JP2001505189A

JP2001505189A - Ｒａｓ―ＦＰＴインヒビターとしての活性を有する三環式化合物

Info

Publication number: JP2001505189A
Application number: JP51757098A
Authority: JP
Inventors: アフォンソ，アドリアノ; エム．ケリー，ジェセフ; ローゼンブラム，ステュアート; エル．ウォリン，ロナルド; ウェインステイン，ジェイ
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1996-10-09
Filing date: 1997-10-07
Publication date: 2001-04-17
Also published as: ATE239020T1; EP1021448B1; WO1998015556A1; EP1021448A1; CA2267800A1; AU4892297A; DE69721588D1; DE69721588T2; CA2267800C; ES2192671T3

Abstract

(57)【要約】式(I)の化合物および薬学的に受容可能なそれらの塩；Ras-FPTインヒビターとしての活性を有する：ここでX¹は、水素、ハロゲン、CF₃、ニトロ、NH₂、または低級アルキルであり；各X²は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、および低級アルキルからなる群より独立して選択され；ｎは１または２であり；Ｙは、S(O)_p、0、およびNR⁵からなる群より選択され、ここでｐは０、１、または２であり、そしてR⁵は水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、またはアシルであり；R¹およびR²は同じであるかまたは異なっていて、そして水素および低級アルキル基からなる群より選択されるか、またはＹがNR5である場合において一緒になって酸素原子を形成し得；は、C=、CH-、またはN-であり；Ｒは、-CZ-Y¹-Y²-R³であり、ここで；Ｚは、0、=CH-CN、または=N-CNであり；Y¹およびY²の１つは、結合、-CO-、O、Ｓ、または-NR⁴-であり、そしてもう一方は(CH₂)_mであり、ここでｍは０または１〜４の整数であり、そしてR⁴はＨまたはアルキルであるが、但しＺが０であり、ｍが０である場合は、Y¹またはY²は、-CO-、O、Ｓ、または-NR⁴-から選択され;R³は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであるが、但し、Ｚが=N-CNである場合は、R³はまた、低級アルキルであり得る。これらは、例えば細胞の異常増殖を阻害するための、および増殖性疾患を阻害するための薬学的組成物において使用され得る。これらの調製のためのプロセス、および有用な中間体もまた開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 Ras-FPT インヒビターとしての活性を有する三環式化合物発明の分野本発明は、Ras-FPT(ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ)インヒビターとしての活性を有する新規三環式化合物に関する。発明の背景 1992年７月９日に公開された国際特許公開番号W092/11034号は、抗腫瘍剤と以下の式で表される増強剤とを同時に投与することにより、抗腫瘍剤に対して耐性である腫瘍の抗腫瘍剤に対する感受性を増大させる方法を開示している：ここで、点線は任意の二重結合を表し、X'は水素またはハロであり、そしてY'は、水素、置換カルボキシレートまたは置換スルホニルである。例えば、Y'は、数ある中でも、-COOR'であり得、ここでR'は、C₁〜C₆アルキルもしくは置換アルキル、フェニル、置換フェニル、C₇〜C₁₂アラルキルもしくは置換アラルキル、または2-、3-、もしくは4-ピペリジル、またはN-置換ピペリジルである。Y'はまた、数ある中でも、SO₂R'であり得、ここでR'は、C₁〜C₆アルキル、フェニル、置換フェニル、C₇〜C₁₂アラルキルもしくは置換アラルキルである。このような増強剤の具体例としては、ロラタジンのような11-(4-ピペリジリデン)-5H-ベンゾ[ 5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンが挙げられる。オンコジーンはしばしば、細胞増殖および有糸分裂誘発の剌激へと導くシグナル伝達経路のタンパク質成分をコードする。培養細胞中のオンコジーン発現により、細胞形質転換が導かれる。このことは、細胞が軟寒天中で増殖する能力、および細胞が、非形質転換細胞では示される接触阻害を示さずに、稠密な細胞増殖巣として増殖することによって特徴づけられる。特定のオンコジーンの変異および／または過剰発現はしばしばヒトの癌に関係する。形質転換能力を獲得するためには、Ras p21オンコタンパク質の前駆体は、カルボキシル末端テトラペプチド中に位置するシステイン残基のファルネシル化を受けなければならない。従って、この改変を触媒する酵素であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターが、Rasが形質転換に寄与する腫瘍のための抗ガン剤として提案されている。変異したオンコジーン形態のRasはしばしば多くのヒトの癌中で見いだされ、最も著しくは、50％を越える結腸および膵臓の癌腫において見いだされる(Kohlら、Science、260巻、1934〜1937、1993) 。現在、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターに対する関心を考慮すると、当該分野に対する有益な寄与は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害し得る、さらなる化合物である。本発明によってこのような寄与が提供される。発明の要旨本発明は以下の式Iの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を提供するここで： X¹は、水素、ハロゲン、CF₃、ニトロ、NH₂、または低級アルキルであり；各X²は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、または低級アルキルからなる群より独立して選択され；ｎは１または２であり；Ｙは、S(O)_p、O、およびNR⁵からなる群より選択され、ここでｐは０、１、または２であり、R⁵は水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、またはアシルであり； R¹およびR²は同じであるかまたは異なっていて、そして水素および低級アルキル基からなる群より選択されるか、またはＹがNR⁵である場合において一緒になって酸素原子を形成し得；点線は単結合または二重結合を意味し(すなわち、点線は三環式環のＡからC-1 lへの結合が単結合または二重結合であり得ることを意味し)；Ａは、C原子(点線が二重結合を意味する場合、すなわち三環式環のＡからC-11 への二重結合が存在する場合)またはCHまたはN原子(点線が単結合を意味する場合、すなわち三環式環のＡからC-11への単結合が存在する場合)であり；Ｒは、-CZ-Y¹-Y²-R³であり、ここで；Ｚは、O、=CH-CN、または=N-CNであり； Y¹およびY²の１つは、結合、-CO-、O、S、または-NR⁴-であり、そしてもう一方は(CH₂)_mであり、ここでｍは０または１〜４の整数であり、そしてR⁴はHまたはアルキルであるが、但しＺが0であり、ｍが0である場合は、Y¹またはY²は、-C O-、O、S、または-NR⁴-から選択され； R³は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであるが、但し、Ｚが=N-CNである場合は、R³はまた、低級アルキルであり得る。本発明は、上記で定義した式Iの化合物を用いるFPT(ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ)の阻害方法を提供する。この化合物は、(i)インビトロで、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩに比較して、FPTを強力に阻害する;(ii)ファルネシルアクセプターである形質転換Rasの形態によって誘導される表現型の変化をブロックするが、操作されてゲラニルゲラニルアクセプターとなった形質転換Rasの形態によって誘導される表現型の変化をブロックしない；(ii i)ファルネシルアクセプターであるRasの細胞内プロセシングをブロックするが、操作されてゲラニルゲラニルアクセプターへとなったRasの細胞内プロセシングをブロックしない;および(iv)形質転換Rasによって誘導される培養中の異常な細胞増殖をブロックする。本発明は、式Iの化合物の有効量をそのような処置を必要としている哺乳動物( 例えば、ヒト)に投与することによって、細胞(形質転換細胞を含む)の異常増殖を阻害するための方法を提供する。細胞の異常増殖とは正常な調節機能とは独立した細胞の増殖をいう(例えば、接触阻害の喪失)。これは以下の細胞の異常増殖を含む：(1)活性化Rasオンコジーン(例えば、Ras p21)を発現する腫瘍細胞(腫瘍 );(2)Rasタンパク質が他の遺伝子の発癌性変異の結果として活性化された腫瘍細胞；および(3)異常なRas活性化が生じる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞。好ましくは、阻害される細胞は、活性Rasオンコジーンを発現している腫瘍細胞または、膵臓腫瘍細胞、肺癌腫瘍細胞、骨髄性白血病腫瘍細胞、甲状腺濾胞腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍細胞、表皮癌腫腫瘍細胞、膀胱癌腫腫瘍細胞、結腸腫瘍細胞、乳癌細胞、および前立腺癌細胞である。細胞の異常増殖の阻害は、Ras ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害によって、またはras遺伝子以外の遺伝子の発癌性変異の結果としてRasタンパク質が活性化されることによって起こり得る。本発明はまた、良性および悪性の両方の増殖性疾患（ここで、他の遺伝子中の発癌性変異の結果としてRasタンパク質が異常に活性化されている−すなわち、r as遺伝子自身は明らかに発癌性形態への変異によって活性化されない−）を阻害する方法を提供し、この阻害は、有効量の本明細書中に記載の式Iの化合物を、このような処置が必要とされる哺乳類（例えば、ヒト）に投与することにより達成されると考えられる。例えば、良性の増殖性疾患である神経線維腫症、または Rasがチロシンキナーゼオンコジーン（例えば、neu、src、abl、lck、lyn、fyn ）の変異または過剰発現によって活性化される腫瘍が、本明細書中に記載の式I の化合物によって阻害され得る。別の実施態様において、本発明は、上記で定義した式Iの化合物の有効量を哺乳類、特にヒトに投与することによって、Rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびオンコジーンタンパク質Rasのファルネシル化を阻害する方法に関する。式Iの化合物を患者に投与してファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害することは、上記の癌の処置に有用である。本発明の別の局面は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせた式Iの化合物の有効量を含む細胞の異常増殖を阻害するための薬学的組成物である。本発明のさらなる特徴は、以下の式の化合物を調製するプロセスを含む：ここで、X¹、X²、ｎ、R¹，R²、およびＹは請求項１において定義したとおりであり、これは以下の式の化合物：をルイス酸触媒で縮合する工程；生成物を水性媒体と接触させる工程を含む。式 AIの化合物は、式Iの化合物の調製において有用な中間体である。好適な実施態様の詳細な説明上記の式Iの化合物は、Ras-FPTの選択的インヒビターであり、そして抗ガン剤として使用され得る。式Iにおいて、ｎが１の場合、X²は好ましくはハロゲンであり、より好ましくはCl(例えば、10-Clまたは8-Cl)であり、そして最も好ましくは8-Clである。式Iの化合物はまた、ｎが２であり、各X²が同じかまたは異なるハロゲンである化合物を含む。例えば、ｎが２の場合、各X²はBrまたはClから独立して選択され得る。従って、例えば、ひとつのX²はCl(例えば、8-Cl)であり得、そして別のX² はBr(例えば、7-Br、9-Br、または10-Br)であり得る−例えば、7-Brおよび8-Cl 、または8-Clおよび10-Br。化合物の別の好適な群において、ＹはSO₂、O、N-アルキル(例えば、N-Me)またはSである。好ましくは、ＹはSである。化合物のさらに別の好適な群において、R¹およびR²はHである。式Iの化合物はまた、R¹およびR²がアルキル(例えば、メチル)である化合物を含む。例えば、R¹ およびR²がアルキルである化合物において、ＹはSO₂であり得る。る。好ましくは、Ｚは0であり、Y¹はCH₂であり、Y²は、結合、またはSであり、そしてR³はヘテロアリール基であり、そしてより好ましくは、R³は3-もしくは4-ピリジニル基、3-もしくは4-ピリジニル-1-オキシド、または1-メチル-4-ピペリジニル基もしくは1-CONH₂-4-ピペリジニル基(最も好ましくは、1-C0NH₂-4-ピペリジニル基）であり；または、好ましくは、Ｚは=N-CNであり、Y¹はNHであり、Y²はCH₂であり、そしてR³はヘテロアリール基であり、そしてより好ましくは、R³は3-もしくは4-ピリジニル基、または3-もしくは4-ピリジニル-N-オキシド基である。上記の式Iの特に好ましい化合物は以下の化合物を含む：その他に記述されている場合を除き、以下の定義は本明細書および請求の範囲を通して適用される。これらの定義は、用語が単独で、または他の用語と組み合わせて使用される場合に適用される。例えば、定義「アルキル」は、「アルキル」、ならびに「アルコキシ」、「ハロアルキル」、「アルキリデンジオキシ」などの「アルキル」部分に適用される。アルキルは、１個から６個の炭素原子を有する直鎖および分枝の炭素鎖、好ましくは１個から４個の炭素原子を有する低級アルキル、そして特にメチル基またはエチル基を表す。シクロアルキルは、３個から７個の炭素原子を有する飽和炭素環式環、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す。ヘテロシクロアルキルは、３個から６個の炭素原子に加えて、O、N、およびS から選択される１個または２個の原子を有し、そして任意にC上および/またはN 上を低級アルキルで置換し、そしてN上をアシル、アルコキシカルボニル(特にt- ブチルオキシカルボニル)、およびアミノカルボニルで置換した飽和環を表す。好適なヘテロシクロアルキル基は、ピペリジニル(特に4-ピペリジニル)、1-(1,1 - ジメチルエトキシカルボニル)ピペリジニル(特に1-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)、1-メチルピペリジニル(特に1-メチルピペリジン-4 -イル)、および1-アミノカルボニルピペリジニル(特に1-アミノカルボニルピペリジン-4-イル)を含む。アシルは、一般にR⁶COOHで表されるカルボン酸の基R⁶CO-を表し、従って式アルキル-CO-、アリール-CO-、アラルキル-CO-、およびシクロアルキル-CO-の基を含み、ここでアルキル、アリール、アラルキル、およびシクロアルキルの種々の基はこの段落で定義されるとおりである。アリールは、フェニル、ナフチル、またはインダニルを表し、それぞれ１個〜３個の基R^aで置換され得る；ここで各基R^aが、ハロ、アルキル、ポリハロアルキル(特にCF₃)、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、フェノキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、N-アルキル-N-アシルアミノ、およびジアルキルアミノ基からなる群より選択されるか、または炭素原子に結合された２個の基R^aが、アルキリデンジオキシ基を表す。好適なアリール基は、フェニル、またはフッ素、塩素、ニトロ、メチルまたはメチレンジオキシ、1-ナフチル、2-ナフチル、およびインダニル基で置換されたフェニルである。ヘテロアリールは、芳香族ヘテロ環式基とともに、炭素環式環構造に挿入された少なくとも1つのO、Sおよび/またはNを有し、そして芳香族特性を提供するに十分な数の非局在化パイ電子を有する環式基を表す；ここで芳香族ヘテロ環式基は２個から９個の炭素原子、好ましくは４個から９個の炭素原子を有する(例えば、2-、3-または4-ピリジニル、2-または3-フリル、2-または3-チエニル、2-、 4-または5-チアゾリル、2-、4-または5-イミダゾリル、2-、4-または5-ピリミジニル、2-ピラジニル、3-または4-ピリダジニル、3-、5-または6-(1,2,4-トリアジニル)、3-または5-(1,2,4-チアジアゾリル)、2-、3-、4-、5-、6-または7-ベンゾフラニル、2-、3-、4-、5-、6-または7-インドリル、3-、4-または5-ピラゾリル、あるいは2-、4-または5-オキサゾリルなど)。好適なヘテロアリール基は、2-、３−または特に4-ピリジニル、2-または3-フリル、2-または3-チエニル、 2-、4-または5-イミダゾリル、あるいは7-インドリルを含む。ヘテロアリール基はまた、容易にN-オキシドを形成するこれらの窒素含有ヘテロ環のN-オキシドを含む(例えば、2-、 3-および特に4-ピリジニル基のN-オキシド)。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。ポリハロは、用語「ポリハロ」で修飾された基における少なくとも２個のハロ原子(例えば、２、３、または４個)による置換を意味する(そして好ましくはトリフルオロメチルを表す)。構造式中に１回より多く現れる基(例えば、X²)はそれぞれ、上記の基に対する定義全てから独立して選択され得る。式Iの特定の化合物は、例えば基R¹およびR²の性質に依存して、１つより多い立体異性体の配置で存在し得る。ＸがSOである場合、さらに立体異性が存在し得、そして式I内になおさらに立体異性の可能性がある(例えば、点線が単結合を意味する場合、11-位において)。Ｚが=CH-CNである式Iのこれらの化合物において、幾何異性が可能である。式Iのすべての可能な異性体、特に立体異性体は、ラセミ混合物を含むそれらの混合物と同様、本発明の範囲内である。式Iの三環式化合物は塩基性であり、そして酸付加塩を形成する(例えば、薬学的に受容可能な塩とともに)。塩の形成に適した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の無機酸およびカルボン酸である。塩は遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来の方法で塩を生成することによって調製される。遊離塩基形態は、塩を適切な希薄塩基水溶液、例えばNaOH、炭酸カリウム、アンモニア、および重炭酸ナトリウムの希薄水溶液で処理することによって再生され得る。遊離塩基形態はある種の物理特性、例えば極性溶媒への溶解度において、その対応の塩形態といくぶん異なるが、酸および塩基の塩は、それ以外はその対応する遊離塩基形態と、本発明の目的に関して等価である。すべてのこのような塩は、対応する遊離塩基と本発明の目的に関して等価であるとみなされる。一般に、式Iの化合物は当該分野で公知の方法により調製され得る。そのような方法は、以下のスキームＡ〜Ｇに記載され、ここでR^bは、基Ｒ、H、または(一般にそして最も好ましくは)低級アルキル基特にメチル基のような窒素保護基である。スキームＡ、Ｂ、またはＣに示される反応の後、式Iの化合物を得るために、スキームＤ、Ｅ、Ｆ、および/またはＧに与えられる最終工程を行うことが必要であり得る。例えば、以下のスキームにおいてR^bが、基H、または窒素保護基である場合、R^bの基Ｒへの変換はスキームＧに示されるように行われ得る。さらに、Ｙ中の-NH-(ここでR⁵はHである)およびX¹中のNH₂のような基は、これらのスキーム中でそれらの基に行う工程の少なくとも１つに対して保護を必要とし得る；そのような保護は、当該分野では標準的である。基-NH-またはNH₂は、(例えば) ベンジルオキシカルボニル基またはt-ブチルオキシカルボニル基で保護され得る (これらは後で、それぞれ、水素化または酸加水分解により外され得る)。そのような保護を除いて、スキーム中の式における種々の基、点線、およびｎは、その他に記載されない限り、式Iに対して定義したとおりである。スキームＡ：スキームＡにおいて、三環式環は式A1の化合物によってすでに提供されており、そしてピペラジンの「尾」(tail)が付加される。式A1の化合物の11-ケト基の脱離基による置換は還元および生成するヒドロキシ基と活性脱離基(特に、メシレート、トシレート、またはハライド)との交換により達成され得る。還元は、有機溶媒または水性有機溶媒中で、水素化ホウ素(例えばNaBH₄)を用いて達成され得る。メシレートまたはトシレートへの交換は、適切な塩化スルホニルおよび四級アミン塩基を用いて達成され得る；ハライドへの交換は、塩化メチレンのような不活性有機溶媒中で塩化チオニルまたは臭化チオニルのようなハロゲン化剤を用いて達成され得る。生成するメシレート、トシレート、またはハライドの、式A2の化合物との縮合は、好ましくは、有機溶媒中、酸結合剤として働く塩基の存在下で行われる；過剰の液体の塩基(例えば、ピリジンまたはトリエチルアミンのような四級アミン)は溶媒として働き得る。ルイス酸触媒で式A4の化合物を縮合し、次いで生成物を水性媒体と接触させることによる式A1の化合物の調製において、ルイス酸は好ましくはAlCl₃である。生成物(おそらく式A1の化合物に対応するイミン、またはそれらのAlCl₃との錯体)は、後処理の間に水と接触することにより、式A1の三環式ケトンに変換される。スキームＢ：スキームＢにおいて、ピペリジンの「尾」は式B1の化合物にすでに存在しており、そして三環式環が組み立てられる。この反応において、酸は好ましくは濃硫酸またはポリリン酸である；ルイス酸は好ましくは三フッ化ホウ素、四塩化チタン、塩化アルミニウム、または他のフリーデル-クラフツ触媒である。三フッ化ホウ素、四塩化チタン、または塩化アルミニウムがルイス酸として用いられる場合、反応は無水有機溶媒の存在下で達成され得る；しかしながら、式B1の反応剤を塩化アルミニウムと溶融する、または式B1の反応剤を四塩化チタンとともに無溶媒で加熱することは、しばしば好適である。選択された酸またはルイス酸は生成物の性質を決定し得る；例えば、式B1の3-クロロフェニル化合物は、塩化アルミニウムが触媒として使用される場合には主に式B2の8-クロロ化合物および比較的少量の10-クロロ化合物を与えるが、四塩化チタンが触媒として使用される場合には大部分式B2の10-クロロ化合物を与える。式B1の化合物のベンゼン環がX²基(単数または複数)によって非対称に置換されている場合、得られる式Iの化合物は、生成物の混合物であり得る。そのような混合物は、再結晶またはクロマトグラフィーのような標準的な方法によってそれらの成分に分離され得る。スキームＣ：スキームＣにおいて、三環式環は式A1の化合物によってすでに提供されており、そしてピペリジンの「尾」が付加される。式C1およびC2の化合物のグリニャール反応は、不活性な無水有機溶媒、好ましくはジエチルエーテル、ジオキサン、またはTHFのようなエーテル中で行われ得る。ヒドロキシ基の除去は濃硫酸、ポリリン酸、または氷酢酸および無水酢酸中の塩化アセチルのような脱水剤を用いて、または芳香族炭化水素(例えばベンゼン)のような不活性有機溶媒中の「バージェース試薬(Burgess reagent)」(メトキシカルボニルスルファモイルトリエチルアンモニウムヒドロキシド)を用いて達成され得る。環外11-二重結合の任意の還元は、水素および触媒(例えば、Pt、Pd、またはラネーニッケル)を用いて、またはDibal-Hを用いて達成され得る。スキームＡ、Ｂ、またはＣが行われた後、所望の式Iの化合物を提供するために、多数の最終工程、特に三環式環の置換による、または基R^bのＲによる置換による最終工程を行う必要があり得る；そのような最終工程は以下のスキームＤ、、Ｅ、Ｆ、およびＧに示される：スキームＤ式Iの6-チア(thia)化合物、すなわちＹがSである化合物は、酸化されてＹがSO またはSO₂である化合物に成り得る。さらに、式Iの6-チア-6-オキシド(またはスルホキシド)化合物、すなわちＹがS=0である化合物は、酸化されてＹがSO₂(またはスルホン)である化合物に成り得る。これは以下のスキームに示され、ここでR^b は基Ｒ，H、または窒素保護基であり、式D1の化合物中のY³はSまたはSOであり、そして式D2の化合物中のY⁴はSO(Y²がSOである場合を除く)またはSO₂である：スルホキシドの調製のための酸化剤は、好ましくは過酢酸、3-クロロ過安息香酸、または過ホウ酸のような過酸であるが、酢酸中のDBH(1,3-ジブロモ-5,5-ジメチル-ヒダントイン)、またはH₂SO₄中のNaNO₃でもあり得る。6-チア化合物が酸化されてスルホキシドになる、またはスルホキシドがスルホンになる場合、約１当量の酸化剤が使用されるはずである；6-チア化合物が酸化されてスルホンになる場合、少なくとも２当量の酸化剤が使用されるはずである。通常、この酸化はきれいにスルホキシドを与えるが、スルホンへのさらなる酸化はしばしば縮合ピリジン環のNにおけるオキシド形成もまた引き起こし、そのためスルホンはスルホン-N-オキシドからの分離が必要となる。スキームＥ： 5-炭素原子が活性化されている条件で、アルキル置換基R¹およびR²は式Iの化合物の5-位に導入される。反応は、DMFのような不活性無水有機溶媒中、ハロゲン化(例えばヨウ化)アルキルのようなアルキル化剤および塩基(例えば、水素化ナトリウム)を用いて達成され得る。反応は、所望であれば、制御して、基R¹またはR²の１つのみの導入を可能にする。しかしながら、一般にこの反応は合成のより初期の段階、例えば式C1のケトンの段階(スキームＣを参照のこと、ここでR¹およびR²はともにHであり、そしてＹはSO₂である)で行うことが非常に好ましい。スキームＦ：さらなる置換基、特にハロゲン原子は、ＹがNR⁵、または特に0である場合、縮合ピリジンまたはベンゼン環に導入され得る。従って、9-位に置換基を欠く式I の化合物の、硫酸中DBHとの反応は、典型的に9-臭素原子を導入する。ニトロ、またはNH₂基、またはハロゲン原子(特に臭素)は、式Iの化合物の縮合ピリジン環に導入され得る。従って、3-位に置換基を欠く式Iの化合物の、適度に低い温度(例えば、約0℃)での無水トリフルオロ酢酸(TFA、好ましくは塩化メチレンのような不活性有機溶媒の存在下で)中テトラアルキルアンモニウム硝酸塩(好ましくはテトラブチルアンモニウム硝酸塩）との反応は、3-ニトロ化合物を与える。このプロセスは、6-オキサシリーズにおいて特に上手くいく。次いで、ニトロ基は標準的な方法により他の基と置換され得る；例えば、還元(例えば、EtO H/水中、Fe/CaCl₂とともに)によりアミノと、次いで所望であればジアゾ化およびブロモ化により臭素と置換され得る。このプロセスは以下のスキームで本発明の化合物について例示されるが、この実施態様に制限されない：スキームＧ： R^bが保護基、または水素原子である化合物は、Ｒが-CZ-Y¹-Y²-R³である化合物に変換され得る。ここでＺ、Y¹、Y²、およびR³は式Iについて定義したとおりである。R^bが水素原子である場合、反応は単純な縮合(例えば、脱水剤の存在下で酸を用いる、または酸の活性誘導体を用いるアミド化)により達成され得る。通常、保護基R^bは、基Ｒが導入される前に除去される。R^bがメチルである場合、それはクロロギ酸エチルとの反応によりエトキシカルボニルと置換され得る；エトキシカルボニル基は加水分解(例えば、アルコール性KOHのようなアルカリを用いて、または濃HClを用いて)により除去され得る。基Ｒはまた、強塩基(例えば、N,N-ジ(2-プロピル)エチルアミンのような四級アミン)及びアセトニトリルのような不活性有機溶媒の存在下、60〜100℃のような中程度の温度で、式A3の化合物(ここでR^bは水素である)の、式Ｒ-Halの化合物 (ここでHalはBr、または好ましくはClである)との縮合により導入され得る。スキームＨ： R³が-NH-基を含むヘテロシクロアルキル基である化合物は、水溶液中好ましくは95〜100℃で、ウレア(好ましくは大過剰、例えば10当量で)とともに加熱することにより、対応するウレア(すなわち、R³が-N(CONH₂)-基を含むヘテロシクロアルキル基である化合物)に変換され得る。このプロセスは以下のスキームで本発明の化合物について例示されるが、この実施態様に制限されない：調製および実施例以下の実施例(および調製)は本発明を例示するものであって、いかなる方法においても本発明を制限しない。標準的な省略および式、ならびに以下に示されるものが実施例および調製のすべてにわたり使用される： EDClおよびDECは1-(3-ジエチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドである； HOBTは1-ヒドロキシベンゾトリアゾール−水和物である； NMMはN-メチルモルホリンである； (MeS)₂C=NCNはジメチルN-シアノジチオ-イミノカーボネートである； TMSNCOはトリメチルシリルイソシアネートである； TFAはトリフルオロ酢酸である； TLCは薄層クロマトグラフィーである； Mは質量スペクトルにおける分子の分子イオンを表す； M+Hは質量スペクトルにおける分子の分子イオン＋水素を表す；式A1の化合物(上記スキームＡを参照)、例えば、8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1] ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-オンおよびその10-クロロ異性体の調製は、 PCT出願WO 89/10369、対応する米国特許第5,104,876号(Chem．Abs．(1990)112,1 78941bもまた参照のこと)、およびJ．Med．Chem.、1995、38、496-507頁(Iwasak iら)に与えられる。これらの参照はまた、出発物質として利用可能な種々の他の化合物の調製を示している。例えば、4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジン(例えば、米国特許第5,104,876 号の調製例７を参照のこと)およびエチル4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-カルボキシレート(例えば、米国特許第5,104,876号の調製例４を参照のこと)。調製１： 1-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11 -イル)-ピペラジン工程Ａ： 8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-オール０℃で、NaBH₄(4.0g、1.06mmol)を、5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3- b]ピリジン-11-オン(20g、81.6mmol)のエタノール(USP、200ml)溶液に加えた。溶液を０℃で撹拌し、次いで10℃で２時間撹拌した。エタノールをエバポレートして除き、そして残渣をCH₂Cl₂(300ml)および水(200ml)で抽出した。CH₂Cl₂抽出物を乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そしてエバポレートした。得られたシロップをエーテル(約20ml)に十分に溶解し、そしてアセトンを加えて、8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-オールの結晶を得た。これらを濾別し、エーテルおよびヘキサンで洗い、そして乾燥した；m.p.=107-109℃；MS(C I，M+H)=248；収量16.39g。工程B： 1-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11- イル)-ピペラジン -5℃で、トルエン(5ml)中の塩化チオニル(4.5g)を、8-クロロ-5,11-ジヒドロ[ 1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-オール(9g、36.4mmol)のトルエン(195m l)懸濁液に加え、この混合物を-5℃で3.5時間撹拌した。水(100ml)、10％のNaOH (50ml)、およびEtOAc(100ml)を加え、そして有機層を分離し、水で洗い、乾燥(M gSO₄)し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をエーテル(100ml)に溶解し、そして溶液を濾過し、そしてエバポレートして、赤色油状物(約９ｇ)を得た。これはさらに精製することなく使用した。 8,11-ジクロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン(9.0ｇ、3 3.8mmol)、ピペラジン(3.4ｇ、40.6mmol)、N,N-ジ(2-プロピル)エチルアミン(８ ml、45.8mmol)、およびアセトニトリルを混合し、そして一晩還流した。反応混合物を40℃まで冷却し、水(50ml)を加え、そして生成する黄色沈殿物(約４ｇ)を濾別した。水相を塩化メチレンで抽出し、そして有機溶液を水(15ml)で洗い、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そしてエバポレートして、黄色シロップ(約６ｇ)を得た。これを黄色沈殿物(約４ｇ)と合わせ(計約10ｇ)、そして総生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて、10％ MeOH/EtOAc/NH₄OHで、次いで15％ MeOH/E tOAc/3％-NH₄OHで溶出した。得られた精製生成物をアセトン/エーテルから再結晶し、1-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イル)-ピペラジンの白色粉末を得た。これを室温、0.2mmで乾燥した：収量3.3ｇ； m.p.=162-163℃；MS(CI、M+H)=316；分析：実測値：C、64.79；H、5.93；N、13. 10；C₁₇H₁₈ClN₃O計算値：C、64.65；H、5.74；N、13.30。調製２： 4-(3-ブロモ-8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン工程Ａ：エチル4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-3-ニトロ[1]ベンゾオキセピノ[4, 3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-カルボキシレートテトラブチルアンモニウム硝酸塩(1.58ｇ、5.19mmol)の塩化メチレン(10ml)溶液を、エチル4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン- 11-イリデン)-1-ピペリジン-カルボキシレート(2.0ｇ、5.2mmol)および無水トリフルオロ酢酸(0.73ml、5.16mmnol)の塩化メチレン(25ml)溶液に滴下した。溶液を20℃で一晩撹拌した。反応混合物を10％水酸化ナトリウムでpH14まで塩基性にし、そして有機層を分離し、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そしてエバポレートし、油状物を得た。これをシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて20％酢酸エチル/ヘキサンで溶出した。得られた固体をメタノール/エーテルから再結晶し、エチル4-(8-クロロ-5,11- ジヒドロ-3-ニトロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-カルボキシレートの白色結晶を得た、m.p.=192-193℃；MS(CI、M+H)=430 ；分析：実測値：C、58.15；H、4.84；N、9.78；C₂₁H₂₀ClN₃O₅計算値：C、58.67 ；H、4.69；N、9.77。工程Ｂ：エチル4-(3-アミノ-8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4, 3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-カルボキシレート鉄粉(10ｇ、0.179Mol)およびCaCl₂(２ｇ、18.0mmol)を、エチル4-(8-クロロ-5 ,11-ジヒドロ-3-ニトロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1- ピペリジン-カルボキシレート(10ｇ、23.2mmol)のエタノール：水(10:1v/v、200 ml)懸濁液に加え、そして混合物を60℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、塩化メチレン(600ml)で抽出し、そして「セライト」パッドを通して濾過した。濾液を水(200ml)で洗い、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そしてエバポレートし、そして得られる油状物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、そして５％MeOH /酢酸エチルで溶出して、生成物、エチル4-(3-アミノ-8-クロロ-5,11-ジヒドロ[ 1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-カルボキシレートを黒色固体として得た(3.4ｇ、36％)、m.p.=133℃(分解)。MS(CI、M+H)=400 。工程Ｃ：エチル4-(3-ブロモ-8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4, 3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-カルボキシレート０℃で、臭素(1.0ml，19.4mmol)を、エチル4-(3-アミノ-8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-カルボキシレート(1.5g、3.75mmol)の臭化水素酸(150ml)懸濁液に10分かけて加えた。０℃で、水(5ml)中の亜硝酸ナトリウム(0.7ｇ，10.14mmol)を加え、そして混合物を０℃で１時間、次いで20℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷(200ｇ)上に注ぎ、濃水酸化アンモニウムで塩基性にし、そして酢酸エチル(500ml)で抽出した。有機層を水(300ml)で洗い、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そしてエバポレートし、粗生成物を得た。これをシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、そして30％酢酸エチル/ヘキサンで溶出した。生成物をエーテルから再結晶して、エチル4-( 3-ブロモ-8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-カルボキシレートを白色粉末として得た(1.0ｇ、58％)、 m.p.=148-149℃。MS(CI、M+H)=463；分析：実測値：C、53.92；H、4.16；N、6.1 8；C₂₁H₂₀BrClN₂O₃計算値：C、54.38；H、4.34；N、6.04。工程Ｄ： 4-(3-ブロモ-8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジンエチル4-(3-ブロモ-8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-カルボキシレート(0.8ｇ、1.72mmol)の濃HCl( 5ml)溶液を80℃で３日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷(20ｇ)上に注ぎ、そして０℃で濃NH₄OHを用いて塩基性にした。沈殿を濾別し、水(10ml)で洗い、そして20℃/0.2mmで乾燥して、4-(3-ブロモ-8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1] ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジンを得た(0.6ｇ、8 8％)；MS(CI、M+H)=391。調製３： 4-(9-ブロモ-8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジン工程Ａ：エチル4-(9-ブロモ-8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4, 3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-カルボキシレート 20℃で、臭素(0.5ml、9.7mmol)を、エチル4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-カルボキシレート(1 .0ｇ、2.6mmol)の塩化メチレン(15ml)溶液に加えた。溶液を20℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷(50ｇ)上に注ぎ、10％NaOHで塩基性にし、そして塩化メチレン(100ml)で抽出した。有機層を分離し、水(20ml)で洗い、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そしてエバポレートし、油状物を得た。これをシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、そして1:1酢酸エチル/ヘキサンで溶出した。生成物、エチル4-(9- ブロモ-8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-カルボキシレートを白色固体として得た(0.8ｇ、収率66％) ；MS(CI、M+H)=465。工程Ｂ： 4-(9-ブロモ-8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジンエチル4-(9-ブロモ-8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-カルボキシレート(0.6ｇ、1.29mmol)の濃HCl( ５ml)溶液を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、濃NH₄OHを用いて塩基性にし、そして塩化メチレン(２×100ml)で抽出した。有機層を分離し、水(20ml)で洗い、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そしてエバポレートし、油状物を得た。これをシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、そして２％濃NH₄OHを含む1 0％メタノール/酢酸エチルで溶出した。生成物、4-(9-ブロモ-8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジンを白色固体として得た(470mg、収率93％)、m.p.198-199℃；MS(CI、M+H)=391；分析：実測値：C、55.32；H、4.15；N、7.12；C₁₈H₁₆BrClN₂O計算値：C、55.19；H、4.31 ；N、7.15。調製４： 4-(3,9-ジブロモ-8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3- b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン工程Ａ: エチル4-(3,9-ジブロモ-8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ [4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-カルボキシレートエチル4-(3,9-ジブロモ-8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b] ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-カルボキシレート(m.p.153-155℃;MS(CI 、M+H)=541)は、調製３工程Ａの方法により、エチル4-(3-ブロモ-8-クロロ-5,11 -ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-カルボキシレートから調製され得た。工程Ｂ： 4-(3,9-ジブロモ-8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3- b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン 4-(3,9-ジブロモ-8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジンは、調製３工程Ｂの方法により、エチル4-(3,9-ジブロモ-8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-カルボキシレートから調製され得た。調製５： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11- イリデン)-1-ピペリジンおよび4-(10-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ [4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジン工程Ａ： 3-[(3-クロロフェニル)チオメチル]-2-ピリジンカルボン酸 3-[(3-クロロフェニル)チオメチル]-2-シアノピリジン(7.5ｇ、28.8mmol；米国特許第5,104,876号、調製例７を参照のこと)、25％のNaOH(50ml)および30％の過酸化水素(２ml)の混合物を110℃で２日間撹拌し、次いで室温まで冷却した。水を加え、そして混合物を濃HClを用いてpH約6.5まで酸性にした。減圧下で水を除去し、そして得られた固体を沸騰MeOH/THF(9:1)で抽出した。有機溶媒を乾固するまでエバポレートし、そしてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて分析的に純粋な化合物を得た；MS(CI、M+H)=280.1。工程Ｂ: 3-[(3-クロロフェニル)チオメチル]-N-メトキシ-N-メチル-2-ピリジン -カルボキサミド N-メトキシメチルアミン(1.05ｇ)を、無水K₂CO₃(1.5ｇ)とともにTHF-水(25:1 、５ml)中に溶解し、そして溶液を室温で30分間撹拌した。次いでこれを、THF( ３ml)、DMF(２ml)、およびNMM(0.5ml)の混合物中に3-[(3-クロロフェニル)チオメチル]-2-ピリジンカルボン酸(2.0ｇ、7.16mmol)を含むフラスコへ、シリンジで移し替えた。０℃で、HOBT(180mg、1.33mmol)およびEDCl(255mg、1.33mmol)を加え、次いで混合物を室温で28時間撹拌した。反応混合物を水で希釈してEtOAc で抽出した。抽出物をブラインで洗い、乾燥(Na₂SO₄)し、濾過し、そして濃縮した。生成物を２％MeOH/CH₂Cl₂中でシリカのクロマトグラフィーにかけて、200mg の3-[(3-クロロフェニル)チオメチル)]-N-メトキシ-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミドを得た；MS(EI、M)=292；MS(CI、M+H)=293。工程Ｃ: [3-[(3-クロロフェニル)チオメチル]-2-ピリジニル][1-メチル-4-ピペリジニル]メタノン無水CeCl₃(1.1ｇ、4.46mmol)を50mlの２口フラスコに入れ、そして真空下で乾燥(flamed out)した。真空をN₂で置換し、そして乾燥THF(20ml)を加えた。CeCl₃ /THF溶液を、室温で16時間撹拌し、次いで-40℃まで冷却し、そして4-クロロ-1- メチルピペリジンのMg-グリニャール試薬(３mlの、0.8Ｍの保存THF溶液)を加えた。得られる溶液を-40℃で75分間撹拌し、次いで3-[(3-クロロフェニル)チオメチル]-N-メトキシ-N-メチル-2-ピリジンカルボキサミド(345mg、1.07mmol)を滴下した。40分後、混合物を５％HCl/EtOAcに注ぎ入れ、５分間撹拌し、次いでpH 約８まで塩基性にした。有機生成物をEtOAc(６×100ml)で抽出し、抽出物をブラインで洗い、乾燥(Na₂SO₄)し、濾過し、そして濃縮した。生成物をシリカでクロマトグラフィーにかけ、そして5〜10％MeOH/CH₂Cl₂で溶出して、[3-[(3-クロロフェニル)チオメチル]-2-ピリジニル][1-メチル-4-ピペリジニル]メタノンを得た(251mg、64％ )；HRMS、FAB、計算値361.1141；実測値361.1141。工程Ｄ： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11- イリデン)-1-メチル-ピペリジンおよび4-(10-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-メチル-ピペリジンフラスコ中室温で、ポリリン酸(40ｇ)および[3-[(3-クロロフェニル)チオメチル]-2-ピリジニル][1-メチル-4-ピペリジニル]メタノン(650mg、180mmol)を混合し、次いで油浴中175℃で加熱した。16時間後、反応混合物を５％NaOHを含む砕いた氷上に注いだ。さらに水を加え、そして溶液が均一になるまで撹拌した。次いでこれを０℃まで冷却し、そして50％NaOHを加えてpH10〜11にした(約50〜60m l)。水性混合物をEtOAc(６×200ml)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物をブラインで洗い、乾燥(Na₂SO₄)し、濾過し、濃縮し、そしてシリカでクロマトグラフィーにかけた。生成物は以下の通りであった； 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン) -1-メチル-ピペリジン、79mg；MS(CI、M+H)=343；先の化合物および次の化合物の分離できなかった混合物、110mg； 4-(10-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン )-1-メチル-ピペリジン、51mg；MS(CI、M+H)=343；および 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-11-ヒドロキシ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イル)-1-メチル-ピペリジン、177mg。工程Ｅ: エチル4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン -11-イリデン)-ピペリジン-1-カルボキシレート 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン )-1-メチルピペリジン(840mg、2.45mmol)を、トルエン(30ml)およびClCO₂Et(３m l、3.4ｇ、31.5mmol)に溶解した。Et₃N(１ml)を加え、そして混合物を80℃で1.5 時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、そしてNaOH溶液(50％、50ml)および水 (50ml)を加えた。水相をEtOAc(５×100ml)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗い、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そして濃縮した。生成物をシリカでクロマトグラフィーにかけ、黄褐色の非結晶固体、658mgを得た；実測値：C、63.04；H 、5.53；N、6.69；Cl、7.66；S、8.67；C₂₁H₂₁ClN₂O₂Sに対する計算値：C、62.9 1；H、5.28；N、6.99；Cl、8.00；S、8.84。工程Ｆ： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11- イリデン)-ピペリジンエチル4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジン-1-カルボキシレート(600mg、1.50mmol)およびKOH(4.5ｇ、8 0.3mmol)を、エタノール(50ml)および水(40ml)に溶解し、そして混合物を８時間還流した。混合物を一晩還流したまま撹拌し、そして室温まで冷却した；エタノールをエバポレートして除き、そして残留混合物を10％ HClでpH約８に中和した。液体をCH₂Cl₂で抽出し、抽出物をブラインで洗い、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そして濃縮して黄褐色固体(475mg)を得た。これは、NMRにより、６：１の比の生成物：出発物質を含んでいた。５％MeOH/CH₂Cl₂を用いてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて、374mg(75％)の灰色がかった白色固体を得た、m.p.216-218 ℃；MS(CI、M+H)=389；分析：実測値：C、60.40；H、5.58；N、6.83；S、7.87； C₁₈H₁₇ClN₂S.¹/₂H₂O計算値：C、60.45；H、5.29；N、7.05；S、8.06。工程ＧおよびＨ：エチル4-(10-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3- b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジン-1-カルボキシレートおよび4-(10-クロロ- 5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジンこれらの化合物は、調製５工程ＥおよびＦの方法により、4-(10-クロロ-5,11- ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-メチル-ピペリジンから調製された。調製６： 1-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11- イル)-ピペラジン工程A1： 8-クロロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-(5H)-オン 3[[(3-クロロフェニル)チオ]メチル]-2-ピリジンカルボニトリル(3.0ｇ、11.5 mmol、米国特許第5,104,876号、調製例７を参照のこと)を、乳鉢および乳棒(pis tle)で、AlCl₃(7.6ｇ)と混合した。粉末混合物を、冷却管を備えた100mLフラスコに移し替え、そして160〜180℃の間で45分間加熱した。この間に黄色固体は溶けて深赤色の粘性の液体になった。室温まで冷却した後、６ＮのHCl(60mL)をゆっくりと注意深く加えた。酸性になった混合物を60℃で30分間加熱し、次いで０ ℃まで冷却し、そして25％ NaOHでpH=14まで塩基性にした。混合物をEtOAc(４× 150mL)および15％ THF-EtOAc１回で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗い、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して2.88ｇの粗製物質を得た。シリカゲルでクロマトグラフィーにかけて(20％ EtOAc-ヘキサンから５％MeOH/CH₂Cl₂まで増加)、2.44g(81％)の純粋な物質を淡褐色固体として得た。アセトン中、活性炭素を用いた脱色により、毛状白色固体を得た、MP=189.5-190.2℃；Irms(EI、M⁺ )=261。工程A2： 8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-オール室温で、8-クロロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-オン(5.02ｇ、19.2 mmol、工程A1より)をメタノール(80ml)に溶解し、そしてNaBH₄(871mg、23mmol) を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで乾固するまでエバポレートした。赤色残渣をCH₂Cl₂および水に溶解し、そして水層をさらにCH₂Cl₂(３×80m l)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗い、乾燥(Na₂SO₄)し、そしてデカントした。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(20％ヘキサン/CH₂Cl₂からCH₂Cl₂に変更)により単離し(4.39ｇ、87％)、直接次の工程に用いた。工程Ｂ： 8,11-ジクロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジンフレーム乾燥(flame-dried)した丸底フラスコ中、8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1] ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-オール(164mg、0.62mmol)をCH₂Cl₂(５ml)と混合し、そして混合物を氷浴中０℃まで冷却した。SOCl₂(0.06ml、0.81mmol)をシリンジで加え、そして黄色懸濁液を形成した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。NaOH(約20ml、2.5Ｍ)をピペットで加え、そして混合物を10分間激しく撹拌した。層を分離し、そして水層をさらにCH₂Cl₂(３×20ml)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗い、乾燥（Na₂SO₄)し、デカントし、そして濃縮して粗生成物175mgを得た。これはNMRにより、約82％の8,11-ジクロリド(145mg)および約12％の11-オール(出発物質であることを示し、そして直接次の工程に用いた。工程Ｃ： 1-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11- イル)-ピペラジン THF(25ml)中の8,11-ジクロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン(3.79ｇ、13.43mmol)のスラリーを、THF(50ml)中のピペラジン(3,53ｇ、157mm ol)に、45分にわたり滴下した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで反応系をN aOH(200ml、2.5Ｎ)をゆっくりと加えることによりクエンチし、そしてCH₂Cl₂(40 0mlおよび４×100ml)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗い、乾燥(Na₂S O₄)し、デカントし、そして濃縮した；粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(10％アセトン/CH₂Cl₂から10％ MeOH/CH₂Cl₂/NH₄OHへ)により精製し、白色固体として得た(4.08ｇ、91％)；MS(FAB、M+H)=332；実測値：C、61.73；H、5.6 0；N、12.40；C₁₇H₁₈ClN₃S計算値：C、61.53；H、5.47；N，12.66。調製７： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11- イリデン)-ピペリジン-6,6-ジオキシド工程Ａ： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11- イリデン)-1-エトキシカルボニル-ピペリジン-6,6-ジオキシド CH₂Cl₂(３ml)中の4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-エトキシカルボニル-ピペリジン(215mg)に、0.5Ｎのメタンスルホン酸のCH₂Cl₂(３ml)溶液を加え、そして混合物を０℃まで冷却した。10 分後、3-クロロ過安息香酸(380mg)を加えた。30分後、混合物を室温まで昇温し、そしてさらに3-クロロ過安息香酸(50mg)を加えた。さらに45分後、混合物を飽和Na₂CO₃に注ぎ入れ、そしてCH₂Cl₂で抽出した。CH₂Cl₂溶液をブラインで洗い、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そして濃縮した。生成物を、シリカゲル(EtOAc)でカラムクロマトグラフィーにかけ、白色毛状固体を得た(171mg、73％)；実測値：C、 57.00；H、4.84；N、6.24；Cl、8.90；S、6.94；C₂₁H₂₁ClN₂O₄S.¹/₂.H₂O計算値：C、57.14；H、4.76；N、6.35；Cl、8.19；S、7.25。工程Ｂ： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11- イリデン)-ピペリジン-6,6-ジオキシド 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン) -1-エトキシカルボニル-ピペリジン-6,6-ジオキシド(1.25ｇ、2.89mmol)およびK OH(４ｇ)を、エタノール(25ml)および水(15ml)に溶解し、そして混合物を100℃ で８時間、ついで80℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却した；エタノールをエバポレートして除き、そして酸を残留混合物に加えてpH約９にした。液体を CH₂Cl₂(６×75ml)およびCHCl₃(３×50ml)で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗い、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そして濃縮した。生成物を、最初に10％ MeOH /CH₂Cl₂を用い、２％NH₄OHを含む10％ MeOH/CH₂Cl₂へ変更して、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、989mg(95％)の灰色がかった白色泡状物を得た；MS(CI 、M+H)=361。調製８： 8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-オン -6-オキシド 8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-オン(250mg) の酢酸(5ml)溶液を５分間撹拌した。NaBO₃(105mg)を加え、そして混合物を７時間撹4拌した。反応系を５％NaOHでクエンチし、そしてCH₂Cl₂で抽出し、そして抽出物をブラインで洗い、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そして濃縮して黄褐色固体を得た(270mg)。これをシリカでクロマトグラフィーにかけて粗スルホキシド(25 0mg)をいくらかの出発物質を含む黄褐色固体として得た；MS(CI、M+H)=278。調製９: 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-5,5-ジメチル-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b] ピリジン-11-イリデン)-ピペリジン-6,6-ジオキシド工程Ａ: 8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-オン- 6,6- ジオキシド 8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-オン-6-オキシド(150mg、0.541mmol)を酢酸(10ml)に溶解し、そして溶液を10分間撹拌した。 NaBO₃(10mlのHOAc中、400mg)を加え、そして混合物を36時間撹拌した。反応系を飽和Na₂CO₃でクエンチし、そしてCH₂Cl₂(５×50ml)で抽出し、そして抽出物をブラインで洗い、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そして濃縮した。残渣を３％MeOH/CH₂C l₂のシリカでクロマトグラフィーにかけ、そして５％MeOH/CH₂Cl₂で溶出してスルホン(120mg、76％)を白色固体として得た；MS(CI、M+H)=294。工程Ｂ： 8-クロロ-5,11-ジヒドロ-5,5-ジメチル-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b] ピリジン-11-オン-6,6-ジオキシド N₂下室温で、DMF(５ml)中の8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b ]ピリジン-11-オン-6,6-ジオキシド(475mg、1.62mmol)を、NaH(150mg、7.81mmol )およびDMF(12ml)の混合物に滴下した。得られる混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。ヨウ化メチル(0.40ml)を加え、次いで90分後さらにヨウ化メチル(0.40ml)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応系をMeOHでクエンチし、大部分のDMFをエバポレートして除き、そして残渣を水で希釈して塩化メチレン(５×50ml)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗い、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカでクロマトグラフィーにかけて30％アセトン/ヘキサンで溶出し、8-クロロ-5,11-ジヒドロ-5,5-ジメチル-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-オン-6,6-ジオキシドを淡黄褐色固体として得た(365mg、70％)、m.p．189-191℃；MS(FAB、M+H)=322；分析：実測値：C、55.99；H、3.76；N、4.35；S、9.96；Cl、11.02；C₁₅H₁₂ClNO₃S 計算値：C 、55.88；H、3.85；N、4.37；S、9.68；Cl、11.36。工程Ｃ: 8-クロロ-5,11-ジヒドロ-11-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-6,6-ジオキシド 8-クロロ-5,11-ジヒドロ-5,5-ジメチル-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-1 1-オン-6,6-ジオキシド(3.5ｇ、0.109mol)をTHF(140ml)に溶解し、溶液を０℃まで冷却し、そして水素化アルミニウムリチウム(350mg、9.22mmol)を10分にわたり少量ずつ加えた。25分後、反応系をMeOH/水(75ml、5:1)でクエンチし、そして溶媒をエバポレートして除いた。残留物質を水およびNH₄Cl溶液で希釈し、そしてEtOAc/THF(40:1)で抽出した。有機抽出物をブラインで洗い、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そして濃縮して淡黄色固体を得た(3.1g、粗製)。この固体を10％EtOAc/ CH₂Cl₂のシリカでクロマトグラフィーにかけ、純粋なアルコールを淡黄色固体として得た(2.9ｇ、82％)；MS(FAB、M+H)=324。工程Ｄ: 8-クロロ-5,11-ジヒドロ-5,5-ジメチル-11-(1-メチル-ピペリジニリデン)-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-6,6-ジオキシド 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-5,5-ジメチル-11-ヒドロキシ-[1]ベンゾチエピノ [4,3-b]ピリジン-11-イル)-1-メチル-ピペリジン-6,6-ジオキシド(75mg、0.18mm ol)をベンゼンに溶解し、次いでバージェース試薬(メトキシカルボニルスルファモイルトリエチルアンモニウムヒドロキシド、80mg、0.34mmol)を加えた。混合物を70℃で約45分間加熱し、そして室温まで冷却した。水および塩化アンモニウム溶液を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗い、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そして濃縮した；生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、淡黄色固体、4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-5,5-ジメチル-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-メチル-ピペリジン-6,6-ジオキシドを得た；MS(CI、M+H)=403。工程Ｅ： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-5,5-ジメチル-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b ]ピリジン-11-イリデン)-1-エトキシ-カルボニル-ピペリジン-6,6-ジオキシド室温で、4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-5,5-ジメチル[1]ベンゾチエピノ[4,3-b] ピリジン-11-イリデン)-1-メチルピペリジン-6,6-ジオキシド(525mg、1.30mmol) をトルエン(30ml)に溶解し、そしてクロロギ酸エチル(4ml)およびトリエチルアミン(1ml)を加えた。反応混合物を90℃で90分間加熱し、次いで室温まで冷却した。５％ NaOH(75ml)を加え、そして混合物をEtOAc(5×75ml)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗い、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカでクロマトグラフィーにかけ(60％ EtOAc/ヘキサンから100％ EtOAcまで増力；次いで５％ MeOH/EtOAc)、こはく色非結晶固体を得た(313mg、52％);MS (CI、M+H)=461。工程Ｆ： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-5,5-ジメチル-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b ]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジン-6,6-ジオキシド 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-5,5-ジメチル-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-エトキシカルボニル-ピペリジン-6,6-ジオキシド(300mg、0. 65mmol)をKOH溶液(5gのKOH、20mlの水、および25mlのエタノールから調製した溶液25ml)に溶解し、そして混合物を６時間還流した。混合物を室温まで冷却し、そして溶媒をエバポレートして除いた。残渣を水および１ＮのHClで希釈してpH 約11にし、CH₂Cl₂で抽出し、そして抽出物をブラインで洗い、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た(220mg)。この生成物のうち100mgをシリカゲルで精製して、精製された生成物を得た(62mg)；m.p．178.5-182.5。調製10： 1-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11- イル)-ピペラジン-6-オキシド窒素でパージしフレーム乾燥したフラスコ中、1-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1 ]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イル)-ピペラジン(500mg、1.5lmmol)を無水CH₂Cl₂と混合した。混合物をドライアイス／アセトニトリル中-42℃まで冷却した。3-クロロ過安息香酸(759mg、3.52mmol)を加え、そして金茶色混合物を-42 ℃で70分間撹拌した。反応系を2.5M NaOHでクエンチし、そして混合物を室温まで昇温させた。さらにCH₂Cl₂および2.5M NaOHを加え、そして層を振盪してそして分離した；水相をCH₂Cl₂(4×30ml)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗い、乾燥(Na₂SO₄)し、デカントし、そして濃縮した。10％ MeOH/CH₂Cl₂で、次いで10％MeOH/CH₂Cl₂/NH₄OHで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、生成物、315mg(60％)の1-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4 ,3-b]ピリジン-11-イル)-ピペラジン-6-オキシドを単離した。調製11： 8-クロロ-6,11-ジヒドロ-6-メチル-5H-ピリド[3,2-c][1]ベンゾアゼピン-11-イル-ピペラジン工程Ａ： 2-シアノ-3-(N-メチル-3-クロロフェニルアミノメチル)ピリジン N-メチル-3-クロロアニリン(45ml)および2-シアノ-3-クロロメチルピリジン( 純度62％サンプル37.6g、すなわち23.4g)を無溶媒で、３時間80〜90℃で加熱した。生成物を、ヘキサン：CH₂Cl₂ 1:1のシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。３つの別々の部分(13.9g、12.0g、および34.0g)を収集した。これらはすべて所望の生成物と同定した。(第３の部分を収集している間に、物質がカラムの頂部で固化したらしく、流れが中断された；この部分を切り取り、次いで流れを再開した)。 2-シアノ-3-メチルピリジンを、過酸化ベンゾイルを含むクロロベンゼン中80 ℃で、徐々にSO₂Cl₂を加えることで塩素化することにより、2-シアノ-3-クロロメチルピリジンを調製した。2-シアノ-3-クロロメチルピリジンを、60〜65％の転換で得た。主な不純物は、2-シアノ-3-ジクロロメチルピリジンおよび未反応の2-シアノ-3-メチルピリジンであり、これらはこの調製のプロセスにおいて問題を起こさない。工程Ｂ： 8-クロロ-6,11-ジヒドロ-6-メチル-5H-ピリド[3,2-c][1]ベンゾアゼピン-11-オンおよび10-クロロ-6,11-ジヒドロ-6-メチル-5H-ピリド[3,2-c][1]ベンゾアゼピン-11-オン第一の方法 20℃で、TiCl₄(16.38g、9.5ml、86.3mmol)をシリンジで、2-シアノ-3-(N-メチル-3-クロロフェニルアミノメチル)ピリジン(11-12g、43.2mmol)に加え、そして混合物をすばやく100℃まで加熱して、そして４時間それを維持した。澄んだ上清みをデカントした；タール状の残渣を４Ｎ HClで酸性にして、そして100℃で加熱し、次いで室温で週末にわたり撹拌した。次いで、混合物を４Ｎ NaOHでpH9 まで塩基性にし、EtOAcで１回、ついでCH₂Cl₂(４×)(相の分離を良くするために NaClを加えた)、そして最後にまたEtOAcで抽出した。合わせた有機相をエバポレートして残渣を得た。これをCH₂Cl₂/EtOAc(95:5)のシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。出発物質(1.58g)が溶出した後、10-クロロ異性体(3.37g、90％純度)が溶出し、そして最後に純粋な8-クロロ異性体(4.5g)が溶出した。これらをC H₂Cl₂/Et₂Oから再結晶し、以下の結果を得た。 10-クロロ異性体：m.p．118.5-121.5℃；実測値：C、64.93;H、4.41；N、10.7 0；Cl、13.96；C₁₄H₁₁ClN₂Oについての計算値：C、65.00;H、4.29;N、10.83;Cl 、13.70。 8-クロロ異性体：m.p．187-192℃；実測値：C、65.46;H、4.47；N、10.83；Cl 、13.57：C₁₄H₁₁ClN₂Oについての計算値：C、65.00:H、4.29：N、10.83；Cl、13 .70。第二の方法 2-シアノ-3-(N-メチル-3-クロロフェニルアミノメチル)ピリジン(13.35g)を乳棒と乳鉢で粉砕し、そして減圧下50℃で一晩乾燥した。室温で、これをAlCl₃(25 .33g)とともに撹拌した；次いで、混合物を撹拌しながら10分間170〜175℃で加熱した。粗生成物(12.58g)を、最初は氷で冷却し、そして最後に75分間70〜80℃ で加熱して、注意深く１Ｎ HClに溶解した。次いで、混合物を塩基性にし、CH₂C l₂で抽出した。生成物をCH₂Cl₂のシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、CH₂C l₂/EtOAc(95:5、92:8、9:1、そして8:2)そして最後にCH₂Cl₂/MeOH(95:5、そして 9:l)で溶出させた。先の画分(2.26g)は10-クロロ異性を含み；中間の画分(2.23g )は、8-クロロ異性体および10-クロロ異性体の混合物を含み；そして最後の画分 (6.37g)は8-クロロ異性体を含んだ。工程Ｃ： 8-クロロ-6,11-ジヒドロ-6-メチル-5H-トピリド[3,2-c][1]ベンゾアゼピン-11-オール 8-クロロ-6,11-ジヒドロ-6-メチル-5H-ピリド[3,2-c][1]ベンゾアゼピン-11- オン(5.9g)を、CH₂Cl₂およびMeOHの混合物(60ml、1:4v/v)に撹拌しながら溶解し、そしてNaBH₄(1.5g)を少量ずつ加えた。室温で約３時間後、溶液をエバポレートし、そして残渣を水とCH2Cl2との間で分配した。層を分離し、そして水層をCH₂ Cl₂(2×20ml)で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na₂SO₄)し、濾過し、そしてエバポレートした。粗生成物を、ヘキサンのシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、そしてヘキサン/EtOAc(7:3)で溶出して表題化合物、5.58gを得た(m.p.1 12-114℃）；実測値：C、65.12;H、5.03；N、10.74；C₁₄H₁₃ClN₂Oについての計算値：C、64.50;H、5.03;N、10.74。工程Ｄ： 8-クロロ-6,11-ジヒドロ-6-メチル-5H-ピリド[3,2-c][1]ベンゾアゼピン-11-イル-ピペラジン -4℃で、11-ヒドロキシ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-6-メチル-5H-ピリド[3,2-c] [1]ベンゾアゼピン(1.5g、5.77mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(224mg)をピリジン(17ml)に溶解し、そしてメシルクロリド(793mg、0.532ml、6.92mmol、1 .2当量)を加えた。次いで、さらにメシルクロリド(80μl)を加え、そしてさらに 1.5時間後、またさらにメシルクロリド(50μl)を加えた。次いで、室温で、反応混合物を微細に分離したピペラジン(2.5g)のTHF(17ml)懸濁液に加え、そして混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物をエバポレートして残渣を得、そしてトルエン(30ml、２回)を加え、そして溶液を毎回エバポレートして残渣を得た。次いで残渣をCH₂Cl₂に溶解し、そして水で洗った；洗液をCH₂Cl₂で逆抽出した。合わせたCH₂Cl₂抽出物を乾燥(Na₂SO₄)し、濾過し、そして濃縮した。得られる暗色シロップ(2.53g)を、CH₂Cl₂のシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、そしてCH₂Cl₂/MeOH(97:3、次いで93:7)およびCH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH(9:1:0.05から9:1:0 .2まで増加)で溶出した。1.07gの画分を得、そしてEt₂Oで粉砕し、そして濾過した(収量545mg)。サンプル(100mg)をEt₂Oに溶解し、濾過し、そして25mlまで濃縮し、そして４℃で３日間放置した；次いでヘキサンを濁るまで加え、そしてこの混合物を４℃で一晩放置した。沈殿物を濾別し、そして溶液を濃縮して白色固体を得た。HRMS，FAB、計算値329.1526；実測値329.1533。実施例１： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン- 11-イル)-1-(4-ピリジン-アセチル)-ピペラジンN1-オキシド DMF(5ml、無水)中０℃で、1-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4 ,3-b]ピリジン-11-イル)-ピペラジン(420mg、1.33mmol)、4-ピリジン酢酸1-オキシド(280mg、2.07mmol)、HOBT(290mg、2.14mmol)、およびEDCl(470mg、2.45mmol )を撹拌した。NMM(0.5ml、4.53mmol)を加え、そして反応混合物を20℃で一晩撹拌した。溶媒をエバポレートして除き、そして残渣を塩化メチレン(200ml)および水(100ml)で抽出した。有機層を分離し、そして乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そしてエバポレートし、油状物を得た。これをシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、そして２％水酸化アンモニウムを含む20％メタノール／酢酸エチルで溶出した。淡黄色固体として、生成物、4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イル)-1-(4-ピリジン-アセチル)-ピペラジンN1-オキシドを得た。MS(FAB、M+H)=451。実施例２：メチル[4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-N-シアノ-1-ピペリジンカルボキシイミドチオエート室温で、4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11 -イリデン)-ピペリジン(4.2g、13.5mmol)、および(MeS)₂=NCN(4ｇ、90％、24.6m mol)をEtOH(UPS、100ml)に溶解した。混合物を15分間還流し、次いで冷却し、そしてエタノールをエバポレートして除いた。残渣を、シリカでカラムクロマトグラフィーにかけ、30％EtOAc/ヘキサンで溶出して4.2g(76％)の白色固体、メチル [4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン )-N-シアノ-1-ピペリジンカルボキシイミドチオエートを得た；MS(CI、M+H)=411 .0；実測値：C、60.27；H、4.84；N、12.88；C₂₁H₁₉ClN₄OS.¹/₂H₂O計算値：C、6 0.06；H、4.80；N、13.34。実施例３： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン- 11-イリデン)-N-シアノ-N’-(4-ピリジニルメチル)-1-ピペリジン-カルボキシイミドアミド 100℃で１時間、実施例２の生成物(1.2g、2.92mmol)を、4-アミノメチルピリジン(約10ml)とともに撹拌する。反応混合物を冷却し、そして水(50ml)およびEt OAc(100ml)で希釈した。生成物は結晶化し、そしてこれを一晩放置して、次いで濾別し、EtOAc(２×10ml)およびエーテル(２×50ml)で洗った；1.2g(96％)であり、これを乾燥した：4-(8-クロロ-5，11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b] ピリジン-11-イリデン)-N-シアノ-N’-(4-ピリジニルメチル)-1-ピペリジン-カルボキシイミドアミド;MS(CI、M+H)=471。実施例４： 4-(3-ブロモ-8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b] ピリジン-11-イリデン)-1-(4-ピリジン-アセチル）ピペリジンN1-オキシド DMF(10ml、無水)中０℃で、4-(3-ブロモ-8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジン(270mg、0.68mmol)、4-ピリジン-酢酸1-オキシド(260mg、1.69mmol)、HOBT(200mg、1.48mmol)、およびEDCl( 320mg、1.67mmol)を混合し、そして撹拌した。NMM(0.5ml、4.53mmol)を加え、そして反応混合物を０℃で２時間、次いで20℃で一晩撹拌した。溶媒をエバポレートして除き、水(20ml)を加え、そして混合物を塩化メチレン(３×50ml)で抽出し、そして抽出物を乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そしてエバポレートして粗生成物を得た。これをシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、そして２％水酸化アンモニウムを含む12％酢酸エチル/ヘキサンで溶出した。生成物をエーテルから再結晶して白色粉末、4-(3-ブロモ-8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾ-オキセピノ[4 ,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-(4-ピリジン-アセチル)ピペリジンN1-オキシドを得た(260mg、72％)。MS(FAB、M+H)=526。実施例５： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[１]ベンゾ-オキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-(4-ピリジン-アセチル)ピペリジン実施例４の方法に従い、DMF中、4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジン、4-ピリジン-酢酸塩酸塩、HOBT 、EDCl、MMから表題化合物を調製した。4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾ- オキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-(4-ピリジン-アセチル)ピペリジンを白色泡状物として得た;MS(CI、M+H)=432;分析；実測値:C、68.71;H、5.44;N、 9.44；C₂₅H₂₂ClN₃O₂計算値：C、69.52;H、5.13；N、9.73。実施例６： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾ-オキセピノ[4,3-b]ピリジン - 11- イリデン)-1-(3-ピリジン-アセチル)ピペリジン実施例４の方法に従い、DMF中、4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジン、3-ピリジン-酢酸塩酸塩、HOBT 、EDCl、NMMから表題化合物を調製した。4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾ- オキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-(3-ピリジン-アセチル)ピペリジンを白色泡状物として得た;MS(CI、M+H)=432；分析；実測値：C、68.85;H、5.53;N 、9.49；C₂₅H₂₂ClN₃O₂計算値：C、69.52;H、5.13：N、9.73。実施例7A： 4-(9-ブロモ-8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b] ピリジン-11-イリデン)-1-(4-ピリジン-アセチル)ピペリジンN1-オキシド DMF(5ml、無水)中０℃で、4-(9-ブロモ-8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジン(130mg、0.33mmol)、4-ピリジン-酢酸1-オキシド(130mg、0.85mmol)、HOBT(120mg、0.89mmol)、およびEDCl( 1 60mg、0.83mmol)を撹拌した。N-メチル-モルホリン(0.5ml、4.53mmol)を加え、そして反応混合物を20℃で一晩撹拌した。溶媒をエバポレートして除き、そして残渣を塩化メチレン(２×100ml)および水(30ml)で抽出した。有機相を分離し、そして乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そしてエバポレートして油状物を得た。これをシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、そして２％水酸化アンモニウムを含む 15％メタノール/酢酸エチルで溶出した。白色固体、4-(9-ブロモ-8-クロロ-5,11 -ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-(4-ピリジン- アセチル)ピペリジンN1-オキシドとして、生成物を得た(170mg、98％)。MS(FAB 、M+H)=526。実施例7B： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン- 11-イリデン)-1-(4-ピリジン-アセチル)ピペリジンN1-オキシド 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-(4-ピリジン-アセチル)ピペリジンN1-オキシドを、4-(8-クロロ-5，11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジンおよび4- ピリジン-酢酸1-オキシドから同様に調製した。実施例８： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-1 1-イル)-1-(4-ピリジニル-アセチル)ピペラジン DEC(464mg、2.42mmol)、HOBT(327mg、2.42mmol)、および4-ピリジン-酢酸(332 mg、2.42mmol)を、DMF(８ml)中の、1-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イル)-ピペラジン(400mg、1.21mmol)およびNMM(5.3ml)に加え、そして混合物を室温で19時間撹拌した。水(30ml)およびEtOAc(50ml)を加え、そして層を混合してそして分離した。水層をEtOAc(３×40ml)で抽出した。水層を飽和NaHCO₃で塩基性にし、そしてCH₂Cl₂(２×20ml)で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗い、乾燥(Na₂SO₄)し、デカントし、そして濃縮した；粗生成物(659mg)をフラッシュクロマトグラフィー(30％アセトン/CH₂Cl₂から5％MeOH /CH₂Cl₂へ)により精製して、白色固体として得た(344mg、63％)。MS(FAB、M+H)= 451;HRMS:計算値：451.1359；実測値：451.1355。実施例9A： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-1 1-イル)-1-(4-ピリジン-アセチル)ピペラジンN1-オキシド表題化合物(531mg、93%)を、1-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ−[1]ベンゾチエセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イル)-ピペラジン(400mg、1.21mmol)および4-ピリジン- 酢酸1-オキシド(371mg、2.42mmol)から同様に調製した；MS(FAB、M+H)=467.1；H RMS：計算値：467.1309；実測値：467.1300。実施例9B： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-1 1-イリデン)-1-(4-ピリジン-アセチル)ピペリジンN1-オキシド表題化合物(369mg、95%)を、1-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエセピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジン(275mg)および4-ピリジン-酢酸1- オキシド(25mg)から同様に調製した;HRMS：計算値：464.1200；実測値：464.119 3。実施例10： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-1 1-イル)-1-(1-メチル-4-ピペリジン-アセチル)ピペラジン表題化合物(547mg、96%)を、(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4, 3-b]ピリジン-11-イル)-ピペラジン(400mg、1.21mmol)および1-メチル-4-ピペリジン-酢酸(380mg、2.42mmol)から同様に調製した；実測値：Cl、7.73；C₂₅H₃₁Cl N₄OS計算値：Cl、7.53;MS(FAB，M+H)=471.1。実施例11A： 1,1-ジメチルエチル4-[2-[4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]2-オキソエチル]-1-ピペリジンカルボキシレート表題化合物(563mg)を、1-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b ]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジン(400mg、1.21mmol)および1-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-4-ピペリジン-酢酸(589mg、2.42mmol)から同様に調製した； MS(CI、M+H)=557；HRMS：計算値：557.2353；実測値：557.2351。実施例11B： 1,1-ジメチルエチル4-[2-[4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジニル]2-オキソエチル]-1-ピペリジンカルボキシレート表題化合物を、1-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジンおよび1-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-4-ピペリジン-酢酸から同様に調製した;HRMS：計算値：554.2244；実測値：554.2245 。実施例12A： 4-(8-クロロ-5,1１-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン -11-イル)-1-(4-ピペリジニル-アセチル)ピペラジン 10mlフラスコ中、1,1-ジメチルエチル4-[2-[4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1] ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]2-オキソエチル]-1- ピペリジンカルボキシレート(240mg、0.431mmol)をCH₂Cl₂(2.5ml)と合わせ、そして混合物を０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸(TFA)(1.9ml)をシリンジを通して加え、そして反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで、2.5M NaOHを加えて反応系をクエンチし、pH12にし、そしてさらに水およびCH₂Cl₂を加えた。層を撹拌し、そして分離し、そして水層をさらにCH₂Cl₂(４×30ml)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗い、乾燥(Na₂SO₄)し、デカントし、そして濃縮した。粗残渣(200mg)をフラッシュクロマトグラフィー(10％MeOH/CH₂Cl₂から10％MeOH/ CH₂Cl₂/NH₄OHへ)により精製して、純粋な生成物を得た(186mg)、MS(FAB、M+H)=4 57.2。実施例12B： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン- 11-イリデン)-1-(4-ピペリジン-アセチル)ピペリジン CH₂Cl₂(10ml)中の1,1-ジメチルエチル4-[2-[4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1] ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジニル]2-オキソエチル ]-1-ピペリジンカルボキシレート(150mg)とトリフルオロ酢酸(2ml、CH₂Cl₂10ml 中)とを混合し、そして０℃で放置した。30分後、混合物を室温まで昇温し、そしてさらにトリフルオロ酢酸(200μl)を加えた。混合物を室温で30分間放置し、そして乾固するまでエバポレートし、そして残渣を５％ NaOHおよびEtOAc(25ml) に溶解した。水層をさらにEtOAc(3×25ml)で洗った；有機層を合わせ、ブラインで洗い、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そして濃縮して粘性の油状物を得た。これをヘキサン/アセトンで粉末化して灰色がかった白色泡状物、92mg(68％)を得た；H RMS：計算値：454.1720；実測値：454.1722。実施例13： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-1 1-イル)-1-[3-(2-ニトロ-フェニル)-2-オキソプロパノイル]-4-ピペリジン-アセチル)ピペラジン表題化合物(66％)[m.p．104-108℃、MS：FAB、M+H=523]を、1-(8-クロロ-5,11 -ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イル)-ピペラジン(400mg、1. 21mmol)および3-(2-ニトロフェニル)-2-オキソプロパン酸(506mg、2.42mmol)から同様に調製した；実測値：C、59.57;H、4.78;N、10.37；Cl、6.75；C₂₆H₂₃ClN₄ O₄S計算値：C、59.71;H、4.43；N，10.71；Cl，6.78；MS(FAB、M+H)=523。実施例14A： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン- 11-イル)-1-[(4-ピリジニル-チオ)アセチル]ピペラジン表題化合物(548mg、94%)[MS(FAB、M+H)=483.1]を、1-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イル)-ピペラジン(400mg、1.21mmol) および(4-ピリジニルチオ)酢酸(410mg、2.42mmol)から同様に調製した。実施例14B： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン- 11-イリデン)-1-[(4-ピリジニルチオ)アセチル]ピペリジン表題化合物(548mg、94%)[MS：FAB、M+H=483.1]を、反応を28時間続け、そしてクロマトグラフィーを３％ MeOH/CH₂Cl₂から５％MeOH/CH₂Cl₂まで増加して行ったことを除いては、実施例４の方法により、1-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジン(200mg)および(4-ピリジニルチオ)酢酸(200mg)から調製した；287mgの生成物(96％)。実施例15A： 4-[2-[4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-1-ピペリジンカルボキサミド 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イル)-1-( 4-ピペリジン-アセチル)ピペラジン(270mg、0.591mmol)を無水CH₂Cl₂(2.7ml)に加えた。TMSNCO(320mg、0.37ml、2.36mmol)をシリンジで加えた。室温で90時間混合物を撹拌し、次いで飽和NaHCO₃でクエンチした。さらに水およびCH₂Cl₂を加え、そして混合物を撹拌し、そして分離した。水層をCH₂Cl₂(４×20ml)で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗い、乾燥(Na₂SO₄)し、デカントし、そして濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(５％MeOH/CH₂Cl₂から10％ MeOH/CH₂Cl₂/NH₄OHへ)により精製して、純粋な生成物を得た(295mg、66％)MS(FA B、M+H)=529。実施例15B： 4-[2-[4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-1-ピペリジンカルボキサミド表題化合物を、同様の手順により、CH₂Cl₂(3ml)中の4-[2-[4-(8-クロロ-5,11- ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジニル]-2 -オキソエチル]-1-ピペリジン(120mg、0.265mmol)から、これに０℃でTMSNCO(20 0μl、170mmol)を加えることにより調製した。０℃で５分後、混合物を室温で3. 5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そしてCH₂Cl₂で抽出した；有機層をN aHCO₃溶液およびブラインで洗い、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物を５％MeOH/CH₂Cl₂のシリカでクロマトグラフィーにかけ、そして10％MeOH/ CH₂Cl₂で溶出して白色固体を得た(103mg)；HRMS：計算値：497.1778；実測値：4 97. 1766。実施例16A： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン- 11-イル)-1-(4-ピリジン-アセチル)ピペラジン6,6-ジオキシド 1-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イル)-4- (4-ピリジン-アセチル)ピペラジン(300mg、0.665mmol)およびメタンスルホン酸( 5.46mlの、0.5Ｎ CH₂Cl₂溶液)を室温で15分間撹拌した。3-クロロ過安息香酸(43 1mg、2.0mmol)を加え、そして混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応系を2 .5MNaOHでpH12にしてクエンチし、そしてCH₂Cl₂と撹拌した。層を分離し、そして水層をさらにCH₂Cl₂(５×20ml)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗い、乾燥(Na₂SO₄)し、デカントし、そして濃縮した。粗残渣(318mmg)をフラッシュクロマトグラフィー(20％アセトン/CH₂Cl₂から50％アセトン/CH₂Cl₂、５％MeOH/ CH₂Cl₂へ)により精製して、３つの画分(60mg、68mｇ、および54mg)を得た。最初の２つが所望の化合物であることがTLCから示唆された；これらを合わせてクロマトグラフィーにかけ、純粋な生成物を得た(81mg)、MS(CI、M+H)=483。実施例16B： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン- 11-イリデン)-1-(4-ピリジン-アセチル)ピペリジン6,6-ジオキシド 30分後に反応温度を25℃まで上げ、そして3-クロロ過安息香酸の第２の部分(3 0mg)を25℃で１時間後に加えたことを除いて、表題化合物を、4-(8-クロロ-5,11 -ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-(4−ピリジン- アセチル)ピペリジン(45mg)および3-クロロ過安息香酸(55mg)から同様に調製した。収量：59mg；生成物はSO₂による強いバンドを1320cm^-1に示した；MS(CI、M+ H)=480.0。実施例17A： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン- 11-イル)-1-(4-ピリジン-アセチル)ピペラジンN1,6-ジオキシド[スルホキシド] および対応するN1,6,6-トリオキシド[スルホン] CH₂Cl₂(5ml)中の4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イル)-1-(4-ピリジン-アセチル)ピペラジンN1-オキシド(300mg、0.642m mol)を０℃まで冷却し、そしてメタンスルホン酸(10.28mlの、0.5N CH₂Cl₂溶液、5.14mmol)を加えた。混合物を０℃で20分間撹拌した。3-クロロ過安息香酸(31 3mg、1.45mmol)を加え、そして混合物をさらに35分間撹拌した。反応系を2.5M N aOHを加えてpH14にしてクエンチした。水およびCH₂Cl₂を加え、そして層を分離した。水層をCH₂Cl₂でさらに３回抽出した；合わせた有機相をブラインで洗い、乾燥(Na₂SO₄)し、デカントし、そして濃縮してスルホキシドおよびスルホンの混合物を得た。この混合物(365mmg)をシリカのクロマトグラフィーにかけ、２つの画分、スルホン(60mg、20％)およびスルホキシド(133mg、43％)を得た。スルホンのMS：FAB(M+H)=499.2；スルホキシドのMS：FAB(M+H)=483.2。実施例17B： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン- 11-イル)-1-(4-ピリジン-アセチル)ピペラジンN1,6,6-トリオキシド表題化合物を、4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イル)-1-(4-ピリジン-アセチル)ピペラジンN1-オキシド(60mg)および3-クロロ過安息香酸(98mg)から同様に調製し、そして65％の収率で得た。収量、42mg ;MS(CI、M+H)=469。実施例18：メチル4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イル)-N-シアノ−ｌ−ピペラジンカルボキシイミドチオエート 25mlフラスコ中、1-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イル)-ピペラジン(400mg、１.2１mmol)をEtOH(6ml)と合わせ、そしてジメチルN-シアノジチオ-イミノカーボネート(90％、216mg、1.33mmol)を加えた。反応混合物を一晩還流しながら撹拌した。反応系からエタノールを留去し、そして得られるタールをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して499mg(96％) の所望の生成物を得た。MS(FAB、M+H)=430.１。実施例19： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-1 1-イル)-N-シアノ-N'-(4-ピリジニルメチル)-1-ピペラジン-カルボキシイミドアミド 25mlフラスコ中、メチル4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3- b]ピリジン-11-イル)-N-シアノ-1-ピペラジンカルボキシイミドチオエート(200m g、0.465mmol)をアセトニトリル(１ml)に溶解し、そして4-アミノメチルピリジン(0.94ml、9.30mmol)を加えた。混合物を1.6時間還流した。反応混合物を冷却し、次いでアセトニトリルを留去した。得られるタールを水およびCH₂Cl₂に溶解した。層を分離した；水層をCH₂Cl₂で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗い、乾燥(MgSO₄)し、「セライト」で濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより部分的に精製し、そして生成物(228mg)をさらにクロマトグラフィーにより精製して純粋な生成物を得た(193mg、87％)；MS(CI 、M+H)=490。実施例20A： N-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]-4-(8-クロロ-5,11- ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イル)-N'-シアノ-1-ピペラジン -カルボキシイミドアミド 10mlフラスコ中、メチル4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3- b]ピリジン-11-イル)-N-シアノ-1-ピペラジン-カルボキシイミドチオエート(184 mg、0.428mmol)を1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチルアミン[ピペロニルアミン](1.07ml、8.56mmol)と合わせ、そして混合物を100℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、そして水およびCH₂Cl₂で希釈した。層を一緒に撹拌し、そして分離し、そして水層をCH₂Cl₂で数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗い、乾燥(MgSO₄)し、「セライト」で濾過し、そして濃縮した。最初に、残渣(２gより多い)をシリカゲルのプラグで濾過し、そして15％アセトン/CH₂Cl₂ で溶出し、次いでより注意深くさらにクロマトグラフィーにかけ、そして２％EtOH/C H₂Cl₂から40％EtOH/CH₂Cl₂まで漸増させて溶出して純粋な生成物を得た(155mg、 68％);MS(FAB、M+H)=533.6。実施例20B： N-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メチル]-4-(8-クロロ-5,11- ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イル)-N'-シアノ-1-ピペリジン -カルボキシイミドアミドこの化合物を、メチル4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b] ピリジン-11-イル)-N-シアノ-1-ピペリジンカルボキシイミドチオエートおよび1 ,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチルアミンから同様に調製し得た。実施例21： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11 -イル)-N-シアノ-N'-(3-ピリジニルメチル)-1-ピペラジン-カルボキシイミドアミドN1-オキシドメチル4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イル)-N-シアノ-1-ピペラジン-カルボキシイミドチオエート(275mg、0.640mmol)を、アセトニトリル(0.85ml)および新たに乾燥した3-アミノピリジン1-オキシド(1 .00g、8.06mmol)と合わせた。混合物を５時間還流し、次いで乾固するまでエバポレートした。得られるタールを水とCH₂Cl₂との間で分配した。水層をさらに４回CH₂Cl₂で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗い、乾燥(MgSO₄)し、「セライト」で濾過し、そして濃縮した。粗生成物(348mg)をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、そして生成物(272mg)を¹H-NMRにより確認した;MS(FAB、M+H) =506.2。実施例22：メチル[4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-N-シアノ-1-ピペリジンカルボキシイミドチオエート室温で、4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11- イリデン)-ピペリジン(500mg)をCH₃CN(8ml)およびEt₃N(２ml)に溶解した。(MeS)₂ C=NCN(280mg)を加え、そして混合物を90℃で2.5時間加熱した。溶媒を留去し、そして生成物をCH₂Cl₂のシリカでクロマトグラフィーにかけ、そして２％MeOH/C H₂Cl₂で、次いで５％MeOH/CH₂Cl₂で溶出して、385mg(59％)の淡い黄褐色固体、メチル[4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-N-シアノ-1-ピペリジンカルボキシイミドチオエートを得た；MS(FAB、M+H )=427。実施例23： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4.3-b]ピリジン-11 -イリデン)-N-シアノ-N'-(4-ピリジニルメチル)-1-ピペリジン-カルボキシイミドアミドメチル[4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-N-シアノ-1-ピペリジンカルボキシイミドチオエート(250mg、0.59mmol) をCH₃CN(2ml)に溶解し、そして4-アミノメチルピリジン(319mg、300μl、2.95mm ol)を加えた。溶液を100℃で４時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。生成物をシリカでクロマトグラフィーにかけて橙黄色の固体、238mg(83％)を得た。一部を炭素で(アセトン中)脱色し、濾過し、そして灰色がかった白色固体として、４-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)- N-シアノ-N'-(4-ピリジニルメチル)-1-ピペリジン-カルボキシイミドアミドを得た（約150℃より高温で分解）；MS(FAB、M+H)=487。実施例24： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11 -イリデン)-N-シアノ-N’-(3-ピリジニルメチル)-1-ピペリジン-カルボキシイミドアミドN1-オキシドメチル[4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-N-シアノ-1-ピペリジンカルボキシイミドチオエート(180mg、0.42mmol) を、CH₃CN(2ml)に溶解し、そして3-アミノメチルピリジン-1-オキシド(190mg)を加えた。溶液を80℃で48時間加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、そしてエバポレートした。生成物を直接シリカでクロマトグラフィーにかけて生成物(84mg、40％）を得た；実測値：C、58.23;H、4.91;N、15.63；S、6.29；C₂₆H₂ ₃ ClN₆OS.2H₂Oについての計算値：C、57.93;H、5.05;N、15.59；S、6.58;MS(FAB 、M+H)=503。実施例25： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11 -イリデン)-1-(ピリジン-4-アセチル)-ピペリジン 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン) -ピペリジン(215mg、0.655mmol)、EDCl(250mg)、HOBT(180mg)、ピリジン-4-酢酸 (180mg)、NMM(3ml)、およびDMF(5ml)を室温で混合し、そして室温で24時間撹拌した。水(50ml)を加え、そして混合物をEtOAc(5×50ml)で抽出した；有機抽出物をブラインで洗い、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そして濃縮した；生成物を、５％M eOH/CH₂Cl₂のシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて276mg(94％)の非結晶の黄褐色固体を得た;MS(CI、M+H)=448。実施例26： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11 -イリデン)-1-(1-メチル-4-ピペリジン-アセチル)-ピペリジン 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン) -ピペリジン(250mg、0.762mmol)、EDCl(290mg)、HOBT(200mg)、1-メチル-4-ピペリジン-酢酸(240mg)、NMM(3ml)、およびDMF(5ml)を室温で混合し、そして室温で 2 4時間撹拌した。水(100ml)を加え、そして混合物をEtOAc(5×75ml)で抽出した；２回目に洗った後に形成される水性乳濁液をCHCl₃(2×200ml)で洗った。合わせた有機抽出物をブラインで洗い、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そして濃縮した；生成物を、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけて320mg(90％)の非結晶黄褐色固体を得た;MS(CI、M+H)=468。実施例27： 1,1-ジメチルエチル4-[2-[4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]2-オキソエチル]-1-ピペリジンカルボキシレート-6,6-ジオキシド 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン) -ピペリジン(680mg、1.88mmol)、EDCl(540mg)、HOBT(390mg)、1-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-4-ピペリジン-酢酸(690mg)、NMM(5ml)、およびDMF(12ml) を室温で混合し、そして室温で72時間撹拌した。溶媒をエバポレートして除き、そして残渣を水およびNaHCO₃溶液で希釈し、そして混合物をCH₂Cl₂で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗い、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そして濃縮した；生成物を、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけてDMFを含む粘性の油状物を得た(NMRによる)。この残渣をトルエンで共沸して琥珀色固体を得、これをヘキサンで粉末化して880mg(90％)の所望の生成物を得た;MS(FAB、M+H)=586。実施例28： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-1 1- イリデン)-1-(4-ピペリジン-アセチル)ピペリジン-6,6-ジオキシド 1,1-ジメチルエチル4-[2-[4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4, 3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジニル]2-オキソエチル]-1-ピペリジンカルボキシレート-6,6-ジオキシド(850mg、1.45mmol)を、CH₂Cl₂(10ml)と合わせ、そして混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(TFA)(5ml)をシリンジで加え、そして反応混合物を０℃で10分間撹拌し、次いで室温で50分間撹拌した。次いで反応系を５％ NaOHを加えてクエンチし、そして混合物をCH₂Cl₂で抽出した。有機相をブラインで洗い、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そして濃縮して所望の生成物を得た：16時間真空乾燥後、59lmg(83％);MS(CI、M+H)=486。実施例29： 4-[2-[4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジニル]-2-オキソエチル]-1-ピペリジンカルボキサミド-6,6-ジオキシド 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン )-1-(4-ピペリジン-アセチル)ピペリジン-6,6-ジオキシド(300mg、0.62mmol)を、CH₂Cl₂(6ml)と合わせ、そして混合物を０℃まで冷却した。TMSNCO(700μl)を滴下し、そして反応混合物を０℃で10分間撹拌し、次いで室温で５時間撹拌した。次いで反応系を水に注いでクエンチし、そして混合物をCH₂Cl₂で抽出した。有機相をNaHCO₃溶液およびブラインで洗い、乾燥(MgSO₄)し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、５％〜10％MeOH/CH₂Cl₂で、次いで10％MeOH/CH₂Cl₂/1％NH₄OHで、シリカでクロマトグラフィーにかけて純粋な生成物を白色固体として得た(319 mg、97％)；MS(FAB、M+H)=529。実施例30： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-5,5-ジメチル-[1]ベンゾチエピノ[4,3 -b]ピリジン-11-イリデン)-1-(4-ピリジン-アセチル)ピペリジン-6,6-ジオキシドN1-オキシド表題化合物(110mg)を、実施例４の方法により、4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-5 ,5-ジメチル-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジン-6,6 -ジオキシド(110mg、0.28mmol)および4-ピリジン-酢酸1-オキシド(85mg)から調製した；MS(FAB、M+H)=524。実施例31： 4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-1 1-イル)-1-(4-ピリジン-アセチル)ピペラジン-6-オキシド HOBT(155mg、1.15mmol)、DEC(220mg、1.15mmol)、および4-ピリジン-酢酸(158 mg、15mmol)を、NMM(2.6ml)およびDMF(4ml)中の1-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1] ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イル)-ピペラジン6-オキシド(200mg、0.575 mmol)に加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次いで水およびEtOAcでクエンチした。層を撹拌し、そして分離し、そして水層をさらにEtOAc(２×20ml)次いでCH₂Cl₂(３×20ml)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗い、乾燥(Na₂ SO₄)し、デカントし、そして濃縮した。粗残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(10％アセトン/CH₂Cl₂から５％MeOH/CH₂Cl₂、10％MeOH/CH₂Cl₂へ)により精製し、そして純粋な生成物を得た(231mg);MS(FAB、M+H)=476.1。実施例32： 4-[2-[4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-1-ピペリジンカルボキサミド 6-オキシド室温で、4-[2-[4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル]-1-ピペリジンカルボキサミド(2 00mg、0.400mmol)をHOAc(2.6ml)に溶解した。NaBO₃(88mg、0.88mmol)を加え、そして混合物を室温で2.5日間撹拌した。次いで、これを2.5M NaOHでpH14まで塩基性にし、そしてCHCl₃で５回抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO₄)し、「セライト」で濾過し、そして濃縮した。残渣(104mg)を、フラッシュクロマトグラフィー(５％EtOH/CH₂Cl₂から10％EtOH/CH₂Cl₂へ)により精製し、生成物(75mg)がスルホキシドであることを¹H-NMRにより確認した；MS(FAB、M+H)=516.6。実施例33： 3-[4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジン-1-イル]-3-(4’-フルオロフェニル)-2-プロペン- ニトリルアセトニトリル(5ml)中、1-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ-[1]ベンゾチエピノ[4,3 -b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジン(200mg、0.61mmol)を、3-クロロ-3-(4'- フルオロフェニル)-2-プロペン-ニトリル(310mg)およびジ(2-プロピル)アミン(1 50μl)とともに80℃で５時間加熱し、次いで65〜70℃で48時間加熱した。溶媒をエバポレートして除き、そして残渣を直接シリカでクロマトグラフィーにかけてオフホワイトの固体として純粋な生成物を得た(196mg、68％);化合物は、融点ではなく、約125℃で「湿潤」またはガラス状になり、そして発泡した;MS(FAB，Ｍ +H)=474.1。実施例34： 1-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-6-メチル-5H-ピリド[3,2-c][1]ベンゾアゼピン-11-イル)-4-(4-ピリジン-アセチル)ピペラジンN4-オキシド (8-クロロ-6,11-ジヒドロ-6-メチル-5H-ピリド[3,2-c][1]ベンゾアゼピン-11- イル)-ピペラジン(100mg、0.305mmol)、4-ピリジン-酢酸1-オキシド(93.3mg、0. 61mmol)、EDCl(0.116g、0.61mmol)、およびHOBT(82.4mg、0.61mmol)を、DMF(2ml )に溶解し、そしてNMM(１ml)を加えた。反応混合物を20℃で18時間撹拌し、次いで水(50ml)で希釈し、次いで水層中に生成物が見られなくなるまで、水相をEtOA c(約８回)で抽出した。次いで、EtOAc相を水性Na₂CO₃で洗い、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけて表題化合物を得た(107mg)、m.p．115-118℃。実施例35： 4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-6-メチル-5H-ピリド[3,2-c][1]ベンゾアゼピン-11-イル)-1-(4-ピリジン-アセチル)ピペラジン (8-クロロ-6,11-ジヒドロ-6-メチル-5H-ピリド[3,2-c][1]ベンゾアゼピン-11- イル)-ピペラジン(100mg、0.305mmol)、4-ピリジン-酢酸(83.6mg、0.61mmol)、E DCl(0.116g、0.61mmol)、およびHOBT(82.4mg、0.61mmol)を、DMF(2ml)に溶解し、そして１分間撹拌し、次いでNMM(１ml)を加えた。反応混合物を20℃で21時間撹拌し、次いで水(50ml)で希釈し、次いで水層中に生成物が見られなくなるまで、水相をEtOAc(約８回）で抽出した。次いで、EtOAc相を水性Na₂CO₃で洗い、エバポレートして残渣(152mg)を得た。これをシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて一部精製した表題化合物(123mg)を得、これをふたたびシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた；２つの画分、51.3mgおよび50.8mgを単離した。後者は、m.p．83-87℃を与えた。実施例36：メチル4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-6-メチル-5H-ピリド[3,2-c][1] ベンゾアゼピン-11-イル)-N-シアノ-1-ピペラジンカルボキシイミドチオエート (8-クロロ-6,11-ジヒドロ-6-メチル-5H-ピリド[3,2-c][1]ベンゾアゼピン-11- イル)-ピペラジン(180mg、0.548mmol)および(MeS)₂C=NCN(88mg、90％、0.55mmol )を、エタノール(３ml)に溶解した。反応混合物を２時間45分還流し、次いでエバポレートした。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて表題化合物を得た(111mg);HRMS：計算値、427.1472；実測値、427.1465。実施例37： 4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-6-メチル-5H-ピリド[3,2-c][1]ベンゾアゼピン-11-イル)-N-シアノ-N-(4-ピリジニルメチル)-1-ピペラジン-カルボキシイミドアミドメチル4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-6-メチル-5H-ピリド[3,2-c][1]ベンゾアゼピン-11-イル)-N-シアノ-1-ピペラジンカルボキシイミドチオエート(105mg)および4-アミノメチルピリジン(0.45ml)を、ガスが抜けられるように密封したバイアル中80℃で加熱した。次いで氷水を加え、生成する黄褐色固体をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて所望の化合物を得た(107mg);HRMS、FAB：計算値、487 .2125；実測値、487.2141。実施例38： 1,1-ジメチルエチル4-[2-[4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-6-メチル-5 H-ピリド[3,2-c][1]ベンゾアゼピン-11-イル)-1-ピペラジニル]2-オキソエチル] -1-ピペリジンカルボキシレート (8-クロロ-6,11-ジヒドロ-6-メチル-5H-ピリド[3,2-c][1]ベンゾアゼピン-11- イル)-ピペラジン(531mg、1.14mmol)、1-(1,1-ジメチルエトキシカルボニル)-4- ピペリジン-酢酸(570mg、2.3mmol)、EDCl(439mg)、およびHOBT(311mg)を、DMF(8 ml)に溶解し、そしてNMM(4ml)を加えた。反応混合物を20℃で20時間撹拌し、次いで水(100ml)を加え、そして得られる黄褐色懸濁液をEtOAc(２×30ml)で抽出した。次いで、EtOAc相をNa₂CO₃(30ml)で洗い、Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。生成物をCH₂Cl₂のシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、カラムからCH₂Cl₂で、そしてCH₂Cl₂/MeOH(95:5)で溶出させた。得られたより純粋な材料(0.75g)を、ふたたびヘキサン/アセトン(85:15)でシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、アセトンの量を増やしながら(最終的に30％)溶出した。生成物をシリカゲルでふたたびクロマトグラフィーにかけて表題化合物(0.19g)を得た;m.p．86-98℃；実測値：C、64.64;H、7.39;N、12.12；C₃₀H₄₀ClN₅O₃についての計算値：C、65.03;H、7.28；N、12.64;HRMS：計算値、554.2898；実測値、5 54.2891。実施例39： 4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-6-メチル-5H-ピリド[3,2-c][1]ベンゾアゼピン-11-イル)-1-(4-ピリジン-アセチル)ピペラジン 1,1-ジメチルエチル4-[2-[4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-6-メチル-5H-ピリド[3 ,2-c][1]ベンゾアゼピン-11-イル)-1-ピペラジニル]2-オキソエチル]-1-ピペリジンカルボキシレート(１00mg)を、減圧下180℃で10時間、無溶媒で加熱した。生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。５つの画分、5.4mg、28mg 、16. 6mg、16.7mg、および10mgを得た。５番目の画分が、所望の生成物であることを示した(TLCにより、85％の純度);HRMS：計算値、454.2374；実測値、454.2389。アッセイ本発明の化合物は、標準的な方法、例えば1995年４月20日公開の公開PCT出願W 095/10514(61頁から開始)に公開されている方法で試験され得る。この開示は、本明細書中で参考として援用する。特に関連するアッセイおよび研究は、インビトロ酵素アッセイ、セルベース(Cell-Based)アッセイ、セルマット(Cell Mat)アッセイ、およびインビボ抗腫瘍研究を含む。そのようなアッセイおよび研究は、上記の式Ｉの化合物が、Ras-FPTの選択的インヒビターであり、抗腫瘍剤として使用され得ることを示す。実施例1〜39の化合物のFPT IC₅₀の値が、公開PCT出願WO95/10514に報告されている、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害についての試験で得られた。阻害の割合が、DMSOビヒクルコントロールに比較して計算され、そしてIC₅₀値が見積もられた。実施例１〜39の化合物は、0.038〜５μＭの範囲内のFPT IC₅₀の値を有した。本発明の化合物は、異常な細胞増殖を阻害する。理論で束縛されることは望まないが、本発明者らは、これらの化合物が、G-タンパク質イソプレニル化をブロックし、それにより腫瘍増殖および癌のような増殖性疾患の処置においてこれらの化合物を有用にすることにより、G-タンパク質の機能(例えば、Ras p21)の阻害を通して機能し得ると考える。理論で束縛されることは望まないが、本発明者らは、これらの化合物が、Rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害し、これによりras形質転換細胞に対する抗増殖性活性を示すと考える。阻害される細胞は、活性化rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞であり得る。例えば、阻害され得る細胞の型は、膵臓腫瘍細胞、肺癌細胞、骨髄性白血病腫瘍細胞、甲状腺濾胞腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍細胞、表皮癌腫腫瘍細胞、膀胱癌腫腫瘍細胞、結腸腫瘍細胞、乳癌細胞、または前立腺癌細胞を含む。また、式Ｉの化合物での処置による細胞の異常増殖の阻害は、Rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害によるものであり得る。阻害は、ras遺伝子以外の遺伝子の発癌性変異の結果としてRasタンパク質が活性化された腫瘍細胞においてであり得る。本発明で記載されるFPTインヒビターから薬学的組成物を調製するために使用される不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体調製物は、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェおよび坐剤を含む。散剤および錠剤は、約5％〜約70％の活性成分を含み得る。適切な固体キャリアは当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖である。錠剤、散剤、カシェおよびカプセルは、経口投与に適した固体投薬形態として使用され得る。坐剤を調製するためには、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物のような低融点ワックスをまず溶融し、そして攪拌して活性成分をその中に均一に分散させる。次に溶融した均一混合物を都合の良いサイズの型に注ぎ入れ、冷やして固形化する。液体調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が包含される。例として、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る。液体調製物はまた経鼻投与のための溶液を包含し得る。吸入に適したエアロゾル調製物は、液体および粉末形態の固体を包含し得、これは不活性圧縮ガスのような薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされ得る。また、使用の直前に液体調製物に変換されることを意図した、経口または非経口投与のための固体調製物も包含される。このような液体形態は、溶液、懸濁液および乳濁液を包含する。本明細書中に記載されるFPTインヒビターはまた経皮的に送達され得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態を取り得、そしてこの目的のための技術で従来からあるようなマトリクスまたはレザーバー(reservoir)タイプの経皮パッチに含まれ得る。好ましくは、化合物は経口投与される。好ましくは、薬学的調製物は単位投薬形態である。このような形態において、調製物は適切な量(例えば所望の目的を達成する有効量)の活性成分を含む単位投薬量にさらに分割される。調製物の単位投薬量中の活性化合物の量は、個別の適用に応じて、約0.1mgから1000mgまで変化または調節され得、より好ましくは約1mgから300mgである。使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される症状の重篤度に応じて変化し得る。個別の状況に対する適切な投薬量の決定は当該分野の範囲内である。一般に、処置は、化合物の最適投薬量より少ないより少量の投薬量から開始される。その後、その状況下での最適な効果が達成されるまで投薬量を少しずつ増やす。簡便には、所望であれば一日分の投薬量を部分に分けてその日の内に投与し得る。本明細書中に記載されるFPTインヒビターの投与の量および頻度は、担当臨床医が患者の年齢、状態およびサイズならびに処置される症状の重篤度のような因子を考慮してなす判断に従って、調節される。典型的な推奨される投薬レジメンは、腫瘍の増殖をブロックするために、10mg〜2000mg／日、好ましくは10mg〜10 00mg／日を、2回から4回に分けて投薬する経口投与である。化合物はこの投薬量範囲内で投与した場合、実質的に非毒性である。担当臨床医は、投与された投薬量において処置が有効であるかどうかの判断において、患者の一般的な健康状態ならびにより的確な徴候(例えば、疾患に関連した症状の軽減、肺瘍の増殖の阻害、実際の腫瘍の萎縮、または転移の阻害)を考慮する。腫瘍の大きさは、放射線医学研究(例えば、CATまたはMRIスキャン)のような標準的な方法によって測定され得、そして継続する測定が、腫瘍の増殖が遅延または逆転さえもされているかどうかを判断するために使用され得る。痛みのような疾患に関連した症状の軽減はまた、処置の有効性を判断する助けとして使用され得る。さらに、患者の生活の質がまた、同じように使用され得る。例えば、(例えば)より少ない食欲不振(より良い食欲)、より少ない抑欝、より活動的な外観、および生活の質ならびに日常生活の一般的な改善により示されるような、患者の全体的な性質における改善がすべて、患者の一般的な状態および処置の有効性を評価する助けとして使用され得る。以下は、本発明の化合物を含む薬学的投薬形態の例である。その薬学的組成物に関する局面の本発明の範囲は、提供される実施例に限定されるべきでない。薬学的投薬形態実施例実施例A：錠剤製造方法項目番号1および2を適切なミキサー中で10〜15分間混合する。混合物を項目番号3と共に顆粒にする。必要ならば、湿った顆粒を粗いふるい(例えば、1/4インチ、0.63cm)を通して、ミリングする。湿った顆粒を乾燥する。必要ならば乾燥顆粒をふるいにかけ、そして項目番号4と混ぜ合わせて、10〜15分間混合する。項目番号5を加え、そして1〜3分間混合する。適切な錠剤成型器で、混合物を適当なサイズに圧縮し、秤量する。実施例Ｂ：カプセル製造方法項目番号1、2および3を適切なブレンダー中で10〜15分間混合する。項目番号4 を加え、そして1〜3分間混合する。適切なカプセル製造器で混合物を２ピースの硬質ゼラチンカプセル中に充填する。本明細書中に引用されたすべての刊行物および特許出願は、それぞれ個々の刊行物または特許出願が、特にそして個々に参考として援用されることを示された場合と同じ程度に、参考として援用される。本発明の多数の実施態様が、本明細書中で記載されているが、これらの実施態様は本発明の組成物およびプロセスを利用する他の実施態様を提供するために変更され得ることが明らかである。従って、本発明の範囲が変更した実施態様およびバリエーションを含み、これらは先の明細書において定義され；そして本発明が、実施例として本明細書中に記載された特定の実施態様に限定されないことが理解される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 491/044 Ｃ０７Ｄ 491/044 495/04 １１６ 495/04 １１６ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ローゼンブラム，ステュアートアメリカ合衆国ニュージャージー 07052，ウエストオレンジ，スティーブンテラス 16 (72)発明者ウォリン，ロナルドエル. アメリカ合衆国ニュージャージー 07921，ベッドミンスター，ヘザーウッドレーン 42 (72)発明者ウェインステイン，ジェイアメリカ合衆国ニュージャージー 07043，アッパーモントクレアー，ベルビューアベニュー 191，アパートメントエイ６

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の式Iの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩：ここで： X¹は、水素、ハロゲン、CF₃、ニトロ、NH₂、または低級アルキルであり；各X²は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、および低級アルキルからなる群より独立して選択され；ｎは１または２であり；Ｙは、S(O)_p、０、およびNR⁵からなる群より選択され、ここでｐは０，１、または２であり、そしてR⁵は水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、またはアシルであり； R¹およびR²は同じであるかまたは異なっていて、そして水素および低級アルキル基からなる群より選択されるか、またはR¹およびR²は、ＹがNR⁵である場合において一緒になって酸素原子を形成し；点線は単結合または二重結合を意味し；Ａは、C原子(点線が二重結合を意味する場合)またはCHもしくはN原子(点線が単結合を意味する場合)であり；Ｒは、-CZ-Y¹-Y²-R³であり、ここで；Ｚは、０、=CH-CN、または=N-CNであり； Y¹およびY²の１つは、結合、-CO-、O、S、または-NR⁴-であり、そしてもう一方は(CH₂)_mであり、ここでｍは０または１〜４の整数であり、そしてR⁴はHまたはアルキルであるが、但しＺが0であり、ｍが0である場合は、Y¹またはY²は、-CO- 、O、S、または-NR⁴-から選択され； R³は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであるが、但し、Ｚが=N-CNである場合は、R³はまた、低級アルキルであり得る。２．X²が塩素であり、そしてｎが１である、請求項１に記載の化合物。３．X¹が水素である、請求項１に記載の化合物。４．ＹがSO₂、O、N-Me、またはSである、請求項１に記載の化合物。５．R¹およびR²がともにHである、請求項１に記載の化合物。６．R¹およびR²がともにメチルであり、ＹがSO₂である、請求項１に記載の化合物。７．Ａが、C(点線が二重結合を意味する場合)またはN(点線が単結合を意味する場合)である、請求項１に記載の化合物。８．Ｚが0であり、Y¹がCH₂であり、Y²が結合またはSであり、そしてR³が3-または4-ピリジニル基、3-または4-ピリジニル-1-オキシド、1-メチル-4-ピペリジニル基、あるいは1-CONH₂-4-ピペリジニル基であるか；またはＺが=N-CNであり、Y¹がNHであり、Y²がCH₂であり、そしてR³が3-または4-ピリジニル基、あるいは3-または4-ピリジニル-1-オキシドである、請求項１に記載の化合物。９．X¹が水素であり、X²が8-クロロであってそしてｎが１であり、R¹およびR² がともにHであり、ＹがO、S、またはN-Meであり、ＡがCであってかつ点線が二重結合を意味するか、またはＡがNであってかつ点線が単結合を意味し、Ｚが0であり、Y¹が結合であり、Y²が-CH₂-であり、そしてR₃が4-ピリジニル、4-ピリジニル-N-オキシド、4-ピペリジニル、1-メチルピペリジン-4-イル、または1-アミノカルボニルピペリジン-4-イルである、請求項１に記載の化合物。１０．請求項１に記載の化合物であって、以下からなる群より選択される化合物：以下の式を有する、4-(3-ブロモ-8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾオキセピノ[ 4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-(4−ピリジン-アセチル)ピペリジンN1-オキシド以下の式を有する、4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-1-(ピリジン-4-アセチル)-ピペリジン以下の式を有する、4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イル)-N-シアノ-N'-(4-ピリジニルメチル)-1-ピペラジン-カルボキシイミドアミド以下の式を有する、4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-N-シアノ-N'-(4-ピリジニルメチル)-1-ピペリジン-カルボキシイミドアミド以下の式を有する、4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イリデン)-N-シアノ-N'-(3-ピリジニルメチル)-1-ピペリジン-カルボキシイミドアミドN1-オキシド以下の式を有する、4-(8-クロロ-5,11-ジヒドロ[1]ベンゾチエピノ[4,3-b]ピリジン-11-イル)-N-シアノ-N'-(3-ピリジニルメチル)-1-ピペラジン-カルボキシイミドアミドN1-オキシドおよび以下の式を有する、4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-6-メチル-5H-ピリド[3,2-c][1] ベンゾアゼピン-11-イル)-N-シアノ-N'-(4-ピリジニルメチル)-1-ピペラジン-カルボキシイミドアミド１１．患者に有効量の請求項１の化合物を投与する工程を含む、該患者における細胞の異常増殖を阻害するための方法。１２．前記阻害される細胞が活性化rasオンコジーンを発現する腫瘍細胞である、請求項１１に記載の方法。１３．前記阻害される細胞が膵臓腫瘍細胞、肺癌腫瘍細胞、骨髄性白血病腫瘍細胞、甲状腺濾胞腫瘍細胞、脊髄形成異常腫瘍細胞、表皮癌腫腫瘍細胞、膀胱癌腫腫瘍細胞、結腸腫瘍細胞、乳癌細胞、または前立腺癌細胞である、請求項１１に記載の方法。１４．前記細胞の異常増殖の阻害がファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害により起こる、請求項１１に記載の方法。１５．腫瘍細胞を阻害する方法であって、ここでRasタンパク質がras遺伝子以外の遺伝子のオンコジーン変異の結果として活性化され、そのような処置を必要としている患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む方法。１６．患者におけるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するための方法であって、そのような処置を必要としている該患者に有効量の請求項１の化合物を投与する工程を含む、方法。１７．薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて有効量の請求項１の化合物を含む、前記細胞の異常増殖を阻害するための薬学的組成物。１８．前記細胞の異常増殖を阻害するための請求項１に記載の化合物の使用。１９．前記細胞の異常増殖を阻害するための医薬の製造のための化合物の使用。２０．以下の式の化合物を調製するためのプロセス：ここで、X¹，X²、ｎ、R¹，R²、およびＹは請求項１において定義したとおりであり、該プロセスは以下の式の化合物：をルイス酸触媒で縮合する工程；および生成物を水性媒体と接触させる工程を含む、プロセス。２１．前記ルイス酸触媒がAlCl₃である、請求項２０に記載のプロセス。