CN1022686C - 一种内酰胺衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及通式(I)的三环内酰胺和它的生理学上可用的盐及其溶剂化物的制备方法，式中Im表示下式的个咪唑基团：

R¹表示一个氢原子或一个C1-4烷基、C3-4链烯基、C3-4炔基、C5-6环烷基、C5-6环烷基甲基、苄基、苯甲氧基甲基、或N，N-二C1-3烷基甲酰氨基基团。本发明化合物是对在5-HT₃受体上5-HT的效应的有效而具有选择性的拮抗剂，该化合物用于治疗神经紊乱、焦虑、恶心和呕吐。

Description

本发明涉及内酰胺衍生物，内酰胺衍生物的制备方法，含有内酰胺的药学组合物和它在医学上的应用。

尤其，本发明涉及位于主要传入神经末端的这类5-HT受体上有效的和选择性的5-羟基色胺（5-HT）拮抗剂化合物。现在把这类受体称为5-HT₃受体并且它也存在于中枢神经系统中。5-HT广泛地在中枢神经系统神经元通道中出现并且已知含有这些通道的5-HT的干扰改变行为的综合病症，如情绪、智力活动、食欲和记忆力。

本发明提供一种通式（Ⅰ）的三环内酰胺和生理学上可用的盐及其溶剂化物：

其中I_m表示下式的一个咪唑基团：

R₁表示一个氢原子或一个C_1-4烷基（如甲基或正-丙基）、 C_3-4链烯基（如丙-2-烯基）、C_3-4炔基（如丙-2-炔基）、C_5-6环烷基（如环戊基）、C_5-6环烷基甲基（如环戊基甲基）、苄基、苯甲氧基甲基、N，N-二C_1-3烷基甲酰氨基团（如N，N-二甲基甲酰氨基）。

通式（Ⅰ）化合物适于生理学上可用的盐包括与有机酸或无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、烷基或芳基磺酸盐（如甲磺酸盐或对-甲苯磺酸盐）、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和马来酸盐。该溶剂化物可以是水合物。

所有式（Ⅰ）化合物的旋光异构体和所包括异构体的外消旋    的混合物以及全部式（Ⅰ）化合物的几何异构体都包括在本发明内。

当R¹表示一个C_3-4链烯基或C_3-4炔基团时，双键或三键可以不靠近氮原子。

式（Ⅰ）化合物特别优选的基团是其中R¹表示一个甲基、正丙基、丙-2-炔基、环戊基、环戊基甲基、苄基或N，N-二甲基甲酰氨基团。

通过抑制3-（5-甲基-1H-咪唑-4-基）-1-〔1-（甲基-t₃）-1H-吲哚-3-基〕-1-丙酮粘接在鼠鼻内皮质匀浆的能力（按照G·Kilpatrick等在Nature，1987，330，746描述的一般步骤）和/或通过它们抑制鼠分离迷走神经制备的5-HT诱导去极化作用的能力表明本发明的化合物在5-HT₃受体上5-HT有效的和选择性的拮抗作用。

除去它们在5-HT₃受体上5-HT的有效和选择性拮抗物活性外，根据本发明的某些化合物具有延长作用期的优点。

就它们的效力和作用期而言，特别优选的式（Ⅰ）化合物是 2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮和它的生理学上可用的盐及其溶剂化物。这些化合物优选的盐是盐酸盐和马来酸盐。

式（Ⅰ）化合物有拮抗5-HT₃受体上5-HT的效果，它用于治疗精神紊乱（如精神分裂症和躁狂）;焦虑和恶心、呕吐的病症，特别是治疗与癌化学疗法和放射疗法有关的病症。式（Ⅰ）化合物也可以用于治疗胃停滞;胃肠机能不良的综合症，如消化不良、胃溃疡、回流食管炎、胃肠气胀和过敏性肠综合症;偏头痛和疼痛症状。式（Ⅰ）化合物也可以用于药瘾和滥用药物、抑郁症、痴呆及其它可识别的机能紊乱症。

因此，本发明也提供了一种药学组合物，它至少包括选自通式（Ⅰ）化合物中的一种化合物和它的药学上可用的盐和溶剂化物（如水合物）组成，这种药学组合物用作人药或兽药并以任意方便的途径配成制剂使用。

这样的组合化以常规方式使用一种或多种生理上可用的载体和/或赋形剂配制。

因此，根据本发明化合物可以配制成用于口服的、口腔的、非肠道的或直肠的用药或以一种适于吸入法或吹入法形式用药（通过口或者鼻）。

本发明的化合物对人服用（约70公斤体重）建议剂量是每单位剂量活性成分为0.001到100mg，较好的是0.01到50mg，最好是0.1到20mg。每单位剂量是用游离碱重量表示的，每天用药1到4次。我们知道必要时对剂量要作常规改变，这取决于 患者的年令和症状，也取决于服药的方法。

式（Ⅰ）化合物和它的生理上可用的盐或溶剂化物可使用下文概述的一般方法制备。在下面的叙述中，R¹和I_m基定义如式（Ⅰ）化合物。

根据通用的第一种方法（A），一种式（Ⅲ）的化合物或其一种保护的衍生物烷基化一种式（Ⅱ）化合物或其保护的衍生物可以制备一种通式（Ⅰ）的化合物，随后必要时除去任何保护基团。

L CH₂-I_m（Ⅲ）

其中L表示一个离去原子或基团，例如一个卤原子（如氯、溴或碘）、或一个酰氧基（如三氟乙酰氧基或乙酰氧基）、或一个磺酰氧基（如三氟甲磺酰氧基、对-甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基）。最好L是一个卤原子（如氯原子）。

在室温和100℃温度之间，在一种碱存在下在一种惰性溶剂中，例如在一种醚（如二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚或四氢呋喃）、一种取代酰胺（如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮），一种芳烃（如甲苯），一种酮（如丙酮）、或二甲亚砜中可以进行这个反应。适宜的碱包括碱金属氢化物（如氢化钠）、碱金属碳酸盐（如碳酸钠）、碱 金属氨化物（如氨基钠）、碱金属醇盐（如叔丁醇钾）或碱金属氢氧化物（如氢氧化钠或氢氧化钾）。

根据通用的另一种方法（B），在高温，在一种酸存在的条件下，通过一种式（Ⅱ）化合物或其保护的衍生物与一种式（Ⅳ）化合物反应制备一种通式（Ⅰ）的化合物，

随后必要时除去任何保护的基团。酸可以是一种强无机酸（如盐酸）或一种烃基磺酸（如对-甲苯磺酸）。反应适合在一种高沸点的非质子传递极性溶液中，如N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺中，在100到200℃的温度范围内，或在醇（如异丙醇）或在水中溶剂回流温度下进行。

根据通用的另一种方法（c），通过环化一种式（Ⅴ）化合物或其盐或其保护的衍生物制备一种式（Ⅰ）化合物，

其中W表示一个氢原子、y表示NH基，或者W表示一个卤原子，y表示一个键，随后必要时除去任何保护的基团。

根据方法（c）的实例（a），用一种W表示一个氢原子、y表示NH基的式（Ⅴ）化合物进行环化反应，它可以在含水或不含水介质 中，在一种酸性催化剂存在下进行。

我们知道式（Ⅴ）的这些化合物可以相应的烯醇腙互变异构形式存在。

当使用一种含水介质时，可以是水或一种水和有机溶剂的混合物，有机溶剂如醇（如甲醇、乙醇或异丙醇）或醚（如二恶烷或四氢呋喃）。酸性催化剂可以是一种无机酸，如浓盐酸或硫酸。在某些情况中，酸性催化剂也可以作为反应溶剂。在一种无水的反应介质中，可以是一种或多种醇或醚（如上文所述），羧酸（如乙酸）或酯（如乙酸乙酯）组成，酸性催化剂可变换的是路易斯（Lewis）酸，如三氟化硼、氯化锌或氯化镁。在20到200℃温度适合环化反应，最好在20-125℃温度下进行。

另一方面，根据方法（c）的实例（a）的环化作用可以在多磷酸酯存在下，在一种或多种有机溶剂的反应介质中进行，有机溶剂最好是选用卤化烃，如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯二氟甲烷或其混合物。多磷酸酯是依据（Fieser和Fieser，John    Wiley和Son，1967）在“Reagents    for    Organic    Synthesis”所述方法从五氧化二磷、乙醚和氯仿制备的一种酯类混合物。

根据方法（c）的另一个实例（b），用W表示一个卤原子，例如一个氯原子最好是一个溴或碘原子，y表示一个键的式（Ⅴ）化合物进行光化学环化反应。

反应适于用汞灯照射进行，最好是一个中压或高压汞灯照射。合适的溶剂包括腈（如乙腈）、氯代烃（如四氯化碳）和环醚（如四氢呋喃或二噁烷）及其它们的混合物。反应适合于在碱如一种叔胺（如 三乙胺）存在下进行。

根据通用的另一种方法（D），把通式（Ⅰ）的化合物用常规技术可以转化成式（Ⅰ）的另一种化合物。这些常规技术包括氢化、烷基化和酰化，在需要处使用保护作用和去保护作用进行。

根据相互转化方法（D）的一个实例，可用氢化把一个链烯基或炔基取代基转变成一个烷基取代基，把一个炔基转变成一个链烯基。也可用氢化用氢原子置换一个苯甲氧基甲基。方法（D）的氢化可用常规步骤进行，例如，使用欧洲专利说明书No    242973中所述，在一种催化剂存在下使用氢来进行。

通用方法（D）“烷基化”一词包括引入环烷基、链烯基或苄基基团。

因此，如在公开发表的欧洲专利说明书No 242973中描述的常规步骤烷基化R¹表示一个氢原子的式Ⅰ化合物、可以制备一种R¹表示一个C_1-4烷基、C_3-4链烯基、C_3-4炔基、C_5-6环烷基、C_5-6环烷甲基、苄基或苯甲氧基基团的式（Ⅰ）化合物。反应可以用一种适宜的烷基化试剂R¹Z进行（其中R¹是被引入的基团，Z是一个离去原子或基团），最好在有碱存在下进行。

根据通用方法（D）的另一个实例，R¹代表一个氢原子的式（Ⅰ）化合物可以依据常规步骤，如在公开发表的欧洲专利说明书No.210840中叙述的方法，使用一种适当的酰化剂进行反应，可以酰化制得R¹代表N，N-二C_1-3烷基甲酰氨基的式（Ⅰ）化合物。

我们知道，在上面的转化中，必须或需要把所研究转化的化合物分子中任何的敏感基团保护起来以避免不需要的付反应。例如有必要用一种芳甲基（如三苯甲基）、芳甲氧基甲基（如苯甲氧基甲基）、 烷基（如叔-丁基）、烷氧基甲基（如甲氧基甲基）、酰基（如苄氧基酰基）或磺酰基（如N，N-二甲基氨基磺酰基或对-甲苯磺酰基）基团保护吲哚和/或咪唑氮原子。

根据通用的另一种方法（E），从一种式（Ⅰ）化合物的保护形式中除去任何保护基团可以制备一种通式（Ⅰ）的化合物。使用常规方法脱去保护，如使用T·W·Greene（John    Wiley和Sons.1981）在Protective    Groups    in    Organic    Synthesis′中所述的方法进行。

例如，在一种催化剂（如钯碳）存在下，通过氢解可以切断一种芳甲氧基甲基N-保护基团。用酸水解（如用稀盐酸或醋酸）可以切断一个三苯甲基基团。用一种无机酸（如稀盐酸或氢溴酸）可以除去烷氧基烷基基团。在酸或碱条件下（如用溴化氢、稀盐酸或氢氧化钠）使用水解可以除去一个酰基基团。用碱或酸水解也可以除去一个磺酰基团，用光解也可以除去（如从咪唑氮原子中）一个N，N-二甲基氨基磺酰基基团。

通过一种式（Ⅵ）的肟或其保护的衍生物的Backmann重排反应可以得到式（Ⅱ）的化合物：

Backmann重排可以用常规方法进行，例如用一种酸（多磷酸或硫酸，或一种盐酸、乙酸酐和乙酸的混合物），在一种惰性溶剂中如一种醚（如二噁烷）、一种酰胺（如二甲基甲酰胺）或一种烃（如甲苯或环己烷），在50到120℃高温下进行。另一方面，式（Ⅵ）肟中的羟基团也可以转化成一种离去基团，如变成一个氯（如用五氯化磷）或一种烃基磺酸盐（如甲磺酰盐或甲苯磺酸盐）或一种三氟乙酸盐基团（用常规酰化作用的方法）。随后在20到150℃加热，在如上所述的一种惰性溶剂中进行，得到一种式（Ⅱ）的化合物。

使用常规方法，例如用羟胺盐酸盐，在一种溶剂中如在吡啶中可以从相应的式（Ⅶ）

三环酮或其保护的衍生物中制备式（Ⅵ）化合物。

在一种合适的溶剂中，如在含水醇（如甲醇）中，在20-100℃温度，通过式（Ⅷ）化合物或其盐与一种式（Ⅸ）化合物或其保护的衍生物反应可以制备W表示一个氢原子，y表示NH基团的式（Ⅴ）化合物。

一种式（Ⅸ）化合物的保护的衍生物可以有被保护的酮羰基基团（如烯醇醚）。我们知道，当使用一种保护酮羰基基团式（Ⅸ）化合物时，有必要除去保护基团，目的是为了与式（Ⅷ）化合物进行反应。用常规的方法脱去这种保护，例如用酸水解（如用稀硫酸或盐酸）。如果需要可以就地脱去保护。

通过一种式（Ⅹ）化合物或其保护的衍生物

与一种L定义如前的一种（Ⅲ）化合物或其保护的衍生物使用方法（A）所述的条件进行反应制得一种式（Ⅸ）的化合物。

使用方法（A）中所述的条件，用W表示一个卤原子的式（Ⅺ）化合物或其保护的衍生物

与一种L定义如前的式（Ⅲ）化合物或其保护的衍生物反应可以制备W表示一个卤原子和y表示一个键的式（Ⅴ）化合物。

在高温下，用一种式（Ⅻ）的化合物

与一种式（Ⅹ）化合物反应可以制备式（Ⅺ）化合物。

式（Ⅲ）化合物和其保护的衍生物是已知的，或者是用German    Offenlegungsschrift    No3740352中所述方法制备。

通过使用该方法或H·Iida等在J·Org·Chem    1980·45，2938中所述的相似方法可制备式（Ⅶ）的化合物。

式（Ⅳ），（Ⅷ），（Ⅹ）和（Ⅻ）化合物是已知物或者用常规步骤可从已知化合物中制备。

需要作为盐分离出本发明的一种化合物，例如生理学上可用的盐的地方，它可以在一种合适溶剂中，例如一种醇（如乙醇或甲醇）， 一种含水醇（如含水乙醇），一种卤代烃（如二氯甲烷）、一种酯（如乙酸乙酯）或一种醚（如四氢呋喃）中，通过游离碱形式的式（Ⅰ）化合物与一种适当酸反应制得，最好用等当量酸反应。

使用常规方法，从其它式（Ⅰ）化合物的盐中，包括其它生理学上可用的盐，也可以制备生理学上可用的盐。

使用常规方法，例如通过一种光学活性的拆分酸，拆分一种对映体混合物（如一种外消旋混合物）可以得到本发明化合物的单个对映体。参见E.L.Eliel（McGraw    Hill，1962）｀Stereochemistry    of    Carbon    Compounds′和S·H·Wilen    ｀Tables    of    Resolving    Agents′。

上面制备本发明化合物所述的方法，可以在逐级生成所需要化合物中的任何步骤引入所需要的基团。我们知道，在这样的多级方法中能以不同的方式结合这些方法。当然对多级方法中的反应顺序应该加以选择，以至使用的反应条件不影响在最终产物分子中的基团。

下面的中间体和实施例进一步说明本发明。所有温度用℃。在硅胶上进行薄层色谱法分析（t·l·c），在硅胶上进行闪色谱分析（FCC）。（Merck 9385）。用于色谱法的溶剂体系A为二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨溶液。在这里表示在硫酸镁或硫酸钠上干燥有机萃取物。使用以下的缩写：DMF-二甲基甲酰胺;THF-四氢呋喃;DME-二甲氧基乙烷;在d₆-二甲亚砜稀溶液中250MHz上得到¹HN·m·r谱。

中间体1

3，4-二氢-4-甲基环戊〔b〕吲哚-1（2H）-酮肟

将3，4-二氢-4-甲基环戊〔b〕吲哚-1（2H）-酮 （1.7g）和盐酸胲（1.925g）在吡啶中于60℃下加热18小时，然后冷却。在真空下蒸发反应混合物得到一剩余物，在该剩余物中加入8%碳酸氢钠（150ml）。然后用乙酸乙酯（300ml）萃取，在有机层中形成悬浮液;将这层和伴随的固体从水层分开。用乙酸乙酯（250ml）再萃取水层，蒸发合并的有机萃取液（和悬浮的固体）得到一剩余物，然后用乙醇（150ml）和甲醇（150ml）的混合物煮沸，再冷却至大约50°，剩余物从这个溶液被吸附在FCC硅石上，并用于FCC柱，用乙酸乙酯3-10%甲醇洗脱得到标题化合物（1.69g），m.p：219-224°（分解）。

中间体2

2，3，4，5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮

将3，4-二氢-4-甲基环戊〔b〕吲哚-1（2H）-酮肟（1.53g），多磷酸（40g）和二恶烷（15ml）在氮气下于110-120°加热2.2小时。冷却反应混合物，用2N碳酸钠溶液（1l）处理。用乙酸乙酯（4×400ml）萃取悬浮液，干燥合并的萃取液，蒸发得一固体（1.43g），用乙酸乙酯/环己烷重结晶。该固体经FCC提纯，用体系A（200∶10∶1）洗脱，得固体（1.26g），该固体用乙醇重结晶得到标题化合物（960mg），m.p.：234-238°。

中间体3

5，6-二氢-4-（苯基氨基）-1（2H）-吡啶酮

将2，4-哌啶二酮（1.13g）和苯胺（930mg）的混 合物在氮气流中于120°加热15分钟。用乙醚研磨固体产物，过滤，得标题化合物（1.74g），m.p.：235-238°。

中间体4

2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮

用乙酸铜（3.2g）处理5，6-二氢-4-（苯基氨基）-1（2H）-吡啶酮（1.5g）和乙酸钯（150mg）的无水DMF（50ml）溶液，在氮气下于120-130°加热所得混合物1.5小时，然后在真空下浓缩混合物得到固体，用2N盐酸（250ml）研磨该固体，倾析酸，用乙酸乙酯萃取剩余的固体18小时，用2N氢氧化钠碱化倾析的酸，然后用乙酸乙酯（3×100ml）萃取。将这些有机萃取液与以前的乙酸乙酯萃取液合并，并吸附在硅胶上，经FCC提纯，用体系A（100∶8∶1）洗脱，得标题化合物（874mg），m.p.：212-215°。

中间体5

2，3，4，5-四氢-5-〔（苯基甲氧基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮

用氢化钠（在油中60%分散;480mg）处理2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮（1.12g）的无水DMF（60ml）溶液，在氮气下搅拌所得的混合物直至起泡停止。然后将混合物冷却至0°，加入苄基（氯甲基）醚（10%W/V在DMF中的溶液;0.835ml）超过10分钟。继续搅拌5分钟，然后加入水（10ml）。在真空下浓缩反应混合物得油状物，将油状物溶于乙酸乙酯（100ml）中，用水（3×100 ml）洗涤。干燥有机相，吸附在FCC硅胶上。经FCC提纯，用体系A（150∶8∶1）洗涤，得标题化合物（1.1g），m.p.：133-135°。

中间体6和7的制备相似于中间体5的制备方法，例如：用氢化钠理2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮，接着用合适的烷基化剂，产物的分离和提纯如中间体5所述的方法，除非另有说明。

中间体6

2，3，4，5-四氢-5-（苯甲基）-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮

用氢化钠（在油中73%分散;197mg）处理2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮（559mg），然后与苄基溴（513mg）一起在室温下搅拌30分钟，经FCC提纯，用二氯甲烷∶乙醇（80∶1）洗脱，得标题化合物（347mg），m.p.：209-212°。

中间体7

5-（环戊甲基）-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮

用氢化钠（在油中60%分散，408mg）处理2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮（950mg），然后与环戊基（甲磺酸盐）（909mg）一起在室温下搅拌7天。由FCC得到的固体（570mg）通过在甲醇中的溶液的慢慢蒸发进一步提纯，得标题化合物，m.p.：179-181°。

中间体8

2，3，4，5-四氢-2-〔〔5-甲基-1-（三苯基甲基）-1H-咪唑-4-基]甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮

将三苯甲基氯（3.36g）的无水DMF（40ml）溶液，滴加到搅拌着的2，3，4，5-四氢-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮（2.8g）的含三乙胺（1.52g）的无水DMF（50ml）溶液中，加完后，搅拌混合物过夜，然后将混合物倒入水（1000ml）中，用乙酸乙酯（3×300ml）萃取所得的悬浮液，用水（2×500ml）洗涤合并的有机萃取液，干燥，在硅胶上浓缩，FCC用体系A（100∶8∶1）洗脱，得标题化合物（4.3g），m.p.：235-236°。

中间体9

5，6-二氢-4-甲氧基-1-〔〔5-甲基-1-（三苯甲基）-1H-咪唑-4-基〕甲基〕-2（1H）-吡啶酮

在氮气下将氢化钠（在油中80%分散;360mg）悬浮在无水DME（50ml）中，慢慢加入溶于无水DME（20ml）中的5，6-二氢-4-甲氧基-2（1H）-吡啶酮（1.27g）。在20°下搅拌所得到悬浮液1小时，将4-（氯甲基）-5-甲基-1-（三苯甲基）-1H-咪唑（3.72g）的无水DME（50ml）加入，在开始反应物沉淀后，加热混合物至50°达4小时，然后冷却。滴加甲醇（5ml），在真空下除去溶剂。将8%的碳酸氢钠水溶液（300ml）加到剩余物中，二氯甲烷（2×300ml） 萃取所得溶液，在真空下干燥和蒸发，留下油状物，经FCC提纯，用体系A（200∶8∶1）洗脱，得标题化合物（2.84g），m.p.：181-184°。

中间体10

2，4-二氧代-1-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕哌啶

将盐酸（5M;1ml）加到5，6-二氢-4-甲氧基-1-〔〔5-甲基-1-（三苯甲基）-1H-咪唑-4-基〕甲基〕-2（1H）-吡啶酮（500ml）的THF（4ml）溶液中。在50°下搅拌混合物1小时，在真空下除去溶剂，加入三乙胺（1ml），再次将混合物蒸发至干燥，用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺（8∶4∶1）洗脱剩余物的FCC，得标题化合物（139mg），m.p.：100-106（分解）

中间体11

5，6-二氢-1-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-4-（2-甲基-2-苯基肼基）-2（1H）-吡啶酮

将2，4-2氧代-1-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕哌啶（20mg）溶于乙醇（2ml）中，加入N-甲基苯肼（26mg），搅拌混合物1小时，在真空下除去溶剂，剩余物经FCC提纯，用体系A（75∶8∶1）洗脱，得固体的标题化合物（24mg），t.l.c（体系A，75∶8∶1），R_f0.27。

中间体12

N，N，5-三甲基-4-〔〔（三甲基硅）氧〕甲基〕-1H-咪唑-1-磺酰胺

用三甲基硅氯化物（21.7g）处理4-（羟甲基）-5-甲基咪唑盐酸化物（14.9g）的含三乙胺（50g）的无水二氯甲烷（500ml）悬浮液，在室温下搅拌反应温合物过夜，加入二甲基氨磺酰氯化物（14.3g），在室温下再将反应混合物搅拌过夜，将所得的悬浮液过滤，用二氯甲烷（100ml）洗涤收集的固体，在硅胶上浓缩滤液，经FCC提纯，用己烷∶醚（4∶1）洗脱，得油状的标题化合物（7.2g），t.l.c（乙醚）R_f0.5。

中间体13

4-（羟甲基）-N，N，5-三甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺

用氟化四丁胺溶液（在THF中的1M溶液：10ml）处理N，N，5-三甲基-4-〔〔（三甲基硅）氧〕甲基〕-1H-咪唑-1-磺酰胺（2.59g）的无水THF（50ml）溶液，在真空下马上除去THF。剩余物在水（100ml）和二氯甲烷（100ml）之间被分配。用二氯甲烷（100ml）萃取水层，浓缩合并的无水有机馏分，得固体的标题化合物（1.63g），m.p.：134-136°

中间体14

4-（氯甲基）-N，N，5-三甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺

用亚硫酰氯（1.178g）的二氯甲烷（10ml）溶液滴加处理4-（羟甲基）-N，N，5-三甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺（2.86g）的含DMF（0.5ml）的无水二氯甲烷（200ml）的悬浮液，在加入过程中反应混合物在冰中冷却，用氮气覆盖， 加完后（大约5分钟），在0°下继续搅拌30分钟，然后加入水（200ml）。分离出有机相，用8%碳酸氢钠（100ml）洗涤，干燥，浓缩，得固体的标题化合物（2.3g），m.p.：115-118°。

中间体15

5，6-2氢-4-〔（2-碘苯基）甲基氨基〕-2（1H）-吡啶酮

在氮气流中于110-120°下加热2-碘-（N-甲基）苯胺（1.17g）和2，4-二氧代哌啶（565mg）的混合物7小时，冷却后将反应混合物溶于甲醇中，溶液被吸附在FCC硅胶上，经FCC提纯，用体系A（150∶8∶1）洗脱，得标题化合物（1.03g），m.p.：163-164°。

中间体16

N，N，5-三甲基-4-〔1，2，3，6-四氢-4-〔（2-碘苯基）-甲基氨基〕-6-氧代-1-吡啶基〕甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺

用氢化钠（在油中60%分散;140mg）处理5，6-二氢-4-〔（2-碘苯基）甲基氨基〕-2（1H）-哌啶酮（984mg）的无水DME（50ml）悬浮液，在氮气下搅拌混合物6小时，然后加入4-（氯甲基）-N，N，5-三甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺（832mg）。所得混合物在60°下搅拌过夜。冷却后，将反应混合物倒入水（100ml）中，用乙酸乙酯（2×50ml）萃取混合物，浓缩合并的无水的有机萃取液。所得固体产物经FCC提纯，用体系A（150∶8∶1）洗脱，得标题化合物 （712mg），t.l.c（体系A，150∶8∶1），R_f0.41。

中间体17

N，N，5-三甲基-〔（2，3，4，5-四氢-5-甲基-1-氧代-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-2-基）甲基〕-1H-咪唑-1-磺酰胺

将二甲基氨磺酰氯（0.107ml）的无水二氯甲烷溶液在氮气下加入到搅拌着的2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮（0.294g）和三乙胺（0.2ml）的无水二氯甲烷（30ml）中，在回流下加热混合物大约24小时，冷却后，浓缩溶液于FCC硅胶上。经FCC提纯，用体系A（150∶8∶1）洗脱，得油状物。用乙醚研磨这个油状物，得一种固体，该固体通过从乙酸乙酯的溶液中慢慢蒸发出来进一步提纯，得标题化合物（122mg），m.p.：194-196°。t.l.c（体系A，100∶8∶1）R_f0.43。

中间体18

5-甲基-4-〔（2，3，4，5-四氢-5-甲基-1-氧代-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-2-基）甲基〕-1H-咪唑-1-羧酸苯甲酯

在氮气下于20°将氯甲酸苄酯（0.28ml）的二氯甲烷（10ml）溶液，加到搅拌着的2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮（294mg）和三乙胺（0.4ml） 的二氯甲烷（30ml）溶液中，搅拌混合物过夜，然后在FCC硅石上浓缩。经FCC提纯，用体系A（200∶8∶1）洗脱，得标题化合物（62mg）。t.l.c.（体系A，100∶8∶1）R_f0.50。

中间体19

2，3，4，5-四氢-2-〔〔1-（甲氧基甲基）-5-甲基-1H-咪唑-4-基〕-甲基〕-5-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮和2，3，4，5-四氢-2-〔〔1-（甲氧基甲基）-4-甲基-1H-咪唑-5-基〕甲基〕-5-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮

在氮气下于20°将氯甲基甲基醚（0.26ml）的二氯甲烷（10ml）溶液加到搅拌着的2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮（500mg）和三乙胺（0.49ml）的二氯甲烷（50ml）溶液中，搅拌溶液4天，然后在二氯甲烷（50ml）和碳酸氢钠（2×50ml）溶液之间分配。干燥有机萃取液，在FCC硅胶上浓缩，然后经FCC提纯，用体系A（100∶8∶1）洗脱，得到标题化合物（139mg）。将标题化合物的一部分（64mg）溶解在热的乙酸乙酯中，从乙酸乙酯中慢慢蒸发提纯，得标题化合物。

分析测定值：C，67.3;H，6.9;N，16.5;

C₁₉H₂₂N₄O₂理论值：

C，67.4;H，6.6;N，16.6%，

实施例1

2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮马来酸盐

在氮气下于50°搅拌2，3，4，5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮（0.6g）和溶于无水DMF（15ml）中，且分散于矿物油（0.109g）中的大约78%的氢化钠的混合物，直至氢的放出停止（大约1.5小时）。混合物冷却至40°，并加入4-（氯甲基）-5-甲基-1-（三苯甲基）-1H-咪唑（1.12g）的无水THF（15ml）溶液中。反应在40°搅拌3小时，在20°搅拌16小时，加入溶于无水THF（15ml）中的4-（氯甲基）-5-甲基-1-（三苯甲基）-1H-咪唑（1.12g）的另一部分，在40°下加热所得的混合物3小时，用水（20ml）和乙酸（20ml）骤冷，在100°下加热2小时。然后在真空下浓缩混合物至大约60ml，再用1M的盐酸（40ml）稀释，用乙酸乙酯（3×50ml）洗涤。除去有机相，用碳酸钾（PH9）碱化酸性水相，再用乙酸乙酯∶乙醇（20∶1，3×100ml）萃取。将萃取液合并，干燥、蒸发，得一种褐色胶状物（大约1g）。这种胶状物吸附在硅胶上，经FCC提纯，用体系A（100∶8∶1）洗脱，得浅褐色固体（0.8g），熔点：238-240°（分解），该固体溶于热的乙醇和甲醇（1∶1;100ml）的混合物中，然后用马来酸（318g）的乙醇溶液处理。浓缩所得的溶液至大约20ml，然后用无水乙醚（大约8ml）稀释，沉淀出一种灰白的固体标题化合物（0.75g）， m.p.160-162。

分析测定值：C，61.6;H，5.5;N，13.6;

C₁₇H₁₈N₄O.C₄H₄O₄理论值：C，61.5;H，5.4;

N，13.8%。

实施例2

2，3，4，5-四氢-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-5-〔（苯甲氧基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮马来酸盐

在氮气下用氢化钠（在油中60%分散;180mg）处理2，3，4，5-四氢-5-〔（苯甲氧基）甲基〕-1H吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮（920mg）的无水DME（75ml）悬浮液，在60°下搅拌反应混合物6小时。然后加入4-（氯甲基）-5-甲基-1-（三苯甲基）-1H-咪唑（1.11g），在60°下搅拌混合物过夜，然后加乙酸（10ml）、水（10ml）和THF（10ml）。回流加热所得的溶液6小时。冷却后，加入2N的氢氧化钠（100ml）、用二氯甲烷（3×100ml）萃取所得的悬浮液。合并无水有机萃取液，使吸附在FCC硅胶上。经FCC提纯，用体系A（150∶8∶1）洗脱，得标题化合物的游离碱（1.08g），为泡沫状。将小量该化合物（200mg）溶于甲醇（30ml）中，用马来酸（58mg）处理所得的溶液，加热溶液10分钟，冷却，加入无水乙醚，沉淀出标题化合物（170mg），m.p：165-168°

水分析测定值0.22% W/W≡0.06mol H₂O

分析测定值：C，64.5;H，5.6;N，10.7; C₂₄H₂₄N₄O.C₄H₄O₄.0.06H₂O理论值：C，65.0;

H，5.5;N，10.8%。

实施例3和4用实施例2的相似方法进行制备。

实施例3

2，3，4，5-四氢-5-（苯甲基）-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮马来酸盐-水合物

用氢化钠（在油中73%分散;132mg）处理2，3，4，5-四氢-5-（苯甲基）-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮（960mg），然后与4-（氯甲基）-5-甲基-1-（三苯甲基）-1H-咪唑（1.3g）一起搅拌。经FCC提纯，用体系A（175∶8∶1）洗脱，得标题化合物的游离碱，为固体（571mg），生成的马来酸盐即为标题化合物（420mg），m.p198-200°，t.l.c.（体系A，100∶8∶1）R_f0.3。

实施例4

5-（环戊基甲基）-2，3，4，5-四氢-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮马来酸盐

用氢化钠（在油中60%分散;60mg）处理5-（环戊基甲基）-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮（200mg），然后与4-（氯甲基）-5-甲基-1-（三苯甲基）-1H-咪唑（280mg）一起搅拌。通过用体系A（200∶8∶1）洗脱的FCC，得标题化合物的游离碱，为固体， （96mg），生成的马来酸盐即为标题化合物（60mg），m.p.81-83°，t.l.c（体系A，100∶8∶1）R_f0.20

实施例5

2，3，4，5-四氢-N，N-二甲基-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-1-氧代-5H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-5-甲酰胺马来酸盐。

用氢化钠（在油中60%分散;30mg）处理2，3，4，5-四氢-2-〔〔5-甲基-1-（三苯甲基）-1H-咪唑-4-基〕甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮（261mg）的无水DMF（25ml）溶液。在氮气下于室温搅拌混合物15分钟，然后加入N，N-二甲基氨基甲酰氯（在DMF中的1M溶液;1ml），再在室温下搅拌溶液15分钟，小心地加入水（1ml），然后将反应混合物倾入水（100ml）中。用乙酸乙酯（2×50ml）萃取所得的混合物。用水（2×100ml）洗涤合并的有机萃取液，然后浓缩得油状物。该油状物溶于水（10ml），冰乙酸（10ml）和THF（10ml）的混合物中，加热回流溶液1.5小时。冷却后用另外的2N氢氧化钠（100ml）碱化溶液，用乙酸乙酯（2×75ml）萃取所得的混合物。合并无水有机萃取液，被吸附在FCC硅胶上，通过由体系A（100∶8∶1）洗脱的FCC，得标题化合物的游离碱（110mg），为固体，该固体溶于无水甲醇（10ml）中，与马来酸（36mg）在蒸气浴中加热5分钟。冷却后，加入无水乙醚（3ml），沉淀出标题化合物（105mg），m.p.161-163°

水分析测定值 1.85%W/W≡0.49mol H₂O。

分析测定值：C，57.8;H，5.4;N，14.3;

C₁₉H₂₁N₅O₂.C₄H₄O₄.0.49H₂O理论值：C，68.0;

H，5.5;N，14.7%.

实施例6和7用实施例5的相似方法制备，除非另有说明。

实施例6

2，3，4，5-四氢-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-5-（2-丙炔基）-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮马来酸盐

用炔丙基溴（在丙酮中的1M溶液;2ml）处理2，3，4，5-四氢-2-〔（5-甲基-1-（三苯甲基）-1H-咪唑-4-基）甲基〕-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮（522mg）和碳酸钾（276mg）的无水丙酮（75ml）悬浮液，该混合物加热回流过夜，冷却后，在真空下除去过量的丙酮，得油状物，该油状物在水（100ml）和乙酸乙酯（100ml）之间被分配，用乙酸乙酯（50ml）洗涤水相，在真空下浓缩合并有机萃取液。经脱去保护、处理和提纯，得标题化合物的游离碱100mg），为固体，生成的马来酸盐即为标题化合物（89mg），m.p.202-205°，t.l.c（体系A，100∶8∶1）R_f0.29。

实施例7

2，3，4，5-四氢-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-5-（2-丙烯基）-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮马来酸盐

用氢化钠（在油中60%分散;114mg）处理2，3，4，5-四氢-2-〔（5-甲基-1-（三苯甲基）-1H-咪唑-4-基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮（1.0g），然后与烯丙基溴（460mg）搅拌1小时。经脱去保护、处理和提纯，得标题化合物的游离碱（380mg），为固体。生成的马来酸盐即为标题化合物（160mg），t.l.c（体系A，100∶8∶1）R_f0.3

分析测定值：C，63.2;H，5.5;N，12.5;

C₁₉H₂₀N₄O.C₄H₄O₄理论值：C，63.3;H，5.5;

N，12.8%.

实施例8

5-环戊基-2，3，4，5-四氢-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮马来酸盐

用氢化钠（在油中60%分散;46mg）处理2，3，4，5-四氢-2-〔（5-甲基-1-（三苯甲基）-1H-咪唑-4-基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮（523mg）的无水DMF（30ml）溶液，然后在氮气下于21°搅拌15分钟。然后，滴加环戊基溴（298mg），将混合物搅拌1小时，然后加热回流4小时，将溶液在21°下保留二天，再用乙酸（7ml），水（7ml）和THF（8ml）的混合物处理。所得的混合物加热回流4小时，再用2N氢氧化钠碱化，然后用二氯甲烷（3×25ml）萃取。用水（2×50ml）洗涤合并萃取液，在真空下浓缩。经FCC提纯，用体系A（100∶8∶1）洗脱，得 标题化合物（42mg）的游离碱，为固体，生成的马来酸盐即为标题化合物（38mg），m.p.180°（分解），t.l.c（体系A，100∶8∶1）R_f0.3

实施例9

2，3，4，5-四氢-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-5-丙基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮马来酸盐

在室温和常压下，2，3，4，5-四氢-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-5-（2-丙烯基）-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮（248mg）的乙醇（20ml）和2N盐酸（0.5ml）的混合物的溶液，在予先还原10%的氧化钯于碳催化剂上（50%含水浆料;50mg）被氢化，混合物过滤，真空下蒸发，用2N氢氧化钠（10ml）碱化剩余物，用二氯甲烷（3×20ml）萃取。用水（30ml）洗涤合并有机萃取液，然后蒸发，得标题化合物（258mg）的游离碱，为固体，生成的马来酸盐即为标题化合物（345mg），t.l.c（体系A，100∶8∶1）R_f0.4。

水分析测定值1.13%W/W≡0.28mol H₂O

分析测定值：C，62.1;H，5.9;N，12.5;

C₁₉H₂₂N₄O.C₄H₄O₄.0.28H₂O理论值：C，62.2;

H，6.0;N，12.6%。

实施例10

2，3，4，5-四氢-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮马来酸盐

在室温和常压下，2，3，4，5-四氢-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-5-〔苯基（甲氧基甲基）〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮（400mg）的乙醇（20ml）和冰乙酸（5ml）的悬浮液，在予先还原10%的氧化钯于碳催化剂上（50%水浆料;100mg）氢化过夜，过滤反应混合物，然后用乙醇（100ml）洗涤剩余物，在真空下浓缩滤液，得油状物，将2N的氢氧化钠（50ml）加入到该油状物中。用二氯甲烷（2×50ml）萃取所得的悬浮液，然后蒸发合并无水有机萃取液，得固体。固体经FCC提纯，用体系A（75∶8∶1）洗脱，得标题化合物（240mg）的游离碱，为固体，再将该固体溶于无水甲醇（50ml）中，生成的马来酸盐即为标题化合物（261mg），t.l.c（体系A，75∶8∶1）R_f0.2

分析测定值：C，60.3;H，5.2;N，13.8;

C₁₆H₁₆N₄O.C₄H₄O₄理论值：C，60.6;H，5.1;

N，14.1%

实施例11

2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮盐酸化物

2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮（1.00g）悬浮于乙醇（40ml）中，加入盐酸（1.00ml）。加热混合物至40°，再加入活性炭（0.25g）。所得悬浮液搅拌，加热5分钟，然后过滤。在真空下将滤液浓缩至大约 20ml，冷却至20°，一边搅拌，一边加入乙醚5分钟（40ml），将混合物在4℃下放置过夜，所得的沉淀过滤出来，用乙醚（2×10ml）洗涤，在真空下于室温干燥2小时，然后于70°下干燥7小时，得标题化合物（0.95g），m.p.228-291°

分析测定值

C，61.4;H，5.8;N，16.7;Cl，10.7;C₁₇H₁₈N₄O.HCl理论值：

C，61.7;H，5.8;N16.9;Cl10.7%

实施例12

2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮硫酸盐

2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔（5-甲基-1H咪唑-4-基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮（0.81g）悬浮于无水乙醇（6ml）中，与浓硫酸（0.15ml）一起在50°下加热。加入另外的乙醇（4ml），再将混合物与活性炭（0.1g）一起搅拌。然后过滤悬浮液，用乙醇（大约3ml）洗涤收集的固体。将所得滤液在室温下搅拌大约1小时，慢慢加入叔-丁基甲基醚（10ml），再将混合物搅拌20分钟。过滤出沉淀，用乙醇∶叔-丁基甲醚（1∶1;6ml）洗涤，然后用叔-丁基甲醚（6ml）洗涤，在真空下于40°干燥4天，得标题化合物（0.4g），m.p.205-209°

分析测定值

C，49.5;H，5.6;N，13.5;S，8.4;C₁₇H₁₈N₄O.1.1H₂SO₄理论值

C，49.9;H，5.4;N，13.3;S，8.4%.

实施例13

2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮

用氢化钠（在油中60%分散;100mg）处理2，3，4，5-四氢-5-甲基-1H吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮（400mg）的无水DME（50ml）悬浮液，在氮气下于60°搅拌混合物6小时。加4-（氯甲基）-5-甲基-1-（三苯甲基）-1H-咪唑（474mg），在氮气下于60°搅拌混合物过夜。然后加入2N盐酸（10ml）和水（10ml），加热回流混合物6小时。冷却后，用2N氢氧化钠碱化混合物，用乙酸乙酯（2×50ml）萃取所得的混合物。合并无水有机萃取液被浓缩于FCC硅胶上，经FCC提纯，用体系A（150∶8∶1）洗脱，得固体标题化合物（352mg），t.l.c（体系A，100∶8∶1）R_f0.28′H-N.m.r.：δ2.2（3H，S），3.04（2H，t），3.62（2H，t）3.72（3H，S），4.53（2H，S），7.1-7.28（2H，m），7.43（1H，S），7.47-7.55（1H，dd），7.94-8.03（1H，dd）

实施例14

2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔（5-甲基-1H-咪唑 -4-基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮

用氢化钠（在油中60%分散;30mg）处理2，3，4，5-四氢-2-〔（5-甲基-1-（三苯甲基）-1H-咪唑-4-基）甲基〕-1H-吡啶基〔4，3-b〕吲哚-1-酮（261mg）的无水DMF（25ml）溶液，在氮气下于室温搅拌混合物15分钟。然后加入碘代甲烷（在DMF中的0.5M溶液;2ml），继续搅拌15分钟，然后将反应混合物倾入水（100ml）中，用乙酸乙酯（2×50ml）萃取所得的悬浮液。用水（2×100ml）洗涤合并有机萃取液，干燥、浓缩得固体，该固体溶于水（10ml）、THF（10ml）和冰乙酸（10ml）的混合物中，加热回流2小时。冷却后，在真空下除去残余的THF，外加2N氢氧化钠碱化（至PH14）留下的溶液，用乙酸乙酯（2×50ml）萃取所得的悬浮液，合并无水有机萃取液被浓缩于FCC硅胶（Merck    7385）上，通过由体系A（100∶8∶1）洗脱的FCC，得固体的标题化合物（81mg），这种物料得到的′H-n.m.r和t.l.c数据与实施例13得到的数据一致。

实施例15

2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮

将5，6-二氢-1-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-4-（2-甲基-2-苯肼基）-2-（1H）-吡啶酮（20.0mg）溶于98%的硫酸（1ml）中，在25°下搅拌溶液5分钟，将混合物小心地倒入8%的碳酸氢钠水溶液（60ml）中，用10%甲醇∶二氯甲烷（2×60ml）萃取。在真空下蒸发 合并无水有机萃取液，留下一种油状物，经FCC提纯该油，用体系A（100∶8∶1）洗脱，得固体的标题化合物（13.5mg），这种物料的′H-n.m.r和t.l.c数据与实施例13产物一致。

实施例16

2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮

将N，N，5-三甲基-4-〔1，2，3，6-四氢-4-〔（2-碘苯基）-甲基氨基〕-6-氧代-1-吡啶基〕甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺（264mg），溶于含有三乙胺（2ml）的二噁烷和乙腈（2∶1;200ml）的混合物中，将该溶液装入派热克斯玻璃浸液室中，在室温下用中压125W汞灯照射24小时。然后浓缩反应混合物于FCC硅胶上，经FCC提纯，用体系A（150∶8∶1）洗脱，得固体的标题化合物（87mg）。这种物料所得的′H-n.m.r和t.l.c.数据与实施例13产物数据一致。

实施例17

2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮

将N，N，5-三甲基-〔（2，3，4，5-四氢-5-甲基-1-氧代-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-2-基）甲基〕-1H-咪唑-1-磺酰胺（86mg）的2N盐酸（10ml）和无水乙醇（2ml）溶液在100-110°下加热4小时。然后将反应混合物冷却，加入2N氢氧化钠（50ml）。再用二氯甲烷 （2×50ml）萃取所得的溶液，合并无水有机萃取液被浓缩于FCC硅石上。经FCC提纯，用体系A（100∶8∶1）洗脱，得固体（36mg）。将这种固体溶于热的乙酸乙酯中，慢慢蒸发提纯，得标题化合物（12mg），这种物料所得的′H-n.m.r和t.l.c数据与实施例13产物数据一致。

实施例18

2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮

将N，N，5-三甲基-〔（2，3，4，5-四氢-5-甲基-1-氧代-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-2-基）甲基〕-1H-咪唑-1-磺酰胺（401mg）溶于含有三乙胺（1ml）的二恶烷（150ml）和乙腈（150ml）的温合物中，在室温下用中压汞灯照射24小时。然后在真空下浓缩反应混合物于FCC硅胶上，经FCC提纯，用体系A（100∶8∶1）洗脱，得固体的标题化合物（203mg）。这种物料所得的′H-n.m.r和t.l.c数据与实施例13产物数据一致。

实施例19

2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮

将5-甲基-4-〔（2，3，4，5-四氢-5-甲基-1-氧代-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-2-基）甲基〕-1H-咪唑-1-羧酸苯甲酯（134mg）溶于无水乙醇和2N盐酸（2∶1;30ml）的混合物中，在蒸气浴中加热15分钟，冷却后，在真空下浓缩溶液至大约20ml，用水（40ml）稀释。然后用乙 酸乙酯（2×40ml）洗涤混合物，用碳酸钾溶液碱化酸性水层。然后用乙酸乙酯（3×50ml）萃取溶液，合并无水有机萃取液被浓缩于FCC硅石上，经FCC提纯，用体系A（150∶8∶1）洗脱，得固体，将该固体溶于热的甲醇中，用乙醚研制，得标题化合物（69mg）。这种物料所得的′H-n.m.r和t.l.c数据与实施例13产物数据一致。

实施例20

2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮

将2，3，4，5-四氢-2-〔〔1-（甲氧基甲基）-5-甲基-1H-咪唑-4-基〕甲基〕-5-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮和2，3，4，5-四氢-2-〔〔1-（甲氧基甲基）-4-甲基-1H-咪唑-5-基〕甲基〕-5-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮（34mg）的49%氢溴酸（2ml）溶液在蒸气浴中加热大约3小时。冷却后，用另外的碳酸钾溶液碱化反应混合物，再用乙酸乙酯（3×50ml）萃取，在真空下浓缩，合并无水有机萃取液，得固体的标题化合物（6mg）。这种物料所得的′H-n.m.r和t.l.c数据与实施例13产物数据一致。

实施例21

2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮

将5，6-二氢-1-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-4-（2-甲基-2-苯基肼基）-2-（1H）-吡啶酮 （60mg）溶于冰乙酸（4ml）中。加入无水氯化锌（600mg），在85°下加热混合物1.5小时。冷却的混合物倒入8%的碳酸氢钠水溶液（100ml）中，用乙酸乙酯∶甲醇（10∶1）（2×100ml）萃取。在真空下蒸发合并无水有机萃取液，留下一种固体。经FCC提纯该固体，用体系A（100∶8∶1）洗脱，得标题化合物（26mg）这种物料所得的′H-n.m.r和t.l.c数据与实施例13产物数据一致。

实施例22

2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮

将在N-甲基吡咯烷酮（250ml）中的2，3，4，5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮（49.97g），p-甲苯磺酸-水合物（9.5g）和4-羟甲基-5-甲基咪唑盐酸化物的混合物搅拌，并加热至125℃（1小时）。然后反应在125-130°下加热4.5小时，在此过程中，加入另外二分4-羟甲基-5-甲基咪唑盐酸化物（17.51g和6.88g），用水（100ml）洗涤反应混合物，用8%碳酸氢钠（750ml）慢慢处理搅拌过的混合物。在冰浴中搅拌所得的悬浮液1小时，然后过滤，得固体（57.64g）。将一部分这种固体（11.09g）溶于二氯甲烷（307ml）和乙醇（166ml）中。用脱色的活性炭煮沸10分钟，并过滤。在常压下蒸出二氯甲烷，直到混合物的温度为65°。冷却搅拌过的混合物，过滤出所得的沉淀，得标题化合物（9.28g），t.l.c（体系A，50∶8∶1）R_f0.55。这种物料的所得′H-n.m.r数据与实施例13 产物数据一致。

实施例23

2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮

将氯化氢气体（1g）鼓泡进入N-甲基吡咯烷酮（10ml）中。在此溶液中加入2，3，4，5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮（2g）和4-羟甲基-5-甲基-咪唑盐酸化物（0.74g），在氮气下加热溶液至大约130°。30分钟后，加入另外的4-羟甲基-5-甲基-咪唑（0.74g），继续加热4小时，冷却溶液，加入水（30ml），并加入1M碳酸氢钠溶液（40ml）使PH为7-8。放置2小时后，过滤出固体沉淀，用水（2×10ml）洗涤，在真空下于40°干燥，得标题化合物（1.3g），t.l.c（体系A，50∶8∶1）R_f0.59。这种物料的′H-n.m.r数据与实施例13产物所得数据一致。

下面实施例说明根据本发明的一种药学制剂。药物制剂中含有2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮作活性成分。这个化合物生理上可接受的盐和/或溶剂化物，式（Ⅰ）的其它化合物以及它们的生理上可接受的盐和/或溶剂化物可用相似方法配制。

口服用药片剂

可用通常的方法如直接压制或湿法制粒来制备片剂。

片剂可用标准工艺，用形成合适膜的原料，如羟丙基甲基纤维素 外包一层膜。另一方法片剂可外加一层糖衣。

直接压制

片剂    mg/片

活性成分    0.50

磷酸氢钙Bp^＊87.25

交联羧甲醚纤维素钠NF    1.80

硬脂酸镁Bp    0.45

压制重量    90.00

^＊适合于直接压制的一种级别

活性成分通过60网筛，将活性成分与磷酸氢钙、交联羧甲醚纤维素钠和硬脂酸镁混合。使用装配有5.5mm扁平斜削边缘冲头的Manestry F₃制片剂机，将所得混合物压制成片剂。

Claims (6)

1、一种制备式(Ⅰ)化合物和生理学上可用的盐及其溶剂化物的方法

其中Ⅰm表示下式的一个咪唑基团：

R¹表示一个氢原子或一个C_1-4烷基、C_3-4链烯基、C_3-4炔基、C_5-6环烷基、C_5-6环烷基甲基、苄基、苯基甲氧基甲基、或N，N-二C_1-3烷基甲酰氨基基团；

它包括：

(A)用一种式(Ⅲ)的化合物或其一种保护的衍生物

其中L表示一种离去原子或基团，

烷基化一种式(Ⅱ)的化合物或它的一种保护的衍生物

其中Ⅰm和R¹的定义同上述在通式Ⅰ中的定义，

随后，如果有必要，除去存在的任何保护基基团；或

(B)在一种酸存在下于高温，使一种式(Ⅱ)的化合物或其一种保护的衍生物与一种式HOCH₂-Ⅰ_m(Ⅳ)的化合物反应，其中Ⅰm和R¹的定义同上述在通式Ⅰ中的定义，随后，如果有必要，除去存在的任何保护基基团；

(C)环化一种式(Ⅴ)的化合物或它的一种盐或其保护的衍生物，

其中Ⅰm和R¹的定义同上述在通式Ⅰ中的定义，W表示一个氢原子，y表示NH基团，或者W表示一个卤原子，y表示一个键，随后，如果有必要，除去存在的任何保护基团；或者

(D)用常规技术，把一种通式(Ⅰ)的化合物转化成式(Ⅰ)的另一种化合物；或

(E)从一种式(Ⅰ)化合物的保护形式中除去保护的基团；

当式(Ⅰ)的化合物以一种对映体混合物得到时，任意地拆分该混合物，得到所需要的对映体；和/或在式(Ⅰ)的化合物是游离碱形式的地方，任意地把游离碱转化成一种盐。

2、如权利要求1的方法，制备的化合物R¹表示一个甲基、正丙基、丙-2-炔基、环戊基、环戊甲基、苄基或N，N-二甲基甲酰氨基团。

3、如权利要求1的方法，制备的化合物是2，3，4，5-四氢-5-甲基-2-〔（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基〕-1H-吡啶并〔4，3-b〕吲哚-1-酮，和生理上可用的盐及其溶剂化物。

4、如权利要求1到3的任意一种方法，制备一种盐酸盐，氢溴酸盐、硫酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐或马来酸盐的形式的式（Ⅰ）的化合物。

5、如权利要求3的方法，制备一种盐酸盐形式的化合物。

6、如权利要求3的方法，制备一种马来酸盐的化合物。