KR20010013953A - 파네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제에 유용한 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다음 화학식 1.0의 신규한 화합물에 관한 것이다. 또한, 파네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하는 방법 및 종양 세포를 치료하는 방법이 기술되어 있다.
화학식 1.0
상기식에서,
a는 N 또는 NO-를 나타내고,
R1및 R3은 할로이며,
R2및 R4는 독립적으로 H 또는 할로이고, 단 이들 중 하나 이상은 H이고,
X는 C, CH 또는 N이며,
R은 사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬 환이다.
Description
1995년 4월 20일자로 공개된 WO 제95/10516호는 파네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제에 유용한 트리사이클릭 화합물을 기술한다.
파네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제제에 대한 현재의 관심에 비추어, 당해 분야에 대한 환영받는 공헌은 파네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제에 유용한 화합물일 것이다. 이러한 공헌이 본 발명에 의해 제공된다.
발명의 요약
본 발명은 파네실 단백질 트랜스퍼라제(FPT)의 억제에 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 화학식 1.0으로 제시된다:
상기식에서,
(A) a는 N 또는 NO-를 나타내고;
(B) R1및 R3은 동일하거나 상이한 할로 원자이며;
(C) R2및 R4는 H 및 할로 중에서 선택되고, 이때 R2및 R4중의 하나 이상은 H이고;
(D) 점선(---)은 임의의 결합을 나타내며;
(E) X는 X에 대한 임의의 결합이 존재하는 경우에는 N 또는 C이고, X에 대한 임의의 결합이 부재하는 경우에는 CH이고;
(F) m은 0, 1 또는 2이며;
(G) R은 1. 화학식;;;;;및의 화합물 중에서 선택된 사이클로알킬 환 또는
2. 화학식;;및의 화합물 중에서 선택된 헤테로사이클로알킬 환을 나타내고;
(H) p는 0, 1 또는 2이며;
(I) n 또는 p가 1일 때, R5는 (1) =O(단, R이 헤테로사이클로알킬 환이고 m이 0, 1 또는 2인 경우, =O 그룹은 환의 질소에 인접하는 탄소에 결합하지 않고, R이 헤테로사이클로알킬 환이고 m이 1 또는 2인 경우, =O 그룹은 환의 질소에 인접하는 탄소에 결합하지 않는다);
(2) =N-OH;
(3) =N-OR7(여기서, R7은 C1내지 C6알킬 그룹을 나타낸다);
(4) =N-N(H)-C(0)-R8(여기서, R8은 -NH2또는 C1내지 C6알킬을 나타낸다);
(5) =N-O(CH2)r-C(O)-R11(여기서, r은 1, 2 또는 3이고, R11은 -OH, -O-알킬 또는 -NH2중에서 선택된다);
(6) =N-O-(CH2)s-O-R12(여기서, s는 2, 3 또는 4이고, R12는 H, 알킬 또는 트리알킬실릴(예: Si(CH3)2-C(CH3)3) 중에서 선택된다);
(7) -NR13R14[여기서, R13및 R14는 독립적으로 (a) H; (b) 아실; (c) 알킬; (d) 아르알킬; (d) 사이클로알킬; (e) 헤테로사이클로알킬; (f) 헤테로아르알킬; (g) -S(O)2R15(여기서, R15는 C1내지 C6알킬 또는 아릴이다) 또는 (h) =O, 할로, -OH 또는 -O-알킬 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체(여기서, 치환체는 치환 가능한 환 탄소에 결합된다)를 갖는 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬 중에서 선택된다]; 또는
(8) OR16{여기서, R16은 (a) H; (b) C1내지 C6알킬; (c) -C(O)R17(여기서, R17은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬 중에서 선택된다); (d) -C(O)NHR18[여기서, R18은 H, -C(O)R19(여기서, R19는 -C(Cl)3, 알킬 또는 -(CH2)2OH 중에서 선택된다) 중에서 선택된다]} 중에서 선택되고;
(J) n 또는 p가 2일 때, R5는 각각 동일하거나 상이하고, (1) -NR13R14[여기서, R13및 R14는 독립적으로 (a) H; (b) 아실; (c) 알킬; (d) 아르알킬; (d) 사이클로알킬; (e) 헤테로사이클로알킬; (f) 헤테로아르알킬; (g) -S(O)2R15(여기서, R15는 C1내지 C6알킬 또는 아릴이다) 또는 (h) =O, 할로, -OH 또는 -O-알킬 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체(여기서, 치환체는 치환 가능한 환 탄소에 결합된다)를 갖는 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬 중에서 선택된다]; 또는
(2) OR16{여기서, R16은 (a) H; (b) C1내지 C6알킬; (c) -C(O)R17(여기서, R17은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬 중에서 선택된다); 또는 (d) -C(O)NHR18[여기서, R18은 H, -C(O)R19(여기서, R19는 -C(Cl)3, 알킬 또는 -(CH2)2OH 중에서 선택된다) 중에서 선택된다]} 중에서 선택되며;
(K) 단, R1은 환,,또는중의 질소 원자에 인접하는 탄소 원자에 결합하지 않고;
(L) Y는 O 또는 S 중에서 선택되고, 이때 각각의 Y는 동일하며;
(M) Z는 스피로 환 T가 상기 사이클로알킬 환내의 탄소 원자 중의 하나에 결합되도록 하는 나머지 사이클로알킬 환,또는을 나타내고;
(N) W는 스피로 환 T가 상기 사이클로알킬 환내의 탄소 원자 중의 하나에 결합되도록 하는 나머지 사이클로알킬 환을 나타내며;
(O) Q는 스피로 환 T가 상기 사이클로알킬 환내의 탄소 원자 중의 하나에 결합되도록 하는 나머지 헤테로사이클로알킬 환,또는을 나타내고, 단 스피로 환 T는 질소 원자에 인접하는 탄소 원자에 결합하지 않고;
(P) R6은 알콕시, 알킬 또는 -OH 중에서 선택된다.
본 발명의 화합물은, (i) 시험관 내에서 파네실 단백질 트랜스퍼라제를 강력하게 억제하지만, 제라닐제라닐 단백질 트랜스퍼라제 I을 억제하지 않고; (ii) 파네실 수용체인 형질전환 Ras 형태에 의해 유도된 표현형 변화를 차단하지만, 제라닐제라닐 수용체가 되도록 조작된 형질전환 Ras 형태에 의해 유도된 표현형 변화를 차단하지 않으며; (iii) 파네실 수용체인 Ras의 세포내 프로세싱을 차단하지만, 제라닐제라닐 수용체가 되도록 조작된 Ras의 세포내 프로세싱을 차단하지 않고; (iv) 형질전환 Ras에 의해 유도된 배양물에서 비정상 세포 성장을 차단한다.
본 발명의 화합물은 파네실 단백질 트랜스퍼라제 및 온코진 단백질 Ras의 파네실화를 억제한다. 따라서, 본 발명은 상술한 트리사이클릭 화합물 유효량을 투여함으로써 포유동물, 특히 사람에서 파네실 단백질 트랜스퍼라제(예: ras 파네실 단백질 트랜스퍼라제)를 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하여 파네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하는 것은 하기 기술된 암의 치료에 유용하다.
본 발명은 본 발명의 화합물 유효량을 투여하여 형질전환된 세포를 포함하는 비정상적인 세포 성장을 억제 또는 치료하는 방법을 제공한다. 비정상적인 세포 성장은 정상 조절 메카니즘과 무관한 세포 성장(예: 접촉 억제의 상실)을 의미한다. 여기에는 활성화된 Ras 온코진을 발현하는 종양 세포(종양)(1); Ras 단백질이 또다른 유전자내의 온코진 돌연변이에 의해 활성화되는 종양 세포(2) 및 과다한 Ras 활성화가 발생하는 다른 증식성 질환의 양성 및 악성 세포(3)의 비정상적인 성장이 포함된다.
또한, 본 발명은 본원에 기술된 트리사이클릭 화합물 유효량을 종양 성장의 억제 또는 치료가 필요한 포유동물(예: 사람)에게 투여하여 종양 성장을 억제 또는 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 상술된 화합물 유효량을 투여하여 활성화된 Ras 온코진을 발현하는 종양의 성장을 억제 또는 치료하는 방법을 제공한다. 억제 또는 치료될 수 있는 종양의 예에는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 폐암(예: 폐 선암), 췌장암(예: 외분비성 췌장 암종과 같은 췌장 암종), 결장암(예: 결장 선암 및 결장 선종과 같은 결장직장 암종), 골수 백혈병(예: 급성 골수성 백혈병(AML)), 갑상선 포상 암, 척수이형성 증후군(MDS), 방광 암종, 표피 암종, 유방암 및 전립선암이 포함된다.
본 발명은 또한 Ras 단백질이 다른 유전자내의 온코진 돌연변이에 의해 과다하게 활성화되는 (즉, Ras 유전자 자체는 온코진 형태로의 돌연변이에 의해 활성화되지 않는) 양성 및 악성 모두의 증식성 질환의 치료가 필요한 포유동물(예: 사람)에게 본원에 기술된 트리사이클릭 화합물 유효량을 투여함으로써 상기 질환을 억제 또는 치료하는 방법을 제공할 것으로 사료된다. 예를 들면, 양성의 증식성 질환인 신경섬유종증, 또는 Ras가 티로신 키나제 온코진(예: neu, src, abl, lck 및 fyn)의 돌연변이 또는 과발현에 의해 활성화되는 종양이 본원에 기술된 트리사이클릭 화합물에 의해 치료될 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 트리사이클릭 화합물은 비정상적인 세포 성장을 억제 또는 치료시킨다. 이론에 결부되지 않고도, 본 발명의 화합물은 G-단백질 이소프레닐화를 차단함으로써 당해 화합물을 종양 성장 및 암과 같은 증식성 질환의 치료에 유용하게 하는, ras p21과 같은 G-단백질의 작용 억제를 통해 작용할 수 있을 것으로 생각된다. 이론에 결부되지 않고도, 본 발명의 화합물은 ras 파네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하여 ras 형질전환된 세포에 대한 항증식 활성을 나타낼 것으로 믿어진다.
본원에 사용된 바와 같이, 하기 용어는 달리 지시되지 않는 한 아래에 정의된 바와 같이 사용된다:
BOC는 3급-부틸옥시카보닐을 나타내고;
CBZ는 벤질옥시카보닐을 나타내며;
Et(또는 ET)는 에틸(C2H5)를 나타내고;
MH+는 질량 스펙트럼에서 분자의 분자 이온과 수소를 나타내며;
아실은 G-C(O)- 그룹[여기서, G는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -O-알킬, -O-아릴, 또는 NR100R200(여기서, R100및 R200은 독립적으로 알킬 또는 아릴 중에서 선택된다)을 나타낸다]이고;
알킬은 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 탄소쇄를 나타내며;
아르알킬은 또다른 치환체가 알킬 잔기에 결합되도록 상기 정의된 아릴로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타내고;
아릴(아릴옥시 및 아르알킬의 아릴 부분을 포함함)은 하나 이상의 방향족 환(예를 들면, 아릴은 페닐 환이다)을 갖는 탄소수 6 내지 15의 카보사이클릭 그룹[여기서, 카보사이클릭 그룹의 이용 가능한 모든 치환 가능한 탄소 원자는 가능한 부착점으로서 이용되고, 카보사이클릭 그룹은 치환되지 않거나 하나 이상의 할로, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 페녹시, CF3, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -COOR300또는 -NO2(여기서, R300은 알킬 또는 아릴을 나타낸다)로 치환된다]을 나타내며;
사이클로알킬은 탄소수 3 내지 20, 바람직하게는 3 내지 7의 측쇄 또는 직쇄 포화 카보사이클릭 환을 나타내고;
할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타내며;
헤테로아르알킬은 또다른 치환체가 알킬 잔기에 결합되도록 상기 정의된 헤테로아릴 그룹으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타내고;
헤테로아릴은 O, S 또는 N 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자(여기서, 헤테로원자는 카보사이클릭 환 구조를 차단하고, 충분한 수의 비국소 pi 전자를 보유하여 방향족 특성을 제공한다)를 갖는, 치환되지 않거나 R3및 R4로 치환된 사이클릭 그룹을 나타내고, 방향족 헤테로사이클릭 그룹은 바람직하게는 2 내지 14개의 탄소 원자를 함유하며[예: 트리아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 피리딜 N-옥사이드(치환되지 않거나 R3및 R4로 치환됨)], 피리딜 N-옥사이드는 화학식,또는로서 나타낼 수 있으며;
헤테로사이클로알킬은 탄소수 3 내지 15, 바람직하게는 탄소수 4 내지 6의 측쇄 또는 직쇄 포화 카보사이클릭 환{[여기서, 카보사이클릭 환은 -O-, -S- 또는 -NR400[여기서, R400은 알킬, 아릴 또는 아실-(2- 또는 3-테트라하이드로푸라닐, 2- 또는 3-테트라하이드로티에닐, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2- 또는 3-피페라지닐, 2- 또는 4-디옥사닐 등을 포함하는 치환 가능한 헤테로사이클로알킬 그룹)을 나타낸다] 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 그룹에 의해 차단된다}를 나타낸다.
하기 용매 및 시약은 지시된 약어로서 본원에서 언급된다: 에탄올(EtOH); 메탄올(MeOH); 아세트산(HOAc 또는 AcOH); 에틸 아세테이트(EtOAc); N,N-디메틸포름아미드(DMF); 트리플루오로아세트산(TFA); 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA); 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT); 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드(DEC); 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL) 및 4-메틸모르폴린(NMM).
트리사이클릭 환 시스템 내의 위치는 다음과 같다:
화학식 1.0에서 R1, R2, R3및 R4에 대한 바람직한 할로 원자는 Br, Cl 또는 I 중에서 선택되고, Br 및 Cl이 바람직하다.
화학식 1.0의 화합물은 하기 화학식 1.1 및 1.2의 화합물을 포함한다.
화학식 1.1 및 1.2에서
R1, R2, R3및 R4는 할로이다. 화학식 1.1의 화합물이 바람직하다.
바람직하게는, 화학식 1.1에서 R1은 Br이고 R3은 Cl이며 R4는 할로이다. 더욱 바람직하게는, 화학식 1.1에서 R1은 Br이고 R3은 Cl이며 R4는 Br이다.
바람직하게는, 화학식 1.2에서 R1은 Br이고 R2는 할로이며 R3은 Cl이다. 더욱 바람직하게는, 화학식 1.2에서 R1은 Br이고 R2는 Br이며 R3은 Cl이다.
바람직하게는 화학식 1.1 및 1.2의 화합물에서 X는 CH 또는 N이다. 화학식 1.1의 화합물에서 X는 바람직하게는 CH이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물의 경우 트리사이클릭 시스템에서 위치 5와 위치 6(즉, C5-C6) 사이의 임의의 결합은 부재한다.
또한, 바람직하게는 본 발명의 화합물에서 환 I 내의 치환체 a는 N을 나타낸다.
본 기술분야의 숙련가들은 화학식 1.0의 화합물이 화학식 1.3 및 1.4의 화합물을 포함한다는 것을 인지할 것이다:
상기식에서,
X는 CH 또는 N인데, 화학식 1.3의 화합물은 화학식 1.1의 화합물에 대해 바람직하고, 화학식 1.4의 화합물은 화학식 1.2의 화합물에 대해 바람직하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 1.5 내지 1.16의 화합물을 포함한다:
화학식 1.9의 화합물이 바람직하다.
치환체 R에 대한 바람직한 사이클로알킬 환은;;또는이다.
치환체 R에 대한 더욱 바람직한 사이클로알킬 환은;또는이다.
치환체 R에 대한 가장 바람직한 사이클로알킬 환은이다.
바람직하게는, 임의의 결합은 화학식 2.0, 3.0, 4.0, 6.0 및 7.0에서 부재한다. 또한, 바람직하게는, 환 6.0에서 R6은 -OCH3이다.
바람직하게는, 스피로 환 7.0은이다.
가장 바람직하게는, 스피로 환 7.0은이다.
치환체 R에 대한 바람직한 헤테로사이클로알킬 환은및이다.
바람직하게는 p는 0이다.
바람직하게는, R은 사이클로알킬 환이고, 더욱 바람직하게는 R은 사이클로알킬 환 4.0이다. 바람직하게는, n이 1인 경우, R5는 4-위치에 존재하는데, 즉 바람직하게는 R은이다.
R이 헤테로사이클로알킬 환이고 n이 1인 경우, R5는 바람직하게는 4-위치에 존재하는데, 즉 R은이다.
바람직하게는, n이 1인 경우, R5는 =O, =N-OH, =N-OCH3, =N-NH-C(O)-NH2, =N-NH-C(O)-CH3, =N-O-CH2-C(O)-OH, =N-O-(CH2)2-O-Si(CH3)2-C(CH3)3, -NHSO2CH3, -NH2, -NHC(O)C(O)0C2H5, -NHC(O)NH2, NHC(O)OC(CH3)3,, -NHC(O)C(O)NH2, -OC(O)CH3또는 -OH 중에서 선택된다.
더욱 바람직하게는, n이 1인 경우, R5는 =O, =N-OH, =N-OCH3, =N-NH-C(O)-NH2, =N-NH-C(O)-CH3, =N-O-CH2C(O)-OH 또는 -OC(O)CH3중에서 선택된다.
본 기술분야의 숙련가들은 하기 수록된 대표적인 화합물이 화학식 1.0에서 R과 이에 부속되는 R5에 대한 대표적인 치환체를 설명하는데 이용된다는 것을 인지할 것이다.
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 화학식 13.0 내지 34.0의 화합물을 포함한다:
융점=123.8 내지 125.1℃
융점=121.3 내지 125.8℃
융점=208.1 내지 209.9℃
융점=140.4 내지 145.3℃
융점=135.1 내지 139.4℃
융점=118.5 내지 122.4℃
융점=110.5 내지 114.8℃
융점=113.5 내지 116.8℃
융점=136.8 내지 138.7℃
융점=128.4 내지 133.9℃
융점=140.3 내지 143.5℃
융점=128.4 내지 133.9℃
융점=102.1 내지 105.4℃
융점=147.2 내지 152.2℃
융점=105.5 내지 108.8℃
융점=135.8 내지 138.5℃
융점=167.2 내지 169.4℃
융점=152.5 내지 155.5℃
융점=95.7 내지 97.3℃
융점=87.2 내지 90.3℃
융점=125.4 내지 127.7℃
융점=119.3 내지 121.6℃
융점=120.4 내지 123.8℃
화학식 1.0의 화합물은 하기 화학식 1.17a 또는 1.17b의 화합물을 포함한다:
상기식에서,
R20은 하기 표 1에 수록된 치환체 중에서 선택되며, 해당 치환체를 갖는 화합물 각각에 대해 별도의 화학식 번호가 부여된다.
또한, 화학식 1.0의 화합물은 하기 화학식 1.18의 화합물을 포함한다:
상기식에서,
R21은 하기 표 2에 수록된 치환체 중에서 선택되며, 해당 치환체를 갖는 화합물 각각에 대해 별도의 화학식 번호가 부여된다.
또한, 화학식 1.0의 화합물은 하기 화학식 1.19 또는 1.20의 화합물을 포함한다:
상기식에서,
R22는 표 3에 수록된 치환체 중에서 선택되며, 해당 치환체를 갖는 화합물 각각에 대해 별도의 화학식 번호가 부여된다.
또한, 화학식 1.0의 화합물은 화학식 64.0 내지 67.0의 화합물을 포함한다:
또한, 화학식 1.0의 화합물은 하기 화학식 1.21의 화합물을 포함한다.
상기식에서,
R23은 하기 표 4에 수록된 치환체 중에서 선택되며, 해당 치환체를 갖는 화합물 각각에 대해 별도의 화학식 번호가 부여된다.
환 시스템 내로 그어진 선은 지시된 결합이 임의의 치환 가능한 환 탄소 원자에 결합될 수 있음을 나타낸다.
본 발명의 특정한 화합물은 상이한 이성체(예: 에난티오머, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체(atropisomers)) 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 형태 및 혼합물 형태의 이러한 모든 이성체를 포함한다. 또한, 에놀 형태가 포함된다.
특정한 트리사이클릭 화합물은 성질상 산성, 예를 들어 카복실 또는 페놀성 하이드록실 그룹을 포함하는 화합물일 것이다. 이들 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다. 이러한 염의 예에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 금 및 은 염이 포함된다. 또한, 암모니아, 알킬 아민, 하이드록시알킬아민, N-메틸글루카민 등과 같은 약제학적으로 허용되는 아민으로 형성된 염이 포함된다.
또한, 특정한 염기성 트리사이클릭 화합물은 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 산부가염을 형성한다. 예를 들면, 피리도-질소 원자는 강산과의 염을 형성하는 반면, 아미노 그룹과 같은 염기성 치환체를 갖는 화합물은 또한 약산과의 염을 형성한다. 염 형성을 위한 적합한 산의 예는 본 기술분야의 숙련인에게 공지된 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산 및 기타 무기산과 카복실산이다. 상기 염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 통상적인 방식으로 접촉시켜 염을 생성함으로써 제조한다. 유리 염기 형태는 염을 적합한 묽은 염기 수용액(예: 묽은 수성 NaOH, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨)으로 처리하여 재생시킬 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매 내의 용해도와 같은 특정한 물리적 특성이 이들 각각의 염 형태와 다소 상이하지만, 산 및 염기 염은 본 발명의 목적상 개개 유리 염기 형태와 등가이다.
상기 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 범위 내의 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 간주되며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적상 상응하는 화합물의 유리 형태와 등가인 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 1995년 4월 20일자로 공개된 WO 제95/10516호; 1998년 2월 17일자로 허여된 미국 특허 제5,719,148호; 및 1996년 12월 12일자로 출원된 공동계류 중인 특허원 제08/766,601호(이의 내용 모두는 각각 본원에서 참조로서 인용된다)에 기술된 공정과 하기 기술되는 공정에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식에서, 케토산, 케탈산, 옥심산 또는 화학식 118.0의 하이드라존 카복실산은 본 기술분야의 숙련가들에게 공지된 아미드 결합 형성 조건을 사용하여 화학식 117.0의 트리사이클릭 아민에 커플링시킨다. 치환체는 화학식 1.0에 대해 정의한 바와 같다. 예를 들면, 카보디이미드 커플링 방법(예: DEC)을 사용할 수 있다. 예를 들면, 화학식 118.0의 카복실산을 DEC/HOBT/NMM을 사용하여 DMF 중에서 약 25℃에서 충분한 시간, 예를 들어 약 18시간 동안 화학식 117.0의 트리사이클릭 아민과 반응시켜 화학식 1.0의 화합물을 제조할 수 있다.
예를 들면, 카보디이미드 커플링 방법을 사용하여 본 발명의 화합물을 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다:
케토산, 케탈산, 옥심산 또는 화학식 118.0의 하이드라존 산은 시판 중이거나 본 기술분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 대부분의 경우에, 상응하는 산으로 가수분해될 수 있는 상응하는 케토에스테르, 케탈 에스테르, 옥심 에스테르 또는 하이드라존 에스테르는 시판 중이거나 본 기술분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 118.0의 중간체 또는 화학식 1.22의 생성물 내의 케토, 케탈, 옥심 및 하이드라존 그룹은 본 기술분야에 공지된 방법으로 상호전환될 수 있다.
m이 0이고 R이 화학식또는인 화학식 1.0의 화합물은 화학식또는의 상응하는 카복실산을 화학식 117.0의 트리사이클릭 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 122.0 및 123.0 카복실산은 문헌[참조: J. Med. Chem. 1993, 36, 1100]에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있다. 화학식 122.0 및 123.0의 화합물에서 N 원자는 본 기술분야의 숙련가에게 공지된 기술에 의해 적합한 보호 그룹, 예를 들어 3급-부톡시카보닐(BOC)로 보호되어 화학식 124.0 또는 125.0의 중간체 산을 제공할 수 있다.
화학식 117.0의 트리사이클릭 아민(예: 화학식 119.0의 화합물)을 적합한 용매(예: DMF) 중에서 화학식 124.0 또는 125.0의 N-보호된 4-아미노사이클로헥산카복실산, 탈수소화제[예: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (DEC·HCl)], 촉매(예: 1-하이드록시-벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT·H2O)) 및 염기[예: N-메틸-모르폴린(NMM)]와 반응시켜 화학식 1.0의 화합물을 수득한다.
예를 들면, 다음과 같다.
BOC 그룹(-C(O)O-t-Bu)를 본 기술분야에 공지된 기술로 제거하여 본 발명의 또 다른 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들면, 화학식 36.0의 화합물을 적합한 용매(예: CH2Cl2) 중에서 트리플루오로아세트산(TFA)과 반응시켜 화학식 37.0의 화합물을 수득한다.
화학식 37.0의 화합물을 본 기술분야에 공지된 기술을 사용한 상이한 시약과의 반응에 의해 유도체화시켜 본 발명의 또 다른 화합물, 즉 화학식 1.17a의 화합물을 수득한다. 이러한 시약 및 조건과 생성되는 화합물은 표 5에 요약되어 있다. 표 5에서 R20은 화학식 1.17a의 치환체를 의미하고, R20컬럼에 대한 괄호안의 화합물 번호는 상술한 화합물들을 의미한다.
화학식 1.17a
상응하는 트랜스 화합물은 화학식 125.0의 화합물을 사용하여 상기 공정에 따라 제조할 수 있다.
m이 0이고 R이 화학식의 화합물, 예를 들어 화학식또는의 화합물인 화학식 1.0의 화합물은 화학식 117.0의 화합물(예: 화학식 119.0의 화합물)을 화학식의 상응하는 카복실산과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 130.0의 카복실산은 본 기술분야에 공지된 기술[참조: J. Am. Chem. Soc. 1938, 60, 2341]에 따라 제조할 수 있다. 화학식 130.0의 시스-(+/-)-3-아미노사이클로헥산-카복실산의 질소 원자는 본 기술분야에 공지된 기술에 의해 적합한 보호 그룹(예: BOC)로 보호하여 화학식 131.0의 중간체 산을 제공할 수 있다.
1,4-사이클로헥실 유도체에 대해 상기 기재된 공정에 따라, 1,3-사이클로헥실 유도체를 화학식 131.0 및 117.0의 화합물로부터 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화학식 126.0의 화합물과 화학식 131.0의 화합물의 반응은 화학식 43.0의 화합물을 제공한다. 화학식 43.0의 화합물과 TFA의 반응으로 화학식 44.0의 화합물이 수득된다. 본 발명의 또다른 화합물은 화학식 1.18의 화합물로부터 제조되며, 시약은 표 6에 수록되어 있다.
화학식 1.18
상술된 공정과 유사하게, 1R,3S(화학식 132.0의 화합물) 또는 1S,3R(화학식 133.0의 화합물) 절대 배위를 갖는 에난티오머적으로 순수한 시스-3-아미노사이클로헥산카복실산[참조: Aust. J. Chem. 1981, 34, 2231]을 사용하여 화학식 43.0 및 44.0의 화합물 및 상술된 이의 유도체와 유사한 화학식 1.0의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 43.0 및 화학식 44.0의 화합물과 유사한 화합물 및 상술된 이의 유도체는 상술된 방법에 의해 화학식 134.0의 (+/-)-트랜스-3-아미노사이클로헥산카복실산으로부터 제조할 수 있다[참조: J. Org. Chem. 1949, 14, 1013].
본 기술분야의 숙련가들은, 화학식 134.0의 화합물이, 몇가지 표준 기술, 예를 들어 ";키랄성"; 컬럼상에서 산 또는 적합한 유도체의 크로마토그래피; 부분입체이성질체가 풍부한 염(예: 브루신, 스트리크닌, 오르니틴)의 분별 결정화; 에난티오머적으로 순수한 시약(예: (+)-멘틸 클로로포르메이트)을 사용한 유도체의 제조; 또는 적절한 유도체의 효소적 분해[예: 에스테르(예: 에틸 에스테르)의 돼지 췌장 리파제 가수분해]를 사용하여 화학식및의 각 에난티오머로 분해될 수 있음을 인지할 것이다.
화학식 43.0 및 화학식 44.0의 화합물과 유사한 화합물 및 상술된 이의 유도체는 상술된 방법에 의해 화학식 135.0 및 136.0의 에난티오머로부터 제조할 수 있다.
m이 1이고 R이 화학식 137.0 또는 138.0의 화합물인 화학식 1.0의 화합물은 화학식 139.0 또는 140.0의 상응하는 N-보호된(예: BOC) 카복실산을 화학식 117.0의 트리사이클릭 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 139.0 및 140.0의 N-보호된 화합물(참조: Chem. Ber. 1934, 67, 245)은 본 기술분야에 공지된 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 이들 화합물 및 화학식 117.0의 트리사이클릭 아민(예: 화학식 119.0의 화합물)으로부터 화학식 50.0, 51.0, 52.0 및 53.0의 화합물(상기 기술됨)을 수득할 수 있다. 화학식 51.0 및 53.0의 화합물의 유도체는 상술된 공정과 유사한 공정으로 제조할 수 있다. 화학식 1.19 및 1.20의 화합물(즉, 화학식 54.0 내지 57.0의 화합물)의 제조에 대한 시약 및 조건은 표 7에 제공되어 있다.
화학식 1.19
화학식 1.20
m이 1이고 R이 화학식의 화합물, 예를 들어 화-또는의 화합물인 화학식 1.0의 화합물은 화학식또는의 상응하는 카복실산을 화학식 117.0 트리사이클릭 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 카복실산 화학식 144.0의 (+/-)-시스형 화합물 및 화학식 145.0의 (+/-)-트랜스형 화합물은 문헌[참조: J. Org. Chem. 1949, 14, 1013]에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있다. 이들 산 각각을 예를 들어 BOC로 질소상에서 보호시켜 화학식 146.0 및 147.0의 (+/-)형 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 146.0 또는 147.0의 N-보호된 산은 상술된 공정(예를 들어 화학식 37.0의 화합물의 제조)에 따라 화학식 117.0의 트리사이클릭 아민[예: 화학식 119.0의 화합물(예: 화학식 126.0의 화합물)]과 반응시킨다. 상술된 화학식 64.0 및 65.0의 화합물은 통상적인 방식으로 제조할 수 있다. 화학식 64.0 및 65.0의 화합물을 화학식 58.0 내지 63.0의 화합물의 제조에 대해 상기 기술된 공정에 따라 유도체화시켜 당해 화합물을 제조할 수 있다.
본 기술분야의 숙련가들은 화학식 146.0 및 147.0의 (+/-)형 화합물이 몇가지 표준 기술, 예를 들어 ";키랄성"; 컬럼상에서 산 또는 적합한 유도체의 크로마토그래피; 부분입체이성질체 풍부한 염(예: 브루신, 스트리크닌 또는 오르니틴)의 분별 결정화; 에난티오머적으로 순수한 시약(예: (+)-멘틸 클로로포르메이트)을 사용한 유도체의 제조; 또는 적절한 유도체의 효소적 분해[예: 에스테르(예: 에틸 에스테르)의 돼지 췌장 리파제 가수분해]를 사용하여 개개의 에난티오머로 분해될 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 시스- 및 트랜스-3-아미노사이클로헥실아세트산의 개개 에난티오머의 질소 보호된 유도체(예: BOC)를 본 기술분야의 숙련가에게 공지된 기술로 제조하여 다음의 절대 입체화학을 갖는 다음 화학식 148.0, 149.0, 150.0 및 151.0의 중간체를 수득할 수 있다:
화학식 148.0 내지 151.0의 화합물을 상술된 공정에 따라 화학식 117.0의 트리사이클릭 아민(화학식 126.0의 화합물) 트리사이클릭 아민과 반응시켜 화학식 64.0, 65.0, 65.0, 66.0 및 67.0의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 64.0 내지 67.0의 화합물을 화학식 58.0 내지 63.0의 화합물의 제조에 대해 상기 기재된 공정에 따라 유도체화시켜 당해 화합물을 제조할 수 있다.
m이 0이고 R이 화학식의 화합물인 화학식 1.0의 화합물은 상응하는 카복실산을 화학식 117.0의 트리사이클릭 아민(예: 화학식 126.0의 화합물)과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 153.0의 트랜스-4-하이드록시사이클로헥산카복실산을 적합한 용매(예: DMF) 중에서 예를 들어 화학식 126.0의 화합물, 탈수화제(예: DEC·HCl); 촉매(예: HOBT·H2O) 및 염기(예: NMM)로 처리하여 화학식 68.0의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 154.0의 시스-4-하이드록시사이클로헥산카복실산을 산 무수물(예: 아세트산 무수물) 및 염기(예: 피리딘)로 처리하여 화학식 155.0의 시스-4-아세톡시사이클로헥산카복실산을 수득할 수 있다.
화학식 155.0의 화합물을 화학식 68.0의 화합물의 제조에 대해 상기 기재된 공정을 사용하여 화학식 117.0의 트리사이클릭 아민(예: 화학식 126.0의 화합물)과 커플링시켜 화학식 69.0의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 69.0의 화합물을 산(예: 6M HCl)으로 처리하여 화학식 70.0의 화합물을 수득할 수 있다.
4-하이드록시사이클로헥실 유도체에 대해 상기 기재된 공정과 유사하게, m이 0이고 R이 화학식의 화합물인 화학식 1.0의 화합물을 제조할 수 있다. 따라서, 화학식 126.0의 화합물을 산,,,,및과 반응시켜 화학식 71.0, 72.0, 73.0, 74.0, 75.0 및 76.0의 화합물을 각각 수득할 수 있다.
m이 0이고 R이 화학식 163.0 또는 164.0의 화합물인 화학식 1.0의 화합물은 화학식 68.0 및 70.0의 화합물을 제조하기 위해 상기 기재된 공정을 사용하여 화학식 117.0의 트리사이클릭 아민(예: 화학식 126.0의 화합물)을 화학식 163.0 또는 164.0의 상응하는 카복실산과 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 77.0 또는 78.0의 화합물이 이러한 방식으로 제조된다.
m이 0이고 R이 알콕시 치환체(예: 메톡시)를 갖는 사이클로헥실 환인 화학식 1.0의 화합물[참조: 화학식 79.0 내지 86.0의 화합물]은 상기 기재된 공정에 의해 알콕시 치환된 사이클로헥실 환의 상응하는 카복실산으로부터 제조할 수 있다.
m이 0이고 R이 에스테르 치환체를 갖는 사이클로헥실 환인 화학식 1.0의 화합물(예: 화학식 87.0의 화합물)은 하이드록시 치환된 사이클로헥실 환을 갖는 화합물로부터 본 기술분야에 공지된 기술로 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 87.0의 화합물은 화학식 68.0의 화합물을 디클로로메탄(용매) 중에서 벤조일 클로라이드, 산 클로라이드(산 클로라이드) 및 피리딘(염기)로 처리하여 제조할 수 있다.
m이 1이고 R이 카바메이트로 치환된 사이클로헥실 환인 화학식 1.0의 화합물은 모노알콜인 상응하는 화합물(즉, R이 하이드록시 치환된 사이클로헥실 환인 화합물)로부터 제조할 수 있다. 카바메이트는 본 기술분야에 공지된 기술, 예를 들어 적합한 염기 및 적합한 용매 중에서 이소시아네이트와의 반응에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 68.0의 화합물을 디클로로메탄(용매) 중에서 트리클로로아세틸 이소시아네이트 및 피리딘(염기)과 반응시켜 화학식 88.0의 화합물을 수득할 수 있다. 트리클로로아세틸 그룹을 가수분해시켜 화학식 89.0의 화합물을 수득할 수 있다. 가수분해는 메탄올 중의 K2CO3로 수행할 수 있다.
또한, 상술된 임의의 알콜을 클로로포르메이트(예: 4-니트로페닐 클로로포르메이트) 및 염기(예: Et3N)와 반응시켜 화학식 90.0의 카보네이트를 수득할 수 있다. 임의의 1급 또는 2급 아민(예: 에탄올아민)을 사용한 화학식 90.0의 화합물 처리로 카바메이트(예: 화학식 91.0의 화합물)를 수득할 수 있다.
(+/-)-4-에톡시-3-하이드록시사이클로헥산카복실산[참조: J. Org. Chem.; 1961, 26, 1405]를 화학식 68.0 및 70.0의 화합물 제조에 대해 상기 기재된 공정을 사용하여 화학식 117.0의 트리사이클릭 아민(예: 화학식 126.0의 화합물)과 커플링시켜 화학식 92.0의 화합물을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득할 수 있다. 유사하게, 화학식 126.0의 화합물과 같은 트리사이클릭 아민을 (+/-)-4-하이드록시-3-메톡시사이클로헥산카복실산[참조: J. Org. Chem.; 1992, 57, 1405]와 커플링시켜 화학식 93.0의 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득할 수 있다. 화학식 126.0의 화합물과 같은 임의의 트리사이클릭 아민을 (+/-)-4,3-디메톡시사이클로헥산카복실산과 커플링시켜 화학식 94.0의 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득할 수 있다. 용매(예: DMF) 중에서 알킬 할라이드(예: 벤질 브로마이드) 및 염기(예: NaH)를 사용한 모노알콜(예: 화학식 92.0의 화합물)의 처리로 화학식 95.0의 3-벤질-4-에틸 디에테르를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득할 수 있다.
화학식 165.0의 에폭시에스테르[참조: Tetrahedron, 1992, 48, 539]를 적합한 용매(예: THF) 중에서 알콜(예: 벤질 알콜) 및 염기(예: NaH)로 처리하여 화학식 166.0 및 167.0의 에스테르 혼합물을 수득한다.
화학식 68.0 및 70.0의 화합물 제조에 대해 상기 기재된 공정을 사용하여, 에스테르를 가수분해시키고, 생성된 산을 화학식 117.0의 트리사이클릭 아민(예: 화학식 126.0의 화합물)과 커플링시켜 화학식 96.0의 화합물로 예시된 본 발명의 화합물을 수득한다.
화학식 77.0의 화합물을 적합한 용매(예: 디클로로메탄) 중에서 산 클로라이드(예: 아세틸 클로라이드), 또는 화학적으로 등가인 시약 및 염기(예: 피리딘)로 처리하여 화학식 97.0의 디아세테이트 화합물로 예시된 에스테르화 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 166.0의 에스테르(상기 기재됨)로부터 유도된 화학식 168.0의 유도된 산을 적합한 용매(예: DMF) 중에서 2당량의 염기(예: NaH) 및 1당량의 실릴 클로라이드(예: 3급-부틸디페닐클로로실란)로 처리하여 화학식 169.0의 산을 수득한다.
벤질 그룹은 예를 들어 촉매적 수소화에 의해 제거할 수 있고, 생성된 화학식 170.0의 하이드록시 산을 화학식 68.0 및 70.0의 화합물 제조에 대해 상기 기재된 공정을 이용하여 트리사이클릭 아민(예: 화학식 126.0의 화합물)과 커플링시켜 화학식 171.0의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 171.0의 알콜을 용매(예: 디클로로메탄) 중에서 산 클로라이드(예: 아세틸 클로라이드) 또는 등가의 시약 및 염기(예: 피리딘)로 처리하여 다음 화학식 172.0의 아세테이트를 수득할 수 있다.
본 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의한 실릴 그룹의 제거로 화학식 98.0A의 하이드록시아세테이트를 수득할 수 있다. 화학식 167.0의 화합물로부터 유도된 산으로 출발하여 유사한 공정에 따라 화학식 98.0B의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 98.0A 및 98.0B의 하이드록시아세테이트를 용매(예: 디클로로메탄) 중에서 산 클로라이드(예: 벤조일 클로라이드) 또는 등가의 시약 및 염기(예: 피리딘)로 처리하여 각각 화학식 99.0A 및 99.0B의 디에스테르를 수득할 수 있다.
상술된 임의의 모노에테르(예: 화학식 92.0의 화합물)를 적합한 용매(예: 디클로로메탄) 중에서 산 클로라이드(예: 아세틸 클로라이드) 또는 화학적으로 등가인 시약 및 염기(예: 피리딘)로 처리하여 화학식 100.0의 아세테이트 화합물로 예시되는 에스테르화된 화합물을 수득할 수 있다.
상기 기재된 모노알콜 또는 디올로부터 출발하여 화학식 88.0, 89.0 및 91.0의 화합물 제조에 대해 상기 요약된 공정에 따라 화학식 101.0, 102.0 및 103.0의 화합물로 예시되는 카바메이트를 제조할 수 있다.
(+/-)-3,5-디메톡시사이클로헥산카복실산[참조: 독일 특허 제DE 81443]을 화학식 68.0 및 70.0의 화합물 제조에 대해 상기 기재된 공정을 사용하여 화학식 117.0의 트리사이클릭 아민(예: 화학식 126.0의 화합물)과 커플링시켜 화학식 104.0의 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득할 수 있다.
화학식 173.0의 라세미체 에스테르[참조: J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3296]을 화학식 174.0의 산으로 가수분해시키고,; 화학식 173.0의 R=Me, 화학식 174.0의 R=H], 화학식 174.0의 화합물을 화학식 68.0 및 70.0의 화합물 제조에 대해 상기 기재된 공정을 사용하여 예를 들어 화학식 126.0의 화합물(화학식 117.0의 트리사이클릭 아민)과 커플링시켜 화학식 105.0의 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득할 수 있다. 본 기술분야에 공지된 방법에 의한 실릴 그룹의 제거로 화학식 106.0의 하이드록시에테르를 수득할 수 있다. 용매(예: DMF) 중에서 알킬 할라이드(예: 벤질 브로마이드) 및 염기(예: NaH)를 사용한 화학식 106.0의 화합물 처리로 화학식 107.0의 3-벤질-5-메틸 에테르를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득할 수 있다.
화학식 78.0의 하이드록시 화합물을 적합한 용매(예: 디클로로메탄) 중에서 산 클로라이드(예: 아세틸 클로라이드) 또는 화학적으로 등가인 시약 및 염기(예: 피리딘)로 처리하여 화학식 108.0의 디아세테이트로 예시되는 에스테르화 목적 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 175.0의 라세미체 하이드록시에스테르[참조: J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3296]를 화학식 176.0의 산으로 가수분해시킬 수 있으며[; 화학식 175.0의 R=Me, 화학식 176.0의 R=H], 화학식 176.0의 산을 화학식 68.0 및 70.0의 화합물 제조에 대해 상기 기재된 공정을 사용하여 화학식 117.0의 트리사이클릭 아민(예: 화학식 126.0의 화합물)과 커플링시켜 화학식 109.0의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 109.0의 알콜을 용매(예: 디클로로메탄) 중에서 산 클로라이드(예: 아세틸 클로라이드) 또는 등가의 시약 및 염기(예: 피리딘)로 처리하여 화학식 109.0의 아세테이트를 수득할 수 있다. 본 기술분야에 공지된 방법에 의한 실릴 그룹의 제거로 화학식 111.0의 하이드록시아세테이트를 수득할 수 있다. 화학식 111.0의 하이드록시아세테이트를 적합한 용매(예: 디클로로메탄) 중에서 산 클로라이드(예: 벤질 클로라이드) 및 염기(예: 피리딘)와 반응시켜 화학식 112.0의 디에스테르를 수득할 수 있다.
모노에테르(예: 화학식 106.0의 화합물)을 적합한 용매(예: 디클로로메탄) 중에서 산 클로라이드(예: 아세틸 클로라이드) 또는 화학적으로 등가인 시약 및 염기(예: 피리딘)와 반응시켜 화학식 113.0의 화합물로 예시되는 화합물을 수득할 수 있다.
상기 기재된 임의의 모노알콜 또는 디올로부터 출발하여 화학식 88.0, 89.0 및 91.0의 화합물 제조에 대해 상기 요약된 공정에 따라 화학식 114.0, 115.0 및 116.0의 화합물로 예시되는 카바메이트를 수득할 수 있다.
화학식 177.0의 사이클릭 케톤을 카보닐에 이어서 문헌[참조: J. Am. Chem. Soc(1957), 79, 3503]에 기술된 바와 같은 염기성 조건하에 화학식 178.0의 브로모 에스테르로 알킬화시킬 수 있다. 상응하는 화학식 179.0의 케토에스테르를 수성 염기로 용이하게 가수분해시켜 화학식 180.0의 케토 산을 수득한다.
상기 반응식 7에서,
환 V는 상기 정의된 바와 같은 4, 5 또는 6원의 사이클로알킬 환이고, m은 상기 화학식 1.0의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
사이클릭 케토아민은 브로모에스테르로 질소하에 알킬화시킨 다음 문헌[참조: J. Med. Chem. (1994), 37, 3883]에 기술된 바와 같이 가수분해시킬 수 있다.
상기 반응식 8에서,
환 D는 상기 정의된 바와 같이 헤테로원자 N을 포함하여 4, 5 또는 6원의 헤테로사이클로알킬 환을 나타내고, =O 치환체는 N 원자에 인접한 탄소상에 존재하지 않으며, m은 상기 화학식 1.0의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
모노 보호된 디케톤은 비티그(Wittig) 반응으로 반응시킨 다음 불포화된 케토 산으로 가수분해시키거나, 이중결합을 환원시킨 다음 포화된 케토 산으로 가수분해시킬 수 있다. 이의 예는 문헌[참조: Tetrahedron (1995), 51, 10259, Synthetic Comm. (1990), 20, 2019, Chemical Abstracts (1958), 6370a and Chemical Abstracts (1957), 6371b]에서 발견할 수 있다.
상기 반응식 9에서,
환 E는 상기 정의된 바와 같은 4, 5 또는 6원의 사이클로알킬 환이다.
상기 케탈에스테르 내의 에스테르는 화학식 119.0의 트리사이클릭 아민에 커플링될 수 있는 상응하는 케탈 산으로 선택적으로 가수분해시켜 하기 케탈 그룹을 함유하는 화학식 1.22의 화합물을 제조할 수 있다.
하기 화학식 117.0A의 화합물은 본 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 WO 제95/10516호 및 미국 특허 제5,151,423호에 기술된 방법 및 하기 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다.
X가 C(이중 결합이 존재하는 경우) 또는 CH이고 트리사이클릭 구조 내의 피리딘 환의 C-3 위치가 브로모(즉, R1은 Br이다)인 화학식 13.0a의 화합물은 (a) 화학식의 아미드[여기서, R11a는 Br이고; R5a는 수소이며, R6a는 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, R5a는 C1-C6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고 R6a는 수소이거나, R5a및 R6a는 독립적으로 C1-C6알킬 및 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, R5a및 R6a는 이들이 부착되는 질소와 함께 4 내지 6개의 탄소 원자를 포함하거나 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 환을 형성하고, 하나의 헤테로 잔기는 -O- 및 NR9a-(여기서, R9a는 H, C1-C6알킬 또는 페닐이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다]를 강염기의 존재하에 화학식의 화합물[여기서, R1a, R2a, R3a및 R4a는 독립적으로 수소 및 할로로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R7a는 Cl 또는 Br이다]과 반응시켜 화학식의 화합물을 수득하는 단계;
(b) (i) 단계 (a)의 화합물을 POCl3과 반응시켜 화학식의 시아노 화합물을 수득하거나,
(ii) 단계 (a)의 화합물을 DIBALH와 반응시켜 화학식의 알데하이드를 수득하는 단계;
(c) 시아노 화합물 또는 알데하이드를 화학식의 피페리딘 유도체(여기서, L은 Cl 및 Br로 이루어진 그룹 중에서 선택된 이탈 그룹이다)와 반응시켜 각각 화학식또는의 케톤 또는 알콜을 수득하는 단계;
(d)(i) 케톤을 CF3SO3H로 폐환시켜 화학식의 화합물(여기서, 점선은 이중 결합을 나타낸다)을 수득하거나,
(ii) 알콜을 폴리인산으로 폐환시켜 단계 (i)에 도시한 화학식에서 점선이 단일 결합을 나타내는 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조할 수 있다.
문헌[참조: WO 제95/10516, 미국 특허 제5,151,423호]에 서술되고 하기 기재되어 있는 중간체 화합물을 제조하는 방법은 트리사이클릭 케톤 중간체를 이용한다. 이와 같은 화학식의 중간체[여기서, R11b, R1a, R2a, R3a및 R4a는 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다)는 (a) (i) 화학식의 화합물을 팔라듐 촉매 및 일산화탄소의 존재하에 화학식 NHR5aR6a의 아민(여기서, R5a및 R5a는 상기 반응에서 정의된 바와 같다)과 반응시켜 화학식의 아미드를 수득하거나,
(ii) 화학식의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 화학식 R10aOH(여기서, R10a는 C1-C6저급 알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이다)의 알콜과 반응시켜 화학식의 에스테르를 수득한 다음 상기 에스테르를 화학식 NHR5aR6a의 아민과 반응시켜 아미드를 수득하는 단계;
(b) 아미드를 강염기의 존재하에 화학식의 요오도-치환된 벤질 화합물(여기서, R1a, R2a, R3a, R4a및 R7a는 상기 정의된 바와 같다)과 반응시켜 화학식의 화합물을 수득하는 단계; 및
(c) 단계 (b)의 화합물을 화학식 R8aMgL의 시약(여기서, R8a는 C1-C8알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, L은 Br 또는 Cl이다)으로 폐환시키는 단계(단, 폐환시키기 전에 R5a또는 R6a가 수소인 화합물을 적합한 N-보호 그룹과 반응시킨다)를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
치환체 a가 NO(환 I)이고 X가 C 또는 CH인 화학식 1.0의 화합물은 본 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법을 이용하여 화학식 117.0A의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 117.0A의 화합물을 적합한 유기 용매[예: 디클로로메탄(통상적으로 무수물) 또는 메틸렌 클로라이드] 중에서 m-클로로퍼옥시벤조산으로 적합한 온도에서 반응시켜 화학식 117.0B의 화합물을 제조할 수 있다.
일반적으로, 화학식 117.0A의 유기 용매 용액은 m-클로로퍼옥시벤조산을 첨가하기 전에 약 0℃로 냉각시킨다. 이어서, 반응물을 반응시키는 동안 실온으로 가온시킨다. 목적하는 생성물은 표준 분리 방법에 의해 회수할 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물을 적합한 염기[예: 포화된 중탄산나트륨 또는 NaOH(예: 1N NaOH)]의 수용액으로 세척한 다음 무수 황산마그네슘에서 건조시킨다. 생성물을 함유하는 용액을 진공하에 농축시킬 수 있다. 생성물은 표준 방법, 예를 들어 실리카 겔을 이용하는 크로마토그래피(예: 섬광 컬럼 크로마토그래피)에 의해 정제할 수 있다.
한편, 치환체 a가 NO이고 X가 C 또는 CH인 화학식 1.0의 화합물은 상기된 클로로퍼옥시벤조산 산화 공정에 의해 치환체 a가 N인 화학식 1.0의 화합물로부터 제조할 수 있다.
또한, 치환체 a가 NO이고 X가 C 또는 CH인 화학식 1.0의 화합물은 m-클로로퍼옥시벤조산으로 산화 공정을 이용하여 화학식 I의 트리사이클릭 케톤 화합물로부터 제조할 수 있다. 이어서, 화학식 II의 산화된 중간체 화합물을 본 기술분야에 공지된 방법으로 반응시켜 본 발명의 화합물을 제조한다.
본 기술분야의 숙련가는 산화 반응을 라세미체 혼합물상에서 수행한 다음 이성체를 공지된 기술로 분리하거나, 이성체를 먼저 분리하여 상응하는 N-옥사이드로 산화시킬 수 있음을 인지할 것이다.
본 기술분야의 숙련가는 산화 반응이 피페리딘 환 IV에 C-11 이중 결합을 갖는 화합물상에서 수행되는 경우 과량의 m-클로로벤조산을 피하는 것이 바람직하다는 것을 인지할 것이다. 이들 반응에 있어서, 과량의 m-클로로퍼옥시벤조산은 C-11 이중 결합의 에폭시화를 유발할 수 있다.
X가 CH인 화학식 117.0A의 화합물의 (+)-이성체는 효소 촉매된 트랜스에스테르화를 포함하는 방법을 이용함으로써 에난티오머성이 높게 제조할 수 있다. 바람직하게는, X가 C이고 이중 결합이 존재하며 R4가 H가 아닌 화학식 117.0A의 라세미체 화합물은 효소(예: Toyobo LIP-300), 및 아실화제(예: 트리플루오로에틸 이소부티레이트)와 반응시키고; 이어서 생성된 (+)-아미드를 예를 들어 산(예: H2SO4)을 사용한 환류에 의해 가수분해시켜 X가 CH이고 R4가 H가 아닌 광학적으로 풍부한 (+)-이성체를 제조할 수 있다. 한편, X가 C이고 이중 결합이 존재하며 R4가 H가 아닌 화학식 117.0A의 라세미체 화합물은 먼저 X가 CH인 화학식 117.0A의 상응하는 라세미체 화합물로 환원시킨 다음 상기 기술된 바와 같은 효소[Toyobo LIP-300] 및 아실화제로 처리하여 (+)-아미드를 수득하고, 이를 가수분해시켜 광학적으로 풍부한 (+)-이성체를 수득한다.
a가 NO-이고 X가 N인 본 발명의 화합물은 상술된 바와 같은 트리사이클릭 케톤(II)로부터 제조할 수 있다. 화학식 II의 케톤은 상응하는 화학식 III의 C-11 하이드록시 화합물로 전환된 다음, 상응하는 화학식 IV의 C-11 클로로 화합물로 전환될 수 있고, 이어서 화합물 IV의 화합물을 피페라진과 반응시켜 화학식 V의 중간체를 수득한다. 이어서, 중간체(V)를 본 기술분야에 공지된 기술을 이용하여 상기 시약과 반응시켜 목적하는 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명에서 유용한 화합물은 하기 실시예에 의해 예시되며, 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
제조예 1
단계 A:
8-클로로11-(1-에톡시-카보닐-4-피페리디닐)-11H-벤조[5.6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘 14.95g(39mmol)과 CH2Cl2150g을 합한 다음 (nBu)4NNO313.07g(42.9mmol)을 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. CH2Cl220ml 중의 TFAA 6.09ml(42.9mmol)의 용액을 0℃에서 서서히 적가한다. 혼합물을 밤새 0℃로 유지시키고, 이어서 포화된 NaHCO3(수성), 물 및 염수로 연속하여 세척한다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 잔사를 수득한 다음, 잔사를 크로마토그래피하여(실리카 겔, EtOAc/헥산 구배) 2개의 생성물 화합물 1A(i) 및 1A(ii)를 각각 4.32g 및 1.90g을 수득한다. 화합물 1A(i)에 대한 질량 스펙트럼: MH+=428.2. 화합물 1A(ii)에 대한 질량 스펙트럼: MH+= 428.3.
단계 B:
단계 A로부터의 생성물 1A(i) 22.0g(51.4mmol), 85% EtOH(수성) 150ml, Fe 분말 25.85g(0.463mol) 및 CaCl22.42g(21.8mol)을 합하고, 밤새 환류 가열한다. Fe 분말 12.4g(0.222mol) 및 CaCl21.2g(10.8mmol)을 가하고 2시간 동안 환류 가열한다. 또 다른 Fe 분말 12.4g(0.222mol) 및 CaCl21.2g(10.8mmol)을 가하고 2시간 동안 더 환류 가열한다. 뜨거운 혼합물을 셀라이트(celiteR)를 통해서 여과하고, 셀라이트R를 뜨거운 EtOH 50ml로 세척하고, 여액을 진공하에 농축시켜 잔사를 수득한다. 무수 EtOH 100ml를 가하고, 잔사를 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피하여(실리카 겔, MeOH/CH2Cl2구배) 생성물 화합물 16.47g을 수득한다.
단계 C:
단계 B의 생성물 16.47g(41.4mmol) 및 48% HBr(수성) 150ml를 합하고, -3℃로 냉각시킨다. 브롬 18ml를 서서히 적가한 다음, 물 85ml 중의 NaNO28.55g(0.124mol)의 용액을 적가한다. -3 내지 0℃에서 45분 동안 교반한 다음, 50% NaOH(수성)를 가하여 pH 10으로 조절한다. EtOAc로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, 추출물을 Na2SO4로 건조시킨다. 잔사로 농축시켜 크로마토그래피하여(실리카 겔, EtOAc/헥산 구배) 2개의 생성물 화합물 1C(i) 및 1C(ii)를 각각 10.6g 및 3.28g 수득한다. 화합물 1C(i)에 대한 질량 스펙트럼: MH+=461.2. 화합물 1C(ii)에 대한 질량 스펙트럼: MH+= 539.
단계 D:
단계 C로부터의 생성물 3C(i)를 진한 HCl에 용해시켜 가수분해시키고 100℃로 약 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 1M NaOH(수성)로 중화시킨다. CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. 질량 스펙트럼: MH+= 466.9.
제조예 2
단계 A:
4-(8-클로로-3-브로모-5,6-디하이드로-11H-벤조[5.6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)-1-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르 25.86g(55.9mmol)과 -5℃에서 농축된 H2SO4250ml를 합한 다음, NaNO34.8g(56.4mmol)을 가하고 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음 600g에 붓고, 진한 NH4OH4(수성)로 염기성화한다. 혼합물을 여과하고, 물 300ml로 세척한 다음, CH2Cl2500ml로 추출한다. 추출물을 물 200ml로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 크로마토그래피하여(실리카 겔, 10% EtOAc/CH2Cl2) 생성물을 24.4g(86% 수율) 수득한다. 융점: 165 내지 167℃, 질량 스펙트럼: MH+=506(CI). 원소분석: 계산치-C, 52.13; H, 4.17; N, 8.29; 실측치-C, 52.18; H, 4.51; N, 8.16.
단계 B:
단계 A의 생성물 20g(40.5mmol) 및 진한 H2SO4200ml를 20℃에서 합한 다음, 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인 7.12g(24.89mmol)을 혼합물에 가하고 20℃에서 3시간 동안 교반한다. 0℃로 냉각시키고 디브로모하이단토인 1.0g(3.5mmol)을 더 가하고 20℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음 400g에 붓고, 0℃에서 진한 NH4OH(수성)로 염기성화하고, 생성되는 고체를 여과 수집한다. 고체를 물 300ml로 세척하고, 아세톤 200ml 속에서 슬러리화하고, 여과하여 생성물 19.79g(85.6%)을 수득한다. 융점= 236 내지 237℃, 질량 스펙트럼: MH+=584(CI). 원소분석: 계산치-C, 45.11; H, 3.44 N, 7.17; 실측치-C, 44.95; H, 3.57; N, 7.16.
단계 C:
50℃에서 90:10 EtOH/물 700ml 중에서 Fe 줄밥 25g(447mmol), CaCl210g(90mmol) 및 단계 B의 생성물 20g(34.19mmol)의 현탁액을 합한다. 혼합물을 밤새 환류 가열하고, 셀라이트R을 통해 여과하고, 필터 케이크를 뜨거운 EtOH 200ml로 2회 세척한다. 여액을 합하고 세척하고, 진공하에 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 CH2Cl2600ml로 추출하고, 물 300ml로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 여과하고 진공하에 농축시켜 잔사를 수득한 다음, 크로마토그래피하여(실리카 겔, 30% EtOAc/CH2Cl2) 생성물 11.4g(60% 수율)을 수득한다. 융점: 211 내지 212℃, 질량 스펙트럼: MH+=554(CI). 원소분석: 계산치-C, 47.55; H, 3.99; N, 7.56; 실측치-C, 47.45; H, 4.31; N, 7.49.
단계 D:
단계 C로부터의 생성물 20g(35.9mmol)을 10℃에서 진한 HCl(수성) 120ml 중의 NaNO28g(116mmol)의 용액에 서서히 적가한다. 생성되는 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 1시간에 걸쳐 50% H3PO2150ml(1.44mol)를 서서히 적가한다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 얼음 600g에 붓고, 진한 NH4OH(수성)를 사용하여 염기성화한다. CH2Cl2300ml로 2회 추출하고, 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 크로마토그래피하여(실리카 겔, 25% EtOAc/헥산) 생성물 13.67g(70% 수율)을 수득한다. 융점: 163 내지 165℃, 질량 스펙트럼: MH+=539(CI). 원소분석: 계산치-C, 48.97; H, 4.05; N, 5.22; 실측치-C, 48.86; H, 3.91; N, 5.18.
단계 E:
단계 D의 생성물 6.8g(12.59mmol)을 진한 HCl(수성) 100ml와 합하고, 85℃에서 밤새 교반한다. 혼합물을 냉각시킨 다음 얼음 300g에 붓고, 진한 NH4OH(수성)를 사용하여 염기성화한다. CH2Cl2300ml로 2회 추출하고, 추출물을 MgSO4로 건조시킨다. 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 잔사를 수득한 다음, 크로마토그래피하여(실리카 겔, 10% MeOH/EtOAc+2%NH4OH(수성)) 생성물 5.4g(92% 수율)을 수득한다. 융점: 172 내지 174℃, 질량 스펙트럼: MH+=467(FAB). 원소분석: 계산치-C, 48.69; H, 3.65; N, 5.97; 실측치-C, 48.83; H, 3.80; N, 5.97.
제조예 3
단계 A:
4-(8-클로로-3-브로모-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)-1-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르 2.42g을 실질적으로 제조예 1의 단계 D에 기술된 바와 동일한 절차로 가수분해하여 생성물 1.39g(69% 수율)을 수득한다.
단계 B:
단계 A의 생성물 1g(2.48mmol) 및 무수 톨루엔 25ml를 합하고, 톨루엔 중의 1M DIBAL 2.5ml를 가하고 혼합물을 환류 가열한다. 0.5시간 후에, 또 다른 톨루엔 중의 1M DIBAL 2.5ml를 가하고, 1시간 동안 환류 가열한다. (반응은 50% MeOH/CH2Cl2+NH4OH(수성))을 사용하여 TLC로 모니터한다.) 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl(수성) 50ml를 가하고 5분 동안 교반한다. 1N NaOH(수성) 100ml를 가한 다음, EtOAc(3×150ml)로 추출한다. 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 1.1g을 수득한다.
제조예 4
[(+)- 및 (-)-이성체 및 라세미체]
단계 A
제조예 2, 단계 D의 생성물 16.6g(0.03mol)을 CH3CN 및 물의 3:1 용액(CH3CN 212.65ml 및 물 70.8ml)과 합하고, 생성되는 슬러리를 실온에서 밤새 교반한다. NaIO432.833g(0.153mol)에 이어서 RuO20.31g(2.30mmol)을 가한 다음, 실온에서 교반하여 생성물 1.39g(69% 수율)을 수득한다. (RuO의 첨가는 흡열 반응에 의해 성취되고, 온도는 20℃에서 30℃로 상승시킨다.) 혼합물을 1.3시간 동안 교반하고(온도는 약 30분 후에 25℃로 되돌린다), 여과하여 고체를 제거하고, 고체를 CH2Cl2로 세척한다. 여액을 진공하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 잔사를 CH2Cl2에 용해시킨다. 여과하여 불용성 고체를 제거하고, 고체를 CH2Cl2로 세척한다. 여액을 물로 세척하고, 약 200ml의 용적으로 농축시키고, 표백제에 이어 물로 세척한다. 6N HCl(수성)로 추출한다. 수성 추출물을 0℃로 냉각시키고, 온도를 30℃ 미만으로 유지시키면서 50% NaOH(수성)를 서서히 가하여 pH를 4로 조절한다. 추출물을 CH2Cl2로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 EtOH 20ml 속에서 슬러리화하고, 0℃로 냉각시킨다. 생성되는 고체를 여과 수집하고, 고체를 진공하에 건조시켜 생성물 7.59g을 수득한다.1H NMR(CDCl3, 200MHz): 8.7(s, 1H); 7.85(m, 6H); 7.5(d, 2H); 3.45(m, 2H); 3.15(m, 2H).
단계 B:
단계 A의 생성물 21.58g(53.75mmol)을 EtOH 및 톨루엔의 무수 1:1 혼합물 500ml와 합하고, NaBH41.43g(37.8mmol)을 가하고, 혼합물을 10분 동안 환류 가열한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 100ml를 가한 다음, 온도를 10℃ 미만으로 유지시키면서 1M HCl(수성)을 사용하여 pH를 약 4 내지 5로 조절한다. EtOAc 250ml를 가하고, 층을 분리한다. 유기 층을 염수 50㎖로 3회 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 진공하에 농축시켜 잔사(24.01g)를 수득하고, 잔사를 크로마토그래피하여(실리카 겔, 30% 헥산/CH2Cl2) 생성물을 수득한다. 불순한 분획을 재크로마토그래피하여 정제한다. 총 18.57g의 생성물을 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): 8.5(s, 1H); 7.9(s, 1H); 7.5(dd, 2H); 6.2(s, 1H); 6.1(s, 1H); 3.5(m, 1H); 3.4(m, 1H); 3.2(m, 2H).
단계 C:
단계 B의 생성물 18.57g(46.02mmol) 및 CHCl3500ml를 합한 다음, SOCl26.70ml(91.2mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. THF 800ml 중의 피페라진 35.6g(0.413mmol)의 용액을 5분 동안 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 밤새 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 CH2Cl21L로 희석시킨다. 물(5×200ml)로 세척하고, CHCl3(3×100ml)(수성)으로 추출한다. 모든 유기 용액을 합하고 염수(3×200ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 진공하에 농축시켜 잔사를 수득하고, 크로마토그래피하여(실리카 겔, 5%, 7.5%, 10% MeOH/CH2Cl2+NH4OH의 구배) 라세미체 혼합물로서 표제 화합물을 18.49g 수득한다.
단계 D- 에난티오머의 분리
단계 C의 라세미체 표제 화합물을 예비 키랄성 크로마토그래피하여(키랄팩 AD, 5cm×50cm 칼럼, 유속: 100ml/min, 20% iPrOH/헥산 +0.2% 디에틸아민), (+)-이성체 9.14g 및 (-)-이성체 9.30g을 수득한다.
(+)-이성체의 물리화학적 데이터: 융점: 74.5 내지 77.5℃; 질량 스펙트럼: MH+= 471.9; [α]D 25= +97.4°(8.48mg/2ml MeOH).
(-)-이성체의 물리화학적 데이터: 융점: 82.9 내지 84.5℃; 질량 스펙트럼: MH+= 471.8; [α]D 25= -97.4°(8.32mg/2ml MeOH).
제조예 5
단계 A:
4-(8-클로로-3-브로모-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]-피리딘-11-일리덴)-1-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르 15g(38.5mmol) 및 농축된 H2SO4150㎖를 -5℃에서 합한 다음, KNO33.89g(38.5mmol)을 가하여 4시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 얼음 3L에 붓고, 50% NaOH(수성)으로 염기성화시킨다. CH2Cl2로 추출하고, MgSO4상으로 건조시킨 다음 여과하고 진공하에 잔사로 농축시킨다. 아세톤으로부터 잔사를 재결정화하여 생성물 6.69g을 수득한다.1H NMR(CDCl3, 200MHz): 8.5(s, 1H); 7.75(s, 1H); 7.6(s, 1H); 7.35(s, 1H); 4.15(q, 2H); 3.8(m, 2H); 3.5-3.1(m, 4H); 3.0-2.8(m, 2H); 2.6-2.2(m, 4H); 1.25(t, 3H).
단계 B
단계 A의 생성물 6.69g(13.1mmol) 및 85% EtOH/물 100ml를 합한 다음 CaCl20.66g(5.9mmol) 및 Fe 6.56g(117.9mmol)을 가하여 혼합물을 밤새 환류 가열한다. 뜨거운 반응 혼합물을 셀라이트R을 통해 여과하고, 여과 케이크를 뜨거운 EtOH로 세정한다. 여액을 진공하에 농축시켜 생성물 7.72g을 수득한다.
질량 스펙트럼: MH+=478.0
단계 C
단계 B의 생성물 7.70g 및 HOAc 35ml를 합한 다음 HOAc 중의 Br2의 용액 45ml를 가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반시킨다. 1N NaOH(수성) 300mL에 이어서 50% NaOH(수성) 75mL를 가하고, EtOAc로 추출한다. 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에 잔사로 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 20-30% EtOAc/헥산)하여 생성물 3.47g(부분적으로 정제된 또 다른 생성물 1.28g과 함께)을 수득한다.
질량 스펙트럼: MH+=555.9
1H NMR(CDCl3, 300MHz); 8.5(s, 1H); 7.5(s, 1H); 7.15(s, 1H); 4.5(s, 2H); 4.15(m, 3H); 3.8(br s, 2H); 3.4-3.1(m, 4H); 9-2.75(m, 1H); 2.7-2.5(m, 2H); 2.4-2.2(m, 2H); 1.25(m, 3H).
단계 D:
3급-부틸니트라이트 0.557g(5.4mmol) 및 DMF 3mL를 합하고, 혼합물을 60 내지 70℃로 가열시킨다. 단계 C의 생성물 2.00g(3.6mmol)과 DMF 4mL의 혼합물을 서서히 적가한 다음 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 또 다른 3급-부틸니트라이트 0.64mL를 40℃에서 가하고, 혼합물을 60 내지 70℃로 0.5시간 동안 재가열한다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 물 150mL에 붓는다. CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 MgSO4로 건조시키며, 진공하에 잔사로 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 10 내지 20% EtOAc/헥산)하여 생성물 0.74g을 수득한다.
질량 스펙트럼: MH+=541.0
1H NMR(CDCl3, 200MHz): 8.52(s, 1H); 7.5(d, 2H); 7.2(s, 1H); 4.15(q, 2H); 3.9-3.7(m, 2H); 3.5-3.1(m, 4H); 3.0-2.5(m, 2H); 2.4-2.2(m, 2H); 2.1-1.9(m, 2H); 1.26(t, 3H).
단계 E:
단계 D의 생성물 0.70g(1.4mmol) 및 농축 HCl(수성) 8mL를 합하고, 혼합물을 밤새 환류 가열시킨다. 1N NaOH(수성) 30mL에 이어서 50% NaOH(수성) 5mL를 가하고, CH2Cl2로 추출한다. 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 0.59g을 수득한다.
질량 스펙트럼: M+=468.7
융점: 123.9 내지 124.2℃
제조예 6
[(+)- 및 (-)-이성체 및 라세미체]
단계 A
톨루엔 중의 제조예 5, 단계 E로부터의 표제 화합물 8.1g의 용액을 제조하고, 톨루엔 중의 DIBAL 1M 용액 17.3ml를 가한다. 혼합물을 환류 가열시키고, 40분에 걸쳐 또다른 1M DIBAL/톨루엔 용액 21ml를 적가한다. 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 1M HCl(수성) 700mL를 가한다. 분리하고, 유기 상을 버린다. 수성 상을 CH2Cl2로 세척하고, 추출물을 버린 다음 50% NaOH(수성)을 가하여 수성 상을 염기성화시킨다. CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공하에 농축시켜 에난티오머의 라세미체 혼합물인 표제 화합물 7.30g을 수득한다.
단계 B - 에난티오머의 분리
단계 A의 라세미체 표제 화합물을 예비 키랄성 크로마토그래피(Chiralpack AD, 5cm×50cm 컬럼, 20% iPrOH/헥산 + 0.2% 디에틸아민 사용)에 의해 분리하여 표제 화합물의 (+)-이성체 및 (-)-이성체를 수득한다.
(+)-이성체에 대한 물리화학적 데이터: 융점=148.8℃; 질량 스펙트럼: MH+=469; [α]25 D=+65.6°(12.93mg/2mL MeOH).
(-)-이성체에 대한 물리화학적 데이터: 융점=112℃; 질량 스펙트럼: MH+=469; [α]25 D=-65.2°(3.65mg/2mL MeOH).
제조예 7
[(+)- 및 (-)-이성체 및 라세미체]
단계 A:
출발 케톤 40.0g(0.124mol) 및 H2SO4200mL를 합하고, 0℃로 냉각시킨다. 15분에 걸쳐 KNO313.78g(0.136mol)을 서서히 가한 다음 실온으로 가온시켜 밤새 교반시킨다. 반응물을 제조예 2, 단계 A에 대해 기술된 바와 실질적으로 동일한 공정을 이용하여 후처리한다. 크로마토그래피(실리카 겔, 20%, 30%, 40%, 50% EtOAc/헥산, 이어서 100% EtOAc)시켜 소량의 7-니트로 생성물 및 7-니트로 및 9-니트로 화합물의 혼합물 19g과 함께 9-니트로 생성물 28g을 수득한다.
단계 B:
단계 A의 9-니트로 생성물 28g(76.2mmol), 85% EtOH/물 400mL, CaCl23.8g(34.3mmol) 및 Fe 32.28g(0.685mol)을 제조예 2, 단계 C에 기술된 바와 실질적으로 동일한 공정을 사용하여 반응시켜 생성물 24g을 수득한다.
단계 C:
단계 B의 생성물 13g(38.5mmol) 및 HOAc 140mL을 합하고, HOAc 10mL 중의 Br22.95mL(57.8mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 서서히 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시키고, 진공하에 잔사로 농축시킨다. CH2Cl2및 물을 가한 다음 50% NaOH(수성)을 사용하여 pH=8 내지 9로 조절한다. 유기 상을 물에 이어서 염수로 세척하여 Na2SO4로 건조시킨다. 진공하에 농축시켜 생성물 11.3g을 수득한다.
단계 D:
농축 HCl(수성) 100mL를 0℃로 냉각시킨 다음 NaNO25.61g(81.4mmol)을 10분에 걸쳐 가한다. 단계 C의 생성물 11.3g(27.1mmol)을 서서히 분획으로 가하고, 혼합물을 0 내지 3℃에서 2.25시간 동안 교반시킨다. 50% H3PO2(수성) 180mL를 적가하고, 혼합물을 밤새 0℃에서 정치시킨다. 50% NaOH 150mL를 30분에 걸쳐 서서히 적가하여 pH=9로 조절한 다음 CH2Cl2로 추출한다. 추출물을 물에 이어서 염수로 세척하여 Na2SO4로 건조시킨다. 진공하에 잔사로 농축시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, 2% EtOAc/CH2Cl2)하여 생성물 8.6g을 수득한다.
단계 E
단계 D의 생성물 8.6g(21.4mmol) 및 MeOH 300mL를 합하고, 0 내지 2℃로 냉각시킨다. NaBH41.21g(32.1mmol)을 가하고, 혼합물을 약 0℃에서 1시간 동안 교반한다. NaBH40.121g(3.21mmol)을 가하고 2시간 동안 0℃에서 교반한 다음 0℃에서 밤새 정치시킨다. 진공하에 잔사로 농축시킨 다음 잔사를 CH2Cl2와 물 사이에 분배한다. 유기 상을 분리하고, 진공하(50℃)하에 농축시켜 생성물 8.2g을 수득한다.
단계 F:
단계 E의 생성물 8.2g(20.3mmol)과 CH2Cl2160mL를 합하고, 0℃로 냉각시킨 다음 30분에 걸쳐 SOCl214.8mL(203mmol)을 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온하여 4.5시간 동안 교반시킨 다음 진공하에 잔사로 농축시키고, CH2Cl2를 가하여 1N NaOH(수성)에 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 진공하에 잔사로 농축시킨 다음 무수 THF 및 피페라진 8.7g(101mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반시킨다. 진공하에 잔사로 농축시키고, CH2Cl2를 가하여 0.25N NaOH(수성)와 물에 이어서 염수로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조 생성물 9.46g을 수득한다. 크로마토그래피(실리카 겔, 5% MeOH/CH2Cl2+NH3)시켜 표제 화합물 3.59g을 라세미체로 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 200MHz): 8.43(d, 1H); 7.55(d, 1H); 7.45(d, 1H); 7.11(d, 1H); 5.31(s, 1H); 4.68-4.65(m, 1H); 3.57-3.40(m, 1H); 2.98-2.55(m, 6H); 2.45-2.20(m, 5H).
단계 G-에난티오머의 분리
단계 F의 라세미체 표제 화합물(5.7g)을 30% iPrOH/헥산 + 0.2% 디에틸아민을 사용하여 제조예 4, 단계 D에 대해 기술한 바와 같이 크로마토그래피시켜 표제 화합물의 R-(+)-이성체 2.88g 및 S-(-)-이성체 2.77g을 수득한다.
R-(+)-이성체에 대한 물리화학적 데이터: 질량 스펙트럼 MH+=470.0; [α]25 D=+12.1°(10.9mg/2mL MeOH).
S-(-)-이성체에 대한 물리화학적 데이터: 질량 스펙트럼 MH+=470.0; [α]25 D=-13.2°(11.51mg/2mL MeOH).
제조예 8
[(+)- 및 (-)-이성체 및 라세미체]
단계 A
제조예 2, 단계 E의 표제 화합물 13g(33.3mmol) 및 톨루엔 300ml를 20℃에서 합하고, 톨루엔 중의 DIBAL 1M 용액 32.5mL(32.5mmol)을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 환류 가열시키고, 20℃로 냉각시키며, 또 다른 1M DIBAL 용액 32.5mL를 가하여 1시간 동안 환류 가열시킨다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 얼음 400g, EtOAc 500mL 및 10% NaOH(수성) 300mL의 혼합물에 붓는다. 수성 층을 CH2Cl2(3×200mL)로 추출하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시킨 다음 진공하에 잔사로 농축시킨다. 크로마토그래피(실리카 겔, 12% MeOH/CH2Cl2+4% NH4OH)시켜 표제 화합물을 라세미체로서 수득한다.
질량 스펙트럼: MG+=469(FAB).
부분1H NMR(CDCl3, 400MHz): 8.38(s, 1H); 7.57(s, 1H); 7.27(d, 1H); 7.06(d, 1H); 3.95(d, 1H).
단계 B-에난티오머의 분리
단계 A의 라세미체 표제 화합물을 예비 키랄성 크로마토그래피(Chiralpack AD, 5cm×50cm 컬럼, 5% iPrOH/헥산 + 0.2% 디에틸아민)에 의해 분리하여 표제 화합물의 (+)-이성체 및 (-)-이성체를 수득한다.
(+)-이성체에 대한 물리화학적 데이터: 질량 스펙트럼 MH+=469(FAB); [α]25 D=+43.5°(c=0.402, EtOH); 부분1H NMR(CDCl3, 400MHz): 8.38(s, 1H); 7.57(s, 1H); 7.27(d, 1H); 7.05(d, 1H); 3.95(d, 1H).
(-)-이성체에 대한 물리화학적 데이터: 질량 스펙트럼 MH+=469(FAB); [α]25 D=-41.8°(c=0.328 EtOH); 부분1H NMR(CDCl3, 400MHz): 8.38(s, 1H); 7.57(s, 1H); 7.27(d, 1H); 7.05(d, 1H); 3.95(d, 1H).
제조예 9
[R-(+)- 및 S-(-)-이성체 및 라세미체]
화합물은 WO 제95/10516(1995년 4월 20일자로 공개됨)의 제조예 40의 공정 및 이어서 WO 제95/10516호의 실시예 193에 기술된 공정에 따라 제조한다.
(+)- 및 (-)-이성체는 제조예 4의 단계 D와 실질적으로 동일한 공정에 따라 분리할 수 있다.
R-(+)-이성체에 대한 물리화학적 데이터:13C NMR(CDCl3): 155.8(C); 146.4(CH); 140.5(CH); 140.2(C); 136.2(C); 135.3(C); 133.4(C); 132.0(CH); 129.9(CH); 125.6(CH); 119.3(C); 79.1(CH); 52.3(CH2); 52.3(CH); 45.6(CH2); 45.6(CH2); 30.0(CH2); 29.8(CH2). [α]25 D=+25.8°(8.46mg/2mL MeOH).
S-(-)-이성체에 대한 물리화학적 데이터:13C NMR(CDCl3): 155.9(C); 146.4(CH); 140.5(CH); 140.2(C); 136.2(C); 135.3(C); 133.3(C); 132.0(CH); 129.9(CH); 125.5(CH); 119.2(C); 79.1(CH); 52.5(CH2); 52.5(CH); 45.7(CH2); 45.7(CH2); 30.0(CH2); 29.8(CH2). [α]25 D=-27.9°(8.90mg/2mL MeOH).
제조예 10
수산화칼륨 0.074g(1.32mmol)을 함유하는 에탄올 2mL 중에 에틸 2-[4,4-(에틸렌디옥시)-사이클로헥실리덴]아세테이트 0.1g(0.449mmol)[참조: Tetrahedron (1995) 51, 10259]를 용해시킨다. 2시간 동안 60℃에서 교반시키고, 진공하에 농축시킨 다음 물 20ml 중에 잔사를 용해시킨다. 1N HCl을 이용하여 pH 4로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 생성물 0.56g을 백색 고체로서 수득한다.
제조예 11
2-[4,4-(에틸렌디옥시)사이클로헥실리덴]아세테이트 대신에 에틸 2-[4,4-(에틸렌디옥시)사이클로헥실]아세테이트[참조: Tetrahedfon (1995) 51, 10259]를 사용하여 제조예 1의 공정에 따라 생성물을 백색 고체로서 수득한다.
제조예 12
K2CO38.99g(65.1mmol)을 함유하는 아세토니트릴 150mL에 4-피페리돈 10g(5.1mmol)을 용해시킨다. 질소하에 교반시키고, 에틸 브로모아세테이트 7.22mL를 가한다. 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켜 여과한다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 생성물을 갈색 오일로서 수득한다.
제조예 13
에틸 2-[4,4-(에틸렌디옥시)사이클로헥실리덴]아세테이트 대신에 제조예 12의 생성물을 사용하여 제조예 10의 공정에 따라 생성물을 갈색 고체로서 수득한다.
제조예 14
20% 수성 황산 0.4mL를 함유하는 에탄올 10mL에 에틸 2-[4,4-(에틸렌디옥시)-사이클로헥실리덴]아세테이트[참조: Tetrahedron (1995) 51, 10259] 0.48g(2.12mmol)을 용해시킨다. 18시간 동안 25℃ 및 2시간 동안 60℃에서 교반시킨다. 진공하에 농축시키고, 물 20mL에 잔사를 용해시킨다. 수성 NaHCO3를 사용하여 pH 7로 조절하고, 에틸 에테르로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 생성물 0.306g을 오일로서 수득한다.
제조예 15
에틸 2-[4,4-(에틸렌디옥시)사이클로헥실리덴)-아세테이트 대신에 제조예 14의 생성물을 사용하여 제조예 10의 공정에 따라 생성물을 황색 고체로서 수득한다.
제조예 16
에틸 2-[4,4-(에틸렌디옥시)사이클로헥실리덴]아세테이트 대신에 상업상 입수 가능한 에틸 4-옥시사이클로헥실카보실레이트를 사용하여 제조예 10의 공정에 따라 생성물을 오일로서 수득한다[참조: J. Chem. Soc. (1950) 1379].
제조예 17
에틸 2-[4,4-(에틸렌디옥시)사이클로헥실리덴)아세테이트 대신에 시판 중인 에틸 2-사이클로헥사논아세테이트를 사용하여 제조예 10의 공정에 따라 생성물을 오일로서 수득한다.
제조예 18
에틸 2-[4,4-(에틸렌디옥시)사이클로헥실리덴]아세테이트 대신에 시판 중인 에틸 3-(2-옥시사이클로헥실)프로피오네이트를 사용하여 제조예 10의 공정에 따라 생성물을 백색 고체로서 수득한다.
제조예 19
에틸 2-[4,4-(에틸렌디옥시)사이클로헥실리덴]아세테이트 대신에 시판 중인 메틸 (R)-(+)-1-메틸-2-옥소-사이클로헥산프로피오네이트를 사용하여 제조예 10의 공정에 따라 생성물을 오일로서 수득한다.
실시예 1
(+)-4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(R)-일-1-[(4-옥시사이클로헥실)아세틸 피페리딘
DMF 100mL 중에 제조예 6, 단계 B의 (+) 생성물(2.0g, 4.25mmol)을 용해시키고, 실온에서 교반시킨 다음 4-메틸모르폴린 0.86g(8.5mmol), DEC 1.1g(5.53mmol), HOBT 0.75g(5.53mmol) 및 4-옥소사이클로헥실아세트산[Tetrahedron (1995) 51, 10259 and Helv. Chim. Acta, (1957) 40, 1999] 0.86g(5.52mmol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 진공하에 잔사로 농축시킨 다음 에틸 아세테이트와 물에 분배한다. 유기 상을 중탄산나트륨 수용액에 이어서 염수로 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 진공하에 잔사로 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트-헥산(75%-25%)로 용출시키는 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 생성물(1.74g)을 백색 고체로서 수득한다.
융점: 123.8℃ 내지 125.1℃
질량 스펙트럼: MH+=609. [α]D 24.6℃=+61.3°, c=0.166, 메틸렌 클로라이드.
실시예 2
4-옥소사이클로헥실아세트산 대신에 제조예 10의 생성물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 생성물을 백색 고체로서 수득한다.
융점: 136.8 내지 138.7℃
실시예 3
4-옥소사이클로헥실아세트산 대신에 제조예 11의 생성물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 생성물을 백색 고체로서 수득한다.
융점: 128.4 내지 133℃
실시예 4
4-옥소사이클로헥실아세트산 대신에 제조예 13의 생성물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 생성물을 백색 고체로서 수득한다.
융점: 121.3 내지 125.8℃
실시예 5
4-옥소사이클로헥실아세트산 대신에 제조예 15의 생성물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 생성물을 백색 고체로서 수득한다.
융점: 208.1 내지 209.9℃
실시예 6
4-옥소사이클로헥실아세트산 대신에 제조예 16의 생성물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 생성물을 백색 고체로서 수득한다.
융점: 125.4 내지 127.7℃
실시예 7
4-옥소사이클로헥실아세트산 대신에 제조예 17의 생성물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 생성물을 백색 고체로서 수득한다.
융점: 118.5 내지 122.4℃
실시예 8
4-옥소사이클로헥실아세트산 대신에 제조예 9의 생성물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 생성물을 백색 고체로서 수득한다.
융점: 110.5 내지 114.8℃
실시예 9
4-옥소사이클로헥실아세트산 대신에 제조예 19의 생성물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 생성물을 백색 고체로서 수득한다.
융점: 113.5 내지 116.8℃
실시예 10 및 11
4-옥소사이클로헥실아세트산 대신에 시판 중인 5-메톡시-1-인다논-3-아세트산을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라, 생성물 이성체 A(실시예 10)을 백색 고체(융점: 140 내지 145.3℃) 및 이성체 B(실시예 11)을 백색 고체(융점: 135.1 내지 139.4℃)로서 수득한다.
실시예 12
피리딘 5mL에 실시예 1의 생성물 0.5g(0.821mmol)을 용해시키고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 0.285g(4.11mmol)을 가하여 질소하에 18시간 동안 25℃에서 교반시킨다. 반응물을 물 40mL에 붓고, 디클로로메탄의 50mL 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트-헥산(80%-20%)을 이용하는 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 생성물을 백색 고체로서 수득한다.
융점: 140.3 내지 143.5℃
실시예 13
하이드록실아민 하이드로클로라이드 대신에 메톡시아민 하이드로클로라이드를 사용하고, 에틸 아세테이트-헥산(90%-10%)으로 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 실시예 12의 공정에 따라 생성물을 백색 고체로서 수득한다.
융점: 102.1 내지 105.4℃
실시예 14
실시예 1의 생성물 대신에 실시예 4의 생성물을 사용하고, 디클로로메탄(암모니아로 포화시킴)-메탄올(97%-3%)로 크로마토그래피하여 실시예 12의 공정에 따라 생성물을 백색 고체로서 수득한다.
융점: 147.2 내지 152.2℃
실시예 15
실시예 1의 생성물 대신에 실시예 4의 생성물을 사용하고 하이드록실아민 하이드로클로라이드 대신에 메톡시아민 하이드로클로라이드를 사용하면서, 디클로로메탄-메탄올(98%-2%)로 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 실시예 12의 공정에 따라 생성물을 백색 고체로서 수득한다.
융점: 105.5 내지 108.8℃
실시예 16
하이드록실아민 하이드로클로라이드 대신에 세미카바지드 하이드로클로라이드를 사용하고 피리딘 대신에 에탄올을 사용하면서, 디클로로메탄-메탄올(96%-4%)로 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 실시예 12의 공정에 따라 생성물을 백색 고체로서 수득한다.
융점: 167.2 내지 169.4℃
실시예 17
하이드록실아민 하이드로클로라이드 대신에 아세트산 하이드라지드를 사용하고 피리딘 대신에 에탄올을 사용하면서, 디클로로메탄-메탄올(95%-5%)로 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 실시예 12의 공정에 따라 생성물을 백색 고체로서 수득한다.
융점: 152.5 내지 155.5℃
실시예 18
하이드록실아민 하이드로클로라이드 대신에 카복시-메톡실아민 헤미하이드로클로라이드를 사용하고 피리딘 대신에 에탄올을 사용하면서, 디클로로메탄-메탄올(미량의 아세트산을 함유함)(95%-5%)로 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 생성물을 백색 고체로서 수득한다.
융점: 95.7 내지 97.3℃
실시예 19
무수 DMF 5mL에 실시예 12의 생성물 0.1g(0.16mmol)을 용해시킨다. 질소하에 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 9.7mg(0.242mmol)(광유 중의 60%)을 가하여 0.5시간 동안 교반시킨다. 2-3급-부틸디메틸-실릴옥시브로모에탄 0.045g(0.189mmol)(알루미나를 통해 새로이 통과시킴)을 적가하고, 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시킨다. 물 20mL 및 포화된 중탄산나트륨 수용액 25mL를 가한다. 디클로로메탄 25mL 분획으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 조 물질을 에틸 아세테이트-헥산(90%-10%)을 사용하여 예비 실리카 겔 TLC로 크로마토그래피하여 생성물을 백색 고체로서 수득한다.
융점: 87.2 내지 90.3℃
실시예 20
실시예 1의 생성물 대신에 실시예 6의 생성물을, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 대신에 메톡실아민 하이드로클로라이드를, 그리고 피리딘 대신에 에탄올을 사용하면서, 디클로로메탄(암모니아로 포화시킴)-메탄올(95%-5%0로 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 실시예 12의 공정에 따라 생성물을 백색 고체로서 수득한다.
융점: 120.4 내지 123.8℃
실시예 21
아세트산 1.5mL 중에 실시예 4의 생성물 0.05g(0.0819mmol) 및 에틸렌 글리콜 0.15mL를 60℃에서 용해시킨 다음 35℃로 냉각시키고, 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 0.1mL를 가하여 25℃에서 2.5시간 동안 교반시킨다. 물 15mL를 가하여 에테르 30mL 분획으로 2회 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로서 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 100% 디클로로메탄에 이어서 디클로로메탄-메탄올 97%-3%를 사용하여 실리카 겔에서 잔사를 크로마토그래피하여 생성물 0.036g을 백색 고체로서 수득한다.
융점: 130.2 내지 134.9℃
실시예 22
에틸렌글리콜 대신에 1,2-에탄디티올을 사용하여 실시예 21의 공정에 따라 생성물을 백색 고체로서 수득한다.
융점: 135.8 내지 138.5℃
실시예 23
4-톨루엔설폰산 14mg(0.07mmol)을 함유하는 톨루엔 10mL 중에 실시예 6의 생성물 120mg(0.2mmol)을 용해시키고, 1시간 동안 환류시킨다. 톨루엔 1mL 및 에틸렌 글리콜 2mL를 가한다. 딘 스타크(Dean Stark) 수 분리기를 사용하여 3시간 동안 환류시킨다. 포화된 중탄산나트륨 수용액 10mL를 가하고, 에틸 아세테이트 50mL 분획으로 2회 추출한다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 에틸 아세테이트-디클로로메탄(70%-30%)를 사용하여 실리카 겔에서 잔사를 크로마토그래피하여 생성물 80mg을 백색 고체로서 수득한다.
융점: 119.3 내지 121.6℃
실시예 24 내지 27
화학식의 트리사이클릭 아민을 표 8에 수록된 시약 및 카복실산과 반응시켜 화학식의 화합물(여기서, R25는 표 8에 정의된 바와 같다)을 수득한다. 사용된 카복실산의 화학식 번호는
;;; 및의 산을 의미한다.
R25치환체에 대한 화학식 번호는 치환체를 의미한다.
화학식;;및의 치환체를 의미한다.
실시예 | 입체 화학 | 반응 조건 | R25및 융점(℃) |
24 | 1,3-트랜스 라세미체 | 191.0+126.0, DEC·HCl/-NMM/HOBT·H2O/DMF 20-30℃ | 191.0A백색 고체139.0 내지 140.9 |
25 | 1,4-시스 | 192.0+126.0, DEC·HCl/-NMM/HOBT·H2O/DMF 20-30℃ | 192.0A백색 고체127.1 내지 132.2 |
26 | 1,4-트랜스 | 193.0+126.0, DEC·HCl/-NMM/HOBT·H2O/DMF 20-30℃ | 193.0A백색 고체139.0 내지 140.92-3℃/분 가열 |
27 | 1,4-트랜스 | 194.0+126.0, DEC·HCl/-NMM/HOBT·H2O/DMF 20-30℃ | 194.0A백색 고체134.7 내지 144.72-3℃/분 가열 |
실시예 28
실시예 24의 생성물을 CH2Cl2중의 TFA와 약 20 내지 30℃의 온도에서 반응시켜 화합물을 1,3-트랜스 라세미체 혼합물로서 수득한다. 상기 화합물은 융점 134.5 내지 137.7℃의 백색 고체로서 수득된다.
실시예 29
실시예 25의 생성물을 사용하여 실시예 28의 공정에 따라 1,4-시스 화합물을 융점 125.8 내지 129.4℃의 백색 고체로서 수득한다.
실시예 30
실시예 27의 생성물을 디옥산 중의 10%(v/v) H2SO4와 반응시켜 1,4-트랜스 화합물을 융점 188.3 내지 190.7℃의 백색 고체로서 수득한다(2-3℃/분 가열).
실시예 31 내지 41
표 9에 수록된 화합물, 시약 및 조건을 사용하여 화학식의 화합물(여기서, R26은 표 9에 정의된다)을 수득한다. 표 9 중의 화학식 번호는 화학식
및
의 화합물을 의미한다.
실시예 번호 | 입체화학 | 반응 조건 | R26및 융점(℃) |
31 | 1,3-트랜스라세미체 | 실시예 28의 생성물/에틸 옥살릴 클로라이드/Et3N/CH2Cl220 내지 30℃ | 195.0백색 고체141.6 내지 143.9 |
32 | 1,3-트랜스라세미체 | 실시예 28의 생성물/TMS-NCO/CH2Cl220 내지 30℃ | 196.0백색 고체151.9 내지 153.4 |
33 | 1,3-트랜스라세미체 | 화학식 196.0의 화합물/실시예 28/DEC·HCl/NMM/HOBT·DMF20 내지 30℃ | 197.0백색 고체145.5 내지 146.9 |
34 | 1,4-시스 | 실시예 29의 생성물/TMS-NCO/CH2Cl220 내지 30℃ | 198.0백색 고체183.9 내지 185.8 |
35 | 1,4-시스 | 실시예 29의 생성물/에틸 옥살릴 클로라이드/Et3N/CH2Cl220 내지 30℃ | 199.0백색 고체134.0 내지 135.5 |
36 | 1,4-시스 | 실시예 29의 생성물/ClSO2CH3/Et3N/ CH2Cl220 내지 30℃ | 200.0백색 고체131.1 내지 133.4 |
37 | 1,4-시스 | 실시예 29의 생성물/니코틴산 N-옥사이드/DEC·HCl/NMM/HOBT·H2O/DMF20 내지 30℃ | 201.0백색 고체173.3 내지 174.9 |
38 | 1,4-시스 | CNCH2C(O)OH/실시예 29의 생성물/DEC·HCl/NMM/HOBT·H2O/DMF20 내지 30℃ | 202.0백색 고체160.9 내지 162.4 |
39 | 1,4-시스 | 실시예 29의 생성물/아세틸 클로라이드/Et3N/CH2Cl220 내지 30℃ | 203.0백색 고체147.5 내지 150.0 |
40 | 1,4-시스 | 화학식 204.0의 화합물/실시예 29의 생성물/DEC·HCl/NMM/HOBT·H2O/DMF20 내지 30℃ | 205.0백색 고체192.1 내지 195. 2 |
41 | 1,4-트랜스 | 실시예 29의 생성물/에틸 옥살릴 클로라이드/Et3N/CH2Cl220 내지 30℃ | 199.0백색 고체[α]D 22.0°= +39.7, c=0.0013 CH2Cl2 |
검정
FPT IC50(파네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제, 시험관내 효소 검정) 및 COS 세포 IC50(세포-기준 검정)은 1995년 4월 20일자로 공개된 WO 제95/10516호에 기술된 검정 절차에 따라 수행한다. GGPT IC50(제라닐제라닐 단백질 트랜스퍼라제의 억제, 시험관내 효소 검정), 세포 매트 검정, 및 항종양 활성(생체내 항종양 연구)은 WO 제95/10516호에 기술된 검정 절차에 따라 측정할 수 있다. WO 제95/10516호의 기술 내용은 본원에 참조로서 인용된다.
추가의 검정은 상기 기술된 바와 실질적으로 동일한 절차에 의해 수행될 수 있으나, T24-BAG 세포 대신에 대체 지시체 종양 세포주로 치환된다. 검정은 활성화된 K-ras 유전자를 발현하는 DLD-1-BAG 또는 활성화된 K-ras 유전자를 발현하는 SW620-BAG 사람 결장암 세포를 이용하여 수행한다. 본 기술분야에 공지된 다른 종양 세포주를 사용하여, 다른 유형의 암 세포에 대한 본 발명의 화합물 활성을 입증할 수 있다.
연질 아가 검정:
고착-독립적 성장은 종양원성 세포주의 특징이다. 사람 종양 세포를 0.3% 아가로즈 및 지시된 농도의 파네실 트랜스퍼라제 억제제를 함유하는 성장 배지에 현탁시킨다. 상기 용액을 동일한 농도의 파네실 트랜스퍼라제 억제제를 상층으로서 함유하는 0.6% 아가로즈로 고형화시킨 성장 배지 내로 도포할 수 있다. 상층이 고형화된 후, 플레이트를 10 내지 16일 동안 37℃에서 5% CO2하에 항온처리하여 콜로니를 성장시킨다. 항온처리한 후, 콜로니는 MTT의 용액(3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드, 티아졸릴 블루)(PBS 중의 1mg/mL)으로 아가를 도포하여 염색시킨다. 콜로니를 계수하고, IC50을 측정한다.
화합물 13.0, 14.0, 16.0, 17.0A, 17.0B, 18.0, 19.0, 20.0, 21.0, 22.0, 23.0, 24.0, 25.0, 26.0, 27.0, 28.0, 29.0, 30.0, 31.0, 32.0, 33.0, 34.0, 35.0, 36.0, 37.0, 38.0, 39.0, 40.0, 42.1, 43.0, 44.0, 45.0, 46.0, 49.1, 68.0, 69.0 및 70.0은 FPT IC50의 범위가 1.9nM 내지 160n(여기서, ";nM";은 나노몰을 나타낸다)이다. 화합물 69는 COS IC50이 30nM이다.
본원에 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위한 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제에는 산제, 정제, 분산 과립제, 캡슐제, 사세츠 및 현탁제가 포함된다. 산제 및 정제는 약 5 내지 70%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체, 예를 들어 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈는 본 기술분야에 공지되어 있다. 정제, 산제, 가세제 및 캡슐제는 경구 투여에 적합한 고체 용량형으로서 사용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을 교반하면서 균질하게 분산시킨다. 용융된 균질성 혼합물을 통상적인 크기의 주형에 붓고, 냉각시켜 고형화시킨다.
액제형 제제에는 용제, 현탁제 및 유제가 포함된다. 예를 들면 비경구 주사를 위한 수 또는 수-프로필렌 글리콜 용액을 언급할 수 있다.
또한, 액제형 제제는 비내 투여를 위한 용액을 포함할 수 있다.
흡입 투여에 적합한 에어로졸 제제는 분말 형태로 용액 및 고체를 포함할 수 있는데, 이는 불활성 압축 기체와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 존재할 수 있다.
또한, 경구 또는 비경구 투여를 위해 사용 직전에 액체형 제제로 전환되는 고체형 제제도 포함된다. 이러한 액체형에는 용제, 현탁제 및 유제가 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달할 수 있다. 경피용 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유제의 형태일 수 있고, 당해 목적상 본 기술분야에 통상적인 매트릭스 또는 저장 유형의 경피 패치에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 경구 투여된다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량형으로 존재한다. 이러한 형태에 있어서, 제제는 적절한 양의 활성 성분, 예를 들어 목적을 달성하기 위해 효과적인 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다.
제제의 단위 용량 내의 활성 화합물 양은 특정한 용도에 따라 상이하거나, 약 0.1mg 내지 1000mg, 더욱 바람직하게는 약 1mg 내지 300mg으로 조절할 수 있다.
사용된 실제 용량은 환자의 요건 및 치료되는 질환의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 특정한 상황에 대한 적절한 용량의 측정은 본 기술분야의 숙련가의 범위내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다 적은 소량으로 시작한다. 그 후, 용량을 당해 상황하에 최적 효과가 성취될 때까지 조금씩 증가시킨다. 편의상, 1일 총 용량은 경우에 따라 1일 동안 분획으로 분복 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 회수는 치료되는 증상의 중증도 뿐만 아니라 환자의 연령, 상태 및 체격을 고려하여 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다. 종양 성장을 차단하기 위해 전형적으로 권장되는 용량 섭생은 10mg 내지 2000mg/1일, 바람직하게는 10 내지 1000mg/1일을 2회 내지 4회 나누어서 경구 투여하는 것이다. 본 발명의 화합물은 상기 용량 범위 내로 투여하는 경우 무독성이다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 투여형의 예는 다음과 같다. 약제학적 조성물 양태에 있어서 본 발명의 범위은 제공된 실시예로 한정되는 것은 아니다.
약제학적 투여형 실시예
실시예 A
정제
번호 | 성분 | mg/정제 | mg/정제 |
1 | 활성 화합물 | 100 | 500 |
2 | 락토즈 USP | 122 | 113 |
3 | 옥수수 전분, 식용 등급,정제수 중의 10% 페이스트로서 제공 | 30 | 40 |
4 | 옥수수 전분, 식용 등급 | 45 | 40 |
5 | 마그네슘 스테아레이트 | 3 | 7 |
전체 | 300 | 700 |
제조방법
상기 성분 1과 2를 적합한 혼합기에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 혼합물을 상기 성분 3과 혼합한다. 경우에 따라 조악한 스크린(예: 1/4";, 0.63cm)를 통해 습윤 과립을 연마한다. 습윤 과립을 건조시킨다. 건조된 과립을 경우에 따라 스키리닝하고, 10 내지 15분 동안 성분 4와 혼합한다. 성분 5를 가하고 1 내지 3분 동안 혼합한다. 혼합물을 적합한 타정기에서 적절한 크기 및 중량으로 압축시킨다.
실시예 B
캡슐제
번호 | 성분 | mg/캡슐제 | mg/캡슐제 |
1 | 활성 화합물 | 100 | 500 |
2 | 락토즈 USP | 106 | 123 |
3 | 옥수수 전분, 식용 등급 | 40 | 70 |
4 | 마그네슘 스테아레이트 NF | 7 | 7 |
전체 | 253 | 700 |
제조방법
성분 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 성분 4를 가하고, 1 내지 3분 동안 혼합한다. 혼합물을 적합한 캡슐화 기계상에서 2조각의 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킨다.
본 발명이 상기 기술된 특정한 양태와 관련하여 기술되었으나, 이의 많은 대안, 변형 및 변화가 본 기술분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 이러한 모든 대안, 변형 및 변화는 본 발명의 정신 및 범주에 포함되는 것으로 간주한다.
Claims (17)
- 화학식 1.0의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.화학식 1.0상기 화학식에서,(A) a는 N 또는 NO-를 나타내고;(B) R1및 R3은 동일하거나 상이한 할로 원자이며;(C) R2및 R4는 H 및 할로 중에서 선택되고, 이때 R2와 R4중의 하나 이상은 H이고;(D) 점선(---)은 임의의 결합을 나타내며;(E) X는 X에 대한 임의의 결합이 존재하는 경우에는 N 또는 C이고 X에 대한 임의의 결합이 부재하는 경우에는 X이고;(F) m은 0, 1 또는 2이며;(G) R은1. 화학식;;;;;;의 화합물 중에서 선택된 사이클로알킬 환 또는2. 화학식;;또는의 화합물 중에서 선택된 헤테로사이클로알킬 환을 나타내고;(H) p는 0, 1 또는 2이며;(I) n 또는 p가 1일 때, R5는(1) =O(단, R이 헤테로사이클로알킬 환이고 m이 0, 1 또는 2인 경우, =O 그룹은 환의 질소에 인접하는 탄소에 결합하지 않고, R이 헤테로사이클로알킬 환이고 m이 1 또는 2인 경우, =O 그룹은 환의 질소에 인접하는 탄소에 결합하지 않는다);(2) =N-OH;(3) =N-OR7(여기서, R7은 C1내지 C6알킬 그룹을 나타낸다);(4) =N-N(H)-C(0)-R8(여기서, R8은 -NH2또는 C1내지 C6알킬을 나타 낸다);(5) =N-O(CH2)r-C(O)-R11(여기서, r은 1, 2 또는 3이고, R11은 -OH, -O-알킬 또는 -NH2중에서 선택된다);(6) =N-O-(CH2)s-O-R12[여기서, s는 2, 3 또는 4이고, R12는 H, 알킬 또는 트리알킬실릴(예: Si(CH3)2-C(CH3)3) 중에서 선택된다];(7) -NR13R14[여기서, R13및 R14는 독립적으로 (a) H; (b) 아실; (c) 알킬; (d) 아르알킬; (d) 사이클로알킬; (e) 헤테로사이클로알킬; (f) 헤테로아르알킬; (g) -S(O)2R15(여기서, R15는 C1내지 C6알킬 또는 아릴이다) 또는 (h) =O, 할로, -OH 또는 -O-알킬 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체(여기서, 치환체는 치환 가능한 환 탄소에 결합된다)를 갖는 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬 중에서 선택된다]; 또는(8) OR16{여기서, R16은 (a) H; (b) C1내지 C6알킬; (c) -C(O)R17(여기서, R17은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬 중에서 선택된다); (d) -C(O)NHR18[여기서, R18은 H, -C(O)R19(여기서, R19는 -C(Cl)3, 알킬 또는 -(CH2)2OH 중에서 선택된다) 중에서 선택된다]} 중에서 선택되고;(J) n 또는 p가 2일 때, R5는 각각 동일하거나 상이하고,(1) -NR13R14[여기서, R13및 R14는 독립적으로 (a) H; (b) 아실; (c) 알킬; (d) 아르알킬; (d) 사이클로알킬; (e) 헤테로사이클로알킬; (f) 헤테로아르알킬; (g) -S(O)2R15(여기서, R15는 C1내지 C6알킬 또는 아릴이다) 또는 (h) =O, 할로, -OH 또는 -O-알킬 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체(여기서, 치환체는 치환 가능한 환 탄소에 결합된다)를 갖는 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬 중에서 선택된다]; 또는(2) OR16{여기서, R16은 (a) H; (b) C1내지 C6알킬; (c) -C(O)R17(여기서, R17은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아르알킬 중에서 선택된다); 또는 (d) -C(O)NHR18[여기서, R18은 H, -C(O)R19(여기서, R19는 -C(Cl)3, 알킬 또는 -(CH2)2OH 중에서 선택된다) 중에서 선택된다]} 중에서 선택되며;(K) 단, R1은 환,,또는중의 질소 원자에 인접하는 탄소 원자에 결합하지 않고;(L) Y는 O 및 S 중에서 선택되고, 이때 각각의 Y는 동일하며;(M) Z는 스피로 환 T가 상기 사이클로알킬 환내의 탄소 원자 중의 하나에 결합되도록 하는 나머지 사이클로알킬 환,또는을 나타내고;(N) W는 스피로 환 T가 상기 사이클로알킬 환내의 탄소 원자들 중의 하나에 결합되도록 하는 나머지 사이클로알킬 환을 나타내며;(O) Q는 스피로 환 T가 상기 사이클로알킬 환내의 탄소 원자들 중의 하나에 결합되도록 하는 나머지 헤테로사이클로알킬 환,또는을 나타내고, 단 스피로 환 T는 질소 원자에 인접하는 탄소 원자에 결합하지 않고;(P) R6은 알콕시, 알킬 또는 -OH 중에서 선택된다.
- 제1항에 있어서, 다음 화학식 1.1 및 1.2를 갖는 화합물.화학식 1.1화학식 1.2
- 제1항에 있어서, 화학식 1.9를 갖는 화합물.화학식 1.9
- 제1항에 있어서, 사이클로알킬 환이;및중에서 선택되는 화합물.
- 제4항에 있어서, 사이클로알킬 환이인 화합물.
- 제1항에 있어서, 헤테로사이클로알킬 환이및중에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, n이 1이고, R5가 =O, =N-OH, =N-OCH3, =N-NH-C(O)-NH2, =N-NH-C(O)-CH3, =N-O-CH2-C(O)-OH, =N-O(CH2)2-O-Si(CH3)2-C(CH3)3, -NHSO2CH3, -NH2, -NHC(O)C(O)OC2H5, -NHC(O)NH2, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)C(O)NH2, -OC(O)CH3및 -OH 중에서 선택되는 화합물.
- 제7항에 있어서, R5가 =O, =N-OH, =N-OCH3, =N-NH-C(O)-NH2, =N-NH-C(O)-CH3, =N-O-CH2-C(O)-OH 및 -OC(O)CH3중에서 선택되는 화합물.
- 제3항에 있어서, R이 화학식의 그룹(여기서, n이 1인 경우 R5는 =O, =N-OH, =N-OCH3, =N-NH-C(O)-NH2, =N-NH-C(O)-CH3, =N-O-CH2-C(O)-OH, =N-O(CH2)2-O-Si(CH3)2-C(CH3)3, -NHSO2CH3, -NH2, -NHC(O)C(O)OC2H5, -NHC(O)NH2, -NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)C(O)NH2, -OC(O)CH3및 -OH 중에서 선택된다) 중에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 13.0의 화합물 (1), 화학식 14.0의 화합물 (2), 화학식 16.0의 화합물 (3), 화학식 17.0A의 화합물 (4), 화학식 17.0B의 화합물 (5), 화학식 18.0의 화합물 (6), 화학식 19.0의 화합물 (7), 화학식 20.0의 화합물 (8), 화학식 21.0의 화합물 (9), 화학식 22.0의 화합물 (10), 화학식 23.0의 화합물 (11), 화학식 24.0의 화합물 (12), 화학식 25.0의 화합물 (13), 화학식 26.0의 화합물 (14), 화학식 27.0의 화합물 (15), 화학식 28.0의 화합물 (16), 화학식 29.0의 화합물 (17), 화학식 30.0의 화합물 (18), 화학식 31.0의 화합물 (19), 화학식 32.0의 화합물 (20), 화학식 33.0의 화합물 (21), 화학식 34.0의 화합물 (22), 화학식 35.0의 화합물 (23), 화학식 1.17a 또는 1.17b의 화합물 (24), 화학식 1.18의 화합물 (25), 화학식 1.19 또는 1.20의 화합물 (26), 및 화학식 1.21의 화합물 (27) 중에서 선택되는 화합물.화학식 13.0화학식 14.0화학식 16.0화학식 17.0A화학식 17.0B화학식 18.0화학식 19.0화학식 20.0화학식 21.0화학식 22.0화학식 23.0화학식 24.0화학식 25.0화학식 26.0화학식 27.0화학식 28.0화학식 29.0화학식 30.0화학식 31.0화학식 32.0화학식 33.0화학식 34.0화학식 35.0화학식 1.17a화학식 1.17b상기 화학식 1.17a 및 1.17b에서,R20는 하기 표 1에 수록된 치환체 중에서 선택되며, 해당 치환체를 갖는 화합물 각각에 대해 별도의 화학식 번호가 부여된다.표 1화학식 1.18상기 화학식 1.18에서,R21은 하기 표 2에 수록된 치환체 중에서 선택되며, 해당 치환체를 갖는 화합물 각각에 대해 별도의 화학식 번호가 부여된다.표 2화학식 1.19화학식 1.20상기 화학식 1.19 및 1.20에서,R22는 표 3 내의 치환체 중에서 선택되며, 해당 치환체를 갖는 화합물 각각에 대해 별도의 화학식 번호가 부여된다.표 3화학식 1.21상기 화학식 1.21에서,R23은 다음 표 4의 치환체 중에서 선택되며, 해당 치환체를 갖는 화합물 각각에 대해 별도의 화학식 번호가 부여된다.표 4a표 4b표 4c표 4d
- 제1항에 따르는 화합물을 유효량 투여하여 활성화된 ras 온코진을 발현하는 종양 세포를 치료하는 방법.
- 제11항에 있어서, 치료되는 종양 세포가 췌장 종양 세포, 폐암 세포, 골수 백혈병 종양 세포, 갑상선 포상 종양 세포, 척수이형성 증후군 종양 세포, 표피암 종양 세포, 방광암 종양 세포, 결장 종양 세포, 유방 종양 세포 및 전립선 종양 세포인 방법.
- 제1항에 따르는 화합물을 유효량 투여하여, Ras 유전자 이외의 유전자 내의 온코진 돌연변이에 의해 Ras 단백질이 활성화되는 종양 세포를 치료하는 방법.
- 제1항에 따르는 화합물을 유효량 투여하여 파네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하는 방법.
- 파네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하기 위한, 제1항의 화합물 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 비정상 세포의 성장을 억제하기 위한 약제의 제조에 사용되기 위한, 제1항의 화합물의 용도.
- 비정상 세포의 성장을 억제하기 위한, 제1항의 화합물의 용도.
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