CN1266432A - 用于抑制法呢基蛋白转移酶的双吡啶并环庚烷化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开新的式(1.0)或(2.0)化合物。也公开了抑制法呢基蛋白转移酶功能,因而抑制细胞异常生长的方法。该方法包括给予生物系统所述式的化合物。具体地说,所述方法抑制动物,例如人的细胞异常生长。还公开了通过给予所述化合物产生抗过敏应答作用的方法。

Description

用于抑制法呢基蛋白转移酶的双吡啶并环庚烷化合物
背景
1995年4月20日公开的国际专利公布号WO 95/10516公开用于抑制法呢基蛋白转移酶的三环类化合物。
鉴于法呢基蛋白转移酶抑制剂的现实意义，对本领域的一个宝贵的贡献将是用于抑制法呢基蛋白转移酶的一些化合物。本发明即提供了此种贡献。
本发明概述
本发明提供用于抑制法呢基蛋白转移酶(FPT)的化合物。本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物由下式表示：其中：A为烷基、卤代或H；B为甲基、卤代或H；点线代表任选的双键；R5、R6、R7和R8独立选自H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，所述烷基或芳基任选由-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、-OPO3R10取代，或R5、R6、R7和R8之一可与如下定义的R40结合表示可由低级烷基、低级烷氧基、-CF3或芳基取代的-(CH2)r-，其中r为1-4，或R5与R6结合表示＝O或＝S和/或R7与R8结合表示＝O或＝S；R10表示H、烷基、芳基或芳烷基(如苄基)；R11表示烷基或芳基；R40表示H、芳基、烷基、环烷基、链烯基、炔基或-D，其中-D表示
Figure A9880811800071
其中R3和R4独立选自H、卤代、-CF3、-OR10(如-OCH3)、-COR10、-SR10(如-SCH3和-SCH2C6H5)、-S(O)tR11(其中t是0、1或2，如-SOCH3和-SO2CH3)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、-NR10COOR11、
Figure A9880811800072
-SR11C(O)OR11(如-SCH2CO2CH3)、-SR11N(R75)2，其中每个R75独立选自H和-C(O)OR11(如-S(CH2)2NHC(O)O-叔-丁基和-S(CH2)2NH2)、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫代或取代的四唑-5-基硫代(例如，烷基取代的四唑-5-基硫代如1-甲基-四唑-5-基硫代)、炔基、链烯基或烷基，所述烷基或链烯基任选被卤代、-OR10或-CO2R10取代；W为O、S或NR10，其中R10定义如上；所述R40环烷基、链烯基和炔基任选由1-3个选自下列的基团取代：卤代、-CON(R10)2、芳基、-CO2R10、-OR12、-SR12、-N(R10)2、-N(R10)CO2R11、-COR12、-NO2或D，其中-D、R10和R11如上所定义且R12表示R10、-(CH2)mOR10或-(CH2)qCO2R10，其中R10如上所定义，m为1-4和q为0-4；所述链烯基和炔基R40基团分别在含有双键或三键的碳原子上不含有-OH、-SH或-N(R10)2；或R40表示由选自下列的基团取代的苯基：-SO2NH2、-NHSO2CH3、-SO2NHCH3、-SO2CH3、-SOCH3、-SCH3或-NHSO2CF3，优选所述基团位于所述苯环的对(p-)位；及R为-C(O)R1、-C(O)-OR1、-C(O)NR1R2、-S(O)2-R1或-S(O)2NR1R2，其中R1和R2独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、C3-C6环烷基、芳烷基烷基、杂环烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的芳烷基、取代杂芳基、取代的杂芳烷基、取代的(C3-C6)环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基，其中所述取代的基团具有一个或多个选自下列的取代基：C1-C6烷基、烷氧基、芳烷基、杂芳烷基、-NO2、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、C3-C6环烷基、芳基、-CN、杂芳基、杂环烷基、＝O、-OH、氨基、取代的氨基、硝基和卤代，前提是对于-C(O)-OR1或对于-S(O)2R1而言，R1不是H。
本发明的化合物：(i)体外可有效地抑制法呢基蛋白转移酶，但不抑制香叶基香叶基蛋白转移酶I；(ii)阻断为法呢基受体的转化Ras形式诱导的表型的改变，但不阻断改造为香叶基香叶基受体的转化Ras形式诱导的表型的改变；(iii)阻断为法呢基受体的Ras的细胞内加工，但不阻断改造为香叶基香叶基受体的Ras的细胞内加工；及(iv)阻断由转化Ras诱导的在培养物中的异常细胞生长。
本发明的化合物抑制法呢基蛋白转移酶和癌基因蛋白Ras的法呢基化。因此，本发明进一步提供通过给予有效量的上述的三环类化合物抑制哺乳动物，尤其是人中的法呢基蛋白转移酶(如ras法呢基蛋白转移酶)的方法。给予患者本发明的化合物以抑制法呢基蛋白转移酶在下述癌症的治疗中是有用的。
本发明提供通过给予有效量的本发明化合物抑制或治疗细胞(包括转化的细胞)异常生长的方法。细胞的异常生长指不依赖于正常调节机制(如接触抑制的丧失)的细胞生长。这包括下列的异常生长：(1)表达激活的Ras癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中Ras蛋白因另一种基因的致癌突变而被激活的肿瘤细胞；及(3)其中出现异常的Ras激活的其它增生性疾病的良性和恶性细胞。
本发明也提供通过给予需要此治疗的哺乳动物(如人)有效量的本文所述的三环类化合物抑制或治疗肿瘤生长的方法。具体地说，本发明提供通过给予有效量的上述的化合物，抑制或治疗表达激活的Ras癌基因的肿瘤生长的方法。可以被抑制或治疗的肿瘤的实例包括(但不限于)肺癌(如肺腺癌)、胰癌(如胰腺癌像外分泌性的胰腺癌)、结肠癌(如结肠直肠癌像结肠腺癌和结肠腺瘤)、骨髓性白血病(如急性骨髓性白血病(AML))、甲状腺滤泡癌、脊髓发育不良综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、乳腺癌和前列腺癌。
相信本发明也提供通过给予需要此治疗的哺乳动物(如人)本文所述的有效量的三环类化合物抑制或治疗良性和恶性增生性疾病的方法，在这些增生性疾病中，Ras蛋白因其它基因的致癌突变而被异常激活，即所述Ras基因本身不被突变所激活为致癌形式。例如，通过本文所述的三环类化合物可以抑制或治疗良性增生性紊乱神经纤维瘤病或其中Ras因酪氨酸激酶癌基因(如neu、src、abl、lck和fyn)的突变或过度表达而被激活的肿瘤。
用于本发明方法中的三环类化合物可以抑制或治疗细胞的异常生长。不希望受到理论的束缚，相信这些化合物可以通过阻断G-蛋白异戊二烯化而抑制G-蛋白(如ras p21)的功能而起作用，从而使它们用于治疗增生性疾病如肿瘤生长和癌症。不希望受到理论的束缚，相信这些化合物可以抑制ras法呢基蛋白转移酶，从而使它们显示对ras转化的细胞的抗增生活性。
本发明详述
除非另外指明，用于本文的下列术语按如下定义：
MH+-代表质谱中分子的分子离子加氢；
Bu-代表丁基；
Et-代表乙基；
Me-代表甲基；
Ph-代表苯基；
苯并三唑-1-基氧基表示
1-甲基-四唑-5-基硫代表示
烷基-(包括烷氧基、烷基氨基和二烷基氨基的烷基部分)-表示含有1-20个碳原子(优选1-6个碳原子)的直和分支碳链；
链烷二基-表示具有1-20个碳原子(优选1-6个碳原子)的二价直或分支烃链，该两个可利用的键可来自其相同的或不同的碳原子，例如，亚甲基、1，2-亚乙基、亚乙基、-CH2CH2CH2-、-CH2CHCH3、-CHCH2CH3等。
环烷基-表示3-20个碳原子(优选3-7个碳原子)的分支或未分支的饱和碳环；
杂环烷基-表示含有3-15个碳原子(优选4-6个碳原子)的饱和的、分支的或未分支的碳环，该碳环可由1-3个选自-O-、-S-或-NR10-的杂基团所间断(合适的杂环烷基基团包括2-或3-四氢呋喃基、2-或3-四氢噻吩基、2-、3-或4-哌啶基、2-或3-吡咯烷基、2-或3-哌嗪基、2-或4-二氧六环基等)；
链烯基-代表具有至少一个碳-碳双键且含有2-12个碳原子(优选2-6个碳原子，最优选3-6个碳原子)的直和分支碳链；
链炔基-代表具有至少一个碳-碳三键且含有2-12个碳原子(优选2-6个碳原子)的直和分支碳链；
芳基(包括芳氧基和芳烷基的芳基部分)表示含有6-15个碳原子且具有至少一个芳环的碳环基团(如，芳基为苯环)，所述碳环基团的所有可被取代的碳原子可视为可能的连接点，所述碳环基团可任选被一个或多个(例如1-3个)下列的基团取代：卤代、烷基、羟基、烷氧基、苯氧基、CF3、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-COOR10或-NO2；及
卤代-代表氟代、氯代、溴代和碘代；及
杂芳基-代表具有至少一个选自氧、硫或氮的杂原子的环基，可任选由R3和R4取代，所述杂原子间断碳环结构且具有足够的离域pi电子以提供芳族特性，所述芳族杂环基优选含有2-14个碳原子，例如，三唑基、2-、3-或4-吡啶基或吡啶基N-氧化物(任选由R3和R4取代)，其中吡啶基N-氧化物可以表示为：
Figure A9880811800111
下列溶剂和试剂在此用缩写表示：四氢呋喃(THF)；乙醇(EtOH)；甲醇(MeOH)；乙酸(HOAc或AcOH)；乙酸乙酯(EtOAc)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；三氟乙酸(TFA)；三氟乙酸酐(TFAA)；1-羟基苯并三唑(HOBT)；间-氯代过苯甲酸(MCPBA)；三乙胺(Et3N)；乙醚(Et2O)；氯代甲酸乙酯(ClCO2Et)以及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(DEC)。
式1.0和2.0的代表性化合物包括，但不限于：
Figure A9880811800121
在本发明的化合物中，A优选为甲基或卤代，更优选为溴。B优选为甲基或卤代，更优选为溴。
R5、R6、R7和R8优选选自H、-CF3、烷基、芳基、环烷基和杂环烷基，更优选R5、R6、R7和R8为H。
R优选为-C(O)R1。优选R1为-(CH2)nRA，其中n为0-6的整数，优选为1-3，更优选为1且其中RA选自芳基、环烷基和杂环烷基。更优选RA选自：
Figure A9880811800131
本发明化合物可以根据下述的反应流程，由具有下式的化合物制备：
Figure A9880811800132
这些酮可以根据J.Med.Chem.1984，27，20-27(Kaminski等)中所述方法制备，其内容通过引用全部结合于本文中。
流程1显示无任选的双键的化合物(1.0)的制备。于约0℃温度下，在合适的溶剂如DMF中，使化合物(3.0)与氢化钠和烯丙基溴反应，并于室温下搅拌约18-24小时。然后通过过滤回收产物，经硅胶层析得到肟烯丙基醚(化合物3.1)。于约0℃温度下，在合适的溶剂如THF中，使化合物3.1与格利雅试剂(N-甲基哌啶-4-氯化镁，由取代基R5、R6、R7和R8取代)反应。格利雅试剂可以通过本领域已知的方法制备。将该反应混合物加入饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯提取。过滤乙酸乙酯层并经硅胶层析纯化滤液，得到化合物(3.2)。然后用氯化剂，例如，亚硫酰氯氯化化合物(3.2)形成化合物(3.3)。可以使化合物(3.3)与锌在冰醋酸中反应以除去氯取代基。通过在高真空下蒸发乙酸回收产物，将残留物溶解于合适的溶剂，例如，二氯甲烷中，过滤并经硅胶层析纯化滤液得到化合物(3.4)。通过将化合物(3.4)置于一密封管(在空气存在下密封)使其环化形成三环化合物，于180℃加热约7小时得到(甲基取代的三环(化合物3.5)和无甲基取代基的三环(化合物(3.6))的混合产物。经硅胶层析纯化该混合产物可以分离化合物3.5和化合物3.6。根据化合物(1.0)或(2.0)的B取代基是否需要是甲基或H，可以在合适的碱，例如三乙胺存在下，通过用氯代甲酸乙酯处理，将化合物(3.6或3.5)去甲基化以形成化合物(3.7)。然后在回流条件下，用合适的酸，例如盐酸处理化合物(3.7)5-24小时，蒸发溶剂，采用本领域技术人员已知的DEC和HOBt偶合条件，使该反应混合物与含有R1基团的合适的羧酸偶合得到化合物(1.0)。如果需要化合物(2.0)，可使化合物(3.2)经历与化合物(3.4)经历的相同条件，该反应顺序可如上述进行。
                        流程1
流程2显示具有双键的化合物(1.0)的形成。于60-150℃，用合适的碱，例如DBU使化合物(3.2)脱水1-18小时，得到化合物(4.0)。然后通过将化合物(4.0)密封在一支存在空气的管中，使其环化并加热至约180℃ 5-30小时，得到甲基化合物(4.2)和化合物(4.3)的混合物。经硅胶层析获得纯的化合物(4.3)。然后在合适的碱，例如三乙胺存在下，通过用氯代甲酸乙酯处理，使化合物(4.3)去甲基化以形成化合物(4.4)。然后在回流条件下，用合适的酸，例如盐酸处理化合物(4.4)5-24小时，蒸发溶剂，采用本领域技术人员已知的DEC和HOBt偶合条件，使反应混合物与含有R1基团的合适的羧酸偶合得到化合物(1.0)。如果需要带有甲基的化合物(1.0)，可使化合物(4.2)经历与化合物(4.3)经历的相同条件，该反应顺序可如上述进行。
                        流程2
在以上的流程1和2中，化合物(3.6)、(3.5)、(4.2)和(4.3)以三氟乙酸盐的形式存在。当如流程1和2所示，用三乙胺处理时，可除去三氟乙酸。
流程3显示其中A为卤素的化合物(1.0)的形成。在三氟乙酸酐的存在下，用1当量的合适的硝化剂，例如硝酸四丁基铵，可以硝化具有或没有双键的化合物(5.0)，得到硝基化合物(5.1)。然后，用合适的还原剂，例如铁或在钯催化剂存在下催化氢化作用将化合物(5.1)还原为胺，得到氨基化合物(5.2)。然后，在重氮化剂，例如亚硝酸钠存在下，在溴和氢溴酸存在下，可将化合物(5.2)溴化得到溴代化合物(5.3)。然后，在回流条件下，用合适的酸，例如盐酸处理化合物(5.3)5-24小时，蒸发溶剂，采用本领域技术人员已知的DEC和HOBt偶合条件，使该反应混合物与含有R1基团的合适的羧酸偶合得到化合物(5.4)。
                        流程3
Figure A9880811800161
流程4显示其中A和B为卤素的化合物(1.0)的形成。在三氟乙酸酐的存在下，用数当量的合适的硝化剂，例如硝酸四丁基铵，可以硝化具有或没有双键的化合物(5.0)，得到硝基化合物(6.0)。然后，用合适的还原剂，例如铁或在钯催化剂存在下催化氢化作用将化合物(6.0)还原为胺，得到氨基化合物(6.1)。然后，在重氮化剂，例如亚硝酸钠存在下，在溴和氢溴酸存在下，可将化合物(6.1)溴化得到二溴代化合物(6.2)。然后，在氢气存在下，用阮内镍处理可将化合物(6.2)脱硝化。然后，采用本领域技术人员已知的DEC和HOBt偶合条件，用含有R1基团的合适的羧酸处理该脱硝化的化合物得到化合物(6.4)。
                        流程4
流程5显示由化合物(3.2)为原料的化合物(2.0)的形成，化合物(3.2)可如上面流程1所示制备。通过将化合物(3.2)密封在一支存在空气的管中，使其环化并加热至约180℃ 5-30小时，得到甲基化合物(3.8a)和化合物(3.8)的混合物。经硅胶层析获得纯的化合物(3.8)。然后在合适的碱，例如三乙胺存在下，通过用氯代甲酸乙酯处理，使化合物(3.8)去甲基化以形成化合物(3.9)。然后在回流条件下，用合适的酸，例如盐酸处理化合物(3.9)5-24小时，蒸发溶剂，采用本领域技术人员已知的DEC和HOBt偶合条件，使该反应混合物与含有R1基团的合适的羧酸偶合得到化合物(2.0)。
                       流程5
Figure A9880811800181
当R在式(1.0)或(2.0)中为-C(O)NR1R2、-S(O)2R1、-S(O)2NR1R2或-C(O)-OR1时，本发明化合物可通过用盐酸处理化合物3.7、3.9、5.3或6.3以除去EtOC(O)-基团，因而形成胺(即哌啶环上的氮未取代)，接着通过常规反应加入所需基团而制备。例如，当制备其中R为-C(O)-NH-RG(RG为烷基、环烷基或杂环烷基)时，在经盐酸处理后，采用本领域熟知的方法，在合适的溶剂，例如DMF、THF或二氯甲烷中，使生成的胺化合物与式RG-N＝C＝O的异氰酸酯反应。或者，使所述胺与光气反应形成氯代甲酸酯中间体(即哌啶环上的氮被-C(O)Cl取代)。所述氯代甲酸酯一般不经分离而与式RG-NH2的胺反应(其中RG定义如上)，形成其中R为-C(O)-NH-RG的化合物。
当R为S(O)2R1时，可将该胺溶解于适当的溶剂如DMF或THF中。加入碱，例如三乙胺，以及在0℃至室温及搅拌下，将根据本领域已知的方法制备的合适的烷基磺酰氯(R1-S(O)2Cl)加入该反应混合物中。1-24小时后，将反应混合物加入水中并用合适的溶剂，例如乙酸乙酯提取产物。然后可将粗反应产物经硅胶柱层析。
当R为S(O)2NR1R2时，可将该胺溶解于适当的溶剂如DMF或THF中。加入碱，例如三乙胺，以及在0℃至室温及搅拌下，将根据本领域已知的方法制备的合适的烷基氨基磺酰氯(R1R2N-S(O)2Cl)加入该反应混合物中。1-24小时后，将反应混合物加入水中并用合适的溶剂，例如乙酸乙酯提取产物。然后可将粗反应产物经硅胶柱层析。
当R为-C(O)-OR1时，用盐酸处理化合物3.7、3.9、5.3或6.3以除去EtOC(O)-基团，接着通过与合适取代的氯代甲酸酯反应以制备所需的化合物。
在上述方法中，在反应过程中，有时需要和/或必须保护某些R5、R6、R7、R8基团。常规的保护基团是可操作的，如Greene，T.W，“Protective Groups in Organic Synthesis，”John Wiley & Sons，NewYork，1981中所述。然后，通过常规方法可以除去所述保护基团。
本发明所用的化合物通过下列实施例示范说明，它们并不构成对本公开范围的限制。
实施例1
6，7-二氢-5H-环庚并[b]吡啶-8，9-二酮-8-肟-o-烯丙基醚的制备
Figure A9880811800191
在干燥氮气下，将6，7-二氢-5H-环庚并[b]吡啶-8，9-二酮-8-肟(10g，52.58mmol)悬浮于100ml干燥N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中。于-0℃，用15分钟将氢化钠(60％油分散液，1.388g，57.83mmol)分次加入搅拌的混合物中。用30分钟滴加烯丙基溴(8.4ml)。加入完毕后，于室温下搅拌该混合物18小时。在高真空下，将DMF浓缩至约25ml并用500ml二氯甲烷稀释。用水洗涤该混合物两次，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂得到一胶状物，将其经硅胶柱层析，用25％-50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到5.7g，47％的标题产物。FABMS(M+1)＝231。
实施例2
5，6，7，9-四氢-9-羟基-9-(1-甲基-4-哌啶基)-8H-环庚并[b]吡啶-8-酮0-(2-丙烯基)肟-o-烯丙基醚的制备
在氮气下，将6，7-二氢-5H-环庚并[b]吡啶-8，9-二酮-8-肟-o-烯丙基醚(10.13g，44mmol)溶解于150ml无水THF中并于冰浴下冷却至0℃。搅拌下，滴加88ml 1M的N-甲基哌啶-4-氯化镁的THF溶液。约1小时经TLC证实反应完成后，将反应混合物加入500ml饱和氯化铵溶液中并用3×500ml乙酸乙酯提取。用氯化镁干燥乙酸乙酯层，过滤并减压蒸发至干，得到粗品油，将其经硅胶层析，用2.5％-5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到4.82g标题产物。FABMS(M+1)＝330。
实施例3
5，6，7，9-四氢-9-氯代-9-(1-甲基-4-哌啶基)-8H-环庚并[b]吡啶-8-酮0-(2-丙烯基)肟-o-烯丙基醚的制备
将5，6，7，9-四氢-9-羟基-9-(1-甲基-4-哌啶基)-8H-环庚并[b]吡啶-8-酮0-(2-丙烯基)肟(0.593g，1.8mmol)溶解于10ml无水二氯甲烷中。滴加亚硫酰氯(0.428g，3.6mmol)并于室温下搅拌该反应物1小时。用饱和碳酸氢钠溶液小心中和该反应混合物至pH 8-8.5，用二氯甲烷提取该产物，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到深棕色胶状物，该物质可不经纯化而用于下一步骤。FABMS(M+1)＝348
实施例4
5，6，7，9-四氢-9-(1-甲基-4-哌啶基)-8H-环庚并[b]吡啶-8-酮0-(2-丙烯基)肟-o-烯丙基醚的制备
Figure A9880811800211
在干燥氮气下，将5，6，7，9-四氢-9-氯代-9-(1-甲基-4-哌啶基)-8H-环庚并[b]吡啶-8-酮0-(2-丙烯基)肟(2.36g，6.8mmol)溶解于50ml冰醋酸中。加入锌(1.77g，27.2mmol)并将该反应混合物回流2小时。在高真空下蒸发乙酸，将残留物溶于二氯甲烷中并过滤。用盐水洗涤二氯甲烷溶液，并蒸发至干，得到一胶状物，将其经硅胶层析，用2.5％-5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到2.03g标题产物。FABMS(M+1)＝314
实施例5
N-甲基-4-(6，11-二氢-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-哌啶和N-甲基-4-(6，11-二氢-8-甲基-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-哌啶的制备
Figure A9880811800212
将5，6，7，9-四氢-9-(1-甲基-4-哌啶基)-8H-环庚并[b]吡啶-8-酮0-(2-丙烯基)肟-o-烯丙基醚(2g，6.4mmol)置于一压力管中，在空气存在下密封，并加热至180℃ 7小时。使该反应混合物冷却至室温，将棕色残留物经硅胶层析，用2.5％-5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到1g N-甲基-4-(6，11-二氢-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-哌啶和0.1g N-甲基-4-(6，11-二氢-8-甲基-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-哌啶。FABMS(M+1)分别为294和308
实施例6
4-(6，11-二氢-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-哌啶甲酸乙酯的制备
Figure A9880811800221
在干燥氮气下，将N-甲基-4-(6，11-二氢-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-哌啶(0.5g，0.787mmol)悬浮于15ml无水甲苯中并加热至回流。加入三乙胺(0.77ml，5.5mmol)和氯代甲酸乙酯(0.6ml，6.3mmol)的溶液并将该反应物回流3小时。使该反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，并用50ml 1N氢氧化钠溶液洗涤。用乙酸乙酯洗涤水层3次。经硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发至干，经硅胶层析，用2.5％-50％甲醇/己烷作为洗脱剂，得到0.19g的标题产物。FABMS(M+1)＝352
实施例7
乙基4-(6，11-二氢-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-哌啶的制备
将4-(6，11-二氢-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-哌啶甲酸乙酯(0.16g，0.45mmol)溶于10ml浓盐酸中并回流18小时。蒸发该反应混合物，得到为盐酸盐的标题产物。FABMS(M+1)＝280
实施例8
4-(6，11-二氢-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙酰基)N1-氧化物哌啶的制备
将4-(6，11-二氢-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-哌啶(0.117g，0.3mmol)溶于10ml无水DMF中。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(DEC)(0.086g，0.45mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.061g，0.45mmol)、N-甲基吗啉(0.33ml，3mmol)和吡啶基乙酸-N-氧化物(0.069g，0.45mmol)并于室温下搅拌该反应混合物24小时。将该反应混合物加入盐水中并用乙酸乙酯提取产物，经硫酸镁干燥乙酸乙酯层并真空蒸发。粗产物经硅胶柱层析(用20％甲醇-2M氨/二氯甲烷)，得到0.085g的标题产物。FABMS(M+1)＝429
实施例9
4-(6，11-二氢-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]-3，8-二硝基-二吡啶-11-基)-1-硝基哌啶的制备
Figure A9880811800241
将4-(6，11-二氢-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-哌啶甲酸乙酯(0.562g，1.6mmol)溶于二氯甲烷中并于冰浴下冷却至0℃。加入硝酸四丁基铵(2.43g，8.0mmol)，滴加三氟乙酸酐(1.13ml，8.0mmol)，搅拌该反应混合物2小时，然后于室温下搅拌18小时。用10％氢氧化钠将反应混合物碱化至pH 10-11并用二氯甲烷提取该产物三次。合并二氯甲烷层并经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。残留物经硅胶层析，用25％-75％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到0.41g为棕色固体的标题产物。FABMS(M+1)＝416
实施例10
4-(6，11-二氢-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]-3，8-二氨基-二吡啶-11-基)-1-硝基哌啶的制备
将4-(6，11-二氢-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]-3，8-二硝基-二吡啶-11-基)-1-硝基哌啶(0.4g，0.97mmol)溶于50ml 200规定乙醇中。加入0.1g10％钯炭并于50psi下氢化该混合物18小时。过滤催化剂并蒸发乙醇得到棕色胶状物。粗产物经硅胶层析，用2.5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到0.113g标题产物。FABMS(M+1)＝356
实施例11
4-(6，11-二氢-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]-3，8-二溴代-二吡啶-11-基)-1-硝基哌啶的制备
Figure A9880811800251
将4-(6，11-二氢-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]-3，8-二氨基-二吡啶-11-基)-1-硝基哌啶(0.099g，0.28mmol)溶于16ml 48％氢溴酸中。于冰浴中将该反应混合物冷却至0℃，滴加溴(0.16ml，3.8mmol)。搅拌该反应混合物15分钟，滴加亚硝酸钠(0.116g，1.68mmol)在2ml水中的溶液，搅拌该混合物4小时。用50％氢氧化钠将反应混合物碱化至pH 10-11并将该产物提取到二氯甲烷中，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。粗产物经硅胶层析，用25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到0.04g标题产物。FABMS(M+1)＝482
实施例12
4-(6，11-二氢-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]-3，8-二溴代-二吡啶-11-基)-哌啶的制备
将4-(6，11-二氢-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]-3，8-二溴代-二吡啶-11-基)-1-硝基哌啶(0.035g，0.073mmol)溶于无水乙醇中，加入20mg阮内镍并于50 psi氢气下氢化该混合物。8小时后，过滤阮内镍并蒸发溶剂，得到标题化合物。FABMS(M+1)＝437
实施例13
4-(3，8-二溴代-6，11-二氢-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙酰基)N1-氧化物哌啶
Figure A9880811800261
按照方法8，用4-(6，11-二氢-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]-3，8-二溴代-二吡啶-11-基)-哌啶作为原料制备4-(3，8-二溴代-6，11-二氢-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙酰基)N1-氧化物哌啶。FABMS(M+1)＝586
实施例14
4-(3-硝基-6，11-二氢-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-哌啶甲酸乙酯的制备
Figure A9880811800262
于0℃，将4-(6，11-二氢-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-哌啶甲酸乙酯(0.512g，1.46mmol)溶于20ml无水二氯甲烷中。加入硝酸四丁基铵(0.489g，1.6mmol)并滴加三氟乙酸酐(0.227ml，1.6mmol)。搅拌该反应混合物2小时，然后温热至室温并搅拌18小时。用1N氢氧化钠将反应混合物碱化至pH10，并用3×100ml二氯甲烷提取该产物，经硫酸镁干燥并过滤。蒸发二氯甲烷，残留物经硅胶层析，用25％-75％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到0.16g标题产物。FABMS(M+1)＝397
实施例15
4-(3-氨基-6，11-二氢-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-哌啶甲酸乙酯的制备
将4-(3-硝基-6，11-二氢-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-哌啶甲酸乙酯(0.14g，0.367mmol)溶于15ml乙醇中。加入钯炭(10％，20mg)并于50psi氢气下氢化该反应混合物2小时。过滤钯并蒸发乙醇得到0.12g标题产物。FABMS(M+1)＝367
实施例16
4-(3-溴代-6，11-二氢-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-哌啶甲酸乙酯的制备
将4-(3-氨基-6，11-二氢-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-哌啶甲酸乙酯(0.05g，0.136mmol)溶于4ml 48％氢溴酸中。将该反应混合物冷却至0℃，滴加溴(0.038ml，0.738mmol)并搅拌15分钟。用15分钟滴加亚硝酸钠(0.028g，0.408mmol)在0.5ml水中的溶液。于0℃搅拌该反应物3-4小时。用10％氢氧化钠将该反应混合物碱化至pH 10并将该产物提取到乙酸乙酯中。经硫酸镁干燥乙酸乙酯层，过滤并蒸发至干。粗产物经硅胶层析，用10-20％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到0.035g标题产物。FABMS(M+1)＝431
实施例17
4-(3-溴代-6，11-二氢-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙酰基)N1-氧化物哌啶的制备
Figure A9880811800281
按照方法7-8，用4-(3-溴代-6，11-二氢-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-哌啶甲酸乙酯作为原料制备4-(3-溴代-6，11-二氢-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙酰基)N1-氧化物哌啶。FABMS(M+1)＝507
实施例18
4-(3-甲基-6，11-二氢-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙酰基)N1-氧化物哌啶的制备
Figure A9880811800291
按照上述方法6-8，用N-甲基-4-(6，11-二氢-8-甲基-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-哌啶作为原料制备4-(3-甲基-6，11-二氢-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙酰基)N1-氧化物哌啶。FABMS(M+1)＝443
实施例19
N-甲基-4-(6，11-羟基-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-哌啶和N-甲基-4-(6，11-羟基-8-甲基-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-哌啶的制备
根据实施例5的方法，用5，6，7，9-四氢-9-羟基-9-(1-甲基-4-哌啶基)-8H-环庚并[b]吡啶-8-酮0-(2-丙烯基)肟-o-烯丙基醚代替5，6，7，9-四氢-9-(1-甲基-4-哌啶基)-8H-环庚并[b]吡啶-8-酮0-(2-丙烯基)肟-o-烯丙基醚，得到标题化合物，收率11％。FABMS(M+1)分别为310和324。
实施例20
乙基4-(6，11-羟基-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-哌啶的制备
Figure A9880811800301
根据实施例6和7的方法，用N-甲基-4-(6，11-羟基-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-哌啶，得到标题化合物，可直接用于下一步骤。
实施例21
4-(6，11-羟基-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-(4-吡啶基乙酰基)N1-氧化物哌啶的制备
Figure A9880811800302
按照实施例8的方法，用乙基4-(6，11-羟基-5H-环庚并[2，1-b：4，5-b’]二吡啶-11-基)-1-哌啶，得到标题化合物，收率13％。FABMS(M+1)＝431
测定
根据WO 95/10516(1995年4月20日公开)所述的测定方法测定FPTIC50(对法呢基蛋白转移酶的抑制，体外酶测试)和COS细胞IC50(细胞-基测试)。根据WO 95/10516所述的测试方法可以测定GGPTIC50(对香叶基香叶基蛋白转移酶的抑制，体外酶测试)、细胞垫分析和抗肿瘤活性(体内抗肿瘤研究)。WO 95/10516的公开内容通过引用结合到本文中。
按照与上述基本相同的方法可以进行其它一些测试，但是用另外的指示肿瘤细胞系代替T24-BAG细胞。这些测试可以用表达激活的K-ras基因的DLD-1-BAG人结肠癌细胞或表达激活的K-ras基因的SW620-BAG人结肠癌细胞进行。用本领域已知的其它肿瘤细胞系也可以证实本发明化合物抑制其它类型癌细胞的活性。
软琼脂测定：
无贴壁依赖性生长是致瘤细胞系的特征。将人肿瘤细胞悬浮于含有0.3％琼脂糖和指定浓度的法呢基转移酶抑制剂的生长培养基中。将该溶液涂在用含有相同浓度的法呢基转移酶抑制剂的0.6％琼脂糖固化的生长培养基上作为上层。待上层固化后，将培养板于37℃、5％二氧化碳下孵育10-16天使集落突起。孵育后，用MTT(3-[4，5-二甲基-噻唑-2-基]-2，5-二苯基溴化四唑鎓，噻唑基兰)(1mg/ml的PBS溶液)涂于所述琼脂上进行集落染色。对这些集落进行计数并计算IC50。
下表给出结果(“uM”表示“微摩尔”)。
实施例号的化合物     FPT IC50(uM) COS细胞IC50(uM)
    6                  ＞17.0
    8                25％@＞1.4
    13                 0.028            0.125
    17                 0.29
    18                 0.16
在由本发明所述的化合物制备药用组合物时，惰性的、药学上可接受的载体可以为固体或液体。固体制剂包括粉剂、片剂、分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂含有约5-约70％的活性组分。适当的固体载体是本领域已知的，如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂为适合口服给药的固体剂型。
制备栓剂时，首先将低熔点的蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物融化，通过搅拌将活性组分均匀分散其中。然后将融化的均匀混合物倾入适当大小的模中，使其冷却而固化。
液体制剂包括溶液、悬浮液和乳剂。适合胃肠外注射的实例为水或水-丙二醇溶液。
液体制剂也可以包括供鼻内给药的溶液。
适合吸入的气雾制剂可包括溶液和粉末形式的固体，它们可以与药学上可接受的载体例如惰性压缩气体混合。
也包括在临用前将其转化为供口服或胃肠外给药的液体形式制剂的固体形式制剂。此类液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳剂。
也可以将本发明的化合物透皮给药。透皮组合物可以为霜剂、洗剂、气溶胶和/或乳剂，包括在本领域内为此目的而常用的基质或储库型的透皮贴剂。
优选该化合物口服给药。
优选该药用制剂为单位剂型。为此类剂型时，该制剂可以分为含有适当量(如达到所需目的的有效量)的活性组分的单位剂量。
制剂的单位剂量中活性化合物的量可以根据具体的使用情况在约0.1mg-1000mg、更优选在约1mg-300mg之间变化或调整。
根据病人的需要和治疗的疾病的严重程度可以改变使用的实际剂量。确定具体情况下的合适剂量应在本领域技术人员的专业范围内。一般而言，治疗用比该化合物的最佳剂量稍低的较低剂量开始。此后，逐渐增加剂量至在特定情况下达到最佳效果。为方便起见，根据需要可以将每日总剂量分开，并在全天中分次给药。
在考虑了各种因素如病人的年龄、身体状况和身高体重以及治疗的症状的严重程度后，根据医师的判断调整本发明的化合物及其药学上可接受的盐的用量和给药次数。口服给药的一般推荐剂量方案为每天10mg-2000mg、优选每天10-1000mg，每天分2-4次给药以阻断肿瘤生长。当在该剂量范围内给药时，所述化合物是无毒性的。
本发明化合物也用作抗组胺药。它们在治疗诸如全年性和季节性的过敏性鼻炎和慢性荨麻疹的疾病中作为抗过敏剂而起作用。因此，可以给予动物有效量的本发明化合物以产生抗过敏应答。虽然抗过敏应答所需的剂量由这样一些因素，例如病人的年龄、性别、体重及需要治疗的过敏反应的严重程度来确定，但优选的给予人的剂量范围最好为每天1-1000mg。对于其它动物的优选剂量范围可通过采用标准测试方法很容易地确定。
下列为含有本发明化合物的药用剂型的实施例。本发明的药用组合物方面的范围不受所提供的实施例的限制。
药物剂型实施例
                        实施例A
                         片剂
序号     成分    mg/片    mg/片
1 活性化合物     100     500
2 乳糖USP     122     113
3 玉米淀粉，食用级，为纯水中10％的糊     30     40
4 玉米淀粉，食用级     45     40
5 硬脂酸镁     3     7
    合计     300     700
制备方法
将序号1和2的成分在适合的混合器中混合10-15分钟。将该混合物与序号3成分一起制粒。如果需要可通过粗筛(如1/4”，0.63cm)磨碎湿颗粒。干燥该湿颗粒。如果需要，过筛干燥的颗粒并使其与序号4的成分混合10-15分钟。加入序号5的成分并混合1-3分钟。在合适的压片机上将该混合物压片成适当的大小和重量。
                      实施例B
                        胶囊
序号     成分 mg/胶囊 mg/胶囊
1 活性化合物   100   500
2 乳糖USP   106   123
3 玉米淀粉，食用级    40    70
4 硬脂酸镁NF     7     7
    合计   253   700
制备方法
将序号1、2和3的成分在适合的混合器中混合10-15分钟。加入序号4的成分并混合1-3分钟。在合适的装胶囊机上将该混合物填入合适的两节-硬明胶胶囊中。
尽管结合以上提出的具体实施方案描述了本发明，但是它的许多改变、修改和变化对本领域技术人员来说应是显而易见的。所有这些改变、修改和变化都将认为是在本发明的精神和范围内。

Claims (20)

1.下式的化合物：或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中：A为烷基、卤代或H；B为甲基、卤代或H；点线代表任选的双键；R5、R6、R7和R8独立选自H、-CF3、-COR10、烷基或芳基，所述烷基或芳基任选由-OR10、-SR10、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10、-OPO3R10取代，或R5、R6、R7和R8之一可与如下定义的R40结合表示可由低级烷基、低级烷氧基、-CF3或芳基取代的-(CH2)r-，其中r为1-4，或R5与R6结合表示＝O或＝S和/或R7与R8结合表示＝O或＝S；R10表示H、烷基、芳基或芳烷基；R11表示烷基或芳基；R40表示H、芳基、烷基、环烷基、链烯基、炔基或-D，其中-D表示其中R3和R4独立选自H、卤代、-CF3、-OR10、-COR10、-SR10、-S(O)tR11(其中t是0、1或2)、-SCN、-N(R10)2、-NR10R11、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NHC(O)R10、-NHSO2R10、-CONHR10、-CONHCH2CH2OH、-NR10COOR11、-SR11C(O)OR11、-SR11N(R75)2，其中每个R75独立选自H和-C(O)OR11、苯并三唑-1-基氧基、四唑-5-基硫代或取代的四唑-5-基硫代、炔基、链烯基或烷基，所述烷基或链烯基任选被卤代、-OR10或-CO2R10取代；W为O、S或NR10，其中R10定义如上；所述R40环烷基、链烯基和炔基任选由1-3个选自下列的基团取代：卤代、-CON(R10)2、芳基、-CO2R10、-OR12、-SR12、-N(R10)2、-N(R10)CO2R11、-COR12、-NO2或D，其中-D、R10和R11如上所定义且R12表示R10、-(CH2)mOR10或-(CH2)qCO2R10，其中R10如上所定义，m为1-4和q为0-4；所述链烯基和炔基R40基团分别在含有双键或三键的碳原子上不含有-OH、-SH或-N(R10)2；或R40表示由选自下列的基团取代的苯基：-SO2NH2、-NHSO2CH3、-SO2NHCH3、-SO2CH3、-SOCH3、-SCH3或-NHSO2CF3；及R为-C(O)R1、-C(O)-OR1、-C(O)NR1R2、-S(O)2-R1和-S(O)2NR1R2，其中R1和R2独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、C3-C6环烷基、芳烷基烷基、杂环烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的芳烷基、取代杂芳基、取代的杂芳烷基、取代的(C3-C6)环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基，其中所述取代的基团具有一个或多个选自下列的取代基：C1-C6烷基、烷氧基、芳烷基、杂芳烷基、-NO2、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、C3-C6环烷基、芳基、-CN、杂芳基、杂环烷基、＝O、-OH、氨基、取代的氨基、硝基和卤代，前提是对于-C(O)-OR1或对于-S(O)2R1而言，R1不是H。
2.权利要求1的化合物，其中A和B独立选自甲基或卤代。
3.权利要求1的化合物，其中A为卤代，而B为溴。
4.权利要求1的化合物，其中A和B选自卤代。
5.权利要求1的化合物，其中R5、R6、R7和R8独立选自H、-CF3、烷基、芳基、环烷基和杂环烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R5、R6、R7和R8为H。
7.权利要求5的化合物，其中R为-C(O)R1。
8.权利要求7的化合物，其中R1为-(CH2)nRA，其中n为0-6的整数，RA选自芳基、环烷基和杂环烷基。
9.权利要求8的化合物，其中A和B独立选自卤代。
10.权利要求9的化合物，其中所述卤代为溴。
11.权利要求8的化合物，其中RA选自：
12.权利要求5的化合物，其中A和B独立选自卤代。
13.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
14.抑制细胞异常生长的方法，它包括给予有效量的权利要求1的化合物。
15.抑制细胞异常生长的方法，它包括给予有效量的权利要求5的化合物。
16.抑制细胞异常生长的方法，它包括给予有效量的权利要求8的化合物。
17.抑制细胞异常生长的方法，它包括给予有效量的权利要求12的化合物。
18.抑制细胞异常生长的药用组合物，它包含有效量的权利要求1的化合物及药学上可接受的载体。
19.抑制细胞异常生长的药用组合物，它包含有效量的权利要求8的化合物及药学上可接受的载体。
20.在动物中产生抗过敏应答作用的方法，它包括给予所述动物有效量的权利要求1的化合物。
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