DE69429438T2 - Tricyclische carbamat-derivate zur inhibierung der g-protein funktion und für die behandlung von proliferativen erkrankungen - Google Patents

Tricyclische carbamat-derivate zur inhibierung der g-protein funktion und für die behandlung von proliferativen erkrankungen

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Description

    HINTERGRUND
  • Die am 09. Juli 1992 veröffentlichte Internationale Veröffentlichung Nummer WO92/11034 offenbart ein Verfahren zum Erhöhen der Empfindlichkeit eines Tumors gegenüber einem antineoplastischen Mittel, wobei der Tumor gegen das antineoplastische Mittel resistent ist, durch die gleichzeitige Verabreichung des antineoplastischen Mittels und eines Verstärkungsmittels der Formel:
  • worin die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung darstellt, X' Wasserstoff oder Halogen ist und Y' Wasserstoff, substituiertes Carboxylat oder substituiertes Sulfonyl ist. Beispielsweise kann Y' unter anderem -COOR' sein, worin R' C1- bis C6-Alkyl oder substituiertes Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, C7- bis C12-Arylalkyl oder substituiertes Arylalkyl oder 2-, 3- oder 4-Piperidyl oder N-substituiertes Piperidyl ist. Y' kann auch unter anderem SO&sub2;R' sein, worin R' C1- bis C6-Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, C7- bis C12-Arylalkyl oder substituiertes Arylalkyl ist. Beispiele solcher Verstärkungsmittel umfassen 11-(4-Piperidyliden)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine, wie Loratadin.
  • EP 0 042 544 offenbart tricyclische Verbindungen mit Antihistamin-Aktivität, die einen Piperidyl- oder Piperylidenring enthalten, wobei der Piperidyl- oder Piperylidenring mit einer Gruppe Y substituiert ist, wobei Y ein substituiertes Carboxylat oder eine substituierte Sulfonylgruppe darstellt.
  • EP 0 270 818 offenbart Derivate von Benzo[5,6]cycloheptapyridin-Verbindungen, die einen N-substituierten Piperidyl-, Piperyliden- oder Piperazylring enthalten und von denen berichtet wird, dass sie antiallergische und entzündungshemmende Aktivität aufweisen.
  • US 4,863,931 offenbart Benzocycloheptapyridinverbindungen, die entlang der exocyclischen Doppelbindung eine Fluorsubstitution enthalten. Es wird berichtet, dass diese Verbindungen nützliche Antihistaminika sind.
  • Drug Research (1986), Band 36, Seiten 1311-1314, beschreibt die Antihistamin-Aktivität einer Reihe von tricyclischen Piperylidenverbindungen, die an dem Stickstoffatom des Piperylidenrings mit einer substituierten Carboxylatgruppe substituiert sind.
  • Keines der obigen Zitate offenbart die Verwendung von tricyclischen Benzocycloheptapyridinen für die Behandlung von proliferativen Erkrankungen oder legt diese nahe.
  • Onkogene kodieren häufig Proteinkomponenten von Signaltransduktionswegen, die zur Stimulierung von Zellvermehrung und Mitogenese führen. Eine Onkogenexpression in in Kultur befindlichen Zellen führt zu einer Zelltransformation, die durch die Fähigkeit von Zellen, sich in Weichagar zu vermehren, und die Vermehrung von Zellen als dichte Foci, denen die von nichttransformierten Zellen gezeigte Kontaktinhibition fehlt, gekennzeichnet ist. Mutation und/oder Überexpression von bestimmten Onkogenen ist häufig mit Krebserkrankungen beim Menschen assoziiert.
  • Um Transformationspotential zu erwerben, muss die Vorstufe des Ras-Onkoproteins eine Farnesylierung des in einem carboxyterminalen Tetrapeptid befindlichen Cysteinrests durchlaufen. Inhibitoren des Enzyms, das diese Modifizierung katalysiert, der Farnesylproteintransferase, sind dementsprechend als Antikrebsmittel für Tumore, bei denen Ras zur Transformation beiträgt, vorgeschlagen worden. Mutierte onkogene Formen von ras werden bei vielen Krebserkrankungen beim Menschen häufig gefunden, am bemerkenswertesten bei mehr als 50% der Kolon- und Pankreaskarzinome (Kohl et al., Science, Band 260, 1834 bis 1837, 1993)
  • Angesichts des gegenwärtigen Interesses an Inhibitoren der Farnesylproteintransferase wären Verbindungen, die für die Hemmung der Farnesylproteintransferase nützlich sind ein willkommener Beitrag zu diesem Fachgebiet. Ein solcher Beitrag wird durch diese Erfindung bereitgestellt.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Über die Hemmung von Farnesylproteintransferase durch tricyclische Verbindungen dieser Erfindung ist zuvor noch nicht berichtet worden. So stellt diese Erfindung ein Verfahren zum Hemmen von Farnesylproteintransferase unter Verwendung von tricyclischen Verbindungen dieser Erfindung bereit, die (i) in vitro die Farnesylproteintransferase stark hemmen, nicht aber die Geranylgeranylproteintransferase I; (ii) die durch eine Form von transformierendem Ras, das ein Farnesylakzeptor ist, induzierte Phänotypveränderung blockieren, nicht aber die durch eine Form von transformierendem Ras, das gentechnisch so modifiziert worden ist, dass es ein Geranylgeranylakzeptor ist, induzierte; (iii) die intrazelluläre Prozessierung von Ras, das ein Farnesylakzeptor ist, blockieren, nicht aber die von Ras, das gentechnisch so modifiziert worden ist, dass es ein Geranylgeranylakzeptor ist, blockieren; und (iv) eine abnormale Zellvermehrung in Kultur, die durch transformierendes Ras induziert wird. Es ist gezeigt worden, dass eine in dieser Erfindung offenbarte Verbindung in Tiermodellen Antitumoraktivität aufweist.
  • Diese Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung zum Hemmen der abnormalen Vermehrung von Zellen, einschließlich transformierten Zellen, bereit. Abnormale Vermehrung von Zellen bezieht sich auf eine Zellvermehrung, die von normalen regulatorischen Mechanismen unabhängig ist (z. B. Verlust von Kontaktinhibition). Dies umfasst die abnormale Vermehrung von: (1) Tumorzellen (Tumoren), die ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren; (2) Tumorzellen, in denen das Ras-Protein als Ergebnis einer onkogenen Mutation in einem anderen Gen aktiviert ist; und (3) gutartigen und bösartigen Zellen anderer proliferativer Erkrankungen, bei denen eine aberrante Ras-Aktivierung auftritt.
  • Verbindungen für eine Verwendung in der Erfindung werden durch die Formel 1.0:
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat derselben dargestellt, worin;
  • jedes R¹ und jedes R² unabhängig voneinander aus H, Halogen, Benzotriazol-1-yloxy oder C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl ausgewählt ist;
  • R³ und R&sup4; gleich oder unterschiedlich sind und jede unabhängig voneinander H, Halogen oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellt;
  • R¹&sup6; und R¹&sup8; H bzw. F oder F bzw. H darstellen, wenn die Binduhg zu X eine Einfachbindung ist und X Kohlenstoff ist; oder
  • R¹&sup6; und R¹&sup8; jeweils H darstellen, wenn die Bindung zu X eine Einfachbindung ist;
  • X N oder C darstellt, wobei C eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung (dargestellt durch die gestrichelte Linie) zu dem Kohlenstoffatom 11 aufweisen kann;
  • die gestrichelte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung darstellt, so dass, wenn eine Doppelbindung vorliegt, A und B unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy darstellen und, wenn keine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 vorliegt, A und B jeweils unabhängig voneinander H&sub2;, (-H und -OH) oder = O darstellen; und
  • R -SR&sup6;&sup5; oder -OR&sup6;&sup5; darstellt, worin R&sup6;&sup5; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl, Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Phenoxy, CF&sub3;, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl amino, C&sub1;-C&sub6;-Dialkylamino oder -COOR¹&sup0;, worin R¹&sup0; H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Pyridyl-N- oxid, 4-Pyridyl-N-oxid, 3-Piperidyl, 4-Piperidyl, 3-N- substituiertes Piperidyl, 4-N-substituiertes Piperidyl ist, wobei der Substituent an dem N-substituierten Piperidyl aus C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl oder -C(O)NH(R¹&sup0;) ausgewählt wird.
  • Diese Erfindung stellt auch neue Verbindungen bereit, die durch die Formeln 1.1, 1.2 und 1.3:
  • dargestellt werden oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat, worin:
  • A, B, R¹, R², R³ und R&sup4; wie für Formel 1.0 definiert sind;
  • V -SR³&sup0; oder -OR³&sup0; darstellt;
  • W SR³&sup0; oder OR&sup4;&sup0; darstellt;
  • R³&sup0; 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Pyridyl-N-oxid, 4-Pyridyl-N- oxid, 3- oder 4-Piperidyl oder N-substituiertes Piperidyl darstellt, wobei der Substituent an dem N-substituierten Piperidyl C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl oder -C(O)NH(R¹&sup0;), worin R¹&sup0; H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, ist;
  • R&sup4;&sup0; 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Pyridyl-N-oxid, 4-Pyridyl-N-oxid oder N-substituiertes Piperidyl darstellt, wobei der Substituent an dem N-substituierten Piperidyl C&sub1;-C&sub6;- Alkylcarbonyl oder -C(O) NH (R¹&sup0;), worin R¹&sup0; H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, ist; und
  • die gestrichelte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung darstellt.
  • Diese Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Hemmen von Tumorwachstum bereit. Insbesondere stellt diese Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Hemmen des Wachstums von Tumoren, die ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren, bereit. Beispiele von Tumoren, die gehemmt werden können, umfassen Lungenkrebs (z. B. Lungenadenokarzinom), Krebserkrankungen des Pankreas (z. B. Pankreaskarzinom, wie beispielsweise exokrines Pankreaskarzinom), Krebserkrankungen des Kolons (z. B. Kolorektalkarzinome, wie beispielsweise Kolonadenokarzinom und Kolonadenom), myeloische Leukämien (beispielsweise akute myeloische Leukämie (AML)), follikulärer Schilddrüsenkrebs, Blasenkarzinom und myelodysplastisches Syndrom (MDS), sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Es wird angenommen, dass diese Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Hemmen von proliferativen Erkrankungen, sowohl gutartigen als auch bösartigen, bereitstellt, bei denen Ras- Proteine als Ergebnis einer onkogenen Mutation in anderen Genen aberrant aktiviert sind -- d. h. das Ras-Gen selbst ist nicht durch Mutation zu einer onkogenen Form mutiert. Beispielsweise können die gutartige proliferative Erkrankung Neurofibromatose oder Tumore, bei denen Ras aufgrund einer Mutation oder Überexpression von Tyrosinkinase-Onkogenen (z. B. neu, src, abl, lck, lyn, fyn) aktiviert ist, durch die hier beschriebenen tricyclischen Verbindungen gehemmt werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung hemmen die Farnesylproteintransferase und die Farnesylierung des Onkogenproteins Ras. Diese Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Arzneimittels zum Hemmen von ras-Farnesylproteintransferase bei Säugetieren, speziell Menschen, bereit. Die Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung an Patienten, um die Farnesylproteintransferase zu hemmen, ist bei der Behandlung der oben beschriebenen Krebserkrankungen nützlich.
  • Die für diese Erfindung nützlichen tricyclischen Verbindungen hemmen abnormale Zellvermehrung. Ohne auf eine Theorie festgelegt werden zu wollen, wird angenommen, dass diese Verbindungen möglicherweise durch die Hemmung einer G-Protein-Funktion, wie ras-p21, durch Blockieren der G-Protein-Isoprenylierung wirken, was diese bei der Behandlung von proliferativen Erkrankungen, wie Tumorwachstum und Krebs, nützlich macht. Ohne auf eine Theorie festgelegt werden zu wollen, wird angenommen, dass diese Verbindungen die ras-Farnesylproteintransferase hemmen und folglich antiproliferative Aktivität gegen rastransformierte Zellen zeigen.
  • Diese Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Herstellen von 3-Nitro-substituierten Verbindungen bereit, die als Zwischenstufen für die Herstellung von Verbindungen der Erfindung verwendet werden können. Das Verfahren umfassen die Umsetzung eines molaren Äquivalent einer Verbindung:
  • worin R¹, R², R³, R&sup4;, A und B und die gestrichelten Linien wie für Formel 1.0 definiert sind; und R&sup7;&sup5; H oder -OR&sup7;&sup6; darstellt, worin R&sup7;&sup6; Alkyl (z. B. C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl, vorzugsweise Ethyl) darstellt; mit einem molaren Äquivalent eines Nitrierungsmittels, wobei das Nitrierungsmittel vorab gebildet wird (d. h. zuerst hergestellt wird), indem bei kalter Temperatur (z. B. bei 0ºC) äquimolare Mengen von Tetrabutylammoniumnitrat mit Trifluoressigsäureanhydrid gemischt werden; wobei die Reaktion des Nitrierungsmittels mit der Verbindung der Formel 1.0g in einem geeigneten aprotischen Lösemittel (z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Toluol oder Tetrahydrofuran) stattfindet; wobei die Umsetzung mit dem Nitrierungsmittel bei einer Temperatur und für einen Zeitraum ausgeführt wird, die ausreichen, um zu ermöglichen, dass die Umsetzung mit einer vernünftigen Geschwindigkeit fortschreitet, um die gewünschte endgültige 3- Nitroverbindung der Formel 1.0h (unten beschrieben) herzustellen -- d. h. die Umsetzung der Verbindung der Formel 1.0g mit dem Nitrierungsmittel wird bei einer Ausgangstemperatur von 0ºC ausgeführt und man lässt die Reaktionstemperatur danach während des Reaktionszeitraums auf ungefähr 25ºC ansteigen. Die Reaktion verläuft gewöhnlich über Nacht, bis sie vollständig abgelaufen ist, d. h. die Umsetzung verläuft üblicherweise über ungefähr 16 h. Die Umsetzung kann innerhalb einer Temperatur von 0ºC bis ungefähr 25ºC während eines Zeitraums von ungefähr 10 bis ungefähr 24 h ausgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung zuerst bei 0ºC ausgeführt und man lässt die Temperatur sich auf 25ºC erwärmen. Die Umsetzung erzeugt die 3-Nitroverbindung:
  • Die Verbindung der Formel 1.0h kann dann in andere 3- substituierte Produkte durch Verfahren, die den Fachleuten auf diesem Gebiet wohlbekannt sind, umgewandelt werden. Beispielsweise können die 3-Nitroverbindungen in 3-Amino, 3-Halogen, 3- Cyan, 3-Alkyl, 3-Aryl, 3-Thio, 3-Arylalkyl, 3-Hydroxyl und 3- OR&sup7;&sup7;, worin R&sup7;&sup7; Alkyl oder Aryl ist, umgewandelt werden. Die 3- substituierten Verbindungen können dann durch die hier beschriebenen Verfahren in Endprodukte umgewandelt werden.
  • Diese Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Herstellen von 3-Nitro-Zwischenprodukten der folgenden Formel bereit:
  • indem eine Verbindung der Formel 1.0h aus 1.0g wie oben beschrieben hergestellt wird; und dann die Verbindung der Formel 1.0h hydrolysiert wird, indem die Verbindung der Formel 1.Oh in einer ausreichenden Menge konzentrierter Säure (z. B. konzentrierter HCl oder wässriger Schwefelsäure) gelöst und die resultierende Mischung auf eine Temperatur erwärmt wird, die ausreicht, um den -C(O)R&sup7;&sup5;-Substituent zu entfernen (hydrolysieren), wobei beispielsweise bis zum Rückfluss oder auf eine Temperatur von ungefähr 100ºC erwärmt wird.
  • Die Verbindung der Formel 1.0i kann dann in andere 3- substituierte Verbindungen umgewandelt werden, wie oben für die Verbindungen der Formel 1.0 h diskutiert. Die Verbindungen der Formel 1.0i können dann durch die hier beschriebenen Verfahren in Verbindungen dieser Erfindung umgewandelt werden.
  • Diese Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel:
  • bereit, indem man ein molares Äquivalent einer Verbindung der Formel:
  • mit einem molaren Äquivalent eines Nitrierungsmittels umsetzt, wobei das Nitrierungsmittel vorab gebildet wird (d. h. zuerst hergestellt wird), indem man bei kalter Temperatur (z. B. bei 0ºC) äquimolare Mengen von Tetrabutylammoniumnitrat mit Trifluoressigsäureanhydrid mischt; wobei die Umsetzung des Nitrierungsmittels mit der Verbindung der Formel 1.0k in einem geeigneten aprotischen Lösemittel (z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Toluol oder Tetrahydrofuran) stattfindet; wobei die Umsetzung mit dem Nitrierungsmittel bei einer Temperatur und für einen Zeitraum ausgeführt wird, die ausreichen, um zu ermöglichen, dass die Umsetzung mit einer vernünftigen Geschwindigkeit fortschreitet, um die gewünschte endgültige 3- Nitroverbindung der Formel 1.0j herzustellen -- d. h. die Umsetzung der Verbindung der Formel 1.0k mit dem Nitrierungsmittel wird bei einer Ausgangstemperatur von 0ºC ausgeführt und man lässt die Reaktionstemperatur danach während des Reaktionszeitraums auf ungefähr 25ºC ansteigen. Die Reaktion verläuft gewöhnlich über Nacht, bis sie vollständig abgelaufen ist, d. h. die Umsetzung verläuft üblicherweise über ungefähr 16 h. Die Umsetzung kann innerhalb einer Temperatur von 0ºC bis ungefähr 25ºC während eines Zeitraums von ungefähr 10 bis ungefähr 24 h ausgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung zuerst bei 0ºC ausgeführt und man lässt die Temperatur sich auf 25ºC erwärmen. In den Formeln 1.0j und 1.0k sind R¹ R², R³, R&sup4;, A und B und die gestrichelten Linien wie für Formel 1.0 definiert.
  • Die Verbindungen der Formel 1.0j können in Verbindungen der Formel 1.0h durch Verfahren, die nachfolgend beschrieben werden, umgewandelt werden. Auch können die Verbindungen der Formel 1.0j, wie oben für die Verbindungen der Formel 1.0h diskutiert, in andere 3-substituierte Verbindungen, in denen die Substituenten jene, die oben für Formel 1.0h diskutiert worden sind, sind, umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel 1.0j können umgewandelt werden in Verbindungen der Formel 1.0m:
  • worin R&sup7;&sup8; H oder -COORa ist, worin Ra eine C&sub1;- bis C&sub3;- Alkylgruppe ist (vorzugsweise ist R&sup7;&sup8; H), indem eine Verbindung der Formel 1.0j mit einem geeigneten Reduktionsmittel (wie Natriumborhydrid) in einem geeigneten Lösemittel (wie Ethanol oder Methanol) bei einer geeigneten Temperatur, um zu ermöglichen, dass die Reaktion mit einer vernünftigen Geschwindigkeit fortschreitet (z. B. 0 bis ungefähr 25ºC), reduziert wird; das resultierende Produkt (Formel 1.0j, worin =O zu einem -OH reduziert worden ist) mit einem Chlorierungsmittel (z. B. Thionylchlorid) in einem geeigneten organischen Lösemittel (z. B. Benzol, Toluol oder Pyridin) bei einer geeigneten Temperatur, um zu ermöglichen, dass die Reaktion mit einer vernünftigen Geschwindigkeit fortschreitet (z. B. ungefähr -20 bis ungefähr 20ºC, vorzugsweise bei -15ºC), umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel 1.0n herzustellen:
  • und eine Verbindung der Formel 1.0n mit einer Verbindung der Formel
  • worin R&sup7;&sup8; wie zuvor definiert ist und vorzugsweise H ist, in einem geeigneten organischen Lösemittel (wie Tetrahydrofuran oder Toluol), das eine geeignete Base (wie Triethylamin oder N-Methylmorpholin) enthält, bei einer geeigneten Temperatur, um zu ermöglichen, dass die Reaktion mit einer vernünftigen Geschwindigkeit fortschreitet (z. B. 25 bis ungefähr 120ºC), umgesetzt wird.
  • Verbindungen der Formel 1.0m können in Verbindungen dieser Erfindung durch die hier offenbarten Verfahren umgewandelt werden. Wie oben für die Verbindungen der Formel 1.0h diskutiert, können die Verbindungen der Formel 1.0m auch in andere 3- substituierte Verbindungen umgewandelt werden, wobei die Substituenten jene sind, die oben für Formel 1.0h diskutiert worden sind.
  • Diese Erfindung stellt auch neue Verbindungen (hergestellt in den oben beschriebenen Verfahren als Zwischenstufen zu den Verbindungen dieser Erfindung) bereit, die die folgenden Formeln aufweisen:
  • wobei alle Substituenten wie hier definiert sind.
  • Vorzugsweise sind für die Zwischenprodukt-Verbindungen der Verfahren dieser Erfindung R¹ und R² H, ist R³ Halogen, am meisten bevorzugt C1, in der C-8-Position, ist R&sup4; H und sind A und B H, wenn die Doppelbindung zwischen C-5 und C-6 vorhanden ist, und sind A und B H&sub2;, wenn die Bindung zwischen C-5 und C-6 eine Einfachbindung ist (am meisten bevorzugt ist die Bindung zwischen C-5 und C-6 eine Einfachbindung). Für die Fachleute auf diesem Gebiet versteht sich, dass die Ringe I, II und/oder III weiter substituiert sein können, wie hier beschrieben, um die gewünschten Verbindungen der Erfindung herzustellen.
  • Beispiele solcher Zwischenprodukt-Verbindungen umfassen:
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Wie hier verwendet, werden die folgenden Begriffe, wie nachfolgend definiert verwendet, sofern nicht anders angegeben:
  • M&spplus; - stellt das Molekülion des Moleküls im Massenspektrum dar;
  • MH&spplus; - stellt das Molekülion plus Wasserstoff des Moleküls im Massenspektrum dar;
  • Alkyl (einschließlich der Alkylanteile von Alkoxy, Alkylamino und Dialkylamino) - stellt gerad- und verzweigtkettige Kohlenstoffketten dar und enthält ein bis zwanzig Kohlenstoffatome, vorzugsweise ein bis sechs Kohlenstoffatome;
  • Aryl (einschließlich der Arylanteile von Aryloxy und Arylalkyl) - stellt eine carbocyclische Gruppe dar, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome enthält und mindestens einen aromatischen Ring aufweist (z. B. ist Aryl ein Phenylring), wobei alle substituierbaren Kohlenstoffatome der carbocyclischen Gruppe als mögliche Anheftungsstellen angesehen werden sollen, die carbocyclische Gruppe gegebenenfalls (z. B. 1 bis 3) mit einem oder mehreren von Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, CF3, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, -COOR¹&sup0; oder -NO&sub2; substituiert ist; und
  • Halogen - stellt Fluor, Chlor, Brom und Iod dar; und
  • Heteroaryl - stellt cyclische Gruppen dar, die mindestens ein aus O, S oder N ausgewähltes Heteroatom aufweisen, wobei das Heteroatom eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht und eine ausreichende Anzahl von delokalisierten pi-Elektronen aufweist, um aromatischen Charakter zu verleihen, wobei die aromatischen heterocyclischen Gruppen vorzugsweise 2 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl (gegebenenfalls mit R³ und R&sup4; substituiert) und Pyridyl-N-oxid:
  • (z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl-N-oxid, gegebenenfalls mit R³ und R&sup4; substituiert).
  • Eine Bezugnahme auf die Positionen der Substituenten in den Ringen I und III beispielsweise basiert auf der numerierten Ringstruktur:
  • Beispielsweise kann in Formel 1.0 R¹ sich an der C-4-Position befinden und R² kann sich an der C-2- oder C-3-Position befinden. Auch kann sich beispielsweise R³ an der C-8-Position befinden und kann sich R&sup4; an der C-9-Position befinden.
  • Repräsentative Strukturen der Formel 1.0 umfassen:
  • , sind aber nicht auf diese beschränkt.
  • Vorzugsweise gilt für die Verbindungen der Formel 1.0 (einschließlich 1.0a bis 1.0d):
  • jedes R¹ und jedes R² wird unabhängig voneinander aus H, Halogen (z. B. Cl oder Br), Benzotriazol-1-yloxy oder Alkyl (am meisten bevorzugt C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl, mehr bevorzugt Methyl) ausgewählt; am meisten bevorzugt werden R¹ und R² aus H oder Halogen ausgewählt; und sind mehr bevorzugt R¹ und R² aus H, Cl oder Br ausgewählt;
  • R³ und R&sup4; sind gleich oder unterschiedlich und stellen jeweils unabhängig voneinander H, Halogen oder Alkyl dar; am meisten bevorzugt ist R³ Halogen und ist R&sup4; H; mehr bevorzugt ist R³ Cl und ist R&sup4; H; sogar noch mehr bevorzugt ist R³ Cl an der C-8-Position und ist R&sup4; H;
  • die gestrichelte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 stellt eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung dar, so dass, wenn eine Doppelbindung vorliegt, A und B unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und am meisten bevorzugt H darstellen und, wenn keine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 vorliegt, A und B jeweils unabhängig voneinander H&sub2;, (-H und -OH) oder =O und am meisten bevorzugt H&sub2; darstellen.
  • In dieser Erfindung nützliche tricyclische Verbindungen sind beschrieben in: (1) U.S. 4,282,233; (2) U.S. 4,826,853; (3) WO 88/03138, veröffentlicht am 05. Mai 1988 (PCT/US87/02777); und (4) U.S. 4,863,931, wobei die Offenbarungen von allen diesen in diese Unterlagen unter Bezugnahme auf diese aufgenommen werden.
  • Verbindungen der Formel 1.1 umfassen Verbindungen der Formeln:
  • Vorzugsweise gilt für Verbindungen der Formel 1.1:
  • A und B stellen jeweils H&sub2; dar, wenn die Doppelbindung zwischen C-5 und C-6 fehlt, und A und B stellen jeweils H dar, wenn die Doppelbindung vorliegt;
  • R¹ und R² werden jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H, Halogen (z. B. Cl oder Br), Benzotriazol-1-yloxy oder Alkyl (am meisten bevorzugt C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl, mehr bevorzugt Methyl); am meisten bevorzugt werden R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H oder Halogen; mehr bevorzugt werden R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H, Cl oder Br
  • R³ und bis R&sup4; werden jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H, Halogen (z. B. Cl oder Br) oder Alkyl; am meisten bevorzugt ist R³ Halogen und ist R&sup4; H, mehr bevorzugt ist R³ Cl und ist R&sup4; H, sogar noch mehr bevorzugt ist R³ Cl an der C-8- Position und ist R&sup4; H;
  • V stellt -OR³&sup0; dar; und
  • R³&sup0; stellt 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Pyridyl-N-oxid, 4- Pyridyl-N-oxid, 3- oder 4-Piperidyl oder N-substituiertes Piperidyl dar, wobei der Substituent an dem N-substituierten Piperidyl C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl oder -C(O)NH(R¹&sup0;), worin R¹&sup0; H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, ist; Beispielsweise umfassen Verbindungen der Formel 1.1:
  • worin die Substituenten wie oben definiert sind.
  • Repräsentative Beispiele von Verbindungen der Formel 1.2 umfassen:
    • Vorzugsweise gilt für Verbindungen der Formel 1.2:
  • A und B stellen jeweils H&sub2; dar, wenn die Doppelbindung zwischen C-5 und C-6 fehlt, und A und B stellen jeweils H dar, wenn die Doppelbindung vorliegt;
  • R¹ und R² werden jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H, Halogen (z. B. Cl oder Br), Benzotriazol-1-yloxy oder Alkyl (am meisten bevorzugt C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl, mehr bevorzugt Ethyl); am meisten bevorzugt werden R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H oder Halogen; mehr bevorzugt werden R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H, Cl oder Br;
  • R³ und bis R&sup4; werden jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H oder Halogen (z. B. Cl oder Br); am meisten bevorzugt ist R³ Halogen und ist R&sup4; H; mehr bevorzugt ist R³ Cl und ist R&sup4; H, sogar noch mehr bevorzugt ist R³ C1 an der C-8- Position und ist R&sup4; H;
  • W stellt -OR&sup4;&sup0; dar; und
  • R&sup4;&sup0; stellt 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Pyridyl-N-oxid, 4- Pyridyl-N-oxid oder N-substituiertes Piperidyl dar, worin der Substituent an dem N-substituierten Piperidyl C&sub1;-C&sub6;- Alkylcarbonyl oder -C(O)NH(R¹&sup0;), wobei R¹&sup0; H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, ist; und
  • die gestrichelte Linie zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 stellt eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung dar.
    • Vorzugsweise gilt für Verbindungen der Formel 1.3:
  • A und B stellen jeweils H&sub2; dar, wenn die Doppelbindung zwischen C-5 und C-6 fehlt, und A und B stellen jeweils H dar, wenn die Doppelbindung vorliegt;
  • R¹ und R² werden jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H, Halogen (z. B. Cl oder Br), Benzotriazol-1-yloxy oder Alkyl (am meisten bevorzugt C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl, mehr bevorzugt Methyl); am meisten bevorzugt werden R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H oder Halogen; mehr bevorzugt werden R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H, Cl oder Br;
  • R³ und bis R&sup4; werden jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus H oder Halogen (z. B. Cl oder Br); am meisten bevorzugt ist R³ Halogen und ist R&sup4; H, mehr bevorzugt ist R³ Cl und ist R&sup4; H, sogar noch mehr bevorzugt ist R³ Cl an der C-8- Position und ist R&sup4; H;
  • R&sup4;&sup0; stellt 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Pyridyl-N-oxid, 4- Pyridyl-N-oxid oder N-substituiertes Piperidyl dar, worin der Substituent an dem N-substituierten Piperidyl C&sub1;-C&sub6;- Alkylcarbonyl oder -C(O)NH (R¹&sup0;), wobei R¹&sup0; H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, ist (am meisten bevorzugt ist der Substituent an dem N- substituierten Piperidyl C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl und mehr bevorzugt Methyl); und
  • R³&sup0; stellt 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Pyridyl-N-oxid, 4- Pyridyl-N-oxid, 3- oder 4-Piperidyl oder N-substituiertes Piperidyl dar, wobei der Substituent an dem N-substituierten Piperidyl C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl (am meisten bevorzugt Methyl), C&sub1;-C&sub6;- Alkylcarbonyl oder -C(O)NH(R¹&sup0;), wobei R¹&sup0; H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, ist; am meisten bevorzugt ist der Substituent an der N- substituierten Piperidylgruppe C&sub1;-C&sub4;-Alkyl. Verbindungen der Formel 1.3 umfassen:
  • wobei alle Substituenten wie oben definiert sind. Verbindungen der Formel 1.0 umfassen Verbindungen der Formel 1.4:
  • wobei alle Substituenten wie für Formel 1.0 definiert sind. Insbesondere umfassen Verbindungen der Formel 1.4 Verbindungen, in denen R -SR&sup6;&sup5; ist. Verbindungen der Formel 1.4 umfassen ferner Verbindungen, in denen R -SR&sup6;&sup5; ist und R¹&sup0; H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist. Verbindungen, in denen R -SR&sup6;&sup5; ist (und R&sup6;&sup5; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist) und R¹&sup0; H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, werden in U.S. 4,826,853 und WO88/03138 offenbart und können gemäß darin beschriebenen Vorgehensweisen hergestellt werden. Verbindungen der Formel 1.0 umfassen auch Verbindungen der Formel 1.5:
  • worin alle Substituenten wie für Formel 1.0 definiert sind. Insbesondere umfassen Verbindungen der Formel 1.5 Verbindungen, in denen R³ H oder Halogen ist und R&sup6;&sup5; wie für Formel 1.0 definiert ist mit der Ausnahme, dass Heteroaryl ausgeschlossen ist; diese Verbindungen werden in U.S. 4,282,233 offenbart und können gemäß dem darin offenbarten Verfahren hergestellt werden. In Formel 1.0 sind auch Verbindungen der Formel 1.6 enthalten:
  • worin die Substituenten wie für Formel 1.0 definiert sind und R&sup6;&sup5; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Phenyl, substituiert mit einem oder mehreren von Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Phenoxy, CF&sub3;, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, C&sub1;-C&sub6;-Dialkylamino oder -COOR¹&sup0;, worin R¹&sup0; H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, ist. Insbesondere umfasst die Formel 1.6 Verbindungen, in denen R¹ bis R&sup4; jeweils unabhängig voneinander aus den für R¹ und R² von Formel 1.0 angegebenen Substituenten ausgewählt werden und R¹&sup6; und R¹&sup8; H bzw. F oder F bzw. H darstellen (vorzugsweise ist R16 F und ist R¹&sup8; H), diese Verbindungen werden in U.S. 4,863,931 offenbart und können gemäß den darin offenbarten Verfahren hergestellt werden.
  • Linien, die in die Ringsysteme eingezeichnet sind, zeigen an, dass die angegebene Bindung an ein jegliches der substituierbaren Ringkohlenstoffatome gebunden sein kann.
  • Bestimmte Verbindungen der Erfindung können in verschiedenen isomeren (z. B. Enantiomere und Diastereomere) Formen existieren. Die Erfindung zieht alle solchen Isomere sowohl in reiner Form als auch in einer Mischung, einschließlich racemischer Mischungen, mit in Betracht. Enolformen werden ebenfalls mit umfasst.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in unsolvatisierten wie auch solvatisierten Formen, einschließlich hydratisierten Formen, z. B. Halbhydrat, existieren. Im allgemeinen sind die solvatisierten Formen mit pharmazeutisch verträglichen Lösemitteln, wie Wasser, Ethanol und ähnlichem, den unsolvatisierten Formen für Zwecke dieser Erfindung äquivalent.
  • Bestimmte tricyclische Verbindungen werden von saurer Natur sein, z. B. jene Verbindungen, die eine Carboxyl- oder phenolische Hydroxylgruppe aufweisen. Diese Verbindungen können pharmazeutisch verträgliche Salze bilden. Beispiele solcher Salze können Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze umfassen. Auch mit in Betracht gezogen werden Salze, die mit pharmazeutisch verträglichen Aminen, wie Ammoniak, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen, N-Methylglucamin und ähnlichen, gebildet werden.
  • Bestimmte basische tricyclische Verbindungen bilden ebenfalls pharmazeutisch verträgliche Salze, z. B. Säureadditionssalze. Beispielsweise können die Pyrido-Stickstoffatome Salze mit starken Säuren bilden, während Verbindungen, die basische Substituenten, wie Aminogruppen, aufweisen, auch Salze mit schwächeren Säuren bilden. Beispiele von geeigneten Säuren für die Salzbildung sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Salicylsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure und andere Mineral- und Carbonsäuren, die den Fachleuten auf diesem Gebiet wohlbekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert wird, um auf die herkömmliche Weise ein Salz herzustellen. Die freien Basenformen können regeneriert werden, indem das Salz mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung, wie verdünntem wässrigem Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak und Natriumbicarbonat, behandelt wird. Die freien Basenformen unterscheiden sich in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösemitteln, etwas von ihren jeweiligen Salzformen, aber die Säure-und-Base-Salze sind im übrigen ihren jeweiligen freien Basenformen für Zwecke der Erfindung äquivalent.
  • Alle solchen Säure- und Basensalze sollen pharmazeutisch verträgliche Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung sein und alle Säure- und Basensalze werden für Zwecke der Erfindung als äquivalent zu den freien Formen der entsprechenden Verbindungen angesehen. Verbindungen innerhalb der oben beschriebenen Formeln umfassen:
  • Bevorzugte Verbindungen, die in dieser Erfindung nützlich sind, werden durch die Formeln 500.00, 530.00, 550.00, 565.00, 580.00, 595.00, 600.00, 604.00, 608.00, 610.00, 612.00, 618.00, 626.00, 642.00, 644.00, 656.00, 662.00 und 676.00 und die Verbindungen der Beispiele 32 und 33 dargestellt.
  • Mehr bevorzugte Verbindungen, die in dieser Erfindung nützlich sind, werden durch die Formeln 500.00, 530.00, 565.00, 580.00, 595.00, 600.00, 608.00, 610.00, 612.00, 618.00, 626.00, 642.00, 644.00, 656.00 und 662.00 und die Verbindungen der Beispiele 32 und 33 dargestellt.
  • Die folgenden Verfahren können eingesetzt werden, um Verbin- Die folgenden Verfahren können eingesetzt werden, um Verbindungen der Formel 400.00 herzustellen:
  • Für die Fachleute auf diesem Gebiet versteht sich, dass Verbindungen der Formel 1.0, z. B. Formel 1.4, durch die Verbindungen der Formel 400.00 dargestellt werden. Für die Fachleute auf diesem Gebiet versteht sich ebenfalls, dass die nachfolgend für die Herstellung von Verbindungen der Formel 400.00 (Formel 1.4) beschriebenen Verfahren auch auf die Verbindungen der Formeln 1.1, 1.2 und 1.3 anwendbar sind.
  • Eine Verbindung der Formel 405.00 kann mit RC(O)L, worin R wie für Formel 1.0 definiert ist, in Gegenwart von Base umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel 400.00 herzustellen:
  • Repräsentative Beispiele von geeigneten Basen sind Pyridin und Triethylamin. L bezeichnet eine geeignete austretende Gruppe (z. B. Cl oder Br).
  • Verbindungen der Formel 405.00 können hergestellt werden, indem die Gruppe COORa von den entsprechenden Carbamaten 415.00 beispielsweise über eine Säurehydrolyse (z. B. HCl) oder Basenhydrolyse (z. B. KOH) abgespalten wird:
  • wobei Ra eine Gruppe ist, die die Abspaltungsreaktion nicht verhindert; z. B. ist Ra ein gegebenenfalls substituiertes Alkyl, wie Ethyl.
  • Alternativ kann Verbindung 415.00 abhängig von der Natur von Ra, wie durch einen Fachmann auf diesem Gebiet bestimmt, mit einem metallorganischen Reagens (z. B. CH&sub3;Li), einem Reduktionsmittel (z. B. Zn in Säure) u. s. w. behandelt werden, um Verbindungen der Formel 405.00 zu bilden.
  • Verbindung 415.00 kann aus der als Formel 420.00 unten gezeigten N-Alkylverbindung auf die in den U.S.-Patenten 4,282,233 und 4,335,036 offenbarten Weise hergestellt werden.
  • Für den Fachmann auf diesem Gebiet wird auch ersichtlich sein, dass es andere Verfahren zum Umwandeln von Verbindung 420.00 in Verbindung 405.00 gibt. Beispielsweise würde eine Behandlung von Verbindung 420.00 mit BrCN über von Braun- Reaktionsbedingungen das Nitril 420.00a bereitstellen. Eine nachfolgende Hydrolyse des Nitrils unter entweder wässrigen basischen oder sauren Bedingungen würde die Verbindung 405.00 erzeugen. Dieses Verfahren ist bevorzugt, wenn eine Substitution an dem Piperidin- oder Piperazinring vorliegt.
  • C. Verbindungen der Formel 400.00, worin Z O ist, können durch ein alternatives Verfahren unter Einsatz einer direkten Umwandlung der N-Alkyl-Verbindung 420.00 mit einer passenden Verbindung der Formel 410.00, wie einem Chlorformiat (wie Phenylchlorformiat) hergestellt werden. Es kann eine passende Base zugesetzt werden und möglicherweise ist eine Erwärmung erforderlich. Typischerweise wird eine Temperatur im Bereich von 50-150ºC eingesetzt. Andere Verbindungen der Erfindung können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel 400.00, worin R Phenoxy ist, mit dem Natriumsalz des passenden Alkohols umgesetzt wird.
  • Verbindung 420.00 wird hergestellt, wie in Teil B oben beschrieben.
    • HERSTELLUNG VON VERBINDUNGEN MIT EINFACHBINDUNG
  • Verbindungen der Formel 400.00, worin X Kohlenstoff ist und die Bindung zu dem Kohlenstoffatom 11 (C-11) eine Einfachbindung ist, können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel 405.00, worin X Kohlenstoff ist und die Bindung zu C-11 eine Doppelbindung ist, mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran reduziert werden. Eine Umwandlung in Endprodukte kann erfolgen, indem dem oben für eine Umwandlung von Verbindungen der Formel 405.00 in Verbindungen der Formel 400.00 beschriebenen Verfahren gefolgt wird.
    • HERSTELLUNG VON VERBINDUNGEN MIT DOPPELBINDUNG
  • Verbindungen der Formel 400.00, worin X ein Kohlenstoffatom mit einer exocyclischen Doppelbindung zu dem Kohlenstoffatom 11 ist, können aus Verbindung 420.00 wie oben beschrieben hergestellt werden. Verbindungen der Formel 420.00 können durch die in dem U.S.-Patent 3,326,924 allgemein offenbarten Verfahren hergestellt werden oder können alternativ durch eine Ringschlussreaktion hergestellt werden, worin der gewünschte Cycloheptenring gebildet wird, indem Verbindung 425.00 mit einer Supersäure behandelt wird. Geeignete Supersäuren für diesen Zweck umfassen beispielsweise HF/BF&sub3;, CF&sub3;SO&sub3;H (Trifluormethansulfonsäure), CH&sub3;SO&sub3;H/BF&sub3; u. s. w. Die Reaktion kann in Abwesenheit von oder mit einem inerten Colösemittel, wie CH&sub2;Cl&sub2;, ausgeführt werden. Die Temperatur und Dauer der Umsetzung variieren mit der eingesetzten Säure. Beispielsweise kann mit HF/BF&sub3; als dem Supersäuresystem die Temperatur so kontrolliert werden, dass Nebenreaktionen, wie die Addition von HF an die exocyclische Doppelbindung, minimiert werden. Zu diesem Zweck liegt die Temperatur im allgemeinen im Bereich von ungefähr +5ºC bis -50ºC. Mit CF&sub3;SO&sub3;H als dem Supersäuresystem kann die Umsetzung bei erhöhten Temperaturen, z. B. von ungefähr 25ºC bis ungefähr 150ºC, und bei niedrigeren Temperaturen ausgeführt werden, aber es dauert dann länger, bis die Reaktion vollständig abgeschlossen ist.
  • Im allgemeinen wird die Supersäure im Überschuss, vorzugsweise in Mengen von ungefähr 1,5 bis ungefähr 30 Äquivalenten eingesetzt.
  • Eine Ketonverbindung der Formel 425.00 kann durch Hydrolyse von 430.00, z. B. wie durch Umsetzen einer Grignard- Zwischenstufe der Formel 430.00 mit einer wässrigen Säure (z. B. wässriger HCl), gebildet werden. Ia in Formel 430.00 stellt Chlor, Brom oder Iod dar.
  • Die Grignard-Zwischenstufe 430.00 wird durch die Umsetzung der Cyanverbindung 435.00 mit einem passenden, aus 1-Alkyl-4- halogenpiperidin hergestellten Grignard-Reagens 440.00 gebildet. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösemittel, Wie Ether, Toluol oder Tetrahydrofuran, unter allgemeinen Grignard-Bedingungen, z. B. Temperatur von ungefähr 0ºC bis ungefähr 75ºC, ausgeführt. Alternativ können andere metallorganische Derivate von 1-Alkyl-4-halogenpiperidin eingesetzt werden.
  • Die Cyanverbindung der Formel 435.00 wird hergestellt, indem das tert.-Butylamid der Formel 445.00 mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, wie POCl&sub3;, SOCl&sub2;, P&sub2;O&sub5;, Toluolsulfonylchlorid in Pyridin, Oxalylchlorid in Pyridin u. s. w., umgewandelt wird. Diese Umsetzung kann in Abwesenheit von oder mit einem Colösemittel, wie Xylol, ausgeführt werden.
  • Das Dehydratisierungsmittel, wie POCl&sub3;, wird in äquivalenten Mengen oder mehr und vorzugsweise in Mengen von ungefähr 2 bis ungefähr 15 Äquivalenten eingesetzt. Es kann eine jegliche geeignete Temperatur und Dauer eingesetzt werden, um die Umsetzung auszuführen, aber im allgemeinen wird Wärme zugeführt, um die Reaktion zu beschleunigen. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei oder nahe am Rückfluss ausgeführt.
  • Das tert.-Butylamid der Formel 445.00 kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 450.00a und 450.00b in Gegenwart von Base, wobei G Chlor, Brom oder Iod ist, hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Formel 450.00a kann durch Hydrolyse des entsprechenden Nitrils gebildet werden, wobei das passende Cyanmethylpyridin, wie 2-Cyan-3-pyridin, mit einer tertiären Butylverbindung in Säure, wie konzentrierter Schwefelsäure oder konzentrierter Schwefelsäure in Eisessig, umgesetzt wird. Geeignete tertiäre Butylverbindungen umfassen tert.-Butylalkohol, tert.-Butylchlorid, tert.-Butylbromid, tert.-Butyliodid, Isobutylen oder eine jegliche andere Verbindung, die unter Hydrolysebedingungen mit Cyanverbindungen tert.-Butylcarboxamide bildet, sind aber nicht auf diese beschränkt. Die Temperatur der Umsetzung wird abhängig von den Reaktanten variieren, aber im allgemeinen wird die Umsetzung im Bereich von ungefähr 50ºC bis ungefähr 100ºC mit tert.-Butylalkohol ausgeführt. Die Umsetzung kann mit inerten Lösemitteln ausgeführt werden, wird aber üblicherweise in unverdünntem Zustand ausgeführt.
  • Ein alternatives Verfahren für die Bildung von Verbindungen der Formel 400.00a kann eine direkte Cyclisierung von Verbindung 455.00, wie unten gezeigt, umfassen.
  • Eine Cyclisierung zur Bildung des Cycloheptenrings kann mit einer starken Säure (z. B. Trifluormethansulfonsäure, Polyphosphorsäure, HF/BF3) bewerkstelligt werden und kann in einem inerten Lösemittel, wie Ether, Toluol oder THF, ausgeführt werden. Die Temperatur und Dauer können mit der eingesetzten Säure variieren, wie in Verfahren A oben beschrieben.
  • Verbindungen der Formel 455.00 können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel 425.00 mit einem passenden Chlorformiat (wie Ethylchlorformiat) der Formel 410.00 in dem passenden Lösemittel, wie Toluol, Dioxan oder Xylol, und bei einer Temperatur im Bereich von 50-150ºC, vorzugsweise 100- 120ºC behandelt wird.
  • Ein zweites Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 455.00 umfasst die Umsetzung einer unsubstituierten Piperidylidenverbindung der Formel 460.00 mit dem passenden Chlorformiat (wie Ethylchlorformiat) der Formel 410.00 in Gegenwart von Base, wie Pyridin oder Triethylamin.
  • Verbindungen der Formel 460.00 können aus den entsprechenden Carbamaten der Formel 465.00 über eine Säurehydrolyse unter Verwendung von beispielsweise wässriger Salzsäure oder eine Basenhydrolyse unter Verwendung von beispielsweise Kaliumhydroxid hergestellt werden. Alternativ können einige Verbindungen hergestellt werden, indem das Carbamat, Formel 465.00, mit einem metallorganischen Reagens, wie Methyllithium, oder einem Reduktionsmittel, wie Zink in Säure u. s. w., abhängig von der Natur der Ra-Gruppe behandelt wird. Beispielsweise kann, wenn Ra eine einfache Alkylgruppe ist, CO&sub2;Ra durch alkalische Hydrolyse bei 100ºC gespalten werden.
  • Die Carbamatverbindungen der Formel 465.00 können aus der passenden Alkylverbindung der Formel 425.00 durch Behandlung mit einem Chlorformiat, vorzugsweise in einem inerten Lösemittel, wie Toluol, mit Erwärmen auf ungefähr 80ºC hergestellt werden. Andere alternative Verfahren sind für die Umwandlung von 425.00 in 455.00, wie zuvor beschrieben, verfügbar (z. B. von Braun-Reaktionsbedingungen). Verbindungen der Formel 425.00 können hergestellt werden, wie oben beschrieben.
    • SUBSTITUTION AM PYRIDINRING
  • Es können verschiedene Verfahren verwendet werden, wie in WO 88/03138 beschrieben, um Verbindungen bereitzustellen, die an dem Pyridinring, z. B. in den Positionen 2-, 3- und/oder 4- Positionen des tricyclischen Ringsystems, substituiert sind, Beispielsweise können sich bei den auf den Seiten 20-30 von WO 88/03138 beschriebenen Cyclisierungsmethoden die passenden Substituenten bereits am richigen Ort an dem Pyridinring befinden. Verschiedene substituierte Pyridine sind in der Literatur bekannt und können bei diesen Synthesen eingesetzt werden. Alternativ kann das Azaketon der Formel XIX (aus Seite 27 von WO 88/03138)
  • worin R¹ und R²beide H sind, in das passend substituierte Azaketon, worin R¹ und R² nicht-H-Substituenten sind, umgewandelt werden. Wenn gewünscht wird, dass sowohl R¹ als auch R² nicht- H-Substituenten sind, würde die Vorgehensweise wiederholt werden.
  • Das Azaketon wird folglich mit einem Oxidationsmittel, wie m- Chlorperoxybenzoesäure (MCPBA) oder Wasserstoffperoxid, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung, in der der Stickstoff des Pyridinrings ein N-Oxid ist, herzustellen.
  • Diese Umsetzung wird normalerweise bei Temperaturen von -15ºC bis zu Rückfluss, häufiger bei ungefähr 0ºC ausgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Lösemittel, wie Methylenchlorid für MCPBA oder Essigsäure für Wasserstoffperoxid, ausgeführt.
  • Das Azaketon-N-oxid der Formel 470.00a kann dann mit einem Chlorierungsmittel, wie SO&sub2;Cl&sub2; oder SOCl&sub2;, umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel 470.00 zu bilden. Typischerweise führt diese Umsetzung zu einer einfachen Substitution von Cl in der o- oder p-Position bezogen auf das N-Atom des Rings.
  • Um die disubstituierten Produkte bereitzustellen, werden die obigen Schritte 1 und 2 wiederholt.
  • Typischerweise weisen die resultierenden disubstituierten Verbindungen Cl ortho und para bezogen auf das N-Atom des Pyridinrings auf.
  • Die mono- und disubstituierten Verbindungen der obigen Formeln 470.00b und 470.00c können mit verschiedenen Nukleophilen, wie Alkoxiden, Aminen, Thiolen u. s. w., umgesetzt werden. Dies wird zu Verbindungen führen, in denen einer oder beide der Cl- Substituenten durch das Nukleophil ersetzt sind, wodurch eine Verbindung der Formel 470.00d oder eine leicht in die Formel 470.00d umzuwandelnde Verbindung bereitgestellt wird.
  • Das substituierte Keton der Formel 470.00 kann dann durch die oben beschriebenen Verfahren in die gewünschte Verbindung umgewandelt werden.
  • Formel 405.00, worin R¹ oder R² Chlor sind, kann durch das folgende alternative Verfahren hergestellt werden.
  • Das N-Oxid der Formel 415.00 kann mit POCl&sub3; behandelt werden, um eine Verbindung der Formel 415.01 zu bilden. Typischerweise führt diese Umsetzung zu einer einfachen Substitution von Cl in der ortho- oder para-Position bezogen auf das N-Atom des Rings. Das N-Oxid der Formel 415.00 kann gebildet werden, indem Formel 415.00 mit einer Peroxysäure, wie 4- Chlorperoxybenzoesäure, oxidiert wird.
  • Alternativ können die Cl-substituierten Azaketone der obigen Formel 470.00b oder 470.00c in die entsprechenden Derivate der obigen Formel 405.00, worin R¹ und/oder R² Cl ist, durch analoge Methoden zu jenen, die oben beschrieben worden sind, umgewandelt werden. An diesem Punkt können der oder die C&sub1;- Substituent(en) durch ein passendes Nukleophil verdrängt werden, wodurch der gewünschte Substituent bereitgestellt wird. Geeignete Nukleophile umfassen Alkoxid, Amine, Thiole u. s. w. Diese Umsetzung erfordert üblicherweise höhere Temperaturen (z. B. von ungefähr 100º bis ungefähr 200ºC) als die Verdrängungsreaktion, um das obige Keton 470.00d herzustellen. Sie wird auch üblicherweise in einem dicht verschlossenen Gefäß in einem inerten Lösemittel ausgeführt. Die Verbindung der Formel 405.00 wird dann in eine Verbindung der Formel 400.00, wie oben beschrieben, umgewandelt.
    • HERSTELLUNG VON C5-C6-EN-DERIVATEN
  • Verbindungen der Formel 400.00 mit einer Doppelbindung zwischen C-5 und C-6 können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel 470.00h in Essigsäure mit SeO&sub2; erwärmt wird, um eine Verbindung der Formel 470.00i herzustellen. Verbindungen der Formel 470.00i können gemäß Verfahren, die bereits beschrieben worden sind, in Endprodukte umgewandelt werden.
    • HERSTELLUNG VON PIPERAZINANALOGA
  • Verbindungen mit einem an das C-11 des tricyclischen Kerns gebundenen Piperazinring, d. h. Formel 1.0, worin X N ist, werden am besten über eine Alkylierung der passend substituierten Piperazinverbindung der Formel 700.00 mit einer Verbindung der Formel 705.00 hergestellt. Verbindungen der Formel 705.00 enthalten das passend substituierte Halogenid (wie Cl, Br oder I) oder eine andere ähnliche austretende Gruppe (z. B. Tosyloxy oder Mesyloxy). Die Umsetzung wird üblicherweise in einem inerten Lösemittel, wie THF oder Toluol, gegebenenfalls mit einer Base, wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat, und typischerweise in einem Temperaturbereich von Umgebungs- bis Rückflusstemperatur ausgeführt, um eine Verbindung der Formel 710.00 herzustellen.
  • Bei dieser Umsetzung ist Rg H oder CO&sub2;Ra (worin Ra eine C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylgruppe ist). Die Herstellung von Verbindung 705.00, worin L Cl ist, ist analog zu der in U.S. 3,409,621 beschriebenen Vorgehensweise. Durch Verfahren, die in diesem Fachgebiet bekannt sind, können Verbindungen der Formel 710.00, worin Rg COzRa ist, in Formel 710.00, worin Rg H ist, durch Säure- oder Basenhydrolyse, wie in U.S. 4,826,853 beschrieben, umgewandelt werden. Verbindungen der Formel 710.00, worin Rg H ist, können in Verbindungen der Formel 400.00 durch das Verfahren, das zur Umwandlung von Formel 405.00 in Formel 400.00 verwendet worden ist, umgewandelt werden. Verbindungen von 410.00, worin R 3-Pyridyloxy ist, können hergestellt werden, indem 3- Hydroxypyridin mit einem Überschuss von Phosgen in Toluol/Dichlormethan bei 0ºC in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, umgesetzt wird.
  • Eine alternativer weg zur Erzeugung der Verbindung der Formel 710.00 besteht in einer reduktiven Aminierung des Azaketons 715.00 mit dem Piperazin 700.00.
  • Die Umsetzung wird typischerweise in einem polaren Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie 3Å-Molekularsieben, ausgeführt. Die Schiff-Base-Zwischenstufe kann zu der Verbindung der Formel 710.00 reduziert werden, indem verschiedene Reduktionsmittel, wie NaCNBH&sub3;, oder katalytische Hydrierung, beispielsweise Wasserstoff über Pd/C, eingesetzt werden.
  • Wenn Rg C(O)R ist, sind diese die Verbindungen der Erfindung.
  • Ein alternatives Verfahren zum Einführen von Substituenten an der C-3-Position des Pyridinrings I von Formel 1.0 umfasst ein Nitrieren einer Verbindung der Formel 415.00 (ausgenommen, wo X Stickstoff ist) oder einer Verbindung der Formel 470.00d mit Tetrabutylammoniumnitrat-Trifluoressigsäureanhydrid in Methylenchlorid bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur (ungefähr 25ºC). Die Nitrogruppe kann dann unter Verwendung von Eisenfeilspänen in Ethanol oder von pulverförmigem Zink - Essigsäure in wässrigem THF zu dem entsprechenden Amin reduziert werden. Durch Methoden, die den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind, kann die Amingruppe in verschiedene Substituenten, wie Halogen, Cyan, Thio, Hydroxyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Halogenalkyl, umgewandelt werden.
  • Verbindungen der Formeln 1.1, 1.2 und 1.3, in denen R³&sup0;, R&sup4;&sup0;, R&sup5;² und R&sup7;&sup0; ein Pyridyl-N-oxid darstellen, können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formeln 1.1, 1.2 und 1.3, in denen R³&sup0;, R&sup4;&sup0;, R&sup5;² und R&sup7;&sup0; Pyridyl darstellen, mit einem molaren Äquivalent eines Oxidationsmittels (wie Oxon) umgesetzt werden.
  • Ausgehend von dem entsprechenden halogensubstituierten Pyridin (Formel 405.00, worin R¹ Halogen, vorzugsweise Brom oder Iod, ist) können auch verschiedene elektrophile Spezies an den Pyridinring addiert werden. Eine Transmetallisierung des Halogenderivats unter Verwendung einer Alkyllithiumverbindung (z. B. n-BuLi) stellt das Lithiumderivat bereit, das dann mit dem geeigneten Elektrophil (z. B. R¹L u. s. w.) gequericht werden kann.
  • Auch können die Halogene durch Nukleophile, wie Hydroxybenzotriazol, verdrängt werden, um Verbindung mit Substituenten in dem Pyridinring zu erhalten.
  • In den obigen Verfahren ist es manchmal wünschenswert und/oder erforderlich, bestimmte Gruppen R¹, R², R³ und R&sup4; u. s. w. während der Reaktionen zu schützen. Es können herkömmliche Schutzgruppen eingesetzt werden, wie in Greene, T.W., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1981, beschrieben. Beispielsweise können die in Spalte 1 von Tabelle 1 aufgelisteten Gruppen geschützt werden, wie in Spalte 2 der Tabelle angegeben: TABELLE 1 GESCHÜTZTE GRUPPEN
  • Es können auch andere Schutzgruppen, die in diesem Fachgebiet wohlbekannt sind, verwendet werden. Nach der Reaktion oder den Reaktionen können die Schutzgruppen durch Standardverfahren entfernt werden.
  • Verbindungen, die in dieser Erfindung nützlich sind, werden durch die folgenden Herstellungsbeispiele, die nicht so verstanden werden sollten, dass sie den Umfang der Offenbarung beschränken, exemplifiziert. Alternative mechanistische Wege und analoge Strukturen innerhalb des Umfangs der Erfindung können für Fachleute auf diesem Gebiet ersichtlich sein. HERSTELLUNGSBEISPIEL 1 A. N-(1,1-DIMETHYLETHYL)-3-METHYL-2-PYRIDINCARBOXAMID
  • 2-Cyan-3-methylpyridin (400 g) in tert.-Butanol (800 ml) suspendieren und auf 70ºC erwärmen. Konzentrierte Schwefelsäure (400 ml) tropfenweise über 45 min zugeben. Die Temperatur, bis die Reaktion abgeschlossen ist, und für weitere 30 min bei 75ºC halten. Die Mischung mit Wasser (400 ml) verdünnen, mit Toluol (600 ml) versetzen und mit konzentriertem wässrigem Ammoniak auf pH 10 bringen. Die Temperatur während der Aufarbeitung bei 50-55ºC halten. Die Toluolphase abtrennen und die wässrige Phase erneut extrahieren. Die Toluolphasen vereinigen und mit Wasser waschen. Das Toluol entfernen, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung -(1,1-Dimethylethyl)-3- methyl-2-pyridincarboxamid als ein Öl erhalten wird, ausgehend von welchem ein festes Produkt kristallisiert wird (Ausbeute 97%, wie durch einen internen Standardassay mit Gaschromatographie bestimmt wurde). B.3-[2-(3-CHLORPHENYL)ETHYL]-N-(1,1-DIMETHYLETHYL)-2- PYRIDINCARBOXAMID
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung von Herstellungsbeispiel 1A N-(1,1-Dimethylethyl)-3-methyl-2-pyridincarboxamid (31,5 g) in Tetrahydrofuran (600 ml) lösen und die resultierende Lösung auf -40ºC abkühlen. n-Butyllithium (2 Äqu.) in Hexan zusetzen, während die Temperatur bei -40ºC gehalten wird. Die Lösung wird tief purpurrot. Natriumbromid (1,6 g) zusetzen und die Mischung rühren. Eine Lösung von m- Chlorbenzylchlorid (26,5 g, 0,174 mol) in Tetrahydrofuran (125 ml) zusetzen, während die Temperatur bei -40ºC gehalten wird. Die Reaktionsmischung rühren, bis die Reaktion abgeschlossen ist, wie durch Dünnschichtchromatographie bestimmt wird. Der Reaktionsmischung Wasser zusetzen, bis die Farbe aufgelöst ist. Die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahieren, mit Wasser waschen und zu einem Rückstand aufkonzentrieren, der die in der Überschrift angegebene Verbindung ist (Ausbeute 92%, wie durch Chromatographie gezeigt). C. 3-[2-(3-CHLORPHENYL)ETHYL]-2-PYRIDINCARBONITRIL
  • Eine Lösung der in der Überschrift angegebenen Verbindung von Herstellungsbeispiel 1B 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-N-(1,1- dimethylethyl)-2-pyridincarboxamid (175 g, 0,554 mol) in Phosphoroxychlorid (525 ml, 863 g, 5,63 mol) erwärmen und 3 h unter Rückfluss köchen. Den vollständigen Abschluss der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie bestimmen. Jegliches überschüssiges Phosphoroxychlorid durch Destillation bei verringertem Druck entfernen und die Reaktion in einer Mischung von Wasser und Isopropanol quenchen. Durch Zugeben von 50%-iger wässriger Natriumhydroxidlösung auf pH 5-7 bringen, während die Temperatur unter 30ºC gehalten wird. Die kristalline Aufschlämmung von Rohprodukt abfiltrieren und mit Wasser waschen. Das Rohprodukt durch Aufschlämmen des nassen Kuchens in heißem Isopropanol reinigen und auf 0-5ºC abkühlen. Das Produkt filtrieren, mit Hexan waschen und bei einer Temperatur unter 50ºC trocknen, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wird (Ausbeute: 118 g (HPLC-Reinheit 95,7%), Schmp. 72ºC-73ºC, 89,4% der Theorie). D. 1-(METHYL-4-PIPERIDINYL)[3-(2-(3-CHLORPHENYL)ETHYL)-2- PYRIDINYL]METHANONHYDROCHLORID
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung von Herstellungsbeispiel 1C (118 g, 0,487 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (1,2 l) lösen und N-Methylpiperidylmagnesiumchlorid (395 ml, 2,48 mol/l, 0,585 mol, 1,2 Äqu.) über 15 min zugeben. Die Temperatur 30 min bei 40ºC - 50ºC halten, indem mit Wasser, soweit erforderlich, gekühlt wird. Den vollständigen Abschluss der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie bestimmen. Die Reaktionsmischung quenchen, indem der pH mit 2 HCl auf unter 2 gesenkt wird, und die resultierende Lösung 1 h bei 25ºC rühren. Die Hauptmenge des Tetrahydrofurans durch Destillation entfernen und die resultierende Lösung durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxid auf pH 3,5 einstellen. Auf 0 bis 5ºC abkühlen und das kristalline Hydrochloridsalzprodukt abfiltrieren. Mit eiskaltem Wasser waschen und bei 60ºC bis zu einem konstanten Gewicht trocknen, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wird. (Ausbeute: 168,2 g (HPLC- Reinheit 94%), Schmp. 183º-185ºC, 89% der Theorie) E. 8-CHLOR-11-(1-METHYL-4-PIPERIDYLIDEN)-6,11-DIHYDRO-5H- BENZO [5,6] CYCLOHEPTA [1,2-b] PYRIDIN
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung von Herstellungsbeispiel 1D oben (59 g, 0,15 mol) in Fluorwasserstoffsäure (120 ml, 120 g, 6,0 mol) bei -35ºC lösen und Bortrifluorid (44,3 g, 0,66 mol) im Verlauf von 1 h zugeben. Den vollständigen Abschluss der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie bestimmen. Die Reaktion unter Verwendung von Eis, Wasser und Kaliumhydroxid quenchen, wodurch die Lösung auf einen End-pH von 10 gebracht wird. Das Produkt mit Toluol extrahieren und mit Wasser und Kochsalzlösung waschen. Die Toluollösung zu einem Rückstand aufkonzentrieren und in heißem Hexan lösen. Die unlöslichen Stoffe durch Filtration entfernen und das Filtrat auf konzentrieren, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein gebrochen weißes Pulver erhalten wird (Ausbeute: 45,7 g (HPLC-Reinheit: 95%), 92% der Theorie).
    • Alternativer Schritt E: 8-CHLOR-11-(1-METHYL-4-PIPERIDYLIDEN)- 6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDIN
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung von Herstellungsbeispiel 1D oben (177 g, 0,49 mol) in Trifluormethansulfonsäure (480 ml, 814,1 g, 5,31 mol) bei 90-95ºC 18 h unter Stickstoff umsetzen. Den vollständigen Abschluss der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie bestimmen. Die Reaktionsmischung abkühlen und die Reaktion mit Eis-Wasser quenchen und mit Bariumcarbonat den pH auf 6 einstellen. Das Produkt mit Methylenchlorid extrahieren und unter verringertem Druck auf ungefähr 1 l aufkonzentrieren. Mit Wasser waschen und das Produkt in 1 HCl extrahieren, die mit 30 g Aktivkohle behandelt wird, und durch Celite filtrieren. Den pH des Filtrats mit wässrigem Natriumhydroxid (50%) auf 10 einstellen, das Produkt in Methylenchlorid extrahieren und unter verringertem Druck entfernen, wodurch ein Rückstand gebildet wird. Den Rückstand in heißem Hexan lösen und filtrieren, um unlösliches Material zu entfernen. Das Filtrat aufkonzentrieren, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als beigefarbenes Pulver erhalten wird (Ausbeute: 126 g (HPLC-Reinheit 80%), 65% der Theorie). F. 8-CHLOR-11-(1-ETHOXYCARBONYL-4-PIPERIDYLIDEN)-6,11-DIHYDRO- 5H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDIN
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung von Herstellungsbeispiel 1E oben (45,6 g, 0,141 mol) in Toluol (320 ml) bei 80ºC lösen und hierzu nach und nach Ethylchlorformiat (40,4 ml, 45,9 g, 0,423 mol) zusetzen. Nach der vollständigen Zugabe die Temperatur 1 h bei 80ºC halten, dann Diisopropylethylamin (2,7 ml, 2,00 g, 0,016 mol) und zusätzliches Ethylchlorformiat (4,1 ml, 4,65 g, 0,0429 mol) zugeben. Den vollständigen Abschluss der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie überwachen. Nach vollständigem Abschluss die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abkühlen und die Toluollösung mit Wasser waschen. Die organische Phase zu einem Rückstand auf konzentrieren und in heißem Acetonitril (320 ml) lösen. Die Lösung mit 14 g Aktivkohle entfärben. Die Aktivkohle durch Filtration entfernen und das Filtrat zu einer kristallinen Aufschlämmung aufkonzentrieren. Die Mischung auf 0-5ºC abkühlen und das Produkt durch Filtration isolieren. Mit kaltem Acetonitril waschen und das Produkt bei unter 70ºC trocknen, wodurch Verbindung 535.00 erhalten wird (Ausbeute: 42,4 g (HPLC-Reinheit 97,4%), 80% der Theorie). G. 8-CHLOR-11-(4-PIPERIDYLIDEN)-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]- CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDIN
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung von Herstellungsbeispiel 1F 8-Chlor-11-(1-ethoxycarbonyl-4-piperidyliden)- 6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin (39 g, 0,101 mol) mit KOH (50 g) in Ethanol (305 ml) und Wasser (270 ml) unter einer Argonatmosphäre 64 h unter Rückfluss hydrolysieren. Das Ethanol teilweise abdestillieren und den Rückstand mit Kochsalzlösung verdünnen und mit Ethylacetat (3 x) extrahieren. Die vereinigten organischen Phasen mit Wasser waschen und mit Na&sub2;SO&sub4; trocknen. Das Lösemittel entfernen, wodurch ein Feststoff erhalten wird, der in Toluol umkristallisiert werden kann, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein weißer Feststoff erhalten wird (Ausbeute: 24,5 g, 77%, Schmelzpunkt 154-155ºC). H. Durch Substituieren des m-Chlorbenzylchlorids in Schritt 1B oben gegen die Benzylhalogenide:
  • und Einsetzen von im wesentlichen den gleichen Verfahren wie die Schritte C bis G werden die Verbindungen
  • hergestellt. Die Dichlorverbindung (I) wird in Toluol umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 150-152ºC. Die Bromverbindung (II) hat einen Schmelzpunkt von 146-148ºC. HERSTELLUNGSBEISPIEL 2 A. 3,5-DIMETHYLPYRIDINIUM-N-OXID
  • Eine Lösung von 285 ml (1,31 mol) 35%-iger Peressigsäure wurde langsam zu einer gerührten Lösung von 149 g (1,39 mol) 3,5- Dimethylpyridin zugegeben, währenddessen die Temperatur auf 85ºC anstieg und bei dieser Temperatur während der Zugabe gehalten wurde. Nachdem die Temperatur der Mischung auf ungefähr 35ºC gefallen war, wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei 5ºC gelagert.
  • Nach teilweiser Entfernung von 185 ml Essigsäure über eine Destillation unter Vakuum wurde die Reaktionsmischung mit NaHSO&sub4;- Lösung gewaschen und dann mit 10%-iger NaOH-Lösung auf ungefähr pH 7 neutralisiert. Das Produkt wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde (Ausbeute 142 g, 83%).. B. 1-METHOXY-3,5-DIMETHYLPYRIDINIUMMETHYLSULFAT
  • Dimethylsulfat (42,0 g, 0,33 mol) wurde langsam unter mechanischem Rühren zu 41,0 g (0,33 mol) 3,5-Dimethylpyridinium-N- oxid zugesetzt. Die Mischung wurde dann 1 h auf einem Dampfbad erwärmt. Dann wurde während des Abkühlens Vakuum angelegt, wodurch ein bräunlicher Feststoff der in der Überschrift angegebenen Verbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wurde. C. 2-CYAN-3,5-DIMETHYLPYRIDIN
  • Zu einer gekühlten (0ºC) Lösung von Natriumcyanid (49,0 g, 0,999 mol, 3,0 Äqu.) in 135 ml Wasser (luftfrei) wurde 1- Methoxy-3,5-dimethylpyridiniummethylsulfat (83,0 g, 0,33 mol) in 100 ml Wasser (luftfrei) in 1,25 h tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur unter 3ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei ungefähr 3ºC über Nacht gelagert. Die Mischung wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, wodurch 40 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wurden. Eine Analysenprobe wurde in Isopropylether und Pentan (4 : 1) umkristallisiert (Schmp.: 61 - 62ºC). D. N-(1,1-DIMETHYLETHYL)-3,5-DIMETHYL-2-PYRIDINCARBOXAMID
  • Zu einer gerührten Lösung von 20,3 g (0,153 mol) 2-Cyan-3,5- dimethylpyridin in 100 ml von 20 ml konz. Schwefelsäure innerhalb von 10 min. gefolgt von 20 ml tert.-Butanol über weitere 15 min. Die Lösung wurde 30 min bei 75ºC erwärmt, wonach sie auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 25%-iger NaOH-Lösung basisch gemacht wurde. Das Produkt wurde 3 · mit EtOAc (600 ml) extrahiert, das vereinigt und 1 · mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum aufkonzentriert wurde, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung (31,26 g) als ein gelbliches Öl erhalten wurde. E. 8-CHLOR-3-METHYL-11-(4-PIPERIDYLIDEN)-6,11-DIHYDRO-5H- BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDIN
  • Indem in Schritt 1B oben N-(1,1-Dimethylethyl)-3-methyl-2- pyridincarboxamid gegen N-(1,1-Dimethylethyl)-3,5-dimethyl-2- pyridincarboxamid ersetzt wurde und im wesentlichen die gleichen Verfahren wie die Schritte B bis 6 von Herstellungsbeispiel 1 eingesetzt wurden, erhält man 8-Chlor-3-methyl-11-(4- piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin. Die Reaktionszeiten werden durch DSC oder HPLC bestimmt.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 3
  • Indem man 3,5-Dimethylpyridin in Herstellungsbeispiel 2 oben durch
  • ersetzt und im wesentlichen derselben Vorgehensweise (Schritte A-E) folgt, kann die Verbindung
  • hergestellt werden. Es ist festzuhalten, dass die Addition der Nitrilgruppe an das Pyridin in Schritt C von Herstellungsbeispiel 2 zu der Bildung anderer ungewünschter Isomere führen kann, die über eine Flash-Chromatographie entfernt werden können. HERSTELLUNGSBEISPIEL 4 A. 8-CHLOR-5,6-DIHYDRO-11H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDIN- 11-ON-N-OXID
  • Zu einer Mischung von 25,1 g (0,103 mol) 8-Chlor-5,6-dihydro- 11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-on in 175 ml trockenem Methylenchlorid bei 0ºC wurde unter einer Argonatmosphäre tropfenweise über 70 min eine Lösung von 24,12 g 3- Chlorperoxybenzoesäure in 150 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Lösung ¹/&sub2; h gerührt, wonach das Eisbad entfernt wurde. Nach zwei Tagen wurde die Reaktionsmischung in 1,0 N wässrige Natriumhydroxidlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das resultierende Produkt wurde mit Isopropylether verrieben und filtriert, wodurch 25,8 g (96%) Ausbeute an der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wurden. B. 2,8-DICHLOR-5,6-DIHYDRO-11H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2-b]PY- RIDIN-11-ON UND 4,8-DICHLOR-5,6-DIHYDRO-11H-BENZO[5,6]CYCLO- HEPTA[1,2-b]PYRIDIN-11-ON
  • Zu einer Mischung von 29,13 g (112,2 mmol) der in der Überschrift angegebenen Verbindung aus Herstellungsbeispiel 4A oben in 40 ml trockenem Methylenchlorid bei 0ºC und unter einer Argonatmosphäre wurden 500 ml 1,0 M SO&sub2;Cl&sub2; tropfenweise über 1 h zugesetzt. Das Eisbad wurde dann entfernt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 1 h gerührt und dann sieben Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wurde in 1,0 N wässrige NaOH-Lösung gegossen und dreimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, wodurch ein Produkt erhalten wurde, das über Flash-Chromatographie gereinigt und aufgetrennt wurde, wodurch die zwei in der Überschrift angegebenen Verbindungen erhalten wurden.
  • Alternativ wurde eine Mischung von 1 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung aus Herstellungsbeispiel 4A oben in Phosphoroxychlorid (7 ml) bei 107ºC in einem Siliconbad 4,5 h erwärmt. Die Mischung wurde bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und das letztgenannte mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Dichlormethanphase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingedampft, wodurch eine Mischung der zwei in der Überschrift angegebenen Verbindungen erhalten wurde. Die Mischung wurde durch Säulenchromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer 0,25%-igen Lösung von 10%-igem konzentriertem Ammoniumhydroxid in Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel aufgetrennt, wodurch die 2- Chlor-Verbindung (Ausbeute: 0,4457 g, 42%, MH&spplus; 278) und die 4- Chlor-Verbindung (Ausbeute: 0,5358 g, 51%, MH&spplus; 278) erhalten wurden, wobei die N-Oxid-Gruppe unter den bei der Umsetzung verwendeten Reaktionsbedingungen entfernt worden war. C. 4-(2,8-DICHLOR-5,6-DIHYDRO-11H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2- b]PYRIDIN-11-YLIDEN)PIPERIDIN UND 4-(4,8-DICHLOR-5,6-DIHYDRO- 11H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA-[1,2-b]-PYRIDIN-11-YLIDEN)PIPERIDIN
  • Indem im wesentlichen derselben Vorgehensweise wie jener, die in den Teilen E bis H von Beispiel 2 unten beschrieben wird, gefolgt wurde, wurden die 2,8-Dichlor- und 4,8-Dichlorprodukte von Herstellungsbeispiel 4B oben in die entsprechenden in der Überschrift angegebenen Verbindungen von Herstellungsbeispiel 4C umgewandelt.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 5
  • Zu unter Rückfluss gerührtem Phosphoroxychlorid (256 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Verbindung 515.00 (109 g) aus Beispiel 1, gelöst in Chloroform (850 ml), zugesetzt. Nach Rühren der resultierenden Lösung für weitere 20 min unter Rückfluss wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und das Chloroform im Vakuum entfernt. Die resultierende Lösung wurde in einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt und zu dieser wurde langsam 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (850 ml), gefolgt von 50%-iger wässriger Natriumhydroxidlösung zugegeben, bis die resultierende Mischung geringfügig basisch war. Eine Extraktion mit Ethylacetat, Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Auf konzentrierung im Vakuum und Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie lieferte das 4,8-Dichlorprodukt 596.00 (27 g, Ausbeute 23%, Schmp. 141,6- 145,6ºC) und das 2,8-Dichlorprodukt 515.01,
  • (9 g, Ausbeute 8%, Schmp. 176,5-177,9ºC). HERSTELLUNGSBEISPIEL 6 4-(8-CHLOR-4-METHOXY-5,6-DIHYDRO-11H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2- b]PYRIDIN-11-YLIDEN)PIPERIDIN
  • Eine Mischung von 212 mg der in der Überschrift angegebenen 4,8-Dichlorverbindung von Herstellungsbeispiel 5C oben, 7 ml 2,0 N wässriger Natriumhydroxidlösung und 7 ml Methanol wurde bei 135ºC unter einer Stickstoffatmosphäre in einem dicht verschlossenen Gefäß 18 h erwärmt. Das Gefäß wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum auf konzentriert, wodurch ein Rückstand erhalten wurde, der über Flash-Chromatographie (4 → 7% Methanol, gesättigt mit Ammoniak, in Methylenchlorid) gereinigt und dann mit Isopropylether/Methylenchlorid verrieben wurde, wodurch 144 mg der in der Überschrift angegebenen Verbindung als ein weißes Glas erhalten wurden. HERSTELLUNGSBEISPIEL 7 A. 8-CHLOR-6,11-DIHYDRO-11-HYDROXY-5H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA- [1,2-b]PYRIDIN
  • Zu einer Mischung von 25,03 g (103 mmol) 8-Chlor-5,6-dihydro- 11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-on in 200 ml Methanol bei Raumtemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre wurden portionsweise über einen Zeitraum von ungefähr 1 h 4,82 g (124 mmol) Natriumborhydrid zugesetzt. Ein gelegentliches Kühlen mit einem Eisbad war während der Zugabe zu gewissen Zeitpunkten erforderlich, um ein übermäßiges Kochen unter Rückfluss zu vermeiden. Nach 1,6 h wurde die Mischung in eiskaltes Wasser gegossen und dann mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in heißem Isopropylether umkristallisiert. Das zurückbleibende Filtrat wurde über Flash-Chromatographie (20% Ethylacetat in Hexanen) aufgereinigt, wodurch mehr Produkt, das sich beim Stehen verfestigte, erhalten wurde. Beide Chargen wurden vereinigt, wodurch 20,41 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. B. 8,11-DICHLOR-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2-b]- PYRIDIN
  • Zu einer Mischung von 13,3 g (54 mmol) 8-Chlor-6,11-dihydro- 11-hydroxy-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin in 290 ml Toluol bei -15ºC und unter einer Stickstoffatmosphäre wurden über eine Spritzenpumpe über einen Zeitraum von 1 h 6,20 ml (85,7 mmol) Thionylchlorid zugesetzt. Das Ausmaß der Reaktion wurde durch DSC (50% Ethylacetat in Hexanen) überwacht. Nach vollständigem Abschluss wurde die Mischung in 300 ml 1,0 N wässriges Natriumhydroxid gegossen und mit Ethylacetat (5x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, schnell durch basisches Aluminiumoxid filtriert und erneut aufkonzentriert, wodurch ein Produkt erhalten wurde, das mit Pentan verrieben wurde, wodurch 10,22 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung als ein gelbbrauner Feststoff erhalten wurden. C. 8-CHLOR-11-(1-PIPERAZINYL)-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYCLO- HEPTA[1,2-b]PYRIDIN
  • Zu einer Mischung von 10,0 g (37,9 mmol) 8,11-Dichlor-6,11- dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin und 1,0 ml Triethylamin in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 33,0 g Piperazin zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 22,5 h gerührt und dann 5,5 h unter Rückfluss gekocht. Sie wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in 250 ml 5%-ige wässrige Natriumhydroxidlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert (3x). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde über Flash- Chromatographie gereinigt (2 → 5% mit Ammoniak gesättigtes Methanol in Methylenchlorid), wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Glas erhalten wurde.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL 8 HERSTELLUNG DER R(+)- UND S(-)-DIASTEREOMERE
  • Das in Herstellungsbeispiel 7C oben hergestellte racemische 8- Chlor-11-(1-piperazinyl)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta- [1,2-b]pyridin wurde durch das in Herstellungsbeispiel 15A-C, Seiten 116-118, von WO 92/00293, veröffentlicht am 09. Januar 1992, beschriebene Verfahren aufgetrennt, wodurch die R(+)- und S(-)-Diastereomere erhalten wurden: HERSTELLUNGSBEISPIEL 9 A. 4-(8-CHLOR-3-NITRO-5,6-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDYLIDEN)-11H- BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDIN
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung von Beispiel 31A (10,0 g, mmol) durch Auflösen in konz. HCl (250 ml) und Erwärmen auf 100ºC für 16 h hydrolysieren. Die abgekühlte saure Mischung wurde mit 1 M NaOH (950 ml) neutralisiert. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Das letztgenannte wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtration und Aufkonzentrierung lieferten die in der Überschrift angegebene Verbindung in 99%-iger Ausbeute als einen Feststoff. MH&spplus; 358. HERSTELLUNGSBEISPIEL 10 8-CHLOR-11-(1-PIPERAZINYL)-11H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2b]- PYRIDIN
  • Die Herstellung des Ausgangsmaterials für diese Umsetzung wurde in The Journal of Organic Chemistry, 1990, 55, S. 3341-3350 von Piwinski, J.J.; Wong, J.K.; Chan, T.-M.; Green M.J; und Ganguly, A.K. beschrieben. Indem man in Herstellungsbeispiel 7A 8-Chlor-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin- 11-on durch 8-Chlor-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11- on (11,53 g) (47,71 mmol) ersetzt und im wesentlichen die gleichen Verfahren wie die Schritte A bis C von Herstellungsbeispiel 7 einsetzt, erhält man 11,53 g (36%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung (MH&spplus; 312).
    • BEISPIEL 1 ETHYL-4-(8-CHLOR-5,6-DIHYDRO-11H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA-[1,2- B]PYRIDIN-11-YLIDEN)-1-PIPERIDINCARBOXYLAT-N-OXID
  • Zu einer Mischung von 5,10 g Ethyl-4-(8-chlor-5,6-dihydro-11Hbenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidincarboxylat (535.00) in 100 ml trockenem Methylenchlorid bei -15ºC und unter einer Stickstoffatmosphäre wurden über 15 min portionsweise 2,80 g m-Peroxybenzoesäure zugesetzt. Nach 15 min wurde das Eisbad entfernt und die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 2,25 h wurde eine 10%-ige wässrige Natriumbisulfitlösung zugesetzt und die Mischung weitere 5 min gerührt. Nachdem diese mit einer 15%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung basisch gemacht worden war, wurde die organische Phase isoliert und nachfolgend jeweils einmal mit 15%-iger wässriger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das Produkt 515.00 wurde über Flash-Chromatographie gereinigt, wodurch das Produkt als ein weißer Feststoff erhalten wurde: MS (FAB) m/z 399 (M&spplus; = 1). BEISPIEL 2 A. N-(1,1-DIMETHYLETHYL)-2-BROM-3-[2-(3-CHLORPHENYL)-ETHYL]-2- PYRIDINCARBOXAMI D
  • Diisopropylamin gelöst in THF (60 ml) auf 0-5ºC abkühlen. n- Butyllithium (39 ml, 97,99 mmol) zusetzen und die Reaktionsmischung bei jener Temperatur 30 min rühren. Diese Reaktionsmischung über Kanülierung zu einer gekühlten Lösung von N-(1,1- Dimethylethyl)-2-brom-3-methylpyridincarboxamid (9,91 g, 97,99 mmol) in trockenem THF (250 ml) (-70ºC) zugeben. 0,5 h rühren, dann 3-Chlorbenzylbromid (11,4 g, 55,31 mmol), gelöst in 50 ml THF, zusetzen. Die Reaktionsmischung 0,5 h rühren. Die Reaktionsmischung mit Wasser quenchen und die Produkte zweimal mit Ethylacetat extrahieren. Die organische Phase über Na&sub2;SO&sub4; trocknen, filtrieren und einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit 3%-iger Methanollösung in Methylenchlorid unterziehen, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wird (15 g, Ausbeute 60%). B. 2-BROM-3-[2-(3-CHLORPHENYL)-ETHYL]-2-PYRIDINCARBONITRIL
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung von Beispiel 2A oben (11,34 g, 31,6 mmol) in Toluol (80 ml) lösen und POCl&sub3; (10 ml) zusetzen. Die Reaktionsmischung 3 h unter Rückfluss kochen und dann bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Sämtliches flüchtiges Material verdampfen und den resultierenden Feststoff zwischen 1 N NaOH und EtOAc verteilen. Die wässrige Phase zweimal mit EtOAc waschen. Die organische Phase mit Kochsalzlösung waschen und diese mit Na&sub2;SO&sub4; trocknen. Die Lösemittel entfernen, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein weißer Feststoff erhalten wird (9,68 g, Ausbeute 96%). C. 3-BROM-8-CHLOR-5,6-DIHYDRO-11H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2- b]PYRIDIN-11-ON
  • 3-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-4-brom-2-pyridincarbonitril (10,7 g, 32,8 mmol) in Trifluormethansulfonsäure (82 ml) bei 60ºC 2 h und dann bei Raumtemperatur 2 h cyclisieren. Vorsichtig 80 ml 5 N HOi zusetzen, dann in einem Ölbad (120ºC) 30 min unter Rückfluss kochen. Die Lösung abkühlen und in Eis gießen und mit 25%-iger NaOH-Lösung basisch machen. Das Produkt mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahieren und mit Kochsalzlösung waschen. Die organische Phase mit Na&sub2;SC&sub4; trocknen, filtrieren und das Lösemittel entfernen, wodurch ein Rohprodukt (10,4 g) erhalten wird. Das Rohprodukt mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel reinigen und mit 15% Ethylacetat-Hexan eluieren, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als weißer Feststoff erhalten wird (9 g, 27,95 mmol, Ausbeute 85,2%, MH&spplus; 322). D. 8-CHLOR-3-METHOXY-5,6-DIHYDRO-11H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2- b]PYRIDIN-11-ON
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung aus Beispiel 2C (2,37 g, 7,4 mmol) in trockenem Methanol lösen und Natriummetall (3,37 g, 180 mmol) zusetzen. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung 3 h unter Rückfluss kochen, auf Raumtemperatur abkühlen und mit Dichlormethan-Wasser extrahieren. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Fraktion trocknen und einer Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 50% EtOAc-Hexanen unterziehen, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein leichter gelber Feststoff erhalten wird (1,5 g, Ausbeute 72%, MH&spplus; 274). E. 8-CHLOR-3-METHOXY-11-(1-METHYL-4-PIPERIDINYL)-6,11-DIHYDRO- 5H-BENZO[5,6]-CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDIN-11-OL
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung aus Beispiel 2D oben (1,45 g, 5,3 mmol) in THF (20 ml) lösen und langsam zu einer gekühlten (0ºC) Lösung von N-Methyl-4- chlormagnesiumpiperidin (Grignard-Reagens) (4,4 ml, 1,2 M) zusetzen. Die Reaktionsmischung 2 h rühren. Die Reaktionsmischung mit NH&sub4;Cl-Lösung quenchen und mit CH&sub2;Cl&sub2; zweimal extrahieren. Die organische Phase mit Kochsalzlösung waschen und über Na&sub2;SO&sub4; trocknen, filtrieren und Lösemittel entfernen.
  • Den Rückstand mittels Flash-Chromatographie reinigen und mit 5%-igem und dann 7%-igem methanolischem Ammoniak, gelöst in Methylenchlorid, eluieren, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein leichter gelber Feststoff erhalten wird (1,1 g, Ausbeute 57%, MH+ 373). F. 8-CHLOR-3-METHOXY-11-(1-METHYL-4-PIPERIDYLEN)-6,11-DIHYDRO- 5H-BENZO[5,6]-CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDIN
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung von Beispiel 2E oben in konzentrierter H&sub2;SO&sub4; lösen und die Reaktionsmischung bei 80ºC 2,5 h rühren. Die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen und die Reaktionsmischung dann auf Eis gießen und mit 25%-iger NaOH-Lösung bis zu pH 7 basisch machen. Mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahieren und die organische Phase mit Kochsalzlösung waschen. Die organische Phase mit MgSO&sub4; trocknen und die Lösemittel entfernen. An Kieselgel unter Elution mit 5%-igem methanolischem Ammoniak, gelöst in CH&sub2;Cl&sub2;, reinigen, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wird (0,38 g, Ausbeute 36%, MH+ 355). G. 8-CHLOR-3-METHOXY-11-(1-ETHOXYCARBONYL-4-PIPERIDYLIDEN) - 6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]-CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDIN
  • Eine Lösung der in der Überschrift angegebenen Verbindung von Beispiel 2F (0,36 g, 1,01 mmol) und Triethylamin (1 ml) in Toluol bei 80ºC rühren, Ethylchlorformiat (1 ml) über eine Spritze zusetzen. Die Reaktionsmischung 2 h bei dieser Temperatur und 1 h bei Raumtemperatur rühren. Den pH mit 1 N NaOH auf 7 einstellen und mit Ethylacetat extrahieren. Bei einer Reinigung durch Flash-Chromatographie unter Elution mit 70% Ethylacetat-Hexan erhält man 8-Chlor-3-methoxy-11-(1-ethoxycarbonyl-4-piperidyliden)-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]pyridin, 658.00, als einen weißen Feststoff (MH&spplus; 413). H. 8-CHLOR-3-METHOXY-11-(4-PIPERIDYLIDEN)-6,11-DIHYDRO-5H- BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDIN
  • Die in den Überschrift angegebene verbindung von beispiel 2H kann verwendet werden, um zusätzliche Verbindungen herzustellen. Um die in der Überschrift angegebene Verbindung von Beispiel 2H zu erhalten, Verbindung 658.00 aus Beispiel 2G (0,33 g, 0,8 mmol) mit KOH (0,38 g, 6,9 mmol) in 10 ml Ethanol/Wasser (1 : 1) über Nacht unter Rückfluss kochen. Die Reaktionsmischung in Kochsalzlösung gießen und mit EtOAc extrahieren, über MgSO&sub4; trocknen und filtrieren. Die Lösemittel entfernen, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wird (0,25 g, Ausbeute 92%). BEISPIEL 3 ETHYL-4-(8-CHLOR-6,11-DIHYDRO-11H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2- b]PYRIDIN-11-YL)-1-PIPERAZINCARBOXYLAT
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung aus Herstellungsbeispiel 7C oben (10 g) (31,9 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und Ethylchlorformiat (3,46 g) (3,19 mmol) wurde in drei Portionen zu der gerührten Lösung hinzugesetzt und die Mischung wurde 1,5 h bei 25ºC gerührt. Die Mischung wurde in Dichlormethan gegossen und das letztgenannte wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Nach Filtration wurde das Dichlormethan bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand einer Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 0,5% (10% konzentriertes Ammoniumhydroxid in Methanol)-Dichlormethan als Elutionsmittel unterzogen, wodurch Verbindung 550.00 erhalten wurde (Ausbeute: 10,18 g, 83%, MH&spplus; 386,4). BEISPIEL 4 PHENYL-4-(8-CHLOR-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA-[1,2- b]PYRIDIN-11-YL)-1-PIPERAZINCARBOXYLAT
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung aus Herstellungsbeispiel 7C oben (5 g) (16,0 mmol) und Phenylchlorformiat (3,24 g) (20,7 mmol) wurden in trockenem Pyridin (30 ml) gelöst und die Mischung wurde bei 25º 23 h gerührt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann Wasser gewaschen. Das Dichlormethan wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde mit Toluol azeotropiert. Das Rohprodukt wurde einer Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 1% (10% konzentriertes Arnmoniumhydroxid in Methanol)-Dichlormethan als Elutionsmittel unterzogen, wodurch die Verbindung 612.00 erhalten wurde (Ausbeute: 6,1 g, 88%, MH&spplus; 434,2). BEISPIEL 6 A.3-PYRIDYLCHLORFORMIAT
  • Eine 1,93 M Lösung von Phosgen in Toluol (20%) (198,3 ml) (382,3 mmol) wurde mit trockenem Dichlormethan (100 ml) verdünnt und die Mischung wurde bei 0º unter einer Argonatmosphäre gerührt. Eine Lösung von 3-Hydroxypyridin (7,27 g) (76,5 mmol) und trockenem Pyridin (8,06 g) (8,25 ml) (101,9 mmol) in trockenem Dichlormethan (200 ml) wurde tropfenweise zu der gerührten Lösung bei 0º über einen Zeitraum von 1 h zugesetzt. Die Mischung wurde bei 0-25ºC weitere 2 h gerührt. Ein Stickstoffstrom wurde durch die Lösung geleitet, um den Hauptteil des Phosgens zu entfernen, und die Lösung wurde dann bis zur Trockene eingedampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde, die im Vakuum 1 h getrocknet und dann in trockenem Dichlormethan (60 ml) und trockenem Pyridin (60 ml) aufgenommen wurde, wodurch eine Stammlösung der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wurde. B. 3-PYRIDYL-4-(8-CHLOR-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYCLOHEP- TA[1,2-b]PYRIDIN-11-YL)-1-PIPERAZINCARBOXYLAT
  • Ein Teil der wie in Beispiel 6A oben beschrieben hergestellten Stammlösung von 3-Pyridylchlorformiat (105 ml) und eine Lösung der in der Überschrift angegebenen Verbindung aus Herstellungsbeispiel 7C oben (7 g) in trockenem Pyridin (30 ml) wurden bei 25ºC 24 h gerührt. Die Lösung wurde bis zur Trockene eingedampft und mit Toluol azeotropiert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann Wasser gewaschen. Das Dichlormethan wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde einer Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 1% (10% konzentriertes Ammoniumhydroxid in Methanol)-Dichlormethan als Elutionsmittel unterzogen, wodurch die Verbindung 610.00 erhalten wurde (Ausbeute: 7,65 g, 79%, MH&spplus; 435,15). BEISPIEL 7 A. (+)-ETHYL-4-(8-CHLOR-6,11-DIHYDRO-11H-BENZO[5,6]CYCLOHEP- TA[1,2-b]PYRIDIN-11(R)-YL)-1-PIPERAZINCARBOXYLAT
  • Das in der Überschrift angegebene R-(+)-Diastereomer aus Herstellungsbeispiel 8 oben wurde mit Ethylchlorformiat unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 3 oben beschrieben umgesetzt, wodurch die Verbindung 602.00 erhalten wurde (Ausbeute: 93%, MH&spplus; 386) B. (-)-ETHYL-4-(8-CHLOR-6,11-DIHYDRO-11H-BENZO[5,6]CYCLOHEP- TA[1,2-b]PYRIDIN-11(S)-YL)-1-PIPERAZINCARBOXYLAT
  • Das in der Überschrift angegebene S-(-)-Diastereomer aus Herstellungsbeispiel 8 oben wurde mit Ethylchlorformiat unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 3 oben beschrieben umgesetzt, wodurch die Verbindung 604.00 erhalten wurde (Ausbeute: 92%, MH&spplus; 386). BEISPIEL 8 A. (+)-3-PYRIDYL-4-(8-CHLOR-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYCLO- HEPTA[1,2-b]PYRIDIN-11(R)-YL)-1-PIPERAZINCARBOXYLAT
  • Das in der Überschrift angegebene R-(+)-Diastereomer aus Herstellungsbeispiel 8 oben wurde mit 3-Pyridylchlorformiat unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 6B oben beschrieben umgesetzt, wodurch die Verbindung 600.00 erhalten wurde (Ausbeute: 71%, MH&spplus; 435). B. (-)-3-PYRIDYL-4-(8-CHLOR-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYCLO- HEPTA[1,2-b]PYRIDIN-11(S)-YL)-1-PIPERAZINCARBOXYLAT
  • Das in der Überschrift angegebene S-(-)-Diastereomer aus Herstellungsbeispiel 8 oben wurde mit 3-Pyridylchlorformiat unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 6B oben beschrieben umgesetzt, wodurch die Verbindung 608.00 erhalten wurde (Ausbeute: 69%, MH&spplus; 435).
    • BEISPIEL 9 8-CHLOR-11-(1-ETHOXYCARBONYL-4-PIPERIDINYL)-11H-BENZO[5,6]- CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDIN 8-CHLOR-11-(1-ETHOXYCARBONYL-4-PIPERIDINYL)-9-ETHYL-11H-BENZO- [5,6] CYCLOHEPTA[1,2-b] PYRIDIN
  • Verbindung 535.00 aus Herstellungsbeispiel 1F (51,15 g, 0,1336 mol) wurde in Trifluormethansulfonsäure (170 ml) gelöst. Die dunkle Mischung wurde 70 h unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und wurde dann in 800 ml einer Eis/Wasser-Aufschlämmung gegossen und die resultierende Mischung wurde gerührt. Der Mischung wurde konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung (175 ml) in kleinen Portionen zugesetzt, so dass die Temperatur der Mischung unter 20ºC lag. Die resultierende basische Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und wurde dann eingedampft, wodurch ein brauner Rückstand erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde in Dichlormethan (750 ml) gelöst und die Lösung auf 0ºC abgekühlt. Ethylchlorformiat (14,8 g, 0,136 mol) wurde über 5 min zugesetzt und die resultierende Mischung bei 0ºC 15 min gerührt. Es wurde gesättigte Natriumbicarbonatlösung (150 ml) zugesetzt und das Kühlbad wurde entfernt. Die resultierende zweiphasige Mischung wurde 3 h schnell gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die Dichlormethanphase wurde durch Kieselgel filtriert. Das Filtrat wurde bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand einer Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von Hexan-Dichlormethan-Aceton 16 : 2,5 : 1,5 bis Hexan-Dichlormethan- Aceton 28 : 7,5 : 4,5 als Elutionsmittel unterzogen, wodurch Verbindung 620.00 (25,02 g, 49%, MH&spplus; 383) und Verbindung 622.00 (4,85 g, 9%, MH&spplus; 411) erhalten wurden. BEISPIEL 10 A. 8-CHLOR-11-(4-PIPERIDINYL)-11H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2- b]PYRIDIN
  • Verbindung 620.00 von Beispiel 9 durch Auflösen in 50%-iger wässriger Schwefelsäure (Vol./Vol.) und Erwärmen für 16 h auf 90º bis 100ºC hydrolysieren. Die abgekühlte saure Mischung wurde mit 25%-iger Natriumhydroxidlösung (Gew./Vol.) neutralisiert. Die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Ethylacetatextrakt wurde mit Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Verdampfen des Ethylacetats lieferten die in der Überschrift angegebene Verbindung (MH&spplus; 311). B. 8-CHLOR-9-ETHYL-11-(4-PIPERIDINYL)-11H-BENZO[5,6]CYCLOHEP- TA[1,2-b] PYRIDIN
  • Verbindung 622.00 von Beispiel 9 hydrolysieren, indem der in Beispiel 10A beschriebenen Vorgehensweise gefolgt wird (Zersetzt sich zwischen 205,7 und 215,4ºC, wobei pro min um 2-3ºC erwärmt wurde). C. 8-CHLOR-9-ETHYL-11-(1-(3-PYRIDYLOXY)CARBONYL-4-PIPERIDI- NYL)-11H-BENZO [5,6] CYCLOHEPTA[1,2-b] PYRIDIN
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung aus Beispiel 10B oben wurde mit 3-Pyridylchlorformiat wie in Beispiel 6B oben beschrieben umgesetzt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung 624.00 erhalten wurde (MH&spplus; 460). BEISPIEL 11 8-CHLOR-11-(1-(3-PYRIDYLOXY)CARBONYL-4-PIPERIDINYL)-11H- BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDIN
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung aus Beispiel 10A oben wurde mit 3-Pyridylchlorformiat wie in Beispiel 6B oben beschrieben umgesetzt, wodurch die Verbindung 626.00 erhalten wurde (MH&spplus; 432, Schmp. 102,1-103,9ºC). BEISPIEL 12 A. 8-CHLOR-11-(1-ETHOXYCARBONYL-4-PIPERIDINYL)-11H- BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDIN-1-OXID
  • Verbindung 620.00 aus Beispiel 9 oben (20,23 g, 52,84 mmol) wurde in Dichlormethan (250 ml) gelöst. 3-Chlorperoxybenzoesäure (1,25 Äquivalente) wurde in einem Anteil zugesetzt und diese Lösung wurde 45 min gerührt. Es wurde Natriumbisulfitlösung (20% (Gew./Vol.)) zugesetzt und die zweiphasige Mischung 30 min schnell gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Eindampfen lieferten die Verbindung 620.02 (21 g, 99%, MH+ 399, Schmp. 78,6-89,4ºC).
    • B. 4,8-DICHLOR-11-(1-ETHOXYCARBONYL-4-PIPERIDINYL)-11H-BENZO- [5,6]CYCLOHEPTA[1,2-B]PYRIDIN (636.00) und 2,8-DICHLOR-11-(1-ETHOXYCARBONYL-4-PIPERIDINYL)-11H-BENZO- [5,6]CYCLOHEPTA[1,2-B]PYRIDIN (640.00)
  • Verbindung 620.02 aus Beispiel 12A (21 g, 53 mmol) oben wurde in wasserfreiem Dichlorethan (250 ml) gelöst und die Lösung auf 0ºC abgekühlt. POCl&sub3; (49,4 g, 0,322 mol) wurde der Dichlorethanlösung tropfenweise über 15 min zugesetzt. Nachdem das POCl&sub3; zugesetzt worden war, wurde die Reaktionsmischung auf 45- 50ºC erwärmt und 18 h gerührt. Es wurde zusätzliches POCl&sub3; (8,2 g) zugesetzt und die Mischung 9 h bis zum Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und einer eisgekühlten, gerührten Lösung von Natriumhydroxid (15% Gew./Vol.) zugesetzt. Die resultierende zweiphasige Mischung wurde 18 h schnell gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, gefolgt von Kochsalzlösung, gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat). Die Mischung wurde filtriert und eingedampft und der Rückstand einer Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 25% Ethylacetat in Hexan bis 45% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel unterzogen. Verbindung 636.00 wurde als ein gelber Feststoff erhalten (5,98 g) und Verbindung 640.00 wurde als ein gelber Feststoff erhalten (1,0 g, M&spplus; 417, Schmp. 77,8-82,5ºC). BEISPIEL 13 A. 4,8-DICHLOR-11-(4-PIPERIDINYL)-11H-BENZO[5,6]CYCLOHEP- TA[1,2-b]PYRIDIN
  • Verbindung 636.00 aus Beispiel 12B wurde unter den in Beispiel 10A oben beschriebenen Bedingungen hydrolysiert, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung erhalten wurde (M&spplus; 345). B. 4,8-DICHLOR-11-(1-(3-PYRIDYLOXY)CARBONYL-4-PIPERIDINYL)- 11H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDIN
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung aus Beispiel 13A oben wurde mit 3-Pyridylchlorformiat umgesetzt, wie in Beispiel 6B oben beschrieben, wodurch Verbindung 638.00 erhalten wurde (M&spplus; 466). BEISPIEL 14 4-(8-Chlor-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin- 11-yliden)-1-piperidinthionkohlensäure, S-Phenylester
  • Das Produkt von Herstellungsbeispiel 1G (2 g, 6,71 mmol) in 25 ml Pyridin lösen. Hierzu Phenylchlorthionoformiat (1,2 ml, 6,96 mmol) und Dimethylaminopyridin (0,2 g, 1,64 mmol) zusetzen. 4 h auf 50ºC erwärmen, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 16 h. Unter Vakuum aufkonzentrieren, mit wässriger Ammoniumchloridlösung verdünnen und mit Dichlormethan extrahieren. Die organische Phase über Natriumsulfat trocknen und unter Vakuum aufkonzentrieren. Den Rückstand einer Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat und Hexan unterziehen, wodurch Verbindung 595.00 als ein weißer Feststoff erhalten wird. Schmp. = 175-177ºC. Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;N&sub2;OSCl; C, 69,86; H, 5,19; N, 6,27. Gefunden; C, 69,84; H, 5,22; N, 6,30. SIMS-MS = 446,8.
    • BEISPIEL 15 ETHYL-4-[4-[(1H-BENZOTRIAZOL-1-YL)OXY]-8-CHLOR-5,6-DIHYDRO- 11H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA{1,2-b]PYRIDIN-11-YLIDEN]-1-PIPERIDINCARBAMAT
  • Zu einer Lösung von Verbindung 596.00 von Herstellungsbeispiel 5 (1,5 g) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) wurde 1- Hydroxybenzotriazol (1,5 g) zugesetzt. Nach Rühren für 14 Tage bei 25ºC wurde Natriumhydrid (0,84 g, 60% in Mineralöl) zugesetzt und nach weiteren 24 h wurde die Mischung in Wasser gegossen. Eine Filtration lieferte die Verbindung 654.00 (Ausbeute: 1,7 g, 89%, Schmp. = 181,5-183,900; MH&spplus; 516).
    • BEISPIEL 16 ETHYL-4-[4-HYDROXY-8-CHLOR-5,6-DIHYDRO-11H-BENZO[5,6]CYCLOHEP- TA[1,2-b]PYRIDIN-11-YLIDEN]-1-PIPERIDINCARBOXYLAT
  • Zu einer Lösung von Verbindung 654.00 von Beispiel 15 (0,15 g) und Eisessig (5 ml) wurde Zinkstaub (0,2 g) zugesetzt. Nach Rühren für 1 h bei 25ºC wurde die Mischung durch Celite filtriert und das Filtrat im Vakuum auf konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, wodurch Verbindung 646.00 erhalten wurde (Ausbeute: 0,11 g, 95%, MH&spplus; 399). BEISPIEL 17 3-PYRIDYL-4-(4,8-DICHLOR-5,6-DIHYDRO-11H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA- [1,2-b]PYRIDIN-11-YLIDEN)-1-PIPERIDINCARBOXYLAT
  • Ein Teil der wie in Beispiel 6A beschrieben hergestellten Stammlösung von 3-Pyridylchlorformiat (62 ml von 0,144 M in Pyridin) und das 4,8-Dichlorprodukt aus Herstellungsbeispiel 4C (2,2 g) wurden bei 25ºC 6 Tage gerührt. Die Lösung wurde bis zur Trockene eingedampft und mit Toluol azeotropiert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie Kieselgel) unter Verwendung von 3% Methanol-Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, wodurch Verbindung 644.00 erhalten wurde (Ausbeute: 1,6 g, 54%, MH&spplus; 466).
    • BEISPIEL 18 3-PYRIDYL-4-[4-[(1H-BENZOTRIAZOL-1-YL)OXY]8-CHLOR-5,6-DIHYDRO- 11H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDIN-11-YLIDEN]-1-PIPERIDIN- CARBOXYLAT
  • Zu einer Lösung von Verbindung 644.00 von Beispiel 17 (1,42 g) in trockenem Dimethylformamid (50 ml) wurden 1-Hydroxybenzotriazol (3 g) und Natriumhydrid (0,4 g, 60% in Mineralöl) zugesetzt. Die Lösung wurde bei 25ºC unter Stickstoff gerührt, während sie mit einer 200 Watt-Lampe 60 h bestrahlt wurde. Die Reaktionsmischung wurde in 1 N wässriges Natriumhydroxid gegossen und eine Filtration lieferte die Verbindung 656.00 (Ausbeute: 1,8 g, 100%, MH&spplus; 565).
    • BEISPIEL 19 3-PYRIDYL-4-[4-HYDROXY-8-CHLOR-5,6-DIHYDRO-11H-BENZO[5,6]- CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDIN-11-YLIDEN]-1-PIPERIDINCARBOXYLAT
  • Zu einer Lösung von Verbindung 656.00 von Beispiel 18 (1,54 g) und Eisessig (50 ml) wurde Zinkstaub (1,8 g) zugesetzt. Nach Rühren bei 25ºC für 1 h wurde die Mischung durch Celite filtriert und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, wodurch Verbindung 648.00 erhalten wurde (Ausbeute: 0,6 g, 46%, MH&spplus; 448). BEISPIEL 24 A. 8-CHLOR-6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDINYL)-5H-BENZO[5,6]CYCLO- HEPTA[1,2-b]PYRIDIN (Produkt A) und 6,11-DIHYDRO-11-(4-PIPERIDINYL)-5H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA- [1,2-b]PYRIDIN (Produkt B)
  • Zu einer Lösung von 66,27 g (0,21 mol) 4-(8-Chlor-5,6-dihydro- 11H-benzo[5,6]cyclohepta(1,2-b]pyridin-11-yliden)-piperidin (Produkt aus Herstellungsbeispiel 1 Beispiel, Schritt G) in THF (1 l) wurde Lithiumaluminiumhydrid (24,32 g, 0,64 mol) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und ~3 l Diethylether werden zugesetzt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von gesättigter Natriumsulfatlösung, bis sich ein weißgraues Präzipitat bildet. Dann wurde Magnesiumsulfat der abgetrennten organischen Phase zugesetzt und 30 min gerührt. Alle flüchtigen Stoffe wurden dann entfernt und die resultierende rohe Mischung wurde einer Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Elution mit 10% mit Ammoniak gesättigtes Methanol in Methylenchlorid unterzogen. Das erhaltene Material enthielt sowohl dis gewünschte Verbindung als auch die Deschlor-Verbindung. Eine Trennung an HPLC unter Verwendung einer Umkehrphasensäule und unter Elution mit 40% Methanol-Wasser lieferte die gewünscht en Verbindungen als weiße Feststoffe (Schmp. des Produkts A = 95,2-96,1ºC; Schmp. des Produkts B = 145,1 - 145,7ºC). B. ETHYL-4-(8-CHLOR-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA- [1,2-b]PYRIDIN-11-YL)-1-PIPERIDINCARBOXYLAT
  • 8-Chlor-6,11-dihydro-11-(4-piperidinyl)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin (Produkt aus Herstellungsbeispiel 24a) (4,18 g, 13 mmol) wurde in Toluol (175 ml) gelöst. Ethylchlorformiat (11,6 g, 110 mmol, 10,2 ml) wurde dann zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf 120ºC erwärmt. Alle flüchtigen Stoffe wurden abgestreift und das Rohprodukt wurde an einer Kieselgelsäule unter Elution mit 50% Ethylacetat-Hexane gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde (MH&spplus; 385).
    • BEISPIEL 28
  • Durch Verwendung des passend substituierten, in Tabelle 2 aufgelisteten Chlorformiats anstelle von Ethylchlorformiat in Schritt F von Herstellungsbeispiel 1 und unter Einsetzen von im wesentlichen der gleichen Chemie, die in Beispiel 1F beschrieben worden ist, werden die Produkte in Tabelle 2 hergestellt. In den meisten Fällen werden die Produkte durch Flash- Chromatographie gereinigt. TABELLE 2
    • BEISPIEL 29 ETHYL-4-[3-BROM-4-HYDROXY-8-CHLOR-5,6-DIHYDRO-11H-BENZO[5,6]- CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDIN-11-YLIDEN]-1-PIPERIDINCARBOXYLAT
  • Zu einer Lösung von Verbindung 646.00 aus Beispiel 16 (0,08 g) und Eisessig (5 ml) wurde 2 M Brom-Essigsäurelösung (0,2 ml) bei 25ºC unter N&sub2; zugesetzt. Nach 3 Tagen wurde die Lösung im Vakuum aufkonzentriert, dann mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, wodurch die Verbindung 660.00 erhalten wurde (0,02 g, 23%, MH&spplus; 477). BEISPIEL 30 3-PYRIDYL-4-[3-BROM-4-HYDROXY-8-CHLOR-5,6-DIHYDRO-11H- BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2-b]PYRIDIN-11-YLIDEN]-1- PIPERIDINCARBOXYLAT
  • Zu einer Lösung von Verbindung 648.00 aus Beispiel 19 (0,02 g) und Eisessig (1 ml) wurde eine 2 M Brom-Essigsäurelösung (0,04 ml) bei 25ºC unter N&sub2; zugesetzt. Nach 10 min wurden Wasser und zusätzliche 3 Tropfen der Brom-Essigsäurelösung zugesetzt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und mehrere Male mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch Verbindung 662.00 erhalten wurde (0,02 g, 92%, MH&spplus; 526). BEISPIEL 31 A. 4-(8-CHLOR-3-NITRO-5,6-DIHYDRO-11H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA- [1,2-b]PYRIDIN-11-YLIDEN)-1-PIPERIDIN-1-CARBONSÄUREETHYLESTER
  • Tetrabutylammoniumnitrat (4,98 g, 16,3 mmol) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und dann wurde Trifluoressigsäureanhydrid (3,12 g, 14,9 mmol, 2,1 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt und dann (durch Kanülierung) einer Lösung von 4-(8-Chlor-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yliden)-1-piperidin-1-carbonsäureethylester (5,69 g, 14,9 mmol) in Methylenchlorid (35 ml), die ebenfalls auf 0ºC abgekühlt worden war, zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 3 h gerührt und dann ließ man sie sich über Nacht auf Raumtemperatur (25ºC) erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (60 ml) extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, wodurch ein halbfestes Material erhalten wurde, das einer Chromatographie an Kieselgel unter Elution zuerst mit 10% und dann 20% Ethylacetat-Hexan unterzogen wurde. Eine Entfernung der organischen Lösemittel ergab die in der Überschrift angegebene Verbindung in 44%-iger Ausbeute als einen leichten gelben Feststoff. Schmp. = 90,4 - 91,0ºC, MH&spplus; 428. B. 4-(8-CHLOR-3-AMINO-5,6-DIHYDRO-11H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA- [1,2-bJPYRIDIN-11-YLIDEN)-1-PIPERIDIN-1-CARBONSÄUREETHYLESTER
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung aus Beispiel 31A (5,99 g, 14 mmol) wurde in 85%-igem wässrigem Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden Eisenfeilspäne (7,01 g, 125,57 mmol) und Calciumchlorid (0,69 g, 6,29 mmol) zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 16 h unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Bett von Celite filtriert, während sie heiß war, und die Celite wurde mit heißem Ethanol (700 ml) gewaschen. Die Ethanollösung wurde dann mit Aktivkohle (2,4 g) entfärbt und dann durch Celite filtriert. Ethanol wurde dann mittels Rotationsverdampfer verdampft, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung in 100%-iger Ausbeute als ein gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde. Schmp. = 102,4 - 103,1ºC, MH&spplus; 398. C. 4-(8-CHLOR-3-BROM-5,6-DIHYDRO-11H-BENZO[5,6]CYCLOHEPTA[1,2- b]PYRIDIN-11-YLIDEN)-1-PIPERIDIN-1-CARBONSÄUREETHYLESTER
  • Die in der Überschrift angegebene Verbindung aus Beispiel 31B (3,00 g, 7,60 mmol) wurde in Bromwasserstoffsäure (48%, 30 ml) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde auf -5ºC abgekühlt (Eis- Ethylenglycol-Bad) und Brom (2 ml) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei -5ºC 15 min gerührt. In Wasser (15 ml) gelöstes Natriumnitrit (1,57 g, 22,8 mmol) wurde der Reaktionsmischung langsam zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann 45 min gerührt und dann mit 40%-iger NaOH auf pH ~10 gequericht. Die wässrige Phase wurde dann mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatfraktionen wurden über Natriumsulfat getrocknet und dann aufkonzentriert, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung in 83%- iger Ausbeute als leichter brauner Feststoff erhalten wurde. Schmp. = 146 - 148ºC, MH&spplus; 463.
    • BEISPIEL 32
  • Eine Verbindung der Formel:
  • wurde aus der in der Überschrift angegebenen Verbindung von Herstellungsbeispiel 10 durch Umsetzung mit Phenylchlorformiat durch im wesentlichen dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 4 beschrieben in 89%-iger Ausbeute hergestellt. MH&spplus; 432.
    • BEISPIEL 33
  • Eine Verbindung der Formel:
  • wurde im wesentlichen wie in Beispiel 2D-H beschrieben umgesetzt, um die Zwischenstufe
  • herzustellen, welche Zwischenstufe mit der in der Überschrift angegebenen Verbindung von Beispiel 6A umgesetzt wurde, wodurch, durch im wesentlichen dieselbe Vorgehensweise wie in Beispiel 6B beschrieben, die Verbindung
  • erhalten wurde, MH&spplus; 404. Das Ausgangsketon ist eine bekannte Verbindung, die durch das in The Journal of Organic Chemistry, 1990, 55, S. 3341-3350, von Piwinski, J.J.; Wong, J.K.; Chan, T.-M.; Green, M.J.; und Ganguly, A.K., beschriebene Verfahren hergestellt werden kann.
    • ASSAYS 1. in vitro-Enzymassays: Hemmung von Farnesylproteintransferase und Geranylgeranylproteintransferase
  • Sowohl Farnesylproteintransferase (FPT) als auch Geranylgeranylproteintransferase (GGPT) I wurden aus Rattenhirn durch Ammoniumsulfatfraktionierung, gefolgt von Q-Sepharose (Pharmacia Inc.)-Anionenaustauschchromatographie im wesentlichen wie von Yokoyama et al. (Yokoyama, K., et al., (1991), A protein geranylgeranyltransferase from bovine brain: Implications for protein prenylation specificity, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 5302-5306, deren Offenbarung in diese Unterlagen unter Bezugnahme auf diese aufgenommen wird) beschrieben, partiell gereinigt. Menschliche Farnesylproteintransferase wurde auch in E. coli unter Verwendung von cDNA-Klonen, die sowohl die α- als auch die β-Untereinheit kodierten, exprimiert. Die verwendeten Verfahren waren ähnlich zu jenen, die veröffentlicht worden sind (Omer, C., et al., (1993), Characterization of recombinant human farnesyl protein transferase: Cloning, expression, farnesyl diphosphate binding, and functional homology with yeast prenyl-protein transferases, Biochemistry 32: 5167- 5176). Menschliche Farnesylproteintransferase wurde aus der löslichen Proteinfraktion von E. coli wie oben beschrieben partiell gereinigt. Die hier offenbarten tricyclischen Farnesylproteintransferaseinhibitoren hemmten sowohl das menschliche als auch das Rattenenzym mit ähnlicher Wirkungsstärke. Zwei Formen von val¹²-Ha-Ras-Protein wurden als Substrate für diese Enzyme hergestellt, die sich in ihrer carboxyterminalen Sequenz unterschieden. Eine Form endete mit Cystein-Valin- Leucin-Serin (Ras-CVLS), die andere mit Cystein-Valin-Leucin- Leucin (Ras-CVLL). Ras-CVLS ist ein Substrat für die Farnesylproteintransferase, wohingegen Ras-CVLL ein Substrat für Geranylgeranylproteintransferase I ist. Die diese Proteine kodierenden cDNAs waren so konstruiert, dass die Proteine eine aminoterminale Verlängerung von 6 Histidinresten enthalten. Beide Proteine wurden in Escherichia coli exprimiert und unter Verwendung von Metallchelataffinitätschromatographie gereinigt. Die radioaktiv markierten Isoprenylpyrophosphatsubstrate [³H]-Farnesylpyrophosphat und [³H]-Geranylgeranylpyrophosphat wurden von DuPont/New England Nuclear erworben.
  • Es sind mehrere Methoden zum Messen von Farnesylproteintransferaseaktivität beschrieben worden (Reiss et al., 1990, Cell 62: 81; Schaber et al., 1990, J. Biol. Chem. 265: 14701; Manne et al., 1990, PNAS 87: 7541; und Barbacid & Manne, 1993, U.S.- Patent Nr. 5,185,248). Die Aktivität wurde bestimmt, indem der Transfer von [³H]-Farnesyl aus [³H]-Farnesylpyrophosphat auf Ras-CVLS unter Verwendung von Bedingungen ähnlich zu jenen, die von Reiss et al., 1990 (Cell 62: 81) beschrieben worden sind, gemessen wird. Die Reaktionsmischung enthielt 40 mM Hepes, pH 7,5, 20 mM Magnesiumchlorid, 5 mM Dithiothreitol, 0,25 uM [³H]-Farnesylpyrophosphat, 10 ul Q-Sepharose-gereinigte Farnesylproteintransferase, die angegebene Konzentration an tricyclischer Verbindung oder Dimethylsulfoxid (DMSO)- Trägerkontrolle (Endkonzentration 5% DMSO) und 5 uM Ras-CVLS in einem Gesamtvolumen von 100 ul. Man ließ die Reaktion bei Raumtemperatur 30 min fortschreiten und stoppte diese dann mit 0,5 ml 4% Natriumdodecylsulfat (SDS), gefolgt von 0,5 ml kalter 30%-iger Trichloressigsäure (TCA). Man ließ Proben 45 min auf Eis stehen und präzipitiertes Ras-Protein wurde dann auf GF/C-Filterpapiervliesen unter Verwendung eines Brandel- Zellerntegeräts gesammelt. Filtervliese wurden einmal mit 6% TCA, 2% SDS gewaschen und die Radioaktivität wurde in einem Wallac 1204-Betaplate BS-Flüssigkeitsszintillationszähler gemessen. Die prozentuale Hemmung wurde bezogen auf die DMSO- Trägerkontrolle berechnet.
  • Der Geranylgeranylproteintransferase I-Assay war im wesentlichen identisch zu dem oben beschriebenen Farnesylproteintransferaseassay mit zwei Ausnahmen: [³H]-Geranylgeranylpyrophosphat ersetzte Farnesylpyrophosphat als Isoprenoiddonor und Ras-CVLL war der Proteinakzeptor. Dieser ist ähnlich zu dem von Casey et al. (Casey, P. J., et al., (1991), Enzymatic modification of proteins with a geranylgeranyl isoprenoid, Proc. Natl. Acad. Sci, USA 88: 8631-8635, deren Offenbarung in diese Unterlagen unter Bezugnahme auf diese aufgenommen wird) berichteten Assay.
    • 2. Auf Zellen basierender Assay:
  • Eine vorübergehende Expression von val¹²-Ha-Ras-CVLS und val¹²-Ha-Ras-CVLL in COS- Affennierenzellen: Wirkung von Farnesylproteintransferasehemmern auf die Ras-Prozessierung und auf eine gestörte Zellvermehrung, die durch transformierendes Ras induziert wird.
  • COS-Affennierenzellen wurden durch Elektroporation mit dem Plasmid pSV-SPORT (Gibco/BRL), das ein entweder Ras-CVLS oder Ras-CVLL kodierendes cDNA-Insert enthielt, transfiziert, was zu einer vorübergehenden Überexpression eines Ras-Substrats für jeweils entweder Farnesylproteintransferase oder Geranylgeranylproteintransferae I führte (siehe oben).
  • Nach der Elektroporation wurden Zellen in Gewebekulturplatten mit 6 Vertiefungen, die 1,5 ml Dulbecco's modified Eagle's Medium (GIBCO, Inc.), ergänzt mit 10% fötalem Kälberserum und den passenden Farnesylproteintransferasehemmern, enthielten, ausplattiert. Nach 24 h wurden die Medien entfernt und es wurde erneut frisches Medium, das die passenden Arzneimittel enthielt, zugesetzt.
  • 48 h nach der Elektroporation wurden die Zellen unter dem Mikroskop untersucht, um eine gestörte Zellvermehrung, die durch transformierendes Ras induziert wird, zu überprüfen. Transformierendes Ras exprimierende Zellen werden stärker abgerundet und brechend ("refractile") und überwachsen die Monolayer, was an den transformierten Phänotyp erinnert. Die Zellen wurden dann photographiert, zweimal mit 1 ml kalter Phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen und aus der Platte durch Abkratzen mit einem Gummiwischer in 1 ml eines Puffers, der 25 mM Tris, pH 8,0; 1 mM Ethylendiamintetraessigsäure; 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid; 50 uM Leupeptin und 0,1 pH Pepstatin enthielt, entfernt. Zellen wurden durch Homogenisierung lysiert und Zellrückstände wurden durch Zentrifugation bei 2000 · g für 10 min entfernt.
  • Zelluläres Protein wurde durch Zugabe von eiskalter Trichloressigsäure präzipitiert und in 100 ul SDS-Elektrophoreseprobenpuffer erneut gelöst. Proben (5-10 ul) wurden auf 14% -Polyacrylamid-Minigele (Novex, Inc.) aufgeladen und einer Elektrophorese unterzogen, bis der der Verfolgung dienende Farbstoff sich der Unterkante des Gels näherte. Die auf den Gelen aufgetrennten Proteine wurden für einen Immunnachweis mittels Elektroblotting auf Nitrocellulosemembranen transferiert.
  • Membranen wurden durch Inkubation über Nacht bei 4ºC in PBS, die 2,5% Trockenmilch und 0,5% Tween-20 enthielt, blockiert und dann mit einem Ras-spezifischen monoklonalen Antikörper, Y13-259 (Furth, M.E., et al., (1982), Monoclonal antibodies to the p21 products of the transforming gene of Harvey murine sarcome virus and of the cellular ras gene family, J. Virol. 43: 294-304) in PBS, enthaltend 1% fötales Kälberserum, 1 h bei Raumtemperatur inkubiert. Nach dem Waschen wurden Membranen 1 h bei Raumtemperatur mit einer 1 : 5000-Verdünnung von sekundärem Antikörper, Kaninchen-anti-Ratte-IgG, konjugiert an Meerrettich-Peroxidase, in PBS, enthaltend 1% fötales Kälberserum, inkubiert. Die Anwesenheit von prozessiertem und unprozessiertem Ras-CVLS oder Ras-CVLL wurde unter Verwendung eines kolorimetrischen Peroxidasereagens (4-Chlor-1-naphthol), wie vom Hersteller (Bio-Rad) beschrieben, nachgewiesen.
    • 3. Zellrasen ("Cell Mat")-Assay
  • Normale menschliche HEPM-Fibroblasten wurden in 3,5 cm-Platten in einer Dichte von 5 · 104 Zellen/Platte in 2 ml Vermehrungsmedium ausgesät und 3-5 Tage inkubiert, um Konfluenz zu erreichen. Das Medium wurde aus jeder Platte angesaugt und die Indikator-Tumorzellen, menschliche T24-BAG4-Blasenkarzinomzellen, die ein aktiviertes H-ras-Gen exprimieren, wurden auf die Fibroblasten-Monolayer in einer Dichte von 2 · 10³ Zellen/Platte in 2 ml Vermehrungsmedium ausgesät und man ließ sie sich über Nacht anheften. Eine Verbindungsinduzierte Koloniehemmung wurde durch Zugabe von Reihenverdünnungen von Verbindung direkt in das Vermehrungsmedium 24 h nach dem Aussäen der Tumorzellen und Inkubieren der Zellen für weitere 14 Tage, um eine Kolonienbildung zu ermöglichen, untersucht. Die Assays wurden beendet durch zweimaliges Spülen der Monolayer mit Phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS), Fixieren der Monolayer mit einer 1%-igen Glutaraldehydlösung in PBS, dann Sichtbarmachen der Tumorzellen durch Anfärben mit X-Gal (Price, J., et al., Lineage analysis in the vertebrate nervous system by retrovirus-mediated gene transfer, Proc. Natl. Acad. Sci. 84; 156-160 (1987)). In dem Koloniehemmungsassay wurden die Verbindungen auf der Grundlage von zwei IC&sub5;&sub0;-Werten ausgewertet: die Konzentration von Arzneimittel, die benötigt wird, um die Zunahme der Tumorzellenanzahl um 50% zu verhindern (tIC50), und die Konzentration von Arzneimittel, die benötigt wird, um die Dichte von Zellen, die der Zellrasen umfasst, um 50% zu verringern (mIC&sub5;&sub0;). Beide IC&sub5;&sub0;-Werte wurden erhalten, indem die Dichte der Tumorzellen und Rasenzellen durch Sichtprüfung und Auszählen der Zellen pro Kolonie und der Anzahl von Kolonien unter dem Mikroskop bestimmt wurde. Der therapeutische Index der Verbindung wurde quantitativ als das Verhältnis von mIC&sub5;&sub0;/tIC&sub5;&sub0; ausgedrückt, wobei Werte, die größer als 1 sind, Tumor-Zielspezifität anzeigen. TABELLE 3 FPT-HEMMUNG TABELLE 3 - Fortsetzung
  • Verbindung 678.00 hat die folgende Struktur:
  • Die GGPT-IC&sub5;&sub0; (uM) für Verbindung 618.00 war > 50. TABELLE 4 HEMMUNG DER TUMORZELLVERMEHRUNG - RASENASSAY
    • ERGEBNISSE 1. Enzymologie
  • Die Daten zeigen, dass die Verbindungen der Erfindung Inhibitoren der Ras-CVLS-Farnesylierung durch partiell gereinigte Farnesylproteintransferase (FPT) aus Ratten- und menschlichem Hirn sind. Die Daten zeigen auch, dass es Verbindungen der Erfindung gibt, die als starke (IC&sub5;&sub0; < 10 uM) Inhibitoren der Ras-CVLS-Farnesylierung durch partiell gereinigte Rattenhirn- Farnesylproteintransferase (FPT) angesehen werden können -- siehe Tabelle 3.
  • Die Daten zeigen auch, dass Verbindungen der Erfindung schlechtere Inhibitoren der Geranylgeranylproteintransferase (GGPT), die unter Verwendung von Ras-CVLL als Isoprenoidakzeptor getestet worden ist, sind. Die untersuchten Verbindungen waren als Geranylgeranyltransferaseinhibitoren in einer Konzentration von 20 ug/ml inaktiv oder schwach aktiv. Beispielsweise hemmt die Verbindung 500.00 GGPT in einer Konzentration von 50 uM zu 7% und ist hinsichtlich einer FPT-Hemmung mindestens 31-fach selektiver. Als ein anderes Beispiel ist Verbindung 530.00 gegenüber GGPT in einer Konzentration von 49 uM inaktiv und ist hinsichtlich einer FPT-Hemmung mindestens 13- fach selektiver. Diese Selektivität ist für das therapeutische Potential der in den Verfahren dieser Erfindung verwendeten Verbindungen wichtig und erhöht das Potential, dass die Verbindungen selektive vermehrungshemmende Eigenschaften gegenüber Ras-transformierten Zellen aufweisen werden.
    • 2. Auf Zellen basierende: COS-Zellen- und Zellrasen-Assays
  • Immunblotanalysen des in Ras-transfizierten COS-Zellen exprimierten Ras-Proteins zeigten, dass die Farnesyltransferaseinhibitoren dieser Erfindung die Ras-CVLS-Prozessierung hemmen, was eine Anhäufung von unprozessiertem Ras verursacht (Tabelle 3). Beispielsweise hemmen die Verbindungen 500.00 und 530.00 die Ras-CVLS-Prozessierung mit IC&sub5;&sub0;-Werten im Bereich von 10- 100 uM. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Verbindungen Farnesylproteintransferase in intakten Zellen hemmen können, und zeigen deren Potential, die Zelltransformation durch aktivierte Ras-Onkogene zu blockieren. Eine mikroskopische und photographische Untersuchung der Ras-transfizierten COS-Zellen nach einer Behandlung mit Verbindung 530.00 zeigte, dass sie auch Phänotypveränderungen, die durch die Expression von onkogenem Ras induziert werden, blockierten. Zellen, die onkogenes Ras- CVLS exprimieren, überwuchsen die Monolayer und bildeten dichte Foci von Zellen. Diese Reaktion auf onkogenes Ras-CVLS wurde durch Verbindung 530.00 in dem 10-100 uM-Bereich gehemmt.
  • Verbindungen dieser Erfindung hemmten ebenfalls die Vermehrung von Ras-transformierten Tumorzellen in dem Rasenassay. Beispielsweise hemmte die Verbindung 530.00 mit einem IC&sub5;&sub0;-Wert von 12,5 uM. Diese Verbindung zeigte nur zytotoxische Aktivität gegen die Monolayer von normalen Zellen bei höheren Konzentrationen (IC&sub5;&sub0; von 100 uM). Einige in diesem Assay untersuchte Verbindungen wiesen nur schwache (515.00, 612.00, 614.00, 618.00 und 642.00) oder keine (500.00) selektive antiproliferative Aktivität gegenüber Ras-transformierten Zellen gegenüber normalen Zellen auf.
    • In vivo-Antitumor-Studien
  • Tumorzellen (5 · 10&sup5; bis 8 · 10&sup6; M27 [Maus-Lewis-Lungenkarzinom], A431 [menschliches Plattenepithelkarzinom] oder SW620 [menschliches Kolonadenokarzinom (Lymphknotenmetastasen)]) werden als Inokulum subkutan in die Flanke von 5-6 Wochen alten weiblichen nu/nu-Mäusen ohne Thymus eingebracht. Für das C-f-1- [Maus-Fibroblasten, transformiert mit dem c-fos-Onkogen] -Tumormodell werden 2 mm³-Tumorfragmente subkutan in die Flanke von 5-6 Wochen alten weiblichen nu/nu-Mäusen ohne Thymus transplantiert. Tumore tragende Tiere werden ausgewählt und randomisiert, wenn die Tumore sich etabliert haben. Die Tiere werden mit Träger (Beta-Cyclodextran für i.p. oder Maisöl für p.o.) allein oder mit Verbindungen in Träger zweimal täglich (BID) 5 (1-5) oder 7 (1-7) Tage pro Woche für 2 (x2) oder 4 (x4) Wochen behandelt. Die prozentuale Hemmung des Tumorwachstums bezogen auf die Trägerkontrollen werden durch Tumormessungen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 angegeben. TABELLE 5 IN VIVO-ANTITUMOR-ERGEBNISSE
  • Zusätzliche Ergebnisse für die Verbindung der Formel 530.00 sind: (a) in der SW620-Zelllinie war bei einer Dosis von 100 MPK für einen zeitlichen Ablauf von po, 10/Wo., x4 (10-mal pro Woche für 4 Wochen) die durchschnittliche prozentuale Tumorhemmung 57; und (b) in der M27-Zelllinie war bei einer Dosis von 100 MPK für einen zeitlichen Ablauf von po, 14/Wo., x4 (14-mal pro Woche für 4 Wochen) die durchschnittliche prozentuale Tumorhemmung 37.
  • Zum Herstellen von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus den durch diese Erfindung beschriebenen Verbindungen können inerte pharmazeutisch verträgliche Träger entweder fest oder flüssig sein. Präparate in fester Form umfassen Pulver, Tabletten, dispergierbares Granulat, Kapseln, Oblatenkapseln und Zäpfchen. Die Pulver und Tabletten können ungefähr 5 bis ungefähr 70 Prozent Wirkstoff enthalten. Geeignete feste Träger sind in diesem Fachgebiet bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose. Tabletten, Pulver, Oblatenkapseln und Kapseln können als feste Dosierungsformen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, verwendet werden.
  • Zum Herstellen von Zäpfchen wird zuerst ein bei niedriger Temperatur schmelzendes Wachs, wie eine Mischung von Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, geschmolzen und der Wirkstoff wird darin homogen dispergiert, wie durch Rühren. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in Formen geeigneter Größe gegossen, abkühlen gelassen und verfestigt sich dadurch.
  • Präparate in flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Als ein Beispiel können Wasser- oder Wasser- Propylenglycol-Lösungen für eine parenterale Injektion erwähnt werden.
  • Präparate in flüssiger Form können auch Lösungen für eine intranasale Verabreichung umfassen.
  • Aerosolpräparate, die für eine Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform umfassen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, wie einem inerten verdichteten Gas, vorliegen können.
  • Auch umfasst werden Präparate in fester Form, die dazu gedacht sind, kurz vor einer Verwendung in Präparate flüssiger Form für eine entweder orale oder parenterale Verabreichung umgewandelt zu werden. Solche flüssigen Formen umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch transdermal abgebbar sein. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen und können in einem transderxnalen Pflaster des Matrix- oder Reservoir-Typs, wie sie in diesem Fachgebiet für diesen Zweck üblich sind, enthalten sein.
  • Vorzugsweise wird die Verbindung oral verabreicht.
  • Vorzugsweise liegt das pharmazeutische Präparat in Einheitsdosisform vor. In einer solchen Form ist das Präparat in Einheitsdosen aufgeteilt, die angemessene Mengen des Wirkstoffs, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen, enthalten.
  • Die Menge an Wirkstoff in einer Einheitsdosis des Präparats kann variiert oder von ungefähr 0,1 mg bis 1000 mg, mehr bevorzugt von ungefähr 1 mg bis 300 mg gemäß der jeweiligen Anwendung angepasst werden.
  • Die genaue eingesetzte Dosierung kann abhängig von den Erfordernissen des Patienten und der Schwere des behandelten Leidens variiert werden. Eine Bestimmung der korrekten Dosierung für eine jeweilige Situation liegt innerhalb der Fachkenntnisse auf diesem Fachgebiet. Im allgemeinen wird eine Behandlung mit kleineren Dosierungen, die geringer als die optimale Dosis der Verbindung sind, begonnen. Danach wird die Dosierung um kleine Anteile erhöht, bis unter den Umständen die optimale Wirkung erreicht wird. Aus Bequemlichkeitsgründen kann die gesamte tägliche Dosis aufgeteilt und in Anteilen während des Tags verabreicht werden, sofern gewünscht.
  • Die Menge und Häufigkeit der Verabreichung der Verbindungen der Erfindung und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Klinikers unter Berücksichtigung solcher Faktoren, wie Alter, Zustand und Größe des Patienten wie auch der Schwere der behandelten Symptome, reguliert werden. Ein typischer empfohlener Dosierungsplan ist eine orale Verabreichung von 10 mg bis 2000 mg/Tag, vorzugsweise 10 bis 1000 mg/Tag, in zwei bis vier aufgeteilten Dosen, um Tumorwachstum zu blockieren. Die Verbindungen sind, wenn sie innerhalb dieses Dosierungsbereichs verabreicht werden, nicht-toxisch.
  • Das Folgende sind Beispiele von pharmazeutischen Dosierungsformen, die eine Verbindung der Erfindung enthalten. Der Umfang der Erfindung in diesem Aspekt der pharmazeutischen Zusammensetzungen soll durch die bereitgestellten Beispiele nicht beschränkt werden. Pharmazeutische Dosierungsform Beispiele BEISPIEL A Tabletten
    • Herstellungsverfahren
  • Positionen Nr. 1 und 2 in einem geeigneten Mischer 10-15 min mischen. Die Mischung mit Position Nr. 3 granulieren. Die feuchten Körnchen durch ein grobes Sieb (z. B. ¹/&sub4;", 0,63 cm) mahlen, sofern erforderlich. Die feuchten Körnchen trocknen. Die getrockneten Körnchen, sofern erforderlich, sieben und mit Position Nr. 4 mischen und 10-15 min mischen. Position Nr. 5 zugeben und 1-3 min mischen. Die Mischung auf einer geeigneten Tablettiermaschine zu passender Größe und passendem Gewicht verdichten. BEISPIEL B Kapseln
    • Herstellungsverfahren
  • Position Nr. 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer 10-15 min mischen. Position Nr. 4 zugeben und 1-3 min mischen. Die Mischung auf einer geeigneten Verkapselungsmaschine in geeignete zweiteilige Hartgelatinekapseln füllen.

Claims (25)

1. Verwendung einer Verbindung der Formel 1.0 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Inhibierung der Farnesyl-Transferase:
oder eines pharmazeutischen verträglichen Salzes oder Solvates derselben, worin:
a N ist und b, c und d Kohlenstoff darstellen;
jedes R¹ und jedes R² unabhängig voneinander aus H, Halogen, Benzotriazol-1-yloxy oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ausgewählt wurden;
R³ und R&sup4; dieselbe oder eine unterschiedliche Gruppe darstellen und jede unabhängig voneinander H, Halogen oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl darstellen;
R¹&sup6; und R¹&sup8; H und F respektive oder F und H respektive darstellen, wenn die Bindung an X eine Einfachbindung ist und X Kohlenstoff ist; oder
sowohl R¹&sup6; als auch R¹&sup8; H darstellen, wenn die Bindung an X eine Einfachbindung ist;
X N oder C darstellt, wobei C gegebenenfalls eine Doppelbindung an das Kohlenstoffatom 11 aufweisen kann (durch die gepunktete Linie dargestellt);
die gepunktete Linie zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung darstellt, so dass, wenn eine Doppelbindung vorliegt, A und B unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-Cc-Alkoxy darstellen, und wenn keine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 vorliegt, A und B unabhängig voneinander H&sub2;, (-H und -OH) oder =O darstellen;
Z O darstellt; und
R -SR&sup6;&sup5; oder -OR&sup6;&sup5; darstellt, worin R&sup6;&sup5; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl oder Phenyl substituiert mit einem oder mehreren aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Phenoxy, CF&sub3;, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl amino, C&sub1;-C&sub6;-Dialkylamino oder -COOR¹&sup0; (worin R¹&sup0; H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist), 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Pyridyl-Noxid, 4-Pyridyl-N-oxid, 3-Piperidyl, 4-Piperidyl, 3-N-substituiertes Piperidyl oder 4-N-substituiertes Piperidyl ist, wobei der Substituent des N-substituierten Piperidyls aus C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl oder -C(O)NH(R¹&sup0;) ausgewählt wurde.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, bei der R¹ und R² unabhängig voneinander aus H, Br, Cl oder Methyl ausgewählt wurden; R - SR&sup6;&sup5; darstellt, worin R&sup6;&sup5; Phenyl oder Phenyl substituiert mit einem oder mehreren aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Phenoxy, CF&sub3;, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, C&sub1;-C&sub6;-Dialkylamino oder -COOR¹&sup0;, worin R¹&sup0; H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Pyridyl-N-oxid, 4-Pyridyl-N-oxid, 3-Piperidyl, 4-Piperidyl, 3-N-substituiertes Piperidyl oder 4-N-substituiertes Piperidyl ist, wobei der Substituent des N-substituierten Piperidyls Methyl ist.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1, bei der R¹ und R² unabhängig voneinander aus H, Br, Cl oder Methyl ausgewählt wurden; R -OR²&sup0; darstellt, worin R²&sup0; Phenyl oder Phenyl substituiert mit einem oder mehreren aus Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Phenoxy, CF&sub3;, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl amino, C&sub1;-C&sub6;-Dialkylamino oder -COOR¹&sup0;, worin R¹&sup0; H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Pyridyl-N-oxid, 4-Pyridyl-N-oxid, 3-Piperidyl, 4-Piperidyl, 3-N-substituiertes Piperidyl oder 4-N-substituiertes Piperidyl ist, wobei der Substituent des N-substituierten Piperidyls Methyl ist.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1, bei der die Verbindung aus der Gruppe bestehend aus den Verbindungen mit der folgenden Strukturformel ausgewählt wurde:
5. Verwendung gemäß Anspruch 1, bei der die Farnesyl-Proteintransferase in Tumorzellen inhibiert wird, die ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren.
6. Verwendung gemäß Anspruch 1, bei der die Tumorzellen pankreatische Tumorzellen, Lungenkrebs-Tumorzellen, epidermale Krebs-Tumorzellen, myeloide leukämische Tumorzellen, thyroide follikuläre Tumorzellen, myelodysplastische Zellen, Blasenkrebs-Tumorzellen oder Colon-Tumorzellen sind.
7. Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Inhibierung der Ras-Farnesyl-Proteintransferase.
8. Verwendung gemäß Anspruch 1, bei der die Inhibierung der Farnesyl-Proteintransferase in Tumorzellen erfolgt, wobei das Ras-Protein als Ergebnis einer onkogenen Mutation in anderen Genen als dem Ras-Gen aktiviert wurde.
9. Verbindung ausgewählt aus einer Verbindung der Formeln 1.1, 1.2 oder 1.3:
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates derselben, worin:
a, b, c, d, A, B, R¹, R², R³ und R&sup4; die für die Formel 1.0 in Anspruch 1 genannte Bedeutung aufweisen;
V -SR³&sup0; oder -OR³&sup0; darstellt;
W SR³&sup0; oder OR&sup4;&sup0; darstellt;
R³&sup0; 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Pyridyl-N-oxid, 4-Pyridyl-N-oxid, 3- oder 4-Piperidyl oder N-substituiertes Piperidyl darstellt, wobei der Substituent des N-substituierten Piperidyls C&sub1;- bis C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl oder -C(O)NH(R¹&sup0;) ist, worin R¹&sup0; H oder C&sub1;-C&sub6; = Alkyl ist;
R&sup4;&sup0; 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Pyridyl-N-oxid, 4-Pyridyl-N-oxid oder N-substituiertes Piperidyl darstellt, wobei der Substituent des N-substituierten Piperidyls C&sub1;-C&sub6;-Alkylcarbonyl oder -C(O)NH (R¹&sup0;) ist, worin R¹&sup0; H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist; und die gepunktete Linie zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung darstellt.
10. Verbindung gemäß Anspruch 9, worin A und B unabhängig voneinander H darstellen, wenn die gepunktete Linie zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 eine Doppelbindung darstellt, und A und B jeweils H&sub2; darstellen, wenn keine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 vorliegt.
11. Verbindung gemäß Anspruch 10, worin die Verbindung eine Verbindung der Formel 1.1 ist und V -OR³&sup0; darstellt; R³ an der C-8-Position Cl ist und R&sup4; H ist.
12. Verbindung gemäß Anspruch 11, worin R³&sup0; 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Pyridyl-N-oxid, 4-Pyridyl-N-oxid oder 3- oder 4-Piperidyl oder N-substituiertes Piperidyl darstellt, wobei der Substituent des N-substituierten Piperidyls Methyl ist; und R1 und R² unabhängig voneinander aus H, Br, Cl oder Methyl ausgewählt wurden.
13. Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel 1.2 ist und W -OR&sup4;&sup0; darstellt; R³ an der C-8-Position Cl ist und R&sup4; H ist.
14. Verbindung gemäß Anspruch 13, bei der R¹ und R² unabhängig voneinander aus H, Br, Cl oder Methyl ausgewählt wurden.
15. Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel 1.3 ist und W -OR&sup4;&sup0; darstellt; R³ an der C-8-Position Cl ist und R&sup4; H ist.
16. Verbindung gemäß Anspruch 15, worin R&sup4;&sup0; 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Pyridyl-N-oxid, 4-Pyridyl-N-oxid oder N-substituiertes Piperidyl darstellt, worin der Substituent des N-substituierten Piperidyls Methyl ist; und R¹ und R² unabhängig voneinander aus H, Br, Cl oder Methyl ausgewählt wurden.
17. Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel 1.3 ist und W -SR³&sup0; ist; R³ an der C-8- Position Cl ist und R&sup4; H ist.
18. Verbindung gemäß Anspruch 17, worin R³&sup0; 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Pyridyl-N-oxid, 4-Pyridyl-N-oxid, oder 3- oder 4-Piperidyl oder N-substituiertes Piperidyl darstellt, wobei der Substituent des N-substituierten Piperidyls Methyl ist; und R¹ und R² unabhängig voneinander aus H, Br, Cl oder Methyl ausgewählt wurden.
19. Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel 1.2 ist und W -SR³&sup0; ist; R³ an der C-8- Position Cl ist und R&sup4; H ist.
20. Verbindung gemäß Anspruch 19, worin R³&sup0; 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Pyridyl-N-oxid, 4-Pyridyl-N-oxid, oder 3- oder 4-Piperidyl oder N-substituiertes Piperidyl darstellt, wobei der Substituent des N-substituierten Piperidyls Methyl ist; und R¹ und R² unabhängig voneinander aus H, Br, Cl oder Methyl ausgewählt wurden.
21. Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei die Verbindung eine Verbindung der Formel 1.1 ist und V -SR³&sup0; ist; R³ an der C-8- Position Cl ist und R&sup4; H ist.
22. Verbindung gemäß Anspruch 21, worin R³&sup0; 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 3-Pyridyl-N-oxid, 4-Pyridyl-N-oxid oder 3- oder 4-Piperidyl oder N-substituiertes Piperidyl darstellt, wobei der Substituent des N-substituierten Piperidyls Methyl ist; und R¹ und R² unabhängig voneinander aus H, Br, Cl oder Methyl ausgewählt wurden.
23. Verbindung gemäß Anspruch 9 ausgewählt aus einer Verbindung der folgenden Strukturformeln:
24. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibierung der Farnesyl-Proteintransferase, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 9.
25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung des Anspruchs 9, Schritte umfassend, bei denen man:
(A) eine Verbindung der Formel 405.00:
mit RC(0)L, worin R die für Formel 1.0 genannte Bedeutung aufweist, in Gegenwart einer Base umsetzt, um eine Verbindung der Formel 400.00 herzustellen:
(B) eine Verbindung der Formel 420.00
mit einem Chlorkohlensäureester RC(O)L, worin L ein Halogen ist und R die für Formel 1.0 des Anspruchs 1 genannte Bedeutung aufweist, umsetzt, um eine Verbindung der Formel 400.00 zu erzeugen; oder
(C) eine Verbindung der Formel 455.00 mit einer starken Säure zyklisch verknüpft, um eine Verbindung der Formel 400.00a herzustellen:
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