JP5086762B2 - チロシンキナーゼインヒビター - Google Patents
チロシンキナーゼインヒビター Download PDFInfo
- Publication number
- JP5086762B2 JP5086762B2 JP2007267377A JP2007267377A JP5086762B2 JP 5086762 B2 JP5086762 B2 JP 5086762B2 JP 2007267377 A JP2007267377 A JP 2007267377A JP 2007267377 A JP2007267377 A JP 2007267377A JP 5086762 B2 JP5086762 B2 JP 5086762B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cyclohepta
- benzo
- pyridin
- oxo
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- UVYXQVIOYWPQNO-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N1CCN(CC(c2ccc(C=Cc(c(C3=O)c4)ncc4Cl)c3c2)O)CC1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N1CCN(CC(c2ccc(C=Cc(c(C3=O)c4)ncc4Cl)c3c2)O)CC1)=O UVYXQVIOYWPQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKCVKWKQPBAGLE-UHFFFAOYSA-N CCc1ccc(C=Cc(c(C2O)c3)ncc3Cl)c2c1 Chemical compound CCc1ccc(C=Cc(c(C2O)c3)ncc3Cl)c2c1 PKCVKWKQPBAGLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKXMSLKBZMCBLZ-MRXNPFEDSA-N CN(C[C@H]1OCCOC1)S(Nc1ccc(C=Cc(c(C2=O)c3)ncc3Cl)c2c1)(=O)=O Chemical compound CN(C[C@H]1OCCOC1)S(Nc1ccc(C=Cc(c(C2=O)c3)ncc3Cl)c2c1)(=O)=O HKXMSLKBZMCBLZ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- GQYXXODNJWEUBY-UHFFFAOYSA-N CN(c1ccc(C=Cc(c(C2OC)c3)ncc3-c3ccccc3)c2c1)S(C)(=O)=O Chemical compound CN(c1ccc(C=Cc(c(C2OC)c3)ncc3-c3ccccc3)c2c1)S(C)(=O)=O GQYXXODNJWEUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOFKJHUJEUCRRY-UHFFFAOYSA-N C[n]1ncc(-c2cnc(C=Cc(c(C3=O)c4)ccc4NP(OC)(OC)=O)c3c2)c1 Chemical compound C[n]1ncc(-c2cnc(C=Cc(c(C3=O)c4)ccc4NP(OC)(OC)=O)c3c2)c1 IOFKJHUJEUCRRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQHHDSMHQXZRFQ-UHFFFAOYSA-N OCc(cc1)cc(C(c2c3)O)c1C=Cc2ncc3-c1ccccc1 Chemical compound OCc(cc1)cc(C(c2c3)O)c1C=Cc2ncc3-c1ccccc1 SQHHDSMHQXZRFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Description
本発明は、細胞増殖性疾患の治療のための、MET活性と関連する疾患の治療のため、又受容体チロシンキナーゼMETの阻害のため、有用な5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン誘導体に関する。本発明化合物は式Iにより示すことができる:
本発明化合物はチロシンキナーゼ、とりわけ、受容体チロシンキナーゼMETの阻害に有用であり、式I:
破線は二重結合が存在してもよいことを示し;
aは、独立して0又は1であり;
bは、独立して0又は1であり:
mは、独立して0、1、又は2であり;
R1は、ハロゲン、アリール、ヘテロシクリル、−C(=O)NR10R11、(C=O)OC1−C6アルキル及びNR10R11から選択され;当該アルキル、アリール及びヘテロシクリル基は、1個ないし5個の置換基(各置換基は、独立してR8から選択される。)により置換されていてもよく;
R2及びR3は、独立して水素、OH、−O−C1−6アルキル、−O−C(=O)C1−6アルキル、−O−アリール及びNR10R11から選択され、各アルキル及びアリールは、1個ないし5個の置換基(各置換基は、独立してR8から選択される。)により置換されていてもよく;又は
R2及びR3は、一緒になって=O又は=N−ORcを形成し;
R7a及びR7bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、OH、−O−C1−6アルキル、−O−C(=O)C1−6アルキル、−O−アリール、NO2及びNR10R11から選択され、各アルキル及びアリールは、1個ないし5個の置換基(各置換基は、独立してR8から選択される。)により置換されていてもよく;
R5は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、OH、−O−C1−6アルキル、−O−C(=O)C1−6アルキル、−O−アリール、S(O)mRa、−C(=O)NR10R11、−NHS(O)2NR10R11及びNR10R11から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールは、1個ないし5個の置換基(各置換基は、独立してR8から選択される。)により置換されていてもよく;
ただし、R4、R5及びR6の少なくとも1つは水素ではなく;
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2−C10アルケニル、
4)C2−C10アルキニル、
5)(C=O)aObヘテロシクリル、
6)CO2H、
7)ハロ、
8)CN、
9)OH、
10)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
11)Oa(C=O)bNR10R11、
12)S(O)mRa、
13)S(O)2NR10R11、
14)OS(=O)Ra、
15)オキソ、
16)CHO、
17)(N=O)R10R11、
18)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
19)ObSiRa 3、又は
20)NO2であり;当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、へテロシクリル、及びシクロアルキルは、R9から選択される1個、2個又は3個の置換基により置換されていてもよく;
同一の炭素原子に結合する2つのR8が、一緒になって(CH2)u−(ここで、uは3ないし6である)を形成し、炭素原子の1個又は2個は、O、S(O)m、−N(Ra)C(O)−、−N(Rb)−及びN(CORa)−から選択される基と置き換わってもよく;
1)(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、
2)Ob(C1−C3)ペルフルオロアルキル、
3)オキソ、
4)OH、
5)ハロ、
6)CN、
7)(C2−C10)アルケニル、
8)(C2−C10)アルキニル、
9)(C=O)aOb(C3−C6)シクロアルキル、
10)(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−アリール、
11)(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、
12)(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、
13)C(O)Ra、
14)(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、
15)C(O)H、
16)(C0−C6)アルキレン−CO2H、
17)C(O)N(Rb)2、
18)S(O)mRa、及び
19)S(O)2NR10R11から選択され;当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びへテロシクリルは、Rb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソ、及びN(Rb)2から選択される1個、2個又は3個の置換基により置換されていてもよいか;又は
同一の炭素原子に結合する2つのR9は、一緒になって−(CH2)u−(ここで、uは3ないし6である)を形成し、炭素原子の1個又は2個は、O、S(O)m、−N(Ra)C(O)−、−N(Rb)−及びN(CORa)−から選択される基と置き換わってもよく;
1)H、
2)(C=O)ObC1−C10アルキル、
3)(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Obヘテロシクリル、
6)C1−C10アルキル、
7)アリール、
8)C2−C10アルケニル、
9)C2−C10アルキニル、
10)ヘテロシクリル、
11)C3−C8シクロアルキル、
12)SO2Ra、及び
13)(C=O)NRb 2から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、へテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、R8から選択される1個、2個又は3個の置換基により置換されていてもよいか、又は
R10及びR11は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式のヘテロ環(各環が5〜7員であり、窒素に加えてN、O及びSから選択される1個又は2個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい。)を形成してもよく、当該単環式又は二環式のヘテロ環は、R9から選択される1個、2個又は3個の置換基により置換されていてもよく;
Rbは、独立して、H、(C1−C6)アルキル、アリール、−(C1−C6)アルキレンアリール、へテロシクリル、−(C1−C6)アルキレンへテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)OC1−C6アルキル、(C=O)C1−C6アルキル又はS(O)2Raから選択され;そして
Rcは、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、−(C1−C6)アルキレンアリール、へテロシクリル及び(C1−C6)アルキレンへテロシクリルから選択されるが;
ただし、以下の除外表に示される化合物(R7a及びR7bはHである)は除外するものとする。]で示される化合物、又はその医薬的に許容される塩として表される。
aは、独立して0又は1であり;
bは、独立して0又は1であり:
mは、独立して0、1、又は2であり;
R1は、アリール、ヘテロシクリル及びNR10R11から選択され;当該アリール及びヘテロシクリル基は、1個ないし5個の置換基(各置換基は、独立してR8から選択される。)により置換されていてもよく;
R4及びR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、OH、−O−C1−6アルキル、−O−C(=O)C1−6アルキル、−O−アリール及びNR10R11であり、各アルキル及びアリールは、1個ないし5個の置換基(各置換基は、独立してR8から選択される。)により置換されていてもよく;
R5は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、OH、−O−C1−6アルキル、−O−C(=O)C1−6アルキル、−O−アリール、S(O)mRa、−C(=O)NR10R11、−NHS(O)2NR10R11及びNR10R11から選択され、各アルキル、アルケニル及びアリールは、1個ないし5個の置換基(各置換基は、独立してR8から選択される。)により置換されていてもよく;
ただし、R4、R5及びR6の1つは水素ではなく;
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2−C10アルケニル、
4)C2−C10アルキニル、
5)(C=O)aObヘテロシクリル、
6)CO2H、
7)ハロ、
8)CN、
9)OH、
10)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
11)Oa(C=O)bNR10R11、
12)S(O)mRa、
13)S(O)2NR10R11、
14)OS(=O)Ra、
15)オキソ、
16)CHO、
17)(N=O)R10R11、又は
18)(C=O)aObC3−C8シクロアルキルであり、当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、へテロシクリル、及びシクロアルキルは、R9から選択される1個、2個又は3個の置換基により置換されていてもよいか;又は
同一の炭素原子に結合する2つのR8が、一緒になって(CH2)u−(ここで、uは3ないし6である)を形成し、炭素原子の1個又は2個は、O、S(O)m、−N(Ra)C(O)−、−N(Rb)−及びN(CORa)−から選択される基と置き換わってもよく;
1)(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、
2)Ob(C1−C3)ペルフルオロアルキル、
3)オキソ、
4)OH、
5)ハロ、
6)CN、
7)(C2−C10)アルケニル、
8)(C2−C10)アルキニル、
9)(C=O)aOb(C3−C6)シクロアルキル、
10)(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−アリール、
11)(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、
12)(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、
13)C(O)Ra、
14)(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、
15)C(O)H、
16)(C0−C6)アルキレン−CO2H、
17)C(O)N(Rb)2、
18)S(O)mRa、及び
19)S(O)2NR10R11から選択され;当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びへテロシクリルは、Rb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソ、及びN(Rb)2から選択される1個、2個又は3個の置換基により置換されていてもよく;
1)H、
2)(C=O)ObC1−C10アルキル、
3)(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Obヘテロシクリル、
6)C1−C10アルキル、
7)アリール、
8)C2−C10アルケニル、
9)C2−C10アルキニル、
10)ヘテロシクリル、
11)C3−C8シクロアルキル、
12)SO2Ra、及び
13)(C=O)NRb 2から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、へテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、R8から選択される1個、2個又は3個の置換基により置換されていてもよいか、又は
R10及びR11は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式のヘテロ環(各環が5〜7員であり、窒素に加えてN、O及びSから選択される1個又は2個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい。)を形成してもよく、当該単環式又は二環式のヘテロ環は、R9から選択される1個、2個又は3個の置換基により置換されていてもよく;
Rbは、独立して、H、(C1−C6)アルキル、アリール、−(C1−C6)アルキレンアリール、へテロシクリル、−(C1−C6)アルキレンへテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)OC1−C6アルキル、(C=O)C1−C6アルキル又はS(O)2Raから選択される]で示される化合物、又はその医薬的に許容される塩として表される。
本発明のさらなる実施態様は、式III:
aは、独立して0又は1であり;
bは、独立して0又は1であり:
mは、独立して0、1、又は2であり;
R1は、アリール、ヘテロシクリル及びNR10R11から選択され;当該アリール及びヘテロシクリル基は、1個ないし5個の置換基(各置換基は、独立してR8から選択される。)により置換されていてもよく;
R5は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、OH、−O−C1−6アルキル、−O−C(=O)C1−6アルキル、−O−アリール、S(O)mRa、−C(=O)NR10R11、−NHS(O)2NR10R11及びNR10R11から選択され、各アルキル、アルケニル及びアリールは、1個ないし5個の置換基(各置換基は、独立してR8から選択される。)により置換されていてもよく;
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2−C10アルケニル、
4)C2−C10アルキニル、
5)(C=O)aObヘテロシクリル、
6)CO2H、
7)ハロ、
8)CN、
9)OH、
10)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
11)Oa(C=O)bNR10R11、
12)S(O)mRa、
13)S(O)2NR10R11、
14)OS(=O)Ra、
15)オキソ、
16)CHO、
17)(N=O)R10R11、又は
18)(C=O)aObC3−C8シクロアルキルであり、当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、へテロシクリル、及びシクロアルキルは、R9から選択される1個、2個又は3個の置換基により置換されていてもよく;
1)(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、
2)Ob(C1−C3)ペルフルオロアルキル、
3)オキソ、
4)OH、
5)ハロ、
6)CN、
7)(C2−C10)アルケニル、
8)(C2−C10)アルキニル、
9)(C=O)aOb(C3−C6)シクロアルキル、
10)(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−アリール、
11)(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、
12)(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、
13)C(O)Ra、
14)(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、
15)C(O)H、
16)(C0−C6)アルキレン−CO2H、及び
17)C(O)N(Rb)2、
18)S(O)mRa、及び
19)S(O)2NR10R11から選択され;当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、及びへテロシクリルは、Rb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソ、及びN(Rb)2から選択される1個、2個又は3個の置換基により置換されていてもよく;
1)H、
2)(C=O)ObC1−C10アルキル、
3)(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Obヘテロシクリル、
6)C1−C10アルキル、
7)アリール、
8)C2−C10アルケニル、
9)C2−C10アルキニル、
10)ヘテロシクリル、
11)C3−C8シクロアルキル、
12)SO2Ra、及び
13)(C=O)NRb 2から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、へテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、R8から選択される1個、2個又は3個の置換基により置換されていてもよいか、又は
R10及びR11は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式のヘテロ環(各環が5〜7員であり、窒素に加えてN、O及びSから選択される1個又は2個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい。)を形成してもよく、当該単環式又は二環式のヘテロ環は、R9から選択される1個、2個又は3個の置換基により置換されていてもよく;
Rbは、独立して、H、(C1−C6)アルキル、アリール、−(C1−C6)アルキレンアリール、へテロシクリル、−(C1−C6)アルキレンへテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)OC1−C6アルキル、(C=O)C1−C6アルキル又はS(O)2Raから選択される]で示される化合物、又はその医薬的に許容される塩若しくは立体異性体として表される。
7−ブロモ−3−クロロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
6−ブロモ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
8−ブロモ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−クロロ−7−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−アミノ−3−クロロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
6−(メチルチオ)−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
6−(メチルスルホニル)−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−カルボン酸メチル;
6−メチル−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−フェニル−7−ビニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−エチル−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)アセトアミド;
3−クロロ−7−ヒドロキシ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
6−アミノ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−アミノ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
8−アミノ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
9−アミノ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−フェニル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(3−メトキシプロピル)アミノ]−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(2−メトキシエチル)アミノ]−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(3−メトキシプロピル)アミノ]−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オール;
7−[(2−メトキシエチル)アミノ]−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−フェニル−7−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−カルボン酸;
N−メチル−5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−カルボキサミド;
7−メチル−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
9−メチル−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−エチニル−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−フェニル−7−[(1E/Z)−プロパ−1−エン−1−イル]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−フェニル−7−プロピル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−イソブチル−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
9−(メチルチオ)−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(メチルチオ)−3−フェニル−10,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
9−(メチルスルホニル)−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
6−メトキシ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N’−(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−N,N−ジメチルスルファミド;
N−ベンジル−N’−(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−N−メチルスルファミド;
N−(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド;
3−クロロ−7−{[(3−メチルピリジン−4−イル)メチル]アミノ}−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N’−(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−N−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−N−メチルスルファミド;
N−(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−N’−[(1−モルホリン−4−イルシクロペンチル)メチル]スルファミド;
3,7−ビス[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−クロロ−7−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−[5−オキソ−3−(3−チエニル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
7−(イソプロピルアミノ)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−クロロ−7−{[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]アミノ}−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−{[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]アミノ}−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N’−(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−N−((2R)−1,4−ジオキサン−2−イルメチル)−N−メチルスルファミド;
N’−(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−N−((2S)−1,4−ジオキサン−2−イルメチル)−N−メチルスルファミド;
N’−(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−N−(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)−N−メチルスルファミド;
N−((2R)−1,4−ジオキサン−2−イルメチル)−N−メチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド;
N−((2S)−1,4−ジオキサン−2−イルメチル)−N−メチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド;
N−(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)−N−メチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド;
N−メチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−N−({3S}−テトラヒドロフラン−3−イル)スルファミド;
N−メチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファミド;
N−[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[3−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−(5−オキソ−3−ピリジン−4−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−(5−オキソ−3−ピリジン−3−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−[5−オキソ−3−(1H−ピラゾール−3−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[3−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−(5−オキソ−3−ピリミジン−5−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−[3−(3−フリル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[3−(2−フリル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[3−(4−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[3−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[3−(2−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−(5−オキソ−3−キノリン−8−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−(5−オキソ−3−キノリン−3−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−(5−オキソ−3−キノリン−5−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−[3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−オキソ−3−(1,3−チアゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−(3−イソチアゾール−4−イル−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−(3−イソチアゾール−5−イル−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−[3−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
(4−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸メチル;
3−(4−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン酸エチル;
N−(3−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−[5−オキソ−3−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−(3−{1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−{3−[1−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−{5−オキソ−3−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−[3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
(4−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸;
3−(4−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン酸;
N−(3−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}フェニル)−3−ピペリジン−1−イルプロパンアミド;
N−(4−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}フェニル)メタンスルホンアミド;
N−[3−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−{3−[1−(3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−[3−(1−シクロペンチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−{3−[1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
3−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}安息香酸;
3−(2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[1,2−a]ピラゾール−4−イウム−6−イル)−7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジニウム ビス(トリフルオロアセテート);
2−(4−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン酸メチル;
N−{3−[1−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
4−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}安息香酸;
N−[3−(4−ニトロフェニル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−イソブチル−3−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}ベンズアミド;
3−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ベンズアミド;
N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−3−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}ベンズアミド;
N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}ベンズアミド;
N−{3−[1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−3−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}ベンズアミド;
N−イソブチル−4−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}ベンズアミド;
N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}ベンズアミド;
N,N−ジメチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド;
N−ベンジル−N−メチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド;
N,N−ジエチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド;
N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]ピロリジン−1−スルホンアミド;
N−エチル−N−メチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド;
N,N−ジメチル−N’−[5−オキソ−3−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド;
N,N−ジメチル−N’−{3−[1−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}スルファミド;
N’−(3−{1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−N,N−ジメチルスルファミド;
N−イソプロピル−N−メチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド;
N−メチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド;
1,1,1−トリフルオロ−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
7−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−3−(3−チエニル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−3−(1H−ピラゾール−3−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−3−(5−メチル−2−チエニル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(1−ベンゾチエン−3−イル)−7−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−(4−{7−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}フェニル)アセトアミド;
4−{7−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}安息香酸;
7−アミノ−3−(3−チエニル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−アミノ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−アミノ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−アミノ−3−(1H−ピラゾール−3−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−アミノ−3−(5−メチル−2−チエニル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−アミノ−3−(1−ベンゾチエン−3−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−[4−(7−アミノ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル)フェニル]アセトアミド;
4−(7−アミノ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル)安息香酸;
7−ヒドロキシ−3−(3−チエニル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−ビニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(2,4−ジフルオロベンジル)アミノ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−[(2−フェニルエチル)アミノ]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(3,4−ジフルオロベンジル)アミノ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(4−メチルベンジル)アミノ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(2,4−ジメチルベンジル)アミノ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−{[2−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ}−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(ブチルアミノ)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(プロピルアミノ)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(イソプロピルアミノ)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(イソブチルアミノ)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(2−メチルベンジル)アミノ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−{[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(ビフェニル−2−イルメチル)アミノ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(2−クロロベンジル)アミノ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(2,3−ジメチルベンジル)アミノ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−メチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファミド;
N’−{3−[1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}−N,N−ジメチルスルファミド;
7−[(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルメチル)アミノ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N,N−ジメチル−N’−(3−{1−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)スルファミド;
7−{[(1−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル)メチル]アミノ}−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3,7−ビス(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(1H−ピロール−2−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−{[(3−メチルピリジン−4−イル)メチル]アミノ}−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(1H−ピラゾール−3−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
7−[(2,6−ジメチルベンジル)アミノ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−メチル−N−[(1−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル)メチル]−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド;
N−メチル−N−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド;
N−メチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル)スルファミド;
N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン−スルホンアミド;
N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−N’−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]スルファミド;
4−(7−{[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]アミノ}−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル)安息香酸メチル;
N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−N’−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファミド;
4−[4−(7−{[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]アミノ}−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル)フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
3−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−7−{[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]アミノ}−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−{[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]アミノ}−3−ピリジン−4−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−N’−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)スルファミド;
N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド;
N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]モルホリン−4−スルホンアミド;
N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−スルホンアミド;
N−イソブチル−4−(7−{[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]アミノ}−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
7−{[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]アミノ}−3−ピリミジン−5−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
4−(7−{[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]アミノ}−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル)−N−フェニルベンズアミド;
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−4−(7−{[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]アミノ}−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−ピリジン−4−イル−7−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)アミノ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−[3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−7−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−(5−オキソ−3−ピペリジン−1−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−(3−モルホリン−4−イル−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−(5−オキソ−3−ピロリジン−1−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−{3−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−{3−[ブチル(メチル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−{3−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−(3−アミノ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N,N’−(5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3,7−ジイル)ジメタンスルホンアミド;
N−(3−アニリノ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−[3−(シクロヘキシルアミノ)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−オキソ−3−(ピリジン−4−イルアミノ)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−オキソ−3−(ピリジン−3−イルアミノ)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
4−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
N−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[3−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−オキソ−3−(4−キノリン−2−イルピペラジン−1−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−{3−[(4−クロロベンジル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−{5−オキソ−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−{3−[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−{5−ヒドロキシ−3−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−(3−クロロ−5−ヒドロキシ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−{3−[4−(4−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−{5−オキソ−3−[4−(ピリジン−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−(5−オキソ−3−ピペラジン−1−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−{5−オキソ−3−[4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−[5−オキソ−3−(4−ピリジン−3−イルピペラジン−1−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−{5−オキソ−3−[2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−(3−{4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−{3−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
7−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−3−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−7−モルホリン−4−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−7−モルホリン−4−イル−5H −ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−7−[(1−フェニルエチル)アミノ]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−アニリノ−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(ベンジルアミノ)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
4−[7−(ベンジルアミノ)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル]−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
7−(tert−ブチルアミノ)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−7−[(2−メトキシエチル)アミノ]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−7−[(3−メトキシプロピル)アミノ]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(1−エチルプロピル)アミノ]−3−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(3−メトキシプロピル)アミノ]−3−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−アミノ−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−アミノ−3−(4−オキソピペリジン−1−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−ヒドロキシ−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−7−ピペリジン−1−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3,7−ビス{[(3−メチルピリジン−4−イル)メチル]アミノ}−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−2−メトキシアセトアミド;
(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−8−イル)カルバミン酸エチル;
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)エチレンスルホンアミド;
N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)エチレンスルホンアミド;
N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−2−ピロリジン−1−イルエタンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
3−クロロ−7−[(2,4−ジメトキシベンジル)(メチル)アミノ]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]アミドリン酸ジメチル;
N,N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)ビス−メタンスルホンアミド;
N,N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)ビス−ベンゼンスルホンアミド;
N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]プロパ−2−スルホンアミド;
2−クロロ−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]プロパ−2−スルフィンアミド;
N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−2−フェニルアセトアミド;
2−メトキシ−N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)アセトアミド;
N−アセチル−N’−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−9−イル)アセトアミド;
N−[3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−2−メトキシアセトアミド;
N−[3−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−2−メトキシアセトアミド;
2−メトキシ−N−[5−オキソ−3−(3−チエニル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]アセトアミド;
2−{[(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)アミノ]カルボニル}安息香酸;
N−エチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]尿素;
7−アミノ−3−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
2−(ジエチルアミノ)−N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
2−モルホリン−4−イル−N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
2−(1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
2−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
2−[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]−N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
2−(ベンジルアミノ)−N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
2−(ジメチルアミノ)−N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
N−(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−2−(1H−イミダゾール−1−イル)エタンスルホンアミド;
N−[3−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−2−(1H−イミダゾール−1−イル)エタンスルホンアミド;
7−(メチルアミノ)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド;
({[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]アミノ}スルホニル)カルバミン酸tert−ブチル;
N−(5−ヒドロキシ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
酢酸7−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−イル;
N−(5−メトキシ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−(3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−(3−フェニル−5−ピロリジン−1−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−[(5E/Z)−5−(メトキシイミノ)−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[(5E/Z)−5−(tert−ブトキシイミノ)−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
(5E/Z)−7−アミノ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン オキシム;
N−[5−(ジメチルアミノ)−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−(イソプロピルアミノ)−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−(シクロプロピルアミノ)−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−(ベンジルアミノ)−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−(5−アゼチジン−1−イル−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−(5−モルホリン−4−イル−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
7−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−フェニル−5−ピペラジンジイウム−1−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン;
7−(ヒドロキシメチル)−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オール;
7−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オール;
7−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(ヒドロキシメチル)−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−クロロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(ヒドロキシメチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
安息香酸[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メチル;
7−[(メチルスルホニル)メチル]−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
メタンスルフィン酸(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メチル;
7−(アミノメチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−{[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メチル}メタンスルホンアミド;
N−(5−オキソ−3−フェニル−10,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
7−アミノ−6−クロロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−カルボン酸メチル;
7−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}−5−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
3−クロロ−7−オキシラン−2−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−クロロ−7−(1−ヒドロキシエチル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オール;
3−クロロ−7−(2−ヒドロキシエチル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オール;
7−(1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−3−クロロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−3−クロロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(2−ヒドロキシエチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−クロロ−7−エチル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オール;
3−クロロ−7−(1,2−ジヒドロキシエチル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(1,2−ジヒドロキシエチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−カルバルデヒド;
3−クロロ−7−(1−ヒドロキシプロピル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(1R)−1−メトキシエチル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(1S)−1−メトキシエチル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
4−[2−(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
4−{2−ヒドロキシ−2−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]エチル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
N’−[11−クロロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−N,N−ジメチルスルファミド;
7−[(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)アミノ]−3−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−{[2−(3−オキソモルホリン−4−イル)エチル]アミノ}−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−フルオロ−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド;
N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−[(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)アミノ]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−(2−フルオロ−3−メトキシプロピル)−N−メチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド;
7−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(2,2−ジフルオロ−1(R)−ヒドロキシエチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(2,2−ジフルオロ−1(S)−ヒドロキシエチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)−N’−[6−フルオロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−N−メチルスルファミド;
N−(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)−N’−[8−フルオロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−N−メチルスルファミド;
6−フルオロ−7−(2−フルオロ−1−ヒドロキシエチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
又は医薬的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
7−ブロモ−3−クロロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
6−ブロモ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
8−ブロモ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
又はその立体異性体。
「C1−C6アラルキル」及び「C1−C6へテロアラルキル」という成句で使用する場合、「C1−C6」という用語はその部分のアルキル部分についていい、その部分のアリール及びヘテロアリール部分の原子数を記載するものではない。
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合する指定した炭素原子数の環式又は非環式アルキル基を表す。従って、「アルコキシ」は上記のアルキルとシクロアルキルの定義を包含する。
当業者も認識するように、「ハロ」又は「ハロゲン」とは、本明細書にて使用する場合、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを包含するものとする。
−(C=O)CH2CH(OH)CH3、−(C=O)OH、−CH2(OH)CH2CH(O)など。
式Iで示される化合物の一実施態様において、R1は、ハロゲン、アリール、ヘテロシクリル及びNR10R11から選択される;当該アリール及びヘテロシクリル基は、1個ないし5個の置換基(各置換基は、独立してR8から選択される。)により置換されていてもよく;
R8は、独立して、1)(C=O)aObC1−C10アルキル、2)(C=O)aObアリール、3)C2−C10アルケニル、4)C2−C10アルキニル、5)(C=O)aObヘテロシクリル、6)CO2H、7)ハロ、8)CN、9)OH、10)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、11)Oa(C=O)bNR10R11、12)S(O)mRa、13)S(O)2NR10R11、14)OS(=O)Ra、15)オキソ、16)CHO、17)(N=O)R10R11、18)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、又は19)ObSiRa 3であり、当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、へテロシクリル、及びシクロアルキルは、R9から選択される1個、2個又は3個の置換基により置換されていてもよい:
R7a及びR7bはそれぞれ水素である。
式Iで示される化合物の一実施態様において、R4及びR6、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、OH、−O−C1−6アルキル、−O−C(=O)C1−6アルキル、−O−アリール、S(O)mRa及びNR10R11であり、各アルキル及びアリールは、1個ないし5個の置換基(各置換基は、独立してR8から選択される。)により置換されていてもよい。
一実施態様において、R6は、(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、Ob(C1−C3)ペルフルオロアルキル、オキソ、OH、ハロ、(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−アリール、(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、及びS(O)mRaから選択され;当該アルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、R7から選択される1個又は2個の置換基により置換されていてもよい。
本発明化合物が潜在的に内部塩又は両性イオンであることも銘記される;その理由はその場合、生理条件下での該化合物の脱プロトンされた酸性部分、例えば、カルボキシル基がアニオン性であり得るし、又この電荷がプロトン化若しくはアルキル化された塩基性部分、例えば、四級窒素原子などのカチオン性電荷に対してバランスをとる可能性があるからである。単離された化合物が、内部的に平衡電荷をもち、従って分子間対イオンと会合しない場合、該化合物は「遊離型」の化合物と考えてもよい。
APCI 大気圧化学イオン化
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
NBS N−ブロモコハク酸イミド
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA トリフルオロ無水酢酸
反応工程図Aに示すように、適宜置換された2−メチルニコチン酸エステルA−1と強塩基の反応、さらに適宜置換されたブロモベンズアルデヒドとの反応により、オレフィン中間体A−2を生じる。引き続くポリリン酸介在環化反応により、本発明の中間体である化合物A−3が得られる。
反応工程図Bは、様々なアミンとスルフィド置換基を有する本発明化合物の製造における中間体A−3の使用について示す。
反応工程図Cは、適宜置換されたホウ酸又はホウ酸エステルと本発明化合物の縮合ピリジル環塩化物とのスズキ・カップリングによるR1の導入を示す。
反応工程図Dは、フェニル環上に置換されたアミノ置換基を有する本発明化合物に対して、代わりとなる一連の反応を示す。
置換基R5のヒドロキシル担持アルキル側鎖の調製については、ビニル置換基を出発原料として反応工程図Hに示される。
反応工程図Iは、置換基R1の適宜置換されたアミド部分の調製について説明する。
本発明化合物は、チロシンキナーゼ、特に、受容体チロシンキナーゼに結合させるために、及び/又はその活性を調節(modulate)するために有用である。一実施態様において、受容体チロシンキナーゼはMETサブファミリーのメンバーである。さらなる実施態様において、該METはヒトのMETであるが、他の生体からの受容体チロシンキナーゼの活性を本発明化合物により調節することも可能である。この文面において、調節するとは、METのキナーゼ活性を増大又は低下させることを意味する。一実施態様において、本発明の化合物はMETのキナーゼ活性を阻害する。
本発明の医薬組成物は無菌の注射用水性溶液の形状でもよい。使用され得る媒体と溶媒は、水、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。
局所での使用には、式Iで示される化合物を含有するクリーム、軟膏、ジェリー、溶液又は懸濁液などが採用される。(この適用の目的には、局所適用剤としてうがい薬及び含嗽剤も包含するものとする)。
さらなる事例において、本発明化合物は、1000mgまでの合計一日用量で投与し得る。本発明化合物は、1日1回(QD)、又は1日2回(BID)、及び1日3回(TID)などの複数回の一日用量に分割して投与することができる。本発明化合物は合計1000mgまで(例えば、200mg、300mg、400mg、600mg、800mg又は1000mg)の一日用量で投与し得るが、1回の一日用量で投与し得るか、又は上記のように、複数回の一日用量に分割することもできる。
プロテオソームインヒビターの例は、限定されるものではないが、ラクタシスチン(lactacystin)及びボルテゾミブ(bortezomib)である。
微小管インヒビター/微小管安定化剤の例はパクリタキセル、硫酸ビンデシン、3’,4’−ジデヒドロ−4’−デオキシ−8’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート(mivobulin isethionate)、オーリスタチン(auristatin)、セマドチン(cemadotin)、RPR109881、BMS184476、ビンフルニン、クリプトフィシン、2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、N,N−ジメチル−L−バリル−L−バリル−N−メチル−L−バリル−L−プロリル−L−プロリン−t−ブチルアミド、TDX258、エポチロン類(epothilones)(参照例:USP6,284,781及び6,288,237)及びBMS188797などである。
「有糸分裂の進行に関わるキナーゼのインヒビター」は、限定されるものではないが、オーロラ・キナーゼのインヒビター、ポロ様キナーゼ(PLK;とりわけPLK−1のインヒビター)のインヒビター、バブ−1のインヒビター及びバブ−R1のインヒビターを包含する。
また、本発明は選択的COX−2インヒビターであるNSAIDとの組合わせをも包含する。本明細書の目的上、選択的COX−2インヒビターであるNSAIDは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価されるCOX−1のIC50に対するCOX−2のIC50との比で測定して、COX−1の少なくとも100倍COX−2を阻害特異性を有するものと定義される。かかる化合物は、限定されるものではないが、USP5,474,995、USP5,861,419、USP6,001,843、USP6,020,343、USP5,409,944、USP5,436,265、USP5,536,752、USP5,550,142、USP5,604,260、U.S.5,698,584、USP5,710,140、WO94/15932、USP5,344,991、USP5,134,142、USP5,380,738、USP5,393,790、USP5,466,823、USP5,633,272及びUSP5,932,598(これらはすべて参照により本明細書の一部とする)に開示された化合物である。
COX−2の特異的インヒビターとして記載されており、従って、本発明において有用である化合物は、限定されるものではないが、以下のものである:パレコキシブ(parecoxib)、セレブレックス(CELEBREX;登録商標)及びベクストラ(BEXTRA;登録商標)又は医薬的に許容されるその塩。
本発明化合物は好中球減少症の治療に有用な薬剤と共にも投与してもよい。かかる好中球減少症治療用薬剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)などの好中球の産生と機能を調節する造血成長因子である。G−CSFの例はフィルグラスチム(filgrastim)である。
本発明化合物は、また、免疫増強剤、例えば、レバミゾール、イソプリノシン(isoprinosine)及びザダキシン(Zadaxin)などと共にも投与してもよい。
又、本発明化合物はアロマターゼインヒビターと組合わせて、乳癌の治療又は予防にも有用であり得る。アロマターゼインヒビターの例は、限定されるものではないが、アナストロゾール、レトロゾール及びエクゼメスタンである。
本発明化合物は、また、siRNA療法と組合わせた癌の治療又は予防にも有用であり得る。
本発明化合物は、PARPインヒビターと組合わせた癌の治療又は予防に有用であり得る。
さらに、この第二治療薬の具体的投与量及び投与スケジュールは、さらに変化し得るものであり、その最適の用量、投与スケジュール及び投与経路は、使用される具体的第二治療薬にもとづいて決定することになろう。
本明細書にて使用する場合、用語「治療有効量」とは、研究者、獣医師、医師又はその他の臨床家が求め、組織、系、動物又はヒトにおいて、生物学的又は医薬的応答を生じる活性化合物又は薬剤の量を意味する。
用語「癌を治療する」又は「癌の治療」とは、癌の症状に侵された哺乳動物に投与することをいい、又癌細胞を殺すことにより癌の症状を軽減する作用をいうが、さらに癌の増殖及び/又は転移を阻害する作用をもいう。
本発明はさらに式Iで示される化合物の治療有効量をCOX−2インヒビターと組合わせて投与することからなる癌の治療又は予防方法を包含する。
本発明のこれら諸々の局面は、本明細書に含まれる教示から明瞭である。
実施例に記載した本発明化合物について、下記のアッセイ法により試験した結果、MET阻害活性を有することが見出された。その他のアッセイは文献上既知であり、当業者は容易に実施することができよう(参照例:米国特許出願公開US2005/0075340A1(2005年4月7日;18〜19ページ)及びPCT公開WO2005/028475(2005年3月31日;236〜248ページ))。
ヒトc−Metの組換えGST−標識細胞質ドメイン及びその他の受容体チロシンキナーゼ、すなわち、マウスc−Met、ヒトRon、KDR、IGFR、EGFR、FGFR、Mer、TrkA及びTie2を用いて、本発明化合物がこれらキナーゼの酵素活性を調節するかどうかを決定する。
1.96穴プレート中、所望最終濃度の20倍の3倍段階希釈化合物/100%ジメチルスルホキシド(DMSO)溶液を調製する。
2.6.67mM−MgCl2、133.3mM−NaCl、66.7mMトリス−HCl(pH7.4)、0.13mg/mlのBSA、2.67mMジチオスレイトール、0.27nM組換えc−Met及び666.7nMビオチン化合成ペプチド基質(ビオチン−ahx−EQEDEPEGDYFEWLE−CONH2)(配列番号:1)を含有するマスター反応混合物を調製する。
3.黒色アッセイプレートに、1ウエルあたり、2.5μlの化合物溶液(又はDMSO)及び37.5μlのマスター反応混合物を加える。1ウエルあたり10μlの0.25mM−MgATPを加えることによってキナーゼ反応を開始する。反応は室温で80分間進行させる。反応の最終条件は、0.2nM c−Met、0.5μM基質、50μM−MgATP、5mM−MgCl2、100mM−NaCl、2mM−DTT、0.1mg/mlのBSA、50mMトリス(pH7.4)及び5%DMSOである。
4.10mM−EDTA、25mM−HEPES、0.1%トリトンX−100、0.126μg/mlのEu−キレート標識抗ホスホチロシン抗体PY20(カタログ番号AD0067、パーキンエルマー)及び45μg/mlストレプトアビジン−アロフィコシアニン複合体(カタログ番号PJ25S、プロザイム)を含有する50μlの停止/検出バッファーによりキナーゼ反応を停止する。
5.60分後に、ビクターリーダー(パーキンエルマー)上、HTRFモードでHTRFシグナルを読み取る。
6.化合物濃度とHTRFシグナルとの間の観察される関係を4−パラメータロジスティック等式とのフィッティングによりIC50を決定する。
実施例の化合物3及び5〜235は、上記のアッセイ法で試験し、IC50≦50μMを示した。
サンドイッチELISAアッセイ法を用いて、METが構成的に活性化されているMKN45胃癌細胞でのMET自己リン酸化を評価する。簡単に説明すると、細胞の単層を化合物又は媒体で前処理し、次いで溶解する。細胞溶解液中のMETを、プラスチック表面に固定した抗MET抗体で捕捉した。次いで、一般的な抗ホスホチロシン抗体又は数種の特異的抗ホスホ−MET抗体の一つを、捕捉したMETに結合させ、HRP−接合第二抗体により検出する。
第1日
1.96穴ELISAプレートを1μg/mlの捕捉抗体溶液(Af276、R&D)100μl/ウエルにより4℃で一夜被覆する。
2.別の96穴培養プレートに、増殖培地(RPMI1640、10%FBS、100ug/mLのペン−ストレップ、100ug/mLのL−グルタミン、及び10mM−HEPES)0.1ml中、MKN45細胞を90,000細胞/ウエルに播種し、37℃/5%CO2で、80〜90%集密度まで一夜培養する。
1.ELISAプレートを200μl/ウエルの洗浄バッファー(TBST+0.25%BSA)にて4回洗う。ELISAプレートを200μl/ウエルの遮断バッファー(TBST+1.5%BSA)と室温で3〜5時間インキュベートする。
2.DMSO中200倍化合物の半長(half log)の希釈系列を調製する。この系列をアッセイ媒体(RPMI1640,10%FBS、及び10mM−HEPES)で10倍に希釈する。
3.MKN45細胞を入れた培養プレートに、10倍の化合物溶液(11μl/ウエル)を加える。このプレートを37℃/5%CO2で60分間インキュベートする。
4.この細胞を100μl/ウエルの溶解バッファー(30mMトリスpH7.5、5mM−EDTA、50mM−NaCl、30mMピロリン酸ナトリウム、50mM−NaF、0.5mM−Na3VO4、0.25mMビスペルオキソ(1,10−フェナナスロリン)−オキソバナジン酸カリウム、0.5%NP40、1%トリトンX−100、10%グリセロール、及びプロテアーゼインヒビターカクテル)により4℃で90分間溶解する。
5.ELISAプレートから遮断バッファーを除去し、200μl/ウエルの洗浄バッファーでプレートを4回洗う。90μl/ウエルのMKN45細胞溶解液を培養プレートからELISAプレートに移す。シールしたアッセイプレートを4℃でゆるやかに振盪しながら、一夜インキュベートする。
1.200μl/ウエルの洗浄バッファーによりELISAプレートを4回洗う。
2.100μl/ウエルの一次検出抗体(1μg/ml/TBST+1%BSA)と室温で1.5時間インキュベートする。以下の一次抗体を使用した:4G10(アップステートから);抗pMet(1349)及び抗pMet(1369)(共にバイオソースから)。
3.ELISAプレートを洗浄バッファーで4回洗う。100μl/ウエルの二次抗体(4G10については、TBST+1%BSA中で希釈した1:1000の抗マウスIgG−HRP,又は抗pMet(1349)及び抗pMet(1365)については、1:1000の抗ウサギIgG−HRP)を加える。ゆるやかに混合しながら室温で1.5時間インキュベートする。200ul/ウエルの洗浄バッファーで4回洗う。
4.100μl/ウエルのクァンタブルー試薬(ピアース)を加え、室温で8分間インキュベートする。スペクトラ・ジェミニEMプレートリーダー(モレキュラー・ディバイス)にて、蛍光(励起波長:314nm;発光波長:425nm)を読み取る。
5.化合物濃度と蛍光シグナルとの間の関係を4−パラメータロジスティック等式とのフィッティングによりIC50を計算する。
MKN45ヒト胃癌細胞は、活性化されたc−metを構成的に過剰発現することが知られている。c−MetをsiRNAの媒介下に部分的にノックダウンすると、MKN45細胞において顕著な増殖阻害とアポトーシスを誘発することが分かったが、このことはこの細胞内でのc−Metの極めて重要な役割を示唆している。本明細書に記載したアッセイ法では、MKN45細胞の増殖/生存度に対するc−Metインヒビターの効果を測定する。MKN45増殖/生存度を阻害する化合物の効力を決定する手順は、以下の工程からなる:
第2日:1000倍の化合物溶液を培地で希釈して、50倍の化合物溶液を調製する。上記のMKN45細胞培養物に、1ウエルあたり5μlの20倍化合物溶液を加える。プレートをインキュベーターに戻す。
HPAF膵臓癌細胞のHGF−誘発転移を、BDファルコン・フルオロブロック96−多穴インサートプレート(カタログ番号351164;BDディスカバリー・ラブウエア)により評価した。該プレートは、その各ウエルが細孔膜により、上部と底部のチャンバーに隔離されているものである。膵臓癌細胞を膜の上部側に塗布し、下部チャンバーに加えた化学誘引物質に応答して、膜の下側に移動するようにする。膜の下側の細胞は蛍光色素で標識し、蛍光プレートリーダーで検出する。
1.100%DMSO中、1000倍最終濃度の試験化合物溶液を調製する。
2.上記溶液をDMEM/10%FCSで50倍に希釈し、最終濃度の20倍の化合物溶液を得る。
3.フルオロブロック96−多穴インサートプレートの各下部チャンバーに180μlのDMEM/10%FCSを入れ、各上部チャンバーに、50ulのDMEM/10%FCS中の8,000個のHPAF膵臓癌細胞を塗布する。
4.塗布の1〜2時間後、上部と下部チャンバーそれぞれに2.5μl及び10μlの20倍化合物溶液を加える。プレートを37℃で60分間インキュベートし、次いで、下部チャンバーに濃厚HGFを加え、最終HGF濃度を15ng/mlとする。インサートプレートを一夜20時間インキュベートする。
6.ビクターリーダー(パーキンエルマー)上、底部読取モードで蛍光を読み取る(励起波長:485nm;発光波長:535nm)。
7.化合物濃度と発光シグナルとの間の関係を4−パラメータロジスティック式とのフィッティングによりIC50を計算する。
THF200ml中の4−ブロモベンズアルデヒド(5.6g、30mmol)、5−クロロ−2−メチルニコチン酸メチル(Marcoux,J.−F.;Marcotte,F.−A.;Wu,J.;Dormer,P.G.;Davies,I.W.;Hughes,D.;Reider,P.J.J.Org.Chem.2001,66,4194−4199)の溶液に、0℃でカリウムtert−ブトキシド(THF中の1M溶液;60mL、60mmol)を加えた。この混合物を室温に加温し、12時間攪拌した。反応スラリーを濃縮し、黄色/橙色の固体を得、これに水50mLと6N−HCl50mLを加えた。得られたスラリーを30分間攪拌した後、EtOH200mLを加え、スラリーを4時間攪拌した。スラリーを濾過し、乾燥して標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,DMSO−D6)δ8.76(d,1H);8.22(d,1H);8.02(d,1H);7.79(d,1H);7.60−7.54(m,4H)。LRMS(APCI)計算値(C14H10BrClNO2[M+H]+として):338.0;実測値:337.9。
塩化2−[(E/Z)−2−(4−ブロモフェニル)ビニル]−3−カルボキシ−5−クロロピリジニウム(11.2g、29.9mmol)をポリリン酸50mLに加え、200℃に加熱した。12時間後、この溶液を氷と5N水酸化ナトリウム溶液250mLに加え、次いで、5N水酸化ナトリウム溶液を加えて、pH10に調整した。この混合物をジクロロメタン2Lで希釈し、100gのセライトを加え、その懸濁液を15分間攪拌した。固形物を焼結ガラス漏斗で濾過し、廃棄した。液相は分液漏斗に注ぎ、有機層を単離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物1を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ8.82(d,1H);8.50(d,1H);8.41(d,1H);7.80(dd,1H);7.48(d,1H);7.35(d,1H);7.20(d,1H)。LRMS(APCI)計算値(C14H8BrClNO[M+H]+として):320.0;実測値320.0。
CH2Cl2(4mL)中の2−メチル−5−フェニルニコチン酸(100mg、0.40mmol)の0℃溶液に、塩化オキサリル(344μL、4.0mmol)を加えた。混合物を40℃で攪拌した。3時間後、混合物を濃縮乾固し、ベンゼン(2×5mL)に溶かし、再度濃縮した。粗残渣をCH2Cl2(2mL)に0℃で溶かした後、ピリジン(1mL、0.92M/CH2Cl2)、4−ジメチルアミノピリジン(10mg、0.08mmol)及び4−メチルチオフェノール(60mg、0.48mmol)を加えた。次いで、混合物を室温に戻した。2時間攪拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、1N−HCl、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(100〜80%ヘキサン/EtOAc勾配)により精製して、標題化合物を得た。LRMS(APCI)計算値(C20H18NOS[M+H]+として):320.1;実測値:320.1。
2−メチル−5−フェニルピリジン−3−カルボチオアートS−(4−メチルフェニル)(100mg、0.31mmol)、チオフェン−2−カルボン酸銅(I)(89.6mg、0.47mmol)、Pd2dba3CHCl3(26mg、0.025mmol)、トリ−2−フリルホスフィン(17.3mg、0.074mmol)及び2−ホルミルフェニルホウ酸(51.7mg、0.34mmol)を乾燥フラスコ中で混合した。フラスコにアルゴンを通し、THF3.0mLを加えた。アルゴンを溶液中に5分間吹き込み、その溶液を攪拌し、50℃に加熱した。18時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1N−HCl、食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して、フラッシュ・クロマトグラフィー(100〜70%ヘキサン/EtOAc勾配)により精製して、標題化合物を得た。LRMS(APCI)計算値(C20H16NO2[M+H]+として):302.1;実測値:302.1。
2−[(2−メチル−5−フェニルピリジン−3−イル)カルボニル]ベンズアルデヒド(6.2mg、0.02mmol)とMeOH(1mL)をフラスコに入れた。LiHMDS(25μl、1.0M/THF)を加え、バイオテージ・イニシエーター(Biotage initiator)・シリーズ・マイクロ波にて30分間100℃に容器を加熱した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、水と食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を減圧下に濃縮し、逆相HPLC(0.1%TFAモディファイヤー(調節剤)を含む0〜100%CH3CN/水)にて精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CD3OD)δ9.15(d,1H),8.76(d,1H),8.25(d,1H),7.77(m,4H),7.66(t,1H),7.54(t,2H),7.45(m,2H0,7.36(d,1H)。LRMS(APCI)計算値(C20H14NO[M+H]+として):284.1;実測値:283.8。
7−ブロモ−3−クロロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(3.0g、9.40mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba3))(43mg、0.047mmol)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)(88mg、0.141mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(1.08g、11.3mmol)を乾燥フラスコ中で混合し、そこにアルゴンを通した。フラスコに乾燥ジオキサン100mLを入れ、2,4−ジメトキシベンジルアミン(1.41mL、9.40mmol)を加え、混合物にアルゴンを5分間吹き込んだ。反応液を100℃に加熱し、アルゴン下で攪拌した。2時間後に反応液を濃縮し、酢酸エチル400mlに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液100mLで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた固体を50mLの熱メタノールにスラリー化し、次いで、室温に冷やした。固体を濾取し、乾燥して標題化合物を得た。LRMS(APCI)計算値(C23H20ClN2O3[M+H]+として):407.1;実測値:407.1。
方法A:
7−ブロモ−3−クロロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(1.05g、3.30mmol)、Pd2(dba)3(8mg、0.00825mmol)、BINAP(15mg、0.0248mmol)及びベンゾフェノンイミン(0.662mL、3.95mmol)を乾燥フラスコ中で混合した。フラスコに乾燥トルエン40mLを入れ、次いでナトリウムtert−ブトキシド(0.444g、4.62mmol)を入れた。アルゴンを溶液中に5分間吹き込んだ。反応溶液を110℃に加熱し、アルゴン下に攪拌した。2.5時間後、反応液を濃縮し、THF20mLと6N塩酸1mLを加え、得られた溶液を攪拌した。2時間後、この溶液を酢酸エチル300mL、飽和重炭酸ナトリウム100mL及び水200mLに注入した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー(0〜30%酢酸エチル/ヘキサン勾配)により精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ8.77(d,1H);8.55(d,1H);7.58(d,1H);7.44(d,1H);7.18(d,1H);7.14(d,1H);7.01(dd,1H);4.15(s,2H)。LRMS(APCI)計算値(C14H10ClN2O[M+H]+として):257.0;実測値257.1。
3−クロロ−7−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(1.1g、2.7mmol)をメタノール8mLとジクロロメタン30mLに溶かした。次いで、トリフルオロ酢酸10mLを加えて、その溶液を室温で攪拌した。1時間後に反応液を濃縮し、酢酸エチル500mLに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム200mLで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過してフラッシュ・カラムクロマトグラフィー(0〜10%メタノール/ジクロロメタン勾配)及び逆相HPLC(20〜100%アセトニトリル/水勾配、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)により精製して、標題化合物を得た。LRMS(APCI)計算値(C14H10ClN2O[M+H]+として):257.0;実測値:257.1。
方法A:
7−ブロモ−3−クロロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(5.00g、15.7mmol)、メチルスルホンアミド(1.49g、15.7mmol)、Pd2(dba3)(0.714g、0.78mmol)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(キサントホス)(1.36g、2.35mmol)及び炭酸セシウム(15.3g、47.0mmol)を乾燥フラスコ中に加え、アルゴンを通した。フラスコに乾燥ジオキサン100mLを入れ、その溶液にアルゴンを10分間吹き込んだ。反応混合物を95℃に加熱し、アルゴン下で攪拌した。12時間後に反応混合物を濃縮し、酢酸エチル2000mLと水1000mLに溶解した。有機層を分離し、食塩水500mLで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた固体を150mLの熱ジクロロメタン/メタノール(3:1)の混合物に溶かし、攪拌しながら室温に冷やした。3時間後に、ヘキサン150mLを加え、得られたスラリーを攪拌放置した。12時間後、さらに50mLのヘキサンを加えた。4時間後に、固体を濾取し、乾燥して標題化合物を得た。
7−アミノ−3−クロロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(0.70g、2.7mmol)、トリエチルアミン(0.83mL、5.94mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.42mL、5.4mmol)をジクロロメタン40mLに加え、0℃に冷却した。この溶液を攪拌し、室温に加温した。1時間後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応を停止し、攪拌した。30分後、反応混合物を300mLの酢酸エチルと250mLの水に注いだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗N,N−(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)ビス−メタンスルホンアミドを得た。
1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ8.82(d,1H);8.54(d,1H);7.98(d,1H);7.70(dd,1H);7.65(d,1H);7.33(d,1H);7.25(d,1H);6.78(s,1H);3.12(s,3H)。LRMS(APCI)計算値(C15H12ClN2O3S[M+H]+として):335.0;実測値:335.1。
6−ブロモ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(15mg、0.04mmol)、ナトリウムチオメトキシド(15mg、0.21mmol)及び臭化銅(I)(23mg、0.10mmol)を乾燥フラスコ中で混合した。フラスコにアルゴンを通し、N,N−ジメチルホルムアミド0.5mLを加えた。この溶液を攪拌し、140℃に加熱した。72時間後、反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、5%HCl、食塩水及び水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して、逆相HPLC(30〜100%アセトニトリル/水勾配、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)により精製し、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CD3OD)δ9.14(d,1H),8.58(d,1H),7.78(d,2H),7.65(m,2H),7.54(t,2H),7.47(m,3H),7.27(d,1H),2.49(s,3H)。LRMS(APCI)計算値(C21H16NOS[M+H]+として):330.0;実測値:330.1。
THF(0.7mL)及びMeOH(0.2mL)中の6−(メチルチオ)−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(7.4mg、0.022mmol)の0℃溶液に、オキソン(0.3mL、0.138M/水)を加えた。次いで、この混合物を室温で攪拌した。2時間後、反応混合物を濃縮乾固した。粗残渣をEtOAcで希釈し、食塩水で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮し、逆相HPLC(30〜100%アセトニトリル/水勾配、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)により精製して標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CD3OD)δ9.10(d,1H),8.40(d,1H),8.26(d,1H),8.00(d,1H),7.85(t,1H),7.75(d,2H),7.53(t,2H),7.47(m,2H),7.38(d,1H),3.52(s,3H)。LRMS(APCI)計算値(C21H16NO3S[M+H]+として):362.0;実測値:362.1。
(登録商標)内張り隔壁を備えた試験管に、化合物4(50mg、0.14mmol)及びPd(PPh3)4(8mg、0.007mmol)を入れ、5分間、Arを流した。次いで、DMF(2mL)、MeOH(1mL)及びトリエチルアミン(0.2mL、1.4mmol)を加え、その溶液にCO(g)を10分間吹き込み、次いでCO風船下に配置して60℃に加熱した。18時間後、溶液を減圧下に濃縮し、逆相HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー含有20〜100%CH3CN/水勾配)により精製して標題化合物12を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ9.15(d,1H);8.92(d,1H);8.72(d,1H);8.30(dd,1H);7.70−7.73(m,2H);7.67(d,1H);7.44−7.55(m,4H);7.30(d,1H);3.98(s,3H)。LRMS(APCI)計算値((C22H16NO3)[M+H]+として):342.1;実測値:342.1。
6−ブロモ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(10mg、0.027mmol)、トリメチルボロキシン(10μL、0.071mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5mg、0.004mmol)、及び炭酸カリウム(15mg、0.108mmol)を乾燥フラスコ中で混合した。フラスコにアルゴンを通し、10%水性ジオキサン0.5mLを加えた。その溶液にアルゴンを5分間吹き込み、溶液を攪拌し、100℃に加熱した。12時間後、反応混合物をセライトのパッドで濾過し、EtOAcで溶出し、食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮し、逆相HPLC(30〜100%アセトニトリル/水勾配、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)により精製して標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CD3OD)δ9.11(d,1H),8.54(d,1H),7.80(d,2H),7.54(m,5H),7.48(m,2H),7.26(d,2H),2.56(s,3H)。LRMS(APCI)計算値(C21H16NO[M+H]+として):298.1;実測値;298.1。
(登録商標)内張り隔壁を備えた試験管に、化合物4(100.0mg、0.276mmol)、PdCl2(PPh3)2(19mg、0.03mmol)、CuI(11mg、0.06mmol)、及びDMF3mLを入れた。この混合物にArを5分間吹き込み、次いで、トリエチルアミン(0.19mL、1.4mmol)及びトリメチルシリルアセチレン(0.06mL、0.41mmol)を加え、混合物を50℃で18時間加熱した。この溶液をEtOAcで希釈し、水と食塩水で洗い、次いで、Na2SO4で乾燥した。溶液を減圧濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー(10〜70%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製して、標題化合物14を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ8.88(d,1H);8.51(s,1H);8.12(d,1H);7.41−7.48(m,3H);7.18−7.30(m,5H);7.01(d,1H);0.00(s,9H)。LRMS(APCI)計算値((C25H22NOSi)[M+H]+として):380.1;実測値:380.1。
(登録商標)内張り隔壁を備えた試験管に、化合物4(100.0mg、0.276mmol)、PdCl2(PPh3)2(10mg、0.014mmol)、トリ−n−ブチルビニルスズ(0.089mL、0.30mmol)及び3mLのジオキサンを入れた。この混合物にArを10分間吹き込み、次いで、95℃に一夜加熱した。この溶液をEtOAcで希釈し、水と食塩水で洗い、次いで、Na2SO4で乾燥した。溶液を減圧濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー(10〜70%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製して、白色固体を得た。この固体をEtOAc/ジクロロメタン/水(1:1:1)の混合物10mLに溶かし、CsF82mgを加えた。2時間後、有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥した。溶液を減圧濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー(0〜10〜20〜100%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製して、標題化合物15を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H);8.78(s,1H);8.30(s,1H);7.75−7.78(m,1H);7.70−7.74(m,2H);7.59(d,1H);7.50−7.55(m,2H);7.40−7.47(m,2H);7.30(d,1H);6.85(dd,1H);5.95(d,1H);5.43(d,1H)。LRMS(APCI)計算値((C22H16NO)[M+H]+として):310.1;実測値:310.2。
フラスコ中に、化合物15(20.0mg、0.065mmol)、8mgの10%パラジウム/炭素、3mLのEtOH、3mLのEtOAc、及び0.5mLの1N−HClを入れた。フラスコに水素バルーンを付けた三方コックを取り付け、次いで水素の排出、流入を4回繰り返した。1時間後、反応混合物を0.45μのナイロンフィルターシリンジで濾過し、減圧濃縮し、逆相HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー含有20〜100%CH3CN/水)により精製して標題化合物16を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H);8.75(s,1H);8.13(s,1H);7.70−7.73(m,2H);7.49−7.55(m,4H);7.42−7.46(m,1H);7.37(d,1H);7.28(d,1H);2.81(q,2H);1.31(t,3H)。LRMS(APCI)計算値((C22H18NO)[M+H]+として):312.1;実測値:312.2。
フラスコ中に、化合物4(25.0mg、0069mmol)、CuI(0.6mg、0.003mmol)及びK2CO3(19mg、0.14mmol)を入れ、Arを5分間流した。DMF(1mL)を加え、混合物にArを5分間吹き込み、次いで、N,N−ジメチルエチレンジアミン(22G注射針から1滴)を加え、その混合物にさらに10分間Arを吹き込んだ。混合物を80℃に18時間加熱し、次いで、110℃でさらに24時間加熱した。混合物を室温に冷やし、セライトのパッドで濾過し、減圧下に濃縮して逆相HPLC(0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー含有20〜100%CH3CN/水)により精製し、標題化合物17を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ9.09(d,1H);8.71(d,1H);8.24(dd,1H);8.05(d,1H);7.64−7.67(m,2H);7.56(d,1H);7.42−7.48(m,3H);7.37−7.41(m,1H);7.31(d,1H);7.21(d,1H);2.18(s,3H)。LRMS(APCI)計算値((C22H16N2O2Na)[M+Na]+として):363.1;実測値:363.1。
7−ブロモ−3−クロロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(1.00g、3.12mmol)、Pd2(dba)3(0.146g、0.16mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.104g、0.37mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.87g、3.43mmol)及び酢酸カリウム(0.61g、6.23mmol)を乾燥フラスコ中で混合し、そこにアルゴンを通した。フラスコに40mLの乾燥ジオキサンを入れ、その溶液にアルゴンを15分間吹き込んだ。反応液を95℃に加熱し、アルゴン下に攪拌した。6時間後、反応混合物を酢酸エチル500mLと飽和塩化アンモニウム水溶液100mLに注いだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮して標題化合物を得た。LRMS(APCI)計算値(C14H10BClNO3[M+H]+として):286.0;実測値:286.1。
(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)ホウ酸(1.00g、3.5mmol)を、25mLのTHF、25mLの水、0.5mLの酢酸及び0.5mLの30%(w/w)過酸化水素からなる0℃の溶液に溶かした。この溶液を攪拌し、室温まで昇温した。6時間後、反応混合物を部分的に濃縮し、500mLの酢酸エチルに溶かした。有機層を水(2×100mL)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮して固体を得た。この固体をジクロロメタン20mLとヘキサン60mLに溶かし、攪拌して、固形物を溶液から結晶化させた。2時間後、結晶性固体を濾取し、乾燥して標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,DMSO−D6)δ10.50(s,1H);8.93(s,1H);8.45(s,1H);7.68(d,1H);7.58(d,1H);7.39(d,1H);7.23(d,1H);7.12(d,1H)。LRMS(APCI)計算値(C14H9ClNO2[M+H]+として):258.0;実測値:258.1。
N,N−ジアルキルスルファミドは、文献上公開された手順に従って調製した:Winum,J−Y;Toupet,L.;Barragan,V.;Dewynter,G.;Montero,J.−L.Org.Letters 2001,3,2241−2243 and Casini,A.;Winum,J.−Y.;Montero,J.−L.;Scozzafava,A.;Supuran,C.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003,13,837−840。フラスコに、N−tert−ブトキシカルボニル−N−[4−(ジメチルアザニウムイリデン)−1,4−ジヒドロピリジン−1−イルスルホニル]アザニド(500mg、1.66mmol)、メチルベンジルアミン(0.21mL、1.66mmol)及び10mLのCH2Cl2を入れた。2時間後、この溶液を減圧下に濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー(5〜70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、{[ベンジル(メチル)アミノ]スルホニル}カルバミン酸tert−ブチル304mgを得た。
N−(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド(0.100g、0.30mmol)、3−チエニルホウ酸(0.077g、0.60mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10mg、0.009mmol)及び炭酸カリウム(0.124g、0.90mmol)を乾燥フラスコ中で混合した。フラスコにアルゴンを流し、乾燥ジオキサン5mLを加えた。溶液中にアルゴンを5分間吹き込み、その溶液を攪拌し、100℃に加熱した。12時間後、反応混合物を100mLの酢酸エチル、100mLの水、及び25mLの飽和塩化アンモニウムに注いだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮し、逆相HPLC(30〜100%アセトニトリル/水勾配、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)により精製し、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,DMSO−D6)δ10.40(s,1H);9.34(d,1H);8.70(d,1H);8.28(s,1H);8.00(d,1H);7.78(m,2H);7.73(m,1H);7.58(dd,1H);7.38(d,1H);7.26(d,1H);3.08(s,3H)。LRMS(APCI)計算値(C19H15N2O3S2[M+H]+として):383.0;実測値:383.1。
化合物7(200.0mg、0.492mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(205mg、0.983mmol)、Pd(dppf)Cl2(18mg、0.025mmol)及びK2CO3(204mg、1.48mmol)をフラスコに入れ、2分間アルゴンを流した。DMF(4mL)を加え、バイオテージ・イニシエーター・シリーズ・マイクロ波にて40分間175℃に容器を加熱した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、水と食塩水で洗い、Na2SO4で乾燥した。この溶液を減圧下に濃縮し、逆相HPLC(0.1%TFAモディファイヤー含有20〜100%CH3CN/水)にて精製して、標題化合物54を得た。1H−NMR(600MHz,CD3OD)δ8.88(s,1H);8.54(s,1H);8.04(s,1H);7.90(s,1H);7.43(s,1H);7.35(d,1H);7.14(d,1H);7.10(d,1H);6.94−6.98(m,1H);6.92(d,1H);6.50(m,1H);6.39(dd,1H);5.47(s,1H);4.29(s,2H);3.89(s,3H);3.83(s,3H);3.71(s,3H)。LRMS(APCI)計算値((C27H25N4O3)[M+H]+として):453.2;実測値:453.1。
3−クロロ−7−(イソプロピルアミノ)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(0.030g、0.09mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.004g、0.004mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.039g、0.19mmol)、フッ化カリウム(0.018g、0.316mmol)及びテトラフルオロホウ酸トリ−tert−ブチルホスホニウム(0.003g、0.009mmol)をマイクロ波用チューブ中にて混合した。チューブにアルゴンを流し、2mLの乾燥DMFを加えた。この溶液を攪拌し、バイオテージ・イニシエーター・シリーズ・マイクロ波にて180℃に加熱した。30分後に、飽和塩化アンモニウムを加え、その混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、逆相HPLC(20〜70%アセトニトリル/水勾配、0.05%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)にて精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ8.93(d,1H);8.64(bs,1H);7.86(s,1H);7.75(s,1H);7.45(d,1H);7.39(d,1H);7.14(m,2H);6.85(dd,1H);3.93(s,3H);3.76(septet,1H);1.22(d,6H)。LRMS(APCI)計算値((C21H21N4O)[M+H]+として):345.2;実測値:345.2。
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.250g、1.29mmol)、塩化ジメチルアミノエチル(0.37g、2.58mmol)及び炭酸カリウム(0.534g、3.87mmol)を3mLの乾燥ジメチルホルムアミドに溶かした。反応混合物をバイオテージ・イニシエーター・シリーズ・マイクロ波にて190℃に1時間加熱した。反応混合物を300mLの酢酸エチルと50mLの食塩水に注いだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮して標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H);7.72(s,1H);4.22(t,2H);2.94(s,3H);2.86(s,3H);2.74(t,2H);1.29(s,12H)。
7−ブロモ−3−クロロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(0.100g、0.312mmol)、2−アミノメチル−3−メチルピリジン(0.038g、0.312mmol)、ヨウ化銅(0.006g、0.031mmol)、炭酸カリウム(0.086g、0.621mmol)、及びdl−プロリン(0.007g、0.062mmol)をフラスコ中で混合した。ジメチルスルホキシド(2.0mL)を加え、その溶液にアルゴンを数分間吹き込んだ。この溶液を攪拌し、70℃に一夜加熱した。終了後、溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水洗した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(0〜40%酢酸エチル/ヘキサン勾配)により精製して、標題化合物を得た。
3−クロロ−7−{[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]アミノ}−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(0.170g、0.470mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.021g、0.023mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.196g、0.940mmol)、及びテトラフルオロホウ酸トリ−t−ブチルホスホニウム(0.013g、0.023mmol)をフラスコ中で混合した。フラスコにアルゴンを通し、4.0mLの乾燥DMFを加えた。この溶液を攪拌し、130℃に加熱した。5時間後、溶液を室温まで冷やした。飽和塩化アンモニウムを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、逆相HPLC(20〜70%アセトニトリル/水勾配、0.1%TFAモディファイヤー)にて精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ9.13(d,1H);8.55(d,1H);8.42(s,1H);8.36(d,1H);8.09(s,1H);7.59(bd,1H);7.53(d,1H);7.47(d,1H);7.24−7.21(m,3H);7.05(t,1H);7.02(d,1H),4.46(d,2H);3.88(s,3H);2.36(s,3H)。LRMS(APCI)計算値((C25H22N5O)[M+H]+として):408.1;実測値:408.2。
工程1:(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)メチルカルバミン酸ベンジル
1−(1,4−ジオキサン−2−イル)−N−メチルメタナミン塩酸塩(4.83g、29mmol)をジクロロメタン100mLに溶かした。クロリド炭酸ベンジル(4.9mL、35mmol)及びトリエチルアミン(10mL、72mmol)を加えた。この溶液を室温で攪拌した。12時間後、溶液を濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムと水で洗った。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/ヘキサン勾配)により精製して標題化合物(ラセミ混合物)を得た。
(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)メチルカルバミン酸ベンジル(エナンチオマーA、2.9g、10.9mmol)を乾燥エタノール50mLに溶かした。10%(w/w)パラジウム/炭素(0.29g)及び1.0mLの10N−HClを加えた。フラスコを密封し、水素を流した。水素バルーン下に溶液を攪拌した。12時間後、その溶液をセライトで濾過し、減圧濃縮して標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,D6−DMSO)δ8.64(s,2H);3.82−3.75(m,2H);3.69(d,1H);3.64(d,1H);3.59(m,1H);3.44(m,1H);3.22(t,1H);2.94−2.84(m,2H);2.51(s,3H)。
1−(1,4−ジオキサン−2−イル)−N−メチルメタナミン塩酸塩(0.760g、4.55mmol)、N−[1−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]スルホニル}ピリジン−4(1H)−イリデン]−N−メチルメタナミニウム(1.51g、5.00mmol)、及びトリエチルアミン(1.55mL、11.4mmol)をジクロロメタン50mLにスラリー化し、室温で攪拌した。12時間後、溶液を減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(50〜100%酢酸エチル/ヘキサン勾配)により精製して、標題化合物を得た。LRMS(APCI)計算値((C11H22N2O6SNa)[M+Na]+として):333.1;実測値:333.1。
{[(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)(メチル)アミノ]スルホニル}カルバミン酸tert−ブチル(1.25g、4.03mmol)をジクロロメタン10mLとトリフルオロ酢酸20mLに溶かし、室温で攪拌した。2時間後、溶液を濃縮し、ヘプタンとの共沸蒸留を2回繰り返し、標題化合物を得た。LRMS(APCI)計算値((C6H15N2O4S)[M+H]+として):211.1;実測値:211.1。
7−ブロモ−3−クロロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(1.41g、4.41mmol)、トリフルオロ酢酸{[((2R)−1,4−ジオキサン−2−イルメチル)(メチル)アミノ]スルホニル}アンモニウム(1.30g、4.01mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.183g、0.20mmol)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(0.347g、0.60mmol)、及び炭酸セシウム(3.91g、12.0mmol)を乾燥フラスコ中で混合した。乾燥ジオキサン50mLを加え、該溶液にアルゴンを5分間吹き込んだ。溶液を攪拌し、95℃に加熱した。2時間後、溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗った。有機層を単離し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/ヘキサン勾配)により精製して、標題化合物を得た。LRMS(APCI)計算値((C20H21ClN3O5S)[M+H]+として):450.1;実測値:450.1。
[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イルメチル]メチルカルバミン酸ベンジルのエナンチオ選択的合成
工程1:(2S)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−1,4−ジオキサン
(2R)−3−(ベンジルオキシ)プロパ−1,2−ジオール(2.00g、11.0mmol)及び臭化テトラブチルアンモニウム(708mg、2.20mmol)を1,2−ジクロロエタン50mLに溶かし、50%(w/w)水酸化ナトリウム水溶液50mLを迅速に加え、混合物を50℃に加熱した。18時間後、追加の1,2−ジクロロエタン50mLと50%(w/w)水酸化ナトリウム水溶液50mLを加えた。8時間後、さらに1,2−ジクロロエタン50mLを加えた。72時間後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、水と食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュ・カラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ7.26−7.35(m,5H);4.51−4.56(m,2H);3.72−3.82(m,4H);3.67−3.71(m,1H);3.58−3.64(m,1H);3.38−3.48(m,3H)。
丸底フラスコに、(2S)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]−1,4−ジオキサン(1.77g、8.48mmol)、10%Pd/C902mg及び無水エタノール50mLを入れた。水素バルーンを取り付けた三方コックをフラスコに取り付け、次いでフラスコを蒸散させ、再び水素を充填し(4回)、水素気流下で一夜攪拌した。混合物をセライトで濾過し、濃縮して、(2S)−1,4−ジオキサン−2−イルメタノールを得た。
[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イルメチル]メチルカルバミン酸ベンジル
[(2S)−1,4−ジオキサン−2−イルメチル]メチルカルバミン酸ベンジル
{[((2R)−1,4−ジオキサン−2−イルメチル)(メチル)アミノ]−スルホニル}アミンのエナンチオ選択的合成
工程1:エポキシド22B−1
工程2:トシル化体22B−2
工程3:1−(1,4−ジオキサン−2−イル)−N−メチルメタナミン塩酸塩
工程4:{[((2R)1,4−ジオキサン−2−イルメチル)(メチル)アミノ]スルホニル}アミン
1H−NMR(400MHz,MeOD):δ3.79(m,3H),3.71(m,2H),3.59(trd,J=2.7Hz,J=12Hz,1H),3.36(m,1H),3.10(m,2H),2.85(s,3H)。
N’−(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−N−(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)−N−メチルスルファミド(0.500g、1.11mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.692g、3.33mmol)、Pd2(dba)3(0.051g、0.056mmol)、(tBu3)PBF4(0.032g、0.11mmol)及びフッ化カリウム(0.212g、3.66mmol)を乾燥チューブ中で混合した。乾燥DMF5mLを加え、その溶液に5分間アルゴンを吹き込んだ。チューブを密封し、バイオテージ・イニシエーター・シリーズ・マイクロ波にて、135℃に20分間加熱した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、水、及び食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/ヘキサン勾配、次いで0〜10%メタノール/ジクロロメタン勾配)により精製して粗化合物(crude compound)を得た。この粗物質をメタノール10mL、ジクロロメタン40mL、及びヘキサン70mLの混合物から結晶化して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,D6−DMSO)δ10.52(s,1H);9.20(d,1H);8.55(d,1H);8.45(s,1H);8.13(s,1H);7.95(d,1H);7.75(d,1H);7.55(d,1H);7.32(d,1H);7.22(d,1H);3.88(s,3H);3.64−3.60(m,2H);3.58−3.54(m,1H);3.54−3.50(m,1H);3.44−3.40(m,1H);3.38−3.34(m,1H);3.14−3.10(m,3H);2.77(s,3H)。LRMS(APCI)計算値((C24H26N5O5S)[M+H]+として):496.2;実測値:496.2。
THF(600mL)及びトルエン(600mL)中の4−ブロモ−1−メチルピラゾール(101g、96wt%純度、600mmol)溶液を、真空/窒素サイクルにより3回脱ガス処理し、次いで窒素気流下に置いた。ホウ酸トリイソプロピル(147g、181mL、1.3当量)を加え、混合物を−74℃に冷却した。n−ヘキシルリチウム溶液(2.3M/ヘキサン、391mL)をカニューレ経由で90分でゆっくりと添加し、その間、温度を67℃に保持した。得られた粘稠なピンクの溶液を15分間熟成させた。ピナコール(106g、1.5当量)を加え、その混合物を40分かけて+25℃に昇温した。混合物を80分間熟成させた。水(54g、5.0当量)を10分間で滴下し、白色スラリーを形成させた。このスラリーを室温で2.5時間熟成させた。固形物を濾取し、MTBE(2×250mL)で洗い、減圧下に35℃で16時間乾燥した。中間体23A−1を乾燥白色固体として得た。
N−[(2R)−1,4−ジオキサン−2−イルメチル]−N−メチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド(化合物59)の別途合成
N’−(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−N−(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)−N−メチルスルファミド(141.6g;34wt%純度、48.14g、107mmol)、ピナコレート23A−1(52.50g)、及びジ(ビストリフェニルホスフィン)パラジウム(327mg、0.64mmol、0.006当量)からなる脱ガス溶液を100℃に30分間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、2.0N−NaOH(200mL)を加え、さらにエコソルブ(Ecosorb)C941を加えた。この混合物を室温で1時間攪拌し、次いで30gのソルカフロック(SolkaFloc)で濾過した。濾液を70mLの5.0N−HClで酸性とし、次いで、130mLの水を加えた。得られたスラリーを濾過し、H2O/DMF(2:1)(500mL)で洗い、減圧下に60℃で乾燥し、化合物59を得た。
工程1:N−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファミド
フラスコに、CH2Cl210mL中のN−tert−ブトキシカルボニル−N−[4−(ジメチルアザニウムイリデン)−1,4−ジヒドロピリジン−1−イルスルホニル]アザニド(2.19g、7.27mmol)、塩化N−メチルテトラヒドロフラン−3−アミニウム(1.00g、7.27mmol)及びトリエチルアミン(1.01mL、7.27mmol)を入れた。2時間後に、溶液を減圧濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー(10〜100%EtOAc/ヘキサン)により精製して、{[メチル(テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ]スルホニル}カルバミン酸tert−ブチルを得た。
7−ブロモ−3−クロロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(665mg、2.07mmol)、N−メチル−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファミド(372mg、2.06mmol)、Pd2(dba)3(95mg、0.10mmol)、9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(キサントホス)(179mg、0.310mmol)及び炭酸セシウム(2.02g、6.19mmol)を、アルゴンを通した乾燥フラスコに加えた。フラスコに30mLの乾燥ジオキサンを入れ、その溶液に10分間アルゴンを吹き込んだ。反応混合物を95℃に加熱し、アルゴン下で攪拌した。2時間後、混合物を室温まで冷やし、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水及び食塩水で洗い、次いで、Na2SO4で乾燥した。この溶液を濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.59(s,1H);8.97(d,1H);8.50(d,1H);7.95(d,1H);7.79(d,1H);7.54(dd,1H);7.40(d,1H);7.22(d,1H);4.47−4.53(m,1H);3.75−3.80(m,1H);3.42−3.53(m,3H);2.67(s,3H);1.93−2.00(m,1H);1.50−1.72(m,1H)。LRMS(APCI)計算値((C19H19ClN3O4S)[M+H]+として):420.1;実測値:420.1。
分離したエナンチオマーは同じ方法で処理を行った。エナンチオマーBについての手順について記載する。
方法A:
N−(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド(0.050g、0.15mmol)、イソプロピルピペラジン(0.038g、0.30mmol)、Pd2(dba)3(1.5mg、0.0015mmol)、BINAP(3.0mg、0.0045mmol)、及びナトリウムtert−ブトキシド(0.043g、0.45mmol)を、アルゴンを通した乾燥フラスコ中に加えた。乾燥ジオキサン3.0mLを加え、その溶液に5分間アルゴンを吹き込んだ。反応液を攪拌し、105℃に加熱した。12時間後、反応混合物を酢酸エチル100mL、水100mL、及び飽和塩化アンモニウム25mLに注いだ。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮し、逆相HPLC(20〜100%アセトニトリル/水勾配、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)にて精製し、標題化合物を得た。
N−(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド(0.100g、0.30mmol)、Pd2(dba)3(6mg、0.006mmol)、rac−BINAP(11mg、0.018mmol)、及び炭酸セシウム(0.490g、1.50mmol)を、乾燥チューブ中で併合混合した。イソプロピルピペラジン(0.170mL、1.20mmol)及び0.70mLの乾燥ジメチルホルムアミドを加え、チューブを密封した。反応内容物をバイオテージ・イニシエーター・シリーズ・マイクロ波にて180℃で15分間加熱した。反応内容物を部分的に濃縮し、逆相HPLC(10〜100%アセトニトリル/水勾配、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)にて精製し、標題化合物を得た。
1H−NMR(600MHz,CD3OD)δ8.64(d,1H);8.18(s,1H);7.96(d,1H);7.68(d,1H);7.60(dd,1H);7.20(d,1H);7.18(d,1H);3.45(m,4H);3.04(s,3H);2.78(m,5H);1.14(d,6H)。LRMS(APCI)計算値(C22H27N4O3S[M+H]+として):427.2;実測値:427.2。
7−アミノ−3−クロロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(0.70g、2.7mmol)を乾燥ジクロロメタン20mL及び乾燥アセトニトリル5mLに溶かした。メトキシ酢酸(0.32mL、4.1mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)(0.79g、4.1mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBt)(0.55g、4.1mmol)を加え、その溶液を室温で攪拌した。12時間後、反応溶液を300mLの酢酸エチルと100mLの水に注いだ。有機層を分離し、食塩水100mLで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/ヘキサン勾配)により精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ10.29(s,1H);8.94(d,1H);8.58(d,1H);8.46(d,1H);8.10(dd,1H);7.77(d,1H);7.40(d,1H);7.20(d,1H);4.04(s,2H);3.36(s,3H)。LRMS(APCI)計算値(C17H14ClN2O3[M+H]+として):329.1;実測値:329.1。
ピリジン(0.3mL)中の8−アミノ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(6.4mg、0.021mmol)の0℃の溶液に、触媒量の4−ジメチルアミノピリジン(スパーテルの先端量)及びクロロギ酸エチル(0.1mL、0.31M/CH2Cl2)を加えた。次いで、混合物を室温で攪拌した。7時間後、さらにクロロギ酸エチル(3μL、0.032mmol)を加えた。14時間攪拌した後、新たに追加のクロロギ酸エチル(6μL、0.064mmol)を加え、さらに2時間攪拌した。
ピリジン(0.3mL)中の8−アミノ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(6.4mg、0.021mmol)の0℃溶液に、イソシアン酸エチル(0.1mL、0.38M/CH2Cl2)を加えた。次いで、混合物を室温で4時間攪拌し、さらに50℃で加熱した。3時間後、追加のイソシアン酸エチル(3μL、0.038mmol)を加え、混合物を70℃に加熱した。14時間攪拌した後、イソシアン酸エチル(9μL、0.114mmol)を新たに追加し、80℃に加熱した。さらにイソシアン酸エチル(20μL、0.253mmol)を2時間後に加え、14時間加熱を続けた。次いで、混合物を濃縮乾固した。粗残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(100%〜85%CH2Cl2/MeOH勾配)及び逆相HPLC(30〜100%アセトニトリル/水勾配、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)により精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,DMSO−D6)δ9.24(d,1H),8.69(d,1H),8.14(d,1H),7.85(d,2H),7.80(d,1H),7.67(dd,1H),7.53(t,2H),7.45(t,2H),7.31(s,2H),2.95(m,2H),0.93(t,3H)。LRMS(APCI)計算値(C23H20N3O2[M+H]+として):370.1;実測値:370.1。
化合物19(194mg、0.434mmol)及び8mLのCH2Cl2をフラスコに入れ、0℃に冷却した。N−メチルモルホリン(0.19mL、1.74mmol)及び塩化2−クロロエタンスルホニル(90μL、0.87mmol)を加え、溶液を室温まで昇温した。18時間後、溶液をEtOAcで希釈し、水と食塩水で洗い、Na2SO4で乾燥した。溶液を減圧濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー(10〜100%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製して、標題化合物257を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ9.14(d,1H);8.73(d,1H);8.19(d,1H);7.69−7.72(m,2H);7.58(dd,1H);7.49−7.54(m,3H);7.44−7.47(m,1H);7.39(d,1H);7.19−7.25(m,2H);6.57(dd,1H);6.37(dd,1H);6.30(app d,1H);6.21(d,1H);6.00(d,1H);4.86(s,2H);3.72(s,3H);3.65(s,3H)。LRMS(APCI)計算値((C31H27N2O5S)[M+H]+として):539.2;実測値:539.2。
化合物258は、実施例4Bに記載した方法を介して、257から調製した。1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.69(s,1H);9.29(257,1H);8.68(d,1H);7.98(d,1H);7.86−7.90(m,2H);7.78(d,1H);7.52−7.58(m,3H);7.45−7.48(m,1H);7.41(d,1H);7.29(d,1H);6.86(dd,1H);6.20(d,1H);6.06−6.10(m,1H)。LRMS(APCI)計算値((C22H17N2O3S)[M+H]+として):389.1;実測値:389.1。
化合物258(20.0mg、0.051mmol)及びピロリジン(13μL、0.15mmol)を2mLのMeOHと1mLのCH2Cl2に溶かした。18時間後、溶液を窒素気流下で濃縮し、逆相HPLC(20〜100%CH3CN/水、0.1%TFAモディファイヤー含有)により精製して、標題化合物259を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ9.13(d,1H);8.74(d,1H);7.92(d,1H);7.73(dd,1H);7.68−7.73(m,2H);7.58(d,1H);7.49−7.53(m,2H);7.42−7.45(m,1H);7.36(d,1H);7.23(d,1H);3.28−3.32(m,2H);3.08−3.12(m,2H);2.60−2.65(m,4H);1.88−1.94(m,4H)。LRMS(APCI)計算値((C26H26N3O3S)[M+H]+として):460.2;実測値:460。
化合物44(5.0mg、0.013mmol)を0.5mLのMeOH及び1mLのCH2Cl2に溶かし、次いで、トリメチルシリルジアゾメタン(14μLの2M/CH2Cl2溶液、0.03mmol)を加えた。30分後、追加のトリメチルシリルジアゾメタン(14μLの2M/CH2Cl2溶液、0.03mmol)を加えた。さらに30分後、この溶液を減圧濃縮し、標題化合物260を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ9.10(d,1H);8.69(d,1H);8.16(d,1H);7.77(dd,1H);7.64−7.67(m,2H);7.59(d,1H);7.45−7.49(m,2H);7.37−7.42(m,2H);7.23(d,1H);3.39(s,3H);2.84(s,3H)。LRMS(APCI)計算値((C22H19N2O3S)[M+H]+として):391.1;実測値:391.1。
化合物7(100.0mg、0.246mmol)、パラホルムアルデヒド(24mg、0.27mmol)、及びNaBH(OAc)3(57mg、0.27mmol)を4mLのジクロロメタンと2mLのジオキサンに懸濁し、一夜攪拌した。18時間後、追加のパラホルムアルデヒド(122mg、1.35mmol)、NaBH(OAc)3(172mg、0.81mmol)及びジオキサン5mLを加え、混合物を60℃に加熱した。24時間後、追加のパラホルムアルデヒド(222mg、2.46mmol)及びNaBH(OAc)3(521mg、2.46mmol)を加えた。さらに24時間後、混合物をEtOAcで希釈し、水と食塩水で洗い、次いでNa2SO4で乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー(10〜100%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製して、標題化合物261を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ8.75(d,1H);8.56(d,1H);7.65(d,1H);7.43(d,1H);7.18(d,1H);7.09(d,1H);7.03(dd,1H);6.89(d,1H);6.49(d,1H);6.36(dd,1H);4.58(s,2H);3.84(s,3H);3.76(s,3H);3.17(s,3H)。LRMS(APCI)計算値((C24H22ClN2O3)[M+H]+として):421.1;実測値:420.7。
化合物139(10mg、0.033mmol)及びトリエチルアミン(14μL、0.10mmol)をジクロロメタン2mLに懸濁し、クロリドリン酸ジメチル(7μL、0.066mmol)を加えた。30分後に、懸濁液を40℃に加熱した。さらに2時間後に、クロリドリン酸ジメチル(36μL、0.33mmol)を加えた。さらに18時間後、黄色溶液を酢酸エチルに注ぎ、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水及び食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。残渣を逆相HPLC(20〜100%アセトニトリル/水勾配、0.05%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)により精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ8.89(d,1H);8.63(s,1H);7.88(s,1H);7.82(d,1H);7.79(s,1H);7.51(d,1H);7.32−7.38(m,2H);7.18−7.22(m,1H);6.06(br d,1H);3.94(s,3H);3.79(s,3H);3.77(s,3H)。LRMS(APCI)計算値((C20H20N4O4P)[M+H]+として):411.1;実測値:411.1。
MeOH(30mL)中のN−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド(0.50g、1.3mmol)の攪拌スラリーに、NaBH4(100mg、2.6mmol)を加えた。反応混合物を30分間攪拌放置し、1N−HCl、次いで、1N−NaOHで処理し、濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、食塩水で洗った。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、次いでフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CD3OD)δ8.66(d,1H);8.38(d,1H);7.15−7.71(m,10H);5.28(s,1H);2.96(s,3H)。LRMS(APCI)計算値((C21H19N2O3S)[M+H]+として:379.1;実測値:379.1。
AcOH(1mL)中のN−(5−ヒドロキシ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド(50mg、0.13mmol)の攪拌溶液に、Ac2O(0.5mL)を加えた。反応混合物を120℃に1日加熱し、濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H);8.11(s,1H);7.18−7.63(m,10H);6.75(s,1H);3.03(s,3H);2.23(br s,3H)。LRMS(APCI)計算値((C23H21N2O4S)[M+H]+として):421.1;実測値:421.1。
THF(3mL)中のN−(5−ヒドロキシ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド(30mg、0.079mmol)の攪拌溶液に、NaH(60%、10mg、0.25mmol)を0℃で加えた。10分後に、MeI(50uL、0.80mmol)を加え、得られた混合物を室温で4時間攪拌放置した。反応混合物を水で処理し、EtOAcで希釈し、食塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)、濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H);8.07(s,1H);7.19−7.60(m,10H);4.71(br s,1H);3.50(br s,3H);3.28(s,3H);2.79(s,3H)。LRMS(APCI)計算値((C23H23N2O3S)[M+H]+として):407.1;実測値:407.2。
化合物263(10.0mg、0.022mmol)及びZn粉末(14mg、0.22mmol)をAcOH2mLに懸濁し、100℃に加熱した。24時間後、混合物を0.45μのナイロンシリンジフィルターで濾過し、減圧濃縮し、逆相HPLC(0.1%TFAモディファイヤー含有20〜80%CH3CN/水)で精製して、N,N−(3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)ビス−メタンスルホンアミドを得た。
EtOH(7mL)中のN−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド(0.10g、027mmol)の攪拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.30g、4.3mmol)を加えた。反応混合物を90℃に5時間加熱し、室温に冷やし、濃縮、フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、3:2の異性体混合物として標題化合物を得た。主な異性体としては;1H−NMR(600MHz,CD3OD)δ8.82(d,1H);8.30(d,1H);7.00−7.70(m,10H);3.02(s,3H)。LRMS(APCI)計算値((C21H18N3O3S)[M+H]+として):392.1;実測値:392.1。
CH2Cl2(2mL)中のN−(5−ヒドロキシ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド(40mg、0.11mmol)の攪拌溶液に、SOCl2(30uL、0.41mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間攪拌放置し、減圧下に濃縮した。残渣にCH2Cl2(2mL)とピロリジン(0.10mL、1.2mmol)を0℃で加えた。混合物は浴で室温に戻し、一夜攪拌放置した。混合物を濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CD3OD)δ8.83(s,1H);7.91(s,1H);7.15−7.64(m,10H);4.31(br s,1H);3.02(s,3H);2.09(br s,4H);1.61(br s,4H)。LRMS(APCI)計算値((C25H26N3O2S)[M+H]+として):432.2;実測値:432.1。
以下の化合物は反応工程図7に従い製造した。
THF3mL中の化合物12(100.0mg、0.293mmol)の溶液に、LiAlH4(22mg、0.586mmol)を加えた。1時間後、水22μLを加えて反応を停止した。30分後、2.5M−NaOH66μLを加え、30分後に、さらに22μLの水を加え、その混合物を激しくかき混ぜた。18時間後、混合物を濾過し、固形物をEtOAc(100mL)及びMeOH/CH2Cl2(1:1)溶液(50mL)で順次洗浄した。濾液を減圧濃縮して粗ジオール309を得た。LRMS(APCI)計算値((C21H18NO2)[M+H]+として):316.1;実測値:316.2。
ジオール309(90mg、0.285mmol)、イミダゾール(49mg、0.71mmol)及び塩化tert−ブチルジメチルシリル(0.31mmol、48mg)を3mLのDMFに溶かした。1時間後、追加量2mLのDMFを加えた。1時間後、追加量のイミダゾール(49mg、0.71mmol)と塩化tert−ブチルジメチルシリル(0.31mmol、48mg)を加えた。さらに18時間後、混合物をEtOAcに注ぎ、水と食塩水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮して粗アルコール310を得た。LRMS(APCI)計算値((C27H32NO2Si)[M+H]+として):430.2;実測値:430.2。
CH2Cl25mL中のアルコール310(123mg、0.286mmol)の溶液に、二酸化マンガン(250mg、2.88mmol)を加えた。72時間後、混合物を45μナイロンシリンジフィルターで濾過し、減圧濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー(5〜60%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製して、ケトン311を得た。LRMS(APCI)計算値((C27H30NO2Si)[M+H]+として):428.2;実測値:428.2。
1mLのTHF中のケトン311(58mg、0.14mmol)の溶液に、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(2M/THF溶液、8μL、0.15mmol)を加えた。30分後に、この溶液をEtOAcに注ぎ、水と食塩水で洗い、次いで、Na2SO4で乾燥した。溶液を濾過し、減圧濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー(10〜100%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製して、アルコール312を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ9.08(d,1H);8.68(d,1H);8.21(s,1H);7.68(dd,1H);7.64−7.67(m,2H);7.57(s,1H);7.44−7.48(m,2H);7.37−7.41(m,1H);7.35(d,1H);7.23(d,1H);4.81(s,2H)。
化合物313は実施例41に記載したのと類似の方法で調製した;ただし、水素化ジイソブチルアルミニウムを還元剤として使用した。LRMS(APCI)計算値((C21H25ClNO2Si)[M+H]+として):386.1;実測値:385.7。
化合物313(185mg、0.479mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(199mg、0.959mmol)、Pd(dppf)Cl2(35mg、0.048mmol)及びK2CO3(199mg、1.44mmol)をジオキサン3mLに懸濁した。アルゴンを10分間、混合物に流し、次いで、95℃に加熱した。18時間後、混合物をEtOAc中に注ぎ、飽和NaHCO3水と食塩水で洗い、次いでNa2SO4で乾燥した。溶液を濾過して減圧濃縮し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィー(10〜100%EtOAc/ヘキサン勾配)により精製して、標題化合物314を得た。LRMS(APCI)計算値((C25H30N3O2Si)[M+H]+として):432.2;実測値:431.7。
化合物315は実施例42に記載したのと類似の方法で、化合物228から調製した。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ9.02(d,1H);8.57(d,1H);8.26(d,1H);7.92(d,1H);7.81(s,1H);7.73(dd,1H);7.62(dd,1H);7.36(d,1H);7.25(d,1H);4.86(d,2H);3.99(s,3H);1.84(t,1H)。LRMS(APCI)計算値((C19H16N3O2)[M+H]+として):318.1;実測値:317.8。
化合物315(12mg、0.038mmol)を0.5mLのジクロロメタン及び0.1mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶かし、0℃に冷却した。DMAP(2mg、0.019mmol)とトリエチルアミン(20μL、0.14mmol)を加え、次いで、塩化アセチル(7μL、0.10mmol)を加えた。混合物を0℃で3時間攪拌し、その時点で飽和塩化アンモニウム水で反応停止し、ジクロロメタンで3回抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。逆相HPLC(10〜100%アセトニトリル/水勾配、0.05%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)により精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H);8.59(s,1H);8.26(s,1H);7.93(s,1H);7.83(s,1H);7.68(d,1H);7.61(d,1H);7.40(d,1H);7.26−7.24(m,1H);5.24(s,2H);3.99(s,3H);2.14(s,3H)。LRMS(APCI)計算値((C21H18N3O3)[M+H]+として):360.1;実測値:360.1。
化合物315(10mg、0.032mmol)をジクロロメタン0.5mL及びN,N−ジメチルホルムアミド0.1mLに溶かし、0℃に冷却した。DMAP(2mg、0.019mmol)とトリエチルアミン(16μL、0.12mmol)を加え、次いで、塩化ベンゾイル(10μL、0.08mmol)を加えた。混合物を0℃で3時間攪拌し、その時点で飽和塩化アンモニウム水で反応停止し、ジクロロメタンで3回抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。逆相HPLC(10〜100%アセトニトリル/水勾配、0.05%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)により精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H);8.62(s,1H);8.36(s,1H);8.09(d,2H);7.93(s,1H);7.83(s,1H);11.73(d,1H);7.64(d,1H);7.58(t,1H);7.45(t,2H);7.42−7.41(m,1H);7.27(d,1H);5.50(s,2H);3.99(s,3H)。LRMS(APCI)計算値((C26H20N3O3)[M+H]+として):422.1;実測値:422.1。
化合物312(30.0mg、0.096mmol)とNEt3(27μL、0.19mmol)との溶液に、塩化メタンスルホニル(22G注射針から1滴)を0℃で加えた。30分後に、追加量の塩化メタンスルホニル(22G注射針から1滴)を加えた。30分後に、追加量の塩化メタンスルホニル(22G注射針から2滴)を加えた。さらに2時間後、反応混合物をEtOAcに注ぎ、飽和NaHCO3水及び食塩水で洗い、Na2SO4で乾燥した。溶液を濾過し、減圧濃縮し、粗メシル化体をそのまま次工程で使用した。
工程1からの粗メシル化体(37mg、0.01mmol)及びメタンスルフィン酸ナトリウム(19mg、0.19mmol)をDMF2mLに懸濁し、45℃に加熱した。1時間後、反応混合物をEtOAcに注ぎ、水と食塩水で洗い、次いで、Na2SO4で乾燥した。溶液を濾過し、減圧濃縮して化合物318及び319の混合物を得た。2つの化合物は逆相HPLC(0.1%TFAモディファイヤー含有30〜100%CH3CN/水)で精製し、TFA塩とした。
メタンスルフィン酸(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メチル(化合物319):1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ9.29(d,1H);8.98(d,1H);8.25(d,1H);7.73(dd,1H);7.67−7.70(m,2H);7.64(d,1H);7.39−7.52(m,5H);5.15(ABq,2H);2.68(s,3H)。LRMS(APCI)計算値((C22H18NO3S)[M+H]+として):376.1;実測値:376.1。
THF1mL中の化合物315(10.0mg、0.032mmol)の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)(21G注射針から1滴)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(21G注射針から1滴)を加えた。18時間後、さらにDPPA(21G注射針から2滴)及びDBU(21G注射針から2滴)を加えた。さらに24時間後、追加量のDPPA(21G注射針から4滴)及びDBU(21G注射針から4滴)を加えた。さらに24時間後、この溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水と食塩水で洗い、次いでNa2SO4で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して、粗アジドをそのまま次工程で使用した。
実施例48、工程1に記載したのと類似の方法により、化合物315を対応するメシル化体に変換した。粗メシル化体を5mLのTHFに溶かし、メタンスルホンアミド(60mg、0.63mmol)及びK2CO3(87mg、0.63mmol)を加えた。30分後、混合物を55℃に加熱し、次いで1mLのDMFを加えた。さらに1時間後、追加のDMF1mLを加えた。18時間後、混合物をEtOAcに希釈し、飽和NaHCO3水及び食塩水で洗い、Na2SO4で乾燥した。溶液を濾過し、減圧濃縮し、逆相HPLC(30〜100%CH3CN/水、0.05%TFAモディファイヤー含有)で精製し、標題化合物321を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ9.02(d,1H);8.58(s,1H);8.23(s,1H);7.92(s,1H);7.83(s,1H);7.72(dd,1H);7.61(d,1H);7.39(d,1H);7.22(d,1H);4.89(br s,1H);4.47−4.49(m,2H);3.99(s,3H);2.97(s,3H)。LRMS(APCI)計算値((C20H19N4O3S)[M+H]+として):395.1;実測値:395.1。
化合物263(15mg、0.04mmol)をEtOH8mLと1N−HCl(1mL)に溶解し、10%パラジウム/炭素4mgを加え、その混合物をパールシェーカーにて45psiの水素圧下に置いた。24時間後、反応混合物を45μナイロンシリンジフィルターで濾過し、減圧下に濃縮し、逆相HPLC(10〜60%CH3CN/水、0.1%TFAモディファイヤー含有)で精製し、過剰に還元されたベンジル型アルコール:N−(5−ヒドロキシ−3−フェニル−10,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミドを得た。
粗ベンジル型アルコール(5mg、0.013mmol)を5mLのCH2Cl2に溶かし、25mgのMnO2とともに2時間攪拌した。反応混合物を45μナイロンシリンジフィルターで濾過し、減圧下に濃縮し、逆相HPLC(30〜100%CH3CN/水、0.1%TFAモディファイヤー含有)で精製して、標題化合物322を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ8.83(d,1H);8.54(d,1H);7.65(d,1H);7.57−7.59(m,2H);7.41−7.47(m,3H);7.35−7.39(m,1H);7.25(d,1H);6.57(s,1H);3.43−3.46(m,2H);3.18−3.22(m,2H);2.98(s,3H)。LRMS(APCI)計算値((C21H19N2O3S)[M+H]+として):379.1;実測値:379.1。
乾燥アセトニトリル中の化合物139(10mg、0.033mmol)の溶液に、N−クロロコハク酸イミド(5mg、0.036mmol)を加え、75℃に加熱した。3時間後に、1モルの水酸化ナトリウムを加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮し、逆相HPLC(10〜70%アセトニトリル/水勾配、0.1%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)で精製し、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ8.99(d,1H);8.25(d,1H);8.23(d,1H);8.03(s,1H);7.36(d,1H);7.19(d,1H);7.08(d,1H);7.01(d,1H);3.96(s,3H)。LRMS(APCI)計算値((C18H14ClN4O)[M+H]+として):337.1;実測値:337.1。
化合物45(100mg、0.275mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.113mL、0.825mmol)、テトラフルオロホウ酸トリ−t−ブチルホスホニウム(0.032g、0.032mmol)、酢酸パラジウム(II)(6mg、0.027mmol)、及びモリブデンヘキサカルボニル(73mg、0.275mmol)をDMF2mL及びメタノール1mLに溶かした。反応混合物をバイオテージ・イニシエーター・シリーズ・マイクロ波にて130℃で30分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水及び食塩水で洗い、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を逆相HPLC(30〜100%アセトニトリル/水勾配、0.05%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)で精製し、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.59(s,1H);9.32(d,1H);8.89(d,1H);8.01(d,1H);7.80(d,1H);7.61(dd,1H);7.51(d,1H);7.29(d,1H);3.92(s,3H);2.73(s,6H)。LRMS(APCI)計算値((C18H17N3O5S)[M+H]+として):388.1;実測値:388.1。
7−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−カルボン酸メチル(17mg、0.044mmol)を1mLのTHF及び1mLの1M水酸化ナトリウム水に溶かした。2時間後、混合物に1mLの1M−HClを加えて反応停止させ、有機層を減圧除去した。この物質を凍結乾燥し、7−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−カルボン酸を得た。
(登録商標)隔壁を取り付けた試験管に、化合物1(1.0g、3.1mmol)、PdCl2(dppf)(0.12g、0.16mmol)、及びビニルトリフルオロホウ酸カリウム(0.42g、3.1mmol)を入れた。試験管を吸引しながらアルゴンを充填することを3回繰り返した。完全に脱ガスしたn−PrOH(30mL)を加え、次いでトリエチルアミン(1.3mL、9.4mmol)を添加した。混合物を100℃に3時間加熱した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を減圧濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー(シリカ、0〜25%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ8.80(d,1H);8.53(d,1H);8.27(d,1H);7.76(dd,1H);7.57(d,1H);7.32(d,1H);7.26(d,1H);6.83(dd,1H);5.94(d,1H);5.43(d,1H)。LRMS(APCI)計算値((C16H11ClNO)[M+H]+として):268.1;実測値:268.1。
3−クロロ−7−ビニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(0.30g、1.12mmol)を17mLのDMSOと3.0mLの水に溶かした。N−ブロモコハク酸イミド(0.20g、1.12mmol)を加え、反応液を油浴中60℃で1時間加熱し、この時点で追加量0.1gのN−ブロモコハク酸イミド(0.56mmol)を加え、混合物をさらに45分間、60℃で攪拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。併合した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた粗残渣をテトラヒドロフラン30mLとt−BuOH6mLに溶かした。t−BuOK(1.0M/THF、2.24mL、2.24mmol)を滴下し、得られた橙黄色スラリーを室温で45分間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。併合した有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー(シリカ、0〜25%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ8.79(d,1H);8.49(d,1H);8.20(d,1H);7.57(d,1H);7.55(dd,1H);7.27(d,1H);7.23(d,1H);3.99(dd,1H);3.21(dd,1H);2.84(dd,1H)。
3−クロロ−7−(1−ヒドロキシエチル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オール;LRMS(APCI)計算値((C16H15ClNO2)[M+H]+として):288.1;実測値:288.1。
3−クロロ−7−(2−ヒドロキシエチル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オール;LRMS(APCI)計算値((C16H15ClNO2)[M+H]+として):288.1;実測値:288.1。
7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−3−クロロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ8.80(d,1H);8.52(d,1H);8.12(d,1H);7.58(dd,1H);7.53(d,1H);7.29−7.27(m,2H);3.86(t,2H);2.96(t,2H);0.84(s,9H);−0.04(s,6H)。
(登録商標)隔壁を取り付けた試験管に、7−(1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−3−クロロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(50mg、0.13mmol)、PdCl2(PPh3)2(9mg、0.013mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(78mg、0.38mmol)、及び炭酸ナトリウム(40mg、0.38mmol)を入れた。試験管を吸引しながらアルゴンを充填することを3回繰り返した。完全に脱ガスしたジオキサン(1.2mL)を加え、その混合物を一夜100℃で攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー(シリカ、20〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ8.99(d,1H);8.58(d,1H);8.19(d,1H);7.90(d,1H);7.97(s,1H);7.72(dd,1H);7.56(d,1H);7.32(d,1H);7.22(d,1H);5.01(q,1H);3.97(s,3H);1.44(d,3H);0.90(s,9H);0.06(s,3H);−0.02(s,3H)。LRMS(APCI)計算値((C26H32N3O2Si)[M+H]+として):446.2;実測値:446.2。
7−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;1H−NMR及びLRMSデータは、7−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オンに適合した。τR:21.5分(分析用キラルHPLC、ASカラム、0.46cm×25cm、18%エタノール/ヘプタン、無勾配、流速=0.75mL/分)。
(登録商標)隔壁を取り付けた試験管に、7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−3−クロロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(9mg、0.023mmol)、PdCl2(PPh3)2(2mg、0.002mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(14mg、0.068mmol)、及び炭酸ナトリウム(7mg、0.068mmol)を入れた。試験管を吸引しながらアルゴンを充填することを3回繰り返した。完全に脱ガスしたジオキサン(0.5mL)を加え、その混合物を一夜100℃で攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー(シリカ、20〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。LRMS(APCI)計算値((C26H32N3O2Si)[M+H]+として):446.2;実測値:446.2。
7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(5mg、0.011mmol)をテトラヒドロフラン0.5mLに溶かした。フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M/THF、0.013mL、0.013mmol)を加え、その混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと食塩水で希釈し、食塩水で2回洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。逆相HPLC(10〜70%アセトニトリル/水勾配、0.05%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)により精製し、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ9.01(d,1H);8.58(s,1H);8.16(d,1H);7.92(s,1H);7.81(s,1H);7.59(dd,1H);7.56(d,1H);7.35(d,1H);7.24(d,1H);3.99(s,3H);3.96(t,2H);3.03(t,2H)。水酸基のプロトンは観察されなかった。LRMS(APCI)計算値((C20H18N3O2)[M+H]+として):332.1;実測値:332.1。
7−(1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−3−クロロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(20mg、0.05mmol)をテトラヒドロフラン1mLに取り込んだ。フッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M/THF、0.06mL、0.06mmol)を加え、その混合物を室温で45分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、そのままフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカ、0〜35%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ8.80(d,1H);8.50(d,1H);8.23(d,1H);7.76(dd,1H);7.60(d,1H);7.31(d,1H);7.26(d,1H);5.06(q,1H);1.55(d,3H)。水酸基のプロトンは観察されなかった。LRMS(APCI)計算値((C16H13ClNO2)[M+H]+として):286.1;実測値:286.1。
3−クロロ−7−ビニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(20mg、0.075mmol)をテトラヒドロフラン1mLに溶かした。Rh(COD)2BF4(3mg、0.007mmol)を加え、次いで、9−BBN(0.5M/THF,0.44mL、0.22mmol)を滴下し、反応液を一夜攪拌した。反応液を0℃に冷やし、1M水酸化ナトリウム(2.5ml)と30%過酸化水素水(0.75mL)を同時添加して反応停止させ、5時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチルと食塩水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー(0〜60%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H);8.03(s,1H);7.54(s,1H);7.28(m,2H);7.17−7.14(m,2H);5.31(s,1H);2.70(q,2H);1.25(t,3H)。水酸基のプロトンは観察されなかった。LRMS(APCI)計算値((C16H15ClNO)[M+H]+として):272.1;実測値:272.1。
3−クロロ−7−ビニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(0.10g、0.37mmol)を4mLのTHFと2mLの水に溶かした。4−メチルモルホリンN−オキシド(50%w/w水溶液、0.105mL、0.45mmol)を加え、次いで四酸化オスミウム(4%w/w水溶液、0.24mL、0.037mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌し、その時点で10%w/wチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、10分間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで2回抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮して、フラッシュ・クロマトグラフィー(シリカ、20〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ8.80(d,1H);8.49(d,1H);8.24(d,1H);7.76(dd,1H);7.60(d,1H);7.32(d,1H);7.25(d,1H);4.99(dd,1H);3.87(dd,1H);3.70(dd,1H)。水酸基のプロトンは観察されなかった。LRMS(APCI)計算値((C16H13ClNO3)[M+H]+として):302.1;実測値:302.1。
(登録商標)隔壁を取り付けた試験管に、3−クロロ−7−(1,2−ジヒドロキシエチル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(9mg、0.03mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(12mg、0.060mmol)、Pd2(dba)3(1mg、0.001mmol)、(tBu3)PBF4(1mg、0.003mmol)及びフッ化カリウム(6mg、0.098mmol)を入れた。試験管を吸引しながらアルゴンを充填することを3回繰り返した。完全に脱ガスしたDMF(0.9mL)を加え、その反応液をマイクロ波で180℃に30分間加熱した。反応液を酢酸エチル/食塩水混合物に注ぎ、食塩水で2回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に濃縮し、逆相HPLC(10〜70%アセトニトリル/水勾配、0.05%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)で精製し、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ9.00(d,1H);8.58(d,1H);8.27(s,1H);7.91(s,1H);7.81(s,1H);7.75(d,1H);7.61(d,1H);7.38(d,1H);7.24(d,1H);5.0(dd,1H);3.99(s,3H);3.87(dd,1H);3.72(d,1H)。水酸基のプロトンは観察されなかった。LRMS(APCI)計算値((C20H18N3O3)[M+H]+として):348.1;実測値:348.1。
3−クロロ−7−(1,2−ジヒドロキシエチル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(60mg、0.20mmol)をテトラヒドロフラン1.8mLと水0.9mLに溶かした。過ヨウ素酸ナトリウム(51mg、0.24mmol)を加え、反応液を室温で1時間攪拌した。次いで、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー(シリカ、10〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ10.15(s,1H);8.85(d,1H);8.73(d,1H);8.54(d,1H);8.20(dd,1H);7.75(d,1H);7.47(d,1H);7.31(d,1H)。
3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−カルバルデヒド(25mg、0.093mmol)を熱ジクロロメタン4mLに溶かした。この溶液を室温まで冷やし、塩化エチルマグネシウム(2.0M/THF、0.047mL、0.093mmol)を加えた。反応液を室温で1.5時間攪拌し、その時点で飽和塩化アンモニウム水を加えて、反応停止した。混合物をジクロロメタンで3回抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー(シリカ、5〜60%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ8.80(d,1H);8.52(d,1H);8.21(d,1H);7.73(dd,1H);7.60(d,1H);7.32(d,1H);7.27(d,1H);4.79(t,1H);1.99(s,1H);1.89−1.79(m,2H);0.94(t,3H)。LRMS(APCI)計算値((C17H15ClNO2)[M+H]+として):300.1;実測値:300.1。
7−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(7mg、0.02mmol)をテトラヒドロフラン1mLに溶かした。水素化ナトリウム(60%油中分散液、10mg)を加え、反応液を室温で2時間攪拌した。ヨウ化メチル(26μL、0.42mmol)を加え、反応液をさらに3時間攪拌した。次いで反応液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水との混合物に注いだ。水層を酢酸エチルで2回抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、逆相HPLC(10〜100%アセトニトリル/水勾配、0.05%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)で精製し、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ9.05(d,1H);8.73(s,1H);8.21(d,1H);7.94(s,1H);7.85(s,1H);7.73(dd,1H);7.65(d,1H);7.51(d,1H);7.34(d,1H);4.47(q,1H);4.01(s,3H);3.27(s,3H);1.46(d,3H)。LRMS(APCI)計算値((C21H20N3O2)[M+H]+として):346.2;実測値:346.2。
7−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(7mg、0.02mmol)をテトラヒドロフラン1mLに溶かした。水素化ナトリウム(60%油中分散液、10mg)を加え、反応液を室温で2時間攪拌した。ヨウ化メチル(26μL、0.42mmol)を加え、反応液をさらに3時間攪拌した。次いで反応液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水との混合物に注いだ。水層を酢酸エチルで2回抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧濃縮し、逆相HPLC(10〜100%アセトニトリル/水勾配、0.05%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)で精製し、標題化合物を得た。1H−NMR及びLRMSのデータは、7−[(1R)−1−メトキシエチル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オンに一致した。
3−クロロ−7−オキシラン−2−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(60mg、0.21mmol)をメタノール2.5mLに懸濁した。ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(98mg、0.53mmol)を加え、反応液を8時間加熱還流した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、そのままフラッシュ・クロマトグラフィー(15〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ9.79(d,1H);8.49(d,1H);8.22(d,1H);7.77(dd,1H);7.60(d,1H);7.31(d,1H);7.25(d,1H);4.91(dd,1H);3.50−3.45(m,4H);2.72(幅の広いs,2H);2.63(dd,1H);2.50(dd,1H);2.44(幅の広いs,2H);1.46(s,9H)。水酸基のプロトンは観察されなかった。LRMS(APCI)計算値((C25H29ClN3O4)[M+H]+として):470.2;実測値:470.2。
4−[2−(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(65mg、0.138mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(58mg、0.28mmol)、Pd2(dba)3(6mg、0.007mmol)、(tBu3)PBF4(4mg、0.014mmol)及びフッ化カリウム(27mg、0.46mmol)を密封した試験管に入れ、これを吸引しながらアルゴンを充填することを3回繰り返した。完全に脱ガスしたDMF(1.5mL)を加えた。試験管を115℃の油浴に入れ、19時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル/食塩水混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に濃縮し、逆相HPLC(10〜42%アセトニトリル/水勾配、0.05%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)で精製し、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ9.00(d,1H);8.55(d,1H);8.23(d,1H);7.91(s,1H);7.80(s,1H);7.76(dd,1H);7.60(d,1H);7.34(d,1H);7.23(d,1H);4.95(d,1H);3.98(s,3H);3.56−3.51(m,4H);2.78−2.53(m,6H);1.46(s,9H)。水酸基のプロトンは観察されなかった。LRMS(APCI)計算値((C29H34N5O4)[M+H]+として):516.3;実測値:516.3。
4−{2−ヒドロキシ−2−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]エチル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(30mg、0.058mmol)をジクロロメタン0.5mLに溶かした。トリフルオロ酢酸(53μL、0.53mmol)を加え、反応液を室温で8時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、そのまま逆相HPLC(10〜100%アセトニトリル/水勾配、0.05%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)で精製し、標題化合物をTFA塩として得た。1H−NMR(600MHz,CD3OD)δ9.11(d,1H);8.67(d,1H);8.31(d,1H);8.25(s,1H);8.05(d,1H);7.83(dd,1H);7.75(d,1H);7.39(d,1H);7.32(d,1H);5.12(dd,1H);3.97(s,3H);3.39−3.34(m,4H);3.18−3.16(m,4H);3.04−2.96(m,2H)。水酸基とアミンのプロトンは観察されなかった。LRMS(APCI)計算値((C24H26N5O2)[M+H]+として):416.2;実測値:416.2。
アセトニトリル(18.3ml)に懸濁したN,N−ジメチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド(化合物118)(75mg、0.183mmol)に、N−クロロコハク酸イミド(30.6mg、0.229mmol)を室温で加えた。得られた懸濁液を密封したバイアル中で100℃に24時間加熱した。室温でさらに2日間放置した後、反応液を炭酸水素ナトリウム水(飽和、75mL)で塩基性とし、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。併合した有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過、減圧下に濃縮した。残渣を分取用HPLC逆相(C−18)により、アセトニトリル/水+0.1%TFAで溶出精製して、標題化合物を黄色/橙色固体として得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ9.10(d,1H,J=1.8Hz);8.45(d,1H,J=2.4Hz);7.94(d,1H,J=0.6Hz);7.83(s,1H);7.79(d,1H,J=2.4Hz);7.68(s,1H);7.55(dd,1H,J=8.4,2.4Hz);7.50(d,1H,J=9.0Hz);7.03(s,1H);4.00(s,3H);2.91(s,6H)。LCMS(APCI)正確な質量計算値([M+H]+(C20H18ClN5O3S)としてm/z):444.1;実測値:444.1。
工程1:3−クロロ−7−ヨード−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン
封管用チューブに、3−クロロ−7−ブロモ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(1.0g、3.1mmol)、CuI(59mg、0.31mmol)、及びヨウ化ナトリウム(0.94g、6.2mmol)を入れた。チューブを吸引しながらアルゴンを充填することを3回繰り返した。完全に脱ガスしたジオキサン(8mL)を加えた。チューブを封管し、110℃の油浴に入れ、24時間急速に攪拌した。終了後、反応混合物を冷却し、30%アンモニア水溶液20mLを添加することにより反応を停止し、水80mL中に注ぎ、ジクロロメタン150mLで3回抽出した。併合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー(シリカ、0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,d6−DMSO)δ8.99(d,1H),8.43(d,1H),8.39(d,1H),8.16(dd,1H),7.60(d,1H),7.42(d,1H),7.32(d,1H)。LRMS(APCI)計算値((C14H8ClINO)[M+H]+として):367.9;実測値:367.9。
封管用チューブに、3−クロロ−7−ヨード−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(0.40g、1.1mmol)、CuI(41mg、0.22mmol)、Pd(OAc)2(6mg、0.03mmol)、及びトリフェニルホスフィン(30mg、0.11mmol)を入れた。チューブを吸引しながらアルゴンを充填することを3回繰り返した。完全に脱ガスしたDMF(2.5mL)を加え、次いで9,9−ジブチル−8−(ジフルオロメチレン)−2,5,7−トリオキサ−9−スタンナトリデカン(Tetrahedron,1995,51,9201の記載に従って調製)を加えた。チューブを封管し、50℃の油浴に入れ、19時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水の混合物に注いだ。水層を酢酸エチルで2回抽出し、併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー(シリカ、0〜50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、トリブチルスズで僅かに汚染された標題化合物を得た。この混合物をジクロロメタン(5mL)と水(1mL)に取り込んだ。フッ化カリウム(85mg、1.5mmol)を加え、二相混合物を2時間激しく攪拌し、この時点で反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー(シリカ、0〜50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CD3OD)δ8.84(d,1H),8.51(d,1H),8.31(s,1H),7.85(d,1H),7.76(d,1H),7.38(d,1H),7.31(d,1H),4.93(s,2H),3.85(t,2H),3.53(t,2H),3.32(s,3H)。LRMS(APCI)計算値((C20H17ClF2NO4)[M+H]+として):408.1;実測値:408.1。
メタノール(0.6mL)及びジクロロメタン(0.6mL)との混液中の3−クロロ−7−{2,2−ジフルオロ−1−[(2−メトキシエトキシ)メトキシ]ビニル}−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(50mg、0.12mmol)の冷却溶液(0℃)に、クロロトリメチルシラン(0.08mL、0.61mmol)を加えた。混合物を室温に戻し、一夜攪拌した。次いで、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー(シリカ、0〜60%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CD3OD)δ8.84(d,1H),8.52(d,1H),8.41(s,1H),7.93(dd,1H),7.76(d,1H),7.42(d,1H),7.33(d,1H),5.79(t,1H)。LRMS(APCI)計算値((C16H9ClF2NO2)[M+H]+として):320.0;実測値:320.0。
メタノール(2mL)中の3−クロロ−7−(ジフルオロアセチル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(60mg、0.19mmol)のスラリーに、水素化ホウ素ナトリウム(15mg、0.4mmol)を室温で加えた。混合物を20分間攪拌し、その時点で2N−塩酸水を滴下して反応停止した。ガスの発生が止んだ後、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を酢酸エチルに取り込み、飽和重炭酸水に注いだ。水層を酢酸エチルで3回抽出した。併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー(シリカ、0〜50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CD3OD)δ8.37(s,1H),8.14(s,1H),7.87(d,1H),7.36(m,3H),7.15(dd,1H),5.82(tt,1H),5.19(s,1H),4.83−4.78(m,1H),3.30(s,2H)。
酢酸エチル(2mL)中の3−クロロ−7−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オール(60mg、0.19mmol)の溶液に、二酸化マンガン(0.16g、1.9mmol)を加え、その混合物を室温で8時間攪拌した。次いで、スラリーをセライトで濾過し、酢酸エチルで溶出した。濾液を減圧濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー(シリカ、0〜50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CD3OD)δ8.75(d,1H),8.39(d,1H),8.25(d,1H),7.81(dd,1H),7.65(d,1H),7.29(d,1H),7.19(d,1H),5.89(dt,1H),4.93(dt,1H)。水酸基のプロトンは観察されなかった。
封管用チューブに、3−クロロ−7−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(42mg、0.13mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(54mg、0.26mmol)、Pd2(dba)3(6mg、0.007mmol)、(tBu3)PBF4(4mg、0.013mmol)及びフッ化カリウム(23mg、0.39mmol)を入れた。このチューブを吸引しながらアルゴンを充填することを3回繰り返した。完全に脱ガスしたDMF(1.0mL)を加え、チューブを封管し、95℃の油浴に入れ、4時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷やし、酢酸エチル/食塩水混合物に注いだ。水層は酢酸エチルで2回抽出し、併合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に濃縮した。逆相HPLC(10〜100%アセトニトリル/水勾配、0.05%トリフルオロ酢酸モディファイヤー)で精製し、標題化合物を得た。2つのエナンチオマーは分取用キラルHPLC(OJカラム、65%エタノール/ヘプタン無勾配)により分離した。
エナンチオマーB:1H−NMR及びLRMSのデータは、エナンチオマーAと一致した。τR:17.0分(分析用キラルHPLC、OJカラム、0.46cm×25cm、65%エタノール/ヘプタン、無勾配、流速=0.75mL/分)。
工程1:6−ブロモ−2−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒド
THF(100mL)中のLDA(62mmol)の攪拌溶液に、THF(20mL)中の4−ブロモ−2−フルオロ−1−メトキシベンゼン(12g、59mmol)を−78℃でゆっくりと加えた。反応混合物を−78℃で2時間攪拌放置し、DMF(15g、210mmol)/THF(20mL)でゆっくり処理し、−78℃で1時間攪拌放置し、浴槽が室温となるまで昇温した。反応混合物を水で処理し、EtOAcで(3回)抽出した。併合した有機層を食塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)、濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ10.34(s,1H);7.39(dd,1H);7.04(t,1H);3.92(s,3H)。
nPrOH(200mL)中の6−ブロモ−2−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒド(13g、56mmol)の攪拌溶液に、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(7.9g、59mmol)、PdCl2(dppf)(0.91g、1.1mmol)、及びTEA(7.8mL、56mmol)を加えた。反応混合物にN2を10分間吹き込み、3時間加熱還流し、室温に冷やし、水で処理して濃縮した。残渣をEtOAc(3回)で抽出した。併合した有機層を食塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)、濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ10.53(s,1H);7.43(dd,1H);7.31(d,1H);7.16(t,1H);5.60(d,1H);5.36(d,1H);3.95(s,3H)。
ジイソプロピルエーテル(80mL)中のnBuLi(1,6M/ヘキサン、29.0mL、46.4mmol)の攪拌溶液に、ジイソプロピルエーテル(60mL)中の3−ブロモ−2,5−ジクロロピリジン(10.5g、46.4mmol)を−78℃でゆっくり加えた。得られた懸濁液を、ジイソプロピルエーテル(60mL)とベンゼン(3mL)中の2−フルオロ−3−メトキシ−6−ビニルベンズアルデヒド(7.6g、42.2mmol)で処理し,−78℃で30分間攪拌し、次いで浴槽が室温となるまで昇温した。混合物を飽和NH4Cl溶液で処理し、EtOAcで(3回)抽出した。併合した有機層を食塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)、濃縮してフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。
CH2Cl2(400mL)中の(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)(2−フルオロ−3−メトキシ−6−ビニルフェニル)メタノール(11.6g、35.3mmol)の攪拌溶液に、MnO2(80g、920mmol)を加えた。反応混合物を一夜攪拌放置し、セライトのパッドで濾過し、濃縮して標題化合物を得た。LRMS(ESI)計算値((C15H10Cl2FNO2)[M+H]+として):326.0;実測値:326.0。
nPrOH(200mL)中の(2,5−ジクロロピリジン−3−イル)(2−フルオロ−3−メトキシ−6−ビニルフェニル)メタノン(11.6g、35.6mmol)の攪拌溶液に、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(5.00g、37.3mmol)、PdCl2(dppf)(580mg、0.71mmol)、及びTEA(4.96mL、35.6mmol)を加えた。反応混合物にN2を10分間吹き込み、3時間加熱還流し、室温に冷やし、水で処理し、濃縮した。残渣をEtOAcで抽出した(3回)。併合した有機層を食塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)、濃縮してフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ8.63(d,1H);7.62(d,1H);7.41(d,1H);7.36(dd,1H);7.09(t,1H);6.57(dd,1H);6.54(d,1H);5.63(m,2H);5.23(d,1H);3.92(s,3H)。LRMS(ESI)計算値((C17H13ClFNO2)[M+H]+として):318.1;実測値:318.1。
トルエン(1L)中の(5−クロロ−2−ビニルピリジン−3−イル)(2−フルオロ−3−メトキシ−6−ビニルフェニル)メタノン(6.20g、19.5mmol)の攪拌溶液に、ツァーン(Zhan)IB触媒(2.0g、2.8mmol)を加えた。反応混合物にN2を20分間吹き込み、一夜加熱還流し、室温に冷やし、濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。LRMS(ESI)計算値((C15H9ClFNO2)[M+H]+として):290.0;実測値:290.0。
CH2Cl2(100mL)中の3−クロロ−6−フルオロ−7−メトキシ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(2.0g、6.9mmol)の攪拌溶液に、−78℃でBBr3(1M/CH2Cl2、27.6mL、27.6mmol)を加えた。混合物は浴槽が室温となるまで昇温した。室温で6時間経過後、混合物を0℃に冷却し、NaHCO3水溶液で処理した。黄色の沈殿を濾取し、CH2Cl2で洗い、高真空下で一夜乾燥して標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CD3SOCD3)δ8.93(d,1H);8.28(d,1H);7.46(d,1H);7.37(d,1H);7.33(t,1H);7.08(d,1H)。LRMS(ESI)計算値((C14H7ClFNO2)[M+H]+として):276.0;実測値:276.0。
DMF(20mL)中の3−クロロ−6−フルオロ−7−ヒドロキシ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン(1.0g、3.6mmol)及び炭酸セシウム(1.3g、4.0mmol)からなる攪拌溶液に、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(1.4g、4.0mmol)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で20分間攪拌放置し、NaHCO3水溶液で処理し、CH2Cl2で希釈し、水洗した(3回)。有機層を食塩水で洗い、乾燥(Na2SO4)、濃縮して、フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ8.83(d,1H);8.26(d,1H);7.59(dd,1H);7.45(d,1H);7.36(d,1H);7.23(d,1H)。LRMS(ESI)計算値((C15H6ClF4NO4S)[M+H]+として):408.0;実測値:407.9。
1,4−ジオキサン(7mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸3−クロロ−6−フルオロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル(200mg、0.49mmol)の攪拌溶液に、N−(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)−N−メチルスルファミド(200mg、0.98mmol)、Pd2(dba)3(68mg、0.074mmol)、キサントホス(85mg、0.15mmol)、及びK3PO4(280mg、1.3mmol)を加えた。反応混合物にN2を5分間吹き込み、110℃に8時間加熱し、室温に冷やし、水で希釈し、CH2Cl2で(3回)抽出した。併合した有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ8.78(d,1H);8.24(d,1H);7.99(d,1H);7.93(t,1H);7.36(d,1H);7.21(br s,2H);3.64−4.00(一連のm,7H);3.36(dd,1H);3.08(dd,1H);2.99(s,3H)。LRMS(ESI)計算値((C20H19ClFN3O5S)[M+H]+として):468.1;実測値:468.0。
DMF(7mL)中のN−(3−クロロ−6−フルオロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−N−(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)−N−メチルスルファミド(127mg、0.271mmol)の攪拌溶液に、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(113mg、0.543mmol)、テトラフルオロホウ酸トリ−t−ブチルホスホニウム(16mg、0.054mmol)、フッ化カリウム(52mg、0.896mmol)、及びPd2(dba)3(25mg、0.027mmol)を加えた。反応混合物にN2を5分間吹き込み、130℃に9時間加熱し、室温に冷やし、水で処理し、CH2Cl2で(3回)抽出した。併合した有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、分取HPLCで精製して標題化合物を得た。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ8.99(d,1H);8.31(d,1H);7.91(s,1H);7.90(m,2H);7.81(s,1H);7.36(d,1H);7.26(d,1H);7.17(d,1H);4.00(s,3H);3.64−4.00(一連のm,7H);3.36(dd,1H);3.09(dd,1H);2.99(s,3H)。LRMS(ESI)計算値((C24H24FN5O5S)[M+H]+として):514.1;実測値:514.1。
以下の化合物は、反応工程図8に従って製造したが、ただし、工程1では適切なメトキシベンゼンを使用した:
Claims (4)
- 式I:
破線は二重結合が存在してもよいことを示し;
aは、独立して0又は1であり;
bは、独立して0又は1であり:
mは、独立して0、1、又は2であり;
R1は、ハロゲン、アリール、ヘテロシクリル、−C(=O)NR10R11、(C=
O)OC1−C6アルキル及びNR10R11から選択され;当該アルキル、アリール及
びヘテロシクリル基は、1個ないし5個の置換基(各置換基は、独立してR8から選択される。)により置換されていてもよく;
R2及びR3は、独立して水素、OH、−O−C1−6アルキル、−O−C(=O)C
1−6アルキル、−O−アリール及びNR10R11から選択され、各アルキル及びアリ
ールは、1個ないし5個の置換基(各置換基は、独立してR8から選択される。)により置換されていてもよく;又は
R2及びR3は、一緒になって=O又は=N−ORcを形成し;
R4、R6及びR7は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、C2
−6アルケニル、C2−6アルキニル、OH、−O−C1−6アルキル、−O−C(=O
)C1−6アルキル、−O−アリール、S(O)mRa及びNR10R11であり、各ア
ルキル及びアリールは、1個ないし5個の置換基(各置換基は、独立してR8から選択される。)により置換されていてもよく;
R5は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、OH、
−O−C1−6アルキル、−O−C(=O)C1−6アルキル、−O−アリール、S(O
)mRa、−C(=O)NR10R11、−NHS(O)2NR10R11及びNR10
R11から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールは、1個ないし5個の置換基(各置換基は、独立してR8から選択される。)により置換されていてもよく;
ただし、R4、R5及びR6の少なくとも1つは水素ではなく;
R8は、独立して、
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2−C10アルケニル、
4)C2−C10アルキニル、
5)(C=O)aObヘテロシクリル、
6)CO2H、
7)ハロ、
8)CN、
9)OH、
10)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
11)Oa(C=O)bNR10R11、
12)S(O)mRa、
13)S(O)2NR10R11、
14)OS(=O)Ra、
15)オキソ、
16)CHO、
17)(N=O)R10R11、
18)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
19)ObSiRa 3、又は
20)NO2であり;当該アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、へテロシクリル、及びシクロアルキルは、R9から選択される1個、2個又は3個の置換基により置換されていてもよく;
同一の炭素原子に結合する2つのR8が、一緒になって(CH2)u−(ここで、uは3ないし6である)を形成し、炭素原子の1個又は2個は、O、S(O)m、−N(Ra)C(O)−、−N(Rb)−及びN(CORa)−から選択される基と置き換わってもよく;
R9は、独立して、
1)(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、
2)Ob(C1−C3)ペルフルオロアルキル、
3)オキソ、
4)OH、
5)ハロ、
6)CN、
7)(C2−C10)アルケニル、
8)(C2−C10)アルキニル、
9)(C=O)aOb(C3−C6)シクロアルキル、
10)(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−アリール、
11)(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、
12)(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、
13)C(O)Ra、
14)(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、
15)C(O)H、
16)(C0−C6)アルキレン−CO2H、及び
17)C(O)N(Rb)2、
18)S(O)mRa、及び
19)S(O)2NR10R11から選択され;当該アルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、アリール、及びへテロシクリルは、Rb、OH、(C1−C6)アル
コキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソ、及びN(Rb)2から選択される1個、2個又は3個の置換基により置換されていてもよいか;
又は
同一の炭素原子に結合する2つのR9は、一緒になって−(CH2)u−(ここで、uは3ないし6である)を形成し、炭素原子の1個又は2個は、O、S(O)m、−N(Ra)C(O)−、−N(Rb)−及びN(CORa)−から選択される基と置き換わってもよく;
R10及びR11は、独立して、
1)H、
2)(C=O)ObC1−C10アルキル、
3)(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Obヘテロシクリル、
6)C1−C10アルキル、
7)アリール、
8)C2−C10アルケニル、
9)C2−C10アルキニル、
10)ヘテロシクリル、
11)C3−C8シクロアルキル、
12)SO2Ra、及び
13)(C=O)NRb 2から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、へテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、R8から選択される1個、2個又は3個の置換基により置換されていてもよいか、又は
R10及びR11は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式のヘテロ環(各環が5〜7員であり、窒素に加えてN、O及びSから選択される1個又は2個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい。)を形成してもよく、当該単環式又は二環式のヘテロ環は、R9から選択される1個、2個又は3個の置換基により置換されていてもよく;
Raは、独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C
6)シクロアルキル、アリール、−(C1−C6)アルキレンアリール、へテロシクリル、及び(C1−C6)アルキレンへテロシクリルから選択され;
Rbは、独立して、H、(C1−C6)アルキル、アリール、−(C1−C6)アルキ
レンアリール、へテロシクリル、−(C1−C6)アルキレンへテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)OC1−C6アルキル、(C=O)C1−C6アルキ
ル又はS(O)2Raから選択され;そして
Rcは、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3
−C6)シクロアルキル、アリール、−(C1−C6)アルキレンアリール、へテロシクリル及び(C1−C6)アルキレンへテロシクリルから選択されるが;
但し、以下に列挙される化合物は除外するものとする
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−{[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]アミノ}−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン、
N−((2R)−1,4−ジオキサン−2−イルメチル)−N−メチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド、
N−((2S)−1,4−ジオキサン−2−イルメチル)−N−メチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド、
N−メチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−N−({3R}−テトラヒドロフラン−3−イル)スルファミド、
N−メチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−N−({3S}−テトラヒドロフラン−3−イル)スルファミド、
N−[3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド、
N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−2−ピロリジン−1−イルエタンスルホンアミド、
7−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン、及び
7−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン]で示される化合物又は医薬的に許容されるその塩。 - 式II:
aは、独立して0又は1であり;
bは、独立して0又は1であり:
mは、独立して0、1、又は2であり;
R1は、アリール、ヘテロシクリル及びNR10R11から選択され;当該アリール及
びヘテロシクリル基は、1個ないし5個の置換基(各置換基は、独立してR8から選択される。)により置換されていてもよく;
R4及びR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、OH、−O−C1−6アルキル、−O−C(=O)C1−6アルキル、−O−アリール及びNR10
R11であり、各アルキル及びアリールは、1個ないし5個の置換基(各置換基は、独立してR8から選択される。)により置換されていてもよく;
R5は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、OH、−O−C1−6アルキ
ル、−O−C(=O)C1−6アルキル、−O−アリール、S(O)mRa、−C(=O
)NR10R11、−NHS(O)2NR10R11及びNR10R11から選択され、
各アルキル、アルケニル及びアリールは、1個ないし5個の置換基(各置換基は、独立してR8から選択される。)により置換されていてもよく;
ただし、R4、R5及びR6の1つは水素ではなく;
R8は、独立して、
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2−C10アルケニル、
4)C2−C10アルキニル、
5)(C=O)aObヘテロシクリル、
6)CO2H、
7)ハロ、
8)CN、
9)OH、
10)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
11)Oa(C=O)bNR10R11、
12)S(O)mRa、
13)S(O)2NR10R11、
14)OS(=O)Ra、
15)オキソ、
16)CHO、
17)(N=O)R10R11、又は
18)(C=O)aObC3−C8シクロアルキルであり;当該アルキル、アリール、ア
ルケニル、アルキニル、へテロシクリル、及びシクロアルキルは、R9から選択される1個、2個又は3個の置換基により置換されていてもよいか;又は
同一の炭素原子に結合する2つのR8が、一緒になって(CH2)u−(ここで、uは3ないし6である)を形成し、炭素原子の1個又は2個は、O、S(O)m、−N(Ra)C(O)−、−N(Rb)−及びN(CORa)−から選択される基と置き換わってもよく;
R9は、独立して、
1)(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、
2)Ob(C1−C3)ペルフルオロアルキル、
3)オキソ、
4)OH、
5)ハロ、
6)CN、
7)(C2−C10)アルケニル、
8)(C2−C10)アルキニル、
9)(C=O)aOb(C3−C6)シクロアルキル、
10)(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−アリール、
11)(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、
12)(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、
13)C(O)Ra、
14)(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、
15)C(O)H、
16)(C0−C6)アルキレン−CO2H、及び
17)C(O)N(Rb)2、
18)S(O)mRa、及び
19)S(O)2NR10R11から選択され;当該アルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、アリール、及びへテロシクリルは、Rb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソ、及びN(Rb)2から選択される1個、2個又は3個の置換基により置換されていてもよく;
R10及びR11は、独立して、
1)H、
2)(C=O)ObC1−C10アルキル、
3)(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Obヘテロシクリル、
6)C1−C10アルキル、
7)アリール、
8)C2−C10アルケニル、
9)C2−C10アルキニル、
10)ヘテロシクリル、
11)C3−C8シクロアルキル、
12)SO2Ra、及び
13)(C=O)NRb 2から選択され;当該アルキル、シクロアルキル、アリール、へテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、R8から選択される1個、2個又は3個の置換基により置換されていてもよいか;又は
R10及びR11は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式のヘテロ環(各環が5〜7員であり、窒素に加えてN、O及びSから選択される1個又は2個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい。)を形成してもよく、当該単環式又は二環式のヘテロ環は、R9から選択される1個、2個又は3個の置換基により置換されていてもよく;
Raは、独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C
6)シクロアルキル、アリール、−(C1−C6)アルキレンアリール、へテロシクリル、及び−(C1−C6)アルキレンへテロシクリルから選択され;そして
Rbは、独立して、H、(C1−C6)アルキル、アリール、−(C1−C6)アルキ
レンアリール、へテロシクリル、−(C1−C6)アルキレンへテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)OC1−C6アルキル、(C=O)C1−C6アルキ
ル又はS(O)2Raから選択される]
で示される請求項1記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩。 - 式III:
aは、独立して0又は1であり;
bは、独立して0又は1であり:
mは、独立して0、1、又は2であり;
R1は、アリール、ヘテロシクリル及びNR10R11から選択され;当該アリール及
びヘテロシクリル基は、1個ないし5個の置換基(各置換基は、独立してR8から選択される。)により置換されていてもよく;
R5は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、OH、−O−C1−6アルキ
ル、−O−C(=O)C1−6アルキル、−O−アリール、S(O)mRa、−C(=O
)NR10R11、−NHS(O)2NR10R11及びNR10R11から選択され、
各アルキル、アルケニル及びアリールは、1個ないし5個の置換基(各置換基は、独立してR8から選択される。)により置換されていてもよく;
R8は、独立して、
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)C2−C10アルケニル、
4)C2−C10アルキニル、
5)(C=O)aObヘテロシクリル、
6)CO2H、
7)ハロ、
8)CN、
9)OH、
10)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
11)Oa(C=O)bNR10R11、
12)S(O)mRa、
13)S(O)2NR10R11、
14)OS(=O)Ra、
15)オキソ、
16)CHO、
17)(N=O)R10R11、又は
18)(C=O)aObC3−C8シクロアルキルであり、当該アルキル、アリール、ア
ルケニル、アルキニル、へテロシクリル、及びシクロアルキルは、R9から選択される1個、2個又は3個の置換基により置換されていてもよく;
R9は、独立して、
1)(C=O)aOb(C1−C10)アルキル、
2)Ob(C1−C3)ペルフルオロアルキル、
3)オキソ、
4)OH、
5)ハロ、
6)CN、
7)(C2−C10)アルケニル、
8)(C2−C10)アルキニル、
9)(C=O)aOb(C3−C6)シクロアルキル、
10)(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−アリール、
11)(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、
12)(C=O)aOb(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、
13)C(O)Ra、
14)(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、
15)C(O)H、
16)(C0−C6)アルキレン−CO2H、及び
17)C(O)N(Rb)2、
18)S(O)mRa、及び
19)S(O)2NR10R11から選択され;当該アルキル、アルケニル、アルキニル
、シクロアルキル、アリール、及びへテロシクリルは、Rb、OH、(C1−C6)アル
コキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソ、及びN(Rb)2から選択される1個、2個又は3個の置換基により置換されていてもよく;
R10及びR11は、独立して、
1)H、
2)(C=O)ObC1−C10アルキル、
3)(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Obヘテロシクリル、
6)C1−C10アルキル、
7)アリール、
8)C2−C10アルケニル、
9)C2−C10アルキニル、
10)ヘテロシクリル、
11)C3−C8シクロアルキル、
12)SO2Ra、及び
13)(C=O)NRb 2から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アリール、へテロシクリル、アルケニル、及びアルキニルは、R8から選択される1個、2個又は3個の置換基により置換されていてもよいか、又は
R10及びR11は、それらが結合する窒素と一緒になって、単環式又は二環式のヘテロ環(各環が5〜7員であり、窒素に加えてN、O及びSから選択される1個又は2個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい。)を形成してもよく、当該単環式又は二環式のヘテロ環は、R9から選択される1個、2個又は3個の置換基により置換されていてもよく;
Raは、独立して、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C
6)シクロアルキル、アリール、−(C1−C6)アルキレンアリール、へテロシクリル、及び(C1−C6)アルキレンへテロシクリルから選択され;そして
Rbは、独立して、H、(C1−C6)アルキル、アリール、−(C1−C6)アルキ
レンアリール、へテロシクリル、−(C1−C6)アルキレンへテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)OC1−C6アルキル、(C=O)C1−C6アルキ
ル又はS(O)2Raから選択される]
で示される請求項2記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは立体異性体。 - 以下から選択される化合物:
7−ブロモ−3−クロロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
6−ブロモ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
8−ブロモ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−クロロ−7−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−アミノ−3−クロロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
6−(メチルチオ)−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
6−(メチルスルホニル)−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,
2−b]ピリジン−5−オン;
5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−カルボン酸メチル;
6−メチル−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−フェニル−7−[(トリメチルシリル)エチニル]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−フェニル−7−ビニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−エチル−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)アセトアミド;
3−クロロ−7−ヒドロキシ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
6−アミノ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−アミノ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
8−アミノ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
9−アミノ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
2−ヒドロキシ−N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)プロパンアミド;
3−フェニル−7−(ピリジン−2−イルアミノ)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(3−メトキシプロピル)アミノ]−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(2−メトキシエチル)アミノ]−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(3−メトキシプロピル)アミノ]−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オール;
7−[(2−メトキシエチル)アミノ]−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−フェニル−7−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−カルボン酸;
N−メチル−5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−カルボキサミド;
7−メチル−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
8−メチル−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
9−メチル−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−エチニル−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−フェニル−7−[(1E/Z)−プロパ−1−エン−1−イル]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−フェニル−7−プロピル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−イソブチル−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
9−(メチルチオ)−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(メチルチオ)−3−フェニル−10,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
9−(メチルスルホニル)−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,
2−b]ピリジン−5−オン;
6−メトキシ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N’−(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−N,N−ジメチルスルファミド;
N−ベンジル−N’−(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−N−メチルスルファミド;
N−(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−1,1,1−トリフルオロメタンスルホンアミド;
3−クロロ−7−{[(3−メチルピリジン−4−イル)メチル]アミノ}−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N’−(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−N−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−N−メチルスルファミド;
N−(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−N’−[(1−モルホリン−4−イルシクロペンチル)メチル]スルファミド;
3,7−ビス[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−クロロ−7−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−[5−オキソ−3−(3−チエニル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,
2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
7−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(イソプロピルアミノ)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−クロロ−7−{[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]アミノ}−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N’−(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−N−(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)−N−メチルスルファミド;
N−[3−(4−クロロフェニル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[3−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−(5−オキソ−3−ピリジン−4−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−(5−オキソ−3−ピリジン−3−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−[5−オキソ−3−(1H−ピラゾール−3−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[3−(3−クロロフェニル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−(5−オキソ−3−ピリミジン−5−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−(5−オキソ−3−キノリン−6−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−[3−(3−フリル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[3−(2−フリル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[3−(4−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[3−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[3−(2−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−(5−オキソ−3−キノリン−8−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−(5−オキソ−3−キノリン−3−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−(5−オキソ−3−キノリン−5−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−[3−(2,4−ジクロロフェニル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−(3−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−[5−オキソ−3−(1,3−チアゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−(3−イソチアゾール−4−イル−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−(3−イソチアゾール−5−イル−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−[3−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−オキソ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
(4−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸メチル;
3−(4−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン酸エチル;
N−(3−{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−[3−(1−イソブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−オキソ−3−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−(3−{1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−{3−[1−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−{5−オキソ−3−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−[3−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
(4−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸;
3−(4−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン酸;
N−(3−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}フェニル)−3−ピペリジン−1−イルプロパンアミド;
N−(4−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}フェニル)メタンスルホンアミド;
N−(3−{1−[3−(ベンジルオキシ)プロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−[3−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−{3−[1−(3−メチルブチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−[3−(1−シクロペンチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−{3−[1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
3−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}安息香酸;
3−(2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[1,2−a]ピラゾール−4−イウム−6−イル)−7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジニウム ビス(トリフルオロアセテート);
2−(4−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン酸メチル;
N−{3−[1−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
4−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}安息香酸;
N−[3−(3−ニトロフェニル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[3−(4−ニトロフェニル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−イソブチル−3−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}ベンズアミド;
3−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}−N−(2−モルホリン−4−イルエチル)ベンズアミド;
N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−3−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}ベンズアミド;
N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}ベンズアミド;
N−{3−[1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−[(5−メチルピラジン−2−イル)メチル]−3−{7−[(メチルスルホニル)
アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}ベンズアミド;
N−イソブチル−4−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}ベンズアミド;
N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}ベンズアミド;
2−メチル−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]プロパ−2−スルホンアミド;
N,N−ジメチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド;
N−ベンジル−N−メチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド;
N,N−ジエチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド;
N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]ピロリジン−1−スルホンアミド;
N−エチル−N−メチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド;
N,N−ジメチル−N’−[5−オキソ−3−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド;
N,N−ジメチル−N’−{3−[1−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}スルファミド;
N’−(3−{1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−N,N−ジメチルスルファミド;
N−イソプロピル−N−メチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド;
7−(5−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−2−イル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−メチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド;
1,1,1−トリフルオロ−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
7−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−3−(3−チエニル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−3−(1H−ピラゾール−3−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−3−(5−メチル−2−チエニル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(1−ベンゾチエン−3−イル)−7−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−(4−{7−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}フェニル)アセトアミド;
4−{7−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}安息香酸;
7−アミノ−3−(3−チエニル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−アミノ−3−(2−チエニル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−アミノ−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−アミノ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−アミノ−3−(1H−ピラゾール−3−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−アミノ−3−(5−メチル−2−チエニル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−アミノ−3−(1−ベンゾチエン−3−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−[4−(7−アミノ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル)フェニル]アセトアミド;
4−(7−アミノ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル)安息香酸;
7−ヒドロキシ−3−(3−チエニル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(4−フルオロベンジル)アミノ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−ビニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(2,4−ジフルオロベンジル)アミノ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−[(2−フェニルエチル)アミノ]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(3,4−ジフルオロベンジル)アミノ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(4−メチルベンジル)アミノ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(2,4−ジメチルベンジル)アミノ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−{[2−(4−フルオロフェニル)エチル]アミノ}−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(ブチルアミノ)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(プロピルアミノ)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(3−メチルブチル)アミノ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(イソプロピルアミノ)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(イソブチルアミノ)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(2−メチルベンジル)アミノ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−{[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(ビフェニル−2−イルメチル)アミノ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(2−クロロベンジル)アミノ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(2,3−ジメチルベンジル)アミノ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N’−(3−{1−[3−(ベンジルオキシ)プロピル]−1H−ピラゾール−4−イル}−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−N,N−ジメチルスルファミド;
N’−{3−[1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}−N,N−ジメチルスルファミド;
7−[(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルメチル)アミノ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N,N−ジメチル−N’−(3−{1−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)スルファミド;
7−{[(1−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル)メチル]アミノ}−3−(1
−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,
2−b]ピリジン−5−オン;
3,7−ビス(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(1H−ピロール−2−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−{[(3−メチルピリジン−4−イル)メチル]アミノ}−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−(1H−ピラゾール−3−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
7−{[(1−エチルピロリジン−2−イル)メチル]アミノ}−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(2,6−ジメチルベンジル)アミノ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−メチル−N−[(1−メチル−5−オキソピロリジン−2−イル)メチル]−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド;
N−メチル−N−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド;
N−メチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル)スルファミド;
N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン−スルホンアミド;
N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−N’−[2−(トリフルオロメチル)ベンジル]スルファミド;
4−(7−{[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]アミノ}−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル)安息香酸メチル;
N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−N’−(テトラヒドロフラン−3−イル)スルファミド;
4−[4−(7−{[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]アミノ}−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル)フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
7−{[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]アミノ}−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−7−{[(3−メチルピリジン−2−イル)
メチル]アミノ}−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−{[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]アミノ}−3−ピリジン−4−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−N’−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)スルファミド;
N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド;
N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]モルホリン−4−スルホンアミド;
N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−スルホンアミド;
N−イソブチル−4−(7−{[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]アミノ}−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
7−{[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]アミノ}−3−ピリミジン−5−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
4−(7−{[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]アミノ}−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル)−N−フェニルベンズアミド;
3−(6−フルオロピリジン−3−イル)−7−{[(3−メチルピリジン−2−イル)
メチル]アミノ}−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−4−(7−{[(3−メチルピリジン−2−イル)メチル]アミノ}−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−ピリジン−4−イル−7−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)アミノ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−7−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−(5−オキソ−3−ピペリジン−1−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−(3−モルホリン−4−イル−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−(5−オキソ−3−ピロリジン−1−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−[3−(ベンジルアミノ)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−{3−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−{3−[ブチル(メチル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−{3−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−(3−アミノ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N,N’−(5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3,7−ジイル)ジメタンスルホンアミド;
N−(3−アニリノ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−[3−(シクロヘキシルアミノ)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−オキソ−3−(ピリジン−4−イルアミノ)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−オキソ−3−(ピリジン−3−イルアミノ)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−オキソ−3−(ピリジン−2−イルアミノ)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
4−{7−[(メチルスルホニル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
N−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[3−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−オキソ−3−(4−キノリン−2−イルピペラジン−1−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−{3−[(4−クロロベンジル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−{5−オキソ−3−[(1−フェニルエチル)アミノ]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−{3−[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−{5−ヒドロキシ−3−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−(3−クロロ−5−ヒドロキシ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−(3−{4−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−{3−[4−(4−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−{5−オキソ−3−[4−(ピリジン−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−(5−オキソ−3−ピペラジン−1−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−{5−オキソ−3−[4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−[5−オキソ−3−(4−ピリジン−3−イルピペラジン−1−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−{5−オキソ−3−[2−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
N−(3−{4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−{3−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル}メタンスルホンアミド;
7−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−3−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−7−モルホリン−4−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−7−モルホリン−4−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−7−[(1−フェニルエチル)アミノ]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−アニリノ−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(ベンジルアミノ)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
4−[7−(ベンジルアミノ)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−イル]−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミド;
7−(tert−ブチルアミノ)−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−7−[(2−メトキシエチル)アミノ]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−7−[(3−メトキシプロピル)アミノ]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(1−エチルプロピル)アミノ]−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(1−エチルプロピル)アミノ]−3−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(3−メトキシプロピル)アミノ]−3−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−アミノ−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−アミノ−3−(4−オキソピペリジン−1−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−ヒドロキシ−3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−5H−ベンゾ[4,
5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−7−ピペリジン−1−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3,7−ビス{[(3−メチルピリジン−4−イル)メチル]アミノ}−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−2−メトキシアセトアミド;
(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−8−イル)カルバミン酸エチル;
N−エチル−N’−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−8−イル)尿素;
N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)エチレンスルホンアミド;
N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)エチレンスルホンアミド;
N−メチル−N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
3−クロロ−7−[(2,4−ジメトキシベンジル)(メチル)アミノ]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,
5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]アミドリン酸ジメチル;
N,N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)ビス−メタンスルホンアミド;
N,N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)ビス−ベンゼンスルホンアミド;
N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]プロパ−2−スルホンアミド;
2−クロロ−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]プロパ−2−スルフィンアミド;
N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−2−フェニルアセトアミド;
2−メトキシ−N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)アセトアミド;
N−アセチル−N’−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−9−イル)アセトアミド;
N−[3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−2−メトキシアセトアミド;
N−[3−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−2−メトキシアセトアミド;
2−メトキシ−N−[5−オキソ−3−(3−チエニル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]アセトアミド;
2−{[(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)アミノ]カルボニル}安息香酸;
[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,
5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]カルバミン酸エチル;
N−エチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]尿素;
7−アミノ−3−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
2−(ジエチルアミノ)−N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
2−モルホリン−4−イル−N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
2−(1H−イミダゾール−1−イル)−N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
2−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
2−[(2−モルホリン−4−イルエチル)アミノ]−N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
2−(ベンジルアミノ)−N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
2−(ジメチルアミノ)−N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)エタンスルホンアミド;
N−(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)エタンスルホンアミド;
N−(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−2−(1H−イミダゾール−1−イル)エタンスルホンアミド;
N−[3−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−2−(1H−イミダゾール−1−イル)エタンスルホンアミド;
7−(メチルアミノ)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド;
({[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]アミノ}スルホニル)カルバミン酸tert−ブチル;
N−(5−ヒドロキシ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
酢酸7−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−イル;
N−(5−メトキシ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド;
N−(3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−[(5E/Z)−5−(ヒドロキシイミノ)−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−(3−フェニル−5−ピロリジン−1−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−[(5E/Z)−5−(メトキシイミノ)−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[(5E/Z)−5−(tert−ブトキシイミノ)−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
(5E/Z)−7−アミノ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,
2−b]ピリジン−5−オン オキシム;
N−[5−(ジメチルアミノ)−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−(イソプロピルアミノ)−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−(シクロプロピルアミノ)−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−[5−(ベンジルアミノ)−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メタンスルホンアミド;
N−(5−アゼチジン−1−イル−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−(3−フェニル−5−ピペリジン−1−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−(5−モルホリン−4−イル−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
7−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−フェニル−5−ピペラジンジイウム−1−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン;
7−(ヒドロキシメチル)−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,
2−b]ピリジン−5−オール;
7−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オール;
7−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(ヒドロキシメチル)−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,
2−b]ピリジン−5−オン;
7−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−クロロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(ヒドロキシメチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
酢酸[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メチル;
安息香酸[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メチル;
7−[(メチルスルホニル)メチル]−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
メタンスルフィン酸(5−オキソ−3−フェニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メチル;
7−(アミノメチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−{[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]メチル}メタンスルホンアミド;
N−(5−オキソ−3−フェニル−10,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)メタンスルホンアミド;
7−アミノ−6−クロロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−カルボン酸メチル;
7−{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}−5−オキソ−N−1,3−チアゾール−2−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
3−クロロ−7−ビニル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−クロロ−7−オキシラン−2−イル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−クロロ−7−(1−ヒドロキシエチル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オール;
3−クロロ−7−(2−ヒドロキシエチル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オール;
7−(1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−3−クロロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−3−クロロ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(2−ヒドロキシエチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−クロロ−7−(1−ヒドロキシエチル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−クロロ−7−エチル−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オール;
3−クロロ−7−(1,2−ジヒドロキシエチル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(1,2−ジヒドロキシエチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−カルバルデヒド;
3−クロロ−7−(1−ヒドロキシプロピル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(1R)−1−メトキシエチル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(1S)−1−メトキシエチル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
4−[2−(3−クロロ−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル)−2−ヒドロキシエチル]ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
4−{2−ヒドロキシ−2−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]エチル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
7−(1−ヒドロキシ−2−ピペラジン−1−イルエチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)アミノ]−3−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−{[2−(3−オキソモルホリン−4−イル)エチル]アミノ}−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−フルオロ−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド;
N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド;
N−(2−フルオロ−3−メトキシプロピル)−N−メチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド;
7−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(2,2−ジフルオロ−1(R)−ヒドロキシエチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(2,2−ジフルオロ−1(S)−ヒドロキシエチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)−N’−[6−フルオロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−N−メチルスルファミド;
N−(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)−N’−[8−フルオロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−N−メチルスルファミド;
6−フルオロ−7−(2−フルオロ−1−ヒドロキシエチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−[(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)アミノ]−3−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−{[2−(3−オキソモルホリン−4−イル)エチル]アミノ}−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
3−フルオロ−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド;
N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド;
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−[(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)アミノ]−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−(2−フルオロ−3−メトキシプロピル)−N−メチル−N’−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]スルファミド;
7−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(2,2−ジフルオロ−1(R)−ヒドロキシエチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
7−(2,2−ジフルオロ−1(S)−ヒドロキシエチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
N−(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)−N’−[6−フルオロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−N−メチルスルファミド;
N−(1,4−ジオキサン−2−イルメチル)−N’−[8−フルオロ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−オキソ−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−7−イル]−N−メチルスルファミド;
6−フルオロ−7−(2−フルオロ−1−ヒドロキシエチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5H−ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−5−オン;
又は医薬的に許容されるその塩若しくは立体異性体。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US69322905P | 2005-06-23 | 2005-06-23 | |
US60/693,229 | 2005-06-23 | ||
US72906105P | 2005-10-21 | 2005-10-21 | |
US60/729,061 | 2005-10-21 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008506834A Division JP4119478B1 (ja) | 2005-06-23 | 2006-06-22 | チロシンキナーゼインヒビター |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008156336A JP2008156336A (ja) | 2008-07-10 |
JP2008156336A5 JP2008156336A5 (ja) | 2009-07-09 |
JP5086762B2 true JP5086762B2 (ja) | 2012-11-28 |
Family
ID=37478833
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008506834A Active JP4119478B1 (ja) | 2005-06-23 | 2006-06-22 | チロシンキナーゼインヒビター |
JP2007267377A Active JP5086762B2 (ja) | 2005-06-23 | 2007-10-15 | チロシンキナーゼインヒビター |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008506834A Active JP4119478B1 (ja) | 2005-06-23 | 2006-06-22 | チロシンキナーゼインヒビター |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8207186B2 (ja) |
EP (1) | EP1896421B1 (ja) |
JP (2) | JP4119478B1 (ja) |
AT (1) | ATE524445T1 (ja) |
AU (1) | AU2006262172B2 (ja) |
CA (1) | CA2611530C (ja) |
DK (1) | DK1896421T3 (ja) |
HR (1) | HRP20110804T1 (ja) |
RU (1) | RU2408584C2 (ja) |
SI (1) | SI1896421T1 (ja) |
WO (1) | WO2007002254A2 (ja) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1896421T3 (da) | 2005-06-23 | 2012-01-09 | Merck Sharp & Dohme | Benzocyclohetapyridiner som hæmmere af receptoren tyrosinkinase MET |
CA2624676A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-05-03 | Jongwon Lim | Tyrosine kinase inhibitors |
TW200813021A (en) * | 2006-07-10 | 2008-03-16 | Merck & Co Inc | Tyrosine kinase inhibitors |
US8642067B2 (en) | 2007-04-02 | 2014-02-04 | Allergen, Inc. | Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions |
US8754094B2 (en) * | 2007-08-15 | 2014-06-17 | The Research Foundation Of State University Of New York | Methods for heat shock protein dependent cancer treatment |
US7893081B2 (en) | 2007-12-20 | 2011-02-22 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
AU2010300930B2 (en) | 2009-09-30 | 2014-09-11 | Merck Sharp & Dohme (Uk) Limited | Crystalline hydrochloride salts of c-MET kinase inhibitors |
US9238571B2 (en) | 2009-09-30 | 2016-01-19 | Merck Sharp & Dohme Limited | Formulations for c-Met kinase inhibitors |
CA2782146A1 (en) * | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Proteologics, Ltd. | Small pyrimidine derivatives and methods of use thereof |
CN101857594B (zh) * | 2010-06-18 | 2013-04-03 | 南方医科大学 | 一种四氢吡啶并吲哚类化合物及其制备方法和应用 |
US20130315895A1 (en) | 2010-07-01 | 2013-11-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | COMBINATION OF A cMET INHIBITOR AND AN ANTIBODY TO HGF AND/OR cMET |
EP2727920B1 (en) | 2011-07-29 | 2016-11-02 | FUJIFILM Corporation | 1,5-naphthyridine derivative or salt thereof |
WO2013131089A2 (en) | 2012-03-02 | 2013-09-06 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Potent anticancer activity via dual compound activation |
ES2646008T3 (es) | 2012-03-06 | 2017-12-11 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Terapia combinada de procaspasa para el tratamiento del cáncer |
MX365392B (es) | 2012-03-06 | 2019-05-31 | Univ Illinois | Composición de combinación de pac-1 y doxorrubicina. |
EP2872161B1 (en) | 2012-06-26 | 2020-12-16 | Del Mar Pharmaceuticals | Dianhydrogalactitol for use in treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations |
WO2014150996A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Cba Pharma, Inc. | Cancer treatment |
EP2983674A4 (en) | 2013-04-08 | 2017-05-10 | Dennis M. Brown | Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds |
US10398774B2 (en) | 2014-12-09 | 2019-09-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Human monoclonal antibodies against AXL |
US9375419B1 (en) * | 2014-12-10 | 2016-06-28 | Southern Research Institute | Antiviral agents |
WO2016135041A1 (en) | 2015-02-26 | 2016-09-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis |
WO2017161004A1 (en) * | 2016-03-15 | 2017-09-21 | University Of South Florida | PKCδ INHIBITOR FORMULATIONS AND USES THEREOF CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS |
WO2019099873A1 (en) | 2017-11-17 | 2019-05-23 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Cancer therapy by degrading dual mek signaling |
AU2020242287A1 (en) | 2019-03-21 | 2021-09-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
WO2021089791A1 (en) | 2019-11-08 | 2021-05-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
WO2023081923A1 (en) | 2021-11-08 | 2023-05-11 | Frequency Therapeutics, Inc. | Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL132137C (ja) | 1963-04-24 | |||
US4826853A (en) | 1986-10-31 | 1989-05-02 | Schering Corporation | 6,11-Dihydro-11-(N-substituted-4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-B)pyridines and compositions and methods of use |
JP2852659B2 (ja) | 1988-03-03 | 1999-02-03 | 富山化学工業株式会社 | ピペラジン誘導体およびその塩 |
ZA914764B (en) | 1990-06-22 | 1992-03-25 | Schering Corp | Bis-benzo or benzopyrido cyclohepta piperidene,piperidylidene and piperazine compounds,compositions and methods of use |
US6365588B1 (en) | 1993-10-15 | 2002-04-02 | Schering Corporation | Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases |
ATE201195T1 (de) | 1995-10-16 | 2001-06-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Tricyclische verbindungen |
WO1998011097A1 (en) | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Schering Corporation | Substituted benzocycloheptapyridine useful as inhibitors of farnesyl-protein transferase |
KR20000036059A (ko) | 1996-09-13 | 2000-06-26 | 둘락 노먼 씨. | G-단백질 기능의 억제 및 증식성 질환의 치료에 유용한트리사이클릭 화합물 |
EP1251840A2 (en) * | 2000-01-26 | 2002-10-30 | Cedars-Sinai Medical Center | Method for using potassium channel activation for delivering a medicant to an abnormal brain region and/or a malignant tumor |
US7018979B1 (en) | 2000-01-26 | 2006-03-28 | Cedars-Sinai Medical Center | Method for using potassium channel agonists for delivering a medicant to an abnormal brain region and/or a malignant tumor |
EP1427706B1 (en) | 2001-09-19 | 2007-05-30 | Pharmacia Corporation | Substituted pyrazolo compounds for the treatment of inflammation |
WO2003084931A1 (en) | 2002-04-02 | 2003-10-16 | Merck & Co., Inc. | 5h-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine nmda/nr2b antagonists |
ES2211315B1 (es) | 2002-11-12 | 2005-10-16 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos compuestos triciclicos. |
JP2006151809A (ja) | 2002-12-26 | 2006-06-15 | Ube Ind Ltd | ベンゾシクロヘプタピリジン化合物 |
DK1896421T3 (da) | 2005-06-23 | 2012-01-09 | Merck Sharp & Dohme | Benzocyclohetapyridiner som hæmmere af receptoren tyrosinkinase MET |
AU2006306517A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tyrosine kinase inhibitors |
CA2624676A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-05-03 | Jongwon Lim | Tyrosine kinase inhibitors |
JP2009513580A (ja) | 2005-10-21 | 2009-04-02 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | チロシンキナーゼ阻害剤 |
TW200813021A (en) | 2006-07-10 | 2008-03-16 | Merck & Co Inc | Tyrosine kinase inhibitors |
-
2006
- 2006-06-22 DK DK06785313.5T patent/DK1896421T3/da active
- 2006-06-22 US US11/921,350 patent/US8207186B2/en active Active
- 2006-06-22 JP JP2008506834A patent/JP4119478B1/ja active Active
- 2006-06-22 AT AT06785313T patent/ATE524445T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 WO PCT/US2006/024247 patent/WO2007002254A2/en active Application Filing
- 2006-06-22 AU AU2006262172A patent/AU2006262172B2/en active Active
- 2006-06-22 US US11/473,273 patent/US7550478B2/en active Active
- 2006-06-22 SI SI200631207T patent/SI1896421T1/sl unknown
- 2006-06-22 RU RU2008102381/04A patent/RU2408584C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-06-22 EP EP06785313A patent/EP1896421B1/en active Active
- 2006-06-22 CA CA2611530A patent/CA2611530C/en active Active
-
2007
- 2007-10-15 JP JP2007267377A patent/JP5086762B2/ja active Active
-
2011
- 2011-11-02 HR HR20110804T patent/HRP20110804T1/hr unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2611530A1 (en) | 2007-01-04 |
RU2408584C2 (ru) | 2011-01-10 |
SI1896421T1 (sl) | 2012-01-31 |
WO2007002254A3 (en) | 2007-05-18 |
JP4119478B1 (ja) | 2008-07-16 |
US7550478B2 (en) | 2009-06-23 |
DK1896421T3 (da) | 2012-01-09 |
HRP20110804T1 (hr) | 2011-11-30 |
AU2006262172B2 (en) | 2010-05-27 |
CA2611530C (en) | 2012-11-20 |
WO2007002254A2 (en) | 2007-01-04 |
RU2008102381A (ru) | 2009-07-27 |
US20060293358A1 (en) | 2006-12-28 |
ATE524445T1 (de) | 2011-09-15 |
AU2006262172A1 (en) | 2007-01-04 |
EP1896421A2 (en) | 2008-03-12 |
JP2008156336A (ja) | 2008-07-10 |
US8207186B2 (en) | 2012-06-26 |
EP1896421B1 (en) | 2011-09-14 |
US20090197908A1 (en) | 2009-08-06 |
JP2008536877A (ja) | 2008-09-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5086762B2 (ja) | チロシンキナーゼインヒビター | |
JP4203121B1 (ja) | チロシンキナーゼインヒビター | |
TWI507405B (zh) | 增加p53活性之經取代六氫吡啶及其用途 | |
EP1954290B1 (en) | Tricyclic compounds useful as inhibitors of kinases | |
US8614221B2 (en) | Inhibitors of Akt activity | |
JP2009541318A (ja) | チロシンキナーゼ阻害剤 | |
ES2392600T3 (es) | Inhibidores de las quinasas Janus | |
JP2011518221A (ja) | Janusキナーゼの阻害剤 | |
JP2010521459A (ja) | ヤヌスキナーゼ及び/又は3−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ−1のインヒビター | |
JP2009525278A (ja) | 脂肪酸シンターゼ(fas)のインヒビター | |
JP2009512706A (ja) | チロシンキナーゼインヒビター | |
JP2009539843A (ja) | ヤヌスキナーゼのインヒビター | |
AU2006306499A1 (en) | Tyrosine kinase inhibitors | |
JP2009512707A (ja) | チロシンキナーゼインヒビター | |
JP2009502791A (ja) | チェックポイントキナーゼの阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090525 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090525 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20090828 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20090828 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20120221 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20120314 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120522 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120727 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120814 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120907 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5086762 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150914 Year of fee payment: 3 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150914 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |