RU2408584C2 - Ингибиторы тирозинкиназы - Google Patents
Ингибиторы тирозинкиназы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2408584C2 RU2408584C2 RU2008102381/04A RU2008102381A RU2408584C2 RU 2408584 C2 RU2408584 C2 RU 2408584C2 RU 2008102381/04 A RU2008102381/04 A RU 2008102381/04A RU 2008102381 A RU2008102381 A RU 2008102381A RU 2408584 C2 RU2408584 C2 RU 2408584C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzo
- pyridin
- cyclohepta
- methyl
- oxo
- Prior art date
Links
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 190
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- -1 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 98
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 65
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 45
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 37
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 33
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- YICBDJGDAYFBCU-GFCCVEGCSA-N 9-[(1r)-1-hydroxyethyl]-2-(1-methylpyrazol-4-yl)benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=C2C(=O)C3=CC([C@H](O)C)=CC=C3C=CC2=NC=C1C=1C=NN(C)C=1 YICBDJGDAYFBCU-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 7
- NEDWINMOGNFOQD-UHFFFAOYSA-N 9-[[methyl(oxolan-3-yl)sulfamoyl]amino]-2-(1-methylpyrazol-4-yl)-11-oxobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridine Chemical compound C=1C=C2C=CC3=NC=C(C4=CN(C)N=C4)C=C3C(=O)C2=CC=1NS(=O)(=O)N(C)C1CCOC1 NEDWINMOGNFOQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 6
- YICBDJGDAYFBCU-LBPRGKRZSA-N 9-[(1s)-1-hydroxyethyl]-2-(1-methylpyrazol-4-yl)benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=C2C(=O)C3=CC([C@@H](O)C)=CC=C3C=CC2=NC=C1C=1C=NN(C)C=1 YICBDJGDAYFBCU-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 5
- 102000008022 Proto-Oncogene Proteins c-met Human genes 0.000 claims description 5
- 108010089836 Proto-Oncogene Proteins c-met Proteins 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QDXAIMVEHMGKLE-UHFFFAOYSA-N 9-(5-methyl-1,1-dioxo-1,2,5-thiadiazolidin-2-yl)-2-(1-methylpyrazol-4-yl)benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound O=S1(=O)N(C)CCN1C1=CC=C(C=CC=2C(=CC(=CN=2)C2=CN(C)N=C2)C2=O)C2=C1 QDXAIMVEHMGKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QADNHRAZNWHMCJ-CYBMUJFWSA-N 9-[(1r)-1-methoxyethyl]-2-(1-methylpyrazol-4-yl)benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=C2C(=O)C3=CC([C@@H](C)OC)=CC=C3C=CC2=NC=C1C=1C=NN(C)C=1 QADNHRAZNWHMCJ-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 4
- SLPLYYJQWBUQNI-UHFFFAOYSA-N 9-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-2-(1-methylpyrazol-4-yl)benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CN=C(C=CC=2C(=CC(CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=2)C2=O)C2=C1 SLPLYYJQWBUQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SOMXERKTVVUGIZ-UHFFFAOYSA-N n-(11-oxo-2-thiophen-3-ylbenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-9-yl)methanesulfonamide Chemical compound C1=C2C(=O)C3=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C3C=CC2=NC=C1C=1C=CSC=1 SOMXERKTVVUGIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SZYARCOFJFUANJ-UHFFFAOYSA-N n-[11-oxo-2-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-9-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C1=CN=C(C=CC=2C(=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=2)C2=O)C2=C1 SZYARCOFJFUANJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- UVYXQVIOYWPQNO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(2-chloro-11-oxobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-9-yl)-2-hydroxyethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC(O)C1=CC=C(C=CC=2C(=CC(Cl)=CN=2)C2=O)C2=C1 UVYXQVIOYWPQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FQOUSGGYWQWAEB-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyrazol-4-yl)-9-(propan-2-ylamino)benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=C2C(=O)C3=CC(NC(C)C)=CC=C3C=CC2=NC=C1C=1C=NN(C)C=1 FQOUSGGYWQWAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JBYIZKBRTHBKEA-UHFFFAOYSA-N 9-(2-hydroxyethyl)-2-(1-methylpyrazol-4-yl)benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CN=C(C=CC=2C(=CC(CCO)=CC=2)C2=O)C2=C1 JBYIZKBRTHBKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CYIJOBRLCAVLOD-UHFFFAOYSA-N 9-(2-methylpropyl)-2-phenylbenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=C2C(=O)C3=CC(CC(C)C)=CC=C3C=CC2=NC=C1C1=CC=CC=C1 CYIJOBRLCAVLOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYLGYPICXVIYKM-UHFFFAOYSA-N 9-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethylamino)-2-(1-methylpyrazol-4-yl)benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CN=C(C=CC=2C(=CC(NCC=3N4C=CC=CC4=NC=3)=CC=2)C2=O)C2=C1 RYLGYPICXVIYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QZKGNFXFTNFVOW-UHFFFAOYSA-N 9-[(1-methyl-5-oxopyrrolidin-2-yl)methylamino]-2-(1-methylpyrazol-4-yl)benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1CC(=O)N(C)C1CNC1=CC=C(C=CC=2C(=CC(=CN=2)C2=CN(C)N=C2)C2=O)C2=C1 QZKGNFXFTNFVOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QADNHRAZNWHMCJ-ZDUSSCGKSA-N 9-[(1s)-1-methoxyethyl]-2-(1-methylpyrazol-4-yl)benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=C2C(=O)C3=CC([C@H](C)OC)=CC=C3C=CC2=NC=C1C=1C=NN(C)C=1 QADNHRAZNWHMCJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- CZOWMDOPTDEBJW-UHFFFAOYSA-N 9-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylamino]-2-phenylbenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC=C(C=CC=2C(=CC(=CN=2)C=2C=CC=CC=2)C2=O)C2=C1 CZOWMDOPTDEBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NZKPCCBNXFZICW-UHFFFAOYSA-N 9-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylamino]-2-thiophen-3-ylbenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC=C(C=CC=2C(=CC(=CN=2)C2=CSC=C2)C2=O)C2=C1 NZKPCCBNXFZICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VFRNCFJILIALAR-UHFFFAOYSA-N 9-amino-2-(1-methylpyrazol-4-yl)benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CN=C(C=CC=2C(=CC(N)=CC=2)C2=O)C2=C1 VFRNCFJILIALAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XTRKFHBVNXMZOG-UHFFFAOYSA-N 9-amino-2-phenylbenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=C2C(=O)C3=CC(N)=CC=C3C=CC2=NC=C1C1=CC=CC=C1 XTRKFHBVNXMZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LNNBWKZKODMOHP-UHFFFAOYSA-N 9-ethenyl-2-phenylbenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=C2C(=O)C3=CC(C=C)=CC=C3C=CC2=NC=C1C1=CC=CC=C1 LNNBWKZKODMOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- REHCBLPGWKSNKL-UHFFFAOYSA-N 9-ethyl-2-phenylbenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=C2C(=O)C3=CC(CC)=CC=C3C=CC2=NC=C1C1=CC=CC=C1 REHCBLPGWKSNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FARCFCBEEJKOPF-UHFFFAOYSA-N 9-phenyl-2-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C1=CN=C(C=CC=2C(=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C2=O)C2=C1 FARCFCBEEJKOPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- FUNHEVBLXUQXLG-UHFFFAOYSA-N n-(11-oxo-2-phenylbenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-9-yl)methanesulfonamide Chemical compound C1=C2C(=O)C3=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C3C=CC2=NC=C1C1=CC=CC=C1 FUNHEVBLXUQXLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MZDWDIHAUKHDJF-UHFFFAOYSA-N n-(11-oxo-2-pyridin-4-ylbenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-9-yl)methanesulfonamide Chemical compound C1=C2C(=O)C3=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C3C=CC2=NC=C1C1=CC=NC=C1 MZDWDIHAUKHDJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FWUKVHAGVWYQML-UHFFFAOYSA-N n-(2-anilino-11-oxobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-9-yl)methanesulfonamide Chemical compound C1=C2C(=O)C3=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C3C=CC2=NC=C1NC1=CC=CC=C1 FWUKVHAGVWYQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NENQLFCGPDUKQZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-morpholin-4-yl-11-oxobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-9-yl)methanesulfonamide Chemical compound C1=C2C(=O)C3=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C3C=CC2=NC=C1N1CCOCC1 NENQLFCGPDUKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CCDVIMAOMWBTBA-UHFFFAOYSA-N n-[11-oxo-2-(1,3-thiazol-4-yl)benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-9-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C2C(=O)C3=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C3C=CC2=NC=C1C1=CSC=N1 CCDVIMAOMWBTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HIWCCVNCPXCPMR-UHFFFAOYSA-N n-[11-oxo-2-(1h-pyrazol-4-yl)benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-9-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C2C(=O)C3=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C3C=CC2=NC=C1C=1C=NNC=1 HIWCCVNCPXCPMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MKPURBBSKFEJAT-UHFFFAOYSA-N n-[11-oxo-2-(1h-pyrazol-5-yl)benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-9-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C2C(=O)C3=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C3C=CC2=NC=C1C=1C=CNN=1 MKPURBBSKFEJAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LLCWEODGRDAQHZ-UHFFFAOYSA-N n-[11-oxo-2-(pyridin-4-ylamino)benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-9-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C2C(=O)C3=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C3C=CC2=NC=C1NC1=CC=NC=C1 LLCWEODGRDAQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PPZHOOPKFAEAIE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-methylpyrazol-4-yl)-11-oxobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-9-yl]morpholine-4-sulfonamide Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CN=C(C=CC=2C(=CC(NS(=O)(=O)N3CCOCC3)=CC=2)C2=O)C2=C1 PPZHOOPKFAEAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSEVMWIVMLHIGE-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)pyrazol-4-yl]-11-oxobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-9-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C2C(=O)C3=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C3C=CC2=NC=C1C(=C1)C=NN1CC(=O)N1CCOCC1 WSEVMWIVMLHIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VPILNZYBXDTQLL-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)pyrazol-4-yl]-11-oxobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-9-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1=NN(CC(=O)C(C)(C)C)C=C1C1=CN=C(C=CC=2C(=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=2)C2=O)C2=C1 VPILNZYBXDTQLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- JTLQEKHDULWNCF-UHFFFAOYSA-N 9-(1,2-dihydroxyethyl)-2-(1-methylpyrazol-4-yl)benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CN=C(C=CC=2C(=CC(=CC=2)C(O)CO)C2=O)C2=C1 JTLQEKHDULWNCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AEPLHPQMFREUPA-UHFFFAOYSA-N 9-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylamino]-2-(1h-pyrazol-5-yl)benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC=C(C=CC=2C(=CC(=CN=2)C2=NNC=C2)C2=O)C2=C1 AEPLHPQMFREUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JGEBLDKNWBUGRZ-HXUWFJFHSA-N 9-[[[(2r)-1,4-dioxan-2-yl]methyl-methylsulfamoyl]amino]-2-(1-methylpyrazol-4-yl)-11-oxobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridine Chemical compound C=1C=C2C=CC3=NC=C(C4=CN(C)N=C4)C=C3C(=O)C2=CC=1NS(=O)(=O)N(C)C[C@@H]1COCCO1 JGEBLDKNWBUGRZ-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 2
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 claims description 2
- ZQRMDUFQZHBPQU-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)NC=1C=CC2=C(CC=3C(=NC=C(C=3)C=3C=NN(C=3)C)C=C2)C=1 Chemical compound CS(=O)(=O)NC=1C=CC2=C(CC=3C(=NC=C(C=3)C=3C=NN(C=3)C)C=C2)C=1 ZQRMDUFQZHBPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- INJYIEXMRPUMGG-UHFFFAOYSA-N n-(11-oxo-2-phenylbenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-9-yl)-2-pyrrolidin-1-ylethanesulfonamide Chemical compound C=1C=C2C=CC3=NC=C(C=4C=CC=CC=4)C=C3C(=O)C2=CC=1NS(=O)(=O)CCN1CCCC1 INJYIEXMRPUMGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DEHLCDNSXXLFCT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-cyclopentylpyrazol-4-yl)-11-oxobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-9-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C2C(=O)C3=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C3C=CC2=NC=C1C(=C1)C=NN1C1CCCC1 DEHLCDNSXXLFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MZYWOBHPCXPBBI-UHFFFAOYSA-N n-methyl-11-oxo-2-phenylbenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridine-9-carboxamide Chemical compound C1=C2C(=O)C3=CC(C(=O)NC)=CC=C3C=CC2=NC=C1C1=CC=CC=C1 MZYWOBHPCXPBBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 10
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 abstract description 7
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 3
- 229920000180 alkyd Polymers 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 199
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 84
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 71
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 64
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 32
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 32
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 30
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 30
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 22
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 16
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 12
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- BREDBBFHVAQHCD-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-2-chlorobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=CC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C2=CC(Cl)=CN=C21 BREDBBFHVAQHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 230000007727 signaling mechanism Effects 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C1=NN(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 6
- 102100021435 Macrophage-stimulating protein receptor Human genes 0.000 description 6
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 6
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid methyl ester Natural products COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 5
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 5
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- QVZYJBJDUXINQU-ZDUSSCGKSA-N benzyl n-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methyl]-n-methylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(C)C[C@H]1COCCO1 QVZYJBJDUXINQU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 5
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 5
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- FPYJSJDOHRDAMT-KQWNVCNZSA-N 1h-indole-5-sulfonamide, n-(3-chlorophenyl)-3-[[3,5-dimethyl-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-1h-pyrrol-2-yl]methylene]-2,3-dihydro-n-methyl-2-oxo-, (3z)- Chemical compound C=1C=C2NC(=O)\C(=C/C3=C(C(C(=O)N4CCN(C)CC4)=C(C)N3)C)C2=CC=1S(=O)(=O)N(C)C1=CC=CC(Cl)=C1 FPYJSJDOHRDAMT-KQWNVCNZSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INGSPBZTZXSEOA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-(1,2-dihydroxyethyl)benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=CC2=NC=C(Cl)C=C2C(=O)C2=CC(C(O)CO)=CC=C21 INGSPBZTZXSEOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 4
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 4
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 4
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- ZHKNBSXRNNIRGH-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-11-oxobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-9-yl)methanesulfonamide Chemical compound C1=CC2=NC=C(Cl)C=C2C(=O)C2=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C21 ZHKNBSXRNNIRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- YSNNLPSHKJJZQK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-(1-hydroxyethyl)-11h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-ol Chemical compound C1=CC2=NC=C(Cl)C=C2C(O)C2=CC(C(O)C)=CC=C21 YSNNLPSHKJJZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYZBCUKHZCWPAZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-(2-hydroxyethyl)-11h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-ol Chemical compound C1=CC2=NC=C(Cl)C=C2C(O)C2=CC(CCO)=CC=C21 YYZBCUKHZCWPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYQCVIFNTOZCNB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-(oxiran-2-yl)benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=C2C(=O)C3=CC(Cl)=CN=C3C=CC2=CC=C1C1CO1 WYQCVIFNTOZCNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBSNFHJZRWRUKN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-ethenylbenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=CC2=CC=C(C=C)C=C2C(=O)C2=CC(Cl)=CN=C21 JBSNFHJZRWRUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUZWDLTZPVMCMO-UHFFFAOYSA-N 9-amino-2-chlorobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=CC2=NC=C(Cl)C=C2C(=O)C2=CC(N)=CC=C21 XUZWDLTZPVMCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 3
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 3
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 3
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 3
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010063569 Metastatic squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- 101150111783 NTRK1 gene Proteins 0.000 description 3
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 3
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 3
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 3
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 3
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- 201000002689 pediatric hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 102000027483 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 description 3
- 108091008679 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000849 selective androgen receptor modulator Substances 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAPPYOXUTPCNQF-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-11-oxobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-9-yl)boronic acid Chemical compound C1=CC2=NC=C(Cl)C=C2C(=O)C2=CC(B(O)O)=CC=C21 IAPPYOXUTPCNQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGUWACLYDSWXRZ-UHFFFAOYSA-N (2-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1C=O DGUWACLYDSWXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFVANFNOOVVFAN-GFCCVEGCSA-N (2s)-2-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxane Chemical compound C([C@@H]1OCCOC1)OCC1=CC=CC=C1 PFVANFNOOVVFAN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 0 *c1ccc(C=Cc2ncc(*)cc2C2=O)c2c1 Chemical compound *c1ccc(C=Cc2ncc(*)cc2C2=O)c2c1 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical compound C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUZNZRLDNIWRKI-UHFFFAOYSA-N 1-(1,4-dioxan-2-yl)-n-methylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCC1COCCO1 MUZNZRLDNIWRKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpiperazine Chemical compound CC(C)N1CCNCC1 WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZVMEJXYSDZMDV-UHFFFAOYSA-N 11h-benzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]pyridine Chemical class C1=CC2=NC=CC=C2CC2=CC=CC=C21 OZVMEJXYSDZMDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEHANWASZVEXAX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-5-phenylpyridine-3-carbonyl)benzaldehyde Chemical compound CC1=NC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1C=O XEHANWASZVEXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWTATIFNFIGCOP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-11-oxobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridine-9-carbaldehyde Chemical compound C1=CC2=CC=C(C=O)C=C2C(=O)C2=CC(Cl)=CN=C21 SWTATIFNFIGCOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUVSAOMAJFLPPE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylamino]benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC=C(C=CC=2C(=CC(Cl)=CN=2)C2=O)C2=C1 SUVSAOMAJFLPPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYKMCOYRRICBOV-UHFFFAOYSA-N 9-[1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-2-(1-methylpyrazol-4-yl)benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=C2C(=O)C3=CC(C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C)=CC=C3C=CC2=NC=C1C=1C=NN(C)C=1 TYKMCOYRRICBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPGPZFLAXRQVII-UHFFFAOYSA-N 9-[1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-2-chlorobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=CC2=NC=C(Cl)C=C2C(=O)C2=CC(C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C)=CC=C21 VPGPZFLAXRQVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNGRYARHTSQTLI-UHFFFAOYSA-N 9-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-2-chlorobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=CC2=NC=C(Cl)C=C2C(=O)C2=CC(CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C21 GNGRYARHTSQTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 2
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 2
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038824 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Human genes 0.000 description 2
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 2
- ZHPDCKBIEGGTKF-ZCFIWIBFSA-N [(2r)-1,4-dioxan-2-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H]1COCCO1 ZHPDCKBIEGGTKF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- CMEPUAROFJSGJN-YFKPBYRVSA-N [(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@H]1COCCO1 CMEPUAROFJSGJN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 2
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 2
- 125000005275 alkylenearyl group Chemical group 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 2
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- QVZYJBJDUXINQU-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(1,4-dioxan-2-ylmethyl)-n-methylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(C)CC1COCCO1 QVZYJBJDUXINQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 2
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 2
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 2
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 2
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000005436 dihydrobenzothiophenyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000005435 dihydrobenzoxazolyl group Chemical group O1C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 description 2
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 2
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000005056 dihydrothiazolyl group Chemical group S1C(NC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N ethenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C=C JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 2
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 2
- 229960000901 mepacrine Drugs 0.000 description 2
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 2
- 229940101533 mesnex Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBWXUGDQUBIEIZ-QNTYDACNSA-N nandrolone phenpropionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@H]4CCC(=O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 UBWXUGDQUBIEIZ-QNTYDACNSA-N 0.000 description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 108010046821 oprelvekin Proteins 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010027841 pegademase bovine Proteins 0.000 description 2
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 2
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- 108091008765 peroxisome proliferator-activated receptors β/δ Proteins 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N quinacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 229940099419 targretin Drugs 0.000 description 2
- YPCIKAGHNBBPHX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[methyl(oxolan-3-yl)sulfamoyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NS(=O)(=O)N(C)C1CCOC1 YPCIKAGHNBBPHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 2
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 239000003558 transferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 2
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C(OC)=C1 QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWCIBYRXSHRIAP-SNVBAGLBSA-N (2r)-3-phenylmethoxypropane-1,2-diol Chemical compound OC[C@@H](O)COCC1=CC=CC=C1 LWCIBYRXSHRIAP-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-bis(2-chloroethylamino)phosphoryloxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](OP(=O)(NCCCl)NCCCl)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PSVUJBVBCOISSP-SPFKKGSWSA-N 0.000 description 1
- OPBPMGYBSDKJBT-DQHLZUIQSA-N (7s,9r,10r)-9-ethyl-4,6,9,10,11-pentahydroxy-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@]([C@@H](C3=C(O)C=4C(=O)C5=CC=CC(O)=C5C(=O)C=4C(O)=C32)O)(O)CC)CCOCC1 OPBPMGYBSDKJBT-DQHLZUIQSA-N 0.000 description 1
- BSRQHWFOFMAZRL-BODGVHBXSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)C[C@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=CC=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)O[C@H]1C BSRQHWFOFMAZRL-BODGVHBXSA-N 0.000 description 1
- VNTHYLVDGVBPOU-QQYBVWGSSA-N (7s,9s)-9-acetyl-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 VNTHYLVDGVBPOU-QQYBVWGSSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006664 (C1-C3) perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- XGQXULJHBWKUJY-LYIKAWCPSA-N (z)-but-2-enedioic acid;n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C XGQXULJHBWKUJY-LYIKAWCPSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZNMZWZGUGFQJP-UHFFFAOYSA-N 1-[11-(dodecylamino)-10-hydroxyundecyl]-3,7-dimethylpurine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCCCCCCCC(O)CNCCCCCCCCCCCC)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 MZNMZWZGUGFQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEUWPDLMDVINSN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-ylboronic acid Chemical class OB(O)C=1C=CNN=1 NEUWPDLMDVINSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWNJMSJGJFSGRY-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound N1C=2N=CNC=2C(=O)N=C1NCC1=CC=CC=C1 XWNJMSJGJFSGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUNOQBDEVTWCTA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-[2-(1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-2-yl)ethylamino]propylamino]ethyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CCNCCCNCCN2C(C=3C=CC=C4C=CC=C(C=34)C2=O)=O)C2=O)=C3C2=CC=CC3=C1 QUNOQBDEVTWCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical class BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSRCVJRXMDWHHO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-(1-hydroxypropyl)benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=CC2=NC=C(Cl)C=C2C(=O)C2=CC(C(O)CC)=CC=C21 NSRCVJRXMDWHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGFFAIXVFIMXAO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-(propan-2-ylamino)benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=CC2=NC=C(Cl)C=C2C(=O)C2=CC(NC(C)C)=CC=C21 RGFFAIXVFIMXAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLHPEXFXHDMFI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-[[methyl(oxolan-3-yl)sulfamoyl]amino]-11-oxobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridine Chemical class C=1C=C2C=CC3=NC=C(Cl)C=C3C(=O)C2=CC=1NS(=O)(=O)N(C)C1CCOC1 LSLHPEXFXHDMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCCS(Cl)(=O)=O VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISSHEYKCVSYNEH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-phenylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(C)=NC=C1C1=CC=CC=C1 ISSHEYKCVSYNEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNTZKNJGAFJMHQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical class CC1=NC=CC=C1C(O)=O HNTZKNJGAFJMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMJRELYSQKWQJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=C2C(=O)C3=CC=CC=C3C=CC2=NC=C1C1=CC=CC=C1 NMJRELYSQKWQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- KDKXIRIIGMFTLC-UHFFFAOYSA-N 3-[methyl(sulfamoyl)amino]oxolane Chemical compound NS(=O)(=O)N(C)C1CCOC1 KDKXIRIIGMFTLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CNN=C1 TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C=C1 WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXQDHJSBBMMJOY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=C(Cl)C=C1C(O)=O DXQDHJSBBMMJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBOQUHPYCRYKGV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound O=C1C(C=23)=CC=CC3=CC([N+](=O)[O-])=CC=2C(=O)N1CCN1CCCC1 GBOQUHPYCRYKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHPQVJNNBXMZRW-UHFFFAOYSA-N 6-butyldec-5-en-5-yltin Chemical compound CCCCC([Sn])=C(CCCC)CCCC SHPQVJNNBXMZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAEVHZSIYLATMK-UHFFFAOYSA-N 6-n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]-2-n,2-n,7-trimethylpurine-2,6-diamine Chemical compound C=12N(C)C=NC2=NC(N(C)C)=NC=1NP(=O)(N1CC1)N1CC1 KAEVHZSIYLATMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGVRUQHYQSORBY-UHFFFAOYSA-N 7-(4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyethyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(CCO)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 RGVRUQHYQSORBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEXWHYQPWAJEEI-UHFFFAOYSA-N 9-(1-hydroxy-2-piperazin-1-ylethyl)-2-(1-methylpyrazol-4-yl)benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CN=C(C=CC=2C(=CC(=CC=2)C(O)CN2CCNCC2)C2=O)C2=C1 FEXWHYQPWAJEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHHWASUXOZGXAZ-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-2-phenylbenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-11-one Chemical compound C1=C2C(=O)C3=CC(Br)=CC=C3C=CC2=NC=C1C1=CC=CC=C1 OHHWASUXOZGXAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073106 Bone giant cell tumour malignant Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 108091028026 C-DNA Proteins 0.000 description 1
- JMYWWTOXIUCUKQ-UHFFFAOYSA-N C1=CC2=NC=C(Cl)C=C2C(=O)C2=CC(O)=CC=C21 Chemical compound C1=CC2=NC=C(Cl)C=C2C(=O)C2=CC(O)=CC=C21 JMYWWTOXIUCUKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVLBJWTJKCQKN-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N1CCN(CC(c2ccc(C=Cc(c(C3=O)c4)ncc4-c4c[n](C)nc4)c3c2)O)CC1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N1CCN(CC(c2ccc(C=Cc(c(C3=O)c4)ncc4-c4c[n](C)nc4)c3c2)O)CC1)=O JWVLBJWTJKCQKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGEBLDKNWBUGRZ-FQEVSTJZSA-N CN(C[C@@H]1OCCOC1)S(Nc1ccc(C=Cc(c(C2=O)c3)ncc3-c3c[n](C)nc3)c2c1)(=O)=O Chemical compound CN(C[C@@H]1OCCOC1)S(Nc1ccc(C=Cc(c(C2=O)c3)ncc3-c3c[n](C)nc3)c2c1)(=O)=O JGEBLDKNWBUGRZ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000471 Dysplastic Nevus Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007659 Fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 1
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEVCTNCUIVEQOY-UHFFFAOYSA-N Fumagillol Natural products O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(O)CCC21CO2 CEVCTNCUIVEQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 201000005409 Gliomatosis cerebri Diseases 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100030694 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 1
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010023774 Large cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229920000305 Nylon 6,10 Polymers 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000027067 Paget disease of bone Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940123468 Transferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 229940127507 Ubiquitin Ligase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N Xanthotoxin Natural products COCc1c2OC(=O)C=Cc2cc3ccoc13 PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QCLRUNIZLOTOPA-UHFFFAOYSA-N [Pt].CC1=NC=CC(Cl)=C1Cl Chemical compound [Pt].CC1=NC=CC(Cl)=C1Cl QCLRUNIZLOTOPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMBKNYUQAHEREC-FYZOBXCZSA-N [[(2r)-1,4-dioxan-2-yl]methyl-methylsulfamoyl]azanium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.[NH3+]S(=O)(=O)N(C)C[C@@H]1COCCO1 FMBKNYUQAHEREC-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229940060205 adagen Drugs 0.000 description 1
- 208000002718 adenomatoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940064305 adrucil Drugs 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940098174 alkeran Drugs 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- CIDNKDMVSINJCG-GKXONYSUSA-N annamycin Chemical compound I[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(=O)CO)C1 CIDNKDMVSINJCG-GKXONYSUSA-N 0.000 description 1
- 230000025164 anoikis Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 229940115115 aranesp Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 229940014583 arranon Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- HYGWNUKOUCZBND-UHFFFAOYSA-N azanide Chemical compound [NH2-] HYGWNUKOUCZBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N azepin-2-one Chemical group O=C1C=CC=CC=N1 DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMDPEBMTDBSGAE-UHFFFAOYSA-N benzyl n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QMDPEBMTDBSGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229940108502 bicnu Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 201000003149 breast fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229940112133 busulfex Drugs 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N calcein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)C(O)=C1 DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- GNWNHNPGRZBUAN-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;chloromethylbenzene Chemical compound OC(O)=O.ClCC1=CC=CC=C1 GNWNHNPGRZBUAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N carboxyamidotriazole Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=NN1CC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N chloroform;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].ClC(Cl)Cl.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940103380 clolar Drugs 0.000 description 1
- 238000012761 co-transfection Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940088547 cosmegen Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 201000010305 cutaneous fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 229940041983 daunorubicin liposomal Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002923 denileukin diftitox Drugs 0.000 description 1
- 229940070968 depocyt Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018554 digestive system carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 229940017825 dromostanolone Drugs 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 229950004438 elinafide Drugs 0.000 description 1
- 229940053603 elitek Drugs 0.000 description 1
- 229940087477 ellence Drugs 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 229940073038 elspar Drugs 0.000 description 1
- 201000009409 embryonal rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940000733 emcyt Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000029578 entry into host Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960003388 epoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- 229940089118 epogen Drugs 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229940098617 ethyol Drugs 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- CEVCTNCUIVEQOY-STXHBLNNSA-N fumagillol Chemical compound C([C@@H](O)[C@H](C1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)C[C@@]21CO2 CEVCTNCUIVEQOY-STXHBLNNSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 229940084910 gliadel Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229950011595 glufosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 229940003183 hexalen Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 1
- 229960003911 histrelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 102000057421 human MET Human genes 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229940096120 hydrea Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229940099279 idamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940090411 ifex Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 108091006086 inhibitor proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003521 interferon alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000007728 intracellular signaling mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- NICJCIQSJJKZAH-AWEZNQCLSA-N irofulven Chemical compound O=C([C@@]1(O)C)C2=CC(C)=C(CO)C2=C(C)C21CC2 NICJCIQSJJKZAH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 229950005254 irofulven Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 229940065223 kepivance Drugs 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940063725 leukeran Drugs 0.000 description 1
- 229940087875 leukine Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000009546 lung large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010078259 luprolide acetate gel depot Proteins 0.000 description 1
- 229940100029 lysodren Drugs 0.000 description 1
- 108010066733 mRNA (guanine(N7))-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 201000004593 malignant giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000005741 malignant process Effects 0.000 description 1
- 201000000289 malignant teratoma Diseases 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical class [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940087732 matulane Drugs 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 229940090004 megace Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FHFUVNKNOZMSJF-UHFFFAOYSA-N methyl(oxolan-3-yl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH2+]C1CCOC1 FHFUVNKNOZMSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 230000024799 morphogenesis of a branching structure Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940087004 mustargen Drugs 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940090009 myleran Drugs 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- KQOQBZWWJPKONC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]ethanamine Chemical compound C1=NN(CCN(C)C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 KQOQBZWWJPKONC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCOSUSRIQHDOMJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-11-oxobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-9-yl)-2-methoxyacetamide Chemical compound C1=CC2=NC=C(Cl)C=C2C(=O)C2=CC(NC(=O)COC)=CC=C21 RCOSUSRIQHDOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPFFXKLJHGEJTO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-methylpyrazol-4-yl)-11-oxobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]pyridin-9-yl]methanesulfonamide Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CN=C(C=CC=2C(=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=2)C2=O)C2=C1 HPFFXKLJHGEJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001133 nandrolone phenpropionate Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940071846 neulasta Drugs 0.000 description 1
- 229940082926 neumega Drugs 0.000 description 1
- 229940029345 neupogen Drugs 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 208000004649 neutrophil actin dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 229940109551 nipent Drugs 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940099216 oncaspar Drugs 0.000 description 1
- 229940100027 ontak Drugs 0.000 description 1
- 229960001840 oprelvekin Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960002502 paclitaxel protein-bound Drugs 0.000 description 1
- 229960002404 palifermin Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940096763 panretin Drugs 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001218 pegademase Drugs 0.000 description 1
- 229940048111 pegademase bovine Drugs 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L pemetrexed disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940043138 pentosan polysulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229950004317 pinafide Drugs 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229940063179 platinol Drugs 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000005373 porous glass Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 229950007401 pumitepa Drugs 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229940117820 purinethol Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 108010084837 rasburicase Proteins 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- WTMGGCZPFYAFCQ-UHFFFAOYSA-N s-(4-methylphenyl) 2-methyl-5-phenylpyridine-3-carbothioate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SC(=O)C1=CC(C=2C=CC=CC=2)=CN=C1C WTMGGCZPFYAFCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229940053186 sclerosol Drugs 0.000 description 1
- 208000004548 serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002210 silicon-based material Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 229960003102 tasonermin Drugs 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- IDPRDXGKUYFUIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1,4-dioxan-2-ylmethyl(methyl)sulfamoyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NS(=O)(=O)N(C)CC1COCCO1 IDPRDXGKUYFUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPRDXGKUYFUIU-SECBINFHSA-N tert-butyl n-[[(2r)-1,4-dioxan-2-yl]methyl-methylsulfamoyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NS(=O)(=O)N(C)C[C@@H]1COCCO1 IDPRDXGKUYFUIU-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CSC=1 QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-M thiophene-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N trifluoro borate Chemical compound FOB(OF)OF PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N tris(furan-2-yl)phosphane Chemical compound C1=COC(P(C=2OC=CC=2)C=2OC=CC=2)=C1 DLQYXUGCCKQSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086984 trisenox Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229940001814 uvadex Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229940054937 valstar Drugs 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 231100000747 viability assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 1
- 229940065658 vidaza Drugs 0.000 description 1
- 208000009540 villous adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229940053890 zanosar Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940088909 zyloprim Drugs 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I:
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где а независимо равно 0 или 1; b независимо равно 0 или 1; R1 выбирают из арила, гетероциклила и NR10R11; указанная арильная или гетероциклильная группа необязательно замещена от одного до пяти заместителей, каждый заместитель независимо выбирают из R8; R5 выбирают из C1-6алкила, С2-6алкенила, -C(=O)NR10R11, NHS(O)2NR10R11 и NR10R11, каждый алкил, алкенил и арил необязательно замещены от одного до пяти заместителями, каждый заместитель независимо выбирают из R8; R8 независимо представляет собой (С=O)aObC1-С10алкил, (С=O)aObарил, (С=O)аObгетероциклил, ОН, Oa(C=O)bNR10R11 или (С=O)аОbС3-С8циклоалкил, указанный алкил, арил, гетероциклил, необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из R9; R9 независимо выбирают из: (С=O)аОb(С1-С10)алкила и N(Rb)2; R10 и R11 независимо выбирают из: Н, (С=O)Оb(С1-С10)алкила, C1-С10алкила, SO2Ra, указанный алкил, необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из R8 или R10 и R11 могут быть взяты вместе с азотом, к которому они присоединены с образованием моноциклического гетероцикла с 5 членами в каждом кольце и необязательно содержащего, в дополнение к азоту, один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N и S, указанный моноциклический гетероцикл необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из R9; Ra независимо выбирают из (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила; и Rb независимо выбирают из Н, (С1-С6)алкила, а также к фармацевтической композиции для ингибирования рецепторной тирозинкиназы MET, на основе этого соединения, а также способ его применения для получения медикамента. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые являются применимыми для лечения клеточных пролиферативных заболеваний, для лечения нарушений, ассоциированных с активностью MET, и для ингибирования рецепторной тирозинкиназы MET. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 5 табл.
Description
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Данное изобретение относится к соединениям 5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридина, которые являются ингибиторами тирозинкиназ, в особенности рецепторной тирозинкиназы МЕТ и являются применимыми в лечении клеточных пролиферативных заболеваний, например рака, гиперплазий, рестеноза, сердечной гипертрофии, иммунных нарушений и воспаления.
С недавнего времени члены протоонкогенного семейства МЕТ, подсемейства рецептортирозинкиназ, привлекают особое внимание в связи с инвазией и метастазом. Семейство МЕТ, включая МЕТ (также называемых с-Met) и RON рецепторы, могут функционировать как онкогены подобно большинству тирозинкиназ. Показано, что МЕТ сверхэкспрессируется и/или мутирует при различных злокачественных процессах. Ряд МЕТ-активирующих мутаций, многие из которых расположены в домене тирозинкиназы, был обнаружен в различных солидных опухолях и вовлечен в инвазию и метастаз опухолевых клеток.
Протоонкоген с-Met кодирует МЕТ рецепторную тирозинкиназу. МЕТ рецептор представляет собой гликозилированный димерный комплекс 190 кДа, составленный из 50 кДа альфа цепи, связанной дисульфидными связями с 145 кДа бета цепью. Альфа цепь обнаруживается внеклеточно, в то время как бета цепь содержит внеклеточные, трансмембранные и цитозольные домены. МЕТ синтезируется как предшественник и протеолитически расщепляется с получением зрелых альфа и бета субъединиц. Она проявляет структурные сходные черты с семафорингом и плексинами, лиганд-рецепторным семейством, которое включено во взаимодействие клетка-клетка.
Известно, что стимуляция МЕТ через фактор роста гепатоцитов (также известный как фактор рассеяния, HGF/SF) приводит к изобилию биологических и биохимических эффектов в клетке. Активация с-Met сигнального механизма может приводить к широкому многообразию клеточных ответов, включая пролиферацию, выживание, ангиогенез, заживление ран, регенерацию тканей, рассеяние, подвижность, инвазию и разветвляющийся морфогенез. Сигнальный механизм HGF/MET c-Met также играет основную роль при инвазивном росте, который обнаружен в большинстве тканей, включая хрящевую, костную, кровеносные сосуды и нейроны.
Различные с-Met мутации были хорошо описаны при множественных солидных опухолях и некоторых гематологических злокачественных нарушениях. Примеры прототипичной с-Met мутации можно наблюдать при наследственной и спорадической папиллярной почечной карциноме человека (Schmidt, L. et al., Nat. Tenet. 1997, 16, 68-73; Jeffers, M. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 1997. 94, 11445-11500). Другие описанные примеры с-Met мутаций включают рак яичника, детскую гепатоклеточную карциному, метастазирующие сквамозные клеточные карциномы головы и шеи и раки желудка. Показано, что сигнальный механизм HGF/MET ингибирует аноикис, суспензионно-индуцированную программируемую смерть клеток (апоптоз) в клетках сквамозной клеточной карциномы головы и шеи.
Сигнальный механизм MET вовлечен в различные виды рака, особенно почечные. Связь между МЕТ и колоректальным раком была также установлена. Кроме того, при сравнении с первичной опухолью 70% колоректального рака с метастазами в печени демонстрирует сверхэкспрессию МЕТ. МЕТ также вовлечен в глиобластому. Экспрессия МЕТ в глиоме коррелирует с выраженностью глиомы и анализ образцов опухоли человека показал, что злокачественные глиомы имеют 7-кратное превышение содержания HGF, чем слабовыраженные глиомы. Множество исследований продемонстрировало, что человеческие глиомы часто соэкспрессируют HGF и МЕТ и что высокие уровни экспрессии ассоциированы с развитием малигнизации. Дополнительно было показано, что HGF-MET способны активировать Akt и защищать клеточные линии глиомы от апоптотической смерти как in vitro, так и in vivo.
RON разделяет сходную структуру, биохимические признаки и биологические свойства с MET. Исследования показали сверхэкспрессию RON у значительной части карцином молочной железы и колоректальных аденокарцином, но не в нормальном эпителии молочной железы или доброкачественных повреждениях. Эксперименты по сшивке показали, что RON и МЕТ образуют нековалентный комплекс на клеточной поверхности и взаимодействуют во внутриклеточном сигнальном механизме. Гены RON и МЕТ значительно соэкспрессируются при клеточной подвижности рака яичника и инвазивности. Это предполагает, что соэкспрессия этих двух родственных рецепторов может давать селективное преимущество клеткам карциномы яичника во время возникновения или развития опухоли.
Недавно был опубликован ряд обзоров по МЕТ и ее функции в качестве онкогена: Cancer and Metastasis Review 22: 309-325 (2003); Nature Reviews/Molecular Cell Biology 4:915-925 (2003); Nature Reviews/Cancer 2:289-300 (2002).
Поскольку дисрегуляция сигнального механизма HGF/MET вовлечена в качестве фактора в генезис опухолей и развитие заболевания у многих опухолей, следует разрабатывать различные стратегии терапевтического ингибирования этой важной RTK молекулы. Специфичные низкомолекулярные ингибиторы против сигнального механизма HGF/MET и против сигнального механизма RON/MET имеют важное терапевтическое значение для лечения раков, при которых активность Met вносит вклад в инвазивный/метастатический фенотип.
КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к производным 5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридина, которые являются применимыми для лечения клеточных пролиферативных заболеваний, для лечения нарушений, ассоциированных с активностью MET и ингибирование рецептора тирозинкиназы Met. Соединения изобретения могут быть представлены формулой I:
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединения этого изобретения являются применимыми для ингибирования тирозинкиназ, в особенности рецепторной тирозинкиназы МЕТ, и иллюстрируются соединением формулы I:
или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер, где
а независимо равно 0 или 1;
b независимо равно 0 или 1;
m независимо равно 0, 1 или 2;
R1 выбирают из арила, гетероциклила и NR10R11; указанная арильная или гетероциклильная группа необязательно замещена от одного до пяти заместителей, каждый заместитель независимо выбирают из R8;
R5 выбирают из водорода, С1-6алкила, С2-6алкенила, ОН, -О-С1-6алкила, -О-С(=О)С1-6алкила, -О-арила, S(O)mRa, -C(=O)NR10R11, -NHS(O)2NR10R11 и NR10R11, каждый алкил, алкенил и арил необязательно замещены от одного до пяти заместителей, каждый заместитель независимо выбирают из R8;
R8 независимо представляет собой (С=О)aObC1-C10алкил, (С=О)aObарил, С2-С10алкенил, С2-С10алкинил, (С=О)aObгетероциклил, СО2Н, галоген, CN, ОН, ObC1-C6перфторалкил, Оа(С=О)bNR10R11, S(O)mRa, S(O)2NR10R11, OS(=O)Ra, оксо, СНО, (N=O)NR10R11 или (С=О)aObC3-C8циклоалкил, указанный алкил, арил, алкенил, алкинил, гетероциклил и циклоалкил, необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из R9;
R9 независимо выбирают из: (С=О)aOb(C1-C10)алкила, Ob(C1-C3)перфторалкила, оксо, ОН, галогена, CN, (С2-С10)алкенила, (С2-С10)алкинила, (С=О)aOb(C3-C6)циклоалкила, (С=О)aOb(C0-C6)алкиленарила, (С=О)aOb(C0-C6)алкиленгетероциклила, (С=О)aOb(C0-C6)алкилен-N(Rb)2, C(O)Ra, (C0-C6)алкилен-CO2Ra, C(O)H, (C0-C6)алкилен-CO2H, C(O)N(Rb)2, S(O)mRa и S(O)2NR10R11; указанный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероциклил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Rb, OH, (C1-C6)алкокси, галогена, СО2Н, CN, O(C=O)C1-C6алкил, оксо и N(Rb)2;
R10 и R11 независимо выбирают из: Н, (С=О)Ob(C1-C10)алкила, (С=О)ObC3-C8циклоалкила, (С=О)Obарила, (С=О)Obгетероциклила, C1-C10алкила, арила, С2-С10алкенила, С2-С10алкинила, гетероциклила, C3-C8циклоалкила, SO2Ra, (C=O)NRb 2, указанные алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, алкенил и алкинил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из R8 или
R10 и R11 могут быть взяты вместе с азотом, к которому они присоединены с образованием моноциклического или бициклического гетероцикла с 5-7 членами в каждом кольце и необязательно содержащего, в дополнение к азоту, один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, O и S, указанные моноциклический или бициклический гетероцикл необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из R9;
Ra независимо выбирают из (C1-C6)алкила, (С2-С6)алкенила, (C3-C6)циклоалкила, арила, -(C1-C6)алкиленарила, гетероциклила и -(C1-C6)алкиленгетероциклила; и
Rb независимо выбирают из Н, (C1-C6)алкила, арила, -(C1-C6)алкиленарила, гетероциклила, -(C1-C6)алкиленгетероциклила, (C3-C6)циклоалкила, (С=О)ОС1-С6алкила, (С=О)С1-С6алкила или S(O)2Ra.
Конкретные примеры соединений настоящего изобретения включают:
3-фенил-7-винил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-этил-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-[(2,4-диметоксибензил)амино]-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-амино-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
2-гидрокси-N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)пропанамид;
N-метил-5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-карбоксамид;
7-изобутил-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид;
N-[5-оксо-3-(3-тиенил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид;
7-(изопропиламино)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
N-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил]-N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-]бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)сульфамид;
N-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]сульфамид;
рацемическую смесь N-[1,4-диоксан-2-илметил]-N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]сульфамида;
N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид;
N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-({3R}тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид;
N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-({3S}тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид;
N-(5-оксо-3-пиридин-4-ил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид;
N-[5-оксо-3-(1Н-пиразол-3-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид;
N-[5-оксо-3-(1,3-тиазол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид;
N-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид;
N-[5-оксо-3-(1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид;
N-(3-{1-[2-(диметиламино)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид;
N-{3-[1-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил}метансульфонамид;
N-(4-{7-[метилсульфонил)амино]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-3-ил}фенил)метансульфонамид;
N-[3-(1-циклопентил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид;
N-{3-[1-(3,3-диметил-2-оксобутил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил}метансульфонамид;
N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-3-{7-[(метилсульфонил)амино]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-3-ил}бензамид;
N,N-диметил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]сульфамид;
7-(5-метил-1,1-диоксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-[(2,4-диметоксибензил)амино]-3-(3-тиенил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-амино-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-[(2,4-диметоксибензил)амино]-3-(1Н-пиразол-3-ил)-5Н-бензол[4,5]циклогепта[1,2-b]пирпдин-5-он;
N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид;
7-[(имидазо[1,2-a]пиридин-3-илметил)амино]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-{[(1-метил-5-оксопирролидин-2-ил)метил]амино}-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-(тетрагидро-2H-пиран-2-илметил)сульфамид;
N-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N'-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид;
N-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]морфолин-4-сульфонамид;
N-[3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид;
3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-7-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
N-(3-морфолин-4-ил-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид;
N-(3-анилино-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид;
N-[3-(циклогексиламино-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид;
N-[5-оксо-3-(пиридин-4-иламино)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид;
N-(2,4-диметоксибензил)-N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)этиленсульфонамид;
N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)этиленсульфонамид;
N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)-2-пирролидин-1-илэтансульфонамид;
диметил[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н- бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]амидофосфат;
7-[(1R)-1-гидроксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-[(1S)-1-гидроксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-(2-гидроксиэтил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-(1,2-дигидроксиэтил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-[(1R)-1-метоксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-[(1S)-1-метоксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
трет-бутил 4-[2-(3-хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)-2-гидроксиэтил]пиперазин 1-карбоксилат;
трет-бутил 4-{2-гидрокси-2-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]этил}пиперазин 1-карбоксилат;
7-(1-гидрокси-2-пиперазин-1-илэтил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер.
Соединения настоящего изобретения могут иметь асимметрические центры, хиральные оси и хиральные плоскости (как описано в: E. L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190) и могут встречаться в виде рацематов, рацемических смесей и как индивидуальные диастереомеры, со всеми возможными их изомерами и смесями, включая оптические изомеры, все такие стереоизомеры являются включенными в настоящее изобретение. Дополнительно, соединения, раскрытые здесь, могут существовать как таутомеры и подразумевают, что обе таутомерные формы охватываются объемом притязаний изобретения, даже если изображена только одна таутомерная структура.
Очевидно, что один или более атомов кремния (Si) может быть введен в соединения настоящего изобретения вместо одного или более атомов углерода специалистом в данной области для получения соединений, которые являются химически стабильными и которые могут быть синтезированы методами, известными в данной области техники из легко доступных исходных веществ. Углерод и кремний отличаются по их ковалентному радиусу, что приводит к различиям в длине связи и стерическому расположению, при сравнении аналогичных связей С-элемента и Si-элемента. Эти различия приводят к незначительным изменениям в размере и форме кремний-содержащих соединений по сравнению с углеродом. Специалист в данной области сможет понять, что различия по размеру и форме могут приводить к незначительным или значительным изменениям в активности, растворимости, недостатку целевой активности, упаковочных свойств и т.д. (Diass, J.O. et al. Organometallics (2006) 5:1188-1198; Showell, G. A. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006) 16:2555-2558).
Если любой радикал (например, R7, R8, Rb и т.д.) встречается более одного раза в любом элементе, его определение в каждом случае является независимым при каждом другом случае. Также сочетания заместителей и радикалов являются разрешимыми, только если такие сочетания приводят к стабильным соединениям. Линии, нарисованные внутрь кольцевых систем от заместителей, представляют, что указанная связь может быть присоединена к любому из замещаемых кольцевых атомов. Если кольцевая система является полициклической, подразумевают, что связь присоединена к любому из приемлемых атомов углерода только на проксимальном кольце.
Подразумевают, что заместители и схемы замещения соединений настоящего изобретения могут быть выбраны специалистом в данной области для получения соединений, которые являются химически стабильными и могут быть легко синтезированы методами, известными в данной области техники, а также теми способами, изложенными ниже, из легко доступных исходных веществ. Если заместитель сам замещен более чем одной группой, является понятным, что эти множественные группы могут быть на том же углероде или на различных углеродах, пока это приводит к стабильной структуре. Фразу “необязательно замещенный одним или более заместителями” следует считать эквивалентной фразе “необязательно замещенный, по меньшей мере, одним заместителем”, и в таких случаях еще один вариант осуществления будет иметь от нуля до трех заместителей.
Как использовано здесь, подразумевают, что “алкил” включает как разветвленные, так и прямоцепные насыщенные алифатические углеводородные группы, имеющие определенное число углеродных атомов. Например, С1-С10, как в “С1-С10алкил”, определена как включающая группы, имеющие 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 углеродов в линейном или разветвленном расположении. Например, “С1-С10алкил” конкретно включает метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, т-бутил, изо-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.д. Термин “циклоалкил” означает моноциклическую насыщенную алифатическую углеводородную группу, имеющую определенное число углеродных атомов. Например, “циклоалкил” включает циклопропил, метил-циклопропил, 2,2-диметил-циклобутил, 2-этил-циклопентил, циклогексил и т.д. В варианте осуществления изобретения термин “циклоалкил” включает группы, описанные только что выше, и дополнительно включает моноциклические ненасыщенные алифатические углеводородные группы. Например, “циклоалкил”, как определен в этом варианте осуществления, включает циклопропил, метил-циклопропил, 2,2-диметил-циклобутил, 2-этил-циклопентил, циклогексил, циклопентенил, циклобутенил и т.д.
Термин “алкилен” означает углеводородную дирадикальную группу, имеющую определенное число углеродных атомов. Например, “алкилен” включает -СН2-,
-СН2СН2- и т.п.
Когда используется в фразах “C1-C6аралкил” и “C1-C6гетероаралкил”, термин “C1-C6” относится к алкильной части фрагмента и не описывает число атомов в арильной и гетероарильной частях фрагмента.
“Алкокси” представляет либо циклическую или нециклическую алкильную группу с указанным числом углеродных атомов, присоединенных через кислородный мостик. “Алкокси”, следовательно, охватывает определения алкила и циклоалкила выше.
Если не определено число углеродных атомов, термин “алкенил” относится к неароматическому углеводородному радикалу, прямому, разветвленному или циклическому, содержащему от 2 до 10 углеродных атомов и, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь. Предпочтительно присутствует одна углерод-углеродная двойная связь, и могут присутствовать до четырех неароматических углерод-углеродных двойных связей. Таким образом, “C2-C6алкенил” означает алкенильный радикал, имеющий от 2 до 6 углеродных атомов. Алкенильные группы включают этенил, пропенил, бутенил, 2-метилбутенил и циклогексенил. Прямая, разветвленная или циклическая часть алкенильной группы может содержать двойные связи и может быть замещена, если указана замещенная алкенильная группа.
Термин “алкинил” относится к углеводородному радикалу, прямому, разветвленному или циклическому, содержащему от 2 до 10 углеродных атомов и, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь. Могут присутствовать до трех углерод-углеродных тройных связей. Таким образом, “C2-C6алкинил” означает алкинильный радикал, имеющий от 2 до 6 углеродных атомов. Алкинильные группы включают этинил, пропинил, бутинил, 3-метилбутинил и т.п. Прямая, разветвленная или циклическая часть алкинильной группы может содержать тройные связи и может быть замещена, если указана замещенная алкинильная группа.
В некоторых случаях заместители могут быть определены с интервалом углеродов, который включает нуль, такой как (С0-С6)алкилен-арил. Если арил берется как фенил, это определение включает сам фенил, а также -CH2Ph, -CH2CH2Ph, CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph и т.д.
Как используется здесь, подразумевают, что “арил” означает любое стабильное моноциклическое или бициклическое углеродное кольцо, содержащее до 7 атомов в каждом из колец, где, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим. Примеры таких арильных элементов включают фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и бифенил. В случаях, где арильный заместитель является бициклическим и одно кольцо является неароматическим, понимают, что такое присоединение происходит через ароматическое кольцо.
Термин гетероарил, как используется здесь, представляет стабильное моноциклическое или бициклическое кольцо, содержащее до 7 атомов в каждом из колец, где, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим и содержит от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S. Гетероарильные группы в пределах объема притязаний включают, но не ограничены ими: акридинил, карбазолил, циннолинил, хиноксалинил, пиразолил, индолил, бензотриазолил, фуранил, тиенил, бензотиенил, бензофуранил, хинолинил, изохинолинил, оксазолил, изоксазолил, индолил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролил, тетрагидрохинолин. Как и с определением гетероцикла ниже, понимают, что “гетероарил” включает N-оксидное производное любого азот-содержащего гетероарила. В случаях, где гетероарильный заместитель является бициклическим и одно кольцо является неароматическим или не содержит гетероатомов, понимают, что присоединение происходит через ароматическое кольцо или через кольцо, содержащее гетероатом, соответственно.
Подразумевают, что термин “гетероцикл” или “гетероциклил”, как использован здесь, означает 3-10 членный ароматический или неароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, и включает бициклические группы. Для целей данного изобретения термин “гетероциклический” также рассматривают как синонимичный терминам “гетероцикл” и “гетероциклил” и понимают, что они также имеют определения, представленные здесь. “Гетероциклил”, следовательно, включает вышеуказанные гетероарилы, а также их дигидро и тетрагидро аналоги. Дополнительные примеры “гетероциклила” включают, но не ограничены следующими: азетидинил, бензоимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, карбазолил, карболинил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индолинил, индолил, индолазинил, индазолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтпиридинил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолин, изоксазолин, оксетанил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридопиридинил, пиридазинил, пиридил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидроизохинолинил, тетразолил, тетразолопиридил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридин-2-онил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидробензоимидазолил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, дигидробензоксазолил, дигидрофуранил, дигидроимидазолил, дигидроиндолил, дигидроизооксазолил, дигидроизотиазолил, дигидрооксадиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиразинил, дигидропиразолил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, дигидрохинолинил, дигидротетразолил, дигидротиадиазолил, дигидротиазолил, дигидротиенил, дигидротриазолил, дигидроазетидинил, метилендиоксибензоил, тетрагидрофуранил и тетрагидротиенил и их N-оксиды. Присоединение гетероциклического заместителя может иметь место через углеродный атом или через гетероатом.
В варианте осуществления подразумевают, что термин “гетероцикл” или “гетероциклил”, как использован здесь, означает 5-10 членный ароматический или неароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N и S, и включает бициклические группы. “Гетероциклил” в этом варианте осуществления, следовательно, включает приведенные выше гетероарилы, а также их дигидро и тетрагидро аналоги. Дополнительные примеры “гетероциклила” включают, но не ограничены следующими: бензоимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, карбазолил, карболинил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индолинил, индолил, индолазинил, индазолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтпиридинил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолин, изоксазолин, оксетанил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридопиридинил, пиридазинил, пиридил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидроизохинолинил, тетразолил, тетразолопиридил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил, азетидинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридин-2-онил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидробензоимидазолил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, дигидробензоксазолил, дигидрофуранил, дигидроимидазолил, дигидроиндолил, дигидроизооксазолил, дигидроизотиазолил, дигидрооксадиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиразинил, дигидропиразолил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, дигидрохинолинил, дигидротетразолил, дигидротиадиазолил, дигидротиазолил, дигидротиенил, дигидротриазолил, дигидроазетидинил, метилендиоксибензоил, тетрагидрофуранил и тетрагидротиенил и их N-оксиды. Присоединение гетероциклического заместителя может иметь место через углеродный атом или через гетероатом.
В еще одном варианте осуществления гетероцикл выбирают из 2-азепинона, бензимидазолила, 2-диазапинона, имидазолила, 2-имидазолидинона, индолила, изохинолинила, морфолинила, пиперидила, пиперазинила, пиридила, пирролидинила, 2-пиперидинона, 2-пиримидинона, 2-пирролидинона, хинолинила, тетрагидрофурила, тетрагидроизохинолинила и тиенила.
Как оценят специалисты в данной области “гало” или “галоген”, как использован здесь, предназначен для включения хлора, фтора, брома и иода.
Алкильный, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный, арильный, гетероарильный и гетероциклильный заместители могут быть замещенными или незамещенными, если специально не определено иначе. Например, (C1-C6)алкил может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из ОН, оксо, галогена, алкокси, диалкиламино или гетероциклила, такого как морфолинил, пиперидинил и т.д. В этом случае, если один заместитель представляет собой оксо, а другой представляет собой ОН, следующие включены в определение:
-(С=О)СН2СН(ОН)СН3, -(С=О)ОН, -СН2(ОН)СН2СН(О) и т.д.
Фрагмент, образованный, когда два R8 или два R9, присоединенные к одному углеродному атому, объединены с образованием -(CH2)u-, представлен следующим образом:
Кроме того, такие циклические фрагменты могут необязательно включать один или два гетероатома. Примеры таких гетероатомсодержащих циклических фрагментов включают, но не ограничены:
В некоторых случаях R10 и R11 определены таким образом, что они могут быть взяты вместе с азотом, к которому они присоединены, с образованием моноциклического или бициклического гетероцикла с 5-7 членами в каждом кольце и необязательно содержащего, в дополнение к азоту, один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, O и S, указанный гетероцикл необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из R8. Примеры гетероциклов, которые могут быть образованы таким образом, включают, но не ограничены следующими, с учетом того, что гетероцикл необязательно замещен одним или более (и в еще одном варианте осуществления одним, двумя или тремя) заместителями, выбранными из R8:
В варианте осуществления Формулы I R1 выбирают из арила и гетероциклила; указанные арильная и гетероциклильная группы необязательно замещены от одного до пяти заместителями, каждый заместитель независимо выбирают из R8.
В варианте осуществления Формулы I R5 выбирают из С1-6алкила, С2-6алкенила, ОН, -О-С1-6алкила, -О-С(=О)С1-6алкила, -О-арила, S(O)mRa, -C(=O)NR10R11,
-NHS(O)2NR10R11 и NR10R11, каждый алкил, алкенил, алкинил и арил необязательно замещены от одного до пяти заместителями, каждый заместитель независимо выбирают из R8.
В настоящее изобретение включена свободная форма соединений формулы I, а также их фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры. Некоторые из конкретных соединений, представленных здесь в виде примеров являются протонированными солями аминов. Термин “свободная форма” относится к аминам в несолевой форме. Охватываемые фармацевтически приемлемые соли не только включают соли, приведенные в виде примеров для конкретных соединений, описанных здесь, но также все типичные фармацевтически приемлемые соли свободной формы соединений формулы I. Свободная форма конкретных описанных солевых соединений может быть выделена с использованием методов, известных в данной области техники. Например, свободная форма может быть регенерирована обработкой соли подходящим разбавленным водным раствором основания, таким как разбавленный водный NaOH, карбонат калия, аммиак и бикарбонат натрия. Свободные формы могут отличаться от их соответствующих солевых форм в некоторой степени по их определенным физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но кислотные и основные соли являются иным образом фармацевтически эквивалентными их соответствующим свободным формам для целей изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли настоящих соединений могут быть синтезированы из соединений данного изобретения, которые содержат основный или кислотный фрагмент посредством общепринятых химических способов. В общем случае, соли основных соединений получают либо ионообменной хроматографией или посредством взаимодействия свободного основания со стехиометрическими количествами или с избытком желательной солеобразующей неорганической или органической кислоты в подходящем растворителе или различных комбинациях растворителей. Сходным образом соли кислотных соединений образуются посредством реакций с соответствующим неорганическим или органическим основанием.
Таким образом, фармацевтически приемлемые соли соединений данного изобретения включают общепринятые нетоксичные соли соединений данного изобретения, образованные посредством взаимодействия основного настоящего соединения с неорганической или органической кислотой. Например, общепринятые нетоксичные соли включают соли, являющиеся производными неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и т.п., так же как и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памоевая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетокси-бензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изетионовая, трифторуксусная и т.п.
Когда соединение настоящего изобретения является кислотным, термин подходящие “фармацевтически приемлемые соли” относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включающих неорганические основания и органические основания. Соли, производные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (II), железа (III), лития, магния, марганца, калия, натрия, цинка и т.п. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, производные от фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п.
Когда соединение настоящего изобретения является кислотным, термин “свободная форма” относится к соединению в его несолевой форме, так что его кислотная функциональность все еще является протонированной.
Получение фармацевтически приемлемых солей, описанных выше, и других типичных фармацевтически приемлемых солей более полно описано Berg et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19.
Также будет отмечено, что соединения настоящего изобретения могут потенциально представлять собой внутренние соли или цвиттерионы, поскольку в физиологических условиях депротонированный кислотный фрагмент в соединении, такой как карбоксильная группа, может быть анионным, и этот электронный заряд может быть затем сбалансирован внутренне против катионного заряда протонированного или алкилированного основного фрагмента, такого как четвертичный атом азота. Выделенное соединение, имеющее внутренний баланс зарядов, таким образом не является ассоциированным с межмолекулярным противоионом, может также считаться “свободной формой” соединения.
Некоторые сокращения, используемые в схемах и примерах, определены ниже:
APCI | Химическая ионизация при атмосферном давлении |
DMF | Диметилформамид |
DMSO | Диметилсульфоксид |
EtOAc | Этилацетат |
LCMS | Жидкостная хроматография-масс-спектрометрия |
MPLC | Жидкостная хроматография среднего давления |
NBS | N-бромсукцинимид |
TFA | Трифторуксусная кислота |
TFAA | Трифторуксусный ангидрид |
Соединения данного изобретения могут быть получены при использовании реакций, как показано на следующих ниже схемах, в дополнение к другим стандартным манипуляциям, которые известны в литературе или представлены в виде примеров в экспериментальных методиках. Иллюстративные схемы ниже, следовательно, не являются ограниченными перечисленными соединениями или любыми конкретными заместителями, используемыми для иллюстративных целей. Нумерация заместителей, как показано на схемах, не обязательно коррелирует с нумерацией, используемой в формуле изобретения, и часто, для ясности, единственный заместитель показан присоединенным к соединению, где возможны множественные заместители, в условиях определений Формулы I здесь выше в данном описании.
СХЕМЫ
Как показано на Схеме А, реакция подходящим образом замещенного 2-метилникотината А-1 с сильным основанием с последующей реакцией с подходящим образом замещенным бромбензальдегидом предоставляет олефиновый интермедиат А-2. Последующая циклизация, опосредованная полифосфоновой кислотой, предоставляет интермедиат/соединение изобретения А-3.
Схема В иллюстрирует применение интермедиата А-3 в получении настоящих соединений, имеющих разнообразные аминные и сульфидные заместители.
Схема С иллюстрирует введение R1 посредством сочетания Сузуки соответственно замещенной бороновой кислоты или сложного эфира бороновой кислоты с хлоридом конденсированного пиридильного кольца настоящих соединений.
Схема D иллюстрирует альтернативный ряд реакций настоящих соединений, имеющих замещенные аминные заместители на фенильном кольце.
Получение настоящих соединений, где R5 представляет собой функционализированный метил, иллюстрируется на Схеме Е. Таким образом, сложный эфир Е-1 восстанавливается с предоставлением диола Е-2, который селективно защищают и далее окисляют с получением настоящего соединения Е-4. Снятие защиты предоставляет спирт Е-5, который может далее быть преобразован в множество других функциональных групп методами, хорошо известными в данной области.
Схема F иллюстрирует альтернативную методику для образования трициклической кольцевой системы настоящих соединений. Таким образом, подходящим образом замещенный никотиноилхлорид F-1 преобразуется в интермедиат F-2, который взаимодействует с подходящим образом замещенной бороновой кислотой с получением бензальдегида F-3. Интермедиат F-3 может затем претерпевать опосредованную основанием циклизацию с получением настоящего соединения F-4.
Получение несущей гидроксил алкильной боковой цепи для заместителя R5 иллюстрируется на схеме G с виниловым заместителем.
Схема Н иллюстрирует получение подходящим образом замещенных амидных фрагментов для заместителя R1.
СХЕМА А
СХЕМА В
СХЕМА С
СХЕМА D
СХЕМА Е
СХЕМА F
СХЕМА G
СХЕМА Н
Применимость
Соединения изобретения являются применимыми для связывания и/или модуляции активности тирозинкиназы, в особенности рецепторной тирозинкиназы. В варианте осуществления рецепторная тирозинкиназа является членом подсемейства МЕТ. В дополнительном варианте осуществления МЕТ представляет собой человеческую МЕТ, несмотря на то что активность рецепторных тирозинкиназ из других организмов может также модулироваться соединениями настоящего изобретения. В этом контексте модулировать означает либо увеличение или снижение активности киназы МЕТ. В варианте осуществления соединения настоящего изобретения ингибируют активность киназы МЕТ.
Соединения изобретения находят применение в разнообразных приложениях. Как будет оценено квалифицированными специалистами в данной области техники, активность киназы МЕТ может модулироваться различными путями; так, один может оказывать воздействие на фосфорилирование/активацию МЕТ либо посредством модуляции первоначального фосфорилирования белка или посредством модуляции автофосфорилирования других активных участков белка. Альтернативно, активность киназы МЕТ может модулироваться посредством воздействия на связывание субстрата фосфорилирования МЕТ.
Соединения изобретения применяют для лечения или профилактики клеточных пролиферативных заболеваний. Болезненные состояния, которые могут подвергаться лечению способами и композициями, предоставленными здесь, включают, но не ограничены ими, рак (далее обсуждается ниже), аутоиммунное заболевание, артрит, отторжение трансплантата, воспалительное заболевание кишечника, пролиферацию, индуцированную после медицинских процедур, включающих, но не ограничиваясь ими, хирургию, ангиопластику и т.п. Следует учитывать, что в некоторых случаях клетки могут не находиться в гипер- или гипопролиферативном состоянии (аномальное состояние) и все еще требуют лечения. Таким образом, в одном варианте осуществления изобретение здесь включает применение на клетках или субъектах, которые подвержены или могут постепенно становиться подверженными любому одному из этих нарушений или состояний.
Соединения, композиции и способы, предоставленные здесь, особенно полагают применимыми для лечения и профилактики рака, включая солидные опухоли, такие как карциномы кожи, молочной железы, мозга, шейки матки, карциномы яичек и т.д. В варианте осуществления настоящие соединения являются применимыми для лечения рака. В особенности, раки, которые могут подвергаться лечению соединениями, композициями и способами изобретения, включают, но не ограничены до: сердечные: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома; легкие: бронхогенная карцинома (сквамозных клеток, недифференцированных малых клеток, недифференцированных крупных клеток, немалых клеток, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондраматозная гамартома, мезотелиома; желудочно-кишечный тракт: пищевод (плоскоклеточный рак, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудок (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочная железа (проточная аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), тонкий кишечник (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Карпши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстый кишечник (аденокарцинома, трубочная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома), ректальный, колоректальный и толстая кишка; мочеполовой тракт: почка (аденокарцинома, опухоль Вилма [нефробластома], лимфома, лейкемия, папиллярная почечная карцинома), мочевой пузырь и уретра (плоскоклеточный рак, переходная клеточная карцинома, аденокарцинома), простата (аденокарцинома, саркома), яичко (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициальная клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); печень: гепатома (гепатоцеллюлярная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома; кости: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондрасаркома, саркома Эвинга, злокачественная лимфома (ретикулярная клеточная саркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная опухолевая хордома, остеохронфрома (osteocartlaginous exostoses), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоидная остеома и гигантоклеточные опухоли; нервная система: череп (остеома, гемангиома, гранулома, ксантома, osteitis deformans), оболочки мозга (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), мозг (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], мультиформная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, конгенитальные опухоли), нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома); гинекологические: матка (карцинома эндометрия), шейка матки (карцинома шейки матки, предопухолевая дисплазия шейки матки), яичники (карцинома яичников [серозная цистаденокарцинома, слизеобразующая цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома], гранулезо-текальные клеточные опухоли, клеточные опухоли Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), вульва (плоскоклеточный рак, интраэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалище (прозрачно-клеточная карцинома, плоскоклеточный рак, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома), фаллопиевые трубы (карцинома); гематологические: кровь (миелоидная лейкемия [острая и хроническая], острая лимфобластная лейкемия, хроническая лимфоцитарная лейкемия, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома, миелодиспластический синдром), болезнь Ходжкин, не-ходжкинская лимфома [злокачественная лимфома]; кожа: злокачественная меланома, базальная клеточная карцинома, плоскоклеточный рак, сквамозно-клеточные карциномы шеи и головы, саркома Карпоши, “moles dysplastic nevi”, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз; и надпочечники: нейробластома. Таким образом, термин “раковая клетка”, как предоставлен здесь, включает клетку, подверженную любым одним из вышеобозначенных состояний. В еще одном варианте осуществления соединения настоящего изобретения являются применимыми для лечения или профилактики рака, выбранного из: сквамозно-клеточной карциномы шеи и головы, гистиоцитической лимфомы, аденокарциномы легких, мелкоклеточного рака легких, крупноклеточного рака легких, рака поджелудочной железы, папиллярной почечной карциномы, рака печени, рака желудка, рака толстой кишки, множественной миеломы, глиобластомы и карциномы молочной железы. В еще одном варианте осуществления соединения настоящего изобретения являются применимыми для лечения рака, выбранного из: гистиоцитической лимфомы, аденокарциномы легких, мелкоклеточного рака легких, рака поджелудочной железы, рака печени, рака толстой кишки, множественной миеломы, глиобластомы и карциномы молочной железы. В еще одном варианте осуществления соединения настоящего изобретения являются применяемыми для лечения рака, выбранного из: рака яичника, детской гепатоцеллюларной карциномы, метастатических сквамозно-клеточных карцином шеи и головы, рака желудка, рака молочной железы, колоректального рака, рака шейки матки, рака легкого, назофарингеального рака, рака поджелудочной железы, глиобластомы и саркомы.
В еще одном варианте осуществления соединения настоящего изобретения являются применимыми для профилактики или модуляции метастазов раковых клеток и рака. В особенности соединения настоящего изобретения являются применимыми для профилактики или модуляции метастазов рака желудка, детской гепатоцеллюлярной карциномы, метастатических сквамозно-клеточных карцином шеи и головы, раков желудка, рака молочной железы, колоректального рака, рака шейки матки, рака легкого, назофарингеального рака, рака поджелудочной железы, глиобластомы и саркомы.
Соединения данного изобретения могут вводиться млекопитающим, таким как люди, либо по отдельности или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями в фармацевтической композиции в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Соединения могут вводиться перорально или парентерально, включая внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный, подкожный, ректальный и местные пути введения.
Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут находиться в форме, пригодной для перорального применения, например как таблетки, пастилки, лепешки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, или сиропы, или эликсиры. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным в области производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, корригентов, красителей и консервирующих средств, чтобы получить фармацевтически элегантные и рассасываемые препараты. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые являются пригодными для производства таблеток. Эти эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактозу, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие средства, например микрокристаллическую целлюлозу, кросскармеллозу натрия, кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связующие средства, например крахмал, желатин, поливинил-пирролидон или акацию, и смазывающие средства, например стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми, или они могут быть покрыты известными методами для маскировки неприятного вкуса лекарства или замедления дезинтеграции и всасывания в желудочно-кишечном тракте и посредством этого обеспечивать пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, может использоваться водорастворимое маскирующее вкус вещество, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза, или обеспечивающее задержку по времени вещество, такое как этилцеллюлоза, бутират ацетата целлюлозы.
Готовые формы для перорального применения могут также быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водорастворимым носителем, таким как полиэтиленгликоль или масляная среда, например арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.
Водные суспензии содержат активное вещество в смеси с эксципиентами, пригодными для производства водных суспензий. Такие эксципиенты представляют собой суспендирующие агенты, например карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, камедь трагаканта и камедь акации; диспергирующие или смачивающие агенты могут представлять собой природный фосфатид, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например стеарат полиоксиэтилена, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанолом, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, являющимися производными жирных кислот и гекситола, таким как моноолеат полиоксиэтиленсорбитола, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, являющимися производными жирных кислот и ангидридов гекситола, например моноолеат полиоксиэтиленсорбитана. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например этил или н-пропил п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько корригентов и один или несколько подсластителей, таких как сахароза, сахарин или аспартам.
Масляные суспензии могут быть получены в виде готовой формы посредством суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, такие как приведены выше, и корригенты могут быть добавлены для предоставления рассасываемого перорального препарата. Эти композиции можно консервировать добавлением антиоксиданта, такого как бутилированный гидроксианизол или альфа-токоферол.
Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для получения водной суспензии посредством добавления воды, предоставляют активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим средством, суспендирующим средством и одним или несколькими консервантами. Подходящие диспергирующие или смачивающие средства и суспендирующие средства иллюстрированы примерами, уже приведенными выше. Дополнительные эксципиенты, например подсластители, корригенты и красители, могут также быть представлены. Эти композиции могут консервироваться добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Фармацевтические композиции изобретения могут также находиться в форме эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смеси. Подходящие эмульгирующие средства могут представлять собой природные фосфатиды, например лецитин соевых бобов, и сложные эфиры или частичные сложные эфиры, являющиеся производными жирных кислот и ангидридов гекситола, например моноолеат сорбитана, и продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например моноолеат полиоксиэтиленсорбитана. Эмульсии могут также содержать подсластители, корригены, консерванты и антиоксиданты.
Сиропы и эликсиры могут быть получены в виде готовой формы с подсластителями, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие готовые формы могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, корригент и красители и антиоксидант.
Фармацевтические композиции могут также находиться в форме стерильных инъецируемых водных растворов. Среди приемлемых сред и растворителей, которые могут использоваться, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия.
Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильную инъецируемую микроэмульсию масло-в-воде, где активный ингредиент растворен в масляной фазе. Например, активный ингредиент может быть сначала растворен в смеси масла соевых бобов и лецитина. Масляный раствор далее вводят в смесь воды и глицерина и обрабатывают с образованием микроэмульсии.
Инъецируемые растворы или микроэмульсии могут вводиться в кровоток пациента с помощью местной болюсной инъекции. Альтернативно, может быть благоприятным вводить раствор или микроэмульсию таким образом, чтобы поддерживать постоянную циркулирующую концентрацию настоящего соединения. Чтобы поддерживать такую постоянную концентрацию, можно использовать устройство для непрерывной внутривенной доставки. Примером такого устройства является Deltec CADD-PLUSTM модель 5400.
Фармацевтические композиции могут находиться в виде стерильной инъецируемой водной или маслянистой суспензии для внутримышечного и подкожного введения. Эта суспензия может быть получена в виде готовой формы в соответствии с известными в данной области техники, с использованием таких пригодных диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств, о которых упоминается выше. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Дополнительно, стерильные фиксированные масла общепринято используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может применяться любое успокаивающее фиксированное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Дополнительно, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в получении препаратов для инъекций.
Соединения Формулы I могут также вводиться в форме суппозиториев для ректального введения лекарства. Эти композиции можно получать смешиванием лекарства с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и будет, следовательно, плавиться в прямой кишке для высвобождения лекарства. Такие вещества включают масло какао, глицеринированный желатин, гидрированные растительные масла, смеси полиэтиленгликолей различных молекулярных масс и жирнокислотные сложные эфиры полиэтиленгликоля.
Для местного применения используются кремы, мази, желе, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединения Формулы I. (Для целей данной заявки местное нанесение будет включать ополаскиватели рта и полоскания.)
Соединения настоящего изобретения могут вводиться в интраназальной форме через местное применение подходящих интраназальных сред и устройств доставки или посредством чрескожных путей, с использованием таких форм чрескожных пластырей, которые хорошо известны рядовым специалистам в данной области техники. Для введения в форме чрескожной системы доставки введение дозы будет, несомненно, в большей степени непрерывным, чем чередующимся в течение всего режима дозирования.
Режим дозирования с использованием соединений настоящего изобретения может быть выбран в соответствии с различными факторами, включающими тип, вид, возраст, массу, пол и тип рака, подлежащего лечению; тяжесть (т.е. стадию) рака, подлежащего лечению; путь введения; функцию почек и печени пациента; и конкретное используемое соединение или его соль. Терапевт или ветеринар с обычной квалификацией сможет легко определить и назначить эффективное количество лекарства, требуемого для лечения, например для профилактики, ингибирования (полностью или частично) или остановки прогресса заболевания.
В одном представленном в качестве примера применении подходящее количество соединения вводят млекопитающему, проходящему курс лечения от рака. Введение проводят в количестве в интервале приблизительно от 0,1 мг/кг массы тела до 60 мг/кг массы тела в день, предпочтительно в интервале от 0,5 мг/кг массы тела до 40 мг/кг массы тела в день.
Например, соединения настоящего изобретения могут вводиться в общей суточной дозе до 1000 мг. Соединения настоящего изобретения могут вводиться однократно ежедневно (QD) или быть разделенными на множество суточных доз, как дважды в день (BID) и трижды в день (TID). Соединения настоящего изобретения могут вводиться в общей суточной дозе до 1000 мг, например 200, 300, 400, 600, 800 или 1000 мг, которые могут вводиться в одной суточной дозе или быть разделены на множество суточных доз, как описано выше.
Кроме того, введение может быть непрерывным, т.е. каждый день, или чередующимся. Термины “чередующийся” или “поочередно”, как используются здесь, означают остановку и начало либо с регулярными или нерегулярными интервалами. Например, чередующееся введение соединения настоящего изобретения может являться введением от одного до шести дней в неделю, или оно может означать введение по циклам (например, ежедневное введение в течение от двух до восьми последовательных недель, затем период покоя без введения до одной недели), или оно может означать введение по чередующимся дням.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут вводиться в соответствии с любым из режимов, описанных выше, последовательно в течение нескольких недель, с последующим периодом покоя. Например, соединения настоящего изобретения могут вводиться в соответствии с любым из режимов, описанных выше, от двух до восьми недель, с последующим периодом покоя, равным одной неделе, или дважды в день в дозе, равной 100-500 мг, в течение трех-пяти дней в неделю. В еще одном конкретном варианте осуществления соединения настоящего изобретения могут вводиться три раза ежедневно в течение двух последовательных недель, с последующей одной неделей покоя.
Настоящие соединения также являются применимыми в сочетании с известными терапевтическими средствами и противораковыми средствами. Например, настоящие соединения являются применимыми в сочетании с известными противораковыми средствами. Примеры таких средств можно найти в Cancer Principles and Practice of Oncology by V. T. Devita and S. Hellma (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Рядовой специалист в данной области техники сможет понять, какие комбинации средств будут применимы, основываясь на конкретных характеристиках лекарств и рассматриваемых видов рака. Такие противораковые средства включают, но не ограничены следующими: модуляторы рецептора эстрогенов, модуляторы рецептора андрогенов, модуляторы рецепторов ретиноидов, цитотоксические/цитостатические средства, антипролиферативные средства, ингибиторы фенил-белок трансферазы, ингибиторы HMG-CoA редуктазы и другие ингибиторы ангиогенеза, ингибиторы клеточной пролиферации и сигнального пути выживания, средства, которые влияют на контрольные точки клеточного цикла. Настоящие соединения особенно являются применимыми, когда их вводят совместно с лучевой терапией.
Термин “цитотоксические/цитостатические средства” относится к соединениям, которые вызывают смерть клеток или ингибируют пролиферацию клеток, прежде всего влияя непосредственно на функционирование клетки, или ингибируют или влияют на митоз клеток, включая алкилирующие средства, факторы некроза опухолей, интеркаляторы, соединения, активирующие гипоксию, средства, ингибирующие микротрубочки/стабилизирующие микротрубочки, ингибиторы митотических кинезинов, = ингибиторов киназ, включенных в развитие митоза, антиметаболиты; модификаторы биологического ответа; гормональные/антигормональные терапевтические средств, гематопоэтические факторы роста, терапевтические средства, меченные моноклональными антителами, ингибиторы топоизомеразы, ингибиторы протеасом и ингибиторы убихитинлигазы.
Примеры цитотоксических средств включают, но не ограничены ими, сертенеф, кахектин, ифосфамид, тасонермин, лонидамин, карбоплатин, алтретамин, преднимустин, дибромдулцитол, ранимустин, фотемустин, недаплатин, оксалиплатин, темозоломид, гептаплатин, эстрамустин, импросульфан тозилат, трофосфамид, нимустин, диброспиридия хлорид, пумитепа, лобаплатин, сатраплатин, профиромицин, цисплатин, ирофульвен, дексифосфамид, цис-аминдихлор(2-метилпиридин)платина, бензилгуанин, глюфосфамид, GPX100, (транс, транс, транс)-бис-му-(гексан-1,6-диамин)-му-[диаминплатина(II)]бис[диамин(хлор)платина(II)]тетрахлорид, диаризидинилспермин, триоксид мышьяка, 1-(11-додециламино-10-гидроксиундецил)-3,7-диметилксантин, зорубицин, идарубицин, даунорубицин, бисантрен, митоксантрон, пирарубицин, пинафид, валрубицин, амрубицин, антинеопластон, 3'-деамино-3'-морфолино-13-деоксо-10-гидроксикарминомицин, аннамицин, гаоарубицин, элинафид, MEN10755 и 4-деметокси-3-деамино-3-азиридинил-4-метилсульфонилдаунорубицин (см. WO 00/50032).
Термин “введение” и его варианты (например, “введение” соединения) в отношении соединения изобретения означает введение соединения или пролекарства соединения в систему животного, нуждающегося в лечении. Когда соединение изобретения или его пролекарство предоставлены в сочетании с одним или несколькими другими активными средствами (например, цитотоксическое средство и т.д.), “введение” и его варианты каждый понимаются как включающие согласованное и последовательное введение соединения или его пролекарства и других средств.
Как используется здесь, термин “композиция” предназначен для охвата продукта, содержащего установленные ингредиенты в установленных количествах, а также любого продукта, который является результатом, непосредственно или опосредованно, комбинации установленных ингредиентов в установленных количествах.
Термин “терапевтически эффективное количество”, как используется здесь, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое проявляет биологический или медицинский ответ в ткани, системе, животном или человеке, которого добивается исследователь, ветеринар, медицинский доктор или другой клиницист.
Термин “излечение рака” или “лечение рака” относится к введению млекопитающему, подверженного раковому состоянию, и относится к эффекту, который облегчает раковое состояние посредством убийства раковых клеток, но также к эффекту, который приводит к ингибированию роста и/или метастаз рака.
В варианте осуществления ингибитор ангиогенеза для использования в качестве второго соединения выбирают из ингибитора тирозинкиназы, ингибитора фактора роста, производного эпидермиса, ингибитора фактора роста, производного фибробластов, ингибитора фактора роста, производного тромбоцитов, ингибитора ММР (матриксной металлопротеазы), блокатора интегрина, интерферона-α, интерлейкина-12, пентозанполисульфата, ингибитора циклооксигеназы, карбоксиамидотриазола, комбретастатина А-4, скваламина, 6-О-хлорацетил-карбонил)фумагиллола, талидомида, ангиостатина, тропонина-1 или антитела к VEGF. В варианте осуществления модулятором рецептора эстрогенов является тамоксифен или ралоксифен.
Также в объем формулы изобретения включен способ лечения рака, который включает в себя введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы I в сочетании с лучевой терапией и/или в сочетании с соединением, выбранным из модулятора рецептора эстрогенов, модулятора рецептора андрогенов, модулятора рецепторов ретиноидов, цитотоксического/цитостатического средства, антипролиферативного средства, ингибитора фенил-белок трансферазы, ингибитора HMG-CoA редуктазы, ингибитора протеазы ВИЧ, ингибитора обратной транскриптазы, ингибитора ангиогенеза, агониста PPAR-γ, агонистов PPAR-δ; ингибитора характерной резисиентности к многим лекарствам, противоэметического средства, средства, применимого при лечении анемии, средства, применимого при лечении нейтропении, лекарства, усиливающего иммунитет, ингибитора клеточной пролиферации и сигнального пути выживания, средства, которое влияет на контрольную точку клеточного цикла, и средства, индуцирующего апоптоз.
И еще одним вариантом осуществления изобретения является способ лечения рака, который включает в себя введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы I в сочетании с одним или несколькими терапевтическими средствами: абареликс (Plenaxis depot®); алдеслейкин (Prokine®); Алдеслейкин (Proleukine®); Алемтузумабб (Campath®); алитретиноин (Panretin®); аллопуринол (Zyloprim®); алтретамин (Hexalen®); амифостин (Ethyol®); анастрозол (Arimidex®); триоксид мышьяка (Trisenox®); аспарагиназа (Elspar®); азацитидин (Vidaza®); бевакузимаб (Avastin®); бексаротен капсулы (Targretin®); бексаротен гель (Targretin®); блеомицин (Blenoxane®); бортезомиб (Velcade®); бусулфан внутривенный (Busulfex®); бусулфан пероральный (Myleran®); калустерон (Methosarb®); капецитабин (Xeloda®); карбоплатин (Paraplatin®); кармустин (BCNU®, BiCNU®); кармустин (Gliadel®); кармустин с Полифепросан 20 Имплант (Gliadel Wafer®); целекоксиб (Celebrex®); цетуксимаб (Erbitux®); хлорамбуцил (Leukeran®); цисплатин (Platinol®); кладрибин (Leustatin®, 2-CdA®); клофарабин (Clolar®); циклофосфамид (Cytoxan®, Neosar®); циклофосфамид (Cytoxan Injection®); циклофосфамид (Cytoxan Tablet®); цитарабин (Cytosar-U®); цитарабин липосомальный (DepoCyt®); дакарбазин (DTIC-Dome®); дактиномицин, актиномицин D (Cosmegen®); Дарбепоэтин альфа (Aranesp®); даунорубицин липосомальный (DanuoXome®); даунорубицин, дауномицин (Daunorubicin®); даунорубицин, дауномицин (Cerubidine®); Денилейкин дифтитокс (Ontak®); дексразоксан (Zinecard®); доцетаксель (Taxotere®); доксорубицин (Adriamycin PFS®); доксорубицин (Adriamycin®, Rubex®); доксорубицин (Adriamycin PFS Injection®); доксорубицин липосомальный (Doxil®); ДРОМОСТАНОЛОНА ПРОПИОНАТ (DROMOSTANOLONE®); ДРОМОСТАНОЛОНА ПРОПИОНАТ (MASTERONE INJECTION®); раствор Эллиота В (Elliott's B Solution®); эпирубицин (Ellence®); Эпоэтин альфа (epogen®); эрлотиниб (Tarceva®); эстрамустин (Emcyt®); этопозида фосфат (Etopophos®); этопозид, VP-16 (Vepesid®); экземестан (Aromasin®); Филграстим (Neupogen®); флоксуридин (внутриартериальный) (FUDR®); флударабин (Fludara®); фторурацил, 5-FU (Adrucil®); фулвестрант (Faslodex®); гефитиниб (Iressa®); гемцитабин (Gemzar®); гемтузумаб озогамицин (Mylotarg®); госерелина ацетат (Zoladex Implant®); госерелина ацетат (Zoladex®); гистрелина ацетат (Histrelin implant®); гидроксимочевина (Hydrea®); Ибритумомаб Тиуксетан (Zevalin®); идарубицин (Idamycin®); ифосфамид (IFEX®); иматиниба мезилат (Gleevec®); интерферон альфа 2а (Roferon A®); Интерферон альфа-2b (Intron A®); иринотекан (Camptosar®); леналидомид (Revlimid®); летрозол (Femara®); лейковорин (Wellcovorin®, Leucovorin®); Леупролида ацетат (Eligard®), левамизол (Ergamisol®), ломустин, CCNU (CeeBU®), меклоретамин, азотный мустард (Mustargen®), мегестрол ацетат (Megace®); мелфалан, L-PAM (Alkeran®); меркаптопурин, 6-МР (Purinethol®); месна (Mesnex®); месна (Mesnex tabs®); метотрексат (Methotrexate®); метоксален (Uvadex®); митомицин С (Mutamycin®); митотан (Lysodren®); митоксантрон (Novantrone®); нандролон фенпропионат (Durabolin-50®); неларабин (Arranon®); Нофетумомаб (Verluma®); Опрелвекин (Neumega®); оксалиплатин (Eloxatin®); паклитаксел (Paxene®); паклитаксел (Taxol®); паклитаксел белок-связанные частицы (Abraxane®); палифермин (Kepivance®); памидронат (Aredia®); пегадемаза (Adagen(PegademaseBovine)®); пегаспаргаза (Oncaspar®); Пегфилграстим (Neulasta®); пеметрексед динатрия (Alimta®); пентостатин (Nipent®); пипоброман (Vercyte®); пликамицин, митрамицин (Mithracin®); порфимер натрия (Photofrin®); прокарбазин (Matulane®); хинакрин (Atabrine®); Разбуриказа (Elitek®); Ритуксимаб (Rituxan®); сарграмостим (Leukine®); Сарграмостим (Prokine®); сорафениб (Nexavar®); стрептозоцин (Zanosar®); сунитиниб малеат (Sutent®); тальк (Sclerosol®); тамоксифен (Nolvadex®); темозоломид (Temodar®); тенипозид, VM-26 (Vumon®); тестолактон (Teslac®); тиогуанин, 6-TG (Thioguanine®); тиотепа (Thioplex®); топотекан (Hycamtin®); торемифен (Fareston®); Тоситумомаб (Bexxar®); Тоситумомаб/I-131 тоситумомаб (Bexxar®); Трастузумаб (Herceptin®); третиноин, ATRA (Vesanoid®); Урацил Мустард (Uracil Mustard Capsules®); валрубицин (Valstar®); винбластин (Velban®); винкристин (Oncovin®); винорелбин (Navelbine®) и золедронат (Zometa®)…
И еще одним вариантом осуществления изобретения является способ лечения рака, который включает в себя введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы I в сочетании с паклитакселом или трастузумабом.
Настоящее изобретение также включает фармацевтическую композицию, применимую для лечения или профилактики рака, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения Формулы I и соединение, выбранное из: модулятора рецептора эстрогенов, модулятора рецептора андрогенов, модулятора рецепторов ретиноидов, цитотоксическое/цитостатическое средства, антипролиферативного средства, ингибитора фенил-белок трансферазы, ингибитора HMG-CoA редуктазы, ингибитора протеазы ВИЧ, ингибитора обратной транскриптазы, ингибитора ангиогенеза, агониста PPAR-γ, агонистов PPAR-δ; ингибитора клеточной пролиферации и сигнального пути выживания, средства, которое влияет на контрольную точку клеточного цикла и средства, индуцирующего апоптоз.
Любая одна или несколько из конкретных дозировок и режимов дозирования соединений настоящего изобретения могут также быть применимыми к любому одному или нескольким из терапевтических средств для использования в комбинационном лечении (здесь далее приводится как “второе терапевтическое средство”).
Кроме того, конкретные дозировка и режим дозирования этого второго терапевтического средства могут далее изменяться, и оптимальная доза, режим дозирования и путь введения будут определяться на основании конкретного второго используемого терпевтического средства.
Несомненно, путь введения соединений настоящего изобретения является независимым от пути введения второго терапевтического средства. В варианте осуществления введением для соединения настоящего изобретения является пероральное введение. В еще одном варианте осуществления введением для соединения настоящего изобретения является внутривенное введение. Таким образом, в соответствии с этими вариантами осуществления соединение настоящего изобретения вводят перорально или внутривенно и второе терапевтическое средство может вводиться перорально, парентерально, внутрибрюшинно, внутривенно, внутриартериально, чрескожно, подъязычно, внутримышечно, ректально, трансбуккально, интраназально, липосомально, через ингаляцию, вагинально, внутриглазным путем, через местную доставку катетером или стентом, подкожно, интраадипозально, внутрисуставно, интратекально или в дозированной форме медленным высвобождением.
Дополнительно, соединение настоящего изобретения и второе терапевтическое средство могут вводиться одним и тем же путем введения, т.е. оба средства вводят, например, перорально, внутривенно. Однако также в пределах объема настоящего изобретения находится введение соединения настоящего изобретения одним способом введения, например пероральным, и введение второго терапевтического средства посредством еще одного способа введения, например внутривенно или любыми из способов введения, описанных здесь выше.
Эти и другие аспекты изобретения будут очевидными из рекомендаций, содержащихся в данном описании.
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ
Соединения настоящего изобретения, описанные в Примерах, тестировали посредством анализов, описанных ниже, и было обнаружено, что они обладают ингибиторной активностью по отношению к МЕТ. Другие анализы известны из литературы и могут легко быть проведены специалистами в данной области (см., например, публикации патентных заявок США 2005/0075340 А1, Апрель 7, 2005, стр. 18-19; и публикацию РСТ WO 2005/028475, Март 31, 2005, стр. 236-248).
I. Анализы киназы in vitro
Рекомбинантные GST-меченные цитозольные домены человеческой с-Met и других рецепторных тирозинкиназ, включая мышиную с-Met, человеческую Ron, KDR, IGFR, EGFR, FGFR, Mer, TrkA и Tie2, применяют для определения возможности модуляции ферментативных активностей этих киназ соединениями настоящего изобретения.
Растворимые рекомбинантные GST-меченные цитозольные домены с-Met и других рецепторных тирозинкиназ экспрессируют в бакуловирусной системе (Pharmingen) в соответствии с методикой, рекомендуемой производителем. С-ДНК, кодирующую каждый цитозольный домен, субклонируют в вектор экспрессии бакуловируса (pGcGHLT-A, B или С, Pharmingen), содержащий в рамке 6х гистидиновую метку и GST метку. Полученную в результате конструкцию плазмиды и бакуловирус BaculoGold DNA (Pharmingen) используют для сотрансфекции клеток насекомых Sf9 или Sf21. После подтверждения экспрессии рекомбинанта GST-меченной киназы получают рекомбинантную бакуловирусную исходную культуру с высоким титром, условия экспрессии оптимизируют и проводят масштабированную экспрессию крысиной рекомбинантной KDR-GST. Рекомбинантную киназу далее очищают от лизата клеток насекомых аффинной хроматографией, используя глутатион-агарозу (Pharmingen). Очищенный белок диализуют против 50% глицерина, 2 мМ DTT, 50 мМ Tris-HCl (pH 7,4) и хранят при -20˚С. Концентрации белка в рекомбинантных белках определяют, используя Coomassie Plus Protein Assay (Pierce) c BSA в качестве стандарта.
Активности киназы с-Met и других киназ измеряют, используя модифицированную версию гомогенного разделенного по времени анализа тирозинкиназы, описанного Park et al. (1999, Anal. Biochem. 269:94-104).
Методика для определения активности соединения по отношению к ингибированию с-Met киназы включает в себя следующие стадии:
1. Получают 3-х кратные серийные разбавленные растворы соединения в 100% диметилсульфоксиде (DMSO) при 20Х от желательных конечных концентраций в 96-луночном планшете.
2. Получают исходную реакционную смесь, содержащую 6,67 мМ MgCl2, 133,3 мМ NaCl, 66,7 мМ Tris-HCl (рН 7,4), 0,13 мг/мл BSA, 2,67 мМ дитиотреитола, 0,27 нМ рекомбинантной с-Met и 666,7 нМ субстрата биотинилированного синтетического пептида (biotin-ahx-EQEDEPEGDYFEWLE-CONH2) (SEQ. ID. NO.:1).
3. В черный аналитический планшет добавляют 2,5 мкл раствора соединения (или ДМСО) и 37,5 мкл исходной реакционной смеси на лунку. Киназную реакцию инициируют добавлением 10 мкл 0,25 мМ MgATP на лунку. Реакции дают протекать в течение 80 минут при комнатной температуре. Конечные условия для реакции составляют: 0,2 нМ c-Met, 0,5 мкМ субстрата, 50 мкМ MgATP, 5 мМ MgCl2, 100 мМ NaCl, 2 мМ DTT, 0,1 мг/мл BSA, 50 мМ Tris (рН 7,4) и 5% DMSO.
4. Киназную реакцию останавливают 50 мкл буфера остановки/обнаружения, содержащего 10 мМ ЭДТА, 25 мМ HEPES, 0,1% TRITON X-100, 0,126 мкг/мл Eu-хелата, меченного антителом против фосфотирозина PY20 (cat.# AD0067, PerkinElmer) и 45 мкг/мл конъюгата Стрептавидин-аллофикоцианин (cat.# PJ25S, Prozyme).
5. Считывают сигналы HTRF на считывающем устройстве Victor (PerkinElmer) в режиме HTRF через 60 минут.
6. IC50 определяют по кривой наблюдаемой зависимости между концентрацией соединения и сигналом HTRF с помощью 4-параметрического логистического уравнения.
По существу такая же методика применяется для определения активности соединений по ингибированию мышиной с-Met, человеческой Ron, KDR, IGFR, EGFR, FGFR, Mer, TrkA и Tie2, за исключением того, что концентрация фермента изменяется в индивидуальных анализах (0,2 нМ мышиная с-Met; 2,5 нМ Ron, 8 нМ KDR; 0,24 нМ IGFR; 0,24 нМ EGFR; 0,14 нМ FGFR; 16 нМ Mer; 8 нМ TrkA; 8 нМ Tie2).
Соединения 3-54 в примерах тестировали в описанном выше анализе, и было найдено, что они имеют IC50 <50мкМ.
II. Анализ автофосфорилирования с-Met на клеточной основе
Анализ типа сэндвич-ELISA применяют для оценки автофосфорилирования Met в клетках рака желудка MKN45, в которых МЕТ конститутивно активируется. Вкратце, монослой клеток предварительно обрабатывают соединениями или средой и затем лизируют. МЕТ в клеточном лизате захватывают антителом против МЕТ, иммобилизованном на пластиковой поверхности. Обеспечивают связывание родового антитела против фосфотирозина или одного из некоторых конкретных антител против фосфо-МЕТ с захваченной МЕТ и проводят обнаружение, используя HRP-конъюгированное вторичное антитело.
Методика для определения активности соединения по отношению к ингибированию автофосфорилирования МЕТ в клетках MKN45 включает в себя следующие стадии.
День 1
1. 96-луночный планшет ELISA покрывают в течение ночи при 4°С 100 мкл/лунку раствором антитела захвата с концентрацией 1 мкг/мл (Af276, R&D).
2. Отдельный 96-луночный планшет для культуры засевают клетками MKN45 при 90000 клеток/лунку в 0,1 мл ростовой среды (RPMI 1640, 10% FBS, 100 мкг/мл Pen-Strep, 100 мкг/мл L-глутамина и 10 мМ HEPES) и культивируют в течение ночи при 37°С/5%СО2 до 80-90% слияния.
День 2
1. Промывают планшет ELISA 4X 200 мкл/лунку промывочного буфера (TBST+0,25% BSA). Инкубируют планшет ELISA с 200 мкл/лунку блокирующего буфера (TBST+1,5% BSA) в течение 3-5 ч при КТ.
2. Готовят ряд разведений половинной длины 200Х соединения в ДМСО. Разбавляют ряд до 10Х аналитической средой (RPMI 1640, 10% FBS и 10 мМ HEPES).
3. Добавляют 10Х растворы соединения (11 мкл/лунку) в планшет для культур, содержащий клетки MKN45. Инкубируют планшет при 37°С/5%СО2. В течение 60 мин.
4. Лизируют клетки 100 мкл/лунку буфера для лизиса (30 мМ Tris, pH 7,5, 5 мМ EDTA, 50 мМ NaCl, 30 мМ пирофосфата натрия, 50 мМ NaF, 0,5 мМ Na3VO4, 0,25 мМ калия биспероксо(1,10-фенантролин)оксованадата, 0,5% NP40, 1% Triton X-100, 10% глицерина и коктейль ингибиторов протеаз) при 4°С в течение 90 минут.
5. Удаляют блокирующий буфер из планшета ELISA, промывают планшет 4Х 200 мкл/лунку промывочного буфера. Переносят 90 мкл/лунку клеточного лизата MKN45 из планшета для культуры в планшет ELISA. Инкубируют герметично закрытый аналитический планшет при 4°С с мягким встряхиванием в течение ночи.
День 3
1. Промывают планшеты ELISA 4 раза 200 мкл/лунку промывочного буфера.
2. Инкубируют с 100 мкл/лунку антитела первичного обнаружения (1 мкг/мл в TBST + 1% BSA) в течение 1,5 часов при температуре окружающей среды. Используют следующие первичные антитела: 4G10 от UpState, анти-pMet(1349) и анти-pMet(1369), оба от Biosource.
3. Промывают планшеты ELISA 4 раза промывочным буфером. Добавляют 100 мкл/лунку вторичного антитела (1:1000 против-мыши IgG-HRP, разбавленного в TBST + 1% BSA для 4G10 или 1:1000 против кролика IgG-HRP для анти-pMet(1349) и анти-pMet(1365)). Инкубируют при комнатной температуре при мягком перемешивании в течение 1,5 часа. Промывают 4×200 мкл/лунку промывочного буфера.
4. Добавляют 100 мкл/лунку реагента Quanta Blu (Pierce) и инкубируют при комнатной температуре в течение 8 минут. Считывают флуоресценцию (Длина волны возбуждения: 314 нм, длина волны эмиссии: 425 нм) на считывающем устройстве для планшетов Spectramax Gemini EM (Molecular Devices).
5. IC50 рассчитывают по кривой зависимости между концентрацией соединения и сигналом флуоресценции с помощью 4-параметрического логистического уравнения.
III. Анализ пролиферации/жизнеспособности клеток MKN45
Известно, что клетки MKN45 рака желудка человека сверхэкспрессируют конститутивно активированную с-met. Обнаружено, что siRNA-опосредованный частичный нокдаун с-Met индуцирует выраженное ингибирование роста и апоптоз клеток MKN45, что позволяет предположить жизненно важную роль с-Met в этой клеточной линии. В анализе, описанном здесь, измеряют эффект ингибиторов с-Met на пролиферацию/жизнеспособность клеток MKN45. Методика для определения активности соединения по ингибированию пролиферации/жизнеспособности MKN45 включает в себя следующие стадии.
На день 1 клетки MKN45 помещают в планшет при 3000 клеток/95 мкл среды (RPMI/10% FCS, 100 мМ HEPES, пенициллин и стрептомицин) на лунку в 96-луночный планшет. Планшет устанавливают в инкубатор при 37°С/5%СО2. Готовят 3-х кратные серийно разбавленные растворы соединения при 1000Х от желательных конечных концентраций в ДМСО.
На день 2 готовят 50Х растворы соединения, разбавляя 1000Х растворы соединения средой. Добавляют 5 мкл 20Х раствора соединения на лунку к культуре клеток MKN45, описанной выше. Возвращают планшет в инкубатор.
На день 5 добавляют 50 мкл лизисного буфера (ViaLight Reagents Kit, Catalog No. LT07-221, Cambrex): на лунку. Лизируют клетки при комнатной температуре в течение 15 минут. Далее добавляют 50 мкл реагента для обнаружения (ViaLight Reagents Kit) и инкубируют в течение 3 минут. Планшет считывают на TOPCOUNT (PerkinElmer) в люминесцентном режиме. IC50 рассчитывают по кривой зависимости между концентрацией соединения и сигналом люминесценции с помощью 4-параметрического логистического уравнения.
IV. Анализ HGF-индуцированной миграции клеток
HGF-индуцированную миграцию клеток HPAF рака поджелудочной железы оценивают, используя планшеты BD Falcon Fluoroblock 96-Multiwell Insert (Cat # 351164, BD Discovery Labware). Планшет состоит из лунок, каждая из которых разделена микропористой мембраной на верхнюю и нижнюю камеры. Клетки рака поджелудочной железы помещают в планшет на верхнюю сторону мембраны и они мигрируют к нижней стороне мембраны в ответ на хемоаттрактант, добавленный в нижнюю камеру. Клетки на нижней стороне мембраны метят флуоресцентным красителем и обнаруживают с помощью флуоресцентного считывающего устройства для планшетов. Методика определения активности соединения по ингибированию клеточной миграции включает в себя следующие стадии:
1. Готовят растворы тестируемого соединения с 1000Х конечными концентрациями в 100% ДМСО.
2. Разбавляют вышеуказанные растворы до 50Х с помощью DMEM/10% FCS для получения 20Х растворов соединения от конечных концентраций.
3. Заполняют каждую нижнюю камеру планшета Fluoroblock 96-Multiwell Insert 180 мкл DMEM/10% FCS и помещают в планшеты 8000 клеток рака поджелудочной железы HPAF в 50 мкл DMEM/10% FCS в каждую верхнюю камеру.
4. Через 1-2 часа после помещения в планшеты добавляют 2,5 мкл и 10 мкл 20Х раствора соединения в верхнюю и нижнюю камеры соответственно. Инкубируют планшет при 37°С в течение 60 минут и далее добавляют концентрированную HGF в нижнюю камеру до конечной концентрации HGF, равной 15 нг/мл. Планшеты для ввода инкубируют в течение ночи в течение 20 часов.
5. Аликвоту концентрированного красителя Calcein (Molecular Probes) добавляют в каждую нижнюю камеру с получением конечной концентрации красителя 5 мкг/мл и клетки метят в течение 1 часа. Каждую нижнюю камеру промывают 200 мкл DMEM/10% FCS.
6. Считывают флуоресценцию на считывающем устройстве Victor (PerkinElmer) в режиме считывания для нижней части. Длина волны возбуждения: 485 нм, длина волны эмиссии: 535 нм.
7. IC50 рассчитывают по кривой зависимости между концентрацией соединения и сигналом флуоресценции с помощью 4-параметрического логистического уравнения.
ПРИМЕРЫ
Предоставленные примеры предназначены помочь в понимании изобретения. Конкретные используемые вещества, виды и условия предназначены только для иллюстрации изобретения, а не для ограничения объема притязаний.
Пример 1
Стадия 1: Хлорид 2-[(E/Z)-2-(4-бромфенил)винил]-3-карбокси-5-хлорпиридиния
Трет-бутоксид калия (1М раствор в ТГФ, 60 мл, 60 ммоль) добавляют к раствору 4-бромбензальдегида (5,6 г, 30 ммоль) и 5-хлор-2-метилникотината (Marcoux, J.-F.; Marcotte, F.-A.; Wu, J.; Dormer, P. G.; Davies, I. W.; Hughes, D.; Reider, P. J. J. Org. Chem. 2001, 66, 4194-4199) (5,6 г, 30 ммоль) в 200 мл ТГФ при 0°С. Смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 12 часов. Реакционную взвесь концентрируют с получением твердых веществ желто-оранжевого цвета, затем добавляют 50 мл воды и 50 мл 6Н HCl. После перемешивания полученной в результате взвеси в течение 30 минут добавляют 200 мл EtOH и взвесь перемешивают в течение 4 часов. Взвесь отфильтровывают и сушат с получением соединения указанного в заголовке.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ 8,76 (д, 1H); 8,22 (д, 1H); 8,02 (д, 1H); 7,79 (д, 1H); 7,60-7,54 (м, 4H). LRMS (APCI) рассчитано для C14H10BrClNO2 [M+H]+, 338,0; найдено 337,9.
Стадия 2: 7-Бром-3-хлор-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (соединение 1)
Хлорид 2-[(E/Z)-2-(4-бромфенил)винил]-3-карбокси-5-хлорпиридиния (11,2 г, 29,9 ммоль) добавляют к 50 мл полифосфорной кислоты и нагревают до 200°С. Через 12 часов раствор выливают в лед и добавляют 250 мл раствор 5н гидроксида натрия, затем добавляют раствор 5н гидроксида натрия для доведения до рН 10. Смесь разбавляют в 2 л дихлорметана, добавляют 100 г Целита и суспензию перемешивают в течение 15 минут. Твердые вещества фильтруют через воронку из пористого стекла и отбрасывают. Жидкую фазу выливают в делительную воронку и органический слой отделяют. Органический слой сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением соединения 1.
1H ЯМР (600 МГц, CDC13) δ 8,82 (д, 1H); 8,50 (д, 1H); 8,41 (д, 1H); 7,80 (дд, 1H); 7,48 (д, 1H); 7,35 (д, 1H); 7,20 (д, 1H). LRMS (APCI) рассчитано для C14H8BrClNO [M+H]+, 320,0; найдено 320,0.
Пример 2
Стадия 1: S-(4-Метилфенил)2-метил-5-фенилпиридин-3-карботиоат
К раствору 2-метил-5-фенилникотиновой кислоты (100 мг, 0,40 ммоль) при 0°С в CH2Cl2 (4 мл) добавляют оксалилхлорид (344 мкл, 4,0 ммоль). Смесь перемешивают при 40°С. Через 3 часа смесь концентрируют досуха, растворяют в бензоле (2×5 мл) и снова концентрируют. После растворения неочищенного остатка в CH2Cl2 (2 мл) при 0°С добавляют пиридин (1 мл, 0,92М в CH2Cl2), 4-диметиламинопиридин (10 мг, 0,08 ммоль) и 4-метилтиофенол (60 мг, 0,48 ммоль). Смеси далее дают нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 часов смесь разбавляют EtOAc, промывают 1н HCl, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Неочищенный остаток очищают флэш-хроматографией (градиент 100-80% гексаны/EtOAc) с получением соединения, указанного в заголовке.
LRMS (APCI) рассчитано для C20H18NOS [M+H]+, 320,1; найдено 320,1.
Стадия 2: 2-[(2-Метил-5-фенилпиридин-3-ил)карбонил]бензальдегид
S-(4-Метилфенил)2-метил-5-фенилпиридин-3-карботиоат (100 мг, 0,31 ммоль), тиофен-2-карбоксилат меди (I) (89,6 мг, 0,47 ммоль), Pd2dba3CHCl3 (26 мг, 0,025 ммоль), три-2-фурилфосфин (17,3 мг, 0,074 ммоль) и 2-формилфенилбороновую кислоту (51,7 мг, 0,34 ммоль) объединяют в сухой колбе. Колбу продувают аргоном и добавляют 3,0 мл ТГФ. Аргон барботируют через раствор в течение 5 минут и раствор перемешивают и нагревают до 50°С. Через 18 часов реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают 1н HCl, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают флэш-хроматографией (градиент 100-70% гексаны/EtOAc) с получением соединения указанного в заголовке.
LRMS (APCI) рассчитано для C20H16NO2 [M+H]+, 302,1; найдено 302,1.
Стадия 3: 3-Фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он
Колбу загружают 2-[(2-метил-5-фенилпиридин-3-ил)карбонил]бензальдегидом (6,2 мг, 0,02 ммоль) и МеОН (1 мл). Добавляют LiHMDS (25 мкл, 1,0 М в ТГФ) и сосуд нагревают в микроволновой печи серии Biotage Initiator в течение 30 минут при 100°С. Смесь далее разбавляют EtOAc, промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над Na2SO4. Раствор концентрируют в вакууме и очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (0-100% CH3CN/вода с 0,1% ТФУ модификатором) с получением соединения, указанного в заголовке.
1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 9,15 (д, 1H), 8,76 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 7,77 (м, 4H), 7,66 (т, 1H), 7,54 (т, 2H), 7,45 (м, 2H 0,7,36 (д, 1H). LRMS (APCI) рассчитано для C20H14NO [M+H]+, 284,1; найдено 283,8.
Следующие соединения получают, используя экспериментальные методики, описанные выше, но применяя соответственно замещенные 2-формилфенилбороновые кислоты, которые получают в соответствии со способами, указанными в литератре.
Таблица 1 | |||
Соед. № | Структура | Наименование | МС (М+1) |
2 | 7-бром-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он | Рассч. 362,0 (М+Н)+; найдено 362,0 (М+Н)+ |
Схема 1
Пример 3
3-Хлор-7-[(2,4-диметоксибензил)амино]-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он
7-Бром-3-хлор-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (3,0 г, 9,40 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (Pd2(dba3)) (43 мг, 0,047 ммоль), rac-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP) (88 мг, 0,141 ммоль) и трет-бутоксид натрия (1,08 г, 11,3 ммоль) объединяют в сухой колбе, через которую продувают аргон. Колбу загружают 100 мл сухого диоксана, добавляют 2,4-диметоксибензиламин (1,41 мл, 9,40 ммоль) и смесь барботируют аргоном в течение 5 минут. Реакционную смесь нагревают при 100°С и перемешивают под аргоном. После 2 часов реакционную смесь концентрируют и растворяют в 400 мл этилацетата и промывают 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Органический слой отделяют, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Полученные в результате твердые вещества суспендируют в 50 мл горячего метанола, затем дают охладиться до температуры окружающей среды. Твердые вещества отфильтровывают и сушат с получением соединения, указанного в заголовке.
LRMS (APCI) рассчитано для C23H2 ClN2O3 [M+H]+, 407,1; найдено 407,1.
Пример 4
7-Амино-3-хлор-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он
Способ А
7-Бром-3-хлор-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (1,05 г, 3,30 ммоль), Pd2(dba3) (8 мг, 0,00825 ммоль), BINAP (15 мг, 0,0248 ммоль) и бензофенонимин (0,662 мл, 3,95 ммоль) объединяют в сухой колбе. Колбу загружают 40 мл безводного толуола с последующим добавлением трет-бутоксида натрия (0,444 г, 4,62 ммоль). Аргон барботируют через раствор в течение 5 минут. Реакционный раствор нагревают при 110°С и перемешивают под аргоном. Через 2,5 часа реакционную смесь концентрируют, добавляют 20 мл ТГФ и 1 мл 6н соляной кислоты и полученный в результате раствор перемешивают. Через 2 часа раствор выливают в 300 мл этилацетата, 100 мл насыщенного бикарбоната натрия и 200 мл воды. Органические слои разделяют, сушат сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и очищают флэш-колоночной хроматографией (градиент 0-30% этилацетат/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке.
1H ЯМР (600 МГц, CDC13) δ 8,77 (д, 1H); 8,55 (д, 1H); 7,58 (д, 1H); 7,44 (д, 1H); 7,18 (д, 1H); 7,14 (д, 1H); 7,01 (дд, 1H); 4,15 (c, 2H). LRMS (APCI) рассчитано для C14H10ClN2O [M+H]+, 257,0; найдено 257,1.
Способ В
3-Хлор-7-[(2,4-диметоксибензил)амино]-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (1,1 г, 2,7 ммоль) растворяют в 8 мл метанола и 30 мл дихлорметана. Далее добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты и раствор перемешивают при температуре окружающей среды. Через 1 час реакционную смесь концентрируют, растворяют в 500 мл этилацетата и промывают 200 мл насыщенного бикарбоната натрия. Органический слой разделяют, сушат сульфатом магния, фильтруют и очищают флэш-колоночной хроматографией (градиент 0-10% метанол/дихлорметан) и обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент 20-100% ацетонитрил/вода, 0,1% модификатор трифторуксусной кислоты) с получением соединения, указанного в заголовке.
LRMS (APCI) рассчитано для C14H10ClN2O [M+H]+, 257,0; найдено 257,1.
Пример 5
N-(3-Хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид
Способ А
7-Бром-3-хлор-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (5,00 г, 15,7 ммоль), метилсульфонамид (1,49 г, 15,7 ммоль), Pd2(dba3) (0,714 г, 0,78 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (XANTPHOS) (1,36 г, 2,35 ммоль) и карбонат цезия (15,3 г, 47,0 ммоль) добавляют в сухую колбу, через которую продувают аргон. В колбу загружают 100 мл безводного диоксана и аргон барботируют через раствор в течение 10 минут. Реакционную смесь нагревают при 95°С и перемешивают под аргоном. Через 2,5 часа реакционную смесь концентрируют и растворяют в 2000 мл этилацетата и 1000 мл воды. Органический слой отделяют и промывают 500 мл насыщенного солевого раствора, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Полученные в результате твердые вещества растворяют в 150 мл смеси 3:1 горячий дихлорметан/метанол и дают охладиться до температуры окружающей среды при перемешивании. Через 3 часа добавляют 150 мл гексанов и полученной в результате взвеси дают перемешаться. Через 12 часов добавляют дополнительные 50 мл гексанов. Через 4 часа твердые вещества отфильтровывают и сушат с получением соединения, указанного в заголовке.
Способ В
7-Амино-3-хлор-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (0,70 г, 2,7 ммоль), триэтиламин (0,83 мл, 5,94 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,42 мл, 5,4 ммоль) добавляют к 40 мл дихлорметана и охлаждают до 0°С. Раствор перемешивают и ему дают охладиться до температуры окружающей среды. Через 1 час реакцию гасят насыщенным раствором бикарбоната натрия и перемешивают. Через 30 минут реакционную смесь выливают в 300 мл этилацетата и 250 мл воды. Органический слой отделяют, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением неочищенного N,N-(3-хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)бис-метансульфонамида.
Неочищенный N,N-(3-хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)бис-метансульфонамид (1,1 г, 2,7 ммоль) растворяют в 150 мл метанола, далее добавляют 5 мл раствора 5н гидроксида натрия и раствор перемешивают при температуре окружающей среды. Через 1 час реакционный раствор частично концентрируют и растворяют в 250 мл этилацетата, 150 мл воды и 50 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Органический слой отделяют, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением соединения указанного в заголовке.
1H ЯМР (600 МГц, CDC13) δ 8,82 (д, 1H); 8,54 (д, 1H); 7,98 (д, 1H); 7,70 (дд, 1H); 7,65 (д, 1H); 7,33 (д, 1H); 7,25 (д, 1H); 6,78 (c, 1H); 3,12 (c, 3H). LRMS (APCI) рассчитано для C15H12ClN2O3S [M+Н]+, 335,0; найдено 335,1.
Пример 6
3-Фенил-7-винил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он
В пробирку, снабженную герметически закрывающейся пробкой из тефлона, загружают соединение 2 (100,0 мг, 0,276 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (10 мг, 0,014 ммоль), три-н-бутилвинилолово (0,089 мл, 0,30 ммоль) и 3 мл диоксана. Смесь барботируют Ar в течение 10 минут, далее нагревают при 95°С в течение ночи. Раствор разбавляют EtOAc и промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над Na2SO4. Раствор концентрируют в вакууме и очищают флэш-колоночной хроматографией (градиент 10-70% EtOAc/гексаны) с получением белого твердого вещества. Это твердое вещество растворяют в 10 мл смеси 1:1:1 EtOAc/дихлорметан/вода и добавляют 82 мг CsF. Через 2 часа органический слой отделяют и водный слой экстрагируют EtOAc и органические слои сушат над Na2SO4. Раствор концентрируют в вакууме и очищают флэш-колоночной хроматографией (ступенчатый градиент 0-10-20-100% EtOAc/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке 3.
1H ЯМР (600 МГц, CDC13) δ 9,14 (c, 1H); 8,78 (c, 1H); 8,30 (c, 1H); 7,75-7,78 (м, 1H); 7,70-7,74 (м, 2H); 7,59 (д, 1H); 7,50-7,55 (м, 2H); 7,40-7,47 (м, 2H); 7,30 (д, 1H); 6,85 (дд, 1H); 5,95 (д, 1H); 5,43 (д, 1H). LRMS (APCI) рассчитано для (C22H16NO) [M+H]+, 310,1; найдено 310,2.
Пример 7
7-Этил-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он
В колбу загружают соединение 3 (20,0 мг, 0,065 ммоль), 8 мг 10% палладия на угле, 3 мл EtOH, 3 мл EtOAc и 0,5 мл 1н HCl. К колбе присоединяют баллон с водородом с помощью трехходового крана, далее вакуумируют и продувают водородом четыре раза. Через 1 час реакционную смесь фильтруют через 0,45 мкм шприцевой фильтр из найлона, концентрируют в вакууме и очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (20-100% CH3CN/вода с 0,1% ТФУ модификатором) с получением соединения, указанного в заголовке 4.
1H ЯМР (600 МГц, CDC13) δ 9,13 (c, 1H); 8,75 (c, 1H); 8,13 (c, 1H); 7,70-7,73 (м, 2H); 7,49-7,55 (м, 4H); 7,42-7,46 (м, 1H); 7,37 (д, 1H); 7,28 (д, 1H); 2,81 (кв, 2H); 1,31 (т, 3H). LRMS (APCI) рассчитано для (C22H18NO) [M+H]+, 312,1; найдено 312,2.
Пример 8
Стадия 1: (3-Хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)бороновая кислота
7-Бром-3-хлор-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (1,00 г, 3,12 ммоль), Pd2(dba)3 (0,146 г, 0,16 ммоль), трициклогексилфосфин (0,104 г, 0,37 ммоль), бис(пинаколато)диборон (0,87 г, 3,43 ммоль) и ацетат калия (0,61 г, 6,23 ммоль) смешивают в сухой колбе, через которую продувают аргон. В колбу загружают 40 мл безводного диоксана и через раствор барботируют аргон в течение 15 минут. Реакционную смесь нагревают при 95°С и перемешивают под аргоном. Через 6 часов реакционную смесь выливают в 500 мл этилацетата и 100 мл насыщенного водного хлорида аммония. Органический слой отделяют, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением соединения, указанного в заголовке.
LRMS (APCI) рассчитано для C14H10BClNO3 [M+H]+, 286,0; найдено 286,1.
Стадия 2: 3-Хлор-7-гидрокси-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он
(3-Хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)бороновую кислоту (1,00 г, 3,5 ммоль) растворяют в 0°С растворе 25 мл ТГФ, 25 мл воды, 0,5 мл уксусной кислоты и 0,5 мл 30% (м/м) пероксида водорода. Раствор перемешивают и дают ему нагреться до температуры окружающей среды. Через 6 часов реакционную смесь частично концентрируют и растворяют в 500 мл этилацетата. Органический слой промывают водой (2×100 мл), сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением твердых веществ. Твердые вещества растворяют в 20 мл дихлорметана и 60 мл гексанов и перемешивают по мере того, как твердые вещества кристаллизуются из раствора. Через 2 часа кристаллические твердые вещества отфильтровывают и сушат с получением соединения, указанного в заголовке.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ 10,50 (c, 1H); 8,93 (c, 1H); 8,45 (c, 1H); 7,68 (д, 1H); 7,58 (д, 1H); 7,39 (д, 1H); 7,23 (д, 1H); 7,12 (д, 1H). LRMS (APCI) рассчитано для C14H9C1NO2 [M+H]+, 258,0; найдено 258,1.
Следующие соединения получают в соответствии со схемой 1. Дополнительные синтетические модификации используют при получении некоторых соединений.
Таблица 2 | |||
Соед. № | Структура | Наименование | МС (М+1) |
5 | 7-[(2,4-диметоксибензил)амино]-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он | Рассч. 449,2 (М+Н)+; найдено 449,2 (М+Н)+ | |
6 | 7-амино-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он | Рассч. 299,1 (М+Н)+; найдено 299,1 (М+Н)+ | |
7 | 2-гидрокси-N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)пропанамид | Рассч. 371,1 (М+Н)+; найдено 371,1 (М+Н)+ | |
8 | 7-изобутил-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он | Рассч. 340,2 (М+Н)+; найдено 340,2 (М+Н)+ | |
9 | N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид | Рассч. 377,1 (М+Н)+; найдено 377,1 (М+Н)+ |
Пример 9
N-[5-Оксо-3-(3-тиенил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид
N-(3-Хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид (0,100 г, 0,30 ммоль), 3-тиенилбороновую кислоту (0,077 г, 0,60 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (10 мг, 0,009 ммоль) и карбонат калия (0,124 г, 0,90 ммоль) объединяют в сухой колбе. Колбу продувают аргоном и добавляют 5 мл безводного диоксана. Аргон барботируют через раствор в течение 5 минут и раствор перемешивают и нагревают при 100°С. Через 12 часов реакционную смесь выливают в 100 мл этилацетата, 100 мл воды и 25 мл насыщенного хлорида аммония. Органический слой отделяют, сушат сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент 30-100% ацетонитрил/вода, 0,1% модификатора трифторуксусной кислоты) с получением соединения, указанного в заголовке.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-D6) δ 10,40 (c, 1H); 9,34 (д, 1H); 8,70 (д, 1H); 8,28 (c, 1H); 8,00 (д, 1H); 7,78 (м, 2H); 7,73 (м, 1H); 7,58 (дд, 1H); 7,38 (д, 1H); 7,26 (д, 1H); 3,08 (c, 3H). LRMS (APCI) рассчитано для C19H15N2O3S2 [M+H]+, 383,0; найдено 383,1.
Пример 10
7-(Изопропиламино)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он
3-Хлор-7-(изопропиламино)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (0,030 г, 0,09 ммоль), трис(дибензилиденацетон) дипалладия (0,004 г, 0,004 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,039 г, 0,19 ммоль), фторид калия (0,018 г, 0,316 ммоль) и тетрафторборат три-трет-бутилфосфония (0,003 г, 0,009 ммоль) объединяют в трубке для микроволновой печи. Трубку продувают аргоном и добавляют 2 мл ДМФА. Раствор перемешивают и нагревают при 180°С в микроволновой печи типа Biotage Initiatur. Через 30 минут добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент 20-70% ацетонитрил/вода, 0,05% модификатора трифторуксусная кислота) с получением соединения, указанного в заголовке.
1H ЯМР (600 МГц, CDC13) δ 8,93 (д, 1H); 8,64 (шир.с, 1H); 7,86 (c, 1H); 7,75 (c, 1H); 7,45 (д, 1H); 7,39 (д, 1H); 7,14 (м, 2H); 6,85 (дд, 1H); 3,93 (c, 3H); 3,76 (септет, 1H); 1,22 (д, 6H). LRMS (APCI) рассчитано для (C21H21N4O) [M+H]+, 345,2; найдено 345,2.
Пример 11
N,N-Диметил-2- [4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил]этанамин
4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (0,250 г, 1,29 ммоль), диметиламиноэтилхлорид (0,37 г, 2,58 ммоль) и карбонат калия (0,534 г, 3,87 ммоль) растворяют в 3 мл безводного дихлорметана. Реакционную смесь нагревают в микроволновой печи типа Biotage Initiatur при 190°С в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в 300 мл этилацетата и 50 мл насыщенного солевого раствора. Органический слой отделяют, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением соединения, указанного в заголовке.
1H ЯМР (600 МГц, CDC13) δ 7,76 (c, 1H); 7,72 (c, 1H); 4,22 (т, 2H); 2,94 (c, 3H); 2,86 (c, 3H); 2,74 (т, 2H); 1,29 (c, 12 H).
Пример 12
N'-(3-Хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)-N-[(2R)-1, 4-диоксан-2-илметил-N-метилсульфамид (соединение 12)
Стадия 1: Бензил(1,4-диоксан-2-илметил)метилкарбамат
Гидрохлорид 1-(1,4-диоксан-2-ил)-N-метилметанамин (4,83г, 29 ммоль) растворяют в 100 мл дихлорметана. Добавляют бензилхлоридокарбонат (4,9 мл, 35 ммоль) и триэтиламин (10 мл, 72 ммоль). Раствор перемешивают при температуре окружающей среды. Через 12 часов раствор концентрируют, далее разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным бикарбонатом натрия и водой. Органический слой отделяют, сушат сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на оксиде кремния (градиент 0-100% этилацетат/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке (рацемическая смесь).
Рацемическую смесь (6,35 г) растворяют в 24 мл гептана и 8 мл изопропанола. Вещество разделяют на хиральной колонке АБ (15% изопропанол/гептан) с получением 2,9 г энантиомера А [τR : 9,43 мин (аналитическая хиральная ВЭЖХ, колонка АО, 0,46 см × 25 см вд, 15% изопропанол/гептан, изократический режим, скорость потока 0,75 мл/мин)] и 2,9 г энантиомера В [τR : 10,92 мин (аналитическая хиральная ВЭЖХ, колонка АБ, 0,46 см × 25 см вд, 15% изопропанол/гептан, изократический режим, скорость потока 0,75 мл/мин)].
LRMS (APCI) рассчитано для (C14H20NO4) [M+H]+, 266,1; найдено 266,2.
Стадия 2: Бензил[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил]метилкарбамат
Бензил(1,4-диоксан-2-илметил)метил)метилкарбамат (Энантиомер А, 2,9 г, 10,6 ммоль) растворяют в 50 мл безводного этанола. Добавляют 10% (м/м) палладия на углероде (0,29 г) и 1,0 мл 10н HCl. Колбу герметически закрывают и заполняют водородом. Перемешиваемый раствор находится под давлением водорода из баллона. Через 12 часов раствор фильтруют через целит и концентрируют в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке.
1H ЯМР (600 МГц, D6-ДМСО) δ 8,64 (c, 2H); 3,82-3,75 (м, 2H); 3,69 (д, 1H); 3,64 (д, 1H); 3,59 (м, 1H); 3,44 (м, 1H); 3,22 (т, 1H); 2,94-2,84 (м, 2H); 2,51 (c, 3H).
Стадия 3: Трет-бутил{[((2R)-1,4-диоксан-2-илметил)(метил)амино]сульфонил}карбамат
Гидрохлорид 1-(1,4-диоксан-2-ил)-N-метилметанамина (0,760 г, 4,55 ммоль), N-[1-{[{трет-бутоксикарбонил)амино]сульфонил}пиридин-4(Н)-илиден]-N-метилметанаминий (1,51 г, 5,00 ммоль) и триэтиламин (1,55 мл, 11,4 ммоль) суспендируют в 50 мл дихлорметана и перемешивают при температуре окружающей среды. Через 12 часов раствор концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на оксиде кремния (градиент 50-100% этилацетаты/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке.
LRMS (APCI) рассчитано для (C11H22N2O6SNa) [M+Na]+, 331,1; найдено 333,1.
Стадия 4: Трифторацетат_______{[({2R)-]}-1,4-диоксан-2-илметил)(метил)амино]сульфонил}аммония
Трет-бутил{[(1,4-диоксан-2-илметил)(метил)амино]сульфонил}карбамат (1,25 г, 4,03 ммоль) растворяют в 10 мл дихлорметана и 20 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при температуре окружающей среды. Через 2 часа раствор концентрируют и подвергают дважды азеотропной перегонке с гептаном с получением соединения, указанного в заголовке.
LRMS (APCI) рассчитано для (C6H15N2O4S) [M+H]+, 211,10; найдено 211,1.
Стадия 5: N'-(3-Хлор-5-оксо-5H-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)-N-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил-N-метилсульфамид
7-Бром-3-хлор-5H-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (1,41 г, 4,41 ммоль), трифторацетат {[((2R)-1,4-диоксан-2-илметил)(метил)амино]сульфонил}аммония (1,30 г, 4,01 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0,183 г, 0,20 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (0,347 г, 0,60 ммоль) и карбонат цезия (3,91 г, 12,0 ммоль) объединяют в сухую колбу. Добавляют 50 мл безводного диоксана и аргон барботируют через раствор в течение пяти минут. Раствор перемешивают и нагревают при 95°С и перемешивают под аргоном. Через 2 часа раствор концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой выделяют, сушат сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на оксиде кремния (градиент 0-100% этилацетат/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке.
LRMS (APCI) рассчитано для (C20H21ClN3O5S) [M+H]+, 450,1; найдено 450,1.
Пример 13
Энантиоселективный_______синтез_______бензил [(2S)-1, 4-диоксан-2-илметил]метилкарбамата
Стадия 1: (2S)-2-[(Бензилокси)метил]-1,4-диоксан
(2R)-3-(Бензилокси)пропан-1,2-диол (2,00 г, 11,0 ммоль) и бромид тетрабутиламмония (708 мг, 2,20 ммоль) растворяют в 50 мл 1,2-дихлорэтана, затем быстро добавляют 50 мл 50% (м/м) водного раствора гидроксида натрия и смесь нагревают при 50°С. Через 18 часов добавляют дополнительные 50 мл 1,2-дихлорэтана и 50 мл 50% (м/м) водного раствора гидроксида натрия. Через 8 часов добавляют дополнительные 50 мл 1,2-дихлорэтана. Через 72 часа смесь разбавляют в диэтиловом эфире, промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают флэш-колоночной хроматографией (оксид кремния, этилацетат/гексаны) с получением соединения указанного в заголовке.
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 7,26-7,35 (м, 5H); 4,51-4,56 (м, 2H); 3,72-3,82 (м, 4H); 3,67-3,71 (м, 1H); 3,58-3,64 (м, 1H); 3,38-3,48 (м, 3H).
Стадия 2: Бензил[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]метилкарбамат
В круглодонную колбу загружают (2S)-2-[(бензилокси)метил]-1,4-диоксан (1,77 г, 8,48 ммоль), 902 мг 10% Рd/С и 50 мл абсолютного этанола. К колбе присоединяют трехходовой кран, оснащенный баллоном с водородом, затем колбу выпаривают и заполняют водородом (4×) и перемешивают в атмосфере водорода в течение ночи. Смесь фильтруют через Целит и концентрируют с получением (2S)-1,4-диоксан-2-илметанола.
В круглодонную колбу загружают (2S)-1,4-диоксан-2-илметанол (115 мг, 0,973 ммоль), триэтиламин (0,204 мл, 1,4 6 ммоль) и 5 мл дихлорметана, затем охлаждают до -10°С. Метансульфонилхлорид (91 мкл, 1,17 ммоль) добавляют шприцем и раствор перемешивают в течение 30 минут при -10°С. Раствор разбавляют дихлорметаном, промывают 1М HCl и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2×). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2×) и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением (2R)-1,4-диоксан-2-илметилметансульфоната.
Гидрид натрия (29 мг, 0,74 ммоль) суспендируют в 2 мл N,N-диметилформамида (ДМФА) и охлаждают до 0°С. Раствор бензилметилкарбамата (81 мг, 0,49 ммоль) в 2 мл ДМФА добавляют шприцем. Через 20 минут шприцем добавляют раствор (2R)-1,4-диоксан-2-илметилметансульфоната (191 мг, 0,97 ммоль) в 2 мл ДМФА и смесь нагревают при 70°С. Через 2 часа смесь охлаждают до температуры окружающей среды, затем разбавляют в диэтиловом эфире, промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают флэш-колоночной хроматографией (оксид кремния, этилацетат/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке.
LRMS (APCI) рассчитано для (C14H20NO4) [M+H]+, 266,1; найдено 266,2.
Анализ бензил[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]метилкарбамата аналитической ВЭЖХ [τR: 10,85 мин (аналитическая хиральная ВЭЖХ, колонка AD, 0,46 см × 25 см вн.д., 15% изопропанол/гептан, изократика, скорость потока = 0,75 мл/мин)] и совместная инжекция с энантиомером А из примера 12 позволяют провести следующее отнесение стереохимии для выделенных энантиомеров примера 12, стадии 2.
Энантиомер А
бензил[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил]метилкарбамат
Энантиомер B
бензил[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]метилкарбамат
Пример 13А
N-[(2R)-1,4-Диоксан-2-илметил]-N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)сульфамид (соединение 13)
N'-(3-хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)-N-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил-N-метилсульфамид (0,500 г, 1,11 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,692 г, 3,33 ммоль), Pd2(dba)3 (0,051 г, 0,056 ммоль), (tBu3)PBF4 (0,032 г, 0,11 ммоль) и фторид калия (0,212 г, 3,66 ммоль) объединяют в сухой пробирке. Добавляют 5 мл безводного ДМФА и аргон барботируют через раствор в течение пяти минут. Пробирку герметично закрывают и нагревают в микроволновом реакторе типа Biotage Initiator при 135°С в течение 20 минут. Раствор разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на оксиде кремния (градиент 0-100% этилацетат/гексаны, с последующим градиентом 0-10% метанол/дихлорметан) с получением неочищенного соединения. Неочищенное вещество кристаллизуют из смеси 10 мл метанола, 40 мл дихлорметана и 70 мл гексанов с получением соединения, указанного в заголовке.
1H ЯМР (600 МГц, D6-ДМСО) δ 10,52 (с, 1H); 9,20 (д, 1H); 8,55 (д, 1H); 8,45 (с, 1H); 8,13 (с, 1H); 7,95 (д, 1H); 7,75 (д, 1H); 7,55 (д, 1H); 7,32 (д, 1H); 7,22 (д, 1H); 3,88 (с, 3H); 3,64-3,60 (м, 2H); 3,58-3,54 (м, 1H); 3,54-3,50 (м, 1H); 3,44-3,40 (м, 1H); 3,38-3,34 (м, 1H); 3,14-3,10 (м, 3H); 2,77 (с, 3H). LRMS (APCI) рассчитано для (C24H26N5O5S) [M+Н]+, 496,2; найдено, 496,2.
N-[(2S)-1,4-Диоксан-2-илметил]-N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)сульфамид (соединение 13S) получают, применяя методику, описанную в примерах 12 и 13А, но замещая бензил[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]метилкарбамат (энантиомер В из примера 12, стадия 1) на бензил[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил]метилкарбамат в примере 12, стадия 2.
Рацемическую смесь N-[1,4-диоксан-2-илметил]-N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)сульфамида (соединение 13RS) получают, применяя методику, описанную в примерах 12 и 13А, но замещая рацемический бензил[1,4-диоксан-2-илметил]метилкарбамат на бензил[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил]метилкарбамат в примере 12, стадия 2.
Энантиомерные компоненты этой рацемической смеси настоящего соединения разделяют по следующей методике: Рацемическое Соединение 12 RS (0,083 г) растворяют в смеси 2 мл метанола и 18 мл дихлорметана. Вещество разделяют на хиральной OD колонке (70% изопропанол/гептан) с получением 0,030 г энантиомера А (соединение 13) [τR: 12,8 мин (аналитическая хиральная ВЭЖХ, OD колонка, 0,46 см × 25 см вн.д., 60% изопропанол/гептан, изократика, скорость потока = 0,75 мл/мин)] и 0,026 г энантиомера В (соединение 13S) [τR: 15,8 мин (аналитическая хиральная ВЭЖХ, OD колонка, 0,46 см × 25 см вн.д., 60% изопропанол/гептан, изократика, скорость потока = 0,75 мл/мин)].
Пример 14
N-Метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)-N-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид (соединение 14)
Стадия 1: N-Метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид
В колбу загружают N-трет-бутоксикарбонил-N-[4-(диметилазаниумилиден)-1,4-дигидропиридин-1-илсульфонил]азанид (2,19 г, 7,27 ммоль), хлорид N-метилтетрагидрофуран-3-аминия (1,00 г, 7,27 ммоль) и триэтиламин (1,01 мл, 7,27 ммоль) в 10 мл CH2Cl2. Через 2 часа раствор концентрируют в вакууме и очищают флэш-колоночной хроматографией (10-100% EtOAc/гексаны) с получением трет-бутил{[метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино]сульфонил}карбамата. Трет-бутил{[метил(тетрагидрофуран-3-ил)амино]сульфонил}карбамат (1,47 г, 5,23 ммоль) растворяют в 70 мл CH2Cl2 и 45 мл трифторуксусной кислоты. Через 1 час раствор концентрируют в вакууме, разбавляют в CH2Cl2, промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, затем сушат над Na2SO4. Раствор концентрируют в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 4,25-4,31 (м, 1H); 3,79-3,84 (м, 1H); 3,58-3,66 (м, 2H); 3,47-3,52 (м, 1H); 2,56 (c, 3H), 2,04-2,10 (м, 1H); 1,81-1,88 (м, 1H).
Стадия 2: N'-(3-Хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)-N-метил-N-({3R}-тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид и N'-(3-хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)-N-метил-N-({3R}-тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид
7-Бром-3-хлор-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (665 мг, 2,07 ммоль), N-метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид (372 мг, 2,06 ммоль), Pd2(dba3) (95 мг, 0,10 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (XANTPHOS) (179 мг, 0,310 ммоль) и карбонат цезия (2,02 г, 6,19 ммоль) добавляют в сухую колбу, через которую продувают аргон. В колбу загружают 30 мл безводного диоксана и аргон барботируют через раствор в течение 10 минут. Реакционную смесь нагревают при 95°С и перемешивают под аргоном. Через 2 часа смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют в этилацетате, промывают насыщенным водным NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, затем сушат над Na2SO4. Раствор концентрируют и очищают флэш-колоночной хроматографией (оксид кремния, этилацетат/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10,59 (c, 1H); 8,97 (д, 1H); 8,50 (д, 1H); 7,95 (д, 1H); 7,79 (д, 1H); 7,54 (дд, 1H); 7,40 (д, 1H); 7,22 (д, 1H); 4,47-4,53 (м, 1H); 3,75-3,80 (м, 1H); 3,42-3,53 (м, 3H); 2,67 (c, 3H); 1,93-2,00 (м, 1H); 1,50-1,72 (м, 1H); LRMC (APCI) рассчитано для (C19H19ClN3O4S) [М+H]+, 420,1; найдено, 420,1.
Рацемическую смесь растворяют в 5 мг/мл смеси 5:1 метанол/диметилсульфоксид и разделяют хиральной ВЭЖХ (колонка Chiracel OJ-H, 21 мм × 250 мм, 40% метанол/сверхкритический диоксид углерода, скорость потока = 50 мл/мин, 100 бар давление на выходе) с получением энантиомера А (τR=6,33 мин) и энантиомера В (τR=7,9 мин)
Стадия 3: N-Метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-({3R}тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид и N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-({3S}тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид
Разделенные энантиомеры обрабатывают одним и тем же образом. Методика описана для энантиомера В.
N'-(3-Хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)-N-метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид энантиомер В (0,070 г, 0,17 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,069 г, 0,33 ммоль), Pd2(dba)3 (0,008 г, 0,0085 ммоль), (tBu3)PBF4 (0,005 г, 0,017 ммоль) и фторид калия (0,032 г, 0,56 ммоль) объединяют в сухой пробирке. Добавляют 1,0 мл безводного ДМФА и аргон барботируют через раствор в течение пяти минут. Пробирку герметично закрывают и нагревают в микроволновом реакторе типа Biotage Initiator при 100°С в течение 30 минут. Раствор разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией ВЭЖХ (градиент 20-100% ацетонитрил/вода, 0,05% модификатора трифторуксусной кислоты) с получением неочищенного соединения. Неочищенное вещество очищают хроматографией на оксиде кремния (градиент 0-100% этилацетат/гексаны, с последующим градиентом 0-20% метанол/дихлорметан). Выделенное вещество растворяют в минимальном количестве смеси 25% метанол/дихлорметан и добавляют гексаны до осаждения. Осадок отфильтровывают с получением соединения, указанного в заголовке.
1H ЯМР (600 МГц, D6-ДМСО) δ 10,55 (c, 1H); 9,20 (д, 1H); 8,58 (д, 1H); 8,46 (c, 1H); 8,13 (c, 1H); 7,95 (д, 1H); 7,75 (д, 1H); 7,52 (дд, 1H); 7,32 (д, 1H); 7,22 (д, 1H); 4,48-4,53 (м, 1H); 3,88 (c, 3H); 3,74-3,80 (м, 1H); 3,42-3,54 (м, 3H); 2,68 (c, 3H); 1,93-2,00 (м, 1H); 1,65-1,72 (м, 1H). LRMC (APCI) рассчитано для (C23H24N5O4S) [М+H]+, 466,2; найдено, 466,2.
Рацемическую смесь N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамида получают, используя вышеуказанную методику, начиная с рацемической смеси от стадии 2.
Следующие соединения получают в соответствии со способами, описанными выше. Недоступные для продажи сложные эфиры 1-Н-пиразол-бороновой кислоты получают способом, сходным с описанным в примере 12
Таблица 3 | |||
Соед. № | R1 | Наименование | МС (М+1) |
15 | N-(5-оксо-3-пиридин-4-ил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид | Рассч. 378,1 (М+Н)+; найдено 378,1 (М+Н)+ | |
16 | N-[5-оксо-3-(1Н-пиразол-3-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид | Рассч. 367,1 (М+Н)+; найдено 367,1 (М+Н)+ | |
17 | N-[5-оксо-3-(1,3-тиазол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид | Рассч. 384,0 (М+Н)+; найдено 384,0 (М+Н)+ | |
18 | N-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид | Рассч. 381,1 (М+Н)+; найдено 380,7 (М+Н)+ | |
18А | N-[5-оксо-3-(1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид | Рассч. 387,1 (М+Н)+; найдено 366,7 (М+Н)+ | |
19 | N-(3-{1-[2-(диметиламино)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид | Рассч. 438,2 (М+Н)+; найдено 437,7 (М+Н)+ | |
20 | N-{3-[1-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил}метансульфонамид | Рассч. 494,1 (М+Н)+; найдено 493,6 (М+Н)+ | |
21 | N-(4-{7-[метилсульфонил)амино]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-3-ил}фенилметансульфонамид | Рассч. 470,1 (М+Н)+; найдено 470,1 (М+Н)+ | |
22 | N-[3-(1-циклопентил-1Н-пиразол-4-ил)]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил}метансульфонамид | Рассч. 435,1 (М+Н)+; найдено 435,1 (М+Н)+ | |
23 | N-{3-[1-(3,3-диметил-2-оксобутил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил}метансульфонамид | Рассч. 465,2 (М+Н)+; найдено 465,2 (М+Н)+ | |
24 | N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-3-{7-[(метилсульфонил)амино]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-3-ил}бензамид | Рассч. 531,2 (М+Н)+; найдено 531,0 (М+Н)+ |
Таблица 3А | |||
Соед. № | Структура | Наименование | МС (М+1) |
25 | N,N-диметил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]сульфамид | Рассч. 410,1 (М+Н)+; найдено 409,7 (М+Н)+ | |
26 | N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]сульфамид | Рассч. 382,1 (М+Н)+; найдено 382,1 (М+Н)+ | |
26А | 7-(5-метил-1,1-диоксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он | Рассч. 422,1 (М+Н)+; найдено 422,1 (М+Н)+ | |
27 | 7-[(2,4-диметоксибензил)амино]-3-(3-тиенил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он | Рассч. 455,1 (М+Н)+; найдено 455,2 (М+Н)+ | |
28 | 7-амино-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он, выделен как свободное основание и 3HCl соль | Рассч. 303,1 (М+Н)+; найдено 303,1 (М+Н)+ | |
29 | 7-[(2,4-диметоксибензил)амино]-3-(1Н-пиразол-3-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он | Рассч. 439,2 (М+Н)+; найдено 439,2 (М+Н)+ | |
30 | 7-[(имидазо[1,2-a]пиридин-3-илметил)амино]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он | Рассч. 433,2 (М+Н)+; найдено 433,2 (М+Н)+ | |
31 | 7-{[(1-метил-5-оксопирролидин-2-ил)метил]амино}-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он | Рассч. 414,2 (М+Н)+; найдено 414,1 (М+Н)+ | |
32 | N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)сульфамид | Рассч. 494,2 (М+Н)+; найдено 494,2 (М+Н)+ | |
33 | N-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N'-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид | Рассч. 452,1 (М+Н)+; найдено 452,2 (М+Н)+ | |
34 | N-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-морфолин-4-сульфонамид | Рассч. 452,1 (М+Н)+; найдено 452,2 (М+Н)+ |
Пример 15
N-[3-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид
Способ А
N-(3-Хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид (0,050 г, 0,15 ммоль), изопропилпиперазин (0,038 г, 0,30 ммоль), Pd2(dba)3 (1,5 мг, 0,0015 ммоль), BINAP (3,0 мг, 0,0045 ммоль) и трет-бутоксид натрия (0,043 г, 0,45 ммоль) добавляют в сухую колбу, через которую продувают аргон. Добавляют 3,0 мл безводного диоксана и аргон барботируют через раствор в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивают и нагревают при 105°С. Через 12 часов реакционную смесь выливают в 100 мл этилацетата, 100 мл воды и 25 мл насыщенного хлорида аммония. Органический слой отделяют, сушат сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент 20-100% ацетонитрил/вода, 0,1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения, указанного в заголовке.
Способ В
N-(3-Хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид (0,100 г, 0,30 ммоль), Pd2(dba)3 (6 мг, 0,006 ммоль), rac-BINAP (11 мг, 0,018 ммоль) и карбонат цезия (0,490 г, 1,50 ммоль) объединяют и смешивают в сухой трубке. Добавляют изопропилпиперазин (0,170 мл, 1,20 ммоль) и 0,70 мл безводного диметилформамида и трубку герметически закрывают. Реакционное содержимое нагревают в микроволновом реакторе типа Biotage Initiator при 180°С в течение 15 минут. Реакционное содержимое частично концентрируют и очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент 10-100% ацетонитрил/вода, 0,1% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения, указанного в заголовке.
1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8,64 (д, 1H); 8,18 (c, 1H); 7,96 (д, 1H); 7,68 (д, 1H); 7,60 (дд, 1H); 7,20 (д, 1H); 7,18 (д, 1H); 3,45 (м, 4H); 3,04 (c, 3H); 2,78 (м, 5H); 1,14 (д, 6H). LRMS (APCI) рассчитано для C22H27N4O3S [M+H]+, 427,2; найдено 427,2.
Следующие соединения получают, как показано выше. Дополнительные синтетические модификации используют при получении некоторых соединений.
Таблица 4 | |||
Соед. № | Структура | Наименование | МС (М+1) |
36 | 3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-7-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он | Рассч. 410,2 (М+Н)+; найдено 410,2 (М+Н)+ | |
37 | N-(3-морфолин-4-ил-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид | Рассч. 386,1 (М+Н)+; найдено 386,1 (М+Н)+ | |
38 | N-(3-анилино-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид | Рассч. 392,1 (М+Н)+; найдено 392,1 (М+Н)+ | |
39 | N-[3-(циклогексиламино-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид | Рассч. 398,2 (М+Н)+; найдено 398,2 (М+Н)+ | |
40 | N-[5-оксо-3-(пиридин-4-иламино)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид | Рассч. 393,1 (М+Н)+; найдено 393,1 (М+Н)+ |
Пример 16
N-(3-Хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)-2-метоксиацетамид
7-Амино-3-хлор-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (0,70 г, 2,7 ммоль) растворяют в 20 мл безводного дихлорметана и 5 мл безводного ацетонитрила. Добавляют метоксиуксусную кислоту (0,32 мл, 4,1 ммоль), гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (EDCI) (0,79 г, 4,1 ммоль) и гидрат 1-гидроксибензотриазола (HOBt) (0,55 г, 4,1 ммоль) и раствор перемешивают при температуре окружающей среды. Через 12 часов реакционный раствор выливают в 300 мл этилацетата и 100 мл воды. Органический слой отделяют и промывают 100 мл насыщенного солевого раствора. Органический слой отделяют, сушат сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и очищают флэш-колоночной хроматографией (градиент 0-100% этилацетат/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке.
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 10,29 (c, 1H); 8,94 (д, 1H); 8,58 (д, 1H); 8,46 (д, 1H); 8,10 (дд, 1H); 7,77 (д, 1H); 7,40 (д, 1H); 7,20 (д, 1H); 4,04 (c, 2H); 3,36 (c, 3H). LRMS (APCI) рассчитано для C17H14ClN2O3 [M+H]+, 329,1; найдено 329,1.
Пример 17
N-(2,4-Диметоксибензил)-N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]этиленсульфонамид
В колбу загружают соединение 12 (194 мг, 0,434 ммоль) и 8 мл CH2Cl2 и охлаждают до 0°C. Добавляют N-метилморфолин (0,19 мл, 1,74 ммоль) и 2-хлорэтансульфонилхлорид (90 мкл, 0,87 ммоль) и раствору дают нагреться до комнатной температуры. Через 18 часов, раствор разбавляют EtOAc, промывают водой и насыщенным солевым раствором, затем сушат над Na2SO4. Раствор концентрируют в вакууме и очищают флэш-колоночной хроматографией (градиент 10-100% EtOAc/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке 41.
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 9,14 (д, 1H); 8,73 (д, 1H); 8,19 (д, 1H); 7,69-7,72 (м, 2H); 7,58 (дд, 1H); 7,49-7,54 (м, 3H); 7,44-7,47 (м, 1H); 7,39 (д, 1H); 7,19-7,25 (м, 2H); 6,57 (дд, 1H); 6,37 (дд, 1H); 6,30 (app d, 1H); 6,21 (д, 1H); 6,00 (д, 1H); 4,86 (с, 2H); 3,72 (с, 3H); 3,65 (с, 3H). LRMS (APCI) рассчитано для (C31H27N2O5S) [M+H]+, 539,2; найдено 539,2.
Пример 18
N-(5-Оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]этиленсульфонамид
Соединение 42 получают из 41 посредством способа, описанного для примера 4В.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 10,69 (c, 1H); 9,29 (257,1H); 8,68 (д, 1H); 7,98 (д, 1Н); 7,86-7,90 (м, 2H); 7,78 (д, 1H); 7,52-7,58 (м, 3H); 7,45-7,48 (м, 1H); 7,41 (д, 1H); 7,29 (д, 1H); 6,86 (дд, 1H); 6,20 (д, 1H); 6,06-6,10 (м, 1H). LRMS (APCI) рассчитано для (C22H17N2O3S) [M+Н]+, 389,1; найдено 389,1.
Пример 19
N-(5-Оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-2-пирролидин-1-илэтансульфонамид
Соединение 42 (20,0 мг, 0,051 ммоль) и пирролидин (13 мкл, 0,15 ммоль) растворяют в 2 мл МеОН и 1 мл CH2Cl2. Через 18 часов раствор концентрируют под током азота и очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (20-100% CH3CN/вода с 0,1% модификатора ТФУ) с получением соединения, указанного в заголовке 43.
1H ЯМР (600 МГц, CDC13) δ 9,13 (д, 1H); 8,74 (д, 1H); 7,92 (д, 1H); 7,73 (дд, 1H); 7,68-7,73 (м, 2H); 7,58 (д, 1H); 7,49-7,53 (м, 2H); 7,42-7,45 (м, 1H); 7,36 (д, 1H); 7,23 (д, 1H); 3,28-3,32 (м, 2H); 3,08-3,12 (м, 2H); 2,60-2,65 (м, 4H); 1,88-1,94 (м, 4H). LRMS (APCI) рассчитано для (C26H26N3O3S) [M+H]+, 460,2; найдено 460.
Пример 20
Диметил[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]амидофосфат (соединение 44)
Соединение 27А (10 мг, 0,033 ммоль) и триэтиламин (14 мкл, 0,10 ммоль) суспендируют в 2 мл дихлорметана и добавляют диметилхлоридофосфат (7 мкл, 0,066 ммоль). Через 30 минут суспензию нагревают до 40°С. Через дополнительные 2 часа добавляют диметилхлоридофосфат (36 мкл, 0,33 ммоль). Через дополнительные 18 часов раствор желтого цвета выливают в этилацетат и органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфтом натрия и концентрируют. Остаток очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент 20-100% ацетонитрил/вода с 0,05% модификатора трифторуксусной кислотой) с получением соединения, указанного в заголовке.
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8,89 (д, 1H); 8,63 (c, 1H);,7,88 (c, 1H); 7,82 (д, 1H); 7,79 (c, 1H); 7,51 (д, 1H); 7,32-7,38 (м, 2H); 7,18-7,22 (м, 1H); 6,06 (шир.д, 1H); 3,94 (c, 3H); 3,79(c, 3H); 3,77 (c, 3H); LRMS (APCI) рассчитано для (C20H20N4O4P) [M+H]+, 411,1; найдено 411,1.
Пример 21
Стадия 1: 3-хлор-7-винил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он
В пробирку с притертой тефлоновой мембраной загружают соединение 1 (1,0 г, 3,1 ммоль), PdCl2(dppf) (0,12 г, 0,16 ммоль) и винилтрифторборат калия (0,42 г, 3,1 ммоль). Пробирку вакуумируют и повторно заполняют аргоном три раза. Добавляют полностью дегазированный н-PrOH (30 мл) с последующим добавлением триэтиламина (1,3 мл, 9,4 ммоль). Раствор разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным солевым раствором и сушат сульфатом магния. Смесь нагревают при 100°С в течение 3 часов. Раствор концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией (оксид кремния, 0-25% этилацетат/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке.
1H ЯМР (600 МГц, CDC13) δ 8,80 (д, 1H); 8,53 (д, 1H); 8,27 (д, 1H); 7,76 (дд, 1H); 7,57 (д, 1H); 7,32 (д, 1H); 7,26 (д, 1H); 6,83 (дд, 1H); 5,94 (д, 1H); 5,43 (д, 1H). LRMS (APCI) рассчитано для (C16H11ClNO) [M+H]+, 268,1; найдено 268,1.
Стадия 2: 3-Хлор-7-оксиран-2-ил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он
3-Хлор-7-винил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (0,30 г, 1,12 ммоль) растворяют в 17 мл ДМСО и 3,0 мл воды. Добавляют N-бромсукцинимид (0,20 г, 1,12 ммоль) и реакционную смесь нагревают в масляной бане при 60°С в течение 1 часа, в это время добавляют дополнительные 0,1 г N-бромсукцинимида (0,56 ммоль) и смесь перемешивают в течение дополнительных 45 мин при 60°С. Полученную в результате смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом три раза. Объединенные органические фазы промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный неочищенный остаток растворяют в 30 мл тетрагидрофурана и 6 мл трет-BuOH. Трет-BuOK (2,24 мл 1,0М в ТГФ, 2,24 ммоль) добавляют по каплям и полученную в результате взвесь оранжевого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение 45 минут. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом три раза. Объединенные органические фазы промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией (оксид кремния, 0-25% этилацетат/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке.
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8,79 (д, 1H); 8,49 (д, 1H); 8,20 (д, 1H); 7,57 (д, 1H); 7,55 (дд, 1H); 7,27 (д, 1H); 7,23 (д, 1H); 3,99 (дд, 1H); 3,21 (дд, 1H); 2,84 (дд, 1H).
Стадия 3: 3-Хлор-7-(1-гидроксиэтил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-ол и 3-хлор-7-(2-гидроксиэтил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-ол
3-Хлор-7-оксиран-2-ил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (0,67 г, 2,4 ммоль) растворяют в 30 мл ТГФ. Добавляют LiAlH4 (90 мг, 2,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию гасят покапельным добавлением воды с последующим медленным добавлением 1н HCl. Смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь применяют без дальнейшей очистки.
3-Хлор-7-(1-гидроксиэтил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-ол
LRMS (APCI) рассчитано для (C16H15ClNO2)[M+H]+, 288,1; найдено 288,1
3-Хлор-7-(2-гидроксиэтил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-ол
LRMS (APCI) рассчитано для (C16H15ClNO2)[M+H]+, 288,1; найдено 288,1.
Стадия 4: 7-(1-{[трет-Бутил(диметилсилил]окси}этил)-3-хлор-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он и 3-хлор-7-(2-{[трет-бутил(диметилсилил]окси}этил)-3-хлор-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он
Неочищенная смесь 3-хлор-7-(1-гидроксиэтил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-ола и 3-хлор-7-(2-гидроксиэтил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-ола (0,67 г, 2,4 ммоль) растворяют в 30 мл N,N'-диметилформамида. Последовательно добавляют имидазол (0,82 г, 6,0 ммоль) и TBSCl (0,45 г, 3,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 2 часов, в это время добавляют дополнительные имидазол (0,82 г, 12 ммоль) и TBSCl (0,45 г, 3,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 2 часов. Смесь разбавляют водой и насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагируют три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают пять раз насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Полученное в результате неочищенное вещество растворяют в 30 мл дихлорметана. Добавляют MnO2 (4,0 г, 46,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученную в результате взвесь фильтруют через подложку целита с дихлорметаном, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией (оксид кремния, 0-20% этилацетат/гексаны) с получением указанных в зоголовке соединений в виде смеси. Соединения разделяют флэш-хроматографией (оксид кремния, 0-10% этилацетат/гексаны).
7-(1-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-хлор-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он.
1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8,79 (д, 1H); 8,53 (д, 1H); 8,18 (д, 1H); 7,76 (дд, 1H); 7,58 (д, 1H); 7,29 (д, 1H); 7,26 (д, 1H); 5,01 (кв, 1H); 1,44 (д, 3 H); 0,91 (c, 9H); 0,07 (c, 3H); -0,01 (c, 3H),
7-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-хлор-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он.
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8,80 (д, 1H); 8,52 (д, 1H); 8,12 (д, 1H); 7,58 (дд, 1H); 7,53 (д, 1H); 7,29-7,27 (м, 2H); 3,86 (т, 2H); 2,96 (т, 2H); 0,84 (c, 9H); -0,04 (c, 6H).
Стадия 5: 7-(1-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он
В пробирку с притертой тефлоновой мембраной загружают 7-(1-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-хлор-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (50 мг, 0,13 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (9 мг, 0,013 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (78 мг, 0,38 ммоль) и карбонат натрия (40 мг, 0,38 ммоль). Пробирку вакуумируют и повторно заполняют аргоном три раза. Добавляют полностью дегазированный диоксан (1,2 мл) и смесь перемешивают при 100°С в течение ночи. Раствор разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией (оксид кремния, 20-100% этилацетат/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке.
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8,99 (д, 1H); 8,58 (д, 1H); 8,19 (д, 1H); 7,90 (д, 1H); 7,97 (c, 1H); 7,72 (дд, 1H); 7,56 (д, 1H); 7,32 (д, 1H); 7,22 (д, 1H); 5,01 (кв, 1H); 3,97 (c, 3H); 1,44 (д, 3H); 0,90 (c, 9H); 0,06 (c, 3H); -0,02 (c, 3H). LRMC (APCI) рассчитано для (C26H32N3O2Si) [М+H]+, 446,2; найдено, 446,2.
Стадия 6: 7-[(1R)-1-Гидроксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он и 7-[(1S)-1-гидроксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он
7-(1-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (51 мг, 0,114 ммоль) растворяют в 2 мл тетрагидрофурана. Добавляют фторид тетрабутиламмония (0,14 мл 1,0 М в ТГФ, 0,14 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и насыщенным солевым раствором и промывают насыщенным солевым раствором дважды. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очисткой посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент 10-70% ацетонитрил/вода, 0,05% модификатора трифторуксусной кислоты) получают указанное в заголовке соединение. Два энантиомера разделяют препаративной хиральной ВЭЖХ (AS колонка, 18% этанол/гептан изократика). Абсолютная стереохимия определялась через образование сложных эфиров Мошера.
7-[(1R)-1-Гидроксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он.
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8,98 (д, 1H); 8,55 (д, 1H); 8,24 (д, 1H); 7,89 (д, 1H); 7,80 (c, 1H); 7,74 (дд, 1H); 7,58 (д, 1H); 7,34 (д, 1H); 7,22 (д, 1H); 5,06 (кв, 1H); 3,98 (c, 3H); 1,55 (c, 3H).
Гидроксильный протон не наблюдают. LRMS (APCI) рассчитано для (C20H18N3O2) [M+H]+, 332,1; найдено 332,1. τR : 18,9 мин (аналитическая хиральная ВЭЖХ, AS колонка, 0,46 см × 25 см, 18% этанол/гептан, изократика, скорость потока = 0,75 мл/мин).
7-[(1S)-1-Гидроксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он. Данные 1Н ЯМР и LRMS совпадают с данными для 7-[(1R)-1-гидроксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-она. τR : 21,5 мин (аналитическая хиральная ВЭЖХ, AS колонка, 0,46 см × 25 см, 18% этанол/гептан, изократика, скорость потока = 0,75 мл/мин).
Пример 22
7-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (соединение 47)
В пробирку с притертой тефлоновой мембраной загружают 7-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-хлор-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (50 мг, 0,023 ммоль), PdCl2(PPh3)2 (2 мг, 0,02 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (14 мг, 0,068 ммоль) и карбонат натрия (7 мг, 0,068 ммоль). Пробирку вакуумируют и повторно заполняют аргоном три раза. Добавляют полностью дегазированный диоксан (0,5 мл) и смесь перемешивают при 100°С в течение ночи. Раствор разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией (оксид кремния, 20-100% этилацетат/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке. LRMS (APCI) рассчитано для (C26H32N3O2Si) [M+H]+, 446,2; найдено 446,2.
Пример 23
7-(2-Гидроксиэтил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (Соединение 48)
7-(2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (5 мг, 0,011 ммоль) растворяют в 0,5 мл тетрагидрофурана. Добавляют фторид тетрабутиламмония (0,013 мл 1,0М в ТГФ, 0,013 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и насыщенным солевым раствором и промывают насыщенным солевым раствором дважды. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очисткой посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент 10-70% ацетонитрил/вода, 0,05% модификатора трифторуксусной кислоты) получают указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 9,01 (д, 1H); 8,58 (c, 1H); 8,16 (д, 1H); 7,92 (c, 1H); 7,81 (c, 1H); 7,59 (дд, 1H); 7,56 (д, 1H); 7,35 (д, 1H); 7,24 (д, 1H); 3,99 (c, 3H); 3,96 (т, 2H); 3,03 (т, 2H). ). Гидроксильный протон не наблюдают. LRMC (APCI) рассчитано для (C20H18N3O2) [М+H]+, 332,1; найдено 332,1,
Пример 24
3-Хлор-7-(1,2-дигидроксиэтил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (соединение 49)
3-Хлор-7-винил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (0,10 г, 0,37 ммоль) растворяют в 4 мл тетрагидрофурана и 2 мл воды. Добавляют 4-метилморфолин N-оксид (0,105 мл 50% м/м водного раствора, 0,45 ммоль) с последующим добавлением тетраоксида осмия (0,24 мл 4% м/м водного раствора, 0,037 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, далее гасят добавлением 10% м/м водного раствора тиосульфата натрия и перемешивают в течение 10 минут. Смесь экстрагируют этилацетатом два раза. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией (оксид кремния, 20-100% этилацетат/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке.
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8,80 (д, 1H); 8,49 (д, 1H); 8,24 (д, 1H); 7,76 (дд, 1H); 7,60 (д, 1H); 7,32 (д, 1H); 7,25 (д, 1H); 4,99 (дд, 1H); 3,87 (дд, 1H); 3,70 (дд, 1H). Гидроксильный протон не наблюдают. LRMC (APCI) рассчитано для (C16H13ClNO3) [М+H]+, 302,1; найдено 302,1.
Пример 25
7-(1,2-Дигидроксиэтил)-3-(1-метил)-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (соединение 50)
В пробирку с притертой тефлоновой мембраной загружают 3-хлор-7-(1,2-дигидроксиэтил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (9 мг, 0,03 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (12 мг, 0,060 ммоль) Pd2(dba)3 (1 мг, 0,001 ммоль), (tBu3)PBF4 (1 мг, 0,003 ммоль) и фторид калия (6 мг, 0,098 ммоль). Пробирку вакуумируют и повторно заполняют аргоном три раза. Добавляют полностью дегазированный ДМФА (0,9 мл) и реакционную смесь нагревают в микроволновой печи при 180°С в течение 30 минут. Реакционную смесь выливают в смесь этилацетат/насыщенный солевой раствор и промывают дважды насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом магния, концентрируют в вакууме и очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент 10-70% ацетонитрил/вода, 0,05% модификатора трифторуксусной кислоты) с получением соединения, указанного в заголовке.
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 9,00 (д, 1H); 8,58 (д, 1H); 8,27 (с, 1H); 7,91 (с, 1H); 7,81 (с, 1H); 7,75 (д, 1H); 7,61 (д, 1H); 7,38 (д, 1H); 7,24 (д, 1H); 5,0 (дд, 1H); 3,99 (с, 3H); 3,87 (дд, 1H); 3,72 (д, 1H). LRMS (APCI) рассчитано для (C20H18N3O3) [M+H]+, 348,1; найдено 348,1.
Пример 26
3-Хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-карбальдегид
3-Хлор-7-(1,2-дигидроксиэтил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (60 мг, 0,20 ммоль) растворяют в 1,8 мл тетрагидрофурана и 0,9 мл воды. Добавляют периодат натрия (51 мг, 0,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь далее разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом три раза. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают посредством флэш-хроматографии (оксид кремния, 10-100% этилацетат/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке.
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 10,15 (c, 1H); 8,85 (д, 1H); 8,73 (д, 1H); 8,54 (д, 1H); 8,20 (дд, 1H); 7,75 (д, 1H); 7,47 (д, 1H); 7,31 (д, 1H).
Пример 27
3-Хлор-7-(1-гидроксипропил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он
3-Хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-карбальдегид (25 мг, 0,093 ммоль) растворяют в 4 мл горячего дихлорметана. Раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют этилмагнийхлорид (0,047 мл 2,0М в ТГФ, 0,093 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов, в этой точке ее гасят посредством добавления насыщенного водного хлорида аммония. Смесь экстрагируют три раза дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают посредством флэш-хроматографии (5-60% этилацетат/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке.
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 8,80 (д, 1H); 8,52 (д, 1H); 8,21 (д, 1H); 7,73 (дд, 1H); 7,60 (д, 1H); 7,32 (д, 1H); 7,27 (д, 1H); 4,79 (т, 1H); 1,99 (c, 1H); 1,89-1,79 (м, 2H); 0,94 (т, 3H). LRMS (APCI) рассчитано для (C17H15ClNO2) [M+H]+, 300,1; найдено 300,1.
Пример 28
7-[(1R)-1-Метоксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (соединение 51)
7-[(1R)-1-Гидроксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (7 мг, 0,02 ммоль) растворяют в 1 мл тетрагидрофурана. Добавляют гидрид натрия (10 мг 60% дисперсии в масле) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют метилиодид (26 мкл, 0,42 ммоль) и реакционную смесь перемешивают дополнительные 3 часа. Реакционную смесь далее выливают в смесь этилацетата и насыщенного водного хлорида аммония. Водный слой экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент 10-100% ацетонитрил/вода, 0,05% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения, указанного в заголовке.
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 9,05 (д, 1H); 8,73 (c, 1H); 8,21 (д, 1H); 7,94 (c, 1H); 7,85 (c, 1H); 7,73 (дд, 1H); 7,65 (д, 1H); 7,51 (д, 1H); 7,34 (д, 1H); 4,47 (кв, 1H); 4,01 (c, 3H); 3,27 (c, 3H); 1,46 (д, 3H). LRMS (APCI) рассчитано для (C21H20N3O2) [M+H]+, 346,2; найдено 346,2.
Пример 29
7-[(1S)-1-Метоксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (соединение 52)
7-[(1S)-1-Гидроксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (7 мг, 0,02 ммоль) растворяют в 1 мл тетрагидрофурана. Добавляют гидрид натрия (10 мг 60% дисперсии в масле) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют метилиодид (26 мкл, 0,42 ммоль) и реакционную смесь перемешивают дополнительные 3 часа. Реакционную смесь далее выливают в смесь этилацетата и насыщенного водного хлорида аммония. Водный слой экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент 10-100% ацетонитрил/вода, 0,05% модификатор трифторуксусная кислота) с получением соединения, указанного в заголовке. Данные 1Н ЯМР и НРМС совпадают с данными 7-[(1R)-1-метоксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-она.
Пример 30
Трет-бутил 4-[2-(3-хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)-2-гидроксиэтил]пиперазин 1-карбоксилат
3-Хлор-7-оксиран-2-ил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (60 мг, 0,21 ммоль) суспендируют в 2,5 мл метанола. Добавляют трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (98 мг, 0,53 ммоль) и реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 8 часов. Полученную в результате смесь концентрируют в вакууме и очищают непосредственно флэш-хроматографией (15-100% этилацетат/гексаны) с получением соединения, указанного в заголовке.
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 9,79 (д, 1H); 8,49 (д, 1H); 8,22 (д, 1H); 7,77 (дд, 1H); 7,60 (д, 1H); 7,31 (д, 1H); 7,25 (д, 1H); 4,91 (дд, 1H); 3,50-3,45 (м, 4H); 2,72 (шир.с, 2H); 2,63 (дд, 1H); 2,50 (дд, 1H); 2,44 (шир.с, 2H); 1,46 (c, 9H). Гидроксильный протон не наблюдают. LRMS (APCI) рассчитано для (C25H29ClN3O4) [M+H]+, 470,2; найдено 470,2.
Пример 31
Трет-бутил 4-{2-гидрокси-2-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]этил}пиперазин 1-карбоксилат (соединение 53)
Трет-бутил 4-[2-(3-хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)-2-гидроксиэтил]пиперазин 1-карбоксилат (65 мг, 0,138 ммоль), 1-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (58 мг, 0,28 моль) Pd2(dba)3 (6 мг, 0,007 ммоль), (tBu3)PBF4 (4 мг, 0,014 ммоль) и фторид калия (27 мг, 0,46 ммоль) объединяют в герметично закрытой трубке, которую вакуумируют и заполняют аргоном три раза. Добавляют полностью дегазированный ДМФА (1,5 мл). Трубку помещают в масляную баню при 115°С и перемешивают в течение 19 часов. Реакционную смесь выливают в смесь этилацетат/насыщенный солевой раствор и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент 10-42% ацетонитрил/вода, 0,05% модификатора трифторуксусная кислота) с получением соединения, указанного в заголовке.
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 9,00 (д, 1H); 8,55 (д, 1H); 8,23 (д, 1H); 7,91 (c, 1H); 7,80 (c, 1H); 7,76 (дд, 1H); 7,60 (д, 1H); 7,34 (д, 1H); 7,23 (д, 1H); 4,95 (д, 1H); 3,98 (c, 3H); 3,56-3,51 (м, 4H); 2,78-2,53 (м, 6H); 1,46 (c, 9H). Гидроксильный протон не наблюдают. LRMS (APCI) рассчитано для (C29H34N5O4) [M+H]+, 516,3; найдено 516,3.
Пример 32
7-(1-Гидрокси-2-пиперазин-1-илэтил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он (Соединение 54)
Трет-бутил 4-{2-гидрокси-2-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]этил}пиперазин 1-карбоксилат (30 мг, 0,058 ммоль) растворяют в 0,5 мл дихлорметана. Добавляют трифторуксусную кислоту (53 мкл, 0,53 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов. Полученную в результате смесь концентрируют в вакууме и непосредственно очищают посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (градиент 10-100% ацетонитрил/вода, 0,05% модификатора трифторуксусная кислота) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде ТФА соли.
1H ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 9,11 (д, 1H); 8,67 (д, 1H); 8,31 (д, 1H); 8,25 (c, 1H); 8,05 (д, 1H); 7,83 (дд, 1H); 7,75 (д, 1H); 7,39 (д, 1H); 7,32 (д, 1H); 5,12 (дд, 1H); 3,97 (c, 3H); 3,39-3,34 (м, 4H); 3,18-3,16 (м, 4H); 3,04-2,96 (м, 2H). Гидроксильный и аминные протоны не наблюдают. LRMS (APCI) рассчитано для (C24H26N5O2) [M+H]+, 416,2; найдено 416,2.
Claims (8)
1. Соединение Формулы I:
или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер,
где а независимо равно 0 или 1;
b независимо равно 0 или 1;
R1 выбирают из арила, гетероциклила и NR10R11; указанная арильная или гетероциклильная группа необязательно замещена от одного до пяти заместителями, каждый заместитель независимо выбирают из R8;
R5 выбирают из С1-6алкила, С2-6алкенила, -C(=O)NR10R11, NHS(O)2NR10R11 и NR10R11, каждый алкил, алкенил и арил необязательно замещены от одного до пяти заместителями, каждый заместитель независимо выбирают из R8;
R8 независимо представляет собой (С=O)aObC1-С10алкил, (С=O)aObарил, (C=О)аОbгетероциклил, ОН, Oa(C=O)bNR10R11 или (С=O)aObC3-С8циклоалкил, указанный алкил, арил, гетероциклил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из R9;
R9 независимо выбирают из: (С=O)aOb(С1-С10)алкила и N(Rb)2;
R10 и R11 независимо выбирают из: Н, (С=O)Ob(С1-С10)алкила, C1-С10алкила, SO2Ra указанный алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из R8 или
R10 и R11 могут быть взяты вместе с азотом, к которому они присоединены с образованием моноциклического гетероцикла с 5 членами в каждом кольце и необязательно содержащего, в дополнение к азоту, один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N и S, указанный моноциклический гетероцикл необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из R9;
Ra независимо выбирают из (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила; и
Rb независимо выбирают из Н, (С1-С6)алкила.
или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер,
где а независимо равно 0 или 1;
b независимо равно 0 или 1;
R1 выбирают из арила, гетероциклила и NR10R11; указанная арильная или гетероциклильная группа необязательно замещена от одного до пяти заместителями, каждый заместитель независимо выбирают из R8;
R5 выбирают из С1-6алкила, С2-6алкенила, -C(=O)NR10R11, NHS(O)2NR10R11 и NR10R11, каждый алкил, алкенил и арил необязательно замещены от одного до пяти заместителями, каждый заместитель независимо выбирают из R8;
R8 независимо представляет собой (С=O)aObC1-С10алкил, (С=O)aObарил, (C=О)аОbгетероциклил, ОН, Oa(C=O)bNR10R11 или (С=O)aObC3-С8циклоалкил, указанный алкил, арил, гетероциклил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из R9;
R9 независимо выбирают из: (С=O)aOb(С1-С10)алкила и N(Rb)2;
R10 и R11 независимо выбирают из: Н, (С=O)Ob(С1-С10)алкила, C1-С10алкила, SO2Ra указанный алкил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из R8 или
R10 и R11 могут быть взяты вместе с азотом, к которому они присоединены с образованием моноциклического гетероцикла с 5 членами в каждом кольце и необязательно содержащего, в дополнение к азоту, один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N и S, указанный моноциклический гетероцикл необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из R9;
Ra независимо выбирают из (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила; и
Rb независимо выбирают из Н, (С1-С6)алкила.
2. Соединение по п.1, выбранное из:
3-фенил-7-винил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-она;
7-этил-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-она;
7-[(2,4-диметоксибензил)амино]-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-она;
7-амино-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-она;
2-гидрокси-N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)пропанамида;
N-метил-5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-карбоксамида;
7-изобутил-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-она;
N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамида;
N-[5-оксо-3-(3-тиенил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамида;
7-амино-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-она;
7-(изопропиламино)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-она;
N-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил]-N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-]бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)сульфамида;
N-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]сульфамида;
рацемической смеси N-[1,4-диоксан-2-илметил]-N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]сульфамида;
N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамида;
N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-({3R}-тетрагидрофуран-3-ил)сульфамида;
N-метил-N'-[3-(l-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-({3S}-тетрагидрофуран-3-ил)сульфамида;
N-(5-оксо-3-пиридин-4-ил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамида;
N-[5-оксо-3-(1Н-пиразол-3-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамида;
N-[5-оксо-3-(1,3-тиазол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамида;
N-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамида;
N-[5-оксо-3-(1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамида;
N-(3-{1-[2-(диметиламино)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамида;
N-{3-[1-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил}метансульфонамида;
N-(4-{7-[метилсульфонил)амино]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил}фенилметансульфонамида;
N-[3-(1-циклопентил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамида;
N-{3-[1-(3,3-диметил-2-оксобутил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил}метансульфонамида;
N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-3-{7-[(метилсульфонил)амино]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-3-ил}бензамида;
N,N-диметил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]сульфонамида;
7-(5-метил-1,1-диоксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-она;
7-[(2,4-диметоксибензил)амино]-3-(3-тиенил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-[(2,4-диметоксибензил)амино]-3-(1Н-пиразол-3-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид;
7-[(имидазо[1,2-а]пиридин-3-илметил)амино]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-{[(1-метил-5-оксопирролидин-2-ил)метил]амино}-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)сульфамид;
N-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N'-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид;
N-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]морфолин-4-сульфонамид;
N-[3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид;
3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-7-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
N-(3-морфолин-4-ил-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид;
N-(3-анилино-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид;
N-[3-(циклогексиламино-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид;
N-[5-оксо-3-(пиридин-4-иламино)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид;
N-(2,4-диметоксибензил)-N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)этиленсульфонамид;
N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)этиленсульфонамид;
N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)-2-пирролидин-1-илэтансульфонамид;
диметил [3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]амидофосфат;
7-[(1R)-1-гидроксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-[(1S)-1-гидроксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-(2-гидроксиэтил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-(1,2-дигидроксиэтил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-[(1R)-1-метоксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-[(1S)-1-метоксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
трет-бутил 4-[2-(3-хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)-2-гидроксиэтил]пиперазин 1-карбоксилат;
трет-бутил 4-{2-гидрокси-2-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]этил}пиперазин 1-карбоксилат;
7-(1-гидрокси-2-пиперазин-1-илэтил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера.
3-фенил-7-винил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-она;
7-этил-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-она;
7-[(2,4-диметоксибензил)амино]-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-она;
7-амино-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-она;
2-гидрокси-N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)пропанамида;
N-метил-5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-карбоксамида;
7-изобутил-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-она;
N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамида;
N-[5-оксо-3-(3-тиенил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамида;
7-амино-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-она;
7-(изопропиламино)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-она;
N-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил]-N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-]бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)сульфамида;
N-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]-N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]сульфамида;
рацемической смеси N-[1,4-диоксан-2-илметил]-N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]сульфамида;
N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамида;
N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-({3R}-тетрагидрофуран-3-ил)сульфамида;
N-метил-N'-[3-(l-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-({3S}-тетрагидрофуран-3-ил)сульфамида;
N-(5-оксо-3-пиридин-4-ил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамида;
N-[5-оксо-3-(1Н-пиразол-3-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамида;
N-[5-оксо-3-(1,3-тиазол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамида;
N-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамида;
N-[5-оксо-3-(1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамида;
N-(3-{1-[2-(диметиламино)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамида;
N-{3-[1-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил}метансульфонамида;
N-(4-{7-[метилсульфонил)амино]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил}фенилметансульфонамида;
N-[3-(1-циклопентил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамида;
N-{3-[1-(3,3-диметил-2-оксобутил)-1Н-пиразол-4-ил]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил}метансульфонамида;
N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-3-{7-[(метилсульфонил)амино]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-3-ил}бензамида;
N,N-диметил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]сульфонамида;
7-(5-метил-1,1-диоксидо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-она;
7-[(2,4-диметоксибензил)амино]-3-(3-тиенил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-[(2,4-диметоксибензил)амино]-3-(1Н-пиразол-3-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид;
7-[(имидазо[1,2-а]пиридин-3-илметил)амино]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-{[(1-метил-5-оксопирролидин-2-ил)метил]амино}-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
N-метил-N'-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илметил)сульфамид;
N-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]-N'-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамид;
N-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]морфолин-4-сульфонамид;
N-[3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид;
3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-7-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
N-(3-морфолин-4-ил-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид;
N-(3-анилино-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)метансульфонамид;
N-[3-(циклогексиламино-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид;
N-[5-оксо-3-(пиридин-4-иламино)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]метансульфонамид;
N-(2,4-диметоксибензил)-N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)этиленсульфонамид;
N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)этиленсульфонамид;
N-(5-оксо-3-фенил-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)-2-пирролидин-1-илэтансульфонамид;
диметил [3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]амидофосфат;
7-[(1R)-1-гидроксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-[(1S)-1-гидроксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-(2-гидроксиэтил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-(1,2-дигидроксиэтил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-[(1R)-1-метоксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
7-[(1S)-1-метоксиэтил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
трет-бутил 4-[2-(3-хлор-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил)-2-гидроксиэтил]пиперазин 1-карбоксилат;
трет-бутил 4-{2-гидрокси-2-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-оксо-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-7-ил]этил}пиперазин 1-карбоксилат;
7-(1-гидрокси-2-пиперазин-1-илэтил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]пиридин-5-он;
или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомера.
3. Фармацевтическая композиция для ингибирования рецепторной тирозинкиназы MET, которая содержит соединение в соответствии с п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
4. Способ применения соединения по п.1 для получения медикамента, применимого для ингибирования рецепторной тирозинкиназы MET у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении.
5. Способ применения соединения по п.4 для получения медикамента, применимого при лечении или предотвращении рака у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении.
6. Способ применения соединения по п.5 для получения медикамента, применимого при предотвращении или модуляции метастаз рака у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении.
7. Способ применения соединения в соответствии с п.6, где рак выбирают из сквамозной клеточной карциномы шеи и головы, гистиоцитической лимфомы, аденокарциномы легких, мелкоклеточного рака легких, немелкоклеточного рака легких, рака поджелудочной железы, папиллярной клеточной карциномы, рака печени, рака желудка, рака толстой кишки, множественной миеломы, глиобластомы и карциномы молочной железы.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US69322905P | 2005-06-23 | 2005-06-23 | |
US60/693,229 | 2005-06-23 | ||
US72906105P | 2005-10-21 | 2005-10-21 | |
US60/729,061 | 2005-10-21 | ||
US60/789,473 | 2006-04-05 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2008102381A RU2008102381A (ru) | 2009-07-27 |
RU2408584C2 true RU2408584C2 (ru) | 2011-01-10 |
Family
ID=37478833
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008102381/04A RU2408584C2 (ru) | 2005-06-23 | 2006-06-22 | Ингибиторы тирозинкиназы |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8207186B2 (ru) |
EP (1) | EP1896421B1 (ru) |
JP (2) | JP4119478B1 (ru) |
AT (1) | ATE524445T1 (ru) |
AU (1) | AU2006262172B2 (ru) |
CA (1) | CA2611530C (ru) |
DK (1) | DK1896421T3 (ru) |
HR (1) | HRP20110804T1 (ru) |
RU (1) | RU2408584C2 (ru) |
SI (1) | SI1896421T1 (ru) |
WO (1) | WO2007002254A2 (ru) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013134398A1 (en) * | 2012-03-06 | 2013-09-12 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Procaspase combination therapy for glioblastoma |
US9399035B2 (en) | 2012-03-06 | 2016-07-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Procaspase 3 activation by combination therapy |
US9592229B2 (en) | 2012-03-02 | 2017-03-14 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Potent anticancer activity via dual compound activation |
US11510919B2 (en) | 2017-11-17 | 2022-11-29 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Cancer therapy by degrading dual MEK signaling |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE524445T1 (de) | 2005-06-23 | 2011-09-15 | Merck Sharp & Dohme | Benzocycloheptapyridine als inhibitoren der tyrosinkinase met |
WO2007050380A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-05-03 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
TW200813021A (en) * | 2006-07-10 | 2008-03-16 | Merck & Co Inc | Tyrosine kinase inhibitors |
US8642067B2 (en) | 2007-04-02 | 2014-02-04 | Allergen, Inc. | Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions |
WO2009023846A2 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | The Research Foundation Of State University Of New York | Methods for heat shock protein dependent cancer treatment |
US7893081B2 (en) | 2007-12-20 | 2011-02-22 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
WO2011039527A1 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | Merck Sharp & Dohme Ltd | Formulations for c-met kinase inhibitors |
AU2010300930B2 (en) | 2009-09-30 | 2014-09-11 | Merck Sharp & Dohme (Uk) Limited | Crystalline hydrochloride salts of c-MET kinase inhibitors |
US20110130374A1 (en) * | 2009-11-30 | 2011-06-02 | Biosearch(2007) Ltd. | Small Pyrimidine Derivatives and Methods of Use Thereof |
CN101857594B (zh) * | 2010-06-18 | 2013-04-03 | 南方医科大学 | 一种四氢吡啶并吲哚类化合物及其制备方法和应用 |
WO2012003338A1 (en) | 2010-07-01 | 2012-01-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | COMBINATION OF A cMET INHIBITOR AND AN ANTIBODY TO HGF AND/OR cMET |
JP5792128B2 (ja) | 2011-07-29 | 2015-10-07 | 富士フイルム株式会社 | 1,5−ナフチリジン誘導体又はその塩 |
WO2014004376A2 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Del Mar Pharmaceuticals | Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof |
WO2014150996A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Cba Pharma, Inc. | Cancer treatment |
KR20160061911A (ko) | 2013-04-08 | 2016-06-01 | 데니스 엠. 브라운 | 최적하 투여된 화학 화합물의 치료 효과 |
EP3229836B1 (en) | 2014-12-09 | 2019-11-13 | Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) | Human monoclonal antibodies against axl |
WO2016094361A1 (en) * | 2014-12-10 | 2016-06-16 | Southern Research Institute | Antiviral agents |
WO2016135041A1 (en) | 2015-02-26 | 2016-09-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis |
WO2017161004A1 (en) * | 2016-03-15 | 2017-09-21 | University Of South Florida | PKCδ INHIBITOR FORMULATIONS AND USES THEREOF CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS |
EA202192575A1 (ru) | 2019-03-21 | 2022-01-14 | Онксео | Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака |
US20220401436A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-12-22 | INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
WO2023081923A1 (en) | 2021-11-08 | 2023-05-11 | Frequency Therapeutics, Inc. | Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL132137C (ru) | 1963-04-24 | |||
US4826853A (en) | 1986-10-31 | 1989-05-02 | Schering Corporation | 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use |
JP2852659B2 (ja) | 1988-03-03 | 1999-02-03 | 富山化学工業株式会社 | ピペラジン誘導体およびその塩 |
IL98572A (en) | 1990-06-22 | 1995-07-31 | Schering Corp | Bite-benzo or benzopyrido compounds Cyclohepta piperidine, piperidylidene and piperazine, preparations and methods of use. |
US6365588B1 (en) | 1993-10-15 | 2002-04-02 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
JP3847786B2 (ja) | 1995-10-16 | 2006-11-22 | 協和醗酵工業株式会社 | 三環性化合物 |
CZ83499A3 (cs) | 1996-09-13 | 1999-07-14 | Schering Corporation | Tricyklické sloučeniny, farmaceutický prostředek je obsahující a jejich použití |
ATE294172T1 (de) | 1996-09-13 | 2005-05-15 | Schering Corp | Substituierte benzocycloheptapyridine derivate verwendbar als farnesyl-protein transferase inhibitoren |
JP2003523965A (ja) * | 2000-01-26 | 2003-08-12 | シーダース シナイ メディカル センター | 異常な脳領域および/または悪性腫瘍に薬剤をデリバリーするためにカリウムチャンネルアゴニストを使用する方法 |
US7018979B1 (en) | 2000-01-26 | 2006-03-28 | Cedars-Sinai Medical Center | Method for using potassium channel agonists for delivering a medicant to an abnormal brain region and/or a malignant tumor |
WO2003024936A1 (en) * | 2001-09-19 | 2003-03-27 | Pharmacia Corporation | Substituted pyrazolo compounds for the treatment of inflammation |
WO2003084931A1 (en) * | 2002-04-02 | 2003-10-16 | Merck & Co., Inc. | 5h-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine nmda/nr2b antagonists |
ES2211315B1 (es) | 2002-11-12 | 2005-10-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos compuestos triciclicos. |
JP2006151809A (ja) | 2002-12-26 | 2006-06-15 | Ube Ind Ltd | ベンゾシクロヘプタピリジン化合物 |
ATE524445T1 (de) | 2005-06-23 | 2011-09-15 | Merck Sharp & Dohme | Benzocycloheptapyridine als inhibitoren der tyrosinkinase met |
WO2007050380A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-05-03 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
JP2009512707A (ja) | 2005-10-21 | 2009-03-26 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | チロシンキナーゼインヒビター |
JP2009513580A (ja) | 2005-10-21 | 2009-04-02 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | チロシンキナーゼ阻害剤 |
TW200813021A (en) | 2006-07-10 | 2008-03-16 | Merck & Co Inc | Tyrosine kinase inhibitors |
-
2006
- 2006-06-22 AT AT06785313T patent/ATE524445T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 US US11/921,350 patent/US8207186B2/en active Active
- 2006-06-22 EP EP06785313A patent/EP1896421B1/en active Active
- 2006-06-22 WO PCT/US2006/024247 patent/WO2007002254A2/en active Application Filing
- 2006-06-22 JP JP2008506834A patent/JP4119478B1/ja active Active
- 2006-06-22 RU RU2008102381/04A patent/RU2408584C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 US US11/473,273 patent/US7550478B2/en active Active
- 2006-06-22 AU AU2006262172A patent/AU2006262172B2/en active Active
- 2006-06-22 CA CA2611530A patent/CA2611530C/en active Active
- 2006-06-22 SI SI200631207T patent/SI1896421T1/sl unknown
- 2006-06-22 DK DK06785313.5T patent/DK1896421T3/da active
-
2007
- 2007-10-15 JP JP2007267377A patent/JP5086762B2/ja active Active
-
2011
- 2011-11-02 HR HR20110804T patent/HRP20110804T1/hr unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CHRISTENSEN J G ET AL. A selective small molecule inhibitor of c-Met kinase inhibitors c-Met-dependent phenotypes in vitro and exhibits cytoreductive antitumor activity in vivo. CANCER RESEACH, AMERICAN ASSOCIATION FOR CANCER RESEACH, BALTIMORE, vol.63, no.21, p.7345-7355, 01.11.2003. * |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9592229B2 (en) | 2012-03-02 | 2017-03-14 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Potent anticancer activity via dual compound activation |
WO2013134398A1 (en) * | 2012-03-06 | 2013-09-12 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Procaspase combination therapy for glioblastoma |
US9399035B2 (en) | 2012-03-06 | 2016-07-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Procaspase 3 activation by combination therapy |
US9421202B2 (en) | 2012-03-06 | 2016-08-23 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Procaspase combination therapy for glioblastoma |
US10085978B2 (en) | 2012-03-06 | 2018-10-02 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Procaspase combination therapy for glioblastoma |
US10085977B2 (en) | 2012-03-06 | 2018-10-02 | The Board Of Trustees Of The Univerity Of Illinois | Procaspase 3 activation by combination therapy |
US10874666B2 (en) | 2012-03-06 | 2020-12-29 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Procaspase combination therapy for glioblastoma |
US10888560B2 (en) | 2012-03-06 | 2021-01-12 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Procaspase 3 activation by combination therapy |
US11833147B2 (en) | 2012-03-06 | 2023-12-05 | Vanquish Oncology, Inc. | Procaspase 3 activation by combination therapy |
US11844798B2 (en) | 2012-03-06 | 2023-12-19 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Procaspase combination therapy for glioblastoma |
US11510919B2 (en) | 2017-11-17 | 2022-11-29 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Cancer therapy by degrading dual MEK signaling |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2007002254A3 (en) | 2007-05-18 |
JP2008156336A (ja) | 2008-07-10 |
CA2611530A1 (en) | 2007-01-04 |
DK1896421T3 (da) | 2012-01-09 |
HRP20110804T1 (hr) | 2011-11-30 |
AU2006262172A1 (en) | 2007-01-04 |
ATE524445T1 (de) | 2011-09-15 |
JP2008536877A (ja) | 2008-09-11 |
EP1896421A2 (en) | 2008-03-12 |
US7550478B2 (en) | 2009-06-23 |
JP5086762B2 (ja) | 2012-11-28 |
EP1896421B1 (en) | 2011-09-14 |
AU2006262172B2 (en) | 2010-05-27 |
JP4119478B1 (ja) | 2008-07-16 |
US20090197908A1 (en) | 2009-08-06 |
US20060293358A1 (en) | 2006-12-28 |
US8207186B2 (en) | 2012-06-26 |
CA2611530C (en) | 2012-11-20 |
WO2007002254A2 (en) | 2007-01-04 |
SI1896421T1 (sl) | 2012-01-31 |
RU2008102381A (ru) | 2009-07-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2408584C2 (ru) | Ингибиторы тирозинкиназы | |
TWI543979B (zh) | 可做為atr酶抑制劑之化合物 | |
EP1896422B1 (en) | Tyrosine kinase inhibitors | |
ES2527567T3 (es) | Inhibidores de la actividad de Akt | |
ES2497493T3 (es) | Inhibidores de la tirosina quinasa | |
AU2007261440A1 (en) | Tyrosine kinase inhibitors | |
EP3268003A1 (en) | Thienopyrazine inhibitors of irak4 activity | |
CA2679694A1 (en) | Inhibitors of janus kinases and/or 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 | |
ES2370419T3 (es) | Inhibidores de tirosina quinasa. | |
CA2745165A1 (en) | Inhibitors of phosphoinositide dependent kinase 1 (pdk1) | |
US7893081B2 (en) | Tyrosine kinase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120623 |