でpH9に調節する。CH2Cl2で抽出
し、MgS04で乾燥し、そして減圧下で濃縮して生成物７ａ(0.758g)を得る。質量
スペクトル：MH+538(FAB)。部分的な1H NMR(CDCl3，200MHz): 8.4(d,1H); 7.51(
s,1H); 7.25(d,1H); 7.05(s,1H); 4.85(d,1H); 4.5(d,1H)。工程３： ７ａ(0.319g，0.51mmol)およびCH2Cl2(20mL)を合わせて、(CH3)3SiNCO(1.6mL
，11.8mmol)を添加し、この混合物を２日間室温で撹拌する。NaHC03(10mL，水溶
液)を添加し、CH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥する。残
渣になるまで減圧下で濃縮し、クロマトグラフ(シリカゲル、2.5％、5.0％、次
いで7.5％CH3OH/CH2Cl2の勾配＋10％NH40H)して、表題化合物(0.196g)を得る。m
.p.＝147-150℃；質量スペクトル:MH+580.9(Fab)；部分的な1H NMR(CDCl3，200M
Hz): 8.45(d,1H); 7.52(s,1H); 7.3(d,1H); 7.1(s,1H); 4.85(d,1H); 4.52(d,1H
); 4.35(bs,2H)。
実施例２ 3(S)-[2-(4-(3- ブロモ-8,10-ジクロロ-6-11-ジヒドロ-5-H-ベンゾ[5,6]- シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-1- ピロリジンカルボキサミド 工程１：1,1- ジメチルエチル-3(S)-[2-(4-(3-ブロモ-8,10-ジクロロ-6-11-ジヒ ドロ-5-H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル ］-2-オキソエチル]-1-ピロリジンカルボキシレート (S)-(+)1-N-t-ブトキシカルボニルピロリジニル-3-酢酸(４)を使用すること以
外、実施例１、工程１の手順を用いて、化合物６ｂを調製する。質量スペクトル
：MH+639；部分的な1H NMR(CDCl3，200MHz): 8.42(d,1H); 7.55(s,1H); 7.30(d,
1H); 7.1(s,1H); 4.88(d,1H); 4.55(d,1H); 1.45(s,9H)。工程２：3(S)-[2-(4-(3-ブロモ-8,10-ジクロロ-6-11-ジヒドロ-5-H-ベンゾ[5,6] -シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-1- ピロリジン 実施例１、工程２の記載と同じ手順を用いて６ｂ(1.0)をTFA(50mL)と反応させ
、化合物７ｂ(0.66g)を得る。質量スペクトル：M+538(Fab)。部分的な1H NMR(CD
Cl
3
，200MHz): 8.41(d,1H); 7.52(s,1H); 7.25(d,1H); 7.1(s,1H); 4.85(d,1H); 4
.52(d,1H)。工程３： ７ｂ(0.288g, 0.535mmol)およびCH2Cl2(20mL)を合わせて、(CH3)3SiNC0(1.44m
L，10.71mmol)を添加し、実施例１、工程３の記載と同様に行い、表題化合物(0.
141g)を得る。m.p.＝145-150℃；質量スペクトル:MH+580.9(Fab)；部分的な1H N
MR(CDCl3，200MHz): 8.4(d,1H); 7.5(s,1H); 7.28(d,1H); 7.05(s,1H); 4.852(d
,1H); 4.5(d,1H); 4.35(bs,2H)。
実施例３ 3(S)-[2-(4-(3,10- ブロモ-8-ジクロロ-6-11-ジヒドロ-5-H-ベンゾ[5,6]- シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]- 1- ピロリジンカルボキサミド 工程１：1,1- ジメチルエチル3(S)-[2-(4-(3,10-ジブロモ-8-ジクロロ-6-11-ジヒ ドロ-5-H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)-1-ピペリジ ニル]-2-オキソエチル]-1-ピロリジンカルボキシレート 実施例１、工程１に記載のものと実質的に同様の手順を用いて、化合物８(1.3
1g，2.7mmol)を化合物(４)(0.76g，3.3mmol)と反応させ、生成物９(1.31g)を得
る。質量スペクトル：M+681(Fab)；部分的な1H NMR(CDCl3，200MHz): 8.48(d,1H
); 7.58(s,1H); 7.51(d,1H); 7.16(s,1H); 4.8(d,1H); 4.6(d,1H); 1.5(s,9H)。工程２：3(S)-[2-(4-(3,10-ジブロモ-8-ジクロロ-6-11-ジヒドロ-5-H-ベンゾ[5, 6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチ ル]-1-ピロリジン 実施例１、工程２の記載のように、９(1.3g)をTFA(50mL)と反応させ、１０（1
.
2g)を得る。m.p.＝160〜162℃；質量スペクトル：M+581.9(Fab)。部分的な1H NM
R(CDCl3，200MHz): 8.42(d,1H); 7.55(s,1H); 7.5(d,1H);7.12(s,1H);4.88(d,1H
); 4.52(bd,1H)。工程３： １０(0.7g，1.2mmol)およびCH2Cl2(40mL)を合わせて、次いで(CH3)3SiNCO(3.2
5mL，24mmol)を添加し、実施例１、工程３の記載と同様に行い、表題化合物(0.3
18g)を得る。m.p.＝148-150℃；質量スペクトル：MH+625(Fab)。
実施例４ 3(S)-[2-(4-(3,10-ジブロモ-8-ジクロロ-6-11-ジヒドロ-5-H-ベンゾ[5,6]- シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11(R)-イル)-1-ピペリジニル]- 2- オキソエチル]-1-ピロリジンアセトアミド 実施例３、工程２の生成物(0.1g，0.1721nmol)、DMF(2mL)およびNa2CO3(0.036
g，0.339mmol)を室温で合わせて、次いでブロモアセトアミド(0.0249g，0.18mmo
l)を添加し、そして一晩混合物を撹拌する。水を添加し、そして固体をろ過する
。この固体を水で洗浄し、生成物(0.075g)を得る。質量スペクトル：MH+639(Fab
);部分的な1H NMR(CDCl3，200MHz)：8.44(d,1H)；7.55(s,1H)；7.5(d,1H)；7.15
(s,1H)；5.5(bs,2H)；4.87(d,1H)；4.5(d,1H)。
実施例５ 3(S)-[2-(4-(3,10- ブロモ-8-ジクロロ-6-11-ジヒドロ-5-H-ベンゾ[5,6]- シクロヘプタ[1.2-b]ピリジン-11(R)-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]- 1- ピロリジンメチルスルホンアミド 0.1g(0.172mmol)の実施例３工程２の生成物、５ml CH2Cl2および0.034g(0.048
mmol)のEt3Nを室温で合わせ、次いで0.021g(0.189mmol)のCH3SO2Clを加え、そし
てこの混合物を一晩攪拌する。エバポレートして乾燥させ、そして調製クロマト
グラフィーにより得られた残留物を精製し、EtOAcで抽出して0.085gの生成物を
得る。質量スペクトル：M+659.9(Fab)；部分的1H NMR(CDCl3，200MHz)：8.42(d
，1H)；7.55(s，1H)；7.5(d，1H)；7.1(s，1H)；5.9(d，1H)；4.85(d，1H)；4.5
(d，1H)；2.8(s，3H)。
実施例６ 2(S)-[2-(4-(3- ブロモ-8,10-ジクロロ-6-11-ジヒドロ-5-H-ベンゾ[5,6]- シクロヘプタ[1.2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-1- ピロリジンカルボキサミド 工程１：1,1-ジメチルエチル-2(S)-[2-(4-(3-ブロモ-8,10-ジクロロ-6-11-ジヒ ドロ-5-H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1.2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル ]-2-オキソエチル]-1-ピロリジンカルボキシレート N-boc-ホモプロリンメチルエステル(11)(0.56g、2.3mmole)をEtOH(10mL)に溶解
し、そして1N LiOH(水溶液、10mL)と共に50℃にて一晩攪拌する。pHを1N HClを
用いて４に調整し、そしてエバポレートして乾燥させる。残留物をDMF(10mL)お
よびNMR(2mL)に溶解し、そしてDEC(0.66g、3.44mmole)、HOBT(0.47g、3.47mmole
)、および化合物５(1.47g、3.44mmole)と共に攪拌する。エバボレートして乾燥
させる。CH2Cl2(100mL)で抽出し、そしてブライン(2×100mL)で洗浄する。MgSO4
上で乾燥させ、そしてエバポレートして乾燥させて、油状生成物を得る。シリカ
ゲルカラムでフラッシュクロマトグラフ（50％ヘキサン/EtOAcで溶出）し、化合
物12(0.95g)を得る。質量スペクトル：MH+639；部分的1H NMR(CDCl3，200MHz)：
8.42(d，1H)；7.54(s，1H)；7.31(d，1H)；7.09(s，1H)；4.85(d，1H)；4.53(d
，1H)；1.45(s，9H)。工程２：2(S)-[2-(4-(3-ブロモ-8,10-ジクロロ-6-11-ジヒドロ-5-H-ベンゾ[5,6] -シクロヘプタ[1.2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-1- ピロリジン 0.9gの12および10mLのCH2Cl2を合わせ、次いで０℃まで冷却し、そして10mLの
TFAを加える。混合物を３時間０℃にて攪拌し、次いで減圧下で濃縮して残留物
にし、水を加え、そして1N NaOH(水溶液)でpHを９に調整する。CH2Cl2で抽出し
、MgS04上で乾燥させ、減圧下で濃縮して0.538gの13を得る。質量スペクトル:M+
＝538(Fab)；部分的1H NMR(CDCl3，200MHz)：8.45(d，1H);7.50(s，1H)；7.28(d
，1H)；7.1(s，1H)；4.88(d，1H)；4.52(d，1H)。工程３： 0.2g(0.3mmole)の13および10mLのCH2Cl2を合わせ、1.5mL(11.07mmol)の(CH3)S
iNCOを加え、そして混合物を一晩室温にて攪拌する。10mLのNo.HCO3(水溶液)を
加え、次いでCH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。減圧
下で濃縮して残留物にし、そしてクロマトグラフし(シリカゲル、2.5％、5.0％
、次いで7.5％CH3OH/CH3Cl2勾配＋10％NH4OH)、0.132gの標記化合物を得る。質
量スペクトル：MH+=580.9(Fab)；部分的1H NMR(CDCl3，200MHz)：8.4(d，1H)；7
.5(s，1H)；7.28(d，1H)；7.05(s，1H)；4.852(d，1H)；4.5(d，1H)；4.35(bs，
2H)。
実施例７ フェニル3-[2-(4-(3-ブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ[1.2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-N- シアノ-1-ピロリジンカルボキシミデート 化合物７(１当量)およびジフェニルシアノカルボンイミデート(1.2当量)を、2
-プロパノールに溶解し、そしてその溶液を還流下およびN2下で80℃にて24時間
加熱する。この混合物をエバポレートして乾燥させ、そして抽出剤としてニート
(neat)なEtOAcを使用してシリカゲルカラム(60×2.5cm)で生成物をクロマトグラ
フして標記の化合物を得る。
実施例８ 3-[2-[4-(3- ブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ[1.2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-N- シアノ-1-ピロリジンカルボキシミドアミド 実施例７の生成物を2-プロパノールに溶解し、そして濃NH4OHを加える。この
混合物を25℃にて24時間攪拌し、次いでエバポレートして乾燥させる。残留物を
Et2O(２×250ml)で粉末化し、そしてエーテルを捨てる。得られる生成物をシリ
カゲルカラムにて、４％(CH3OH中の10％濃NH4OH)-CH2Cl2を溶出剤として使用し
てクロマトグラフして標記化合物を得る。。
実施例９ フェニル-3-[2-(4-(3-ブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ[1.2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-1- ピロリジンカルボキシミデート 化合物７(１当量)を無水CH2Cl2に溶解し、フェニルシアネート(２当量)および
ジイソプロピルエチルアミン(100滴)を加え、そしてその混合物を25℃にて15分
間攪拌する。この反応混合物をシリカゲルカラムに直接導入して10％から20％ま
で増加の(CH3OH中の10％濃NH4OH)-CH2Cl2で溶出して標記の化合物を得る。
実施例10 1-(3- ブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1.2-b ]ピリジン-11-イル)-4-[4-(1-シアノ-3-ピロリジニル)-アセチル]ピペリジン 実施例９の生成物(１当量)を無水THFに溶解する。油中60％のNaH分散物(４当
量)を加え、そしてその混合物を25℃にて２時間攪拌する。この混台物をCH2Cl2
で希釈し、そして1.0N NaOHで洗浄する。MgSO4でCH2Cl2層を乾燥させ、濾過し、
そしてエバポレートして乾燥させる。生成物をシリカゲルカラムにてクロマトグ
ラフし（1.5％(CH3OH中の10％濃NH4OH)-CH2Cl2で溶出）、標記化合物を得る。
実施例11 フェニル-3-[2-(4-(3-ブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ[1.2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-N- スルファモイル-1-ピロリジンカルボキシミデート 方法１：
化合物７(１当量)およびジフェニルスルファモイル-カルボンイミデート(1.2
当量)[M.HaakeおよびB.Schummelfeder，Synthesis、753-758(1991)に記載のよう
に調製]を2-プロパノールに溶解し、そしてその混合物を上記実施例７に記載の
ように加熱して標記化合物を得る。方法２：
実施例９の生成物(１当量)を不活性な無水溶媒(例えば、CH3CN、ベンゼンまた
はトルエン)に溶解し、そしてEt3N(２当量)を加える。この溶液を０℃まで冷却
し、そしてスルファモイルクロライド(1.2当量)[R.AppelおよびG.Berger．Chem.
Ber.、91(1958)，1339-1341頁に記載されるように調製]を加える。この混合物を
０℃から25℃まで３時間攪拌する。混合物をCH2Cl2で希釈し、そして１N NaOHで
抽出する。MgSO4にてCH2Cl2層を乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして乾
燥させる。生成物をシリカゲルカラム(15×１cm)でクロマトグラフし（２％から
４％まで増加の(CH3OH中の10％濃NH4OH)-CH2Cl2で溶出)、標記化合物を得る。
実施例12 3-[2-(4-(3- ブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ[1.2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-N- スルファモイル-1-ピロリジンカルボキシミドアミド 方法１：
実施例11の生成物を2-プロパノールに溶解し、そして濃NH4OHを加える。混合
物を25℃にて24時間攪拌し、次いでエバポレートして乾燥させる。残留物をEt2O
(２×250ml)で粉末化し、そしてエーテルを捨てる。得られる生成物をシリカゲ
ルカラムにてクロマトグラフして標記化合物を得る。
あるいは、上記反応において、NH4OHに代えて、適切な不活性溶媒(例えば、CH3
OHまたはTHF)中の無水アンモニアを使用し得る。方法２：
実施例９の生成物(１当量)をスルファミド(４〜10当量)と、150℃〜180℃にて
24時間融かす。生成物をシリカゲルカラムにて精製して標記化合物を得る。
あるいは、適切な不活性溶媒(例えば、2-プロパノール)を還流温度にて使用し
て、この反応を実施し得る。方法３：
実施例10の生成物(１当量)をスルファミド(４〜10当量)と、150℃〜180℃にて
24時間融かす。生成物をシリカゲルカラムにて精製して標記化合物を得る。
あるいは、適切な不活性溶媒(例えば、2-プロパノール)を還流温度にて使用し
て、この反応を実施し得る。実施例13 フェニル-3-[2-(4-(3-ブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ[1.2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-N- (N- メチルスルファモイル)-1-ピロリジンカルボキシミデート 方法１：
実施例９の生成物(１当量)を不活性な無水溶媒(例えば、CH3CN、ベンゼン、ま
たはトルエン)に溶解し、そしてEt3N(２当量)を加える。溶液を０℃まで冷却し
、N-メチルスルファモイルクロライド(1.2当量)[J.A.KloekおよびK.L.Leschinsk
y、J.Org.Chem.，41(25)(1976)、4028-4029頁に記載のように調製]を加える。こ
の混合物を０℃から25℃まで３時間攪拌し、抽出し、濾過し、そしてエバポレー
トして標記化合物を得る。方法２：
化合物７(１当量)およびジフェニルメチルスルファモイルカルボンイミデート
(1.2当量)[A.Buschauer，Arch.Pharm.、377--378(1987)に記載の方法と同様な方
法(ただし、メチルスルファモイルクロライドを使用)で調製]を2-プロパノール
に溶解し、そしてこの混合物を実施例７に記載のように加熱して標記化合物を得
る。
実施例14 3-[2-[4-(3- ブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ[1.2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-N- (N- メチルスルファモイル)-1-ピロリジンカルボキシミドアミド 実施例13の生成物を2-プロパノールに溶解し、そして濃NH4OHを加える。混合
物を25℃にて24時間攪拌し、次いでエバポレートして乾燥する。残留物をEt2O(
２×250ml)で粉末化し、そしてエーテルを捨てる。得られる生成物をシリカゲル
カラムでクロマトグラフして標記化合物を得る。
あるいは、上記反応において、NH4OHの代わりに適切な不活性溶媒(例えば、CH3
OHまたはTHF)中の無水アンモニアを使用し得る。
実施例15 フェニル-3-[2-[4-(3-ブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ[1.2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-N- (N,N- ジメチルスルファモイル)-1-ピロリジンカルボキシミデート 方法１：
実施例９の生成物(１当量)を不活性な無水溶媒(例えば、CH3CN、ベンゼン、ま
たはトルエン)に溶解し、そしてEt2N(２当量)を加える。溶液を０℃まで冷却し
、そしてN,N-ジメチルスルファモイルクロライド(1.2当量)を加える。この混合
物を０℃から25℃まで３時間攪拌し、抽出し、濾過し、そしてエバポレートして
標記化合物を得る。方法２：
化合物７(１当量)およびジフェニルジメチルスルファモイル-カルボンイミデ
ート(1.2当量)を2-プロパノールに溶解し、そしてこの混合物を実施例７に記載
のように加熱して標記化合物を得る。
実施例16 ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1.2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソ エチル]-N-(N,N-ジメチルスルファモイル)-1-ピロリジンカルボキシミドアミド 実施例15の生成物を2-プロパノールに溶解し、そして濃NH4OHを加える。混合
物を25℃にて24時間攪拌し、次いでエバポレートして乾燥する。残留物をEt2O(
２×250ml)で粉末化し、そしてエーテルを捨てる。得られる生成物をシリカゲル
カラムでクロマトグラフして標記化合物を得る。
あるいは、上記反応において、NH4OHの代わりに適切な不活性溶媒(例えば、CH3
OHまたはTHF)中の無水アンモニアを使用し得る。
実施例17 3-[2-[4-(3- ブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ[1.2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-N- ヒドロキシ-1-ピロリジンカルボキシミドアミド 方法１：
実施例９の生成物(１当量)をCH3OHに溶解する。ヒドロキシルアミンハイドロ
クロライド(１当量)を50％(w/v)NaOH(１当量)に溶解することによって、ヒドロ
キシルアミン水溶液を調製し、そして混合物に加え、25℃にて18時間攪拌する。
この溶液をエバボレートして乾燥させ、そして水で粉末化する。固体を濾過して
除き、そしてシリカゲルにて精製して標記化合物を得る。方法２：
あるいは、実施例10の生成物を、上記方法１に記載のように反応させて標記化
合物を得てもよい。
実施例18 3-[2-[4-(3- ブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ[1.2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-N- メトキシ-1-ピロリジンカルボキシミドアミド 方法１：
実施例９の生成物(１当量)をCH3OHに溶解する。メトキシルアミン水溶液[メト
キシルアミンハイドロクロライド(１当量)を50％(w/v)NaOH(１当量)に溶解する
ことによって調製]を加え、そして混合物を25℃にて18時間攪拌する。この溶液
をエバポレートして乾燥させ、そして水で粉末化する。固体を濾過して除き、そ
してシリカゲルにて精製して標記化合物を得る。方法２：
実施例９の生成物(１当量)およびメトキシルアミンハイドロクロライド(１当
量)を無水ピリジンに溶解し、そしてこの混合物を25℃にて２時間攪拌する。混
合物をエバポレートして乾燥させ、そしてシリカゲルにて精製して標記化合物を
得る。
実施例19 フェニル-3-[2-[4-(3-ブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ[1.2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-N- カルボキサミド-1-ピロリジンカルボキシミデート 化合物７(１当量)およびジフェニルカルボキサミド-カルボンイミデート(1.2
当量)[スルファミドに代えて尿素を使用して、M.HaakeおよびB.Schummelfeder、
Synthesis、753-758(1991)に記載のように調製]を2-プロパノールに溶解し、そ
してその溶液を還流下および窒素下で80℃にて24時間加熱する。この混合物をエ
バポレートして乾燥させ、そしてシリカゲルカラムにてクロマトグラフして標記
化合物を得る。
実施例20 3-[2-[4-(3- プロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ[1.2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-N- カルボキサミド-1-ピロリジンカルボキシミドアミド 実施例19の生成物を2-プロパノールに溶解し、そして濃NH4OHを加える。混合
物を25℃にて24時間攪拌し、次いでエバポレートして乾燥する。残留物をEt2O(
２×250ml)で粉末化し、そしてエーテルを捨てる。得られる生成物をシリカゲル
カラムでクロマトグラフして標記化合物を得る。
あるいは、上記反応において、NH4OHの代わりに適切な不活性溶媒(例えば、CH3
OHまたはTHF)中の無水アンモニアを使用し得る。
実施例21 フェニル-3-[2-[4-(3-ブロモ-8,10-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-べンゾ[5,6] シクロヘプタ[1.2-b]ビリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-N- (N'- メチルカルボキサミド)-1-ピロリジンカルボキシミデート 実施例９の生成物(１当量)を無水CH2Cl2に溶解する。メチルイソシアネート(
２当量)を加え、そして混合物を25℃にて48時間攪拌する。混合物を実施例19方
法２と同様に後処理し、シリカゲルでのクロマトグラフィーの後に標記化合物を
得る。
実施例22 3-[2-[4-(3- ブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ[1.2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-N-
(N'- メチルカルボキサミド)-1-ピロリジンカルボキシミドアミド 実施例21の生成物を2-プロパノールに溶解し、そして濃NH4OHを加える。混合
物を25℃にて24時間攪拌し、次いでエバボレートして乾燥する。残留物をEt2O(
２×250ml)で粉末化し、そしてエーテルを捨てる。得られる生成物をシリカゲル
カラムでクロマトグラフして標記化合物を得る。
あるいは、上記反応において、NH4OHに代えて、適切な不活性溶媒(例えば、CH3
OHまたはTHF)中の無水アンモニアを使用し得る。実施例23 5-[3-[2-[4-(3- ブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ[1.2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-l- ピロリジニル]-3-アミノ-1,2,4-トリアゾール 実施例７の生成物（１当量）をCH3OHに溶解する。ヒドラジン水和物(１当量)
を加え、混合物を25℃にて１時間攪拌する。混合物をエバポレートして乾燥させ
、シリカゲルでクロマトグラフして標記化合物を得る。
実施例24 3-[3-[2-[4-(3- ブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ[1.2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-1- ピロリジニル]-5-アミノ-1,2,4-オキサジアゾール および 5-[3-[2-[4-(3- ブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ[1.2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-1- ピロリジニル]-3-アミノ-1,2,4-オキサジアゾール 実施例10の生成物(１当量)をCH3OHに溶解する。ヒドロキシルアミン(１当量)
を加え、そしてこの混合物を25℃にて１時間攪拌する。混合物をエバポレートし
て乾燥させ、そしてシリカゲルにてクロマトグラフして標記化合物を得る。
実施例25 n-[3-[2-[4-(-3- ブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ[1.2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-1- ピロリジニル]-N−メチル-2-ニトロ-1-エテンアミン 塩化銅(Ｉ)(１当量)を無水CH3CNに溶解する。この溶液に、化合物７(１当量)
、1-メチルチオ-1-メチルアミノ-2-ニトロエテン(１当量)、およびEt3N中の無水
CH3
CNの溶液を、攪拌しながら、10分間にわたり、滴下して加える。固体を濾過して
除き、容量を減少させ、そしてCH2Cl2を加える。この混合物をNaHCO3水溶液で洗
浄し、そしてMgSO4にてCH2Cl2層を乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして
乾燥させる。残留物をシリカゲルにて精製して標記化合物を得る。
実施例26 フェニル-3-[2-[4-(3-ブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ[1.2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-N- ( メチルスルホニル)-1-ビロリジンカルボキシミデート 化合物７(１当量)およびジフェニルメチルスルホニルカルボンイミデート(1.2
当量)[A.Buschauer，Arch.Pharm.、377-378(1987)に記載のように調製]を2-プロ
パノールに溶解し、そしてこの混合物を実施例７に記載のように加熱して標記化
合物を得る。
実施例27 3-[2-[4-(3- ブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ[1.2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-N- ( メチルスルホニル)-1-ピロリジンカルボキシミドアミド 実施例26の生成物を2-プロパノールに溶解し、そして濃NH4OHを加える。混合
物を25℃にて24時間攪拌し、次いでエバポレートして乾燥する。残留物をEt2O(
２×250ml)で粉末化し、そしてエーテルを捨てる。得られる生成物をシリカゲル
カラムでクロマトグラフして標記化合物を得る。
あるいは、上記反応において、NH4OHの代わりに、適切な不活性溶媒(例えば、
CH3OHまたはTHF)中の無水アンモニアを使用し得る。
実施例28 フェニル-3-[2-[4-(3-ブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ[1.2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-N- ベンゾイル-1-ピロリジンカルボキシミデート 化合物７(１当量)およびジフェニルメチルベンゾイル-カルボンイミデート(1.
2当量)[A.Buschauer、Arch.Pharm.、377-378(1987)に記載のように調整]2-プロ
パノールに溶解し、そしてこの混合物を実施例７に記載のように加熱して標記化
合物を得る。
実施例29 3-[2-[4-(3- ブロモ-8,10-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ[1.2-b]ビリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-N- ベンゾイル-1-ピロリジンカルボキシミドアミド 実施例28の生成物を2-プロパノールに溶解し、そして濃NH4OHを加える。混合
物を25℃にて24時間攪拌し、次いでエバポレートして乾燥する。残留物をEt2O(
２×250ml)で粉末化し、そしてエーテルを捨てる。得られる生成物をシリカゲル
カラムでクロマトグラフして標記化合物を得る。
あるいは、上記反応において、NH4OHの代わりに、適切な不活性溶媒(例えば、
CH3OHまたはTHF)中の無水アンモニアを使用し得る。
実施例30 ( ＋)-4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ [1,2-b] ピリジン-11(R)-イル)-1-[[-1-(4-ピリジニル)-3(S)-ピロリジニル］ アセチル]ピペリジン 化合物10(１当量)、無水DMF、4-クロロピリジンハイドロクロライド(２当量)
、および無水Na2CO3(2.2当量)の混合物を100℃にて５日間攪拌する。混合物を室
温まで冷却し、水で希釈し、濾過し、そして水で固体を洗浄する。固体をCH2Cl2
で希釈し、1M HCl次いで1N NaOH水溶液で洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥させる
。濾過し、そして減圧下で濃縮する。調製用プレートクロマトグラフィー(シリ
カゲル)によって精製する（５％CH3OH-CH2Cl2および濃NH4OHで溶出）。
実施例31 ( ＋)-4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ [1,2-b] ピリジン-11-イル)-1-[[-1-(ジメチルホスフィニル)-3(S) ピロリジニル]アセチル]ピペリジン 化合物10(１当量)およびET3N(５当量)を無水CH2Cl2に溶解し、そしてジメチル
ホスフィニルクロライド(４当量)を加える。室温にて48時間攪拌した後、溶液を
CH2Cl2で希釈し、1M HClで洗浄し、次いで1N NaOH水溶液で洗浄し、そして無水M
gSO4で乾燥させる。濾過し、減圧下で濃縮し、そして得られる残留物を調製用プ
レートクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製し（２％CH3OH-CH2Cl2およ
び濃NH4OHで溶出）、標記化合物を提供する。
実施例32 ( ＋)-4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ [1,2-b] ピリジン-11-イル)-1-[[1-[2,3,4,6-テトラ-o-アセチル-1-β-D-グルコ ピラノシル]-3(S)-ピロリジニル]アセチル]ピペリジン 化合物10(1当量)を1.4-ジオキサンに溶解し、そして無水Na2CO3(2当量)および
テトラアセトキシブロモ-α-D-グルコース(0.15g、1.1当量)を加える。還流で一
晩攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2で希釈し、1M HClで洗浄し、
次いで1N NaOH水溶液で洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥させる。濾過し、減圧下
で濃縮し、そして得られる残留物を調製用プレートクロマトグラフィー(シリカ
ゲル)によって精製し（２％CH3OH-CH2Cl2およびNH4OHで溶出）、標記化合物を提
供する。
実施例33
3(S)-[2-(4-(3- ブロモ-8,10-ジクロロ-6-11-ジヒドロ-5-H-ベンゾ[5,6]- シクロヘプタ[1.2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-1- アセチルピロリジン 化合物7b(１当量)をCH3OHに溶解し、そしてEt3N(２当量)および無水酢酸(２当
量)と共に室温にて一晩攪拌する。エバポレートして乾燥させ、そして残留物を
シリカゲルカラムでクロマトグラフし（２％CH3OH-CH2Cl2および濃NH4OHで溶出
）、標記化合物を提供する。
実施例34 ( ＋)-1-[[1-(アミノアセチル)-3(S)-ピロリジジニル]アセチル]-4-(3,10-ジブロ モ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11- イル)ピペリジン 工程１：(＋)-1,1-ジメチルエチル-2-[3(S)-[2-[4-(3,10-ジブロモ-8-クロロ-6, 11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリ ジニル]-2-オキソエチル]-1-ピロリジニル]-2-オキソエチルカルバメート 化合物10(１当量)をH0BT(1.5当量)、DEC(1.5当量)、N-B0C-グリシン(1.5当量)
および無水DMFと合わせ、そして得られる混合物を室温にて窒素下で一晩攪拌す
る。混合物を減圧下で濃縮し、そして得られる残留物をCH2Cl2で希釈し、1M HCl
および1M NaOH水溶液で洗浄し、次いで無水MgSO4で乾燥させる。濾過および減圧
下での濃縮により化合物14を得る。工程２：
無水CH2Cl2に溶解した化合物14(１当量)にTFAを加え、そして得られる
溶液を室温にて１時間攪拌する。50％NaOH水溶液をゆっくりと加え、続いてCH2C
l2およびブラインを加える。この混合物を十分に振盪させ、有機相を分離し、そ
して無水MgSO4で乾燥させる。濾過および減圧下での濃縮により標記化合物を得
る。
実施例35
3(S)-[2-(4-(3- ブロモ-8,10-ジクロロ-6-11-ジヒドロ-5-H-ベンゾ.[5,6]- シクロヘプタ[1.2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-1- メチルピロリジン 化合物7b(１当量)をDMFに溶解し、そしてEt3N(２当量)およびCH3Br(２当量)と
共に室温にて一晩攪拌する。エバポレートして乾燥させ、そして残留物をシリカ
ゲルカラムでクロマトグラフし（２％CH3OH-CH2Cl2および濃NH4OHで溶出）、標
記化合物を提供する。アッセイ
FPT IC50(ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害、インビトロ酵
素アッセイ)およびCOS細胞IC50(細胞ベースアッセイ)を、1995年4月20日に発行
されたWO95/10516に記載のアッセイの手順に従って決定した。GGPT IC50(ゲラニ
ルゲラニルタンパク質トランスフエラーゼの阻害、インビトロ酵素アッセイ)、
細胞マットアッセイ(Cell Mat Assay)、および抗腫瘍活性(インビボ抗腫瘍での
研究)は、WO95/10516に記載のアッセイ手順によって決定され得る。WO95/10516
の開示は本明細書中に参考として援用される。
結果を表１に与える。表１において、「Ex.No.」は「実施例番号」の略号であり、
そして「nM」は「ナノモル」の略号である。
本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性
で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体
形態調製物は、粉末、錠剤、分散顆粒、カプセル、オブラート、および座薬を含
む。粉末および錠剤を、約５〜約70％の活性な成分から構成し得る。適切な固体
キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖
、ラクトース）は、当該分野で公知である。錠剤、粉末、オブラート、およびカ
プセルを、経口投与のために適切な固体投薬形態として使用し得る。
座薬を調製するために、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物
またはココアバター）を、まず溶融し、そして活性成分を、撹拌することによっ
てその中に均一に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を、都合の良い大
きさの鋳型に注ぎ、冷却させ、そしてそれによって凝固させる。
液体形態調製物は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。例として、非
経口的注入のためには、水または水−プロピレングリコール溶液が、言及され得
る。
液体形態調製物はまた、鼻内投与のための溶液を含み得る。
吸入剤に適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、そ
れは薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス）との組合せであ
り得る。
使用する少し前に、経口または非経口投与のいずれかのために液体形態調製物
に変換されることを意図される固体形態調製物もまた含まれる。このような液体
形態は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。
本発明の化合物はまた、経皮的に送達され得る。経皮組成物は、クリーム、ロ
ーション、エアロゾル、および／またはエマルジョンの形態をとり得、そしてこ
の目的のために当該分野では従来通りのマトリックスまたはリザーバータイプの
経皮パッチ中に含まれ得る。
好ましくは、化合物を、経口的に投与する。
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、調
製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成するために有効な量）の活性成分
を含有する単位用量に再分割される。
調製物の単位用量中の活性化合物の量を、特定の適用に従って約0.1mg〜1000m
g、より好ましくは約１mg〜300mgに変動され得るかまたは調節され得る。
実際に用いる投薬量は、患者の条件および処置する症状の重度に依存して変動
され得る。特定の状況のための適切な投薬量の決定は、当業者の範囲内である。
一般に、処置は、化合物の最適な用量未満である、より少量の投薬で開始される
。その後、投薬量は、その状況下の最適な効果が達せられるまで、少量づつ増加
させる。便宜上、所望ならば、全一日投薬は分割し得、そして一日の間分配して
投与し得る。
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患
者の年齢、状態、および大きさならびに処置する症状の重度のような要因を考慮
する担当臨床医の判断に従って調節される。代表的な推薦投薬処方は、腫瘍増殖
をブロックする２〜４分割投薬で、10mg/日〜2000mg/日、好ましくは、10mg/日
〜1000mg/日の経口投与である。この投薬量範囲内で投与された場合、化合物は
無毒である。
以下は、本発明の化合物を含む薬学的投薬形態の例である。薬学的組成物局面
における本発明の範囲は、提供された例によって限定されるものではない。実施例Ａ 錠剤 製造方法
適切なミキサーで品目番号１および２を、10〜15分間混合する。品目番号３を
用いて混合物を顆粒化する。必要に応じて、湿顆粒を粗いふるい（例えば、1/4"
，0.63cm）を通して製粉する。湿顆粒を乾燥させる。必要に応じて、乾燥した顆
粒をふるいにかけ、そして品目番号４と混合し、そして10〜15分間混合する。品
目番号５を添加し、そして１〜３分間混合する。混合物を適切な大きさに圧縮し
、そして適切な錠剤機械で計量する。実施例Ｂ カプセル 製造方法
適切なブレンダー中で品目番号１、２、および３を10〜15分間混合する。品目
番号４を添加し、そして１〜３分間混合する。混合物を、適切なカプセル化機械
で適切な２片硬ゼラチンカプセル中に充填する。
本発明は上記の特定の実施態様に結びつけて記載されているが、その多くの代
替、改変、および変更は、当業者に明らかである。全てのこのような代替、改変
、および変更は、本発明の精神および範囲内にあると意図される。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｈ 19/04 Ｃ０７Ｈ 19/04
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ
，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ
，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，
ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ
Ｇ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ
，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，
ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ
Ｔ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ
(72)発明者 タベラス，アーサー ジー.
アメリカ合衆国 ニュージャージー
07866，ロッカウェイ，クレストウッド
ロード 43
(72)発明者 ノロージ，エフ．ジョージ
アメリカ合衆国 ニュージャージー
07083，ユニオン，ジュリアット プレイ
ス 2597
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．以下の式で表される化合物、または薬学的に受容可能なその塩もしくはその 溶媒和物であって： ここで:a、b、cおよびdのうちの1つはNまたはNR9(ここでR9はO-、-CH2または-(C H2)nCO2Hである(ここでnは1から3である))を表し、そして残りのa、b、cおよびd 基はCR1またはCR2を表し；あるいは a、b、cおよびdは独立してCR1またはCR 2 からなる群から選択され； R1およびR2は独立して、H、ハロ、-CF3、-OR10、-COR10、-SR10、-S(O)tR11( ここでtは0，1または2である)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、 -CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、 -SR11C(O)OR11、-SR11N(R75)2にこで各R75は独立してHおよび-C(O)OR11から選択 される)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾール-5-イルチオ、置換 テトラゾール-5-イルチオ、アルキニル、アルケニルおよびアルキル(該アルキル またはアルケニル基は任意にハロ、-OR10または-CO2R10で置換される)からなる 群から選択され； R3およびR4は独立して、H、R1およびR2からなる群から選択され、またはR3お よ びR4は一緒になって、ベンゼン環に結合した飽和または不飽和のC5-C7縮合環を 表し； R5、R6、R7およびR8は独立して、H、-CF3、-COR10、アルキルおよびアリール からなる群から選択され(該アルキルまたはアリールは任意に-OR10、-SR10、-S( O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10 またはOPO3R10で置換される)；あるいはR5はR6と組み合わされて=Oまたは=Sを表 し；あるいはR7はR8と組み合わされて=Oまたは=Sを表し； R10はH、アルキル、アリール、またはアラルキルを表し； R11はアルキルまたはアリールを表し； XはN、CHまたはCを表し、このCは炭素原子11に結合する任意の二重結合(点線 で表される)を含み得； 炭素原子5と6との間の点線は任意の二重結合を表し、二重結合が存在する場合 、AおよびBは独立して、-R10、ハロ、-OR11、-OCO2R11および-OC(O)R10からなる 群から選択され、そして炭素原子5と6との間に二重結合が存在しない場合は、A およびBは各々独立して(H，H)、(-OR11,-OR11)、(H，ハロ)、(ハロ，ハロ)、(ア ルキル，H)、(アルキル，アルキル)、(H，-OC(O)R10)、(H，-OR10)、=O、(アリ ール，H)、および=NOR10、またはAおよびBは一緒になって-O-(CH2)p-O-(ここでp は2、3または4である)であり；そして Rは以下を表す： (1)-C(O)N(R10)2； (2)-CH2C(O)N(R10)2： (3)-SO2-アルキル、-SO2-アリール、-SO2-アラルキル、-SO2-ヘテロアリール または-SO2-ヘテロシクロアルキル； (4)シアノ； (5)以下の式で表されるイミデート： ここで、R13はH、CN、-SO2-アルキル、-C(O)-アリール、-SO2NR10R14、-C(O)NR1 0 R14および-OR10からなる群から選択され；R12はアリールであり；そしてR14は 独立してH、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され； (6)以下の式のイミドアミド基: ここで、R10およびR13は上記の定義と同様であり；R15はアルキル、アリール、 アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはヘテロ シクロアルキルであり； (7)以下の式の1-アミノ-2-ニトロエチレン誘導体： (8)-C(O)R16(ここでR16はアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリ ールである)； (9)-C(O)-O-R16； ここで、R17はH、アルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群から 選択され；R18およびR19は各々独立して：H；-C(O)OR20(ここでR20はアルキル、 アラルキル、およびヘテロアラルキルを表す)；-SO2R21(ここでR21はアルキル、 アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルからなる群から 選択される)；-C(O)R21；C1-6アルキル；アルカリール；およびC3-6シクロアル キルからなる群から選択され；およびrは、0、1または2であり； (11)アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ ルまたはヘテロアリール； (12)-SO2NR10R14； (13)-P(O)(R10)2； (14)以下の式の糖の基： ここで、R22およびR26は独立して、H、(C1-C6)アルキル、アリールおよびアリ ール(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；そしてR23、R24、R25およびR27 は独立して、H、(C1-C6)アルキル、アリール(C1-C6)アルキル、-C(O)(C1-C6)ア ルキルおよび-C(O)アリールからなる群から選択され；あるいは (15)-CH2C(O)OR28(ここでR28は、H、アルキル、アリールおよびヘテロアリー ルからなる群から選択される)。 ２．以下の式からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬 学的に受容可能な塩あるいは溶媒和物。 ３．請求項１および２のいずれかの有効量の化合物を、薬学的に受容可能なキャ リアーと組み合わせて含む、細胞の異常な増殖を阻害するための薬学的組成物。 ４．活性化rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞を処置する医薬の調製のための 請求項１および２のいずれかに記載の化合物の使用。
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