CZ20002691A3 - Triazolopyridazinové deriváty - Google Patents

Description

Triazolopyridazinové deriváty /

Oblast techniky

Vynález se týká skupiny substituovaných triazolopyridazinových derivátů a jejich použití k léčebným účelům. Uvedené látky jsou ligandy pro řeceptory GABA_a a jsou proto vhodné zejména pro léčení mentálních poruch.

Dosavadní stav techniky

Řeceptory pro jeden z hlavních nervových přenašečů, kyseliny gamma-aminomáselnou, GABA je možno rozdělit do dvou hlavních skupin. (1) řeceptory GABA_a, které náleží do skupiny liganďů iontových kanálů a (2) receptory GABA_b, které náleží do skupiny ligandů, schopných se vázat na receptory G-proteinu. První podjednotky cDNA pro jednotlivé sloučeniny ze skupiny GÁBA_a byly klonovány, po této době již byla klonována celá řada známých látek a bylo zjištěno, že jde o nejméně 6 podjednotek alfa, 4 podjednotky beta, 3 podjednotky gamma, 1 podjednotku delta, 1 podjednotku eta a 2 podjednotky ró.

Přestože již je známa celá řada poznatků o genech pro uvedenou skupinu látek, je zapotřebí ještě lépe porozumět těmto látkám, a to jak pokud jde o strukturu, tak pokud jde o jejich účinnost. Předpokládá se, že pro tvorbu plně funkčního receptoru GABA_a musí dojít ke spojení podjednotky alfa, podjednotky beta a podjednotky gamma. Pak je možno dosáhnout přechodné transfekce buněk uložením příslušné cDNA. Jak již bylo uvedeno, existují také podjednotky delta, eta a ró. Tyto jednotky se však vyskytují daleko méně často.

• ·

Při sledování velikosti receptoru elektronovým mikroskopem, je možno se domnívat, že stejně jako ostatní receptory ze skupiny iontových kanálů existují přírodní receptory GABAa v pentamerní formě. Výběrem alespoň jedné podjednotky alfa, alespoň jedné podjednotky beta a alespoň jedné podjednotky gamma z celkového počtu 17 podjednotek těchto typů, je možno vytvořit více než 10 000 kombinací pentamerních podjednotek. Mimo to není při tomto výpočtu brán ohled na další permutace, které by mohly být možné v případě, že by uspořádání podjednotek kolem iontového kanálu nebylo nijak omezeno, takže by mohlo jít o 120 možných variant pro. každý receptor, vytvořený z 5 odlišných podjednotek.

Sestavy podtypů receptorů, které již existují, zahrnují mimo jiné alfa1beta2gamma2, alfa2beta2/3gamma2, alfa3betagamma2/3, alfa2betagamma1, alfa5beta3gamma2/3, alfa6betagamma2, alfa6betadelta a alfa4betadelta. Podtypy, které obsahují 1 podjednotku alfa, je možno nalézt ve většině oblastí mozku, tyto typy tvoří více než 40 % receptorů GABAa u krys. Podtypy, které obsahují 2 podjednotky alfa a 3 podjednotky alfa tvoří přibližně 25 a 17 % receptorů GABA_a u krys. Podtypy, které obsahují 5 podjednotek alfa jsou převážně v mozkové kůře a v hippocampu a pravděpodobně tvoří přibližně 4 % receptorů GABA_a u krys.

Charakteristickou vlastností všech známých receptorů GABA_a je přítomnost celé řady modulačních míst, jedním z těchto míst je místo pro vazbu benzodiazepinu BZ. Místo pro vazbu BZ je místo, při jehož vazbě dochází k účinnosti protiúzkostných látek, např. diazepamu a temazepamu. Před klonováním skupiny genů pro receptory GABA_a bylo místo pro vazbu benzodiazepinu děleno na dvě podskupiny BZ1 a BZ2 na základě studií s radioaktivně značenými ligandy. Bylo prokázáno, že podtyp BZ1 je farmakologicky ekvivalentní receptoru GABAa, který obsahuje 1 podjednotku alfa v kombinaci s podjednotkou » 9

9 beta a 2 podjednotkami gamma. Jde o nejčastější typ podtypu receptoru GABA_a, který představuje téměř polovinu všech receptorů pro GABAa v mozku.

Dvěma dalšími hlavními podskupinami jsou podtypy alfa2betagamma2 a alfa3betagamma2/3. Tyto dva typy tvoří společně dalších 35 % celkového množství receptorů GABAa- Farmakologicky se tato kombinace jeví jako ekvivalentní podskupině BZ2 podle studií s radioaktivně značenými látkami, tato podskupina však může obsahovat také určité množství podtypu s obsahem 5 jednotek alfa. Fyziologická úloha těchto podskupin je až dosud nejasná, vzhledem k tomu, že až dosud nebyly nalezeny dostatečně selektivní agonistické nebo antagonistické látky.

Nyní se předpokládá, že sloučeniny, působící jako agonistické látky BZ na podjednotkách alfal betagamma2, alfa2betagamma2 nebo alfa3betagamma2 budou mít žádoucí protiúzkostné vlastnosti. Sloučeniny, které jsou modulátory na benzodiazepinovém vazném místě receptoru GABA_a a působí jako BZ agonistické látky, budou dále uváděny jako agonistické látky pro receptory. GABA_a. Agonistické látka pro alfaí-selektivní receptor GABA_A.alpidem a zolpidem se klinicky užívá jako hypnotická látka a předpokládá se, že dochází také k určitému uklidňujícímu účinku u známých protiúzkostných látek, které působí na vazném místě BZ1 na receptorech, obsahujících 1 podjednotku alfal. Předpokládá se tedy, že agonistické látky pro receptory GABA_a, které se mohou dostat do interakce spíše s podjednotkou alfa2 a/nebo alfa3 než s podjednotkou alfal budou účinnější, pokud jde o protiúzkostnou účinnost a současně nebudou mít uklidňující účinky. Látky, které jsou antagonisty na podjednotkách alfal, by tedy mohly být používány k potlačení uklidňujícího účinku nebo hypnotického účinku, vyvolaného na těchto podjednotkách agonistickými látkami pro receptory s podjednotkou alfal.

• · • · • ·

Sloučeniny podle vynálezu jsou selektivními ligandy pro receptory GABA_a a bude proto možno je použít k léčení a/nebo prevenci celé řady poruch centrálního nervového systému. Jde zejména o úzkostné stavy, jako panické poruchy s agorafobií nebo bez ní, o agorafobické poruchy bez historie panických poruch, o fóbie proti živočichům a jiné fóbie včetně sociálních fóbií, o obsesivní a kompulsivní poruchy, stres včetně posttraumatického a akutního stresu a zejména o generalizované úzkostné poruchy, neurózy, křeče, migrénu, depresivní nebo bipolární poruchy, zejména opakující se depresivní poruchy, disthymické stavy, manické poruchy i a ii a cyklothymické poruchy, psychózy včetně schizofrenie, neurodegenerativní poruchy při nedokrevnosti mozku, hyperaktivitu s neschopností udržet pozornost a poruchy denního rytmu, zejména o posuny vnímání dne a noci.

Dalšími poruchami, které by bylo možno uvedenými látkami léčit, by mohly být bolestivé stavy, zvracení včetně akutního a opožděného zvracení, zejména zvracení po chemoterapeutických látkách nebo po ozáření a také po operativních zákrocích. Dále může jít o poruchy přijímání potravy včetně anorexia nervosa a bulimia nervosa, o premenstruální syndrom, svalové křeče nebo sklon k těmto křečím, např. u paraplegiků a o poruchy sluchu. Selektivní ligandy pro receptory GABA_a mohou být účinné také jako premedikace před narkózou nebo při malých zákrocích, jako je endoskopie včetně endoskopie žaludku.

V patentových spisech DE 2741763 a US 4260755, 4260756 a 4654343 se popisují různé skupiny 1,2,4-triazol/4,3-b/pirydazinových derivátů, které je možno použít jako protiúzkostné látky. Sloučeniny, popsané v DE 2741763 a US 4260755 a 4654343 obsahují fenylový zbytek v poloze 6 triazolopyridazinového kruhového systému.

• 9

Sloučeniny, které jsou popsány v US 4260756 obsahují heteroarylovou skupinu v poloze 6 nebo 8. Žádná z těchto publikací však nepopisuje

1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazinové deriváty v nichž je substituent v poloze 6 připojen přes přímo vázaný atom kyslíku.

EP-A-0085840 a EP-A-0134946 popisují příbuzné skupiny 1,2,4-triazolo/3,4-alfa/ftalazinových derivátů s protiúzkostným účinkem. V žádné z těchto publikací se však neuvádí ani nenavrhuje možnost nahradit benzoskupinu v triazoloftalazinovém kruhovém systému jinou funkční skupinou.

Podstata vynálezu

Vynález se týká skupiny triazolopyridazinových derivátů s žádoucími vaznými vlastnostmi na různých podtypech receptorů GABA_a. Tyto sloučeniny mají jako ligandy dobrou afinitu pro podjednotky alfa2 a/nebo alfa3 lidského receptorů GABÁ_a. Sloučeniny podle vynálezu se dostávají snáze do interakce s podjednotkami alfa2 a/nebo alfa3 než s podjednotkou alfal. Tyto látky tedy budou funkčně selektivní uvedeným způsobem.

Sloučeniny podle vynálezu jsou ligandy pro receptory GABAa s vaznou afinitou K, pro receptory podjednotek alfa2 a/nebo alfa3 řádu 100 nM, hodnoty však mohou být i nižší, typicky 50 nM a ideálně 10 nM nebo ještě nižší. Sloučeniny podle vynálezu tedy mohou mít nejméně dvojnásobnou, obvykle nejméně pětinásobnou a s výhodou nejméně desetinásobnou selektivní účinnost pro podjednotky alfa2 a/nebo alfa3 ve srovnání s podjednotkou alfal. Avšak sloučeniny, které nejsou selektivní při této vazné afinitě uvedeným způsobem, rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Tyto sloučeniny mohou být funkčně selektivní pro podjednotky alfa2 a/nebo alfa 3 ve srovnání s podjednotkou alfal. Mimo to mají sloučeniny podle vynálezu další

zajímavé farmakokinetické vlastnosti, zejména jsou biologicky dobře dostupné při perorálním podání.

Podstatu vynálezu tvoří triazoiopyridazinové deriváty obecného vzorce I

kde

Z znamená trifluormethyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethylpropyl,

3-methylbutyl, 1-fluorobut-3-enyi, cyklobutyl, 1-methylcyklobutyl,

1-fluorcyklobutyl, 3-fluorcyklobutyl, 3,3-difluorcyklobutyl, 3-hydroxycyklobutyl, 3-benzyloxycyklobutyl, 3-oxocyklobutyl,

1- methylcyklohexyl, 4,4-difluor-1-methylcyklohexyl, cyklopenthylmethyl, 4-fluorcykiohex-3-enyl, 3-fluorfenyl, tetrahydrofur2- yl, pyrrolidin-1 -yl, 4-methyltetrahydropyran-4-yl nebo thien-2-yl R¹ znamená atom vodíku nebo fluoru a

R² znamená methyl isoxazolyl, methylpyrazolyl, methylimidazolyl, benzimidazolyl, nebo methyltriazolyl, za předpokladu, že v případě, že Z znamená 1-methylcyklobutyl, R¹ znamená atom vodíku a R² znamená 1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl nebo 2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yi, pak se atom fluoru nenachází v poloze 2 fenylového kruhu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

β β • ·

Některé sloučeniny podle vynálezu obecně spadají také do rozsahu současně projednávané mezinárodní patentové přihlášky, zveřejněné 5. února 1998 pod číslem WO 98/04559. Tyto látky obecného vzorce I však nejsou specificky uvedeny.

Součást podstaty vynálezu tvoří také sloučeniny svrchu uvedeného obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž Z znamená trifluormethyl, 2-methylpropyl,

2,2-dimethylpropyl, 3-methylbutyl, 1-fluorobut-3-enyl, cyklobutyl,

1-methylcyklobutyl, 1-fluorcyklobutyl, 3-fluorcyklobutyl,

3-hydroxycykiobutyi, 3-benzyÍoxycykiobutyi, 1-methyl cykionexyi, cyklopentylmethyl, pyrrolidin-1 -yl nebo thien-2-yí, R¹ a R² mají svrchu uvedený význam, za předpokladu, že v případě, že Z znamená

1-methylcyklobutyl, R¹ znamená atom vodíku a R² znamená 1-methyí-1H-1,2,4-triazol-3-yl nebo 2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl, pak se atom fluoru nenachází v poloze 2 fenylového kruhu.

Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž Z znamená cyklobutyl, 1-methylcyklobutyl, 1-fluorcyklobutyl, 1-methylcyklohexyl, pyrrolidin-1-yl nebo thien-2-yl a R¹ a R² mají svrchu uvedený význam, za předpokladu, že v případě, že Z znamená 1-methylcyklobutyl, R¹ znamená atom vodíku a R² znamená 1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl nebo 2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl, pak se atom fluoru nenachází v poloze 2 fenylového kruhu.

Pro použití v lékařství padají v úvahu zejména farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I. Další soli však mohou být užitečné při výrobě sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi sloučenin podle vynálezu mohou být adiční soli s kyselinami, které je možno vytvořit např. tak, že se roztok sloučeniny podle vynálezu smísí • · · · · ·

s roztokem farmaceuticky přijatelné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, sírová, methansulfonová, fumarová, maleinová, jantarová, octová, benzoová, šťavelová, citrónová, vinná, uhličitá nebo fosforečná.

Ve sloučeninách obecného vzorce I je výhodným významem pro symbol Z cyklobutyl.

Substituent R² s výhodou představuje některou z dále uvedených kruhových struktur a až g:

(a)

N—CH, ^:N

N—CH₃

CH,

CH, (b) (c) (d) ★

(e) (0 . (g) •1 v nichž * znamená místo připojení kruhu ke zbývající části molekuly.

Zvláště výhodným významem pro symbol R² je svrchu uvedená kruhová struktura (g).

Tam, kde je to možné, obsahuje sloučenina obecného vzorce I s výhodou atom fluoru v poloze 2 fenyiového kruhu.

Zvláštní podskupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce IIA:

• · ·· · · · * ® ···· ···· ·· ·· ·· ·· • 99 · ·

a jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž

R¹ má svrchu uvedený význam a

R³ znamená atom vodíku nebo fluoru.

Vhodným významem pro symbol R³ je zejména atom vodíku.

Zvláštní podskupiny sloučenin obecného vzorce IIA tvoří sloučeniny obecného vzorce IIB

a jejich farmaceuticky přijatelné soli, v nichž R¹ a R³ mají svrchu uvedený význam.

Jako specifické sloučeniny podle vynálezu je možno uvést následující látky:

7-cyklobutyl-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-cyklobutyl-3-(2-fluorfenyl)-6-(1-methyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-cyklobutyl-3-(3-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazoio/4,3-b/pyridazin,

7-cyklobutyl-3-(4-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazoio/4,3-b/pyridazin,

7-cyklobutyl-3-(2,4-difluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, 7-cyklobutyl-3-(3,5-difluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3-(2,4-difluorfenyl)-7-(1-methylcyklobutyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1 ^^-triazoloALS-b/pyridazin, 7-cyklobutyl-3-(3,4-difluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, 7-cyklobutyl-3-(2,3-difluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, 7-cyklobutyl-3-(2,6-difluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, 7-cyklobutyl-3-(2,5-difluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3-(2,4-difluorfenyl)-7-(1-methylcyklohexyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3-(2,4-difluorfenyl)-7-(1 -methylcyklohexyl)-6-(1 -methyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, 7-cyklobutyl-3-(2-fluorfenyl)-6-(1 -methyl-1 H-pyrazol-3' · · · • · · • · ·· • ·* '· • ♦ · · • · · · « ft « β

-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-cyklobutyl-3-(2-fluorfenyl)-6-(5-methylisoxazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-cyklobutyl-3-(2-fluorfenyl)-6-(1-methyl-1 H-imidazol-2-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-cyklobutyl-3-(2-fluorfenyl)-6-(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-(thien-2-yl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3-(2,4-difluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-í,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-(thien-2-yí)-1 ^^-triazoloM.S-b/pyridazin,

6- (1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)-7-cyklobutyl-3-(2,4-difluorfenyl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin

3-(2,4-difluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-tnazol-3-ylmethoxy)-7-(pyrrolidin-1 -yl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3-(2,4-difluorfenyl)-6-(1-methyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-(pyrrolidin-1 -yl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3-(2-fluorfenyl)-6-(1 -methyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-(pyrrolidin-1-yl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7- cyklobutyl-3-(2-fluorfenyl)-6-(1-methyl-1 H-imidazol-4-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-(1-fluorocyklobutyl)-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-cyklobutyl-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-(2,2-dimethylpropyl)-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3-(2-fluorfenyl)-7-(2-methylpropyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, 3-(2-fluorfenyl)-7-(3-methylbutyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

• · » · • ··

7-cyklopenthylmethyl-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-(3-benzyloxycyklobutyl)-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3-(2-fluorfenyl)-7-(3-hydroxycyklobutyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-(1-fluorbut-3-enyl)-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-(3-fluorcykIobutyl)-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, 3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

3-(2-fiuorfenyl)-7-(4-methyltetrahydropyran-4-yl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, 3-(2-fluorfenyl)-7-(4-methyltetrahydropyran-4-yl)-6-(1 -methyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, 7-(4,4-difluor-1-methylcyklohexyl)-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, 7-(4-fluor-1-methylcyklohex-3-enyl)-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazoló/4,3-b/pyridazin, 7-(4,4-difluor-1-methylcyklohexyl)-3-(2-fluorfenyl)-6-(1-methyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, 3-(2-fluorofenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-y|methoxy)-7-(3-oxocyklobutyl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

7-(3,3-difluorcyklobutyl)-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-(3-oxocyklobutyl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, 3-(2-fluorfenyl)- 6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-(tetrahydrofur-2-yl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, 7-(3-fluorfenyl)-3-(2-fluorfenyl)- 6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

*· ··

Uvedené látky je možno použít k léčení a/nebo prevenci · úzkostných stavů ve volné formě nebo ve formě příslušných farmaceuticky přijatelných solí.

Tytéž látky je možno použít také k léčení a/nebo prevenci křečí, např. u nemocných, trpících epilepsií a příbuznými poruchami. Opět je * možno podávat volnou látku nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.

« * .

Vazná afinita K, pro sloučeniny podle vynálezu v případě * podjednotky alfa3 lidského receptoru GABAa se měří dále uvedeným způsobem. Hodnota této afinity pro sloučeniny podle vynálezu je v ideálních případech 10 nM nebo nižší, s výhodou 2 nM nebo nižší a zvláště 1 nM nebo nižší.

Sloučeniny podle vynálezu budou v ideálním případě vyvolávat nejméně 40%, s výhodou nejméně 50% a zvláště nejméně 60% potenciaci odpovědi GABA EC20 po stabilní transfekci rekombinantních buněčných linií, u nichž dochází k expresi podjednotky alfa3 lidského receptoru GABA_a. Mimo to budou v ideálním případě sloučeniny podle vynálezu vyvolávat nejvýš 30%, s výhodou nejvýš 20% a zvláště nejvýš 10% potenciaci odpovědi GABA EC20 po stabilní transfekci rekombinantních buněčných linií, u nichž dochází k expresi ^v podjednotky alfal receptoru GABAa lidského původu.

Λ fe

Potenciace odpovědi GABA EC₂o u buněk s expresí podjednotky ’ alfa3 a podjednotky alfal lidského receptoru GABAa, je možno snadno měřit postupy, které byly popsány v publikaci Wafford. a další, Mol. Pharmacol, 1996, 50, 670-678 nebo analogickými postupy. Postup se provádí na kulturách eukaryotických buněk po stabilní transfekci, typicky jde o myší fibroblasty Ltk.

Sloučeniny podle vynálezu mají protiúzkostný účinek, jak je možno prokázat kladnou reakcí v příslušných zkouškách, zejména při zkoušce podle publikace Dawson a další, Psychopharmacology, 1995, 121, 109-117. Mimo to nemají sloučeniny podle vynálezu v podstatě žádný sedativní účinek, jak je možno prokázat příslušnými zkouškami na tuto citlivost podle publikace Bayley a další, J. Psychopharmacol., '' 1996,10,206-213.

'« ř

Sloučeniny podle vynálezu mohou mít také protikřečový účinek.

’ Tento účinek se prokazuje schopností potlačit křeče, vyvolané peníyieníeírazoiem u krys a myší způsobem podle publikace Bristow a další, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 279, 492-501.

Aby mohlo dojít k požadovanému účinku, musí sě účinné látky dostat do mozkové tkáně, což znamená, že musí být schopné překročit tzv. mozkomíšní bariéru. S výhodou by měly být sloučeniny podle vynálezu účinné po perorálním podání.

Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje jednu nebo větší počet sloučenin podle vynálezu spolu s farmaceutickým nosičem. S výhodou jde o lékové formy s obsahem jednotlivé dávky, jako tablety, pilulky, kapsle, prášky, granuláty, sterilní roztoky nebo suspenze pro parenterálnípodání, aerosolové prostředky s odměrnými ventily, kapky, ampule, čípky nebo prostředky pro injekční podání ve stříkačkách pro jedno použití. Prostředky mohou být určeny pro perorální, parenterální nebo rektální podání, pro podání do nosu nebo pod jazyk, inhalací nebo insuflací. Při výrobě pevných farmaceutických prostředků, např. tablet se postupuje tak, že se účinná složka smísí s farmaceutickým nosičem, který obsahuje běžné složky tablet, jako jsou kukuřičný škrob, laktóza, sacharóza, sorbitol, mastek, kyselina stearová, stearan hořečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, nebo • 9 ·« ·« • 9 · · • 9 • · • · ••99 9999

99 • 9 9 · • · 9 · • 9 · · · • 9 9

9 9 · • 9 9· • · · ·

9 9 9

9 ·· různé pryže a farmaceutická ředidla, jako je voda, vytvoří se homogenní směs sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli s uvedenými pomocnými látkami. Pod tímto pojmem se rozumí, že účinná složka je rovnoměrně dispergována ve směsi, kterou je možno přímo dělit na podíly se stejnou účinností, jako tablety, pilulky nebo kapsle. Tyto lékové formy mohou obsahovat 0,1 až 500 mg účinné látky. Typická dávka se pohybuje v rozmezí 1 až 100 mg, např. 1, 2, 5, 10, 25, 50 nebo 100 mg účinné látky. Tablety nebo pilulky je možno povlékat nebo jinak upravovat k získání požadované lékové.formy, popř. s prodlouženým uvolněním účinné látky. Tableta nebo piiuika může být tvořena vnitřní a vnější vrstvou, přičemž tyto vrstvy mohou být odděleny enterosolventním povlakem, který odolává působení žaludeční šťávy a dovoluje uvolnění účinné látky z vnitřní vrstvy až ve dvanáctníku. Jako enterosolventní povlak je možno použít řadu látek, např. polymerní kyseliny a směsi polymerních kyselin s různými dalšími materiály, jako je šelak, cetylalkohol nebo acetát celulózy.

Lékové formy, které jsou kapalné a mohou být určeny pro perorální nebo injekční podání, mohou být vodné roztoky, vhodně ochucené sirupy, suspenze ve vodě nebo v oleji a ochucené emulze v jedlých olejích, jako jsou olej z bavlníkových semen, sezamový olej, kokosový olej nebo arašídový olej, může také jít o elixíry a podobné prostředky. Vhodnými dispergačními a suspenzními činidly pro toto použití mohou být synthetické a přírodní gumy, jako je tragakanth, akácie, algináty, dextran, sodná sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulóza, polyvinylpyrrolidon nebo želatina.

V případě léčení úzkostných stavů se vhodná dávka uvedených účinných látek pohybuje v rozmezí 0,01 až 250 mg/kg denně, s výhodou 0,05 až 10 mg/kg denně a zvláště 0,05 až 5 mg/kg denně. Sloučeniny je možno podávat 1 až 4krát denně.

9999 ···· • 9 · • · * • · · 9 9 ' 9

99 99 99 • · » · 9 99999

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III, v němž Z, R¹ a R² mají svrchu uvedený význam a L¹ znamená odštěpitelnou skupinu, se

Λ sloučeninou obecného vzorce IV, v němž R má svrchu uvedený význam.

R- —CH, —OH (IV)

Odštěpitelnou skupinou L¹ je v typických případech atom halogenu, zvláště atom chloru.

Reakce snadno probíhá tak, že se reakční složky míchají ve vhodném rozpouštědle, jako N,N-dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu v přítomnosti silné baze, jako hydridu sodíku, bis(trimethylsilyl)amidu lithia nebo bis(trimethylsilyl)amidu draslíku.

Meziprodukty obecného vzorce lil je možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V s v podstatně ekvimolárním množství hydrazinového derivátu obecného vzorce VI

L²

Z

(V)

(VT) • » ·· 99

C 9 • · • · ··♦* 9999

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 999 9 9 · · · • · * esce ·« »· 9 9 99 kde Z, R¹ a L¹ mají svrchu uvedený význam a L² znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, po ukončení reakce je možno získanou směs sloučenin rozdělit na jednotlivé isomery obvyklým způsobem.

Odštěpitelnou skupinou L² je typicky atom halogenu, zvláště chloru. V meziproduktech obecného vzorce V mohou být odštěpitelné skupiny ve významu L¹ a L² stejné nebo odlišné, obvykle jsou stejné a běží o atomy chlóru.

Reakce mezi sloučeninami obecného vzorce V a VI snadno probíhá zahříváním reakčních siožek v přítomnosti zdroje protonů, např. triethylaminhydrochloridu, obvykle za varu pod zpětným chladičem v inertním rozpouštědle, jak xylenu nebo 1,4-dioxanu.

Mezi produkty obecného vzorce III je možno připravit také tak, že se nechá reagovat hydrazinový derivát obecného vzorce VII s aldehydovým derivátem obecného vzorce Vlil.

(VIII) (VII) .

kde Z, R¹ a L¹ mají svrchu uvedený význam, s následnou cyklizací vytvořené Schiffovy baze, která je meziproduktem reakce.

Reakce mezi sloučeninami obecného vzorce VII a Vlil dobře probíhá v kyselém prostředí, např. v přítomnosti anorganické kyseliny,

jako kyseliny chlorovodíkové. Cyklizaci výsledné Schiffovy baze je pak možno snadno uskutečnit působením chloridu železitého ve vhodném rozpouštědle, např. alkoholu, jako ethanolu při vyšší teplotě, typicky při teplotě v rozmezí 60 až 70 °c.

Meziprodukty obecného vzorce VII je možno připravit reakcí příslušné sloučeniny obecného vzorce V ve svrchu uvedeném významu s hydrazinhydrátem, typicky v 1,4-dioxonu při teplotě varu pod zpětným chladičem s následným případným rozdělením směsi izomerů obvyklým způsobem.

Meziprodukty obecného vzorce III je možno připravit také tak, že se nechá reagovat svrchu uvedený hydrazinový derivát obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce IX ..

F, (IX) kde R¹ má svrchu uvedený význam a Q znamená reaktivní karboxylátovou skupinu s následnou cyklizaci získaného hydrazidového derivátu obecného vzorce X (X) • · • · kde Z, R¹ a L¹ mají svrchu uvedený význam.

Vhodnými významy pro reaktivní karboxylátovou skupinu Q jsou estery, např. alkylestery o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, anhydridy kyselin, např. směsné anhydridy s alkankyselinami o 1 až 4 atomech uhlíku, halogenidy kyseliny, např. chloridy a acylimidazoly. V jednom z výhodných provedení znamená skupina Q zbytek chloridu kyseliny.

Reakce mezi sloučeninami obecného vzorce VII a IX snadno probíhá v alkalickém prostředí, např. v přítomnosti triethylaminu, obvykle v inertním rozpouštědle, jako diethyletheru a typicky při teplotě přibližně 0 °C. Cyklizaci výsledné sloučeniny obecného vzorce X je pak možno snadno uskutečnit působením 1,2-dibrom-1,1,2,2tetrachlorethanu a trifenylfosfinu v přítomnosti baze, jako triethylaminu, obvykle v inertním rozpouštědle, typicky při teplotě přibližně 0 °C.

Reakce mezi sloučeninami obecného vzorce V a hydrazinhydrátem nebo sloučeninou vzorce VI obvykle dává vznik směsi izomerních produktů v závislosti na tom, zda atom dusíku hydrazinu nahradí odštěpitelnou skupinu L¹ nebo L². Kromě požadovaného produktu vzorce III tedy vzniká také isomerní sloučenina v níž je skupina Z vázána v poloze Vlil. Obdobně vzniká také isomer sloučeniny VII. Z tohoto důvodu je obvykle zapotřebí rozdělit výslednou směs na jednotlivé isomery běžným způsobem, např. chromatografií.

Podle dalšího možného postupu je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XI nebo její tautomer, 1,1,4-triazolo/4,3-b/pyridazin-6-on se sloučeninou obecného vzorce XII:

kde Z, R¹ a R² mají svrchu uvedený význam a L³ znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu.

Odštěpitelné skupina L³ je obvykle atom halogenu, typicky atom chloru nebo bromu.

Reakce mezi sloučeninami obecných vzorců XI a XII dobře probíhá tak, .že se reakční složky míchají ve vhodném rozpouštědle jako Ν,Ν-dimethylformamidu v přítomnosti silné baze, např. hydridu sodíku.

Meziprodukty obecného vzorce XI je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce III ve svrchu uvedeném významu s hydroxidem alkalického kovu, např. hydroxidem sodným. Reakce dobře probíhá v inertním rozpouštědle, např. vodném 1,4-dioxanu, s výhodou při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit také tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Z-CO2H se sloučeninou obecného vzorce XIII

, (XIII)

9« kde Z, R¹ a R² mají svrchu uvedený význam, v přítomnosti dusičnanu stříbrného a persíranďamonného.

Reakce dobře probíhá ve vhodném rozpouštědle, jako ve vodě nebo vodném acetonitrilu, popř. v kyselém prostředí, např. v přítomnosti kyseliny sírové a při vyšší teplotě.

Meziprodukty obecného vzorce XIII odpovídají svrchu uvedeným sloučeninám obecného vzorce I, v nichž Z znamená atom vodíku a je možno je připravit analogickými způsoby, jaké byly svrchu uvedeny pro přípravu sloučénin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu je fe ' možno připravit také reakcí sloučenin obecného vzorce XIV se sloučeninami obecného vzorce XV

(xv) (XIV) kde Z, R¹ a R² mají svrchu uvedený význam, M znamená skupinu -B(0H)2 nebo -Sn(Alk)3, kde Alk znamená alky! o 1 až 6 atomech uhlíku, typicky n-butyl a L⁴ znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu.

Odštěpitelnou skupinou L⁴ může být atom halogenu, např. atom bromu.

Vhodným katalyzátorem na bázi přechodného kovu pro použití při této reakci mezi sloučeninami obecného vzorce XIV a XV může být dichlorbis(trifenylfosfin)-paladium(ll) nebo tetrakis(trifenylfosfin)-paladium(O).

Reakce se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, jako Ν,Ν-dimethylformamidu, typicky při vyšší teplotě.

Meziprodukty obecného vzorce XIV je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IV ve svrchu uvedeném významu se sloučeninou obecného vzorce XVI

(XVI) kde Z, L¹ a L⁴ mají svrchu uvedený význam, za podmínek, analogických podmínkám pro reakci mezi sloučeninami obecných vzorců III a IV.

···· · ···

Podle dalšího možného provedení je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I, v němž Z znamená 1-fluorcyklobutyl reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII

(XVH) kde R¹ a R² mají svrchu uvedený význam, s fluoračním činidlem.

Obdobným způsobem je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I, v němž Z znamená 3-fluorcyklobutyl nebo 1-fluorbut.-3-enyi nebo směs těchto látek, reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII

(XVIII) • «

.......... ” *’ ” kde R¹ a R² mají svrchu uvedený význam, s fluoračním činidlem. V případě získání směsi výsledných produktů je možno jednotlivé složky od sebe oddělit obvyklým způsobem, např. chromatografií.

Obdobně je možno získat sloučeniny obecného vzorce I, v němž Z znamená 3,3-difluorcyklobutyl reakcí odpovídající sloučeniny, v níž Z znamená 3-oxocyklobutyl s fluoračním činidlem.

Vhodným fluoračním činidlem pro použití při svrchu uvedených reakcích je fluoriddiethylaminosíry, DAST, při jehož použití je možno reakci uskutečnit mícháním reakčních složek v inertním rozpouštědle? jako dichlormethanu, typicky při teplotě přibližně -78 °C.

Meziprodukty obecného vzorce XVII je možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce IV ve svrchu uvedeném významu se sloučeninou obecného vzorce XIX

kde R¹ a L¹ mají svrchu uvedený význam, za podmínek, analogických podmínkám, popsaným svrchu pro reakci mezi sloučeninami obecného vzorce III a IV.

» « · · ·· · « · · * • · ···· · · · ♦ • · · · ······ · · ·

Meziprodukty obecného vzorce XÍX je možno připravit reakcí cyklobutanonu se sloučeninou obecného vzorce XX

kde R¹ a L¹ mají svrchu uvedený význam a Alk znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, typicky methyl.

Reakce dobře probíhá tak, že se reakční složky zpracovávají působením zdroje fluoridu, např. katalytickým množstvím tetrabutylamoniumdifluortrifenylcínanu, obvykle v inertním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu. ^J

Meziprodukty obecného vzorce XX odpovídají sloučeninám obecného vzorce III, v nichž Z znamená -Si(Alk)3 a je proto možno je připravit postupy, analogickými postupům, popsaným svrchu pro výrobu odpovídajících sloučenin obecného vzorce III.

Sloučeniny svrchu uvedeného obecného vzorce XVIII, které odpovídají sloučeninám obecného vzorce I, v němž Z znamená 3-hydroxycyklobutyl, je možno připravit hydrogenolýzou sloučenin obecného vzorce XXI ··' · 'l£

if kde R¹ a R² mají svrchu uvedený význam.

Reakce se obvykle provádí hydrogenací tak, že se sloučenina obecného vzorce XXI uvede do styku s katalyzátorem hydrogenace v přítomnosti dárce vodíku. Vhodným hydrogenačním katalyzátorem je paladium na aktivním uhlí, s výhodou 10% paladium na aktivním uhlí. Vhodným donorem vodíku je mravenčan amonný, v případě jeho použití se reakce s výhodou provádí v kyselině mravenčí.

Sloučeniny obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu je možno připravit také tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXII se sloučeninou obecného vzorce XXIII

(ΧΧΠΤ) kde Z, R¹ a R² mají svrchu uvedený význam, L⁵ znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu a E znamená skupinu -B(OH)₂ nebo zbytek organozinečnatého reakčního činidla, reakce se provádí v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu.

Odštěpitelnou skupinou ve významu L⁵ je obvykle atom halogenu, např. atom bromu nebo jodu.

V případě, že E znamená skupinu -B(OH)_2i je katalyzátorem na bázi přechodného kovu pro použití při reakce mezi sloučeninami obecných vzorců XXI l a XXIII obvykle tetrakis(trifenylfosfin)paladium(0) a reakce se provádí při vyšší teplotě v přítomnosti fosforečnanu draselného a rozpouštědla, např. Ν,Ν-dimethylformamidu.

V případě, ze E znamená zbytek organozinečnaného reakčního činidla, je možno připravit meziprodukt obecného vzorce XXIII reakcí jodidu. vzorce Z-l s práškovým zinkem, typicky v přítomnosti

1,2-dibromethanu a rozpouštědla, jako Ν,Ν-dimethylformamidu. V tomto případě je katalyzátorem “na bázi přechodného kovu pro použití při reakci mezi sloučeninami obecného vzorce XXII a XXIII s výhodou tris(dibenzylidenaceton)dipaladium(0) a reakce se provádí v přítomnosti tri-2-furylfosfinu a rozpouštědla, jako

Ν,Ν-dimethylformamidu.

Sloučeniny obecného vzorce XXI, které odpovídají sloučeninám obecného vzorce I, v němž Z znamená 3-benzyloxycyklobutyl, je podobně možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce XXII se sloučeninami obecného vzorce XXIV

(.XXIV) • · ···· ···· kde E má svrchu uvedený význam, v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu za podmínek, analogických podmínkám, popsaným svrchu pro reakci mezi sloučeninami obecného vzorce XXII a XXIII.

Meziprodukty obecného vzorce XXII je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IV ve svrchu uvedeném významu se sloučeninou obecného vzorce XXV

kde R¹, L¹ a L⁵ mají svrchu uvedený význam, za podmínek, analogických podmínkám, které byly svrchu popsány pro reakci mezi sloučeninami obecných vzorců lil a IV.

Meziprodukty obecného vzorce XXV, je možno připravit tak, že se'na příslušný prekurzor obecného vzorce XX ve svrchu uvedeném významu působí zdrojem fluoridu, jako tetrabutylamoniumdifluortrifenylcínanem nebo trimethyldifluoridem tris(dimethylamino)síry v přítomnosti reakčního činidla, obsahujícího skupinu L⁵, jako je 1,2dibromtetrafluorethan nebo 1,2-dijodethan.

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Z znamená trifluormethyl, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXII ve svrchu uvedeném významu s jodtrifluormethanem.

• · · · · • ·· · · · · ·

Reakce se provádí v přítomnosti práškové mědi, typicky v zatavené trubici při vyšší teplotě, např. přibližně 80 °C.

Meziprodukty obecného vzorce IV je možno připravit postupy, které byly uvedeny v EP-A-0421210 nebo analogickými postupy.

V případě, že výchozí látky obecných vzorců V, VI, Vlil, IX, XII, XV, XVI a XXIV nejsou běžně dodávány, je možno je připravit pomocí postupů, které budou popsány v příkladové části nebo standardními známými postupy.

V průběhu svrchu uvedených syntetických postupů může být nezbytné a/nebo žádoucí chránit citlivé nebo reaktivní skupiny na některé z reakčních složek. Toho je možno dosáhnout použitím běžných ochranných skupin, tak jak jsou popsány v souhrnné publikaci Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenům Press, 1973, a také T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991. Ochranné skupiny je možno odstranit v jakémkoliv následném stupni při použití obvyklých postupů.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.

Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými inhibitory vazby /³H/-flumazenilu na benzodiazepinové vazné místo lidských receptorů GABA_a, obsahujících podjednotku alfa2 nebo alfa3, k jejíž stabilní expresi dochází v buňkách Ltk.

·· ·· φ φ φ · φ ···· φφφφ ·· φφ ·· • * φφφφ • φ · · · · • · · · · φ · φ φ φφφφ φ· φφ φφ

Reakční činidla

- Fyziologický roztok chloridu sodného s fosfátovým pufrem, PBS.

- Pufr k provedení zkoušek, obsahující 10 mM dihydrogenfosforečnanu draselného, 100 mM chloridu draselného při pH 7,4 a při teplotě místnosti,

- /³H/-flumazenil, 18 nM pro buňky alfa1beta3gamma2, 18 nM pro buňky alfa2beta3gamma2 a 10 nM pro buňky alfa3, beta3, gamma2 v pufru k provedení zkoušek.

- Flunitrazepam 100 mikroM v pufru k provedení zkoušek.

- Buňky, resuspendované ve zkušebním pufru (1 plotna na 10 ml).

Oddělení buněk

Buňky se oddělí od supernatantu. Přidá se přibližně 20 ml PBS. Buňky se uloží do zkumavky pro odstředivku s objemem 50 ml. Postup se opakuje s dalšími 10 ml PBS, aby bylo zajištěno odstranění většiny buněk. Suspenze buněk se pak odstředí 20 minut při 3000 otáčkách za minutu a popř. se zmrazí. Odstředěné buňky se uvedou do suspenze v 10 ml pufru, na toto množství pufru se užijí buňky z jedné plotny 25 x 25 cm.

Provedení zkoušky

Zkoušku je možno uskutečnit na plotnách z 96 hlubokými vyhloubeními nebo ve zkumavkách. Při provedení ve zkumavkách obsahuje každá zkumavka následující složky:

- 300 mikrolitrů pufru pro provedení zkoušky,

- 50 mikrolitrů /³H/-flumazenilu, konečná koncentrace pro buňky alfa1beta3gamma2 je 1,8 nM, pro buňky alfa2beta3gamma2, je 1,8 nM a pro buňky alfa3beta3gamma2 je 1,0 nM.

- 50 mikrolitrů pufru nebo rozpouštědla jako nosného prostředí, např. 10 % DMSO v případě, že se sloučeniny rozpouštějí v celkovém množství 10 % DMSO, zkoumaná látka nebo flunitrazepam ke stanovení nespecifické vazby v konečné koncentraci 10 mikroM,

- 100 mikrolitrů buněk.

Zkušební vzorky se inkubují jednu hodinu při teplotě 40 °C, pak se materiál zfiltruje při použití přístroje Tomtec nebo Brandel a filtru GF/B, načež se materiál promývá 3krát 3 ml ledově chladného pufru pro provádění zkoušek. Filtry se vysuší a radioaktivita se prokazuje pomocí kapalinové scintiiace. Předpokládané hodnoty pro úplnou vazbu jsou 3000 až 4000 dpm celkem a méně než 200 dpm v případě nespecifické vazby při použití kapalinové scintiiace nebo 1500 až 2000 dpm celkem a méně než 200 dpm pro nespecifickou vazbu v případě, pevné scintiiace při použití prostředku meltilex. Parametry vazby se stanoví nelineární analýzou regrese nejmenších čtverců, ze získaných hodnot je možno vypočítat inhibiční konstantu K, pro každou zkoumanou látku.

Sloučeniny, které jsou uvedeny v následujících příkladech, byly podrobeny svrchu popsaných zkouškám. Všechny tyto látky mají hodnotu Kj pro náhradu /³H/-flumazenilu na podjednotkách alfa2 a/nebo alfa 3 lidského receptoru GABAa velikosti 100 nM nebo nižší.

• 9 ··

3Z

P_ř_í_k_l_a_d_y___E_T_2_Z_®_É_®_D_í___v_2_ni_á_l_e_z_u

Přikladl)

Příprava 7-cyklobuty 1-3-(2-f luorf enyl )-6-(2-me thy 1-2H-1,2,4 triazol-3-yl-nie thoxy )-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

Stupeň a)

Příprava 3,6-dichlor-4-cyklobutylpyridazinu

Ku suspenzi, připravené na suspendováním 50,0 g, ( 0,34 molu), 3,6-^dichlorpyridazinu do 1,25 litru vody, bylo opstpně přidáno 53,60 ml,, (1,00 mol ),. koncentrované kyseliny sírové, a ku vzniklé směsi bylo po vyhřátí na teplotu 70,0°C, ( vnitřní teplota ), přidáno 35,30 ml, (0,37 molu), cyklobutankarboxylové kyseliny.

Poté byl ku reakční směsi přidán roztok, získaný rozpuštěním 11,40 g, (0,07 molu), dusičnanu stříbrného,, ve 20,0 ml vody tak, že přidávání probíhalo během cca 1,0 minuty, přičemž se reakční směs mléčně zskalila. Potérbyl ku směsi přidán roztok, získaný rozpuštěním 230,0 g, ( 1,00 mol ), persíranu amonného, ve 0,63 litrech vody tak, že přidávání probíhalo během 20,0 - 30,0 minut. Při této operaci vnitřní teplota reakční smě si vystoupila ná cca 85,0°C_ř a vznikla lepivá sraženina.

Poté, co bylo přidávání výše zmíněného roztoku ukončeno, byla reakční směs míchána ještě dalších 5,0 minut, a poté byla ochlazena na teplotu místnosti.

Poté, co byla reakční směs nalita na led, a zalkalizována s koncentrovaným vodným amoniakem, přičemž bylo přidáváno ku směsi potřebné množství ledu tak, aby se teplota reakční směsi

·· ·· ·· »· ·» ·· • · · · ···· · · · · • · · fe · » · · · · * · · · »···*· · · · • · · φ · · φ φ φ ·*«· ···· ·Φ ·· ·· 99 udržovala nižší než 1O,O°C.

Vodná reakční směs byla extrahována 3x s dichlormethanem, a po oddělení organické a vodné fáze byly spojené extrakty vysušeny se síranem hořečnatým, zfiltrovány, a odpařeny.

Bylo získáno 55,70 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,. ve formě látky olejovíté konzistence, ve výtěžku 82,0%.

H—NMR,. (01)01^),( spektra nukleární magnetické rezonance), naznačují kontaminaci produktu s cca 5%J 4,5-dicyklobutylové sloučeniny. Přesto byl takto získaný materiál použit v dalším Stupni b), bez jakéhokoliv dalšího čištění.

Analytické údaje v nadpise uvedené, žádané sloučeniny : ¹H-NMR, ( 360 MHz, dg-DMSO ):

delta, 1,79 - 1,90, ( 1H, m. ), 2,00 - 2,09, OH, m. ), 2,18 - 2,30, ( 2H, m. ), 2,33 - 2,40, ( 2H, m. ), 3,63 - 3,72, ( 1H, m. ), 7,95, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺): (ES⁺) = elektronová ionizace m/e, 2O3,/MH/⁺, 2O5,/MH/⁺, 207,/MH/⁺;

Stupeň b)

Příprava 6-chlor-7-cyklobuty1-3-(2-fluorfeny1)-1,2,4- triazol/4,3-b/- pyridazinu

Směs, připravená smícháním 3,00 g, ( 14,70 mmolu)J 3,6 dichlor-4-cyklobutylpyridazinu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), dále 3,00 g, ( 19,50 mmolu), 2-fluorbenzhvdražidu, a 3,00 g, ( 21,80 mmolu), triethylflfl fl· »· ·· »* ·· fl··* ···· · * · · • · «flflfl «flflfl • · · · fl flflfl flfl flfl · • · flfl · · · · · • flflfl flfl·· flfl flfl flfl flfl aminu.hydrochloridu, ve 50,0 ml, p-xylenu, byla za stálého míchání zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, v proudu dusíku,, po dobu 20,0 hodin.

Poté, co byl8 vzniklá reakční směs ochlazena, byL·/ těkavé složky za vakua odstraněny, a zbytek byl vytřepán mezi dichlormethan a vodu. Po oddělení vodné a organické ráze byla vodná vrstva zalkalizována pomocí pevného uhličitanu draselného,, a v této fázi byl také odstraněn filtrací 'tmavě zbarvený, nerozpustný; materiál,. 8 vodná vrstva byla následně extrahována 2x s dichlormethanem.

Po oddělení organické a vodné fáze byly spojené extrakty vysušeny se síranem horečnatým, a po zfiltrování byly odpařeny. Vzniklý zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : dichlormethan,, ( 20,0% až 30,0% ), jako elučního činidla.

Bylo získáno 2,20 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě slabě hnědě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 49,0%.

Analytické údaje v nadpise uvedené, žádané sloučeniny :

¹H-NMR„ ( 250 MHz,. CDCl^):

delta,, 1,85 - 2,08„ (' 1H, m. ), 2,08 - 2,30, ( 3H, m. ), 2,38

- 2,64, ( 2H, m. ), 3,62 - 3,84, ( 1H,. m. ), 7,19 - 7,46, ( 2H, m. ), 7,46 - 7,67,. ( 1H, m. ), 7,80 - 7,96, ( 1H, m. ),

7,99, (1H, s. ).

« ΐ·

Hmotnostní spektrometrie, ,(’ES ): m/e, 303,0, /MH/⁺, 305,0, /MH/⁺

Stupeň c) • · βό' ··

• · · ··· · · e e 6 · « 9 · · · * · « · *

Příprava 7-cyklobutvl-3-( 2-f luorf enyl )-6-( 2-methyl-2H-1,2,4triazol-3-yl-methoxy )-1,2,4- triazol-/4,3-b/-pyridezinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,123 g, ( ( 1,09 mmolu), ( . 2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanolu, ( získaného postupem, popsaným v rámci Evropského patentu, (EP-A-421.210 ), ve 15,0 ml, Ν,Ν-dimethylformamidu, bylo přidáno 0,044 g, (1,10 mol ekv. ), hydridu sodného, ( ve formě 60%ní olejové disperze), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnost ti,, po dobu 30,0 minut.

Poté byl ku směsi přidán roztok, získaný rozpuštěním 0,30 g, ( 0,99 mmolu),, 6-chlor-7-cyklobuty1-2-(2-fluorfenyl)-1,2,4triazol-/4,3-b/-pvridazinu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), ve 15,0 ml, Ν,Ν-dimethylformamidu, a tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.

Poté byla reakční směs naředěna se 100,0 ml, vody, a tato vodná forma směsi byla 4x extrahována vždy se 100,0 ml, dichlor methanu. Po oddělení vodných a organických fází byly spojené extrakty vysušeny se síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny.

Vzniklý zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi 2#ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,294 g, žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve výtěžku 78,0%.

¹H-NMR, ( 250 MHz, GDCl^):

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺): 380,0, /MH/⁺J • · · · ·

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

C 60,15, H 4,78, N 25,84, %

C 60,21, H 4,77.,. N 25,66, % ^C19^H18^FN7° ^: Vypočteno : Nalezeno :

2)

Příprava 7-cyklobutyl-3-(2-fluorfenyl)-6-( 1-methyl-1H-1,2,4triszol-3-yl-methoxý)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci předcházejícího Příkladu 1), Stupně a), b), a č), bvla pripravene žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, še místo (2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanolu, byl ve Stupni c), použit (1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanol, připravený postupem, popsaným v Evropském patentu, (EP-A-421.210 ).

Analytické údaje v nadpise uvedené, žádané sloučeniny :

¹H-NMR, ( 360 MHz, dg-DMSO ):

delta, 1,74 - 1,87, ( 1H, m. ), 1,94 - 2,08, ( 1H, m. ), 2,14

- 2,34, ( 4H, m. ), 3,50 - 3,64, ( 1H, φ. ), 3,87, (3H, s. ), 5,30, ( 2H, s. ), 7,41 - 7,51, ( 2H, m. ), 7,62 - 7,70, ( 1H, m. ), 7,96 - 8,03, ( 1H, m. ), 8,14, ( 1H, s. ), 8,50, ( 1H,

s. ).

Hmotnostní spektrometrie, (ES⁺): m/e, 380,0,/MH/ *

• 999 9 9 9 9

Př í kla d 3)

Příprava 7-cyklobuty1-3-(3- fluorfenyl)-6-(2-methy1-2H-1,2,4triazol-3-yl-methoxy )- 1,2,4- triazol- /4,3-b/-pyridazinu

Analogickými postupy, popsanými v rámci Příkladu 1), Stupně a), b), a c), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloui čenina, s tím rozdílem, že místo 2-fluorbenzhydrazidu, byl ve

Stupni b), použit 3-fluorbenzhydrazid* i?

Analytické údaje v nadpise uvedené, žádané sloučeniny :

¹H-NMR,, ( 250 MHz, dg-DMSO ):

delta, 1,74 - 1,90, ( 1H, m. ), 1,94 - 2,12, ( 1H, m. ),

2,12 - 2,36, ( 4H, m. ), 3,51 - 3,69, ( 1H, m. ), 3,93, ( 3H, a. ), 5,70, ( 2H, s. ), 7,36 - 7,47, ( 1H, m. ), 7,62,7,72, ( 1H, m. 8,00, ( 1H, s. )', 8,14 - 8,32, ( 3H, m.).

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺): m/e, 380,0, /MH/⁺*

Příklad 4) fe Příprava 7-cyklobuty1-3-(4-fluorfenyl)-6-(2-methy1-2H-1,2,4triazol-3-yl-methoxy)- 1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1), Stupně a), b), a c), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo 2-fluorbenzhydrazidu,. byl ve Stupni b), použit 4-fluorbenzhydrazid.

Analytické hodnocení v nadpise uvedené, žádané sloučeniny :

···· ····

H-NMR, ( 250 MHz, dg-DMSÓ ):

delta, 1,98 - 2,12, 1H, _m. ), 2,18 - 2,32, ( 1H, m. ), 2,32 - 2,55, ( 4H,/m. ), 3,72 - 3,90, (1H, m. ), 4,17, t 3H, s. ), 5,90, ( 2H, a. ),. 7,62 - 7,76,. ( 2H, m. ), 8,27, ( 1H, s. ), 8,40,., ( 1H_r a. ), 8,64 - 8,74,, ( 2H, m. ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES ):

m/e, 380,0, /MH/ ;

Příklad 5).

Příprava 7-cyklobutvl-3-(2,4-difluorfenyl)-6-(2-me thy 1-2H-1,2,4triazol-3-yl-methoxy) - 1,2,4- triazol-/4,3-b/- pyridazinu

Analogickými postupy, popssnými výše v rámci Příkladu 1), Stupně a), b), a c), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo 2-fluorbenzhydrazidu, byl ve Stupni'b), použit 2,4-difluorbenzhydrazid.

Analytické údaje v nadpise uvedené, žádané sloučeniny :

¹H-NMR, ( 250 MHz, dg-DMSO ):

delta, . 1,72 - 1,90, ( 1H, m. ), 1,90 - 2,12, ( 1H, m. ),

2,12 - 2,36, ( 4H, m. ), 3,50 - 3,68, ( 1H, m. ), 3,82, ( 3H, s. )_ř 5,50, (2H, a. ), 7,30 - 7,42, ( 1H, m. ), 7,52,

- 7,64,. (1H, m. ), 7,83 - 8,12, ( 2H, m. ), 8,20, ( 1H,. a. ). Hmotnostní spektrometrie, (ES⁺): m/e, 398,0,. /MH/⁺J

• · • ·

5?

Přikládá)

Příprava 7-cyklobuty1-3-(3,5-difluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,

4-triazol-3-yl-me thoxy )-1,2,4-triszol-/4,3-b/-pyridazinu • · ····· ·· · β β β 6 β β Ο * · ·· · · · ·

Stupene) * . Příprava 3-chlór-4-cyklobutyl-6-hydrazinpyridazinu

Směs, připravená smícháním 10,00 g, ( 0,049 molu), 3,6dichlor-4-cyklobutylpyridazinu, a 14,0 ml, ( 0,30 molu), hy- . drazin.hydrátu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem, ve 125,0 ml, dioxanu, po dobu 24,0 hodin. .

Poté, co byla reakční směs ochlazena, byl žádaný izomer ze směsi krystalizován, 8 poté byl izolován filtrací.

Bylo získáno 4,80 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 49,0%.

¹H-NMR_ř ( 250 MHz, .d₆~DMSO ):

delta,. 1,68 - 1,86, ( 1H, m. ), 2,00 - 2,,11,. ( 3H, m. ),

2,29 - 2,38, (2H, m.. ), 3,52 - 3,61, ( 1H, m. ), 4,35 , ( 2H, š. ), 6,99, ( 1H, s. ), 8,06,. (1H„ š. ).

Hmotnostní spektrometrie, (ES⁺): m/e,, 198, /MH/⁺,200,/MH/⁺* «

Stupeň b)

Příprava N-(6-chlor-5-cyklobutylpyridazin-3-yl)-N'- (3,5—di— fluor-benzyliden)- hydrazinu • « · · · · ···· • · · · ····*· ·' · · • · ·· · · · · · ···· ···· '·· ·· ·· ·*

LfO

Směs, připravená smícháním 0,502 g, ( 2,53 mmolu), 3chlor-4-cyklobutyl-6-hydrazinpyrid82inu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), a 285,0 ml, ( 2,78 mmolu),, 3,5-difluorbenzaldehydu, byla míchána sr 10,0 ml, 0,2M roztoku kyseliny chlorovodíkové, po dobu 2,0 hodin.

Vzniklý produkt byl poté izolován filtrací_r a vysušen. Bylo získáno 0,81 g,, žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 99,0%.

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺): 323,O/MH/⁺; 325,0,/ΜΗ/⁺ζ

Stupene)

Příprava 6-chlor-7-cyklobutyl-3-(3,5-difluorfenyl)-1,2,4-triazol /4,3-b/-pyridazinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,816 g, ( 2,53 mmolu ), N-(6-chlor-5-cyklobutylpyridazin-3-yl)-N-(3,5-difluorbenzy liden)-hydrazinu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b)·, ve 35,0 ml, ethanolu, byla přidána po kapkách směs, získaná smícháním 3,423 g, ( 12,66 mmolu), chloridu železitého, v 15,0 ml, ethanolu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 70,0°C.

Po uplynutí 3,0 hodin byla reakční směs vytřepána mezi 250,0 ml, dichlormethanu,. a 250,0 ml, solanky. Po oddělwní organické a vodné fáze byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým, zfiltrována, a odpařena. Vzniklý zbytek byl přečištěn.chromatografií na silikagelu^ za použití směsi ethylacetát : hexan, jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,51 g, žádaného, v nadpise uvedeného pvridazinu,, ve výtěžku 63,0%.

• · • ·

¹H-NMR, ( 250 MHz, GDC1₃ ·) t delta, 1,84 - 2,08, ( 1H, m. ), 2,08 - 2,36, ( 3H-, m. ),

2,42 - 2,,68,.( 2H, m. ) , 3,,65 - 3,87,_: ( 1H, m. ), 6,88 7,06,, (1H, m. ),. 8,01,, ( 1H, s. )„ 8,04 - 8,21, ( 2H, m. ).

Hmotnostní spektrometrie,(RS⁺): 321,O,/MH/⁺, 323,0,/MH/⁺J

Příprava 7-cyklobutyl-3-( 3,5-difluorfenyl)-6-(2-methvl-2H-1, 24- triazol-3-y1-methoxy )-. 1,2,4-tri.azol-/4,3-b/- pyridazinu

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 0,099 g_ř ( 0,879 mmolu),, ( 2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanolu, ( získaného za použití postupů, popsaným v rámci Evropského patentu, (EPA-421.210. ), ve 15,0 mlj N,N-dimethylformsmidu, bylo přidáno 0,035 g, hydridu sodného, ( ve formě 60%ní olejové disperze ), ( 1 ,10, mol.ekviv. ), a vzniklá reakční aanps byla míchána při teplotě místnosti, po dobu 30,0 minut.

Poté byl ku reakční směsi přidán roztok, získaný rozpuštěním 0,256 g, ( 0,799 mmolu), 6-chlor-7-cyklobutyl-3-(3,5-difluorfenyl )-1,2,4 - triazol-/4,3-b/-pyridazinu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), ve 15,0 ml, * . N,N-dimethylformamidu, a tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.

• Poté byla směs neředěna se 100,0 ml, vody, a tato vodná forma směsi bylá extrahována 4x vždy se 100,0 ml, dichlormethanu. Po oddělení organické a vodné fáze, byly spojené orhsnické extrakty vysušeny se síranem sodným, zfiltrovány, a odpařeny.

Vzniklý zbytek byl přečištěn chromatografií ns silikagelu, za použití směsi 3%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla.

·' · • e ee e © ® ¢- &

···· ···· ·· «· ·· ·♦

Bylo získáno 0,120 g, žádaného, v nadpise uvedeného produktu,, ve výtěžku 38,0%.

¹H-NMŘ_r ( 360 MHz,. CDC^): ‘ delta, 1,86 - 2,02, ( 1H, m. ), 2,08 - 2,25,, ( 3H, m. ),

2,32 - 2,46„ ( 2H„ m. 3,56 - 3,70,. ( 1H, m. ), 4,01 , ( 3H, s. ), 5,64, ( 2H,. s. ), 6,92 - 7,01, ( 1H, m. ), 7,90, ( 1H, s. ), 7,94, ( 1H, s. ),_: 8,03 - 8,12, ( 2H, m. ).

Hmotnostní spektrometrie_t (ES⁺): m/e,, 398,0,/MH/⁺J

P ř í k 1 a d 7)

Příprava 3-( 2,4- difluorfenyl)-7-( 1-methylcyklobutyl )-6( 2-methyl-2H- 1,2,4- triazol-3-yl-methoxy)- 1,2,4-triazol/4,3-b/-pyridazinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň a), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo cyklobutankarboxylové kyseliny, byla ve Stupni a), použita 1-methylcyklobutankarboxylová kyselina , ( viz odborný časopis Journal of Organometallic Chemistry,, 352,, 263 - 272, /1988/, a dále analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 6), Stupně a), b), a c), ad), s tím rozdílem, že místo 3,5-difluorbenzaldehydu, byl ve Stupni b), použit 2,4-difluorbenzaldehyd.

Analytické údaje v nadpise uvedené, žádané sloučeniny :

¹H-NMR, ( 360 MHz, CDCl-j):

• ·

1,92,, ( 1H, m. ), 2,04 2H, m. ), 3,88, ( 3H, s.

2H, m. )„ 7,74, ( 1H, s. ), ·' · • · ··«····· ·· fe

delta, 1,52,	( 3H, a. ),	1,78 -
2,26, ( 3H, nu	\ 2,34 -	2,46, (
5,47, ( 2H, s.	),. 7,00 -	7,15, (
7,83 - 7.,93,. (	2H,. m. ).
Hmotnostní spektrometrie,	(ES+):

m/e, 412,0, /MH/⁺;

Příklad 8)

Příprava 7-cyklobuty1-3-(3,4-difluorfenyl)-6-(2- methyl-2H1,2,4 - triazol-3-yl- methoxy)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1), Stupeň a), a Příkladu 6), Stupně a), b), c), a d), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo 3,5-difluorbenzaldehydu, byl ve Stupni b), použit 3,

4-difluorbenzaldehyd.

Analytické údaje v nadpise uvedené, žádané sloučeniny :

¹H-NMR, ( 360 MHz, CDC1₃):

delta, 1,86 - 2,00, ( 1H, m. ), 2,06 - 2,24, ( 3H, m.. ),

2,30 - 2,46, ( 2H, m. ), 3,57 - 3,70, ( 1H, m. ), 4,Ό0 , ( 3H, s. ), 5,62, ( 2H, s. )., 7,32 - 7,40, ( 1H, nu ), 7,90, ( 1H, s·. ), 7,96, ( 1H, s. ), 8,20 - 8,80, ( 1H, nu ), 8,32 8,40, ( 1H, nu )· + + Hmotnostní spektrometrie,(ES ): m/e, 398,0, /MH/ *

P ř í k 1 a d 9)

Příprava 7- cyklobuty1-3-( 2,3-difluorfenyl)-6-( 2-methyl-2H1,2,4- triazol-3-yl-methoxy)-1,2,4- triazol-/4,3-b/-pyridazinu

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1), Stupeň a), a Příkladu 6), Stupeň a), b), c), 8 d), byle připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, ge místo 3,5-difluorbenzaldehydu, byl ve Stupni b), použit 2,3difluorbenzaldehyd.

Analytické údaje v nadpise uvedené, žádané sloučeniny :

¹H-NMR_P ( 360 MHz,, CHC^):

delta, 1,86 - 1,98, ( 1H, m. ), '2,04-2,24, ( 3H, m. ),

2,30 - 2,44, ( 2H, m. ), 3,58 - 3,70, ( 1H,. m. ), 3,90 , ( 3H, a, ), 5,50,.. ( 2H, a. ), 7,26 - 7,34, ( 1H, m. ),

7,34 - 7,46,, ( 1H„ m. ), 7,62 - 7,80, ( 1H, nu ), 7,88, ( ÍH, a* ),, 7,92,. ( 1H, a. ).

Hmotnostní spektrometrie, (ES⁺): m/e, 398,0, /MH/⁺J

Příklad 10)

Příprava 7-cyklobutyl-3-(2,6- difluorfenyl)-6-(2-methyl-2H1,2,4-triazol-3-yl-methoxy)-1,2,4- triazol-/4,3-b/- pyridazinu

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1), Stupeň a), a Příkladu 6), Stupně a), b), c), a d), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo 3,5-difluorbenzaldehydu, bvl ve Stupni b), použit 2,6 -

• · · « · · «

AT difluorbenzaldehyd.

Analytické údaje v nadpise uvedené, i* žádané sloučeniny :

¹H-NMR„ ( 360 MHz, CDCl ):

delta, 1,86 - 1,96, ( 1H, m. ), 2,04 - 2,24_r ( 3H, m. ),

2,30 - 2,42,. ( 2H, m. ), 3,56 - 3,68, ( 1H, m. ), 3,84 , ( 3H,. s. ), 4,52,, ( 2H, s. ), 7,08 - 7,16, ( 2H, m. ), 7,55 - 7,60,, ( 1H,. m. ), 7,88, ( 2H, m. ).

Hmotnostní spektx-ouie tris, (

0« n /5SP/ ·

J f J

Příklad 11)

Příprava 7-cyklobuty1-3-( 2,5- difluorfeny1)-6-(2-methy1-2H1,2,4- triazol- 3-yl-methoxy)-1,2,4- triazol-/4,3-b/-pyridezinu

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1), Stupeň a), a Příkladu 6), Stupně a), b), c), a d), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo 3,5-difluorbenzaldehydu,_: byl ve Stupni b), použit 2,5difluorbenzaldehyd.

Analytické údaje v nadpise uvedené, žádané sloučeniny :

¹H-NMR, ( 360 MHz, CDCl^:

delta, 1,86 - 1,98, ( 1H, m. ), 2,04 - 2,24,_; ( 3H, m. ),

2,30 - 2,46,. ( 2H, m. ), 3,56 - 3,70, ( 1H, m. ), 3,90, ( 3H, s. ), 5,48, ( 2H, s. ), 7,20 - 7,30, ( 2H, m. ),

7,60 - 7,68, ( 1H, m. ), 7,88, ( 1H, a. ), 7,92, (1H, s.).

'9 · ♦ 9 · ·' 9 4· »' 9 9 9' • · · · · · · 9 9 ♦ • · · · »····· 9 · 9 • 9 99 β .β © β » ·«>····· 99 ·» 9 9 99

Hmotnostní spektrometrie,(ES ):

m/e, 398,0, /ΜΗ/ ;

Příklad 12)

Příprava 3-(2,4-difluorfenyl)-7-(1-methylcyklohexyl)«=6-(2~ methyl-2H-1,2,4- triazol-3-yl-methoxy)-1,2,4 - triazol-/4,3-b/oyridaziriu

S t u p e ň a)

Příprava 3,6-dichlor-4-(1 - methylcyklohexyl)- pyridazinu

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 10,00 g, ( 87,00 mmolu)_ř 3,6-dichlorpyridazinu, ve 250,0 ml, vody, bylo přidáno 10,70 ml, ( 0,20 molu), koncentrované kyseliny sírové, a vzniklá reakční smés byla zahřívána na teplotu 70,0°C.

Poté, po přidání 9,67 g, ( 88,00 mmolu), kyseliny 1-methyl cyklohexankarboxvlové, byl přidán během 1,0 minuty roztok, získaný rozpuštěním 2,30 g, ( 13,50 mmolu), dusičnanu stříbrného, v 5y0 ml, vody, a následně, během 20,0 minut, byl přidán roztok, získaný rozpuštěním 45,60 g, ( 0,20 molu), persíranu amonného, ve 95,0 ml, vody.

Poté, po úplném dokončení výše popsané operace, byle reakční směs míchána dalších 5,0 minut, a poté byla ochlazena na teplotu místnosti. Poté, po ochlazení na teplotu 0°C, pomocí lázně obsahující směs ledu a vody, byla reakční směs zalkalizována koncentrovaným vodným roztokem amoniaku, (vnitřní teplpta byla nižší jak 10,0°C ), a vodná forma směsi byla extrahována 3x vždy se 350,0 ml dichlormethanu.

*· ·· » · ♦ ·

Po oddělení organické a vodné fáze,, byly spojené organické extrakty promyty se 350,0 ml, solanky, a po vysušení se síranem horečnatým, byly zfiltrovány a odpařeny.

Vzniklý zbytek byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi 0,0 až 5%ního ethylacetátu v dichlormethanu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 5,93 g, žádaného, v nadpise uvedeného produktu.

^H-NMR,. ( 250 MHz, ODCl^):

delta,_; 1,33 - 1,74, ( 6H, m. ), 1,43, ( 3H, s. ), 1,80 1,96, ( 2H, m. )„ 1,97 - 2,12,. ( 2H, m. ) , 7,49,. ( 1H, s. ). Hmotnostní spektrometrie, (ES⁺): m/e, 249,0/MH/⁺, . 245,/MH/⁺;

S t u p e ň b)

Příprava 6-Chlor-3-( 2,4-difluorfeny1)-7-(1- methylcyklohexyl)1,2,4- triazol-/ 4,3-b/- pyridazinu

Směs, připravená smícháním 1,29 g, (5,27 mmolu)J 3,6 dichlor-4- (1-methylcyklohexyl)- pyridazinu,. ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), dále 1,72 g, ( 10,00 mmolu), hydrazidu kyseliny 2,4-difluorbenzoové, a 1,09 g, ( 7,90 mmolu), triethylaminu.hydrochloridu, ve 5,0 ml, pxylenu, byla míchána a zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0 hodin.

Poté, co byla reakční směs ochlazena, byly těkavé složky za vakua odstraněny, a vzniklý zbytek byl vytřepán mezi 100,0 ml, dichlormethanu, a 100,0 ml, vody, a 100,0 ml, hydrogenuhličitanu sodného. Nerozpustné pevné složky byly ze směsi odstraněny filtrací.

Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná vrstva extrahována dále vždy 2x se 100,0 ml, dichlormethanu,_;a po oddělení organické a vodné fáze, byly spojené organické extrakty vysušeny se síranem hořečnatým, zfiltrovány, a odpařeny.

Vzniklý zbytek byl přečištěn chromatografiί ns silikagelu, za použití směsi 0,0% až 25,0%ního ethylacetátu v dichlormethanu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,74 g, žádaného, v nadpise uvedeného produktu.

¹H-NMR, ( 250 MHz„ GDC1₃):

delta, . 1,34 - 1,74, ( 6H, m. ), 1,50, ( 3H,. s. ), 1,90 2,15,, ( 4H,_; m. 7,01 - 7,14, ( 2H, m- ) _t, 7,87 - 7,98, ( 1H, m. ),. 8,18, ( 1H, g. ).

Hmotnostní spektrometrie, (ES⁺): m/e, 365,O,/MH/⁺,363,O/MH/⁺·

Stupeň c)

Příprava 3-( 2,4-difluorfenyl)-7-(1-methylcyklohexyl)-6-(2methyl-2H-1,2,4- triazol- 3-yl- methoxy)-1,2,4- triazol-/4, 3-b/- pyridazinu

Ku roztoku,- připravenému rozpuštěním 37,00 mg, ( 0,33 mmolu), (2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanolu, ( připraveného postupem, popsaným v rámci Evropského patentu, (EP-A-421.210 ), v 5,0 ml,, bezvodého N,N-di®gthylformamidu, bylo za stálého míchání a při teplotě místnosti, přidáno v atmosféře dusíku, 13,00 mg, ( 0,33 mmolu),_t hydridu sodného, ve formě 60%ní olejové disperze.

Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána po dobu 30,0 minut,, bylo k ní přidáno 100,0 mg, ( 0,275 mmolu ), 6-chlor• 9 • ' · 9' • · · ···· ··»· • 9 9 9 9·· •9 99 99

lh

-3-( 2,4-difluorfenyl)-7-( 1- methylcyklohexy1)-1,2,4- triazol /4,3-b/-pyridazinu, získaného v rámci předcházejícího, výše po psaného Stupně b), ve 3,00 ml, Ν,Ν-dimethylformamidu, a tato směs byla míchána po dobu delších 60,0 minut.

Poté byla reakce zastavena přidáním 20,0 ml, vody, a rpakěníjsměs byla míchána po dobu dalších 60,0 minut. Vzniklá vysrážená pevná látk£ byla izolována filtraci, a poté. byla promyta s vodou.

Pevná látka byla rozpuštěna ve 20,0 ml, dichlormethanu, poté zfiltrována,., a odpařena.

Vzniklý zbytek byl překrystalizován ze směsi ethylacetát hexan,, a bylo získáno 38,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny..

Teplota táni : 196,0°C^· ¹H-NMR,. ( 360 MHz, CDCl-p:

delta, 1,32,. ( 3H, s. ), 1 ,33 - 1 ,66,. ( 6H, m. ), 1,72 1 ,81,, (2H, m. ), 1,93 - 2,03, ( 2H, m. ), 3,87, ( 3H, s. ), 5,5O,_: ( 2H, s. ), 7,00 - 7,14, ( 2H, m. ), 7,83 - 7,90,, ( 1H m. ), 7,91, ( 1H, s. ), 8,00, ( IH, s. ).

Hmotnostní spektrometrie_r (ES⁺): m/e, 440,0, /MH/⁺J

Analytické hodnocení sloučeniny sumárního vzorce

C 60,13, H 5,27, N 22,31, %

OC 59,74, H 5,23, N 22,10, % ^C22^H23^F2^N7° Vypočteno : Nalezeno :

Příklad

13) flfl - flfl flfl ·♦ flfl '·· 'fl fl «' fl · fl ·' fl 'fl fl fl · fl · flflfl· · · · I fl: · fl¹ A · flflfl fl fl · '· fl · flfl flflfl·· • flflfl ‘fl··· ·· flfl flfl flfl n H F N 0 ^C22 23 27 Vypočteno : Nalezeno

Příprava 3-/ 2,4-difluorfenyl)-7-( 1-methylcyklohexýl)-6-(1methyl-1H-1,2,4-triazol-3-*yl-methoxy )— 1,2,4- triazol-/4,3-b/pyridazinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 12), Stupeň c)_f byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,. s tím rozdílem, že místo (2-me.thyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)methanolu,; byl použit (1-methyl-lH-1,2,4-triazol-3-yl )-methanol, ( připravený postupem, popsaným v rámci Evropského patentu,, ( EP-A-421.210 ).

Analytické údaje v nadpise uvedené, žádané sloučeniny :

Teplota tání : 156,O°CJ ¹H-NMŘ,_; ( 360 MHz,. CDC1₃): .

delta, 1,36,. ( 3H,. s. ), 1,37 - 1 ,66,. ( 6H, m. ), 1,74 - 1,84, ( 2H,. m. ), 1,99 - 2,10, ( 2H, m. ), 3,93, ( 3H, s. ),

5,44, ( 2H,_; s. ), 6,99 - 7,11, ( 2H,. m. ),. 7,96, ( 1H,. s. ),

7,97 - 8,03,_; ( 1H, m. ), 8,04, ( 1H,. s. ).

Hmotnostní spektrometrie,( ES⁺): m/e , 440,0, /MH/ *

Analytické hodnocení sloučeniy dle sumárního vzorce

C 60,13, H 5,27, N 22,3.1 , %

C 60,48, H 5,08_r N 22,39,_; %

Příklad

14) e φ φ φ ίφ φ

ΦΦΦΦ φ φ φ φ <57

Příprava 7-cyklobuty1-3-(2-fluorfenyl)- 6- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl-methoxy)- 1,2,4- triazol- /4,3-b/- pyridazinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň c), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo ( 2-methy1-2H-1,2,4- triazol-3-yl )methanolu, byl použit ( 1-methy1-1H-pyrazol-3-yl)-methanol, připravený postupem, popsaným v rámci Evropského patentu, (EPA- 91.130 ).

Analytické údaje v nadpise uvedené, žádané sloučeniny :

Teplota tání : 184,0 - 186,0°CJ ( 360 MHz, DMSO Ί : -delta, 1,80, ( 1H, m. ), 1,99, ( 1H, m. ), 2,18, ( 4H, m. ),

3,55, ( 1H, m. ),/ 3,83, ( 3H, a. ), 5,23, ( 2H, s. ), 6,25 , ( 1H, s. ), 7,44 - 7,51, ( 2H, _m. ),. 7,65, ( 2H, m. ), 7,99 , ( 1H, m. ), 8,18, ( 1H, a. ).

Hmotnostní spektrometrie, (ES⁺): m/e, 379,0, /MH/⁺J

Analytické hodnocení sloučeniy dle C_2OH₁₉FN₆O. 0,2 H₂0:

sumárního vzorce

Vypočteno

Nalezeno

C 62,88, C 62,81,

H 5,12 H 4,69

N 22,00, % N 21,68,. %

Příklad 15)

I

Příprava 7-cyklobuty1-3-( 2-fluorfenyl)-6-(5-methylisoxazol3-yl-methoxy)- 1,2,4- triazol-/4,3-b/- pyridazinu • · · 9 9 9 · 9 9 ♦ • · 9 9 999999 99 ·

9 99 9999·

9999 9999 ·· 99 9 · · 99

S2

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň, α.), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,, s tím rozdílem, že místo (2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)methanol, byl jako výchozí materiál použit (5-methyíisox8zol 3-yl)-methanol.

Analytické údaje v nadpise uvedené_ř žádané sloučeniny :

Teplota tání : 15O,O°C;

1h-NMR,_; ( 360 MHz, CDC1₃):

delta,, 1,92, ( 1H,. m. ), 2,16, (3H, m. ), 2,40, (2H,, m. ), 2,44, ( 3H, s. ), 3,63, ( 1H, m. ), 5,36, (2H, s. ), '6,01, ( 1H,„ a. ), 7,25 - .7,36, ( 2H, m. ), 7,55, ( 1H, m. ),7,82, ( 1.H, a. ), 7,89, OH, m. ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺): m/e, 380,0,/ΜΗ/⁺ζ

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C2O^H18^FN5°

Vypočteno : C 63,32,, H 4,74_r N 18,46,. % ·

Nalezeno : C 62,99, H 4,74, N 18,09, %

Příklad 16)

Příprava 7-cyklobutyl-3-(2-fluorfenyl)-6-0-methyl-1H-imidazol2-yl-methoxy)-1,2,4- triazol-/4,3-b/- pyridazinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň g), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo (2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)methanolu, byl použit (1-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methanol.

Analytické údaje v nadpise uvedené, žádané sloučeniny : Teplota tání : 173,O°CJ

H-NMR,, ( 360 MHz, CDC1 ):

delta, 1,89, OH, m. ), 3,61„ ( 1H,_: m. )_ř 3,65, ( 1.H, a. ), 7,06, ( IH, ( 1H, m. ), 7,82,, ( IH,

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺): m/e,, 379,0, /MH/

P ř í k 1 a d 17)

Příprava 7-cyklobutyl-3^(2-fluorfenyl)-6-(4-methyl-4H-1,2,4triazol-3-yl-methoxy )-1,2,4- triázol-/ 4,3-b/-pyridazinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň c), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo (2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanolu_r byl použit jako výchozí materiál (4-methyl-4H-1,2,4triezol-3-y1)-methanol.

Analytické údaje v nadpise uvedené, Žádané sloučeniny :

Teplota tání : 228,0°CJ ¹H-NMR„ ( 360 MHz, CDCl^):

• · · » · «·· I ,», · · ··· * · · · β « e e ·

delta,;	1,91	, <	1H,	. m. ),	1	2,10, ( 3H,„ m. ),	2,32, ( 2H, m.),
3,,56,. (		m.	>,	3,71,	(	3H, s. ), 5,54,, (	2H, s. ), 7,25 -
7,37, (	2H,	m.	b	7,56,	(	1H, m. ), 7,85, (	1H„ s. ), 7,89,
( 1H„ b.	),	8,	18,.	( 1H,	3	. ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES ):

m/e, 380,0,. /ΜΗ/ ;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C19^H18^FN6° ^: C 60, l>, H 4,78, N 25,84, ' %

Vypočteno

Nalezeno

Η λ ΊΑ

N 25,50,' %

Příklad 18)

Příprava 3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylme thoxy )-7- (thien-2-y 1) -1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyrida zinu. 0,9 hydrátu

Stupeň a)

Příprava 4-brom-1, 2-dihy drop,vridazin-3,6-di onu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 100,0 g, ( 565,00 mmolu), anhydridů kyseliny maleinové, ( kys. maleinová = kyselina (7-butendiová ), v 1,0 litru tetrahydrofuranu, a vychlazenému ve chladící lázni, obsahující směs ledu a vody, bylo přidáváno za stálého míchání, po kapkách, 28,0 ml, (576,00 mmolu), hydrazinu.hydrátu tak, aby vnitřní teplota reakční směsi nepřestoupila 10,0°C.

• fe fefe fefe ·· fefe fe* (fe fefe· · fe · fe fe fefe · • · fefefefe fefefefe fe · fefe fefefe··· ·· fe • C fe· fefefe·· ···· ···· ·· ·· fefe fefe

52Γ

Po úplném dokončení přidávání hydrazinu, byla reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin_ř Poté bylo rozpouštědlo ze směsi odstraněno odpařením, a vzniklý zbytek byl azeotropicky vysušen s toluenem. Poté byl zbytek mechanicky zpracován, promyt a vyjmut s diethyletherem.

Bylo získáno 83,0 g, žádané^. v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě oranžově zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 77,0%.

¹H=NMR„ ( 250 MHz,_; dg-DMSO ):

delta, 7,68, ( 1H, š.s. ),

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺): m/e, 193,O,/MH/⁺, 191,0,/MH/’*

Získaný materiál byl použit v následujícím Stupni b), bez jakéhokoliv dalšího čištění,

Stupeňb)

Příprava 3,6-dichlor-4-( thien-2-yl)-pyridazinu

Směs, připravená smícháním 9,0 g, ( 47,0 mmolu ), 4-brom1_t2-dihydropyridazin-3,6-dionu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), dále 7,0 g, ( 55,00 mmolu),

2-thiofenboronové kyseliny; 11,70 g, ( 110,0 mmolu), uhličitanu sodného, a 5,0 g, tetrakis( trifenylfosfin)-palladia (0), ve 250,0 ml, N,N-dimethylformamidu, a 100,0 ml, vody, byla postupně odplyněna, propláchnuta dusíkem, a zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin.

Poté bylo rozpouštědlo z reakční směsi odstraněno odpařením, a vzniklý zbytek byl azeotropicky zpracován s toluenem. Výsledná pevná látke byla naředěna se 20,0 ml, dichlormethanu, a se 70,0 ml, oxychloridu fosforečného, a tato směs byla za·<

«φ

·· ·· ·». ·· • « φ · · · • · ·· · · · · φ Φ * * · φφφφ #♦·· φφ Φ»

5Ζ hřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin.

Poté byla reakční směs ochlazena, a poté, co byla pomalu přidána do směsi ledu a vody, byla zalkalizována vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a následně extrahována s dich}.ormeth8nem. Po.oddělení organickés vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem sodným, zfiltrována a zahuš« těna.

Po zpracování zbytku urychlenou chromatografií, zs použití í směsi 30%ního ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla, bylo získáno 1,18 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě oranžově zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 11,0%.

¹H-NMR, (360 MHz, CDCl^):

delta, 7,24,, ( 1H, d.d., J = 5,0 a 4,0 hz ), 7,65 - 7,68, ( 2H

m. ), 7,80, ( 1K, d.d., J = 4,0 a 1,0 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺):

m/e, 231,0, /MH/⁺, 233,0, /MH/⁺, 235,0, /MH/⁺;

Stupene)

Příprava 6-ehlor-3-(2- fluorfenyl)-7-(thien-2-yl)-1,2,4-trÍ8zol/4,3-b/-pyridazinu

Směs, připravená smícháním 0,50 g, (2,10 mmolu), 3,6-dichlor-4-( thien-2-yl)-pyridazinu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), dále 0,66 g, ( 4,30 mmolu),

2-fluorbenzhydražidu, a 0,59 g, (4,30 mmolu), triethylaminu. hydrochloridu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem,. v atmosféře dusíku, po dobu 30,0 hodin.

Po ochlazení reakční směs byly těkavé složky za vakua odstraněny, a vzniklý zbytek byl částečně přečištěn chromatografií • · 99 99 ·· ·· «« • 9 · » 9999 9 · 9 9 • 9 9 999··»·

9 · 9 9 9 99999 9 <- · β 99 » 9 9 9 ·

9999 9999 9« 99 99 99 na silikagelu, za použití směsi 50%ní až 66%ní až 100,0%ní, ethylacetát : hexan, jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,19 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 26,0%. Hmotnostní spektrometrie, (ES⁺): m/e, 331,O,/MH/⁺, 333,O,/MH/⁺J

Získaný materiál byl použit v následujícím Stupni d), bez jakéhokoliv dalšího Čištění.

Stu p e ň d)

Příprava 3 - (2-fluorfeny1)-6-(2-me thy1-2H-1,2,4-tri a z o1-3-y1methoxy)-7-( thien-2-yl)-1,2,4- triazol-/4,3-b/-pvridszinu.

0,9 hydrátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,11 g, ( 1,00 mmolu), (2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanolu, ( připravenému postupem, popsaným v Evropském patentu, (EP-A-421.210 ), ve 5,0 ml, Ν,Ν-dimethylformamidu, bylo přidáno 0,04 g, hydridu sodného, (1,0 mol ekviv.), ve formě 60%ní olejové disperze ), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut.

Po skončení výše popsané operace, bylo ku reakční směsi přidáno 0,19 g, ( 0,57 mmolu ), 6-chlor-3-(2-fluorfenyl)-7( thien-2-yl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), a tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin. Poté byla reakční směs naředěna se 70,0 ml, vody, a vzniklá sraženina byla izolována.

Výsledná pevná látka byla přečištěna povařením v ethylacetátu, a bylo izolováno 0,01 g, žádané, v nadpise uvedené « · 9 · 9 · · « ♦ fí • « « i ······ ·· * • · ·· Φ · Φ © © « ·«·· ···· tt ·· ·· ··

Sf sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 12,0%.

^•NMR, ( 250 MHz, dg-DMSO ):

delta, 3,83, ( 3H, s. ), 5,64, ( 2H, s. ), 7,24, ( 1H, d.d.,

J = 4,0 a 4,0 Hz ), 7,44 - 7,55, ( zri, m. ), 7,66 - 7,71, (1H,

m. ), 7,82, ( 1H, d., J = 5,0 Hz ), 7,96 - 8,01, ( 3Ή, m. ),

8,23, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺): m/e, 408,0, /MH/ · .

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

019^1^EN^OS, Vypočteno :	0,9, (H20):	N 23,14,	%
C 53,87,	H‘3,76,
Nalezeno :	C 53,81,	H 3,62,	N 23,42,	%
Teplota tání	189,0	- 190,0°C;

Příklad 19) · '

Příprava 3-(2,4-difluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3y1—methoxy)-7-(thien-2-y1)-1,2,4-tria z ol-/4,3-b/-pyridazinu

Analogickými postupy, popsanými výše v předcházejícím Příkladě 18), Stupně a), b), c), a d), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo 2-fluorbenzhydrazidu, byl ve Stupni c), použit 2,4-difluorbenzhydrazid.

Bylo izolováno 0,01 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky.

209,0 - 212,0°c;

Teplota tání :

• · ···· ···· • φ · • ·

H-NMR,. ( 360 MHz, ODCl^):

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺): m/e, 426,0, /MH/⁺

P ř í k 1 a d 20)

Příprava 6-( lH-benzimidazol-2-yl-methoxy)- 7- cyklobutyl-3-(2,

4-difluorfenyl)-1,2,4-triažol-/4,3-b/- pyridszinu

Stupeň a)

Příprava 7-cyklobuty 1-3-(2,4-difluorfenyl)-6-/1 - (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1 H-benzimidazo.l-2-y 1-me thoxy/-1,2,4 -: triazol-/4,3-b/-pyridazinu

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1), Stupně a), b), a c), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že ve Stupni b), byl místo 2-fluorbenzhydražidu použit 2,4-difluorbenzhydrazid, a ve Stupni c), byl místo (2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanolu, použit /1-(2-trime thylsilany1-e thoxvme thvl)-1H-benzimida zol-2-yl/-methanol, připravený postupem, popsaným v odborném časopise J. Org.Chem., 1891, /1986/.Analvtické údaje v nadpise uvedené, žádané sloučeniny;

¹H-NMR, ( 250 MHz, CDClp:

delta, 7,94, (3H, m. ), 7,59, OH, m. ), 7,45, ( 2H, m. ),

7,14, ( 2H, m. ), 5,74, ( 2H, s. ),. 5,65, ( 2H, g. ), 3,71, ( 1H, m. ), 3,59, (2H, t. ), 1,90 - 2,46, ( 6H, m. ), 0,93, ( 2^h, t. ), 0,00, ( 9H, m. ).

Hmotnostní spektrometrie, (ES⁺k m/e, 563,0, /MH/⁺;

S t u p e ň b)

Příprava 6-(1 H-benzimidazol-2-y1-methoxy )-7-cyklobutyl-3-(2,4difluorfenyl)-!,2,4- triazol-/4,3-b/-pýridazinu

Roztok, připravený rozpuštěním 187,0 mg, ( 0,333 mmolu), 7_cyklobuty1-3-(2,4-difluorfenyl)-6-/1-(2-trimethylsilanylethoxyme thy l)-1H-benzimidazol-2-yl-me thoxy/-1,2,4-triazol-/4,3b/-pyridazinu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), v 10,0 ml, 5M roztoku kyseliny chlorovodíkové, a 4,0 ml, ethanolu, byl zahříván při teplotě 80,0°C, přes noc.

Poté, co byly ze vzniklé reakční směsi odstraněna za vakua zahuštěním rozpouštědla, byl ku zbytku přidán nasycený vodný roztok uhličitanu draselného, a tato směs byla neředěna s vodou Po zfiltrování, byla zbývající pevná látka promyta s vodou, a poté s etherem,, a nakonec byla vysušena.

Vzniklý zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na silikagelu, za použití ethylacetátu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 60,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučenina ve výtěžku 42,0%.

Analytické údaje v nadpise uvedené, žádané sloučeniny :

¹H-NMR, ( 250 MHz, CDCl^:

• ·

Q1 delta, 10,62, (1H, š.s. ), 7,85, ( 2H, m. ), 7,56, ( 1H, d.,

J = 1,60 Hz ), 7,48, ( 1H, š.s., ), 7,32, ( 2H, m. ), 7,00 , ( 2H, m. ), 5,65, ( 2H, s. ), 3,54, ( 1H, m. ), 2,24, ( 2H, m. ), 2,01, ( 3H, m. ), 1,80, ( 1H, m. ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺): m/e, 433,0, /MH/⁺J

Příklad 21)

Příprava 3-(2,4- difluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4- triazol3-yl-methoxy)- 7-( pyrrolidin-1-yl)-1,2,4- triazol-/4,3-.b/pyridazinu

S t u p e ň a)

Příprava 4-brom-3,6-dichlorpyridazinu

Roztok, připravený rozpuštěním 10,0 g, ( 52,00 mmolu),

4-brom-1,2-dihydropyridazinu-3,6-dionu, získaného postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 18), Stupeň a), ve 100,0 ml, oxychloridu fosforečného, byl za stálého míchání zahříván při teplotě 100,0°C, v atmosféře dusíku, po dobu 16,0 hodin.

Poté, po ochlazení reakční směsi, byl přebytek oxychloridu fosforečného za vakua odstraněn, a vzniklý zbytek b^l 2x zpracován azeotropicky s toluenem, a poté byl vyjmut do směsi dichlormethanu a vody. Vzniklá směs byla opatrně zalkalizována s pevným hydrogenuhličitahem sodným, a v případě potřeby, byla směs dále zředěna tak, aby vznikly dvě ostře ohraničené vrstvy.

Po oddělení organické e vodné fáze, byla vodná vrstva ex• ·

62.

j?

trshována 3x s dichlormethanem. Spojeně organické extrakty byly vysušeny se síranem sodným, zfiltrovány, a odpařeny.

Zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu, ze použití dichlormethanu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 5,00 g, žádaného, v nadpise uvedeného pyridazinu, ve formě bezbarvé pevné látky, ve výtěžku 42,0%, ¹ H-NMR, ( 250 MHz, CDCl-j):

delta, 7,68, ( š.s.).

Hmotnostní spektrometrie, (ES⁺):

/+

2ju,u,. /ivin/ , 220,υ, /mm/

Stupeň b)

Příprava 3,6'-dichlor-4-(pyrrolidin-1-yl)-pyridazinu

Ku směsi, připravené ve formě roztoku a suspenze, smícháním 8,30 g, ( 36,0 mmolu), 4-brom-3,6-dichlorpyridazinu, (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), a 13,80 g, ( 0,10 molu), uhličitanu draselného, ve 100,0 ml, vysušeného Ν,Ν-dimethylformamidu, bylo přidáno za stálého míchá ní, v atmosféře dusíku, a při teplotě místnosti, 3,36 ml, (40,0 mmolu), pyrrolidinu, a vzniklá reakční směs byla míchána při * teplotě místnosti 16,0 hodin, a poté ještě při teplotě 60,0°C, po dobu 3,0 hodin.

Poté byla reakční směs nalita do 250,0 ml, vody, a tato vodná forma byla extrahována 3x a ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly vysušeny se síranem hořečnatým, zfiltrovány, a odpařeny.

Vzniklý zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi 0,5%ního methanolu v dichlormethanu, jako eluč ního činidla.

···· ···· (o2>

Bylo získáno 7,20 g, žádaného, v nadpise uvedeného pyridazinu, ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence, ve výtěžku 92,0%.

¹H-NMR, ( 250 MHz, GDCl^ ):

delta, 2,00 - 2,05, ( 4H, m. ), 3,61 - 3,69, ( 4H, m. ), 6,46, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺): 218,O,/MH/⁺, 220,0,/MH/ ’ • S t u p e ň c)

Příprava 3-chlor-6-hydrazin-4-( pvrrolidin-1-yl)-pyridazinu

Směs, připravená smícháním 7,20 g. (33,00 mmolu), 3,6dichlor-4-( pyrrolidin-1-yl)-pvridazinu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), a 9,96 g, ( 0,20 molu), hydrazinu.hydrátu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem ve 130,0 ml, dioxanu, po dobu 6,0 hodin.

Poté, kdy byla reakční směs ochlazena, vykrystalizoval ze směsi žádaný izomer, a byl poté izolován filtrací.

Bylo získáno 4,10 g, žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve výtěžku 58,0%.

¹H-NMR, ( 250 MHz, d₆~DMSO ):

delta, 1,79 - 1,84, ( 4H, m. ), 3,25 - 3,40, ( 4H, m. ), 4,12, ( 2H, š. ), 6,09, ( 1H, s. ), 7,47, ( 1H, a. ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES ): 214,0,/MH/ , 216,0, /MH/ \

• · · · · · ♦ · β ········ · · · · ·· · ·

S t u ρ e ň d)

Příprava N-/6-chlor-5-( pyrrolidin-1-yl)-pyridazin-3-yl/-N'( 2,4-difluorbenzyliden)-hydrazinu

Směs, připravená smícháním 1,06 g, ( 4,90 mmolů), 3-chlor6-hydrazin-4-( pyrrolidin-1-yl)-pvridszinu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), a 437,0 ml, (4,90 mmolů), 2,4-difluorbenzaldehydu, byla míchána ve 0,2M roztoku kyseliny chlorovodíkové ( 30,0 ml), po dobu 2,0 hodin.

Poté byl vysrážený imin isolován filtrací, 8 vysušen.

Bylo získáno 1,37 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve výtěžku 92,0%.

Hmotnostní spektrometrie, (ES⁺): 338,0, /MH/⁺, 340,0, /MH/⁺

Stupene)

Příprava 6-chlor-3-(2,4- difluorfeny1)-7-( pyrrolidin-1-yl)1,2,4-triazol-/4,3-b/- pvrid8zinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,06 g, ( 3,50 mmolů) N-/6-chlor-5-( pyrrolidin-1-y1)-pyridazin-3-y1/-N-(2,4- difluor benzyliden)-hydrazinu, ( získaného v rámci předcházejícíhoho, výše popsaného Stupně d), v 60,0 ml, ethanolu, byl přidán roztok, připravený rozpuštěním 4,74 g, ( 15,50 mmolů), chloridu železitého ve 30,0 ml, ethanolu tak, že přidávání probíhalo po kapkách, a vzniklá reakční směs byla vyhřátá na teplotu 60,0°C.

Po uplynutí 6,0 hodin, byla reakční směs vy třepána mezi 250,0 ml, dichlormethanu, a 250,0 ml, solanky, a po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým, zfiltrována, a odpařena.

• · ···· ···· «· ·· ·· ·· cr

Vzniklý zbytek bvl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi ethylacetát : hexan, jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,70 g, žádaného, v nadpise uvedeného pyridazinu, ve výtěžku 66,0%.

¹H-NMR, ( 250 MHz, CDC^):

delta, 2,02 - 2,08, ( 4H, m. ), 6,98 - 7,09, ( 2H, m. ), 7,46 ( 1H, m. ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺):

3,53 - 3,58, ( 4H, m. ),

7,56, ( 1H, m. ), 7,81 - 7,92,

336,0,/MH/⁺,. 338,0, /MH/⁺;

Stupeň f)

Příprava 3-(2,4- difluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3yl-methoxy)- 7-(pyrrolidin-1-yl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyrid8zinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 38,0 mg, ( 0,33 mmolu), (2-me thy 1-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanolu, ( připraveného postupem, popsaným v Evropském patentu ,(EP-A-421.210 ), ve 2,0 ml, vysušeného N,N.dimethylformamidu, bylo přidáno při teplotě místnosti 16,0 mg, ( 0,41 mmolu), hydridu sodného, ve formě 60%ní olejové disperze.

Po uplynutí 1,0 hodiny, kdy reakční směs byla ponechána stát v klidu, bylo přidáno 102,0 mg, ( 0,30 mmolu), 6-chlor-3-(2,4difluorfenyl)-7-( pyrrolidin-1-yl)-1,2,4- triazol-/4,3-b/-pvridazinu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně e), a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 18,0 hodin.

Zbytek byl vytřepán mezi dichlormethan a vodu, 8 po odddělení vodné a organické fázeý byla vodná vrstva extrahována dále 2x vždy s 100,0 ml, dichlormethanu. Spojené organické extrakty, byly vysušeny se síranem sodným, zfiltrovány, a odpařeny.

• · · · · « · * • · · • · · · ····· ···· ···· ·· ·· ·· ·»

Zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi 0,0 - 2,0%ního ethylacetátu v methanolu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 42,0 mg, žádaného, v nadpise uvedeného pyridazinu, ve výtěžku 30,0%.

¹H-NMR, ( 250 MHz, CDCl^):

delta, 1,73 -1,78, ( 4H, m. ), 3,51 - 3,55, ( 4H, m. ), 3,93, ( 3H, s. ), 5,40, (2H, a. ), 6,65,. ( 1H, a. ), 6,95 - 7,03, ( 2H, m. ), 7,92 - 7,94, ( 1H, m. ), 8,04, ( 1H, s. ). Hmotnostní spektrometrie, (ES⁺): 413,0, /MH/⁺;

P ř í k 1 a d 22)

Příprava 3-( 2,4-difluorfenyl)-6-(1-methyl-1H-1,2,4- triazol-3-yl -methoxy)-7-( pyrrolidin-1-yl)- 1,2,4— triazol-/4,3-b/-pyridazinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 21), Stupeň f), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo (2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanolu, byl použit (1-methy1-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanol, ( připravený postupem, popsaným v rámci Evropského patentu, (EPA- 421.210 ).

Analytické údaje v nadpise uvedené, žádané sloučeniny :

¹H-NMR, ( 250 MHz, CDC1₃):

delta, 1,95 - 2,00, ( 4H, m. ), 3,46 - 3,52, ( 4H, m. ), 3,86, ( 3H, s. ), 5,47, ( 2H, a. ), 6,70,. ( 1H, a. ), 6,95 - 7,11, ( 2H,_: m. ), 7,-78 - 7,87, ( 1H, m. ), 7,90, ( 1H, a. ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES ):

413,0, /MH/⁺;

Příklad 23)

Příprava 3-(2- fluorfenyl)-6-(1-methyl-1H~1,2,4= triazol-3-ylmethoxy)-7-(pyrrolidin-1-yl)- 1,2,4- triazol-/4,3-b/-pvridazinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 21), Stupně d), e), a f), byla připravená žádaná, v nadpise uvedená ..sloučenina, s tím rozdílem, že místo 2,4- difluorbenzaldehydu, •byl ve Stupni d), použit 2-fluorbenzaldehyd, a místo (2-methvl2H-1,2,4-triazol-3-vl)-methanolu, byl ve Stupni f), použit ( 1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanol, ( připravený postupem, popsaným v rámci Evropského patentu, ( EP-A-421.210 )· ^H-NMH, ( 250 MHz, dg-DMSO ):

delta, 2,06 - 2,20, (4H, m. ), 3,68 - 3,74, ( 4H, m. ), 4,00, ( 3H, a. ), 5,72, ( 2H, s. ), 7,07, ( 1H, s. ), 7,60 - 7,70, ( 2H, m. ), 7,81 - 7,87, ( 1H, m. ), 8,05 - 8,11, ( 1H, m. ), 8,17, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES ): 395,0, /MH/ \

Příklad 224)

Příprava 7-cyklobuty1-3-(2-fluorfenyl)-6-(1 -rmethy 1-1H-imid8zol4-yl- methoxy)-1,2,4- triazol-/4,3-b/-pyrid8zinu

6t

ι·

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň c), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo (2-methy1-2H-1,2,4-trÍ8zol-3-yl)methanolu, byl použit ( 1-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methanol.

Analytické údaje v nadpise uvedené, žádané sloučeniny :

Teplota tání : 176,O°CJ ^-NME,, ( 360 MHz, CDCl^):

delta, 1,87,_; ( 1H, m. ), 2,10, (

3,59, ( 1H, m. ), 3,64,.( 3H, a.

( 1H, s. ), 7,26 - 7,36_r ( 2H, m. ), 7,39„ ( 1H, s. ), 7,53, (-1H, m. ), 7,76, ( 1H, g. ), 7,92,_: ( 1H, m. ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺): m/e379,O, /MH/⁺J

3H, m. ), 2,36, ( 2H, m. 5,

). 5.28. ( 2H. a. ). 6.82

Příklad 25)

Příprava 7- (1 -fluorcvklobuty1)-3- (2-f luorf eny 1)-6- (2-me thvl-2H*· 1,2,4-triazol-3-yl-methoxy)-1,2,4- triazol-/4,5-b/-pvridazinu

Stupeň a)

Příprava 3-chlor-6-hydrazin-4-( trimethylsilyl)-pyriaazinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 9,67 g, ( 43,70 mmolu), 3,6-dichlor-4-(trimethvlsilyl)-pyridszinu, ( viz odborný časopis J.Heterocycl.Chem., 27, 1377,/1990/, autor Turek se sp.

fe fe • fefe · fe • fefefe · · « připraveného postupem, popsaným v odborném časopise J.Heterocycl.Chem., 32, 1057, /1995/, autor Trécourt se sp. ), ve 1,0M roztoku hydrazinu,ve 131,0 ml, ( 131,0 mmolu), tetrahydrofuranu, bylo přidáno 7,50 ml, ( 43 ,80 mmolu), Ν,Ν-diisopropylethyl8minu, a vzniklá reakční směs byla míchána za refluxu pod zpětným chladičem, v atmosféře dusíku, po dobu 68,0 hodin.

Poté, po ochlazení, byl ku směsi přidán silikagel, a rozpouštědlo bylo za vakua odpařeno, Vzniklý zbytek byl přečištěn ury chlenou chromatografií na silikagelu, zs použití směsi 5%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, a bvlo získáno 6,34 g, žádaného 3-chlor-6-hydrazin-4-( t-rimethylsilyl)-pyridazinu, ve formě žlutohnědě zbarvené pevné látky, ve výtěžku 67,0%, a 1,24 g, 6-chlor-3-hyarazin-4-(trimethylsilyl)-pyridazinu, ve výtěžku 13,0%.

¹H-NMR,, ( 360 MHz,. CDC1₃) :

delta, 0,39, ( 9H, s. ), 3,96,, ( 2H, š.s. ), 6,24,_;. ( 1H, š.s.)

7,08, ( 1H, s. ).

Stupeňb)

Příprava 3-chlor-6-/2-(2-fluorbenzoyl)-hydrazin/-4-( trimethylsilyl)-pyridazinu

Ku směsi_r připravené' smícháním 6,34 g,, 29,30 mmolu),

3-chlor-6-hydrazin-4-( trimethylsilyl)-pyridazinu, ( připraveného postupem, popsaným v rámci předcházejícího Stupmě a); a 4,90 ml,, ( 35,20 mmolu), bezvodého triethylaminu, ve 100,0 ml, bezvodého diethyletheru, a vychlazené v atmosféře· duaíkk na teplotu minus 4,O°C, bylo přidáno za stálého míchání, po kapkách, během 13,0 minut, 3,50 ml, ( 29,40 mmolu), fluorobenzo.ylchloridu, při čemž se teplota reakční směsi udržovala po minus 5,,0°C,

Vzniklá hustá směs byla poté míchána v tepelném rozmezí 0,0 až 5,0°C, po dobu 30,0 minut, a poté byla smíchána s 1,0 ml, bezvodého methanolu. Poté byla směs naředěna se 100,0 ml, hexanu, a zfiltrována. Izolovaná pevná látka byla promyta 2x vždy se 25,0 ml, diethyletheru, poté se 100,0 ml, vody, a následně byla rozpuštěna ve 300,0 ml, dichlormethanu, a 20,0 ml, methanolu, a po promytí roztoku se 100,0 ml, nasyceného vodného roztoku chloridu sodného , byl· vysušen© se síranem sodným, a za vakua byl odpařen.

Bylo získáno 9,72 g, žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě slabě hnědě zbarvené pevné látky, ve výtěžku 98,0% ¹H-NMR, ( 360 MHz, CDCl^:

delta, 0,36, (9H, s. ), 7,07, (.1H, s. ), 7,20, ( 1H, d.d,,.

J = 11,70, a 8,20 Hz ), 7,30, ( 1H, t., J = 7,60 Hz ), 7,55, ( 1H, m. ), 8,00,. ( 1H, š.s. ), 8,07, ( 1H, td., J = 7,70 a

1,80 Hz ), 9,19, ( 1H, š.s· ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺):

m/e, 339,0/341,0, /MH/⁺, 217,0/219,0,/M-COCgH F + 2H/+

Stupene)

Příprava 6-chlor-3-(2-fluorfenyl)-7-( trimethylsilyl)-1,2,4triazol-/4,3-b/-pyridazinu

Ku suspenzi, připravené nasuspendováním 9,72 g, ( 28,70 mmolu), 3-chlor-6-/2-(2-fluorbenzoyl)-hvdrazin/-4-( trimethylsilyl)- pyridazinu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), a 18,68 g, ( 57,40 mmolu), 1,2-dibromtetrachlorethanu, ve 170,0 ml, bezvodého acetonitrilu, a vy• · · · · >·· ···· chlazené v atmosdeře dusíku ns teplotu 1,0°C, bylo přidáno po částech, za stálého míchání, a během 21,0 minut; 30,10'g; 115,0 mmolu), pevné formy trifenylfosfinu, přičemž se teplota reakční směsi udržovala stále pod 5,0°C.

Poté, co byla reakční směs míchána ještě při teplotě 2,0°C, po dobu 10,0 minut, byl k ní přidán po kapkách, během 18,0 minut, bezvodý triethylamin, ( 32,0 ml, 230,0 mmolu), přičemž teplota reakční směsi se udržovala nižší než 6,0°C. Poté byla směs míchána při teplotě 0,0 až 3,0°C, v atmosféře dusíku, po dobu 85,0 minut. Poté byla směs neředěna se 150,0 ml, dichlormethanu, a vytřepána se 200,0 ml, vody. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem sodným, a za vakua byla odpařena.

Výsledný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na silikagelu, za použití směsi 20,0 - 4O%ního ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.

Eylo získáno 7,67 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 83,0%.

1H-NMP, ( 360 MHz,	CDC13):
delta, 0,48, ( 9H,	s. ), 7,30, (IH,	d.d.,		= 10,10, 8	8,80
Hz ), 7,36, ( IH,	t.d., J = 7,60, a	1,10	Hz	), 7,58,	( 1H,
m. ), 7,90, ( 1H,	t.d., J = 7,30, a	1 ,80	Hz	), 8,30,	( 1H,
Hmotnostní spektrometrie,(ES ):	m/e,	321	,0/323,0/,	/MH/

Stupeň d)

Příprava 6-chlor-3-(2-fluorfenyl)-7-(1-hydroxycyklobuty1)-1,2,4tri a z o 1-/4,3-b/-p.yrid a zinu • » · · · · 9 9 · · 9 ·' • · 9 9 9 9 9 9 9 ♦ 9 9 9 9 999 9 9 9 9 · • · · · 9 9 9 9 9

9999 9999 99 ·· ·· ·«

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,04 g, (3,24 mmolu), 6-chlor-3-(2-fluorfenyl)-7-( trimethylsilyl)-1,2,4- triazol-/4,3-b/-pyridazinu, ve 15,0 ml, bezvodého tetrahydrofuranu, bylo za stálého míchání, v atmosféře dusíku,.nejprve přidáno 1,21 ml, ( 16,20 mmolu), cyklobutanonu, a poté 0,410 g, pevné formy te trabuty lamoni um-dif luorf enylstanna tu, ( 0,650 mmolu).

Poté byla reakční baňka odvzdušněna, a vypláchnuta 4x s dusíkem, a směs v reakční baňce byla míchána při teplotě místnosti, po dobu 5,,75 hodiny. Poté bylo k reakční směsi přidáno dalších 0,403 g, ( 0,639 mmolu), tetrabutylamonium-difluorfenylstsnnatu, a tato směs byla mícháns po dobu dalších 36,0 hodin.

Poté byla směs vytřepána mezi 75,0 ml, dichlormethanu, a 75,0 ml, vody, a po oddělení oranické a vodné fázem byla vodná vrstva 2x extrahována vždy se 50,0 ml, dichlormethanu.

Spojené organické extrakty byl?/ vysušeny se síranem sodným, a za vakua byly odpařeny. Vzniklý zb?'tek byl přečištěn urychlenou chromatografií na silikagelu, za použití 70,0 až 100%, směsi ethylacetát : hexan, jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,2634 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě krémově zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 26,0%.

¹H-NMR, ( 36Ό MHz, CDCl-^):

delta, 1,81, ( 1H, m. ), 2,27, ( 1H, m. ), 2,52, ( 2H, m. ),

2,72, ( 2H, ra. ), 2,87_ř ( 1H, s. ), 7,30, ( 1H, t., J = 9,30 Hz )„ 7,36, ( 1H, t., J = 7,50 Hz ),_; 7,58,_: ( 1H, m. ), 7,88, ( 1H, td., J = 7,30 a 1,80 Hz ),? 8,12, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺): m/e,_; 319,0/321,0, /ΜΗ/⁺ζ 249.

Stupeň e)

Příprava 7-(1-hydroxycyklobutyl)-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-me thy 12H-1,2,4-triazol-3-y1-methoxy )-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,2206 g, ( 1,95 mmolu), (2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-yl)-methanolu, ve 6,0 ml, bezvodého N,N«rdime thylf ormamidu, bylo přidáno v atmosféře dusíku,. za stálého míchání,. 77,70 mg; ( 1,94. mmolu), hydridu sodného,, ve formě 60%ní olejové disperze, 8 vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20,0 minut.

Poté, když byla reakční směs ochlazena v chladící lázni obsahující směs ledu a vody, byl k ní přidán po kapkách, během 5,0 minut, roztok, získaný rozpuštěním 6-chlor-3-(2-fluorf enyl)-7-( 1-h,ydroxyc^klobutyl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu, (získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně d),. ( 0,2573 gj 0,807 mmolu), v 5,0 ml, bezvodého N,N-dimethylformamidu, a výsledná reakční směs byla míchána v atmosféře dusíku-po dobu 20,0 minut,, a poté byla do směsi, připravené smícháním 50,0 ml, nasyceného vodného roztoku chloridu amonného; nasyceného vodného roztoku chloridu sodného ,( 25,0 ml) a 75,0 ml, dichlormethanu, nalita.

Po oddělení vodné a organické fáze, byla'vodná vrstva extrahována dále 2x vždy s 50,0 ml, dichlormethanu, a spojené organické extrakty byly vysušeny se síranem sodným, a poté byly za vakua odpařeny.

Výsledný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií ηθ silikagelu, za použití směsi 3,0 až 5%ního methanolu v dichlormethanu.

Bylo získáno 0,2793 g, žádaného 7-(1-hydroxycyklobutyl)3- (2-f luorf eny 1)-6-( 2-me thy 1-2H-1,2,4-tria zol-3-y 1-me thoxy) 1,2,4- triazol-/4_ř3-b/-pyridazinu, ( obsahujícího přibližně 20%, (2-methy 1-2H-1,2,4-triazol- 3-ýl)-methanolu, ( výchozí materiál ), ve formě bezbarvé, pevné látky.

¹H-NMR„ ( 360 MHz,. GDC^)::

delta, 1,74,, ( 1H, m. ), 2,17, (1H,, m. ), 2,43, (2H, m. ), • 9

99 99 99 '9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 ·

999 9 9 9 9 · · · · · · «6 99 99

2,60,, (2H, m. ), 3,82, ( 3H„ g,. )_r 5,58, ( 2H, g. ), 7,27, ( 1H, t._r J = 9,60 Hz), 7,36, (1H, t., J = 7,50 Hz )_r 7,58 , ( 1H_r m. )_r 7,82,. ( 1H, m. ), 7,85, ( 1H, s. ), 8,01, OH, s.).

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺): m/e, 396,O,/MH/⁺, 114.

Stup. eň'e)|

Příprava 7- (1 -fluor cyklobutyl )-3-( 2-f luorf enyl )-6- (2-me thyl )2H-1,2,4-tria z ol-3-y1-me thoxy)-1,2,4-tria zol-/4,3.b/-pyrida zinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,2094 g, 7-0-hydroxy cyklobutyl )-3-( 2-fluorfenyl) -6- (2-me thy 1-2H-1,2,4- tria z ol 3-y1-methoxy )-2,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně e), v 10,0 ml, bezvódého dichlormethanu, a vychlazeného v atmosféře dusíku na minus 78,0°C, bylo přidáno po kapkách 77,0 ml, ( 0,582 mmolu), diethylaminosulfurtrifluoridu (DAST), a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě nižší než minus 70,0°C. Poté, po uply· nutí 40,0 minut, a 70,0 minut bylo k reakční směsi přidáno vždy 77,0 ml, ( 0,582 mmolu), diethylaminosulfurtrifluoridu , . a po uplyntí 110,0 minut bylo přidáno 40,0 ml, ( 0,303 mmolu), DAST, tak,, že přidávání probíhalo vždy po kapkách.

Poté, co byla reakční směs míchána při teplotě nižší než minus 70,0°C; po dalších 40,0 minut, byla vytřepán8 mezi 20,0 ml,.. nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a 40,0 ml*, dichlormethanu. Po oddělení, organické a vodné fáze byla vodná vrstva extrahována 2x vždy se 30_r0ml, dichlormethanu, a poté byly spojené organické extrakty vysušeny se síranem sodným, a za vakua byly odpařeny.

Výsledný zbytek byl přečištěn urychlenou chromatografií na silikagelu, za použití směsi 2%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla.

• · 4 4 4 · · 4 ·' • · ···· · · · · • · · 4 4 ··· 9 · 4· ·

4 4 4 4 « e '4 4

4444 4444 44 44 44 99

Bylo získáno 0,1249 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené,

Teplota tání : 154,0 - 162 ¹H-NMR,_; ( 400 MHz, DMSO-d₆):

delta, 1,60, ( 1H„ m. ), 1,96,.

2,86, ( 2H„ m. ), 3,78, ( 3H, ( 1H,, t., J = 7,80 Hz ), 7,50, ( 1H,, m. ),. 7,93, ( 1H, m. ),

d.„ J = 3,00 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺):

Analytické hodnocení sloučeniny ^C19^H17^F2^N7° ^:

Vypočteno : C 57,43, H 4

Nalezeno : C 57,61, H 4 pevné látky, ve výtěžku 52,0%.

O°CJ (dichlormethan - ethyl(acetát- hexan, )

( 1H,	m. ),	2,51,	(2H, m. ),
. ),	5,55,	( 2H,.	2. ), 7,46,
( 1H,	t., J	= 9,80	Hz ), 7,70,
7,94,	( 1H,	3 4 ) f	8,59, (1H,

m/e, 398,0,/MH/⁺,3 78,0,/M-HF+H/+ dle sumárního vzorce

31,, N 24,67, %

18, N 24,47, %

Příklad 26

Příprava 7-cyklobutyl-3-(2-fluorfenyl)-6-/2-methyl-2H-pyrazol3-yl-methoxy)-1,2,4-trÍ3Zol-/4,3«b )- pyrid8zinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň c), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo (2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl)methanolu, byl použit ( 2-methyl-2H-pyrazol-2-yl)-methanol, ( připravený postupem, popsaným v rámci Evropského patentu, ( EP-A-91.130',).

• *·· ····

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny :

Teplota tání

184,0 - 186,0°c;

¹H-NMR, ( 360 MHz, DMSO ):

i?

delta, 1,80,. ( 1H, m. ), 1,99, ( 1H, m, ), 2,21, ( 4H, m. ), 3,57, ( 1H, m. ), 3,80, (3H, g. ), 5,39, (2H, s. ), 6,29, ( 1H,. s. ), 7,37, ( 1H, s. ),. 7,48, ( 2H, s. ), 7,64, (1H, m. ), 7,96,, ( 1H, m. ), 8,18, ( 1H, a. ).

Hmotnostní spe& LXOlUe une | \J-jO )

-»nr> Jí?, /RflTT / / win/ .+ Příklad 27)

Příprava 7- (2,2-dimethylpropy1)-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methy 12H-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy)-1,2,&- triazol-/4,3-b/-pyridazinu

S t u p e ň a)

Příprava 7-brom-6-chlor-3-(2-fluorfenyl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/pyridazinu

Ku suspenzi, připravené nasuspendováním 3,17 g, ( 9,88 mmolu), 6-chlor-3-(2-fluorfenyl)-7-( trimethylsilyl)-1,2,4 triazol- /4,3-b/- pyridazinu, ( připraveného postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25), Stupeň c), a 6,00 ml, ( 50,0 mmolu), 1,2-dibromtetrafluorethanu,. ve 75,0 ml, bezvodého tetrahydrofuranu, bylo přidáno 6,80 g, ( 10,80 mmolu), tetrabutylamonium-difluortrifenylstanatu, a vzniklá reakční směs byla míchána v atmosféře dusíku;

ι· · · · · · · · · » · ·' • · · · · · «··· • e e · e e e e e e e e * • e · · ···· ·

9999 9999 99 »« *· ·· při teplotě místnosti, po dobu 18,0 hodin. Poté byla reakční směs naředěna s dichlormethanem, ( 100,0 ml), zfiltrováne a získaný filtrát byl zahuštěn.

Zbytek byl zpracován urychlenou sloupcovou chromatografií, na silikagelu, za použití směsi 50,0 až 100,0%, ethylacetát hexan, jako elučního činidla, a bylo získáno 2,84 g, žádaného 7-brom-6-chlor-3-(2-fluorfenyl)-) , 2,4-triazol-/4,3-b/-pvridazinu, ve formě bělsvě zbarvené, pevné látky, a ve výtěžku 88,0%. ¹H-NMR, ( 360 MHz, CDCl^):

delta, 7.31,, ( 1H, d.d., J = 10,0 a 10,0 Hz ), 7,36,/( 1H, d.d.d., J = 8,80 a 1,0 Hz ), 7,57 - 7,63,. ( 1^H, m. ), 7,87, ( 1H, d.d.d., J ~ 7,70 a 2,0 Hz ), 8,49„ ( 1H,„ s. ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺): m/e, 327,0/329,0/331,0,/MH/|

Stupeňb)

Příprava 7-brom-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol3-y 1-me thoxy-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,95 g, ( 8,40 mmolu), (2-methy 1-2H-1 ,2,4-triazol-3-yl)-methanolu, ve 30,0 ml, tetrahydrofuranu ( bezvodého), byl přidán v atmocsfeře dusíku, při teplotě místnosti, a za stálého míchání, roztok, získaný rozpuštěním: draselné sole bis( trimethylsilyl)-amidu v toluenu, ( 16,80 ml, 0,5M roztok, 8,40 mmolu).

Poté, co byla vzniklá suspenze ochlazena po 20,0 minutách na teplotu 0°C, byla k ní přidána po kapkách suspenze, připtavená na suspendováním 2,28 g, (6,96 mmolu),.. 7-brom-6-chlor-3( 2-fluorfenyl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyrid8zinu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), do 100,0 ml, ·· ·· ·* ·· ·· ·* ·········»«· • · · · · · ···· • · * · ·»···· ·· · • · · β β β e β ě ·*···«·· · « «· «· »· bezvodého tetrahydrofuranu. Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě 0°C, po dobu 3,0 hodin, a poté byla nalita do 400,0 ml, směsi ledu a vody, a po naředění se 100,0 ml, nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, byla extrahována 3x směsí dichlormethan : methanol, ( 9,0 : 1,0), ), vždy se 100,0 ml.

Po oddělení organické a vodné fáze, byly organické extrakty vysušeny se síranem sodným,, zfiltrovány, a zahuštěny. Zbytek byl zpracován urychlenou chromatografií na sloupci se silikagelem, za použití směsi 3%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 1,45 g, žádaného 7-brom-3-(2-fluorfenyl)-6( 2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy )-1,2,4-triazol-/4,3-b/paridazinu, ve formě žlutě zbarvené pevné látky, ve výtěžku 52%, ¹H-NMR, ( 360 MHz,. GDCl^):

delta, 3,95, ( 3H, s. ), 5,54, ( 2H, s. ), 7,28, ( 1H,. d.d.,

J = 10,0 a 10,0 Hz ), 7,37, ( 1H, d.d.d., J = 8,80 a 1,0 Hz ), 7,57 - 7,63, ( 1H, m. ),_: 7,86,_; ( 1H, d.d.d., J = 8,80 a 2,0 Hz), 7,90, ( 1H,_; s. )_r 8,41,, ( 1H„ s.. ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺): m/e,404,0/406,0/ /ΜΗ/⁺ζ

Stupene)

Příprava 7-( 2,2-dimethylpropyl)-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methyl2H-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy )-1,2,4- triazol-/4,3-b/-pyridezinu

Ku suspenzi, připravené nasuspendováním 0,45 g, ( 7,00 mmolu), kyselinou promytého zinkového prachu,do 3,0 ml, bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu, byl přidán: v atmosféře dusíku, při teplotě 50,0°C; a za stálého míchání 0,03 ml, ( 10,0 mol%), »· 9 9 9 9 99 9 4 9»

9 9 9 9 9 9 9 ··*· • 9 4 4 4 9 9 9 9 4 « 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 β 99 β 9 9 9 9

9999 9999 99 ·9 99 «9

1,2- dibrometham. _: 8 po uplynutí 5,0 minut byl ku reakční směsi přidán 1,0 ml, (7,50 mmolu), neopentyljodidu = 2,2-dimethvlpropyljodid, a tato směs byla míchána po dobu 2,50 hodiny, ζβ vzniku šedězeleně»zbarvené, mléčně zakalené, kapaliny.

Ku aměsi, připravené smícháním 0,35 g, ( 0,866 mmolu), 7-brom-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2.,4- triazol-3-ylmethoxy )-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), dále 0,08 g, ( 40,0 mol% ), tri-2-furylfosfinu; a 0,04 g, ( 5,0 mol% ), tris( dibenzylidenaceton)-dipalladia (0)j ve 2,0 ml, bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu, a míchané v atmosféře dusíku, při teplotě 50,0°C, po dobu 15,0 minut,, byl přidán roztok organozinkového reagens, ( pomocí injekční stříkačky), připraveného operací, popsanou výše. Po uplynutí 1,50 hodiny, byla směs ochlazena, a poté byla nalita do 100,0 ml, vody, a extrahována 2x vždy ee 50,0 ml dichlormethanu. Spojené extrakty byly vysušeny se síranem sodným, zfiltrovány, a zahuštěny.

Zbytek byl zpracován urychlenou sloupcovou chromatografií, za použití směsi 2%ního methanolu v dichlormethanu, jsko elučního činidla.

Získaná, hnědě zbarvená pevná látka byla překrystalizována ze směsi ethylacetát - diethylether, a bylo získáno 0,199 g, žádaného 7-(2,2-dimethylpropy,1)-3-(2-fluorfenv1)-6-(2-methvl2H-1,2,4-tria z ol-3-y 1-me thoxy )-1,2,4-tria zol-/4,3-b/-pyrida zinu, ve formě béžové zbarvené látky, práškovítého charakteru, ve výtěžku 58,0% ¹H-NMR, ( 360 MHz,, CDCl^):

delta,		0,96	, (9H,;	s. ),	2,	6!,	( 2H,	s.	), 3,83, ( 3H, s. ),
5,47„	(	2H,	S. ) ,:	7,28,	(	1H,	d · d ·,	J	= 10,0 a 10,0 Hz ),
7,36,	(	1H„	d. d ·,	J = 8,0	a	θ,	0 Hz )		7,56 - 7,62, ( 1H, m. ),
7,83,,	(	1H,	s. ),	7,86,.	(	1H,	d.d.,	J	= 8,0 a 8,0 Hz ), 7,90,
( 1H,	s	. ).

• fl·· ···· ·· ·· flfl flfl • · · · · · · · • · · · · · · · fl ······ ·· ♦ e β β c e s β »fl i»· flfl »· eo

Hmotnostní spektrometrie,(ES ):

Ahalytické hodnocení sloučeniny dle C_2OH₂₂FN₇O. 0,4 H₂0:

Vypočteno :: G 59,,66_ř H 5,71,,

Nalezeno : G 59,66_r H 5,69,, m/e, 396,0, /MH/⁺;

sumárního vzorce

N 24,35, %

N 24,41, %

Příklad 28)

Příprava 3-(2-fluorfenyl)-7-(2-methylpropy1)-6-(2-me thy1-2H1,2,4- triazol-3-yl-methoxy)-1,2,4- triazol-/4,3-b/-pyridazinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 27), Stupeň c), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo neopentyljodidu, byl použit 1-jod

2-methylpropan.

Analytické údaje v nadpise uvedené, žádané sloučeniny :

Teplota tání : 134,0 - 136,O^oCJ ( ethylacetát );

¹H-NMR, ( 360 MHz, CDCl-j):

delta,' O,97_r ( 6H, d/, J = 7,0 Hz ), 1,92 ▼— 2,60, ( 1H, m. 2,54, ( 2H, d., J = 7,0 Hz ), 3,84, ( 3H, s. ), 5,49, ( 2H, s, ), 7,25 - 7,30, ( 1H, m. ), 7,36, ( 1H, d.d., J = 8,0 a

8,0 Hz ), 7,56 - 7,62, ( 1H, m. ), 7,83, ( 1H, s. ), 7,83 7,87, (1H, m. ), 7,89, ( 1H,, s. ).

Hmotnostní spektrometrie, (ES ): m/e, 382,0, /MH/ J ·· ·· e e ···· ···· β e ·· ··

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce G 1 oH^^FNryQ í.

'1 9^2(/ 7

Vypočteno:: C 59,83, H5,29, N 24,71, %

Nalezeno : O 59,66, H 5,39, N 25,56, %

Příklad 29)

Příprava 3-(2-fluorfenyl)-7-(3-methylbutyl)-6->(2-methyl-2H-1,2_T

4- triazol-3-yl-methoxy)-1,2,4- triazol-/4,3-b/-pyridazinu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 27), Stupeň c), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem,_; že místo neopentyljodidu, byl použit 1-jod3-methylbutan.

Analytické údaje v nadpise uvedené, žádané sloučeniny 4:

'Teplota tání :: 103,0 - 105,0°C, ( ethylacetát );

¹H-NMR,_S ( 360 MHz, CDCl^):

delta, 0,.95,: ( 6H, d., J = 6,0 Hz ), 1,15 - 1,57,, ( 2H, m. ), 1,61 - 1,70,_: ( 1H, m. ), 2,66, ( 2H, d.d., J = 8,0 a 8,0 Hz),

Hmotnostní spektrometrie,(ES ): m/e, 396,0, /MH/ J

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

• ·

Vypočteno : Nalezeno :

Í2.

C 60,75, H 5,61, % 0 60,56, H 5,61 , %

Příklad 30)

Příprava 7-cyklopentylmethyl-3-(2-fluorfeny1)-6-(2-methyl-2H1,2,4-triazol-3-yl-methyl)-1,2,4- triszol-/4,3-b/- pyridazinu

Stupeň a)

Příprava 3-(2-fluorfenyl)-7-jod-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol3-yl-methoxy-1,2,4-trÍ8zol-/4,3-b/- pyridazinu

Ku suspenzi, připravené nasuspendováním 5,00 g, ( 18,00 mmolů), tris(dimethylamino)sulfur-(trimethylsilyl)-difluoridu, do 200,0 ml, bezvodého tetrahydrofuranu, byl přidán v atmosféře dusíku, při teplotě místnosti, pomocí přívodně trubičky rpztok, získaný rozpuštěním 5,0 g, ( 15,60 mmolů), 6-chlor-3-(2fluorfeny1)-7-(trimethylsilyl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyrid8zinu,, ( připraveného postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 25) Stupeň c), a 14,0 g, ( 50,0 mmolu),1 ,2-dijodethanu,ve 150,0 ml bezvodého tetrahydrofuranu.'

Po uplynutí 18,0 hodin byle reakční směs neředěna se 400,0 ml, dichlormethanu, a poté byla postupně promyta se 300,0 ml, vody, a se 200,0 ml, solanky. Organická vrstva byla poté vysuše na se síranem sodným, zfiltrována, a zahuštěna.

Výsledný zbytek byl zpracován urychlenou sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi 3%ního methanolu v dichlormethanu,; jako elučního činidla.

• ·

Bylo získáno 3,54 g, surového 6-chlor-3-(2-fluorfenyl)-7 jod-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu, ve formě temně hnědě zbarvené,, pevné látky, který byl dále zpracován analogickým postupem/; popsaným výše v rámci Příkladu 27), Stupeň b), a bylo získáno 1,32 g, žádaného 3-(2-fluorfenyl)-7-jod-6-(2methyl-2H-1, 2,4-triazol-3-y1-methoxy )-1,2,4- triazol-/4,3-b/pyridazinu, ve formě žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku

19,0%, ( vztaženo na 2 stupně ).

¹H-NMR, ( 360 MHz, CDCl^):

delta, 3,97, ( 3H, s. ), 5,51,

J = 8,0 a 8,0 Hz ), 7,37, ( 1H

7,56 - 7,64, ( 1H, m. ), 7,86, Hz ), 7,90, ( 1H, s. ), 6,86, Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺):

( 2H,_ s. ), 7,28, (1H, d.d·,

d.d., J = 8,0 a 8,0 Hz ), ( 1H, d.ď.d., J = 7,70 _a 1,0 (1H, s. ).

m/e, 452,0, /MH/⁺;

Stupeň b)

Příprava 7-cyklopentylmethy1-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methy1-2H1,2,4-triazol-3-yl-methoxy )-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 27), Stupeň c), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo neopentyljodidu byl použit cyklopentylmethyljodid, a místo 7-brom-3-(2-fluorfenyl)-6-(2methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy )-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu, byl použit 3-(2-fluorfenyl)-7-jod-6-(2-methyl-2H-1,2,

4-triazol-3-yl-me thoxy )-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazin.

Analytické údaje žádané, v nadpise uvedené sloučeniny :

• ·

Pt

Teplota tání : 135,0 - 137,Ο°Οζ ¹H-NMR,. ( 360 MHz, CDC1₃):

delta, 1,18- 1,28, ( 2H, m. ), 1,36 - 1,74,, ( 4H, m. ), 1,76 - 1,86„ ( 2H,. m. ), 2,16 - 2,28, ( 1H_r. m. ), 2,66,. ( 2H, d.,

J = 7,0 Hz ), 3,84, ( 3H, s. ), 5,49,. (2H, s. ), 7,25 7,30, ( 1H, m. ),. 7,36, ( 1H, d.d., J = 7,0 a 7,0 Hz ), 7,50 7,60, ( 1H,, m, ), 7,82 - 7,86, ( 2H,. m. ), 7,89, ( 1H, a. ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺):: m/e, 382,0, /ΜΗ/ ζ

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce C^H^FN^O. Vypočteno :: C 60,83, H 5,54, % ' 0,4^0:

Nalezeno :: C 60,85, H 5,38, %

Příklad 3Ό

Příprava 7-(3-benzyloxycyklobutyl)-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methy12H-1,2,4- triazol-3-yl-methoxy)- 1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu

S t u p e ň a)

Příprava cis-3-benzyloxy-1-hydroxy cyklobutanu

Směs, připravená smícháním 0,92 g,, ( 5,22 mmolu), 3-benzyloxycyklobutan-1-onu, ( viz odborný časopis Bull.Chem.Soc. Jpn. 57, 1637 - 1642, /1984/, autor Ogura se sp. ), s 0,20 g, ( 5,29 mmolu), tetrahydroboritanu sodného, v 15,0 ml, ethanolu, byla míchána při teplotě místnosti, po dobu 3,50 hodiny.

Poté byla směs zfiltrována, promyta s ethanolem, 8 zíka- ný filtrát byl zahuštěn. Po filtraci přes vrstvu oxidu křemičitého, za použití eluce s ethylacetátem, byl získán žádaný cis-3-benzyloxy-1-hydroxycyklobutan, (0,854 g), ve formě bezbarvé látky olejovíté konzistence, ve výtěžku 92,0%.

¹H-NMR_ř ( 250 MHz,. CDCl-J:

delta, 1,75 - 2,00, ( 2H, m. ), 2,65 - 2,79, ( 2H,. m.-), 3,62 ( 1H, kn., J ~ 7,0 Hz ), 3,90, ( IH, široký k., J = 7,0 Hz ), 4,41, ( 2H, s. ), 7,23 - 7,47, ( 5H, m. ).

Stupeňb)

Příprava cis-3-benzyloxy-1-methansulfonyloxycvklobutanu

Ku roztoku, připravenému.rozpuštěním 0,85 g, ( 4,77 mmolu), cis-3-benzyloxy-1-hydroxycyklobutanu, ( získaného v rámci Stupně a), popsaného výše ), a 1,0 ml,_? ( 7,20 mmolu), triethyl aminu, ve 15,0 ml, vysušeného dichlormethanu, bylo přidáno po kapkách, za stálého míchání, v atmosféře dusíku, a při teplotě 0°C, 0,44 ml, ( 5,70 mmolu), methansulfonylchloridu, a vzniklá bíle zbarvená suspenze, byle míchána při teplotě 0°C po dobu 1 ,50 hodiny,

Poté byla reakční směs nalita do 50,0 ml, vody, a byla extrahována 2x vždy se 30,0 ml, dichlormethanu.Po oddělení organické a vodné fáze, byly organické extrakty vysušeny se síranem sodným, zfiltrovány a zahuštěny. Zbytek, ve formě látky olejovíté konzistence, byl zfiltrován přes vrstvu silikagelu, za použití ethylacetátu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 1,27 g, žádaného cis-3-benzyloxy-1-methansulf ony loxycyklobutanu, ve formě žlutě zbarvené látky, olejoví té konzistence, ve výtěžku 100,0%.

* · · · ······ · · · • · ·· ····· ········ · · ·· · · ·· ¹H-NMR, ( 250 MHz, GZDCl-j):

delta, 2,26 - 2,39, ( 2H, m. ), 2,77 - 2,91, ( 2H, m. ), 2,97,, ( 3H, a.. )3,74,, ( 1H, kn., J = 7,0 Hz ), 4,42, ( 2H, a. ), 4,68,, ( 1H, kn., J = 7,0 Hz ), 7,26 - 7,.42, ( 5H, m. ), «I

Stupeň c)

Příprava trans-3-benzyloxy-í-jodcykiobutanu

Roztok, připravený rozpuštěním 1,25 g, ( 4,80 mmolu), cis3-benzyloxy-1-methansulfonvloxycyklobutanu, a 2,16 g, ( 14,40 mmolu), jodidu sodného, ve 20,0 ml, vysušeného acetonu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem, v etmosfeře dusíku, po dobu 3,50 dne.

Fotě byla reakční směs ochlazena, a naředěna se 150,0 ml, diethyletheru, a vzniklá suspenze byla zfiltrováns, a získaný filtrát byl zahuštěn. Výsledný zbytek byl zředěn s ethylacetátem. a zfiltrován přes vrstvu silikagelu, za použití ethylacetátu,: jako elučního činidla.

Bylo získáno 1,19 g, žádaného trans-3-benzyloxy-1-jodcyklobutanu, ve formě oranžově zbarvené látky, olejovité kon<, zistence, ve výtěžku 86,0%.

i ¹H-NMR„ (250 MHz, GDOl^):

delta, 2,54 - 2,65, ( 2H, m. ), 2,94 - 3,04, ( 2H, m. ),

3,85 - 4,06, ( 2H, m. ), 4,40, ( 2H, s. ), 7,26 - 7,38 , ( 5H, m. ).

• · <řř

Stupeň d)

Příprava 7-(3-benzy loxv cyklobutyl )-3-( 2-f luorf enyl )-6-( 2-me thy 12H-1,2,4-triazol-3-y1-methoxy)-1,2,4-troiazol-/4,3-b/-pyridazinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 27), Stupeň c), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo neopentyljodidu, byl použit trans-3benzyloxy-1-jodcyklobutan, získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c).

Tato sloučenina byla izolována preparativní chromatografií na tenké vrstvě za použití směsi 5%ního methanolu, v dichlormethanu, a poté další preparativní chromatografií na tenké vrstvě, za použití směsi 2%ního ethanolu v ethylacetátu, jako elučních činidel, a následným mechanickým zpracováním a vyjmutím s diethyletherem.

Byla získána směs trans-cis izomerů, ( 2,3 : 1,0 ).

¹H-NMR,,· ( 360 MHz, CDC1₃ ):

delta, 2,00 2,34 - 2,42, 3,80 a 3,81, ( 2H, s. ), 7,56 - 7,60,

- 2,10, a 2,18 - 2,26, ( 2H, m. ) ( 2H, m. ), ( 3H, s, ), 5,46 a 5,47, ( 1H, m. ),

3,00 - 3,10, a 3,68 4,02 - 4,22, (1H, m. ( 2H, s. ), 7,24 7,80 - 7,91, ( 3H, m , 2,28 - 2,38, a

- 3,78, ( 1H, m.

), 4,46 a 4,47,,

7,37, ( 7H, m. ), . ).

),

Hmotnostní spektrometrie (ES⁺) m/e, 486,0, /MH/⁺‘,

P ř í k 1 a d 32)

Příprava 3- ( 2-f luorf enyl )-7-( 3-hydroxy cyklobutyl) -6- (2-me thyl2H-1,2,4-tri a z ol-3-y1-methoxy)-1,2,4-tria z ol-/4,3-b/-pyrida zinu

Μ

Směs, připravená smícháním 0,04 g, ( 0,082 mmolu), 7-(3benzyloxycyklobutyl)-3-(2-fluorfenyl )-6-( 2-me thy 1-2H-1,2,4 triazol-3-yl-methoxy)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu, dále přebytek, 1,0 g, amoniumf ormiátu*, 1,0 ml, kyseliny mravenčí, a 0,10 g, 1Q%ního palladia na aktivním uhlí, byla míchána při teplotě 60,0°C, v atmosféře dusíku, po dobu 18,0 hodin, 8 poté byla reakční směs ochlazena, a zahuštěna.

Výsledný zbytek bvl neředěn s 20,0 ml, dichlormethanu, 8 promyt s 20,0 ml, solanky. Oddělená organická vrstva byla poté vysušena se síranem sodným, zfiltrována, a zahuštěna. Zbytek byl dále zpracován pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě , za použití silikagelu, a směsi I0%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,016 g, 7-(3-benzyloxycyklobutyl)-3-(2-fluorfenyl )-6-( 2-me thy 1-2H-1 ,2,4-triazol-3-yl-methoxy)-1,2,4- triezol-/4,3-b/-pyridszinu, ve výtěžku 10,0%; e.0',009 g, 3-(2-fluor f enyl)-7- (3-hydroxy cyklobut.yl )-6- (2-me thyl-2H-1,2,4-triazol-3yl-methoxy)-1,2,4- triazol-/4,3-b/-pvridazinu, ve výtěžku 28,0% ve formě bíle zbarvené, pevné látky, a směsi trans-cis izomerů, ( 3,0 : 1,0 ).

¹H-NMR,_; ( 360 MHz, CDC^):

delta, 2,08 - 2,18, 2,36 - 2,56, a 2,70 - 2,84, (4H, m. ),

3,00 - 3,08 a 3,70 - 3,78, ( IH, m. ), 3,82,' ( 3H, _a. ), 4,36

4,40, a 4,44 - 4,58, ( 1H, m. ), 5,47, ( 2H, a. ), 7,24

7,32, ( IH, m. ), 7,43 - 7,40, ( 1H, m. ), 7,54 - 7,60, ( 1H,

m. ), 7,82-7,96,.( 3H, m. ).

Hmotnostní spektrometrie, (ES ): m/e, 396,0, /MH/ ;

Příklady 33) a 34)

Příprava 7-(1 -fluorbut-3-eny 1)-3-(2-fluorfenyll-6-(2-methy12H-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy)-1,2,4- triazol-/4,3-b/-pyridazinu a

7- (3-f luor cyklobutyl)-3- (2-f luorf enyl )-6-( 2-me thyl-2H-1,2,4triazol=3-=yl-methoxy )- 1,2,4-triazol=/4,3-b/»pyridazinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,033 g, ( 0,083 mmolu), 3-(2-fluorfenyl)-7-(3-hydroxycyklobutyl)-6-(2-methyl-2H-l,

2,4-triazol-3-y1-methoxy)-1, 2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu, ve 3,0 ml, vysušeného dichlormethanu, bylo přidáno v atmosféře dusíku, zs stálého míchání, a při teplotě minus 78,0°C; po kapkách, 0,025 ml, ( 0,17 mmolu), diethylsminosulfur-trifluoridu,

Po uplynutí 3,50 hodiny, bylo ku reakční směsi přidáno při teplotě minus 78,0°C, delších 0,025 ml, ( 0,17 mmolu), diethylaminosulfur-trifluoridu, a tato směs byla míchána při teplotě minus 78,0°C, po dobu 1,25 hodiny, a poté byla během 10,0 minut vy temperována na teplotu 0°C, a smíchána se 2,0 ml, methanolu.

Poté byla reakční směs naředěna se 20,0 ml, vody, a extrahována 2x vždy se 20,0 ml, dichlormethanu. Po oddělení organické a vodné fáze, byly organické extrakty vysušeny se síranem sodným, zfiltrovány, a zahuštěny.

Po zpracování zbytku preparativní chromatografií ne tenké vrstvě, za použití silikagelu, a směsi 5%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, byly získány 2 produkty :

Méně polární materiál, t.j. 0,0023 g, 7-( Ι-ίΙηοΗ^ί-β-θ^Ώ-Βί 2-f luorf enyl) -6- (2-me thy 1-2H-1,2,4-tria zol-3-y1-me thoxy )-1,2,

4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu, ve výtěžku 7,0%.

¹H-NMR, ( 400 MHz, CDC^):

delta, 2,59 - 2,87, ( 2H, m. ), 3,85, ( 3H, s. ), 5,13, ( 1H,

a., J = 18,0 Hz ),_: 5,16_r ( 1H, d., J - 10,0 Hz ), 5,30, ( 2H,

s. ), 5,_;49, ( 1H„d., J= 13,O.H_Z ), 5,54, ( 1H, d., J = 13,0

Hz ), 5,64 - 5,85_r ( 2H, m. ),_; 7,29, ( 1H„ d.d.d., J = 8,80,

9ο

7,35 - 7,40,. ( 1H, _m. ), 7,55 - 7,62, ( 1H„ m. ), 7,84, ( 1H, d.d., J = 8,0 a 8,0 Hz 5, 7,80, ( 1H, s. ),. 8,15, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES ):: m/e, 398,0, /MH/ $

Více polární materiál byl 7-(3-fluorcyklobutyl)-3-(2-fluorfenyl )-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy)-1,2,4-triazol/4,3-b/-pvridazin, ( 0,0014 g, výtěžek 4,0% ), byl získán ve formě směsi trans-cis- izomerů, ( 1,0 : 1,0 ).

¹H-NMR, (400 MHz, CDCl^):

delta, 2,25 - 3,10, ( 4H, m. ),_: 3,81,. a 3,82,. ( 3H, s. ),

4,13 - 4,75, ( 1H, m. ), 4,96 - 5,27, ( 1H, m. ), 5,48 a 5,49, ( 2H, s. ), 7,26 - 7,30, ( 1H, m. ), 7,36, ( 1H, d.d.d., J=

8,80 a 1,0 Hz ), 7,55 - 7,60, ( 1H, m. ),. 7,79 - 7,91, ( 3H, m.). Hmotnostní spektrometrie, (ES⁺): m/e, 398,0,. /MH/ * .

Příklad 35)

Příprava 3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-trifluormethyl-1,2,4-trÍ8zol-/4,3-b/-pyridazinu

Roztokem, připraveným rozpuštěním 0,10 g, ( 0,25 mmolu), 7-brom-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-me thy1-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pvridazinu, ve 2,0 ml, vysušeného Ν,Ν-dimethylformamidu, bvly probublávány při teplotě místnosti 2,0 g, ( 10,00 mmolu), jodtrifluormethanu tsk dlouho, až se požadované množství plynu rozpustilo.

Poté bylo ku reakční směsi přidáno 0,16 g, ( 2,50 mmolu),

mědi ve formě prášku, a tato směs byla míchána v uzavřené trubici, při teplotě 80,0°C, po dobu 18,0 hodin.

Poté byla reakční směs ochlazena, zředěna s 50,0 ml, dichlormethanu, a zfiltrována. Získaný filtrát byl promyt s 50,0 ml; vody, a po vysušení se síranem sodným , a zfiltrování byl zahuštěn.

Zbytek byl zpracován preparativní chromatografií na tenké vrstvě, za použití směsi 3%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,0061 g, žádaného 3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1 ,2,4-triazol-3-yl-methoxy )-7-trifluormethyl-1,2,4triazol-/4,3-b/- pyridazinu, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky, ve výtěžku 6,0%.

Teplota tání : 123,0 - 126,0°c;

¹H-NME, ( 360 MHz·, CDCl^):

delta, 3,92„ ( 3H, s. ), 5,60, (2H,, s. ), 7,31„ ( 1H, d.d.,

J = 8,0 a 8,0 Hz )_r 7,40, ( 1H, ď.d., J = 8,0 a 8,0 Hz ),

7,.56 - 7,64, ( 1H, m. ), 7,86 - 7,94, ( 2H, m. ), 8,50, ( 1H,s.)

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺): m/e, 393,0,'/MH/⁺;

Příklad 36

Příprava 3-(2-fluorfenyl)-7-(4-methyltetrahydropyran-4-yl)-6( 2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy)- 1,2,4-triazol-/4,3b/- pyridazinu

44 • 4 4 4

4

Μ.

S t u p e ň a)

Příprava 4-methyltetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,70 ml, ( 33,80 mmolu), diisopropylaminu, ve 40,0 ml, bezvodého tetrahydrofuranu, bylo přidáno po kapkách, v atmoefeře dusíku, za stálého míchání, a při teplotě nižší než 1O,O°C, během 10,0 minut, 21,10 ml, ( 33,80 mmolu), is,6B roztoku n-butyllithia, (v hexanech), a ku vzniklé reakční směsi byla přidána v atmosféře dusíku, a při teplotě nižší- než 5,0°C ; kyselina tetrahydropyran-4-karboxylová , ( viz odborný časopis J.Am.Chem.Soc., 115, 8407,/1993/), ve 20,0 ml, bezvodého tetrahydrofuranu,.

Poté, co byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny, bylo k*ní přidáno po kapkách, při teplotě nižší než 5,0°C* 2,40ml,'( 38,40 mmolu), methyljodidu, a výsledná směs byla míchána při teplotě nižší než 5,0°C, po dobu 30,0 minut. Poté byla směs vytemperována na teplotu místnosti, a byla míchána dále po dobu 3,5 dne.

Po odstranění rozpouštědla odpařením, byl zbytek rozpuštěn ve 100,0 ml, dichlormethanu, a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 100,0 ml; 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení organické a vodné fáze, byla vodná vrstva extrahována 3x vždy se 100,0 ml, dichlormethanu, a spojené organické extrakty byly promyty postupně se 100,0 ml, vody, a se 100,0 ml, solanky, a po vysušení se síranem hořečnatým, byly odpařeny.

Bylo získáno 1,40 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, která byla použita bez jakéhokoliv dalšího čištění v delším Stupni b).

Analytické údaje v nadpise uvedené, žádané sloučeniny :

’η-ΝΜΚ,( 250 MHz, CDC1₃):

delta, 1,00, ( 3H, s. ), 1,47 - 1,58, ( 2H, m. ), 2,06 - 2,11, ( 2H, m. ), 3,49 - 3,60, ( 2H, m. ), 3,78 - 3,86, ( 2H, m. ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES ):

Analytické hodnocení sloučeniny dle

C 59,57, H 5,24, C 59,40, H 5,11,

S t u p e ň b)

Příprava 3-(2-fluorfenyl)-7-(4-methyltetrahydropyran-4-yl1-6( 2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-y1-methoxy )-1,2,4- triazol-/4, 3-b/- pyridazinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupně a), b), a c), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo kyseliny cyklobutankarboxylové, byla ve Stupni a), použita kyselina 4-methyltetrahydropyrsn-4-karboxylová.

Analytické údaje v nadpise uvedené, žádané sloučeniny :

Teplota tání : 191,O°CJ ¹H-NMR„ ( 360 MHz, GDCl^):

delta, 1,46_r ( 3H, s. ), 1,89 - 1,94, ( 2H, m. ), 2,07 2,15, ( 2H, m. ),, 3,73 - 3,79,. ( 7H, m. ), 5,5.1, ( 2H, s. ),

7,28 - 7,30, ( 1H, m. ), 7,36, ( 1H, t., J = 7,60 Hz ), 7,57, ( 1H,, m, ), 7,84, ( 1H, m. ), 7,88,, ( 1H, s. ), 7,95, ( 1H,s.) m/e, 424,0, /MH/⁺;

sumárního vzorce

N 23,15, %

N 23,13, %

22 72

Vypočteno : Nalezeno

Příklad 37) ·· • ··· ···· w

Příprava 3-(2-fluorfenyl)-7-(4-methyltetrahydropyren-4-yl)-6( 1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy)-1,2,4-triazol-/4,3b/- pyridazinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupně a), b), a c), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo kyseliny cyklobutankarboxylové, byla ve Stupni a), použita kyselina 4-methyltetrahydropyran-4-karboxylová, ( připravená postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 36), Stupeň a), a místo (2-methyl-2H-1,2,4triazol-3-vl)-methanolu. bvl ve Stuoni c). noužit (1-mptbvl- _{w z} ,_s - - - * - · J . C - - ------/1H-1,2,4-triazol-3-yl)-methenol, ( připravený postupegt,popsaným v rámci Evropského patentu ( EP-A-421.210 ).

Analytické údaje v nadpise uvedené, žádané sloučeniny :

Teplota tání : 154,O°CJ ¹H-NMR, ( 250 MHz, ODC^):

delta,	1,46, (	3H,	3. ) ,	1 ,93 -		1,99,	, (	2H,	m. ), 2,09 -
2,20,	( 2H, m.		3,77 -	• 3,80,	(	4H,	m.	),	3,93, ( 3H, s.	),
5,44,	( 2H, s.	>,	7,23 -	• 7,37,	(	'2H,	m.	),	7,49 - 7,58, (	1H,
m. ),	7,91,. (	1H,.	a. ),	7,97,	(	1H,	m.	),	8,04, ( 1H, s.	).

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺): m/s, 424,0, /MH/⁺J

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce

C2iH22FN7°2 :
Vypočteno :	C	59,57,.	H	5,24,	N	23,15,	%
Nalezeno :	C	59,26,	H	5,22,..	N	22,79,	%

Příklady 38) a 39)

Příprava 7- (4,4-dif luor-1 -me thy lcy klohexv 1 )-3- (2-f luorf eny 1) 6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-methoxy )-1,2,4-triazol-/4,3b/- pyridazinu, a

- (4-f luor-1 -me thy lcyklohex-3-eny 1) -3- (2-fluorfenyl)-6- (2-methyl-2H-1,2,4- triazol-3-yl-methoxy)-1,2,4=triazol=/4,3-b/ pyridazinu

Stupena)

Příprava 3,6-dichlor-4-(1 -methyl-4-oxocyklohexyl)-pyridazinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Přikladu 1), Stupeň a), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo, kyseliny cyklobutankarboxylové, byla použita kyselina 1-me thy 1-4-oxocyklohexankarboxylová, ( viz odborný časopis Aust.J.Chem., 23, 1005,/1970/ ).

Analytické údaje v nadpise uvedené, žádané sloučeniny :

^-NMR,. ( 360, MHz, CDCl^):

delta, 1,63, ( 3H, s. ), 2,23 - 2,38, (4H, m. ), 2,46 - 2,55, ( 4H, m. ), 7,51, ( 1H,. s. ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺): m/e, 261,0, /MH/⁺*

Stupeň b) • · • · ·

¢6

Příprava 3,6-dichlor-4-(4,4-difluor-1-methylcyklohexyl)-pyridazinu, a

3,6-diehlor-4-(4-fluor-1-methylcyklohex-3-enyl)-pyridazinu _L- Roztok, připravený rozpuštěním 1,20 ml, ( 9,13 mmolu), di-ethylaminosulfur-trifluoridu, ve 60,0 ml, bezvodého dichlormethanu, v atmosféře dusíku, a vychlazený na teplotu minus 78,0°C, byl přidán v atmosféře dusíku, a při teplotě minus 78φ0°0, ku roztoku, získanému rozpuštěním 1,08 g, (4,15 mmolu), 3,6-dichlor-4-(1-methyl-4-oxocyklohexyl)-pyrióazinu, ( připreveného postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Stupně a), a vzniklá reakční směs byla po pomalém vytemperování na teplotu místnosti, míchána po dobu 5,50 dne;

Poté byla reakční směs nalita do 250,0 ml, nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a 250,0 ml, ledu, a po oddělení organické a vodné části byla vodná vrstva extrahována 2x vždy se 50,0 ml, dichlormethanu.

Po oddělení organické a vodné fáze byly organické vrstvy spojeným a po promytí se 250,0 ml, solanky byly vysušeny se síranem hořečnatým, zfiltrovány, a odpařeny.

Výsledný surový produkt bvl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi 0,0% až 20%, ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla.

* Bylo získáno 0,52 g, směsi v nadpise uvedených sloučenin, v poměru 2,70 : 1,0, ve výtěžku 70,0% i

Analytické údaje v nadpise uvedených, žádaných sloučenin :

¹H-NMR, ( 360 MHz, CJDC1₃ ):

delta, 1,50, ( 2,20 H, s. ), 1,54, ( 0,80 H, s. ), 1,84 2,79, ( 7,30 H, m. ), 5,20 - 5,29, ( 0,20 H, m. ), 7,38, ( 0,20 H, s. ), 7,46, (0,80 H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺): m/e, 282,0,/MH/⁺ a m/e,262,'/MH/⁺£ <??

Stupene)

Příprava 7-( 4,4-difluor-1-methylcyklohexyl)-3-( 2-fluorfenyl)6- (2- methyl-2H- 1,2,4-triazol-3-y1-methoxy)-1,2,4- triazol-/4, 3-b/- pyridazinu, a

7- (4-f luor-1 -me thylcyklxjhex-3-enyl )-3-( 2-f luorfenyl )-6-( 2-methyl-2H-1 ,2,4- triezol-3-yl-methoxy)-1,2,4 -triezol-/4,3-b/pyridazinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci.Příkladu 1), Stupně b), a c), byly připraveny žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, s tím rozdílem, že místo 4,6-dichlor-4-cyklobutylpyridazinu, byla ve Stupni b), použita směs 3,6-dichlor-4-(4,4-difluor1-methyícyklohexýl)-pyridazinu, a 3,6-dichlor-#-(4-fluor-1me thylcvklohexr-3-enyl)-pyridazinu..

Zmíněné sloučeniny byly separovány pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie.

Analytické údaje pro sloučeninu 7-(4,4-difluor-1-methylcyklohexyl ) -3-(2-fluorfenyl)-6-(2-me thy1-2H-1,2,4-triazol-3-y1-methoxy) β

(«

1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyrid8zin

Teplota tání : 135,O°CJ ^lH-NMR, ( 250 MHz, GDCl^):

delta, 1,42,. ( 3H, s. ), 1,82 ( 2H, m. ), 3,78, ( 3H, s. ), ( 2H, m. ), 7,58, ( 1H, m. ),

a. ), 8,02,.. ( 1H„ s. ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺):

2,08,	(6H,	m.	),	2,16 -	2,34
5,53,	( 2H,	s.	),	7,25 -	7,40
7,84,	( 1H,	m.	b	7,69, ( 1H,

m/e, 458,0, /MH/⁺;

w

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ^C22^H22^F3^N7°· ^{0,5 Et0ÁC}· ¹,° ^h2° ^; '

Vypočteno : C 55,48, H 5,43, N 18,87, %

Nalezeno : C 55,36, H 5,00, N 18,96, %

Analytické hodnocení pro sloučeninu 7-(4-fluor-1-methylevklohex-3-eny1)-3-(2-fluorfeny1)-6-(2-me thy1-2H-1,2,4-triazol-3yl-methoxy)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu :

Teplota	tání: 175,0°c;
1H-NMR,	(360 MHz, CDC13):	-
delta, 1	,41 , ( 3H,. s. ),' “ 1	,76 - 1,98, ( 2H, m. ), 2,18	- 2,58
( 4H, m.	), 3,78, ( 3H, s.	), 5,21 - 5,26, ( 1H, m. ),	5,53,
( 2H,.. a.	), 7,26 - 7,38, (	2H, m. ), 7,54 - 7,59, ( 1H,	m. ),
7,84, (	1H, m. ), 7,89, (	1H, s. ), 7,95, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺): m/e, 438,0, /MH/⁺J

P ř í k 1 a d 40)

Příprava 7-(4,4-difluor-1-methylcyklohexy1)-3- (2-fluorfenyl)6-(1-methyl-1H-1,2,4- triszol-3-yl-methoxy)-1,2,4-triazol-/4, 3-b/-pyridazinu

Analogickým postupem, popssným výše v rámci Příkladu 38), Stupně a), b), a c), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo (2-methy1-2H-1,2,4·· ·· ·· · .»· ·, • ·· » ; ·· · * .. .

• · . J ·· · · ·· · • · · · · ··· · · ·» · ··»« * · · · · · · ······· ·· «· · · · * triazol-3-yl)-methanolu_r byl ve Stupni c), použit ( 1-methvl1Ή-1,2,4-triazol-3-yl·)- methanol, ( připravený postupěm-j popsaným v rámci Evropského patentu,. ( EP-A-421.210 ),

Analytické údaje v nadpise uvedené, žádané sloučeniny :

Teplota tání : 193,O°CJ

1H-NMR, delta, 1	( 360 MHz, ,43'·,. < 3H,	CBC13): s. ), 1	,88	- 2,'2,	. ( 6H
( orr ~	T TCO	( TU e \ J · o-·		A	l TU
V Ui·	' , ->, '‘-i	’,		' ‘-,
( 2H, m.	), 7,51	- 7,56, (	1H,	m. ),	7,94
( 1H, s.	), S,04r	( 1H, 3.	).

- 2,39,

95 7,97,

Hmotnostní spektrometrie,(ES ): m/e, 45S,O, /MH/ *

Analytické hodnocení sloučeniny dle Sumárního vzorce ^C22^H22^F3^N7⁰

Vypočteno : Nalezeno

C. 57,76, H 4,85, N 21,43, C 57,84, H 4,75, N 21,07,

Příklad 41)

Příprava 3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methy1-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-(3-oxocyklobutyl)-1,2,4-triazol-/4,3-b/- pyričazinu

Stupeň a) • 9 99 • * 9 '9 • 9 • 9 9 β β ···· 9999 <9 ·· .·· • · 9 » · · • ··· · e e *· ·· 99 • 9 9 9 • 9 9 « • 9 9 · .

• 9 9 9.'

99 /ΰο

Příprava 7- (3-benzy loxycyklobutyl)-č-chlor-3-( 2-f luorf eny 1)l, 2,4-triazol-/4,3-b/-pýridazinu

Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 1), Stupně a), a b), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo kyseliny cyklobutankarboxvlové, byla použita kyselina 3-benzyloxycyklobutan-ksrboxylová, ( viz odborný časopis Collect.Czech Chem.Commun, 47,2440,/ 1982/).

Analytické údaje v nadpise uvedené, žádané sloučeniny :

( 360 MHz, GDCl^), ( cis-- a trans- izomery přítomny v poměru 58,0 : 1,0 ):

delta, 2,06 - 2,51, ( 2H, m. ), 2,63 - 2,91, ( 2H, m. ), 3,13 - 3,25,- ( 1H, m. ), 3,81 - 4,25,. ( 1H,. m. ), 4,50, (2H, s. .)', . 7,28 - 7,36, (-7H, m. ), 7,54 - 7,61, ( 1H, m. ), 7,88, ( 1H,

m. ), 7,.97 a 8,03, ( 1H, 2s. ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺): m/e, 409,0, /MH/⁺J

S t u p e ň b)

Příprava 7-(3-benzvloxycyklobutyl)-3-(2-fluorfeny1)-1, 2,4-trie· zol—/4,3—b/—pyridazin-6—onu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,98 g, ( 2,40 mmolu), 7- (3-benzy loxy cvklobutyl)—6-chlor-3-(2-f luorf enyl )-1,2,4triazol-/4,3-b/-pyridazinu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), ve 30,0 ml, 1,4-dioxanu, a.8,0 ml, vody, byly přidány 3,0 ml, ( 12,0 mmolů), 4N roztoku hydroxidu sodného, a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin.

Rozpouštědlo bylo z reakční směsi odpařeno, 8 výsledný zbytek byl rozpuštěn v 50,0 ml, diethyletheru, a 50,0 ml, vody, a tato směs byla vytřepána. Po oddělení organické e vodné fáze byla vodná vrstva okyselena s 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 2,0, a vzniklá pevná látka byla zfiltrováns, promyta s 50,0 ml, vody, a poté ještě s 50,0 ml, diethyletheru, a zs vakua sušena při teplotě 100,0°G, po dobu 18,0 hodin.

Analytické údaje v nadpise uvedené, žádané sloučeniny :

¹H-NMR, ( 400, MHz, 0001-), ( cis, a trans izomery přítomny v poměru 4,'O 1,0 delta, 1,95 - 2,03, ( 1 ,60H, m. ), 2,31 - 2,38, ( 0,40 H, m.), ' .2,50 - 2,56,, ( 0,4H, m. ), 2,68 - 2,76, (1,60, _m. ), 3,05 - . 3,13,/( 1H,, m. ),. 3,65 - 3,73, ( 0,20 H, m. ), 4,06 - 4,1.5, ( 0,80H, m. ), 4,46, ( 2H,. s. ), 6,80 - 6,87, ( 2H, m. ),

7,22 - 7,37, ( 6H, m. ),. 7,55 - 7,61, ( 1H, m. ) , 7,63, ,(0,8 H), 7,68, ( 0,2 E, s. ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES ):

m/e, 391,0, /MH/ ;

Stupene)

Příprava 3-( 2-fluorferíyl)-7-(3-hydroxycyklobutyl).-1,2,4-triazol/4,3-b/-pyridazin-6-onu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,64 g, 1,64 mmolu),

7- (3-benzy loxy-cy klobuty 1 )-3-( 2-f luorf eny 1 )-1,2,4-tria zol-/4, 3«b/-pvridazin-6-onu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), a 1,034 g, ( 16,40 mmolu), formiátu amonného, ve 40,0 ml, methanolu, bylo přidáno 8,0 ml, kyseliny mravenčí, a vzniklá reakční směs bvle propláchnuta dusíkem.

70Z

Poté bylo ku směsi přidáno 0,30 gj lO%ního palladia na aktivním uhlí, a výsledná reakční směs byla míchána v atmosféře dusíku, při teplotě 60,0°C, po dobu 2,0 hodin. Poté byla směs ochlazena, zliltrována, a za V8kua byla zahuštěna.

Vzniklý zbytek byl přečištěn chromatografií na oxidu křemičitém, za použití směsi 0- 10% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Analytické údaje v nadpise uvedené, žádané sloučeniny ^H-NMR, ( 360 MHz, DMSO >:

( cis- a trans izomery přítomny v poměru 5,5 : 1,0 ).

delta, 1,89 - 1,98,( 1 ,70 H, m. ), 2,21 - 2,29,. (0,3H, m. ), 2,40 - 2,48,, ( 0,3 H, m. ), 2,55 - 2,65, ( 1,70 H, m. ),.

2,88 - 3,00, ( 1H, m. ), 4,06 - 4,14, ( 0,85 H, m. ), 4,20 4,.30, ( 0,15 H, m. ), 7,38 - 7,47, ( 2H, m. ), 7,60 - 7,65, ( 1H,. m. ), 7,80 - 7,85, ( 1H, m. ), 7,97, (0,85 H, s. ), 8,12, (0,15 H,s. ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺): m/e, 301,0^ /MH/ \

Stupeň d) .

Příprava 3- (^;2-f luorf eny 1) -7- (3-oxocyklobutyl)-1,2,4-triazol/4,3-b/-pyrida zin-6-onu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0/36 g, ( 1,20 mmolu) , 3-(2-fluorfenyl)-7-(3-hydroxycvklobutyl)-1,2,4-triazol/4,3-b/-pyridazin-6-onu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), v 50,0 ml, acetonu, byl přidáván

po kapkách 8N roztok oxidu chromového tak dlouho, dokud nebyl dosažen přebytek, který se projevil přetrvávajícím červeným zbarvením.

Poté byla reakční směs míchána po dobu 2,0 hodin, r- poté byl ku směsi přidáván isopropanol , dokud přetrvávalo modré zabarvení, a už se nevyskytoval žádný přebytek oxidu chromového. Po přidání 50,0 ml, vody ku směsi, byla vodná vrstva extrahována 4x vždy se 50,0 ml, ethylacetátu, a po oddělení organické a vodné fáze byly organické extrakty spojeny, promyty s 50,0 ml, solanky, a po vysušení se síranem hořečnatým byly zfiltrovény, a zahuštěny.

Býl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě hile zbarvené,, pevné látky.

Analytické údaje v nadpise uvedené, žádané sloučeniny :

¹H-NMR., ( 360 MHz, DMSO ):

delta, 3,41, ( 2H, s. ), 3,43, ( 2H, s. ), 3,73 - 3,78, (1H,

m. ), 7,42 - 7,50, ( 2H,· m. ), 7,64 - 7,72, ( 1H, m. ),

7,83 - 7,88, ( 1H, m. ), 8,38, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺): m/e, 299,0, /MH/ \

Stupene)

Příprava 3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methy1-2H-1, 2,4-triazol-3-ylme thoxy )-7- (3-oxo cyklobutyl )-1,2,4-triszol-/4,3-b/-pyridazinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,23 g, ( 0,70 mmolu) , 3-(2-fluorfenyl)-7-(3-oxocyklobutyl)-1,2,4-triazol-/4,3b/-pyridazin-6-onu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d); v 5,0 ml, bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu, ·

Μ bylo přidáno za stálého míchání 62,0 mg, ( 1,54 mmolu), hydridu sodného, ve formě 60%ní olejové disperze,.a vzniklá reakční směs byla zahřívána v atmosféře dusíku, při teplotě 80,0°C; po dobu 0,50 hodiny.

Poté, po ochlazení, bvlo ku směsi přidáno 0,14 g, ( 0,85 mmolu), 5-chlormethvl-1-methy1-1H-1,2,4-triazolu. monohydrochloridu,, připraveného postupem, popsaným v rámci Evropského patentu ( EP-A-170.073 ), a tato reakční směs byla poté zahřívána v atmosféře dusíku, při teplotě 80,0°c, po dobu 18,0 hodin. Poté, po ochlazení, byla směs zahuštěna, a výsledný zbytek b?_yl přečištěn chromatografií na oxidu křemičitém, ζθ použití směsi 0,0 až 5,0%_z směsi methanol : dichlormethan, jako elučního činidla.

Byl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt, ve formě bíle zbarvené,: pevné látky.

^-NMR, ( 360 MHz, GDCl-j):

delta, 3,29 - 3,38, ( 2H, m. ), 3,45 - 3,56, ( 2H, m. ), 3,73, - 3,82, ( 4H, m. ), 5,52, ( 2K, s. ), 7,26 - 7,31, ( 1H, m. ), 7,35 - 7,_:39, ( 1H, m. ), 7,56 - 7,60,. (1H, m. ), 7,81 - 7,85, ( 1H,. m. )„ 7,88, (1H, s. ), 7,98, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺): . m/e, 394,0, /MH/ *

Příklad 42)

Příprava 7-( 3,3-difluorcvklobutyl)-3-(2-fluorfenvl)-6-(2-me thyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl-methoxv)-1,2,4- triazol-/4,3-b/ pyridazinu /05

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,10 g, ( 0,254 mmolu) , 3-(2-fluorfenyl )-6-( 2-me thvl-2H-1,2,4-triazol-3-yí-methoxy )-7-(3-oxocyklobutvl)-1 , 2,4- triazol-/4,3-b/-pyridazinu, ve 14,0 ml, bezvodého dichlormethanu, v atmosféře dusíku, a vychlazenému na teplotu minus 78,0°C, byl přidán roztok, získaný rozpuštěním 0,074 ml,. ( 0,56 mmolu), diethylaminosulfur-trifluoridu, v 6,0 ml, bezvodého dichlormethanu, v atmosféře dusíku, a vychlazenému ns teplotu minus 78,0°C, a vzniklá reakční směs byla pomalu vy temperována na teplotu místnosti,a poté byla míchána podobu 4,0 dní.

V případě, že reakce kompletně neproběhla, bylo přidáno dalších 0,037 ml, ( 0,28 mmolu), diethylaminošulfur-trifluoridu, při teplotě minus 78,0°C,

V případě, že i po 2 dálších dnech zůstával v reakční směsi při teplotě místnosti výchozí materiál, bvlo přidáno při teplotě minus 78,0°C, dalších 0,074 ml, ( 0,56 mmolu), diethylaminosulfur-trifluoridu, takže během lOdenního období, b^lo ku reakční směsi přidáno celkem 5,50 ekvivalentů diethylaminošulfurtrifluoridu.

Reakční směs byla poté přidána ku směsi nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a ledu, ( 25,0 ml ), a po \ oddělení byla vodná vrstva extrahována 2x vždy se 25,0 ml, dichlormethanu. Po oddělení organické a vodné fáze byly organické fáze spojeny, promyty se 25,0 ml, solanky, vysušeny., se hořečnatým, a po zfiltrování byly odpařeny.

Výsledný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu, za použití směsi 0,0% až 5,0%, methanol :· dichlormethan,, jako elučního činidla, a poté b^l překrystalizován ze směsi ethvlacetát/ isohexan.

Eyla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě slabě oranžově zbarvené, pevné látky,

Analytické údaje v nadpise uvedené, žádané sloučenin}? :

Teplota tání x

178,0°c;

• · ¹H-NMH,_; ( 400 MHz, CDCl^ ):

delta, 2,70 — 2,78, ( 2H, m. ), 3,00 - 3,O7,_; ( ^H, m. ), j,47

-3,50, ( 1H, m. ), 3,80, (’ 3H, s. ), 5,50, ( 2H, s. ), 7,25 - 7,30,. ( 1H, m. ), 7,34 - 7,38, ( 1H, m. ), 7,56 - 7,59, ( 1H,. m. ), 7,80 - 7,85, ( 1H, m. ), 7,89, ( 1H, s. ), 7,90, ( 1Ή, s. ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES⁺): m/e, /ΜΗ/ , 416,0;

Analytické hodnocení sloučeniny dle sumárního vzorce ru ,F_N_0 : iy**ib _5 7

Vypočteno : 0 54,94, Hi3,88,, N 23,60, %

Nalezeno :: 0 55,55, H 3,99, N- 23,37, %

Příklad. 43)

Příprava 3-(2-fluorfenyl)-6-(2-meth.yl-2H-1 , 2,4-triszol-3-ylmethoxy)-7-( tetrshydrofur-2-yl)-1.,2,4- triazol-/4,3-b/-pyri dazinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1 ), Stupeň a), b), a c), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo kyseliny cvklobutankarboxy vé, byla ve Stupni a), použita kyselina tetrahydro-2-furoová.

Analytické údaje v nadpise uvedené, žádané sloučeniny :

Teplota tání : 136,0 - 139,O°CJ ¹H-NMR,. ( 360 MHz, ODCl^:

·• · • · • ·

40?

delta, 1,77, ( 1H, mi ), 1,98, ( 2H, m. ), 2,42, ( 1H, m. ),

3,82,, ( 3H, s. ), . 3,98, ( 1H, k., J = 7,10 a 15,40 Hz ), 4,15, ( 1H„ m. )„ 5,,01 „ ( 1H,. t.„ J = 6,30 Hz ),_; 5,51 , ( ?H, k.,

J = 13,10 a 22,00 Hz ), 7,25 - 7,38,. (2H, m. ), 7,55, ( 1H,

m. ), 7,85, ( 1H, m. ), 7,89, ( 1H„ _s. ), 8,18, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie,(ES ):

m/e, 396,0, /W ;

P ř í k 1 a d 44) :

Příprava 7-(3-f luorf enyl )-3-( 2-f luorf enyl )-6-( 2-me thy 1-2H-1,2,

4-triazol-3-yl-methoxy)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridezinu

Směs, připravená smícháním 50,20 mg, ( 0,124 mmolu), 7br om-3- (2-f luorf enyl) -6- (2-me thy 1-2H-1,2,4-tria zol-3-y 1-me thoxy)-1,2,4-triazol-/4,3-b/-pyridazinu’, dále 24,70 mg, ( 0,177 mmolu), kyseliny 3-fluorbenzenboronové ζ74,10 mg, ( 0,339 mmolu), fosforečnanu draselného, a 11,50 mg, -(. 0,00995 mmolu), tetrakis (trif enylf osfin)-pslladia (0)*, ve 3,0 ml, N,N-dimethy1formamidu, byla za stálého míchání odplyněna odpařováním, a poté byla reakční baňka propláchnuta - 4x s dusíkem, a reakční směs byla zahřívána v atmosféře dus<ku, při teplotě 100,0°C, po dobu 14,50 hodiny,

Poté byla reakční směs vytřepána mezi 20,0 ml, ethylacetátu, 1 a 15,0 ml, solanky, a po oddělení byla vodná vrstva dále extrahována 2x vždy s 20,0 ml, ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly poté za vakua odpařeny.

Výsledný zbytek byl přečištěn urvchlenou chromatografií, na silikagelu, za použití směsi 2%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 18,10 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniφφ ·· ► · · · ;

• · · · t . · ··· · · ··

40$ ny, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

Teplota tání : 204,0 - 206,0°CJ ( dichlormethan - ethyl( acetát - hexan ¹H-NMR, ( 360 MHz, CDCl^):

delta, 3,70, ( 3H, s. ), 5,54, ( 2H, s, ), 7,18, ( 1H, m. ),

7,28 - 7,40, ( 4H, m. ), 7,46, ( 1H, m. ), 7,58, ( 1H, m. ) ,

7,86,( 1H, s. 7,88, ( 1H,. td., J = 7,50 a 1,80 Hz ), 8,08 , ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie, (ES⁺): m/e, 420,0, /MH/⁺*

Claims (16)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Triazolopyridazinové deriváty obecného vzorce kde

   Z znamená trifluormethyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 3-měthylbutyt, 1-fluorobut-3-enyl, cyklobutyl, 1-methylcyklobutyl,

   1-fluorcyklobutyl, 3-fluorcyklobutyl, 3,3-difluorcyklobutyl, 3-hydroxycyklobutyl, 3-benzyloxycyklobutyl, 3-oxocyklobutyl,

   1- methylcyklohexyl, 4,4-difluor-1-methylcyklohexyl, cyklopenthylmethyl, 4-fluorcyklohex-3-enyl, 3-fluorfenyl, tetrahydrofur2- yl, pyrrolidin-1 -yl, 4-methyltetrahydropyran-4-yl nebo thien-2-yl R¹ znamená atom vodíku nebo fluoru a

   R² znamená methyl isoxazolyl, methylpyrazolyl, methylimidazolyl, benzimidazolyl, nebo methyltriazolyl, za předpokladu, že v případě, že Z znamená 1-methylcyklobutyl, R¹ znamená atom vodíku a R² znamená 1-methyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl nebo 2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-yl, pak se atom fluoru nenachází v poloze 2 fenylového kruhu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
2. 2. Triazolopyridazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž Z znamená cyklobutyl.

   9 9 9' 9 9 9

   110
3. 3. Triazolopyridazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, v nichž R² znamená kruhovou strukturu (á), (b), (c), (d), (e), (f) nebo (g) (b) ' (c) (<h kde * označuje místo připojení kruhu ke zbytku molekuly.
4. 4. Triazolopyridazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 3, v n-ichž R² znamená kruhovou strukturu (g).₍
5. 5. Triazolopyridazinové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce (IIA) ··' kde R¹ má význam, uvedený v nároku 1 a

   R³ znamená atom vodíku nebo fluoru, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
6. 6, Triazolopyridazinové deriváty podle nároku 5, obecného, vzorce !!B kde R¹ má význam, uvedený v nároku 1 a

   R³ má význam, uvedený v nároku 5, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

   _v 3
7. 7. Triazolopyridazinové deriváty podle nároku 5 nebo 6, v nichž R znamená atom vodíku.
8. 8. Triazolopyridazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 ze skupiny

   7-cyklobutyl-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-cyklobutyl-3-(2-fluorfenyl)-6-(1 -methyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, ·· ··

   I Φ Φ *

   112 ť“

   É·

   7-cyklobutyl-3-(3-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)· -l^^-triazoloM.S-b/pyridazin,

   7-cyklobutyl-3-(4-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)· -1,2,4-tFÍazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-cyklobutyl-3-(2,4-difluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, 7-cyklobutyl-3-(3,5-difluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3-(2,4-difluorfenyl)-7-(1-methylcyklobutyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol -3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, 7-cýklobutyÍ-3-(3,4-difiuorfenyÍ)-6-(2-meíhyi-2H-1,2,4-íriazo!3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, 7-cyklobutyl-3-(2,3-difluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, 7-cyklobutyl-3-(2,6-difluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, 7-cyklobutyl-3-(2,5-difluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3-(2,4-difluorfenyl)-7-(1-methylcyklohexyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, 3-(2,4-difluorfenyl)-7-(1-methylcyklohexyl)-6-(1-methyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, 7-cyklobutyí-3-(2-fluorfenyl)-6-(1 -methyl-1 H-pyrazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, 7-cyklobutyl-3-(2-fluorfenyl)-6-(5-methylisoxazól-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-cyklobutyl-3-(2-fluorfenyl)-6-(1 -methyl-1 H-imidazol-2-ylměthoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-cyklobutyl-3-(2-fluorfenyl)-6-(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy) -1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-(thien-2-yl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3-(2,4-difluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-(thien-2-y l)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   6- (1 H-benzimidazol-2-ylmethoxy)-7-cyklobutyl-3-(2,4-difluorfenyl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin

   3-(2,4-difluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-(pyrrolidin-1-yl)-1,2,4-triazo!o/4,3-b/pyridazin,

   3-(2,4-difluorfenyl)-6-(1 -methyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-(pyrrolidin-1 -yl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, 3-(2-fluorfenyl)-6-(1-methyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-(pyrrolidin-l-yO-I^A-triazoloM.S-b/pyridazin,

   7- cyklobutyl-3-(2-fÍuorfenyÍ)-6-(1 -methyi-1 H-imidazoi-4-yimethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-(1-fluorocyklobutyl)-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-tnazoló/4,3-b/pyridazin,

   7-cyklobutyl-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
9. 9. Triazolopyridazinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 ze skupiny

   7-(2,2-dimethylpropyl)-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3-(2-fluorfenyl)-7-(2-methylpropyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3-(2-fluorfenyl)-7-(3-methýlbutyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-cyklopenthylmethyl-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-(3-benzyloxycyklobutyl)-3-(2-fiuorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3-(2-fluorfenyl)-7-(3-hydroxycyklobutyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3- ··· * *

   114

   -ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-(1-fluorbut-3-enyl)-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   7-(3-fl.uorcyklobutyl)-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

   3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
10. 10. Triazolopyridazinové deriváty obecného vzorce I, podle nároku 1 ze skupiny

    3-;(2-fluorfenyl)-7-(4-methyltetrahydropyran-4-yl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, 3-(2-fluorfenyl)-7-(4-methyltetrahydrópyran-4-yl)-6-(1 -methyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmeťhoxy)-1,2,4-triazoío/4,3-b/pyridazin, 7-(4_i4-difluor-1-methylcyklohexyl)-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, 7-(4-fluor-1-methylcyklohex-3-enyl)-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, 7-(4,4-difluor-1-methylcyklohexyl)-3-(2-fluorfenyl)-6-(1-methyl-1 H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, 3-(2-fluorofenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-(3-oxocyklobutyl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

    7-(3,3-difluorcyklobutyl)-3-(2-fluorfenyl)-6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-(3-oxocyklobutyl)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin; 3-(2-fluorfenyl)- 6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-7-(tetrahydrofur-2-yi)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin,

    7-(3-fluorfenyl)-3-(2-fluorfenyl)- 6-(2-methyl-2H-1,2,4-triazol-3-ylmethoxy)-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

    9 9

    9 9 ·

    9 ···

    115 • fl ·· » · ♦ *
11. 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že jako svou účinnou složku obsahuje triazolopyridazinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
12. 12. Použití triazolopyridazinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 až 10 pro výrobu farmaceutického.prostředku pro léčení a/nebo prevenci úzkostných stavů.
13. 13. Použití triazolopyridazinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 až 10 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo prevenci křečových stavů.
14. 14. Způsob výroby triazolopyridazinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, v y z n a č u j i c i s e t i m, že se (A) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV (III) ir—ch_£—OH (i\n kde Z, R¹ a R² mají význam, uvedený v nároku 1 a

    L¹ znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, nebo se (B) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XI nebo její ♦ 9 99

    116 • · · • · 99

    9 » ·

    1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazÍn-6-onový tautomer se sloučeninou obecného vzorce XII (XI) (XII) kde Z, R¹ a R² mají význam uvedený v nároku 1 a L³ znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, nebo se (C) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Z-CO₂H se sloučeninou obecného vzorce XIII (XIII) kde Z, R¹ a R² mají význam, uvedený v nároku 1, v přítomnosti dusičnanu stříbrného a persíranu amonného, nebo se (D) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XIV se sloučeninou obecného vzorce XV ι»

    117 ·· ·· . ». . ······ ·* (XTV) (XV) kde R, R¹ a R² mají význam, uvedený v nároku 1, M,znamená skupinu -B(OH)2 nebo -Sn(Alk)3, kde Alk znamená alkyl o 1 až 6 atomech '·' uhlíku a L⁴ znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, nebo se (E) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XVII kde R¹ a R² mají význam, uvedený v nároku 1, s fluoračním činidlem, nebo se (F) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XVIII (Χ'.ΊΙΙ) kde R¹ a R² mají význam, uvedený v nároku 1, s fluoračním činidlem, nebo se

    ÍG) nechá reaaovat sloučenina obecného vzorce 1, v němž Z znamená \ — _z . . _w - .

    3-oxocyklobutyl s fluoračním činidlem, nebo se (H) uskuteční hydrogenolýza sloučeniny obecného vzorce XXI (XXI) kde R¹ a R² mají význam, uvedený v nároku 1, nebo se (I) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXII se sloučeninou obecného vzorce XXIII (XXII) (XXIII)

    119 .* · ·: · ··:

    9 9 • » • · 9 9

    9999 999 kde Z, R¹ a R² mají význam, uvedený v nároku 1, L⁵ znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu a E znamená skupinu -B(OH)₂ nebo zbytek reakčního činidla na bázi organické sloučeniny cínu, v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, nebo se (J) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXII ve svrchu uvedeném významu s jodtrifluormethanem.
15. 15. Způsob léčení a/nebo prevence úzkostných stavů, vyznačující se t í m, že se podává účinné množství triazolopyridazinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
16. 16. Způsob léčení a/nebo prevence křečových stavů, vyznačující se t í m, že se podává účinné.množství triazolopyridazinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.