KR20010013828A - 파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제에 유용한벤조(5,6)사이클로헵타(1,2ｂ)피리딘 유도체 - Google Patents
파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제에 유용한벤조(5,6)사이클로헵타(1,2ｂ)피리딘 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
화학식 1.0의 신규한 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 용매화물이 기술되어 있다.
화학식 1.0
상기 식에서,
a는 N 또는 NO-이고,
R1및 R3은 동일하거나 상이하고 각각 할로이고,
R2및 R4는 각각 독립적으로 H 및 할로로부터 선택되고, 단, R2및 R4중의 적어도 하나는 H이고,
점선(---)은 각각 임의 결합을 나타내고,
X는 N, X에 대한 임의 결합이 존재하는 경우 C, 또는 X에 대한 임의 결합이 부재하는 경우 CH이고,
T는및로부터 선택된 치환체이고,
Z는 O 또는 S이고,
R은 -C(O)N(R10)2, -CH2C(O)N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(O)R11, -C(O)-O-R11, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
R5는 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, OR12, NR12H, SH, SR12, SOR12(여기서, R12는 H가 아니다) 또는 SO2R12(여기서, R12는 H가 아니다)이고,
R10은 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고,
R11은 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고,
R12는 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
또한, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제 방법 및 종양 세포 치료방법이 기술되어 있다.
Description
배경
1995년 4월 20일자로 공개된 WO 95/10516은 파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제에 유용한 트리사이클릭 화합물을 기술한다.
파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제제에 대한 현재의 관심을 고려하여, 본 분야에서 환영받는 기여는 파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제에 유용한 화합물일 수 있다. 이러한 기여는 본 발명에 의해 제공된다.
발명의 요약
본 발명은 파르네실 단백질 트랜스퍼라제(FPT)의 억제에 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 다음 화학식 1.0의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 용매화물이다.
상기 식에서,
a는 N 또는 NO-이고,
R1및 R3은 동일하거나 상이하고 각각 할로이고,
R2및 R4는 각각 독립적으로 H 및 할로로부터 선택되고, 단, R2및 R4중의 적어도 하나는 H이고,
점선(---)은 각각 임의 결합을 나타내고,
X는 N, X에 대한 임의 결합이 존재하는 경우 C, 또는 X에 대한 임의 결합이 부재하는 경우 CH이고,
T는및로부터 선택된 치환체이고,
Z는 O 또는 S이고,
R은 -C(O)N(R10)2, -CH2C(O)N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(O)R11, -C(O)-O-R11, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,
R5는 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, OR12, NR12H, SR12, SOR12(여기서, R12는 H가 아니다) 또는 SO2R12(여기서, R12는 H가 아니다)이고,
R10은 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬(예: 벤질)이고,
R11은 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고,
R12는 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 (i) 시험관내에서 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 강력하게 억제하지만, 게라닐게라닐 단백질 트랜스퍼라제 I는 억제하지 않고, (ii) 게라닐게라닐 수용체가 될 변환 Ras의 형태가 아닌, 파르네실 수용체인 변환 Ras의 형태에 의해 유도된 표현형 변화를 차단하고, (iii) 게라닐게라닐 수용체가 될 Ras가 아닌, 파르네실 수용체인 Ras의 세포내 프로세싱을 차단하고, (iv) 변환 Ras에 의해 유도된 배양물에서 비정상적인 세포 성장을 차단한다.
본 발명의 화합물은 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 및 온코진 단백질 Ras의 파르네실화를 억제한다. 따라서, 본 발명은 추가로 유효량의 화학식 1.0의 화합물을 투여함으로써 포유 동물, 특히 사람에서 파르네실 단백질 트랜스퍼라제(예: ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제)를 억제하는 방법을 제공한다. 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하기 위해 환자에게 본 발명의 화합물을 투여함으로써 하기 기술되는 암의 치료에 유용하다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 변환 세포를 포함하는 세포의 비정상적인 성장을 억제하거나 치료하는 방법을 제공한다. 세포의 비정상적인 성장은 정상적인 조절 메카니즘(예: 접촉 억제의 손실)에 독립적인 세포 성장을 의미한다. 이는 (1) 활성화 Ras 온코진을 발현하는 종양 세포(종양); (2) Ras 단백질이 또 다른 유전자에서 온코진성 돌연변이의 결과로서 활성화되는 종양 세포; 및 (3) 이상적 Ras 활성화가 일어나는 기타 증식 질환의 양성 및 악성 세포의 비정상적인 성장을 포함한다.
또한, 본 발명은 종양 성장 억제 또는 치료를 필요로 하는 포유 동물(예: 사람)에게 유효량의 화학식 1.0의 화합물을 투여함으로써 종양 성장을 억제하거나 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 유효량의 상기 기술한 화합물을 투여함으로써 활성화 Ras 온코진을 발현하는 종양의 성장을 억제하거나 치료하는 방법을 제공한다. 억제 또는 치료될 수 있는 종양의 예는 폐암(예: 폐 선암), 췌장암(예: 외분비 췌장 암종과 같은 췌장 암종), 결장암(예: 결장 선암종 및 결장 선종과 같은 결장직장 암종), 골수양 백혈병[예: 급성 골수성 백혈병(AML)], 갑상선 모낭 암, 골수이형성 증후군(MDS), 방광 암종, 표피 암종, 유방암 및 전립선암을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
또한, 본 발명은 Ras 단백질이 기타 유전자에서 온코진성 돌연변이의 결과로서 이상적으로 활성화되는, 즉 Ras 유전자 자체가 돌연변이에 의해 온코진성 형태로 활성화되지 않는 양성 및 악성 증식 질환을 억제 또는 치료하는 방법을 제공하는 것으로 여겨지고, 상기 억제 또는 치료는 유효량의 화학식 1.0의 화합물을 상기 치료를 필요로 하는 포유 동물(예: 사람)에게 투여함으로써 달성된다. 예를 들면, 양성 증식 질환 신경섬유종증 또는 Ras가 티로신 키나제 온코진(예: neu, src, abl, lck 및 fyn)의 돌연변이 또는 과발현에 의해 활성화되는 종양을 화학식 1.0의 화합물에 의해 억제 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 화학식 1.0의 화합물은 세포의 비정상적인 성장을 억제 또는 치료한다. 이론에 얽매이지 않으면서, 이들 화합물이 G-단백질 이소프레닐화를 차단함으로써, 예를 들면, ras p21과 같은 G-단백질 작용의 억제를 통해 작용함으로써 종양 성장 및 암과 같은 증식 질환을 치료케 할 수 있는 것으로 여겨진다. 이론에 얽매이지 않으면서, 이들 화합물이 ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하여 ras 변환 세포에 대한 항증식 활성을 나타내는 것으로 여겨진다.
발명의 상세한 설명
본원에서 사용된 다음의 용어는 달리 명시하지 않는 한 하기 정의된 바와 같이 사용된다.
MH+는 질량 스펙트럼에서 분자의 분자 이온 + 수소를 나타낸다.
Et (또는 ET)는 에틸(C2H5)을 나타낸다.
알킬은 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 탄소를 나타낸다.
할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
사이클로알킬은 탄소수 3 내지 20, 바람직하게는 3 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 포화 카보사이클릭 환을 나타낸다.
헤테로사이클로알킬은 탄소수 3 내지 15, 바람직하게는 4 내지 6의 포화, 측쇄 또는 직쇄 카보사이클릭 환을 나타내고, 여기서, 카보사이클릭 환은 -O-, -S- 및 -NR12로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 그룹에 의해 차단된다(적합한 헤테로사이클로알킬 그룹은 2- 또는 3-테트라하이드로푸라닐, 2- 또는 3-테트라하이드로티에닐, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2- 또는 3-피페리지닐, 2- 또는 4-디옥사닐 등을 포함한다).
아릴(아릴옥시 및 아르알킬의 아릴 부분을 포함)은 탄소수가 6 내지 15이고 하나 이상의 방향족 환을 갖는 카보사이클릭 그룹을 나타내고[예: 아릴은 페닐(Ph) 환이다], 여기서, 카보사이클릭 그룹의 모든 이용할 수 있는 치환 가능한 탄소원자는 가능한 결합점으로 여겨지며, 카보사이클릭 그룹은 하나 이상의 할로, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 페녹시, CF3, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -COOR10또는 -NO2에 의해 임으로 치환(예: 1 내지 3회)된다.
헤테로아릴은 R10에 의해 임의로 치환되고, 카보사이클릭 환 구조를 차단하는 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고, 방향족 특성을 제공하기에 충분한 수의 비편재 pi 전자를 갖는 사이클릭 그룹이고, 여기서, 바람직하게는 탄소수 2 내지 14의 방향족 헤테로사이클릭 그룹은 예를 들면, 트리아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 피리딜 N-옥사이드(R3및 R4에 의해 임으로 치환)이고, 피리딜 N-옥사이드는,또는로 나타낼 수 있다.
다음의 용매 및 시약을 본원에서 지시된 약어로 언급한다: 에탄올(EtOH); 메탄올(MeOH); 아세트산(HOAc 또는 AcOH); 에틸 아세테이트(EtOAc); N,N-디메틸포름아미드(DMF); 트리플루오로아세트산(TFA); 트리플루오로아세트산 무수물(TFAA); 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT); 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드(DEC); 트리메틸실릴(TMS); m-클로로-퍼옥시벤조산(MCPBA); 리튬 디이소프로필아미드(LDA); 디메틸설폭사이드(DMSO); 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4); 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL) 및 4-메틸모르폴린(NMM).
트리사이클릭 환 시스템에서 위치는 다음과 같다:
당해 분야의 숙련가는 또한 X가 CH 또는 N인 경우 트리사이클릭 환의 C-11 위치에 대한 S 및 R 입체 화학이 다음과 같음을 알 수 있다:
,
화학식 1.0에서 R1, R2, R3및 R4에 대한 바람직한 할로 원자는 Br, Cl 및 I로부터 선택되며, Br 및 Cl이 바람직하다.
화학식 1.0의 화합물은 화학식 1.0a 또는 1.0b의 화합물을 포함한다.
상기 식에서,
R1및 R3은 동일하거나 상이한 할로이고,
a, X, R5, R 및 점선은 상기 정의한 바와 같다.
바람직하게는 이들 디할로 화합물에서, R1및 R3은 독립적으로 Br 및 Cl로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 R1은 Br이고, R3은 Cl이다. 바람직하게는, X는 CH 또는 N이고, CH가 보다 바람직하다.
화학식 1.0의 화합물은 화학식 1.1a, 1.1b, 1.2a 및 1.2b의 화합물을 포함한다.
상기 식에서,
화학식 1.1a 및 1.1b에서 R1, R3및 R4는 할로이고,
화학식 1.2a 및 1.2b에서 R1, R2및 R3은 할로이고,
a, X, R, R5및 점선은 상기 정의한 바와 같다.
화학식 1.1a 및 1.1b의 화합물이 바람직하다.
바람직하게는, 화학식 1.1a 및 1.1b에서, R1은 Br이고, R3은 Cl이고, R4는 할로이다. 보다 바람직하게는, 화학식 1.1a 및 1.1b에서, R1은 Br이고, R3은 Cl이고, R4는 Br이다.
바람직하게는, 화학식 1.2a 및 1.2b에서, R1은 Br이고, R2는 할로이고, R3은 Cl이다. 보다 바람직하게는, 화학식 1.2a 및 1.2b에서, R1은 Br이고, R2는 Br이고, R3은 Cl이다.
바람직하게는, 화학식 1.1a, 1.1b, 1.2a 및 1.2b에서, X는 CH 또는 N이다. 화학식 1.1a 및 1.1b에서, X는 바람직하게는 CH이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물에서, 트리사이클릭 시스템에서 5 및 6 위치(즉, C5-C6) 사이의 임의 결합은 부재한다.
또한, 바람직하게는 본 발명의 화합물에서, 환 I에서 치환체 a는 N이고, 11 위치에 대한 임의 이중 결합은 부재한다.
당해 분야의 숙련가는 화학식 1.0의 화합물이 화학식 1.3 및 1.4의 화합물을 포함하고, 여기서, 화학식 1.3의 화합물이 화학식 1.1의 화합물의 바람직한 형태이며, 화학식 1.4의 화합물이 화학식 1.2의 바람직한 형태이라는 것을 알 수 있다.
상기 식에서,
X는 CH 또는 N이다.
본 발명에서 사용하기에 바람직한 T 그룹은 다음을 포함한다:
,,,,,또는.
본 발명의 특정 화합물은 상이한 이성체성(예: 에난티오머 및 부분입체 이성체) 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 형태 및 라세미체 혼합물을 포함하는 혼합 형태의 모든 이러한 이성체를 포함한다.
화학식 1.0의 특정 화합물, 예를 들면, 카복실 또는 페놀계 하이드록실 그룹을 갖는 화합물은 산성일 수 있다. 이들 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 금 및 은 염을 포함할 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용되는 아민, 예를 들며, 암모니아, 알킬 아민, 하이드록시알킬아민, N-메틸글루카민 등을 사용하여 형성된 염도 있다.
화학식 1.0의 특정 염기성 화합물은 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 산 부가 염을 형성한다. 예를 들면, 피리도-질소 원자는 강산과 염을 형성할 수 있으며, 염기성 치환체, 예를 들면, 아미노 그룹을 갖는 화합물은 약산과 염을 형성할 수도 있다. 염 형성에 충분한 산의 예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산 및 당해 분야에 널리 공지된 기타 무기 및 카복실산이다. 염은 유리 염기 형태를 통상의 방법으로 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 염을 생성함으로써 제조한다. 유리 염기 형태는 염을 적합한 묽은 염기 수용액, 예를 들면, 묽은 수성 NaOH, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨으로 처리하여 재생시킬 수 있다. 유리 염기 형태는 이들 각각의 염 형태와 특정의 물리적 특성, 예를 들면, 극성 용매 중에서의 용해도에서 다소 상이하나, 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위해 이들 각각의 유리 염기 형태에 등가이다.
모든 이러한 산 및 염기 염은 본 발명의 범위 내에서 약제학적으로 허용되는 염들도 포함하며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위해 상응하는 화합물의 유리 형태에 등가이다.
본 발명의 화합물의 제조에 유용한 중간체는 1995년 4월 20일자로 공개된 WO 95/10516, 1996년 10월 3일에 공개된 WO 96/30363 및 미국 특허 5,151,423에 기술된 방법에 따라 그리고 하기 기술되는 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다음 반응식에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응식에서, 화학식 14.0 또는 14.1의 카복실산(화학식 14.0 또는 14.1의 리튬 염과 같은 알칼리 금속 염 또는 산의 산 할라이드일 수 도 있다)을 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 아미드 결합 형성 조건을 사용하여 트리사이클릭 아민에 커플링 시킨다. 치환체는 화학식 1.0에서 정의한 바와 같다. 예를 들면, 카보디이미드 커플링 방법(예: DEC)을 사용할 수 있다. 예를 들면, 화학식 14.0 또는 14.1의 카복실산을 DMF 중의 DEC/HOBT/NMM을 사용하여 약 25℃에서 충분한 시간, 예를 들면, 약 18시간 동안 화학식 13.0의 트리사이클릭 아민과 반응시켜 화학식 1.0의 화합물을 제조한다.
화학식 14.0 및 14.1의 카복실산을 당해 분야에 널리 공지된 방법으로 제조한다.
하기 기술되는 일반적인 방법을 사용하여 상기 화학식 14.0 및 14.1의 화합물을 제조할 수 있다. 하기 나타낸 반응식에서, 4-피페리디닐 그룹을 예시하나, 3-피페리디닐 그룹을 사실상 동일한 방법으로 사용할 수 있다. 화학식 16.0의 화합물은 시판된다[제조원: Aldrich]. 화학식 16.0의 3-피페리디닐 동족체는 문헌[참조: A. Tercinet, Bull. Soc. Chem. France 11. p. 500 (1944)]에 기술되어 있다.
R이 그룹 R'(여기서, R'는 -SO2R10, -SO2N(R10)2, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이다)인 경우, R' 그룹은 제1 단계에서, 즉 화학식 16.0의 화합물을 화합물 R'Y'(여기서, Y'는 -SO2R10, -SO2N(R10)2, 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴인 경우, Cl, Br 또는 I와 같은 할로이거나 아릴의 경우 I이다)과 반응(DMF 중의 Pd 촉매 및 테트라부틸 암모늄 브로마이드를 사용)시켜 피페리디닐 질소 상에 놓일 수 있다.
또는, R'는 p-니트로벤젠설포네이트 또는 벤질 그룹과 같은 보호 그룹(Pro)일 수 있으며, 제1 단계에서 CH2Cl2중에서 TEA의 존재 하에 p-니트로벤젠설포닐 또는 벤질 클로라이드를 화학식 16.0의 화합물 또는 이의 3-피페리디닐 동족체와 반응시켜 피페리디닐 질소 상에 놓일 수 있다. 이러한 경우에, R'는 상기 화학식 17.0 및 18.0에서 Pro일 수 있다. R'가 보호 그룹(Pro)인 경우, 이는 하기 기술되는 바와 같이 적합한 R 그룹에 의해 대체될 수 있다.
R5가 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 사이클로알킬을 나타내는 R5a인 화학식 14.0 및 14.1의 화합물을 제조하기 위해, 다음 반응식을 사용할 수 있으며, R'는 상기 기술한 바와 같다:
R'가 보호 그룹(Pro)인 경우, 하기 기술되는 바와 같이 적합한 R 그룹으로 대체할 수 있다. 이들 반응은 하기 제조 실시예 10 내지 16에 예시되어 있다. R'가 Pro인 화학식 23.0에서의 보호 그룹은 Pro가 벤질인 경우 촉매적 수소화에 의해 또는 p-니트로벤젠설포닐인 경우 NaSMe로 처리하여 제거할 수 있다.
R5가 SR12, SOR12또는 SO2R12인 화학식 14.0 및 14.1의 화합물을 제조하기 위해, 다음 반응식을 사용할 수 있으며, R'는 상기 기술한 바와 같다:
제1 단계에서, 화학식 18.0의 화합물을 에틸 트리메틸실릴 아세테이트의 음이온으로 처리하여 화학식 24.0의 화합물을 수득하고 나트륨 티올레이트의 미하엘 부가에 의해 화학식 25.0의 화합물을 수득한 다음, 에스테르를 수성 수산화나트륨으로 비누화시켜 화학식 26.0의 화합물을 수득하고 수성 산으로 양자화시킬 수 있다. 화학식 26.0의 화합물을 과량의 MCPBA로 산화시켜 화학식 28.0의 화합물을 수득한다. R5가 SOR12인 화합물에서, 상기 화학식 26.0에서의 그룹 SR12는 실온에서 CH2Cl2중의 1당량의 MCPBA를 사용하여 산화시킬 수 있다.
R5가 OR12인 화학식 14.0 및 14.1의 화합물을 제조하기 위하여, 다음 반응식을 사용할 수 있으며, R'는 상기 기술한 바와 같다:
화학식 24.0의 화합물을 염기성 과산화수소로 처리하여 화학식 29.0의 에폭사이드를 수득하고 촉매적 수소화를 사용하여 환원시켜 화학식 30.0의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 30.0에서의 에스테르를 가수분해하여 화학식 31.0의 화합물을 수득하고 양자화시킨다. 화학식 30.0의 화합물을 수소화나트륨 및 적합한 알킬화제로 처리하여 화학식 32.0의 화합물을 수득하고 상기와 유사하게 비누화시키고 양자화시킨다. 또는, 화학식 24.0의 화합물을 화학식 R12OH의 나트륨 염으로 처리하여 화학식 34.0의 화합물을 수득하고 비누화시킨 다음 양자화시켜 화학식 35.0의 화합물을 수득한다.
R5가 NHR12인 화학식 14.0 및 14.1의 화합물을 제조하기 위하여, 하기의 반응식을 사용할 수 있으며, 여기서, R'는 상기 기술한 바와 같다:
화학식 24.0의 화합물을 환류 디옥산 중에서 R12아지드로 [3+2] 이극성 사이클로부가 반응시켜 화학식 36.0의 화합물을 수득하고, 촉매적 수소화를 사용하여 환원시킨 다음 LiOH로 비누화시켜 화학식 37.0의 화합물을 수득한다.
화학식 13.0의 화합물을 화학식 13.0a의 화합물로부터 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R6은 H, 알킬, 카보알콕시 또는 그룹 T로 전환될 수 있는 기타 그룹이다.
화학식 13.0a의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들면, 1995년 4월 20일자로 공개된 WO 95/10516, 1996년 10월 3일에 공개된 WO 96/30363 및 미국 특허 5,151,423에 기술된 방법에 따라 그리고 하기 기술되는 방법에 의해 제조할 수 있다. X가 C(이중 결합이 존재하는 경우) 또는 CH이고, 트리사이클릭 구조에서 피리딘 환의 C-3 위치가 브로모에 의해 치환된(즉, R1은 Br이다)인 화학식 13.0a의 화합물은
(a) 화학식 1의 아미드를 강한 염기의 존재 하에 화학식 2의 화합물과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 수득하고,
(b) 단계 (a)의 화합물을 (i) POCl3과 반응시켜 화학식 4의 시아노 화합물을 수득하거나, (ii) DIBALH와 반응시켜 화학식 5의 알데하이드를 수득하고,
(c) 시아노 화합물 또는 알데하이드를 화학식 6의 피페리딘 유도체와 반응시켜 화학식 7의 케톤을 수득하고,
(d)(i) 케톤을 CF3SO3H로 폐환시켜 점선이 이중 결합이고 R6이 메틸인 화학식 13.0a의 화합물을 수득하거나,
(d)(ii) 알콜을 폴리포스포르산으로 폐환시켜 점선이 부재하고(즉, 단일 결합이다) R6이 메틸인 화학식 13.0a의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 도 있다.
상기 식에서,
R5b는 수소이고, R6b는 C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이거나,
R5b는 C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, R6b는 수소이거나,
R5b및 R6b는 독립적으로 C1-6알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
R5b및 R6b는 이들이 결합된 질소와 함께 탄소수 4 내지 6의 환을 형성하거나 탄소수가 3 내지 5이고 -O- 및 -NR9b-(여기서, R9b는 H, C1-6알킬 또는 페닐이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 헤테로 잔기를 포함하는 환을 형성하고,
R2, R3및 R4는 상기 정의한 바와 같고,
R7b는 Cl 또는 Br이고,
L은 Cl 및 Br로 이루어진 그룹으로부터 선택된 이탈 그룹이다.
R6메틸 그룹은 환류 톨루엔 중에서 에틸 클로로포르메이트로 처리하고 환류 염산을 사용하여 산 가수분해시켜 H로 전환시킬 수 있다.
WO 95/10516 및 U.S. 5,151,423에 기술되고 하기 기술된 화학식 13.0a의 화합물의 제조방법은 트리사이클릭 케톤 중간체를 사용한다. 이러한 화학식 8의 중간체는
(a) 화학식 9의 화합물을 (i) 팔라듐 촉매 및 일산화탄소의 존재 하에 화학식 NHR5aR6a의 아민(여기서, R5a및 R6a는 상기 정의한 바와 같다)과 반응시켜 화학식 10의 아미드를 수득하거나, (ii) 팔라듐 촉매 및 일산화탄소의 존재 하에 화학식 R10bOH의 알콜(여기서, R10b는 C1-6저급 알킬 또는 C3-6사이클로알킬이다)과 반응시켜 화학식 11의 에스테르를 수득하고, 에스테르를 화학식 NHR5bR6b의 아민과 반응시켜 아미드를 수득하고,
(b) 아미드를 강한 염기의 존재 하에 화학식 12의 요오도-치환된 벤질 화합물과 반응시켜 화학식 13의 화합물을 수득하고,
(c) R5b또는 R6b가 수소인 화합물을 적합한 N-보호 그룹과 반응시킨 다음, 단계 (b)의 화합물을 화학식 R8bMgL의 시약(여기서, R8b는 C1-8알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, L은 Br 또는 Cl이다)으로 폐환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4및 R7b는 상기 정의한 바와 같다.
하기 화학식 13.0c의 화합물은 1995년 4월 20일자로 공개된 WO 95/10516, 1996년 10월 3일에 공개된 WO 96/30363 및 미국 특허 5,151,423에 기술되어 있다.
이들 화합물은 하기 반응식에 의해 트리사이클릭 환의 5 및 6 위치 사이에서 이중 결합을 갖는 화학식 1.0의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
화학식 13.0c의 화합물은 농축 황산으로 처리한 다음, KNO3로 처리하여 화학식 13.0d의 화합물을 수득한다. 9-니트로 그룹을 Fe 및 CaCl2로 환원시켜 9-아미노 그룹으로 전환시킬 수 있다. 화학식 13.0e의 화합물을 HOAc 중의 염소 또는 브롬을 부가하여 10-위치에서 할로겐화시킬 수 있다. 10-요오도 화합물을 화학식 13.0e의 화합물을 에탄올계 황산은 중의 요오드로 처리하여 제조할 수 있다. 9-아미노 그룹을 t-부틸니트라이트, DMF로 처리하고 가열함으로써 제거하여 화학식 13.0g의 화합물을 수득한 다음, 농축 HCl로 처리하고 가열하여 목적하는 화학식 13.0h의 화합물을 수득할 수 있다.
상기 화학식 13.0e의 화합물을 사용하여 하기 기술되는 반응식에 의해 R2가 할로이고 트리사이클릭 환의 5 및 6-위치 사이에 이중 결합이 존재하는 화학식 13.0의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 13.0e의 화합물을 농축 황산으로 처리하여 냉각시킨 다음 1,3-디할로-5,5-디메틸-하이단토인 또는 기타 적합한 할로겐화제로 처리한다. 화학식 13.0i의 생성물을 CaCl2및 Fe로 환원시켜 화학식 13.0j의 7-할로-9-아미노 화합물을 수득한다. 9-아미노 그룹을 NaNO2및 농축 HCl에 이어 H3PO2로 처리하여 제거할 수 있다. 화학식 13.0m의 생성물을 농축 HCl로 처리하여 목적하는 화학식 13.0m의 중간체를 제조할 수 있다.
11-위치에서 이중 결합이 존재하고 X가 C인 화학식 13.0h 및 13.0n의 화합물을 사용하여 CH3CN/H2O에 이어 NaIO4및 RuO2로 처리하여 화학식 13.0q의 화합물을 제조할 수도 있다. 케톤을 메탄올 중의 나트륨 보로하이드라이드로 환원시킨 다음 티오닐 클로라이드 및 피페라진으로 처리하여 하기 화학식 13.0p의 중간체를 수득한다.
치환체 a가 NO(환 I)이고, X가 C 또는 CH인 화학식 1.0의 화합물은 당해 분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 화학식 13.0a의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 13.0a의 화합물을 적합한 유기 용매, 예를 들면, 디클로로메탄(통상 무수) 또는 메틸렌 클로라이드 중에서 적합한 온도에서 m-클로로퍼옥시벤조산과 반응시켜 화학식 13.0b의 화합물을 제조할 수 있다.
일반적으로, 화학식 13.0a의 유기 용매 용액을 m-클로로퍼옥시벤조산을 가하기 전에 약 0℃로 냉각시킨다. 반응물을 반응 동안 실온으로 가온시킨다. 목적하는 생성물을 표준 분리 방법으로 회수할 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물을 적합한 염기, 예를 들면, 포화 중탄산나트륨 또는 NaOH(예: 1N NaOH)의 수용액으로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 생성물을 함유하는 용액을 진공 하에 농축시킬 수 있다. 생성물을 표준 방법, 예를 들면 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피(예: 섬광 칼럼 크로마토그래피)에 의해 정제할 수 있다.
또는, 치환체 a가 NO이고 X가 C 또는 CH인 화학식 1.0의 화합물을 치환체 a가 N인 화학식 1.0의 화합물로부터 상기 기술한 m-클로로퍼옥시벤조산 산화 방법에 의해 제조할 수 있다.
또한, 치환체 a가 NO이고 X가 C 또는 CH인 화학식 1.0의 화합물을 화학식 I의 트리사이클릭 케톤 화합물로부터 m-클로로퍼옥시벤조산으로의 산화 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 II의 산화된 중간체 화합물을 당해 분야에 공지된 방법으로 반응시켜 본 발명의 화합물을 제조한다.
당해 분야의 숙련가는 산화 반응이 라세미체 혼합물 상에서 수행될 수 있고, 이성체가 공지된 기술에 의해 분리되거나 이성체가 우선 분리된 다음 상응하는 N-옥사이드로 산화될 수 있음을 알 수 있다.
당해 분야의 숙련가는 산화 반응이 피페리딘 환 IV에 대한 C-11 이중 결합을 갖는 화합물 상에서 수행되는 경우 과량의 m-클로로퍼옥시벤조산을 피하는 것이 바람직하다는 것을 알 수 있다. 이들 반응에서 과량의 m-클로로퍼옥시벤조산은 C-11 이중 결합의 에폭사이드화를 야기할 수 있다.
X가 CH이고, R6이 H인 화학식 13.0a의 화합물의 (+)-이성체는 효소 촉매화 에스테르 교환을 포함하는 방법을 사용하여 높은 에난티오 선택성으로 제조할 수 있다. 바람직하게는, X가 C이고, R6이 H이고, 이중 결합이 존재하고, R4가 H가 아닌 화학식 13.0a의 라세미체 화합물을 효소, 예를 들면, 도요보(Toyobo) LIP-300 및 아실화제, 예를 들면, 트리플루오로에틸 이소부티레이트와 반응시키고, 생성된 (+)-아미드를 예를 들면 산(예: H2SO4)으로 환류시켜 가수분해하여 X가 CH이고, R3이 H가 아닌 상응하는 광학적으로 풍부한 (+)-이성체를 수득한다. 또는, X가 C이고, R6이 H이고, 이중 결합이 존재하고, R4가 H가 아닌 화학식 13.0a의 라세미체 화합물을 우선 X가 CH인 화학식 13.0a의 상응하는 라세미체 화합물로 환원시키고 상기 기술한 바와 같은 효소(Toyobo LIP-300) 및 아실화제로 처리하여 (+)-아미드를 수득한 다음, 가수분해시켜 광학적으로 풍부한 (+)-이성체를 수득한다.
a가 NO이고, X가 N인 본 발명의 화합물은 상기 기술한 화학식 II의 트리사이클릭 케톤으로부터 제조할 수 있다. 화학식 II의 케톤을 상응하는 C-11 하이드록시 화합물로 전화시킨 다음 상응하는 C-11 클로로 화합물로 전환시킬 수 있으며, 화학식 IV의 화합물을 피페라진과 반응시켜 화학식 V의 중간체를 제조한다.
화학식 V의 중간체를 당해 분야에 널리 공지된 기술을 사용하여 시약과 반응시켜 목적하는 화합물을 제공할 수 있다.
Z가 S인 화학식 1.0의 화합물은 Z가 O인 화학식 1.0의 화합물로부터 적합한 황 전환 시약[예: 로숀(Lawsson) 시약]으로 처리하여 제조할 수 있다.
비대칭 탄소를 갖는 화합물(예: X가 CH 또는 N인 본 발명의 화합물은 트리사이클릭 환의 C-11 위치에서 비대칭 탄소를 갖는다)은 당해 분야에 공지된 기술, 예를 들면, 키랄 염 분할 또는 키랄 HPLC에 의해 에난티오머로 분리할 수 있다.
본 발명에 유용한 화합물은 다음의 실시예에 의해 예시되며, 이로 본 발명의 범위를 제한하려함은 아니다.
제조 실시예 1
단계 A:
8-클로로-11-(1-에톡시카보닐-4-피페리디닐)-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘 14.95g(39mmol) 및 CH2Cl2150ml을 합하고, (nBu)4NNO313.07g(42.9mmol)을 가한 다음, 혼합물을 0℃로 냉각한다. CH2Cl220ml 중의 TFAA 6.09ml(42.9mmol)의 용액을 1.5시간에 걸쳐 서서히 적가한다. 혼합물을 0℃로 밤새 유지시키고, 포화 NaHCO3(수성), 물 및 염수로 연속 세척한다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 잔사로 농축한 다음, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산 구배)시켜 2개의 생성물, 즉 화합물 1A(i) 4.32g 및 1A(ii) 1.90g을 각각 수득한다.
화합물 1A(i)에 대한 질량 스펙트럼: MH+=428.2
화합물 1A(ii)에 대한 질량 스펙트럼: MH+=428.3
단계 B:
단계 A로부터의 생성물 1A(i) 22.0g(51.4mmol), 85% EtOH(수성) 150ml, Fe 분말 25.85g(0.463mol) 및 CaCl22.42g(21.8mmol)을 합하고, 환류 하에 밤새 가열한다. Fe 분말 12.4g(0.222mol) 및 CaCl21.2g(10.8mmol)을 가하고 환류 하에 2시간 동안 가열한다. Fe 분말 12.4g(0.222mol) 및 CaCl21.2g(10.8mmol)을 추가로 가하고 환류 하에 2시간 이상 동안 가열한다. 고온 혼합물을 셀라이트R를 통해 여과하고, 셀라이트R를 고온 EtOH 50ml로 세척한 다음, 여액을 진공 하에 잔사로 농축시킨다. 무수 EtOH 100ml를 가하고, 잔사로 농축시킨 다음, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, MeOH/CH2Cl2구배)하여 생성 화합물 16.47g을 수득한다.
단계 C:
단계 B로부터의 생성물 16.47g(41.4mmol) 및 48% HBr(수성) 150ml을 합하고 -3℃로 냉각시킨다. 브롬 18ml을 서서히 적가하고, 물 85ml 중의 NaNO28.55g(0.124mol)의 용액을 서서히 적가한다. 45분 동안 -3 내지 0℃에서 교반하고, 50% NaOH(수성)을 가하여 pH를 10으로 조절한다. EtOAc로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고 추출물을 Na2SO4로 건조시킨다. 잔사로 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산 구배)하여 2개의 생성물, 즉 화합물 1C(i) 10.6g 및 1C(ii) 3.28g을 각각 수득한다.
화합물 1C(i)에 대한 질량 스펙트럼: MH+=461.2
화합물 1C(ii)에 대한 질량 스펙트럼: MH+=539
단계 D:
단계 C의 생성물 3C(i)을 농축 HCl에 용해시키고 약 16시간 동안 약 100℃로 가열하여 가수분해시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 1M NaOH(수성)으로 중화시킨다. CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 MgSO4로 건조시킨 다음 여과하고 진공 하에 표제 화합물로 농축시킨다.
질량 스펙트럼: MH+=466.9
제조 실시예 2
단계 A:
4-(8-클로로-3-브로모-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)-1-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르 25.86g(55.9mmol) 및 농축 H2SO4250ml을 -5℃에서 합하고, NaNO34.8g(56.4mmol)을 가한 다음, 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음 600g에 붓고, 농축 NH4OH(수성)로 염기성화시킨다. 혼합물을 여과하고, 물 300ml로 세척하고, CH2Cl2500ml로 추출한다. 추출물을 물 200ml로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과한 다음 진공 하에 잔사로 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 10% EtOAc/CH2Cl2)시켜 생성물 24.4g(86% 수율)을 수득한다.
융점: 165 내지 167℃
질량 스펙트럼: MH+=506(CI)
원소 분석: 계산치 C, 52.13; H, 4.17; N, 8.29
실측치 C, 52.18; H, 4.51; N, 8.16
단계 B:
단계 A로부터의 생성물 20g(40.5mmol) 및 농축 H2SO4200ml을 20℃에서 합하고, 혼합물을 0℃로 냉각한다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인 7.12g(24.89mmol)을 혼합물에 가하고 3시간 동안 20℃에서 교반한다. 0℃로 냉각시키고, 디브로모하이단토인 1.0g(3.5mmol)을 추가로 가하고 20℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음 400g에 붓고 0℃에서 농축 NH4OH(수성)로 염기성화시키고 여과에 의해 생성된 고체를 수집한다. 고체를 물 300ml로 세척하고, 아세톤 200ml 중에서 슬러리화하고 여과하여 생성물 19.79g(85.6% 수율)을 수득한다.
융점: 236 내지 237℃
질량 스펙트럼: MH+=584(CI)
원소 분석: 계산치 C, 45.11; H, 3.44; N, 7.17
실측치 C, 44.95; H, 3.57; N, 7.16
단계 C:
Fe 충전물 25g(447mmol), CaCl210g(90mmol) 및 90:10 EtOH/물 700ml 중의 단계 B의 생성물 20g(34.19mmol)의 현탁액을 50℃에서 합한다. 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하고 셀라이트R를 통해 여과하고 필터 케이크를 고온 EtOH 2X200ml로 세척한다. 여액 및 세척물을 합하고 진공 하에 잔사로 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2600ml로 추출하고 물 300ml로 세척한 다음 MgSO4로 건조시킨다. 여과하고 진공 하에 잔사로 농축시킨 다음 크로마토그래피(실리카 겔, 30% EtOAc/CH2Cl2)하여 생성물 11.4g(60% 수율)을 수득한다.
융점: 211 내지 212℃
질량 스펙트럼: MH+=554(CI)
원소 분석: 계산치 C, 47.55; H, 3.99; N, 7.56
실측치 C, 47.45; H, 4.31; N, 7.49
단계 D:
단계 C의 생성물 20g(35.9mmol)을 농축 HCl(수성) 120ml 중의 NaNO28g(116mmol)의 용액에 -10℃에서 서서히 분획으로 가한다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고, 50% H3PO2150ml(1.44mol)을 1시간 동안에 걸쳐 0℃에서 서서히 분획으로 가한다. 3시간 동안 0℃에서 교반하고 얼음 600g에 부은 다음, 농축 NH4OH(수성)으로 염기성화시킨다. CH2Cl22X300ml로 추출하고 추출물을 MgSO4로 건조시킨 다음 여과하고 진공 하에 잔사로 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 25% EtOAc/헥산)하여 생성물 13.67g(70% 수율)을 수득한다.
융점: 163 내지 165℃
질량 스펙트럼: MH+=539(CI)
원소 분석: 계산치 C, 48.97; H, 4.05; N, 5.22
실측치 C, 48.86; H, 3.91; N, 5.18
단계 E:
단계 D의 생성물 6.8g(12.59mmol) 및 농축 HCl(수성) 100ml을 합하고, 85℃에서 밤새 교반한다. 혼합물을 냉각하고, 얼음 300g에 붓고 농축 NH4OH(수성)로 염기성화시킨다. CH2Cl22X300ml로 추출하고 추출물을 MgSO4로 건조시킨다. 여과하고 진공 하에 잔사로 농축시킨 다음 크로마토그래피(실리카 겔, 10% MeOH/EtOAc + 2% NH4OH(수성))하여 표제 화합물 5.4g(92% 수율)을 수득한다.
융점: 172 내지 174℃
질량 스펙트럼: MH+=467(FAB)
원소 분석: 계산치 C, 48.69; H, 3.65; N, 5.97
실측치 C, 48.83; H, 3.80; N, 5.97
제조 실시예 3
단계 A:
4-(8-클로로-3-브로모-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)-1-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르 2.42g을 제조 실시예 1의 단계 D에 기술된 방법과 사실상 동일한 방법으로 가수분해시켜 생성물 1.39g(69% 수율)을 수득한다.
단계 B:
단계 A의 생성물 1g(2.48mmol) 및 무수 톨루엔 25ml을 합하고, 톨루엔 중의 1M DIBAL 2.5ml을 가한 다음, 혼합물을 환류 하에 가열한다. 0.5시간 후, 톨루엔 중의 1M DIBAL 2.5ml을 추가로 가하고 1시간 동안 환류 하에 가열한다(반응을 50% MeOH/CH2Cl2+ NH4OH(수성)을 사용하여 TLC에 의해 모니터한다). 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl(수성) 50ml을 가한 다음 5분 동안 교반한다. 1N NaOH(수성) 100ml을 가하고 EtOAc(3X150ml)로 추출한다. 추출물을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 1.1g을 수득한다.
제조 실시예 4
[라세미체 뿐만 아니라 (+)- 및 (-)-이성체]
단계 A:
제조 실시예 2의 단계 D의 생성물 16.6g(0.03mol)을 CH3CN 및 물의 3:1 용액(CH3CN 212.65ml 및 물 70.8ml)과 합하고 생성된 슬러리를 실온에서 밤새 교반한다. NaIO432.833g(0.153mol) 및 RuO20.31g(2.30mmol)을 가하고 실온에서 교반하여 생성물 1.39g(69% 수율)을 수득한다(RuO의 첨가는 발열 반응을 수반하고 온도는 20 내지 30℃로 상승된다). 혼합물을 1.3시간 동안 교반하고(온도를 약 30분 후 25℃로 되돌린다), 여과하여 고체를 제거하고 고체를 CH2Cl2로 세척한다. 여액을 진공 하에 잔사로 농축시키고 잔사를 CH2Cl2에 용해시킨다. 여과하여 불용성 고체를 제거하고 고체를 CH2Cl2로 세척한다. 여액을 물로 세척하고 약 200ml의 용적으로 농축시킨 다음, 표백제에 이어 물로 세척한다. 6N HCl(수성)으로 추출한다. 수성 추출물을 0℃로 냉각시키고 50% NaOH(수성)을 서서히 가하여 pH를 4로 조절하면서 온도를 30℃ 미만으로 유지시킨다. CH2Cl2로 2회 추출하고, MgSO4로 건조시키고 진공 하에 잔사로 농축시킨다. 잔사를 EtOH 20ml중에서 슬러리화하고 0℃로 냉각시킨다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고 고체를 진공 하에 건조시켜 생성물 7.95g을 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 200MHz): 8.7(s, 1H); 7.85(m, 6H); 7.5(d, 2H); 3.45(m, 2H); 3.15(m, 2H).
단계 B:
단계 A의 생성물 21.58g(53.75mmol) 및 EtOH 및 톨루엔의 무수 1:1 혼합물 500ml을 합하고, NaBH41.43g(37.8mmol)을 가한 다음 혼합물을 환류 하에 10분 동안 가열한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 100ml을 가한 다음 1M HCl(수성)로 pH를 약 4 내지 5로 조절하면서 온도를 10℃ 미만으로 유지시킨다. EtOAc 250ml을 가하고 층을 분리한다. 유기 층을 염수(3X50ml)로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 진공 하에 잔사(24.01g)로 농축시키고 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 30% 헥산/CH2Cl2)하여 생성물을 수득한다. 불순물 분획을 재크로마토그래피하여 정제한다. 생성물 총 18.57g을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): 8.5(s, 1H); 7.9(s, 1H); 7.5(d of d, 2H); 6.2(s, 1H); 6.1(s, 1H); 3.5(m, 1H); 3.4(m, 1H); 3.2(m, 2H).
단계 C:
단계 B의 생성물 18.57g(46.02mmol) 및 CHCl3500ml을 합하고, SOCl26.70ml(91.2mmol)을 가한 다음 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. THF 800ml 중의 피페라진 35.6g(0.413mol)의 용액을 5분 동안에 걸쳐 가하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 혼합물을 CH2Cl21ℓ로 희석한다. 물(5X200ml)로 세척하고 수성 세척물을 CHCl3(3X100ml)로 추출한다. 모든 유기 용액을 합하고 염수(3X200ml)로 세척한 다음 MgSO4로 건조시킨다. 진공 하에 잔사로 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 5%, 7.5%, 10% MeOH/CH2Cl2+ NH4OH의 구배)하여 표제 화합물 18.49g을 라세미체 혼합물로서 수득한다.
단계 D - 에난티오머의 분리:
단계 C의 라세미체 표제 화합물을 예비 키랄 크로마토그래피(Chiralpack AD, 5cmX50cm 칼럼, 유량 100ml/분, 20% iPrOH/헥산 + 0.2% 디에틸아민)에 의해 분리하여 (+)-이성체 9.14g 및 (-)-이성체 9.30g을 수득한다.
(+)-이성체에 대한 물리화학적 데이터:
융점: 74.5 내지 77.5℃
질량 스펙트럼: MH+=471.9
[α]25 D=+97.4。(8.48mg/2ml MeOH)
(-)-이성체에 대한 물리화학적 데이터:
융점: 82.9 내지 84.5℃
질량 스펙트럼: MH+=471.8
[α]25 D=-97.4。(8.32mg/2ml MeOH)
제조 실시예 5
단계 A:
4-(8-클로로-3-브로모-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)-1-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르 15g(38.5mmol) 및 농축 H2SO4150ml을 -5℃에서 합하고 KNO33.89g(38.5mmol)을 가한 다음 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음 3ℓ에 붓고 50% NaOH(수성)으로 염기성화한다. CH2Cl2로 추출하고, MgSO4로 건조시킨 다음 여과하고 진공 하에 잔사로 농축시킨다. 잔사를 아세톤으로부터 재결정화시켜 생성물 6.69g을 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 200MHz): 8.5(s, 1H); 7.75(s, 1H); 7.6(s, 1H); 7.35(s, 1H); 4.15(q, 2H); 3.8(m, 2H); 3.5-3.1(m, 4H); 3.0-2.8(m, 2H); 2.6-2.2(m, 4H); 1.25(t, 3H).
단계 B:
단계 A의 생성물 6.69g(13.1mmol) 및 85% EtOH/물 100ml을 합하고, CaCl20.66g(5.9mmol) 및 Fe 6.56g(117.9mmol)을 가하고 혼합물을 환류 하에 밤새 가열한다. 고온 반응 혼합물을 셀라이트R를 통해 여과하고 필터 케이크를 고온 EtOH로 세정한다. 여액을 진공 하에 농축시켜 생성물 7.72g을 수득한다.
질량 스펙트럼: MH+=478.0
단계 C:
단계 B의 생성물 7.70g 및 HOAc 35ml을 합하고, HOAc 중의 Br2의 용액 45ml을 가한 다음 실온에서 혼합물을 밤새 교반한다. 1N NaOH(수성) 300ml을 가하고, 50% NaOH(수성) 75ml을 가한 다음 EtOAc로 추출한다. 추출물을 MgSO4로 건조시키고 진공 하에 잔사로 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 20%-30% EtOAc/헥산)하여 생성물 3.47g을 수득한다(부분 정제된 생성물 1.28g과 함께).
질량 스펙트럼: MH+=555.9
1H NMR(CDCl3, 300MHz): 8.5(s, 1H); 7.5(s, 1H); 7.15(s, 1H); 4.5(s, 2H); 4.15(m, 3H); 3.8(br s, 2H); 3.4-3.1(m, 4H); 9-2.75(m, 1H); 2.7-2.5(m, 2H); 2.4-2.2(m, 2H); 1.25(m, 3H).
단계 D:
t-부틸니트라이트 0.557g(5.4mmol) 및 DMF 3ml을 합하고, 혼합물을 60 내지 70℃로 가열한다. 단계 C의 생성물 2.00g(3.6mmol) 및 DMF 4ml의 혼합물을 서서히 적가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. t-부틸니트라이트 0.64ml을 40℃에서 추가로 가하고 0.5시간 동안 60 내지 70℃로 혼합물을 재가열한다. 실온으로 냉각시키고 혼합물을 물 150ml에 붓는다. CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 MgSO4로 건조시키고 진공 하에 잔사로 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 10%-20% EtOAc/헥산)하여 생성물 0.74g을 수득한다.
질량 스펙트럼: MH+=541.0
1H NMR(CDCl3, 200MHz): 8.52(s, 1H); 7.5(d, 2H); 7.2(s, 1H); 4.15(q, 2H); 3.9-3.7(m, 2H); 3.5-3.1(m, 4H); 3.0-2.5(m, 2H); 2.4-2.2(m, 2H); 2.1-1.9(m, 2H); 1.26(t, 3H).
단계 E:
단계 D의 생성물 0.70g(1.4mmol) 및 농축 HCl(수성) 8ml을 합하고, 혼합물을 환류에서 밤새 가열한다. 1N NaOH(수성) 30ml을 가하고, 50% NaOH(수성) 5ml을 가한 다음 CH2Cl2로 추출한다. 추출물을 MgSO4로 건조시키고 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 0.59g을 수득한다.
질량 스펙트럼: M+=468.7
융점: 123.9 내지 124.2℃
제조 실시예 6
[라세미체 뿐만 아니라 (+)- 및 (-)-이성체]
단계 A:
톨루엔 중의 제조 실시예 5의 단계 E로부터의 표제 화합물 8.1g의 용액을 제조하고, 톨루엔 중의 DIBAL의 1M 용액 17.3ml을 가한다. 혼합물을 환류 하에 가열하고, 1M DIBAL/톨루엔 용액 21ml을 40분 동안에 걸쳐 추가로 서서히 적가한다. 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 1M HCl(수성) 700ml을 가한다. 유기 상을 분리하여 버린다. 수성 상을 CH2Cl2로 세척하고, 추출물을 버리고, 수성 상을 50% NaOH(수성)을 가해 염기성화시킨다. CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 MgSO4로 건조시키고 진공 하에 농축시켜 에난티오머의 라세미체 혼합물인 표제 화합물 7.30g을 수득한다.
단계 B - 에난티오머의 분리:
단계 A의 라세미체 표제 화합물을 예비 키랄 크로마토그래피(Chiralpack AD, 5cmX50cm 칼럼, 20% iPrOH/헥산 + 0.2% 디에틸아민)에 의해 분리하여 표제 화합물의 (+)-이성체 및 (-)-이성체를 수득한다.
(+)-이성체에 대한 물리화학적 데이터:
융점: 148.8℃
질량 스펙트럼: MH+=469
[α]25 D=+65.6。(12.93mg/2ml MeOH)
(-)-이성체에 대한 물리화학적 데이터:
융점: 112℃
질량 스펙트럼: MH+=469
[α]25 D=-65.2。(3.65mg/2ml MeOH)
제조 실시예 7
[라세미체 뿐만 아니라 (+)- 및 (-)-이성체]
단계 A:
출발 케톤 40.0g(0.124mol) 및 H2SO4200ml을 합하고, 0℃로 냉각시킨다. 1.5시간 동안에 걸쳐 KNO313.78g(0.136mol)을 서서히 가하고, 실온으로 가온시킨 다음, 밤새 교반한다. 반응물을 제조 실시예 2의 단계 A에서 기술한 방법과 사실상 동일한 방법을 사용하여 후처리한다. 크로마토그래피(실리카 겔, 20%, 30%, 40%, 50% EtOAc/헥산에 이어 100% EtOAc)하여 소량의 7-니트로 생성물 및 7-니트로 및 9-니트로 화합물의 혼합물 19g과 함께 9-니트로 생성물 28g을 수득한다.
단계 B:
단계 A의 9-니트로 생성물 28g(76.2mmol), 85% EtOH/물 400ml, CaCl23.8g(34.3mmol) 및 Fe 38.28g(0.685mol)을 제조 실시예 2의 단계 C에서 기술한 방법과 사실상 동일한 방법을 사용하여 반응시켜 생성물 24g을 수득한다.
단계 C:
단계 B의 생성물 13g(38.5mmol) 및 HOAc 140ml을 합하고, HOAc 10ml 중의 Br22.95ml(57.8mmol)의 용액을 20분 동안에 걸쳐 서서히 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 진공 하에 잔사로 농축시킨다. CH2Cl2및 물을 가하고, 50% NaOH(수성)를 사용하여 pH를 8 내지 9로 조절한다. 유기 상을 물에 이어 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 진공 하에 농축시켜 생성물 11.3g을 수득한다.
단계 D:
농축 HCl(수성) 100ml을 0℃로 냉각시키고, NaNO25.61g(81.4mmol)을 가한 다음, 10분 동안 교반한다. 단계 C의 생성물 11.3g(27.1mmol)을 서서히 분획으로 가하고, 0 내지 3℃에서 2.25시간 동안 교반한다. 50% H3PO2(수성) 180ml을 서서히 적가하고 혼합물을 0℃에서 밤새 정치시킨다. 50% NaOH 150ml을 30분 동안에 걸쳐 서서히 적가하고 pH를 9로 조절한 다음 CH2Cl2로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시킨다. 진공 하에 잔사로 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 2% EtOAc/CH2Cl2)하여 생성물 8.6g을 수득한다.
단계 E:
단계 D의 생성물 8.6g(21.4mmol) 및 MeOH 300ml을 합하고, 0 내지 2℃로 냉각시킨다. NaBH41.21g(32.1mmol)을 가하고 혼합물을 1시간 동안 약 0℃에서 교반한다. NaBH40.121g(3.21mmol)을 추가로 가하고 2시간 동안 0℃에서 교반한 다음 0℃에서 밤새 정치시킨다. 진공 하에 잔사로 농축시키고, 잔사를 CH2Cl2및 물 사이에 분배시킨다. 유기 상을 분리하고 진공(50℃) 하에 농축시켜 생성물 8.2g을 수득한다.
단계 F:
단계 E의 생성물 8.2g(20.3mmol) 및 CH2Cl2160ml을 합하고, 0℃로 냉각시키고, SOCl214.8ml(203mmol)을 30분 동안에 걸쳐 서서히 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 4.5시간 동안 교반하고 진공 하에 잔사로 농축시킨 다음 CH2Cl2을 가하고 1N NaOH(수성)에 이어 염수로 세척한 다음 Na2SO4로 건조시킨다. 진공 하에 잔사로 농축시키고 무수 THF 및 피페라진 8.7g(101mmol)을 가한 다음 실온에서 밤새 교반한다. 진공 하에 잔사로 농축시키고 CH2Cl2을 가하고 0.25N NaOH(수성), 물 및 염수로 세척한다. Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 농축시켜 조 생성물 9.46g을 수득한다. 크로마토그래피(실리카 겔, 5% MeOH/CH2Cl2+ NH3)하여 라세메이트로서 표제 화합물 3.59g을 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 200MHz): 8.43(d, 1H); 7.55(d, 1H); 7.45(d, 1H); 7.11(d, 1H); 5.31(s, 1H); 4.86-4.65(m, 1H); 3.57-3.40(m, 1H); 2.98-2.55(m, 6H); 2.45-2.20(m, 5H).
단계 G - 에난티오머의 분리:
단계 F의 라세미체 표제 화합물(5.7g)을 제조 실시예 4의 단계 D에서 기술된 방법과 같이 30% iPrOH/헥산 + 0.2% 디에틸아민을 사용하여 크로마토그래피하여 표제 화합물의 R-(+)-이성체 2.88g 및 S-(-)-이성체 2.77g을 수득한다.
R-(+)-이성체에 대한 물리화학적 데이터:
질량 스펙트럼: MH+=470.0
[α]25 D=+12.1。(10.9mg/2ml MeOH)
S-(-)-이성체에 대한 물리화학적 데이터:
질량 스펙트럼: MH+=470.0
[α]25 D=-13.2。(11.51mg/2ml MeOH)
제조 실시예 8
[라세미체 뿐만 아니라 (+)- 및 (-)-이성체]
단계 A:
제조 실시예 2의 단계 E로부터의 표제 화합물 13g(33.3mmol) 및 톨루엔 300ml를 20℃에서 합하고 톨루엔 중의 DIBAL의 1M 용액 32.5ml(32.5mmol)를 가한다. 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 가열하고, 20℃로 냉각시킨 다음 1M DIBAL 용액 32.5ml를 추가로 가하고 환류 하에 1시간 동안 가열한다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고 얼음 400g, EtOAc 500ml 및 10% NaOH(수성) 300ml의 혼합물에 붓는다. 수성 층을 CH2Cl2(3X200ml)로 추출하고 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 진공 하에 잔사로 농축시킨다. 크로마토그래피(실리카 겔, 12% MeOH/CH2Cl2+ 4% NH4OH)하여 라세메이트로서 표제 화합물 10.4g을 수득한다.
질량 스펙트럼: MH+=469(FAB)
부분1H NMR(CDCl3, 400MHz): 8.38(s, 1H); 7.57(s, 1H); 7.27(d, 1H); 7.06(d, 1H); 3.95(d, 1H).
단계 B - 에난티오머의 분리:
단계 A의 라세미체 표제 화합물을 예비 키랄 크로마토그래피(Chiralpack AD, 5cmX50cm 칼럼, 5% iPrOH/헥산 + 0.2% 디에틸아민)에 의해 분리하여 표제 화합물의 (+)-이성체 및 (-)-이성체를 수득한다.
(+)-이성체에 대한 물리화학적 데이터:
질량 스펙트럼: MH+=469(FAB)
[α]25 D=+43.5。(c=0.402, EtOH)
부분1H NMR(CDCl3, 400MHz): 8.38(s, 1H); 7.57(s, 1H); 7.27(d, 1H); 7.05(d, 1H); 3.95(d, 1H).
(-)-이성체에 대한 물리화학적 데이터:
질량 스펙트럼: MH+=469(FAB)
[α]25 D=-41.8。(c=0.328 EtOH)
부분1H NMR(CDCl3, 400MHz): 8.38(s, 1H); 7.57(s, 1H); 7.27(d, 1H); 7.05(d, 1H); 3.95(d, 1H).
제조 실시예 9
[라세미체 뿐만 아니라 R-(+)- 및 S-(-)-이성체]
화합물을 WO 95/10516(1995년 4월 20일 공개)의 제조 실시예 40의 방법에 이어 WO 95/10516의 실시예 193에 기술된 방법에 따라 제조한다.
(+)- 및 (-)-이성체를 제조 실시예 4의 단계 D에서와 사실상 동일한 방법으로 분리할 수 있다.
R-(+)-이성체에 대한 물리화학적 데이터:
13C NMR(CDCl3): 155.8(C); 146.4(CH); 140.5(CH); 140.2(C); 136.2(C); 135.3(C); 133.4(C); 132.0(CH); 129.9(CH); 125.6(CH); 119.3(C); 79.1(CH); 52.3(CH2); 52.3(CH); 45.6(CH2); 45.6(CH2); 30.0(CH2); 29.8(CH2).
[α]25 D=+25.8。(8.46mg/2ml MeOH)
S-(-)-이성체에 대한 물리화학적 데이터:
13C NMR(CDCl3): 155.9(C); 146.4(CH); 140.5(CH); 140.2(C); 136.2(C); 135.3(C); 133.3(C); 132.0(CH); 129.9(CH); 125.5(CH); 119.2(C); 79.1(CH); 52.5(CH2); 52.5(CH); 45.7(CH2); 45.7(CH2); 30.0(CH2); 29.8(CH2).
[α]25 D=-27.9。(8.90mg/2ml MeOH)
제조 실시예 10
무수 디클로로메탄(300ml)에 용해된 1,4-디옥사-8-아자스피로(4,5)데칸(14.3ml, 0.112mol)의 용액에 트리에틸아민(23.5ml, 0.168mol) 및 메탄설포닐 클로라이드(8.68ml, 0.112mol)을 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반한다. 수성 NaH2PO4(10%)을 혼합물에 가하고 1시간 동안 교반한다. 상을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 1,4-디옥사-8-(메틸설포닐)아자스피로-(4,5)데칸(22.9g, 92%)을 수득한다.
제조 실시예 11
제조 실시예 10으로부터의 화합물(22.9g, 0.103mol), 테트라하이드로푸란-물(1:1 v/v, 600ml) 및 옥살산(228g, 2.53mol)의 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 아세트산(60ml, 1.048mol)을 가하고 생성된 혼합물을 추가로 3시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄으로 희석한 다음, 수성 중탄산나트륨(포화 용액)으로 세척한다. 유기 상을 염수로 세척하고 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음 진공 하에 농축시켜 4-[1-(메틸설포닐)]피페리돈[14.04g, 77%, FAB-MS 178(MH+, 100%)]을 수득한다.
제조 실시예 12
제조 실시예 11로부터의 표제 화합물(12.9g, 73mmol), 에틸 시아노아세테이트(11.7ml, 0.11mol), 암모늄 아세테이트(0.88g, 14.7mmol), 아세트산(3.4ml, 59mmol) 및 벤젠(250ml)의 혼합물을 Dean-Stark 트랩이 장착된 환저 플라스크에서 밤새 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고 디클로로메탄으로 희석한 다음, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 고체를 수득하고 디에틸에테르(200ml)와 합하고 여과하여 에틸 4-[1-(메틸설포닐)피페리디닐리데닐]시아노아세테이트[16g, 81%, FAB-MS 273(MH+, 100%)]을 수득한다.
제조 실시예 13
무수 테트라하이드로푸란(2ml) 중의 Cu(I)Cl(350mg)의 혼합물에 0℃에서 메틸마그네슘 요오다이드(디에틸에테르 중의 3.0M 용액 2.5ml)을 적가한다. 테트라하이드로푸란(THF, 150ml)에 용해된 제조 실시예 12로부터의 표제 화합물을 1시간 동안에 걸쳐 캐뉼라를 통해 가한다. 빙수 욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 황산(50ml) 및 얼음(50g)의 혼합물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 에틸 4-[4-메틸-1-(메틸설포닐)-피페리디닐]시아노아세테이트[1.49g, 100%, FAB-MS 289(MH+, 100%)]을 수득한다.
제조 실시예 14
제조 실시예 13의 표제 화합물(3.06g, 10.6mmol) 및 10% 수성 수산화나트륨(10ml)의 혼합물을 실온에서 질소 하에 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 디에틸에테르, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 수성 상을 10% 염산을 사용하여 pH를 1.0으로 산성화시킨다. 물의 용적을 진공 하에 감소시키고, 염수를 가한 다음, 남아 있는 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 4-[4-메틸-1-(메틸설포닐)-피페리디닐]시아노아세트산[0.80g, 29%, FAB-MS 261(MH+, 38%), 283(M+Na+, 100%)]을 수득한다.
제조 실시예 15
무수 N,N-디메틸포름아미드(20ml)에 용해된 제조 실시예 14의 표제 화합물(0.60g, 2.3mmol)을 130℃에서 밤새 교반한다. 진공 하에 농축시켜 4-시아노메틸-4-메틸-1-(메틸설포닐)-피페리딘을 수득하고 제조 실시예 16에서 직접 사용한다[FAB-MS 289(MH+, 100%)].
제조 실시예 16
제조 실시예 15로부터의 표제 화합물 및 농축 염산(10ml)의 혼합물을 3일 동안 환류 하에 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고 디클로로메탄으로 희석한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척한다. 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시키고 여과한 다음 진공 하에 농축하여 4-[4-메틸-1-(메틸설포닐)-피페리디닐]아세트산(90mg, 17%, FAB-MS 236(MH+, 100%)]을 수득한다.
제조 실시예 17
THF 0.5ml 중의 리튬 디이소프로필아미드(0.5ml, 1mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 3급-부틸트리메틸실릴 아세테이트(0.22ml, 1mmol)을 가한다. 10분 동안 교반한 후, THF(1ml)에 용해된 제조 실시예 11로부터의 표제 화합물(0.18g, 1mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 수시간 동안 교반한다. 반응물을 10% 염산으로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축한다. 잔사를 25% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 예비 플레이트 크로마토그래피(실리카)에 의해 정제하여 에틸 4-[1-(메틸설포닐)피페리디닐리데닐]아세테이트[0.14g, 50%, CI-MS 276(MH+)]을 수득한다.
제조 실시예 18
제조 실시예 17로부터의 표제 화합물(1mmol)을 메탄올(10ml)에 용해시키고 30% 과산화수소(3mmol) 및 수성 수산화나트륨(1.5mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척한 다음 무수 MgSO4로 건조시키고 여과한 다음 진공 하에 농축시켜 4-[1-(메틸설포닐)피페리디닐데닐]-α,β-에폭시아세테이트를 수득한다.
제조 실시예 19
제조 실시예 18로부터의 표제 화합물(1mmol)을 메탄올(10ml)에 용해시키고, 10% 탄소상 팔라듐과 합한 다음 수소 기체 대기 하에 파르 수소화기에서 진탕시킨다. 여과하고, 여액을 농축시켜 에틸-4-하이드록시-4-[1-(메틸설포닐)피페리디닐리데닐]아세테이트를 수득한다.
제조 실시예 20
제조 실시예 19로부터의 표제 화합물(1mmol)을 DMF(10ml)에 용해시키고, 이 용액에 수소화나트륨(1mmol)을 가한다. 기체 방출 중단 후, 메틸 요오다이드를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반한다. 진공 하에 농축하고, 디클로로메탄으로 희석한 다음, 물로 세척하여 에틸 4-하이드록시-4-[1-(메틸설포닐)-피페리디닐리데닐]아세테이트를 수득한다.
제조 실시예 21
DMSO(10ml) 중의 제조 실시예 17로부터의 표제 화합물(1mmol)을 시안화나트륨(1mmol)과 교반하고 50℃에서 수일 동안 가열한다. 실온으로 냉각하고 물에 부은 다음, 빙초산을 사용하여 pH를 4로 산성화하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 진공 하에 농축시키고 무수 MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고 진공 하에 농축시켜 에틸 4-시아노-4-[1-(메틸설포닐)-피페리디닐데닐]아세테이트를 수득한다.
제조 실시예 22
3M 수성 수산화칼륨(5mmol) 중의 제조 실시예 21로부터의 표제 화합물(1mmol)을 50 내지 100℃에서 수일 동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 1M HCl을 사용하여 pH를 4로 산성화시키고, 진공 하에 농축하여 4-카복시-4-[1-(메틸설포닐)피페리디닐리데닐]아세트산을 수득한다.
제조 실시예 23
수성 수산화리튬(1mmol) 중의 제조 실시예 21로부터의 표제 화합물(1mmol)을 25℃에서 수시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각하고 1M HCl을 사용하여 pH를 4로 산성화하고 진공 하에 농축하여 4-시아노-4-[1-(메틸설포닐)피페리디닐리데닐]아세트산을 수득한다.
실시예 1
무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF, 3ml)에 용해된 제조 실시예 16으로부터의 표제 화합물(90mg, 0.38mmol)에 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(52mg, 0.38mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(73mg, 0.38mmol), 제조 실시예 6으로부터의 (+)-3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-11-(4-피페리디닐)-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘(100mg, 0.21mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.042ml, 0.38mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 질소 하에 밤새 교반한다. 진공 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 디클로로메탄으로 희석한 다음, 1M 염산, 1M 수성 수산화나트륨 및 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과하고 진공 하에 농축하여 (+)-4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(R)-일)-1-[[4-메틸-1-(메틸설포닐)-4-피리디닐]아세틸]피페리딘[43mg, 30%, 융점: 105 내지 109℃, FAB-MS 688(MH+, 100%)]을 수득한다.
실시예 2
제조 실시예 22로부터의 표제 화합물(1mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF, 10ml)에 용해시키고, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(1mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1mmol), 제조 실시예 6으로부터의 (+)-3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-11-(4-피페리디닐)-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘(1mmol) 및 N-메틸모르폴린(1mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 질소 하에 밤새 교반한다. 진공 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 디클로로메탄으로 희석한 다음, 1M 염산 및 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과하고 진공 하에 농축하여 (+)-4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(R)-일)-1-[[4-카복시-1-(메틸설포닐)-4-피리디닐]아세틸]피페리딘을 수득한다.
실시예 3
제조 실시예 23으로부터의 표제 화합물(1mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF, 10ml)에 용해시키고, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(1mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1mmol), 제조 실시예 6으로부터의 (+)-3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-11-(4-피페리디닐)-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘(1mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 질소 하에 밤새 교반한다. 진공 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 디클로로메탄으로 희석한 다음, 1M 염산 및 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과하고 진공 하에 농축하여 (+)-4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(R)-일)-1-[[4-시아노-1-(메틸설포닐)-4-피리디닐]아세틸]피페리딘을 수득한다.
실시예 4
실시예 2로부터의 표제 화합물(1mmol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF, 10ml)에 용해시키고, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(1mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1mmol), 암모늄 클로라이드 (1mmol) 및 N-메틸모르폴린(1mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 질소 하에 밤새 교반한다. 진공 하에 농축하여 잔사를 수득하고, 디클로로메탄으로 희석한 다음, 1M 염산 및 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 여과하고 진공 하에 농축하여 (+)-4-(3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(R)-일)-1-[[4-시아노-1-(메틸설포닐)-4-피리디닐]아세틸]피페리딘을 수득한다.
분석
FPT IC50(파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제, 시험관내 효소 분석) 및 COS 세포 IC50(세포계 분석)을 WO 95/10516(1995년 4월 20일 공개)에 기술된 분석 방법에 따라 측정한다. GGPT IC50(게라닐게라닐 단백질 트랜스퍼라제의 억제, 시험관내 효소 분석), 세포 매트 분석 및 항종양 활성(생체내 항종양 연구)을 WO 95/10516에 기술된 분석 방법에 따라 측정할 수 있다. WO 95/10516의 기술은 본원에서 참고로 인용된다. 상기 실시예 1의 화합물은 FPT IC50이 19nM이고 COS 세포 IC50이 22nM인 것으로 측정되었다.
추가의 분석은 T24-BAG 세포 대신 교호적인 지시제 종양 세포주를 사용하여 상기 기술한 바와 사실상 동일한 방법으로 수행할 수 있다. 분석을 활성화 K-ras 유전자를 발현시키는 DLD-1-BAG 사람 결장 암종 세포 또는 활성화 K-ras 유전자를 발현시키는 SW620-BAG 사람 결장 암종 세포를 사용하여 수행할 수 있다. 당해 분야에 공지된 기타 종양 세포주를 사용하여 본 발명의 화합물의 기타 유형의 암 세포에 대한 활성을 측정할 수 있다.
연질 아가 분석
앵커리지-독립 성장은 발암성 세포주의 특징이다. 사람 종양 세포를 0.3% 아가로스 및 지시된 농도의 파르네실 트랜스퍼라제 억제제를 함유하는 성장 배지에 현탁시킨다. 용액을 최상 층으로서 동일한 농도의 파르네실 트랜스퍼라제 억제제를 함유하는 0.6% 아가로스로 고형화된 성장 배지 상에 덮어 씌운다. 최상 층을 고형화시킨 후, 플레이트를 10 내지 16일 동안 37℃에서 5% CO2하에 항온 처리하여 콜로니를 성장시킨다. 항온처리 후, 콜로니를 아가를 MTT(3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드, 티아졸릴 블루)(PBS 중의 1mg/ml)의 용액으로 덮어 씌어 염색시킨다. 콜로니를 카운팅하고 IC50을 측정할 수 있다.
본 발명에 의해 기술된 화합물로부터의 약제학적 조성물 제조시, 약제학적으로 허용되는 불활성 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캡슐제, 샤세이 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 활성 성분을 약 5 내지 약 70% 함유할 수 있다. 적합한 고체 담체는 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈이다. 정제, 산제, 샤세이 및 캡슐제는 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다.
좌제 제조시, 저 용융 왁스, 예를 들면, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 우선 용융시키고, 활성 성분을 교반하면서 이에 균일하게 분산시킨다. 용융된 균질 혼합물을 알맞은 크기의 금형에 붓고, 냉각시켜 고형화시킨다.
액형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서 비경구 주사용 물 또는 물-프로필렌 글리콜 액제를 언급할 수 있다.
액형 제제는 또한 비내 투여용 액제를 포함할 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는 액제 및 분말 형태의 고체를 포함할 수 있으며 이는 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 불활성 가압 기체와 배합될 수 있다.
사용하기 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액형 제제로 전환시킬 수 있는 고형 제제를 또한 포함한다. 이러한 액형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피 투여할 수 있다. 경피 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유제 형태일 수 있으며 이러한 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 매트릭스 또는 저장소 형태의 경피 패치를 포함할 수 있다.
바람직하게는 화합물은 경구 투여된다.
바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양, 예를 들면 목적하는 효과를 달성하기에 효과적인 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형으로 세분된다.
단위 투여형 제제에서 활성 화합물의 양은 다양하거나 특정 적용에 따라 약 0.1 내지 1,000mg, 보다 바람직하게는 약 1 내지 300mg로 조절될 수 있다.
사용되는 정확한 투여량은 환자 및 처리할 질환의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상황에 적절한 투여양의 결정은 당해 분야의 범주 내에 있다. 일반적으로, 처치는 화합물의 최적 투여량 보다 더 소량으로 시작한다. 이후, 투여량을 소 증분으로 상황 하에 최적 효과에 도달할 때까지 증가시킨다. 편리하게는 총 1일 투여량을 세분하고 목적하는 기간 동안 분획으로 투여한다.
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 나이, 상태 및 크기, 및 치료할 질환의 중증도와 같은 요인들을 고려하여 담당 의사의 판단에 따라 조절할 수 있다. 통상적인 권고 투여량은 종양 성장을 차단하기 위해 10 내지 2,000mg/일, 바람직하게는 10 내지 1,000mg/일의 양으로 2 내지 4회 경구 투여한다. 화합물은 이러한 투여량 범위 내에서 투여되는 경우 무독성이다.
다음은 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 투여 형태에 대한 실시예이다. 본 발명의 범위를 약제학적 조성물의 측면에서 제공된 다음 실시예로 한정하고자 함은 아니다.
약제학적 투여 형태에 대한 실시예
실시예 A
정제
| 번호 | 성분 | mg/정제 | mg/정제 |
| 1 | 활성 화합물 | 100 | 500 |
| 2 | 락토즈 USP | 122 | 113 |
| 3 | 옥수수 전분, 식품 등급정제수 중의 10% 페이스트로서 | 30 | 40 |
| 4 | 옥수수 전분, 식품 등급 | 45 | 40 |
| 5 | 마그네슘 스테아레이트 | 3 | 7 |
| 총 | 300 | 700 |
제조 방법
적합한 혼합기 중에서 10 내지 15분 동안 (1) 및 (2)를 혼합한다. 혼합물을 (3)으로 과립화한다. 필요한 경우, 덩어리 과립을 조야한 스크린(예: 1/4", 0.63cm)을 통해 분쇄한다. 덩어리 과립을 건조시킨다. 필요한 경우, 건조시킨 과립을 체질하고, (4)와 혼합한 다음 10 내지 15분 동안 혼합한다. (5)를 가하고 1 내지 3분 동안 혼합한다. 혼합물을 적합한 크기로 압축하고 적합한 정제 기계 상에서 중량화한다.
실시예 B
캡슐제
| 번호 | 성분 | mg/캡슐 | mg/캡슐 |
| 1 | 활성 화합물 | 100 | 500 |
| 2 | 락토즈 USP | 106 | 123 |
| 3 | 옥수수 전분, 식품 등급 | 40 | 70 |
| 4 | 마그네슘 스테아레이트 NF | 7 | 7 |
| 총 | 253 | 700 |
제조 방법
(1), (2) 및 (3)을 적합한 배합기에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. (4)를 가하고, 1 내지 3분 동안 혼합한다. 혼합물을 적합한 캡슐화 기계 상에서 적합한 투-피스(two-piece) 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
본 발명을 상기에 나타낸 특정 양태와 함께 기술하였으나, 많은 변형, 개질 및 변화를 당해 분야의 숙련가는 인지할 것이다. 이러한 모든 변형, 개질 및 변화는 본 발명의 범위 및 범주 내에 포함된다.
Claims (17)
- 화학식 1.0의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 용매화물.화학식 1.0상기 식에서,a는 N 또는 NO-이고,R1및 R3은 동일하거나 상이하고 각각 할로이고,R2및 R4는 각각 독립적으로 H 및 할로로부터 선택되고, 단, R2및 R4중의 적어도 하나는 H이고,점선(---)은 각각 임의 결합을 나타내고,X는 N, X에 대한 임의 결합이 존재하는 경우 C, 또는 X에 대한 임의 결합이 부재하는 경우 CH이고,T는및로부터 선택된 치환체이고,Z는 O 또는 S이고,R은 -C(O)N(R10)2, -CH2C(O)N(R10)2, -SO2R10, -SO2N(R10)2, -C(O)R11, -C(O)-O-R11, 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고,R5는 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, OR12, NR12H, SH, SR12, SOR12(여기서, R12는 H가 아니다) 또는 SO2R12(여기서, R12는 H가 아니다)이고,R10은 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고,R11은 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고,R12는 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
- 제1항에 있어서, 화학식 1.0a, 1.0b, 1.1a, 1.1b, 1.2a, 1.2b, 1.3 및 1.4의 화합물로부터 선택되는 화합물.화학식 1.0a화학식 1.0b화학식 1.1a화학식 1.1b화학식 1.2a화학식 1.2b화학식 1.3화학식 1.4상기 식에서,R1, R2, R3, R4, R5, R, a, T 및 점선은 제1항에서 정의한 바와 같고,X는 화학식 1.0a, 1.0b, 1.1a, 1.1b, 1.2a 및 1.2b에서는 제1항에서 정의한 바와 같고, 화학식 1.3 및 1.4에서는 N 또는 CH이다.
- 제2항에 있어서, R1이 브로모이고, R3이 클로로이고, a가 N이고, R 및 R5가 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 1.0a 또는 1.0b의 화합물.
- 제2항에 있어서, R1이 브로모이고, R3이 클로로이고, R4가 브로모이고, a가 N이고, R 및 R5가 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 1.1a 또는 1.1b의 화합물.
- 제2항에 있어서, R1이 브로모이고, R2가 브로모이고, R3이 클로로이고, a가 N이고, R 및 R5가 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 1.2a 또는 1.2b의 화합물.
- 제2항에 있어서, R1이 브로모이고, R2가 H 또는 브로모이고, R3이 클로로이고, R4가 H 또는 브로모이고, a가 N이고, X가 CH 또는 N이고, R 및 R5가 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 1.3 또는 1.4의 화합물.
- 제6항에 있어서, X가 CH인 화합물.
- 제6항에 있어서, X가 N인 화합물.
- 제7항에 있어서, T가,,,,,및로부터 선택되는 화합물.
- 제8항에 있어서, T가,,,,,및로부터 선택되는 화합물.
- 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여, 활성화 ras 온코진을 발현시키는 종양 세포를 치료하는 방법.
- 제11항에 있어서, 치료될 종양 세포가 췌장 종양 세포, 폐 암 세포, 골수양 백혈병 종양 세포, 갑상선 모낭 종양 세포, 골수이형성 종양 세포, 표피 암종 종양 세포, 방광 암종 종양 세포, 결장 종양 세포, 유방 종양 세포 및 전립선 종양 세포인 방법.
- 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여, Ras 단백질이 Ras 유전자 이외의 유전자에서 온코진성 돌연변이의 결과로서 활성화되는 종양 세포를 치료하는 방법.
- 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하는 방법.
- 유효량의 제1항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제용 약제학적 조성물.
- 종양 세포 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항의 화합물의 용도.
- 종양 세포 치료를 위한 제1항의 화합물의 용도.
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