JP2001500508A

JP2001500508A - ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用な置換ベンゾシクロヘプタピリジン誘導体

Info

Publication number: JP2001500508A
Application number: JP10513763A
Authority: JP
Inventors: ジー．タベラス，アーサー; ノロージ，エフ，ジョージ
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1996-09-13
Filing date: 1997-09-11
Publication date: 2001-01-16
Also published as: CN1122031C; TR199901205T2; WO1998011099A1; ID22156A; DE69709774T2; NZ334437A; EP0931079A1; CA2264513A1; EP0931079B1; CN1236364A; CZ87499A3; CA2264513C; AU4337797A; SK33599A3; NO991229L; HUP9904056A3; IL128929A0; ES2163195T3; DE69709774D1; PL332253A1

Abstract

(57)【要約】式(1.0)の新規の化合物が開示される。式(1.0)の化合物は、式(1.4)または(1.5)の化合物によって表され、ここでＲ¹、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立にハロから選択される。Ｗは(a)、(b)、(c)および(d)から選択される基を表す。また、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよび異常細胞（例えば、腫瘍細胞）の増殖を阻害する方法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用な置換ベンゾシクロヘプタピリジン誘導体背景 1995年4月20日に発行されたWO95/10516はファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用な三環式化合物を開示する。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターに対して現在寄せられている関心から見て、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用な化合物は、当該分野に対する歓迎すべき寄与となるだろう。本発明によってこのような寄与が提供される。発明の要旨本発明は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(FPT)の阻害に有用な化合物を提供する。本発明の化合物は、次式：で表され、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒である。ここで：a、b 、cおよびdのうちの1つはNまたはNR⁹(ここでR⁹はO^-、-CH₃または-(CH₂)_nCO₂H(ここでnは1から3である)を表し、そして残りのa、b、cおよびd基はCR¹またはCR²を表し；あるいは a、b、cおよびdの各々が独立してCR¹またはCR²から選択され；各R¹および各R²は独立して、H、ハロ、-CF₃、-OR¹⁰(例えば-OCH₃)、-COR¹⁰、- SR¹⁰(例えば、-SCH₃および-SCH₂C₆H₅)、-S(O)_tR¹¹(ここでtは0、1または2、例えば-SOCH₃および-SO₂CH₃)、-SCN、-N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰R¹¹、-NO₂、-OC(O)R¹⁰、-CO₂R¹⁰ 、-OCO₂R¹¹、-CN、-NHC(O)R¹⁰、-NHSO₂R¹⁰、-CONHR¹⁰、-CONHCH₂CH₂OH、-NR¹⁰ COOR¹¹、 -SR¹¹C(O)OR¹¹(例えば、-SCH₂CO₂CH₃)、-SR¹¹N(R⁷⁵)₂(ここで各R⁷⁵は独立してH および-C(O)OR¹¹から選択される)(例えば、-S(CH₂)₂NHC(O)O-t-ブチルおよび-S( CH₂)₂NH₂)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾール-5-イルチオ、または置換テトラゾール-5-イルチオ(例えば、アルキル置換テトラゾール-5-イルチオ(例えば1-メチル-テトラゾール-5-イルチオ))、アルキニル、アルケニルまたはアルキル（該アルキルまたはアルケニル基は任意にハロ、-OR¹⁰または-CO₂R¹⁰ で置換される）から選択され； R³およびR⁴は同一または相異なり、そして各々独立して、H、R¹およびR²の置換基のいずれかであるか、あるいはR³およびR⁴は一緒になって、ベンゼン環(環I II)に縮合した飽和または不飽和のC₅-C₇縮合環であり； R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸は各々独立して、H、-CF₃、-COR¹⁰、アルキルまたはアリールであり(該アルキルまたはアリールは任意に-OR¹⁰、-SR¹⁰、-S(O)_tR¹¹、-NR¹ ⁰ COOR¹¹、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹¹、-CO₂R¹⁰、OPO₃R¹⁰で置換される)、あるいはR⁵はR⁶と組み合わされて=Oまたは=Sを表し、および／またはR⁷はR⁸と組み合わされて=Oまたは=Sを表し； R¹⁰はH、アルキル、アリール、またはアラルキル(例えば、ベンジル)を表し； R¹¹はアルキルまたはアリールを表し； XはN、CHまたはCを表し、このCは炭素原子11に対する任意の二重結合(点線で表される)を含み得；炭素原子5と6との間の点線は任意の二重結合を表し、二重結合が存在する場合、AおよびBは独立して、-R¹⁰、ハロ、-OR¹¹、-OCO₂R¹¹または-OC(O)R¹⁰を表し、そして炭素原子5と6との間に二重結合が存在しない場合は、AおよびBは各々独立してH₂、-(OR¹¹)₂；Hおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびH、(アルキル)₂、-H および-0C(O)R¹⁰、-Hおよび-OR¹⁰、=O、アリールおよびH、=NOR¹⁰または-O-(CH₂ )_p-O-(ここでpは2、3または4である)を表し；Ｗは、から選択される基を表す：ここで、Ｒ¹²は、（１）水素原子；（２）アルキル（例えば、メチルおよびエチル）；（３）アリール；（４）アリールアルキル（アラルキル）；からなる基より選択される；Ｒ¹³は、（１）水素原子；（２）アルキル（例えば、メチルおよびエチル）；（３）アルコキシ（例えば、メトキシ）；（４）ヘテロシクロアルキル、例えば、（ａ）４ヒドピラニル(tetrahydopyranyl)、および（ｂ）置換基がヒドロキシ、およびヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）から選択される置換テトラヒドロピラニルであって、例えばＤ-ガラクトシルすなわちである；（５）アリール;および（６）アラルキル（例えば、ベンジル）；からなる群より選択される；Ｒ¹⁴は、（１）水素原子；（２）アルキル(例えば、-C(CH₃)₃)；アリール；および（４）ヘテロアリール；からなる群より選択される；環は、ヘテロシクロアルキル環を表し、ここで、Ｙは環の残余を表し、該残余は、炭素原子、ならびに必要に応じて、NH、NR¹⁵、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子を含み、そして該残余は必要に応じて、そこに縮合されるアリール環（例えば、フェニール）を有し；一般にヘテロシクロアルキル環は、４個または５個の炭素原子（通常は４個の炭素原子）を含み、これは例えば、を含み；残余Ｙに縮合されるアリール環を有するヘテロシクロアルキル環の例は、を含み；Ｒ¹⁵は、-C(O)OR¹⁶を表し；そしてＲ¹⁶は、アルキル、好ましくは、-C(CH₃)₃を表す。本発明の化合物は：(i)インビトロで、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを強力に阻害するが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼI を阻害しない；(ii)ファルネシルアクセプターである形質転換Rasの形態によって誘導される表現型の変化をブロックするが、操作されてゲラニルゲラニルアクセプターとなった形質転換Rasの形態によって誘導される表現型の変化をブロックしない；（III）ファルネシルアクセプターであるRasの細胞内プロセシングをブロックするが、操作されてゲラニルゲラニルアクセプターへとなったRasの細胞内プロセシングをブロックしない；および(iv)形質転換Rasによって誘導される培養中の異常細胞増殖をブロックする。本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびオンコジーンタンパク質Rasのファルネシル化を阻害する。それゆえ、本発明はさらに、哺乳類(特にヒト)中のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ(例えば、r asファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ)を、上記三環式化合物の有効量を投与することによって阻害する方法を提供する。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するために本発明の化合物を被験体に投与することは、下記の癌の処置に有用である。本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することによって、異常増殖細胞( 形質転換細胞を包含する)を阻害または処置する方法を提供する。細胞の異常増殖とは正常な調節機能とは独立した細胞の増殖をいう(例えば、接触阻害の欠如) 。これは以下の細胞の異常増殖を包含する：(1)活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞(腫瘍)；(2)Rasタンパク質が他の遺伝子の発癌性変異の結果として活性化される腫瘍細胞；および(3)異常なRas活性化が生じる他の疾患の良性または悪性の細胞。本発明はまた、腫瘍の増殖を阻害するための方法を提供する。この方法は、そのような処置を必要とする哺乳類(例えばヒト)に、有効量の本明細書に記載の三環式化合物を投与することによってなされる。特に本発明は、上記化合物の有効量を投与することによって活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍の増殖を阻害する方法を提供する。阻害され得る腫瘍の例としては、肺癌(例えば肺腺癌)、膵臓癌(例えば膵臓癌(例えば外分泌性膵臓癌など))、大腸癌(例えば結腸直腸癌(例えば大腸腺癌および大腸腺腫など))、骨髄白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AM L))、甲状腺濾胞腫瘍、脊髄形成異常症候群(MDS)、膀胱癌、表皮癌、乳癌および前立腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、増殖性疾患(良性および悪性の両方)を阻害するための方法を提供すると考えられる。ここでRasタンパク質は他の遺伝子中の発癌性変異の結果として異常に活性化される(すなわちRas遺伝子自体が変異によって発癌性形態に活性化されているのではない)。この阻害は、本明細書に記載の三環式化合物の有効量をそのような処置を必要とする哺乳類(例えばヒト)に投与することによって達成される。例えば、良性の増殖性異常である神経線維腫症、または変異またはチロシンキナーゼオンコジーン(例えば、neu、src、abl、lckおよびfyn)の過剰発現によってRasが活性化される腫瘍が、本明細書に記載の三環式化合物によって阻害され得る。本発明の方法で有用な三環式化合物は細胞の異常増殖を阻害または処置する。理論に拘束されることを望むものではないが、これらの化合物は、ras p21のようなGタンパク質の機能をGタンパク質のイソプレニル化によって阻害することによって機能し得、その結果これらの化合物は腫瘍の増殖または癌のような増殖性疾患の治療に有用なものなるものと考えられる。理論に拘束されることを望むものではないが、これらの化合物はrasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害し、それゆえras形質細胞に対する抗増殖活性を示すと考えられる。発明の詳細な説明本明細書において、以下の用語は他に断りのない限り下記のように定義される： MH⁺は質量スペクトルにおける分子の分子イオン＋水素を表す；ベンゾトリアゾール-1-イルオキシはを表す； 1-メチル-トリアゾール-5-イルチオはを表す；アルケニル-は、直鎖および分枝の炭素鎖で少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有するものを表し、2個から12個の炭素原子、好ましくは2個から6個の炭素原子、そして最も好ましくは3個から6個の炭素原子を含む；アルキニル-は、直鎖および分枝の炭素鎖で少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有するものを表し、2個から12個の炭素原子、好ましくは2個から6個の炭素原子を含む；アルキル-(アルコキシ、アラルキルおよびヘテロアリールアルキルのアルキル部分を包含する)は、直鎖および分枝の炭素鎖を表し、1個から12個の炭素原子、好ましくは1個から6個の炭素原子を含む；アラルキル-は、下記のように定義されるアリール基が上記のように定義されるアルキル基に結合したものを表し、好ましくはこのアルキル基は-CH₂-である( 例えば、ベンジル)；アリール(アラルキルのアリール部分を包含する)-は、6個から15個の炭素原子を含み、そして少なくとも1つの芳香環を有する炭素環式基を表す(例えばアリールはフェニル環である)。この炭素環式環基のすべての置換可能な炭素原子は可能な付加点であることが意図され、この炭素環式環は任意に1個以上のハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、CF₃、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-COOR¹⁰または-NO₂で置換(例えば、1置換から3置換)される；-CH₂-イミダゾリルは、イミダゾリル環の任意の置換可能な炭素で-CH₂-に結合したイミダゾリル基を表し、すなわち：であり、例えば、-CH₂-(2-、4-または5-)イミダゾリル、例えばである。ハロ-は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す；ヘテロアリール-は、任意にR³、R⁴、フェニル、およびまたは-CH₂C(O)OCH₃で任意に置換された環式基を表し、この環式基はO、SまたはNから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する環式基を有する。上記ヘテロ原子は炭素環式環構造の間に挿入され、そして芳香族特性を提供するに十分な数の非局在化π電子を有し、この芳香族ヘテロ環基は好ましくは2個から14個の炭素原子を含む。例えば、(2-、4-または5-)イミダゾリル、トリアゾリル、2-、3-または4-ピリジルまたはピリジルN-オキシド（必要に応じて、R³およびR⁴で置換される）、ここで、ピリジルN-オキシドを：と示す；ヘテロアリールアルキル(ヘテロアラルキル)-は、上記のように定義されるヘテロアリール基が上記のように定義されるアルキル基に結合したものを表し、好ましくはこのアルキル基は-CH₂-である(例えば、-CH₂-(4-または5-)イミダゾリル)；ヘテロシクロアルキル-は、飽和の分枝または非分枝の炭素環式環で、3個から 15個の炭素原子、好ましくは4個から6個の炭素原子を含み、この炭素環式環が-O -、-S-および-NR¹⁰-から選択される1個から3個のヘテロ基で中断されているものを表す。適当なヘテロシクロアルキル基は：(1)2-または3-テトラヒドロフラニル、(2)2-または3-テトラヒドロチエニル、(3)2-、3-または4-ピペリジニル、(4 )2-または3-ピロリジニル、(5)2-または3-ピペリジニル、(6)2-または4-ジオキサニル、(7)テトラヒドピラニル、および(8)置換テトラヒドピラニル、ここで、該置換基はヒドロキシおよびヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、例えば、D-ガラクトシル、例えば、、を含む。以下の溶媒および試薬を略語を示して本明細書で参照とする；エタノール（Et OH）；メアノール（MeOH）；酢酸（HOAcまたはAcOH）；酢酸エチル（EtOAc）；N 、N-ジメチルホルムアミド（DMF）；トリフルオロ酢酸（TFA）；無水トリフルオロ酢酸（TFAA）；1-ヒドロキシベンゾートリアゾール（HOBT）；1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（DEC）；水素酸ジイソブチルアルミニウム（DIBAL）；および4-メチルモルホリン（NMM）。置換基R¹、R²、R³、およびR⁴の位置への参照は番号付けした環構造：に基づく。当業者は、C-11結合のSおよびR立体化学が：であることを理解する。式1.0の化合物は、下部のピリジニル基が4-または3-ピペリジニル基の化合物、すなわちを包含する。式1.0の化合物は、R²およびR⁴がH、そしてR¹¹およびR³がハロ(好ましくは独立してBrまたはClから選択される)である化合物を包含する。例えば、R¹がBrであり、そしてR³がClである。これらの化合物は、R¹が3位であり、そしてR³が8位である化合物(例えば、3-Brおよび8-Cl)を包含する。式1.0の化合物はまた、R²がH であり、そしてR¹、R³およびR⁴がハロ(好ましくは独立してBrまたはClから選択される)の化合物を包含する。好ましくは、式1.0の化合物は式1.1：の化合物で表され、ここですべての置換基は式1.0について定義されたものと同様である。好ましくは、R²はHであり、そしてR¹、R³およびR⁴はハロであり；aはNであり、そしてb、cおよびdは炭素であり；AおよびBは各々H₂である；C5とC6との間の任意の結合は存在せず；XはCHであり；そしてR⁵、R⁶、R⁷およびR⁸はHである。より好ましくは、R¹、R3およびR³は独立して、BrおよびClから選択される。最も好ましくは、R¹はBrであり、そしてR³およびR⁴は独立してClおよびBrから選択される。より好ましくは、式1.0の化合物は、式1.2および式1.3：の化合物で表され、そして最も好ましくは、式1.4および1.5：の化合物で表される。ここでR¹，R³およびR⁴は各々独立してハロから選択され、好ましくはBrまたはClであり；そしてA、B、XおよびWは式1.0で定義された通りである。より好ましくは、AおよびBは各々H₂であり；C5とC6との間の任意の結合は存在せず；そしてXはCHである。最も好ましくは、R¹はBrであり；R³およびR⁴ は独立してBrまたはClであり、そしてさらになお好ましくはR³はClでありR⁴はBr であり；AおよびBは各々H₂であり；C5とC6との間の任意結合は存在せず；XはCH であり；そしてR⁵、R⁶、R⁷およびR⁸はHである。Ｗが、を表す場合：好ましくは、Ｒ¹²は：Ｈ、アルキル（最も好ましくは、メチルまたはエチル）、およびアラルキル（最も好ましくは、ベンジル）；からなる群より選択され、ならびに、好ましくは、Ｒ¹³は：Ｈ、アルキル（最も好ましくは、メチルまたはエチル）、アルコキシ（最も好ましくは、メトキシ）、アラルキル（最も好ましくは、ベンジル）、およびヘテロシクロアルキル（最も好ましくは、D-ガラクトシル）からなる群より選択される。好ましくは：（１）Ｒ¹²およびＲ¹³は、Ｈであり；（２）Ｒ¹²は、アルキル（例えば、メチル）であり、およびＲ¹³は、アルコキシ（例えば、メトキシ）であり；（３）Ｒ¹²は、アルキルであり、およびＲ¹³ は、アルキルであり（例えば、Ｒ¹²およびＲ¹³の両方は、エチルである）；（４）Ｒ¹²は、ヘテロシクロアルキル（例えば、D-ガラクトシル）であり、およびＲ¹³ は、Ｈであり；あるいは、（５）Ｒ¹²は、アラルキル（例えば、ベンジル）であり、およびＲ¹³は、Ｈである。Ｗが、を表す場合、ヘテロシクロアルキル環は、好ましくは、からなる群より選択される。Ｗがを表す場合、Ｒ¹⁴は、好ましくは、アルキルであり、最も好ましくは、-C(CH₃)₃ である。式1.2Aおよび1.3A：の化合物は、ＸがCHまたはＮであり、かつＲ¹、Ｒ³およびＲ⁴はハロである場合、好ましい。本発明の好ましい化合物は式の化合物で表される：ここで、Ｒ¹、Ｒ³、およびＲ⁴は、ハロであり、残りの置換基は、上記と同様であり、式1.5Aの化合物がより好ましい。Ｗがである式1.0の代表的な化合物は：を含む。Ｗが、である式1.0の代表的な化合物は：を含む。Ｗがである式1.0の代表的な化合物は：を含む。式1.0の代表的な化合物は：を含む。本発明の化合物はまた、1-N-オキシド、すなわち例えば式：学的に受容可能な塩または溶媒和物を包含する。化合物の旋光((+)-または(-)-)はメタノールまたはエタノール中、25℃で測定される。本発明は、アモルファス状態または結晶状態の上記化合物を包含する。環系内に引かれた線は、結合が任意の置換可能の炭素原子に付加し得ることを示す。本発明の特定の化合物は異なる異性体形態(例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー)で存在し得え、これはアトロプ異性体(すなわち、11位の炭素原子が、10位のブロモ置換基の存在のため、縮合ベンゼン環の平面の上方または下方に位置するように7員環が固定した立体配座)を包含する。本発明は、純粋形態および混合物(ラセミ混合物を包含する)の、このようなすべての異性体を意図する。エノール形態もまた包含される。特定の三環式化合物は酸性の性質であり得る。例えば、カルボキシルまたはフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物である。このような塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金、銀、およびリチウムの塩を包含し得る。例えば、-OR²³基を有する化合物(ここでR²³はHである)は、ナトリウムまたはリチウムの塩(すなわち、-ONaまたは-OLi基を有する化合物)を形成し得る。また、薬学的に受容可能なアミン、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、N-メチルグルカミンなどによって形成される塩も意図される。特定の塩基性三環式化合物もまた薬学的に受容可能な塩、例えば酸付加塩を形成する。例えば、ピリド窒素原子は強酸との塩を形成し得るが、他方、アミノ基のような塩基性置換基を有する化合物も弱酸との塩を形成し得る。塩の形成に適した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の無機酸およびカルボン酸である。塩は遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来の方法で塩を生成することによって調製される。遊離塩基形態は、塩を適切な希薄塩基水溶液、例えばNa OH、炭酸カリウム、アンモニア、および重炭酸ナトリウムの希薄水溶液で処理することによって再生され得る。遊離塩基形態はある種の物理特性、例えば極性溶媒への溶解度において、その対応の塩形態といくぶん異なるが、酸および塩基の塩はそれ以外はその対応する遊離塩基形態と本発明の目的に関して同等である。このような酸および塩基の塩はすべて、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そして酸および塩基の塩はすべて本発明の目的に関して対応の化合物の遊離形態と等価であると見なされる。本発明の化合物は、1995年4月20日発行のWO95/10516、1995年3月24日出願の出願番号08/410,187号、1995年12月22日出願の出願番号08/577,951号(現在、放棄) 、1996年3月13日出願の出願番号08/615,760号(現在、放棄)、1997年7月3日出願のW O97/23478号(これは、出願番号08/577,951号および08/615,760号の主題を開示する)、1996年9月13日出願の出願番号08/710,225号、および1997年6月17日出願の出願番号08/877,453号(各々の開示は本明細書中に参考として援用される)に記載の手順；ならびに以下に記載の手順に従って調製される。本発明の化合物は式：の化合物(ここですべての置換基は式1.0について定義した通り)を、適当な保護ピペリジニル酢酸(例えば、1-N-t-ブトキシカルボニルピペリジニル酢酸)と、DE C/HOBT/NMMと共に、DMF中で約25℃で約18時間反応させて、式：の化合物を生成することによって調製され得る。次に式13.0の化合物を、ジオキサンまたはメタノール中でTFAまたは10％硫酸のいずれかと反応させ、次にNaOH と反応させて、式14.0 の化合物を生成する。例えば、式：の化合物は、式12.0化合物と1-N-t-ブトキシ-カルボニルピペリジニル-4-酢酸との上記のような反応によって調製され得る。例えば、式15.0の化合物は以下の化合物を包含する：これらの化合物は、各々、下記の調製例3、4、5、6、7、8、9、10、11、12および13に記載される。本発明の化合物は、式：を、適当な保護ピペリジニル酢酸(例えば、1-N-t-ブトキシカルボニルピペリジニル酢酸)と、DEC/HOBT/NMMと共に、DMF中で約25℃で約18時間反応させて、式：の化合物を生成することによって調製され得る。次に式13.1の化合物を、ジオキサンまたはメタノール中でTFAまたは10％硫酸のいずれかと反応させ、次にNaOH と反応させて、式15.1 の化合物を生成する。式1.7で表される本発明のアミド化合物は、式15.1の化合物を、ジメチルホルムアミド中、DECおよびHOBTのようなカップリング剤の存在下、適当なカルボン酸と反応させることによって調製され得る。あるいは、式15.1の化合物は、ピリジンのような溶媒中で酸塩化物または無水物と反応し得る。 1-N-O基を有する化合物：は、対応のピリジル化合物：から、メタ-クロロペルオキシ安息香酸による酸化によって調製され得る。この反応は、適切な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン(通常、無水物)または塩化メチレン)中、適切な温度で行われ、三環系の環Iの1位にN-O置換を有する本発明の化合物を生成する。一般に、出発三環式反応物を、m-クロロペルオキシ安息香酸を添加する前に約 0℃に冷却する。次にこの反応期間の間に、反応系を室温まで温度上昇させる。所望の生成物は標準的な分離手段で回収し得る。例えば、反応混合物を適切な塩基(例えば飽和重炭酸ナトリウムまたはNaOH(例えば1NのNaOH)の水溶液で飽和し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。生成物を含む溶液を減圧濃縮し得る。生成物を標準的手段、例えばシリカゲルを用いるクロマトグラフィー(例えば、フラッシュカラムクロマトグラフィー)で精製し得る。あるいはN-O化合物は、中間体：から、m-クロロペルオキシ安息香酸および (ここでQは保護基(例えばBOC)である)を用いて上記酸化手順によって調製され得る。酸化の後、保護基を当該分野で周知の技術で除去する。次にN-O中間体をさらに反応させて、本発明の化合物を生成する。式12.0の化合物は式12.1の化合物：を包含する。式12.1の化合物は、当該分野で公知の方法、例えばWO95/10516、米国特許第5,151,423号に記載の方法ならびに下記の方法で調製され得る。上記の中間体化合物はまた、以下の工程を包含する手順によって調製され得る： (a)式のアミド(ここでR^11aはBrであり、R^5aは水素であり、かつR^6aはC₁-C₆アルキル、アリールまたはヘテロアリールである；R^5aはC₁-C₆アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、かつR^6aは水素である；R^5aおよびR^6aは独立してC₁-C₆アルキルおよびアリールからなる群から選択される；あるいはR^5aおよびR^6aはそれらが結合する窒素と一緒になって、4個から6個の炭素原子、または3個から5個の炭素原子を含み、そして-O-および-NR^9a-(ここでR^9aはH、C₁-C₆アルキルまたはフェニル)からなる群から選択される1個のヘテロ部分を含む環を形成する)を式の化合物(ここでR^1a、R^2a、R^3aおよびR^4aは独立して水素およびハロからなる群から選択され、そしてR^7aはClまたはBrである)と、強塩基の存在下で反応させて、式の化合物を得る工程； (b)工程(a)の化合物を (i)POCl₃と反応させて、式の化合物を得る工程；あるいは (ii)DIBALHと反応させて、式のアルデヒドを得る工程； (c)上記シアノ化合物またはアルデヒドを式のピペリジン誘導体(ここでLはClまたはBrからなる群から選択される脱離基である)と反応させて、各々、下式のケトンまたはアルコールを得る工程； (d)(i)上記ケトンをCF₃SO₃Hで環化して、式13.0aの化合物(ここで点線は二重結合を表す)を得る工程；または (d)(ii)上記アルコールをポリリン酸で環化して、中間体化合物(ここで点線は単結合を表す)を得る工程。 WO95／10516、米国特許第5,151,423号に開示され、そして後に説明する中間体化合物の調製方法は、三環式ケトン中間体を用いる。式のこのような中間体(ここでR^11b、R^1a、R^2a、R^3aおよびR^4aは独立して、水素およびハロからなる群から選択される)は以下のプロセスによって調製され得る。このプロセスは下記の工程を包含する： (a)式の化合物を (i)式NHR^5aR^6aのアミン(ここでR^5aおよびR^6aは上記プロセス中で定義した通り)と、パラジウム触媒および一酸化炭素の存在下で反応させて、式：のアミドを得る工程；または (ii)式R^10aOHのアルコール(ここでR^10aはC₁-C₆低級アルキルまたはC₃-C₆シクロアルキルである)と、パラジウム触媒および一酸化炭素の存在下で反応させて、式：のエステルを得、次いでこのエステルを式NHR^5aR^6aのアミンと反応させて、アミドを得る工程； (b)上記アミドを式のヨード置換ベンジル化合物(ここでR^1a、R^2a、R^3a、R^4aおよびR^7aは上記の通りである)と、強塩基の存在下で反応させて、式の化合物を得る工程；および (c)工程(b)の化合物を、式R^8aMgL(ここでR^8aはC₁-C₈アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてLはBrまたはClである)の試薬で環化する工程( ただし環化に先だって、R^5aまたはR^6aが水素である化合物を置換可能なN-保護基と反応させる)。式12.2の化合物の(+)異性体は、酵素触媒エステル交換反応を含むプロセスを用いて、高いエナンチオ選択性で調製され得る。好ましくは、式12.3 の化合物を、Toyobo LIP-300のような酵素およびイソ酪酸トリフルオロエチルのようなアシル化剤と反応させる；次に得られる(+)-アミドを当該分野で周知の技術を用いて(-)-エナンチオマー性アミンから単離し、そして次にこの(+)-アミドを例えばH₂SO₄のような酸と共に還流することによって加水分解し、そして得られる化合物を次に当該分野で周知の技術によりDIBALで還元して、対応する光学的に濃縮された式12.2の(+)-異性体を得る。あるいは、式12.3のラセミ化合物を最初に、対応する式12.2のラセミ化合物に還元し、そして次に酵素(Toyobo LIP- 300)および上記のようなアシル化剤で処理して、(+)-アミドを得、これを加水分解して、光学的に濃縮された(+)-異性体を得る。当業者は、R¹、R²、R³およびR⁴置換基を有する式1.0の化合物が上記の酵素プロセスで作製され得ることを理解する。Ｗがである式1.0の化合物を生成するために、式14.0または15.0の化合物を適切なハロアセトアミドまたはハロアセテート：とそれぞれ反応させる（ここでＸは、ピペリジン環のアミン窒素をアルキル化するハロ（例えば、BrまたはCl）である）。この反応は当該分野で周知の手順に従って処理される。例えば、式14.0または式15.0の化合物を、適した塩基（例えば、Na₂CO₃）を含む適した有機溶媒（例えば、DMF）中で適切なハロアセテートに反応させる。例えば、式の化合物のハロアセトアミドまたはハロアセテートとの反応（ここで、Ｘは、BrまたはClである）は、Na₂CO₃を含むDMF中で式の化合物をそれぞれ生成する。本発明の化合物を以下の実施例で例示する。これらは開示の範囲を限定と解釈されるものではない。調製例１工程Ａ：エチル４-ピリジルアセテート(10ｇ、60.5mmol)と乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂(120mL)とを -20℃で合わせ、そしてＭＣＰＢＡ(10.45ｇ、60.5mmol)を添加し、そして-20℃ で１時間撹拌し、次いで25℃で67時間撹拌する。ＭＣＰＢＡ(3.48g、20.2mmol) をさらに添加し、そして25℃で24時間撹拌する。ＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃（水溶液）で洗浄し、次いで水で洗浄する。ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で残渣となるまで濃縮し、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、２％〜5. 5％（ＭｅＯＨ中10％ＮＨ₄ＯＨ）／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により、8.12ｇの生成化合物を得る。質量スペクトル：ＭＨ⁺＝182.15。工程Ｂ：工程Ａの生成物(3.5ｇ、19.3mmol)、ＥｔＯＨ(17.5mL)および10％ＮａＯＨ（水溶液）(96.6mL)を合わせ、そしてこの混合物を67℃で２時間加熱する。２ＮＨＣｌ（水溶液）を添加してpH＝2.37に調整し、そして真空下で残渣となるまで過ケーキを乾燥ＥｔＯＨで洗浄する（２×50ml）。合わせた濾液を真空下で濃縮し、2.43ｇの表題化合物を得る。調製例２表題化合物を、ＰＣＴ国際公開第WO 95/10516号に開示されたプロセスによって調製する。調製例３工程Ａ：８-クロロ-11-（1−エトキシ-カルボニル-４-ピペリジニル)-11H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン(14.95ｇ、39mmol)とＣＨ₂Ｃｌ₂(150mL)とを合わせ、次いで(ｎBu)₄ＮＮＯ₃(13.07ｇ、42.9mmol)を添加し、そしてこの混合物を０℃に冷却する。ＣＨ₂Ｃｌ₂(20mL)中のＴＦＡＡ(6.09mL、42.9mmol)の溶液を1. 5時間にわたってゆっくりと添加（滴下）する。この混合物を一晩０℃に維持し、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃（水溶液）、水およびブラインで連続して洗浄する。有機溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空下で残渣となるまで濃縮し、そしてこの残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）して、２つの生成化合物３Ａ(ｉ)および３Ａ(ii)をそれぞれ4.32ｇおよび1.90ｇ得る。化合物３Ａ(ｉ)の質量スペクトル：ＭＨ⁺＝428.2。化合物３Ａ(ii)の質量スペクトル：ＭＨ⁺＝428.3。工程Ｂ：工程Ａからの生成物３Ａ(ｉ)(22.0ｇ、51.4mmol)、85％ＥｔＯＨ（水溶液）（ 150mL)、Ｆｅ粉末(25.85ｇ．0.463mole)およびＣａＣｌ₂(2.42ｇ、21.8mmol)を合わせ、そして還流下で一晩加熱する。Ｆｅ粉末(12.4ｇ、0.222mole)およびＣａＣｌ₂(1.2ｇ，10.8mmol)を添加し、そして還流下で２時間加熱する。別のＦｅ粉末(12.4ｇ、0.222mole)およびＣａＣｌ₂(1.2ｇ、10.8mmol)を添加し、そして 00mL）を添加し、残渣となるまで濃縮し、そして残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂の勾配）して、16.47ｇの生成化合物を得る。工程Ｃ：工程Ｂからの生成物(16.47ｇ、41.4mmol)と48％ＨＢｒ（水溶液）(150mL)とを合わせ、そして−３℃に冷却する。臭素(18mL)をゆっくりと添加（滴下）し、次いでＮａＮＯ₂(8.55ｇ、0.124mole)の水(85mL)溶液をゆっくりと添加（滴下）する。45分間−３℃〜０℃で撹拌し、次いで50％ＮａＯＨ（水溶液）を添加することによってpH＝10に調整する。ＥｔＯＡｃで抽出し、この抽出物をブラインで洗浄し、そしてこの抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥する。残渣となるまで濃縮し、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）して、２つの生成化合物３Ｃ(ｉ)および３Ｃ(ii)をそれぞれ10.6ｇおよび3.28ｇ得る。化合物３Ｃ(ｉ)の質量スペクトル：ＭＨ⁺＝461.2。化合物３Ｃ(ii)の質量スペクトル：ＭＨ⁺＝539。工程Ｄ：工程Ｃの生成物３Ｃ(ｉ)を、濃ＨＣｌに溶解することによって加水分解し、そして約100℃に16時間加熱する。この混合物を冷却し、次いで１ＭＮａＯＨ（水溶液）で中和する。ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、この抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し表題化合物を得る。質量スペクトル：ＭＨ⁺＝466.9。工程Ｅ：工程Dの表題化合物1.160g(2.98mmol)を20mLのDMF中に溶解し、室温で攪拌し、そして0.3914g(3.87mmol)の4-メチル-モルホリン、0.7418g(3.87mmol)のDEC、0. 5229g(3.87mmol)のHOBT、および0.8795g(3.87mmol)の1-N-t-ブトキシカルボニル -ピペリジニル-4-酢酸を加える。混合物を室温で2日間攪拌し、次に減圧下濃縮して、残渣を得、この残渣をCH₂Cl₂および水の間で分配する。有機相を補和NaHC O₃(水性)、10％NaH₂PO₄(水性)および食塩水で順次洗浄する。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮して、残渣を得る。残渣をクロマトグラフ(シリカゲル、2％MeOH／CH₂Cl₂＋NH₃)にかけて、1.72gの生成物を得る。融点＝94.0-94. 5℃、質量スペクトル：MH⁺＝616.3、元素分析計算値−C，60.54;H，6.06;N，6.83 実測値−C，59.93;H，6.62;N，7.45。工程Ｆ： 1.67g(2.7mmol)の工程Eの生成物と20mLのCH₂Cl₂とを合わせ、0℃で攪拌する。 20mLのTFAを加え、混合物を2時間攪拌し、次に混合物を1NのNaOH(水性)で塩基性化する。CH₂Cl₂で抽出し、有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下乾燥して、1.16gの生成物を得る。融点＝140.2-140.8、質量スペクトル：MH⁺＝516.2 。調製例４工程Ａ：４-(８-クロロ-３-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b ]ピリジン-11-イリデン)-１-ピペリジン-１-カルボン酸エチルエステル(25.86ｇ、55.9mmol)と濃Ｈ₂ＳＯ₄(250mL)とを-5℃で合わせ、次いでＮａＮＯ₃(4.8ｇ、5 6.4mmol)を添加し、そして２時間撹拌する。この混合物を氷(600g)に注ぎ、そして濃ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）で塩基性化する。この混合物を濾過し、水(300mL)で洗浄し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂(500mL)で抽出する。抽出物を水(200mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、次いで濾過し、そして真空下で残渣となるまで濃縮する。この残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、10％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）して、24.4 ｇ（収率86％）の生成物を得る。ｍ.ｐ.＝165〜167℃、質量スペクトル：ＭＨ⁺ ＝506(ＣＩ) 元素分析：計算値−Ｃ，52.13;Ｈ，4.17;Ｎ，8.29 測定値−Ｃ，52.18;Ｈ，4.51;Ｎ，8.16 工程Ｂ：工程Ａの生成物(20ｇ、40.5mmol)と濃Ｈ₂ＳＯ₄(200mL)とを20℃で合わせ、次いでこの混合物を０℃に冷却する。1,3-ジブロモ-5,5-ジメチル-ヒダントイン(7 .12ｇ、24.89mmol)をこの混合物に添加し、そして３時間20℃で撹拌する。０℃ に冷却し、追加のジブロモヒダントイン(1.0ｇ、3.5mmol)を添加し、そして20℃ で２時間撹拌する。この混合物を氷(400ｇ)に注ぎ、濃ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）を用いて０℃で塩基性化し、そして得られた固体を濾過によって収集する。この固体を水(300mL)で洗浄し、アセトン(200mL)中でスラリー化し、そして濾過し、19.7 9ｇ（収率85.6％）の生成物を得る。ｍ.ｐ.＝236〜237℃、質量スペクトル：ＭＨ⁺＝584(ＣＩ) 元素分析：計算値−Ｃ，45.11;Ｈ，3.44;Ｎ，7.17。測定値−Ｃ，44.95;Ｈ，3.57;Ｎ，7.16。工程Ｃ：Ｆｅフィリング（filing）(25ｇ、447mmol)、ＣａＣｌ₂(10ｇ(90mmol))、および90:10ＥｔＯＨ／水（700mL）中での工程Ｂの生成物(20ｇ、34.19mmol)の懸濁過し、そして濾過ケーキを熱ＥｔＯＨ(２×200mL)で洗浄する。濾液を合わせ、そして洗浄し、そして真空下で残渣となるまで濃縮する。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂(600 mL)で抽出し、水(300mL)で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥する。濾過し、そして真空下で残渣となるまで濃縮し、次いでクロマトグラフ（シリカゲル、30％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）して、11.4ｇ（収率60％）の生成物を得る。ｍ.ｐ.＝21 1〜212℃、質量スペクトル：ＭＨ⁺＝554(ＣＩ) 元素分析：計算値−Ｃ，47.55;Ｈ，3.99;Ｎ，7.56。測定値−Ｃ，47.45;Ｈ，4.31;Ｎ，7.49。工程Ｄ：工程Ｃの生成物(20ｇ、35.9mmol)を、−10℃で、ＮａＮＯ₂(８ｇ、116mmol)の濃ＨＣｌ(120mL)水溶液にゆっくりと（分割して）添加する。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで50％Ｈ₃ＰＯ₂(150mL、1.44mole)に０℃で１時間かけてゆっくりと添加（滴下）する。０℃で３時間撹拌し、次いで氷(600g)に注ぎ、そして濃ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）で塩基性化する。ＣＨ₂Ｃｌ₂(２×300mL)で抽出し、この抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、次いで濾過し、そして真空下で残渣となるまで濃縮する。この残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、25％ＥｔＯAc／ヘキサン）して、13.67ｇ（収率70％）の生成物を得る。ｍ.ｐ.＝163〜165℃、質量スペクトル：ＭＨ⁺＝539(ＣＩ) 元素分析：計算値−Ｃ，48.97;Ｈ，4.05;Ｎ，5.22。測定値−Ｃ，48.86;Ｈ，3.91;Ｎ，5.18。工程Ｅ：工程Ｄの生成物(6.8ｇ、12.59mmol)と濃ＨＣｌ（水溶液）(100mL)とを合わせ、そして85℃で一晩撹拌する。この混合物を冷却し、氷(300ｇ)に注ぎ、そして濃ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）で塩基性化する。ＣＨ₂Ｃｌ₂(２×300mL)で抽出し、そしてこの抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥する。濾過し、そして真空下で残渣となるまで濃縮し、クロマトグラフ（シリカゲル、10％ＭｅＯＨ／ＥｔＯAc＋２％ＮＨ₄ＯＨ（水溶液））して、5.4ｇ（収率92％）の表題化合物を得る。ｍ.ｐ.＝172〜17 4℃、質量スペクトル：ＭＨ⁺=467。元素分析：計算値−Ｃ，48.69;Ｈ，3.65;Ｎ，5.97。測定値−Ｃ，48.83;Ｈ，3.80;Ｎ，5.97。工程Ｆ：下記調製例5の工程Cと本質的に同様の手順に従って、上記工程Eの表題化合物を1-N-t-ブトキシカルボニルピペリジニル-4-酢酸と反応させて、化合物を生成する。工程Ｇ：下記調製例5の工程Dと本質的に同様の手順に従って、上記工程Fの表題化合物を脱保護して、調製例4の表題化合物を得る。調製例５工程Ａ：調製例３、工程Ｄに記載されたのと実質的に同じ手順により、４-(８-クロロ- ３-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル(2.42ｇ)を加水分解し、1.3 9ｇ（収率69％）の生成物を得る。ＭＨ⁺＝389。工程Ｂ：工程Ａの生成物(１ｇ、2.48mmol)と乾燥トルエン(25mL)とを合わせ、トルエン中の１ＭＤＩＢＡＬ(2.5mL)を添加し、そしてこの混合物を還流下で加熱する。 0.5時間後、トルエン中の１ＭＤＡＢＡＬ(2.5mL)をさらに添加し、そして還流下で1時間加熱する。（反応を、50％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂＋ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）を用いるＴＬＣによってモニタリングする。）この混合物を室温まで冷却し、 50mLの１ＮＨＣｌ（水溶液）を添加し、そして５分間撹拌する。１ＮＮａＯＨ（水溶液）(100mL)を添加し、次いでＥｔＯＡｃ(３×150mL)で抽出する。この抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして真空下で残渣となるまで濃縮し、1.1 ｇの表題化合物を得る。工程C： 0.501g(1.28mmol)の工程Bの表題化合物と20mLの乾燥DMFとを合わせ、次に0.40 5g(1.664mmol)の1-N-t-ブトキシカルボニルピペリジニル-4-酢酸、0.319g(1.664 mmol)のDEC、0.225g(1.664mmol)のHOBT、および0.168g(1.664mmol)の4-メチルモルホリンを加え、そして室温で終夜攪拌する。混合物を減圧濃縮して残渣を得、次に残渣を150mLのCH₂Cl₂と150mLの飽和NaHCO₃(水性)との間で分配する。水相をさらに150mLのCH₂Cl₂で抽出する。有機相をMgSO₄で乾燥し、そして減圧濃縮して残渣を得る。残渣をクロマトグラフ(シリカゲル、500mLのヘキサン、1Lの1％MeO H／CH₂Cl₂＋0.1％NH₄OH(水性)、次いで1Lの2％MeOH／CH₂Cl₂＋0.1％NH₄OH(水性) ）にかけて、0.575gの生成物を得る。融点＝115-125℃；質量スペクトル：MH⁺＝ 616。工程D： 0.555g(0.9mmol)の工程Cの生成物と15mLのCH₂Cl₂とを合わせ、そして混合物を 0℃まで冷却する。15mLのTFAを加え、そして0℃で2時間攪拌する減圧下40-45℃ で濃縮して残渣を得、次にこの残渣を150mLのCH₂Cl₂と100mLの飽和NaHCO₃(水性) との間で分配する。水層を100mLのCH₂Cl₂で抽出し、抽出物を合わせ、そしてMgS O₄で乾燥する。減圧濃縮して0.47gの生成物を得る。融点＝140-150℃；質量スペクトル；MH⁺＝516。調製例６［ラセミ体、ならびに(+)-および(-)-異性体］工程Ａ：調製例４、工程Ｄの生成物(16.6ｇ、0.03mole)を、ＣＨ₃ＣＮおよび水の3:1溶液(ＣＨ₃ＣＮ(212.65mL)および水(70.8mL))と合わせ、そして得られたスラリーを一晩室温で撹拌する。ＮａＩＯ₄(32.833ｇ、0.153mole)を添加し、次いでＲｕＯ₂(0.31ｇ、2.30mmol)を添加し、そして室温で撹拌する（ＲｕＯ₂の添加は発熱反応を伴い、そして温度は20℃〜30℃まで上昇する）。この混合物を1.3時間撹拌し、（約30分後、温度を25℃に戻し）、次いで濾過して固形物を除き、そしてその固形物をＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄する。濾液を真空下で残渣となるまで濃縮し、そしてこの残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解する。濾過して不溶性固形物を除き、そしてこの固形物をＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄する。濾液を水で洗浄し、容積が約200mLになるまで濃縮し、そして漂白剤で洗浄し、次いで水で洗浄する。６ＮＨＣｌ（水溶液）で抽出する。この水性抽出物を０℃まで冷却し、そして温度を30℃未満に保ちながら50％ＮａＯＨ（水溶液）をゆっくりと添加し、pH＝４に調整する。ＣＨ₂ Ｃｌ₂で２回抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして真空下で残渣となるまで濃縮する。この残渣を20mLのＥｔＯＨ中でスラリー化し、そして０℃に冷却する。得られた固形物を濾過によって収集し、そしてこの固体を真空下で乾燥し、7.95ｇの生成物を得る。工程Ｂ：工程Ａの生成物(21.58ｇ、53.75mmol)と、ＥｔＯＨおよびトルエンの無水1:1 混合物(500mL)とを合わせ、ＮａＢＨ₄(1.43ｇ、37.8mmol)を添加し、そして混合物を還流下で10分間加熱する。この混合物を０℃まで冷却し、水(100mL)を添加し、次いで温度を10℃未満に保ちながら１ＭＨＣｌ（水溶液）でpHを約４〜５に調整する。ＥｔＯＡｃ(250mL)を添加し、そして層を分離する。有機層をブライン(３×50mL)で洗浄し、次いでＮａ₂ＳＯ₄で乾燥する。真空下で残渣(24.01g) になるまで濃縮し、そしてこの残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、30％ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂）して、生成物を得る。不純物フラクションを再度、クロマトグラフィーにより精製した。計18.57ｇの生成物を得た。工程Ｃ：工程Ｂの生成物(18.57ｇ、46.02mmol)とＣＨＣｌ₃(500mL)とを合わせ、次いでＳＯＣｌ₂(6.70mL、91.2mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で４時間撹拌する。ピペラジン(35.6ｇ、0.413mole)のＴＨＦ(800mL)溶液を５分間にわたって添加し、そしてこの混合物を１時間室温で撹拌する。混合物を還流下で一晩加熱し、次いで室温まで冷却し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂(１Ｌ)でこの混合物を希釈する。水(５×200mL)で洗浄し、そして水相をＣＨＣｌ₃(３×100mL)で抽出する。すべての有機溶液を合わせ、ブライン(３×200mL)で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥する。真空下で残渣となるまで濃縮し、クロマトグラフ（シリカゲル、５％、7. 5％、10％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂＋ＮＨ₄ＯＨの勾配）して、18.49ｇの表題化合物をラセミ混合物として得る。工程Ｄエナンチオマー分離：工程Ｃの表題化合物のラセミ体を、分取キラルクロマトグラフィー（Chiralpa ck AD，５cm×50cmカラム、流速100mL/分、20％iPrOH／ヘキサン＋0.2％ジエチルアミン）によって分離し、9.14ｇの(＋)-異性体および9.30ｇの(−)-異性体を得る。 (＋)-異性体についての物理化学的データ：ｍ.ｐ.＝74.5℃〜77.5℃；質量スペクトルＭＨ⁺＝471.9;[α]_D ²⁵＝＋97.4°(8.48mg/２mL ＭｅＯＨ)。 (−)-異性体についての物理化学的データ：ｍ.ｐ.＝82.9℃〜84.5℃；質量スペクトルＭＨ⁺＝471.8;[α]_D ²⁵＝−97.4°(8.32mg/２mL ＭｅＯＨ)。工程Ｅ： 3.21g(6.80mmol)の工程Dの(-)-異性体生成物と150mLの無水DMFとを合わせる。 2.15g(8.8mmol)の1-N-t-ブトキシカルボニルピペリジニル-4-酢酸、1.69g(8.8mm ol)のDEC、1.19g(8.8mmol)のHOBTおよび0.97mL(8.8mmol)のN-メチルモルホリンを加え、そして混合物を室温で終夜攪拌する。減圧濃縮してDMFを除去し、そして50mLの飽和NaHCO₃(水性)を加える。CH₂Cl₂(2×250mL)で抽出し、50mLの食塩水で抽出し、そしてMgSO₄で乾燥する。減圧濃縮して残渣を得、そしてクロマトグラフ(シリカゲル、2％MeOH／CH₂Cl₂＋0.1％NH₄0H)にかけて、4.75gの生成物を得る。融点＝75.7-78.5℃；質量スペクトル；MH⁺＝697；[α]_D ²⁵＝-5.5°（6.6mg ／2mLのMeOH)。工程Ｆ： 4.70g(6.74mmol)の工程Eの生成物と30mLのMeOHとを合わせ、次に50mLの10％H₂ SO₄／ジオキサンを1時間かけて10mLづつ加える。混合物を50mLの水中に注ぎ、そして15mLの50％NaOH(水性)を加えてpH＝10-11に調節する。得られる固体を濾過して除去し、そして濾液をCH₂Cl₂(2×250mL)で抽出する。水層を減圧濃縮してMe OHを除去し、そして250mLのCH₂Cl₂で再び抽出する。合わせた抽出物をMgSO₄で抽出し、そして減圧濃縮して生成物を得る。融点＝128.1-131.5℃；質量スペクトル：MH＝597；[α]_D ²⁵＝-6.02°(9.3mg／2mL MeOH) 調製例７工程Ａ：４-(８-クロロ-３-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b ]ピリジン-11-イリデン)-１-ピペリジン-１-カルボン酸エチルエステル(15ｇ、3 8.5mmol)と濃Ｈ₂ＳＯ₄(150mL)とを−5℃で合わせ、次いでＫＮＯ₃(3.89ｇ、38.5 mmol)を添加し、そして４時間撹拌する。この混合物を氷(３Ｌ)に注ぎ、そして5 0％ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性化する。ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、次いで濾過し、そして真空下で残渣となるまで濃縮する。この残渣をアセトンから再結晶し、6.69ｇの生成物を得る。工程Ｂ：工程Ａの生成物(6.69ｇ、13.1mmol)と100mLの85％ＥｔＯＨ／水とを合わせ、次いでＣａＣｌ₂(0.66ｇ、5.9mmol)およびＦｅ(6.56ｇ、117.9mmol)を添加し、て濾過し、そして濾過ケーキを熱ＥｔＯＨですすぐ。濾液を真空下で濃縮し、7. 72ｇの生成物を得る。質量スペクトル：ＭＨ⁺＝478.0。工程Ｃ：工程Ｂの生成物(7.70ｇ)とＨＯＡｃ(35mL)とを合わせ、次いでＢｒ₂のＨＯＡｃ溶液(45mL)を添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌する。１ＮＮａＯＨ（水溶液）(300mL)を添加し、次いで50％ＮａＯＨ（水溶液）(75mL)を添加し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。この抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして真空下で残渣となるまで濃縮する。この残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、20％〜30 ％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、3.47ｇの生成物を得る（これは別に1.28ｇの部分的に精製された生成物を伴う）。質量スペクトル：ＭＨ⁺＝555.9。工程Ｄ： t-ブチルニトリル(0.557ｇ、5.4mmol)とＤＭＦと(３mL)を合わせ、そしてこの混合物を60〜70℃で加熱する。工程Ｃの生成物(2.00ｇ、3.6mmol)およびＤＭＦ( 4mL)の混合物をゆっくりと添加（滴下）し、次いでこの混合物を室温まで冷却する。別のt-ブチルニトリル(0.64mL)を40℃で添加し、そしてこの混合物を60℃〜 70℃に0.5時間再加熱する。室温まで冷却し、そしてこの混合物を水(150mL)に注ぐ。ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、この抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして真空下で残渣となるまで濃縮する。この残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、10％〜20％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、0.74ｇの生成物を得る。質量スペクトル：ＭＨ⁺＝5 41.0。工程Ｅ：工程Ｄの生成物(0.70ｇ、1.4mmol)と濃ＨＣｌ（水溶液）(８mL)とを合わせ、そしてこの混合物を還流下で一晩加熱する。１ＮＮａＯＨ（水溶液）(30mL)を添加し、次いで50％ＮａＯＨ（水溶液）(５mL)を添加し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。この抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして真空下で濃縮し、0.59ｇの表題化合物を得る。質量スペクトル：ＭＨ⁺＝468.7。ｍ.ｐ.＝123.9℃〜124.2℃。工程Ｆ： 6.0g(12.8mmol)の工程Eの表題化合物を、調製例5の工程Cのについて記載した手順と実質的に同じ手順を用いて、3.78g(16.6mmol)の1-N-t-ブトキシカルボニルピペリジニル-4-酢酸と反応させて、8.52gの生成物を得る。質量スペクトル： MH⁺=694.0(FAB) 工程G： 8.50gの工程Fの生成物と60mLのCH₂Cl₂とを合わせ、次に0℃に冷却し、そして5 5mLのTFAを加える。混合物を0℃で3時間攪拌し、次に500mLの1NのNaOH(水性)を加え、次いで30mLの50％NaOH(水性)を加える。CH₂Cl₂で抽出し、MgSO₄で乾燥し、そして減圧濃縮して、7.86gの生成物を得る。質量スペクトル：MH⁺＝593.9(FA B)。調製例8 ［ラセミ体、ならびに(+)-および(-)-異性体］工程Ａ：調製例7の工程Eの表題化合物8.1gのトルエン溶液を調製し、そして17.3mLの1D IBALの1M溶液を加える。混合物を加熱還流し、そしてさらに21mLの1MのDIBAL／トルエン溶液を40分間かけてゆっくりと(一滴ずつ)加える。反応混合物を約0℃ まで冷却し、そして700mLの1MのHCl(水性)を加える。有機相を分離し、捨てる。水層をCH₂Cl₂で洗浄し、抽出物を捨て、次に50％NaOH(水性)を加えて水相を塩基性化する。CH₂Cl₂で抽出し、抽出物をMgSO₄で乾燥し、そして減圧濃縮して、7.3 0gの表題化合物を得る。これはエナンチオマーのラセミ混合物である。工程Ｂ−エナンチオマーの分離：工程Aの表題化合物のラセミ体を分取キラルクロマトグラフィー(Chiralpack A D、5cm×5cmカラム、20％iPrOH／ヘキサン＋0.2％ジエチルアミン使用)で分離し、表題化合物の(+)-異性体および(-)-異性体を得る。 (+)-異性体についての物理化学的データ：融点＝148.8℃；質量スペクトルMH⁺ ＝469；[α]_D ²⁵＝＋65.6°(12.93mg／2mLのMeOH)。 (-)-異性体についての物理化学的データ：融点＝112℃；質量スペクトルMH⁺＝ 469；[α]_D ²⁵＝-65.2°(3.65mg／2mLのMeOH)。工程Ｃ：調製例8の工程Bの表題化合物の(+)-異性体1.33gを、調製例5の工程Cについて記載の手順と実質的に同じ手順を用いて1.37gの1-N-t-ブトキシカルボニルピペリジニル-4-酢酸と反応させて、2.78gの生成物を得る。質量スペクトル；MH⁺＝6 94.0(FAB)；[α]_D ²⁵=＋34.1°（5.45mg／2mLのMeOH)。工程Ｄ： 2.78gの工程Cの生成物を調製例5の工程Dについて記載の手順と実質的に同じ手順により処理して、1.72gの生成物を得る。融点＝104.1℃；質量スペクトル；MH⁺ ＝594；[α]_D ²⁵=＋53.4°(11.42mg／2mLのMeOH)。調製例９［ラセミ体、ならびに(+)-および(-)-異性体］工程Ａ：出発ケトン(40.0ｇ、0.124mole)とＨ₂ＳＯ₄(200mL)とを合わせ、そして０℃まで冷却する。ＫＮＯ₃(13.78ｇ、0.136mole)を1.5時間かけてゆっくりと添加し、次いで室温まで加温し、そして一晩撹拌する。調製例４、工程Ａに記載されたのと実質的に同じ手順を用いて、反応物を後処理する（work up）。クロマトグラフ（シリカゲル、20％、30％、40％、50％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで100％ＥｔｏＡｃ）して、少量の7-ニトロ生成物、および7-ニトロ化合物と9-ニトロ化合物との混合物（19g）と共に、28ｇの9-ニトロ生成物を得る。工程Ｂ：調製例４、工程Ｃに記載されたのと実質的に同じ手順を用いて、工程Ａの９- ニトロ生成物(28ｇ、76.2mmol)、400mLの85％ＥｔＯＨ／水、ＣａＣｌ₂(3.8ｇ、 34.3mmol)およびＦｅ(38.28ｇ、0.685mole)を反応させ、24ｇの生成物を得る。工程Ｃ：工程Ｂの生成物(13ｇ、38.5mmol)、ＨＯＡｃ(140mL)を合わせ、そしてＢｒ₂(2 .95mL、57.8mmol)のＨＯＡｃ(10mL)溶液を20分間にわたってゆっくりと添加する。反応混合物を室温で撹拌し、次いで真空下で残渣となるまで濃縮する。ＣＨ₂ Ｃｌ₂および水を添加し、次いで50％ＮａＯＨ（水溶液）でpH＝８〜９に調整する。有機相を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥する。真空下で濃縮し、11.3ｇの生成物を得る。工程Ｄ：濃ＨＣｌ（水溶液）(100mL)を０℃まで冷却し、次いでＮａＮＯ₂(5.61ｇ、81. 4mmol)を添加し、そして10分間撹拌する。工程Ｃの生成物(11.3ｇ、27.1mmol)をゆっくりと（分割して）添加し、そしてこの混合物を０℃〜３℃で2.25時間撹拌する。50％Ｈ₃ＰＯ₂（水溶液）(180mL)をゆっくりと添加（滴下）し、そしてこの混合物を０℃で一晩放置しておく。50％ＮａＯＨ(150mL)を30分間にわたってゆっくりと添加（滴下）し、pH＝９に調整し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。抽出物を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥する。真空下で残渣となるまで濃縮し、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、２％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）して、8.6ｇの生成物を得る。工程Ｅ：工程Ｄの生成物(8.6ｇ、21.4mmol)とＭｅＯＨ(300mL)とを合わせ、そして０℃ 〜2℃まで冷却する。ＮａＢＨ₄(1.21ｇ、32.1mmol)を添加し、そしてこの混合物を約0℃で１時間撹拌する。別のＮａＢＨ₄(0.121ｇ、3.21mmol)を添加し、２時間０℃で撹拌し、次いで一晩０℃で放置する。真空下で残渣になるまで濃縮し、次いでこの残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂と水との間で分配する。有機相を分離し、そして真空下で濃縮し(50℃)、8.2ｇの生成物を得る。工程Ｆ：工程Ｅの生成物(8.2ｇ、20.3mmol)とＣＨ₂Ｃｌ₂(160mL)とを合わせ、０℃まで冷却し、次いでＳＯＣｌ₂(14.8mL、203mmol)を30分間かけてゆっくりと添加（滴下）する。この混合物を室温まで加温し、そして4.5時間撹拌し、次いで真空下で残渣となるまで濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂を添加し、そして１ＮＮａＯＨ（水溶液）、次いでブラインで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥する。真空下で残渣となるまで濃縮し、次いで乾燥ＴＨＦおよびピペラジン(8.7ｇ、101mmol)を添加し、そして室温で一晩撹拌する。真空下で残渣となるまで濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂を添加し、そして0.25ＮＮａＯＨ（水溶液）、水、次いでブラインで洗浄する。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして真空下で濃縮し、9.46ｇの粗生成物を得る。クロマトグラフ（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂＋ＮＨ₃）して、3.59ｇの表題化合物をラセミ体として得る。工程Ｇエナンチオマーの分離：工程Ｆからの表題化合物のラセミ体(5.7g)を、調製例６、工程Ｄに記載されたように30％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン＋0.2％ジエチルアミンを用いてクロマトグラフし、表題化合物の2.88ｇのR-(＋)-異性体および2.77ｇのＳ-(−)-異性体を得る。Ｒ-(＋)-異性体についての物理化学的データ：質量スペクトルＭＨ⁺＝470;[α ]_D ²⁵＝＋12.1°(10.9mg/２mL ＭｅＯＨ)。Ｓ-(−)-異性体についての物理化学的データ：質量スペクトルＭＨ⁺＝470; [α]_D ²⁵＝−13.2°(11.51mg/２mL ＭｅＯＨ)。工程Ｈ：調製例5の工程CおよびDと実質的に同じ手順に従って、調製例9のラセミ表題化合物を工程Fのラセミ化合物から得る。同様に、工程Gの(-)-または(＋)-異性体を用いて、調製例9の表題化合物の(-)-または(+)-異性体を各々、得る。調製例１０［ラセミ体、ならびに(+)-および(-)-異性体］工程Ａ：調製例４、工程Ｄからの表題化合物(13ｇ、33.3mmol)とトルエン(300mL)とを2 0℃で合わせ、次いでＤＩＢＡＬ(32.5mL、32.5mmol)のトルエン溶液（１Ｍ）を添加する。混合物を還流下で１時間加熱し、20℃まで冷却し、別の１ＭＤＩＢＡＬ溶液(32.5mL)を添加し、そして還流下で１時間加熱する。混合物を20℃まで冷却し、そしてそれを、氷(400g)、ＥｔＯＡｃ(500mL)および10％ＮａＯＨ（水溶液）(300mL)の混合物に注ぐ。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂(３×200mL)で抽出し、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、次いで真空下で残渣となるまで濃縮する。クロマトグラフ（シリカゲル、12％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂＋４％ＮＨ₄ＯＨ）して、10.4ｇの表題化合物をラセミ体として得る。質量スペクトル：ＭＨ⁺＝469(ＦＡＢ)。部分的な工程Ｂエナンチオマーの分離：工程Ａの表題化合物のラセミ体を、分取キラルクロマトグラフィー（Chiralpa ck AD，５cm×50cmカラム、５％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン＋0.2％ジエチルアミンを用いる）によって分離し、表題化合物の(＋)-エナンチオマーと(−)-エナンチオマーとを得る。 (＋)-異性体についての物理化学的データ：質量スペクトルＭＨ⁺＝469(ＦＡＢＳ)；［α]_D ²⁵＝＋43.5°(c＝0.402，ＥｔＯＨ)；部分的な (−)-異性体についての物理化学的データ：質量スペクトルＭＨ⁺＝469(ＦＡＢ )；［α]_D ²⁵＝−41.8°(c＝0.328，ＥｔＯＨ)；部分的な工程C：調製例9の工程Hの手順に従って、調製例10の表題化合物のラセミ化合物、(+)- または(-)-異性体を得ることができる。調製例11 ［ラセミ体、ならびに(+)-および(-)-異性体］化合物を、WO95/10516(1995年4月20日発行)の調製例40の手順に従い、WO95/10516の実施例193に記載の手順に従って調製する。 (+)-および(-)-異性体は、調製例6の工程Dの手順と本質的に同じ手順に従って分離し得る。 R-(+)-異性体についての物理化学的データ： R-(-)-異性体についての物理化学的データ：調製例5の工程CおよびDの手順と本質的に同じ手順に従って、調製例11の表題化合物の(+)-異性体または(-)-異性体を、対応する化合物の(+)-異性体または(-)-異性体から得ることができる。実施例１式16.0の化合物（調製例８）（0.11g、0.19mmol）、無水ジメチルホルムアミド（2ml）、2-ブロモアセトアミド（0.027g、0.2mmol）および無水炭酸ナトリウム（0.04g、0.38mo l）の化合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、濾過し、そして固体を水で洗浄した。その固体をジクロロメタンで希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、式2.0の化合物を固体（0.084g、6 8%、mp131℃）として得た。実施例２工程Ａ：無水ジエチルエーテル（100mL）中のモルフォリン（1.62mL、18.5mmol）およびトリエチルアミン（2.62mL、18.8mmol）の攪拌溶媒に、ジエチルエーテル（10 mL）に０℃で溶解したクロロアセチルクロリド（1.5mL、1.02eq）を添加した。0 .5時間攪拌した後、水および塩酸（１Ｍ）を加え、そして混合物を振盪した。その有機相を分離し、そしてブラインおよび１Ｎの水性水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。インバキュオで濾過および濃縮し、表題の化合物を軽油として得た（0.05g）。工程Ｂ式16.0の化合物（調製例８）（0.10g、0.17mmol）、無水ジメチルホルムアミド（4mL）、実施例２の工程Ａからの表題化合物（0.051g、0.31mmol）および無水炭酸ナトリウム（0.036g、0.34mmol）の混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を水で希釈し、濾過し、そしてその固体を水で洗浄した。その固体をジクロロメタンで希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてインバキュオで濃縮して固体（0.077g）を得た。5％メタノール-ジクロロメタンおよび濃縮水酸化アンモニウム用い、５%メタノール-ジクロロメタンおよび濃縮水酸化アンモニウム用いる分取プレートクロマトグラフィーによって精製し、式7.0の化合物(0.063g、52%、mp 126.9-131.9℃）を得た。実施例３工程Ａ無水ジエチルエーテル（100mL）中のt-ブチル-1-ピペラジンカルボキシレート（2.12g、11.4mmol）およびトリエチルアミン（1.62mL、11.6mmol）の攪拌溶媒に、ジエチルエーテル（10mL）に０℃で溶解したクロロアセチルクロリド（0.92 mL、1.02eq）を添加した。0.5時間攪拌した後、水および塩酸（１Ｍ）を加え、そして混合物を振盪した。その有機相を分離し、そしてブラインおよび１Ｎの水性水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、そして真空下で濃縮し、表題の化合物を軽油として得た（2.37g）。工程Ｂ式16.0の化合物（調製例８）（0.25g、0.41mmol）、無水シメチルホルムアミド（5mL）、実施例３の工程Ａからの表題化合物（0.12g、0.46mmol）および無水炭酸ナトリウム（0.053g、0.50mmol）の混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を水で希釈し、濾過し、そしてその固体を水で洗浄した。その固体をジクロロメタンで希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して固体（0.296g）を得た。５%メタノール-ジクロロメタンおよび濃縮水酸化アンモニウム用い、５%メタノール-ジクロロメタンおよび濃縮水酸化アンモニウム用いる分取プレートクロマトグラフィーによって精製し、式8.0の化合物（0.17g、49%、mp 139.1-141.2℃）を生成した。実施例４無水ジクロロメタン（25mL）に溶解した式8.0（実施例３）(0.12g）の化合物に、トリフルオロ酢酸（１mL）を添加し、得られた溶媒を室温で２時間攪拌した。50%水性水酸化ナトリウムをゆっくり加え、次いで、ジクロロメタンおよびブラインを加えた。その混合物をよく振盪し、その有機相を水で洗浄し、分離し、そして、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および真空下で濃縮し、残渣を得た。その残渣を５%メタノール-ジクロロメタンおよび濃縮水酸化アンモニウム用い、５%メタノール-ジクロロメタンおよび濃縮水酸化アンモニウム用いる分取プレートクロマトグラフィーによって精製し、式9.0の化合物（0.07g、71%、mp 130.3-135.2℃）を提供する。実施例５式16.0の化合物（調製例８）（0.51g、0.85mmol）、無水シメチルホルムアミド（10mL）、tert-ブチルブロモアセテート（0.13mL、0.89mmol）および無水炭酸ナトリウム（0.18g、1.7mmol）の混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を水で希釈し、濾過し、そしてその固体を水で洗浄した。その固体をジクロロメタンで希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して固体（0.47g、79%、mp 107-112℃）として、式11.0の化合物を得た。実施例６実施例１の手順と同様の手順に従って、式16.0の化合物を2-クロロ-N-メチルアセトアミドに反応させ、式3.0の化合物（収量40%、mp 116-120℃）を得た。実施例７実施例１の手順と同様の手順に従って式16.0の化合物を2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミドに反応させ、式4.0の化合物（収量62％、mp 110-114℃）を得た。実施例８実施例１の手順と同様の手順に従って式16.0の化合物をN-クロロアセチル-ベンジルアミン（すなわち、 N-クロロアセチル-N-ベンジルアミン）に反応させ、式5.0の化合物（収量39%、m p112-116℃）を得た。実施例９実施例１の手順と同様の手順に従って式16.0の化合物を1-ブロモアセトアミド -1-デオキシ-β-D-ガラクトピラノースに反応させ、式6.0の化合物（収量23%、m p187-189.9℃）を得た。実施例10 実施例２の手順と同様の手順に従って式16.0の化合物を1-(2-クロロアセチル）-インドリンに反応させ、式10.0の化合物を得た。実施例11 式11.0の化合物（実施例５）（0.40g）、ジクロロメタン（10mL）、およびトリフルオロ酢酸（１mL）の混合物を室温で10日間攪拌した。その混合物を１Ｎ N aOH(aq)で、pH７に中和し、メタノールで希釈し、そして真空下で濃縮した。その固体を無水エタノールで洗浄し、濾過し、その濾液を真空下で濃縮した。塩化水素(気体)とともに飽和ジクロロメタンを、得られたクリーム色の泡状物に添加し、室温での30分間の攪拌後、その混合物を濾過し、その固体を真空下で乾燥し、式11.1の化合物（1.0g、MH⁺=652）を不純物としての塩化ナトリウムとともに得た。実施例12 調製例８、工程Ｄの(+)生成物(1.0等量)を、1.1等量のグリシドル(glycidol) を含むジクロロメタンに溶解し、48時間攪拌した。真空下で濃縮し、そしてその残渣をシリカゲル上でクロマトグラフし、生成物を白色固体として得た。アッセイ FPT IC₅₀(ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害、インビトロ酵素アッセイ)およびCOS細胞IC₅₀(細胞ベースアッセイ)を、1995年4月20日に発行されたWO95/10516に記載の手順に従って決定した。GGPT IC₅₀(ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼ、インビトロ酵素アッセイ)、細胞マットアッセイ(Cell Mat Assay)、および抗腫瘍活性（インビボ抗腫瘍での研究）は、WO95/1 0516に記載のアッセイ手順によって決定され得る。WO95/10516の開示は本明細書中に参考として援用される。さらなるアッセイは、上記手順と本質的に同じ手順に従い、しかしT24-BAG細胞の代わりに別のインジケーター腫瘍細胞系を用いて行うことができる。このアッセイを、活性化K-ras遺伝子を発現するDLD-1-BAGヒト大腸癌細胞または活性化 K-ras遺伝子を発現するSW-620-BAG大腸癌細胞のいずれかを用いて行うことができる。当該分野で公知の他の腫瘍細胞系を用いて、他のタイプの癌細胞に対する本発明の化合物の活性を示すことができる。軟寒天アッセイ：足場非依存性増殖は、腫瘍化細胞株の特徴である。ヒト腫瘍細胞を、0.3％アガロースおよび示された濃度のファルネシルトランスフェラーゼインヒビターを含む増殖培地中で懸濁する。溶液を、頂上層と同じ濃度のファルネシルトランスフェラーゼインヒビターを含む、0.6％アガロースで凝固させた増殖培地上に重層させる。頂上層を凝固させた後、プレートを５％CO₂下で37℃にて10〜16日間インキュベートし、コロニーを成長させる。インキュベーション後、コロニーを、MTT（3-[4,5-ジメチルチアゾール-2-イル]-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロマイド、チアゾリルブルー）（PBS中に１mg/ml)の溶液を有する寒天を重層することによって染色する。コロニーを数え、そしてIC₅₀を測定する。化合物2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0、11.0および20.0は、 1.8〜28nM(ナノモル濃度)の範囲内のFPT IC₅₀(H-ras)を有する。化合物2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0および9.0は、8.6〜51.9nMの範囲内のFPT IC₅₀(K-ras)を有する。化合物2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0および20.0は、６〜84 0nMの範囲内のCos細胞IC₅₀を有する。化合物2.0、3.0、4.0、6.0、7.0、8.0、9.0および20.0は、60から500nM未満の範囲内の軟寒天FPT IC₅₀を有する。本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物は、粉末、錠剤、分散顆粒、カプセル、オブラート、および座薬を含む。粉末および錠剤を、約５〜約70％の活性な成分から構成し得る。適切な固体キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース）は、当該分野で公知である。錠剤、粉末、オブラート、およびカプセルを、経口投与のために適切な固体投薬形態として使用し得る。座薬を調製するために、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバター）を、まず溶融し、そして活性成分を、撹拌することによってその中に均一に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を、都合の良い大きさの鋳型に注ぎ、冷却させ、そしてそれによって凝固させる。液体形態調製物は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。例として、非経口的注入のためには、水または水−プロピレングリコール溶液が、言及され得る。液体形態調製物はまた、鼻内投与のための溶液を含み得る。吸入剤に適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、それは薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス）との組合せであり得る。使用する少し前に、経口または非経口投与のいずれかのために液体形態調製物に変換されることを意図される固体形態調製物もまた含まれる。このような液体形態は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。本発明の化合物はまた、経皮的に送達され得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／またはエマルジョンの形態をとり得、そしてこの目的のために当該分野では従来通りのマトリックスまたはリザーバータイプの経皮パッチ中に含まれ得る。好ましくは、化合物を、経口的に投与する。好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成するために有効な量）の活性成分を含有する単位用量に再分割される。調製物の単位用量中の活性化合物の量を、特定の適用に従って約0.1mg〜1000m g、より好ましくは約１mg〜300mgに変動され得るかまたは調節され得る。実際に用いる投薬量は、患者の条件および処置する症状の重度に依存して変動され得る。特定の状況のための適切な投薬量の決定は、当業者の範囲内である。一般に、処置は、化合物の最適な用量未満である、より少量の投薬で開始される。その後、投薬量は、その状況下の最適な効果が達せられるまで、少量づつ増加させる。便宜上、所望ならば、全一日投薬は分割し得、そして一日の間分配して投与し得る。本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態、および大きさならびに処置する症状の重度のような要因を考慮する担当臨床医の判断に従って調節される。代表的な推薦投薬処方は、腫瘍増殖をブロックする２〜４分割投薬で、10mg/日〜2000mg/日、好ましくは、10mg/日〜1000mg/日の経口投与である。この投薬量範囲内で投与された場合、化合物は無毒である。以下は、本発明の化合物を含む薬学的投薬形態の例である。薬学的組成物局面における本発明の範囲は、提供された例によって限定されるものではない。薬学的投薬形態実施例Ａ錠剤製造方法適切なミキサーで品目番号１および２を、10〜15分間混合する。品目番号３を用いて混合物を顆粒化する。必要に応じて、湿顆粒を粗いふるい（例えば、1/4" ,0.63cm）を通して製粉する。湿顆粒を乾燥させる。必要に応じて、乾燥した顆粒をふるいにかけ、そして品目番号４と混合し、そして10〜15分間混合する。品目番号５を添加し、そして１〜３分間混合する。混合物を適切な大きさに圧縮し、そして適切な錠剤機械で計量する。実施例Ｂカプセル製造方法適切なブレンダー中で品目番号１、２、および３を10〜15分間混合する。品目番号４を添加し、そして１〜３分間混合する。混合物を、適切なカプセル化機械で適切な２片硬ゼラチンカプセル中に充填する。本発明は上記の特定の実施態様に結びつけて記載されているが、その多くの代替、改変、および変更は、当業者に明らかである。全てのこのような代替、改変、および変更は、本発明の精神および範囲内にあると意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．式：の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、ここで： a、b、cおよびdのうちの１つがNまたはNR⁹(ここでR⁹はO^-、-CH₃または-(CH₂)_nCO₂ H(ここでnは1から3である)を表し、そして残りのa、b、cおよびd基がCR¹または CR²を表し；あるいは a、b、cおよびdの各々が独立してCR¹またはCR²から選択され；各R¹および各R²が独立して、H、ハロ、-CF₃、-OR¹⁰、-COR¹⁰、-SR¹⁰、-S(0)_tR¹¹ (ここでtは0、1または2)、-SCN、-N(R¹⁰)₂、-NR¹⁰R¹¹、-NO₂、-OC(O)R¹⁰、-CO₂ R¹⁰、-OCO₂R¹¹、-CN、-NHC(O)R¹⁰、-NHSO₂R¹⁰、-CONHR¹⁰、-CONHCH₂CH₂OH、-NR¹⁰ COOR¹¹、 -SR¹¹C(O)OR¹¹、-SR¹¹N(R⁷⁵)₂(ここで各R⁷⁵は独立してHおよび-C(O)OR¹¹から選択される)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、テトラゾール-5-イルチオ、または置換テトラゾール-5-イルチオ、アルキニル、アルケニルまたはアルキル(該アルキルまたはアルケニル基は任意にハロ、-OR¹⁰または-CO₂R¹⁰で置換される) から選択され； R³およびR⁴が同一または相異なり、そして各々独立して、H、R¹およびR²の置換基のいずれかであるか、あるいはR³およびR⁴が一緒になって、ベンゼン環(環I II)に縮合した飽和または不飽和のC₅-C₇縮合環であり； R⁵、R⁶、R⁷およびR⁸が各々独立して、H、-CF₃、-COR¹⁰、アルキルまたはアリールであり(該アルキルまたはアリールは任意に-OR¹⁰、-SR¹⁰、-S(O)_tR¹¹、-NR¹ ⁰ COOR¹¹、-N(R¹⁰)₂、-NO₂、-COR¹⁰、-OCOR¹⁰、-OCO₂R¹¹、-CO₂R¹⁰、OPO₃R¹⁰で置換される)、あるいはR⁵がR⁶と組み合わされて=Oまたは=Sを表し、および／またはR⁷がR⁸と組み合わされて=Oまたは=Sを表し； R¹⁰がH、アルキル、アリール、またはアラルキルを表し； R¹¹がアルキルまたはアリールを表し； XがN、CHまたはCを表し、このCは炭素原子11に対する任意の二重結合(点線で表される)を含み得；炭素原子5と6との間の点線が任意の二重結合を表し、二重結合が存在する場合、AおよびBは独立して、-R¹⁰、ハロ、-OR¹¹、-OCO₂R¹¹または-OC(O)R¹⁰を表し、そして炭素原子5と6との間に二重結合が存在しない場合は、AおよびBは各々独立してH₂、-(OR¹¹)₂；Hおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびH、(アルキル)₂、-H および-OC(O)R¹⁰、Hおよび-OR¹⁰、=O、アリールおよびH、=NOR¹⁰または-O-(CH₂)_p -O-(ここでpは2、3または4である)を表し；およびＷは：から選択される基を意味し、ここで：Ｒ¹²が、（１）水素原子；（２）アルキル；（３）アリール；（４）アリールアルキル；からなる群より選択され；Ｒ¹³が、（１）水素原子；（２）アルキル；（３）アルコキシ；（４）ヘテロシクロアルキル（５）アリール；および（６）アラルキル；からなる群より選択され；Ｒ¹⁴が、（１）水素原子;（２）アルキル；（３）アリール;および（４）ヘテロアリール；からなる群より選択され；環が、ヘテロシクロアルキル環を意味し、ここで、Ｙは環の残余を意味し、該残余は、炭素原子、ならびに必要に応じて、NH、NR¹⁵、ＯおよびＳからなる群より選択されるヘテロ原子を含み、そして該残余は必要に応じて、そこに縮合されるアリール環を有し；Ｒ¹⁵が、-C(O)OR¹⁶を意味し；およびＲ¹⁶がアルキルを意味する。２．Ｒ²がＨであり；Ｒ¹がBrおよびClからなる群より選択され；Ｒ³がBrおよびC lからなる群より選択され；Ｒ⁴がH、BrおよびClからなる群より選択され；Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸がHであり；ＡおよびＢがそれぞれH₂であり；そしてC5とC6との間の必要に応じた結合が存在しない、請求項１に記載の化合物。３．Ｗが以下からなる群より選択される、請求項１から２のいずれかに記載の化合物であって： (A) ここで： (1)Ｒ¹²がH、アルキル、およびアラルキル、からなる群より選択され；および (2)Ｒ¹³がH、アルキル、アルコキシ、アラルキル、およびヘテロシクロアルキル、からなる群より選択され； (B) ここで、ヘテロシクロアルキル環が、からなる群より選択され；および (C) ここで、Ｒ¹⁴がHまたはアルキルである。４．Ｒ⁴がＨである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。５．Ｒ⁴がClまたはBrからなる群より選択される、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。６．ＸがCHである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。７．Ｒ¹²およびＲ¹³がH、メチル、エチル、メトキシ、ベンジル、から独立に選択され；そしてＲ¹⁴がＨまたは-C(CH₃)である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。８．以下から選択される、請求項１から７のいずれかに記載の化合物であって：ここで、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ独立してハロから選択され；ならびにＡ、Ｂ．ＸおよびＷが請求項１に記載されるものと同様である。９．Ｒ¹がBrであり；およびＲ³がClであり；およびＲ⁴がBrである、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。１０．前記化合物が以下の式の化合物である、請求項１から９のいずれかに記載の化合物：１１．以下から選択される請求項１に記載の化合物：１２．請求項１から１１のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む、腫瘍細胞を処置する方法。１３．前記処置される細胞が膵臓腫瘍細胞、肺癌細胞、骨髄白血病腫瘍細胞、甲状腺濾胞腫瘍、脊髄形成異常腫瘍細胞、表皮癌腫瘍細胞、膀胱癌腫瘍細胞、大腸腫瘍細胞、乳房腫瘍細胞または前立腺腫瘍細胞である、請求項１２に記載の方法。１４．請求項１から１１のいずれかに記載の化合物の有効量の投与を含む、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法。１５．請求項１から１１のいずれかに記載の化合物の有効量と、薬学的に受容可能なキャリアーとを組み合わせることを含む、細胞の異常増殖を阻害するための薬学的組成物。１６．腫瘍細胞の処置のための請求項１から１１のいずれかに記載の化合物の使用。１７．腫瘍細胞の処置のための医薬の製造のための請求項１から１１のいずれかに記載の化合物の使用。１８．ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害のための請求項１から１１に記載の化合物の使用。１９．ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害のための医薬の製造のための請求項１から１１のいずれかに記載の化合物の使用。