TW506971B - 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b]indole-1-acet amide derivatives, their preparation and their application in therapeutics - Google Patents

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Α7 Β7 五、發明説明（1 ) 本發明主題係關於下式化合物： 〇

其中X爲氫或自原子或甲基，甲氧基或苯甲氧基， Y爲IL原子’或1或2個||原子或輕基，甲氧基，硝基或 甲基， Ri爲氫原子或烷基， R2和R3分別爲氫原子，（Ci-Cd烷基或苯甲基 或R2和Rs，與所附著之氮原子形成雜氮環丁烷基，吡咯 燒基’ 3-乙氧P比洛燒基，N-六氫p比淀基，嗎琳基，4-甲 基六氫吡畊基或1，3〃塞唑啶基，其相對的化學式爲： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

較佳化合物爲其式中X在第8或9位上，且爲氫原子或 鹵素原子，Y爲氫原子，I爲甲或乙基，R2爲氫原子或 甲基，R3爲甲基或其他形式的R2和R3，與所附著之氮原 子形成雜氮環丁烷基，或吡咯啶基環。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) μ規格（21〇><297公釐） 506971 Λ7 Β7 五、發明説明（2 式（i)化合物可依下列流程製得。 依流程1，式（II)化合物，其中父和Ri定義如上且R，爲 (CVC4)烷基，與氯化乙二醯胺，於對質子 甲苯中與迴流溫度之間作用，該反應 室溫下以通式爲R"〇H之醇作用，其中R"爲（Ci_C4)燒基， 以得式(III)雙醋化合物，或其他式⑼化合物於對質子不起 作用之酸如二氯甲财，㈣溫下，路易斯酸，例如四氯 化鈥的存在下，與燒基氯乙㈣作用而得式⑽雙醋化合 物0 後者再與醋酸先在室溫，再在迴流溫度下與任意以上述 υ基取代之苯肼作用，以得式（IV)雙酯化合物。當心爲燒 基’藏酯可藉還原劑，如硼氫鈉，於溶劑，如四氫呋喃 中^在醇例如甲醇的存在下，還原爲相對之式（v)的醇。 孩醇(v)再以已知於此藝中之反應、，例如於三苯膦的存在 下=溶劑如二氯垸與四溴化碳作用，或藉氯化劑，如氯 甲續酿，於混合的溶劑中，如四氫吱喃和㈣的作用， 轉變成式（VIII)之鹵化化合物。 (請先閱讀背缸之注意事項再填寫本頁) _|^衣·

、1T #1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 W尺度適用?1 〇 506971 A7 B7 五、發明説明（ 流程 X· C〇2R' (II) κ ▼

(III) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼

(IV) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

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Y (V) -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 506971 A7 B7 五、發明説明（4 ) 流程1 (續前） (V)

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'N〇 Y (VIII) .Υ (IX) (請先閱讀背命之/注意事項再填寫本頁)

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(X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 506971 Λ7 -—-------B7 · 五、發明説明（5 ) ----—- 接著進行與氰離子騎餘性取代反應，可在Μ至8〇 ^ 内，於極性洛劑如二甲基甲酿胺和水的混合物中；或在室 溫至迴流溫度間，於兩相混合物如水和二氯甲烷中，及有 相轉換劑的存在下，以得式（Ιχ)化合物。 接著，進行酸性水解，例如於避流溫度下，利用乙酸和 鹽酸混合物或其他進行，接著進行驗性水解，例如於迴流 溫度下，於如水和2_甲氧乙醇之混合溶劑中以氫氧化神I 行反應，以得式（X)化合物。 該酸接著以與式的胺，其中化和R3定義如 上，藉由咪唑烷媒介，例如由與Μ/_羰基雙_1H_咪唑，進 行反應，轉變爲式⑴化合物的二級或三級醯胺。 如果式（I)的最終化合物，其中Ri希望爲氳原子，以此 藝中之人已知之烷化技藝去轉變式（IV)化合物，其中R1爲 氫原子，爲式（IV)化合物，其中Ri爲保護基，如甲氧甲基 是可能的。根據流程1之轉換是持續進行直到得到式（1力 化合物，然後後者進行酸水解反應，同時除去甲氧甲基保 護基’可形成式（X)化合物，其中Ri爲氫原子。 根據流程2 ，定義如上之式（H)化合物以此藝中之人已 知之技藝，例如由酸媒介中之親電子反應轉換成式（VI)化 合物。然後後者再於醋酸中，先於室溫，再於迴流溫度下 與任意經如定義於上之Y基取代的苯胼作用，可得式（νπ) 化合物。該化合物再經自由基型式反應，例如使用Ν_溴 琥珀醯亞胺，於溶劑如四氯化碳中，於如2,2，_也雙（2_甲 基丙烯腈）的存在下，轉換成式（VIII)之鹵化衍生物。然後 -------------- 8 -__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ' -- (請先閱讀背&之註意事項再填寫本頁) 、-口 506971 A 7 4 B7 五、發明説明（6 ) 式（VIII)化合物再以流程1進行反應。 如想藉此藝中之人已知連結技藝，例如於妃複合物的存 在下，以四甲基錫將式（I)化合物，其中X爲氫原子，轉 換成式（I)化合物，其中X爲甲基是可能的。 流程2 (請先閱讀背面之/注意事項再填寫本頁)

Y (VII) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 506971 A7 B7 五 、發明説明（ 濟 部 中 央 員 印 同樣地，式⑴化合物其中γ爲甲氧基，可以已知方法， :丨如三溪硼的作用，於氣化溶劑，如二氯甲坑中轉換成γ 爲輕基的化合物。 如想藉例如於有附杨之活性碳的存在下的氫化反應， 知式（I)化口物，其中X爲氯原子，轉換成式⑴化合物， 其中R爲氫原子亦有可能。 根據流程3，式（V)化合物，其中&爲燒基且乂爲氣原 ^藉醇基的氧化作用，例如於如二氯甲燒溶劑中，以二 乳化鎂轉換成式（XI)化合物。祕（χι)再藉與（心甲基苯石風 基）甲基異氰胺（脱斯美克（T0SMIC)於溶劑如i，2-二甲氧烷 中’於鹼如1，1-二甲基乙氧化鉀的存在下反應轉換成式 (ΧΠ)的腈。該腈(XII)再以酸的作用，如氯化氫，於如化學 式爲R"OH的醇性溶劑中轉換成式（χιπ)的酯，其中R”爲 低fe基。 最後，將該酯（xm)藉式hnii的胺，其中R2和R3定 義如上，於例如三烷基銘衍生物的存在下，於溶劑如;苯 中，轉換成式（I)化合物的二級或三級醯胺。 式（II)化合物之起始化合物，Ri主要爲氫原子，已描述 於文獻中。假如希望，可由R1爲氫原子的化合物產:烷 化反應而得R!爲燒基的化合物。 下方之實例乃在舉例説明本發明之某些化合物的製備。 基本的微分析及I.R·和N.M.R•光譜確認了所得化合物之結 實例標題上括號中的數字對應至後方表〗的第一櫚。 -10-

I 頁 訂 鮮 1___________-10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公詹） 506971 Λ7 B7 五、發明説明（8 ) 化合物的名稱中，中止符號爲字的一邵分，且該符 號”只用於有中止時；在無中止的情形下可省略，且不 可以連字符號或空白代替。 實例1 (化合物第9號） 5-乙基-8-氟基-Ν，Ν-二甲基-4-氧基-3-苯基-3,5-二氫基-4Η· 嗒畊[4,5-b]巧哚-1-乙醯胺 1.1.乙基1-乙基-5-氣基-1H- 4丨嗓_2·叛酉旨 (請先閲讀背命之.注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 506971 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7

(請先閱讀背命之；注意事碩再填寫本頁) 衣·

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I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 五、發明説明（10 ) 將 3.8 芡（95 g # π、 j. (請先閱讀背fi-、之，注意事項再填寫本頁) ( 毛莫耳）之6〇%氫化鈉（先以石油醚清洗）和15 克（72·4晕莫耳）之乙基5-氟基-1H-W哚_2_羧酯之1〇〇毫升 —甲基甲酿胺懸液於室溫下攪拌2小時。接著加入7 5毫 升（93.7晕莫耳）碘乙烷之2〇毫升的二甲基甲醯胺溶液。 於至溫下攪拌10小時，將該反應化合物倒入冰水中。以 乙醚萃取。有機相以水清洗數次，以硫酸鍰乾燥且於減壓 下濃縮。可得17克（72毫莫耳）的黃色油狀物，此油狀物 可用於下個步驟。 工.2·甲基2-(乙氧羰基）_1·乙基_5_氟基-α_氧基·1Η-啕嗓-3-乙酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 知17克（72晕莫耳）之乙基卜乙基氣基]Η- 4丨嗓-2-叛酉旨 和7.4耄升（84.5亳莫耳）之氯化乙二醯胺的500毫升甲苯 落液於迴流下加熱6小時。加入額外5毫升（57毫莫耳）的 氯化乙二醯胺，於迴流下加熱1小時，使該混合物冷卻至 室溫。加入200毫升甲醇，攪捽該混合物1〇分鐘，於減 壓下蒸發溶劑。所形成的油狀物可溶於二氯甲烷中且有機 相以水清洗，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。自丙_2_醇 中再結晶後，可得白色固體型式之化合物14克（43.6毫莫 耳）。 1.3.甲基5-乙基-8-氟基-4-氧基-3-苯基-3,5-二氫基-4Η-嗒 畊基[4,5-b]^哚-1·叛酯 於室溫下18.4毫升（187.2毫莫耳）的苯胼加入14克（43.6 毫莫耳）的甲基2_ (乙氧羰基）-1-乙基-5-氟基-α-氧基-1H-吲哚_3·乙酯之150毫升乙酸溶液中，且將該反應物於室溫 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 506971 A7 __-_— B7 ____ 五、發明説明（11 ) ~~ 下攪掉30分鐘，迴流下加熱2小時。 冷卻該混合物，加入100亳升水，以過濾法分離不可溶物 質。該不可溶物質以70/30之水與丙酮混合物於熔結玻璃 上清洗。可析出白色固體1〇 5克（28.6毫莫耳），該固體用 於下個步驟。 1·4· 5_乙基-8·氟基_1_ (羥甲基）-3_苯基-3,5-二氫基_4H_嗒畊 基[4,5-b]吲嗓-4- _ 於室溫下分次將5.1克（135毫莫耳）之硼氫化鈉加入1〇克 (27·3 φ莫耳）甲基5-乙基_8_氟基_4_氧基-3_苯基_3,5•二氫 基-4Η-塔呼基[4,5-b；M丨哚-l_羧酯之200毫升四氫呋喃和 5.8宅升甲醇溶液中，該混合物於迴流下加熱4小時。將 该混合物倒入冰浴之〇· 1當量濃度的鹽酸溶液中，以過濾 分離不落物質。該不溶物質以水和乙醚於熔結玻璃上清 洗，然後乾燥。可析出白色固體型式之化合物7 2克（21 4 毫莫耳），該固體可用於下個步驟。 1.5. 1-(溴甲基）-5-乙基-8-氟基_3_苯基_3,5_二氫基_4H_嗒畊 基[4,5-b]吲哚-4·酮 分次將11.5克（43.84毫莫耳）之三苯膦加入72克（214毫 莫耳）之5·乙基-8-氟基_1·(羥甲基）冬苯基_3,5_二氫基_4H_ 塔喷基[4,5-b]e丨嗓·4·酮和15.3克（46.13毫莫耳）之四溴化 碳之500毫升二氯甲烷溶液中，於室溫下攪拌12小時。 該混合物於減壓下濃縮至1/3且由過濾法收集沈澱，以乙 醚清洗且於減壓下乾燥。可得固體4克（1〇毫莫耳）。將 300耄升二氯甲烷，8克（241毫莫耳）的四溴化碳和5克 ill (請先閲讀背*-之注意事項再填寫本頁)

-14- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ7 ----- -B7 五、發明説明（12 ) ~~~ (19.06耄莫耳）三苯膦加入母液中，且該溶液於室溫下攪 拌12小時，然後濃縮至1/3。由過濾法收集沈澱，以乙醚 清洗且於減壓下乾燥。可得額外固體3 2克（8毫莫耳）。 1·6· 5-乙基-8_氟基_4_氧基_3_苯基_3,5_二氫基_4H-嗒畊基 [4,5-b]e丨哚·1_乙烯腈 將一個兩相混合物7.2克（18毫莫耳）1·(溴甲基卜5_乙基_ 氟基-3-表基-3,5·二氳_4Η-塔ρ井基[4,5-b] β卜朵_4_酮和3.53 克（72毫莫耳）的氰酸鈉和〇 58克（〗8毫莫耳）之四丁基銨 溴之300毫升二氯甲烷和15〇毫升水劇烈攪拌12小時，分 離該有機相，以水清洗數次，硫酸鎂乾燥且於減壓下濃 縮。可析出5·8克（16.8毫莫耳），該化合物可用於下個步 驟0 1.7. 5-乙基-8-氟基_4_氧基_3_苯基_3,5_二氫基_4Η_嗒畊基 [4,5-b]啕嗓_1-乙酸 將5.8克（16.8毫莫耳）之5_乙基-8-氟基_4_氧基-3-苯基_3,5_ 二氳基-4H-塔呼基[4,5-b]啕嗓-1-乙烯腈之200毫升1/1濃 縮鹽酸和冰醋酸混合物溶液於迴流下加溫2小時。 冷卻該混合液，加入100毫升水，由過濾法收集不溶物， 且以很多的水和乙醚於熔結玻璃上清洗。在烤箱内乾燥 後，可得白色固體5.2克（15毫莫耳），該固體可用於下個 步驟。 1·8· 5·乙基_8-氟基-N，N-二甲基-4-氧基-3-苯基-3,5-二氫基一 4H-塔畊基[4,5_b]吲嗓-1-乙醯胺 1克（2_73毫莫耳）之5-乙基·8-氟基·4_氧基_3-苯基-3,5-二氫 _ - 15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背命之注意事項再填寫本頁)

506971 A7 B7 五 '發明説明（13 ) 基-4H_嗒畊基[4,5-b]啕哚-1-乙酸和〇·7克（4.3毫莫耳）之 羰雙-1H-咪唑之200毫升四氫呋喃懸液於50 °C下攪掉 3小時。 將該反應混合物冷卻至25 C，加入過量的液態二甲胺且 於室溫下攪拌該反應混合物12小時。於減壓下濃縮，加 入100毫升二氯甲燒和1〇〇亳升水且分離有機相，以水清 洗，以硫酸鎂乾燥且於減壓下濃縮。所形成的油狀物可自 乙醚中結晶。過濾且自乙酸乙酯中再結晶後，可析出白色 晶體0.75克（1.9毫莫耳）。 熔點 183-184 °C。 皇JL1 (化合物第25號） [ 2- ( 8-氣基·5-甲基-4-氧基-3_苯基-3,5-二氫-4H-嗒畊基 [4,5_b] 4丨嗓_1-基）-1-氧乙基]ρ比哈咬 2·1·甲基5_氯基-2-(乙氧羰基）-1_甲基·α_氧基-1H_吲哚_3_ 乙酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背®-之注意事項再填寫本頁) 將15毫升（170毫莫耳）之氯化乙二醯胺加入31.5克（133 晕莫耳）乙基5-氣基-1-甲基·1Η- β卜朵-2-幾醋之1〇〇毫升甲 苯中，加熱至60 °C且於迴流下加熱1小時。 冷卻溶液，加入50毫升甲醇，於減壓下濃縮混合物，殘 餘物溶於100毫升二氯甲烷及50毫升水中，加入碳酸氫 鋼’分離有機相，以硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑，於 乙醚中研磨殘餘物且以過濾法收集沈澱並於減壓下乾燥。 可得固體19克（59毫莫耳）。 熔點：119_120 °C。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X29?公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 506971 A7 ________ 五、發明説明（I4 ) 2.2·甲基8_氟基-5-甲基_4·氧基-3·苯基·3,5_二氫基_4H-塔 畊基[4,5_b]啕哚-1_瘦酯 19克（59晕莫耳）甲基_5_氣基-2-(乙氧羧基）-1-甲基_α_氧 基_1Η-吲哚-3_乙酯和26克（240毫莫耳）苯胼之250毫升乙 酸溶液於迴流下加熱2小時。冷卻混合物，加入250毫升 之1/1水與丙_混合物且將該混合物於4 °C下靜置15小 時。 由過濾法收集沈澱，以水和丙酮清洗，於減壓下乾燥。 可得17.4克固體（47毫莫耳）。 熔點：265-266 °C。 2·3· 8-氣基-1-(每甲基）_5_甲基-3-苯基_3,5_二氫基_4H-塔p井 基[4,5-b]⑼嗓-4-明 17.2克（47毫莫耳）之甲基8-氯基-5-甲基_4_氧基-3-苯基· 3,5_二氫基-4H·嗒畊基[4,5-b]吲哚·1_羧酯的8·7克（230毫 莫耳）硼氫化鈉和9.4毫升（230毫升）甲醇之300亳升四氯 吱喃溶液於迴流下加熱4小時。冷卻該混合物且倒入經禮 拌之100毫升2Ν鹽酸和100毫升二氯甲烷中。由過遽法 收集沈澱，以水和二氯甲烷清洗並於減壓下乾燥。可得固 體15克（44毫莫耳）。 溶點：278-280 °C。 2.4. 1-(溴甲基）_8·氯基-5，甲基-3-苯基-3,5-二氫基-4H-塔p井 基[4,5-b] 4丨嗓-4-酮 如實例1.5自15克（44毫莫耳）8-氯基-1-(羥甲基）_5_甲基 -3-苯基-3,5-二氯基-4H-塔呼基[4,5-b] Θ丨嗓-4-嗣進行製備。 _ _ 17_ 本^「張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ’ ---- (請先閱讀背*·之注意事項再填寫本頁}

\Ί —--------______Β7 五、發明説明（15 ) — — 處理數/人之後，以矽膠色層分析法純化，可析出固體15 克（37毫莫耳）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 熔點：253-254 °C。 2·5· 8-氯基-5-甲基_4_氧基-3_苯基_3,5_二氫基_4H-嗒畊基 [4,54]<哚_1-乙醯腈 如實例Ι.ό自12.5克（3毫莫耳）ι_(溴甲基）冬氯基_5_甲基 -3_苯基-3,5_二氫基_4H_嗒畊基[4,5七]吲哚斗酮之氯仿和水 混合物進行製備。由矽膠圓柱純化後，可得固體1〇克（28 毫莫耳）。 熔點：230 °C。 2.6. 8-氯基_5_甲基_4_氧基_3•苯基_3,5·二氫基_4H_嗒畊基 [4,5-b]< 哚-1-乙酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 10克（28 φ莫耳）8•氯基_5-甲基_4_氧基_3•苯基·3,5-二氫 基-4H-嗒畊基[4,5-b]啕哚-1-乙醯腈200毫升濃鹽酸和2〇0 毫升醋酸混合物溶液，於1〇〇下加熱4小時。該溶液於 減壓下濃縮，殘餘物溶於250毫升水中且由過濾法收集沈 澱。以水清洗並減壓下乾燥。可得固體1〇 2克（27毫莫 耳）。 熔點：206-208 QC。 2·7· 1· [ 2_ ( 8_鼠基_5·甲基_4_氧基-3-苯基-3,5-二氫基-4H-试答 嗜基[4,5·ΐ3Ρί丨哚_1_基）-1•氧乙基]吡咯啶 於50 °C下攪拌1.5克（4毫莫耳）8-氯基_5_甲基_4_氧基-3_ 本基-3,5-二氫基_4H-塔0井基[4,5_b] Θ丨嗓-1_乙酸和1 2克 (7.4宅莫耳）1，Γ-馥基雙-1H-咪峻之四氫吱喃溶液1小 -18- 本&張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ' -- 506971 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __________B7 五、發明説明（16 ) 時。 冷卻該混合液且加入過量说洛淀。授掉15小時後，由過 濾法收集沈澱，以水和乙醚清洗並自丙·2-烷中再結晶。 可得固體0.65克（1.5毫莫耳）。 熔點：261-262 °C。 實例3 (化合物第27號） Ν，Ν，5·三甲基_4·氧基-3-苯基-3,5-二氫基_4H-塔畊[4,5-b]啕 哚_1_乙醯胺 3.1· 5_甲基-4-氧基-3-苯基-3,5_二氫基-4H-嗒畊[4,5-b]啕哚- 1-乙酸 3·3克（9毫莫耳）8-氣基-5-甲基-4-氧基-3-苯基-3,5-二氫基 -4Η-嗒畊基[4,5_b]e丨哚-1-乙酸，2.8克（44毫莫耳）甲酸胺 和1.8克10%附著鈀之活性碳之5〇〇毫升乙醇溶液於迴流 下加熱5小時。 冷卻反應混合物，加入二氯甲烷，經由矽藻土之過濾除去 催化劑且於減壓下將溶劑蒸發。可得化合物3克（9毫莫 耳），該固體可用於下個步驟。 3.2. Ν，Ν，5·三甲基·4_氧基-3-苯基_3,5-二氫基_4Η·嗒畊[4,5-b] 啕哚-1-乙醯胺 1克（3毫莫耳）5-甲基-4-氧基-3_苯基_3,5-二氫基-4H-嗒畊 基[4,5-b]吲哚-1-乙酸和〇·7克（43毫莫耳μ/·羰基雙_1H_ 咪峻之200毫升四氫呋喃懸液於6〇 °C下攪捽2小時。將 該反應混合物冷卻至25 °C，加入過量的液態二甲胺之四 氫呋喃溶液，且反應混合物於室溫中攪拌72小時。 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2i〇X297公釐) (請先閲讀背之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 506971 \Ί ---—__Β7 " - … 五、發明説明（17 ) ~ — ~~' 於減壓下濃縮，加入300毫升水，且由過濾法收集沈澱， 以水和乙醚清洗並自丙_2·醇中再結晶。可析出固體〇 75 克（2毫莫耳）。 熔點：214-215 °C。 复1列4 (化合物第26號） 1_ [ 2- ( 5_甲基-4-氧基_3_苯基_3,5_二氫基_4H•嗒畊基[4,5七] 4丨嗓_ 1 -基）_ 1 -氧乙基]p比洛淀 如實例3.2自i克（3毫莫耳）5_曱基氧基_3_苯基乂^二 氫基4H-嗒畊基[4,5-b]吲哚小乙酸和過量吡咯啶進行製 備。產物自丙-2-醇中再結晶。可得固體〇5克（13毫莫 耳）。 熔點：214_215 °C。 i例5 (化合物第31號） 1_ [ 2-( 9溴基-5-甲基_4_氧基_3_苯基_3 5·二氯基_4h"答呼 基[4,5-b]嘀嗓-1_基）-1-氧乙基]吡咯啶 5.1. 甲基2_疊氮基-3-(2-溴苯基）丙-2_醯酯 將田75毫升（似毫莫耳）2_溪午酸和252克（η毫莫耳）甲 基疊氛乙醋之160毫升曱醇溶液於3小時内，_ι〇至 C ’氮氣壓下，伴隨機械式攪拌，逐滴加入毫升甲氧 化納（30%之甲醇）的毫升的甲醇溶液。於溫度低於$ °C下持續攪拌2小時。將混合物倒人15公斤的冰中。由 過濾法收集沈澱，以水清洗並於減壓下避光乾燥。可得固 體116克（0.41毫莫耳），該固體可快速用於下個步驟。于 5.2. 甲基4-溴基啕哚-2-瘦酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

20- 506971 Λ7 B7 五、發明説明（I8 ) 將II6克（0·41莫耳）甲基2_疊氮基_3_(2·溴苯基）丙·2_醯 酯之1.5公升甲苯溶液於大於4小時的時間内，伴隨機械 式攪拌，逐滴加入2公升之加熱至迴流溫度的甲苯中，且 另維持該溫度達1小時。於減壓下蒸發溶劑且將殘餘物溶 於2公升環己烷中。由過濾法收集沈澱，以甲苯清洗並於 減壓下乾燥。可析出產品37.85克（149毫莫耳）。於減壓 下濃縮母液，且殘餘物於矽膠圓柱的色層分析法純化。 可額外析出產物12.2克（48毫莫耳）。 5.3.甲基4-溪基-1-甲基-1H- 4丨噪_2_羧醋 如實例1.1自20克（79毫莫耳）甲基4_溴基·m_啕哚_2•多复 酯，3.8克60%氫化鈉和6毫升碘甲烷進行製備。反應 後，於減壓下蒸發溶劑且將殘餘物溶解於水中。以乙酸乙 酯萃取該混合物。將有機相乾燥且於減壓下蒸發溶劑。該 產物於減壓下乾燥。可得固體20 6克（77毫莫耳）。 熔點：85-86 °C。 5·4·甲基3_乙醯基-4-溴基_1_甲基_1H_嘀哚_2_羧酷 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背Φ-之注意事項再填寫本頁) 將33毫升無水三氟乙酸加入13 2毫升之乙酸，ι 6毫升 磷酸和170毫升乙醯腈中於室溫下攪拌分鐘，且加入 20.6克（77毫莫耳）甲基4_溴基_；[·甲基_1H-啕哚_2_羧酯之 120毫升乙醯腈溶液。該混合物於室溫中攪拌4小時，倒 入水中並以乙醚萃取。有機相以硫酸鈉乾燥，於減壓下將 溶劑蒸發，且殘餘物溶於環己烷和二氯甲烷混合物中。由 過慮法收集沈氣，以乙醚清洗並於減壓下乾燥。可得產物 18.8克（61毫莫耳）。 ___ - 21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ 297公楚） 506971 Μ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（19 農縮母液，且殘餘物於矽膠圓柱的色層分析法純化。可額 外析出產物3.2克（10毫莫耳）。 熔點：128。(：。 5·5· 9·溴基十、二甲基_3_苯基_3>二氫基_4Η_嗒畊基 啕嗓_4_ _ 22克（71亳莫耳）甲基3_乙醯基溴基小甲基_m•啕哚_2_ 鮝酯加熱溶解於35〇毫升乙酸中。加入3〇毫升（3〇〇亳莫 耳）未耕毛▲ /Jnt中授拌1小時且反應混合物於迴流下加熱 5小時，於室溫中15小時，然後再於迴流下加熱7小時。 再加入28亳升苯肼且重覆該過程。於減壓下濃縮該混合 物，將殘餘物溶於水中，由過濾法收集沈澱，以水清洗並 於減壓下乾燥。以矽膠圓柱的色層分析法純化。可析出產 物U.1克（3〇毫莫耳 溶點：189-190 X：。 5.6.9-溴基小（溴甲基）_5_甲基_3_苯基_3,5_二氫基_411_嗒畊 基[4,5-b] 口3丨嗓 _4· _ 將10.1克（27.1毫莫耳）9_溴基二甲基|苯基_35_二 氫基-4H-嗒畊基[4,5_b]峭哚_4_酮，6克（34毫莫耳）队溴 琥珀醯胺和0·46克（2.8毫莫耳）2,2，-偶氮雙（甲醯腈）溶液 於迴流下加熱5小時。再加入3克（17毫莫耳）Ν_溴琥珀 醯胺和0.23克（1.4毫莫耳）2,2，_偶氮雙（甲醯腈）。該混合 物於迴流下加熱2小時，留置於室溫中15小時，再於迴 流下加熱5小時。該混合物於減壓下濃縮，且殘餘物溶於 水中並以乙酸乙酯萃取。乾燥有機相，於減壓下蒸發溶 (請先閱讀背®·之注意事項再填寫本頁)

•22- /1 /1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 η~~~~ -___ β7 五、發明説明（20) - 劑，殘餘物於矽膠圓柱的色層分析法純化。可析出產物 5·9克（13亳莫耳）。 5·7· 9-溴基_5_甲基_4_氧基_3_苯基_3,5_二氫基_纽_嗒畊基 丨哚小乙醯腈 6·4克（14·3毫莫耳）9_溴基小（溴甲基）·5•甲基_3•苯基_ 3,5_二氫基_4Η_嗒畊基K5_bH丨哚-4_酮，3.6克（73毫莫耳） 氛化鋼和0.57克（1毫莫耳）四丁胺溴之ι7〇毫升二氯甲烷 和85笔升水之混合物溶液於迴流下加熱3小時並伴隨機 械式«。利用沈降法進行分離，且反應混合物以二氯甲 烷萃取。有機相以水清洗且以硫酸鈉乾燥，並於減壓下蒸 發/合劑可得產物5.6克（14.2毫莫耳），該產物可用於下 個步驟。 5·8· 9_溴基_5_甲基冰氧基_3苯基_3,5_二氫基_4h嗒畊基 [4,5_b]吲嗓-1—乙酸 4·8克（12.2亳莫耳）9_溴基士甲基_4_氧基_3_苯基-35•二 風基·4Η_塔呼基[4,5_bH卜果+乙醯腈之19〇毫升乙酸和5〇 毫升濃鹽酸之混合物溶液於迴流下加熱6小時。該溶液於 減壓下濃縮，且殘餘物溶於二氯甲烷和水的混合物。以 30%氫氧化鈉溶液進行鹼化，由沈降法進行分離，並以二 氯甲烷萃取。以冰浴冷卻時水相以濃鹽酸酸化。由過濾法 收集沈澱，以水清洗並於減壓下乾燥。可得固體31克 (7.5毫莫耳）。 5·9. 1- [ 2- ( 9·溴基甲基_4氧基_3_苯基_3,5_二氫基·4Η嗒 畊基[4,5-b]吲哚-1-基）_^氧乙基]吡咯啶 ______ _23蠢 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )Ti^7210'x297公h一~—--~~ - (請先閲讀背©-之/1意事項再填寫本頁) 、1Τ 506971 Α7 Β7 五、發明説明（ 21 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如實例3·2自3.1克（乃毫莫耳）9_溴基_5·甲基氧基_3-苯基_3,5-二氫基-4H-嗒呼基[4,5_b]啕哚-1-乙酸，L4克 羰基雙-1H-咪唑和0·7毫升吡咯啶進行製備。反應 後，加入水，由過濾法收集沈澱，且於減壓下乾燥。自丙 2-醇中再結晶且以乙醚和戊醇清洗。於減壓下乾燥。可 得固體2.3克（4.9毫莫耳）。 熔點：209-210 。 宽例上(化合物第11號） 9·溴基-5·甲醇-N-甲基_4_氧基-3_苯基_3,5·二氫基·4Η—嗒畊 [4,5_b]吲嗓_1·乙醯胺 如實例3.2中自0·78克（1.9毫莫耳）9_溴基·‘氧基-3·苯基 -3,5-二氫基-4Η-嗒畊[4,5-b]啕哚-1-乙酸進行製備。產物可 自丙-2·醇中再結晶。可得固體〇 57克（丨3毫莫耳）。 熔點：267-268 °C。 實例7 (化合物第38號） 1- [ 2_ ( 5,9-二甲基-4-氧基-3-苯基-3,5-二氫基_4沁嗒畊基 [4,5-b]啕哚-1-基）-1-氧乙基]吡咯淀 1.2克（2.6毫莫耳）1-[2_(9_溴基_5_甲基冰氧基|苯基_ 3,5-二氳基-4H-嗒畊基[4,5-bp5丨哚小基）_!•氧乙基]吡咯啶 之0.22克（0.3毫莫耳）雙苯膦鈀（ΙΙ)，〇·41克（1 55毫莫耳） 三苯膦和1.5毫升（10.3毫升）四甲基啶（tetramethyltin)i 15 毫升二甲基甲醯胺溶液於封閉試管内，12〇 t下加熱18 小時。該混合物於減壓下濃縮，且該殘餘物溶於二氯甲嫁 溶液和碳酸氫鈉溶液中。有機相以10%氟化~溶液清洗且 --- — -24. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210^7^^ -------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 、1Τ 五、發明説明（22 ) ' - ； ^ 衣-- (請先閱讀背®-之注意事項再填寫本頁) 以硫酸納乾燥’溶劑於減壓τ蒸發，且殘餘物以梦膠圓柱 色層分析法純化。產物自丙_2_醇中再結晶且於減壓下以 乙醚和戊醇清洗。可得固體0 82克（2毫莫耳）。 熔點：214-215 °C。 宜AA (化合物第23號） [2 (5甲基_4_氧基_3—苯基各（苯甲氧基）-3,5二氫基_ 4H-嗒畊基[4,5_bH丨哚小基）+氧乙基]吡咯啶 8.1.5-甲基-4-氧基苯基各（苯甲氧基）_3,5_二氫基_4H-嗒 畊基[4,5_b]吲哚-1-乙酸 將1.15克（2.7毫莫耳）5-曱基-4-氧基-3-苯基-8-(苯甲氧 基）_3,5-二氫基-4H-嗒畊基[4,5-b]啕哚-1-乙醯腈和1.54克 (39愛莫耳）氫氣化鉀之1〇毫升水與2〇毫升2_甲氧乙烷混 合物落液於迴流下加熱。混合物以二氯甲烷萃取，將水相 酸化且以乙酸乙酯萃取，有機相以硫酸鈉乾燥並於減壓下 条發溶劑。可析出固體〇 38克（〇 86毫莫耳），該固體可用 於下個步驟。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8·2· 1- [ 2· ( 5-甲基氧基_3_苯基-8-(苯甲氧基）-3,5-二氫基 •4H_嗒畊基[4,5七]吲哚_1_基）·ι_氧乙基]吡咯啶 如實例3.2自〇·38克（〇·86毫莫耳）5·甲基-4-氧基-3·苯基-8-(苯甲氧基）-3,5-二氫基_4Η_嗒畊基[4,5-b]啕哚-1-乙酸進行 製備。可得固體0.35克（0,7毫莫耳）。 溶點·· 203-204 °C。 f例9 (化合物第17號） N，N，5,8-四甲基_4_氧基-3-苯基_3,5_二氫基-4H-嗒畊[4,5-b] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇><297公釐） ^06971 A7 B7 -3-苯基-3,5-二氫基_4H_嗒畊基 五、發明説明（23 ) 啕哚_1_乙醯胺 9.11-(氯甲基）_5,8-二甲 [4,5_b]啕嗓明 將50毫升峨淀加人9.5克（29.7毫莫耳）H經甲基）_58_二 甲基·3_苯基·3,5_ :氫基_4H♦井基[4,叫命朵_4_ _之_ :升四氫呋喃懸液中且加熱至6〇。加入4 5毫升。94 耄莫耳）氣甲烷磺醯且該混合物於室溫中靜置Η小時。 入500毫升二氯曱燒，由過滤法收集沈殿，以沈降法進^ 分離且有機相，並以水清洗。以硫酸納乾燥且溶劑於減壓 下蒸發。可得產物5克（148毫莫耳），該固體可用於下個 步驟。 9.2· 5,8_ 一甲基_4_氧基_3_苯基·3,5_二氫基·4H_嗒畊基[4,5_b] 啕哚-1-乙醯腈 ’ 5克（14.8毫莫耳”_(氯甲基）_5，二甲基_3_苯基_3,5_二氫 基-4H_嗒畊基[4,5_b]吲哚冬酮，2·7克（55毫莫耳）氰化鈉 和〇.5克（3毫莫耳）碘化鈉之5〇毫升二甲基甲醯胺和％ 耄升水之混合物溶液於50 X：下攪拌2小時。該混合物靜 置於1：溫中且以過濾法收集沈澱。以水和戊烷清洗並於減 壓下乾燥可得產物3克（9Λ毫莫耳），該產物可用於下個 步驟。 9·3. 5,8·二甲基_4_氧基_3_苯基_3,5_二氫基_4Η_嗒啡基[4,5_b] 吲嗓-1-乙酸 如實例1.7自3.4克（10·4毫莫耳）5,8-二甲基_4-氧基_3-苯 基—氫基_4Η·塔p井基[4,5-b] 4丨嗓·1_乙醯腈進行製備。 ____ - 26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ；297公釐） (請先閱讀背面之·注意事項再填寫本頁} 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 506971 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（24 可得產物2克（5.8毫莫耳），該產物可用於下個步.驟。 9·4. N，N，5,8-四甲基_4_氧基-3-苯基·3,5·二氫基-4H_嗒呼[4,5- b]吲哚-1·乙醯胺 如實例3·2自1克（2·9毫莫耳）5,8-二甲基-4_氧基-3_苯基_ 3,5-二氫基-4Η-嗒畊基[4,5-b]吲哚_1_乙酸進行製備。該產 物可自丙-2-醇中再結晶。可得固體〇 5克（u毫莫耳）。 熔點：209·210 °C。 t_m 10 (化合物第43號） 8-氟基_N，N一甲基-4_氧基_3·苯基·3,5·二氫基-4H-塔_ [4,5_b]吲哚-1-乙醯胺 1〇·1·乙基2_(乙氧羰基）_5•氟基1·氧基心H_啕哚_3•乙酯 於室溫中攪拌40毫升（313毫莫耳）乙基氯乙醛醯酯和％ 毫升（313毫莫耳）四氯化鈦之i升二氯甲烷溶液15分鐘。 加入50克（241毫莫耳）乙基5_氟基-1H- y丨嗓-2-羧@旨之二 氯甲烷落液且該混合物於室溫中攪拌2小時。將混合物倒 入水中且有機相以沈降法分離，以稀釋氫氧化鈉清洗且以 硫酸鈉乾燥。可得產物31.5克（1〇2毫莫耳），該產物可用 於下個步驟。 1〇·2·乙基8-氟基_4_氧基_3·苯基_3,5_二氫基_4H_嗒畊[4,5-b] 吲哚小羧酯 如實例1.3自5克（162毫莫耳）乙基2_ (乙氧羰基）_5•氟基_ 氧基_1H-哨哚-3-乙酯和9.5毫升苯肼之15〇毫升乙酸進 行製備。可析出固體3 9克（n毫莫耳），該固體可用於下 個步驟。 C請先閱讀背Φ-之注意事項再填寫本頁j

•27- 506971 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

A7 B7 、發明説明（25 ) 乙基8-氟基_5_(甲氧甲基）_4_氧基_3_苯基_3,5_二氫基_ 4H-嗒畊[4,5_b]吲哚+羥酯 將3.9克（11毫莫耳）乙基8_氟基冰氧基_3_苯基_3,5_二氫 基4H-哈畊[4,5-b]吲哚羧酯之2〇〇毫升二甲基曱醯胺懸 夜加入0.66克（16 Φ莫耳）氫化納之1〇〇毫升二甲基甲酿胺 懸液中。該混合物於室溫中攪拌i 5小時且再加入ι ΐ5毫 升（14.3毫莫耳）二甲基甲燒之1〇毫升四氳吱喃溶液。將 該混合物攪拌2小時，加入稀釋鹽酸溶液且由過濾法收集 沈澱，並於減壓下乾燥。可析出固體41克（1〇4毫莫 耳），該固體可用於下個步驟。 10.4.8-氟基-W羥甲基）_5_(甲氧甲基）_3_苯基_3,5_二氫基_ 4H-嗒畊[4,5-b]啕哚-4-酮 如實例I·4自4.；1克（10·4毫莫耳）乙基8_氟基_5_(甲氧甲 基）4氧基3·苯基-3,5_二氯基-411_塔呼[4,5_b] <嗓+夢复醋 進行製備。可析出固體3·2克（9亳莫耳），該固體可用於 下個步驟。 10.5.1-(溴甲基)·8·氟基_5_(甲氧甲基)_3_苯基_3,5_二氫基_ 4Η-嗒畊[4,5-b]啕哚_4_酮 知4.5克（17.1 $莫耳）二苯膦加入3 2克（9毫莫耳）心氣基 -1-(羥甲基）-5-(甲氧甲基）_3_苯基_3,5_二氫基_4h_嗒呼 [4,5-b]射-4_酮和6.3克（19毫莫耳）四溴甲燒之鳩毫升 二氯甲烷溶液中。該混合物攪拌2小時，加入5〇毫升環 己烷，且由過濾法收集沈澱，並於減壓下乾燥。可析出固 體2.9克（7毫莫耳），該固體可用於下個步驟。 (請先聞讀背φ-之注意事項再填寫本頁}

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（26 ) ~~~---- 卟6. 8-氟基-5-(甲氧甲基）_4_氧基_3_苯基·3 5_二氫基_4H_ 塔_ [4,5-b]啕哚_1_乙醯腈 2·8克（6.7毫莫耳）W溴甲基）I氟基I(甲氧甲基Η苯 基45-二氫基_4H•嗒畊[4,5_bH卜朵_4•酮，i 3克（26毫莫耳） ，化鈉和0.23克（〇·7晕莫耳）溴化四丁基胺之1〇〇毫升二 氯甲和1〇〇笔升水的兩相混合物劇烈禮拌12小時。分 離有機相，以水清洗數次，以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃 縮。加入乙醚且由過濾法收集沈澱，可析出固體21克 (5·8鼋莫耳）’該固體可用於下個步驟。 10·7· 8_氟基冰氧基-3-苯基-3,5-二氫基-4H-嗒畊[4,5-b]啕哚 -1-乙酸 如實例1.7自1.2克（3.3毫莫耳）8_氟基_5_(甲氧甲基）_4_氧 基_3_苯基·3,5-二氫基-4H_嗒畊[4,5_b] W丨哚_1_乙醯腈進行製 備。過濾和乾燥後，可析出固體克（3 2毫莫耳），該固 體可用於下個步驟。 iOJ. 8-氟基-N，N-二甲基_4_氧基-3-苯基_3,5_二氫基-4H-嗒 畊[4,5_b]啕哚-1-乙醯胺 1·浼（1〇_5亳莫耳）ι，ι’_羰基雙·m_咪唑和3克（89毫莫 耳）8_氟基_4_氧基_3·苯基-3,5_二氫基_4H-嗒畊[4,5-b]峭哚· 1_乙酸之300毫升四氫呋喃懸液，於4〇 t下攪拌3小時。 將該混合物冷卻至室溫，加入1〇毫升液態二甲胺，且攪 拌該混合物2小時。隔夜靜置後，加入300毫升水且以過 濾法收集沈澱，以二甲基甲醯胺再結晶。可得固體〇.8克 (2.2毫莫耳）。 ___ -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇><297公f ) ' "" --* (請先閱讀背*之注意事項再填寫本頁)

506971 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（27 ) 熔點：289-290 °C。 實例11 (化合物第52號） 7·氯基-N，N_二乙基甲基_4_氧基-3_苯基_3,5_二氫基 嗒畊[4,5-b]啕哚-1-乙醯胺 11.1.乙基6-氣基-1-甲基“Η-啕哚_2-瘦酯 如實例1.1自8.0克（35·8毫莫耳）乙基卜氯基甲基_说一 吲哚-2-羧酯，1.8克60%氫化鈉和28毫升碘甲烷進行

備。 T 反應後，於減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物溶於水。該混合 物以二氯甲烷萃取，乾燥有機相且過濾，於減壓下蒸發溶 劑。殘餘物於矽膠圓柱的色層分析法純化。可析出白'色= 晶化合物8.5克（35·8毫莫耳；）。 口 溶點：75.5-76.5 X：。 11·2·乙基6-氯基-2-(乙氧羰基）_!•甲基I·氧基·m_啕哚-3-乙酯 舲4笔升（36.4耄莫耳）氯化鈦加入4毫升（36毫莫耳）乙基 氟氧乙醯之100毫升12_二氯乙烷溶液中。該反應混合物 万、iw皿中禮拌30分離，然而加入7 8克（32 8毫莫耳）乙基 6_氯基-1_甲基-1H-吲哚_2_羧酯，且反應混合物於室溫中 攪拌4小時。 冷卻該混合物，加入200毫升二氯甲烷和1〇〇毫升水。有 機相以沈降法分離且以水清洗，硫酸鈉乾燥，過濾且於減 壓下濃縮，且殘餘物於矽膠圓柱的色層分析法純化。 可析出產物9.4克（27·7毫莫耳）。 (請先閱讀背Φ-之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 506971 A7 ----——_____ 五、發明説明（28 ) 熔點：94_95 °C。 11.3·乙基7-氯基_5_甲基_4_氧基_3_苯基_3,5_二氫基_4H-嗒 畊[4,5-b]吲嗓-1_羧酯 知4笔升（4〇·6毫莫耳）苯胼於室溫中加入4 6克（13 6毫莫 耳）乙基6_氯基-2_ (乙氧羰基）-1-甲基-[氧基-1H-啕哚-3-乙醋I 120毫升乙酸溶液中。該反應混合物於室溫中攪摔 30为鐘然後於迴流下加熱4小時。 冷卻該混合物且加入35〇毫升二氯甲烷和1〇〇毫升水。有 機相以靜置法分離，先以飽合碳酸氫鈉水溶液清洗再以水 清洗’以硫酸納乾燥，過濾且減壓下濃縮，殘餘物於矽膠 圓柱的色層分析法純化。 可析出產物4.1克（ι〇·7毫莫耳）。 熔點：216-218.5。(：。 11·4· 7_氯基_1_(羥甲基甲基_3_苯基·3,5二氫基_411_嗒 ρ井[4,5-b] 4丨嗓-4_酮 將2.5克（66.1毫莫耳）硼氫鈉加入4·〇4克（1〇 6毫莫耳）乙基 7-氯基-5_甲基-4_氧基-3-苯基-3,5-二氫基_4Η-嗒畊[4,5-b] <嗓_1_羧酯之150毫升四氫呋喃溶液中。逐漸加入225 笔升甲醇’並攪;拌之，然後將該混合物於迴流下加熱5小 時。將混合物倒入冰浴之1M鹽酸溶液中，於熔結玻璃的 過濾、分離不溶物，該產物以水和乙醚清洗且乾燥。可析出 白色固體型式的化合物3.3克（9.7毫莫耳），其可用於下個 步驟。 熔點：219-220.5 X：。 __— -31- 本紙張尺度適用中® 0家標準（CNS ) M規格（21()><297公麓） - (請先閱讀背vS之注意事項再填寫本頁)

506971 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 kl B7 五、發明説明（29 ) U·5· 7-氯基-5-甲基-4-氧基-3-苯基_3,5-二氫基-4H_嗒畊 [4,5_b]吲哚-1-羧醛 將5.7克（65.5毫莫耳）二氧化鎂加入3.3克（9.7亳莫耳）7_ 氣基小（經甲基）-5-甲基·3-苯基_3,5-二氫基-4H· ”答呼[4,5-b, 巧嗓-4-酮之300毫升二氯甲烷溶液中，該反應混合物於迴 流下攪:拌24小時。 冷卻該混合物且以鐵氟龍（Teflon®)膜過濾，該固體以二氯 甲烷清洗，然後濾液於減壓下濃縮。可析出白色固體型式 的化合物2.88克（8.53毫莫耳），其可用於下個步驟。 熔點：235-236 °C。 11.6. 7_氯基-5-甲基斗氧基_3·苯基-3,5-二氫基_4H_嗒呼 [4,5-b] < p朵_1_乙醯腈 將1·27克（10·96毫莫耳）u_二甲基乙氧鉀分成小部份加 入2.14克（10.96毫莫耳）（4_甲苯磺基）甲基異氰胺之％毫 升1，2-二甲氧乙烷溶液，將反應混合物於_6〇 τ下攪拌 分鐘，加入2.88克（8.53毫莫耳）7_氯基_5_甲基氧基_3_ 苯基-3,5·二氫基_4Η_嗒畊[4,5-b]吲哚_1_羧醛，且將該反應 混合物於-60 °C下攪拌3小時30分鐘。加入9毫升甲烷， 該反應混合物再於室溫中攪拌3〇分鐘，於迴流下攪拌^ 小時。 冷卻反應混合物且於減壓下濃縮，將水古 _ 3笔升乙酸和 200毫升二氯甲垸加至殘餘物中，有機相以沈降法分離， 且水相以二氯甲烷萃取。合併有機相， A 7八〉目洗，以硫酸 鈉乾燥，過濾且於減壓下濃縮，然後殘 戈餘物於矽膠圓柱的 • ______-32- 本紙張尺度適财目國家標準（CNS ) A4規格（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 506971 ----- --- B7 ___ 五、發明説明（30 ) 一 ^ — 色層分析法純化。 可析出白色固體型式的化合物1.87克（5.36亳莫耳），其可 用於下個步驟。 溶點：305_315 °C。 甲基7_氣基_5_甲基-4-氧基-3-苯基·3,5-二氫基-4H-嗒 畊[4,5-b]吲哚-1-乙酯 將氯化氫加入1.83克（5.25毫莫耳）7_氯基-5-甲基斗氧基_ 3_苯基_3,5_二氫基_4Η_嗒畊[4,5-b]㈣哚-1-乙醯腈之250毫 升甲醇溶液中，直到該溶液飽合，且反應混合物於迴流下 擾拌4小時。冷卻該混合物，於減壓下濃縮該反應混合 物’將25亳升水和25毫升甲醇加至殘餘物中。攪拌後， 由過濾法收集不溶物，以水和乙醚清洗，乾燥，殘餘物於 碎膠圓柱的色層分析法純化。 可析出白色固體型式的化合物L00克（2.62亳莫耳）。 熔點：188.5-190 。 氯基-N，N_二乙基-5-甲基-4-氧基-3-苯基·3,5-二氫基 •4H-嗒畊[4,5-b]吲哚-1-乙醯胺 將〇·41亳升（4亳莫耳）二乙胺於〇。(：下，氬氣壓下加至2 亳升（4毫莫耳）三甲基鋁（2Μ的甲苯）溶液中，將該反應 混合物於室溫中攪拌20分鐘，加入0.095克（〇·25毫莫耳） 甲基鼠基-5-甲基-4·氧基_3_苯基-3,5· 一氮基-4Η塔呼 [4,5-b]吲哚·1_乙酯，且反應混合物於迴流下攪拌4小時。 將該混合物冷卻至4 °C，加入3毫升水和二氯甲烷，過濾 該溶液，於減壓下濃縮濾液。將水，1M鹽酸和150毫升 ^------ _33_ 本紙張尺度適用中酬家標準（CNS ) A4規格（21GX297公釐) (請先閱讀背fi-之*注意事項再填寫本頁)

506971 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（31) 二氯甲燒加至殘餘物中，分離有機相，以水清洗，硫酸鋼 乾燥，過濾，且於減壓下濃縮，殘餘物於矽膠圓柱的色層 分析法純化。由乙醚再結晶後，可析出白色固體蓬鬆型式 的化合物〇·1克（0.24毫莫耳）。 熔點：167- 168°C。 根據本發明之某些化合物的化學構造和物理性質説明於 下表中。 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背备之注意事項再填寫本頁) 506971 A7 B7 五、發明説明（32 ) 表 0

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

No. X Y Ri NR2R3 M.p.(°C) 1 8-F H Me NMe2 248-249 2 8-F H Me NHMe 303-304 3 8-F H Me NHCH2Ph 298-299 4 8-F H Me pyrrol id 268-2€9 5 8-F H Me pipcrid 248-245 6 8-Cl H Me NHMe 314-315 7 8-Cl H Me NMe2 250-251 δ 8-P H St NHMe 310-312 9 8-F H · Et NMe2 183-184 10 8-r H Me NHEt 291-292 11 9-Br H Me 1 NKMe 267-268 12 8-F H Me NHPr 290-291 13 8-F H Me morph . 259-260 14 8-F H Me 4-Me-piperaz 233-234 15 8-OMe H Me NMe2 194-195 16 8-OMe H Me NHMe 258-259 17 8-Me H Me NMe2 209-210 18 8-Me H Me NHMe 268-269 19 8-Me H Me pyrrolid 215-217 20 8-F H EC pyrrolid 229-230 21 8-F H Me azecid 236-237 ! 22 8-F H Me thiazolid 246-247 23 S-OCH2Ph K Me pyrrolid 203-204 24 8-F H Me 3-StO-pyrrolid 204-206 25 8-CI H Me pyrrolid 261-262 26 H H Me pyrrolid 214-215 27 H H Me NMe2 214-215 28 H K Me NHMe 262-2S3 -35- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 506971 A7 B7 五、發明説明（ 33

No.

X

Y

Ri nr2r3 Μ.·ρ. (βΟ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 4β 47 48 49 50 51 52 53 54 55 5β 57 58 59 60 G1 62 63 64 8-F 8- F 9- Br 8-F 8-F 8-F 8-F 8-F 8- F 9- Me 8-F 8-F 8-F 8-F 8- F 9- F 8-F 8- F 3-F 9- F 8-F 8-F 7-C1 7-C1 7-C1 7-C1 7-C1 7-C1 7-C1 7-C1 7-C1 7-Cl 7-el 7-C1 7-C1

H H H H H 4-Cl 4-Cl 3- CI 4- Cl H 3- Cl 2-C1 H 2- CI H • H H H H 4- OMe 4-OH H H H H 3- Me 3-Me 3-Me 3-CI 3-Cl 3-Cl 3-Cl 2-CI 2-CI 2-CI

Me Me Me EC Et Me Me Me Me Me Me Me K· Me H Me Et Pr Me Me Et Et Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me NEt2 NMeEt pyrrolid NMeEt azetid pyrrolid NMe2 NHMe NHMe pyrrolid pyrrolid pyrrolid pyrrolid. NMe2 NMe2 NHMe NH2 NMe2 pyrrolid ,NMe2 NMe2 NMe2 NMe2 NEt2 pyrrolid morph me 2 NEt2 pyrrolid NMe2 N£C 2 pyrrolid piperid NMe2 NEt-2 pyrrolid -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 179-180 231-232 209- 210 167-168 186-187 241-242 243-244 315-31S 290-291 214-215 210- 211 248-249 、242-243 226-227 289-290 298-259 > 260 194-195 186-187 197-198 270 229.5- 230 167-168 260-263 273.5-274.5 204-205.5 200.5- 201 268-269.5 231-232 202.5- 203 257-258.5 218-219 253-255 206-208 295-297 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣.

、1T 506971 Λ Β 五、發明説明（34 )

No. X Y NR2R3 M；p. (eC) 65 7-C1 4-C1 Me NMe2 235-237 66 7-C1 4-C1 Me NEt2 223.5-224,5 ei 7-C1 4-Cl Me pyrrolid 2GS-266 GQ 7-C1 3-OMe Me NMe2 200.5-202.5 69 7-C1 3-OMe Me nec2 201-202 70 7-C1 3-OMe Me pyrrolid 240-242 71 7-C1 3-N02 Me NMe2 275-277.5 72 7-C1 3-N02 Me NEt2 228-228.S 73 7-C1 3-N02 Me pyrrolid 2β1-263 74 7-C1 3-F Me NMe2 225-226.5 75 7-C1 3-F Me NEt2 171-172 76 7-C1 3-F Me pyrrolid 270-271.5 77 7-C1 3,5-(Cl)2 Me NEt2 239-240.5 78 7-C1 4-C1 Me NMeEt 216.5-217.5| (請先閱讀背面之洼意事項再填寫本頁) 要點 "Me”，"Etn，nPr"和"Ph”分別代表甲基，乙基，丙基，和 苯基。 丨-azetid” ，”pyrrolid’丨，Mpiperid,?，’丨morph” ，’丨piperaz” 和 ”thiazolid”分別代表環氮丙烯基，六氫p比咬基，嗎琳基， 六氫p比呼基，和1，3- p塞吃娱:基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明化合物於藥理實驗上顯示該化合物當成具有治療 作用之物質時的優點。 膜與小腦①！接受器（苯二氮平第I型）和脊柱ω2接受器（苯 二氮平第Π型）結合的研究 本化合物與小腦ω!接受器和脊柱ω2接受器之親合性以 S.Z.藍格（Langer)和S.阿比拉（Arbilla)描述於基礎臨床藥理 學（Fund. Clin. Pharmacol.)第 2 期，159-170 頁（1988)中之方 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 506971 ΑΊ B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（35 ) 法的變化測定，以[3H]氟每辛尼（Flumazenil)取代[3H]二氮 平當成放射性配基。 將小腦或脊柱組織置於冰冷緩衝劑（50毫莫耳濃度之參· HC1，酸鹼値7.4，120毫莫耳濃度之NaCl，5毫莫耳濃 度之KC1)中分別以120或30體積同質化60秒，然後稀釋 成1/3 ，該懸液與1當量莫耳濃度之[3H]氟每辛尼（（特殊 活性 78Ci/毫莫耳），新英格蘭核子（New England Nuclear))，及與本發明化合物之不同濃度，最終體積爲 525微升加溫培養。於0 °C下培養30分鐘後，於減壓下在 以懷特曼（Whatman) GF/B®濾器過濾樣品，且立即以冰冷緩 衝劑沖洗。與[3H]氟每辛尼之特殊結合率由1微莫耳濃度 之未標記二氮平的存在量決定。依據標準方法分析資料， 計算IC5〇的濃度（可抑制50% [3H]氟每辛尼結合的濃度）。 對脊柱ω2接受器而言，與本發明化合物最有關之IC50 的値大多界於20和1000當量莫耳濃度之間。 抗焦慮（Anxiolytic)活1生研究 飲用矛盾試驗（Drink intake conflict test) 抗焦慮活性由J.R.氟傑（Vogel)，B.比爾（Beer)和D.E·克 勞地（Clody)於精神藥理學（Psychopharmacologia)，柏林（Berl·) 第21期，1-7頁，（1971)中所描述之方法，以老鼠於飲用 矛盾試驗中評估。老鼠於48小時缺水的狀況下，置於裝 有一支水吸管，連結著焦慮計數器，每舔舐20次會有一 次中度電擊的隔音小室内。老鼠所接受到的電擊每3分鐘 會自動計算一次，使之有可能評估本發明化合物之抗焦慮 _-3^2_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之.注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（36) 活性。試驗結果以最低有效劑量（MED)表示，比起控制 組，該劑量對受到電擊的次數會明顯的增加。 (請先閱讀背面之VI意事項再填寫本頁} 於忒驗中，經腹腔内注射或口服投藥之最具活性化合物 的MED値界於0.1至10毫克/公斤間。 宮中的測試 本實驗的企劃是由S.斐洛（pellow)和S·費爾（File)描述於 头里生物予行爲（Pharmacol. Biochem· Behav.) (1986)第 24 集，525_529頁中的修改。 對實驗空間適應一段時間，約24小時後，將老鼠個別 置於中央平堂上，老鼠頭向封閉端，並利用攝影機觀察4 分鐘。將動物於開放區所花的時間，進入封閉區的次數， 規避（Avoidance)反應，及在開放區内對邊界的探索做成記 錄。母隻動物的實驗結果可以下述表示：丨）以通過開放區 的次數比上整間小室之四區的總進入次數之百分比，2)在 開放區所花的時間比上整個的實驗時間（4分鐘），3)每隻 動物無效嘗試的次數，4)探索之總次數。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 研究中的產物以腹腔内注射或口服的方式投藥，且劑量 漸增。結果以最低有效劑量（MED)表示，相對於所觀察到 之控制組動物的表現，會產生明顯的增加（於開放區的活 動）或明顯的降低（嘗試）。經腹腔内注射或口服投藥之最 具活性化合物的MED値大多界於0.1至20毫克/公斤間。 安眠活性的研究 化合物麵靜或安眠的活性依據H.迪玻特爾（Depoortere) E·E·G·神經生理學複習（E·E·G·Neurophysiol·)，第l0期，第 _ __—，39 -___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐丁 " 506971 kl B7 五、發明説明（37 ) 3 號，207-2M 頁（198〇)，和 H.迪玻特爾（Depoortere)及 M· 迪可伯特（Decobert)，藥學雜諸（J. Pharmacol.)巴黎，第14 期，第2號，195-265頁，（1983)中所描述的方法，由觀察 老鼠的腦電圖測定。 研究中的產物以腹腔内注射或口服的方式投藥，且劑量 漸增。可引發睡眠模式之最具活性化合物的量於0.1至30 毫克/公斤的範圍間。 抗痙攣活性的研究 有關由注射戊四唑引發之間歇性痙攣的活性 本實驗的企劃是由Ε·Α.斯文尼亞（Swinyard)和J.H·慕投 (Woodhead)描述於抗癲癇藥物（Antiepileptic Drugs)雜諸，雷 文出版社（Raven Press)，第111-126頁（1982)中之方法的修 改。動物於靜脈注射20毫克/公斤戊四唑的前30分鐘， 先以腹腔内注射待測化合物。注射後立即記錄5分鐘内有 出現間歇性痙攣的動物。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 結果以AD5〇表示，其爲一個可使50%的動物受到保護 的劑量，依據J.T.林屈費德（Lichtfield)和F.威爾康森 (Wilcoxon)(藥理實驗治療雜詰（J. Pharm· Exp· Ther·)(1949)第 96期，99-113頁）的方法計算，以每次對一組8至10隻老 鼠投予3或4個劑量爲基本。 經腹腔内注射或口服投藥之最具活性化合物的aD5q値 界於0.1至10毫克/公斤間。 -40· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（38) ~ ~ 攣活性的研究 老鼠由異於酸肼引發之瘦攣的活性 化合物之内在活性’依據G.皮勞特（Perrault)，Ε.莫洛 (Morei)，D·森格（Sanger)和B曰克維克（zivk〇vic)於歐洲藥 理雜誌（Eur. J. Pharmacol)第 156 期，189-196 頁（1988)中所 插述之企劃，由因腹腔内注射待測化合物而延緩經由皮下 /主射異於酸胼（800毫克/公斤）所引發之痙攣時間的測定。 結果以AD%表示，該劑量，相對於控制組，可產生最大 效果的50%，以每次對一組8至1〇隻老鼠投予3或4個 劑量爲基本測定。本試驗中，經腹腔内注射之最具活性化 合物的AD%値界於1至20毫克/公斤間，視化合物而定， 最大效果可達到400%。 本發明化合物展現於各試驗中的結果顯示，在體外，該 等化合物可取代[3h]氟每辛尼在小腦ωι接受器和脊柱％接 文器上之特別結合部位；該等化合物展現對在GABAa上 之叫和仍2的親和力，_〇〇位置-氯通道大細胞性複合物。 在體内，該等化合物的行爲如同這些亞型接受器完全或 部分的作用劑。 該等化合物具有抗焦慮，安眠和抗痙攣的性質。 結果，該等化合物可用於治療與GABA過敏失調有關之 不適，如焦慮，痙擎，睡眠失調，癲癇，與酗酒，菸草或 毒品及其類似物有關之戒斷症狀。 孩等化合物亦可用於巴金森氏症，及所有錐體外症狀的 治療。最後，該等化合物可用於預防及當成—般麻醉劑來 ^------- 41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇\^97公楚]------- (請先閱讀背©·之·注意事項再填寫本頁)

506971 Α7 ____— 」7 五、發明説明（39 ) — 引發和/或維持麻醉，或當成局部麻醉劑和/或肌肉鬆弛劑 和/或止痛劑。 該等化合物可以任何適用於内部，非經腸道，或穿皮吸 收的組合物型式出現，如錠劑，片劑，膠囊，包括硬膠 囊’軟膠囊’懸液，或溶液用以呑服或注射，如糖椠，或 小藥瓶，穿皮吸收貼布，及其類似物，與其他賦型劑的組 合，包括一個劑量可使每天投藥1至1000毫克的主成 分。 請 先 閱 讀 背 面· 項 再 填 馬 本 頁 % 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 -42· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ 297公釐Ί 506971 第87112458號專利申請案 V - ：中文補充說明書(90年8月）j '：'r· ▽卜〜^與^^及^受體之膜結合試驗㈤^陶） DIC:飲用一矛盾試驗（MED(最低有效劑量），亳克/公斤，腹腔内注钔 HCM:加高交叉型迷宮試驗（MED，毫克/公斤，腹腔内注射） ccp :戊四峻引發之間歇性痙攣活性（Α〇5。，毫克/公斤，腹腔内注射） CI ··異於酸肼引發之痙攣活性（媽〇，毫克/公斤，腹腔内注射） \\^η 編號 ω1 ω2 DIC HCM CCP .^^ 1 0,012 0,86 - 1 0.3 2 0.013 0,081 1 3 2 —---- 3 >1 >1 - ——----- 4 0,32 0.29 3 1 0.3 ____ 5 0.048 0.82 - >10 一_-—^一 ** ______ 6 0.051 0.32 - >10 ---一 7 0.030 0.19 3 >1 6^ 8 0.010 0,071 10 10 >3 ____— 9 0.026 0,18 1 _ 0.7 ——一 10 "0.039 0.71 - _ 11 0.0087 0.028 10 >3 0.8 一 -------- 12 0.036 0.39 - 觸 -------- 13^__^ 13 0.028 0.21 >3 14 0.081 0·39 - 一 15 0,059 0.42 - 6 16 0.100 0.69 - ———-— -__ 17 0.04 0.7 - >10 18 0,091 0.49 - >10 >3 19 0.100 0.42 - _ 20 0.027 0.39 >10 1 3 21 0.014 0Ό78 >3 1 0.16 22 0.029 0.15 • —.· 23 0.41 >1 - ^___^^ 24 0.081 0.26 >10 3 >10 25 0.052 0.64 3 3 2 26 0.058 0.4Q0 3 3 0,9 U:\TYPE\TSP\P\WKC\B\54099.DOC 1 506971

No· ω1 ω2 DIC HCM CCP Cl 27 0.049 0.270 10 1 0.4 3 28 0.068 0.720 - >3 >10 - 29 0.029 0.16 - 30 0.018 0.100 - - - - 31 0.028 0.120 3 >10 0.25 5 32 0.025 , 0.110 >10 3 0.8 5 33 0.025 0.100 - 3 0.6 5 .34 0.51 >1 - - - - 35 0.42 >1 - - - 36 0.260 >1 - - - 37 0.57 >1 - - - - 38 0.110 0.47 麵 - - >10 39 0.130 0.360 _ - - 40 ,0.260 0.89 - - - 41 0.078 0.200 - - - - 42 0.074 0.380 3 >10 - 7.7 43 0.049 0.120 - - >30 44 0.0180 0,0730 - - - 10 45 0.011 0-039 - - >3 - 46 0.100 0.340 - - - 47 0.015 0.076 3 1 5 48 0.013 0.053 1 10 - 3 49 0.031 0.150 - - - 11 50 0.012 0.059 - - - >100 51 >1 >1 - 轉 -i - 64 >1 >1 - - - U:\TYPE\TSP\P\WKC\B\54099.DOC 1 -2-

Claims (1)

1. 第87112458號專利申請案 留 _中文申請專利範圍修正本(9〇年8月、錯 六、申請專利範圍 7 1· 一種通式（I)化合物I ^

   (I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中：為氫或卣原子或甲基’甲氧基或苯甲氧基， γ為氫原子，丨或2個自原子或㈣，甲氧基，硝基 或甲基， Ri.為氫原子或（Crc4)烷基， h和&分別為氫原子，（Cl_C4)烷基或苯甲基 或R2和R3，與所附著之氮原子形成雜氮環丁烷基， 吡各烷基，3·乙氧吡咯烷基，N_六氫吡啶基，嗎啉 基，4-甲基六氫吡畊基或丨，3-噻唑啶基。 2·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其特徵在於乂在 第8或9位上，且為氫原子或自原子，γ為氫原子， Ri為曱基或乙基，I為氫原子或甲基且化為甲基或 R2和I，與所附著之氮原子形成雜氮環丁烷基或吡咯 烷基環。 3· —種用於治療與GABA受體失調有關疾病之醫藥組合 物’其包含根據申請專利範圍第1項或第2項之化合 物，及一種賦型劑。 ______：__- --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）