CN1134440C - 4-氧代-3,5-二氢-4H-哒嗪并[4,5-b]吲哚-1-乙酰胺衍生物、它们的制备方法及其在治疗方面的应用 - Google Patents

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Abstract

通式(I)化合物，其中X为氢原子或卤原子或甲基、甲氧基或苯甲氧基；Y为一个氢原子、1或2个卤原子或一个甲基、羟基、甲氧基或硝基；R1为氢原子或(C1-C4)烷基；R2和R3各自独立为氢原子、(C1-C4)烷基或苯甲基或R2和R3与它们所连接的氮原子形成一个氮杂环丁烷基、吡咯烷基、3-乙氧基-吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-甲基哌嗪基或1，3-噻唑烷基。它们可以用于治疗与GABAergique遗传有关的疾病。

Description

4-氧代-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺衍生物、它们的制备 方法及其在治疗方面的应用
本发明的主题是通式(I)化合物
Figure C9880760700031
其中X为氢原子或卤原子或甲基、甲氧基或苯甲氧基；Y为一个氢原子、1或2个卤原子或一个甲基、羟基、甲氧基或硝基；R1为氢原子或(C1-C4)烷基；R2和R3各自独立为氢原子、(C1-C4)烷基或苯甲基；或R2和R3与它们所连接的氮原子形成一个氮杂环丁烷基、吡咯烷基、3-乙氧基吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-甲基哌嗪基或1，3-噻唑烷基，这些基团的代表式如下：
在通式中，优选这样的化合物，即X位于8或9位并且为氢原子或卤原子，Y为氢原子，R1为甲基或乙基，R2为氢原子或甲基，而R3为甲基或R2和R3与它们所连接的氮原子形成一个氮杂环丁烷基或吡咯烷基环。
通式(I)化合物可以按照下列图式所描述的方法进行制备。
根据图式1，为了得到通式(III)的二酯，在质子惰性的溶剂(如甲苯)中、50℃至回流温度之间，使其中X和R1如前定义并且R′为(C1-C4)烷基的通式(II)化合物与草酰氯进行反应，然后在室温下用通式为R″OH的醇处理该反应中间体，其中R″为(C1-C4)烷基；或者，为了得到通式(III)的二酯，在极性质子惰性的溶剂(如二氯甲烷)中、室温下、在路易斯酸(如四氯化钛)存在下，使式(II)化合物与氯代乙醛酸烷基酯反应。
在乙酸中，首先在室温、然后在回流温度下，用被如前定义的Y任选取代的苯肼处理后者，以便得到通式(IV)的酯。当R1为烷基时，在如四氢呋喃的溶剂中、在醇(如甲醇)的存在下，用还原剂(如硼氢化钠)还原可以将所述酯转化为相应的式(V)所示的醇。
随后，通过本领域技术人员所知道的任意一个反应可将所述醇(V)转化为通式(VIII)的卤代化合物，例如，在三苯膦的存在下、在如二氯甲烷的溶剂中，用四溴化碳处理，或者在一种混合溶剂(如四氢呋喃与吡啶)中，通过氯化剂如甲磺酰氯的作用。
                         图式1
Figure C9880760700051
为了得到通式(IX)化合物，随后在极性溶剂混合物(如二甲基甲酰胺和水)中、在温度20-80℃之间或在双相混合物(如水和二氯甲烷)中、在室温温度和回流温度之间、在相转移剂的存在下，用氰酸根进行亲核取代反应。
                    图式1(续)
为了得到通式(X)化合物，随后进行酸水解，例如在回流温度下，通过使用乙酸和盐酸的混合物进行酸水解，或者进行碱水解，例如在回流温度下，通过使用混合溶剂(如水和2-甲氧基乙醇)中的氢氧化钾进行碱水解。
随后通过与通式为HNR2R3的胺反应将所述酸转化为通式(I)的仲或叔酰胺，在式HNR2R3中R2和R3如前定义，通过中间反应，例如通过与1，1′-羰基双-1H-咪唑反应得到中间体imidazolide。
如果我们需要R1为氢的通式(I)化合物，可以转化R1为氢的通式(IV)化合物成为R1为保护基团如甲氧基甲基的通式(IV)化合物，例如通过本领域技术人员已知的烷基化反应。根据图式1，该转变可被保留直到得到通式(IX)化合物，然后对后者进行酸水解，同时移去甲氧基甲基保护基，产生R1为氢原子的通式(X)化合物。
根据图式2，通过本领域技术人员已知的方法，例如通过一个在酸性介质中的亲电反应，将如前定义的通式(II)化合物转变为通式(VI)化合物。随后首先在室温下、然后在回流温度下、在乙酸中，用被如前定义的Y任选取代的苯肼处理后者。得到通式(VII)化合物，通过游离基型的反应，例如在一种如四氯化碳的溶剂中、在一种如2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈)的试剂存在下，通过使用N-溴丁二酰亚胺将该化合物转化为相应的通式(VIII)化合物的卤化衍生物。接着按照图式1中有关的描述处理通式(VIII)化合物。
                        图式2
如果需要，通过本领域技术人员已知的任意一个偶合反应，例如在一种络合钯的存在下，使用四甲基锡可以转化其中X为卤原子的通式(I)化合物成为X为甲基的通式(I)化合物。
如果需要，也可以转化其中X为氯原子的通式(I)化合物成为R为氢的通式(I)化合物，例如通过在钯炭存在下的氢化作用。
同样，通过任意一个已知的方法，例如在含氯的溶剂如二氯甲烷中，通过三溴化硼的作用，将其中Y为甲氧基的通式(I)化合物转化成为Y为羟基的通式(I)化合物。
根据图式3，通过醇官能度的氧化作用，将其中R1为烷基及X为氯原子的通式(V)化合物转化为通式(XI)化合物，例如通过使用在一种如二氯甲烷的溶剂中的二氧化锰进行氧化。随后，在一种如1，2-二甲氧基乙烷的溶剂中、在一种如1，1-二甲基乙醇钾的碱存在下，通过使所述醛(XI)与1-[(异氰基甲基)磺酰基]-4-甲基苯(“TosMIC”)反应，转化为通式(XII)的腈。接着，在式R″OH的醇性溶剂中，通过一种酸如盐酸的作用，将所述腈(XII)转化为R″为低级烷基的通式(XIII)的酯。最后，通过与通式为HNR2R3的胺反应将所述酯(XIII)转化为通式(I)的仲或叔酰胺，在式HNR2R3胺中R2和R3如前定义，例如在三烷基铝衍生物的存在下、在一种如甲苯的溶剂中进行反应。
当R1为氢时，文献描述了通式(II)的原料化合物。如果需要，为了产生在该式中R1为一个烷基的化合物，可以使在该式中R1为氢的化合物经历烷基化反应。
                     图式3
下面的实施例描述了根据本发明的一些化合物的制备方法。元素微量分析及I.R和N.M.R光谱证实了所获得化合物的结构。
在实施例标题的括号间所显示的数字对应于稍后所给出的表1的第一列的数字。
在所述化合物的名字中，破折号“-”形成了该单词的一部分而破折号“_”用作表明一条线断开；在没有中断时将省略破折号并且不能用连接符号或空格取代破折号。
实施例1(化合物No.9)5-乙基-8-氟-N，N-二甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺1.1.  1-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在室温下，将3.8g(95mmol)60％的氢化钠(事先用石油醚洗过)和15g(72.4mmol)5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在100ml二甲基甲酰胺中的悬浮液搅拌2小时。接着，加入7.5ml(93.7mmol)碘乙烷的二甲基甲酰胺(20ml)溶液。在室温下搅拌10小时后，将反应混合物倾入到冰水中。用乙醚萃取。用水洗涤有机层数次、用硫酸镁脱水并在减压下浓缩。得到17g(72mmol)黄色油状物，可将该油状物用于下一步。1.2.  2-(乙氧基羰基)-1-乙基-5-氟-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
将17g(72mmol)1-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和7.4ml(84.5mmol)草酰氯的甲苯(500ml)溶液在回流下加热6小时。再加入5ml(57mmol)草酰氯，在回流下再加热1小时并让该混合物降至室温。加入200ml甲醇，搅拌该混合物10分钟并减压蒸发溶剂。将得到的油状物溶解于二氯甲烷中并用水洗涤有机相，用硫酸镁脱水并在减压下浓缩。用丙-2-醇重结晶后，得到14g(43.6mmol)白色的固体化合物。1.3.  5-乙基-8-氟-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酸甲酯
在室温下，向14g(43.6mmol)2-(乙氧基羰基)-1-乙基-5-氟-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酸甲酯的乙酸(150ml)溶液中加入18.4ml(187.2mmol)苯肼并在室温下搅拌该反应混合物30分钟，然后于回流下搅拌2小时。
冷却所述混合物，加入100ml水并通过过滤分离不溶物，在垂熔漏斗上用70/30水和丙酮的混合物洗涤不溶物。因此分离得到10.5g(28.6mmol)白色固体，可将该固体用于下一步。1.4.  5-乙基-8-氟-1-羟甲基-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮
在室温下，向10g(27.3mmol)5-乙基-8-氟-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酸甲酯的四氢呋喃(200ml)和甲醇(5.8ml)溶液中分批加入5.1g(135mmol)硼氢化钠，并且在回流下搅拌该混合物4小时。将所述混合物倾入冰冷却的0.1N盐酸溶液中，通过过滤分离不溶物，在垂熔漏斗上用水和乙醚洗涤不溶物，然后干燥。分离得到7.2g(21.4mmol)白色固体化合物，可将该固体用于下一步。1.5.  1-溴甲基-5-乙基-8-氟-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮
将11.5g(43.84mmol)三苯膦分批加入到7.2g(21.4mmol)5-乙基-8-氟-1-羟甲基-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮和15.3g(46.13mmol)四溴化碳的二氯甲烷(500ml)溶液中，并在室温下搅拌该溶液12小时。
在减压下浓缩该混合物至原体积的1/3，并通过过滤收集沉淀，用乙醚洗涤并在减压下干燥。得到4g(10mmol)固体。将300ml二氯甲烷、8g(24.1mmol)四溴化碳和5g(19.06mmol)三苯膦加入到母液中，并在室温下搅拌该溶液12小时，然后浓缩至1/3。通过过滤收集沉淀，用乙醚洗涤并在减压下干燥。另外得到3.2g(8mmol)固体。1.6.  5-乙基-8-氟-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙腈
将7.2g(18mmol)1-溴甲基-5-乙基-8-氟-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮、3.53g(72mmol)氰化钠和0.58g(1.8mmol)溴化四丁基铵在300ml二氯甲烷和150ml水中的双相混合物剧烈搅拌12小时。
分取有机相、用水洗涤几次、用硫酸镁脱水并在减压下浓缩。分离得到5.8g(16.8mmol)化合物，可将该化合物用于下一步。1.7.  5-乙基-8-氟-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸
将5.8g(16.8mmol)5-乙基-8-氟-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙腈的1/1浓盐酸和冰醋酸(200ml)溶液在回流下加热2小时。
冷却该溶液，加入100ml水并通过过滤收集不溶物并且在垂熔漏斗上用水和乙醚充分洗涤不溶物。
在烘箱中干燥后，得到5.2g(15mmol)的白色固体，可将该固体用于下一步。1.8.  5-乙基-8-氟-N，N-二甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺
在50℃，将1g(2.73mmol)5-乙基-8-氟-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸和0.7g(4.3mmol)1，1′-羰基双-1H-咪唑的四氢呋喃(200ml)悬浮液搅拌3小时。
将该反应混合物冷却至25℃，加入过量的液化二甲胺，并在室温下搅拌该反应混合物12小时。
在减压下浓缩，加入100ml二氯甲烷和100ml水并分取有机层，用水洗、用硫酸镁脱水并在减压下浓缩。用乙醚使所产生的油状物结晶。
过滤并用乙酸乙酯重结晶后，分离得到0.75g(1.9mmol)白色结晶。
熔点：183-184℃。
实施例2(化合物No.25)1-[2-(8-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-基)-1-氧代乙基]吡咯烷2.1.  5-氯-2-乙氧基羰基-1-甲基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酸甲酯
将15ml(170mmol)草酰氯加入到已加热至60℃的31.5g(133mmol)5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的甲苯(100ml)溶液中，并在回流下加热该混合物1小时。
将该溶液冷却，加入50ml甲醇，在减压下浓缩该混合物并将残余物溶解于100ml二氯甲烷和50ml水中，加入碳酸氢钠，分取有机相并用硫酸镁干燥，在减压下蒸发溶剂，将残余物在乙醚中研磨，通过过滤收集沉淀并减压干燥。得到19g(59mmol)固体。
熔点：119-120℃.2.2.  8-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酸甲酯
将19g(59mmol)5-氯-2-乙氧基羰基-1-甲基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酸甲酯和26g(240mmol)苯肼的乙酸(250ml)溶液在回流下加热2小时。冷却该混合物，加入250ml1/1的水和丙酮混合液，并将该混合物在4℃放置15小时。
通过过滤收集沉淀，用水和用丙酮洗涤并在减压下干燥。
得到17.4g(47mmol)固体。
熔点：265-266℃。2.3.  8-氯-1-羟甲基-5-甲基-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮
将17.2g(47mmol)8-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酸甲酯、8.7g(230mmol)硼氢化钠和9.4ml(230mmol)甲醇的四氢呋喃(300ml)溶液在回流下加热4小时。冷却该混合物并倾入到100ml2N盐酸和100ml二氯甲烷的搅拌溶液中。通过过滤收集沉淀，用水和二氯甲烷洗涤并在减压下干燥。得到15g(44mmol)固体。
熔点：278-280℃。2.4.  1-溴甲基-8-氯-5-甲基-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮
用15g(44mmol)8-氯-1-羟甲基-5-甲基-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮作原料，按照实施例1.5的方法进行制备。几步处理及通过硅胶层析纯化之后，分离得到15g(37mmol)固体。
熔点：253-254℃。2.5.  8-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙腈
在氯仿和水混合液中，用12.5g(3mmol)1-溴甲基-8-氯-5-甲基-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮作原料，按照实施例1.6的方法进行制备。在通过硅胶柱纯化后，得到10g(28mmol)固体。
熔点：230℃。2.6.  8-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸
在100℃，将10g(28mmol)8-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙腈在浓盐酸(200ml)和乙酸(200ml)混合物中的溶液加热4小时。在减压下浓缩该溶液，将残余物溶解于250ml水中并通过过滤收集沉淀。用水洗涤沉淀并在减压下干燥。得到10.2g(27mmol)固体。
熔点：206-208℃。2.7.  1-[2-(8-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-基)-1-氧代乙基]吡咯烷
在50℃，搅拌1.5g(4mmol)8-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸和1.2g(7.4mmol)1，1′-羰基双-1H-咪唑的四氢呋喃溶液1小时。
冷却该混合物并加入过量的吡咯烷。在搅拌15小时后，通过过滤收集沉淀，用水和用乙醚洗涤沉淀并在丙-2-醇中重结晶。得到0.65g(1.5mmol)固体。
熔点：261-262℃。
实施例3(化合物No.27)N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺3.1.  5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸
将3.3g(9mmol)8-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸、2.8g(44mmol)甲酸铵及1.8g10％钯炭的甲醇(500ml)溶液在回流下加热5小时。
冷却该反应混合物，加入二氯甲烷，通过硅藻土过滤移去催化剂并在减压下蒸发溶剂。得到3g(9mmol)化合物，可将该化合物用于下一步。3.2.  N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺
在60℃，将1g(3mmol)5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸和0.7g(4.3mmol)1，1′-羰基双-1H-咪唑的四氢呋喃(200ml)溶液搅拌2小时。将反应混合物冷却至25℃，加入过量的液化二甲胺的四氢呋喃溶液，并在室温下搅拌该反应混合物72小时。
在减压下浓缩该反应混合物，加入300ml水并通过过滤收集沉淀，用水及用乙醚洗涤沉淀并在丙-2-醇中重结晶。分离得到0.75g(2mmol)固体。
熔点：214-215℃。
实施例4(化合物No.26)1-[2-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-基)-1-氧代乙基]吡咯烷
用1g(3mmol)5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸及过量的吡咯烷作原料，按照实施例3.2的方法进行制备。使产物在丙-2-醇中重结晶。得到0.5g(1.3mmol)固体。
熔点：214-215℃。
实施例5(化合物No.31)1-[2-(9-溴-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-基)-1-氧代乙基]吡咯烷5.1.  2-叠氮基-3-(2-溴苯基)丙-2-烯酸甲酯
在氮环境中、-10至-8℃之间并机械搅拌下，用3小时将75ml(624mmol)2-溴苯甲醛及252g(2.2mmol)叠氮基乙酸甲酯的甲醇(160ml)溶液滴加到476ml甲醇钠(30％的甲醇溶液)的甲醇(950ml)溶液中。在5℃以下继续搅拌2小时。将所述混合物倾入到1.5kg的冰中。通过过滤收集沉淀，用水洗涤沉淀并在减压下避光干燥。得到116g(0.41mol)固体。可将该固体迅速用于下一步。5.2.  4-溴-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
用4小时并在机械搅拌下，将116g(0.41mol)2-叠氮基-3-(2-溴苯基)丙-2-烯酸甲酯的甲苯(1.51)溶液滴加到已加热至回流的21甲苯溶液中并再继续回流1小时。在减压下蒸发溶剂并将残余物溶解于21环己烷中。通过过滤收集沉淀，用甲苯洗涤沉淀并在减压下干燥。得到37.85g(149mmol)产物。在减压下浓缩母液并通过硅胶柱层析纯化残余物。
另外得到12.2g(48mmol)产物。5.3.  4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
用20g(79mmol)4-溴-1H-吲哚-2-羧酸甲酯、3.8g60％氢化钠及6ml碘甲烷作原料，按照实施例1.1的方法进行制备。反应后，在减压下蒸发溶剂并将残余物溶解于水中。用乙酸乙酯萃取该混合物。使有机相脱水并在减压下蒸发溶剂。在减压下干燥产物。得到20.6g(77mmol)固体。
熔点：85-86℃。5.4.  3-乙酰基-4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
将33ml三氟乙酸酐加入到13.2ml乙酸、1.6ml磷酸及170ml乙腈的溶液中，在室温下搅拌10分钟并加入20.6g(77mmol)4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯的乙腈(120ml)溶液。在室温下搅拌该混合物4小时，倾入水中并且用乙醚萃取。用硫酸钠使有机相脱水，在减压下蒸发溶剂，将残余物溶解于环己烷和二氯甲烷的混合物中。通过过滤收集沉淀，用乙醚洗涤并在减压下干燥。得到18.8g(61mmol)产物。浓缩母液并通过硅胶柱层析纯化残余物。另外分离得到3.2g(10mmol)产物。
熔点：128℃。5.5.  9-溴-1，5-二甲基-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮
将22g(71mmol)3-乙酰基-4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯在加热下溶解在乙酸(350ml)中。加入30ml(300mmol)苯肼，在室温下搅拌1小时并在回流下加热该反应混合物5小时，在室温下加热15小时，然后再在回流下加热7小时。加入28ml苯肼并重复该过程。在减压下浓缩该混合物，将残余物溶解于水中并通过过滤收集沉淀，用水洗涤并在减压下干燥。通过硅胶柱层析纯化。分离得到11.1g(30mmol)产物。
熔点：189-190℃。5.6.  9-溴-1-溴甲基-5-甲基-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮
将10.1g(27.1mmol)9-溴-1，5-二甲基-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮、6g(34mmol)N-溴丁二酰亚胺及0.46g(2.8mmol)2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈)的溶液在回流下加热5小时。再加入3g(17mmol)N-溴丁二酰亚胺和0.23g(1.4mmol)2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈)。在回流下加热该混合物2小时，室温放置15小时并再在回流下加热5小时。在减压下浓缩该混合物，将残余物溶解于水中并用乙酸乙酯萃取。使有机相脱水，在减压下蒸发溶剂并通过硅胶柱层析纯化残余物。分离得到5.9g(13mmol)产物。5.7.  9-溴-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙腈
将6.4g(14.3mmol)9-溴-1-溴甲基-5-甲基-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮、3.6g(73mmol)氰化钠及0.57g(1mmol)溴化四丁基铵在170ml二氯甲烷和85ml水混合液中的溶液在回流下加热3小时，同时机械搅拌。倾析并用二氯甲烷萃取该反应混合物。用水洗涤有机相并用硫酸钠脱水，在减压下蒸发溶剂。得到5.6g(14.2mmol)产物，可将该产物用于下一步。5.8.  9-溴-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸
将4.8g(12.2mmol)9-溴-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙腈在190ml乙酸和50ml浓盐酸混合液中的溶液在回流下加热6小时。在减压下浓缩该溶液，将残余物溶解在二氯甲烷和水的混合物中。用30％氢氧化钠(soude)溶液进行碱化，倾析并用二氯甲烷进行萃取。用浓盐酸酸化水相，同时用冰浴冷却。通过过滤收集沉淀，用水洗涤沉淀并在减压下干燥。得到3.1g(7.5mmol)固体。5.9.  1-[2-(9-溴-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-基)-1-氧代乙基]吡咯烷
用3.1g(7.5mmol)9-溴-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸、1.4g 1，1′-羰基双-1H-咪唑及0.7ml吡咯烷作为原料，按照实施例3.2的方法进行制备。在反应后，加入水并通过过滤收集沉淀，在减压下干燥。使其在丙-2-醇中重结晶并用乙醚和戊烷洗涤。在减压下干燥产物。
得到2.3g(4.9mmol)固体。
熔点：209-210℃。
实施例6(化合物No.11)9-溴-5-甲基-N-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺
用0.78g(1.9mmol)9-溴-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸作原料，按照实施例3.2的方法进行制备。使产物在丙-2-醇中重结晶。
得到0.57g(1.3mmol)固体。
熔点：267-268℃。
实施例7(化合物No.38)1-[2-(5，9-二甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-基)-1-氧代乙基]吡咯烷
在一个密封的试管中、在120℃，将1.2g(2.6mmol)1-[2-(9-溴-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-基)-1-氧代乙基]吡咯烷、0.22g(0.3mmol)双三苯膦氯化钯(II)及1.5ml(10.3mmol)四甲基锡(tétraméthylétain)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液加热18小时。在减压下浓缩该混合物并将残余物溶解于二氯甲烷和碳酸氢钠溶液中。用10％氟化钾溶液洗涤有机相，并用硫酸钠使其脱水，在减压下蒸发溶剂并通过硅胶柱层析纯化残余物。使产物在丙-2-醇中重结晶，用乙醚和戊烷洗涤并在减压下干燥。
得到0.82g(2mmol)固体。
熔点：214-215℃。
实施例8(化合物No.23)1-[2-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-8-苯甲氧基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-基)-1-氧代乙基]吡咯烷8.1.  5-甲基-4-氧代-3-苯基-8-苯甲氧基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸
将1.15g(2.7mmol)5-甲基-4-氧代-3-苯基-8-苯甲氧基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙腈及1.54g(39mmol)氢氧化钾在10ml水和20ml2-甲氧基乙醇的混合物中的溶液在回流下加热。用二氯甲烷萃取该混合物，酸化水相并用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠使有机相脱水并在减压下蒸发溶剂。分离得到0.38(0.86mmol)固体，可将该固体用于下一步。8.2.  1-[2-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-8-苯甲氧基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-基)-1-氧代乙基]吡咯烷
用0.38g(0.86mmol)5-甲基-4-氧代-3-苯基-8-苯甲氧基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸作原料，按照实施例3.2的方法进行制备。得到0.35g(0.7mmol)固体。
熔点：203-204℃。
实施例9(化合物No.17)N，N，5，8-四甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺9.1.  1-氯甲基-5，8-二甲基-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮
将50ml吡啶加入到已加热至60℃的9.5g(29.7mmol)1-羟甲基-5，8-二甲基-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮的四氢呋喃(600ml)悬浮液中。加入4.5ml(59.4mmol)甲磺酰氯，并将该混合物在室温下放置15小时。加入500ml二氯甲烷，通过过滤移去沉淀，倾析并用水洗涤有机相。用硫酸钠使其脱水并在减压下蒸发溶剂。得到5g(14.8mmol)产物，可将该产物用于下一步。9.2.  5，8-二甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙腈
在50℃，将5g(14.8mmol)1-氯甲基-5，8-二甲基-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮、2.7g(55mmol)氰化钠及0.5g(3mmol)碘化钠在50ml二甲基甲酰胺和30ml水混合物中的溶液搅拌2小时。将该混合物在室温下放置并通过过滤收集沉淀。用水和戊烷洗涤沉淀并在减压下干燥。得到3g(9.1mmol)产物，可将该产物用于下一步。9.3.  5，8-二甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸
用3.4g(10.4mmol)5，8-二甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙腈作原料，根据实施例1.7的方法进行制备。得到2g(5.8mmol)产物，将其用于下一步骤。9.4.  N，N，5，8-四甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺
用1g(2.9mmol)5，8-二甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸作原料，根据实施例3.2的方法进行制备。使产物在丙-2-醇中重结晶。得到0.5g(1.3mmol)固体。
熔点：209-210℃。实施例10(化合物No.43)8-氟-N，N-二甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺10.1.2-(乙氧基羰基)-5-氟-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酸乙酯
于室温下，将40ml(313mmol)氯乙醛酸乙酯和36ml(313mmol)四氯化钛的11二氯甲烷溶液搅拌15分钟。加入50g(241mmol)5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的二氯甲烷溶液，于室温下搅拌2小时。向混合物中加入水，倾析有机相，用稀氢氧化钠洗涤，经硫酸钠脱水。得到31.5g(102mmol)产物，可将该产物用于下一步。10.2.  8-氟-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯
在150ml乙酸中，用5g(16.2mmol)2-乙氧基羰基-5-氟-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酸乙酯及9.5ml苯肼作原料，按照实施例1.3的方法进行制备。分离得到3.9g(11mmol)固体，可将该固体用于下一步。10.3.  8-氟-5-甲氧基甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯
将3.9g(11mmol)8-氟-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯的二甲基甲酰胺(200ml)悬浮液加入到0.66g(16mmol)氢化钠的二甲基甲酰胺(100ml)悬浮液中。在室温下搅拌该混合物1.5小时，并加入1.15ml(14.3mmol)氯甲氧基甲烷的四氢呋喃(10ml)溶液。搅拌该混合物2小时，加入稀盐酸溶液，通过过滤收集沉淀，在减压下干燥。分离得到4.1g(10.4mmol)固体，可将该固体用于下一步。10.4.  8-氟-1-羟甲基-5-甲氧基甲基-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮
用4.1g(10.4mmol)8-氟-5-甲氧基甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯作原料，按照实施例1.4的方法进行制备。分离得到3.2g(9mmol)固体，可将该固体用于下一步。10.5.  1-溴甲基-8-氟-5-甲氧基甲基-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮
将4.5g(17.1mmol)三苯膦加入3.2g(9mmol)8-氟-1-羟甲基-5-甲氧基甲基-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮及6.3g(19mmol)四溴甲烷的二氯甲烷(200ml)溶液中。搅拌该混合物2小时，加入50ml环己烷，通过过滤收集沉淀并且在减压下干燥。分离得到2.9g(7mmol)固体，可将该固体用于下一步。10.6.  8-氟-5-甲氧基甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙腈
将2.8g(6.7mmol)1-溴甲基-8-氟-5-甲氧基甲基-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮、1.3g(26mmol)氰化钠及0.23g(0.7mmol)溴化四丁基铵在100ml二氯甲烷和100ml水中的双相混合物剧烈搅拌12小时。分离有机相，用水洗涤几次，用硫酸镁脱水并在减压下浓缩。加入乙醚并通过过滤收集沉淀，在减压下干燥。分离得到2.1g(5.8mmol)固体，可将该固体用于下一步。10.7.  8-氟-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸
用1.2g(3.3mmol)8-氟-5-甲氧基甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙腈作原料，按照实施例1.7的方法进行制备。在过滤并干燥后，得到1.1g(3.2mmol)固体，可将该固体用于下一步。10.8.  8-氟-N，N-二甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺
在40℃，将1.7g(10.5mmol)1，1′-羰基双-1H-咪唑及3g(8.9mmol)8-氟-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸在300ml四氢呋喃中的悬浮液搅拌3小时。将混合物冷却至室温，加入10ml液化二甲胺并搅拌该混合物2小时，在放置过夜后，加入300ml水并通过过滤收集沉淀，在二甲基甲酰胺中重结晶。得到0.8g(2.2mmol)固体。
熔点：289-290℃。实施例11(化合物No.52)7-氯-N，N-二乙基-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺11.1.  6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
用8.0g(35.8mmol)6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯、1.8g60％氢化钠及2.8ml碘甲烷作原料，按照实施例1.1的方法进行制备。反应后，在减压下蒸发溶剂并将残余物溶于水中。用二氯甲烷萃取该混合物，使有机相脱水、过滤并且在减压下蒸发溶剂。通过硅胶柱层析纯化残余物。
分离得到8.5g(35.8mmol)白色结晶化合物。
熔点：75.5-76.5℃。11.2.  6-氯-2-乙氧基羰基-1-甲基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酸乙酯。
将4ml(36.4mmol)氯化钛(IV)加入4ml(36mmol)氯氧代乙酸乙酯的1，2-二氯乙烷(100ml)溶液中。在室温下搅拌该反应混合物30分钟，然后加入7.8g(32.8mmol)6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，在室温下搅拌该反应混合物4小时。
使所述混合物冷却，并加入200ml二氯甲烷和100ml水。倾析有机相，用水洗涤、用硫酸钠脱水，过滤并在减压下浓缩，通过硅胶柱层析纯化残余物。
分离得到9.4g(27.7mmol)产物。
熔点：94-95℃。11.3.  7-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-羧酸乙酯
在室温下，将4ml(40.6mmol)苯肼加入4.6g(13.6mmol)6-氯-2-乙氧基羰基-1-甲基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酸乙酯的乙酸(120ml)溶液中。在室温下搅拌该反应混合物30分钟然后在回流下搅拌4小时。
将所述混合物冷却并加入350ml二氯甲烷和100ml水。倾析有机相，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗，用硫酸钠脱水，过滤并在减压下浓缩，通过硅胶柱层析纯化残余物。
分离得到4.1g(10.7mmol)产物。
熔点：216-218.5℃。11.4.  7-氯-1-羟甲基-5-甲基-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮
将2.5g(66.1mmol)硼氢化钠加入4.04g(10.6mmol)7-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-羧酸乙酯的四氢呋喃(150ml)溶液中。搅拌下，逐渐加入2.25ml甲醇，然后在回流下加热该混合物5小时。将所述混合物倾入冰冷的1M盐酸溶液中，并通过在垂熔漏斗上过滤分离不溶物，用水和用乙醚洗涤不溶物并干燥。
分离得到3.3g(9.7mmol)白色固体化合物，可将该化合物用于下一步。
熔点：219-220.5℃。11.5.  7-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-甲醛
将5.7g(65.6mmol)二氧化锰加入3.3g(9.7mmol)7-氯-1-羟甲基-5-甲基-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-4-酮的二氯甲烷(300ml)溶液中，并在回流下搅拌该反应混合物24小时。
将该反应混合物冷却，并通过TéflonTM膜过滤，用二氯甲烷洗涤固体，然后在减压下浓缩滤液。
分离得到2.88g(8.53mmol)白色固体化合物，可将该化合物用于下一步。
熔点：235-236℃。11.6.  7-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙腈
将1.27g(10.96mmol)1，1-二甲基乙醇钾分小份加入2.14g(10.96mmol)1-[(异氰基甲基)磺酰基]-4-甲基苯的1，2-二甲氧基乙烷(50ml)溶液中，在-60℃搅拌该反应混合物30分钟，加入2.88g(8.53mmol)7-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-甲醛，并在-60℃搅拌该反应混合物3小时30分。加入9ml甲醇并在室温下进一步搅拌该反应混合物30分钟，在回流下搅拌1小时。
使所述混合物冷却并在减压下浓缩，将水、5ml乙酸和200ml二氯甲烷加入到残余物中，倾析有机相，并用二氯甲烷萃取水相。合并有机相、用水洗涤、用硫酸钠脱水、过滤并在减压下浓缩，通过硅胶柱层析纯化残余物。
分离得到1.87g(5.36mmol)白色固体化合物，可将该化合物用于下一步。
熔点：305-315℃。11.7.  7-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸甲酯
将氯化氢加入1.83g(5.25mmol)7-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙腈的甲醇(250ml)溶液中直到溶液饱和，并在回流下搅拌该反应混合物4小时。
使混合物冷却，在减压下浓缩该反应混合物，将25ml水和25ml甲醇加入残余物中。搅拌后，通过过滤收集不溶物，用水和用乙醚洗涤、干燥并通过硅胶柱层析纯化。
分离得到1.00g(2.62mmol)白色固体化合物。
熔点：188.5-190℃。11.8.  7-氯-N，N-二乙基-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺
在0℃、氩环境中，将0.41ml(4mmol)二乙胺加入2ml(4mmol)三甲基铝(2M三甲基铝的甲苯溶液)的甲苯(30ml)溶液中，在室温下搅拌该反应混合物20分钟，加入0.095g(0.25mmol)7-氯-5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酸甲酯，并在回流下搅拌该反应混合物4小时。
使该混合物冷却至4℃，加入3ml水和二氯甲烷，过滤该溶液并在减压下浓缩滤液。
在残余物中加入水、1M盐酸和150ml二氯甲烷，分离有机相、用水洗涤、用硫酸钠脱水、过滤并在减压下浓缩，通过硅胶柱层析纯化残余物。用乙醚重结晶后，分离得到0.10g(0.24mmol)白色、具有绒毛状外观的固体化合物。
熔点：167-168℃。
根据本发明的一些化合物的化学结构及物理性质在下表中说明。
                        表
  编号  X  Y  R1  NR2R3  熔点(℃)
    123456789101112131415161718192021222324252627  8-F8-F8-F8-F8-F8-Cl8-Cl8-F8-F8-F9-Br8-F8-F8-F8-OMe8-OMe8-Me8-Me8-Me8-F8-F8-F8-OCH2Ph8-F8-ClHH  HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH  MeMeMeMeMeMeMeEtEtMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeEtMeMeMeMeMeMeMe  NMe2NHMeNHCH2PhpyrrolidpiperidNHMeNMe2NHMeNMe2NHEtNHMeNHPrmorph4-Me-piperazNMe2NHMeNMe2NHMepyrrolidpyrrolidazetid1，3-thiazolidpyrrolid3-EtO-pyrrolidpyrrolidpyrrolidNMe2  248-249303-304298-299268-269248-249314-315250-251310-312183-184291-292267-268290-291259-260233-234194-195258-259209-210268-269216-217229-230236-237246-247203-204204-206261-262214-215214-215
    28293031323334353637383940414243444546474849505152535455565758596061626364  H8-F8-F9-Br8-F8-F8-F8-F8-F8-F9-Me8-F8-F8-F8-F8-F9-F8-F8-F9-F9-F8-F8-F7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl  HHHHHH4-Cl4-Cl3-Cl4-ClH3-Cl2-ClH2-ClHHHHHH4-OMe4-OHHHHH3-Me3-Me3-Me3-Cl3-Cl3-Cl3-Cl2-Cl2-Cl2-Cl  MeMeMeMeEtEtMeMeMeMeMeMeMeHMeHMeEtPrMeMeEtEtMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe  NHMeNEt2NMeEtpyrrolidNMeEtazetidpyrrolidNMe2NHMeNHMepyrrolidpyrrolidpyrrolidpyrrolidNMe2NMe2NHMeNH2NMe2pyrrolidNMe2NMe2NMe2NMe2NEt2pyrrolidmorphNMe2NEt2pyrrolidNMe2NEt2pyrrolidpiperidNMe2NEt2pyrrolid  262-263179-180231-232209-210167-168186-187241-242243-244315-316290-291214-215210-211248-249242-243226-227289-290298-299＞260167-168194-195186-187197-198270229.5-230167-168260-263273.5-274.5204-205.5200.5-201268-269.5231-232202.5-203257-258.5218-219253-255206-208295-297
    6566676869707172737475767778  7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl7-Cl  4-Cl4-Cl4-Cl3-OMe3-OMe3-OMe3-NO23-NO23-NO23-F3-F3-F3，5-(Cl)24-Cl  MeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMeMe NMe2NEt2pyrrolidNMe2NEt2pyrrolidNMe2NEt2pyrrolidNMe2NEt2pyrrolidNEt2NMeEt  235-237223.5-224.5265-266200.5-202.5201-202240-242275-277.5228-228.5261-263225-226.5171-172270-271.5239-240.5216.5-217.5
关键词
Me、Et、Pr和Ph分别代表甲基、乙基、丙基和苯基。
azetid、pyrrolid、piperid、morph、piperaz和thiazolid分别代表氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和1，3-噻唑烷基。
本发明化合物受药理学实验的影响，这些药理学实验可以证实它们作为具有治疗活性的物质的优点。
与小脑的ω1受体(1型苯并二氮杂)及脊髓的ω2受体(2型苯并二氮杂)有关的膜结合研究
根据S.Z.Langer和S.Arbilla在Fund.Clin.Pharmacol.，2，159-170(1988)中所描述的方法的变种测定所述化合物对小脑的ω1受体及脊髓的ω2受体的亲和力。用[3H]-flumazenil代替[3H]苯甲二氮作为放射性配体。
将小脑或脊髓组织各自在120或30倍体积的冰冷的缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.4，120mM NaCl，5mM KCl)中均化60秒，然后在稀释至1/3后，用lnM浓度的[3H]-flumazenil(比活性78Ci/mmol，New England Nuclear)和不同浓度的本发明化合物孵育该悬浮液，使终体积为525μl。在0℃孵育30分钟后，在减压条件下，在WhatmanGF/B过滤器上过滤样品并立即用冰冷的缓冲液洗涤。在1μM未标记的苯甲二氮的存在下，测定[3H]-flumazenil的特异结合。按照常用方法分析数据并计算CI50浓度，即对[3H]-flumazenil结合抑制达50％时的浓度。
本发明大多数化合物对小脑的ω1受体的CI50值在5到1000nM之间，对脊髓的ω2受体的CI50值在20到1000nM之间。抗焦虑活性的研究饮吸入抵抗试验
按照J.R.Vogel，B.Beer和D.E.Clody在Psychopharmacologia(Berl.)，21，1-7(1971).中所描述的方法，用大鼠的饮吸入抵抗试验评估抗焦虑活性。
在使受试鼠缺水48小时之后，将其放入装有连接焦虑表的水滴管的隔离区内，每舔20次传递一次温和的电冲击。自动计算3分钟所接受的冲击次数并使其能够评估受试化合物的抗焦虑活性。用最小有效剂量(DEM)表示结果，与对照组动物所观察到的次数相比，该剂量能显著增加所接受的冲击次数。
在该实验中，经腹膜内或口服途径给药，大多数活性化合物的DEM值位于0.1和10mg/kg之间。在加高的十字状迷宫中试验
本试验的方法是S.Pellow和S.File在Pharmacol.Biochem.Behav.，(1986)，24，525-529中所描述的方法的变种。
在使受试大鼠习惯于实验的房间约24小时之后，将其分别放置在中心平台上，口套指向关闭的分路(bras)之一，并用摄象机观察4分钟。记录动物在开放分路所花费的时间、进入封闭分路和开放分路的次数、企图进入开放分路的次数、随后的回避反应及在开放分路边缘的探索。对于每只动物，结果表示如下：1)与进入仪器4条分路的总次数相比，进入开放分路的百分比；2)与实验期间的总时间(4分钟)相比，在开放分路所花费时间的百分比；3)动物所做的失败尝试的总次数；4)探索的总次数。以增加的剂量经腹膜内或口服给予所研究的产物。
以最小有效剂量(DEM)表示结果，与观察到的对照组动物的行为相比，最小有效剂量能引起显著的增加(在开放分路的活动)或显著的减少(尝试)。
在本实验中，经腹膜内或口服途径给药，大多数活性化合物的DEM值在0.1和20mg/kg之间。催眠活性研究
按照H.Depoortere在Rev.E.E.G.Neurophysiol.，10，3，207-214(1980)中所描述的方法及H.Depoortere和M.Decobert在J.Pharmacol.，(Paris)，14，2，195-265(1983)中所描述的方法，通过观察对大鼠皮层脑电图的作用来测定所述化合物的镇静或催眠活性。按增加的剂量经腹膜给予所研究的产物，大多数活性化合物在0.1-30mg/kg的剂量范围内能诱发睡眠模式。抗惊厥活性研究与阵挛性惊厥有关的活性，通过对大鼠注射戊四唑诱导阵挛性惊厥。
本实验的方法是E.A.Swinyard和J.H.Woodhead在AntiepilepticDrugs，Raven Press，New York，111-126(1982)中所描述的方法的修改。
在静脉注射20mg/kg戊四唑前30分钟，经动物的腹膜内给予受试产物。在注射后立即记录5分钟内出现阵挛性惊厥的动物数目。
用DA50表示结果，在每组动物为8-10只大鼠、每组给予3或4个剂量的基础上，按照J.T.Lichtfleld和F.Wilcoxon(J.Pharm.Exp.Ther.(1949)，9699-113)的方法计算保护50％动物的剂量，即DA50。
经腹膜内或口服途径给药，大多数活性化合物的DA50值在0.1和10mg/kg之间。抗惊厥活性的研究与异烟肼引起小鼠惊厥有关的活性
按照G.Perrault，E.Morel，D.Sanger和B.Zivkovic在Eur.J.Pharmacol.，156，189-196(1988)中所描述的方法，皮下给予异烟肼(800mg/kg)，同时腹膜内注射受试化合物引起惊厥发作的潜伏，通过惊厥发作的潜伏时间测定化合物的内在活性。用DA50表示实验结果，在每组动物为8-l0只小鼠、每组给予3或4个剂量的基础上，测定DA50值，与对照动物相比该剂量产生的作用为最大作用的50％。
在本实验中，经腹膜内给药，大多数活性化合物的DA50值在1和20mg/kg之间并且，依化合物而定，最大作用可达到400％。
本发明化合物所做的实验结果表明，在体外，它们从小脑中[3H]-flumazenil的ω1特异结合点及脊髓中[3H]-flumazenil的ω2特异结合点上取代[3H]-flumazenil；它们对位于GABAA-ω位-氯通道大分子复合物中的ω1和ω1点呈现了一种亲和力。
在体内，它们作为这些受体亚型的完全或部分激动剂。
它们具有抗焦虑、催眠和抗惊厥的特性。
所以它们可以用来治疗与GABAergique遗传病有关的疾病，例如焦虑、睡眠障碍、癫痫、痉挛、肌挛缩、识别障碍、与酒精中毒、烟草或麻醉剂戒断有关的疾病等等。
它们也可用于治疗帕金森病及所有类型的锥体束外综合征。
最后，它们可以在手术前药疗中使用并且作为诱导和/或维持麻醉的一种常规麻醉剂，或任选地与其它麻醉剂和/或肌肉松弛药和/或止痛药结合作为一种局部麻醉剂。
它们可以以适宜于肠道给药、胃肠外给药或经皮给药的任意一种组合物的形式提供，例如片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、口服或注射的悬浮液或溶液如糖浆剂或安瓿剂、透皮贴剂，等等，它们与适宜的赋形剂结合，含有一个剂量的活性物质，即每日可给予1-1000mg的活性物质。

Claims (3)

1.符合通式(I)的化合物其中X为氢原子或卤原子或甲基、甲氧基或苯甲氧基；Y为一个氢原子、1或2个卤原子或一个甲基、羟基、甲氧基或硝基；R1为氢原子或(C1-C4)烷基；R2和R3各自独立为氢原子、(C1-C4)烷基或苯甲基；或R2和R3与它们所连接的氮原子形成一个氮杂环丁烷基、吡咯烷基、3-乙氧基吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-甲基哌嗪基或1，3-噻唑烷基。
2.按照权利要求1的化合物，其特征在于：X在8或9位并且为氢原子或卤原子，Y为一个氢原子，R1为甲基或乙基，R2为氢原子或甲基，R3为甲基或者R2和R3与它们所连接的氮原子形成一个氮杂环丁烷基或吡咯烷基环。
3.药用组合物，其特征在于其含有按照权利要求1和2中任一项的化合物和一种赋形剂。
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