CZ87499A3 - Substituované deriváty benzocykloheptapyridinu použitelné při léčbě nádorových onemocnění tím, že inhibují farnesylprotein transferázu - Google Patents
Substituované deriváty benzocykloheptapyridinu použitelné při léčbě nádorových onemocnění tím, že inhibují farnesylprotein transferázu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ87499A3 CZ87499A3 CZ99874A CZ87499A CZ87499A3 CZ 87499 A3 CZ87499 A3 CZ 87499A3 CZ 99874 A CZ99874 A CZ 99874A CZ 87499 A CZ87499 A CZ 87499A CZ 87499 A3 CZ87499 A3 CZ 87499A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- compound
- formula
- substance according
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 4
- XYNHQVIVVBWVAG-UHFFFAOYSA-N 4h-cyclohepta[f]quinoline Chemical class C1=CC=CC=C2C3=CC=CNC3=CC=C21 XYNHQVIVVBWVAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 185
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 20
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 17
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- -1 t -Butyl Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 23
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 claims 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 4
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 84
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 72
- 239000000047 product Substances 0.000 description 53
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 23
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 22
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 22
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 15
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 125000002686 geranylgeranyl group Chemical group [H]C([*])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCCC1 VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-9h-fluoren-2-ol Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C2C3=CC=C(O)C=C3CC2=C1 VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124226 Farnesyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000566576 Tyto Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- SRAXAXHQMCQHSH-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-chloroacetamide Chemical compound ClCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 SRAXAXHQMCQHSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSNFDARIILYPY-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OCC(F)(F)F TUSNFDARIILYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKAXJDBTNNEENW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-2-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1CC(O)=O CKAXJDBTNNEENW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCOJKGRNQDKFRP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CON(C)C(=O)CCl SCOJKGRNQDKFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 5,5-dibromoimidazolidine-2,4-dione Chemical compound BrC1(Br)NC(=O)NC1=O MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWSMHKWLBDNLAX-UHFFFAOYSA-N C1CN(C(=O)OCC)CCC1C(C1=CC=C(Cl)C=C1C=C1)=C2C1=CC=CN2 Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1C(C1=CC=C(Cl)C=C1C=C1)=C2C1=CC=CN2 JWSMHKWLBDNLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- QVLJLWHOILVHJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-pyridin-4-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=NC=C1 QVLJLWHOILVHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000006122 isoprenylation Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Confectionery (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
(57) Anotace:
Nové sloučeniny podle vzorce /1.0/ jsou předmětem řešení a jsou představovány sloučeninami podle vzorců /1.4/ nebo /1.5/, kde R1, R3 a R4 je každé nezávisle vybráno z halogenů, W představuje skupinu vybranou mezi /a/, /b/, /c/ a /d/ a ostatní symboly mají specifické významy. Řešení také zahrnuje způsoby inhibování farnesylprotein trasferázy a inhibování růstu abnormálních buněk, takových jako jsou nádorové buňky.
(«) (b) (c) W) • · · · · · • · * / m • · · · • · · · • · · · • · · · · ·
Substituované deriváty benzocykloheptapyridinu použitelné při léčbě nádorových onemocnění tím, že inhibují farnesylprotein transferázu
OBLAST TECHNIKY
WO 95/10516, published Apríl 20, 1995 se zmiňuje o tricyklických sloučeninách užitečných pro inhibování farnesylprotein transferázy.
Se zřetelem k současného zájmu o inhibitory farnesylprotein trasferázy, by byly vítaným příspěvkem ke stavu techniky sloučeniny, které by byly užitečné pro inhibování farnesylprotein transferázy. Takový příspěvek je zajištěn předkládaným vynálezem.
DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY
Předkládaný vynález zajišťuje sloučeniny užitečné pro inhibování farnesylprotein transferázy (FPT). Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou představovány vzorcem:
nebo farmaceuticky akceptovatelnou solí nebo jejím solvátem, kde:
jeden ze symbolů a, b, c a d představuje N nebo NR.9, kde R9 je O’, -CH3 nebo -(CH2)nCO2H, kde n je od 1 do 3 a zbývající a, b, c a d skupiny představuji CR nebo CR ; nebo každý ze symbolů a, b, c a d je nezávisle vybrán z CR nebo CR ;
každé R1 a každé R2 je nezávisle vybráno z H, halo, -CF3, -OR10 (např -OCH3), -COR10, -SR10 (např. -SCH3 a -SCH2C6H5), -S(O)tR” (kde t je 0, 1 nebo 2, např. -SOCH3 a -SO2CH3), -SCN, -N(R,o)2, -NR^R11, -NO2, -OC(O)R10, -co2r10, -oco2r”, -CN, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, -NR,0COOR”,
-SRI1C(O)OR11 (např. -SCH2CO2CH3), -SRHN(R75)2, kde každé R75 je nezávisle vybráno z H a -C(O)ORU (např. -S(CH2)2NHC(O)O-t-butyl a -S(CH2)2NH2), benzotriazol-1-yloxy, tetrazol-5ylthio nebo substituovaný tetrazol-5-ylthio (např. alkylem substituovaný tetrazol-5-ylthio, takový jako je l-methyl-tetrazol-5-ylthio), alkynyl, alkenyl nebo alkyl, zmíněná alkylová nebo alkenylová skupina bude volitelně substituována halo skupinou, -OR10 nebo -CO2R10;
R3 a R4 jsou buď stejné nebo odlišné a každé nezávisle představuje H, jakýkoliv ze substituentů R1 a R2 nebo R3 a R4 vybraných společně představuje nasycený nebo nenasycený C5 až C7 kruh připojený k benzenovému jádru (Kruh III);
R5, R6, R7 a R8 každé nezávisle představuje H, -CF3, -COR10, alkyl nebo aryl, zmíněný alkyl nebo aryl bývá substituován -OR10, -SR10, -S(O)tR“, -NR10COORn, -N(RI0)2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2R11, -CO2R10, -OPO3R10 nebo je R5 kombinováno s R6, aby představovalo O nebo =S a/nebo R7 je kombinováno s R8, aby představovalo =0 nebo =S;
R10 představuje H, alkyl, aryl nebo aralkyl (např.: benzyl);
R11 představuje alkyl nebo aryl;
X představuje N, CH nebo C, kde C může obsahovat volitelnou dvojnou vazbu (představovanou tečkovanou čárou) k atomu 11;
tečkovaná čára mezi uhlíkovými atomy 5 a 6 představuje volitelnou dvojnou vazbu, takovou, že když je tato vazba přítomna, pak A a B nezávisle představují -R10, halo, -OR11, -OCO2R11 nebo -OC(O)R10, a když tato dvojná vazba není přítomna mezi uhlíkovými atomy 5 a 6, pak A a B každé nezávisle představují H2, -(0RH)2, H a halo, dihalo, alkyl a H, (alkyly, -H a -OC(O)R10, H a -OR10, =0, aryl a H, =NOR10 nebo -0-(CH2)p-0-, kde p je 2, 3 nebo 4; a
C— C—Nč — C —c—ch2oh
II 1 η
Η OH HO
W představuje skupinu vybranou z: kde:
/Rl2 'r!3 — c— c—n;y
H — c—c—o—Rl4 nebo H O ··· · ···· · · · · •o ······· · ·· ······ * « « · · ·· ···· · ·· ··· ·· · ·
R je vybráno ze skupiny zahrnující: (1) H; (2) alkyl (např.: methyl a ethyl); (3) aryl; (4) arylalkyl (aralkyl);
R13 je vybráno ze skupiny zahrnující: (1) H; (2) alkyl (např.: methyl a ethyl); (3) alkoxy (např.: methoxy); (4) heterocykloalkyl (např.: (a) tetrahydropyranyl a (b) substituovaný tetrahydropyranyl, kde zmíněné substituenty jsou vybrané z hydroxy a hydroxyalkylu (např.: hydroxymethyl)) například D-galaktosyl, to znamená,
(5) aryl a (6) aralkyl (např.: benzyl);
R14 je vybráno ze skupiny zahrnující: (1) H; (2) alkyl (např.: -C(CH3)3); (3) aryl a (4) heteroaryl, kruh —n(y představuje heterocykloalkylový kruh, kde Y představuje zbytek kruhu, zmíněný zbytek zahrnuje uhlíkové atomy a volitelně hetero atom vybraný ze skupiny zahrnující: NH, NR15, O a S, zmíněný zbytek má také volitelně arylový kruh (např.: fenyl) k němu připojený;
obecně heterocykloalkylový kruh zahrnuje 4 nebo 5 uhlíkových atomů, obvykle 4 uhlíkové atomy, příklady zahrnují:
příklady heterocykloalkylového kruhu majícího arylový kruh připojený ke zbytku Y zahrnují
R15 představuje -C(O)OR16; a
R16 představuje alkyl, vhodněji -C(CH3)3.
·· · ·· ···· · · ·· ··· ··· ···· ············
Λ ······· · · · ······ ····· ·· ···· · ·· ··· ·· ··
Sloučeniny podle tohoto vynálezu: (i) silně inhibují farnesylprotein transferázu, ale neinhibují geranylgeranylprotein transferázu I, in vitro; (ii) blokují fenotypickou změnu indukovanou vytvořením transformovaného Ras, který je akceptorem farnesylu, ale ne vytvořením transformovaného Ras zkonstruovaného, aby byl akceptorem geranylgeranylu; (iii) blokují intracelulární úpravu Ras, který je akceptorem farnesylu, ale neblokují tuto úpravu u Ras zkonstruovaného, aby byl akceptorem geranylgeranylu a (iv) blokují abnormální buněčný růst v kultuře, který je indukován transformováním Ras.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují farnesylprotein transferázu a farnesylaci onkogeního proteinu Ras. Tudíž, tento vynález dále zajišťuje způsob inhibování ras farnesylprotein transferázy, (např.: inhibování ras farnesylprotein transferázy) u savců, zvláště u lidí, podáváváním účinného množství tricyklických sloučenin, které jsou popsány výše. Podávání sloučenin, které jsou podle tohoto vynálezu, pacientům, aby byla inhibována farnesylprotein transferáza, je užitečné při léčbě rakovin, jak je popsáno níže.
Tento vynález zajišťuje způsob inhibování nebo úpravy abnormálního růstu buněk, včetně transformovaných buněk, podáváním účinného množství sloučeniny podle tohoto vynálezu Abnormální růst buněk se odvolává na buněčný růst, který je nezávislý na normálních regulačních mechanismech (např.: ztráta dotykové inhibice). Toto zahrnuje abnormální růst: (1) nádorových buněk (nádory), které exprimuj i aktivní Ras onkogen; (2) nádorových buněk, v kterých je Ras protein aktivován jako výsledek onkogenní mutace jiného genu a (3) benigních a maligních buněk ostatních proliferativních onemocnění, v kterých dojde k aberaci aktivace Ras.
Tento vynález také zajišťuje způsob inhibování nebo úpravy nádorového růstu podáváním účinného množství tricyklických sloučenin, popsaných zde, savců (např.:lidem) v případě potřeby takové léčby. Zvláště tento vynález zajišťuje způsob inhibování nebo úpravy růstu nádorů, v kterých dochází k exprimování aktivního Ras onkogenů, podáváním účinného množství výše popsaných sloučenin. Příklady nádorů, které mohou být inhibovány nebo upravovány zahrnují, ale nejsou omezeny pouze na ně, rakovinu plic (např.: plicní adenokarcinom), rakoviny slinivky břišní (např.: karcinom slinivky břišní, takový jako je například exokrinní karcinom slinivky břišní), rakoviny tlustého střeva (např.: karcinomy tlustého střeva, takové jako jsou například adenokarcinom tlustého střeva a adenom tlustého střeva), myeloidní leukémie (například akutní myeloidní leukémie (AML)), tyroidní folikulární rakovina, myelodysplastický syndrom (MDS), karcinom močového měchýře, epidermální karcinom, rakovina prsu a rakovina prostaty.
Předpokládá se, že tento vynález také zajišťuje způsob inhibování nebo úpravy proliferativních onemocnění, obou, jak benigních, tak maligních, kde Ras proteiny jsou aberačně aktivovány, jako výsledek onkogenní mutace jiných genů, to znamená, že gen pro Ras sám není aktivován mutací do onkogenní formy, a zmíněné inhibování nebo úprava je provedena podáváním účinného množství tricyklických sloučenin, které jsou zde popsané, savcům (např.. lidem) v případě potřeby takové léčby. Například benigní proliferativní porucha neurofibromatóza nebo nádor, v kterých je Ras aktivován z důvodu mutace nebo přeexprimování tyrosinkinásových onkogenů (např.: neu, src, abl, lek a fyn), mohou být inhibovány nebo upraveny tricyklickými sloučeninami, které jsou zde popsány.
Tricyklické sloučeniny, užitečné ve způsobech podle předkládaného vynálezu, inhibují nebo upravují abnormální buněčný růst. Předpokládá se, že tyto sloučeniny mohou inhibičně působit na funkci G-proteinu, takového jako je ras p21, blokováním isoprenylace G-proteinu, což je činí užitečné při léčbě proliferativních onemocnění, takových jako je nádorový růst a rakovina. Předpokládá se, že tyto sloučeniny inhibují ras farnesylprotein transferázu a tedy vykazují protiproliferativní aktivitu proti ras transformovaným buňkám.
PODSTATA VYNÁLEZU
Jak je užito zde, následující termíny jsou používány, tak jak je definováno níže, pokud není uvedeno jinak:
MH+ - představuje molekulární ion plus vodík molekuly v hmotnostním spektru;
benzotriazol-1 -yloxy představuje
-methyl-tetrazol-5-ylthio představuje
N-N h \\
CH3
N • · · · « • · « · «··· ······ · · • · · · • · · · · · · alkenyl - představuje přímý a větvený uhlíkový řetězec, který má nejméně jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku a obsahuje od 2 do 12 uhlíkových atomů, vhodněji od 2 do 6 uhlíkových atomů a nejvhodněji od 3 do 6 uhlíkových atomů;
alkynyl - představuje přímý a větvený uhlíkový řetězec, který má nejméně jednu trojnou vazbu mezi atomy uhlíku a obsahuje od 2 do 12 uhlíkových atomů, vhodněji od 2 do 6 uhlíkových atomů;
alkyl - (včetně alkylových částí alkoxylu, aralkylu a heteroarylalkylu) představuje přímý a větvený uhlíkový řetězec a obsahuje od jednoho do dvaceti uhlíkových atomů, vhodněji jeden až šest uhlíkové atomy;
aralkyl - představuje arylovou skupinu, tak jak je definována níže, vázanou na alkylovou skupinu, jak je definováno výše, vhodněji je alkylovou skupinou -CH2-, (např.; benzyl); aryl - (včetně arylových částí aralkylu) představuje karbocyklickou skupinu obsahující od 6 do 15 uhlíkových atomů a mající nejméně jeden aromatický kruh (např.: arylem je fenylový knih) s přístupně substituovatelnými uhlíkovými atomy karbocyklické skupiny, které jsou určeny jako možná místa vazby, zmíněná karbocyklická skupina je volitelně substituována (např.: 1 až 3) s jednou nebo více halo, alkyl, hydroxy, alkoxy, fenoxy, CF3, amino, alkylamino, dialkylamino, COOR10 nebo -NO2;
-CH2-imidazolyl - představuje imidazolylovou skupinu vázanou jakýmkoliv vhodným substituovatelným uhlíkem imidazolového kruhu na -CH2-, to znamená:
takový jako je -CH2-(2-, 4- nebo 5-)imidazolyl, například
H
halo - představuje fluoro, chloro, bromo a jodo skupiny;
heteroaryl - představuje cyklické skupiny, volitelně substituované R3 a R4, které mají nejméně jeden heteroatom vybraný mezi O, S nebo N, zmíněný heteroatom přerušuje karbocyklickou kruhovou strukturu a má dostatečný počet delokalizováných π elektronů pro zajištěni aromatického charakteru, s aromatickými skupinami vhodněji obsahujícími od 2 do 14 • · • · · · · * ·«· · · · · · • ······ · · • · · · · • · · · · ·« · · · uhlíkových atomů, např., (2-, 4. Nebo 5-)imidazolyl, triazolyl, 2-, 3- nebo 4-pyridil nebo pyridyl N-oxid (volitelně substituovaný R3 a R4), kde pyridyl N-oxid může být představován jako:
heteroarylalkyl (heteroaralkyl) - představuje heteroarylovou skupinu, jak je definována výše, vázanou na alkylovou skupinu, jak je definována výše, vhodněji je alkylovou skupinou -CH2(např.: -CH2-(4- nebo 5-)imidazolyl);
heteroeykloalkyl - představuje nasycený větvený nebo nevětvený karbocyklický kruh obsahující od 3 do 15 uhlíkových atomů, vhodněji od 4 do 6 uhlíkových atomů, kde karbocyklický kruh je přerušen jednou až třemi hetero skupinami vybranými z -0-, -S- nebo -NR10-; vhodné heterocykloalkylové skupiny zahrnují: (1) 2- nebo 3-tetrahydrofuranyl, (2) 2- nebo 3tetrahydrothienyl, (3) 2-, 3- nebo 4-piperidinyl, (4) 2- nebo 3-pyrrolidinyl, (5) 2- nebo 3piperazinyl, (6) 2- nebo 4-dioxanyl, (7) tetrahydropyranyl a (8) substituovaný tetrahydropyranyl, kde zmíněné substituenty jsou vybrány z hydroxy a hydroxyalkylu (např.: hydroxymethy!), například D-galaktosyl, např.:
Následující rozpouštědla a reagencie jsou zmíněny zde naznačením zkratek: ethanol (EtOH), methanol (MeOH), kyselina octová (HOAc nebo AcOH); ethyl acetát (EtOAc); N,N-dimethyl formamid (DMF), kyselina trifluorooctová (TFA), anhydrid kyseliny trifluoroctové (TFAA); 1hydroxybenzotriazol (HOBT); 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (DEC); diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) a 4-methylmorfolin (NMM).
Odkaz na pozici substituentů R1, R2, R3 a R4 je založen na číslování kruhové struktury:
9
Ti, kteří znají stav techniky, budou také potěšeni, že S a R stereochemie na vazbě uhlíku C-l 1 je:
Sloučeniny podle vzorce 1.0 zahrnují sloučeniny, kde spodní piperidinylovou skupinou je 4nebo 3-piperidinylová skupina, to znamená,
Sloučeniny podle vzorce 1.0 zahrnují sloučeniny, kde R2 a R4 jsou H a R1 a R3 jsou halo (vhodněji nezávisle vybrané z Br nebo Cl). Například R1 je Br a R3 je Cl. Tyto sloučeniny zahrnují sloučeniny, kde R1 je v pozici 3 a R3 je v pozici 8, např.: 3-Br a 8-C1. Sloučeniny podle vzorce 1.0 také zahrnují sloučeniny, kde R2 je H a R1, R3 a R4 jsou halo (vhodněji nezávisle vybrané z Br nebo Cl).
Vhodněji sloučeniny podle vzorce 1.0 jsou reprezentovány sloučeninami podle vzorce 1.1:
<·» 0
W 0 · « 4
kde všechny substituenty jsou definovány tak, jako v případě vzorce 1.0.
Vhodně R2 je H a R1, R3 a R4 jsou halo; a je N a b, c a d jsou uhlíkové atomy; A a B jsou každý H2; volitelná vazba mezi C5 a C6 je nepřítomná; X je CH a R5, R6, R7 a R8 jsou H. Vhodněji R1, R3 a R4 jsou nezávisle vybrány z Br nebo Cl. Nejvhodněji R1 je Br a R3 a R4 jsou nezávisle vybrány z Cl nebo Br.
Vhodněji sloučeniny podle vzorce 1.0 jsou reprezentovány sloučeninami podle vzorce 1.2 a vzorce 1.3:
a nej vhodněji sloučeninami podle vzorců 1.4 a 1.5
kde R1, R3 a R4 jsou každý nezávisle vybrány z halo, vhodně z Br nebo Cl a A, Β, X a W jsou definovány jako pro vzorec 1.0.
Vhodněji A a B jsou každé H2; volitelná vazba mezi C5 a C6 je nepřítomná a X je CH. Nejvhodněji R! je Br; R3 a R4 jsou nezávisle Br nebo Cl a ještě vhodnější R3 je Cl a R4 je Br; A a B jsou každé H2; volitelná vazba mezi C5 a C6 je nepřítomná; X je CH a R5, R6, R7 a R8 jsou H Když W představuje:
H — c—
H
N r12 r13 vhodněji R12 je vybráno ze skupiny zahrnující: H, alkyl (nejvhodněji methyl nebo ethyl) a aralkyl (nejvhodněji benzyl) a vhodněji R13 je vybráno ze skupiny zahrnující: H, alkyl (nejvhodněji methyl nebo ethyl), alkoxy (nejvhodněji methoxy), aralkyl (nejvhodněji benzyl) a heterocykloalkyl (nejvhodněji D-galaktosyl).
Vhodněji: (1) R12 a R13 jsou H; (2) R12 je alkyl (např.: methyl) a R13 je alkoxy (např.: methoxy): (3) Rl2je alkyl a R13 je alkyl (např.: obě R12 a R13 jsou ethyl); (4) R12 je heterocykloalkyl (např : D-galaktosyl) a R13 je H nebo (5) R12 je aralkyl (např.: benzyl) a R13 je H.
Když W představuje
H — C—C—NfY
I II x h o • · • · » · ·
I · · · · • · · · · · heterocykloalkylový kruh —n(y je vhodněji vybrán ze skupiny zahrnující:
Když W představuje
NH
H — C—C—O—Rl4
I II h o
R14 je vhodněji alkyl a nejvhodněji -C(CH3)3. Sloučeniny podle vzorců 1.2A a 1.3 A:
jsou upřednostňovány, když X je CH nebo N a R1, R3 a R4 jsou halo.
Upřednostňované sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou představovány sloučeninami podle vzorců:
• · • · · · • ·
kde R1, R3 a R4 jsou halo a zbývající substituenty jsou jak je definováno výše, sloučeniny podle vzorce 1.5A jsou nej upřednostňovanější.
Zástupci sloučenin podle vzorce 1.0, kde W je c— c—n:
r!2 r13 zahrnují:
O
Zástupci sloučenin podle vzorce 1.0, kde W je
H
I — c—c—n;y I II h o • · · • · · • · zahrnují:
/Η a
• » • · · *
Zástupci sloučenin podle vzorce 1.0, kde W je —C— C—O—Rl4 zahrnují:
o • ·
Sloučeniny podle tohoto vynálezu také zahrnují 1-N-oxidy, to znamená, například ,sloučeniny podle vzorce:
AWAV kde vlnovka představuje zbytek sloučeniny nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl nebo solváty.
Optická otáčivost sloučenin ((+)- nebo (-)-) je měřena v methanolu nebo ethanolu při 25 °C. Tento vynález obsahuje výše popsané sloučeniny v amorfním nebo krystalickém stavu.
Cáry nakreslené směrem do kruhového systému naznačují, naznačená vazba může být připojena k jakémukoliv substituovatelnému uhlíkovému atomu kruhu.
Jisté sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou existovat v různých izomerických formách (např.: enantiomery nebo diastereoizomery) včetně atropizomerů (to znamená sloučeniny, kde sedmičlený kruh je fixován v takové konformaci, že jedenáctý uhlíkový atom je umístěn nad nebo pod rovinou vazby benzenových jader z důvodu přítomnosti 10-bromo substituentu). Vynález pozoroval všechny takové izomery, v obou formách jak v čisté formě, tak ve směsi, včetně racemických směsí. Enol formy jsou také zahrnuty.
Jisté tricyklické sloučeniny budou v přirozeném stavu zásadité, např. ty sloučeniny, které vlastní karboxylovou nebo fenolickou hydroxylovou skupinu. Tyto sloučeniny mohou tvořit farmaceuticky akceptovatelné sole. Příklady takových solí mohou zahrnovat sodné, draselné, • · • · · · · · vápenaté, hlinité, zlaté a stříbrné sole. Také pozorované jsou sole tvořené s farmaceuticky akceptovatelnými aminy, takovými jako je amoniak, alkylaminy, hydroxyalkylaminy, N-methylglukamin a podobně.
Jisté zásadité tricyklické sloučeniny také tvoří farmaceuticky akceptovatelné sole, např.: sole s přídavkem kyseliny. Například pyridodusíkové atomy mohou tvořit sole se silnou kyselinou, zatímco sloučeniny mající základní substituenty takové, jako jsou amino skupiny také tvoří sole se slabými kyselinami. Příkladem vhodných kyselin, schopných tvořit sůl, jsou kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, oxalová, malonová, salicylová, fumarová, jantarová, askorbová, maleinová, methansulfonová a jiné minerální a karboxylové kyseliny, které jsou dobře známé těm, kteří se zabývají stavem techniky. Sole jsou připravovány spojením volné zásadité formy s dostatečným množstvím požadované kyseliny, aby došlo ke vzniku sole konvenčním způsobem. Volné zásadité formy mohou být regenerovány úpravou sole vhodným vodným roztokem zásady, takovým jako je rozpuštěný vodný roztok NaOH, uhličitanu draselného, uhličitanu amonného nebo sodného. Volné zásadité formy se odlišují od jejich příslušných solných forem poněkud v jistých fyzikálních vlastnostech, takových jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou kyselé a zásadité sole ekvivalentní k jejich příslušným volným zásaditým formám pro účely tohoto vynálezu.
Všechny takovéto kyselé a zásadité sole jsou zamýšlené tak, aby byly farmaceuticky akceptovatelnými solemi uvnitř rámce tohoto vynálezu a všechny kyselé a zásadité sole jsou považovány za ekvivalentní k volným formám odpovídajících sloučenin pro účely tohoto vynálezu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připraveny buď podle postupů popsaných v WO 95/10516 published April 20, 1995, Application Seriál No. 08/410, 187 filed March 24, 1995, Application Seriál No. 08/577, 951 filed December 22, 1995 (now abandoned), Application Seriál No. 08/615, 760 filed March 13, 1996 (now abandoned), WO 97/23478 published July 3, 1997, který zahrnuje předmět Seriál No. 08/577, 951 and 08/615, 760, Application Seriál No. 08/711, 925 filed September 13, 1996 and Application Seriál No. 08/877, 453 fded June 17, 1997; všechny odkazy jsou zde uvedeny v citacích; a nebo podle postupů popsaných níže. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny reakci sloučeniny podle vzorce:
kde všechny substituenty jsou definovány jako pro vzorec 1.0 s vhodně chráněnou kyselinou piperidinyloctovou (např.: 1-N-t-butoxykarbonylpiperidinyloctová kyselina dohromady s DEC/HOBT/NMM v DMF při okolo 25 °C po dobu okolo 18 hodin, aby vznikla sloučenina podle vzorce):
Sloučenina podle vzorce 13.0 pak reaguje buď s TFA nebo s 10% kyselinou sírovou v dioxanu a methanolu, následuje reakce s NaOH, aby vznikla sloučenina podle vzorce 14.0
Ν—H • ·
může být připravena reakcí sloučeniny podle vzorce 12.0 s l-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl-4octovou kyselinou , jak je popsáno výše.
Například sloučeniny podle vzorce 15.0 zahrnují sloučeniny:
Br^\ %
• ·
ΝΗ
ΝΗ
Br
Ν'
Ν.
Ν'
ΝΗ
Příprava těchto sloučenin je popsána v příkladech 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 a 13, jednotlivě níže.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připraveny reakcí sloučeniny podle vzorce:
s vhodně chráněnou piperidinyloctovou kyselinou (např.: 1-N-t-butoxykarbonylpiperidinyloctovou kyselinou dohromady s DEC/HOBT/NMM v DMF při okolo 25 °C po dobu okolo 18 hodin, aby došlo ke vzniku sloučeniny podle vzorce):
Sloučenina podle vzorce 13.1 pak reaguje buď s TFA nebo s 10% kyselinou sírovou v dioxanu a methanolu, následuje reakce s NaOH, aby vznikla sloučenina podle vzorce 15.1
(15.1)
Amidové sloučeniny podle předkládaného vynálezu, představované vzorcem 1.7
mohou být připravovány reakcí sloučeniny podle vzorce 15.1 s vhodnou karboxylovou kyselinou za přítomnosti vazebného činidla, takového jako je DEC nebo HOBT, v dimethylformamidu. Alternativně může být sloučenina podle vzorce 15.1 připravena reakcí s kyselým chloridem nebo anhydridem v takovém rozpouštědle jako je pyridin.
Sloučenina mající 1-N-O skupinu:
(1.6) může být připravena z odpovídající pyridylové sloučeniny:
oxidací s weto-chlorperoxybenzoovou kyselinou. Tato reakce je řízena ve vhodném organickém rozpouštědle, např.: dichlormethanu (obvykle bezvodý) nebo methylenchloridu, za vhodné teploty, aby došlo ke vzniku sloučeniny podle předkládaného vynálezu, která má N-0 substituent v pozici 1 prvního kruhu tricyklického kruhového systému.
• · • · · »· • · · · · · · • · · 9 ···· · • »····· · · · ··· • · · · · · • · · · · ·· · · * · ·
Obvykle je organický rozpouštěcí roztok spouštějící tricyklický reaktant chlazený na teplotu okolo 0 °C předtím, než je m-chlorperoxybenzoová kyselina přidána. Reakce je pak zahřána na pokojovou teplotu během reakční periody. Požadovaný produkt reakce může být získán standardními separačními prostředky. Například může být reakční směs omyta vodným roztokem vhodné zásady, např.: nasyceným roztokem uhličitanu sodného nebo NaOH (např.: 1 N NaOH) a pak sušena přes bezvodý síran hořečnatý. Roztok obsahující produkt může být zakoneentrován ve vakuu. Produkt může být čištěn standardními prostředky, např.: čhromatografií používající silikagel (např.: vysokotlakou kolonovou sloupcovou čhromatografií). Alternativně mohou být N-0 sloučeniny připraveny z intermediátu:
výše popsaným oxidačním postupem s m-chlorperoxybenzoovou kyselinou a
kde Q je ochranná skupina, např.: BOC. Po proběhnutí oxidace je ochranná skupina odstraněna technikami dobře známými ve stavu techniky. N-0 intermediáty pak reagují dále, aby vznikly sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Sloučeniny podle vzorce 12.0 zahrnují sloučeninu podle vzorce 12.1:
• *
Sloučenina podle vzorce 12.1 je připravována metodami známými ve stavu techniky, například metodami obsaženými vWO 95/10516, v U.S. 5, 151, 423 a v těch, které jsou popsané níže. Výše popsaná intermediátová sloučenina může být také připravena postupem zahrnujícím následující kroky:
(a) reakcí amidu vzorce
N
NR5aR6a kde R11 je Br, R5d je vodík a R6a je Ci až Cf, alkyl, aryl nebo heteroaryl; R5a je Ci až Cg alkyl, aryl nebo heteroaryl a R6a je vodík; R5a a R6a jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující Ci až Cr, alkyl a aryl nebo R5a a R6a, společně s dusíkem, ke kterému jsou vázány, tvoří kruh zahrnující 4 až 6 atomů uhlíku nebo zahrnující 3 až 5 atomů uhlíku a jednu hetero část vybranou ze skupiny zahrnující -O- a -NR9a-, kde R9a je H, C] až Cg alkyl nebo fenyl;
se sloučeninou podle vzorce
kde Rld, R2d, R3a a R4a jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík a halo a R7a je Cl nebo Br, v přítomnosti silné zásady je získána sloučenina podle vzorce
Rla
R4a
NR5aR6a • · · · » · • · · · ···· * ····«· · 1 • « · · 4 • ·· · · ·· · ·* (b) reakcí sloučeniny z kroku (a) s (i) POCI3 je získána kyano sloučenina podle vzorce
; nebo (ii) DIBALH získán aldehyd podle vzorce
H k4a (c) reakcí kyano sloučeniny nebo aldehydu s piperidinovým derivátem vzorce
MgL
Ν' kde L je zbytková skupina vybraná ze skupiny složené z Cl nebo Br, je získán keton nebo alkohol podle vzorce níže, respektive:
(d) (i) cyklizací ketonu s CF3SO3H se získá sloučenina podle vzorce 13.0a, kde tečkovaná čára představuje dvojnou vazbu; nebo (d) (ii) cyklizací alkoholu s polyfosforečnou kyselinou se získá intermediátová sloučenina, kde tečkovaná čára představuje jednoduchou vazbu.
• 14 «· ···· ·· »« ·>· *»' « · · * • 99 · * · « « » « » « • ··»»·« · · · ««* 0 » « • · · · · · « ···<· · 99 φ··
Způsoby přípravy intermediátní sloučeniny jsou zahrnuty v WO 95/10516, U.S. 5, 151, 423 a popsány níže používající tricyklický ketonový intermediát. Takové intermediáty podle vzorce
kde R1Ib, Rla, R2a, R3a a R4a jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík a halo, mohou být připraveny následujícím způsobem, který zahrnuje:
(a) reakci sloučeniny podle vzorce
^N^Br (i) s aminem vzorce NHR5aR6a, kde R5a a R6a jsou definovány tak, jako ve výše popsaném procesu, v přítomnosti paladiového katalyzátoru a oxidu uhelnatého je získán amide podle vzorce:
, nebo (ii) s alkoholem vzorce R10aOH, kde R10a je Ci až Cg nižší alkyl nebo C3 až C<, cykloalkyl, v přítomnosti paladiového katalyzátoru a oxidu uhelnatého jé získán ester podle vzorce
následnou reakcí esteru s aminem vzorce NHR5aR6a je získán amid;
(b) reakcí amidu s benzylovou sloučeninou substituovanou jodem vzorce
R4a kde Rla, R2a, R3a, R4a a R7a jsou definovány tak jak bylo popsáno výše, v přítomnosti silné zásady je získána sloučenina podle vzorce
Rla
-xJ^RŽa
NR5aR6a , a (c) cyklizace sloučeniny podle kroku (b) s činidlem podle vzorce R8aMgL, kde R8a je Ci až Cx alkyl, aryl nebo heteroaryl a L je Br nebo Cl, zajistí, že před cyklizací, sloučeniny, kde R5a nebo R6a je vodík, zreagují s vhodnou N-chráněnou skupinou.
(+) - Izomery sloučenin podle vzorce 12.2
mohou být připraveny s vysokou enantioselektivitou použitím procesu, který zahrnuje enzymem katalyzovanou transesterifikaci. Vhodněji racemická sloučenina podle vzorce 12.3
H • · · reaguje s takovým enzymem, jako je Toyobo LIP-300 a acylačním činidlem, takovým jako je trifluoroethylizobutyrát; výsledný (+) - amid je pak izolován od (-) - enantomerického aminu technikou dobře známou ve stavu techniky a pak je (+) - amid hydrolyzován, například zpětným tokem přes kyselinu sírovou a výsledná sloučenina je pak redukována DIBALem technikou, která je dobře známa ve stavu techniky, aby byl získán odpovídající opticky obohacený (+) - izomer podle vzorce 12.2. Alternativně je racemická sloučenina podle vzorce 12.3 nejdříve redukována na odpovídající sloučeninu podle vzorce 12.2 a pak upravena enzymem (Toyobo LIP-300) a acylačním činidlem, jak je popsáno výše, aby byl získán (+) - amid, který je hydrolyzován za účelem získání opticky obohaceného (+) - izomerů.
Ti, kteří jsou obeznámeni se stavem techniky, budou potěšeni, že sloučeniny podle vzorce 1.0, které mají jiné R1, R2, R3 a R4 substituenty, mohou být připraveny výše popsaným enzymovým procesem.
Aby byly vytvořeny sloučeniny podle vzorce 1.0, kde W je
H
I — c—c—N, zR12 r13 c— c—n;y nebo
H
C— C—O—Rl4
I II h o reagují sloučeniny podle vzorců 14.0 nebo 15.0 s vhodným haloacetamidem nebo haloacetátem:
— C—C—N'
I II
H O zR12
-r!3 — c— c—n;y nebo
H
C—C—O—Rl4 H O respektive, kde X je halo (např.: Br nebo Cl), aby byl alkylován dusík aminu v piperidinovém kruhu. Tato reakce je řízena podle postupů dobře známých ze stavu techniky Například sloučeniny podle vzorců 14.0 nebo 15.0 reagují s vhodným haloacetamidem ve vhodném organickém rozpouštědle (např.: DMF) s vhodnou zásadou (např.: Na2CC>3).
Například výsledkem reakce sloučeniny podle vzorce:
s haloacetamidy nebo haloacetáty c—
H
C—N R12 r13
H — C— C—N(Y
I II x
Η θ nebo
H
C— C—O—Rl4
I II h o kde X je Br nebo Cl, v DMF s Na2CO3, jsou sloučeniny podle vzorců:
a • ·
* · · · ·
O\r14 respektive.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou předvedeny na následujících příkladech, které by neměly být vykládány jako vymezení rámce přihlášky.
Testy - FPT IC50 (inhibice farnesylprotein transferázy, in vitro enzymový test) a COS Cell IC50 (na buňkách založený test) byly určeny podle testovacích postupů popsaných v WO 95/10516, published, Apríl 20, 1995. GGPT IC50 (inhiice geranylgeranylprotein trasferázy, in vitro enzymový test), Cell Mat Assay a protinádorová aktivita (in vitro protinádorové studie) by mohly být určeny podle testovacích postupů popsaných v WO 95/10516. WO 95/10516 je zde začleněn v citacích.
Další testy mohou být provedeny podle v podstatě stejného postupu, jaký je popsán výše, ale se záměnou alternativního indikátoru nádorových buněčných linií v místě T24-BAG buněk. Testy mohou být řízeny za použití buď DLD-l-BAG lidských nádorových buněk tlustého střeva, které exprimují aktivní K-ras gen nebo SW620-BAG lidských nádorových buněk tlustého střeva, které exprimují aktivní K-ras gen. Použití jiných nádorových buněčných linií známých ve stavu techniky by mohlo také určit aktivitu sloučenin podle tohoto vynálezu proti dalším typům rakovinných buněk.
Test na měkkém agaru: ukotvení - nezávislý růst je charakteristický pro nádorové buněčné linie Lidské nádorové buňky jsou resuspendovány v růstovém médiu, které obsahuje 0,3% agarosu a udanou koncentraci inhibitoru farnesyl transferázy. Roztok je převrstven na růstové médium, které je ztuženo 0,6% agarosou a obsahuje stejnou koncentraci inhibitoru farnesyl transferázy, jako horní vrstva. Poté co horní vrstva ztuhne jsou misky inkubovány po dobu 10 až 16 dnů při 37 °C za podmínek 5% C02, aby se objevily vyrostlé kolonie. Po inkubaci jsou kolonie obarveny přelitím agarem s roztokem MTT (3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-difenyltetrazoliumbromid, Thiazolyl blue) (1 mg/ml v PBS). Kolonie tak mohou být počítány a IC50 mohou být určeny. Sloučeniny 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0, 11.0 a 20.0 měly FPT IC50 (H-ras) uvnitř škály od 1,8 do 28 nM (nanomolární).
• · · · • · οι ··· ····· ····
JI ······· · ·· ·«····• · « · · ♦ » •··· · ·· ··· ·· · ·
Sloučeniny 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0 a 9.0 měly FPT IC50 (K-ras) uvnitř škály od 8,6 do 51,9 nM.
Sloučeniny 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0 a 20.0 měly Cos Cell IC50 (H-ras) uvnitř škály od 6 do 840 nM.
Sloučeniny 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0 a 20.0 měly Soft Agar FPT IC50 (H-ras) uvnitř škály od 60 do >500 nM.
Pro přípravu farmaceutických prostředků ze sloučenin popsaných v tomto vynálezu mohou být inertní, farmaceuticky akceptovatelné nosiče buď pevné nebo kapalné. Pevná forma přípravků zahrnuje prášky, tablety, dispergovatelné granule, kapsle, opouzdřené prášky a čípky. Prášky a tablety mohou zahrnovat od okolo 5 do okolo 70 % aktivní složky. Vhodné pevné nosiče jsou dobře známé ve stavu techniky, např.: uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, křemičitan hořečnatý, cukr, laktóza. Tablety, prášky, opouzdřené prášky a kapsle mohou být použity jako dávkovači forma vhodná pro ústní podávání.
Pro přípravu čípků je nejdříve rozpuštěn nízkorozpustný vosk, takový jako je směs glyceridů mastných kyselin a kakaového másla, a aktivní složka je v něm homogenně dispergována mícháním. Rozpuštěná homogenní směs je pak nalita do forem vhodné velikosti a ponechána zde zchladnout a zatuhnout.
Kapalná forma přípravků zahrnuje roztoky, suspenze a emulze. Za příklad může být považována voda nebo roztoky voda-propylenglykol pro parenterální injikaci.
Kapalná forma přípravků může také zahrnovat roztoky pro vnitronosní podávání.
Aerosolové přípravky vhodné pro inhalaci mohou zahrnovat roztoky a pevné látky v práškové formě, které mohou být kombinovány s farmaceuticky akceptovatelným nosičem, takovým jako je stlačený inertní plyn.
Zahrnuty jsou také přípravky v pevné formě, které jsou určeny k přeměně, krátce před použitím, na kapalnou formu přípravků, buď pro ústní nebo parenterální podání. Takové kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také podávány aplikací na pokožku Prostředky aplikovatelné na pokožku mohou mít formu krémů, mlék, aerosolů a/nebo emulzí a mohou být obsaženy v matrici nebo rezervoárovém typu náplastí, které jsou běžné ve stavu techniky pro tento účel.
Vhodněji je sloučenina podávány ústně.
Vhodněji je farmaceutický přípravek v jednotkové dávkovači formě. V takové formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek, které obsahují vhodná množství aktivní složky, např.: efektivní množství, aby bylo dosaženo požadovaného účelu.
·· · ·· · · · · ·· ·« • · · «·· ····
Λ · · · · · · · · β · · • ······ · · * ··· ···
0 0 0 0 «0 ••00 · ·· ··· ·· ··
Množství aktivní sloučeniny v jednotkové dávce přípravku může být různé nebo upravené od okolo 0,1 mg do 1000 mg, vhodněji od okolo 1 mg do 300 mg, podle jednotlivé aplikace. Aktuální použitá dávka může být různá v závislosti na požadavcích pacienta a řadě podmínek prováděné léčby. Určení vlastní dávky pro jednotlivé situace je zahrnuto ve stavu techniky. Obecně je léčba zahajována s dávkami menšími, než které optimální dávkou sloučeniny. Poté je dávka zvyšována po malých množstvích tak, dokud není dosaženo za daných okolností optimálního účinku. Z hlediska vhodnosti může být celková denní dávka rozdělena a podávána v menších dávkách během dne, pokud je to požadováno.
Množství a frekvence podávání sloučenin podle předkládaného vynálezu a farmaceuticky akceptovatelných solí bude regulována podle úsudku ošetřujícího lékaře, které bere v úvahu takové faktory, jako je věk, stav a váha pacienta, právě tak, jako množství symptomů vyskytujících se během léčby. Typicky doporučovaným dávkovacím režimem je ústní podávání od okolo 10 mg do 2000 mg/denně, vhodněji 10 až 1000 mg/denně, v denních dávkách rozdělených do dvou až čtyřech dávek, aby došlo k zastavení růstu nádoru. Sloučeniny jsou netoxické, pokud jsou podávány v této dávkovači škále.
PŘÍKLADY PROVEDENÍ VYNÁLEZU
Příklad 1:
Smíchat 10 g (60,5 mmol) ethyl-4-pyridylacetatu a 120 ml suchého CH2CI2 při -20 °C, přidat 10,45 g (60,5 mmol) MCPBA a míchat při -20 °C po dobu 1 hodiny a pak při 25 °C po dobu 67 hodin. Přidat další 3,48 g (20,2 mmoly) MCPBA a míchat při 25 °C po dobu 24 hodin. Rozpustit s CH2C12 a omýt s nasyceným NaHCCE (vodný) a pak ve vodě. Sušit na MgSCE, zakoncentrovat zbytek ve vakuu a přečistit chromatografií (silikagel, 2% až 5,5% (10% NH4OH v MeOH)/CH2Cl2, aby bylo získáno 8,12 g výsledné sloučeniny. Hmotnostní spektr.: MH =
182.15 β · · >·
Ο—Ν + // ο2η krok Β.
Smíchat 3,5 g (19,3 mmol) produktu z kroku A, 17,5 ml EtOH a 96,6 ml 10% NaOH (vodný) a zahřívat směs při 67 °C po dobu 2 hodin. Přidat 2 N HCI (vodná), aby bylo upraveno pH na pH = 2,37 a zakoncentrovat zbytek ve vakuu. Přidat 200 ml suchého EtOH, přefiltrovat přes Celíte a omýt filtrační koláč suchým EtOH (2 x 50 ml). Zakoncentrovat smíšené filtráty ve vakuu, aby byly získány 2,32 g žádané sloučeniny.
Příklad 2.
v/ (CH3)3c-<r \ /
Žádaná sloučenina je připravována procesem, který je obsažen v PCT International Publication No. WO95/10516.
Příklad 3:
krok A:
• ·
Smísit 14,95 g (39 mmol) 8-chlor-l l-(l-ethoxykarbonyl-4-piperidinyl)-l lH-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridinu a 150 ml CH2CI2, pak přidat 13,07 g (42,9 mmol) (nBu^NNCb a zchladit směs na Ó °C. Pomalu přidávat (po kapkách) 6,09 ml (42,9 mmol) roztoku TFAA v 20 ml CH2CI2 po dobu 1,5 hodiny. Držet směs při 0 °C přes noc, pak omýt následně nasyceným NaHCCF (vodný), vodou a slanou vodou. Sušit organický roztok na Na2SO3, zakoncentrovat zbytek ve vakuu a přečistit chromatografií (silikagel, EtOAc/hexanový gradient), aby byly získány 4,32 g a 1,90 g výsledných sloučenin 3A(i) a 3A(ii), respektive.
Hmotnostní spektr, pro sloučeninu 3A(i): MH+ = 428,2;
Hmotnostní spektr, pro sloučeninu 3A(ii): MH+ = 428,3.
krokB:
Smíchat 22,0 g (51,4 mmol) produktu 3A(i) z kroku A, 150 ml 85% EtOH (vodný), 25,85 g (0,463 mol) Fe prášku a 2,42 g (21,8 mmol) CaCl2 a zahřívat ve zpětném toku přes noc. Přidat 12,4 g (0,222 mol) Fe prášku a 1,2 g (10,8 mmol) CaCl2 a zahřívat ve zpětném toku po dobu 2 hodin. Přidat dalších 12,4 g (0,222 mol) Fe prášku a 1,2 g (10,8 mmol) CaCl2 a zahřívat ve zpětném toku další 2 hodiny. Přefiltrovat horkou směs přes Celíte®, omýt Celíte® 50 ml horkého EtOH a zakoncentrovat filtrát ve vakuu na zbytek. Přidat 100 ml bezvodého EtOH, zakoncentrovat zbytek a přečistit zbytek chromatografií (silikagel, MeOH/CH2Cl2 gradient), aby byl získáno 16,47 g výsledného produktu.
krok C:
Smísit 16,47 g (41,4 mmol) produktu z kroku B a 150 ml 48% HBr (vodná) a zchladit na -3 °C. Pomalu přidávat (po kapkách) 18 ml bromu, pak pomalu přidávat (po kapkách) 8,55 g roztoku NaNO2 v 85 ml vody. Míchat 45 minut při od -3 °C do 0 °C, pak upravit pH na pH = 10 přidáním 50% NaOH (vodný). Extrahovat s EtOAc, omýt extrakty slanou vodou a sušit extrakty na Na2SO4. Zakoncentrovat zbytek a přečistit chromatografií (silikagel, EtOAc/hexanový gradient), aby bylozískánol0,6 g a 3,28 g dvou výsledných sloučenin 3C(i) a 3C(ii), respektive. Hmotnostní spektr, pro sloučeninu 3C(i): MH+ = 461,2;
Hmotnostní spektr, pro sloučeninu 3C(ii): MH+ = 539.
krok D:
• · • ······ · · · · ··· ··· « · · ··· · · · · · · ··
Hydrolyzovat produkt 3C(i) z kroku C rozpuštěním v koncentrované HCl a zahřátím na okolo 100 °C po dobu 16 hodin. Schladit směs, neutralizovat 1 M NaOH (vodný). Extrahovat s CH2CI2, sušit extrakty na MgSO4, filtrovat a zakoncentrovat ve vakuu, aby byla získána výsledná sloučenina.
Hmotnostní spektr.: MH+ = 466,9.
krok E:
Rozpustit 1,160 g (2,98 mmol) výsledné sloučeniny z kroku D v 20 ml DMF, míchat při pokojové teplotě a přidat 0,3914 g (3,87 mmol) 4-methylmorfolinu, 0,7418 g (3,87 mmol) DEC, 0,5229 g (3,87 mmol) HOBT a 0,8795 g (3,87 mmol) l-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octové kyseliny Míchat směs při pokojové teplotě po dobu 2 dnů, pak zakoncentrovat zbytek ve vakuu a rozdělit zbytek mezi CH2CI2 a vodu. Omýt organickou fázi následně nasyceným NaHCCf (vodný), 10% NaH2PO4 (vodný) a slanou vodou. Sušit organickou fázi na MgSO4, filtrovat a zakoncentrovat zbytek ve vakuu.
Přečistit zbytek chromatografií (silikagel, 2% MeOH/CTCCf + NH3), aby bylo získáno 1,72 g produktu, bod tání = 94,0 až 94,5 °C, Hmotnostní spektr.: MH+ = 616,3 analýza prvků: vypočtená - C, 60,54; H, 6,06; N, 6,83 nalezená - C, 59,93; H, 6,62; N, 7,45.
krok F:
• ·
Smísit 1,67 g (2,7 mmol) produktu z kroku E a 20 ml CH2CI2 a míchat při 0 °C. Přidat 20 ml TFA, míchat směs po dobu 2 hodin, pak alkalizovat směs 1 N NaOH (vodný). Extrahovat s CH2C12, sušit organickou fázi na MgSO4, filtrovat a zakoncentrovat ve vakuu, aby bylo získáno 1,16 g produktu, bod tání = 140,2 až 140,8 °C, Hmotnostní spektr.: MH+ - 516,2.
Příklad 4:
(J^OCH2CH3
Smísit 25,86 g (55,9 mmol) ethylesteru 4-(8-chlor-3-brom-5,6-dihydro-llH-benzo[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridin-l l-yliden)-l-piperidin-1-karboxylové kyseliny a 250 ml koncentrované • · • · · » · · · · · · ············ το · ···· * · · · · ··· ···
JO « « · · · · · • ··· · ·· ·· · · · ··
H2SO4 při -5 °C, pak přidat 4,8 g (56,4 mmol) NaNCb a míchat po dobu 2 hodin. Nalít směs do 600 g ledu a alkalizovat jí koncentrovaným NH4OH (vodný). Filtrovat směs, omýt 300 ml vody, pak extrahovat 500 ml CH2CI2. Omýt extrakt 200 ml vody, sušit na MgSO4, pak filtrovat a zakoncentrovat zbytek ve vakuu. Přečistit zbytek čhromatografií (silikagel, 10% EtOAc/CFFCF), aby bylo získáno 24,4 g (86% výtěžek) produktu.
bod tání = 165 až 167 °C, Hmotnostní spektr.: MH+ = 506 (Cl), analýza prvků: vypočtená - C, 52,13; H, 4,17; N, 8,29 nalezená - C, 52,18; H, 4,51; N, 8,16.
Smísit 20 g (40,5 mmol) produktu z kroku A a 200 ml koncentrované H2SO4 při 20 °C, pak zchladit směs na 0 °C. Přidat 7,12 g (24,89 mmol) l,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinu do směsi a míchat po dobu 3 hodin při 20 °C. Zchladit na 0 °C, přidat další 1,0 g (3,5 mmol) dibromhydantoinu a míchat při 20 °C po dobu 2 hodin. Nalít směs do 400 g ledu, alkalizovat jí koncentrovaným NH40H (vodný) při 0°Ca spojit výslednou pevnou látku filtrací. Omýt pevnou látku 300 ml vody, polozkapalnět v 200 ml acetonu a filtrovat, aby bylo získáno 19,79 g (85,6% výtěžek) výsledného produktu, bod tání = 236 až 237 °C, Hmotnostní spektr.: MH+ = 584 (Cl), analýza prvků, vypočtená - C, 45,11; H, 3,44, N, 7,17 nalezená - C, 44,95; H, 3,57, N, 7,16.
krok C:
• · · · ·
• · · · · • ····· · · · ·
Smísit 25 g (447 mmol) Fe náplně, 10 g (90 mmol) CaCE a 20 g (34,19 mmol) suspenze produktu z kroku B v 700 ml 90 : 10 EtOH/vody při 50 °C. Zahřívat směs ve zpětném toku přes noc, přefiltrovat přes Celíte a omýt filtrační koláč 2 x 200 ml horkého EtOH.
Smísit filtrát a roztoky po omytí a zakoncentrovat zbytek ve vakuu. Extrahovat zbytek s 600 ml CH2CI2, omýt 300 ml vody a sušit na MgSCL. Filtrovat a zakoncentrovat zbytek ve vakuu, pak přečistit chromatografií (silikagel, 30% EtOAc/C^CE), aby bylo získáno 11,4 g (60% výtěžek) produktu, bod tání = 211 až 212 °C,
Hmotnostní spektr.: MH+ = 554 (Cl), analýza prvků: vypočtená - C, 47,55; H, 3,99; N, 7,56 nalezená - C, 47,45; H, 4,31; N, 7,49.
krok D:
Pomalu přidávat (po částech) 20 g (35,9 mmol) produktu z kroku C do 8 g (116 mmol) roztoku NaNCE v 120 ml koncentrované HCI (vodná) při -10 °C. Míchat výslednou směs při 0 °C po dobu 2 hodin, pak pomalu přidávat (po kapkách) 150 ml (1,44 mol) 50% H3PO2 při 0 °C po dobu časového úseku 1 hodiny. Míchat při 0 °C po dobu 3 hodin, pak vylít do 600 g ledu a alkalizovat koncentrovaným NH4OH (vodný). Extrahovat 2 x 300 ml CH2CI2, sušit extrakty na MgSCE, pak filtrovat a zakoncentrovat zbytek ve vakuu. Přečistit zbytek chromatografií (silikagel, 25% • · · · » ·
EtOAc/hexany), aby bylo získáno 13,67 g (70% výtěžek) produktu, bod tání - 163 až 165 °C,
Hmotnostní spektr.; MH+ = 539 (Cl), analýza prvků: vypočtená - C, 48,97; H, 4,05; N, 5,22 nalezená - C, 48,86; H, 3,91; N, 5,18.
H
Smísit 6,8 g (12,59 mmol) produktu z kroku D a 100 ml koncentrované HCI (vodná) a míchat při 85 °C přes noc. Zchladit směs, nalít ji do 300 g ledu a alkalizovat koncentrovaným NH40H (vodný). Extrahovat 2 x 300 ml CH2CI2, pak sušit extrakty na MgSO4. Filtrovat a zakoncentrovat zbytek ve vakuu, pak přečistit chromatografií (silikagel, 10% MeOH/EtOAc + 2% NH4OH (vodný)), aby bylo získáno 5,4 g (92% výtěžek) výsledné sloučeniny, bod tání = 172 až 174 °C, Hmotnostní spektr.: MH+ = 467 (FAB), analýza prvků: vypočtená - C, 48,69; H, 3,65; N, 5,97 nalezená - C, 48,83; H, 3,80; N, 5,97.
krok F:
Podle v základě stejného postupu, jako kroku C v příkladu 5 níže, výsledná sloučenina z kroku E výše reaguje s l-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octovou kyselinou, aby vznikla sloučenina
• · krok G:
Podle v základě stejného postupu, jako kroku D v příkladu 5 níže, výsledná sloučenina z kroku F výše je deblokována, aby byla získána sloučenina podle příkladu 4.
Příklad 5:
CT^OEt
Hydrolyzovat 2,42 g ethylesteru 4-(8-chlor-3-brom-5,6-dihydro-l lH-benzo[5,6]cyklo-hepta[l,2b]pyridin-l l-yliden)-l -piperidin-1 -karboxylové kyseliny vpodstatě stejným postupem, jaký je popsán v příkladu 3, krok D, aby bylo získáno 1,39 g (69% výtěžek) produktu.
krok B:
H H ·« • 9 • 9 9 9 9 9 9 »9 • · * 9 9» 9··· • 99 9 9999 9 · 9 9
9 “ 9 9 < 9 9 99 999 999
9 9 9 9 9 9
9999 9 99 999 99 99
Smísit 1 g (2,48 mmol) produktu z kroku A a 25 ml suchého toluenu, přidat 2,5 ml 1 M DIBALu v toluenu a zahřívat směs ve zpětném toku. Po půl hodině přidat další 2,5 ml 1 M DIBALu v toluenu a zahřívat ve zpětném toku po dobu 1 hodiny. (Reakce je monitorována na TLC s použitím MeOH/CH2Cl2 + NH4OH (vodný)). Zchladit směs na pokojovou teplotu, přidat 50 ml 1 N HCI (vodná) a míchat po dobu 5 minut. Přidat 100 ml 1 N NaOH (vodný), pak extrahovat s EtOAc (3 x 150 ml). Sušit extrakty na MgSO4, filtrovat a zakoncentrovat ve vakuu, aby byl získáno 1,1 g výsledné sloučeniny.
krok C:
Smísit 0,501 g (1,28 mmol) výsledné sloučeniny z kroku B a 20 ml suchého DMF, pak přidat 0,405 g (1,664 mmol) l-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octové kyseliny, 0,3 19 g (1,664 mmol) DEC, 0,225 g (1,664'mmol) HOBT a 0,168 g (1,664 mmol) 4-methylmorfolinu a míchat směs při pokojové teplotě přes noc. Zakoncentrovat směs ve vakuu na zbytek, pak rozdělit zbytek mezi 150 ml CH2C12 a 150 ml nasyceného NaHCO3 (vodný). Extrahovat vodní fázi dalšími 150 ml CH2C12. Sušit organickou fázi na MgSO4 a zakoncentrovat zbytek ve vakuu. Přečistit zbytek chromatografií (silikagel, 500 ml hexanu, 1 1 1% MeOH7CH2Cl2 + 0,1% NH40H (vodný), pak I 1 2% MeOH/CH2Cl2 + 0,1% NH4OH (vodný)), aby bylo získáno 0,575 g produktu, bod tání = 115 až 125 °C, Hmotnostní spektr.: ΝΠΤ* =616.
krok D:
NH • · « • · · • · · · · • · • · · · · • · · · · • · · • · · • 9 9 · · « » tk · ► » · • · · • 9 · · · · • » • · · ·
Smísit 0,555 g (0,9 mmol) produktu z kroku C a 15 ml CH2CI2 a zchladit směs na 0 °C. Přidat 15 ml TFA a míchat při 0 °C po dobu 2 hodin. Zakoncentrovat zbytek ve vakuu při 40 až 45 °C, pak rozdělit zbytek mezi 150 ml CH2C12 a 100 ml nasyceného NaHCCh (vodný). Extrahovat vodní vrstvu 100 ml CH2CI2, smísit extrakty a sušit je na MgSO4. Zakoncentrovat ve vakuu, aby bylo získáno 0,47 g produktu.
bod tání = 140 až 150 °C; Hmotnostní spektr.: MET = 516.
Příklad 6:
[racemická směs obou izomeru (+) a (-)] krok A:
Smísit 16,6 g (0,03 mol) produktu z příkladu 4, krok D, s 3 : 1 roztokem CH3CN a vody (212,65 ml CH3CN a 70,8 ml vody) a míchat výslednou polotekutou směs přes noc při pokojové teplotě. Přidat 32,833 g (0,153 mol) NaIO4 a pak 0,31 g (2,30 mmol) RuCL a míchat při pokojové teplotě, aby bylo získáno 1,39 g (69% výtěžek) produktu. (Přídavek RUO2 je doprovázen exotermní reakcí a teplota stoupá z 20 na 30 °C). Míchat směs po dobu 1,3 hodiny (teplota se vrací na 25 °C po zhruba 30 minutách), pak filtrovat, aby se odstranily pevné částice a ·<· φφφφ • ?
• φ « · φ·φφ · ·« >
r φφφφ φφφ Φ » φ·φ φ*φ φ φφφφ φ φ φφφφ I ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ omýt tyto pevné částice v CH2CI2. Zakoncentrovat filtrát ve vakuu na zbytek a rozpustit zbytek v CH2CI2. Odfiltrovat nerozpustné pevné částice a omýt je v ΟΗ2Ο12. Omýt filtrát vodou, zakoncentrovat na objem okolo 200 ml a omýt v bělidle a pak ve vodě. Extrahovat s 6 N HCl (vodná). Zchladit vodný extrakt na 0 °C a pomalu přidávat 50% NaOH (vodný), aby bylo upraveno pH na hodnotu 4, mezitím udržovat teplotu <30 °C. Extrahovat dvakrát s CH2CI2, sušit na MgSO4 a zakoncentrovat zbytek ve vakuu. Zpolotekutět zbytek v 20 ml EtOH a zchladit na 0 °C. Spojit zbylé pevné částice filtrací a sušit pevné částice ve vakuu, aby bylo získáno 7,95 g produktu. *H NMR (CDC13, 200 MHz): 8,7 (s,lH); 7,85 (m, 6H); 7,5 (d, 2H); 3,45 (m, 2H);
3,15 (m, 2H).
krok B:
Smísit 21,58 g (53,75 mmol) produktu z kroku A a 500 ml bezvodé směsi 1 . 1 EtOH a toluen, přidat 1,43 g (37,8 mmol) NaBHt a zahřát směs ve zpětném toku po dobu 10 minut. Zchladit směs na 0 °C, přidat 100 ml vody, pak upravit pH na hodnotu « 4 až 5 1 M HCl (vodná), zatímco směs udržovat při teplotě <10 °C. Přidat 250 ml EtOAc a oddělit vrstvy. Omýt organickou vrstvu slanou vodou (3 x 50 ml), pak sušit na Na2SO4. Zakoncentrovat zbytek ve vakuu (24,01 g) a přečistit zbytek chromatografií (silikagel, 30% hexan/ClECC), aby byl získán produkt. Nečisté frakce byly znovu přečištěny chromatografií. Bylo získáno celkem 18,57 g produktu. 'H NMR (DMSO-de, 400 MHz): 8,5 (s, IH); 7,9 (s, IH); 7,5 (d z d, 2H); 6,2 (s, IH), 6,1 (s, 1H); 3,5 (m, IH); 3,4 (m, IH); 3,2 (m, 2H).
krok C:
H • <····· · • · · · • ·· · · ·· ··
Smísit 18,57 g (46,02 mmol) produktu z kroku B a 500 ml CHC13, pak přidat 6,70 ml (91,2 mmol) SOCh a míchat směs při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Přidávat 35,6 g (0,413 mol) roztoku piperazinu v 800 ml THF po dobu 5 minut a míchat směs po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě. Zahřívat směs ve zpětném toku přes noc, pak zchladit na pokojovou teplotu a rozpustit směs v 1 1 CH2CI2. Omýt vodou (5 x 200 ml) a extrahovat vodní fázi CHCI3 (3 x 200 ml) a sušit na MgSO4. Zakoncentrovat zbytek ve vakuu a přečistit chromatografíí (silikagel, gradient 5%, 7,5%, 10% MeOH/CH2Cl2 + NH4OH), aby bylo získáno 18,49 g výsledné sloučeniny ve formě racemické směsi.
krok D - separace enantiomeřů:
Výsledná racemická sloučenina z kroku C je oddělena preparativní chirální chromatografií (Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm kolona, průtoková rychlost 100 ml/min , 20% iPrOU/hexan < 0,2% diethylamin), aby bylo získáno 9,14 g (+) - izomerů a 9,30 g (-) - izomerů.
Fyzikálně-chemické údaje pro (+) - izomer: bod tání = 74,5 až 77,5 °C; Hmotnostní spektr. MH+ = 471,9; [ot]D 25 = +97,4° (8,48 mg/2 ml MeOH).
Fyzikálně-chemické údaje pro (-) - izomer: bod tání = 82,9 až 84,5 °C; Hmotnostní spektr. MH+ = 471,8; [ot]D 25 = -97,4° (8,32 mg/2 ml MeOH).
krok E:
• · • · · · • ·
• · • · · ·
(CH3)3c
• · · • · · » · · · · · • · »· · *
Smísit 3,21 g (6,80 mmol) (-) - izomerního produktu z kroku D a 150 ml bezvodého DMF. Přidat
2,15 g (8,8 mmol) l-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl-4-octové kyseliny, 1,69 g (8,8 mmol) DEC, 1,19 g (8,8 mmol) HOBT a 0,97 ml (8,8 mmol) N-methylmorfolinu a míchat směs při pokojové teplotě přes noc. Zakoncentrovat ve vakuu, aby došlo k odstranění DMF, a přidat 50 ml nasyceného NaHCO3 (vodný). Extrahovat s CH2CI2 (2 x 250 ml), omýt extrakty 50 ml slanou vodou a sušit na MgSO4. Zakoncentrovat zbytek ve vakuu a přečistit chromatografií (silikagel, 2% MeOH/CH2Cl2 + 10% NH4OH), aby bylo získáno 4,75 g produktu, bod tání = 75,7 až 78,5 °C; Hmotnostní spektr. MH+ = 697; [a]o25 = -5,5° (6,6 mg/2 ml MeOH).
krok F.
Smísit 4,70 g (6,74 mmol) produktu z kroku E a 30 ml MeOH, pak přidat 50 ml 10% ^SOVdioxanu v 10 ml alikvotech po dobu 1 hodiny. Vylít směs do 50 ml vody a přidat 15 ml 50% NaOH (vodný), aby pH bylo upraveno na hodnotu pH « 10 až 11. Filtrovat, aby byly odstraněny výsledné pevné částice a extrahovat filtrát CH2CI2 (2 x 250 ml). Zakoncenrovat vodní vrstvu ve vakuu, aby byl odstraněn MeOH a extrahovat znovu 250 ml CH2CI2. Sušit smíšené extrakty na MgSO2 a zakoncentrovat ve vakuu, aby byl získán produkt, bod tání = 128,1 až 13 1,5 °C; Hmotnostní spektr.: MH+ = 597; [oc]d25 = -6,02° (9,3 mg/2 ml MeOH).
Příklad 7:
krok A:
Smísit 15 g (38,5 mmol) ethylesteru 4-(8-chlor-3-brom-5,6-dihydro-llH-benzo[5,6]cyklohepta[ 1,2-b]pyrídín-1 l-yliden)-l -píperidin-1 -karboxylové kyseliny a 150 ml koncentrované H2SO4 při -5 °C, pak přidat 3,89 g (38,5 mmol) KNO3 a míchat po dobu 4 hodin. Vylít směs do 3 1 ledu a alkalizovat ji 50% NaOH (vodný). Extrahovat s CH2CI2, sušit na MgSO/i, pak filtrovat a zbytek zakoncentrovat ve vakuu. Rekrystalizovat zbytek z acetonu, aby bylo získáno 6,69 g produktu. *H NMR (CDCI3, 200 MHz): 8,5 (s, IH); 7,75 (s, IH); 7,6 (s, IH); 7,35 (s, IH);
4,15 (q, 2H); 3,8 (m, 2H); 3,5 až 3,1 (m, 4H); 3,0 až 2,8 (m, 2H); 2,6 až 2,2 (m, 4H); 1,25 (t, 3H).
krok B:
• · · ·
Smísit 6,69 g (13,1 mmol) produktu z kroku A a 100 ml 85% EtOH/voda, pak přidat 0,66 g (5,9 mmol) CaCb a 6,56 g (117,9 mmol) Fe a zahřívat směs ve zpětném toku přes noc. Filtrovat horkou reakční směs přes Celite® a omýt filtrační koláč horkým EtOH.
Zakoncentrovat filtrát ve vakuu, aby bylo získáno 7,72 g produktu. Hmotnostní spektr. MH+ =
478,0.
krok C:
Smísit 7,70 g produktu z kroku B 35 ml HOAc, pak přidat 45 ml roztoku Br2 v HOAc a míchat směs při pokojové teplotě přes noc. Přidat 300 ml 1 N NaOH (vodný), pak 75 ml 50% NaOH (vodný) a extrahovat s EtOAc. Sušit extrakt na MgSO4 a zakoncentrovat zbytek ve vakuu Přečistit zbytek chromatografií (silikagel, 20 až 30% EtOAc/hexan), aby bylo získáno 3,47 g produktu (spolu s dalšími 1,28 g zvláště čistého produktu). Hmotnostní spektr.: MH’ = 555,9 'H NMR (CDCb, 300 MHz): 8,5 (s, IH); 7,5 (s, IH); 7,15 (s, IH); 4,5 (s, 2H); 4,15 (m, 3H); 3,8 (br s, 2H); 3,4 až 3,1 (m, 4H); 9 až 2,75 (m, IH); 2,7 až 2,5 (m, 2H); 2,4 až 2,2 (m, 2H); 1,25 (m, 3H).
krok D:
• · • · · ·
Smísit 0,557 g (5,4 mmol) t-butylnitritu a 3 ml DMF a zahřát směs na 60 až 70 °C. Pomalu přidávat (po kapkách) směs 2,00 g (3,6 mmol) produktu z kroku C a 4ml DMF, pak zchladit směs na pokojovou teplotu. Přidat další 0,64 ml t-butylnitritu při teplotě 40 °C a znovu zahřívat směs na 60 až 70 °C po dobu půl hodiny. Zchladit na pokojovou teplotu a nalít směs do 150 ml vody. Extrahovat s CH2CI2, sušit extrakt na MgSO4 a zakoncentrovat zbytek ve vakuu.
Přečistit zbytek chromatografií (silikagel, 10 až 20% EtOAc/hexan), aby bylo získáno 0,74 g produktu. Hmotnostní spektr.: MH+ = 541,0.
‘H NMR (CDCb, 200 MHz): 8,52 (s, IH); 7,5 (d, 2H); 7,2 (s, IH); 4,15 (q, 2H); 3,9 až 3,7 (m, 2H); 3,5 až 3,1 (m, 4H); 3,0 až 2,5 (m, 2H); 2,4 až 2,2 (m, 2H); 2,1 až 1,9 (m, 2H); 1,26 (t, 3H). krok E:
Cr^OCH2CH3
Smíchat 0,70 g (1,4 mmol) produktu z kroku D a 8 ml koncentrované kyseliny HCI (vodná) a zahřívat směs ve zpětném toku přes noc. Přidat 30 ml 1 N NaOH (vodný), pak 5 ml 50% NaOH (vodný) a extrahovat s CH2CI2. Sušit extrakt na MgSO4 a zakoncentrovat ve vakuu, aby bylo získáno 0,59 g výsledné sloučeniny. Hmotnostní spektr.: M+ = 468,7. bod tání = 123,9 až 124.2 °C.
• · 9 «·· ····
9 9 · · · · · · ·· · • ····»· · · · ··· · · · • 9 · · · · · •9 9· 9 99 999 99 99
Nechat zreagovat 6,0 g (12,8 mmol) výsledné sloučeniny z kroku E s 3,78 g (16,6 mmol) 1-N-tbutoxykarbonylpiperidinyl-4-octové kyseliny za použití v podstatě stejného postupu, jaký je popsán v příkladu 5, krok C, aby bylo získáno 8,52 g produktu. Hmotnostní spektr.: MH+ = 694,0 (FAB).
’H NMR (CDC13, 200 MHz): 8,5 (d, IH); 7,5 (d, 2H); 7,2 (d, IH); 4,15 až 3,9 (m, 3H); 3,8 až 3,6 (m, IH); 3,5 až 3,15 (m, 3H); 2,9 (d, 2H); 2,8 až 2,5 (m, 4H); 2,4 až 1,8 (m, 6H); 1,8 až 1,6 (br d, 2H); 1,4 (s, 9H); 1,25 až 1,0 (m, 2H).
krok G:
Smísit 8,50 g produktu z kroku F a 60 ml CH2CÍ2, pak zchladit na 0 °C a přidat 55 ml TFA. Míchat směs po dobu 3 h při 0 °C, pak přidat 500 ml 1 N NaOH (vodný), který následuje 30 mi 50% NaOH (vodný). Extrahovat s CH2CI2, sušit na MgSO4 a zakoncentrovat ve vakuu, aby bylo získáno 7,86 g produktu. Hmotnostní sektr.: M+ = 593,9 (FAB). ’ΡΙ NMR (CDCI3, 200 MHz): 8,51 (d, IH); 7,52 (d z d, 2H); 7,20 (d, IH); 4,1 až 3,95 (m, 2H); 3,8 až 3,65 (m, 2H); 3,5 až 3,05 (m, 5H); 3,0 až 2,5 (m, 6H); 2,45 až 1,6 (m, 6H); 1,4 až 1,1 (m, 2H).
• ·
Příklad 8
[racemická směs obou izomerů (+) - a (-) -] krok A:
Připravit roztok 8,1 g výsledné sloučeniny z příkladu 7, krok E, v toluenu a přidat 17,3 ml 1 M roztoku DIBALu v toluenu. Zahřát směs ve zpětném toku a pomalu přidávat (po kapkách) dalších 21 ml 1 M roztoku DIBAL/toluen po dobu 40 minut. Zchladit reakční směs na teplotu okolo 0 °C a přidat 700 ml 1 M HCl (vodná). Oddělit a vypustit organickou fázi. Omýt vodní fázi v CH2CI2, sušit extrakt na MgSO4 a zakoncentrovat ve vakuu, aby bylo získáno 7,30 g výsledné sloučeniny, která je raeemickou směsí enantiomerů.
Výsledná racemická sloučenina z kroku A je oddělena preparativní chirální chromatografií (Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm kolona, použití 20% iPrOH/hexanu + 0,2% diethylaminu), aby byl získán (+) - izomer a (-) - izomer výsledné sloučeniny.
Fyzikálně-chemické údaje pro (+) - izomer; bod tání = 148,8 °C; Hmotnostní spektr. MH4 = 469; [a],/5 =+65,5° (12,93 mg/2 ml MeOH).
Fyzikálně-chemické údaje pro (-) - izomer: bod tání = 112 °C; Hmotnostní spektr. MH4 = 469; [ct]D 25 = -65,2° (3,65 mg/2 ml MeOH). krok C:
• · • · · · • ·
Nechat zreagovat 1,33 g (+) - izomerů výsledné sloučeniny z příkladu 8, krok B, s 1,37 g 1-N-tbutoxykarbonylpiperidinyl-4-octovou kyselinou za použití v podstatě stejného postupu, jaký je popsán pro příklad 5, krok C, aby bylo získáno 2,78 g produktu. Hmotnostní spektr.: MH+ = 694,0 (FAB); [a]D 25 = +34,1° (5,45 mg/2 ml MeOH).
Upravit 2,78 g produktu z kroku C v podstatě stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 5, krok D, aby bylo získáno 1,72 g produktu, bod tání = 104,1 °C; Hmotnostní spektr.: MH+ = 594; [ot]D 25 = +53,4° (11,42 mg/2 ml MeOH).
Příklad 9:
[racemická směs obou izomrů (+) - a (-) -] krok A:
• · • · · · ··· ··· · · · * ··· · ···· « ·· *
Smísit 40,0 g (0,124 mol) počátečního ketonu a 200 ml H2SO4 a zchladit na 0 °C. Pomalu přidávat 13,78 g (0,136 mol) KNO3 po dobu 1,5 hodiny, pak zahřát na pokojovou teplotu a míchat přes noc. Provést reakci v podstatě stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 4, krok A. Přečistit chromatografií (silikagel, 20%, 30%, 40%, 50% EtOAc/hexan, pak 100% EtOAc), aby bylo získáno 28 g 9-nitro produktu, společně s malým množstvím 7-nitro produktu a 19 g směsi 7-nitro a 9-nitro sloučenin.
krok B:
Nechat reagovat 28 g (76,2 mmol) 9-nitro produktu z kroku A, 400 ml 85% EtOH/vody, 3,8 g (34,3 mmol) CaCl2 a 38,28 g (0,685 mol) Fe za použití vpodstatě stejného způsobu, jaký je popsán v příkladu 4, krok C, aby bylo získáno 24 g produktu krok C:
Smíchat 13 g (38,5 mmol) produktu z kroku B, 140 ml HOAc a pomalu přidávat roztok 2,95 ml (57,8 mmol) Br2 v lOml HOAc po dobu 20 minut. Míchat reakční směs při pokojové teplotě, pak zakoncentrovat zbytek ve vakuu. Přidat CH2C12 a vodu, pak upravit pH na hodnotu pH = 8 až 9 • · · • ·
• · · · · • ···· · · » 1 • · · · · · · · · <
• · · · • · · · · ·· ·· za použití 50% NaOH (vodný). Omýt organickou fázi vodou, pak slanou vodou a sušit na MgSO4. Zakoncentrovat ve vakuu, aby bylo získáno 11,3 g produktu, krok D.
Zchladit 100 ml koncentrované HCI (vodná) na 0 °C, pak přidat 5,61 g (81,4 mmol) NaNO2 a míchat po dobu 10 minut. Pomalu přidávat (po částech) 11,3 g (27,1 mmol) produktu z kroku C a míchat směs při 0 až 3 °C po dobu 2,25 hodiny. Pomalu přidávat (po kapkách) 180 ml 50% H3PO2 (vodná) a ponechat směs ustát při 0 °C přes noc. Pomalu přidávat (po kapkách) 150 ml 50% NaOH po dobu 30 minut, aby bylo pH upraveno na hodnotu pH = 9, pak extrahovat s CH2C12. Omýt extrakt vodou, pak slanou vodou a sušit na Na2SO4. Zakoncentrovat zbytek ve vakuu a pak jej přečistit chromatografií (silikagel, 2% EtOAc/CH2Cl2), aby bylo získáno 8,6 g produktu.
krok E:
Smísit 8,6 g (21,4 mmol) produktu z kroku D a 300 ml MeOH a směs zchladit na 0 až 2 °C. Přidat 1,21 g (32,1 mmol) NaBHU a míchat směs při ~0 °C po dobu 1 hodiny. Přidat dalších 0,121 g (3,21 mmol) NaBH<t, míchat po dobu 2 hodin při 0 °C, pak nechat ustát přes noc při 0 °C. Zakoncentrovat zbytek ve vakuu, a pak zbytek rozdělit mezi CH2C12 a vodu. Oddělit organickou fázi a zakoncentrovat ve vakuu (50 °C), aby bylo získáno 8,2 g produktu, krok F:
H ♦ · ·
Smísit 8,2 g (20,3 mmol) produktu z kroku E a 160 ml CH2CI2, zchladit na 0 °C, pak pomalu přidávat (po kapkách) 14,8 ml (203 mmol) SOCI2 po dobu 30 minut. Zahřát směs na pokojovou teplotu a míchat po dobu 4,5 hodiny, pak zakoncentrovat zbytek ve vakuu, přidat CH2CI2 a omýt 1 N NaOH (vodný), pak slanou vodou a sušit na Na2SO4. Zakoncentrovat zbytek ve vakuu, pak přidat suchý THF a 8,7 g (101 mmol) piperazinu a míchat při pokojové teplotě přes noc. Zakoncentrovat zbytek ve vakuu, přidat CH2CI2 a omýt 0,25 N NaOH (vodný), vodou a slanou vodou Sušit na Na2SO4 a zakoncentrovat ve vakuu, aby bylo získáno 9,46 g surového produktu. Přečistit chromatografií (silikagel, 5% MeOH/CTLCh + NH3), aby bylo získáno 3,59 g výsledné sloučeniny, ve formě racemické směsi. ]H NMR (CDCI3, 200 MHz): 8,43 (d, IH); 7,55 (d, IH); 7,45 (d, IH); 7,11 (d, IH); 5,31 (s, IH); 4,86 až 4,65 (m, IH); 3,57 až 3,40 (m, IH); 2,98 až 2,55 (m, 6H); 2,45 až 2,20 (m, 5H).
krok G - separace enantiomerů:
H
Q
H
Racemická směs výsledné sloučeniny z kroku F (5,7 g) je chromatografována, jak je popsáno v příkladu 6, krok D, za použití 30% iPrOH/hexanu + 0,2% diethylaminu, aby bylo získáno 2,88 g R - (+) - izomerů a 2,77 g S - (+) - izomerů výsledné sloučeniny.
Fyzikálně-chemické údaje pro R - (+) - ižomer: Hmotnostní spektr. MH+ = 470,0; [α]ο25 = + 12,1° (10,9 mg/2 ml MeOH).
Fyzikálně-chemické údaje pro S - (-) - ižomer: Hmotnostní spektr. MH+ = 470,0; [oí]d25 = -13,2° (11,51 mg/2 ml MeOH).
·«*>·
9 9 »9 • * * · ♦ e • · · · ··«· • ··<··· · ·
9 9 9 9
99 9 · · · 9 9 9 krok H:
Podle v podstatě stejného postupu, jako v příkladu 5, krok C a D, racemická směs výsledné sloučeniny z příkladu 9 je získána z racemické sloučeniny kroku F. Podobně, použitím (-) - nebo (+) - izomeru z kroku G, je získán (-) - nebo (+) - izomer výsledné sloučeniny, respektive.
Příklad 10:
[racemická směs obou izomeru (+) - a (-) -] krok A:
Smísit 13 g (33,3 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 4, krok E a 300 ml toluenu při 20 °C, pak přidat 32,5 ml (32,5 mmol) 1 M roztoku DIBALu v toluenu. Zahřívat směs ve zpětném toku po dobu 1 hodiny, zchladit na 20 °C, přidat dalších 32,5 ml roztoku DIBALu a zahřívat ve zpětném toku po dobu 1 hodiny. Zchladit směs na 20 °C a nalít ji do směsi 400 g ledu, 500 ml EtOAc a 300 ml 10% NaOH (vodný). Extrahovat vodní vrstvu s CH2CI2 (3 x 200 ml), sušit organickou vrstvu na MgSO4, pak zakoncentrovat zbytek ve vakuu. Přečistit zbytek ehromatografií (silikagel, 12% MeOH/CfyCb + 4% NELjOH), aby bylo získáno 10,4 g výsledné sloučeniny ve formě racemické směsi. Hmotnostní spektr.: MH+ = 469 (FAB). Dílčí ’H NMR (CDCb, 400 MHz): 8,38 (s, IH); 7,57 (s, IH); 7,27 (d, IH); 7,06 (d, IH); 3,95 (d, IH). krok B - separace enantiomerů:
*·»· • ·
H to « · • c e · ·» • · ·· · ·
Racemická směs výsledné sloučeniny z kroku A je separována preparativní chirální chromatografií (Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm kolona, použití 5% iPrOH/hexanu + 0,2% diethylaminu), aby byl získán (+) - izomer a (-) - izomer výsledné sloučeniny.
Fyzikálně-chemické údaje pro (+) - izomer: Hmotnostní spektr. MET = 469; [oc]d25 = +43,5° (c = 0,402, EtOH); dílčí ’H NMR (CDC13, 400 MHz): 8,38 (s, IH); 7,57 (s, IH); 7,27 (d, IH); 7,05 (d, 1H);3,95 (d, IH).
Fyzikálně-chemické údaje pro (-) - izomer: Hmotnostní spektr. MH+ = 469; [cc]d25 = -41,8° (c = 0,328, EtOH); dílčí *H NMR (CDCI3, 400 MHz): 8,38 (s, IH); 7,57 (s, IH); 7,27 (d, IH); 7,05 (d, IH), 3,95 (d, IH).
krok C:
Podle postup příkladu 9, krok H, racemická sloučenina, (-) - izomer nebo (+) - izomer výsledné sloučeniny podle příkladu 10 mohou být získány.
• « C ·
I » · · • · · • * » · · · • · β · · Λ
Příklad 11:
[racemická směs obou izomerů (+) - a (-) -]
Sloučenina
H je připravována podle postupu příkladu 40 z WO 95/10516 (published April 20, 1995), následující postupy jsou popsány v příkladu 193 z WO 95/10516.
(+) - a (-) - izomery mohou být odděleny podle v podstatě stejného postupu, jako je v kroku D příkladu 6.
Fyzikálně-chemické údaje pro R-(+)-izomer: l3C NMR (CDCI3): 155,8(C); 146,4 (CH); 140,5 (CH); 140,2 (C); 136,2 (C); 135,3 (C); 133,4 (C); 132,0 (CH); 129,9 (CH); 125,6 (CH); 119,3 (C); 79,1 (CH); 52,3 (CHJ; 52,3 (CH); 45,6 (CH2); 45,6 (CHJ; 30,0 (CHJ; 29,8 (CHJ.
[ct]D 25 = +25,8° (8,46 mg/2 ml MeOH).
Fyzikálně-chemické údaje pro S - (-) - izomer: l3C NMR (CDCI3): 155,9 (C); 146,4 (CH); 140,5 (CH), 140,2 (C); 136,2 (C); 135,3 (C); 133,3 (C); 132,0 (CH); 129,9 (CH); 125,5 (CH); 119,2 (C); 79,1 (CH); 52,5 (CHJ; 52,5 (CH); 45,7 (CHJ; 45,7 (CHJ; 30,0 (CHJ; 29,8 (CHJ.
[a]D 25 = -27,9° (8,90 mg/2 ml MeOH).
Podle v podstatě stejného postupu, jako v příkladu 5, krok C a D, racemická sloučenina, (+) - izomer(-) - izomer nebo výsledné sloučeniny podle příkladu 11 mohou být získány z odpovídající racemické sloučeniny, (+) - izomer(-) - izomer nebo sloučeniny • · • · · · • ·
Sloučenina podle vzorce 16.0
(Příklad 8) (0,11 g, 0,19 mmol), bezvodý dimethylformamid (2 ml), 2-bromacetamid (0,027 g, 0,2 mmol) a bezvodý uhličitan sodný (0,04 g, 0,38 mmol) byly míchány při pokojové teplotě přes noc. Směs byla rozpuštěna ve vodě, filtrována a pevné částice omyty vodou. Pevné částice byly rozpuštěny v dichlormethanu, sušeny na bezvodém síranu hořečnatém, filtrovány a zakoncentrovány ve vakuu, aby poskytly sloučeninu podle vzorce 2.0, jako pevnou látku (0,084 g, 68%, b.t. 131 °C).
• » • « · · · β ··· · ···· • ·····« · • · · · · «··· · ·· ···
Příklad 13
krok A:
O ci\A
Hs
Cl 'N
N
Do míchaného roztoku morfolínu (1,62 ml, 18,5 mmol) a triethylaminu (2,62 ml, 18,8 mmol) v bezvodém diethyletheru (100 ml) byl přidán chloracetylchlorid (1,5 ml, 1,02 eq) rozpuštěný v diethyletheru (10 ml) při 0 °C. Po půlhodinovém míchání, byly přidány voda 1 M kyselina chlorovodíková a směs byla protřepána. Organická fáze byla oddělena a omyta slanou vodou a 1 N vodným hydroxidem sodným, pak sušena na bezvodém síranu hořečnatém. Filtrace a zakoncentrování ve vakuu poskytly výslednou sloučeninu (0,05 g), jako lehký olej.
krok B:
Směs sloučeniny podle vzorce 16.0 (příklad 8) (0,10 g, 0,17 mmol), bezvodý dimethylformamid (4 ml), výsledná sloučenina z kroku A příkladu 13 (0,051 g, 0,31 mmol) a bezvodý uhličitan sodný (0,036 g, 0,34 mmol) byly míchány při pokojové teplotě přes noc. Směs byla rozpuštěna ve vodě, filtrována a pevné částice omyty ve vodě. Pevné částice byly rozpuštěny • · • v • · ···· I * • · c » · · • · · · · · ·· • · · · · · · • · · · • · ··· · » ·· v dichlormethanu, sušeny na bezvodém síranu hořěčnatém, filtrovány a zakoncetrovány ve vakuu, aby poskytly 0,077 g pevných částic. Přečištění preparativní deskovou chromatografií (silikagel) za použití 5% methanol-dichlormethanu a koncentrovaného hydroxidu amonného poskytlo sloučeninu podle vzorce 7.0 (0,063 g, 52%, b.t. 126,9 až 131,9 °C).
Příklad 14:
Do míchaného roztoku t-butl-l-piperazinkarboxylátu (2,12 g, 11,4 mmol) a triethylaminu (1,62 ml, 11,6 mmol) v bezvodém diethletheru (100 ml) byl přidán chloracetylchlorid (0,92 ml, 1,02 eq) rozpuštěný v diethyletheru (10 ml) při 0 °C. Po půlhodinovém mícháni byly přidány voda a 1 M kyselina chlorovodíková a směs byla protřepána. Organická fáze byla oddělena a omyta slanou vodou a 1 N vodným hydroxidem sodným, pak sušena na bezvodém síranu horečnatém. Filtrace a zakoncentrování ve vakuu poskytly výslednou sloučeninu (2,37 g), jako lehký olej.
krokB:
O
Směs sloučeniny podle vzorce 16.0 (příklad 8) (0,25 g, 0,41 mmol), bezvodý dimethylformamid (5 ml), výsledná sloučenina z kroku A příkladu 14 (0,12 g, 0,46 mmol) a bezvodý uhličitan sodný (0,053 g, 0,50 mmol) byly míchány při pokojové teplotě přes noc. Směs byla rozpuštěna ve vodě, filtrována a pevné částice byly omyty vodou. Pevné částice byly rozpuštěny v dichlormethanu, sušeny na bezvodém síranu hořečnatém, filtrovány a zakoncentrovány ve vakuu, aby poskytly 0,296 g pevných částic. Přečištění preparativní deskovou chromatografií (silikagel) za použití 5% methanol-dichlormethanu a koncentrovaného hydroxidu amonného poskytlo sloučeninu podle vzorce 8.0 (0,15 g, 49%, b.t. 139,1 až 141,2 °C).
Příklad 15:
O
K sloučenině podle vzorce 8,0 (příklad 14) (0,12 g) rozpuštěné v bezvodém dichlormethanu (25 ml) byla přidána trifluoroctová kyselina (1 ml) a výsledný roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. 50% vodný hydroxid sodný byl pomalu přidán, následován dichlormethanem a slaná voda. Směs byla dobře protřepána, organická fáze byla omyta vodou, oddělena a sušena na bezvodém síranu hořečnatém. Filtrace a zakoncentrováni ve vakuu zajistily zbytek, který byl přečištěn preparativní deskovou chromatografií (silikagel) za použití 5% methanol-dichlormethanu a koncentrovaného hydroxidu amonného poskytlo sloučeninu podle vzorce 9.0 (0,07 g, 51%, b.t. 130,3 až 135,2 °C).
Směs sloučeniny podle vzorce 16.0 (příklad 8) (0,51 g, 0,85 mmol), bezvodého dimethylformamidu (10 ml), tetrabutylbromacetátu (0,13 ml, 0,89 mmol) a bezvodého uhličitanu sodného (0,18 g, 1,7 mmol) byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Směs byla rozpuštěna ve vodě, filtrována a pevné částice byly omyty vodou. Pevné částice byly rozpuštěny v dichlormethanu, sušeny na bezvodém síranu hořečnatém, filtrovány a zakoncentrovány ve vakuu, aby poskytly sloučeninu podle vzorce 11.0 (0,47 g, 79%, b.t. 107 až 112 °C) ve formě pevné látky.
Příklad 17:
CH3 •N\
CH3
N
O • · · ··· · ···· v »····· · · • · · · « •·«· · · · ··*
Podle postupů podobných těm z příkladu 12, reagovala sloučenina podle vzorce 16.0 s 2-chlorN-methoxy-N-methylacětamidem, aby vznikla sloučenina podle vzorce 3.0. (Výtěžek 40%, b.t. 116 až 120 °C).
Příklad 18:
(16.0)
Podle postupů podobných těm z příkladu 12, reagovala sloučenina podle vzorce 16.0 s 2-chlorΝ,Ν-diethylacetamidem, aby vznikla sloučenina podle vzorce 4.0. (Výtěžek 62%, b.t. 110 až 114°C).
Příklad 19:
Podle postupů podobných těm z příkladu 12, reagovala sloučenina podle vzorce 16.0 sNchloracetylbenzylaminem (to znamená,
o • · • · · · • · • · • · » · * · » » · · • · · · · · • · · * • · · · · · ·
N-chloracetyl-N-benzylaminem), aby vznikla sloučenina podle vzorce 5.0. (Výtěžek 39%, b.t. 112 až 116°C).
Příklad 20:
(16.0)
Podle postupů podobných těm z příkladu 12, reagovala sloučenina podle vzorce 16.0 s 1-bromacetamido-l-deoxy-P-D-galaktopyranosou, aby vznikla sloučenina podle vzorce 6.0. (Výtěžek 23%, b.t. 187,0 až 189,9 °C).
Příklad 21:
Podle postupů podobných těm z příkladu 13, reagovala sloučenina podle vzorce 16.0 s l-(2-
chloracetyl)-indolinem, aby vznikla sloučenina podle vzorce 10.0.
Příklad 22:
Směs sloučeniny podle vzorce 11.0 (příklad 16) (0,40 g), dichlormethanu (10 ml) a trifluoroctové kyseliny (1 ml) byla míchána při pokojové teplotě po dobu 10 dnů. Směs byla
ΌΗ
O • ·
Směs sloučeniny podle vzorce 11.0 (příklad 16) (0,40 g), dichlormethanu (10 ml) a trifluoroctové kyseliny (1 ml) byla míchána při pokojové teplotě po dobu 10 dnů. Směs byla neutralizována na pH = 7 1 N NaOH (vodný), rozpuštěna v methanolu a zakoncentrována ve vakuu. Pevné částice byly omyty absolutním ethanolem, filtrovány a filtrát byl zakoncentrován ve vakuu. Dichlormethan, nasycený plynným chlorovodíkem, byl přidán do výsledné smetanově zbarvené pěny a po 30-ti minutovém mícháni při pokojové teplotě byla směs filtrována a pevné částice sušeny za podmínek vakuu, aby byla zajištěna sloučenina podle vzorce 11.1 (1,0 g, MH' = 652), spolu s chloridem sodným, jako nečistotou.
Příklad 23:
Rozpustit 1,0 ekvivalentní (+) produkt podle příkladu 8, krok D, v dichlormethanu obsahujícím 1,1 ekvivalenty glycidolu a míchat po dobu 48 hodin. Zakoncentrovat za podmínek vakua a přečistit chromatografií zbytek na silikagelu, aby byl získán produkt ve formě bílé pevné látky.
Následující příklady jsou příklady farmaceutických dávkovačích forem, které obsahují sloučeninu podle předkládaného vynálezu. Rámec předkládaného vynálezu z hlediska těchto farmaceutických prostředků není omezen pouze na tyto příklady.
Příklad 24:
Tablety
| č. | složky | mg/tableta | mg/tableta |
| 1. | aktivní sloučenina | 100 | 500 |
| 2. | laktóza USP | 122 | 113 |
| 3. | kukuřičný škrob, | 30 | 40 |
| potravinářská kvalita, jako 10% pasta v čisté vodě | |||
| 4. | kukuřičný škrob, potravinářská kvalita | 45 | 40 |
| 5. | stearát hořečnatý | 3 | 7 |
| celkem | 300 | 700 |
Postup výroby - míchat položky č. 1 a 2 ve vhodném mixéru po dobo 10 až 15 minut. Vytvořit ze směsi granule přidáním položky č. 3. Rozdrtit vlhkem slepené granule přes síto (např.: 1/4, 0,63 cm), pokud je to nezbytné. Sušit vlhké granule. Prosít usušené granule, pokud je to nezbytné a smíchat je s položkou č. 4 a míchat po dobu 10 až 15 minut. Přidat položku č. 5 a míchat po dobu 1 až 3 minut. Stlačit směs na vhodnou velikost a hmotnost ve vhodném tabletovacím zařízení.
Příklad 25:
Kapsle
| č. | složka | mg/kapsle | mg/kapsle |
| 1. | aktivní sloučenina | 100 | 500 |
| 2. | laktóza USP | 106 | 123 |
| 3. | kukuřičný škrob, potravinářská kvalita | 40 | 70 |
| 4. | stearát hořečnatý NF | 7 | 7 |
| celkem | 253 | 700 |
Postup výroby - mísit položky č. 1, 2 a 3 ve vhodném míchacím zařízení po dobu 10 až 15 minut. Přidat položku č. 4 a míchat po dobu 1 až 3 minut. Naplnit směs do vhodných dvoukompartmentových kapslí z tvrdé želatiny ve vhodném kapslovacím zařízení.
Zatímco byl předkládaný vynález výše popisován ve spojení se sadou specifických použiti, mnoho alternativ, modifikací a variací tohoto bude jasných těm, kteří se běžně zajímají o stav techniky. Takové alternativy, modifikace a variace jsou chápány tak, že spadají do rámce a ducha předkládaného vynálezu.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Látku podle vzorce:nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl nebo její solvát vyznačující se tím, že jeden ze symbolů a, b, c a d představuje N nebo NR9, kde R9 je O', -CH3 nebo -(CH2)nCO2H, kde n je od 1 do 3 a zbývající a, b, c a d skupiny představují CR nebo CR ; nebo každý ze symbolů a, b, c a d je nezávisle vybrán z CR1 nebo CR2;každé R1 a každé R2 je nezávisle vybráno z H, halo, -CF3, -OR10 (např. -OCH3),-COR10, -SR10 (např. -SCH3 a -SCH2C6H5), -S(O),RU (kde t je 0, 1 nebo 2, např. -SOCH3 a -SO2CH3), -SCN, -N(R10)2, -NR10Rn, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2R”, -CN, -NHC(O)R10, -NHSO2R10, -CONHR10, -CONHCH2CH2OH, -NR10COOR11,-SR11C(O)OR11 (např. -SCH2CO2CH3), -SRHN(R75)2, kde každé R75 je nezávisle vybráno z H a -C(O)ORil (např. -S(CH2)2NHC(O)O-t-butyl a -S(CH2)2NH2), benzotriazol-1 -yloxy, tetrazol-5ylthio nebo substituovaný tetrazol-5-ylthio (např. alkylem substituovaný tetrazol-5-ylthio, takový jako je l-methyl-tetrazol-5-ylthio), alkynyl, alkenyl nebo alkyl, zmíněná alkylová nebo alkenylová skupina bude volitelně substituována halo skupinou, -OR10 nebo -CO2R10;R3 a R4 jsou buď stejné nebo odlišné a každé nezávisle představuje H, jakýkoliv ze substituentů R1 a R2 nebo R3 a R4 vybraných společně představuje nasycený nebo nenasycený C5 až C7 kruh připojený k benzenovému jádru (Kruh III);R5, R6, R7 a R8 každé nezávisle představuje H, -CF3, -COR10, alkyl nebo aryl, zmíněný alkyl nebo aryl bývá substituován -OR10, -SR10, -S(O)tR11, -NR10COORn, -N(R10)2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2Rn, -CO2R10, -OPO3R10 neboje R5 kombinováno sR6, aby představovalo =0 nebo =S a/nebo R7 je kombinováno s R8, aby představovalo =0 nebo =S;R10 představuje H, alkyl, aryl nebo aralkyl;R11 představuje alkyl nebo aryl;X představuje N, CH nebo C, kde C může obsahovat volitelnou dvojnou vazbu (představovanou tečkovanou čárou) k atomu 11;tečkovaná čára mezi uhlíkovými atomy 5 a 6 představuje volitelnou dvojnou vazbu, takovou, že když je tato vazba přítomna, pak A a B nezávisle představují -R10, halo, -OR11, -OCO2RH nebo -OC(O)R10, a když tato dvojná vazba není přítomna mezi uhlíkovými atomy 5 a 6, pak A a B každé nezávisle představují H2, -(0Rn)2, H a halo, dihalo, alkyl a H, (alkyl)2, -H a -OC(O)R10, H a -OR10, -O, aryl a H, =NOR10 nebo -0-(CH2)P-0-, kde p je 2, 3 nebo 4; aW představuje skupinu vybranou z:Η Η Η HI I /Rl2 I I-C-C-CH2OH _C-C-N< _c- C-N<Y _é-C-0-Rl4II I II K I II I ||H OH , Η O , H O nebo H O kde:R12 je vybráno ze skupiny zahrnující: (1) H; (2) alkyl, (3) aryl, (4) arylalkyl;R13 je vybráno ze skupiny zahrnující: (1) H; (2) alkyl; (3) alkoxy, (4) heterocykloalkyl; (5) aryl a (6) aralkyl;R14 je vybráno ze skupiny zahrnující: (1) H; (2) alkyl; (3) aryl a (4) heteroaryl;kruh —n(y představuje heterocykloalkylový kruh, kde Y představuje zbytek kruhu, zmíněný zbytek zahrnuje uhlíkové atomy a volitelně hetero atom vybraný ze skupiny zahrnující: NH, NR15, O a S, zmíněný zbytek má také volitelně arylový kruh k němu připojený;R15 představuje -C(0)0R16 aR16 představuje alkyl.• · ···· · ·
- 2. Látku podle nároku 1 vyznačující se tím, že R2 je H; R1 je vybráno ze skupiny zahrnující Br a Cl; R3 je vybráno ze skupiny zahrnující Br a Cl; R4 je vybráno ze skupiny zahrnující H, Br a Cl; R5, R6, R7 a R8 jsou H; A a B jsou každé H2 a volitelná vazba mezi C5 a C6 chybí.
- 3. Látka podle jakéhokoliv z nároků 1 nebo 2 vyznačující se tím, že W je vybráno ze skupiny zahrnující:(A)HC— C—N<I IIH O ,R12R13 kde (1) R12 je vybráno ze skupiny zahrnující H, alkyl a aralkyl a (2) R13 je vybráno ze skupiny zahrnující H, alkyl, alkoxy, aralkyl a heterocykloalkyl;(B)HI — c— c—ΝΎI II x h o kde heterocykloalkylový kruh-n(y je vybrán ze skupiny zahrnujícíNO /NNOΛ,C(CH3)3 (C)HC— C—O—Rl4I II h o kde R14 je H nebo alkyl.··· ··· ···· ············ η ········ ········12. ····· · · ···· · ·· ··· ·· ·»
- 4. Látka podle jakéhokoliv z nároků 1, 2 nebo 3 vyznačující se tím, že R4 je H.
- 5. Látka podle jakéhokoliv z nároků 1, 2 nebo 3 vyznačující se tím, že R4 je vybráno ze skupiny zahrnující Cl nebo Br.
- 6. Látku podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5 vyznačující se tím, že X je CH.
- 7. Látku podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že R12 a R13 jsou nezávisle vybrány z H, methylu, ethylu, methoxy, benzylu,R14 představuje H nebo -0(0¾).
- 8. Látku podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7 vybranou z:vyznačující se tím, že R1, R3 a R4 jsou každé nezávisle vybráno z halo a A, Β, X a W jsou určeny v nároku 1.
- 9. Látku podle jakéhokoliv z nároků 1 až 8 vyznačující se tím, že R1 je Br, R3je Cl a R4 je Br.
- 10. Látku podle jakéhokoliv z nároků 1 až 9 vyznačující se tím, že řečená látka je látkou podle vzorce:
- 11. Látku podle nároku 1 vyznačující se tím, že je vybrána z:OCH2CH3 « « onebo • 9 ·· ··· 9 · · »99 • 99 9 9 9 9 9 9 · 9
- 12. Způsob léčby nádorových buněk vyznačující se tím, že zahrnuje podávání efektivního množství látky podle jakéhokoliv z nároků 1 až 11.
- 13. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že léčenými buňkami jsou nádorové buňky slinivky břišní, nádorové buňky plic, nádorové buňky myeloidní leukémie, nádorové buňky tyroidní folikulární rakoviny, nádorové buňky myelodysplastického syndromu, nádorové buňky epidermálního karcinomu, nádorové buňky karcinomu močového měchýře, nádorové buňky karcinomu tlustého střeva, nádorové buňky nádoru prsu nebo nádorové buňky nádoru prostaty.
- 14. Způsob inhibování farnesylprotein transferázy vyznačující se tím, že zahrnuje podávání efektivního množství látky podle jakéhokoliv z nároků 1 až 11.
- 15. Farmaceutický prostředek pro inhibování abnormálně rostoucích buněk vyznačující se tím, že zahrnuje efektivní množství látky podle jakéhokoliv z nároků 1 až 11 v kombinaci s farmaceuticky akceptovatelným nosičem.
- 16. Použití látky podle jakéhokoliv z nároků 1 až 11 vyznačující se tím, že je určena pro léčbu nádorových buněk.
- 17. Použití látky podle jakéhokoliv z nároků 1 až 11 vyznačující se tím, že je použitelná pro výrobu léku pro léčbu nádorových buněk.
- 18. Použití látky podle jakéhokoliv z nároků 1 až 11 vyznačující se tím, že inhibuje farnesylprotein transferázu.
- 19. Použití látky podle jakéhokoliv z nároků 1 až 11 vyznačující se tím, že je použitelná pro výrobu léku pro inhibování farnesylprotein transferázy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71192596A | 1996-09-13 | 1996-09-13 | |
| PCT/US1997/015905 WO1998011099A1 (en) | 1996-09-13 | 1997-09-11 | Substituted benzocycloheptapyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ87499A3 true CZ87499A3 (cs) | 1999-08-11 |
Family
ID=24860067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ99874A CZ87499A3 (cs) | 1996-09-13 | 1997-09-11 | Substituované deriváty benzocykloheptapyridinu použitelné při léčbě nádorových onemocnění tím, že inhibují farnesylprotein transferázu |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0931079B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001500508A (cs) |
| KR (1) | KR20000036103A (cs) |
| CN (1) | CN1122031C (cs) |
| AT (1) | ATE209201T1 (cs) |
| AU (1) | AU4337797A (cs) |
| BR (1) | BR9711477A (cs) |
| CA (1) | CA2264513C (cs) |
| CZ (1) | CZ87499A3 (cs) |
| DE (1) | DE69709774T2 (cs) |
| ES (1) | ES2163195T3 (cs) |
| HK (1) | HK1018443A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9904056A3 (cs) |
| ID (1) | ID22156A (cs) |
| IL (1) | IL128929A0 (cs) |
| NO (1) | NO991229L (cs) |
| NZ (1) | NZ334437A (cs) |
| PL (1) | PL332253A1 (cs) |
| SK (1) | SK33599A3 (cs) |
| TR (1) | TR199901205T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998011099A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6358968B1 (en) | 1997-06-17 | 2002-03-19 | Schering Corporation | N-substituted urea inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| WO1998057948A1 (en) * | 1997-06-17 | 1998-12-23 | Schering Corporation | Novel n-substituted urea inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| CA2319077A1 (en) | 1998-01-21 | 1999-07-29 | Yoshisuke Nakasato | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6509346B2 (en) | 1998-01-21 | 2003-01-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6613905B1 (en) | 1998-01-21 | 2003-09-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6433165B1 (en) | 1998-01-21 | 2002-08-13 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6288083B1 (en) | 1998-09-04 | 2001-09-11 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US6503926B2 (en) | 1998-09-04 | 2003-01-07 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| US7271176B2 (en) | 1998-09-04 | 2007-09-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof |
| US7541365B2 (en) | 2001-11-21 | 2009-06-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| TWI291467B (en) | 2002-11-13 | 2007-12-21 | Millennium Pharm Inc | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5719148A (en) * | 1993-10-15 | 1998-02-17 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
| IL111235A (en) * | 1993-10-15 | 2001-03-19 | Schering Plough Corp | Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them |
| SK86198A3 (en) * | 1995-12-22 | 1999-02-11 | Schering Corp | Tricyclic amides useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
-
1997
- 1997-09-11 SK SK335-99A patent/SK33599A3/sk unknown
- 1997-09-11 CN CN97199527A patent/CN1122031C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-11 KR KR1019997002125A patent/KR20000036103A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-09-11 HU HU9904056A patent/HUP9904056A3/hu unknown
- 1997-09-11 AT AT97941478T patent/ATE209201T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-11 IL IL12892997A patent/IL128929A0/xx unknown
- 1997-09-11 EP EP97941478A patent/EP0931079B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-11 ES ES97941478T patent/ES2163195T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-11 BR BR9711477A patent/BR9711477A/pt unknown
- 1997-09-11 CA CA002264513A patent/CA2264513C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-11 TR TR1999/01205T patent/TR199901205T2/xx unknown
- 1997-09-11 DE DE69709774T patent/DE69709774T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-11 WO PCT/US1997/015905 patent/WO1998011099A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-09-11 JP JP10513763A patent/JP2001500508A/ja not_active Ceased
- 1997-09-11 PL PL97332253A patent/PL332253A1/xx unknown
- 1997-09-11 AU AU43377/97A patent/AU4337797A/en not_active Abandoned
- 1997-09-11 CZ CZ99874A patent/CZ87499A3/cs unknown
- 1997-09-11 NZ NZ334437A patent/NZ334437A/xx unknown
- 1997-09-11 ID IDW990087A patent/ID22156A/id unknown
-
1999
- 1999-03-12 NO NO991229A patent/NO991229L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-08-07 HK HK99103415A patent/HK1018443A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0931079A1 (en) | 1999-07-28 |
| CN1236364A (zh) | 1999-11-24 |
| JP2001500508A (ja) | 2001-01-16 |
| ID22156A (id) | 1999-09-09 |
| HK1018443A1 (en) | 1999-12-24 |
| DE69709774D1 (de) | 2002-02-21 |
| DE69709774T2 (de) | 2002-08-08 |
| PL332253A1 (en) | 1999-08-30 |
| ATE209201T1 (de) | 2001-12-15 |
| SK33599A3 (en) | 2000-03-13 |
| NO991229D0 (no) | 1999-03-12 |
| BR9711477A (pt) | 1999-08-24 |
| HUP9904056A2 (hu) | 2000-04-28 |
| AU4337797A (en) | 1998-04-02 |
| CA2264513A1 (en) | 1998-03-19 |
| TR199901205T2 (xx) | 1999-07-21 |
| NO991229L (no) | 1999-05-12 |
| NZ334437A (en) | 2000-09-29 |
| CA2264513C (en) | 2004-03-30 |
| IL128929A0 (en) | 2000-02-17 |
| HUP9904056A3 (en) | 2001-10-29 |
| CN1122031C (zh) | 2003-09-24 |
| KR20000036103A (ko) | 2000-06-26 |
| ES2163195T3 (es) | 2002-01-16 |
| WO1998011099A1 (en) | 1998-03-19 |
| EP0931079B1 (en) | 2001-11-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6228856B1 (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| US6239140B1 (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| EP0929545B1 (en) | Tricyclic inhibitors of farnesyl protein transferase | |
| US6124295A (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| EP0927178B1 (en) | Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases | |
| CZ87499A3 (cs) | Substituované deriváty benzocykloheptapyridinu použitelné při léčbě nádorových onemocnění tím, že inhibují farnesylprotein transferázu | |
| WO1998057960A1 (en) | Benzpyrido cycloheptane compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| CZ84599A3 (cs) | Sloučeniny vhodné pro inhibici farnesyl protein transferasy | |
| CA2293712C (en) | Benzo(5,6)cycloheptapyridine cyclic ureas and lactams useful as farnesyl protein transferase inhibitors | |
| US6689789B2 (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| CA2294351C (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| EP0942906B1 (en) | Compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| CA2293373C (en) | Benzo(5,6)cyclohepta(1,2b)pyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| EP0927179B1 (en) | Substituted benzocycloheptapyridine derivatives useful for inhibition of farnesyl protein transferase | |
| MXPA99001110A (en) | Novel tricyclic n-cyanoimines useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase | |
| MXPA99002357A (en) | Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |