BG64283B1 - ПРОИЗВОДНИ НА 4-ОК'О-3,5-ДИХИДРО-4Н-ПИРИДАЗИНО[4,5-b] ИНДОЛ-1-А-...'АМИД, 'ЯХНО'О ПОЛ"-АВАН... И ИЗПОЛЗВАН...'О ИМ В '...РАПИЯ'А - Google Patents

ПРОИЗВОДНИ НА 4-ОК'О-3,5-ДИХИДРО-4Н-ПИРИДАЗИНО[4,5-b] ИНДОЛ-1-А-...'АМИД, 'ЯХНО'О ПОЛ"-АВАН... И ИЗПОЛЗВАН...'О ИМ В '...РАПИЯ'А Download PDF

Info

Publication number
BG64283B1
BG64283B1 BG104096A BG10409600A BG64283B1 BG 64283 B1 BG64283 B1 BG 64283B1 BG 104096 A BG104096 A BG 104096A BG 10409600 A BG10409600 A BG 10409600A BG 64283 B1 BG64283 B1 BG 64283B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
mmol
dihydro
pyridazino
methyl
indole
Prior art date
Application number
BG104096A
Other languages
English (en)
Other versions
BG104096A (bg
Inventor
Yannick Evanno
Laurent Dubois
Mireille Sevrin
Frank Marguet
Jacques Froissant
Regine Bartsch
Catherine Gille
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of BG104096A publication Critical patent/BG104096A/bg
Publication of BG64283B1 publication Critical patent/BG64283B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до производни на 4-оксо-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1-ацетамид, до метод за тяхното получаване и до използването им като терапевтични средства.
Техническа същност на изобретението
Предмет на настоящото изобретение са съединения с обща формула
X означава водороден или халогенен атом или метилова, метокси или фенилметокси група;
Y означава водороден атом, 1 или 2 халогенни атоми или хидроксилна, метокси, нитро или метилова група;
R, означава водороден атом или (Cj-C4) алкилова група;
R2 и R3 всеки означава, независимо един от друг, водороден атом, (Cj-C4) алкилова група или фенилметилова група, или пък R2 и R3 образуват с азотния атом, към който са свързани, азетидинилова, пиролидинилова, 3-етоксипиролидинилова, пиперидинилова, морфолинилова, 4-метилпиперазинилова или 1,3-тиазолидинилова група, съответните формули на които са както следва:
Предпочитаните съединения са тези, в общата формула на които X е на 8-мо или 9то място и означава водороден или халогенен атом, Υ означава водороден атом, R, означава метилова или етилова група, R2 означава водороден атом или метилова група и R3 означа ва метилова група или пък R2 и R3 образуват с азотния атом, с който са свързани, азетидинилов или пиролидинилов пръстен.
Съединенията с обща формула I могат да се получат по методите, илюстрирани в следните схеми.
Схема 1
(νπΐ) (ИЛ)
CN
)
Ri
Съгласно схема I съединение с обща формула II, в която X и R, са дефинирани по-горе и R’ означава (С,-С4) алкилова група, взаимодейства с оксалилхлорид в апротен разтворител, като толуен, между 50* С и температурата на кипене под обратен хладник, след това междинното съединение от реакцията се обработва при стайна температура с алкохол с обща формула R”OH, в която R” означава (Cj-C4) алкилова група, с оглед да се получи диестерът с обща формула III, или пък съединението с обща формула II взаимодейства с алкилхлороглиоксалат в полярен апротен раз45 творител, като дихлорометан, при стайна температура, в присъствие на Люисова киселина, например титанов тетрахлорид, за да се получи диестер с обща формула III.
Последният след това се обработва с оцетна киселина, първо при стайна температура и след това при температурата на кипене под обратен хладник, с фенилхидразин, в даден случай заместен с Y група, както е дефинирана по-горе, с оглед да се получи естер с обща формула IV. Когато Rj представлява алкилова група, този естер се превръща в съответния алкохол с обща формула V, чрез ре дукция посредством редуциращо средство като натриев борохидрид, в разтворител като тетрахидрофуран, в присъствие на алкохол, например метанол. Този алкохол V след това се превръща в халогенираното съединение с об- 5 ща формула VIII, чрез която и да е реакция, известна на специалистите от областта, било например третиране с въглероден тетрабромид в присъствие на трифенилфосфин, в разтворител като дихлорометан, или пък чрез взаимодействие с хлориращо средство, като метансулфонилхлорид, в смес от разтворители, като тетрахидрофуран и пиридин.
След това се извършва реакция на нуклеофилно заместване с цианиден йон, или в смес от полярни разтворители като диметилформамид и вода, при температура от 20 до 80DC, или в двуфазна смес, като вода и дихлорометан, между стайна температура и температурата на кипене под обратен хладник, в присъствието на фазовопренасящо средство, с цел да се получи съединение с обща формула IX.
След това се извършва киселинна хидролиза, например чрез използване на смес от оцетна и солна киселина, при температурата на кипене под обратен хладник, или пък след това се извършва хидролиза с основа, наприСхема 2 мер като се използва калиев хидроксид в смес от разтворители като вода и 2-метоксиетанол, при температура на кипене под обратен хладник, с цел да се получи съединението с обща формула X.
Тази киселина впоследствие се превръща във вторичен или третичен амид с обща формула I чрез реакция с амин с обща формула HNR2R3, в която R2 и R3 са дефинирани погоре, чрез междинно съединение, например имидазолид, получен при реакция с 1,1’-карбонилбис-1 Н-имидазол.
Възможно е, ако се желае, крайно съединение с обща формула I, в която R, означава водород, да се превърне в съединение с обща формула IV, в която R[ означава водород, в съединение с обща формула IV, в която R, означава защитна група като метоксиметилова група, например чрез реакция на алкилиране, известна на специалистите в областта. Превръщанията съгласно схема 1 продължават, докато се получи съединение с обща формула IX и след това киселинна хидролиза на последното, с която в същото време се отстранява метоксиметиловата защитна група, което води до съединение с обща формула X в която Rj означава водороден атом.
(УШ)
Съгласно схема 2 съединението с обща формула II, както е дефинирано по-горе, се превръща в съединение с обща формула IV по всеки известен на специалистите от областта метод, например чрез електрофилно взаимо- 5 действие в кисела среда. Последното след това се обработва в оцетна киселина първо при стайна температура и след това при температурата на кипене под обратен хладник, с фенилхидразин, в даден случай заместен с Y група както е дефинирана по-горе. Получава се съединение с обща формула VII, което се превръща в съответното халогенирано производно с обща формула VIII по реакция от радикалов тип, например чрез използване на N-бромосукцинимид, в разтворител като въглероден тетрахлорид, в присъствие на средство като 2,2’азобис(2-метилпропионитрил). Съединението с обща формула VIII след това се обработва, както е описано по отношение на схема 1.
Възможно е, ако се желае, да се превърне съединение с обща формула I, в която X означава халогенен атом, в съединение с обща формула I, в която X означава метилова група, посредством всяка реакция на свързване, известна на специалистите от областта, например при използване на калаен четирихлорид в присъствие на паладиев комплекс.
По подобен начин съединение с обща формула I, в която Y представлява метоксигрупа, може да бъде превърнато в съединение с формула, в която Y означава хидроксигрупа, по всеки известен метод, например чрез взаимодействие с борен трибромид, в хлориран разтворител като дихлорометан.
Възможно е също, ако е желателно, да се превърне съединение с обща формула I, в която X означава хлорен атом, в съединение с обща формула I, в която R означава водород, например чрез хидрогениране в присъствието на паладий върху въглен.
Съгласно схема 3 съединение с обща формула V, в кояо Rj означава алкилова група и X означава хлрен атом, се превръща в съединение с обща формула XI чрез окисляване на алкохолна функционална група, например като се използва анганов диоксид в разтворител като дихлорометан. Алдехидът XI след това се превръща в нитрил с обща формула XII чрез взаимодействие с (4-метилбензенсулфонил)метилизоцианид (“TosMIC”) в разтворител като 1,2диметоксиетан, в присъствие на основа, като калиев 1,1-диметилетоксид. Нитрилът XII след това се превръща в естер с обща формула XIII, в която R” означава нисша алкилова група, под действието на киселина, като хлороводород, в алкохолен разтворител с формула R”OH. Накрая, този естер XIII се превръща във вторичен или третичен амид с обща формула I чрез взаимодействие с амин с обща формула HNR2R3, в която R2 и R3 са дефинирани по-горе, например в присъствието на триалкилалуминиево производно, в разтворител като толуен.
Изходните съединения с обща формула II, главно когто Rj означава водород, са описани в литератураа. Ако е желателно, съединението с формула, в която R, означава водород, може да се подложи на ракция на алкилиране с цел да се получи съединение, във формулата на което Rj означава алкилова група.
Примери за изпълнение на изобретението
Примерите, които следват, илюстрират получаването на някои съединения съгласно изобретението. Елементните микроанализи и IR- и NMR-спектрите потвърждават структурите на получените съединения.
Номерата, показани в скоби в заглавията на примерите, отговарят на тези в първата колона на таблица 1, дадена по-нататък.
В наименованията на съединенията, тирето образува част от думата и тирето е използвано само за прекъсване в края на реда; то трябва да се изпусне в отсъствие на прекъсване и не трябва да се замества нито с нормално тире, нито с интервал.
Пример 1 (Съединение № 9).
5-етил-8-флуоро-^^диметил-4-оксо-3фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол1-ацетамид
1.1. Етилов 1-етил-5-флуоро-1Н-индол-2карбоксилат
Суспензия от 3,8 g (95 mmol) 60 % нат риев хидрид (промит предварително с петролев етер) и 15 g (72,4 mmol) етилов 5-флуоро-1Ниндол-2-карбоксилат в 100 ml диметилформамид, се разбърква 2 h при стайна температура. След това се прибавят 7,5 ml (93,7 mmol) йодоетан в разтвор в 20 ml диметилформамид. След разбъркване 10 h при стайна температура реакционната смес се излива върху леденостудена вода. Екстрахира се с диетилов етер. Органичната фаза се промива няколко пъти с вода, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под намалено налягане. Получават се 17 g (72 mmol) жълто масло, което се използва в следващия етап без пречистване.
1.2. Метилов 2-(етоксикарбонил)-1-етил-
5-флуоро-а-оксо-1 Н-индол-З-ацетат
Разтвор от 17 g (72 mmol) етилов 1-етил-
5-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилат и 7,4 ml (84,5 mmol) оксалилхлорид в 500 ml толуен се нагряват под обратен хладник в продължение на 6 h. Прибавят се допълнително още 5 ml (57 mmol) оксалилхлорид, нагрява се още 1 h под обратен хладник и сместа се оставя температурата да достигне стайната. Прибавят се 200 ml вода, сместа се разбърква 10 min и разтворителите се изпаряват под намалено налягане. Полученото масло се разтваря в дихлорометан и органичната фаза се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под намалено налягане. След прекристализация из пропан-2-ол, се получават 14 g (43,6 mmol) от съединението под форма на бяло твърдо вещество.
1.3. Метилов 5-етил-8-флуоро-4-оксо-3фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол1-карбоксилат
Фенилхидразин (18,4 ml, 187,2 mmol) се прибавя при стайна температура към разтвор от 14 g (43,6 mmol) метилов 2-(етоксикарбонил) -1 -етил-5-флуоро- α-оксо-1 Н-индол-З-ацетат в 150 ml оцетна киселина и реакционната смес се разбърква в продължение на 30 min при стайна температура и след това 2 h под обратен хладник.
Сместа се охлажда, прибавят се 100 ml вода и неразтворимите вещества се отделят чрез филтриране, като неразтворените вещества се промиват върху синтеровано стъкло със смес 70/30 вода и ацетон. По този начин се изолират 10,5 g (28,6 mmol) бяло твърдо вещество, което се използва в следващия етап без пречистване.
1.4. 5-етил-8-флуоро-1 - (хидроксиметил) -
3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-4-он
Към разтвор от 10 g (27,3 mmol) метилов
5-етил-8-флуоро-4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1-карбоксилат в 200 ml тетрахидрофуран и 5,8 ml метанол, се прибавят на няколко порции и при стайна температура 5,1 g (135 mmol) натриев борохидрид и сместа се разбърква 4 h под обратен хладник.
Сместа се излива в леденостуден разтвор на 0,1 Мразтвор на солна киселина, неразтвореното вщество се отделя чрез филтриране, като неразтвреното вещество се промива с вода и с диетилов етер върху синтеровано стъкло и след това с суши. Получават се 7,2 g (21,4 mmol) от съединенето под формата на бяло твърдо вещество, кето се използва в следващия етап без пречистване.
1.5.1-(бромометил)-5-етил-8-флуоро-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-4-он
Към разтвор от 7,2 g (21,4 mmol) 5-етил-
8-флуоро-1 - (хдроксиметил) -З-фенил-3,5-дихидро4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-4-он и 15,3 g (46,13 mmol) въглероден тетрабромид в 500 ml дихлорометан, се прибвят 11,5 g (43,84 mmol) трифенилфосфин, на няколко порции, и разтворът се разбърква 12 h при стайна температура.
Сместа се концентрира до 1/3 под намалено налягане и утайката се събира чрез филтриране, промива се с етер и се суши под намалено налягане. Получават се 4 g (10 mmol) твърдо вещество. Прибавят се 300 ml дихлорометан, 8 g (24,1 mmol) въглероден тетрабромид и 5 g (19,06 mmol) трифенилфосфин към матерните луги и разтворът се разбърква 12 h при стайна температура и след това се концентрира до 1/3. Утайката се събира чрез филтриране, промива се с етер и се суши под намалено налягане. Получават се 3,2 g (8 mmol) допълнително твърдо вещество.
1.6.5-етил-8-флуоро-4-оксо-3-фенил-3,5дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 -ацетонитрил
Двуфазна смес от 7,2 g (18 mmol) 1(бромометил) -5-етил-8-флуоро-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-4-он, 3,53 g (72 mmol) натриев цианид и 0,58 g (1,8 mmol) тетрабутиламониев бромид в 300 ml дихлорометан и 150 ml вода се разбърква енергично в продължение на 12 h. Органичната фаза се отделя, промива се няколко пъти с вода, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под намаленоналягане. Изолират се 5,8 g (16,8 mmol) от ъединението, което се използва без пречистване в следващия етап.
1.7. 5-етил-8-флуоро-4-оксо-3-фенил-3,5дихидро-4Н-пиридазоно [4,5-Ь] индол-1 -оцетна киселина
Разтвор от 5,8 g (16,8 mmol) 5-етил-8флуоро-4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 -ацетонитрил в 200 ml смес 1:1 концентрирана солна киселина и ледена оцетна киселина се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 h. Разтворът се охлажда, прибавят се 100 ml вода и неразтвореното вещество се събира чрез филтриране и се промива грижливо с вода и с етер върху синтеровано стъкло.
След сушене в сушилня, се получават
5,2 g (15 mmol) бяло твърдо вещество, което се използва без пречистване в следващия етап.
1.8.5-етил-8-флуоро-М,М-диметил-4-оксо3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1-ацетамид
Суспензия от 1 g (2,73 mmol) 5-етил-8флуоро-4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1-оцетна киселина и 0,7 g (4,3 mmol) 1,1’-карбонилбис-1 Н-имидазол в 200 ml тетрахидрофуран се разбърква 3 h при 50 С.
Реакционната смес се охлажда до 25 С, прибавя се излишък от втечнен диметиламин и реакционната смес се разбърква 12 h при стайна температура. Тя се концентрира под намалено налягане, прибавят се 100 ml дихлорометан и 100 ml вода и органичната фаза се отделя, промива се с вода, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под намалено налягане. Полученото масло кристализира из етер. След филтриране и прекристализиране из етилацетат се изолират 0,75 g (1,9 mmol) бели кристали. Температура на топене: 183-184ПС.
Пример 2 (Съединение № 25).
- [2- (8-хлоро-5-метил-4-оксо-3-фенил-
3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 -ил) 1 -оксоетил ] пиролидин
2.1. Метилов 5-хлоро-2-(етоксикарбонил) -1 -метил-а-оксо-1 Н-индол-3 -ацетат
Към разтвор от 31,5 g (133 mmol) етилов 5-хлоро-1-метил-1Н-индол-2-карбоксилат в 100 ml толуен се прибавят 15 ml (170 mmol) оксалилхлорид, нагрява се до 60 С и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 h.
Разтворът се охлажда, прибавят се 50 ml метанол, сместа се концентрира под намалено налягане и остатъкът се разбърква в 100 ml дихлорометан и 50 ml вода, прибавя се натриев хидрогенкарбонат, органичната фаза се отделя и се суши над магнезиев сулфат, разтворителите се изпаряват под намалено налягане, остатъкът се стрива с етер и утайката събира чрез филтриране и се суши под намалено налягане. Получават се 19 g (59 mmol) твърдо вещество с температура на топене: 119-120 С.
2.2. Метилов 8-хлоро-5-метил-4-оксо-3фенил-3,5-дихидро-4Н-иридазино [4,5-Ь] индол1-карбоксилат
Разтвор от 19 (59 mmol) метилов 5хлоро-2- (етоксикарбонил) -1 -метил- α-оксо-1Ниндол-3-ацетат и 26 g (240 mmol) фенилхидразин в 250 ml оцетна киселина се нагряват под обратен хладник в продължение на 2 h. Сместа се охлажда, прибавят се 250 ml смес вода и ацетон 1 /1 и сместа се оставя да стои при 4 С в продължение на 15 h. Утайката се събира чрез филтриране, промива се с вода и с ацетон и се суши под намалено налягане.
Получават се 17,4 g (47 mmol) твърдо вещество с температур на топене 265-266 С.
2.3. 8-хлоро-1 -(хидроксиметил) -5-метил3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-4-он
Разтвор от 17,2 g (47 mmol) метилов 8хлоро-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Нпиридазино [4,5-Ь]индол-1-карбоксилат, 8,7 g (230 mmol) натриев борохидрид и 9,4 ml (230 mmol) метанол в тетрахидрофуран се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 Ь. Сместа се охлажда и се излива върху охлаждан разтвор от 100 ml 2N солна киселина и 100 ml дихлорометан. Утайката се събира чрез филтриране, промива се с вода и дихлорометан и се суши под намалено налягане. Получават се 15 g (44 mmol) твърдо вещество. Температура на топене: 278-280°С.
2.4.1-(бромометил)-8-хлоро-5-метил-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-4-он
Получаването се извършва както в пример 1.5., от 15 g (44 mmol) 8-хлоро-1-(хидроксиметил)-5-метил-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-4-он. След няколко обработки и пречистване чрез хроматография върху силикагел се изолират 15 g (37 mmol) твърдо вещество. Температура на топене: 253-254 С.
2.5. 8-хлоро-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5 дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 -ацетонитрил
Получаването се осъществява както в пример 1.6., от 12,5 g (3 mmol) 1-(бромометил)-8-хлоро-5-метил-3-фенил-3,5-дихидро-4Нпиридазино [4,5-Ь] индол-4-он в смес от хлороформ и вода. След пречистване на колона от силикагел се получават 10 g (28 mmol) твърдо вещество.
Температура на топене 230°С.
2.6. 8-хлоро-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 -оцетна киселина
Разтвор на 10 g (28 mmol) 8-хлоро-5метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1-ацетонитрил в смес от 200 ml концентрирана солна киселина и 200 ml оцетна киселина се нагрява при 100°С в продължение на 4 Ь. Разтворът се концентрира при понижено налягане, остатъкът се смесва с 250 ml вода и получената утайка се отделя чрез филтриране. Тя се промива с вода и се суши при понижено налягане. Получават се 10,2 g (27 mmol) твърдо вещество.
Температура на топене 206-108°С.
2.7. 1 - [2- (8-хлоро-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 ил) -1 -оксоетил ] пиролидин
Разтвор на 1,5 g (4 mmol) 8-хлоро-5метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1-оцетна киселина и 1,2 g (7,4 mmol) 1,1’-карбонилбис-1 Н-имидазол в тетрахидрофуран се разбърква 1 h при 50°С. Сместа се охлажда и се прибавя излишък от пиролидин. След разбъркване в продължение на 15 h получената утайка се отделя чрез филтриране, промива се с вода и с етер и се прекристализира из пропан-2-ол. Получава се 0,65 g (1,5 mmol) твърдо вещество с температура на топене 261-262°С.
Пример 3 (съединение № 27).
Ь1,М,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 -ацетамид
3.1.5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1-оцетна киселина
Разтвор на 3,3 g (9 mmol) 8-хлоро-5метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1-оцетна киселина, 2,8 g (44 mmol) амониев формиат и 1,8 g 10 % паладий върху въглен в 500 ml етанол се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 Ь.
Реакционната смес се охлажда, прибавя се дихлорометан, катализаторът се отстранява чрез филтриране през диатомеева пръст и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Получават се 3 g (9 mmol) от съединението, което се използва без пречистване в следващия етап.
3.2. >1,Ь1,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 -ацетамид
Суспензия от 1 g (3 mmol) 5-метил-4оксо-3-фенил-3,5-дихидр-4Н-пиридазино [4,5Ь] индол-1-оцетна киселина и 0,7 g (4,3 mol) 1,1 ’-карбонилбис-1 Н-имидазол в 200 ml етрахидрофуран се разбъркват в продължение на 2 h при 60 С. Реакционната смес се охажда до 25 С, прибавя се излишък от втечни диметиламин в разтвор в тетрахидрофуран и реакционната смес се разбърква 72 h при стайна температура. Сместа се концентрира под намалено налягане, прибавят се 300 ml вода и утайката се събира чрез филтриране, промива се с вода и с етер и се прекристализира из пропан-2-ол. Изолират се 0,75 g (2 mmol) твърдо вещество с температура на топене 214-215 С.
Пример 4 (Съединение № 26).
- [2- (5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 -ил) -1 -оксоетил]пиролидин
Получаването се извършва както в пример 3.2., от 1 g (3 mmol) 5-метил-4-оксо-3фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-
1- оцетна киселина и излишък от пиролидин. Продуктът се прекристализира из пропан-2ол. Получават се 0,5 g (1,3 mmol) твърдо вещество с температура на топене 214-215ПС.
Пример 5 (Съединение № 31).
- [2- (9-бромо-5-метил-4-оксо-3-фенил-
3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 -ил) 1 -оксоетил] пиролидин
5.1. метилов 2-азвдо-3-(2-бромофенил)проп-
2- еноат
Разтвор от 75 ml (624 mmol) 2-бромобензалдехид и 252 g (2,2 mmol) метилазидоацетат в 160 ml метанол се прибавя на капки, в течение на 3 h, при температура от -10 до 8 С, под азот и при механично разбъркване, към разтвор от 476 ml натриев метоксид (30% в метанол) в 950 ml метанол. Разбъркването продължава 2 h при температура, по-ниска от 5 С. Сместа се излива върху 1,5 kg лед. Утайката се събира чрез филтриране, промива се с вода и се суши под намалено налягане в отсъствие на светлина. Получават се 116 g (0,41 mol) твърдо вещество, което се използва бър зо в следващия етап.
5.2. метилов 4-бромо-1Н-индол-2-карбоксилат
Разтвор от 116 g (0,41 mmol) метилов 2азидо-3-(2-бромофенил)проп-2-еноат в 1,5 1 толуен се прибавя на капки в течение на 4 h, при механично разбъркване към разтвор от 2 ml толуен, нагрят до температура на кипене под обратен хладник и обратният хладник се поддържа допълнително още 1 h. Разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се смесва с 2 1 циклохексан. Утайката се събира чрез филтриране, промива се с толуен и се суши под намалено налягане. Получават се 37,85 g (149 mmol) продукт. Матерните луги се концентрират под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматография на колона от силикагел. Изолират се 12,2 g (48 mmol) допълнителен продукт.
5.3. Метилов 4-бромо-1-метил-1Н-индол2-карбоксилат
Получаването се извършва както в пример 1.1., от 20 g (79 mmol) метилов 4-бромо1Н-индол-2-карбоксилат, 3,8 g 60 % натриев хидрид и 6 ml йодометан. След взаимодействието, разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се смесва с вода. Сместа се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се суши и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Продуктът се суши под намалено налягане. Получава се 20,6 g (77 mmol) твърдо вещество.
Температура на топене: 85-86 С.
5.4. Метилов 3-ацетил-4-бромо-1-метил1 Н-индол-2-карбоксилат
Към разтвор от 13,2 ml оцетна киселина, 1,6 ml фосфорна киселина и 170 ml ацетонитрил се прибавя 33 ml трифлуороцетен анхидрид, разбрква се в продължение на 10 min при стайна температура и се прибавя разтвор от 20,6 g (77 mmol) метилов 4-бромо-1-метил1 Н-индол-2-карбоксилат в 120 ml ацетонитрил. Сместа се разбърква 4 h при стайна температура и се излива във вода и се екстрахира с етер. Органичната фаза се суши над натриев сулфат, разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се разбърква в смес от циклохексан и дихлорометан. Утайката се събира чрез филтриране, промива се с етер и се суши под намалено налягане. Получават се
18,8 g (61 mmol) от продукта.
Матерните луги се концентрират и оста тъкът се пречиства чрез хроматография на колона от силикагел. Изолират се допълнително
3,2 g (10 mmol) от продукта. Температура на топене: 128°С.
5.5.9-бромо-1,5-диметил-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-4-он
Разтварят се 22 g (71 mmol) метилов 3ацетил-4-бромо-1 -метил-1 Н-индол-2-карбоксилат, при нагряване в 350 ml оцетна киселина. Прибавят се 30 ml (300 mmol) фенилхидразин, разбъркването се извършва в продължение на 1 h при стайна температура и реакционната смес се нагрява под обратен хладник 5 h, при стайна температура за 15 h и след това отново под обратен хладник в продължение на 7 h. Прибавят се 28 ml фенилхидразин и процесът се повтаря. Сместа се концентрира под намалено налягане, остатъкът се смесва с вода и утайката се събира чрез филтриране, промива се с вода и се суши под намалено налягане. Пречиства се чрез хроматография на колона от силикагел. Изолират се 11,1 g (30 mmol) продукт. Температура на топене: 189-190ПС.
5.6. 9-бромо-1 - (бромометил) -5-метил-Зфенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-
4-он
Разтвор от 10,1 g (27,1 mmol) 9-бромо-
1,5-диметил-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-4-он, 6 g (34 mmol) N-бромосукцинимид и 0,46 g (2,8 mmol) 2,2’-азобис(2метил-пропионитрил) се нагрява под обратен хладник 5 h, прибавят се отново 3 g (17 mmol) N-бромосукцинимид и 0,23 g (1,4 mmol) 2,2’азобис(2-метилпропионитрил). Сместа се нагрява под обратен хладник 2 h, оставя се при стайна температура за 15 h и отново се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 h. Сместа се концентрира под намалено налягане и остатъкът се смесва с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се суши, разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел. Изолират се 5,9 g (13 mmol) продукт.
5.7. 9-бромо-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 -ацетонитрил
Разтвор от 6,4 g (14,3 mmol) 9-бромо-1(бромометил) -5-метил-3-фенил-3,5-дихидро-4Нпиридазино[4,5-Ь]индол-4-он, 3,6 g (73 mmol) натриев цианид и 0,57 g (1 mmol) тетрабутиламониев бромид в смес от 170 ml дихлороме тан и 85 ml вода се нагрява под обратен хладник 3 h при механично разбъркване. Разделянето се извършва чрез утаяване и реакционната смес се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се промива с вода и се суши над натриев сулфат и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Получават се 5,6 g (14,2 mmol) продукт, който се използва в следващия етап без пречистване.
5.8. 9-бромо-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1-оцетна киселина
Разтвор от 4,8 g (12,2 mmol) 9-бромо-5метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь] индол-1-ацетонитрил в смес от 190 ml оцетна киселина и 50 ml концентрирана солна киселина се нагрява под обратен хладник в продължение на 6 h. Разтворът се концентрира под намалено налягане и остатъкът се поема в смес от дихлорометан и вода. Алкализира се с 30 % разтвор на натриев хидроксид, разделянето се извършва чрез утаяване и екстракцията се извършва с дихлорометан. Водната фаза се подкислява с концентрирана солна киселина, като се охлажда с ледена баня. Утайката се събира чрез филтриране, промива се с вода и се суши под намалено налягане. Получават се 3,1 g (7,5 mmol) твърдо вещество.
5.9. 1 - [2- (9-бромо-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1ил) -1 -оксоетил] пиролидин
Получаването се извършва както в пример 3.2., от 3,1 g (7,5 mmol) 9-бромо-5-метил-
4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 -оцетна киселина, 1,4 g 1,Гкарбонилбис-1 Н-имидазол и 0,7 ml пиролидин. След взаимодействието се прибавя вода и утайката се събира чрез филтриране и се суши под намалено налягане. Тя се прекристализира из пропан-2-ол и се промива с етер и пентан. Суши се под намалено налягане. Получават се 2,3 g (4,9 mmol) твърдо вещество.
Температура на топене: 209-210 С.
Пример 6 (Съединение № 11).
9-бромо-5-метил-И-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 ацетамид
Получаването се извършва както в пример 3.2., от 0,78 g (1,9 mmol) 9-бромо-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь] индол-1-оцетна киселина. Продуктът се прекристализира из пропан-2-ол. Получа ват се 0,57 g (1,3 mmol) твърдо вещество. Температура на топене: 267-268ПС.
Пример 7 (Съединение № 38).
- [2-(5,9-диметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 -ил) -1 -оксоетил] пиролидин
Разтвор от 1,2 g (2,6 mmol) 1-[2-(9-бромо-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 -ил) -1 -оксоетил] пиролидин, 0,22 g (0,3 mmol) бис(трифенилфосфин)паладий (II) хлорид, 0,41 g (1,55 mmol) трифенилфосфин и 1,5 ml (10,3 mmol) тетраметилкалай в 15 ml диметилформамид се нагрява при 120 С в продължение на 18 h в запечатана епруветка. Сместа се концентрира под намалено налягане и остатъкът се смесва с дихлорометан и разтвор от натриев хидрогенкарбонат. Органичната фаза се промива с 10 % разтвор на калиев флуорид и се суши над натриев сулфат, разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматография на колона от силикагел. Продуктът се прекристализира из пропан-2ол, промива се с етер и с пентан и се суши под намалено налягане. Получава се 0,82 g (2 mmol) твърдо вещество.
Температура на топене: 214-215 С.
Пример 8 (Съединение № 23).
- [2- (5-метил-4-оксо-3-фенил-8- (фенилметокси)-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол- 1 -ил) -1 -оксоетил] пиролидин
8.1.5-метил-4-оксо-3-фенил-8-(фенилметокси) -3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1-оцетна киселина
Разтвор от 1,15 g (2,7 mmol) 5-метил-4оксо-З-фенил-8- (фенилметокси) -3,5-дихидро4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 -ацетонитрил и 1,54 g (39 mmol) калиев хидроксид в смес от 10 ml вода и 20 ml 2-метоксиетанол се нагрява под обратен хладник. Сместа се екстрахира с дихлорометан, водната фаза се подкислява и се екстрахира с етилацетат, органичната фаза се суши над натриев сулфат и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Изолират се 0,38 g (0,86 mmol) твърдо вещество, което се използва в следващия етап без пречистване.
8.2.1-[2-(5-метил-4-оксо-3-фенил-8-(фенилметокси) -3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол1 -ил) -1 -оксоетил] пиролидин
Получаването се извършва както в пример 3.2., от 0,38 g (0,86 mmol) 5-метил-4-оксо-3фенил-8- (фенилметокси) -3,5-дихидро-4Н-пирида зино [4,5-Ь] индол-1 -оцетна киселина. Получава се 0,35 g (0,7 mmol) твърдо вещество.
Температура на топене: 203-204DC.
Пример 9 (съединение № 17).
М,Ь1,5,8-тетраметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 -ацетамид
9.1.1-(хлорометил)-5,8-диметил-3-фенил-
3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-4-он
Към суспензия от 9,5 g (29,7 mmol) 1-(хидроксиметил) -5,8-диметил-З-фенил-З Д-дихидро-4Нпиридазино [4,5-Ь] индол-4-он в 600 ml тетрахидрофуран, нагрят до 60 С, се прибавят 50 ml пиридин. Прибавят се 4,5 ml (59,4 mmol) метансулфонилхлорид и сместа се оставя да стои 15 h при стайна температура. Прибавят се 500 ml дихлорометан, утайката се отстранява чрез филтриране, разделянето се извършва чрез утаяване и органичната фаза се промива с вода. Тя се суши ад натриев сулфат и разтворителят се изпарява пд намалено налягане. Получават се 5 g (14,8 mmol) от продукта, който продукт се използва в следващия етап без пречистване.
9.2.5.8- диметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 -ацетонитрил
Разтвор от 5 g (14,8 mmol) 1-(хлорметил)-
5,8-диметил-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-4-он, 2,7 g (55 mmol) натриев цианид и 0,5 g (3 mmol) натриев йодид в смес от 50 ml диметилформамид и 30 ml вода се разбърква 2 h при 50 С. Сместа се оставя да стои при стайна температура и утайката се събира чрез филтриране. Тя се промива с вода и с пентан и се суши под намалено налягане. Получават се 3 g (9,1 mmol) продукт, който се използва в следващия етап без пречистване.
9.3.5.8- диметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 -оцетна киселина
Получаването се извършва както в пример 1.7., от 3,4 g (10,4 mmol) 5,8-диметил-4-оксо3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индал1-ацетонитрил. Получават се 2 g (5,8 mmol) от продукта, който се използва в следващия етап без пречистване.
9.4. М,М,5,8-тетраметил-4-оксо-3-фенил-3,5дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 -ацетамид
Получаването се извършва както в пример 3.2., от 1 g (2,9 mmol) 5,8-диметил-4-оксо3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1-оцетна киселина.Продуктът се прекристализира из пропан-2-ол. Получават се 0,5 g (1,3 mmol) твърдо вещество с температура на топене 209-210°С.
Пример 10 (Съединение № 43).
8-флуоро-Ь1,1Ч-диметил-4-оксо-3-фенил-
3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 -ацетамид
10.1. Етилов 2-(етоксикарбонил)-5-флуоро-а-оксо-1 Н-индол-З-ацетат
Разтвор от 40 ml (313 mmol) етилов хлороглиоксилат и 36 ml (313 mmol) титанов тетрахлорид в 1 1 дихлорометан се разбърква в продължение на 15 min при стайна температура. Прибавя се разтвор от 50 g (241 mmol) етилов 5-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилат в дихлорометан и сместа се разбърква 2 h в стайна температура. Сместа се излива във вода и органичната фаза се разделя чрез утаяване, промива се с разреден разтвор на натриев хидроксид и се суши над натриев сулфат. Получават се 31,5 g (102 mmol) продукт, който се използва в следващия етап без пречистване.
10.2. Етилов 8-флуоро-4-оксо-3-фенил-
3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 -карбоксилат
Получаването се извършва както в пример 1.З., от 5 g (16,2 mmol) етилов 2-(етоксикарбонил) -5-флуоро-а-оксо-1 Н-индол-З-ацетат и 9,5 ml фенилхидразин в 150 ml оцетна киселина. Изолират се 3,9 g (11 mmol) твърдо вещество, което се използва вследващия етап без пречистване.
10.3. Етилов 8-флуоро-5-(метоксиметил)-
4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 -карбоксилат
Суспензия от 3,9 g (11 mmol) етилов 8флуоро-4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 -карбоксилат в 200 ml диметилформамид се прибавя към суспензия от 0,66 g (16 mmol) натриев хидрид в 100 ml диметилформамид. Сместа се разбърква 1,5 h при стайна температура и се прибавя разтвор от 1,15 ml (14,3 mmol) хлорометоксиметан в 10 ml тетрахидрофуран. Сместа се разбърква в продължение на 2 h, прибавя се разтвор от разредена солна киселина и утайката се събира чрез филтриране и се суши под намалено налягане. Изолират се 4,1 g (10,4 mmol) твърдо вещество, което се използва в следващия етап без пречистване.
10.4. 8-флуоро-1 - (хидроксиметил) -5- (метоксиметил)-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-4-он
Получаването се извършва както в пример 1.4., от 4,1 g (10,4 mmol) етилов 8-флуо ро-5- (метоксиметил) -4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 -карбоксилат. Получават се 3,2 g (9 mmol) твърдо вещество, което се използва в следващия етап без пречистване.
10.5. 1 - (бромометил) -8-флуоро-5- (метоксиметил) -3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-4-он
Към разтвор от 3,2 g (9 mmol) 8-флуоро-1 - (хидроксиметил) -5- (метоксиметил) -3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-4он и 6,3 g (19 mmol) тетрабромометан в 200 ml дихлорометан се прибавят 4,5 g (17,1 mmol) трифенилфосфин. Сместа се разбърква 2 h, прибавят се 50 ml циклохексан и утайката се събира чрез филтриране и се суши под намалено налягане. Изолират се 2,9 g (7 mmol) твърдо вещество, което се използва в следващия етап без пречистване.
10.6. 8-флуоро-5- (метоксиметил) -4-оксо-
3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 -ацетонитрил
Двуфазна смес от 2,8 g (6,7 mmol) 1(бромометил) -8-флуоро-5- (метоксиметил) -3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-4он, 1,3 g (26 mmol) натриев цианид и 0,23 g (0,7 mmol) тетрабутиламониев бромид в 100 ml дихлорометан и 100 ml вода се разбърква енергично в продължение на 12 h. Органичната фаза се отделя, промива се няколко пъти с вода, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под намалено налягане. Прибавя се диетилов етер и утайката се събира чрез филтриране и се суши под намалено налягане. Изолират се 2,1 g (5,8 mmol) твърдо вещество, което се използва в следващия етап без пречистване.
10.7. 8-флуоро-4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 -оцетна киселина
Получаването се извършва както в пример 1.7., от 1,2 g (3,3 mmol) 8-флуоро-5-(метоксиметил) -4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Нпиридазино [4,5-Ь] индол-1 -ацетонитрил. След филтриране и сушене се получават 1,1 g (3,2 mmol) твърдо вещество, което се използва в следващия етап без пречистване.
10.8. 8-флуоро-М,М-диметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1ацетамид
Суспензия от 1,7 g (10,5 mmol) Ι,Γ-карбонилбис-1 Н-имидазол и 3 g (8,9 mmol) 8-флу оро-4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-оцетна киселина в 300 ml тетрахидрофуран се разбърква при 40°С в продължение на 3 h. Сместа се охлажда до стайна температура, прибавят се 10 ml втечнен диметиламин и сместа се разбърква в продължение на 2 h. След престояване една нощ се прибавят 300 ml вода и утайката се събира чрез филтриране и прекристализация из диметилформамид. Получават се 0,8 g (2,2 mmol) твърдо вещество.
Температура на топене: 289-290ПС. Пример 11 (Съединение № 52). 7-хлоро-1Ч,\-диетил-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 ацетамид
11.1. Етилов 6-хлоро-1 -метил-1 Н-индол2-карбоксилат
Получаването се извършва както в пример 1.1., от 8,0 g (35,8 mmol) етилов 6-хлоро1Н-индол-2-карбоксилат, от 1,8 g 60% натриев хидрид и 2,8 ml йодометан.
След взаимодействието разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се смесва с вода. Сместа се екстрахира с дихлорометан, органичната фаза се суши и се филтрира и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография на колона от силикагел. Изолират се 8,5 g (35,8 mmol) бяло кристално съединение.
Температура на топене: 75,5-76,5Г1С.
11.2. Етилов 6-хлоро-2-(етоксикарбонил) -1 -метил-α-оксо-1 Н-индол-З-ацетат
Към разтвор от 4 ml (36 mmol) етилов хлорооксоацетат в 100 ml 1,2-дихлороетан се прибавят 4 ml (36,4 mmol) титанов (IV) хлорид. Реакционната смес се разбърква 30 min при стайна температура, след това се прибавят 7,8 g (32,8 mmol) етилов 6-хлоро-1-метил-1Н-индол-2-карбоксилат и реакционната смес се разбърква 4 h при стайна температура.
Сместа се охлажда и се прибавят 200 ml дихлорометан и 100 ml вода. Органичната фаза се отделя чрез утаяване, промива се с вода, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматография на колона от силикагел. Изолират се 9,4 g (27,7 mmol) продукт.
Температура на топене: 94-95 С.
11.3. Етилов 7-хлоро-5-метил-4-оксо-3 фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол1-карбоксилат
При стайна температура се прибавят 4 ml (40,6 mmol) фенилхидразин към разтвор от
4,6 g (13,6 mmol) етилов 6-хлоро-2-(етоксикарбонил) -1 -метил- α-оксо-1Н-индол-3-ацетат в 120 ml оцетна киселина. Реакционната смес се разбърква 30 min при стайна температура и след това 4 h под обратен хладник. Сместа се охлажда и се прибавят 350 ml дихлорометан и 100 ml вода. Органичната фаза се отделя чрез утаяване, промива се с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и след това с вода, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез хроматография на колона от силикагел. Изолират се 4,1 g (10,7 mmol) продукт.
Температура на топене: 216-218DC.
11.4. 7-хлоро-1-(хидроксиметил)-5-метил-
3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-4-он
Към разтвор от 4,04 g (10,6 mmol) етилов 7-хлоро-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] -индол-1-карбоксилат в 150 ml тетрахидрофуран се прибавя 2,5 g (66,1 mmol) натриев борохидрид. Постепенно се прибавят 2,25 ml метанол, с разбъркване и след това сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 h. Сместа се излива върху леденостуден 1М разтвор на солна киселина и неразтворимият продукт се отделя чрез филтриране през синтеровано стъкло, който продукт се промива с вода и с диетилов етер и след това се суши. Изолират се 3,3 g (9,7 mmol) от съединението под формата на бяло твърдо вещество, което се използва в следващия етап без пречистване.
Температура на топене: 219-220ОС.
11.5. 7-хлоро-5-метил-4-оксо-3-фенил-
3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1 -карбоксалдехид
Към разтвор от 3,3 g (9,7 mmol) 7-хлоро-1 - (хидроксиметил) -5-метил-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-4-он в 300 ml дихлорометан се прибавят 5,7 g (65,6 mmol) манганов диоксид, и реакционната смес се разбърква в продължение на 24 h под обратен хладник.
Сместа се охлажда и се филтрира през Teflon®-oea мембрана, твърдото вещество се промива с дихлорометан и след това филтра15 тьт се концентрира под намалено налягане. Изолират се 2,88 g (8,53 mmol) от съединението под формата на бяло твърдо вещество, което се използва в следващия етап без пречистване.
Температура на топене: 235-236 С. 5
11.6 7-хлоо-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пирдазино [4,5-Ь] индол-1 -ацетонитрил
Към разтвор от 2,14 g (10,96 mmol) (4метилбензен-сулфонил) метил изоцианид в 50 ml 1,2-диметоксиетан се прибавят на малки порции 1,27 g (10,96 mmol) калиев 1,1-диметилетоксид, реакционната сме се разбърква 30 min при -60DC, прибавят се 288 g (8,53 mmol) 7хлоро-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Нпиридазино [4,5-Ь] индол-1 -карбоксалдехид и реакционната смес се разбърква 3 h 30 min при 60 С. Прибавят се 9 ml метанол и реакционната смес се разбърква допълнително 30 min при стайна температура и в продължение на 1 h под обратен хладник. Сместа се охлажда и се концентрира под намалено налягане, към остатъка се прибавят вода, 5 ml оцетна киселина и 200 ml дихлорометан, органичната фаза се отделя чрез утаяване и водната фаза се екстрахира с дихлорометан. Органичните фази се обединяват, промиват се с вода, сушат се над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография на колона от силикагел. Изолират се 1,87 g (5,36 mmol) от съединението под формата на бяло твърдо вещество, което се използва в следващия етап без пречистване.
Температура на топене: 305-315 С.
11.7. Метилов 7-хлоро-5-метил-4-оксо-3фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол1-ацетат
Към разтвор от 1,83 g (5,25 mmol) 7хлоро-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дихидро-4Нпиридазино [4,5-Ь] индол-1 -ацетонитрил в 250 ml метанол се прибавя хлороводород, докато разТаблица творът се насити, и реакционната смес се разбърква в продължение на 4 h под обратен хладник. Сместа се охлажда, реакционната смес се концентрира под намалено налягане и към остатъка се прибавят 25 ml вода и 25 ml метанол. След разбъркване неразтвореният продукт се събира чрез филтриране, промива се с вода и с диетилов етер, суши се и се пречиства чрез хроматография на колона от силикагел. Изолира се 1,0 g (2,62 mmol) от съединението под формата на бяло твърдо вещество.
Температура на топене: 188,5-190ПС.
11.8. 7-хлоро-М,М-диетил-5-метил-4-оксо3-фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол-1-ацетамид
При 0 С, под аргон, се прибавят 0,41 ml (4 mmol) диетиламин към разтвор от 2 ml (4 mmol) триметилалуминий (2М в толуен) в 30 ml толуен, реакционната смес се разбърква 20 min при стайна температура, прибавят се 0,095 g (0,25 mmol) метилов 7-хлоро-5-метил-4-оксо-3фенил-3,5-дихидро-4Н-пиридазино [4,5-Ь] индол1-ацетат и реакционната смес се разбърква 4 h под обратен хладник.
Сместа се охлажда до 4 С, прибавят се 3 ml вода и дихлорометан, разтворът се филтрира и филтърът се концентрира под намалено налягане. Към остатъка се прибавят вода, 1М солна киселина и 150 ml дихлорометан, органичната фаза се отделя, промива се с вода, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматография на колона от силикагел. След прекристализация из диетилов етер се изолират 0,10 g (0,24 mmol) от съединението под формата на бяло твърдо вещество, пухкаво на вид.
Температура на топене: 167-168ПС.
Химическите структури и физичните свойства на някои от съединенията съгласно изобретението са илюстрирани в следващата таблица.
(I)
№ X Y R. NR2Rj т.т.('С)
1 8-F Н Ме NMe, 248-249
2 8-F Н Ме NHMe 303-304
Г6
№ X Y Ri nr2r3 т.т.(°C)
3 8-F H Me NHCH2Ph 298-299
4 8-F H Me пиролид 268-269
5 8-F H Me пиперид 248-249
6 8-C1 H Me NHMe 314-315
7 8-C1 H Me NMe2 250-251
8 8-F H Et NHMe 310-312
9 8-F H Et NMe2 183-184
10 8-F H Me NHEt 291-292
11 9-Br H Me NHMe 267-268
12 8-F H Me NHPr 290-291
13 8-F H Me морф 259-260
14 8-F H Me 4-Ме-пипераз 233-234
15 8-OMe H Me NMe2 194-195
16 8-OMe H Me NHMe 258-259
17 8-Me H Me NMe2 209-210
18 8-Me H Me NHMe 268-269
19 8-Me H Me пиролид 216-217
20 8-F H Et пиролгд 229-230
21 8-F H Me азетид 236-237
22 8-F H Me тиазолид 246-247
23 8-OCH2Ph H Me пиролид 203-204
24 8-F H Me З-ЕЮ-пиролид 204-206
25 8-C1 H Me пиролид 261-262
26 H H Me пиролид 214-215
27 H H Me NMe2 214-215
28 H H Me NHMe 262-263
29 8-F H Me NEt2 179-180
30 8-F H Me NMeEt 213-232
31 9-Br H Me пиролид 209-210
32 8-F H Et NMeEt 167-168
33 8-F H Et азетид 186-187
34 8-F 4-CI Me пиролид 241-242
35 8-F 4-CI Me NMe2 243-244
36 8-F 3-Cl Me NHMe 315-316
37 8-F 4-CI Me NHMe 290-291
№ X Y Ri NR2R3 t.t.(°C)
38 9-Ме H Me пиролид 214-215
39 8-F 3-C1 Me пиролид 210-211
40 8-F 2-C1 Me пиролид 248-249
41 8-F H H пиролид 242-243
42 8-F 2-C1 Me NMe2 226-227
43 8-F H H NMe2 289-290
44 9-F H Me NHMe 298-299
45 8-F H Et nh2 >260
46 8-F H Pr NMe2 167-168
47 9-F H Me пиролид 194-195
48 9-F H Me NMe2 186-187
49 8-F 4-OMe Et NMe2 197-198
50 8-F 4-OH Et NMe2 270
51 7-C1 H Me NMe2 229,5-230
52 7-C1 H Me NEt2 167-168
53 7-C1 H Me пиролид 260-263
54 7-C1 H Me морф 273,5-274,5
55 7-C1 3-Me Me NMe2 204-205,5
56 7-C1 3-Me Me NEt2 200,5-201
57 7-C1 3-Me Me пиролид 268-269,5
58 7-C1 3-C1 Me NMe2 231-232
59 7-C1 3-C1 Me NEt2 202,5-203
60 7-C1 3-C1 Me пиролид 257-258,5
61 7-C1 3-C1 Me пиперид 218-219
62 7-C1 2-C1 Me NMe2 253-255
63 7-C1 2-C1 Me NEt2 206-208
64 7-C1 2-C1 Me пиролид 295-297
65 7-C1 4-C! Me NMe2 235-237
66 7-C1 4-CI Me NEt2 223,5-224,5
67 7-C1 4-CI Me пиролид 265-266
68 7-C1 3-OMe Me NMe2 200,5-202,5
69 7-C1 3-OMe Me NEt2 201-202
70 7-CI 3-OMe Me пиролид 240-242
71 7-C1 3-NO2 Me NMe2 275-277,5
72 7-CI 3-NO2 Me NEt2 228-228,5
№ X Y Ri nr2r3 т.т.(°C)
73 7-С1 3-NO2 Ме пиролид 261-263
74 7-С1 3-F Ме NMe2 225-226,5
75 7-С1 3-F Ме NEt2 171-172
76 7-С1 3-F Ме пиролид 270-271,5
77 7-С1 3,5-(С1)2 Ме NEt2 239-240,5
78 7-С1 4-С1 Ме NMeEt 216,5-217,5
Ключ “Me”, “Et, “Рг” и “РЬ” респективно, означават метилова, етилова, пропилова и фенилова група.
“Азетид”, “пиролид”, “пиперид”, “морф”, “пипераз” и “тиазолид” респективно означават азетидинилова, пиролидинилова, пиперидинилова, морфолинилова, пиперазинилова и 1,3-тиазолидинилова група.
Съединенията от изобретението са подложени на фармакологични изпитания, които показват техните предимства като вещества с терапевтично действие.
Изследване на мембранното свързване по отношение на ω рецепторите от малкия мозък (тип 1 бензодиазепин) и рецепторите от гръбначния мозък (тип 2 бензодиазепин)
Афинитетът на съединенията към ω рецепторите на малкия мозък и ω рецепторите от гръбначния мозък се определя съгласно вариант на метода, описан от S. Z. Langer and S. Arbilla in Fund. Clin. Pharmacol., 2, 159-170 (1988), като се използва като радиолиганд [3Н] флумазенил вместо [3Н]диазепам.
Тъканта от малкия или гръбначния мозък се хомогенизира за 60 s в 120 или 30 обема, респективно, леденостуден буфер (50 тМ Tris-HCl, pH 7,4, 120 тМ NaCl, 5 тМ КС1) и след това, след разреждане до 1/3, суспензията се инкубира с [3Н] флумазенил (специфична активност 78 Ci/mmol, New England Nuclear) в концентрация от 1 пМ със съединенията от изобретението в различни концентрации, в краен обем 525 μ 1. След 30 min инкубиране при 0 С пробите се филтрират под намалено налягане върху филтри Whatman GF/В® и се промиват веднага с ледено студен буфер. Специфичното свързване на [3Н] флумазенил се определя в присъствието на 1 μ М небелязан диазепам. Данните се анализират съгласно стан15 дартни методи и се пресмята ICJ0концентрацията, концентрацията, която инхибира с 50 % свързването на [3Н] флумазенил. ICJ0 стойностите на най-близкородствените съединения от изобретението се намират между 5 и 1000 пМ за ω рецепторите на малкия мозък и между 20 и 10(10пМ за ω рецепторите от гръбначния мозък.
Изследване на анксиолитичната активност Тест на различие в поемане на питие Анксиолитичната активност се оценява у плъхове в теста за разлика в поемане на питие съгласно метода, описан от J. R. Vogel, В. Beer and D. Е. Clody в Psychopharmacologia (Berk), 21, 1-7 (1971).
След като бъде лишен от вода за 48 h, плъхът се поставя в звукоизолирана камера, снабдена с пипета за вода, свързана с анксиометър, който осигурява мек електрически шок на всеки 20 близвания. Броят на получените шокове се изброява автоматично на всеки 3 min и прави възможно да се оцени анксиолитичната активност на изпитваните съединения. Резултатите се изразяват в минимална ефективна доза (MED), дозата, която предизвиква значимо увеличение на броя на получените шокове, в сравнение с броя наблюдаван у контролните животни.
MED стойностите на най-активните съединения, при този тест са между 0,1 и 10 mg/kg при интраперитонеално или орално приложение.
Тест за повдигнат кръстовиден лабиринт Протоколът от този тест е модификация на този, описан от S. Pellow and S. File in Pharmacol. Biochem. Behav. (1986), 24, 525-529.
След период на привикване към експерименталното пространство, продължаващо приблизително 24 h, плъховете се поставят на централната платформа, отворът се насочва към едно от затворените разклонения и се наб19 людава в продължение на 4 min, като се използва видеокамера. Времето, прекарано от животното в отворените разклонения, броят на влизанията в затворените разклонения и в отворените разклонения, броят на опитите да се влезе в отворените разклонения, последвани от отговор с отказване и изследването на ръбовете в отворените разклонения се регистрират. Резултатите се изразяват за всяко животно: 1) процент на преминавания в отворените разклонения в сравнение с общия брой влизания в четирите разклонения на апарата, 2) като процент на времето, прекарано в отворените разклонения, в сравнение с общата продължителност на опита (4 min), 3) като общ брой на неуспешните опити, направени от животното, 4) като общ брой на изследванията.
Продуктите, които се изследват, се прилагат интраперитонеално или орално в нарастващи дози. Резултатите се изразяват като минимална ефективна доза (MED), която предизвиква или значително увеличение (активност в отворените разклонения) или значително намаление (опити) спрямо изпълненията наблюдавани при контролните животни.
MED стойностите на най-активните съединения се намират при този тест между 0,1 и 20 mg/kg при интраперитонеално или орално приложение.
Изследване на хипнотичната активност
Седативната или хипнотична активност на съединенията се определя чрез наблюдаване на действието върху електрокортикограми на плъхове съгласно метода, описан от Н. Depoortere, Rev. E.E.G. Neurophysiol., 10, 3, 207214 и от Н. Deporteere and m.Decobert, J. Pharmacol., 14, 2, 195-265 (1983).
Продуктите, които се изследват, се прилагат интраперитонеално в нарастващи дози. Най-активните съединения предизвикват заспиване при дози в порядъка от 0,1 до 30 mg/kg.
Изследване на антиконвулсивното действие
Действие по отношение на клонични конвулсии, предизвикани у плъхове чрез инжектиране на пентетразол
Протоколът на този тест е модификация на този, описан от Е. A. Swinyard and J. Η. Woodhead in Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 111-126 (1982).
Изследваните продукти се прилагат на животните интраперитонеално 30 min преди венозно инжектиране на 20 mg/kg пентетразол. Непосредствено след инжектирането броят на животните, показващи клонични конвулсии, се отбелязва в течение на 5 min.
Резултатите се изразяват като AD5o, дозата,която защитава 50% от животните, изчислена съгласно метода на J. Т. Lichtfield and F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther. (1949),96, 99-113) на база 3 или 4 дози, всяка приложена към група от 8 до 10 плъха.
ADJ0 стойностите на най-активните съединения се намират между 0,1 и 10 mg/kg при интраперитонеално или орално приложение.
Изследване на антиконвулсивно действие. Активност по отношение на предизвикани от изониазид конвулсии у мишки
Присъщата на съединенията активност се определя по латентното време до настъпване на конвулсиите, предизвикани чрез подкожно приложение на изониазид (800 mg/kg) едновременно с изпитваното съединение, инжектирано интраперитонеално съгласно протокола, описан от G. Perrault, Е. Morel,D. Sanger and
В. Zivkovitc in Eur. J. Pharmacol., 156, 189-196 (1988). Резултатите се изразяват като AD,o, дозата, която предизвиква 50% от максималния ефект, в сравнение с контролните животни, определена на базата на 3 или 4 дози, всяка приложена на група от 8 да 10 мишки. AD5o стойностите на най-активните съединения се намират, при този опит, между 1 и 20 mg/kg при интраперитонеално приложение и в зависимост от съединението, максималният ефект може да бъде най-много 400%.
Резултатите от извършените тестове със съединения от изобретението показва, че in vitro те изместват [3Н] флумазенил от неговите ω сайтове на специфично свързване в малкия мозък и ω специфичните сайтове на свързване в гръбначния мозък; те показват афинитет към ω и ω2 сайтовете в GABAa - ω сайтове-хлорен канал макромолекулен комплекс.
In vitro, те се държат като пълни или частични агонисти по отношение на тези рецепторни подтипове.
Те притежават анксиолитични, хипнотични и антиконвулсивни свойства.
Вследствие на това, те могат да се използват за лечение на оплаквания, свързани с нарушения в ОАВАергичен пренос, като безпокойство, разстройство на съня, епилепсия, еластични състояния, мускулни контракции, разстройство на познавателната способност, разстройства на отхвърляне, свързани с алкохолизъм, тютюн или лекарства и подобни.
Те могат да се използват също за лечение на Паркинсоновата болест и всички типове на екстрапирамидални синдроми. Накрая, те могат да се използват за предварително лечение и като общи анестетици за възбуждане и/или поддържане на анестезия или като локални анестетици и/или мускулни релаксанти и/или аналгетици.
Те могат да бъдат представяни във всеки състав на лекарствена форма, подходяща за ентерално, парентерално или трансдермално приложение, като таблети, дражета, капсули, включително твърди желатинови капсули, суспензии или разтвори за поглъщане или инжектиране, като сиропи или флакони, трансдермални пластири и подобни в комбинация с подходящи ексципиенти, съдъращи доза, която позволява дневно приложение на 1 до 1000 mg от активното вещество.

Claims (4)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с обща формула в която:
    X означава водороден или халогенен атом, или метилова, метокси или фенилметокси група;
    5 Y означава водороден атом, 1 или 2 халогенни атоми или хидроксилна, метокси, нитро- или метилова група;
    R, означава водороден атом или (Cj-C4) алкилова група;
    R2 и R3 всеки означава, независимо един от друг, водороден атом, (Cj-C4) алкилова група или фенилметилова група, или пък R2 и R образуват с азотния атом, към който са свързани, азетидинилова, пиролидинилова, 3-етоксипиролидинилова, пиперидинилова, морфолинилова, 4-метилпиперазинилова или 1,3-тиазолидинилова група.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че X е на 8-мо или 9-то място и означава водороден или халогенен атом, Y означава водороден атом, R, означава метилова или етилова група, R2 означава водороден атом или метилова група и R означава метилова група; или R2 и R3 образуват с азотния атом, с който са свързани, азетидинилов или пиролидинилов пръстен.
  3. 3. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1 и 2.
  4. 4. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1 и 2 в комбинация с ексципиент.
BG104096A 1997-07-30 2000-01-20 ПРОИЗВОДНИ НА 4-ОК'О-3,5-ДИХИДРО-4Н-ПИРИДАЗИНО[4,5-b] ИНДОЛ-1-А-...'АМИД, 'ЯХНО'О ПОЛ"-АВАН... И ИЗПОЛЗВАН...'О ИМ В '...РАПИЯ'А BG64283B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9709692A FR2766823B1 (fr) 1997-07-30 1997-07-30 Derives de 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b] indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR1998/001667 WO1999006406A1 (fr) 1997-07-30 1998-07-28 DERIVES DE 4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b] INDOLE-1-ACETAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG104096A BG104096A (bg) 2000-08-31
BG64283B1 true BG64283B1 (bg) 2004-08-31

Family

ID=9509801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104096A BG64283B1 (bg) 1997-07-30 2000-01-20 ПРОИЗВОДНИ НА 4-ОК'О-3,5-ДИХИДРО-4Н-ПИРИДАЗИНО[4,5-b] ИНДОЛ-1-А-...'АМИД, 'ЯХНО'О ПОЛ"-АВАН... И ИЗПОЛЗВАН...'О ИМ В '...РАПИЯ'А

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6262045B1 (bg)
EP (1) EP1000063B1 (bg)
JP (1) JP4322421B2 (bg)
KR (1) KR100497782B1 (bg)
CN (1) CN1134440C (bg)
AR (1) AR013264A1 (bg)
AT (1) ATE226584T1 (bg)
AU (1) AU736600B2 (bg)
BG (1) BG64283B1 (bg)
BR (1) BR9811582B1 (bg)
CA (1) CA2298522C (bg)
CO (1) CO5210883A1 (bg)
CZ (1) CZ290011B6 (bg)
DE (1) DE69808921T2 (bg)
DK (1) DK1000063T3 (bg)
EE (1) EE04317B1 (bg)
ES (1) ES2186212T3 (bg)
FR (1) FR2766823B1 (bg)
HK (1) HK1028027A1 (bg)
HU (1) HU229430B1 (bg)
IL (1) IL133633A (bg)
NO (1) NO313963B1 (bg)
NZ (1) NZ502361A (bg)
PL (1) PL194245B1 (bg)
PT (1) PT1000063E (bg)
RU (1) RU2197490C2 (bg)
SI (1) SI1000063T1 (bg)
SK (1) SK283075B6 (bg)
TR (1) TR200000278T2 (bg)
TW (1) TW506971B (bg)
UA (1) UA57088C2 (bg)
WO (1) WO1999006406A1 (bg)
ZA (1) ZA986786B (bg)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2788696B1 (fr) * 1999-01-26 2004-03-05 Synthelabo Utilisation de derives de pyridazino [4,5-b] indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines aux maladies du systeme nerveux central
FR2788776B1 (fr) * 1999-01-26 2001-02-23 Synthelabo Derives de 4-oxo-3, 5-dihydro-4h-pyridazino [4,5-b] indole-1 -carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
GB0000564D0 (en) 2000-01-11 2000-03-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2811897A1 (fr) * 2000-07-24 2002-01-25 Sanofi Synthelabo UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1- ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DES DYSFONCTIONNEMENTS DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES
FR2811990A1 (fr) * 2000-07-24 2002-01-25 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 1-(4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1 -CARBONYL)PIPERAZINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
FR2833953B1 (fr) * 2001-12-21 2004-12-03 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 3-HETEROARYL-3,5-DIHYDRO-4-OXO-4H-PYRIDAZINO [4,5-b]INDOLE-1-CARBOXAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
FR2838124B1 (fr) * 2002-04-03 2004-05-28 Sanofi Synthelabo Derives de 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino [4,5-b]indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2007086911A2 (en) * 2005-05-05 2007-08-02 Sanofi-Aventis U.S. Llc Stable nanoparticle formulations
CA2619438A1 (en) * 2005-08-29 2007-03-08 Irwin C. Jacobs Amorphous solid dispersions of 7-chloro-n,n, 5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3, 5,-dihydro-4h-pyridazino(4,5-b) indole-1-acetamide
ATE531717T1 (de) * 2005-08-29 2011-11-15 Sanofi Aventis Us Llc Neue kristalline form eines pyridazinoä4,5- büindolderivats
US7482360B2 (en) * 2005-09-23 2009-01-27 Schering Corporation Fused tetracyclic mGluR1 antagonists as therapeutic agents
CN1946120B (zh) * 2006-10-20 2010-05-12 华为技术有限公司 实现话单关联的方法及系统
RU2011110241A (ru) * 2008-08-18 2012-09-27 САНОФИ-АВЕНТИС Ю.Эс. ЭлЭлСи (US) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМОРФА 7-ХЛОР-N,N,5-ТРИМЕТИЛ-4-ОКСО-3-ФЕНИЛ-3,5-ДИГИДРО-4Н-ПИРИДАЗИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1-АЦЕТАМИДА
EP2181717A1 (en) 2008-10-28 2010-05-05 Sanofi-Aventis Use of 7-chloro-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-B]indole-1-acetamide as a biomarker of peripheral benzodiazepine receptor levels

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4985560A (en) * 1990-01-12 1991-01-15 American Home Products Corporation Pyridazino(4,5-b)indolizines
GB9411955D0 (en) * 1994-06-15 1994-08-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5756501A (en) * 1995-12-13 1998-05-26 American Home Products Corporation Saturated and unsaturated pyridazino 4,5-B! indolizines useful as antidementia agents
FR2754262B1 (fr) 1996-10-08 1998-10-30 Synthelabo Derives de 1h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
BG104096A (bg) 2000-08-31
KR20010022356A (ko) 2001-03-15
CZ290011B6 (cs) 2002-05-15
HUP0002650A3 (en) 2002-09-30
BR9811582B1 (pt) 2010-10-19
EE04317B1 (et) 2004-06-15
UA57088C2 (uk) 2003-06-16
FR2766823B1 (fr) 1999-10-08
CA2298522A1 (en) 1999-02-11
PL338445A1 (en) 2000-11-06
WO1999006406A1 (fr) 1999-02-11
CA2298522C (en) 2008-07-15
EE200000056A (et) 2000-10-16
ZA986786B (en) 1999-02-02
JP4322421B2 (ja) 2009-09-02
EP1000063A1 (fr) 2000-05-17
AU736600B2 (en) 2001-08-02
HUP0002650A2 (hu) 2001-01-29
NO313963B1 (no) 2003-01-06
SI1000063T1 (en) 2003-04-30
CN1134440C (zh) 2004-01-14
DE69808921D1 (de) 2002-11-28
AU8983298A (en) 1999-02-22
IL133633A0 (en) 2001-04-30
BR9811582A (pt) 2000-09-26
PL194245B1 (pl) 2007-05-31
AR013264A1 (es) 2000-12-13
DE69808921T2 (de) 2003-07-03
NO20000462D0 (no) 2000-01-28
CZ2000320A3 (cs) 2000-05-17
PT1000063E (pt) 2003-03-31
ES2186212T3 (es) 2003-05-01
CN1265108A (zh) 2000-08-30
DK1000063T3 (da) 2003-02-24
SK283075B6 (sk) 2003-02-04
ATE226584T1 (de) 2002-11-15
TR200000278T2 (tr) 2000-08-21
FR2766823A1 (fr) 1999-02-05
IL133633A (en) 2004-02-08
US6262045B1 (en) 2001-07-17
NO20000462L (no) 2000-03-29
HK1028027A1 (en) 2001-02-02
JP2001512122A (ja) 2001-08-21
HU229430B1 (en) 2013-12-30
NZ502361A (en) 2001-06-29
EP1000063B1 (fr) 2002-10-23
KR100497782B1 (ko) 2005-06-27
CO5210883A1 (es) 2002-10-30
TW506971B (en) 2002-10-21
RU2197490C2 (ru) 2003-01-27
SK1292000A3 (en) 2000-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6262045B1 (en) 4-Oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]-indole-1-acetamide derivatives, their preparation and their application in therapy
SK285703B6 (sk) 2-Aryl-8-oxodihydropurínový derivát, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahoma medziprodukt na jeho prípravu
CZ20002691A3 (cs) Triazolopyridazinové deriváty
EA004373B1 (ru) 1-АМИНОТРИАЗОЛО[4,3-a]ХИНАЗОЛИН-5-ОНЫ И/ИЛИ -5-ТИОНЫ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ФОСФОДИЭСТЕРАЗУ IV
US6075021A (en) 1H-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide derivatives, preparation and application thereof in therapeutics
FI92203C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-okso-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi
DK167681B1 (da) 3-benzyl-3h-1,2,3-triazolooe4,5-daapyrimidiner i fri form eller i saltform, fremgangsmaade til deres fremstilling, deres anvendelse som laegemiddel og til fremstilling af et farmaceutisk praeparat samt farmaceutisk praeparat og dettes fremstilling
US5512590A (en) 5,6-dihydro-4h-imidazo 2',1':2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics
SK4694A3 (en) 9h-imidazo (1,2,-a) benzimidazole-3-acetamide derivatives method of their preparation and pharmaceutical compounds containing these derivatives
US3709899A (en) 6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines and their production
EP1150983A1 (en) Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors
US4482714A (en) Pyrazino[2',3'-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives
US4515949A (en) [2-(1H-indol-1-yl)ethyl]-2-piperazine and pyrido[1,2-a]indol-9-one as intermediates for pyrazino(2,3-3,4)pyrido(1,2-a) indoles which are useful for treating hypertension in mammals
MXPA00001009A (en) 4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b
IE43762B1 (en) Diazepine derivatives