ES2785475T3 - Compuestos heterocíclicos fusionados como moduladores de canales iónicos - Google Patents

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Elfatih Elzein
Robert H Jiang
Rao V Kalla
Tetsuya Kobayashi
Dmitry Koltun
Xiaofen Li
Ruben Martinez
Gregory Notte
Eric Q Parkhill
Thao Perry
Jeff Zablocki
Chandrasekar Venkataramani
Michael Graupe
Juan Guerrero
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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heterocíclicos fusionados como moduladores de canales iónicos
Campo
[0001] La presente descripción se refiere a nuevos compuestos y a su uso en el tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo enfermedades cardiovasculares y la diabetes. La divulgación también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. También se describen métodos para la preparación de los compuestos.
Antecedentes
[0002] La corriente de sodio tardía (INaL) es un componente sostenido de la corriente rápida de Na+ de los miocitos y las neuronas cardíacas. Muchas afecciones neurológicas y cardíacas comunes están asociadas con un aumento anormal de INaL, que contribuye a la patogénesis de la disfunción eléctrica y de contacto en los mamíferos. Ver, por ejemplo, Pathophysiology and Pharmacology of the Cardiac "Late Sodium Current", Pharmacology and Therapeutics 119 (2008) 326-339. Por consiguiente, los compuestos qu inhiben selectivamente INaL en mamíferos son útiles en el tratamiento de tales estados de enfermedad. También se hace referencia al documento WO 2008/094909 A2.
[0003] Un ejemplo de un inhibidor selectivo de INaL es Ranexa®, un compuesto aprobado por la FDA para el tratamiento de la angina de pecho crónica estable. RANEXA® también ha demostrado ser útil para el tratamiento de una variedad de enfermedades cardiovasculares, incluidas la isquemia, la lesión por reperfusión, la arritmia, la angina inestable y la diabetes. Seria deseable proporcionar nuevos compuestos que inhiben selectivamente INaL en mamíferos y que tienen la misma selectividad sobre la inhibición máxima de INa que RANEXA®.
Sumario
[0004] En consecuencia, en algunas realizaciones, la presente descripción proporciona nuevos compuestos que funcionan como bloqueadores tardíos de los canales de sodio. En una realización, se proporcionan compuestos como se establece en las reivindicaciones o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0005] Algunas realizaciones proporcionan los compuestos para uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección en un mamífero que es susceptible de tratamiento por un bloqueador de los canales de sodio tardío. Los compuestos de la divulgación y sus formas de sal farmacéuticamente aceptables pueden usarse potencialmente como medicamentos para el tratamiento de ciertas enfermedades, tales como enfermedades cardiovasculares tales como arritmias auriculares y ventriculares, insuficiencia cardíaca (incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca diastólica, insuficiencia cardíaca sistólica, insuficiencia cardíaca aguda), angina de Prinzmetal (variante), angina estable e inestable, angina inducida por ejercicio, cardiopatía congestiva, isquemia, isquemia recurrente, lesión por reperfusión, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, enfermedad arterial periférica y claudicación intermitente. Dichas enfermedades también pueden incluir diabetes y afecciones relacionadas con la diabetes, por ejemplo, neuropatía periférica diabética. Dichas enfermedades también pueden incluir afecciones que afectan el sistema neuromuscular que provocan dolor, convulsiones o parálisis.
[0006] En ciertas realizaciones, la descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente cantidad efectiva de un compuesto de la divulgación y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0007] En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona:
II-33-((3-metilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona II-43-((5-cloropirimidina-2-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
II-63-((5-metilo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona II-73-((3-metilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)metilo)-6-(4-fenoxifenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
II-103-((3-fenilisoxazol-5-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
II-123-((3-bencilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona II-133-(2-(1 H-pirazol-1-ilo)etilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
II-143-((5-ciclopropilo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
I-153-(2-(piridina-2-ilo)etilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
I-166-(4-(4-clorofenoxi)fenilo)-3-((3-metilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)metilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona I-173-(2-(pirimidina-4-ilo)etilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
I-183-(2-(pirimidina-2-ilo)etilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
I-21 3-((5-fenilo-1 H-tetrazol-1 -ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona I-223-ciclopropilo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
I-233-((4,5-dimetiloxazol-2-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
I-243-(pirimidina-2-ilmetilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
I-253-((3-metilisoxazol-5-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
I-263-((5-metilisoxazol-3-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
I-283-((2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona I-293-(2-(1 H-pirazol-1 -ilo)etilo)-6-(4-(4-clorofenoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
I-323-(2-(pirimidina-2-iloxi)etilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
I-33 1 -(4-oxo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-3(4H)- yl)ciclopropanecarbonitrilo
I-343-((1 -((2-metilo-1 H-imidazol-1 -ilo)metilo)ciclopropilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
I-362-(2-(4-oxo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-3(4H)-ilo)etoxi)pirimidina-4-carbonitrilo I-383-(piperidina-4-ilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
I-393-(1-(pirimidina-2-ilo)piperidina-4-ilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona I-403-((1-(morfolinometilo)ciclopropilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona I-41 3-(2-oxo-2-(4-(pirimidina-2-ilo)piperazin-1-ilo)etilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
I-423-bencilo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
I-443-((4,6-dimetoxipirimidina-2-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona I-473-((5-(piridina-2-ilo)isoxazol-3-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona I-50 1 -(4-(4-oxo- 3-(2-(pirimidina-2-iloxi)etilo)-3,4-dihidrobenzo[d][1,2,3]triazina-6-ilo)fenilo)ciclopropanocarbonitrilo
I-51 2-(2-(4-oxo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-3(4H)-ilo)etoxi)pirimidina-5-carbonitrilo I-526-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3-(2-(3-(trifluorometilo)-1 H-pirazol-1 -ilo)etilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
I-533-(1 -(3-(pirimidina-2-ilo)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)etilo)-6-(4(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina4(3H)-ona
I-543-((5-(piridina-2-ilo)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina4(3H)-ona
I-55 metilo 1 -((4-oxo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-3(4H)-ilo)metilo)ciclopropanocarboxilato
II-563-(pirimidina-2-ilmetoxi)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
II-573-((1 -((2-etilo-1 H-imidazol-1 -ilo)metilo)ciclopropilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
II-583-((1 -((1 H-imidazol-1 -ilo)metilo)ciclopropilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
II-593-(piridina-3-ilmetoxi)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
II-603-(2-(4-(5-ciclopropilo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)pirimidina-2-iloxi)etilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
II-634(3H)-ona 3-((1 -(pirrolidina-1 -ilmetilo)ciclopropilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-II-643-((1 -((3,5-dimetilo-1 H-pirazol-1 -ilo)metilo)ciclopropilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
II-656-(4-(4-clorofenoxi)fenilo)-3-(2-oxo-2-(4-(pirimidina-2-ilo)piperazina-1-ilo)etilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
II-663-((5-ciclopropilo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
II-673-((5-ciclopropilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
II-71 3-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidina-4-ilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona II-72 etilo 4-oxo-3-(4-oxo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-3(4H)-ilo)piperidina-1 -carboxilato II-736-(4-ciclopropilfenilo)-3-((3-metilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)metilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona II-75 3-((1-(hidroximetilo)ciclopropilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona II-79 3-(1 -(3-ciclopropilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)etilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
II-80 3-((1-((pirimidina-2-iloxi)metilo)ciclopropilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
II-84 3-(2,2-dimetilo-3-(pirimidina-2-iloxi)propilo)-6-(4-(trifluorometoxi)phenil)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
II-95 3-((2-metiloxazol-5-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
II-96 3-((5-metiloxazol-2-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
II-97 3-((4-metiloxazol-2-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
II-98 3-((2-ciclobutiloxazol-4-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
II-99 3-((2-metiloxazol-4-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
II-1003-((2-ciclopropiloxazol-4-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona V-2 3-((5-metilo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)metilo)-6-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-3-ilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona
V-11 3-(2-(pirimidina-2-iloxi)etilo)-6-(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona V-12 6-(2-(piperidina-1-ilo)pirimidina-5-ilo)-3-(2-(pirimidina-2-iloxi)etilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona VII-1 3-(2-(pirimidina-2-iloxi)etilo)-6-((4-(trifluorometoxi)fenilo)etinilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona II-22-((3-metilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
II-32-((5-metilo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
II-52-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
II-62-bencilo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
II-82-fenetilo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
II- 9 2-(2-(1 H-pirazol)-1 -ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
I I I - 102-(2-(1 H-pirrol-1 -ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
II-112-((4-metilo-1,2,5-oxadiazol-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
II-126-((1-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-2(1 H)-ilo)metilo)picolinonitrilo
II-142-((2-bromopiridina-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
II-172-(2-(3-metilo-1 H-pirazol-1-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
II-182-(2-(6-metilpiridina-2-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
II-192-((4,6-dimetoxipirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
II-202-((2-ciclopropilpiridina-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
II-222-((4,6-dimetilpirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
II-232-((4-ciclopropilpirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
II-242-(2-(3,5-dimetilo-1 H-pirazol-1 -ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
II-252-(2-(1 -metilo-1 H-benzo[d]imidazol-2-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
II-262-(2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
II-272-((4-(ciclopropilmetoxi)pirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
II-282-(2-(pirimidina-2-iloxi)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
II-292-(2-(4-ciclopropilpirimidina-2-iloxi)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
II-302-((4-metoxipirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
II-31 2-(2-(4-bromo-1 H-pirazol-1 -ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
II-322-(2-(5-metilo-1 H-pirazol-1 -ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
7III-342-(2-(4-(2-metoxipirimidina-5-ilo)-1 H-pirazol-1 -ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona II-352-((5-cloropirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
II-362-(2-(pirimidina-4-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
II-372-(2-(5-cloropirimidina-2-iloxi)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
II-382-(2-(1 H-pirazol-1 -ilo)propilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
II- 392-(2-(pirazina-2-iloxi)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
I I I - 402-(2-(piridina-2-iloxi))etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
III-41 2-((5-(piridina-2-ilo)isoxazol-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona
X-1 3-(piridina-2-ilmetilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2H-benzo[e][1,3]tiazina-4(3H)-ona
X-23-(pirimidina-2-ilmetilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2H-benzo[e][1,3]tiazina-4(3H)-ona
X-33-(piridina-2-ilmetilo)-6-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2H-benzo[e][1,3]tiazina-4(3H)-ona
X-43-(pirimidina-2-ilmetilo)-6-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2H-benzo[e][1,3]tiazina-4(3H)-ona
X-5 3-(2-clorobencilo)-6-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2H-benzo[e][1,3]tiazina-4(3H)-ona
X-6 3-((3-fluoropiridina-2-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2H-benzo[e][1,3]tiazina-4(3H)-ona
X-9 3-((3-fluoropiridina-2-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2H-benzo[e][1,3]tiazina-4(3H)-ona
IX-1 2-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-1 (2H)-ona
IX-22-(piridina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-1 (2H)-ona
IX-32-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-1 (2H)-ona
IX-42-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-((4-(trifluorometilo)fenilo)etinilo)-3,4-dihidroisoquinolina-1 (2H)-ona
IX-52-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-((4-(trifluorometoxi)fenilo)etinilo)-3,4-dihidroisoquinolina-1 (2H)-ona
IX-6 piridina-2-ilo(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona
IX-7 pirimidina-2-ilo(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona
IX-11 pirimidina-2-ilo(7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona
IX-17 piridazin-3-ilo(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona
IX-22 (7-(2-fluoro-4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)(pirimidina-2-ilo)metanona IX-23 (7-(4-cloro-2-fluorofenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)(pirimidina-2-ilo)metanona
IX-24 (7-(4-cloro)-3-fluorofenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-ilo)(pirimidina-2-ilo)metanona
IX-25 (3-fluoropiridina-2-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona
IX-26 (7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)(1,3,5- -1 H-pirazol-4-ilo)metanona 8IX-27 (1 -isopropilo-1 H-pirazol-4-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona IX-28 (1,3-dimetilo-1 H-pirazol-4-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona IX-292-(piridina-2-ilo)-1-(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)etanona
IX-302-(pirimidina-2-ilo)-1-(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)etanona
IX-31 (2-isopropilpirimidina-4-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona IX-32 pirimidina-4-ilo(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona
IX-33 pirimidina-5-ilo(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona
IX-34 (2-amino-6-metilpirimidina-4-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona IX-36 (1 H-pirazol-5-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona
IX-39 (1 -metilo-1 H-imidazol-4-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona IX-41 N-bencilo-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida
IX-42 N-fenilo-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida
IX-44 N-ciclopropilo-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida
IX-48 N-(furano-2-ilmetilo)-7-(4-(tnfluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida IX-50 N-metilo-N-fenilo-7-(4-(tnfluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida
IX-52 morfolino(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona
IX-53 pirrolidina-1 -ilo(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona
IX-56(1 -metilo-1 H-imidazol-5-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona IX-57(1 H-imidazol-2-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona
IX-59 (4-fluoro-1 H-imidazol-5-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona IX-77 N-ciclopentilo-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida
IX-80 (1 -metilo-1 H-imidazol-2-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona IX-88 azetidina-1-ilo(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona
IX-89 N-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida IX-90 (3-metilpirrolidina-1-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona IX-91 (3-hidroxipirrolidina-1-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona IX-92 (3,3-difluoroazetidina-1-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona IX-93 (3-(piridina-3-iloxi)azetidina-1-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona
IX-94 (3-fluoropirrolidina-1-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona IX-95 (3-fluoroazetidina-1-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona 9IX-982-(1 -metilo-1 H-imidazol-4-ilsulfonilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina IX-101 (R)-(3-(hidroximetilo)pirrolidina-1-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona
IX-102 (S)-(2-(hidroximetilo)pirrolidina-1-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona
IX-104 (3-(metilsulfonil)azetidina-1-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona
IX-105 ((2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidina-1-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona
IX-106 ((2R,5S)-2,5-dimetilpirrolidina-1-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona
IX-107 (3-metilazetidina-1-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona IX-108 (3-hidroxiazetidina-1-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona IX-111 (3-amino-1 H-1,2,4-triazol-5-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona
IX-112 (3-hidroxi-3-metilazetidina-1-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona
IX-113 (3-(hidroximetilo)azetidina-1-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona
IX-114 (R)-terc-butilo 2-(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonilo)pirrolidina-1-carboxilato
IX-116 (1 -fenilo-1 H-1,2,3-triazol-5-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona
IX-119 etilo 2-(4-(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonilo)-1 H-1,2,3-triazol-1-ilo)acetato
IX-122 pirrolidina-1 -ilo(7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona
IX-123 N-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxamida
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Descripción detallada
1. Definiciones y parámetros generales
[0008] Como se usa en la presente memoria, las siguientes palabras y frases están destinadas generalmente a tener los significados indicados a continuación, excepto en la medida en que el contexto en donde se utilizan indique lo contrario.
El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado ramificado o no ramificado monorradical que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, o de 1 a 15 átomos de carbono, o de 1 a 10 átomos de carbono, o de 1 a 8 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, ndecilo, tetradecilo y similares.
El término "alquilo sustituido" se refiere a:
1) un grupo alquilo como se definió anteriormente, que tiene 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes, (en algunas realizaciones, 1, 2 o 3 sustituyentes) seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO- cicloalquilo, -SO-heterociclilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-cicloalquilo, -SO2-heterociclilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa , en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2; o
2) un grupo alquilo como se definió anteriormente que está interrumpido por 1-10 átomos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5 átomos) independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y NRa , donde Ra se elige de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente más sustituidos por alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa , en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2; o
3) un grupo alquilo como se definió anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes como se definió anteriormente y también está interrumpido por 1-10 átomos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5 átomos) como se definió anteriormente.
El término "alquilo inferior" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado ramificado o no ramificado monorradical que tiene 1,2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo y similares.
El término "alquilo inferior sustituido" se refiere a alquilo inferior como se definió anteriormente que tiene 1 a 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1,2 o 3 sustituyentes), como se define para alquilo sustituido o un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente que está interrumpido por 1,2, 3, 4 o 5 átomos como se define para alquilo sustituido o un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente que tiene 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes como se definió anteriormente y también se interrumpe por 1,2, 3, 4 o 5 átomos como se definió anteriormente.
El término "alquileno" se refiere a un diradical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificado o no ramificado, en algunas realizaciones, que tiene de 1 a 20 átomos de carbono (por ejemplo, 1-10 átomos de carbono o 1,2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono). Este término se ejemplifica por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), los isómeros de propileno (por ejemplo, -CH2CH2CH2- y -CH(CH3)CH2-), y similares.
El término "alquileno inferior" se refiere a un diradical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificado o no ramificado, en algunas realizaciones, que tiene 1,2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono.
El término "alquileno sustituido" se refiere a un grupo alquileno como se definió anteriormente que tiene 1 a 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1,2 o 3 sustituyentes) como se define para alquilo sustituido.
El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido covalentemente a un grupo alquileno, donde arilo y alquileno se definen aquí. "Aralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo arilo opcionalmente sustituido unido covalentemente a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Dichos grupos aralquilo se ejemplifican por bencilo, feniletilo, 3-(4-metoxifenilo) propilo y similares.
El término "aralquiloxi" se refiere al grupo -O-aralquilo. "Aralquiloxi opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo aralquilo opcionalmente sustituido unido covalentemente a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Dichos grupos aralquilo se ejemplifican por benciloxi, feniletiloxi y similares.
El término "alquenilo" se refiere a un monorradical de un grupo hidrocarbonado insaturado ramificado o no ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (en algunas realizaciones, de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, de 2 a 6 átomos de carbono) y que tiene de 1 a 6 enlaces dobles de carbono-carbono, por ejemplo, 1,2 o 3 dobles enlaces carbono-carbono. En algunas realizaciones, grupos alquenilo incluyen etenilo (o vinilo, es decir, -CH = CH2), 1-propileno (o alilo, es decir, -CH2CH = CH2), isopropileno (-C(CH3)=CH2), y similares.
El término "alquenilo inferior" se refiere a alquenilo como se definió anteriormente que tiene de 2 a 6 átomos de carbono.
El término "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo como se definió anteriormente que tiene 1 a 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1,2 o 3 sustituyentes) como se define para alquilo sustituido.
El término "alquenileno" se refiere a un diradical de un grupo hidrocarbonado insaturado ramificado o no ramificado que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (en algunas realizaciones, de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, 2 a 6 átomos de carbono) y que tienen de 1 a 6 dobles enlaces carbono-carbono, por ejemplo, 1,2 o 3 dobles enlaces carbono-carbono.
El término "alquinilo" se refiere a un monorradical de un hidrocarburo insaturado, en algunas realizaciones, que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (en algunas realizaciones, de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, de 2 a 6 átomos de carbono) y que tiene de 1 a 6 enlaces triples carbono-carbono, por ejemplo, 1, 2 o 3 enlaces triples carbono-carbono. En algunas realizaciones, los grupos alquinilo incluyen etinilo (-C=CH), propargilo (o propinilo, es decir, -CECCH3), y similares.
El término "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo como se definió anteriormente que tiene 1 a 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1, 2 o 3 sustituyentes) como se define para alquilo sustituido.
El término "alquinileno" se refiere a un diradical de un hidrocarburo insaturado, en algunas realizaciones, que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (en algunas realizaciones, de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, de 2 a 6 átomos de carbono) y que tiene de 1 a 6 enlaces triples carbono-carbono, por ejemplo, 1,2 o 3 enlaces triples carbono-carbono.
El término "hidroxi" o "hidroxilo" se refiere a un grupo -OH.
El término "alcoxi" se refiere al grupo R-O-, donde R es alquilo o -Y-Z, en donde Y es alquileno y Z es alquenilo o alquinilo, donde alquilo, alquenilo y alquinilo son como se definen aquí. En algunas realizaciones, los grupos alcoxi son alquilo-O- e incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexiloxi, 1,2-dimetilbutoxi y similares.
El término "alcoxi inferior" se refiere al grupo R-O- en donde R es alquilo inferior opcionalmente sustituido. Este término se ejemplifica por grupos tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y similares.
El término "alcoxi sustituido" se refiere al grupo R-O-, donde R es alquilo sustituido o -Y-Z, en donde Y es alquileno sustituido y Z es alquenilo sustituido o alquinilo sustituido, donde alquilo sustituido, alquenilo sustituido y alquinilo sustituido son como se definen en el presente documento.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 20 átomos de carbono, o de 3 a 10 átomos de carbono, que tienen un único anillo cíclico o múltiples anillos condensados. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo único tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares o estructuras de anillo múltiples tales como adamantanilo y biciclo[2.2.1]heptanilo o grupos alquilo cíclicos en los que se fusiona un grupo arilo, por ejemplo indanilo, y similares, siempre que el punto de unión sea a través del grupo alquilo cíclico.
El término "cicloalquenilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados y que tienen al menos un doble enlace y, en algunas realizaciones, de 1 a 2 dobles enlaces.
Los términos "cicloalquilo sustituido" y "cicloalquenilo sustituido" se refieren a grupos cicloalquilo o cicloalquenilo que tienen 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1, 2 o 3 sustituyentes), seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-cicloalquilo, -SO-heterociclilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-cicloalquilo, -SO2-heterociclilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. El término "cicloalquilo sustituido" también incluye grupos cicloalquilo en los que uno o más de los átomos de carbono anulares del grupo cicloalquilo tienen un grupo oxo unido al mismo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)n Ra , en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "cicloalcoxi" se refiere al grupo cicloalquilo-O-.
El término "cicloalcoxi sustituido" se refiere al grupo cicloalquilo-O- sustituido.
El término "cicloalqueniloxi" se refiere al grupo cicloalquenilo-O-. El término "cicloalqueniloxi sustituido" se refiere al grupo cicloalquenilo-O- sustituido.
El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo, naftilo, fluorenilo y antrilo). En algunas realizaciones, los arilos incluyen fenilo, fluorenilo, naftilo, antrilo y similares. A menos que la definición del sustituyente arilo limite lo contrario, dichos grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1, 2 o 3 sustituyentes), seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-cicloalquilo, -SO-heterociclilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-cicloalquilo, -SO2-heterociclilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -S(O)nRa , en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "ariloxi" se refiere al grupo arilo-O- en donde el grupo arilo es como se definió anteriormente, e incluye grupos arilo opcionalmente sustituidos como también se definió anteriormente. El término "ariltio" se refiere al grupo R-S-, donde R es como se define para arilo.
El término "heterociclilo", "heterociclo" o "heterocíclico" se refiere a un grupo saturado monorradical que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados, que tiene de 1 a 40 átomos de carbono y de 1 a 10 heteroátomos, y de 1 a 4 heteroátomos, seleccionado entre nitrógeno, azufre, fósforo y/u oxígeno dentro del anillo. A menos que la definición del sustituyente heterocíclico limite lo contrario, dichos grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1, 2 o 3 sustituyentes), seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-cicloalquilo, -SO-heterociclilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-cicloalquilo, -SO2-heterociclilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa , en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. Ejemplos de heterocíclicos incluyen tetrahidrofuranilo, morfolino, piperidinilo, y similares.
El término "heterociclooxi" se refiere al grupo -O-heterociclilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo que comprende anillos simples o múltiples que comprenden de 1 a 15 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de al menos un anillo.
El término "heteroarilo" es genérico para los términos "heteroarilo aromático" y "heteroarilo parcialmente saturado".
El término "heteroarilo aromático" se refiere a un heteroarilo en donde al menos un anillo es aromático, independientemente del punto de unión. Los ejemplos de heteroarilos aromáticos incluyen pirrol, tiofeno, piridina, quinolina, pteridina.
El término "heteroarilo parcialmente saturado" se refiere a un heteroarilo que tiene una estructura equivalente a un heteroarilo aromático subyacente que ha tenido uno o más dobles enlaces en un anillo aromático del heteroarilo aromático subyacente saturado. Los ejemplos de heteroarilos parcialmente saturados incluyen dihidropirrol, dihidropiridina, cromano, 2-oxo-1,2 -dihidropiridina-4-ilo y similares.
A menos que se limite de otro modo la definición del sustituyente heteroarilo, dichos grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes (en algunas realizaciones, 1, 2 o 3 sustituyentes) seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-cicloalquilo, -SO-heterociclilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-cicloalquilo, -SO2-heterociclilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que la definición restrinja lo contrario, todos los sustituyentes pueden ser opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -S(O)nRa , en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolizinilo, benzotiazol o benzotienilo). Los ejemplos de heterociclilos y heteroarilos de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina y similares, así como también compuestos heteroarílicos que contienen N-alcoxi-nitrógeno que contienen compuestos de heteroarilo.
El término "heteroariloxi" se refiere al grupo heteroarilo-O-.
El término "amino" se refiere al grupo -NH2.
El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR donde cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, siempre que ambos grupos R no sean hidrógeno o un grupo -Y-Z, en donde Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -S(O)nRa , en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "alquilamina" se refiere a R-NH2 en donde R es alquilo opcionalmente sustituido.
El término "dialquilamina" se refiere a R-NHR en donde cada R es independientemente un alquilo opcionalmente sustituido.
El término "trialquilamina" se refiere a NR3 en donde cada R es independientemente un alquilo opcionalmente sustituido.
El término "ciano" se refiere al grupo -CN.
El término "azido" se refiere a un grupo
© ©
— N =N =N .
El término "ceto" u "oxo" se refiere a un grupo =O.
El término "carboxi" se refiere a un grupo -C(O)-OH.
El término "éster" o "carboxiéster" se refiere al grupo -C(O)OR, donde R es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, que puede estar opcionalmente más sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano o -S(O)nRa , en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "acilo" significa el grupo -C(O)R, en cuyo R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -S(O)nRa , en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "carboxialquilo" se refiere a los grupos -C(O)O-alquilo o -C(O)O-cicloalquilo, donde alquilo y cicloalquilo son como se definen aquí, y pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente por alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa , en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, o donde ambos grupos R se unen para formar un grupo heterocíclico (p. ej., morfolino). A menos que la definición restrinja lo contrario, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -S(O)nRa , en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "aciloxi" se refiere al grupo -OC(O)-R, en donde R es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -S(O)nRa , en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "acilamino" se refiere a grupo -NRC(O)R donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente más sustituidos por 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -S(O)nRa, en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "alcoxicarbonilamino" se refiere a grupo -N(Rd)C(O)OR en donde R es alquilo y Rd es hidrógeno o alquilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, cada alquilo puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -S(O)nRa , en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "aminocarbonilamino" se refiere a grupo -NRcC(O)NRR, en donde Rc es hidrógeno o alquilo y cada R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa , en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "tiol" se refiere a la grupo -SH.
El término "tiocarbonilo" se refiere a un grupo =S.
El término "alquiltio" se refiere al grupo -S-alquilo.
El término "alquiltio sustituido" se refiere al grupo -S-alquilo sustituido.
El término "heterocicliltio" se refiere al grupo -S-heterociclilo.
El término "ariltio" se refiere al grupo -S-arilo.
El término "heteroariltiol" se refiere al grupo -S-heteroarilo en donde el grupo heteroarilo es como se definió anteriormente incluyendo grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos como también se definió anteriormente.El término "sulfóxido" se refiere a un grupo -S(O) R, en donde R es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. "Sulfóxido sustituido" se refiere a un grupo -S(O)R, en donde R es alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterociclilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, como se define en el presente documento.
El término "sulfona" se refiere a un grupo -S(O)2 R, en donde R es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. "Sulfona sustituida" se refiere a un grupo -S(O)2R, en donde R es alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterociclilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, como se define en el presente documento.
El término "aminosulfonilo" se refiere al grupo -S(O)2NRR, en donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. A menos que se limite de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos además por 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3 , amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y -S(O)n Ra , en donde Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2.
El término "hidroxiamino" se refiere a grupo -NHOH.
El término "alcoxiamino" se refiere al grupo -NHOR en donde R es alquilo opcionalmente sustituido.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, bromo, cloro y yodo.
La frase "la línea punteada es un doble enlace" se refiere a compuestos de Fórmula I que tienen un doble enlace entre X1 y X2. La frase "la línea punteada es un enlace simple" se refiere a compuestos de Fórmula I que tienen un enlace simple entre X1 y X2.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia que se describe posteriormente puede o no ocurrir, y que la descripción incluye casos en los que se produce dicho evento o circunstancia y casos en los que no ocurre.
Un grupo "sustituido" incluye realizaciones en las que un sustituyente monorradical está unido a un solo átomo del grupo sustituido (por ejemplo, formando una rama), y también incluye realizaciones en las que el sustituyente puede ser un grupo puente diradical unido a dos átomos adyacentes del grupo sustituido, formando así un anillo fusionado en el grupo sustituido.
Cuando un grupo dado (resto) se describe en este documento como unido a un segundo grupo y el sitio de unión no es explícito, el grupo dado puede estar unido en cualquier sitio disponible del grupo dado a cualquier sitio disponible del segundo grupo. Por ejemplo, un "fenilo sustituido con alquilo inferior", donde los sitios de unión no son explícitos, puede tener cualquier sitio disponible del grupo alquilo inferior unido a cualquier sitio disponible del grupo fenilo. A este respecto, un "sitio disponible" es un sitio del grupo en donde un hidrógeno del grupo puede reemplazarse con un sustituyente.
Se entiende que en todos los grupos sustituidos definidos anteriormente, los polímeros a los que se llega definiendo sustituyentes con sustituyentes adicionales a sí mismos (por ejemplo, arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como un sustituyente que está sustituido con un grupo arilo sustituido, etc.) no deben entenderse como incluidos en este documento. Tampoco se incluyen números infinitos de sustituyentes, ya sea que los sustituyentes sean iguales o diferentes. En tales casos, el número máximo de tales sustituyentes es tres. Por lo tanto, cada una de las definiciones anteriores está limitada por una limitación de que, por ejemplo, los grupos arilo sustituidos están limitados a -arilo sustituido-(arilo sustituido)-arilo sustituido. Se pretende que un compuesto de una fórmula dada abarque los compuestos de la divulgación y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Además, los compuestos de la divulgación pueden poseer uno o más centros asimétricos, y pueden producirse como una mezcla racémica o como enantiómeros o diastereoisómeros individuales. El número de estereoisómeros presentes en cualquier compuesto dado de una fórmula dada depende del número de centros asimétricos presentes (hay 2 n estereoisómeros posibles donde n es el número de centros asimétricos). Los estereoisómeros individuales pueden obtenerse resolviendo una mezcla racémica o no racémica de un intermedio en alguna etapa apropiada de la síntesis o mediante resolución del compuesto por medios convencionales. Los estereoisómeros individuales (incluidos los enantiómeros y diastereoisómeros individuales) así como las mezclas racémicas y no racémicas de estereoisómeros están abarcados dentro del alcance de la presente divulgación, todos los cuales están destinados a ser representados por las estructuras de esta especificación a menos que se indique específicamente lo contrario.
Los "isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. Los isómeros incluyen estereoisómeros, enantiómeros y diastereómeros.
Los "estereoisómeros" son isómeros que difieren solo en la forma en que los átomos están dispuestos en el espacio.
Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término "(+)" se usa para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado.
Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí.
La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn Ingold Prelog R S. Cuando el compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta es desconocida se designan (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro- o laevorotaria) que giran el plano de luz polarizada a la longitud de onda de la línea D de sodio.
Algunos de los compuestos existen como isómeros tautómeros. Los isómeros tautoméricos están en equilibrio entre sí. Por ejemplo, los compuestos que contienen amida pueden existir en equilibrio con los tautómeros de ácido imídico. Independientemente de qué tautómero se muestre, e independientemente de la naturaleza del equilibrio entre tautómeros, un experto en la técnica entiende que los compuestos comprenden tanto tautómeros de amida como de ácido imídico. Por lo tanto, se entiende que los compuestos que contienen amida incluyen sus tautómeros de ácido imídico. Asimismo, se entiende que los compuestos que contienen ácido imídico incluyen sus tautómeros de amida. A continuación se muestran ejemplos no limitativos de tautómeros que comprenden compuestos de amida y ácido imídico:
Figure imgf000014_0001
El término "polimorfo" se refiere a diferentes estructuras cristalinas de un compuesto cristalino. Los diferentes polimorfos pueden resultar de diferencias en el empaque de cristal (polimorfismo de empaque) o diferencias en el empaque entre diferentes conformadores de la misma molécula (polimorfismo conformacional).
El término "solvato" se refiere a un complejo formado por la combinación de un compuesto como se describe en el presente documento, y un disolvente.
El término "hidrato" se refiere al complejo formado por la combinación de un compuesto descrito en este documento, y agua.
El término "profármaco" se refiere a compuestos descritos en el presente documento, que incluyen grupos químicos que, in vivo, pueden convertirse y/o separarse del resto de la molécula para proporcionar el fármaco activo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un metabolito biológicamente activo del mismo. Cualquier fórmula o estructura dada en este documento, también pretende representar formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas aquí, excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionado. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, pero sin limitación, 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125I. Diversos compuestos marcados isotópicamente de la presente descripción, por ejemplo, aquellos en los que los isótopos radiactivos tales como 3H, 13C y 14C se incorporan. Dichos compuestos marcados isotópicamente pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios cinéticos de reacción, técnicas de detección o formación de imágenes, como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), incluidos los ensayos de distribución de fármacos o sustratos o en el tratamiento radiactivo de pacientes.
La divulgación también incluyó compuestos descritos en el presente documento, en los que de 1 a "n" hidrógenos unidos a un átomo de carbono es/son reemplazados por deuterio, en donde n es el número de hidrógenos en la molécula. Dichos compuestos exhiben una mayor resistencia al metabolismo y, por lo tanto, son útiles para aumentar la vida media de cualquier compuesto cuando se administra a un mamífero. Ver, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism",Trends Pharmacol. Sci. 5 (12): 524-527 (1984). Dichos compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo empleando materiales de partida en los que uno o más hidrógenos han sido reemplazados por deuterio. Los compuestos terapéuticos marcados con deuterio o sustituidos de la descripción pueden tener propiedades mejoradas de DMPK (metabolismo del fármaco y farmacocinética), relacionadas con la absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME). La sustitución por isótopos más pesados, como el deuterio, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media in vivo aumentada o requisitos de dosis reducidos. Un compuesto marcado con 18F puede ser útil para estudios de PET o SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de esta descripción y los profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritas a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo marcado no isotópicamente. Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente el deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media in vivo aumentada o requisitos de dosis reducidos o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente en el compuesto descrito en este documento.
La concentración de un isótopo más pesado, específicamente el deuterio, puede definirse por un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de esta descripción, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular está destinado a representar cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. Por consiguiente, en los compuestos de esta descripción, cualquier átomo específicamente designado como deuterio (D) está destinado a representar el deuterio.
El término "tratamiento" o "tratar" se refiere a la administración de un compuesto como se describe en el presente documento a un mamífero con el fin de:
(i) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad;
(ii) inhibir la enfermedad, es decir, detener el desarrollo de síntomas clínicos; y/o
(iii) aliviar la enfermedad, es decir, causar la regresión de los síntomas clínicos.
En muchos casos, los compuestos de esta descripción son capaces de formar sales de ácido y/o base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto dado se refiere a sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades del compuesto dado, y que no son biológicamente o de otra manera indeseables. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, a modo de ejemplo solamente, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, aminas di(alquilo sustituidas), aminas tri(alquilo sustituidas), alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, aminas di(alquenilo sustituidas), aminas tri(alquenilo sustituidas), aminas de cicloalquilo, aminas di(cicloalquilo), aminas tri(cicloalquilo), cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquilaminas disustituidas, cicloalquilaminas trisubstituidas, cicloalquenilaminas, di(cicloalquenilo)aminas, tri(cicloalquenilo)aminas, cicloalquenilaminas sustituidas, cicloalquenilaminas disustituidas, cicloalquenilaminas trisustituidas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, di- y tri-aminas mixtas donde al menos dos de los sustituyentes en la amina son diferentes ahora y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico y similares. También se incluyen las aminas donde los dos o tres sustituyentes, junto con el amino nitrógeno, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo. Las aminas son de estructura general N(R30)(R31)(R32), en donde las aminas monosustituidas tienen 2 de los tres sustituyentes en nitrógeno (R30, R31 y R32) como hidrógeno, las aminas disustituidas tienen 1 de los tres sustituyentes en nitrógeno (R30, R31 y R32) como hidrógeno, mientras que las aminas trisustituidas no tienen ninguno de los tres sustituyentes en nitrógeno (R30, R31 y R32) como hidrógeno. R30, R31 y R32 se seleccionan de una variedad de sustituyentes tales como hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo y similares. Las aminas mencionadas anteriormente se refieren a los compuestos en los que uno, dos o tres sustituyentes en el nitrógeno se enumeran en el nombre. Por ejemplo, el término "amina cicloalquenilo" se refiere a cicloalquenilo-NH2 , en donde "cicloalquenilo" es como se define en el presente documento. El término "diheteroarilamina" se refiere a NH(heteroarilo)2 , en donde "heteroarilo" es como se define aquí y así sucesivamente.
Los ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, a modo de ejemplo solamente, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(iso-propilo) amina, tri(n-propilo) amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de adición de ácido pueden prepararse a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico., ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.
Como se usa en el presente documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los diluyentes, disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y agentes de retardo de absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. Los ingredientes activos suplementarios también se pueden incorporar en las composiciones.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad que es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define a continuación, cuando se administra a un mamífero que necesita dicho tratamiento. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del sujeto y la condición de la enfermedad a tratar, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la condición de la enfermedad, la forma de administración y similares, que puede determinar fácilmente un experto en la técnica.
Las "enfermedades coronarias" o "enfermedades cardiovasculares" se refieren a enfermedades de la cardiovasculatura que surgen de una o más de, por ejemplo, insuficiencia cardíaca (incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca diastólica e insuficiencia cardíaca sistólica), insuficiencia cardíaca aguda, isquemia, isquemia recurrente, infarto de miocardio, arritmias, angina (incluyendo angina inducida por ejercicio, angina variante, angina estable, angina inestable), síndrome coronario agudo, diabetes y claudicación intermitente.
"Claudicación intermitente" significa el dolor asociado con la enfermedad arterial periférica. La "enfermedad arterial periférica" o EAP es un tipo de enfermedad vascular periférica oclusiva (VPO). La EAP afecta las arterias fuera del corazón y el cerebro. El síntoma más común de la EAP es un calambre doloroso en las caderas, muslos o pantorrillas al caminar, subir escaleras o hacer ejercicio. El dolor se llama claudicación intermitente. Cuando se enumera la claudicación intermitente de síntomas, se pretende incluir tanto EAP como VPO.
[0009] La arritmia se refiere a cualquier frecuencia cardíaca anormal. La bradicardia se refiere a una frecuencia cardíaca anormalmente lenta, mientras que la taquicardia se refiere a una frecuencia cardíaca anormalmente rápida. Tal como se usa en el presente documento, el tratamiento de la arritmia está destinado a incluir el tratamiento de taquicardias supraventriculares tales como fibrilación auricular, aleteo auricular, taquicardia reentrante nodal AV, taquicardia auricular y taquicardias ventriculares (TV), incluyendo taquicardia ventricular idiopática, fibrilación ventricular, pre-síndrome de excitación y Torsade de Pointes (TdP).
2. Nomenclatura
[0010] Los nombres de los compuestos de la presente divulgación se proporcionan usando software ACD/Nombre para nombrar químicos compuestos (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto). Otros compuestos o radicales pueden nombrarse con nombres comunes, o nombres sistemáticos o no sistemáticos. La denominación y numeración de los compuestos de la descripción se ilustra con un compuesto representativo de Fórmula I:
Figure imgf000017_0001
que se denomina 3-((3-metilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona.
3. Compuestos de Fórmula I
[0011] Por consiguiente, en formas de realización típicas La presente divulgación proporciona compuestos que funcionan como canales de sodio bloqueantes. Aquí se describen compuestos de Fórmula I:
Figure imgf000017_0002
en donde:
la línea de puntos representa un doble enlace opcional;
Y es -C(R5)2- o -C(O)-;
X1 es N y X2 es N, X1 es N y X2 es CR3 , o X 1 es CR3 y X2 es N, y la línea de puntos es un doble enlace; o X1 es C(R3)2 y X2 es NR4 , -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-, o X1 y X2 son ambos C(R3)2 , y la línea punteada es un enlace sencillo; siempre que:
cuando la línea punteada es un enlace sencillo e Y es -C(R5)2-; entonces X1 y X2 son C(R3)2 ; y cuando la línea punteada es un enlace doble; Y es -C(O)-;
Q es un enlace covalente o C2-4 alquinileno;
R1 es C3-6 cicloalquilo, C3-6 cicloalquenilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
en donde dicho C3-6 cicloalquilo, C3-6 cicloalquenilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2 , CN, -SF5 , -Si(CH3)3 , -OR20, -SR20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(O)2-R22, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C3-6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y
en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C3-6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -OR20 ;
R2 es -R6 , -C1-6 alquileno-R6, -C2-6 alquenileno-R6 , -C2-6 alquinileno-R6 , -LR6 , -L-C1-6 alquileno-R6 , -C1-6 alquileno-L-R6 o -C1-6 alquileno-L-C1-6 alquileno-R6 ;
L es -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)2-, -NR20S(O)2-, -S(O)2NR20-, -C(O)NR20- o -NR20C(O)-; siempre que cuando Y sea -C(R5)2-, entonces L sea -C(O)- o -S(O)2-, y R2 sea -L-R6 , -L-C1-6 alquileno-R6 , -C1-6 alquileno-L-R6 o -C1-6 alquileno-L-C1-6 alquileno R6 ;
cada R3 es independientemente hidrógeno, C1-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , C3-6 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20 ;
en donde dicho C3-6 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , C1-6 alquilo, aralquilo, C3-6 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20 ; y
en donde dicho C1-6 alquilo, aralquilo, C3-6 cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20 ;
o cuando X1 es C(R3)2 , dos R3 pueden unirse con el átomo de carbono al que están unidos para formar un C3-6 cicloalquilo o heterociclilo;
R4 es hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, C3-6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , C3-6 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20 ;
en donde dicho C3-6 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , C1-6 alquilo, aralquilo, C3-6 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, - C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20 ; y
en donde dicho C1-6 alquilo, aralquilo, C3-6 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20 ;
cada R5 es independientemente hidrógeno o C1-6 alquilo;
R6 es C3-6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde dicho C3-6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en C1-6 alquilo, C2-4 alquinilo, halo, -NO2 , C3-6 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -N(R20)-S(O)2-R20, -n (r 20)-C(O)-R22, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -S(O)2-R20, -CN y - O-R20 ;
en donde dicho C1-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , C1-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20 ; y
en donde dicho C1-6 alquilo, C3-6 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, halo, arilo, -NO2 , -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -O-R20 ;
R20 y R22 son en cada caso independientemente hidrógeno, C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-6 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y
en donde el C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo, C3-6 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, -N(R26)(R28), aminoacilo, -NO2 , -S(O)2-R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , -C(O)-R26, -C(O)-OR26, arilo, C3-6 cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
en donde dicho aralquilo, heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo, -CF3 , arilo o C3-6 cicloalquilo; o
cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, alquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, heteroariloxi, amino sustituido, aminoacilo, -NO2 , -S(O)2-R26, -CN, C1-3 alcoxi, hidroximetilo, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y C3-6 cicloalquilo; y
R26 y R28 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo, C1-6 alquenilo, C3-6 cicloalquilo, arilo y heteroarilo; y
en donde el C1-6 alquilo, el C3-6 cicloalquilo, el arilo o el heteroarilo pueden estar sustituidos adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 , -OCF3 y C3-6 cicloalquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, tautómero, polimorfo y/o profármaco del mismo.
[0012] En ciertas realizaciones como se describe en el presente documento, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula IA:
Figure imgf000019_0001
en donde la línea de puntos, Q, Y, R1, R2, X1 y X2 son como se definen para la Fórmula I.
[0013] En ciertas realizaciones como se describe en el presente documento, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula ID:
Figure imgf000019_0002
en donde Q, y, R1, R2, X1 y X2 son como se definen para la Fórmula I.
[0014] En ciertas realizaciones de Fórmula I o IA como se describe aquí, Q es un enlace.
[0015] En ciertas realizaciones de la Fórmula I o IA como se describe aquí, R2 es -R6 , -C1-6 alquileno-R6 , -L-R6 , -L-C1-6 alquileno-R6 , -C1-6 alquileno-L-R6 o -C1-6 alquileno-L-C1-6 alquileno-R6.
[0016] En ciertas realizaciones de la Fórmula I o IA como se describe aquí, R2 es -R6 , -C1-6 alquileno-R6 , -L-R6 , -L-C1-6 alquileno-R6 o -C1-6 alquileno-L-R6 ;
L es -O-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR20- o -C(O)NR20-; siempre que cuando Y sea -C(R5)2-, entonces L sea -C(O)- o -S(O)2-, y R2 sea -LR6 , -L-C1-6 alquileno-R6 o -C1-6 alquileno-L-R6 ; y
R6 es C3-6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C3-6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en C1-6 alquilo, halo, C3-6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -S(O)2-R20, -CN y -O-R20 ;
en donde dicho C1-6 alquilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, C3-6 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -C(O)-OR20 y -OR20 ; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido además con uno, dos o tres C1-6 alquilo.
[0017] En ciertas realizaciones de la Fórmula I o IA como se describe aquí, R2 es
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0002
[0018] En ciertas realizaciones de Fórmula I o IA como se describe en el presente documento, R1 es arilo o heteroarilo.
[0019] En ciertas realizaciones de la Fórmula I o IA como se describe en el presente documento, R1 es arilo o heteroarilo;
en donde dicho arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -O-R20, C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo y heterociclilo; y
en donde dicho C1-4 alquilo o C3-6 cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y -CN.
[0020] En ciertas realizaciones de la Fórmula I o IA como se describe en el presente documento, R1 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con trifluorometoxi o trifluorometilo.
[0021] En ciertas realizaciones como se describe en el presente documento, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula II:
Figure imgf000023_0001
en donde Q y R2 son como se definen en la Fórmula I;
A1 es arilo o heteroarilo;
n es 0, 1, 2 o 3; y
R10 es halo, -NO2 , CN, -SF5 , -Si(CH3)3 , -OR20, -SR20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(O)2-R22, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C3-6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; y
en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C3-6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20.
[0022] En algunas realizaciones de Fórmula I, IA o II como se describe en el presente documento, Q es un enlace.
[0023] En algunas realizaciones de Fórmula I, IA o II como se describe en el presente documento, R2 es -R6 , -C1-6 alquileno-R6 o -L-C1-6 alquileno-R6 ;
L es -O-, -C(O)- o -C(O)NR20-;
R6 es C3-6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, halo, C3-6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)-OR20, -CN y -O-R20 ;
en donde dicho C1-6 alquilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, C3-6 cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo y -OR20 ; y en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido además con uno, dos o tres C1-6 alquilo.
[0024] En algunas realizaciones de Fórmula I, IA o II como se describe aquí, R2 es
Figure imgf000024_0001
Ċ
Figure imgf000025_0001
o
Figure imgf000026_0001
[0025] En algunas realizaciones de Fórmula II como se describe aquí, R10 es -O-R20, C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo o heterociclilo; y en donde dicho C1-4 alquilo o C3-6 cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y -CN.
[0026] En algunas realizaciones de Fórmula II como se describe en el presente documento, R10 es 1 -cianociclopropilo, 2,2,2-trifluoroetoxi, 4-clorofenoxi, ciclopropilo, fenoxi, piperidina-1-ilo, trifluorometoxi o trifluorometilo.
[0027] En ciertas realizaciones como se describe en el presente documento, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula III:
Figure imgf000026_0002
en donde R2 es como se define para la Fórmula I;
n es 0, 1, 2 o 3; y
R10 es halo, -NO2 , CN, -SF5 , -Si(CH3)3 , -OR20, -SR20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(O)2-R22, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20) R22) C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C3-6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C3-6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20.
[0028] En algunas realizaciones de Fórmula I, IA o III como se describe en el presente documento, R2 es -C1-6 alquileno-R6 o -C1-6 alquileno-L-R6 ; L es -O-; y
R6 es arilo o heteroarilo; en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, halo, C3-6 cicloalquilo, heteroarilo, -CN y -O-R20.
[0029] En algunas realizaciones de Fórmula I, IA o III como se describe aquí, R2 es
Figure imgf000026_0003
Figure imgf000027_0002
[0030] En algunas realizaciones de la Fórmula III como se describe aquí R10 es trifluorometoxi.
[0031] En ciertas realizaciones como se describe en el presente documento, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula IV:
Figure imgf000027_0001
en donde R2 es como se define para la Fórmula I;
n es 0, 1, 2 o 3; y
R10 es halo, -NO2 , CN, -SF5 , -Si(CH3)3 , -OR20, -SR20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(O)2-R22, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C3-6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; y en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C3-6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20.
[0032] En algunas realizaciones de Fórmula I, IA o IV tal como se describe en el presente documento, R2 es -C1-6 alquileno-R6 ; y R6 es heteroarilo; en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con C1-6 alquilo.
[0033] En algunas realizaciones de Fórmula I, IA o IV tal como se describe en el presente documento, R2 es
Figure imgf000028_0001
[0034] En algunas realizaciones de Fórmula IV como se describe en el presente documento, R10 es trifluorometoxi.
[0035] En ciertas realizaciones como se describe en el presente documento, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula V:
Figure imgf000028_0002
en donde R2 y R3 son como se definen para la Fórmula I;
X2 es -O- o -S-;
n es 0, 1, 2 o 3; y
R10 es halo, -NO2 , CN, -SF5 , -Si(CH3)3 , -OR20, -SR20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(O)2-R22, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C3-6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; y
en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C3-6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20.
[0036] En algunas realizaciones de Fórmula I, IA o V como se describe aquí, X2 es -O-.
[0037] En algunas realizaciones de Fórmula I, IA o V como se describe aquí, X2 es -S-.
[0038] En algunas realizaciones de Fórmula I, IA o V como se describe aquí, R2 es -C1-6 alquileno-R6 ; y
R6 es arilo o heteroarilo;
en donde dicho arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres halo.
[0039] En algunas realizaciones de Fórmula I, IA o V como se describe aquí, R2 es
Figure imgf000029_0004
[0040] En algunas realizaciones de Fórmula I, IA o V como se describe aquí, R3 es hidrógeno o Ci-6 alquilo.
[0041] En algunas realizaciones de Fórmula I, IA o V como se describe en el presente documento, R3 es hidrógeno o metilo.
[0042] En algunas realizaciones de Fórmula V como se describe en el presente documento, R10 es trifluorometilo o trifluorometoxi.
[0043] En ciertas realizaciones como se describe aquí, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula VI:
Figure imgf000029_0001
en donde Q, Y y R2 son como se definen para la Fórmula I;
n es 0, 1, 2 o 3; y
R10 es halo, -NO2 , CN, -SF5 , -Si(CH3)3 , -OR20, -SR20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(O)2-R22, -S(O)2-R20, -S(O)2-N(R20)(R22), C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C3-6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; y
en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, C3-6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-4 alquilo, C3-6 cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20
[0044] En algunas realizaciones de Fórmula I, IA o III como se describe en el presente documento, R2 es -C1-6 alquileno-R6 , -L-R6 o -L-C1-6 alquileno-R6 ; con la condición de que cuando Y es -C(R5)2-, entonces R2 es - L-R6 o -L-C1-6 alquileno-R6 ;
L es -C(O)-, -S(O)2- o -C(O)NR20-;
R6 es C3-6 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde dicho heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo, halo, -C(O)-OR20 y -O-R20 ;
en donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en arilo, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20 y -O-R20.
[0045] En algunas re
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0003
Ċ
Figure imgf000030_0001
o
Figure imgf000031_0001
[0046] En algunas realizaciones de Fórmula VI como se describe en el presente documento, cada R10 es independientemente cloro, fluoro, trifluorometilo y trifluorometoxi.
Otras formas de realización
[0047] Por consiguiente, en otras realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos que funcionan como canales de sodio bloqueantes. Aquí se describen compuestos de Fórmula I:
Figure imgf000031_0002
I
en donde:
la línea de puntos representa un doble enlace opcional;
R1 se selecciona entre el grupo constituido por cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heteroarilo; en donde dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, -NO2 , CN, -SF5 , -Si(CH3)3 , -OR20, -SR20, -C(O)-R20, C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-4 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20 ;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, -C(O)-R26, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde dicho C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, cicloalquilo arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, C2-4 alquinilo, halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo y -OR20 ;
en donde dicho C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, y -O-R20 ; y
en donde dichos C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20 ;
Q se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente y C2-4 alquinileno;
Y se selecciona del grupo que consiste en -C(R5)2- y -C(O)-; siempre que cuando Y sea -C(R5)2-, entonces R2 sea -C(O)-R26, -C(O)-OR26 o -C(O)-N(R26)(R28);
X1 es N y X2 es N, X1 es N y X2 es CR3 , o X 1 es CR3 y X2 es N, y la línea de puntos es un doble enlace; o
X1 es C(R3)2 y X2 es NR4 , X1 es C(R3)2 y X2 es -O-, o X1 y X2 son ambos C(R3)2 , y la línea de puntos es un enlace sencillo;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), - C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20 ;
en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y
en donde dicho C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20 ;
o cuando X1 es C(R3)2 , dos R3 pueden unirse con el átomo de carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo o heterociclilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), - C(O)-R20, -C(O)-Or20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20 ; y en donde dicho C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20 ;
cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y C1-15 alquilo;
En cada caso R20 y R22 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y
en donde C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, amino sustituido, aminoacilo, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo; en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o
cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, amino sustituido, aminoacilo, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y
R26 y R28 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; y
en donde C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, tautómero, polimorfo y/o profármaco del mismo.
[0048] En ciertas realizaciones como se describe en el presente documento, el compuesto de fórmula I está representado por la Fórmula IA:
Figure imgf000032_0001
en donde:
la línea de puntos representa un doble enlace opcional;
R1 se selecciona entre el grupo constituido por cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y heteroarilo;
en donde dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por halo, -NO2 , CN, -SF5 , -Si(CH3)3 , -OR20, -SR20, -C(O)-R20, C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), Ci -4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y
en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-4 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, -C(O)-R26, -C(O)-OR26, - C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, cicloalquilo arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, C2-4 alquinilo, halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo y -OR20;
en donde dicho C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, y -O-R20; y
en donde dichos C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20;
Q se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente y C2-4 alquinileno;
Y se selecciona del grupo que consiste en -C(R5)2- y -C(O)-; siempre que cuando Y sea -C(R5)2-, entonces R2 sea -C(O)-R26, -C(O)-OR26 o -C(O)-N(R26)(R28);
X1 es N y X2 es N, X1 es N y X2 es CR3, o X1 es CR3 y X2 es N, y la línea de puntos es un doble enlace; o X1 es C(R3)2 y X2 es NR4, X1 es C(R3)2 y X2 es -O-, o X1 y X2 son ambos C(R3)2 , y la línea punteada es un enlace simple;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), - C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y
en donde dicho C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; o cuando X1 es C(R3)2 , dos R3 pueden unirse con el átomo de carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo o heterociclilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), - C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dicho C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y C1-15 alquilo;
en cada caso R20 y R22 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y
en donde el C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, amino sustituido, aminoacilo, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo;
en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, amino sustituido, aminoacilo, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y
R26 y R28 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; y
en donde el C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, tautómero, polimorfo y/o profármaco del mismo.
[0049] En algunas realizaciones de la Fórmula I o IA como se describe en el presente documento, R1 es arilo o heteroarilo;
en donde dicho arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -O-CF3 , -OR20, C1-4 alquilo, cicloalquilo, y heterociclilo; y en donde dicho alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y -CN; y R20 en cada caso es independientemente C1-15 alquilo o arilo; en donde el alquilo o arilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo.
[0050] En algunas realizaciones de la Fórmula I o IA como se describe en el presente documento, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en 6-CF3-piridina-3-ilo, 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-3-ilo, 4-fenoxi-fenilo, 4 -OCF3- fenilo, 4-ciclopropilfenilo, 4-(4-clorofenoxi)fenilo, 4-(1-cianociclopropil)fenilo y 2-(piperidina-1-ilo)pirimidina-5-ilo.
[0051] En algunas realizaciones de la Fórmula I o IA como se describe en el presente documento, R2 es hidrógeno, C1-15 alquilo, -C(O)-R26, C1-4 alcoxi, cicloalquilo o heterociclilo;
en donde dicho C1-15 alquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, C1-4 alquilo, alcoxi, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo y -O-R20;
en donde dicho alquilo, arilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, heteroarilo, cicloalquilo, bencilo, arilo, - CN y -O-R20;
R20 y R22 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo y heteroarilo; y
en donde el alquilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, cicloalquilo y heteroarilo;en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con cicloalquilo; o
cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común. R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, C1-15 alquilo, fenilo, -CF3 y heteroarilo; y
R26 es heteroarilo.
[0052] En algunas realizaciones de la Fórmula I o IA como se describe en el presente documento, R2 es hidrógeno, metilo,
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
[0053] En ciertas realizaciones como se describe en el presente documento, el compuesto de fórmula I está representado por la fórmula IIA:
Figure imgf000037_0001
en donde:
n es 0, 1, 2 o 3;
R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , CN, -SF5 , -Si(CH3)3, -OR20, -SR20, -C(O)-R20, C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y
en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-4 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, -C(O)-R26, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, cicloalquilo arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, C2-4 alquinilo, halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo y -OR20;
en donde dicho C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, y -O-R20;
y en donde dichos C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20;
R20 y R22 son en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y en donde el C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, amino sustituido, aminoacilo, -NO2 , -SO2R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo;
en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, amino sustituido, aminoacilo, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y
R26 y R28 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; y
en donde el C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, tautómero, polimorfo y/o profármaco del mismo.
[0054] En algunas realizaciones de fórmula IIA como se describe aquí, R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, cicloalquilo y heterociclilo. En muchas realizaciones, el resto alquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclilo está sustituido adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, alquilo, alcoxi, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo y -O-R20;
en donde dicho alquilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, Ci-6 alquilo, C1-4 alcoxi, bencilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo;
R20 y R22 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo y heteroarilo; y en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN y heteroarilo; en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con cicloalquilo; o
cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, fenilo, -CF3 y heteroarilo.
[0055] Los ejemplos de restos R2 de fórmula IIA incluyen, pero no se limitan a, hidrógeno,
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
[0056] En algunas realizaciones de fórmula IIA como se describe en el presente documento, R10 se selecciona del grupo que consiste en -OCF3 , cicloalquilo y -OR20; y R20 es arilo. En muchas realizaciones, el cicloalquilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con -CN. En muchas formas de realización R20 está opcionalmente sustituido con halo.
[0057] Los ejemplos de restos R10 de fórmula IIA incluyen, pero no están limitados a, -OCF3 , ciclopropilo, 1-cianociclopropilo, fenoxi y 4-clorofenoxi.
[0058] Los compuestos de la presente invención incluyen
3-((3-metilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((5-cloropirimidina-2-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((5-metilo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((3-metilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)metilo)-6-(4-fenoxifenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((3-fenilisoxazol-5-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((3-bencilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-(2-(1 H-pirazol-1-ilo)etilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
413-((5-ciclopropilo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona; 3-(2-(piridina-2-ilo)etilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
6-(4-(4-clorofenoxi)fenilo)-3-((3-metilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)metilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-(2-(pirimidina-4-ilo)etilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-(2-(pirimidina-2-ilo)etilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((5-fenilo-1 H-tetrazol-1-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-ciclopropilo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((4,5-dimetiloxazol-2-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-(pirimidina-2-ilmetilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((3-metilisoxazol-5-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((5-metilisoxazol-3-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-(2-(1 H-pirazol-1-ilo)etilo)-6-(4-(4-clorofenoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-(2-(pirimidina-2-iloxi)etilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
1- (4-oxo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-3(4H)-ilo)ciclopropanocarbonitrilo;
3-((1-((2-metilo-1 H-imidazol-1-ilo)metilo)ciclopropilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
2- (2-(4-oxo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-3(4H)-ilo)etoxi)pirimidina-4-carbonitrilo;
3- (piperidina-4-ilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-(1-(pirimidina-2-ilo)piperidina-4-ilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((1-(morfolinometilo)ciclopropilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-(2-oxo-2-(4-(pirimidina-2-ilo)piperazina-1-ilo)etilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona; 3-bencilo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((4,6-dimetoxipirimidina-2-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((5-(piridina-2-ilo)isoxazol-3-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
1- (4-(4-oxo-3-(2-(pirimidina-2-iloxi)etilo)-3,4-dihidrobenzo[d][1,2,3]triazina-6-ilo)fenilo)ciclopropanocarbonitrilo; 2- (2-(4-oxo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-3(4H)-ilo)etoxi)pirimidina-5-carbonitrilo;6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3-(2-(3-(trifluorometilo)-1 H-pirazol-1-ilo)etilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3- (1-(3-(pirimidina-2-ilo)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)etilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona; 3-((5-(piridina-2-ilo)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona; 1-((4-oxo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-3(4H)-ilo)metilo)ciclopropanocarboxilatodemetilo; 3-(pirimidina-2-ilmetoxi)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((1 -((2-etilo-1 H-imidazol-1 -ilo)metilo)ciclopropilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((1 -((1 H-imidazol-1 -ilo)metilo)ciclopropilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona; 3-(piridina-3-ilmetoxi)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-(2-(4-(5-ciclopropilo-l,2,4-oxadiazol-3-ilo)pirimidina-2-iloxi)etilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1],2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((1-(pirrolidina-1-ilmetilo)ciclopropilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((1 -((3,5-dimetilo-1 H-pirazol-1 -ilo)metilo)ciclopropilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
6-(4-(4-clorofenoxi)fenilo)-3-(2-oxo-2-(4-(pirimidina-2-ilo)piperazina-1-ilo)etilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona; 3-((5-ciclopropilo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((5-ciclopropilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3- (1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidina-4-ilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
4- oxo-3-(4-oxo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-3(4H)-ilo)piperidina-1-carboxilatodeetilo;6-(4-ciclopropilfenilo)-3-((3-metilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)metilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((1-(hidroximetilo)ciclopropilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-(1-(3-ciclopropilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)etilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((1-((pirimidina-2-iloxi)metilo)ciclopropilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona; 3-(2,2-dimetilo-3-(pirimidina-2-iloxi)propilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((2-metiloxazol-5-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((5-metiloxazol-2-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((4-metiloxazol-2-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((2-ciclobutiloxazol-4-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((2-metiloxazol-4-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
y3-((2-ciclopropiloxazol-4-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0059] En ciertas realizaciones como se describe en el presente documento, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula IIIA:
Figure imgf000041_0001
en donde:
n es 0, 1, 2, o 3;
R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , CN, -SF5 , -Si(CH3)3, -OR20, -SR20, -C(O)-R20, C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-4 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, -C(O)-R26, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde dicho C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, cicloalquilo arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, C2-4 alquinilo, halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo y -O-R20;
en donde dicho C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, y -O-R20; y
en donde dichos C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20;
R20 y R22 son en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y
en donde el C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, amino sustituido, aminoacilo, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo;
en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, amino sustituido, aminoacilo, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y
R26 y R28 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; y en donde el C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, tautómero, polimorfo y/o profármaco del mismo.
[0060] En algunas realizaciones de la Fórmula IIIA, como se describe en el presente documento, R2 es hidrógeno o C1-15 alquilo. En muchas realizaciones, el resto alquilo se sustituye adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, arilo, heteroarilo, -N(R20)(R22) y -OR20; y en donde dicho arilo o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, heteroarilo, cicloalquilo, -CN, y - O-R20; R20 y R22 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste en Ci-15 alquilo y heteroarilo; y
en donde el C1-15 alquilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con halo o cicloalquilo; o
cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, C1-6 alquilo y heteroarilo.
[0061] Los ejemplos de restos R2 de fórmula IIIA incluyen, pero no se limitan a, hidrógeno, metilo,
Figure imgf000042_0001
[0062] Un ejemplo de resto R10 de fórmula IIIA incluye -OCF3.
[0063] Los compuestos de la presente invención incluyen
2-((3-metilo-1 ;2;4-oxadiazol-5-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-((5-metilo-1 ;2;4-oxadiazol-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1(2H)-ona;
2-bencilo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-fenetilo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(1 H-pirazol-1 -ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(1 H-pirrol-1 -ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-((4-metilo-1 ;2;5-oxadiazol-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
6-((1-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-2(1 H)-ilo)metilo)picolinonitrilo;
2-((2-bromopiridina-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(3-metilo-1 H-pirazol-1 -ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(6-metilpiridina-2-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-((4,6-dimetoxipirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-((2-ciclopropilpiridina-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-((4,6-dimetilpirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-((4-ciclopropilpirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(3,5-dimetilo-1 H-pirazol-1-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1(2H)-ona;
2-(2-(1-metilo-1 H-benzo[d]imidazol-2-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-((4-(ciclopropilmetoxi)pirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(pirimidina-2-iloxi)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(4-ciclopropilpirimidina-2-iloxi)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-((4-metoxipirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(4-bromo-1 H-pirazol-1 -ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(5-metilo-1 H-pirazol-1 -ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(4-(2-metoxipirimidina-5-ilo)-1 H-pirazol-1-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-((5-cloropirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(pirimidina-4-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(5-cloropirimidina-2-iloxi)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(1 H-pirazol-1 -ilo)propilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(pirazina-2-iloxi)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(piridina-2-iloxi)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
y2-((5-(piridina-2-ilo)isoxazol-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0064] En ciertas realizaciones como se describe aquí, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula IVA:
Figure imgf000043_0001
en donde:
n es 0, 1, 2, o 3;
R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , CN, -SF5 , -Si(CH3)3, -OR20, -SR20, -C(O)-R20, C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-4 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, -C(O)-R26, - C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde dicho C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, cicloalquilo arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, C2-4 alquinilo, halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo y -O-R20;
en donde dicho C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, y -O-R20;
y en donde dichos C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), - C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
y en donde dicho C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
R20 y R22 son en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
y en donde el C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, amino sustituido, aminoacilo, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo;
en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, alquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, amino sustituido, aminoacilo, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C 1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo;
y R26 y R28 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo;
y en donde el C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, tautómero, polimorfo y/o profármaco del mismo.
[0065] En algunas realizaciones de Fórmula IVA como se describe en el presente documento, R2 es C1-15 alquilo. En muchas realizaciones, el resto alquilo está adicionalmente sustituido con heteroarilo; en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido además con C1-6 alquilo.
[0066] Los ejemplos de restos R2 de Fórmula IVA incluyen, pero no están limitados a,
Figure imgf000044_0001
[0067] Un ejemplo de resto R10 de Fórmula IVA incluye -OCF3.
[0068] Los compuestos ejemplares de Fórmula IVA incluyen
3-((4-metilo-1,2,5-oxadiazol-3-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)quinazolina-4(3H)-ona;
3-((3-metilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)quinazolina-4(3H)-ona; y
3-((5-metilo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)quinazolina-4(3H)-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, tautómero, polimorfo y/o profármaco del mismo.
[0069] En ciertas realizaciones como se describe en el presente documento, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula VA:
Figure imgf000045_0001
en donde:
A es heteroarilo;
n es 0, 1, 2 o 3;
R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , CN, -SF5 , -Si(CH3)3, -OR20, -SR20, -C(O)-R20, C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-4 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, -C(O)-R26, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde dicho C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, cicloalquilo arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, C2-4 alquinilo, halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo y -O-R20;
en donde dicho C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, y -O-R20;
y en donde dichos C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20;
R20 y R22 son en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
y en donde el C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, amino sustituido, aminoacilo, -NO2 , -SO2 R26, - CN, C1-3 alcoxi, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo;
en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, alquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, amino sustituido, aminoacilo, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo;
y R26 y R28 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo;
y en donde el C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, tautómero, polimorfo y/o profármaco del mismo.
[0070] En algunas realizaciones de Fórmula VA como se describe en el presente documento, A se selecciona entre el grupo que consiste en piridina 3-ilo y pirimidina-5-ilo.
[0071] En algunas realizaciones de Fórmula VA como se describe en el presente documento, n es 1.
[0072] En algunas realizaciones de Fórmula VA como se describe en el presente documento, R2 es hidrógeno o C1-15 alquilo. En muchas realizaciones, el resto alquilo está adicionalmente sustituido con heteroarilo; en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en heteroarilo y -OR20; en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido además con C1-6 alquilo; y R20 es heteroarilo.
[0073] Los ejemplos de restos R2 de fórmula VA incluyen, pero no están limitados a,
Figure imgf000046_0001
y
Figure imgf000046_0002
[0074] En algunas realizaciones de Fórmula VA como se describe en el presente documento, R2 es -N(R20)(R22), - O-R20, C1-4 alquilo o heteroarilo; en donde R20 y R22 son en cada caso independientemente C1-15 alquilo, y el C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo; o R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común. R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico. En muchas realizaciones, el resto C1-15 alquilo o heteroarilo de R2 se sustituye adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y C1-6 alquilo.
[0075] Los ejemplos de restos R10 de Fórmula VA incluyen 2,2,2-trifluoroetoxi, -CF3 y piperidina-1-ilo.
[0076] Los compuestos de la presente invención incluyen 3-((5-metilo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)metilo)-6-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-3-ilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-(2-(pirimidina-2-iloxi)etilo)-6-(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona; y
6-(2-(piperidina-1 -ilo)pirimidina-5-ilo)-3-(2-(pirimidina-2-iloxi)etilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0077] En ciertas realizaciones como se describe aquí, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula VIA:
Figure imgf000046_0003
en donde:
n es 0, 1, 2, o 3;
R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , CN, -SF5 , -Si(CH3)3, -OR20, -SR20, -C(O)-R20, C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-4 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, -C(O)-R26, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde dicho C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, cicloalquilo arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, C2-4 alquinilo, halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo y -O-R20;
en donde dicho C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, y -O-R20;
y en donde dichos C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, - S (O)2-R20 y -OR20;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), - C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
y en donde dicho C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
R20 y R22 son en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y en donde el C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, amino sustituido, aminoacilo, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo;
en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un heterocíclico o heteroarilo anillo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, alquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, amino sustituido, aminoacilo, -NO2 , -SO2 R26, - CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo;
y R26 y R28 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo;
y en donde el C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, tautómero, polimorfo y/o profármaco del mismo.
[0078] En algunas realizaciones de Fórmula VIA como se describe en el presente documento, R2 es hidrógeno.
[0079] Un ejemplo de resto R10 de Fórmula VIA incluye -OCF3.
[0080] En algunas realizaciones de Fórmula VIA como se describe en el presente documento, R3 es C1-15 alquilo. Un ejemplo de resto R3 de Fórmula VI incluye metilo.
[0081] Un ejemplo de compuesto de Fórmula VIA incluye 4-metilo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1(2H)-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, tautómero, polimorfo y/o profármaco.
[0082] En ciertas realizaciones como se describe en el presente documento, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula VIIA:
Figure imgf000048_0001
en donde:
n es 0, 1,2, o 3;
R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , CN, -SF5 , -Si(CH3)3, -OR20, -SR20, -C(O)-R20, C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-4 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, -C(O)-R26, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde dicho C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, cicloalquilo arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, C2-4 alquinilo, halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo y -O-R20;
en donde dicho C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, y -O-R20; y
en donde dichos C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20;
R20 y R22 son en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
y en donde el C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, amino sustituido, aminoacilo, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo;
en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o
cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, alquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, amino sustituido, aminoacilo, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo;
y R26 y R28 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo;
y en donde el C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, tautómero, polimorfo y/o profármaco.
[0083] En algunas realizaciones de Fórmula VIIA como se describe en el presente documento, R2 es C1-15 alquilo. En muchas realizaciones el alquilo resto está sustituido adicionalmente con con -OR20; en donde R20 es heteroarilo.
[0084] Un ejemplo de resto R2 de Fórmula VIIA incluye
Figure imgf000049_0001
[0085] Un ejemplo de resto R10 de Fórmula VIIA incluye -OCF3.
[0086] Un compuesto de la presente invención incluye 3-(2-(pirimidina-2-iloxi)etilo)-6-((4-(trifluorometoxi)fenilo) etinilo)benzo[d][1,2,3]triazina -4(3H)-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0087] En ciertas realizaciones como se describe aquí, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula VIIIA:
Figure imgf000049_0002
en donde:
n es 1, 2 o 3:
R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , CN, -SF5 , -Si(CH3)3, -OR20, -SR20, -C(O)-R20, C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-4 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, -C(O)-R26, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde dicho C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, cicloalquilo arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, C2-4 alquinilo, halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo y -O-R20;
en donde dicho C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, y -O-R20; y
en donde dichos C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -CF3 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo;
en donde dicho C1-15 alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), - C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y
en donde dicho C1-6 alquilo, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
o dos R3 pueden unirse junto con el con el átomo de carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo o heterociclilo;
R20 y R22 son en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y
en donde el C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, amino sustituido, aminoacilo, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo;
en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o
cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, alquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, amino sustituido, aminoacilo, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y
r26 y R28 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo;
y en donde el C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, tautómero, polimorfo y/o profármaco del mismo.
[0088] En algunas realizaciones de Fórmula VIIA como se describe aquí, R2 es C1-15 alquilo; en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con heteroarilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, tautómero, polimorfo y/o profármaco del mismo.
[0089] Los ejemplos de restos R2 de fórmula VIIA incluyen
y
Figure imgf000050_0001
[0090] Los ejemplos de restos R10 de fórmula VIIA incluyen hidrógeno, -CF3 y -OCF3.
[0091] Los compuestos ejemplares de Fórmula VIIIA incluyen
3-(piridina-2-ilmetilo)-6-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2H-benzo[e][1,3]oxazina-4(3H)-ona;
3-(piridina-2-ilmetilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2H-benzo[e][1,3]oxazina-4(3H)-ona;
2-metilo-3-(pirimidina-2-ilmetilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2H-benzo[e][1,3]oxazina-4(3H)-ona; y
2,2-dimetilo-3-(piridina-2-ilmetilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2H-benzo[e][1,3]oxazina-4(3H)-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, tautómero, polimorfo y/o profármaco del mismo.
[0092] En ciertas realizaciones como se describe aquí, el compuesto de Fórmula I está representado por la Fórmula IXA:
Figure imgf000050_0002
en donde:
n es 1, 2 o 3:
R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , CN, - SF5 , -Si(CH3)3, -OR20, -SR20, -C(O)-R20, C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en donde dicho C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-4 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
R2 se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-R26, -C(O)-OR26 y -C(O)-N(R26)(R28);
Q se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente y C2-4 alquinileno;
Y se selecciona del grupo que consiste en -C(R5)2- y -C(O);
cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-15 alquilo;
en cada caso R20 y R22 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y
en donde C1-15 alquilo, C2-15 alquenilo, C2-15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, amino sustituido, aminoacilo, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo;
en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o
cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, aralquiloxi, amino sustituido, aminoacilo, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y
r26 y R28 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; y
en donde el C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, tautómero, polimorfo y/o profármaco del mismo.
[0093] En algunas realizaciones de Fórmula IXA como se describe aquí, R2 es C1-15 alquilo; en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con heteroarilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, hidrato, solvato, estereoisómero, tautómero, polimorfo y/o profármaco del mismo.
[0094] Los ejemplos de restos R2 de fórmula IXA incluyen
y
Figure imgf000051_0001
[0095] Los ejemplos de restos R10 de fórmula IXA incluyen hidrógeno, -CF3 y -OCF3.
[0096] Los compuestos de la presente invención incluyen
2-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-1 (2H)-ona;
2-(piridina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-1 (2H)-ona;
2-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-1 (2H)-ona;
2-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-((4-(trifluorometilo)fenilo) etinilo)-3,4-dihidroisoquinolina-1 (2H)-ona;
2-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-((4-(trifluorometoxi)fenilo) etinilo)-3,4-dihidroisoquinolina-1 (2H)-ona;
piridina-2-ilo (7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1H)-ilo)metanona; o
pirimidina-2-ilo (7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2 (1 H)-ilo)metanona;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0097] En una realización tal como se describe en el presente documento, al menos uno de los sustituyentes (es decir, al menos uno de R1, R2, R3 no es hidrógeno.
[0098] En otras realizaciones, como se describe en el presente documento, la presente descripción proporciona compuestos de la Fórmula IB:
Figure imgf000052_0001
en donde:
la línea de puntos representa un doble enlace opcional;
R1 es arilo o heteroarilo;
en donde dicho arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , CN, -SF5 , -Si(CH3) 3 -O-CF3, -OR20, -SR20, -C(O)-R20, C(O)OH, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo;
y en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes independientes recientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, -NO2 , -O-CF3 , -O-CHF2 , fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-4 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN,y -OR20;
R2 es hidrógeno, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo;
en donde dicho alquilo, alcoxi, cicloalquilo, y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, alquilo, alcoxi, alquinilo, halo, -NO2 , -O-CF3 , -O -CHF2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo, y -OR20;
en donde dicho alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -CF3 , -O-CF3 , C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, bencilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, y -O-R20;
y en donde dicho C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, bencilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -OCF3 , -CF3 , -O-CHF2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20;
Q es un enlace covalente o C2-4 alquinileno;
X1 es N y X2 es N, X1 es N y X2 es CR3, o X1 es CH2 y X2 es NR4;
R3 es hidrógeno, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo;
en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo están opcionalmente sustituidos además con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , C1-6 alquilo, bencilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, y -OR20;
y en donde dicho C1-6 alquilo, bencilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
R4 es hidrógeno, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo están opcionalmente sustituidos además con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , C1-6 alquilo, bencilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, y -OR20; y
en donde dicho C1-6 alquilo, bencilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
En cada caso R20 y R22 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-C15 alquilo, C2-C15 alquenilo, C2-C15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
y en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, monoalquilamino, dialquilamino, alquilo amida, arilo amida, heteroarilo amida, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3, -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo;
en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o
cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común, R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, alquilo, bencilo, fenilo, fenoxi, benciloxi, monoalquilamino, dialquilamino, alquilo amida, arilo amida, heteroarilo amida, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo;
R25 es en cada caso independientemente un enlace covalente o C1-C3 alquileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos C1-C3 alquilo; y
R26 y R28 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y cicloalquilo;
y en donde el alquilo, fenilo y cicloalquilo pueden estar adicionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, éster, hidrato, solvato, polimorfo y/o profármaco.
[0099] En ciertas realizaciones como se describe en el presente documento, el compuesto de Fórmula IB está representada por la Fórmula IC:
Figure imgf000053_0001
en donde:
la línea de puntos representa un doble enlace opcional;
R1 es arilo o heteroarilo;
en donde dicho arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , CN, -SF5 , -Si(CH3)3, -O-CF3 , - OR20, -SR20, -C(O)-R20, C(O)OH, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo;
y en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -O-CF3 , -O- CHF2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-4 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
R2 es hidrógeno, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en donde dicho alquilo, alcoxi, cicloalquilo, y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, alquilo, alcoxi, alquinilo, halo, -NO2 , -O-CF3 , -O -CHF2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo, y -OR20;
en donde dicho alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -CF3 , -O-CF3 , C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, bencilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, y -O-R20; y
en donde dicho C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, bencilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -OCF3 , -CF3 , -O-CHF2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20;
Q es un enlace covalente o C2-4 alquinileno;
X1 es N y X2 es N, X1 es N y X2 es CR3, o X1 es CH2 y X2 es NR4;
R3 es hidrógeno, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo;
en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo están opcionalmente sustituidos además con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , C1-6 alquilo, bencilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, y -OR20; y
en donde dicho C1-6 alquilo, bencilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
R4 es hidrógeno, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo;
en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
en donde dicho cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo están opcionalmente sustituidos además con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , C1-6 alquilo, bencilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, -n (r20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
y en donde dicho C1-6 alquilo, bencilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
R20 y R22 son en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-C15 alquilo, C2-C15 alquenilo, C2-C15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y
en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, monoalquilamino, dialquilamino, alquilo amida, arilo amida, heteroarilo amida, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3, -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo;
en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o ciclo alquilo; o cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común, R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, alquilo, bencilo, fenilo, fenoxi, benciloxi, monoalquilamino, dialquilamino, alquilo amida, arilo amida, heteroarilo amida, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo;
R25 es en cada caso independientemente un enlace covalente o C1-C3 alquileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos C1-C3 alquilo; y
R26 y R28 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; y
en donde el alquilo, fenilo y cicloalquilo pueden estar adicionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, éster, hidrato, solvato, polimorfo y/o profármaco.
[0100] En algunas realizaciones de Fórmula IB o IC como se describe aquí, R1 es arilo o heteroarilo; en donde dicho arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -O-CF3 , -OR20, C1-4 alquilo, cicloalquilo, y heterociclilo; y en donde dicho alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y -CN; y R20 en cada caso es independientemente C1-C15 alquilo o arilo; en donde el alquilo o arilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halo.
[0101] En algunas realizaciones de Fórmula IB o IC como se describe en este documento, R1 se selecciona del grupo que consiste en 6 -CF3 -piridina-3-ilo, 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-3-ilo, 4-fenoxi-fenilo, 4 -OCF3- fenilo, 4-ciclopropilfenilo, 4-(4-clorofenoxi)fenilo, 4-(1-cianociclopropil)fenilo y 2-(piperidina-1-ilo)pirimidina-5-ilo.
[0102] En algunas realizaciones de Fórmula IB o IC como se describe en el presente documento, R2 es hidrógeno, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, cicloalquilo o heterociclilo;
en donde dicho alquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, alquilo, alcoxi, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo y -O-R20; en donde dicho alquilo, arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, heteroarilo, cicloalquilo, bencilo, arilo, -CN y -O-R20;
R20 y R22 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C15 y heteroarilo; y
en donde el alquilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -CN, cicloalquilo y heteroarilo;
en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con cicloalquilo; o
cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, fenilo, -CF3 , y heteroarilo.
[0103] En algunas realizaciones de Fórmula IB o IC, como se describe en el presente documento, R2 es hidrógeno, metilo,
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0002
[0104] En ciertas realizaciones como se describe en el presente documento, el compuesto de Fórmula IB está representado por la Fórmula IIA:
Figure imgf000058_0001
en donde:
n es 0, 1, 2 o 3;
R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , CN, -SF5 , -Si(CH3)3, -O-CF3 , -OR20, -SR20, -C(O)- R20, C(O)OH, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C 1- 4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo; y
en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -O-CF3 , -O- CHF2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-4 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
R2 es hidrógeno, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo;
en donde dicho alquilo, alcoxi, cicloalquilo, y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, alquilo, alcoxi, alquinilo, halo, -NO2 , -O-CF3 , -O -CHF2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo, y -OR20;
en donde dicho alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -CF3 , -O-CF3 , C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, bencilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, y -O-R20; y
en donde dicho Ci-6 alquilo, C1-4 alcoxi, bencilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -OCF3 , -CF3 , -O-CHF2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20;
En cada caso R20 y R22 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-C15 alquilo, C2-C15 alquenilo, C2-C15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y
en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, monoalquilamino, dialquilamino, alquilo amida, arilo amida, heteroarilo amida, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3, -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo;
en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o
cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común, R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, alquilo, bencilo, fenilo, fenoxi, benciloxi, monoalquilamino, dialquilamino, alquilo amida, arilo amida, heteroarilo amida, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y
R26 y R28 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; y
en donde el alquilo, fenilo y cicloalquilo pueden estar adicionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, éster, hidrato, solvato, polimorfo y/o profármaco.
[0105] En algunas realizaciones de Fórmula IIA como se describe aquí, R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, cicloalquilo y heterociclilo. En muchas realizaciones, el resto alquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclilo está sustituido adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, alquilo, alcoxi, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo y -O-R20;
en donde dicho alquilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, bencilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo;
R20 y R22 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C15 y heteroarilo; y
en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -CN y heteroarilo; en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con cicloalquilo; o
cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común, R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, fenilo, -CF3 , y heteroarilo.
[0106] Los ejemplos de restos R2 de fórmula IIA incluyen, pero no se limitan a, hidrógeno,
Ċ
Figure imgf000060_0001
y
Figure imgf000061_0001
[0107] En algunas realizaciones de fórmula IIA como se describe aquí, R10 se selecciona del grupo que consiste en -OCF3 , cicloalquilo, y -OR20; y R20 es arilo. En muchas realizaciones, el cicloalquilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con -CN. En muchas realizaciones R20 está opcionalmente sustituido con halo.
[0108] Los ejemplos de restos R10 de fórmula IIA incluyen, pero no están limitados a, -OCF3 , ciclopropilo, 1-cianociclopropilo, fenoxi y 4-clorofenoxi.
[0109] Los compuestos de la presente invención incluyen
3-((3-metilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((5-cloropirimidina-2-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((5-metilo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((3-metilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)metilo)-6-(4-fenoxifenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((3-fenilisoxazol-5-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((3-bencilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-(2-(1 H-pirazol-1-ilo)etilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((5-ciclopropilo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-(2-(piridina-2-ilo)etilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
6-(4-(4-clorofenoxi)fenilo)-3-((3-metilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)metilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-(2-(pirimidina-4-ilo)etilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-(2-(pirimidina-2-ilo)etilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((5-fenilo-1 H-tetrazol-1-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-ciclopropilo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((4,5-dimetiloxazol-2-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-(pirimidina-2-ilmetilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((3-metilisoxazol-5-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((5-metilisoxazol-3-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-(2-(1 H-pirazol-1-ilo)etilo)-6-(4-(4-clorofenoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-(2-(pirimidina-2-iloxi)etilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
1- (4-oxo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-3(4H)-ilo)ciclopropanocarbonitrilo;
3-((1-((2-metilo-1 H-imidazol-1-ilo)metilo)ciclopropilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
2- (2-(4-oxo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-3(4H)-ilo)etoxi)pirimidina-4-carbonitrilo;
3- (piperidina-4-ilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-(1-(pirimidina-2-ilo)piperidina-4-ilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((1-(morfolinometilo)ciclopropilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-(2-oxo-2-(4-(pirimidina-2-ilo)piperazina-1-ilo)etilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona; 3-bencilo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((4,6-dimetoxipirimidina-2-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((5-(piridina-2-ilo)isoxazol-3-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
1- (4-(4-oxo-3-(2-(pirimidina-2-iloxi)etilo)-3,4-dihidrobenzo[d][1,2,3]triazina-6-ilo)fenilo)ciclopropanocarbonitrilo; 2- (2-(4-oxo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-3(4H)-ilo)etoxi)pirimidina-5-carbonitrilo;
6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3-(2-(3-(trifluorometilo)-1 H-pirazol-1-ilo)etilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3- (1-(3-(pirimidina-2-ilo)-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)etilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona; 3-((5-(piridina-2-ilo)-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
1-((4-oxo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-3(4H)-ilo)metilo)ciclopropanocarboxilatodemetilo;
3-(pirimidina-2-ilmetoxi)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((1 -((2-etilo-1 H-imidazol-1 -ilo)metilo)ciclopropilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((1 -((1 H-imidazol-1 -ilo)metilo)ciclopropilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona; 3-(piridina-3-ilmetoxi)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-(2-(4-(5-ciclopropilo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)pirimidina-2-iloxi)etilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((1-(pirrolidina-1-ilmetilo)ciclopropilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((1 -((3,5-dimetilo-1 H-pirazol-1 -ilo)metilo)ciclopropilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina624(3H)-ona;
6-(4-(4-clorofenoxi)fenilo)-3-(2-oxo-2-(4-(pirimidina-2-ilo)piperazina-1-ilo)etilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona; 3-((5-ciclopropilo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((5-ciclopropilo-1,3,4-oxadiazol-2-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3- (1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidina-4-ilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
4- oxo-3-(4-oxo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-3(4H)-ilo)piperidina-1-carboxilatodeetilo; 6-(4-ciclopropilfenilo)-3-((3-metilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)metilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((1-(hidroximetilo)ciclopropilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-(1-(3-ciclopropilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)etilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
3-((1-((pirimidina-2-iloxi)metilo)ciclopropilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona; 3-(2,2-dimetilo-3-(pirimidina-2-iloxi)propilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
o una sal, éster, hidrato, solvato, polimorfo y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0110] En ciertas realizaciones como se describe en este documento, el compuesto de Fórmula IB está representado por la Fórmula IIIA:
Figure imgf000062_0001
en donde:
n es 0, 1, 2 o 3;
R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , CN, -SF5 , -Si(CH3)3 -O-CF3 , -OR20, -SR20, -C(O)-R20, C(O)OH, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2-R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo; y
en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -O-CF3 , -O- CHF2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-4 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
R2 es hidrógeno, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo;
en donde dicho alquilo, alcoxi, cicloalquilo, y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, alquilo, alcoxi, alquinilo, halo, -NO2 , -O-CF3 , -O -CHF2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo, y -OR20;
en donde dicho alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -CF3 , -O-CF3 , C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, bencilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, y -O-R20;
y en donde dicho C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, bencilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -OCF3 , -CF3 , -O-CHF2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20;
R20 y R22 son en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-C15 alquilo, C2-C15 alquenilo, C2-C15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, monoalquilamino, dialquilamino, alquilo amida, arilo amida, heteroarilo amida, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2, arilo, cicloalquilo y heteroarilo;
en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común, R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, alquilo, bencilo, fenilo, fenoxi, benciloxi, monoalquilamino, dialquilamino, alquilamida, arilamida, heteroarilamida, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y
R26 y R28 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; y
en donde el alquilo, fenilo y cicloalquilo pueden estar adicionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, éster, hidrato, solvato, polimorfo y/o profármaco.
[0111] En algunas realizaciones de la Fórmula IIIA, como se describe en el presente documento, R2 es hidrógeno o Ci-i5 alquilo. En muchas realizaciones, el resto alquilo se sustituye adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, arilo, heteroarilo, -N(R20)(R22) y -OR20; y en donde dicho arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, heteroarilo, cicloalquilo, -CN y -OR20; R20 y R22 en cada caso se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C15 y heteroarilo; y en donde el alquilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con halo o cicloalquilo; o cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, y heteroarilo.
[0112] Los ejemplos de restos R2 de fórmula IIIA incluyen, pero no se limitan a, hidrógeno, metilo,
Figure imgf000063_0001
y
Figure imgf000064_0001
[0113] Un ejemplo de resto R10 de fórmula IIIA incluye -OCF3.
[0114] Los compuestos de la presente invención incluyen
2-((3-metilo-1 ;2;4-oxadiazol-5-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-((5-metilo-1 ;2;4-oxadiazol-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1(2H)-ona;
2-bencilo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-fenetilo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(1 H-pirazol-1 -ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(1 H-pirrol-1 -ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-((4-metilo-1 ;2;5-oxadiazol-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
6-((1-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-2(1 H)-ilo)metilo)picolinonitrilo;
2-((2-bromopiridina-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(3-metilo-1 H-pirazol-1 -ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(6-metilpiridina-2-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-((4,6-dimetoxipirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-((2-ciclopropilpiridina-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-((4,6-dimetilpirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-((4-ciclopropilpirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(3,5-dimetilo-1 H-pirazol-1-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1(2H)-ona;
2-(2-(1-metilo-1 H-benzo[d]imidazol-2-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-((4-(ciclopropilmetoxi)pirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(pirimidina-2-iloxi)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(4-ciclopropilpirimidina-2-iloxi)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-((4-metoxipirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(4-bromo-1 H-pirazol-1 -ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(5-metilo-1 H-pirazol-1 -ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(4-(2-metoxipirimidina-5-ilo)-1 H-pirazol-1-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-((5-cloropirimidina-2-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(pirimidina-4-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(5-cloropirimidina-2-iloxi)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(1 H-pirazol-1 -ilo)propilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(pirazina-2-iloxi)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
2-(2-(piridina-2-iloxi)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona; y
2-((5-(piridina-2-ilo)isoxazol-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0115] En ciertas realizaciones como se describe en el presente documento, el compuesto de Fórmula IB está representado por la Fórmula IVB:
Figure imgf000064_0002
en donde:
n es 0, 1, 2 o 3;
R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , CN, -SF5 , -Si(CH3) 3 -O-CF3 , -OR20, -SR20, -C(O)-R20, C(O)OH, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2- R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo; y
en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -O-CF3 , -O- CHF2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-4 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
R2 es hidrógeno, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo;
en donde dicho alquilo, alcoxi, cicloalquilo, y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, alquilo, alcoxi, alquinilo, halo, -NO2 , -O-CF3 , -O -CHF2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo, y -OR20;
en donde dicho alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -CF3 , -O-CF3 , C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, bencilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, y -O-R20;
y en donde dicho C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, bencilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -OCF3 , -CF3 , -O-CHF2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20;
R20 y R22 son en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-C15 alquilo, C2-C15 alquenilo, C2-C15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, monoalquilamino, dialquilamino, alquilo amida, arilo amida, heteroarilo amida, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3, -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo;
en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común, R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, alquilo, bencilo, fenilo, fenoxi, benciloxi, monoalquilamino, dialquilamino, alquilo amida, arilo amida, heteroarilo amida, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y
R26 y R28 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; y
en donde el alquilo, fenilo y cicloalquilo pueden estar adicionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, éster, hidrato, solvato, polimorfo y/o profármaco.
[0116] En algunas realizaciones de Fórmula IVB como se describe en el presente documento, R2 es C1-15 alquilo. En muchas realizaciones, el resto alquilo está adicionalmente sustituido con heteroarilo; en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido además con C1-6 alquilo.
[0117] Los ejemplos de restos R2 de fórmula IVB incluyen, pero no se limitan a,
Figure imgf000065_0001
[0118] Un ejemplo de resto R10 de fórmula IVB incluye -OCF3.
[0119] Los compuestos ejemplares de Fórmula IVB incluyen
3-((4-metilo-1,2,5-oxadiazol-3-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)quinazolina-4(3H)-ona;
3-((3-metilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)quinazolina-4(3H)-ona; y
3-((5-metilo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)quinazolina-4(3H)-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, éster, hidrato, solvato, polimorfo y/o profármaco.
[0120] En ciertas realizaciones como se describe en el presente documento, el compuesto de Fórmula IB está representado por la Fórmula VA:
Figure imgf000066_0001
en donde:
A es heteroarilo;
n es 0, 1,2 o 3;
R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , CN, -SF5 , -Si(CH3)3 -O-CF3 , -OR20, -SR20, -C(O)-R20, C(O)OH, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2- R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo; y
en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -O-CF3 , -O- CHF2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-4 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
R2 es hidrógeno, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo;
en donde dicho alquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, alquilo, alcoxi, alquinilo, halo, -O2 , -O-CF3 , -O -CHF2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo,-(R20)(R22), -CF3 , -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -N, oxo, y -OR20;
en donde dicho alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo están además opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -O-CF3 , C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, bencilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -N, y -OR20; y
en donde dicho C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, bencilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -OCF3 , -CF3 , -O-CHF2 , -(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20;
R20 y R22 son en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-C15 alquilo, C2-C15 alquenilo, C2-C15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo;
y en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, monoalquilamino, dialquilamino, alquilo amida, arilo amida, heteroarilo amida, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3, -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo;
en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o
cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común, R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, alquilo, bencilo, fenilo, fenoxi, benciloxi, monoalquilamino, dialquilamino, alquilo amida, arilo amida, heteroarilo amida, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y
R26 y R28 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; y
en donde el alquilo, fenilo y cicloalquilo pueden estar adicionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, éster, hidrato, solvato, polimorfo y/o profármaco.
[0121] En algunas realizaciones de Fórmula VA como se describe en el presente documento, A se selecciona del grupo que consiste en piridina-3-ilo y pirimidina-5-ilo.
[0122] En algunas realizaciones de Fórmula VA como se describe en el presente documento, n es 1.
[0123] En algunas realizaciones de Fórmula VA como se describe en el presente documento, R2 es hidrógeno o C1-15 alquilo. En muchas realizaciones, el resto alquilo está adicionalmente sustituido con heteroarilo; en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en heteroarilo y -OR20; en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido además con C1-6 alquilo; y R20 es heteroarilo.
[0124] Los ejemplos de restos R2 de Fórmula VA incluyen, pero no están limitados a,
Figure imgf000067_0001
y
Figure imgf000067_0002
[0125] En algunas realizaciones de Fórmula VA como se describe en el presente documento, R2 es -N(R20)(R22), -O-R20, C1-4 alquilo o heteroarilo; en donde R20 y R22 son en cada caso independientemente C1-C15 alquilo, y el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres halo; o R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico. En muchas realizaciones el resto alquilo o heteroarilo de R2 está sustituido adicionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, y alquilo.
[0126] Los ejemplos de restos R10 de Fórmula VA incluyen 2,2,2-trifluoroetoxi, -CF3 , y piperidina-1-ilo.
[0127] Los compuestos de la presente invención incluyen
3-((5-metilo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)metilo)-6-(6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-3-ilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona; 3-(2-(pirimidina-2-iloxi)etilo)-6-(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona; y
6-(2-(piperidina-1 -ilo)pirimidina-5-ilo)-3-(2-(pirimidina-2-iloxi)etilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0128] En ciertas realizaciones como se describe en el presente documento, el compuesto de Fórmula IA está representado por la Fórmula VIA:
Figure imgf000067_0003
en donde:
n es 0, 1, 2 o 3;
R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , CN, -SF5 , -Si(CH3)3 -O-CF3 , -OR20, -SR20, -C(O)-R20, C(O)OH, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2- R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo; y
en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -O-CF3 , -O- CHF2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-4 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
R2 es hidrógeno, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo;
en donde dicho alquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, alquilo, alcoxi, alquinilo, halo, -O2, -O-CF3 , -O -CHF2, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo,-(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo y -O-R20;
en donde dicho alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -CF3 , -O-CF3 , C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, bencilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -N, y -O-R20;
y en donde dicho C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, bencilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -OCF3 , -CF3 , -O-CHF2 , -(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20;
R3 es hidrógeno, C1-15 alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo;
en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi, halo, -NO2 , -O-CF3 , -O-CHF2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, y -OR20; en donde dicho alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -O-CF3 , C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, bencilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
y en donde dicho C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, bencilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -OCF3 , -CF3 , -O-CHF2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
R20 y R22 son en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-C15 alquilo, C2-C15 alquenilo, C2-C15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y
en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, monoalquilamino, dialquilamino, alquilo amida, arilo amida, heteroarilo amida, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3, -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo y heteroarilo;
en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común, R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, alquilo, bencilo, fenilo, fenoxi, benciloxi, monoalquilamino, dialquilamino, alquilo amida, arilo amida, heteroarilo amida, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3 , -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y
R26 y R28 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; y
en donde el alquilo, fenilo y cicloalquilo pueden estar además sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 , y -OCF3 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, éster, hidrato, solvato, polimorfo y/o profármaco.
[0129] En algunas realizaciones de Fórmula VIA como se describe en el presente documento, R2 es hidrógeno.
[0130] Un ejemplo del resto R10 de Fórmula VIA incluye -OCF3.
[0131] En algunas realizaciones de Fórmula VIA como se describe en el presente documento, R3 es C1-15 alquilo. Un ejemplo de resto R3 de Fórmula VI incluye metilo.
[0132] Un ejemplo de compuesto de Fórmula VIA incluye 4-metilo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1(2H)-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, éster, hidrato, solvato, polimorfo y/o profármaco.
[0133] En ciertas realizaciones como se describe aquí, el compuesto de Fórmula IB está representado por la Fórmula VIIA:
Figure imgf000069_0001
en donde:
n es 0, 1,2 o 3;
R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , CN, -SF5 , -Si(CH3)3 -O-CF3 , -OR20, -SR20, -C(O)-R20, C(O)OH, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-S(=O)2-R26, -S(=O)2- R20, -S(=O)2-N(R20)(R22), C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo;
y en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, -NO2 , -O-CF3 , -O- CHF2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, C1-4 alquilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
R2 es hidrógeno, C1-15 alquilo, C1-4 alcoxi, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R28), -N(R20)-S(=O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo;
en donde dicho alquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, alquilo, alcoxi, alquinilo, halo, -O2, -O-CF3 , -O -CHF2 , arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, (R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo y -O-R20;
en donde dicho alquilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -CF3 , -O-CF3 , C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, bencilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, y -O-R20; y
en donde dicho C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, bencilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo, están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2 , -OCF3 , -CF3 , -O-CHF2 , -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, -S(O)2-R20 y -OR20;
R20 y R22 son en cada caso se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-C15 alquilo, C2-C15 alquenilo, C2-C15 alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y
en donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alquilo, monoalquilamino, dialquilamino, alquilo amida, arilo amida, heteroarilo amida, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi, -CF3, -OCF3 , -OCH2CF3 , -C(O)-NH2 , -C(O)-NH2 , arilo, cicloalquilo, y heteroarilo;
en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con C1-4 alquilo o cicloalquilo; o cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 pueden unirse para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo que luego está opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, alquilo, bencilo, fenilo, fenoxi, benciloxi, monoalquilamino, dialquilamino, alquilo amida, arilo amida, heteroarilo amida, -NO2 , -SO2 R26, -CN, C1-3 alcoxi,-CF3, -OCF3 , arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y
R26 y R28 se seleccionan en cada caso independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; y
en donde el alquilo, fenilo y cicloalquilo pueden estar adicionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, C1-4 alcoxi, -CF3 y -OCF3 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, éster, hidrato, solvato, polimorfo y/o profármaco.
[0134] En algunas realizaciones de Fórmula VIIA como se describe en el presente documento, R2 es C1-15 alquilo. En muchas realizaciones el alquilo resto está sustituido adicionalmente con con -O-R20; en donde R20 es heteroarilo.
[0135] Un resto R2 ejemplar de Fórmula VIIA incluye
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[0136] Un resto R10 ejemplar de Fórmula VIIA incluye -OCF3.
[0137] Un compuesto de la presente invención incluye 3-(2-(pirimidina-2-iloxi)etilo)-6-((4-(trifluorometoxi)fenilo)etinilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Realizaciones adicionales
[0138] En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados por la presente divulgación son efectivos en el tratamiento de afecciones o enfermedades que se sabe que responden a la administración de bloqueadores tardíos de los canales de sodio, que incluyen, pero no se limitan a, enfermedades cardiovasculares tales como auriculares y ventriculares. arritmias, que incluyen fibrilación auricular, angina de Prinzmetal (variante), angina estable, angina inestable, isquemia y lesión por reperfusión en el corazón, riñón, hígado y cerebro, angina inducida por el ejercicio, hipertensión pulmonar, enfermedad cardíaca congestiva que incluye insuficiencia cardíaca diastólica y sistólica, y infarto de miocardio. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados por la presente descripción que funcionan como bloqueadores tardíos de los canales de sodio pueden usarse en el tratamiento de enfermedades que afectan el sistema neuromuscular que producen dolor, picazón, convulsiones o parálisis, o en el tratamiento de diabetes o sensibilidad reducida a la insulina. y estados patológicos relacionados con la diabetes, como la neuropatía periférica diabética.
[0139] Ciertos compuestos de la divulgación también pueden poseer una actividad suficiente en la modulación de los canales de sodio neuronales, es decir, Na v 1.1., 1.2, 1.5, 1.7 y/o 1.8, y pueden tener propiedades farmacocinéticas apropiadas de modo que puedan activarse con respecto al sistema nervioso central y/o periférico. En consecuencia, algunos compuestos de la divulgación también pueden ser útiles en el tratamiento de la epilepsia o el dolor o la picazón de origen neuropático.
[0140] En una realización, esta descripción proporciona un compuesto para uso en un método de tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero que se puede aliviar mediante el tratamiento con un agente capaz de reducir la corriente de sodio tardía, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite de forma terapéutica dosis efectiva de un compuesto como se describe anteriormente. En otra realización, el estado de la enfermedad es una enfermedad cardiovascular seleccionada de una o más de las arritmias auriculares y ventriculares, insuficiencia cardíaca (incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca diastólica, insuficiencia cardíaca sistólica, insuficiencia cardíaca aguda), angina de Prinzmetal (variante), estable y angina inestable, angina inducida por el ejercicio, cardiopatía congestiva, isquemia, isquemia recurrente, lesión por reperfusión, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, enfermedad arterial periférica, hipertensión pulmonar y claudicación intermitente. En otra realización, el estado de la enfermedad es diabetes o neuropatía periférica diabética. En una realización adicional, el estado de la enfermedad produce uno o más dolores neuropáticos, epilepsia, convulsiones o parálisis.
[0141] En una realización, esta descripción proporciona un compuesto para uso en un método de tratamiento de diabetes en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describió anteriormente. La diabetes mellitus es una enfermedad caracterizada por hiperglucemia; metabolismo alterado de lípidos, carbohidratos y proteínas; y un mayor riesgo de complicaciones por enfermedad vascular. La diabetes es un problema de salud pública en aumento, ya que se asocia con el aumento de la edad y la obesidad.
[0142] Hay dos tipos principales de diabetes mellitus: 1) Tipo I, también conocida como diabetes insulinodependiente (IDDM) y 2) Tipo II, también conocida como diabetes independiente de insulina o diabetes no dependiente de insulina (NIDDM). Ambos tipos de diabetes mellitus se deben a cantidades insuficientes de insulina circulante y a una disminución en la respuesta del tejido periférico a la insulina.
[0143] Diabetes de tipo I resulta de la incapacidad del cuerpo para producir insulina, la hormona que "desbloquea" las células del cuerpo, permitiendo que la glucosa entre en ellas y las alimenta. Las complicaciones de la diabetes tipo I incluyen enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular; retinopatía (enfermedad ocular); enfermedad renal (nefropatía); neuropatía (daño nervioso); así como el mantenimiento de una buena piel, pie y salud bucal.
[0144] La diabetes tipo II resulta de la incapacidad del cuerpo para producir suficiente insulina o la incapacidad de las células para usar la insulina que el cuerpo produce naturalmente. La condición en donde el cuerpo no puede usar la insulina de manera óptima se llama resistencia a la insulina. La diabetes tipo II a menudo se acompaña de presión arterial alta y esto puede contribuir a la enfermedad cardíaca. En pacientes con diabetes mellitus tipo II, el estrés, las infecciones y los medicamentos (como los corticosteroides) también pueden conducir a niveles de azúcar en sangre muy elevados. Acompañado por la deshidratación, la elevación severa del azúcar en la sangre en pacientes con diabetes tipo II puede conducir a un aumento de la osmolalidad de la sangre (estado hiperosmolar). Esta condición puede conducir al coma.
[0145] Se ha sugerido que la ranolazina (RANEXA®, un inhibidor selectivo de INaL) puede ser un agente antidiabético que causa la preservación de las células p y mejora la secreción de insulina de manera dependiente de la glucosa en ratones diabéticos (ver, Y. Ning et al. al. J Pharmacol Exp Ther. 2011,337 (1), 50-8). Por lo tanto, se contempla que los compuestos como se describen en el presente documento pueden usarse como agentes antidiabéticos para el tratamiento de la diabetes.
Composiciones farmacéuticas y administración
[0146] Los compuestos proporcionados de acuerdo con la presente divulgación se administran habitualmente en forma de composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, esta descripción proporciona composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, uno o más de los compuestos descritos, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más excipientes, vehículos farmacéuticamente aceptables, que incluyen diluyentes sólidos y cargas, diluyentes, incluyendo solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos, potenciadores de permeación, solubilizantes y adyuvantes. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse solas o en combinación con otros agentes terapéuticos. Dichas composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Filadelfia, PA 17a Edición (1985); y Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3a Ed. (GS Banker & CT Rhodes, Eds.)
[0147] Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en dosis únicas o múltiples por cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes que tienen utilidades similares, incluyendo rutas rectal, bucal, intranasal y transdérmica, por inyección intra-arterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica, como un inhalante, o mediante un dispositivo impregnado o recubierto, como un stent, por ejemplo, o un polímero cilindrico insertado en una arteria.
[0148] Un modo para administración es parenteral, particularmente mediante inyección. Las formas en las que las nuevas composiciones de la presente descripción pueden incorporarse para administración por inyección incluyen suspensiones acuosas o de aceite, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de maní, así como elixires, manitol, dextrosa o una solución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares. Las soluciones acuosas en solución salina también se usan convencionalmente para inyección, pero son menos preferidas en el contexto de la presente invención. También pueden emplearse etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, como la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede ser provocada por diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares.
[0149] Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando un compuesto de acuerdo con la presente descripción en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con varios otros ingredientes como se especifica anteriormente, como se requiera, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son técnicas de secado al vacío y liofilización que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución previamente filtrada estéril del mismo. Preferiblemente, para la administración parenteral, se preparan soluciones inyectables estériles que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva, por ejemplo, de 0,1 a 700 mg, de un compuesto descrito aquí. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto realmente administrado generalmente será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a tratar, la ruta de administración elegida, el compuesto real administrado y su actividad relativa, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
[0150] La administración oral es otra vía de administración de los compuestos de acuerdo con la invención. La administración puede ser a través de cápsulas o tabletas con recubrimiento entérico, o similares. Al preparar las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto descrito en el presente documento, el ingrediente activo generalmente se diluye con un excipiente y/o se encerra dentro de dicho vehículo que puede estar en forma de cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede estar en forma de un material sólido, semisólido o líquido (como el anterior), que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones pueden estar en forma de tabletas, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
[0151] Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metilo celulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como metilo y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes.
[0152] Las composiciones de la descripción se pueden formular de manera que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de liberación controlada de fármacos para administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos con polímeros o formulaciones de matriz de fármacos y polímeros. Se dan ejemplos de sistemas de liberación controlada en las patentes de los Estados Unidos números 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; y 5,616,345. Otra formulación para uso en los métodos de la presente divulgación emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Tales parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente descripción en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números 5,023.252, 4,992,445 y 5,001,139. Dichos parches se pueden construir para la entrega continua, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos.
[0153] Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado (por ejemplo, una tableta, cápsula, ampolla). Los compuestos generalmente se administran en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Preferiblemente, para administración oral, cada unidad de dosificación contiene de 1 mg a 2 g, o alternativamente, o de 100 mg a 500 mg, de un compuesto descrito aquí, y para administración parenteral, preferiblemente de 0,1 mg a 700 mg, o alternativamente, 0,1 mg a 100 mg, de un compuesto descrito aquí. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto realmente administrado generalmente será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a tratar, la ruta de administración elegida, el compuesto real administrado y su actividad relativa, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
[0154] Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo se dispersa uniformemente por toda la composición, de modo que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente efectivas, tales como tabletas, píldoras y cápsulas.
[0155] Los comprimidos o píldoras de la presente divulgación se pueden recubrir o componer de otra forma para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada, o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, la tableta o píldora puede comprender una dosificación interna y un componente de dosificación externa, esta última en forma de una envoltura sobre la primera. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Se puede usar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales que incluyen varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
[0156] Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describe anteriormente. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones en disolventes preferiblemente farmacéuticamente aceptables pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden inhalar directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador se puede conectar a una carpa de mascarilla o a una máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones de solución, suspensión o polvo se pueden administrar, preferiblemente por vía oral o nasal, desde dispositivos que administran la formulación de manera apropiada.
Terapia combinada
[0157] Los pacientes tratados mediante la administración de los bloqueadores tardíos de los canales de sodio de la descripción a menudo exhiben enfermedades o afecciones que se benefician del tratamiento con otros agentes terapéuticos. Estas enfermedades o afecciones pueden ser de naturaleza cardiovascular o pueden estar relacionadas con trastornos pulmonares, trastornos metabólicos, trastornos gastrointestinales y similares. Además, algunos pacientes coronarios tratados mediante la administración de los bloqueadores tardíos de los canales de sodio de la divulgación muestran condiciones que pueden beneficiarse del tratamiento con agentes terapéuticos que son agentes antibióticos, analgésicos y/o antidepresivos y ansiolíticos.
Terapia combinada de agente cardiovascular
[0158] Las enfermedades o afecciones cardiovasculares que pueden beneficiarse de un tratamiento combinado de los bloqueadores tardíos de los canales de sodio de la divulgación con otros agentes terapéuticos incluyen, sin limitación, angina que incluye angina estable, angina inestable (UA), angina inducida por ejercicio, angina variante, arritmias, claudicación intermitente, infarto de miocardio que incluye infarto de miocardio no STE (NSTEMI), hipertensión pulmonar que incluye hipertensión arterial pulmonar, insuficiencia cardíaca que incluye insuficiencia cardíaca congestiva (o crónica) e insuficiencia cardíaca diastólica e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (disfunción diastólica), insuficiencia cardíaca aguda o isquemia recurrente.
[0159] Los agentes terapéuticos adecuados para el tratamiento de enfermedades relacionadas cardiovasculares o condiciones incluyen antianginales, agentes de insuficiencia cardiaca, agentes antitrombóticos, agentes antiarrítmicos, agentes antihipertensivos, y agentes reductores de lípidos.
[0160] La administración conjunta de los bloqueadores tardíos de los canales de sodio de la divulgación con agentes terapéuticos adecuados para el tratamiento de afecciones cardiovasculares permite la mejora en la terapia estándar de atención que el paciente está recibiendo actualmente.
Antianginosos
[0161] Los antianginosos incluyen betabloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio y nitratos. Los betabloqueantes reducen la necesidad de oxígeno del corazón al reducir su carga de trabajo, lo que resulta en una disminución de la frecuencia cardíaca y una contracción cardíaca menos vigorosa. Los ejemplos de bloqueadores beta incluyen acebutolol (Sectral®), atenolol (Tenormin®), betaxolol (Kerlone®), bisoprolol/hidroclorotiazida (Ziac®), bisoprolol (Zebeta®), carteolol (Cartrol®), esmolol (Brevibloc®), labetalol (Normodyne®, Trandate®), metoprolol (Lopressor®, Toprol® XL), nadolol (Corgard®), propranolol (Inderal®), sotalol (Betapace®) y timolol (Blocadren®).
[0162] Los nitratos dilatan las arterias y venas lo que aumenta el flujo sanguíneo coronario y la disminución de la presión arterial. Los ejemplos de nitratos incluyen nitroglicerina, parches de nitrato, dinitrato de isosorbida e isonorbida-5-mononitrato.
[0163] Los antagonistas del calcio impiden el flujo normal de calcio en las células del corazón y los vasos sanguíneos que causan los vasos sanguíneos para relajarse de ese modo aumentar el suministro de sangre y oxígeno al corazón. Los ejemplos de bloqueadores de los canales de calcio incluyen amlodipino (Norvasc®, Lotrel®), bepridil (Vascor®), diltiazem (Cardizem®, Tiazac®), felodipino (Plendil®), nifedipino (Adalat®, Procardia®), nimodipino (Nimotop®), nisoldipina (Sular®), verapamilo (Calan®, Isoptin®, Verelan®) y nicardipina.
Agentes de la insuficiencia cardíaca
[0164] Los agentes utilizados para tratar la insuficiencia cardíaca incluyen diuréticos, inhibidores de la ECA, vasodilatadores y glucósidos cardiacos. Los diuréticos eliminan el exceso de líquidos en los tejidos y la circulación, aliviando así muchos de los síntomas de insuficiencia cardíaca. Los ejemplos de diuréticos incluyen hidroclorotiazida, metolazona (Zaroxolyn®), furosemida (Lasix®), bumetanida (Bumex®), espironolactona (Aldactone®) y eplerenona (Inspra®).
[0165] Los inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (ACE) reducen la carga de trabajo sobre el corazón mediante la expansión de la sangre vasos y resistencia al flujo sanguíneo decreciente. Los ejemplos de inhibidores de la ECA incluyen benazeprilo (Lotensin®), captoprilo (Capoten®), enalaprilo (Vasotec®), fosinoprilo (Monopril®), lisinoprilo (Prinivil®, Zestril®), moexiprilo (Univasc®), perindoprilo (Aceon®), quinaprilo (Accupril®), ramiprilo (Altace®) y trandolaprilo (Mavik®).
[0166] Los vasodilatadores reducen la presión sobre los vasos sanguíneos haciéndolos relajarse y expandirse. Los ejemplos de vasodilatadores incluyen hidralazina, diazóxido, prazosina, clonidina y metildopa. Los inhibidores de la ECA, los nitratos, los activadores de los canales de potasio y los bloqueadores de los canales de calcio también actúan como vasodilatadores.
[0167] Los glucósidos cardíacos son compuestos que aumentan la fuerza de las contracciones del corazón. Estos compuestos fortalecen la capacidad de bombeo del corazón y mejoran la actividad de los latidos irregulares. Los ejemplos de glucósidos cardíacos incluyen digital, digoxina y digitoxina.
Agentes antitrombóticos
[0168] Los antitrombóticos inhiben la capacidad de coagulación de la sangre. Existen tres tipos principales de antitrombóticos: inhibidores de plaquetas, anticoagulantes y agentes trombolíticos. Los inhibidores de plaquetas inhiben la actividad de coagulación de las plaquetas, reduciendo así la coagulación en las arterias. Los ejemplos de inhibidores de plaquetas incluyen ácido acetilsalicílico (aspirina), ticlopidina, clopidogrel (Plavix®), prasugrel (Effient®), dipiridamol, cilostazol, persantina sulfinpirazona, dipiridamol, indometacina y inhibidores de la glucoproteína llb/IIIa, como abciximab, tirofiban y eptifibatida (Integrelin®). Los betabloqueantes y los bloqueadores de los canales de calcio también tienen un efecto inhibidor de plaquetas.
[0169] Los anticoagulantes evitan que los coágulos sanguíneos se agranden y evitan la formación de nuevos coágulos. Los ejemplos de anticoagulantes incluyen bivalirudina (Angiomax®), warfarina (Coumadin®), heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, danaparoide, lepirudina y argatroban.
[0170] Los agentes trombolíticos actúan para descomponer un coágulo sanguíneo existente. Los ejemplos de agentes trombolíticos incluyen estreptoquinasa, uroquinasa y tenecteplasa (TNK) y activador de plasminógeno tisular (t-PA).
Agentes antiarrítmicos
[0171] Los agentes antiarrítmicos se usan para tratar trastornos de la frecuencia y el ritmo cardíacos. Los ejemplos de agentes antiarrítmicos incluyen amiodarona, dronedarona, quinidina, procainamida, lidocaína y propafenona. Los glucósidos cardíacos y los betabloqueantes también se usan como agentes antiarrítmicos.
[0172] Las combinaciones con amiodarona y dronedarona son de particular interés (véase la Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. N° 2010/0056536 y la Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. N° 2011/0183990).
Agentes antihipertensivos
[0173] Los agentes antihipertensivos se usan para tratar la hipertensión, una condición en la cual la presión sanguínea es consistentemente más alta de lo normal. La hipertensión se asocia con muchos aspectos de la enfermedad cardiovascular, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva, la aterosclerosis y la formación de coágulos. Los ejemplos de agentes antihipertensivos incluyen antagonistas alfa-1-adrenérgicos, como prazosina (Minipress®), mesilato de doxazosina (Cardura®), clorhidrato de prazosina (Minipress®), prazosina, politiazida (Minizide®) y clorhidrato de terazosina (Hytrin®); antagonistas beta-adrenérgicos, como propranolol (Inderal®), nadolol (Corgard®), timolol (Blocadren®), metoprolol (Lopressoi®) y pindolol (Visken®); agonistas centrales del alfa-adrenoceptor, tales como clorhidrato de clonidina (Catapres®), clorhidrato de clonidina y clortalidona (Clorpres®, Combipres®), acetato de guanabenz (Wytensin®), clorhidrato de guanfacina (Tenex®), metildopa (Aldomet®), metildopa y clorotiaz (Aldoclor®), metildopa e hidroclorotiazida (Aldoril®); antagonistas alfa/beta-adrenérgicos combinados, tales como labetalol (Normodyne®, Trandate®), carvedilol (Coreg®); agentes bloqueantes de neuronas adrenérgicas, tales como guanetidina (Ismelin®), reserpina (Serpasil®); antihipertensivos que actúan en el sistema nervioso central, tales como clonidina (Catapres®), metildopa (Aldomet®), guanabenz (Wytensin®); agentes anti-angiotensina II; Inhibidores de la ECA, tales como perindoprilo (Aceon®) captoprilo (Capoten®), enalaprilo (Vasotec®), lisinoprilo (Prinivil®, Zestril®); antagonistas de los receptores de angiotensina II, como candesartán (Atacand®), eprosartán (Teveten®), irbesartán (Avapro®), losartán (Cozaar®), telmisartán (Micardis®), valsartán (Diovan®); bloqueadores de los canales de calcio, como verapamilo (Calan®, Isoptin®), diltiazem (Cardizem®), nifedipina (Adalat®, Procardia®); diuréticos vasodilatadores directos, tales como nitroprusiato (Nipride®), diazóxido (Hyperstat® IV), hidralazina (Apresoline®), minoxidil (Loniten®), verapamilo; y activadores de los canales de potasio, como aprikalim, bimakalim, cromakalim, emakalim, nicorandilo y pinacidilo.
Agentes reductores de lípidos
[0174] Agentes de disminución de lípidos se utilizan para disminuir las cantidades de colesterol o grasos azúcares presentes en la sangre. Los ejemplos de agentes hipolipemiantes incluyen bezafibrato (Bezalip®), ciprofibrato (Modalim®) y estatinas, como atorvastatina (Lipitor®), fluvastatina (Lescol®), lovastatina (Mevacor®, Altocor®), mevastatina, pitavastatina (Livalo®, Pitava®) pravastatina (Lipostat®), rosuvastatina (Crestor®) y simvastatina (Zocor®).
[0175] En esta invención, el paciente que presenta un evento de enfermedad coronaria aguda a menudo padece afecciones médicas secundarias tales como uno o más de un trastorno metabólico, un trastorno pulmonar, un trastorno vascular periférico o un trastorno gastrointestinal. Dichos pacientes pueden beneficiarse del tratamiento de una terapia de combinación que comprende administrar al paciente un compuesto como se describe en el presente documento (por ejemplo, Fórmula I) en combinación con al menos un agente terapéutico.
Terapia combinada de trastornos pulmonares
[0176] El trastorno pulmonar se refiere a cualquier enfermedad o afección relacionada con los pulmones. Los ejemplos de trastornos pulmonares incluyen, entre otros, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis y enfisema.
[0177] Los ejemplos de agentes terapéuticos usados para tratar trastornos pulmonares incluyen broncodilatadores que incluyen agonistas beta2 y anticolinérgicos, corticosteroides y suplementos de electrolitos. Ejemplos específicos de agentes terapéuticos utilizados para tratar trastornos pulmonares incluyen epinefrina, terbutalina (Brethaire®, Bricanyl®), albuterol (Proventil®), salmeterol (Serevent®, Serevent Diskus®), teofilina, bromuro de ipratropio (Atrovent®), tiotropio (Spiriva ®), metilprednisolona (Solu-Medrol®, Medrol®), magnesio y potasio.
Terapia combinada de trastornos metabólicos
[0178] Los ejemplos de trastornos metabólicos incluyen, sin limitación, diabetes, incluyendo diabetes tipo I y tipo II, síndrome metabólico, dislipidemia, obesidad, intolerancia a la glucosa, hipertensión, colesterol elevado en suero y triglicéridos elevados.
[0179] Los ejemplos de agentes terapéuticos utilizados para tratar trastornos metabólicos incluyen agentes antihipertensivos y agentes hipolipemiantes, como se describe en la sección "terapia de combinación de agentes cardiovasculares" anterior. Los agentes terapéuticos adicionales utilizados para tratar los trastornos metabólicos incluyen insulina, sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de la alfa-glucosidasa y miméticos de incretina.
Terapia de combinación de trastornos vasculares periféricos
[0180] Trastornos vasculares periféricos son trastornos relacionados con los vasos sanguíneos (arterias y venas) situados fuera de corazón y al cerebro, incluyendo, por ejemplo enfermedad arterial periférica (PAD), una condición que se desarrolla cuando las arterias que suministran la sangre a los órganos internos, brazos y piernas se bloquea total o parcialmente como resultado de la aterosclerosis.
Terapia combinada de trastornos gastrointestinales
[0181] Los trastornos gastrointestinales se refieren a enfermedades y afecciones asociadas con el tracto gastrointestinal. Los ejemplos de trastornos gastrointestinales incluyen enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), gastroenteritis, gastritis y úlcera péptica, y pancreatitis.
[0182] Los ejemplos de agentes terapéuticos utilizados para tratar trastornos gastrointestinales incluyen inhibidores de la bomba de protones, tales como pantoprazol (Protonix®), lansoprazol (Prevacid®), esomeprazol (Nexium®), omeprazol (Prilosec®), rabeprazol; bloqueadores H2, tales como cimetidina (Tagamet®), ranitidina (Zantac®), famotidina (Pepcid®), nizatidina (Axid®); prostaglandinas, tales como misoprostol (Cytotec®); sucralfato; y antiácidos. Terapia combinada de agentes antibióticos, analgésicos, antidepresivos y contra la ansiedad
[0183] Los pacientes que presentan un evento de enfermedad coronaria aguda pueden presentar condiciones que se benefician de la administración de agentes terapéuticos o agentes que son antibióticos, analgésicos, antidepresivos y agentes contra la ansiedad en combinación con un compuesto como se describe en este documento (por ejemplo, Fórmula I).
Antibióticos
[0184] Los antibióticos son agentes terapéuticos que matan o detienen el crecimiento de microorganismos, incluidas bacterias y hongos. Los ejemplos de agentes antibióticos incluyen antibióticos p-lactama, incluyendo penicilinas (amoxicilina), cefalosporinas, como cefazolina, cefuroxima, cefadroxilo (Duricef®), cefalexina (Keflex®), cefradina (Velosef®), cefaclor (Ceclor®), cefuroxima axfuroxima (Ceftin®), cefprozilo (Cefzil®), loracarbef (Lorabid®), cefixima (Suprax®), cefpodoxima proxetilo (Vantin®), ceftibuten (Cedax®), cefdinir (Omnicef®), ceftriaxona (Rocephin®), carbapenemas y monobactamas; tetraciclinas, tales como tetraciclina; antibióticos macrólidos, como la eritromicina; aminoglucósidos, tales como gentamicina, tobramicina, amikacina; quinolonas tales como ciprofloxacina; péptidos cíclicos, tales como vancomicina, estreptograminas, polimixinas; lincosamidas, como clindamicina; oxazolidinoes, como linezolid; y antibióticos de sulfa, como el sulfisoxazol.
Analgésicos
[0185] Los analgésicos son agentes terapéuticos que se usan para aliviar el dolor. Los ejemplos de analgésicos incluyen opiáceos y morfinomiméticos, como fentanilo y morfina; paracetamol; AINE e inhibidores de la COX-2. Dada la capacidad de los bloqueadores tardíos de los canales de sodio de la divulgación para tratar el dolor neuropático mediante la inhibición de los canales de sodio Nav 1.7 y 1.8, se prevé particularmente la combinación con analgésicos. Véase la publicación de solicitud de patente de EE.UU. 20090203707.
Agentes antidepresivos y ansiolíticos
[0186] Los agentes antidepresivos y ansiolíticos incluyen aquellos agentes utilizados para tratar trastornos de ansiedad, depresión y aquellos utilizados como sedantes y tranquilizantes. Los ejemplos de agentes antidepresivos y ansiolíticos incluyen benzodiacepinas, tales como diazepam, lorazepam y midazolam; enzodiazepinas; barbitúricos; glutetimida; hidrato de cloral; meprobamato; sertralina (Zoloft®, Lustral®, Apo-Sertral®, Asentra®, Gladem®, Serlift®, Stimuloton®); escitalopram (Lexapro®, Cipralex®); fluoxetina (Prozac®, Sarafem®, Fluctin®, Fontex®, Prodep®, Fludep®, Lovan®); venlafaxina (Effexor® XR, Efexor®); citalopram (Celexa®, Cipramil®, Talohexane®); paroxetina (Paxil®, Seroxat®, Aropax®); trazodona (Desyrel®); amitriptilina (Elavil®); y bupropion (Wellbutrin®, Zyban®).
[0187] Por consiguiente, un aspecto de la divulgación proporciona una composición que comprende los bloqueadores tardíos de los canales de sodio de la divulgación y al menos un agente terapéutico. En una realización alternativa, la composición comprende los bloqueadores tardíos de los canales de sodio de la descripción y al menos dos agentes terapéuticos. En otras realizaciones alternativas, la composición del documento comprende los bloqueadores tardíos del canal de sodio de la divulgación y al menos tres agentes terapéuticos, los bloqueadores tardíos del canal de sodio de la divulgación y en al menos cuatro agentes terapéuticos, o los bloqueadores tardíos de los canales de sodio de la divulgación y al menos cinco agentes terapéuticos.
[0188] Los compuestos para uso en métodos de terapia de combinación incluyen la coadministración de una formulación única que contiene los bloqueadores de los canales de sodio tardíos de la divulgación y el agente o agentes terapéuticos, esencialmente la administración contemporánea de más de una formulación que comprende el bloqueador del canal de sodio tardío del agente o de los agentes de divulgación y terapéuticos, y administración consecutiva de un bloqueador tardío del canal de sodio de la divulgación y agente o agentes terapéuticos, en cualquier orden, en donde preferiblemente haya un período de tiempo en donde el bloqueador tardío del canal de sodio de la divulgación y el agente o agentes terapéuticos ejercen simultáneamente su afecto terapéutico.
5. Síntesis de compuestos de ejemplo
[0189] Los compuestos de la divulgación pueden prepararse usando métodos descritos en la presente memoria y modificaciones rutinarias de los mismos que serán evidentes dada la divulgación en la presente memoria y los métodos bien conocidos en la técnica. Se pueden usar métodos sintéticos convencionales y bien conocidos además de las enseñanzas aquí. La síntesis de los compuestos típicos descritos en el presente documento, por ejemplo, compuestos que tienen estructuras descritas por uno o más de Fórmula I, se puede llevar a cabo como se describe en los siguientes ejemplos. Si están disponibles, los reactivos se pueden comprar comercialmente, por ejemplo, de Sigma Aldrich u otros proveedores de productos químicos.
Síntesis general
[0190] Las realizaciones típicas de los compuestos de acuerdo con la presente descripción se pueden sintetizar usando los esquemas de reacción generales descritos a continuación. Será evidente, dada la descripción en este documento, que los esquemas generales pueden alterarse mediante la sustitución de los materiales de partida con otros materiales que tengan estructuras similares para dar como resultado productos que sean correspondientemente diferentes. Las descripciones de síntesis siguen para proporcionar numerosos ejemplos de cómo los materiales de partida pueden variar para proporcionar los productos correspondientes. Dado un producto deseado para el que se definen los grupos sustituyentes, los materiales de partida necesarios generalmente pueden determinarse mediante inspección. Los materiales de partida se obtienen típicamente de fuentes comerciales o se sintetizan usando métodos publicados. Para sintetizar compuestos que son realizaciones de la presente invención, la inspección de la estructura del compuesto a sintetizar proporcionará la identidad de cada grupo sustituyente en vista de los esquemas generales proporcionados aquí. La identidad del producto final generalmente hará evidente la identidad de los materiales de partida necesarios mediante un simple proceso de inspección, dados los ejemplos en este documento.
Parámetros de reacción sintética
[0191] Los compuestos de esta descripción pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando, por ejemplo, los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se dan condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también se pueden usar otras condiciones de proceso a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes particulares usados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina.
[0192] Adicionalmente, como será evidente para los expertos en la técnica, grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. Los grupos protectores adecuados para diversos grupos funcionales, así como las condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores en TW Greene y GM Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a Edición, Wiley, Nueva York, y las referencias citadas allí.
[0193] Además, los compuestos de esta descripción pueden contener uno o más centros quirales. Por consiguiente, si se desea, tales compuestos pueden prepararse o aislarse como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros individuales, o como mezclas enriquecidas en estereoisómero. Todos estos estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) están incluidos dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique lo contrario. Los estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) pueden prepararse usando, por ejemplo, materiales de partida ópticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, las mezclas racémicas de tales compuestos se pueden separar usando, por ejemplo, cromatografía en columna quiral, agentes de resolución quirales y similares.
[0194] Los materiales de partida para las siguientes reacciones son compuestos conocidos en general o pueden prepararse por procedimientos conocidos o modificaciones obvias de los mismos. Por ejemplo, muchos de los materiales de partida están disponibles en proveedores comerciales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.), Bachem (Torrance, California, EE.UU.), EmkaChemce o Sigma (St. Louis, Missouri, EE.UU.). Otros pueden prepararse mediante procedimientos o modificaciones obvias de los mismos, descritos en textos de referencia estándar como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1 -5, y Suplementarios (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley e hijos, 1991), March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5a Edición, 2001), y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
[0195] Los términos "disolvente", "disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" se refieren a un disolvente inerte en las condiciones de la reacción que se describe junto con el mismo (incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("DMF"), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), éter dietílico, metanol, piridina y similares). A menos que se especifique lo contrario, los disolventes utilizados en las reacciones de la presente descripción son disolventes orgánicos inertes, y las reacciones se llevan a cabo bajo un gas inerte, preferiblemente nitrógeno.
[0196] El término "q.s." significa agregar una cantidad suficiente para lograr una función establecida, por ejemplo, para llevar una solución al volumen deseado (es decir, 100%).
Síntesis de los compuestos de fórmula I
[0197] Los compuestos de fórmula I se preparan típicamente proporcionando primero el núcleo molecular 1-2; que se pueden obtener comercialmente, por ejemplo 7-bromoftalazina-1(2H)-ona, 6-bromoftalazina-1(2H)-ona, y similares, o sintetizados de novo, y luego unir el los sustituyentes -Q-R1 deseados usando condiciones de acoplamiento adecuadas (por ejemplo, acoplamiento de Suzuki) y los sustituyentes -R2 deseados utilizando condiciones de sustitución adecuadas. Estos procesos se muestran a continuación en el Esquema 1 para la síntesis de un compuesto de Fórmula I (o un compuesto de Fórmula IA, IB, IC, ID, II, IIA, III, IIIA, IV, IVA, IVB, V, VA, VI, VIA, VIIA, VIIIA o IXA).
Esquema 1
Figure imgf000077_0001
[0198] En general, un compuesto halogenado de fórmula 1-1, en este caso un compuesto bromado, se hace reaccionar con un derivado de ácido borónico apropiadamente sustituido de fórmula R1Q-B(OH)2 , o un éster borónico del mismo, en un inerte disolvente, por ejemplo, N,N-dimetilformamida acuosa, en presencia de una base suave, por ejemplo carbonato de potasio o bicarbonato de sodio. La reacción se realiza típicamente en presencia de un catalizador metálico con un ligando apropiado, por ejemplo diclorobis (trifenilfosfina) paladio(II), a una temperatura de aproximadamente 120-170°C, durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora o a temperatura más baja, es decir, 90-110°C durante 2 a 5 días. Cuando la reacción se completa sustancialmente, el producto de Fórmula I se aísla por medios convencionales.
[0199] Se apreciará que el sustituyente R2 puede modificarse o añadirse antes (como se muestra en el Esquema 1) o después de la adición del resto R1. El resto R2 puede estar acoplado al núcleo 1-2 en condiciones de reacción de sustitución con un reactivo apropiado de fórmula LG-R2 (donde LG es un grupo saliente tal como un halo, hidroxilo, alcoxi, y el similar) como se muestra en Esquema 1. Las condiciones de reacción de sustitución típicas incluyen la presencia de una base, tal como carbonato potásico, bicarbonato sódico, trietilamina y similares, en un disolvente aprótico polar, tal como N,N-dimetilformamida, y opcionalmente una temperatura elevada de aproximadamente 100°C. -150°C, o en un microondas. Además, en el caso en donde el sustituyente R2 contiene un anillo heteroarilo, el anillo heteroarilo puede sintetizarse y ciclarse antes o después de la adición de la porción -Q-R1.
Síntesis de núcleo opcional
[0200] En ciertas realizaciones como se describe en el presente documento, el núcleo puede sintetizarse y ciclarse antes o después de la adición del sustituto -Q-R1 (Esquema 2) Por ejemplo, se muestran tales rutas alternativas para la síntesis de compuestos de benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona de Fórmula 2-8 (es decir, Fórmula II, IIA, VA y VIIA) en el esquema 2, a continuación.
Esquema 2
Figure imgf000078_0001
[0201] En una realización como se describe en el presente documento, los compuestos de Fórmula 2-2 se preparan a partir de compuestos disponibles comercialmente de Fórmula 2-1 usando carbonato de bis(triclorometilo). La reacción de los compuestos de Fórmula 2-2 con amoníaco en un disolvente adecuado, como THF, proporciona compuestos de Fórmula 2-3, que se convierten en compuestos de Fórmula 2-4 con nitrito de sodio en presencia de un ácido, como el ácido clorhídric, en un sistema disolvente adecuado, tal como dioxano acuoso. Los compuestos de Fórmula 2-5 pueden proporcionarse a partir de compuestos de Fórmula 2-4 mediante reacción con un derivado de ácido borónico apropiadamente sustituido de fórmula R1Q-B(OH)2 , o un éster borónico del mismo, en condiciones de reacción de acoplamiento típicas.
[0202] Las condiciones de reacción de acoplamiento típicas de un disolvente inerte, por ejemplo N,N-dimetilformamida acuosa, en presencia de una base suave, por ejemplo carbonato de potasio o bicarbonato de sodio. La reacción se realiza típicamente en presencia de un catalizador metálico con un ligando apropiado, por ejemplo diclorobis(trifenilfosfina) paladio(II), a una temperatura de aproximadamente 120-170°C, durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora o a temperatura más baja, es decir, 90-110°C durante 2 a 5 días. Cuando la reacción está sustancialmente completa, los compuestos de Fórmula 2-5 pueden aislarse por medios convencionales.
[0203] En otra realización como se describe en el presente documento, los compuestos de Fórmula 2-5 pueden proporcionarse a partir de compuestos de Fórmula 2-6. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula 2-6 se acoplan con un derivado de ácido borónico apropiadamente sustituido de fórmula R1Q-B(OH)2 , o un éster borónico del mismo, en condiciones de reacción de acoplamiento típicas como se describe anteriormente, para proporcionar compuestos de Fórmula 2-7) Los compuestos de Fórmula 2-7 se ciclan para proporcionar compuestos de Fórmula 2-5 usando nitrito de sodio en presencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico, en un sistema disolvente adecuado, tal como dioxano acuoso.
[0204] El resto R2 puede estar acoplado a compuestos de Fórmula 2-5 en condiciones de reacción de sustitución con un reactivo apropiado de fórmula LG-R2 (donde LG es un grupo saliente tal como un halo, hidroxilo, alcoxi, o similar) como se muestra en el Esquema 1 para proporcionar compuestos de benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona de Fórmula 2­ 8. Las condiciones de reacción de sustitución típicas incluyen la presencia de una base, tal como carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, trietilamina y similares, en un disolvente aprótico polar, como N,N-dimetilformamida, y opcionalmente una temperatura elevada de aproximadamente 100-150°C, o en un microondas.
[0205] En otras realizaciones como se describe en el presente documento, el núcleo puede sintetizarse y ciclarse antes o después de la adición del sustituto de R2 (Esquema 3). Por ejemplo, dicha ruta alternativa para la síntesis de compuestos de benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona de Fórmula 2-8 (es decir, Fórmula II, IIA, VA y VIIA) se muestran en el esquema 3, a continuación.
Esquema 3
Figure imgf000079_0001
En el Esquema 3, las amidas de Fórmula 3-1 pueden prepararse a partir del ácido correspondiente de Fórmula 2-6 usando una amina primaria apropiadamente sustituida de fórmula H2N-R2 bajo condiciones de reacción estándar, que incluyen, pero no se limitan a, el uso de una base adecuada, tal como diisopropiletilamina. Además, el ácido de Fórmula 2-6 se puede convertir primero en el haluro de ácido correspondiente usando, por ejemplo, cloruro de tionilo, antes de la reacción con la amina de fórmula H2N-R2. Los compuestos de Fórmula 3-1 se ciclan luego para proporcionar compuestos de Fórmula 3-2 usando nitrito de sodio en presencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico, en un sistema disolvente adecuado, tal como dioxano acuoso. Los compuestos de Fórmula 3-2 se acoplan luego con un derivado de ácido borónico apropiadamente sustituido de fórmula R1Q-B(OH)2 , o un éster borónico del mismo, en condiciones de reacción de acoplamiento típicas como se describe anteriormente, para proporcionar compuestos de Fórmula 2-8.
[0206] En ciertas realizaciones como se describe en el presente documento, el núcleo puede sintetizarse y ciclarse antes o después de la adición del sustituto de R2 (Esquemas 4 y 5). Por ejemplo, la síntesis de compuestos de 2H-benzo[e][1,3]oxazina-4(3H)-ona de Fórmula 4-4 (por ejemplo, Fórmula V y VIIIA) se muestra en el Esquema 4, a continuación.
Esquema 4
Figure imgf000079_0002
En el Esquema 4, los compuestos de Fórmula 4-2 pueden prepararse a partir de la amida correspondiente de Fórmula 4-1 mediante ciclación usando un reactivo de Fórmula 4-5, o una versión protegida del mismo, en presencia de un ácido, tal como ácido para-toluenosulfónico o ácido clorhídrico, en un sistema disolvente adecuado, tal como tolueno, para proporcionar compuestos de Fórmula 4-2. Los compuestos de Fórmula 4-2 se pueden acoplar luego con un derivado de ácido borónico apropiadamente sustituido de fórmula R1Q-B(OH)2 , o un éster borónico del mismo, en condiciones de reacción de acoplamiento típicas como se describe anteriormente, para proporcionar compuestos de Fórmula 4-3. El resto R2 se puede acoplar a compuestos de Fórmula 4-3 en condiciones de reacción de sustitución con un reactivo apropiado de fórmula LG-R2 (donde LG es un grupo saliente tal como un halo, hidroxilo, alcoxi o similar) como se muestra en el Esquema 1 para proporcionar compuestos de Fórmula 4-4. Las condiciones de reacción de sustitución típicas incluyen la presencia de una base, tal como carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, trietilamina y similares, en un disolvente aprótico polar, como N,N-dimetilformamida, y opcionalmente una temperatura elevada de aproximadamente 100-150°C, o en un microondas.
[0207] En otras realizaciones como se describe en el presente documento, se muestra una síntesis alternativa de compuestos de 2H-benzo[e][1,3]oxazina-4(3H)-ona de Fórmula 4-4 (por ejemplo, Fórmula V y VIIIA) en Esquema 5, a continuación.
Esquema 5
Figure imgf000080_0001
En el Esquema 5, las amidas de Fórmula 5-2 pueden prepararse a partir del éster eorrespondiente de Fórmula 5-1 usando una amina primaria apropiadamente sustituida de fórmula H2N-R2 bajo condiciones de reacción estándar, que incluyen, pero no se limitan a, el uso de una base adecuada, tal como diisopropiletilamina. Los compuestos de Fórmula 5-2 se ciclan para proporcionar compuestos de Fórmula 5-3 usando un reactivo de Fórmula 4-5, o una versión protegida del mismo, en presencia de un ácido, tal como ácido paratoluenosulfónico o ácido clorhídrico, en un sistema solvente, como el tolueno. Los compuestos de Fórmula 5-3 se acoplan luego con un derivado de ácido borónico apropiadamente sustituido de fórmula R1Q-B(OH)2 , o un éster borónico del mismo, en condiciones de reacción de acoplamiento típicas como se describe anteriormente, para proporcionar compuestos de Fórmula 4-4.
[0208] En otra realización como se describe en el presente documento, los compuestos de Fórmula 6-4 (por ejemplo, Fórmula VI y IXA) pueden sintetizarse como se muestra en el Esquema 6, a continuación.
Esquema 6
Figure imgf000080_0002
En el Esquema 6, los compuestos de Fórmula 6-2 pueden prepararse a partir del 2,3-dihidro-1H-inden-1-ona correspondiente de Fórmula 6-1 usando aproximadamente un exceso molar 1,5 de azida de sodio en presencia de un ácido, como el ácido metanosulfónico, en un baño de hielo. Los compuestos de Fórmula 6-2 se acoplan luego con un derivado de ácido borónico apropiadamente sustituido de fórmula R1Q-B(OH)2 , o un éster borónico del mismo, en condiciones de reacción de acoplamiento típicas como se describe anteriormente, para proporcionar compuestos de Fórmula 6-3. El resto R2 puede estar acoplado a compuestos de Fórmula 6-3 en virtud de condiciones de reacción de sustitución con un reactivo apropiado de fórmula LG-R2 (donde LG es un grupo saliente tal como un halo, hidroxilo, alcoxi, o similares) para proporcionar compuestos de fórmula 6-4. Las condiciones de reacción de sustitución típicas incluyen la presencia de una base, tal como carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, trietilamina y similares, en un disolvente aprótico polar, tal como N,N-dimetilformamida, y opcionalmente una temperatura elevada de aproximadamente 100-150°C, o en un microondas.
[0209] En ciertas realizaciones, como se describe en el presente documento, el núcleo puede ser sintetizado y ciclado antes o después de la adición del sustituyente -Q-R1 (Esquema 7). Por ejemplo, tales rutas para la síntesis de compuestos de quinazolina-4(3H)-ona de Fórmula 7-5 (es decir, Fórmula IV, IVA y IVB) se muestran en el Esquema 7, a continuación.
Esquema 7
Figure imgf000081_0001
[0210] En una realización como se describe aquí, los compuestos de Fórmula 7-2 pueden proporcionarse a partir de los compuestos de Fórmula 7-1. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula 7-2 se acoplan con un derivado de ácido borónico apropiadamente sustituido de fórmula R1Q-B(OH)2 , o un éster borónico del mismo, en condiciones de reacción de acoplamiento típicas como se describe anteriormente, para proporcionar compuestos de Fórmula 7-2). Los compuestos de Fórmula 7-2 se ciclan luego usando un exceso de la amida apropiada para proporcionar compuestos de Fórmula 7-3.
[0211] En otra realización como se describe en el presente documento, los compuestos de Fórmula 7-3 se preparan a partir de compuestos de Fórmula 7-1 por medio de compuestos de Fórmula 7-4. La reacción de los compuestos de Fórmula 7-1 con un exceso de la amida apropiada produce compuestos de Fórmula 7-4, que luego se convierten en compuestos de Fórmula 7-3 mediante reacción con un derivado de ácido borónico apropiadamente sustituido de fórmula R1Q-B(OH)2 , o un éster borónico del mismo, en condiciones de reacción de acoplamiento típicas. La reacción de acoplamiento típica condiciona un disolvente inerte, por ejemplo N,N-dimetilformamida acuosa, en presencia de una base suave, por ejemplo carbonato de potasio o bicarbonato de sodio. La reacción se realiza típicamente en presencia de un catalizador de metal con un ligando apropiado, por ejemplo dicloro-bis(trifenilfosfina) paladio(II), a una temperatura de aproximadamente 120-170°C, durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 1 hora o en una temperatura más baja, es decir, 90-110°C durante 2 a 5 días. Cuando la reacción es sustancialmente completa, los compuestos de Fórmula 7-3 pueden aislarse por medios convencionales.
[0212] El resto R2 puede estar acoplado a compuestos de fórmula 7-3 en condiciones de reacción de sustitución con un reactivo apropiado de fórmula LG-R2 (donde LG es un grupo saliente tal como un halo, hidroxilo, alcoxi, o similar) como se muestra en el Esquema 1 para proporcionar compuestos de Fórmula de quinazolina-4(3H)-ona 7-5. Las condiciones de reacción de sustitución típicas incluyen la presencia de una base, tal como carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, trietilamina y similares, en un disolvente aprótico polar, como N,N-dimetilformamida, y opcionalmente una temperatura elevada de aproximadamente 100-150°C, o en un microondas.
[0213] En otras realizaciones como se describe en el presente documento, el núcleo puede sintetizarse y ciclarse antes o después de la adición del sustituyente R2 (Esquema 8). Por ejemplo, dicha ruta alternativa para la síntesis de compuestos de quinazolina-4(3H)-ona de Fórmula 7-5 (es decir, Fórmula IV e IVA) se muestra en el Esquema 8, a continuación.
Esquema 8
Figure imgf000082_0001
En el Esquema 8, las amidas de Fórmula 3-1 pueden prepararse a partir del ácido correspondiente de Fórmula 2-6 usando una amina primaria apropiadamente sustituida de fórmula H2N-R2 según el Esquema 3, anteriormente. Los compuestos de Fórmula 3-1 se ciclan luego usando ortoformiato de trietilo (es decir, (EtO)3CR3), o un derivado del mismo apropiadamente sustituido, para proporcionar compuestos de Fórmula 8-1. Los compuestos de Fórmula 8-1 se acoplan luego con un derivado de ácido borónico apropiadamente sustituido de fórmula R1Q-B(OH)2 , o un éster borónico del mismo, en condiciones de reacción de acoplamiento típicas como se describe anteriormente, para proporcionar compuestos de quinazolina-4(3H)-ona de Fórmula 7-5.
[0214] Alternativamente, los compuestos de Fórmula 7-4 se acoplan con un derivado de ácido borónico apropiadamente sustituido de fórmula R1Q-B(OH)2 , o un éster borónico del mismo, en condiciones de reacción de acoplamiento típicas como se describe anteriormente, para proporcionar compuestos de Fórmula 8-2, que luego puede sustituirse adicionalmente con R2 usando un reactivo apropiado de fórmula LG-R2 (donde LG es un grupo saliente como un halo, hidroxilo, alcoxi o similar) como se muestra en el Esquema 1 para proporcionar compuestos de quinazolina-4(3H)-ona de Fórmula 7-5.
[0215] En otra realización como se describe en el presente documento, los compuestos de Fórmula 9-3 (por ejemplo, Fórmula VI y IXA) pueden sintetizarse como se muestra en el Esquema 9, a continuación.
Esquema 9
Figure imgf000082_0002
[0216] Los compuestos de Fórmula 9-1 se pueden acoplar al resto -C(O)-R2 en condiciones típicas de reacción de acoplamiento de péptidos con un reactivo apropiado de fórmula LG-C(O)-R2 (donde LG es un grupo saliente tal como un halo, hidroxilo, alcoxi o similares) para proporcionar compuestos de Fórmula 9-2. Las condiciones de reacción de acoplamiento típicas incluyen la presencia de un agente activador, como 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametilo uronio hexafluorofosfato metanaminio (HATU) con N-metilmorfolina (NMM), y similares, en un disolvente aprótico polar, tal como N,N-dimetilformamida, y opcionalmente una temperatura elevada de aproximadamente 100-150°C, o en un microondas. Los compuestos de Fórmula 9-1 se pueden comprar o sintetizar de acuerdo con procedimientos conocidos. Los compuestos de Fórmula 9-2 se acoplan luego con un derivado de ácido borónico apropiadamente sustituido de fórmula R1Q-B(OH)2 , o un éster borónico del mismo, en condiciones de reacción de acoplamiento típicas como se describe anteriormente, para proporcionar compuestos de Fórmula 9-3.
[0217] En otra realización como se describe en el presente documento, la síntesis de compuestos 2H-benzo[e][1,3]tiazina-4(3H)-ona de Fórmula 10-4 (por ejemplo, Fórmula V) se muestra en el Esquema 10, abajo.
Esquema 10
Figure imgf000083_0001
[0218] En el Esquema 4, los compuestos de Fórmula 10-2 pueden prepararse a partir de la amida correspondiente de Fórmula 10-1 por ciclación usando un reactivo de Fórmula 4-5, o una versión protegida del mismo, en presencia de acetato de amonio, en un sistema disolvente adecuado, tal como tolueno, para proporcionar compuestos de Fórmula 10-2. Los compuestos de Fórmula 10-2 se pueden acoplar entonces con un derivado de ácido borónico apropiadamente sustituido de fórmula R1Q-B(OH)2 , o un éster borónico del mismo, en condiciones de reacción de acoplamiento típicas como se describe anteriormente, para proporcionar compuestos de Fórmula 10-3. El resto R2 puede estar acoplado a compuestos de Fórmula 10-3 en condiciones de reacción de sustitución con un reactivo apropiado de fórmula LG-R2 (donde LG es un grupo saliente tal como un halo, hidroxilo, alcoxi, o similares) para proporcionar compuestos de fórmula 10-4. Las condiciones de reacción de sustitución típicas incluyen la presencia de una base, tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, trietilamina y similares, en un disolvente aprótico polar, como N,N-dimetilformamida, a temperatura ambiente, u opcionalmente temperatura de aproximadamente 100-150°C, o en un microondas.
[0219] En ciertas realizaciones, como se describe en el presente documento, el núcleo puede estar disponible comercialmente o sintetizarse o ciclado antes de la adición del sustituyente -Q-R1 y/o R2. Por ejemplo, la síntesis de compuestos de bromoftalazinona de Fórmula 11-3 (por ejemplo, Fórmula III, IIIA y VIA) se muestra en el Esquema 11, a continuación.
Esquema 11
Figure imgf000083_0002
[0220] En el Esquema 11, los compuestos de Fórmula 11-1 se pueden acoplar luego con un derivado de ácido borónico apropiadamente sustituido de fórmula R1Q-B(OH)2 , o un éster borónico del mismo, en condiciones de reacción de acoplamiento típicas como se describe anteriormente, para proporcionar compuestos de Fórmula 11-2. El resto R2 se puede acoplar a compuestos de Fórmula 11-2 en condiciones de reacción de sustitución con un reactivo apropiado de fórmula LG-R2 (donde LG es un grupo saliente tal como un halo, hidroxilo, alcoxi o similar) como se muestra en el Esquema 1 para proporcionar compuestos de Fórmula 11-3. Las condiciones de reacción de sustitución típicas incluyen la presencia de una base, tal como carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, trietilamina y similares, en un disolvente aprótico polar, como N,N-dimetilformamida, y opcionalmente una temperatura elevada de aproximadamente 100-150°C, o en un microondas.
[0221] También se apreciará que la adición de cualquier sustituyente puede dar como resultado la producción de una serie de productos isoméricos, cualquiera de los cuales puede aislarse y purificarse usando técnicas convencionales.
[0222] Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar realizaciones preferidas de la invención. Los expertos en la materia deben apreciar que las técnicas descritas en los ejemplos que siguen representan técnicas descubiertas por el inventor para funcionar bien en la práctica de la invención y, por lo tanto, pueden considerarse modos preferidos para su práctica. Sin embargo, los expertos en la materia deberían, a la luz de la presente divulgación, apreciar que se pueden hacer muchos cambios en las realizaciones específicas que se describen y aún obtener un resultado similar sin apartarse del alcance de las reivindicaciones.
Lista de abreviaturas y acrónimos
Abreviatura Significado
°C Grado Celsius
anal analítico
Adenosina-5'-trifosfato
Anemonia sulcata toxin
Acetonitrilo
terc-butoxicarbonilo
1,1'-carbonildiimidazol
Ovario de hámster chino
Ciclohexano
Doblete
Doblete de dobletes
Bis(trimetilaluminio)-1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano aducto Azodicarboxilato de dietilo
N,N-diisopropiletilamina
Figure imgf000084_0001
Dimetilformamida
Dimetilsulfóxido
dppf 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno
dt Doblete de tripletes
ECF Fluido extracelular
EDCI 1-etilo-3-(3-dimetilaminopropilo)carbodiimida
EDTA Ácido etilenodiaminotetracético
EGTA Etilenglicol ácido tetraacético
equiv/eq Equivalentes
EtOAc Acetato de etilo
EtOH Etanol
g Gramos
G418 Geneticina
GTP Guanosina-5'-trifosfato
HEPES (4-(2-hidroxietilo)-1 -piperazina-ácido metanosulfónico) hERG Gen relacionado eter-a-go-go humano
HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento
hrs/h Horas
Hz Hertz
CI50 La concentración inhibitoria máxima
IMR-32 Línea celular de neuroblastoma humano
IRES Sitio de entrada interna del ribosoma
IU Unidad internacional
J Constante de acoplamiento
Kg Kilogramo
kHz Kilohercio
L Litro
LCMS/LC-MS Cromatografía líquida-espectrometría de masas
M Molar
m Medidor
m/z relación masa-carga
M+ Pico de masa
M+H Pico de masa más hidrógeno
M+Na Pico de masa más sodio
Me Metilo
mg Miligramo
MHz Megahercio
min Minuto
ml/mL Mililitro
mM Milimolar
mm Milímetro
mmol Milimoles
mOsmol Milliosmol
MRM Microscopía de resonancia magnética
MS Estabilidad Metabólica
MS Espectroscopía de masas
ms Milisegundos
mV Milivoltios
(Continuación)
Abreviatura Significado
MW/mw Microondas
N Normal
Nmol Nanomol
RMN Resonancia magnética nuclear
pA Picoamperios
Ph Fenilo
prep Preparativa
q.s. Cantidad suficiente para lograr una función establecida
Rf Factor de retención
TA/ta/T.A Temperatura ambiente
s Segundo
s Singlete
SEM Error estándar del singlete del medio
t Triplete
TB Bloque tónico
TEA Trietilamina
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
TLC Cromatografía de capa fina
TTX Tetrodotoxina
UDB Usar bloque dependiente
WT Tipo silvestre
5 Desplazamiento químico
M9 Microgramo
ML/ Ml Microlitro
mm Micromolar
|um Micrómetro
Mmol Micromol
Ejemplos
Ejemplo de referencia 1
6-(4-(Trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona (Compuesto II-1)
[0223]
Figure imgf000085_0001
[0224] A una mezcla de Compuesto 1-A disponible comercialmente (9,250 g, 43,03 mmol) y nitrito de sodio (8,909 g, 129,11 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) se añadió gota a gota 2N HCl acuoso (80 ml, 160,00 mmol) con agitación vigorosa durante un período de 30 min, durante el cual H2O se añadió dos veces (40 ml de cada uno en 10a y 20a min). Después de la terminación de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante la noche, después se diluyó con H2O (200 ml), se sometió a ultrasonidos, se filtró, se lavó con H2O (500 ml), se secó para proporcionar el producto deseado en forma de 1-B. LCMS m/z 226,0 (M+H), 228,0 (M+H+2), HPLC anal > 98%. 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6) 58,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 8,22 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H); 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
[0225] A una solución de 1-B (1,130 g, 5,0 mmol) y ácido 4-trifluorometilfenilborónico (1,544 g, 7,5 mmol) en DMF (30 ml) se añadió K2CO3 (2,073 g, 15,0 mmol) y H2O (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min bajo una atmósfera de N2 seco. Se añadió PdCb(dppf) (146 mg, 0,20 mmol), y la mezcla resultante se calentó a 98°C hasta que desapareció 1-B (LCMS). La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc (70 ml), se filtró a través de una capa de celite, se lavó con DMF al 20% en EtOAc (100 ml), se transfirió a un embudo de separación, la fase orgánica se lavó con K2CO30,5 M (50 ml, 25,0 mmol), 30% acuoso NH4CI (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó y se concentró. Al producto bruto se le añadió EtOAc al 10% en n-hexano (10 ml), se sonicó, se filtró, se lavó con EtOAc al 10% en nhexano (20 ml) para proporcionar el producto deseado como Compuesto 1, MS m/z 308,0 (M+H), pureza por HPLC> 97%. 1H RMN coincidió con el producto deseado. El filtrado combinado se concentró, se sometió a HPLC preparativa de fase inversa de Gilson con un gradiente 0,1% TFA que contenía ACN/H2O (10% a 90%) para proporcionar el producto deseado adicional como Compuesto II-1. LCMs m/z 308,0 (M+H), HPLC anal > 99%. El rendimiento combinado general es del 71%. 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6) 58,42 (m, 1H); 8,39 (d, J = 2,3 Hz, 1 H); 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 8,00 (m, 2H); 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 2H). 19F RMN (400 MHz; DMSO-d6) 5 □- 57,2 (s, 3F).
Ejemplo de referencia 2
6-(6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡d¡na-3-ilo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto V-1)
[0226]
Figure imgf000086_0001
[0227] Compuesto V-1 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-1 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referenc¡a 3
6-(2-metoxipirimidina-5-ilo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto V-4)
[0228]
Figure imgf000086_0002
[0229] Compuesto V-4 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-1 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referenc¡a 4
6-(2-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡m¡d¡na-5-¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto V-7)
[0230]
Figure imgf000086_0003
[0231] Compuesto V-7 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-1 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referenc¡a 5
6-(2-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-5-¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto V-9)
[0232]
Figure imgf000087_0001
[0233] Compuesto V-9 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-1 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referencia 6
6-(4-(4-clorofenoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona (Compuesto II-20)
[0234]
Figure imgf000087_0002
[0235] Compuesto II-20 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-1 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 7
3-((5-ciclopropilo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona (Compuesto II-14)
[0236]
Figure imgf000087_0003
[0237] A una solución del Compuesto 1 (2,446 g, 7,96 mmol), 3-(clorometilo)-5-ciclopropilo-1,2,4-oxadiazol (1,660 g, 10,47 mmol) en DMF (15 ml) en un tubo de microondas Biotage (20 ml de capacidad) se añadió carbonato de potasio (1,881 g, 13,61 mmol) y trietilamina (2 ml) con agitación. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, y luego se sometió a calentamiento por microondas a 120°C hasta que el Compuesto 1 desapareció en LCMS. La mezcla se enfrió, se diluyó con DMF al 20% en EtOAc (50 ml), se filtró, se lavó con DMF al 20% en EtOAc (100 ml). El filtrado combinado se concentró al vacío, se disolvió principalmente en diclorometano (20 ml), se filtró y el filtrado se sometió a cromatografía Yamazen sobre columna Universal, se eluyó con un gradiente EtOAc en n-hexano para proporcionar, después del secado, el Compuesto 14, HPLC anal 97%. Compuesto II-14 se recristalizó en EtOAc/n-hexano y se secó para dar el Compuesto II-14: MS m/z 430,1 (M+H), 452,1 (M+Na), pureza analítica por HPLC> 99%.
[0238] 1H RMN (400 MHz; DMSO-ds) 58,46 (m, 2H); 8,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 8,20 (d, J = 7,6 Hz, 2H); 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 2H); 5,71 (s, 2H); 2,31 (m, 1 H); 1,21 (m, 2H); 1,06 (m, 2H). 19F RMN (400 MHz; DMSO-ds) 5 □ -57,2 (s, 3F).
Ejemplo 8
3-((5-met¡lo-1,2,4-oxad¡azol-3-¡lo)met¡lo)-6-(6-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡d¡na-3-ilo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto V-2)
[0239]
Figure imgf000088_0001
[0240] Compuesto V-2 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-14 con los materiales de partida apropiados.
E jem plo de referencia 9
3-((3-terc-but¡lo-1,2,4-oxad¡azol-5-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-2)
[0241]
Figure imgf000088_0002
[0242] El Compuesto II-2 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para Compuesto II-14 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 10
3-((3-met¡lo-1,2,4-oxad¡azol-5-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-3)
[0243]
Figure imgf000088_0003
[0244] Compuesto II-3 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-14 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 11
3-((5-clorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-4)
[0245]
Figure imgf000088_0004
[0246] Compuesto II-4 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-14 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referencia 12
3-(1-(3-(p¡r¡d¡na-4-¡lo)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡lo)et¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-5)
[0247]
Figure imgf000089_0001
[0248] Compuesto II-5 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-14 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 13
3-((5-met¡lo-1,2,4-oxad¡azol-3-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-6)
[0249]
Figure imgf000089_0002
[0250] Compuesto II-6 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto II-14 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 14
3-((3-met¡lo-1,2,4-oxad¡azol-5-¡lo)met¡lo)-6-(4-fenox¡fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-7)
[0251]
Figure imgf000089_0003
[0252] El Compuesto II-7 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-14 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referenc¡a 15
3-((3-((p¡r¡d¡na-2-¡lsulfon¡lo)met¡lo)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-8)
[0253]
Figure imgf000089_0004
[0254] El Compuesto II-8 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-14 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 16
3-((3-fen¡l¡soxazol-5-¡lo)met¡lo)-6-(4-(trifluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II- 10)
[0255]
Figure imgf000090_0001
[0256] Compuesto II-10 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-14 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referenc¡a 17
N-(2,6-d¡met¡lfen¡lo)-2-(4-oxo-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-3(4H)-¡lo)acetam¡da (Compuesto II-11)
[0257]
Figure imgf000090_0002
[0258] Compuesto II-11 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto II-14 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 18
3-((3-benc¡lo-1,2,4-oxad¡azol-5-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-12)
[0259]
Figure imgf000090_0003
[0260] Compuesto II-12 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-14 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 19
3-(2-(1H-p¡razol-1-¡lo)et¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-13)
[0261]
Figure imgf000091_0001
[0262] Compuesto II-13 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-14 con los materiales de partida apropiados..
Ejemplo 20
6-(4-(4-clorofenox¡)fen¡lo)-3-((3-metilo-1,2,4-oxad¡azol-5-¡lo)met¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-16)
[0263]
Figure imgf000091_0002
[0264] Compuesto II-16 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-14 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 21
3-((4,5-d¡met¡loxazol-2-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-23)
[0265]
Figure imgf000091_0003
[0266] Compuesto II-23 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-14 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 22
3-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lmet¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-24)
[0267]
Figure imgf000091_0004
[0268] Compuesto II-24 se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-14 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 23
3-((3-met¡l¡soxazol-5-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometoxi)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-25)
[0269]
Figure imgf000092_0001
[0270] Compuesto II-25 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-14 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 24
3-((5-met¡l¡soxazol-3-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-26)
[0271]
Figure imgf000092_0002
[0272] Compuesto II-26 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-14 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referenc¡a 25
4-((4-oxo-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-3(4H)-¡lo)met¡lo)benzon¡tr¡lo (Compuesto II-27) [0273]
Figure imgf000092_0003
[0274] Compuesto II-27 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-14 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 26
3-(2-(1H-p¡razol-1-¡lo)et¡lo)-6-(4-(4-clorofenox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-29) [0275]
Figure imgf000092_0004
[0276] Compuesto II-29 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-14 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referencia 27
2-(4-oxo-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-3(4H)-¡lo)aceton¡tr¡lo (Compuesto II-30)
[0277]
Figure imgf000093_0001
[0278] Compuesto II-30 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-14 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referenc¡a 28
3-((1 H-¡m¡dazol-2-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-35)
[0279]
Figure imgf000093_0002
[0280] Compuesto II-35 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el II-14 Compuesto con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 29
3-benc¡lo-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-42)
[0281]
Figure imgf000093_0003
[0282] Compuesto II- 42 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-14 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referenc¡a 30
3-((5-c¡cloprop¡lo-1,2,4-oxad¡azol-3-¡lo)met¡lo)-6-(2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡na-5-¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto V-8)
[0283]
Figure imgf000094_0001
[0284] Compuesto V-8 se preparó usando un procedimiento similar al que descrito para el Compuesto II-14 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referencia 31
3-(but-3-¡n¡lo)-6-(4-(trifluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-45)
[0285]
Figure imgf000094_0002
[0286] Compuesto II-45 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-14 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 32
3-(1-(3-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡lo)et¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-53)
[0287]
Figure imgf000094_0003
[0288] Compuesto II-53 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-14 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 33
3-((5-c¡cloprop¡lo-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-66)
[0289]
Figure imgf000094_0004
[0290] El Compuesto II-66 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II- 14 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 34
3-((5-c¡cloprop¡lo-1,3,4-oxad¡azol-2-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-67)
[0291]
Figure imgf000095_0001
[0292] Compuesto II-67 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-14 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referenc¡a 35
3-((3-met¡lo-1,2,4-oxad¡azol-5-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-78)
[0293]
Figure imgf000095_0002
[0294] Compuesto II-78 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-14 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 36
3-(1-(3-c¡cloprop¡lo-1,2,4-oxad¡azol-5-¡lo)et¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-79)
[0295]
Figure imgf000095_0003
[0296] El Compuesto II-79 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-14 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referenc¡a 37
3-((3-c¡cloprop¡lo-1,2,4-oxad¡azol-5-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-91)
[0297]
Figure imgf000096_0001
[0298] Compuesto II-91 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-14 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 38
3-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lmetox¡)-6-(4-(trifluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-56)
[0299]
Figure imgf000096_0002
[0300] El 2-amino-5-ácido bromobenzoico 38-A (1,4 g, 6,48 mmol) en cloruro de tionilo (8 ml) se agitó a 70°C durante 2 horas. Después de eliminar el disolvente adicional, el residuo se suspendió en tolueno. Luego se añadió O-(trimetilsililo)hidroxilamina (1,98 mL, 16,2 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se suspendió en HCl concentrado (2 ml) y H2O (15 ml). Una solución de NaNO2 (0,89 g, 12,96 mmol) en H2O (5 ml), después se añadió lentamente en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora. El precipitado fue recogido por filtración y se lavó con H2O para dar 38-C.
[0301] A una suspensión agitada de 38-C (145 mg, 0,6 mmol) y 4-(trifluorometoxi)ácido fenilborónico (247 mg, 1,2 mmol) en DMF (3,5 ml) se añadió NaHCO3 (302 mg, 3,6 mmol) y H2O (0,4 ml). Bajo atmósfera de N2 se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (35 mg, 5%). La mezcla resultante se colocó en microondas a 140°C durante 20 min. La mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Celite y se lavó adicionalmente con EtOAc. El filtrado se concentró y luego se purificó con HPLC para proporcionar 38-D.
[0302] A una solución agitada de 38-D (75 mg, 0,232 mmol) en DMF (6 ml) se añadió K2CO3 (128 mg, 0,928 mmol), seguido de 38-E (57 mg, 0,348 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70°C durante la noche, se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se lavó con H2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó en vacío. El residuo se purificó luego por cromatografía en columna (EtOAc: hexanos = 2: 3) para proporcionar el Compuesto II-56.
Ejemplo 39
3-(p¡r¡d¡na-3-¡lmetox¡)-6-(4-(trifluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-59)
[0303]
Figure imgf000097_0001
[0304] El Compuesto II-59 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-56 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 40
3-(2-(4-(5-c¡cloprop¡lo-1,2,4-oxad¡azol-3-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lox¡)et¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-one (Compuesto II-60)
[0305]
Figure imgf000097_0002
[0306] El procedimiento para 40-B es como se describe en el último paso para el Compuesto II-56
[0307] A una solución agitada de 40-B (155 mg, 0,44 mmol) en THF (10 ml) se añadió NaH al 60% en aceite mineral (26 mg, 0,66 mmol) seguido de 2-cloropirimidina-4-carbonitrilo (74 mg, 0,53 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante el fin de semana. La mezcla de reacción se inactivó con H2O y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó en vacío. El residuo se purificó luego por HPLC para proporcionar 40-C.
[0308] Clorhidrato de hidroxilamina (147 mg, 2,11 mmol) y K2CO3 (292 mg, 2,11 mmol) se agitaron en EtOH (6 ml) a temperatura ambiente durante media hora. A esta mezcla se le añadieron 40°C (160 mg, 0,352 mmol) en EtOH (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a 70°C durante la noche. Después de la filtración de sales inorgánicas, el filtrado se concentró al vacío y se usó directamente para el siguiente paso.
[0309] Una solución de cloruro de ciclopropanocarbonilo (55 mg, 0,528 mmol) en tolueno (3 ml) se añadió gota a gota a una solución de 40-D (0.352 mmol) en piridina (1 ml) y tolueno (2 ml). La mezcla se agitó a 100°C durante dos días y se concentró. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el Compuesto II-60.
Ejemplo de referencia 41
(R)-terc-butilo 3-(4-oxo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-3(4H)-ilo)pirrolidina-1-carboxilato (Compuesto II-68)
[0310]
Figure imgf000098_0001
[0311] A una mezcla agitada del Compuesto II-1 (100 mg, 0.325 mmol) y 41-A (91 mg, 0,488 mmol) en THF (8 mL) se le añadió PPh3 (170 mg, 0,65 mmol). Luego se añadió gota a gota DEAD (113 mg, 0,65 mmol) en THF (2 ml). La mezcla resultante se agitó a durante la noche la temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó en vacío. El residuo se purificó luego por HPLC para proporcionar el Compuesto II-68.
Ejemplo 42
1-(4-oxo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-3(4H)-ilo)ciclopropanocarbonitrilo (Compuesto II-33)
[0312]
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0002
[0313] A un matraz de fondo redondo se añadió 2-amino-5-ácido bromobenzoico (2,31 mmol) y cloruro de tionilo (2 ml). La mezcla se calentó a 70°C durante 2 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 15 ml de CH2Cl 2. Se añadió a esta solución gota a gota sal de clorhidrato de carbonitrilo de 1 -aminociclopropano (2,78 mmol) en CH2Cl2 y 2 mL de DIEA. La mezcla se agitó a TA durante 18 horas y se concentró antes de la purificación mediante TLC preparativa eluyendo con una mezcla de cloruro de metileno y metanol al 5% para proporcionar 42-A.
[0314] 42-A se disolvió en 2 ml de DMF seguido de la adición gota a gota de NaNO2 (0,714 mmol) en HCl 0,5 (4 ml). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por TLC preparativa con una mezcla de metanol al 5% y cloruro de metileno para dar 42-B.
[0315] 42-B se acopló con ácido 4-trifluorometoxifenilborónico en condiciones de Suzuki descritas previamente para dar el Compuesto II-33.
Ejemplo 43
3-((1-(morfolmometilo)ciclopropMo)metNo)-6-(4-(tNfluorometoxi)femlo)benzo[d][1,2,3]tNazma-4(3H)-ona (Compuesto II-40)
[0316]
Figure imgf000099_0003
[0317] A un matraz de fondo redondo se le añadió 2-amino-5-ácido bromobenzoico (1,39 mmol) y CDI o EDCI-HCl (1,5 equiv) en CH2CI2 (20 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 15 min antes de la adición de la amina (1,3 equiv). La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante la noche. La mezcla se lavó con H2O y el extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 y después se concentró bajo presión reducida antes de la purificación por TLC preparativa eluyendo con 5% de metanol cloruro de metileno mezcla para dar 43-A.
[0318] 43-A se disolvió en 2 ml de DMF seguido de la adición gota a gota de NaNO2 (0,679 mmol) en HCl 0,5 (4 ml). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por TLC preparativa con una mezcla de metanol al 5% y cloruro de metileno para dar 43-B.
[0319] 43-B se acopló con ácido 4-trifluorometoxifenilborónico en condiciones de Suzuki descritas previamente para dar el Compuesto II-40.
Ejemplo 44
3-((1-((2-metilo-1H-imidazol-1-No)metNo)ciclopropMo)metNo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-one (Compuesto II-34)
[0320]
Figure imgf000100_0001
[0321] Compuesto II-34 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-40 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 45
1-((4-oxo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-3(4H)-ilo)metilo)ciclopropanocarboxilato (Compuesto II-55)
[0322]
Figure imgf000100_0002
[0323] Compuesto II-55 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-40 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 46
3-((1-((1H-imidazol-1-ilo)metilo)ciclopropilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona (Compuesto II-58)
[0324]
Figure imgf000100_0003
[0325] Compuesto II-58 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto II-40 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 47
3-((1-((2-et¡lo-1H-¡m¡dazol-1-¡lo)met¡lo)c¡cloprop¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-57)
[0326]
Figure imgf000101_0001
[0327] Compuesto II-57 se preparo usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-40 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 48
3-((1-(p¡rrol¡d¡na-1-¡lmet¡lo)c¡cloprop¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-63)
[0328]
Figure imgf000101_0002
[0329] Compuesto II-63 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-40 con los materiales de partida apropiados
Ejemplo 49
3-((1-((3,5-d¡met¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)met¡lo)c¡cloprop¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-64)
[0330]
Figure imgf000101_0003
[0331] El Compuesto II-64 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-40 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referenc¡a 50
3-(3-metox¡-2,2-d¡met¡lprop¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-70)
[0332]
Figure imgf000101_0004
[0333] El Compuesto II-70 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-40 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 51
3-((1-(h¡drox¡met¡lo)c¡cloprop¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]triaz¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-75)
[0334]
Figure imgf000102_0001
[0335] Compuesto II-75 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-40 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referenc¡a 52
3-(3-h¡drox¡-2,2-d¡met¡lprop¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II- 83)
[0336]
Figure imgf000102_0002
[0337] Compuesto II-83 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-40 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referenc¡a 53
3-((1-(h¡drox¡met¡lo)c¡cloprop¡lo)met¡lo)-6-(2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-5-¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto V-17)
[0338]
Figure imgf000102_0003
[0339] Compuesto V-17 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-40 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referenc¡a 54
3-(3-h¡drox¡-2,2-d¡met¡lprop¡lo)-6-(2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡na-5-¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto V-18)
[0340]
Figure imgf000103_0001
[0341] Compuesto V-18 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-40 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 55
3-((1-((pirimidina-2-iloxi)metilo)ciclopropilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona (Compuesto II-80)
[0342]
Figure imgf000103_0002
[0343] Compuesto II-75 (0,367 mmol) se disolvió en THF anhidro bajo nitrógeno seguido de la adición de NaH (0,551 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 10 minutos, después de lo cual se añadió 2-cloropirimidina (0,735 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 horas. La reacción se sofocó con agua. Se extrajo con diclorometano, se secó sobre Na2SO4, y se purificó por TLC preparativa para dar el Compuesto II-80.
Ejemplo 56
3-(2,2-dimetilo-3-(pirimidina-2-iloxi)propilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona (Compuesto II-84)
[0344]
Figure imgf000103_0003
[0345] Compuesto 11-84 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-80 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referencia 57
2-((1-((4-oxo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-3(4H)-ilo)metilo)ciclopropilo) metoxi)pirimidina-4-carbonitrilo (Compuesto II-88)
[0346]
Figure imgf000104_0001
[0347] Compuesto II-88 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-80 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referencia 58
3-((1-((6-cloropiridazin-3-iloxi)metilo)ciclopropilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona (Compuesto II-89)
[0348]
Figure imgf000104_0002
[0349] Compuesto II-89 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II -80 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referencia 59
3-((1-((6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridazina-3-iloxi)metilo)ciclopropilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona (Compuesto II-90)
[0350]
Figure imgf000104_0003
[0351] Compuesto II-90 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-80 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referencia 60
2-(2,2-dimetilo-3-(4-oxo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-3(4H)-ilo)propoxi)pirimidina-4-carbonitrilo (Compuesto II-92)
[0352]
Figure imgf000104_0004
[0353] Compuesto II-92 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-80 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referencia 61
3-(3-(2-clorop¡r¡m¡d¡na-4-¡lox¡)-2,2-d¡met¡lprop¡lo)-6-(4-(trifluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-93)
[0354]
Figure imgf000105_0001
[0355] El Compuesto II-93 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-80 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referenc¡a 62
1-((4-oxo-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-3(4H)-¡lo)met¡lo)ác¡do c¡clopropanocarboxíl¡co (Compuesto II-62)
[0356]
Figure imgf000105_0002
[0357] Compuesto II-55 (0,09 mmol) se sometió a reflujo en 1 M HCl (4 ml) y EtOH (4 ml) durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por TLC preparativa para proporcionar el Compuesto II-62.
Ejemplo 63
3-(2-oxo-2-(4-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)p¡peraz¡na-1-¡lo)et¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-41)
[0358]
Figure imgf000106_0001
[0359] 2-(Piperazina-1 -ilo)pirimidina (3,96 mmol) y anhídrido 2-cloroacético (4,36 mmol) se combinaron y se calentaron a reflujo en EtOH (30 ml) durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, se evaporó para dar 63-A que se usó en la siguiente etapa sin purificaciones adicionales.
[0360] Se preparó previamente 6-(4-trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona (0,326 mmol) en THF bajo nitrógeno. A esto se añadió NaH (0,977 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos a TA seguido de la adición de 63-A (0,489 mmol). Después de 18 horas, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano y se purificó por HPLC preparativa para dar el Compuesto II-41.
Ejemplo de referencia 64
3-(2-oxo-2-(4-(pirimidina-2-Mo)piperazina-1-Mo)etMo)-6-(6-(trifluorometMo)piridina-3-Mo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona (Compuesto V-10)
[0361]
Figure imgf000106_0002
[0362] Compuesto V-10 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-41 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referencia 65
2-(4-oxo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-3(4H)-ilo)-N-(4-(trifluorometoxi)fenilo)acetamida (Compuesto II-48)
[0363]
Figure imgf000106_0003
[0364] Compuesto II-48 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-41 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 66
6-(4-(4-clorofenox¡)fen¡lo)-3-(2-oxo-2-(4-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)p¡peraz¡na-1-¡lo)etilo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-65)
[0365]
Figure imgf000107_0001
[0366] El Compuesto II-65 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-41 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referenc¡a 67
3-((1-((4-met¡lp¡peraz¡na-1-¡lo)met¡lo)c¡cloprop¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-31)
[0367]
Figure imgf000107_0002
[0368] A un matraz de fondo redondo se añadió 2-amino-5-ácido bromobenzoico (1,39 mmol), y CDI o EDCI-HCl (1,5 equiv) en CH2Cl2 (20 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 15 minutos antes de la adición de amina (1,3 equiv.). La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante la noche. La mezcla se lavó con H2O y el extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 y después se concentró bajo presión reducida antes de la purificación por TLC preparativa eluyendo con 5% de metanol cloruro de metileno mezcla para dar 67-B.
[0369] A un HCl 0,5 M enfriado (10 ml), se añadió nitrito de sodio (320 mg, 4,62 mmol) en 5 ml de agua lentamente a 0°C y se agitó a esa temperatura durante 15 minutos. A esta mezcla, la amida (880 mg, 2,3 mmol) disuelta en DMF (4 ml) se añadió lentamente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó y el producto obtenido se usó como tal para el siguiente paso.
[0370] Para el bromuro de 67-C (1 eq), ácido borónico (1,2 eq) y tetrakistrifenilo paladio fosfina (10% mol) en un vial de microondas, DMF (2,5 ml) y 2N Na2CO3 (0,3 ml) fueron añadidos y calentados a 140°C durante 12 min. Después de enfriar se filtró a través de Celite, se concentró y se purificó por TLC preparativa/HPLC preparativa. MS m/z (M+) = 474,2.
Ejemplo de referencia 68
3-((1-((4-metilpiperazina-1-ilo)metilo)ciclopropilo)metilo)-6-(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona (Compuesto V-5)
[0371]
Figure imgf000108_0001
[0372] Compuesto V-5 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-31 con los materiales de partida apropiados. MS m/z (M+) = 459,2.
Ejemplo de referencia 69
6-(2-(dimetilamino)pirimidina-5-ilo)-3-((1-((4-metilpiperazina-1-ilo)metilo)ciclopropilo)metilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona (Compuesto V-6)
[0373]
Figure imgf000108_0002
[0374] Compuesto V-6 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-31 con los materiales de partida apropiados. MS m/z (M+) = 435,1.
Ejemplo 70
1-(4-(4-oxo-3-(2-(pirimidina-2-iloxi)etilo)-3,4-dihidrobenzo[d][1,2,3]triazina-6-ilo)fenilo)ciclopropanocarbonitrilo (Compuesto II-50)
[0375]
Figure imgf000109_0001
[0376] A una solución de triazenona 70-A (2,0 g, 10 mmol) en DMF (20 mL), se añadieron carbonato de potasio (4,1 g, 30 mmol) y bromoetanol (3,12 g, 25 mmol) y se calentaron a 90°C durante 16 h. Después de enfriar, el carbonato de potasio se filtró, se lavó con DMF y el filtrado se concentró. El residuo se trató con agua, se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó y la triazenona alquilada 70-B se usó como tal para el siguiente paso.
[0377] A una solución de alcohol de triazenona 70-B (1,5 g, 5,5 mmol) y 2-cloro pirimidina (766 mg, 6,67 mmol) en THF (20 ml), hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 333 mg, 8,32 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, seguido de calentamiento a 80°C durante 24 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación por cromatografía flash proporcionó el producto 70-C.
[0378] Para la reacción de acoplamiento de Suzuki se aplicaron las siguientes condiciones: a una suspensión de bromuro 70-C (1 eq), ácido borónico o éster de boronato (1,2 eq) y carbonato de potasio base (3 eq) en disolvente (tolueno:isopropanol:agua en la proporción de 4:1:1) se añadió catalizador de paladio Pd(dppf)Cb (10% en moles) y se calentó a 80°C durante 2-4 h. El progreso de la reacción fue seguido por LC y después de completarse, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo, se concentró el filtrado y se purificó por TLC prep/HPLC prep. MS m/z (M+) = 410,8.
Ejemplo 71
3-(2-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lox¡)et¡lo)-6-(6-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡na-3-¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto V- 11)
[0379]
Figure imgf000109_0002
[0380] Compuesto V-11 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-50 con los materiales de partida apropiados. MS m/z (M+) = 414,8.
Ejemplo 726-(2-(p¡per¡d¡na-1-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-5-¡lo)-3-(2-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lox¡)et¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto V- 12)
[0381]
Figure imgf000110_0001
[0382] El Compuesto V-12 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II- 50 con los materiales de partida apropiados. Ms m/z (M+) = 431,2.
Ejemplo de referencia 73
3-(2-(pirimidina-2-iloxi)etilo)-6-(2-(pirrolidina-1-ilo)pirimidina-5-ilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona (Compuesto V-13)
[0383]
Figure imgf000110_0002
[0384] El Compuesto V-13 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-50 con los materiales de partida apropiados. Ms m/z (M+) = 417,2.
Ejemplo de referencia 74
6-(2-(4-metilpiperazina-1-ilo)pirimidina-5-ilo)-3-(2-(pirimidina-2-iloxi)etilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona (Compuesto V-14)
[0385]
Figure imgf000110_0003
[0386] Compuesto V-14 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el compuesto II-50 con los materiales de partida apropiados. MS m/z (M+) = 446,1.
Ejemplo de referencia 75
3-(2-(pirimidina-2-iloxi)etilo)-6-(2-(2,2,2-trifluoroetilamino)pirimidina-5-ilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona (Compuesto V-15)
[0387]
Figure imgf000110_0004
[0388] Compuesto V-15 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para Compuesto II-50 con los materiales de partida apropiados. MS m/z (M+) = 445,1.
Ejemplo de referencia 76
6-(2-morfol¡nop¡r¡m¡d¡na-5-¡lo)-3-(2-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lox¡)etilo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto V-16)
[0389]
Figure imgf000111_0001
[0390] El Compuesto V-16 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-50 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referenc¡a 77
3-(2-(5-(1H-p¡razol-3-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lox¡)et¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-85)
[0391]
Figure imgf000111_0002
[0392] Para el bromuro de 77-A (1 eq), ácido borónico (1,2 eq) y paladio tetrakistrifenilo fosfina (10% mol) en un vial de microondas, DMF (2,5 ml) y 2N Na2CO3 se añadieron (0,3 ml) y se calentaron a 140°C durante 20 min. Después de enfriar se filtró a través de Celite, se concentró y se purificó por cromatografía en columna.
[0393] A una solución de alcohol de triazenona 77-B (250 mg, 0,71 mmol) y 2-yodo-5-bromo pirimidina (242 mg, 0,85 mmol) en THF (20 ml), hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 50 mg, 2,13 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, seguido de calentamiento a 80°C durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación por TLC de preparación proporcionó el producto 77-C.
[0394] Para el bromuro de 77-C (1 eq), ácido borónico (1,2 eq) y tetrakistrifenilo paladio fosfina (10% mol) en un vial de microondas, DMF (2,5 ml) y 2N Na2CO3 (0,3 ml) fueron añadidos y calentados a 140°C durante 20 min. Después de enfriar se filtró a través de Celite, se concentró y se purificó por cromatografía en columna.
Ejemplo de referencia 78
3-(2-(5-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lox¡)et¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-86)
[0395]
Figure imgf000112_0001
[0396] Compuesto II-86 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-85 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referenc¡a 79
3-(2-(5-(p¡r¡d¡na-3-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lox¡)et¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-87)
[0397]
Figure imgf000112_0002
[0398] Compuesto II-87 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-85 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referenc¡a 80
7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-1)
[0399]
Figure imgf000112_0003
[0400] Una mezcla de 7-bromoftalazinona (1.09 g, 4.84 mmol), ácido borónico de 4-trifluorometoxifenilo (1,20 g, 5,81 mmol), dppf(Pd)Cl2 (177 mg, 0,242 mmol), carbonato de potasio (1,34 g, 9,68 mmol) en tolueno desgasificado (4 mL), agua desgasificada (2 mL) e isopropanol desgasificado (2 ml) se calentó a 90°C durante 12 horas. Las capas se separaron, la capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por trituración con hexanos/acetato de etilo para proporcionar 7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1(2H)-ona como un polvo blanco. C15H9 F3N2O2.307,2 (M+1). Ejemplo 81
2-((3-met¡lo-1,2,4-oxad¡azol-5-¡lo)met¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometoxi)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-2) [0401]
Figure imgf000113_0001
[0402] A una mezcla de 7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1(2H)-ona (50 mg, 0,163 mmol), 5-(clorometilo)-3-metilo-1,2,4-oxadiazol (47,5 mg, 0,359 mmol) y carbonato de potasio (68 mg, 9,68 mmol) se añadió DMF (1 ml) y la reacción se calentó a 80°C durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc y agua, las capas se separaron y la capa orgánica se concentró hasta un aceite. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Rf = 0,32, hexanos/acetato de etilo 1:1) para proporcionar 2-((3-metilo-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1(2H)-ona como un sólido blanco. C19H13F3N4O3.403,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) 58,58 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98-8,02 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 2,31 (s, 1H). Ejemplo 82
2-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lmet¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-5)
[0403]
Figure imgf000113_0002
[0404] El Compuesto III-5 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-2 con los materiales de partida apropiados. C20H13F3N4O2.399,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) 5 8,73 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95-7,99 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H).
Ejemplo 83
2-((5-met¡lo-1,2,4-oxad¡azol-3-¡lo)met¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-3) [0405]
Figure imgf000113_0003
[0406] Compuesto III-3 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-2 con los materiales de partida apropiados. C19H13F3N4O3.403,0 (M+1). 1H RMN (DMSO) 5 8,53 (s, 1H), 8,48 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97-8,02 (m, 2H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 2,56 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 84
2-metilo-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-4)
[0407]
Figure imgf000114_0001
[0408] Compuesto III-4 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-2 con los materiales de partida apropiados. C16H11F3N2O2.321,2 (M+1)
Ejemplo 85
2-bencilo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1(2H)-ona (Compuesto III-6)
[0409]
Figure imgf000114_0002
[0410] Compuesto III-6 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-2 con los materiales de partida apropiados. C22H15F3N2O2.397,1 (M+1).
Ejemplo de referencia 86
2-((I-oxo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-2 (1 H)-ilo)metilo)benzonitrilo (Compuesto III-7)
[0411]
Figure imgf000114_0003
[0412] Compuesto III-7 fue preparado usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-2 con los materiales de partida apropiados. C23H14F3N3O2.422,1 (M+1).
Ejemplo 87
2-fenetilo-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1(2H)-ona (Compuesto III-8)
[0413]
Figure imgf000114_0004
[0414] Compuesto III-8 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para Compuesto III-2 con los materiales de partida apropiados. C23H17F3N2O2.411,0 (M+1).
Ejemplo 88
2-(2-(1H-p¡razol-1-¡lo)et¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-9)
[0415]
Figure imgf000115_0001
[0416] Compuesto III-9 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-2 con los materiales de partida apropiados. C20H15F3N4O2.401,0 (M+1). 1H RMN (DMSO) 5 8,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94-7,97 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34-7,35 (m, 1H), 6,14 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 4,50-4,56 (m, 4H).
Ejemplo 89
2-(2-(1H-p¡rrol-1-¡lo)et¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-10)
[0417]
Figure imgf000115_0002
[0418] Compuesto III-10 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-2 con los materiales de partida apropiados. C21H16F3N3O2.400,0 (M+1). 1H RMN (DMSO) 58,43-8,44 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (dt, J = 2.0, 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,63 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 5,89 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,32 (t, J = 6,8 Hz, 2H).
Ejemplo 90
2-((4-met¡lo-1,2,5-oxad¡azol-3-¡lo)met¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III- 11) [0419]
Figure imgf000115_0003
[0420] Compuesto III-11 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-2 con los materiales de partida apropiados. C19H13F3N4O3.403,1 (M+1).
Ejemplo 91
6-((1-oxo-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-2(1H)-¡lo)met¡lo)p¡col¡non¡tr¡lo (Compuesto III-12)
[0421]
Figure imgf000116_0001
[0422] Compuesto III-12 se preparo usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-2 con los materiales de partida apropiados. C22H13F3N4O3.423,1 (M+1).
Ejemplo de referencia 92
7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)-2-((5-(3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡lo)met¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-13)
[0423]
Figure imgf000116_0002
[0424] Compuesto III-13 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-2 con los materiales de partida apropiados. C25H14F6N4O3.533,1 (M+1).
Ejemplo 93
2-((2-bromop¡r¡d¡na-3-¡lo)met¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-14)
[0425]
Figure imgf000116_0003
[0426] Compuesto III- 14 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-2 con los materiales de partida apropiados. C21H13BrF3N3O3. 477,9 (M+1).
Ejemplo de referenc¡a 94
2-(3-h¡drox¡prop¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-15)
[0427]
Figure imgf000116_0004
[0428] Compuesto III-15 se preparó usando un producto similar procedimiento como el descrito para el Compuesto III-2 con los materiales de partida apropiados. C18H15F3N2O3.365,0 (M+1).
Ejemplo 95
2-(2-(3-met¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)et¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-17)
[0429]
Figure imgf000117_0001
[0430] Compuesto III-17 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-2 con los materiales de partida apropiados. C21H17F3N4O2.415,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) 58,40-8,44 (m, 2H), 8,26 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 1,6 Hz, 2H), 4,42 (t, J = 1,6 Hz, 2H), 2,06 (s, 3H).
Ejemplo de referenc¡a 96
7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)-2-((6-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡na-2-¡lo)met¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III- 21)
[0431]
Figure imgf000117_0002
[0432] Compuesto III-21 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-2 con los materiales de partida apropiados. C22H13F6N 3 O2.466,1 (M+1).
Ejemplo 97
2-(2-(1-met¡lo-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡lo)et¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-25)
[0433]
Figure imgf000117_0003
[0434] El Compuesto III-25 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-2 con los materiales de partida apropiados. C25H19F3N4O2.465,1 (M+1).
Ejemplo 98
2-(2-(1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡lo)et¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-26)
[0435]
Figure imgf000117_0004
[0436] Compuesto 111-26 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-2 con los materiales de partida apropiados. C19H14F3N5O2.401,9 (M+1).
Ejemplo 99
2-((5-clorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)met¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometoxi)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-35)
[0437]
Figure imgf000118_0001
[0438] Compuesto III-35 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-2 con los materiales de partida apropiados. C20H12C F 3N4O2.433,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) 58,87 (s, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94-7,98 (m, 2H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,56 (s, 2H).
Ejemplo 100
3-(2-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)et¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II- 15) [0439]
Figure imgf000118_0002
[0440] Compuesto II-15 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-2 con los materiales de partida apropiados. C21H15F3N4O2.413,0 (M+1). 1H RMN (DMSO) 58,38-8,44 (m, 3H), 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 2,4, 6,8 Hz, 2H), 7,65-7,70 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 4.76 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,30 (m, 2H).
Ejemplo de referenc¡a 101
2-(3-(p¡r¡d¡na-2-¡lox¡)prop¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-16)
[0441]
Figure imgf000118_0003
[0442] Una mezcla de 2-(3-hidroxipropilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1(2H)-ona (25 mg, 0,069 mmol)), CS2CO3 (67 mg, 0,21 mmol) y 2-fluoropiridina (100 ml) se calentó a 155°C durante la noche. La reacción se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar 2-(3-(piridina-2-iloxi)propilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1(2H)-ona como un sólido blanco. C23H18F3N3O3.441,9 (M+1).
Ejemplo 102
2-(2-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lox¡)et¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-28)
[0443]
Figure imgf000119_0001
[0444] Compuesto III-28 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-16 con los materiales de partida apropiados. C21H15F3N4O3.451,1 (M+23). 1H RMN (DMSO) 58,52 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 8,45 (s, 2H), 8,27 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,09 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,56 (t, J = 4,8 Hz, 2H).
Ejemplo 103
2-(2-(4-c¡cloprop¡lp¡r¡m¡d¡na-2-¡lox¡)et¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-29) [0445]
Figure imgf000119_0002
[0446] Compuesto III-29 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-16 con los materiales de partida apropiados. C24H19F3N4O3.468,8 (M+1).
Ejemplo 104
2-(2-(5-clorop¡r¡m¡d¡na-2-¡lox¡)et¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-37)
[0447]
Figure imgf000119_0003
[0448] Compuesto III-37 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-16 con los materiales de partida apropiados. C21H14C F 3N4O3.463,0 (M+1). 1H RMN (DMSO) 58,63 (s, 2H), 8,46 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 8,27 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4.73 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,56 (t, J = 4,8 Hz, 2H).
Ejemplo 105
2-(2-(p¡raz¡na-2-¡lox¡)et¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-39)
[0449]
Figure imgf000120_0001
[0450] Compuesto III-39 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-16 con los materiales de partida apropiados. C21H15F3N4O3.428,9 (M+1). 1H RMN (DMSO) 58,44 (s, 2H), 8,26 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 1,2, 2,4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,76 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,56 (t, J = 5,2 Hz, 2H).
Ejemplo 106
2-(2-(p¡r¡d¡na-2-¡lox¡)et¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-40)
[0451]
Figure imgf000120_0002
[0452] Compuesto III-40 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-16 con los materiales de partida apropiados. C22H16F3N3O3.427,9 (M+1). 1H RMN (DMSO) 58,45 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 8,25 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,01-8,06 (m, 2H), 7,95 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,61-7,66 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,88-6,93 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,53 (t, J = 5,6 Hz, 2H).
Ejemplo 107
2-(2-(6-met¡lp¡r¡d¡na-2-¡lo)et¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-18)
[0453]
Figure imgf000120_0003
[0454] A una solución de-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1(2H)-ona (52 mg, 0,17 mmol), 2-(6-metilpiridina-2-ilo) etanol (30 mg, 0,22 mmol) y trifenilfosfina (62 mg, 0,24 mmol) en Th F (1 ml) se añadió DEa D (37 ml, 0,24 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar 2-(2-(6-metilpiridina-2-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1 (2H)-ona.
[0455] C23H18F3N3O2.426,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) 58,45 (s, 2H), 8,26 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,95 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,50-7,57 (m, 3H), 7,25 (dd, J = 4,8, 8,8 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,15 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H).
Ejemplo 108
2-((4,6-d¡metox¡p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)met¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-19) Compuesto
[0456]
Figure imgf000121_0001
[0457] Compuesto III-19 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-18 con los materiales de partida apropiados. C22H17F3N4O4.459,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) 58,51 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,12 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 3.71 (s, 6H).
Ejemplo 109
2-((4,6-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)met¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-22) Compuesto
[0458]
Figure imgf000121_0002
[0459] Compuesto III-22 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-18 con los materiales de partida apropiados. C22H17F3N4O2.427,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) 5 8,49 (s, 1H), 8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,31 (s, 6H).
Ejemplo 110
2-((4-c¡cloprop¡lp¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)met¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-23) [0460]
Figure imgf000121_0003
[0461] Compuesto III-23 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-18 con los materiales de partida apropiados. C23H17F3N4O2.439,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) 58,49 (s, 1H), 8,45 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 2,00-2,05 (m, 1H), 0,94-0,98 (m, 2H), 0,79-0,83 (m, 2H).
Ejemplo 111
2-(2-(3,5-d¡met¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)et¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-24)
[0462]
Figure imgf000122_0001
[0463] Compuesto III-24 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-18 con los materiales de partida apropiados. C22H19F3N4O2.429,1 (M+1).
Ejemplo 112
2-((4-(c¡cloprop¡lmetox¡)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)metilo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-27)
[0464]
Figure imgf000122_0002
[0465] Compuesto III-27 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-18 con los materiales de partida apropiados. C24H19F3N4O3.469,1 (M+1).
Ejemplo 113
2-((4-metox¡p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)met¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-30)
[0466]
Figure imgf000122_0003
[0467] Compuesto III-30 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-18 con los materiales de partida apropiados. C21H15F3N4O3.429,2 (M+1).
Ejemplo 114
2-(2-(4-bromo-1H-p¡razol-1-¡lo)et¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-31)
[0468]
Figure imgf000122_0004
[0469] Compuesto III-31 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-18 con los materiales de partida apropiados. C2üHuBrF3N4O2. 479,0 (M+1).
Ejemplo 115
2-(2-(5-met¡lo-1H-p¡razol-1-¡lo)et¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-32)
[0470]
Figure imgf000123_0001
[0471] Compuesto III-32 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-18 con los materiales de partida apropiados. C21H17F3N4O2.415,1 (M+1).
Ejemplo 116
2-(2-(p¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)et¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-36)
[0472]
Figure imgf000123_0002
[0473] Compuesto III-36 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-18 con los materiales de partida apropiados. C21H15F3N4O2.413,0 (M+1). 1H RMN (DMSO) 5 9,04 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,26 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 7,6 Hz, 2H).
Ejemplo 117
2-(2-(1H-p¡razol-1-¡lo)prop¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-38)
[0474]
Figure imgf000123_0003
[0475] Compuesto III-38 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-18 con los materiales de partida apropiados. C21H17F3N4O2.415,1 (M+1). 1H RMN (DMSO) 5 8,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,13 (t, J = 2,0 Hz, 1H) 4,91 -4,97 (m, 1H), 4,39-4,49 (m, 2H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 118
2-((5-(p¡r¡d¡na-2-¡lo) ¡soxazol-3-¡lo)met¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-41)
[0476]
Figure imgf000123_0004
[0477] Compuesto III-41 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-18 con los materiales de partida apropiados. C24H15F3N4O3.465,2 (M+1).
Ejemplo 119
3-(2-(p¡r¡m¡d¡na-4-¡lo)et¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-17) [0478]
Figure imgf000124_0001
[0479] Compuesto II-17 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-18 con los materiales de partida apropiados. C20H14F3N5O2.413,9 (M+1). 1H RMN (DMSO) 5 9,04 (s, 1H), 8,67 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48-7,54 (m, 3H), 4,80 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 7,6 Hz, 2H).
Ejemplo 120
3-(2-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)et¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1 2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-18) [0480]
Figure imgf000124_0002
[0481] Compuesto II-18 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-17 con los materiales de partida apropiados. C20H14F3N5O2.413,9 (M+1). 1H RMN (DMSO) 58,69 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 6,8 Hz, 2H).
Ejemplo 121
6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)-3-(2-(3-(tr¡fluoromet¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)et¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-52)
[0482]
Figure imgf000124_0003
[0483] Compuesto II-52 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-17 con los materiales de partida apropiados. C20H13F6N5O2.469,9 (M+1). 1H RMN (DMSO) 58,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 2.0, 8,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94-8.01 (m, 3H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,78 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,68 (t, J = 6,0 Hz, 2H)
Ejemplo 122
2-((2-c¡cloprop¡lp¡r¡d¡na-3-¡lo)met¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-20)
[0484]
Figure imgf000125_0001
[0485] Una mezcla de 2-((2-bromopiridina-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1(2H)-ona (25 mg, 0,053 mmol), ácido borónico de ciclopropilo (14 mg, 0,16 mmol), dppf(Pd)Cl2 (6 mg, 0.0079 mmol), carbonato de potasio (29 mg, 0.021 mmol) en dioxano desgasificado (1 mL) calentado a 100°C durante 3 horas. Las capas se separaron, la capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar 2-((2-ciclopropilpiridina-3-ilo)metilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1(2H)-ona como un polvo blanco. C24H18F3N3O2.
438,1 (M+1).
Ejemplo 123
2-(2-(4-(2-metox¡p¡r¡m¡d¡na-5-¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)et¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-34)
[0486]
Figure imgf000125_0002
[0487] Una mezcla de 2-(2-(4-bromo-1H-pirazol-1-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1(2H)-ona (35 mg, 0,073 mmol), 2-metoxipirimidina-5-ácido ilborónico (13 mg, 0,087 mmol), dppf(Pd)Cl2 (2,7 mg, 0,0037 mmol), carbonato de potasio (20 mg, 0,015 mmol) en tolueno desgasificado (1 ml), el agua desgasificada (0,5 ml) y el isopropanol desgasificado (0,5 ml) se calentaron a 85°C durante 3 horas. Las capas se separaron, la capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar 2-(2-(4-(2-metoxipirimidina-5-ilo)-1 H-pirazol-1-ilo)etilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)ftalazina-1(2H)-ona como un polvo blanco. C25H19F3N6O3. 509,2 (M+1 ).
1H RMN (DMSO) 5 8,74 (s, 1H), 8,38-8,44 (m, 2H), 8,26 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,56 (s, 4H), 3,87 (s, 3H).
Ejemplo de referenc¡a 124
2-(2-(4-(p¡r¡d¡na-3-¡lo)-1H-p¡razol-1-¡lo)et¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto III-33)
[0488]
Figure imgf000126_0001
[0489] Compuesto III-33 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto III-34 con los materiales de partida apropiados. C25H18F3N5O2.478,2 (M+1).
Ejemplo 125
3-((4,6-d¡metox¡p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto 11-44)
[0490]
Figure imgf000126_0002
[0491] A una solución enfriada (0°C) del Compuesto II-1 (96 mg, 0,31 mmol), 2-pirimidinametanol,4,6-dimetoxi (64 mg, 0,37 mmol), trifenilfosfina (262 mg, 1,00 mmol) en THF seco (3,0 ml) se añadió gota a gota a 40% en peso de DEAD en tolueno (205 pl, 0,45 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de la terminación, la mezcla de reacción se agitó durante la noche, se inactivó por 30% de NH4Cl (1 ml), se concentró bajo una presión reducida.
[0492] La mezcla en bruto se sometió a HPLC preparativa de fase inversa de Gilson con un gradiente 0,1% TFA que contenía ACN/H2O (10% a 90%) para proporcionar el producto deseado adicional como compuesto II-44. LCMS m/z 459,88 (M+H), HPLC anal > 97%. 1H RMN (400 MHz; acetona-da) 58,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,44 (dd, J = 8,6 y 2,0 Hz, 1H); 8,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 8,04 (dd, J = 6,6 y 2,4 Hz, 2H); 7,54 (m, 2H); 6,00 (s, 1 H); 5,69 (s, 2H); 3,76 (s, 6H).
19F RMN (400 MHz; ace tona^) 5 h -59,03 (s, 3F).
Ejemplo 126
3-((5-fen¡lo-1H-tetrazol-1-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-21)
[0493]
Figure imgf000126_0003
[0494] Compuesto II-21 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-44 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 127
3-((2H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-2-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-28)
[0495]
Figure imgf000127_0001
[0496] Compuesto II-28 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-44 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 128
3-((5-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)¡soxazol-3-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-47)
[0497]
Figure imgf000127_0002
[0498] Compuesto II-47 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto 44 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 129
3-((5-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-54)
[0499]
Figure imgf000127_0003
[0500] Compuesto II-54 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-44 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referenc¡a 130
3-(2-(2,4-d¡clorofen¡lo)-2-h¡drox¡et¡l)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-9)
[0501]
Figure imgf000128_0001
[0502] A una solución del Compuesto II-1 (75 mg, 0,244 mmol), 130-A (100 mg, 0,44 mmol) en DMF (3 ml) en un Biotage se añadió tubo de microondas (5 ml de capacidad) K2CO3 (276 mg, 2,0 mmol). La mezcla de reacción se selló y se sometió a calentamiento por microondas a 140°C durante 20 min. La mezcla se enfrió, se diluyó con DMF al 20% en EtOAc (20 ml), se filtró, se lavó con DMF al 20% en EtOAc (10 ml). El filtrado combinado se concentró a vacío, se disolvió principalmente en DMF (2 ml), se sometió a HPLC preparativa de fase inversa de Gilson con un gradiente 0,1% TFA que contenía ACN/H2O (5% a 95%) para proporcionar el producto deseado adicional como Compuesto II-9. LCMS m/z 496,0 (M+H), HPLC anal > 98%. 1H RMN (400 MHz; DMSO-d3) 58,48 (s, 1H); 8,41 (m, 1 H); 8,28 (m, 1 H); 8,02 (m, 2H); 7,72 (m, 1 H); 7,53 (m, 4 H); 5,99 (m, 1 H); 5,46 (m, 1 H); 4,51 (m, 2H). 19F RMN (400 MHz; DMSO-d3) 5 □ -57,19 (s, 3F).
Ejemplo de referencia 131
3-(2-h¡drox¡-3-(2-met¡lbenzo[d]t¡azol-6-¡lox¡)prop¡lo)-6-(6-(2,2,2-trifluoroetox¡)p¡r¡d¡na-3-ilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona (Compuesto V-3)
[0503]
Figure imgf000128_0002
[0504] El Compuesto V-3 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto II-9 con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referencia 132
2,2-dimet¡lo-6-(4-(tr¡fluorometoxi)fen¡lo)-2H-benzo[e][1,3]oxaz¡na-4(3H)-ona (Compuesto VIII-17)
[0505]
Figure imgf000128_0003
Figure imgf000128_0004
ico
monohidrato
Figure imgf000128_0005
tolueno, 1005C
Figure imgf000128_0006
[0506] Síntesis del Compuesto 132-A. A una solución agitada de 5-bromo-2-hidroxibenzamida (1,0 g, 4,6 mmol) en tolueno (25 ml) se le añadió 2,2-dimetoxipropano (1,0 g, 9,5 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (1,7 g, 10,0 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 16 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó usando cromatografía en columna.
[0507] Compuesto VIII-17 se preparó a partir del Compuesto 132-A y ácido 4-trifluorometoxibórico en condiciones de Suzuki. Para la reacción de acoplamiento de Suzuki se aplicaron las siguientes condiciones: a una suspensión del Compuesto 132-A (1 eq), el ácido borónico sustituido o el éster de boronato (1,2 eq) y la base de bicarbonato de sodio (3 eq) en solvente (DMF:agua en la relación de 4:1) se añadió catalizador de paladio Pd(dppf)Cl2 (10 % en moles) y se calentó a 80°C durante 2-4 h. El progreso de la reacción fue seguido por LC y después de completarse, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró el filtrado y se purificó por TLC prep/HPLC prep o cromatografía en columna.
Ejemplo de referencia 133
3-(piridina-2-ilmetilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2H-benzo[e][1,3]oxazin4 (3H)-ona (Compuesto VIII-3)
[0508]
Figure imgf000129_0001
[0509] Síntesis de 133-A. A una solución agitada de DABAL-Me 3 (1,0 g, (4 mmol) en 15 ml de THF se le añadió 2-metilaminopiridina (0,40 g, 4 mmol). La mezcla se agitó a 40°C durante 1 hora. Se añadió 5-bromosalicilato y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h, la reacción se enfrió a TA y se inactivó con HCl acuoso gota a gota, luego se extrajo con EtOAc 2 X25 ml. La capa orgánica se lavó con 10 x 2 ml de agua y se secó sobre MgSO4. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó usando cromatografía en columna.
[0510] Síntesis de 133-B. Igual que la síntesis de 132-A usando para formaldehído en lugar de dimetoxipropano.
[0511] Compuesto VIII-3 se preparó a partir de 133-B y ácido 4-trifluorometoxibórico en condiciones de Suzuki según el ejemplo 132.
[0512] 1H-RMN (CDCl3) 58,57 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,63-7,69 (m, 2H), 7,59 (dd, 2H, J = 6,4, 2,0 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,40 (s, 2H), 4,89 (s, 2H). MS m /z401,0 (M+H).
Ejemplo de referencia 134
3-(piridina-2-ilmetilo)-6-(4-(trifluorometilo)fenilo)-2H-benzo[e][1,3]oxazina-4(3H)-ona (Compuesto VIII-1)
[0513]
Figure imgf000130_0001
[0514] Compuesto VIII-1 se preparo usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto VIII-3 con los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 58,51 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,80-7,88 (m, 4H), 7,74 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 7,6, 5,2 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,45 (s, 2H), 4,90 (s, 2H); MS m/z 385,1 (M+H).
Ejemplo 135
2-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lmet¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fenilo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-1(2H)-ona (Compuesto IX-1) [0515]
Figure imgf000130_0002
[0516] Compuesto IX- 1 se preparó usando los procedimientos descritos en el esquema anterior usando los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (DMSO-d6) 58,75 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,78 (m, 3H) 7,35-7,45 (m, 4H), 4,93 (s, 1H), 3,74-3,78 (t, 2H), 3,07-3,10 (t, 2H). MS m/z 400,1 (M+H).
Ejemplo 136
2-(p¡r¡d¡na-2-¡lmet¡lo)-7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-1(2H)-ona (Compuesto IX-2)
[0517]
Figure imgf000130_0003
[0518] Compuesto IX-2 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto IX-1 con los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (DMSO-d6) 58,61 (d, 1H)), 8,12 (m, 1H), 7,82 (m, 1 H) 7,78-7,80 (m, 4H), 7,42-7,54 (m, 4H) 4,88 (s, 1H), 3,62-3,70 (t, 2H), 3.05-3,09 (t, 2H), MS m/z 399,1 (M+H).
Ejemplo de referenc¡a 137
3-((5-c¡cloprop¡lo-1,3,4-oxad¡azol-2-¡lo)met¡lo)-2-met¡lo-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)-2H-benzo[e][1,3]oxaz¡na- 4(3H)-ona (Compuesto VIII-2)
[0519]
Figure imgf000131_0001
[0520] Compuesto VIII-2 se preparó usando los procedimientos descritos aquí anteriormente con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referencia 138
2-fenetilo-3-(piridina-2-ilmetilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2H-benzo[e][1,3]oxazina-4(3H)-ona (Compuesto VIII-4)
[0521]
Figure imgf000131_0002
[0522] Compuesto VIII-4 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referencia 139
2-fenetilo-3-(pirimidina-2-ilmetilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2H-benzo[e][1,3]oxazina-4(3H)-ona (Compuesto VIII-5)
[0523]
Figure imgf000131_0003
[0524] Compuesto VIII-5 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referencia 140
2-metilo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2H-benzo[e][1,3]oxazina-4(3H)-ona (Compuesto VIII-6)
[0525]
Figure imgf000131_0004
[0526] Compuesto VIII-6 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referencia 141
2-met¡lo-3-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lmet¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometoxi)fen¡lo)-2H-benzo[e][1,3]oxaz¡na-4(3H)-ona (Compuesto VIII-7)
[0527] Compuesto VIII-7 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. MS m/z 416,0 (M+H).
Ejemplo de referenc¡a 142
2-met¡lo-3-(p¡r¡d¡na-2-¡lmet¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)-2H-benzo[e][1,3]oxaz¡na-4(3H)-ona (Compuesto VIII-8)
[0528]
Figure imgf000132_0001
[0529] Compuesto VIII-8 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referenc¡a 143
2-fenet¡lo-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)-2H-benzo[e][1,3]oxaz¡na-4(3H)-ona (Compuesto VIII-9)
[0530]
Figure imgf000132_0002
[0531] Compuesto VIII-9 se preparó usando los procedimientos descritos aquí anteriormente con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referenc¡a 144
2,2-d¡met¡lo-3-((3-met¡l¡soxazol-5-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)-2H-benzo[e][1,3]oxaz¡na-4(3H)-ona (Compuesto VIII-10)
[0532]
Figure imgf000132_0003
[0533] Compuesto VIII-10 se preparó utilizando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. MS m/z 429,1 (M+H).
Ejemplo de referenc¡a 145
2,2-d¡met¡lo-3-((3-met¡lo-1,2,4-oxad¡azol-5-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)-2H-benzo[e][1,3]oxaz¡na-4(3H)-ona (Compuesto VIII-11)
[0534]
Figure imgf000133_0001
[0535] Compuesto VIII-11 se preparó usando los procedimientos descritos aquí anteriormente con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referenc¡a 146
6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo) esp¡ro [benzo[e][1,3]oxaz¡na-2,3'-oxetan]-4(3H)-ona (Compuesto VIII-12)
[0536]
Figure imgf000133_0002
[0537] Compuesto VIII-12 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referenc¡a 147 2,2-d¡met¡lo-3-(p¡r¡d¡na-2-¡lmet¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)-2H-benzo[e][1,3]oxaz¡na-4(3H)-ona (Compuesto VIII-13)
[0538]
Figure imgf000133_0003
[0539] El Compuesto VIII-13 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referenc¡a 148
2,2-d¡met¡lo-3-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lmet¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)-2H-benzo[e][1,3]oxaz¡na-4(3H)-ona (Compuesto VIII-14)
[0540]
Figure imgf000133_0004
[0541] Compuesto VIII-14 se preparó usando los procedimientos descritos aquí anteriormente con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referencia 149
3-((5-c¡cloprop¡lo-1,2,4-oxad¡azol-3-¡lo)met¡lo)-2,2-d¡met¡lo-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)-2H-benzo[e][1,3]oxazina-4(3H)-ona (Compuesto VIII-15)
[0542]
Figure imgf000134_0001
[0543] Compuesto VIII-15 se preparó usando los procedimientos descritos aquí anteriormente con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo de referenc¡a 150
2,2-d¡met¡lo-3-((5-met¡lo-1,2,4-oxad¡azol-3-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)-2H-benzo[e][1,3]oxaz¡na-4(3H)-ona (Compuesto VIII-16)
[0544]
Figure imgf000134_0002
[0545] Compuesto VIII-16 se preparó usando los procedimientos descrito aquí anteriormente con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 151
2-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lmet¡lo)-7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-1(2H)-ona (Compuesto IX-3)
[0546]
Figure imgf000134_0003
[0547] Compuesto IX-3 se preparó usando los procedimientos descritos aquí anteriormente con los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 152
2-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lmet¡lo)-7-((4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)et¡n¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-1(2H)-ona (Compuesto IX-4)
[0548]
Figure imgf000135_0001
[0549] Compuesto IX-4 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 58,74 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,65-7,72 (m, 5H), 7,35-7,37 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 3,82 (t, 2H, J = 6 , 6 Hz), 3,16 (t, 2H, J = 6 , 6 Hz); MS m /z408,1 (M+H).
Ejemplo 153
2-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lmet¡lo)-7-((4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)et¡n¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-1(2H)-ona (Compuesto IX-5)
[0550]
Figure imgf000135_0002
[0551] Compuesto IX-5 se preparó usando los procedimientos descritos aquí anteriormente con los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 58,74 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,61-7,65 (m, 3H), 7,28-7,37 (m, 4H), 7,53 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,32-7,38 (m, 3H), 5.01 (s, 2H), 3,82 (t, 2H, J = 6 , 6 Hz), 3,15 (t, 2H, J = 6,4 Hz); MS m /z424,1 (M+H).
Ejemplo 154
p¡r¡d¡na-2-¡lo (7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1 H)-¡lo)metanona (Compuesto IX-6)
[0552]
Figure imgf000135_0003
[0553] A una suspensión de 7 -clorhidrato de bromo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (500 mg, 2,0 mmol), piridina-2-ácido carboxílico (322 mg, 2,61 mmol), HATU (992 mg, 2,61 mmol), en d Mf (2,5 ml) se añadió NMM (0,7 ml, 6,0 mmol) y la solución resultante se agitó a 23°C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua/acetonitrilo (15: 1) y el aceite resultante luego se recogió en EtOAc y se lavó con HCl 1 N, NaHCO 3, salmuera y se secó (MgSCL). La mezcla se filtró y se concentró) para proporcionar (7-bromo-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)(piridina-2-ilo)metanona.
[0554] Una mezcla de 4-(trifluorometilo)ácido fenilborónico (90 mg, 0,48 mmol), (7-bromo-3,4-dihydroisoquinolina-2(1H)-ilo)(piridina-2-ilo)metanona (100 mg, 0,32 mmol), carbonato de potasio (87 mg, 0,63 mmol), PdCl2(dppf)(23 mg, 0,03 mmol) en tolueno/etanol/agua (2 ml/1 ml/1 ml) se calentó en el microondas durante 30 minutos a 120°C. La entonces la mezcla se concentró y se cromatografió (12 gramos de SiO2 , 50% de EtOAc/DCM) para proporcionar el compuesto del título.
[0555] MS encontrado para C22H17F3N2O como (M+H)+ 383,1 1H RMN (400 MHz, dmso-d6): mezcla de rotámeros (~ 1,5:1): importante rotámero: 58,62 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,96-7,91 (m, 3H); 7,89-7,42 (m, 6H); 7,31 (m, 1 H); 4,89 (s, 2H); 3,65 - 3,62 (m, 2H); 2,91-2,88 (m, 2H).
Ejemplo 155
p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo(7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡lo)metanona (Compuesto IX-7) [0556]
Figure imgf000136_0001
[0557] Compuesto IX-7 fue preparado usando los procedimientos descritos para el Compuesto IX-6 con pirimidina-2-ácido carboxílico en lugar de piridina-2-ácido carboxílico. MS encontrado para C21H16F3N3O como (M+H)+ 384,1 1H RMN (400MHz, dmso-d6): mezcla de rotómeros (~ 1,5: 1): rotómero principal: 58,93 (m, 2H), 7,96-7,91 (m, 3H); 7,91 -7,55 (m, 6 H); 7,32 (m, 1 H); 4,90 (s, 2H); 3,44-3,41 (m, 2H); 2,86-2,848 (m, 2H).
Ejemplo de referenc¡a 156
(1-met¡lo-7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡lo)(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)metanona (Compuesto IX-8)
[0558]
Figure imgf000136_0002
[0559] Compuesto IX-8 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. MS encontrado para C22H18F3N3O 398,1 (M+1).
Ejemplo 157
3-((2-met¡loxazol-5-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-95)
[0560]
Figure imgf000136_0003
[0561] Compuesto II-95 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. MS 403,0 (pico base, M+H ); 425,0 (M+Na ) 827,2 (2M+Na+).
Ejemplo 158
3-((5-met¡loxazol-2-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-96)
[0562]
Figure imgf000137_0001
[0563] Compuesto II-96 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. MS 403,0 (pico base, M+H+); 827,1 (2M+Na+). 1H-RMN 58,54 (d, 1H); 8,26 (d, 1 H); 8,17 (dd, 1 H); 7,72 (d, 2 H); 7,36 (d, 2 H); 6,70 (s, 1 H); 5,73 (s, 2H); 2,29 (s, 3H). 19F RMN 5 -58,28 (s).
Ejemplo 159
3-((4-met¡loxazol-2-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-97)
[0564]
Figure imgf000137_0002
[0565] Compuesto II-97 se preparó usando los procedimientos descritos aquí anteriormente con los materiales de partida apropiados. MS 403,1 (pico base, M+H+); 827,2 (2M+Na+).
Ejemplo 160
3-((2-c¡clobut¡loxazol-4-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-98)
[0566]
Figure imgf000137_0003
[0567] Compuesto II-98 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. MS 443,1 (pico base, M+H+); 907,2 (2M+Na+).
Ejemplo 161
3-((2-met¡loxazol-4-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-99)
[0568]
Figure imgf000138_0001
[0569] Compuesto II-99 se preparó usando los procedimientos descritos aquí anteriormente con los materiales de partida apropiados. MS 403,1 (pico base, M+H+); 827,2 (2M+Na+). 1H-RMN 58,54 (d, 1H); 8,24 (d, 1 H); 8,13 (dd, 1 H); 7,72 (d, 2 H); 7,65 (s, 1 H); 7,38 (d, 2 H); 5,55 (s, 2H); 2,42 (s, 3H). 19F RMN 5 -58,29 (s).
Ejemplo 162
3-((2-c¡cloprop¡loxazol-4-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-100)
[0570]
Figure imgf000138_0002
[0571] Compuesto II-100 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. 1H-RMN 58,52 (d, 1H); 8,24 (d, 1 H); 8,12 (dd, 1 H); 7,72 (d, 2 H); 7,56 (s, 1 H); 7,39 (d, 2 H); 5,53 (s, 2H); 2,05 (tt, 1H); 2,06 - 1,98 (m, 4H). 19F RMN 8 -58,29 (s).
Ejemplo de referenc¡a 163
3-((5-terc-but¡loxazol-2-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto II-101)
[0572]
Figure imgf000138_0003
[0573] Compuesto II-101 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. MS 445,1 (pico base, M+H+); 911,3 (2 M+Na+).
Ejemplo de referenc¡a 164
3-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lmet¡lo)-6-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)qu¡nazol¡na-4(3H)-ona (Compuesto IV-11)
[0574]
Figure imgf000138_0004
[0575] Compuesto IV-11 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. MS (ESI ) 383,1 (pico base, M+H+); 787,2 (2M+Na+).
Ejemplo de referencia 165
3-((5-met¡loxazol-2-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)qu¡nazol¡na-4(3H)-ona (Compuesto IV-12)
[0576]
Figure imgf000139_0001
[0577] Compuesto IV-12 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. 1H RMN 8,49 (d, 1H); 8,33 (s, 1 H); 8,02 (dd, 1 H); 7,86 (d, 1 H); 7,76 - 7,80 (m, 4H); 6,71 (s, 1 H); 5,33 (s, 2H); 2,30 (s, 3H). 19F RMN -63,18 (s). MS (ESI ) 386,0 (pico base, M+H+); 793,2 (2M+Na+).
Ejemplo de referenc¡a 166
3-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lmet¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)qu¡nazol¡na-4(3H)-ona (Compuesto IV-13)
[0578]
Figure imgf000139_0002
[0579] Compuesto IV-13 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. 1H RMN 8,70 (d, 2H); 8,52 (d, 1 H); 8,33 (s, 1 H); 8,01 (dd, 1 H); 7,92 (d, 1 H); 7,69 (d, 2 H); 7,35 (d, 2 H); 7,23 (t, 1 H); 5,48 (s, 2H). 19F RMN -58,31 (s). MS (ESI ) 399,0 (pico base, M+H+); 819,2 (2M+Na+).
Ejemplo de referenc¡a 167
3-((5-met¡loxazol-2-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)qu¡nazol¡na-4(3H)-ona (Compuesto IV-14)
[0580]
Figure imgf000139_0003
[0581] Compuesto IV -14 se preparó usando los procedimientos descritos aquí anteriormente con los materiales de partida apropiados. 1H RMN 8,52 (d, 1H); 8,22 (br s, 1H); 7,99 (dd, 1H); 7,83 (d, 1 H); 7,69 (d, 2 H); 7,32 (d, 2 H); 6,71 (s, 1 H); 5,31 (s, 2H); 2,30 (s, 3H). 19F RMN -58,31 (s). MS (ESI ) 402,0 (pico base, M+H+); 825,2 (2M+Na+).
Ejemplo de referenc¡a 168
3-((1-met¡lo-1H-1,2,4-tr¡azol-3-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)qu¡nazol¡na-4(3H)-ona (Compuesto IV- 15)
[0582]
Figure imgf000140_0001
[0583] Compuesto IV-15 se preparo usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. MS (ESI+) 391,0 (M+H+); 803,1 (pico base, 2M+Na+).
Ejemplo de referenc¡a 169
3-((5-c¡cloprop¡lo-1,2,4-oxad¡azol-3-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)qu¡nazol¡na-4(3H)-ona (Compuesto IV-16)
[0584]
Figure imgf000140_0002
[0585] Compuesto IV-16 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. 1H RMN 8,51 (d, 1H); 8,18 (s, 1 H); 7,99 (dd, 1H); 7,82 (d, 1 H); 7,69 (d, 2 H); 7,32 (d, 2 H); 5,28 (s, 2H); 2,19 (quinteto, 1H); 1,22 (d, 4 H). MS (ESI+) 429,0 (pico base, M+H+); 879,2 (2M+Na+).
Ejemplo de referenc¡a 170
3-((3-met¡l¡soxazol-5-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)qu¡nazol¡na-4(3H)-ona (Compuesto IV-17)
[0586]
Figure imgf000140_0003
[0587] Compuesto IV-17 se preparó usando los procedimientos descritos aquí anteriormente con los materiales de partida apropiados. MS (ESI+) 402,1 (pico base, M+H+); 825,2 (2M+Na+).
Ejemplo de referenc¡a 171
3-((5-met¡lo-1,3,4-oxad¡azol-2-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)qu¡nazol¡na-4(3H)-ona (Compuesto IV-18)
[0588]
Figure imgf000140_0004
[0589] Compuesto IV-18 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. MS (ESI+) 403,0 (pico base, M+H+); 827,1 (2M+Na+).
Ejemplo de referencia 172
3-((5-c¡cloprop¡lo-1,3,4-oxad¡azol-2-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)qu¡nazol¡na-4(3H)-ona (Compuesto IV-19)
[0590]
Figure imgf000141_0001
[0591] Compuesto IV-19 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. MS (ESI+) 429,1 (pico base, M+H+); 879,2 (2M+Na+).
Ejemplo de referenc¡a 173
3-((1-met¡lo-1H-p¡razol-3-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)qu¡nazol¡na-4(3H)-ona (Compuesto IV-20) [0592]
Figure imgf000141_0002
[0593] Compuesto IV-20 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. MS (ESI+) 401,1 (pico base, M+H+); 823,2 (2M+Na+).
Ejemplo de referenc¡a 174 3-((5-met¡lo-1,2,4-oxad¡azol-3-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)qu¡nazol¡na-4(3H)-ona (Compuesto IV-21)
[0594]
Figure imgf000141_0003
[0595] Compuesto IV-21 se preparó usando los procedimientos descritos aquí anteriormente con los materiales de partida apropiados. MS (ESI+) 403,0 (pico base, M+H+); 827,1 (2M+Na+).
Ejemplo de referenc¡a 175
3-((3-met¡lo-1,2,4-oxad¡azol-5-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)qu¡nazol¡na-4(3H)-ona (Compuesto IV-22)
[0596]
Figure imgf000141_0004
[0597] Compuesto IV-22 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en el presente documento con los materiales de partida apropiados. MS (ESI+) 403,0 (pico base, M+H+); 827,1 (2M+Na+).
Ejemplo de referencia 176
2-met¡lo-3-((3-met¡lo-1,2,4-oxad¡azol-5-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)qu¡nazol¡na-4(3H)-ona (Compuesto IV-23)
[0598]
Figure imgf000142_0001
[0599] Compuesto IV-23 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. MS (ESI+) 417,0 (pico base, M+H+); 855,1 (2M+Na+).
Ejemplo de referenc¡a 177
3-((4-(h¡drox¡met¡lo) oxazol-2-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)qu¡nazol¡na-4(3H)-ona (Compuesto IV-24)
[0600]
Figure imgf000142_0002
[0601] Una solución de 500 mg de 6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)quinazolina-4(3H)-ona, 340 mg de 2-(clorometilo)oxazol-4-carboxilato de metilo y 220 mg de carbonato de potasio en 5 ml de DMA se calentó a 80°C durante 16 h. La reacción se diluyó con agua y diclorometano, la capa acuosa se lavó con diclorometano, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se recristalizó en acetonitrilo para producir metilo 2-((4-oxo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)quinazolina-3(4H)-ilo)metilo)oxazol-4-carboxilato Compuesto 177-A como un blanco sólido (420 mg). MS m/z (ESI) = 446,0 (pico base, M+H+); 891,1 (2M+H+); 913,1 (2M+Na+).
[0602] A una solución de metilo 2-((4-oxo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)quinazolina-3(4H)-ilo)metilo)oxazol-4-carboxilato Compuesto 177-A (200 mg) en THF (5 ml) se añadió borohidruro de litio (10 mg) y se agitó durante 1 hora. Se apaga con cloruro de amonio saturado y se extrae con diclorometano. Purificado por cromatografía de gradiente de 0 a 5% de MeOH en diclorometano y resultando 3-((4-(hidroximetilo)oxazol-2-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidroquinazolin-4(1H)-ona Compuesto 177-B (130 mg) presentado en el siguiente paso. 1H RMN (5, dmso-d6, 400 MHz): 7,92 (d, 1H); 7,86 (s, 1 H); 7,71 (d, 2 H); 7,65 (dd, 1 H); 7,38 (d, 2 H); 7,03 (br s, 1 H); 6,85 (d, 1 H); 5,14 (t, 1 H); 4,74 (s, 4H); 4,32 (d, 2 H). 19F RMN (5, DMSO-ds, 376 MHz): -57,29 (s). MS m/z (ESI) = 420,1 (pico base, M+H+); 861,2 (2M+Na+).
[0603] 3-((4-(hidroximetilo)oxazol-2-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-2,3-dihidroquinazolin-4(1 H)-ona Compuesto 177-B (120 mg) se agitó en acetato de etilo (20 ml) en presencia de paladio sobre carbono (10%, 120 mg) durante 16 horas, después se filtró a través de Celite® y se purificó por fase inversa (ACN/H2O con TFA al 0,1%) seguido de neutralización en la columna de resina para producir 44 mg de 3-((4-(hidroximetilo)oxazol-2-ilo)metilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)quinazolina-4(3H)-ona Compuesto IV-24 como un sólido blanco.
[0604] 1H RMN (5, CDCls, 400 MHz): 8,51 (d, 1H); 8,21 (s, 1 H); 8,00 (dd, 1 H); 7,83 (d, 1 H); 7,70 (d, 2 H); 7,59 (s, 1 H); 7,27 (d, 2 H); 5,33 (s, 2H); 4,58 (s, 2 H); 1,90 (br s, 1H). 19F RMN (5, CDCla, 376 MHz): -58,31. MS m/z (ESI) = 418,0 (pico base, M+H+); 857,2 (2M+Na+).
Ejemplo de referencia 178
3-(2-(pirimidina-2-iloxi)etilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)quinazolina-4(3H)-ona (Compuesto IV-25)
[0605]
Figure imgf000143_0001
[0606] 6-Bromoquinazolin-4(3H)-ona Compuesto 178-A (1,0 g), 2-bromoetanol (1,1 g) y carbonato de potasio (610 mg) se calentaron en DMA (10 ml) a 80°C durante 16 h. La reacción se extrajo con agua y diclorometano (3 veces), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se trituró con acetonitrilo para producir 6-bromo-3-(2-hidroxietil)quinazolina-4(3H)-ona Compuesto 178-B (810 mg) como un sólido blanco. MS m/z (ESI) = 268,9 (pico base, 79Br-M+H+); 270,9 (81Br-M+H+); 290,9 (79 Br-M+Na+); 292,9 (81Br-M+Na+).
[0607] En un baño de hielo, 6-bromo-3-(2-hidroxietil)quinazolina-4(3H)-ona Compuesto 178-B (400 mg) se disolvió en DMF (10 ml) y NaH (suspensión al 60% en aceite, 120 mg) añadido como una porción. Después de 20 min, se añadió 2-cloropiridina (250 mg). Después de 1 h, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua y el precipitado se filtró, dando como resultado 450 mg de 6-bromo-3-(2-(pirimidina-2-iloxi)etilo)quinazolina-4(3H)-ona Compuesto 178-C como sólido blanquecino. MS m/z (ESI) = 346,6 (pico base, 79Br-M+H+); 348,6 (81Br-M+H+); 368,5 (79 Br-M+Na+); 370,5 (81Br-M+Na+); 714,2 (79Br2 -2M+Na+); 716,2 (pico base, 79Br81Br-2M+Na+); 718,3 (81Bra-M+Na+).
[0608] Una mezcla de 60 mg de 6-bromo-3-(2-(pirimidina-2-iloxi)etilo)quinazolina-4(3H)-ona Compuesto 178-C (0,25 mmol), 53 mg de 4-(trifluorometoxi) ácido fenilborónico (0,38 mmol), 18 mg de carbonato de potasio (0,15 mmol) y 3 mg de Pd(dppf)Cl2 en 5 ml de DMF 9:1 desgasificada: la solución de agua se calentó a 90°C. Después de 1 h, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró y se purificó por fase inversa (ACN/H2O con TFA al 0,1%) seguido de neutralización en columna de resina para producir 56 mg de 3-(2-(pirimidina-2-iloxi)etilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)quinazolina-4(3H)-ona Compuesto IV-25.
[0609] 1H RMN (5, CDCI3 , 400 MHz): 8,51 (d, 1H); 8,47 (d, 2 H); 8,20 (s, 1 H); 7,98 (dd, 1 H); 7,77 (d, 1 H); 7,69 (d, 2 H); 7,33 (d, 2H); 6,93 (t, 1 H); 4,75 (t, 2H); 4,47 (t, 2H). 19F RMN (5, CDCla, 376 MHz): -58,31 (s). MS m/z (ESI) = 429,1 [M+H]+, 879,2 [2M+Na]+
Ejemplo de referencia 179
3-(2-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lox¡)et¡lo)-6-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)qu¡nazol¡na-4(3H)-ona (Compuesto IV-26)
[0610]
Figure imgf000144_0001
[0611] Compuesto IV-26 se preparó usando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto IV-25 con los materiales de partida apropiados. 1H RMN (5, CDCl3, 400 MHz): 8,56 (d, 1H); 8,50 (d, 2H); 8,33 (s, 1 H); 8,01 (dd, 1 H); 7,84 (d, 1 H); 7,80 (d, 2H); 7,74 (d, 2H); 6,98 (t, 1 H); 4,78 (t, 2H); 4,50 (t, 2H). 19F RMN (5, CDCla, 376 MHz): -63,03 (s). MS m/z (ESI) = 413,1 [M+H]+, 847,2 [2M+Na]+
Ejemplo de referenc¡a 180
3-((1-(h¡drox¡met¡lo)c¡cloprop¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)qu¡nazol¡na-4(3H)-ona (Compuesto IV-27)
[0612]
Figure imgf000144_0002
[0613] A un matraz de fondo redondo se le añadió 2-amino-5-ácido bromobenzoico (6,94 mmol) y CDI o EDCI-HCl (1,5 equiv.) en CH2Cl2 (100 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 15 minutos antes de la adición de amina (1,4 equiv.). La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante la noche. La mezcla se lavó con H2O y el extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 y después se concentró bajo presión reducida antes de la purificación por la cromatografía de columna Biotage de elución con una mezcla de cloruro de metileno y metanol al 5% para proporcionar 1,35 gramos de Compuesto 180-A.
[0614] Compuesto 180-A (0,107 mmol) se disolvió en 5 ml de EtOH seguido de trietilortoformiato (0,7 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante la noche para dar el Compuesto 180-B. La mezcla se concentró y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
[0615] Compuesto 180-B se acopló con ácido 4-trifluorometoxifenilborónico en condiciones de Suzuki descritas previamente para dar el compuesto IV-27.
[0616] 1H-RMN (DMSO) 0,432-0,458 (m, 2H), 0,677-0,702 (m, 2H), 3,23 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 7,47-7,49 (d, 2H, J, = 8 Hz), 7,76-7,78 (d, 1H, J, = 8 Hz), 7,89-7,92 (m, 2H), 8,138,16 (m, 1H), 8,37-8,37 (s, 2H), MS m/z 391,1 (M+).
Ejemplo de referencia 181
3-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)quinazolina-4(3H)-ona (Compuesto IV-28)
[0617]
Figure imgf000145_0001
[0618] A una ronda matraz de fondo se añadió anhídrido 5-bromoisatoico (6,20 mmol) y 3-amino-2,2-dimetilpropano-1 -ol (12,4 mmol) en CH2Cl2 (100 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante la noche. El tratamiento y la purificación son similares a los descritos anteriormente para la síntesis del Compuesto IV-27.
[0619] Compuesto 181-A se disolvió en 5 ml de EtOH seguido de trietilortoformiato. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante la noche para dar el Compuesto 181-B como se describe para el Compuesto IV-27.
[0620] Compuesto 181-B se acopló con ácido 4-trifluorometoxifenilborónico en condiciones de Suzuki descritas previamente para dar el Compuesto IV-28. MS m/z 393,1 (M+).
Ejemplo de referencia 182
3-(2,2-dimetilo-3-(pirimidina-2-iloxi)propilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)quinazolina-4(3H)-ona (Compuesto IV-29)
[0621]
Figure imgf000145_0002
[0622] Compuesto IV-28 (0,367 mmoles) se disolvió en THF (10 ml). A esto se le añadió NaH (0,551 mmoles, 60% de dispersión en aceite mineral). A esta suspensión se le añadió 2-cloropirimidina (0,735 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Se apaga con agua y se extrae con diclorometano. Se secó sobre Na2SO4 y se purificó mediante preparativa TLC eluyendo con 2:1 de hexano:acetato de etilo para dar el Compuesto IV-29. MS m/z 471,1 (M+).
Ejemplo 183
(1-met¡lo-1H-¡m¡dazol-5-¡lo) (7-(4-(trifluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡lo)metanona (Compuesto IX-56)
[0623]
Figure imgf000146_0001
[0624] Compuesto IX-56 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 386,1.
Ejemplo 184
(1 H-¡m¡dazol-2-¡lo) (7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1 H)-¡lo)metanona (Compuesto IX-57)
[0625]
Figure imgf000146_0002
[0626] Compuesto IX-57 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. 1H RMN (400 MHz; CD3OD) 57,65 - 7,77 (m, 4H); 7,61 (s, 2H); 7,51 (m, 2H); 7,29 (m, 1 H); 4,95 (m, 2H); 3,96 (m, 2H); 3,02 (m, 2H). 19F RMN (400 MHz; CD3OD) 5 -64,40 (s, 3F). Masa (M+H)+ 372,1.
Ejemplo 185
(4-fluoro-1H-¡m¡dazol-5-¡lo) (7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡lo)metanona (Compuesto IX-59)
[0627]
Figure imgf000146_0003
[0628] Compuesto IX-59 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 390,1.
Ejemplo 186
(1-met¡lo-1H-¡m¡dazol-2-¡lo) (7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡lo)metanona (1-met¡lo-1H-¡m¡dazol- 2-¡lo) (7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡lo)metanona (Compuesto IX-80)
[0629]
Figure imgf000147_0001
[0630] Compuesto IX-80 se preparó usando el procedimientos descritos aquí anteriormente con los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 386,1. 1H RMN (400 MHz; DMSO-d6) 57,45 -7,95 (m, 7H); 7,24 (s, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,13 (m, 1H); 5,10 (s, 1H); 4,84 (m, 1H); 3,79 (m, 3 H); 2,92 (m, 4 H). 19F RMN (400 MHz; DMSO-d6) 5 -64,40 (s, 3F).
Ejemplo 187
2-(1-met¡lo-1H-¡m¡dazol-4-¡lsulfon¡lo)-7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na (Compuesto IX-98)
[0631]
Figure imgf000147_0002
[0632] Compuesto IX-98 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 422,1.
Ejemplo 188
(R)-terc-but¡lo 2-(7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na-2-carbon¡lo)p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato (Compuesto IX-114)
[0633]
Figure imgf000147_0003
[0634] Compuesto IX-114 se preparó usando los procedimientos descritos aquí anteriormente con los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 475,1.
Ejemplo 189
(3-am¡no-1 H-1,2,4-tr¡azol-5-¡lo) (7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1 H)-¡lo)metanona (Compuesto iX-111)
[0635]
Figure imgf000147_0004
[0636] Compuesto IX-111 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 388,1.
Ejemplo 190
(1-fenilo-1 H-1,2,3-triazol-5-ilo) (7-(4-(trifluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡lo)metanona (Compuesto IX-116)
[0637]
Figure imgf000148_0001
[0638] Compuesto IX-116 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 449,1.
Ejemplo 191
etilo 2-(4-(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonilo)-1H-1,2,3-triazol-1-ilo)acetato (Compuesto IX-119)
[0639]
Figure imgf000148_0002
[0640] Compuesto IX-119 se preparó usando los procedimientos descritos aquí anteriormente con los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 459,1.
Ejemplo 192
(1-isopropilo-1H-pirazol-4-ilo) (7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-ilo)metanona (Compuesto IX-27)
[0641]
Figure imgf000148_0003
[0642] Compuesto IX-27 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 414,1.
Ejemplo 193
(1,3-dimetilo-1 H-pirazol-4-ilo) (7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona (Compuesto IX-28)
[0643]
Figure imgf000149_0001
[0644] Compuesto IX-28 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 400,1.
Ejemplo 194
2-(p¡r¡d¡na-2-¡lo)-1-(7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡lo)etanona (Compuesto IX-29) [0645]
Figure imgf000149_0002
[0646] Compuesto IX-29 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 397,1.
Ejemplo 195
2-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)-1-(7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡lo)etanona (Compuesto IX-30)
[0647]
Figure imgf000149_0003
[0648] Compuesto IX-30 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 398,1.
Ejemplo 196
(2-¡soprop¡lp¡r¡m¡d¡na-4-¡lo) (7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡lo)metanona (Compuesto IX-31)
[0649]
Figure imgf000149_0004
[0650] Compuesto IX-31 se preparó utilizando los procedimientos descritos aquí anteriormente con los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 426,1.
Ejemplo 197
pirimidina-4-ilo (7-(4-(trifluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nolina-2(1 H)-ilo)metanona (Compuesto IX-32) [0651]
Figure imgf000150_0001
[0652] Compuesto IX-32 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 384,1.
Ejemplo 198
pirimidina-5-ilo (7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona (Compuesto IX-33) [0653]
Figure imgf000150_0002
[0654] Compuesto IX-33 fue preparado usando los procedimientos descritos aquí anteriormente con los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 384,1.
Ejemplo 199
(2-amino-6-metilpirimidina-4-ilo) (7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-ilo)metanona (Compuesto IX-34)
[0655]
Figure imgf000150_0003
[0656] Compuesto IX-34 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 413,1.
Ejemplo 200
(1 H-pirazol-5-ilo) (7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-ilo)metanona (Compuesto IX-36)
[0657]
Figure imgf000151_0001
[0658] Compuesto IX-36 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 372,1.
Ejemplo 201
(1-met¡lo-1H-¡m¡dazol-4-¡lo) (7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡lo)metanona (Compuesto IX-39)
[0659]
Figure imgf000151_0002
[0660] Compuesto IX-39 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. Masa (M+H)+ 386,1.
Ejemplo 202
p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo (7-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡lo)metanona (Compuesto IX-11) [0661]
Figure imgf000151_0003
[0662] Procedimiento similar para la síntesis del Compuesto 1 se siguió para obtener el compuesto del título usando 4-(trifluorometoxi)ácido fenilborónico en lugar de 4-(trifluorometilo)ácido fenilborónico. MS encontrado para C21H16F3N3O2 como (M+H)+ 400,1 1H RMN (400MHz, dmso-de): mezcla de rotómeros (~ 1,5:1): rotómero principal: 5 8,93 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,96-7,91 (m, 6H); 4,89 (s, 2H); 3,44-3,41 (m, 2H); 2,85-2,848 (m, 2H).
Ejemplo 203
(Compuesto IX-17)
[0663]
Figure imgf000152_0001
[0664] Éster de terc-butílico del 7-bromo-3,4-dihidro-1 H-isoquinolina-2-ácido carboxílico: a una solución de 7-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina hidrocloruro (1,0 g, 4,0 mmol) en DCM (18 ml) y solución acuosa de 2M Na2CO3 (5,0 ml, 10,0 mmol) se añadió una solución de anhídrido BOC (1,0 g, 4,6 mmol) en DCM (7 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 horas y luego se diluyó con agua y DCM (1:1, 100 ml). Después, la fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se filtró. El disolvente se evaporó y luego se llevó al siguiente paso sin purificación.
[0665] Terc-butilo 7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato: una mezcla de 4-(trifluorometilo)ácido fenilborónico (987 mg, 5,2 mmol), éster terc-butílico de 7-bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-ácido carboxílico (1,2 g, 4,0 mmol), carbonato de potasio (1,1 g, 8,0 mmol), PdCl2(dppf)(146 mg, 0,2 mmol) en tolueno/etanol/agua (3 ml/1,5 ml/1,5 ml) se calentó en un recipiente a presión a 120°C durante 2 h. Después, la mezcla se concentró y se cromatografió (40 g de SiO2 , 30% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (1,4 g, rendimiento 92% en dos etapas).
[0666] 7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-1,2,3,4-hidrocloruro de tetrahidroisoquinolina: a una solución de terc-butilo 7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato (1,4 g, 3,7 mmol) se añadió en DCM (3 ml) HCl 4,0 M en dioxano (4,6 ml, 18,56 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Luego se añadió éter dietílico (200 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se filtró y se lavó con éter dietílico y se secó para dar el compuesto del título (1,3 gramos).
[0667] Piridazina-3-ilo (7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-ilo)metanona: a una suspensión de 7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-1,2,3,4-clorhidrato de tetrahidroisoquinolina (50 mg, 0,16 mmol), piridazina-3-ácido carboxílico (30 mg, 0,24 mmol), HATU (91 mg, 0,24 mmol), en DMF (1,0 ml) se añadió NMM (0,05 ml, 0,48 mmol) y la solución resultante se agitó a 23°C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó luego con agua/acetonitrilo (10:1) y el sólido formado se lavó luego con agua, éter dietílico y se secó para dar el compuesto del título. MS encontrado para C21H16F3N3O como (M+H)+ 384,1 1H RMN (400MHz, dmso-de): mezcla de rotómeros (~ 1,5:1): rotómero principal: 5 8,93 (m, 2H), 7,96-7,91 (m, 3H); 7,91-7,55 (m, 6H); 7,32 (m, 1H); 4,90 (s, 2H); 3,44-3,41 (m, 2H); 2,86-2,848 (m, 2H).
Ejemplo 204
(7-(2-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡lo)(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)metanona (Compuesto IX-22)
[0668]
Figure imgf000153_0001
[0669] Se siguió un procedimiento similar para la síntesis del Compuesto II-1 para obtener el compuesto del título usando 2-fluoro-4-(trifluorometilo)ácido fenilborónico en lugar de 4-(trifluorometilo)ácido fenilborónico. MS encontrado para C21H15F4N3O 402,1 (M+1).
Ejemplo 205
(7-(4-cloro-2-fluorofen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡lo)(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)metanona (Compuesto IX-23) [0670]
Figure imgf000153_0002
[0671] Procedimiento similar para la síntesis del Compuesto II-1 se siguió para obtener el compuesto del título usando 2-fluoro-4-ácido clorofenilborónico en lugar de 4-(trifluorometilo)ácido fenilborónico. MS encontrado para C20H15FN3O 368,1 (M+1).
Ejemplo 206 (7-(4-cloro-3-fluorofen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡lo)(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)metanona (Compuesto IX-24)
[0672]
Figure imgf000153_0003
[0673] Procedimiento similar para la síntesis del Compuesto II-1 se siguió para obtener el compuesto del título usando 3-fluoro-4-ácido clorofenilborónico en lugar de 4-(trifluorometilo)ácido fenilborónico. MS encontrado para C20H15FN3O 368,1 (M+1).
Ejemplo 207
(3-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo) (7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1 H)-¡lo)metanona (Compuesto IX-25)
[0674]
Figure imgf000153_0004
[0675] Compuesto IX-25 se preparó usando los procedimientos descritos aquí anteriormente con los materiales de partida apropiados. Masa 401,1 (M+1).
Ejemplo 208
3-(p¡r¡d¡na-2-¡lmet¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)-2H-benzo[e][1,3]t¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto X-1)
[0676]
Figure imgf000154_0001
[0677] Compuesto X-1 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 58,52 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,30 (s, 1H), 7,81-7,85 (m, 1H), 7,75­ 7,77 (m, 3H), 7,53 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,32-7,38 (m, 3H), 4,99 (s, 2H), 4,89 (s, 2H); MS m/z 417,1 (M+H).
Ejemplo 209
3-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lmet¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)-2H-benzo[e][1,3]t¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto X-2)
[0678]
Figure imgf000154_0002
Figure imgf000154_0003
[0679] 5-bromo-2-ácido mercaptobenzoico (466 mg, 2,0 mmol), paraformaldehído (90 mg, 3,0 mmol) y acetato de amonio (308 mg, 4,0 mmol) se agitaron en tolueno (12 ml) a 120°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC para proporcionar 243-A (181 mg).
[0680] Compuesto X-2 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente. 1H-RMN (CD3OD) 58,76 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 8,27 (s, 1H), 7,74-7,76 (m, 3H), 7,49 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,35-7,39 (m, 3H), 5,11 (s, 2H), 5,00 (s, 2H); MS m/z. 418,1 (M+H).
Ejemplo 210
3-(p¡r¡d¡na-2-¡lmet¡lo)-6-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-2H-benzo[e][1,3]t¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto X-3)
[0681]
Figure imgf000155_0001
[0682] Compuesto X-3 se preparó usando los procedimientos descritos aquí anteriormente con los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 58,53 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,36 (s, 1H), 7,75-7,87 (m, 6 H), 7,52 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,34 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 5,00 (s, 2H), 4,90 (s, 2H); MS m/z 401,0 (M+H).
Ejemplo 211
3-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lmet¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometilo)fen¡lo)-2H-benzo[e][1,3]t¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto X-4)
[0683]
Figure imgf000155_0002
[0684] Compuesto X-4 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 58,76 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 8,32 (s, 1H), 7,75-7,86 (m, 5H), 7,52 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,37-7,39 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,01 (s, 2H); MS m/z 402,1 (M+H).
Ejemplo 212
3-(2-clorobenc¡lo)-6-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-2H-benzo[e][1,3]t¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto X-5)
[0685]
Figure imgf000155_0003
[0686] Compuesto X-5 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 58,37 (s, 1H), 7,87 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,76-7,81 (m, 3H), 7,50­ 7,56 (m, 2H), 7,45 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,30-7,40 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,85 (s, 2H); MS m /z434,0 (M+H).
Ejemplo 213
3-((3-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-2H-benzo[e][1,3]t¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto X-6)
[0687]
Figure imgf000155_0004
[0688] Compuesto X-6 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 58,36 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,33 (s, 1H), 7,85 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,75-7,80 (m, 3H), 7,58-7,63 (m, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,39-7,41 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,94 (s, 2H); MS m/z 419,0 (M+H).
Ejemplo 214
3-((3-fluorop¡r¡d¡na-2-¡lo)metilo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)-2H-benzo[e][1,3]tiazina-4(3H)-ona (Compuesto X -9)
[0689]
Figure imgf000156_0001
[0690] Compuesto X-9 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 58,36 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,27 (s, 1H), 7,73-7,76 (m, 3H), 7,58­ 7,63 (m, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,35-7,42 (m, 3H), 5,09 (s, 2H), 4,93 (s, 2H); MS m /z435,1 (M+H).
Ejemplo de referenc¡a 215
6-(2-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lmet¡lo)-2H-benzo[e][1,3]oxaz¡na-4(3H)-ona (Compuesto VIII-18)
[0691]
Figure imgf000156_0002
[0692] Compuesto VIII-18 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 58,76 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 8,10 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,73 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,55-7,61 (m, 2H), 7,37-7,39 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 8 , 8 Hz), 5,61 (s, 2H), 5,04 (s, 2H); MS m/z 404,0 (M+H).
Ejemplo de referenc¡a 216
3-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lmet¡lo)-6-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-2H-benzo[e][1,3]oxaz¡na-4(3H)-ona (Compuesto VIII-19) [0693]
Figure imgf000156_0003
[0694] Compuesto VIII-19 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 58,76 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,89 (dd, 1H, J = 8 ,6 , 2,2 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8 , 8 Hz), 5,60 (s, 2H), 5,04 (s, 2H); MS m/z 386,0 (M+H).
Ejemplo de referencia 217
3-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lmetilo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)-2H-benzo[e][1,3]oxaz¡na-4(3H)-ona (Compuesto VIII-20) [0695]
Figure imgf000157_0001
[0696] Compuesto VIII-20 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 58,76 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,83 (dd, 1H, J = 8 ,6 , 2,2 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,35-7,39 (m, 3H), 7,17 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,58 (s, 2H), 5,04 (s, 2H); MS m/z 402,0 (M+H).
Ejemplo de referenc¡a 218
3-benc¡lo-6-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-2H-benzo[e][1,3]oxaz¡na-4(3H)-ona (Compuesto VIII-21)
[0697]
Figure imgf000157_0002
[0698] Compuesto VIII-21 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 58,23 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,87 (dd, 1H, J = 8 ,6 , 2,2 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,29-7,39 (m, 5H), 7,15 (d, 1H, J = 8 , 8 Hz), 5,29 (s, 2H), 4,80 (s, 2H); MS m/z 384,0 (M+H).
Ejemplo de referenc¡a 219
3-benc¡lo-6-(2-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-2H-benzo[e][1,3]oxaz¡na-4(3H)-ona (Compuesto VIII-22)
[0699]
Figure imgf000157_0003
[0700] Compuesto VIII-22 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 58,15 (s 1H), 7,72-7,78 (m, 2H), 7,56-7,61 (m, 2H), 7,30-7,38 (m, 5H), 7,136 (d, 1H, J = 8 , 8 Hz), 5,30 (s, 2H), 4,80 (s, 2H); MS m/z 402,0 (M+H).
Ejemplo de referenc¡a 220
3-benc¡lo-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)-2H-benzo[e][1,3]oxaz¡na-4(3H)-ona (Compuesto VIII-23)
[0701]
Figure imgf000158_0001
[0702] Compuesto VIII-23 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. 1H-RMN (CD3OD) 58,17 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,30- 7,38 (m, 7H), 7,13 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,28 (s, 2H), 4,80 (s, 2H); MS m/z 400,0 (M+H).
Ejemplo 221
N-benc¡lo-7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqumol¡na-2(1H)-carboxam¡da (Compuesto IX-41)
[0703]
Figure imgf000158_0002
[0704] Compuesto IX-41 se preparó usando los procedimientos descrito aquí anteriormente con los materiales de partida apropiados. MS m/z : 411 (MH+).
Ejemplo 222
N-fen¡lo-7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-carboxam¡da (Compuesto IX-42)
[0705]
Figure imgf000158_0003
[0706] Compuesto IX-42 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. MS m/z : 397 (Mh ).
Ejemplo 223
N-c¡cloprop¡lo-7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-carboxam¡da (Compuesto IX-44) [0707]
Figure imgf000158_0004
[0708] Compuesto IX-44 se preparó usando los procedimientos descrito aquí anteriormente con los materiales de partida apropiados. MS m/z : 361 (MH+).
Ejemplo 224
N-(furano-2-¡lmet¡lo)-7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-carboxam¡da (Compuesto IX-48)
[0709]
Figure imgf000159_0001
[0710] Compuesto IX-48 se preparó usando los procedimientos descritos aquí anteriormente con los materiales de partida apropiados. MS m/z : 401 (MH+). 1H RMN (DMSO-d6): 57,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 57,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5 7,57-7,51 (m, 2H), 57,50 (s, 1H), 57,50 (s, 1H), 57,29 (d, J = 7,6Hz, 1H), 57,09 (t, J = 5,6Hz, 1H), 56,36 (s, 1H), 5 6,18 (d, J = 2,4Hz, 1H), 54,60 (s, 2H), 54,26 (d, J = 5,6Hz, 2H), 53,60 (t, J = 5,8Hz, 2H), 52,82 (t, J = 5,8 Hz, 2H).
Ejemplo 225
N-c¡clopent¡lo-7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-carboxam¡da (Compuesto IX-77) [0711]
Figure imgf000159_0002
[0712] Compuesto IX-77 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. MS m/z : 389 (Mh ).
Ejemplo 226
N-met¡lo-N-fen¡lo-7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-carboxam¡da (Compuesto IX-50)
[0713]
Figure imgf000159_0003
[0714] Compuesto IX-50 fue preparado usando los procedimientos descritos aquí anteriormente con los materiales de partida apropiados. MS m/z : 411 (MH+).
Ejemplo 227
morfol¡no(7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡lo)metanona (Compuesto IX-52)
[0715]
Figure imgf000160_0001
[0716] Compuesto IX-52 se preparó usando los procedimientos descrito aquí anteriormente con los materiales de partida apropiados. MS m/z : 391 (MH+).
Ejemplo 228
p¡rrol¡d¡na-1-¡lo(7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡lo)metanona (Compuesto IX-53) [0717]
Figure imgf000160_0002
[0718] Compuesto IX-53 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. MS m/z : 375 (Mh ). 1H RMN (DMSO-d6): 57,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 57,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 57,56 (s, 1H), 57,53 (d, J = 7,6Hz, 1H), 57,29 (d, J = 7,6Hz, 1H), 54,45 (s, 2H), 53,46 (t, J = 5,6Hz, 2H), 5 4,10-4.05 (m, 4H), 52,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 51,81-1,73 (m, 4H).
Ejemplo 229
azet¡d¡na-1-¡lo (7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡lo)metanona (Compuesto IX-88) [0719]
Figure imgf000160_0003
[0720] Compuesto IX-88 fue preparado usando los procedimientos descritos aquí anteriormente con los materiales de partida apropiados. MS m/z : 361 (MH+).
Ejemplo 230
N-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lmet¡lo)-7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-carboxam¡da (Compuesto IX-89)
[0721]
Figure imgf000160_0004
[0722] Compuesto IX-89 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. MS m/z : 413 (Mh+). 1H RMN (DMSO-d6): 58,74 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 57,88 (d, J = 8 Hz, 2H), 57,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 57,55 (d, J = 8,4Hz, 1H), 57,52 (s, 1H), 57,36 (t, J = 4,8Hz, 1H), 57,31 (d, J = 8.0Hz, 1H), 57,18 (t, J = 5,4Hz, 1H), 54,63 (s, 2H), 54,45 (d, J = 5,6Hz, 2H), 53,65 (t, J = 5,8Hz, 2H), 52,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H).
Ejemplo 231
(3-m etilp irro lid ina-l-ilo) (7-(4-(trifluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡lo)metanona (Compuesto IX-90)
[0723]
Figure imgf000161_0001
[0724] Compuesto IX-90 se preparo usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. MS m/z : 389 (Mh ).
Ejemplo 232
(3-hidroxipirrolidina-1-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-ilo)metanoneo (Compuesto IX-91)
[0725]
Figure imgf000161_0002
[0726] Compuesto IX-91 se preparó usando los procedimientos descritos aquí anteriormente con los materiales de partida apropiados. MS m/z : 391 (MH+).
Ejemplo 233
(3,3-difluoroazetidina-1-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-ilo)metanona (Compuesto IX-92)
[0727]
Figure imgf000161_0003
[0728] Compuesto IX-92 se preparó utilizando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. MS m/z : 397 (MH+).
Ejemplo 234
(3-fluoropirrolidina-1-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-ilo)metanona (Compuesto IX-94)
[0729]
Figure imgf000162_0001
[0730] Compuesto IX-94 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. MS m/z : 393 (Mh ). 1H RMN (DMSO-d6): 57,88 (d, J = 8 Hz, 2H), 57,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 57,58 (s, 1H), 57,54 (d, J = 7,2Hz, 1H), 57,29 (d, J = 8.0Hz, 1H), 55,31 (d, J = 52,8Hz, 1H), 54,48 (s, 2H), 5 3,78-3,29 (m, 6H), 53,00-2,90 (m, 1H), 52,81 (dt, J = 16,4Hz, J'= 5,0Hz, 1H), 52,17-1,88 (m, 2H).
Ejemplo 235
(3-fluoroazet¡d¡na-1-¡lo)(7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡lo)metanona (Compuesto IX-95)
[0731]
Figure imgf000162_0002
[0732] Compuesto IX-95 se preparó usando los procedimientos descritos aquí anteriormente con los materiales de partida apropiados. MS m/z : 379 (MH+).
Ejemplo 236
(S)-(2-(h¡drox¡met¡lo)p¡rrol¡d¡na-1-¡lo)(7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡lo)metanona (Compuesto IX-102)
[0733]
Figure imgf000162_0003
[0734] Compuesto IX-102 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. MS m/z : 405 (MH+).
Ejemplo 237
(3-(met¡lsulfon¡lo)azet¡d¡na-1-¡lo)(7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡lo)metanona (Compuesto IX-104)
[0735]
Figure imgf000163_0001
[0736] Compuesto IX-104 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. MS m/z: 439 (MH+).
Ejemplo 238
((2R, 5R)-2,5-dimetilpirrolidina-1-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-ilo)metanona (Compuesto IX-105)
[0737]
Figure imgf000163_0002
[0738] Compuesto IX-105 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. MS m/z: 403 (MH+). 1H RMN (DMSO-d6): 57,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 57,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 57,59 (s, 1H), 57,54 (d, J = 7,2Hz, 1H), 57,29 (d, J = 8,0Hz, 1H), 54,50 (d, J = 16,4Hz, 1H), 54,43 (d, J = 16,4Hz, 1H), 53,99-3,90 (m, 2H), 53,68 (dt, J = 13,2Hz, J'= 4,8Hz, 1H), 53,35-3,25 (m, 1H), 52,98-2,88 (m, 1H), 5 2,77 (dt, J = 16,8Hz, J'= 4,8Hz, 1H), 52,14-2.03 (m, 2H), 5 1,47-1,37 (m, 2H), 51.01 (d, J = 6,0Hz, 6H).
Ejemplo 239
((2R, 5S)-2,5-dimetilpirrolidina-1-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-ilo)metanona (Compuesto IX-106)
[0739]
Figure imgf000163_0003
[0740] Compuesto IX-106 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. MS m/z: 403 (MH+).
Ejemplo 240 (3-metilazetidina-1-ilo)(7-(4-(trifluorometilo)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-ilo)metanona (Compuesto IX-107)
[0741]
Figure imgf000163_0004
[0742] Compuesto IX-107 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. MS m/z: 375 (MH+).
Ejemplo 241
(3-h¡drox¡azet¡d¡na-1-¡lo)(7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡lo)metanona (Compuesto IX-108)
[0743]
Figure imgf000164_0001
[0744] Compuesto 291-A (0,050 g, 0,16 mmol), trietilamina (0,15 ml, 1,08 mmol) se disolvieron en THF (1 ml). Se añadió trifosgeno (0,052 g, 0,18 mmol) en THF (1 ml) a 0°C con agitación en la protección de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante varias horas. Se añadieron clorhidrato de azetidina-3-ol (0,021 g, 0,19 mmol) y trietilamina (0,15 ml). La mezcla resultante se agitó durante la noche, se concentró y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el Compuesto IX-108 (0,021 g, 35%).
[0745] 1H RMN (DMSO-d6): 57,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 57,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 57,59 (s, 1H), 57,54 (d, J = 7,6Hz, 1H), 57,29 (d, J = 8.0Hz, 1H), 55,58 (d, J = 6,4Hz, 1H), 54,49 (s, 2H), 54,46-4,36 (m, 1H), 54,12 (t, J = 7,8Hz, 2H), 5 3,71 (q, J = 4,5Hz, 2H), 53,48 (t, J = 5,8Hz, 2H),), 52,82 (t, J = 5,8 Hz, 2H). MS m/z: 377 (MH+).
Ejemplo 242
(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡na-1-¡lo)(7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡lo)metanona (Compuesto IX-112)
[0746]
Figure imgf000164_0002
[0747] Compuesto IX-112 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. MS m/z: 391 (MH+).
Ejemplo 243
(3-(h¡drox¡met¡lo)azet¡d¡na-1-¡lo)(7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡lo)metanona (Compuesto IX-113)
[0748]
Figure imgf000165_0001
[0749] Compuesto IX-113 se preparó usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento con los materiales de partida apropiados. MS m/z: 391 (MH+).
Ejemplo 244
pirrolidina-1-ilo (7-(4-(trifluorometox¡)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡lo)metanona (Compuesto IX-122)
[0750]
Figure imgf000165_0002
[0751] Compuesto IX-122 fue preparado usando los procedimientos descritos aquí anteriormente con los materiales de partida apropiados. MS m/z: 391 (MH+). 1H RMN (DMSO-d6): 57,77 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 57,49 (s, 1H), 57,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 57,43 (d, J = 8,4Hz, 2H), 57,24 (d, J = 8,0Hz, 1H), 54,43 (s, 2H), 53,46 (t, J = 5,8Hz, 2H), 53,37-3,28 (m, 4H), 52,85 (t, J = 5,6Hz, 2H), 51,81-1,73 (m, 4H).
Ejemplo 245
N-(pirimidina-2-ilmetilo)-7-(4-(trifluorometoxi)fenilo)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida (Compuesto IX-123)
[0752]
Figure imgf000165_0003
[0753] Compuesto IX-123 se preparó usando los procedimientos descritos aquí anteriormente con los materiales de partida apropiados. MS m/z: 429 (MH A ).
[0754] Los siguientes compuestos se prepararon usando los procedimientos descritos anteriormente en este documento usando los materiales de partida apropiados.
3-(2-(4-fluorofenoxi)etilo)-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona (Compuesto 11-19) (Compuesto de referencia)
[0755]
Figure imgf000165_0004
3-ciclopropilo-6-(4-(trifluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona (Compuesto 11-22)
[0756]
Figure imgf000166_0001
3-(2-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lox¡)et¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto 11-32)
[0757]
Figure imgf000166_0002
2-(2-(4-oxo-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-3(4H)-¡lo)etox¡)p¡r¡m¡d¡na-4-carbon¡tr¡lo (Compuesto 11-36)
[0758]
Figure imgf000166_0003
terc-but¡lo 4-(4-oxo-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-3(4H)-¡lo)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato (Compuesto 11-37) (Compuesto de referenc¡a)
[0759]
Figure imgf000166_0004
3-(p¡per¡d¡na-4-¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto 11-38)
[0760]
Figure imgf000166_0005
3-(1-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lo)p¡per¡d¡na-4-¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto 11-39)
[0761]
Figure imgf000167_0001
3-(2-metoxietil)-6-(4-(tr¡ fluorometoxi)fenilo)benzo[d][1,2,3]triazina-4(3H)-ona (Compuesto 11-43) (Compuesto de referencia)
[0762]
Figure imgf000167_0002
3-(2-h¡drox¡et¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto 11-46) (Compuesto de referencia)
[0763]
Figure imgf000167_0003
N-c¡cloprop¡lo-2-(4-oxo-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-3(4H)-¡lo)acetam¡da (Compuesto 11­ 49) (Compuesto de referencia)
[0764]
Figure imgf000167_0004
2-(2-(4-oxo-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-3(4H)-¡lo)etox¡)p¡r¡m¡d¡na-5-carbon¡tr¡lo (Compuesto II-51)
[0765]
Figure imgf000167_0005
3-((1-(fenox¡met¡lo)c¡cloprop¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto 11-61) (Compuesto de referencia)
[0766]
Figure imgf000168_0001
3-(2-(4-(2H-tetrazol-5-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-2-¡lox¡)et¡lo)-6-(4-(trifluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto 11-69) (Compuesto de referenc¡a)
[0767]
Figure imgf000168_0002
3-(1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lo)p¡per¡d¡na-4-¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto 11-71)
[0768]
Figure imgf000168_0003
etilo 4-oxo-3-(4-oxo-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-3(4H)-¡lo)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato (Compuesto 11-72)
[0769]
Figure imgf000168_0004
6-(4-c¡cloprop¡lfen¡lo)-3-((3-met¡lo-1,2,4-oxad¡azol-5-¡lo)met¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto 11-73)
[0770]
Figure imgf000168_0005
(S)-terc-but¡lo 3-(4-oxo-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-3(4H)-¡lo)p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato (Compuesto 11-74) (Compuesto de referenc¡a)
[0771]
Figure imgf000169_0001
(R)-3-(p¡rrol¡d¡na-3-¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto 11-76) (Compuesto de referenc¡a)
[0772]
Figure imgf000169_0002
(S)-3-(p¡rrol¡d¡na-3-¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto 11-77) (Compuesto de referenc¡a)
[0773]
Figure imgf000169_0003
(S)-3-(1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lo)p¡rrol¡d¡na-3-¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto 11-81) (Compuesto de referenc¡a)
[0774]
Figure imgf000169_0004
(R)-3-(1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡lo)p¡rrol¡d¡na-3-¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto 11-82) (Compuesto de referenc¡a)
[0775]
Figure imgf000169_0005
2-((1-((4-oxo-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-3(4H)-¡lo)met¡lo)c¡cloprop¡lo) metox¡)p¡r¡m¡d¡na-4-carboxam¡da (Compuesto 11-94) (Compuesto de referenc¡a)
[0776]
Figure imgf000170_0001
6-(3-cloro-4-fluorofenilo)qu¡nazol¡na-4(3H)-ona (Compuesto IV-1) (Compuesto de referencia)
[0777]
Figure imgf000170_0002
6-(3'-cloro-4’,6 -difluorobifenMo^-Mo^uinazolina^^H^ona (Compuesto IV-2) (Compuesto de referencia) [0778]
Figure imgf000170_0003
3-((4-met¡lo-1,2,5-oxad¡azol-3-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)qu¡nazol¡na-4(3H)-ona (Compuesto IV-3) (Compuesto de referencia)
[0779]
Figure imgf000170_0004
3-((4-met¡lo-1,2,5-oxad¡azol-3-¡lo)met¡lo)-6-(3-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)qu¡nazol¡na-4(3H)-ona (Compuesto IV-4) (Compuesto de referencia)
[0780]
Figure imgf000170_0005
2-metilo-3-((3-metilo-1, 2,4-oxad¡azol-5-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)qu¡nazol¡na-4(3H)-ona (Compuesto IV-5) (Compuesto de referencia)
[0781]
Figure imgf000170_0006
3-((3-met¡lo-1,2,4-oxad¡azol-5-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)qu¡nazol¡na-4(3H)-ona (Compuesto IV-6) (compuesto de referenc¡a)
[0782]
Figure imgf000171_0001
6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)qu¡nazol¡na-4(3H)-ona (Compuesto IV-7) (Compuesto de referenc¡a)
[0783]
Figure imgf000171_0002
3-(2-h¡drox¡-3-(2-metox¡fenox¡)prop¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)qu¡nazol¡na-4(3H)-ona (Compuesto IV-8) (Compuesto de referenc¡a)
[0784]
Figure imgf000171_0003
3-((5-met¡lo-1,2,4-oxad¡azol-3-¡lo)met¡lo)-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)qu¡nazol¡na-4(3H)-ona (Compuesto IV-9) (Compuesto de referenc¡a)
[0785]
Figure imgf000171_0004
6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)-3-((5-(3-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡lo)met¡lo)qu¡nazol¡na-4(3H)-ona (Compuesto IV-10) (Compuesto de referenc¡a)
[0786]
Figure imgf000171_0005
4-met¡lo-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto VI-1) (compuesto de referenc¡a)
[0787]
Figure imgf000172_0001
2-(2-(1H-p¡razol-1-¡lo)et¡lo)-4-met¡lo-6-(4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)ftalaz¡na-1(2H)-ona (Compuesto VI-2) (Compuesto de referenc¡a)
[0788]
Figure imgf000172_0002
3-(2-(p¡r¡m¡d¡na-2-¡lox¡)et¡lo)-6-((4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)et¡n¡lo)benzo[d][1,2,3]tr¡az¡na-4(3H)-ona (Compuesto VII-1)
[0789]
Figure imgf000172_0003
(7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡lo)(1,3,5-tr¡met¡lo-1H-p¡razol-4-¡lo)metanona (Compuesto IX-26)
[0790]
Figure imgf000172_0004
(3-(p¡r¡d¡na-3-¡lox¡)azet¡d¡na-1-¡lo)(7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡lo)metanona (Compuesto IX-93)
[0791]
Figure imgf000172_0005
(R)-(3-(h¡drox¡met¡lo)p¡rrol¡d¡na-1-¡lo)(7-(4-(tr¡fluoromet¡lo)fen¡lo)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na-2(1H)-¡lo)metanona (Compuesto IX-101)
[0792]
Figure imgf000173_0001
Ejemplo 246
[0793] Cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes se preparan:
Ingrediente____________ Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 30,0
Almidón 305,0
Estearato de magnesio 5,0
[0794] Los ingredientes anteriores se mezclan y se llenan en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo 247
[0795] Se prepara una fórmula de tableta usando los siguientes ingredientes:
Ingrediente______________ Cantidad (mg/tableta)
Ingrediente activo 25,0
Celulosa, microcristalina 200,0
Dióxido de silicio coloidal 10,0
Ácido esteárico 5,0
[0796] Los componentes se mezclan y comprimen para formar tabletas.
Ejemplo 248
[0797] Se prepara una formulación de inhalador de polvo seco que contiene los siguientes componentes:
Ingrediente Peso %
Ingrediente activo 5
Lactosa 95
[0798] El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y la mezcla se agrega a un dispositivo de inhalación de polvo seco.
Ejemplo 249
[0799] Las tabletas, cada una con 30 mg de ingrediente activo, se preparan de la siguiente manera:
Ingrediente_______________________________________ Cantidad (mg/tableta) Ingrediente activo 30.0 mg
Almidón 45.0 mg
Celulosa microcristalina 35.0 mg
Polivinilpirrolidona (como solución al 10% en agua estéril) 4.0 mg
Almidón de carboximetilo sódico 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
Talco 1.0 mg____________
Total 120 mg
[0800] El activo ingrediente, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de EE.UU. de malla N° 20 La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, que luego se pasan a través de un tamiz de EE.UU. de 16 mallas. Los gránulos así producidos se secan a 50°C a 60°C y se pasan a través de un tamiz de EE.UU. de 16 mallas. El carboximetilalmidón sódico, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados a través de un tamiz de EE.UU. de malla N° 30, luego se agregan a los gránulos que, después de mezclar, se comprimen en una máquina de tabletas para producir tabletas que pesan cada una 120 mg.
Ejemplo 250
[0801] Los supositorios, cada uno de los cuales contiene 25 mg de ingrediente activo, se preparan de la siguiente manera:
Ingrediente_________________________Cantidad
Ingrediente activo 25 mg
Glicéridos de ácidos grasos saturados 2.000 mg
[0802] El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de EE.UU. de malla N° 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos usando el calor mínimo necesario. La mezcla se vierte luego en un molde de supositorio con una capacidad nominal de 2,0 g y se deja enfriar.
Ejemplo 251
[0803] Las suspensiones, cada una con 50 mg de ingrediente activo por dosis de 5,0 ml, se preparan de la siguiente manera:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 50,0 mg
Goma de xantano 4,0 mg
Carboximetilcelulosa de sodio (11%)
Celulosa microcristalina (89%) 50,0 mg
Sacarosa 1,75 g
Benzoato de sodio 10,0 mg
Sabor y colorante q.v.
Agua purificada a 5,0 ml
[0804] El ingrediente activo, la sacarosa y la goma de xantano se mezclan, se pasan a través de un tamiz de EE.UU. de malla N° 10 y luego se mezclan con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio en agua. El benzoato de sodio, el sabor y el color se diluyen con algo de agua y se agregan con agitación. Luego se agrega suficiente agua para producir el volumen requerido.
Ejemplo 252
[0805] Una formulación subcutánea puede prepararse como sigue:
Ingrediente_______ Cantidad
Ingrediente activo 5,0 mg
Aceite de maíz 1,0 ml
Ejemplo 253
[0806] Una preparación inyectable se prepara con la siguiente composición:
Ingrediente_______________________ Cantidad
Ingrediente activo 2,0 mg/ml
Manitol, USP 50 mg/ml
ácido glucónico, USP q.s. (pH 5-6)
agua (destilada, estéril) q.s. a 1,0 ml
Gas de nitrógeno gaseoso, NF q.s.
Ejemplo 254
[0807] Se prepara una preparación tópica que tiene la siguiente composición:
Ingredientes Gramos
Ingrediente activo 0,2-10
Span 60 2,0
Tween 60 2,0
Aceite mineral 5,0
Petrolato 0,10
Metilo parabeno 0,15
Propilo paraben 0,05
BHA (hidroxianisol butilado) 0,01
Agua q.s. a 100
[0808] Todos los ingredientes anteriores, excepto el agua, se combinan y se calientan a 60°C con agitación. Luego se agrega una cantidad suficiente de agua a 60°C con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes, y luego se agrega agua q.s. 100 g.
Ejemplo 255
Composición de liberación sostenida
[0809]
Ingrediente____________________ Intervalo de peso %
Ingrediente activo 50-95
Celulosa microcristalina (relleno) 1-35
Copolímero de ácido metacrílico 1-35
Hidróxido de sodio 0,1-1,0
Hidroxipropilmetilcelulosa 0,5-5,0
Estearato de magnesio 0,5-5,0
[0810] Las formulaciones de liberación sostenida de esta descripción se preparan de la siguiente manera: aglutinante de ingrediente compuesto y dependiente del pH y cualquier excipiente opcional se mezclan íntimamente (se mezclan en seco). La mezcla mezclada en seco se granula luego en presencia de una solución acuosa de una base fuerte que se pulveriza en el polvo mezclado. El granulado se seca, se tamiza, se mezcla con lubricantes opcionales (como talco o estearato de magnesio) y se comprime en tabletas. Las soluciones acuosas preferidas de bases fuertes son soluciones de hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio o potasio, preferiblemente hidróxido de sodio, en agua (que opcionalmente contiene hasta un 25% de solventes miscibles en agua, tales como alcoholes inferiores). Las tabletas resultantes pueden recubrirse con un agente formador de película opcional, para identificación, para enmascarar el sabor y para mejorar la facilidad de deglución. El agente formador de película típicamente estará presente en una cantidad que varía de aproximadamente 1% a 10%, o de aproximadamente 2% y 4% del peso de la tableta. Los agentes formadores de película adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de metacrilato catiónicos (copolímeros de metacrilato de dimetilaminoetilo/metacrilato de metilbutilo - Eudragit® E - Rohm. Pharma), y similares. Estos agentes formadores de película pueden contener opcionalmente colorantes, plastificantes y otros ingredientes suplementarios.
[0811] Las tabletas comprimidas tienen preferiblemente una dureza suficiente para soportar una compresión de 8 Kp. El tamaño de la tableta dependerá principalmente de la cantidad de compuesto en la tableta. Las tabletas incluirán de 300 a 1100 mg de base libre de compuesto. Preferiblemente, las tabletas incluirán cantidades de base libre de compuesto que varían de 400-600 mg, 650-850 mg y 900-1100 mg.
[0812] Para influir en la velocidad de disolución, se controla el tiempo durante el cual el compuesto que contiene el polvo se mezcla en húmedo. Preferiblemente, el tiempo total de mezcla del polvo, es decir, el tiempo durante el cual el polvo se expone a la solución de hidróxido de sodio, variará de 1 a 10 minutos y preferiblemente de 2 a 5 minutos. Después de la granulación, las partículas se retiran del granulador y se colocan en un secador de lecho fluido para secar a aproximadamente 60°C.
Ejemplo 256
[0813] La prueba de actividad se realiza en los ejemplos a continuación usando los métodos descritos en este documento y los bien conocidos en la técnica.
Ensayos de detección de corriente de sodio:
[0814] Los ensayos de corriente de sodio tardía (INa tardío) y corriente de sodio pico (INa pico) se realizan en una plataforma electrofisiológica automatizada, QPatch 16X (Sophion Bioscience, Copenhague, Dinamarca), que utiliza la técnica de sujeción de parche celular completo para medir corrientes a través de la membrana celular de hasta 16 células a la vez. El ensayo utiliza una línea celular HEK293 (riñón embrionario humano) que expresa heterólogamente el canal de sodio cardíaco humano de tipo silvestre, hNav 1,5, adquirido de Millipore (Billerica, MA). No se coexpresaron subunidades beta con la subunidad alfa del canal de Na. Las células se mantienen con procedimientos de cultivo de tejidos estándar y la expresión de canal estable se mantiene con 400 pg/ml de Geneticina en el medio de cultivo. Las células aisladas para su uso en QPatch se incuban durante 5 minutos en Detachin 1X (Genlantis, San Diego, EE.UU.) a 37°C para garantizar que el 80-90% de las células son individuales y no forman parte de un grupo de células. Los experimentos se llevan a cabo a 23-25°C.
[0815] Para los ensayos de INa tardío y INa pico, la compensación de resistencia en serie se establece en 100% y la resistencia en serie y la compensación de célula completa se realizan automáticamente. Las corrientes se digitalizan a 25 kHz y se filtran en paso bajo a 12 kHz y 10 kHz para los ensayos de INa tardío y pico, respectivamente. Las corrientes a través de canales de sodio abiertos se registran y almacenan automáticamente en la base de datos Oracle de Sophion Bioscience (Sophion Bioscience, Copehagen, Dinamarca). El análisis se realiza utilizando el ensayo QPatch y el software de base de datos y los datos se compilan en Excel.
[0816] El Banco de Muestras de Gilead elabora habitualmente los compuestos en viales de plástico a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO). En algunos casos, cuando los compuestos no son solubles en DMSO, se hacen en etanol al 100%. Los stocks se sonican según sea necesario. La solución extracelular para el cribado de INa tardío se compone de: NaCl 140 mM, KCl 4 mM, CaCl21,8 mM, MgCl20,75 mM y HEPES 5 mM con pH ajustado a 7,4 usando NaoH. La solución intracelular utilizada para perfundir el interior de las células para los ensayos de INa tardío y INa pico contiene: CsF 120 mM, CsCl 20 mM, EGTA 5 mM, HEPES 5 mM y pH ajustado a 7,4 con CsOH. Los compuestos se diluyen en solución extracelular a 1 pM en viales de vidrio y luego se transfieren a placas de pocillos de vidrio antes de la adición robótica a las células. La solución extracelular 0Na utilizada al final de cada experimento para los ensayos de INa tardío y INa pico para medir la corriente de referencia contiene: N-metilo-D-glucamina 140 mM; KCl 4 mM; CaCl2 1,8 mM; MgCl20,75 mM; HEPES 5 mM y el pH se ajustó a 7,4 con HCl.
Ensayo de selección de IN a tardío:
[0817] Para el ensayo de INa tardío, los canales de sodio se activan cada 10 segundos (0,1 Hz) mediante la despolarización de la célula de membrana a -20 mV durante 250 milisegundos (ms) desde un potencial de mantenimiento de -120 mV. En respuesta a un paso de voltaje de -20 mV, las corrientes típicas de sodio hNav 1,5 se activan rápidamente a un pico de corriente negativa y luego se inactivan casi por completo dentro de 3-4 ms.
[0818] Todos los compuestos se probaron para determinar su actividad en el bloqueo de la corriente de sodio tardía. Se generó INa tardío agregando 10 pM de teflutrina (piretroide) a la solución extracelular mientras se registran las corrientes de Na. Para confirmar el bloqueo de INa tardío observado utilizando el método de detección automatizado, se utilizó un segundo potenciador de INa tardío (ATX-II) y el método manual de fijación con parche. ATX-II y teflutrina ocupan distintos sitios de unión no superpuestos y modifican la función del canal de Na+ de manera diferente para aumentar INa tardío. Todos los compuestos probados hasta la fecha se han encontrado para inhibir el INa tardío mejorado causado por cualquiera de los potenciadores de INa. A los fines de la detección, el INa tardío se define como la corriente media entre 225 ms y 250 ms después de pasar a -20 mV para activar los canales de Na. Después de establecer toda la configuración de registro celular, se agrega activador INa tardío a cada pocillo 4 veces durante un período de 16-17 minutos para que el componente tardío de la corriente de Na alcance un valor estable. Luego se agregaron los compuestos (típicamente a 1 pM), en presencia de activador de INa tardío, con 3 adiciones en el transcurso de 7 u 8 minutos. Las mediciones se realizaron al final de la exposición a la adición del tercer compuesto y los valores se normalizaron al nivel actual cuando se eliminó todo el Na+ de la solución extracelular después de dos adiciones de 0Na-ECF. Los resultados se informan como porcentaje de bloqueo de INa tardío. Cuando se probó en el ensayo descrito anteriormente con Teflutrina 10 pM activando INa tardío, el Compuesto II-3 del Ejemplo 10 inhibió (o redujo) la corriente de sodio tardía en un 53% (ver la tabla 1 para datos adicionales del compuesto).
Ensayo de detección de IN a p ico:
[0819] Los compuestos también se evaluaron para determinar su efecto en varios otros ensayos, incluido su efecto sobre INa pico. Una buena separación entre las concentraciones del compuesto de prueba para reducir el INa tardío y pico es beneficiosa para permitir la separación del efecto deseado para reducir la disfunción eléctrica y mecánica inducida por el INa tardío del efecto no deseado para reducir el INa pico, lo que puede conducir a una desaceleración o bloqueo de conducción de excitación eléctrica en el corazón. Se contempla que los compuestos de Fórmula I eviten un bloqueo significativo del INa pico. Dado que el pico de INa en las células utilizadas en este documento puede ser muy grande, introduciendo artefactos en el registro, la concentración de Na+ en el baño se puede reducir a 20 mM y se puede agregar un catión no permanente para compensar el Na+ que se eliminó para mantener la osmolaridad y la fuerza iónica de la solución (ver detalles de la solución a continuación). El análisis del INa pico generalmente requiere corrección por reducción antes de determinar el % de bloqueo del pico de corriente por el compuesto probado.
[0820] Se desarrolló un ensayo de detección de INa pico separado para permitir la evaluación del efecto de los compuestos sobre el INa pico a frecuencias de estimulación bajas y altas con el fin de identificar compuestos que son altamente selectivos para el bloqueo del INa tardío pero que no bloquean el INa pico. Se usó una baja frecuencia de estimulación de 0,1 Hz para determinar el efecto del compuesto de prueba cuando el canal pasó la mayor parte del tiempo en estado de reposo (cerrado) y proporciona información sobre el Bloqueo Tónico (TB). Se usó una frecuencia de estimulación más alta (3Hz) para medir el bloqueo del canal cuando pasó más tiempo en los estados activados e inactivados y proporcionó una medida de bloqueo dependiente del uso (UDB). El bloqueo dependiente del uso se refiere a la acumulación de bloque con una mayor frecuencia de activación del canal. El bloqueo del INa de pico cardíaco por los compuestos de esta invención aumenta con un aumento en la frecuencia de estimulación de 0,1 a 1­ 5 Hz (frecuencias encontradas en el corazón normal o durante la taquicardia). Por lo tanto, se espera que la reducción del pico de INa por los compuestos de esta invención sea mayor a frecuencias cardíacas altas, como las que se producen durante las taquiarritmias, que a las frecuencias cardíacas normales. Como consecuencia, los compuestos de esta invención pueden reducir la sobrecarga de Na+ y Ca2+ debido al INa tardío y la actividad eléctrica anormal y la conducción eléctrica en el miocardio que es arrítmico, especialmente durante la isquemia.
[0821] El potencial de retención de -100 mV y la frecuencia de estimulación de 3 Hz se eligieron para que el compuesto de referencia tuviera un efecto pequeño pero detectable en condiciones experimentales, permitiendo la comparación directa de nuevos compuestos con la referencia. La solución extracelular para la detección de INa pico se compone de: NaCl 20 mM, N-metilo-D glucamina 120 mM, KCl 4 mM, CaCl2 1,8 mM, MgCl20,75 mM y HEPES 5 mM con pH ajustado a 7,4 usando HCl. La solución intracelular utilizada para el ensayo INa pico es la misma que se describe para el ensayo de INa tardío (ver arriba).
[0822] Para el ensayo de INa pico, los canales de Na+ se activaron despolarizando la membrana celular a 0 mV durante 20 ms desde un potencial de retención de -100 mV. Después de establecer toda la configuración de registro celular, se estimularon los canales para que se abrieran con estimulación de baja frecuencia (0,1 Hz) durante 7 minutos para que el registro pueda ser monitoreado y se pueda evaluar el grado en que el registro se ha estabilizado. Después de este período de estabilización, la frecuencia de estimulación se incrementó a 3 Hz durante 2 minutos y luego volvió a 0,1 Hz. Dado que la estimulación de 3 Hz causa una pequeña disminución en la corriente máxima incluso en ausencia de compuesto, este control interno se usó para cada célula, cuando no hay compuesto, para corregir los resultados de la estimulación de 3 Hz cuando el compuesto está presente. Después de la estimulación de 3 Hz en condiciones de control, se permite que la célula se recupere durante 200 segundos antes de agregar el compuesto. El compuesto de prueba probado a 1 o 3 pM (dependiendo del % de bloqueo de INa tardío a 1 pM) se agregó 3 veces a intervalos de 60 segundos, mientras se estimulaba la apertura de los canales a 0,1 Hz para controlar la progresión de la TB. Después de la adición del tercer compuesto, se impuso un período de espera de 320 segundos para permitir el equilibrio antes de que comience el segundo período de estimulación de 3 Hz. La TB se midió antes del segundo período de estimulación de 3 Hz. Tanto la TB como la UDB se analizaron incorporando la corrección de reducción para el INa pico y la UDB se calculó compensando el pequeño efecto dependiente del uso del protocolo de estimulación sobre el INa pico en ausencia de compuesto. El Compuesto II-3 del Ejemplo 10 mostró un pico de INa TB del 19% y UDB del 10%, ambos medidos a 1 pM. Esto demuestra la selectividad del Compuesto II-3 para bloquear el INa tardío en comparación con el INa pico y sugiere que el Compuesto II-3 debe mostrar efectos mínimos o nulos en la conducción a través del corazón (que es impulsada por el INa pico) en concentraciones que bloquean efectivamente el INa tardío (ver tabla 1 para más datos de compuestos).
Ensayo de detección de hERG:
[0823] Los compuestos también se probaron por su efecto para bloquear el canal hERG K+. Al menos una separación de 3-5 fold, preferiblemente separación de 10 fold, valores de CI50 para los compuestos para inhibir el INa tardío (más potente) y hERG (menos potente) indica que un compuesto es poco probable que cause prolongación de QT y/o efectos proarrítmicos a las concentraciones necesarias para reducir INa tardío.
[0824] Los compuestos se seleccionaron para evaluar su actividad en el bloqueo del canal de potasio hERG en AVIVA Biosciences (San Deigo, CA, EE.UU.). El canal hERG se expresa de forma heteróloga en una línea celular CHO (ovario de hámster chino). Las células se mantuvieron con procedimientos de cultivo de tejidos estándar y la expresión de canal estable se mantuvo con 500 pg/ml de G418 en el medio de cultivo. Las células se cosecharon para la prueba en el parche automático PatchXpress 7000A con Accumax (Innovative Cell Technologies, San Diego, CA) para aislar células individuales.
[0825] Las siguientes soluciones se usaron para registros electrofisiológicos. La solución externa contenía: CaCl22 mM; MgCl22 mM; KCl 4 mM; NaCl 150 mM; Glucosa 10 mM; HEPES 10 mM (pH 7,4 con NaOH 1 M; osmolaridad, -310 mOsm). La solución interna contenía: KCl 140 mM, MgCl2 10 mM, EGTA 6 mM, HEPES 5 mM, ATP 5 mM (pH ajustado a 7,25 con KOH; osmolaridad, -295 mOsm).
[0826] Los canales hERG se activaron cuando la tensión se escaló por primera vez a -50 mV durante 300 ms desde el potencial de retención de -80 mV y luego se escaló a 20 mV durante 5 segundos. A 20 mV, los canales se abren y luego se desactivan en gran medida, por lo que las corrientes son relativamente pequeñas. Al regresar a -50 mV desde 20 mV, las corrientes de hERG se vuelven mucho más transitorias a medida que la inactivación se elimina rápidamente y luego el canal se cierra. El primer paso a -50 mV durante 300 ms se utilizó como línea de base para medir la amplitud máxima durante el paso a -50 mV después de la activación del canal. La corriente máxima de la cola a -50 mV se midió tanto en condiciones de control como después de la adición del compuesto, sirviendo cada célula como su propio control.
[0827] Todos los compuestos se prepararon como stocks de DMSO 10 mM en viales de vidrio. Las soluciones de stock se mezclaron mediante agitación vigorosa y sonicación durante aproximadamente 2 minutos a temperatura ambiente. Para la prueba, los compuestos se diluyeron en viales de vidrio usando una etapa de dilución intermedia en DMSO puro y luego se diluyeron adicionalmente a concentraciones de trabajo en solución externa. Las diluciones se prepararon no más de 20 minutos antes de su uso.
[0828] Para los registros electrofisiológicos, después de lograr la configuración de célula completa, las células se monitorizaron durante 90 segundos para evaluar la estabilidad y se lavaron con solución externa durante 66 segundos. El protocolo de voltaje descrito anteriormente se aplicó a las células cada 12 segundos y durante todo el procedimiento. Solo las células con parámetros de registro estables y que cumplen con los criterios de salud especificados pudieron ingresar al procedimiento de adición de compuestos.
[0829] La solución externa que contenía DMSO al 0,1% (vehículo) se aplicó primero a las células para establecer la amplitud de control de la corriente máxima. Después de permitir que la corriente se estabilice durante 3 a 5 minutos, se aplicaron compuestos de prueba de 1 pM y luego 10 pM. Cada concentración de compuesto se añadió 4 veces y las células se mantuvieron en solución de prueba hasta que el efecto del compuesto alcanzó un estado estable o durante un máximo de 12 minutos. Después de la adición del compuesto de prueba, se agregó un control positivo (Cisaprida 1 pM) y debe bloquear >95% de la corriente para que el experimento se considere válido. El lavado en el compartimento de la solución externa se realizó hasta que la recuperación de la corriente alcanzó el estado estable. Los datos se analizaron usando el software DataXpress y su base de datos de servidor SQL asociada, Clampfit (Molecular Devices, Inc., Sunnyvale) y Origin 7 (Originlab Corp.). Cuando se probaron en el ensayo descrito anteriormente, el Compuesto II-3 del Ejemplo 10 inhibió (o redujo) la actividad del canal de potasio hERG en un 15,5% a 1 pM y un 24,5% a 10 pM (ver la tabla 2 para datos compuestos adicionales).
[0830] Los compuestos se probaron usando los métodos de ensayo descritos anteriormente. Los datos se obtienen probando los compuestos enumerados a una concentración de 1 pM en los ensayos de INa tardío y pico (y otras concentraciones según sea necesario) y a 1 pM y 10 pM para el ensayo del canal hERG.
Ensayo de estabilidad microsomal
[0831] El ensayo de estabilidad micorsomal generalmente se realiza de la siguiente manera.
[0832] Formato: 15 compuestos (y 1 control - verapamilo) en 3 especies diferentes en conjuntos duplicados.
Condiciones generales:
[0833] Sustrato: 3 uM
Concentración de proteína: 0,5 mg/ml (para microsomas de hígado de perro, rata y humano)
Cofactor : 1X NADPH-sistema de regeneración
Puntos de tiempo: 2, 12, 25, 45 y 65 minutos
Composición de la reacción (en cada pocillo de incubación):
[0834]
5 uL compuesto (solución madre de 150 uM, 25:75 DMSO: H2O) 25 uL solución NRS
6,25 uL 20 mg/mL microsomas hepáticos
213,75 uL 100 mM KPO4, pH 7,4__________________________ 250 uL volumen total
Programa TECAN: Microsomal_Estabilidad; Microsoma_S9_Estándar
Preparación de la muestra: se añaden 25 pl en cada punto de tiempo a la placa con solución de temple de 225 pl (MeOH al 50%, ACN al 25%, H2O al 25% y compuesto de prueba 50 nM). Después de agitar en vórtex las placas, centrifugar durante 30 minutos.
Números "ideales" para uso para la configuración:
[0835] Placa de compuesto: tomar 6 uL de stock de 10 mM en DMSO y diluir con 394 uL 25:75 DMSO:H2O para hacer una solución de stock de 150 uM. Use un plato alto y agregue 300 uL adicionales 25:75 DMSO: H2O a la tercera columna para el programa de fabricación estándar. Agitar bien antes de usar. Coloque este plato en "coolstack 1".
[0836] Llene la jarra de agua en la parte posterior de TECAN y luego encienda TECAN y los sistemas de enfriamiento asociados. Ejecute el programa de mantenimiento "Flush" y deje que el sistema se inicialice. Placa estándar: llene 1 cubeta con tampón y colóquela en la cubeta 3, 1 cubeta con 70% de MeoH y colóquela en la cubeta 2, 1 cubeta con temple y coloque en la cubeta 1. Etiquete una placa alta como "Estándares" y colóquela en la posición 1. Coloque la "placa compuesta" en la posición 2. Ejecute el programa "Microsoma_S9_Estándares".
[0837] Después de completar el programa estándar, etiquete 5 placas altas para cada uno de los 5 puntos de tiempo y colóquelos en las posiciones correctas en la encimera TECAN. Llene los 3 canales de "enfriamiento" al 90% con la solución de enfriamiento (ubicada en el refrigerador frente a TECAN) y colóquelo en las posiciones 1,2 y 3. Ejecute el programa "Microsomal_Estabilidad" a través de la porción de enfriamiento (pasos 1-52)
[0838] Mientras se ejecuta la parte de relleno del programa, prepare microsomas y cofactor.
[0839] Soluciones microsomales: tomar 400 gl de microsomas de 20 mg/ml y agregar a 13,680 gl de tampón KPO4 100 mM. Usando un canal de 8, agregue 650 uL de esta solución a las dos columnas designadas en una placa corta. El orden debe ser microsomas de perro en las columnas 1 y 2, microsomas de rata en las columnas 3 y 4 y microsomas humanos en las columnas 5 y 6. Mantener en hielo antes de usar. Coloque esta placa en la incubadora 1 sobre la encimera TECAN.
[0840] Solución de cofactor: mezcle 3000 uL de Solución A, 600 uL de Solución B y 2400 uL 100 mM de tampón KPO4 en un tubo de 15 ml/vial de vidrio de 10 ml y vierta la solución en el recipiente "Cofactor" y colóquelo en la posición 3.
[0841] Retire los canales de enfriamiento y coloque el canal del cofactor en la "posición 3". También llene otra cubeta con la mezcla de lavado MeOH:H2O 70:30 y colóquela en la "posición 2". Coloque la placa compuesta original en "coolstack 1". Coloque un bloque de ensayo Costar de 96 pocillos en el TeShake. Una vez que todo esté configurado correctamente, envíe las partes restantes del script Microsomal_Estabilidad (pasos 53-312).
[0842] Los resultados del ensayo sugieren que los compuestos probados mostraron actividad como moduladores de la corriente de sodio tardía, por ejemplo inhibiendo (o reduciendo) la corriente de sodio tardía. Los datos se muestran en la Tabla 1 a continuación para aquellos compuestos que inhiben el INa tardío en al menos un 15% a la concentración de 1 gM.
Tabla 1: Resultados del ensayo de INa tardío
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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[0843] Los resultados del ensayo mostrados en la Tabla anterior sugieren que los compuestos probados mostraron actividad como moduladores de la corriente de sodio tardía, por ejemplo inhibiendo (o reduciendo) corriente de sodio tardía.
[0844] En algunas realizaciones, los efectos de un compuesto de Fórmula I son específicos para la corriente de sodio tardía y muestran poca o ninguna actividad con respecto a uno o más canales iónicos. Por lo tanto, en algunas realizaciones, un compuesto que tiene una actividad de reducir la corriente de sodio tardía también exhibirá poca o ninguna actividad con respecto a la corriente de sodio pico. En realizaciones particulares, un compuesto que tiene una actividad de reducción de la corriente de sodio tardía también exhibirá poca o ninguna actividad con respecto al canal de potasio hERG.
Ensayo de canal de Ca2+ tipo L - Prueba Chan:
[0845] Los compuestos seleccionados se seleccionaron para detectar el bloqueo del canal de Ca2+ de tipo L cardíaco (hCav1,2, codificado por el gen CACNA1C humano y coexpresado con la subunidad beta 2, codificado por el gen CACNB2 humano y alfa2delta1, codificado por el gen CACNA2D1). El canal de Ca2+ se expresa de forma heteróloga en una línea celular CHO (ovario de hámster chino). Las células se mantienen siguiendo procedimientos estándar de cultivo de tejidos y la expresión de canal estable se mantiene con antibióticos de selección apropiados en el medio de cultivo. Las células se cosechan para la prueba en el parche automático PatchXpress (Modelo 7000A, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) lavándolas dos veces con solución salina equilibrada de Hank, tratando las células con tripsina y resuspendiendo las células en medio de cultivo (4-6 x106 células en 20 ml). Las células en suspensión se dejaron recuperar durante 10 minutos en un cultivo conjunto incubador de tejidos a 37°C en una atmósfera humidificada de 95% de aire, 5% de CO2.
[0846] Las siguientes soluciones se utilizan para registros electrofisiológicos. La solución externa contiene (mM): 137 NaCl, 4 KCl, 1,8 CaCl2 , 1 MgCl2 , 10 Glucosa, 10 HEPES (pH 7,4 con NaOH). La solución interna contiene (mM): 130 Cs Aspartato, 5 MgCl2, 10 EGTA, 4 ATP, 0,5 GTP, 10 He PeS, (pH ajustado a 7,2 con N-metilo-D-glucamina).
[0847] El vehículo se aplica a células ingenuas (n > 2, donde n = las células numéricas), durante un intervalo de exposición de 5-10 minutos. Cada intercambio de solución se realiza por cuadruplicado. Al final de cada experimento, se agrega una concentración saturante de nifedipina (10 pM) para bloquear la corriente de hCav1,2. La corriente de fuga se resta digitalmente del registro de corriente de membrana total.
[0848] Las soluciones madre del compuesto de prueba se preparan mediante la adición de dimetilsulfóxido (DMSO) y se almacenan congeladas. Cada compuesto de prueba DMSO stock se somete a sonicación (Modelo 2510/5510, Branson Ultrasonics, Danbury, CT), a temperatura ambiente durante al menos 20 minutos para facilitar la disolución. Las concentraciones del compuesto de prueba se preparan diariamente diluyendo soluciones madre en la solución salina fisiológica extracelular estándar (ver arriba). El porcentaje máximo de DMSO agregado con el compuesto es 0,1%. Todos los compuestos de prueba y las soluciones de control se colocan en una placa de compuesto de 96 pocillos con revestimiento de vidrio antes de cargar en PatchXpress.
[0849] Se aplican dos concentraciones (1, 10 pM) de cada compuesto de prueba a intervalos de cinco (5) minutos a través de puntas de micropipeta de polietileno desechables a células ingenuas (n > 2, donde n = el número de células/concentración). Cada concentración de compuesto de prueba se agrega a la célula por cuadruplicado. La duración total de la exposición a cada concentración de compuesto de prueba es de 5 minutos.
[0850] El bloqueo de inicio y estado estable de hCav1,2 (canales a1C/p2/a26^ se mide usando un patrón de voltaje de estímulo que consiste en un pulso de prueba de despolarización (duración, 200 ms; amplitud, 10 mV) a 10 s intervalos desde un potencial de retención de -80 mV. La corriente máxima se mide durante un paso a 10 mV.
Ejemplo 257
[0851] Los compuestos de esta invención que bloquean el INa tardío cardíaco también pueden mediar la UDB de otras isoformas de los canales de Na+, incluidas isoformas de canal principal de Na+ en fibras de dolor del sistema nervioso periférico, Nav 1,7 y 1,8. Los compuestos de esta invención que bloquean estos canales también pueden ser útiles para disminuir el dolor neuropático.
[0852] En realizaciones particulares, un compuesto exhibirá una alta selectividad para la actividad moduladora de corriente de sodio tardía en comparación con la actividad en uno o más canales iónicos adicionales. La selectividad de un compuesto puede determinarse determinando la reducción porcentual en la corriente de sodio tardía debida al compuesto, medida por el ensayo descrito anteriormente. La reducción del porcentaje en otra actividad del canal iónico, tal como el canal de potasio hERG, debido al compuesto se determina como se describe anteriormente. La selectividad se determina tomando la relación de (reducción porcentual en la corriente de sodio tardía) a (reducción porcentual en otra actividad del canal iónico). Los ensayos realizados para medir las actividades a este respecto deben realizarse como se describió anteriormente, con el compuesto a una concentración de 10 pM (o en el límite superior de solubilidad, si es menor). En realizaciones particulares, la selectividad de un compuesto de la divulgación será al menos 5:1, por ejemplo, al menos 6:1, al menos 7:1, al menos 8:1, al menos 9:1, al menos 10:1, al menos 12:1, al menos 15:1, al menos 20:1, o al menos 25:1, al comparar la reducción porcentual en la corriente de sodio tardía versus la reducción porcentual de una de la corriente de sodio pico, el canal de potasio hERG actual. Los datos de selectividad se pueden calcular en función de los valores proporcionados en los ejemplos anteriores.
[0853] La evidencia apoya un papel para el Nav 1,7 sensible a tetrodotoxina en la patogénesis del dolor. En este ensayo, utilizando la técnica de pinza de parche de células completas, los efectos de los compuestos de la invención en hNav 1,7 (subunidades hNav 1,7+ p1) pico de corriente de Na+ (INa) se prueban como se describió anteriormente (Rajamani et al., 2009). Las células se mantienen continuamente usando MEM (Gibco-Invitrogen, Carlsbad, CA) suplementado con 10% de suero fetal bovino inactivado por calor, 1% de penicilina-estreptomicina, 600 pg/ml de geneticina (Gibco-Invitrogen), 2 pg/ml de blastocidina (Calbiochem, NJ, EE.UU.), y se incuban a 37°C en una atmósfera de 5% de CO2 en el aire. Para el registro hNav1,7 INa, células HEK293 se superfusionaron con una solución extracelular que contiene (en mM): 140 NaCl, 3KCl, 10 HEPES, 10 glucosa, 1 MgCl2 , 1 CaCl2 , pH 7,4 (con NaOH). Las pipetas de parche se llenan con una solución interna que contiene (en mM): 140 CsF, 10 NaCl, 1 EGTA, 10 HEPES, pH 7,3 (con CsOH).
[0854] Las células enteras INa se registran como se describió previamente (Rajamani et al, 2009) usando un amplificador Axopatch 200B (Molecular Devices, Sunnyvale, EE.UU.). Las señales se filtran a 5 kHz y se muestrean a 20 kHz. Las pipetas de parche se forman con vidrio de borosilicato (World Precision Instruments, Sarasota, EE.UU.) con un extractor de micropipetas (Dagan Corporation, Minneapolis, EE.UU.). El potencial de compensación se pone a cero antes de que la pipeta se una a la célula y los voltajes no se corrigen para el potencial de unión líquida. En todas las grabaciones, se alcanzará el 75-80% de la compensación de resistencia en serie, lo que arrojará un error de voltaje máximo de ~ 5 mV y las corrientes de fuga se cancelarán por sustracción P/-4. El software pCLAMP 10,0 (Molecular Devices) se utilizará para generar protocolos de fijación de voltaje y adquirir datos. Mantenga las células con un potencial de membrana de -100 o -120 mV y dialícelas con una solución de pipeta durante 5-7 minutos antes de que se registre la corriente, para evitar cambios dependientes del tiempo en la activación del canal de Na+ dentro de los primeros minutos después de la ruptura del parche. En todos los experimentos, la temperatura de las soluciones experimentales se mantendrá a 20 1°C utilizando un controlador de temperatura bipolar CL-100 (Warner Instruments, Hamden, EE.UU.).
[0855] Analice datos utilizando el software Clampfit y Microcal Origin (MicroCal, Northampton, EE.UU.).
Ejemplo 258
Material y métodos
Expresión d e l A D N c de N av1 ,1 hum ano
[0856] Todos los experimentos con NaV 1,1 humano se llevan a cabo como se describe (Kahlig, 2008). Brevemente, la expresión de hNav1,1 se logra mediante transfección transitoria usando el reactivo Qiagen Superfect (se transfecta 5,5 gg de ADN a una relación de masa plasmídica de 10:1:1 para a1 :p1 :p2). Los ADNc p1 y p2 humanos se clonan en plásmidos que contienen los genes marcadores DsRed (DsRed-IRES2-hp1) o eGFP (eGFP-IRES2-hp2) que flanquean un sitio de entrada de ribosoma interno (IRES).
E lectrofis iología
[0857] Los registros de fijación de voltaje de células completas se utilizan para medir las propiedades biofísicas de los canales WT y mutantes de Nav 1,1, como se describió anteriormente (Kahlig, 2008). Para registrar hNav1,1 iNa, las células HEK293 se superfunden con una solución que contiene (en mM): 145 NaCl, 4 KCl, 1,8 CaCl2 , 1 MgCl2 , 10 dextrosa, 10 HEPES, con un pH de 7,35 y osmolaridad de 310 mOsmol/kg. La solución de pipeta contiene (en mM): 110 CsF, 10 NaF, 20 CsCl, 2 EGTA, 10 HEPES, con un pH de 7,35 con una osmolaridad de 300 mOsmol/kg. Se permite que las células se estabilicen durante 10 minutos después del establecimiento de la configuración de la célula completa antes de medir la corriente. La resistencia en serie se compensa en un 90% para garantizar que el potencial de comando se alcance en microsegundos con un error de voltaje <2 mV. Las corrientes de fuga se restan usando un procedimiento P/4 en línea y todas las corrientes se filtran en Bessel de paso bajo a 5 kHz y se digitalizan a 50 kHz.
[0858] Para estudios dependientes del uso, las células se estimulan con trenes de pulso despolarizante (-10 mV, 5 ms, 300 pulsos, 10 y 25Hz) a partir de un potencial de retención de -120 mV. Las corrientes se normalizan a la corriente máxima registrada en respuesta al primer pulso en cada tren de frecuencia. Para los estudios de bloque tónico, las corrientes máximas y persistentes se evalúan en respuesta a una despolarización de 200 ms a -10 mV (0,2 Hz) después de la sustracción digital de las corrientes registradas en presencia y ausencia de tetrodotoxina 0,5 gM (TTX). La corriente persistente se calcula durante los últimos 10 ms del paso de 200 ms. El análisis de datos se realiza utilizando el software Clampfit 9,2 (Axon Instruments, Union City, Ca , EE.UU.), Excel 2002 (Microsoft, Seattle, WA, EE.UU.) y OriginPro 7,0 (OriginLab, Northampton, MA, EE.UU.). Los resultados se presentan como media SEM.
Farmacología in vitro
[0859] Una solución madre de compuesto 10 mM de Fórmula I se prepara en HCl 0,1 M o DMSO. Se prepara una nueva dilución del compuesto de Fórmula I en la solución de baño cada día experimental y el pH se reajusta a 7,35 según sea necesario. La concentración final de DMSO se mantuvo al 0,1% en todas las soluciones. La aplicación directa de la solución de perfusión a la célula sujeta se logra utilizando el sistema Perfusion Pencil (Automate, Berkeley, CA). La perfusión celular directa es impulsada por la gravedad a una velocidad de flujo de 350 gL/min utilizando una punta de 250 micras. Este sistema secuestra la célula sujetada dentro de una corriente de perfusión y permite el intercambio completo de la solución en 1 segundo. La célula sujeta se perfunde continuamente comenzando inmediatamente después de establecer la configuración de célula completa. Las corrientes de control se miden durante la perfusión de la solución de control. En su caso, las curvas de inhibición de la concentración se ajustan a la ecuación de Hill: I/Imax = 1/[1+10A(logCI5ü-I)*k], donde CI50 es la concentración que produce la mitad de la inhibición y k es el factor de pendiente de Hill.
[0860] Las soluciones que contienen los compuestos de la descripción se perfunden durante tres minutos antes de los registros actuales para permitir el bloqueo del fármaco de equilibrio (tónico). El bloqueo tónico de la corriente máxima se mide a partir de esta condición de estado estacionario. El bloque de corriente de pico dependiente del uso se mide durante el número de pulso 300 del tren de pulsos (-10 mV, 5 ms, 300 pulsos, 10Hz) desde un potencial de retención de -120 mV. Se promedian dos estimulaciones secuenciales del tren de pulsos para obtener trazas de corriente promedio para cada condición de registro.
Farmacología in vivo
[0861] Ratas Sprague Dawley macho canuladas de vena yugular (250 - 350 g, Charles River Laboratories, Hollister, CA) se utilizan para estudiar la penetración en el cerebro de los compuestos de la descripción in vivo. El uso de animales está aprobado por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales, Gilead Sciences. Tres ratas por grupo se infunden por vía intravenosa con el compuesto de la divulgación en solución salina a 85,5 pg/kg/min. Después de 1,2,5 o 5 h, los animales se sacrifican para la recolección de plasma y cerebro, y las concentraciones del compuesto de la descripción se miden por cromatografía líquida junto con espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). El tejido cerebral se homogeneiza en 1% de HCLN acidificado con fluoruro de sodio al 5% (el homogeneizado final se diluye 3 veces). Las muestras de homogeneizado de plasma y cerebro (50 ml) se precipitan junto con D3-Fórmula I deuterada como patrón interno, se agitan en vórtex y se centrifugan. El sobrenadante (50 ml) se transfiere y diluye con agua (450 ml) antes de la inyección (10 ml). La cromatografía líquida de alto rendimiento se realizó usando un cromatógrafo líquido Shimadzu LC-10AD y una columna Luna C18 (2), 3 pM, 20 x 2,0 mm con una fase móvil que consiste en agua que contiene 0,1% de ácido fórmico (solución A) y acetonitrilo (solución B) que se lleva a cabo en condiciones isocráticas (75% de solución A, 25% de solución B; caudal 0,300 ml/min). Los análisis espectrométricos de masas se realizan utilizando un espectrómetro de masas API3000 (Applied Biosystems, Foster City, CA) que funciona en modo de iones positivos con transición MRM 428,1 > 98. Las relaciones cerebro-plasma se calculan para cada muestra como ng compuesto/g cerebro dividido por ng compuesto/ml de plasma.
Resultados
[0862] Usando los métodos anteriores se puede demostrar que el compuesto de la descripción tiene la capacidad de inhibir WT-Nav 1,1 y un panel de canales mutantes de Nav 1,1 asociados con los síndromes de epilepsia y migraña GEFS+, SMEI y FHM3, lo que sugiere la capacidad de los compuestos de la divulgación para bloquear preferentemente la corriente persistente aumentada anormal transportada por estos canales mutantes. La capacidad de los compuestos de la divulgación para cruzar la barrera hematoencefálica también se puede establecer usando los métodos anteriores.
Ejemplo 259
M ateria l y m étodos
Expresión d e l A D N c de N avl,2 hum ano
[0863] El ADNc de tipo silvestre (WT) transfectado de forma estable en células de ovario de hámster chino (CHO) se usa para registrar iNa. A menos que se indique lo contrario, todos los reactivos se compran en Sigma-Aldrich (St Louis, MO, EE.UU.).
E lectrofis iología
[0864] Los registros de abrazadera de voltaje de célula completa se utilizan para medir las propiedades biofísicas de WT. Brevemente, la solución de pipeta consiste en (en mM) 110 CsF, 10 NaF, 20 CsCl, 2 Eg TA, 10 HEPES, con un pH de 7,35 y una osmolaridad de 300 mOsmol/kg. La solución de baño (control) contiene (mM): 145 NaCl, 4 KCl, 1,8 CaCl2 , 1 MgCl2 , 10 dextrosa, 10 HEPES, con un pH de 7,35 y una osmolaridad de 310 mOsmol/kg. Se permite que las células se estabilicen durante 10 minutos después del establecimiento de la configuración de la célula completa antes de medir la corriente. La resistencia en serie se compensa en un 90% para garantizar que el potencial de comando se alcance en microsegundos con un error de voltaje <2 mV. Las corrientes de fuga se restan usando un procedimiento P/4 en línea y todas las corrientes se filtran en Bessel de paso bajo a 5 kHz y se digitalizan a 50 kHz.
[0865] Para mayor claridad, las corrientes de rampa representativas son filtros de paso bajo fuera de línea a 50 Hz. Se utilizan protocolos específicos de fijación de voltaje que evalúan la activación del canal, la inactivación rápida y la disponibilidad durante la estimulación repetitiva. Los resultados se presentan como media SEM
[0866] El bloqueo tónico de la corriente máxima se mide usando un paso a -10 mV (20 ms) desde un potencial de mantenimiento de -120 mV (0,2 Hz). El bloque de corriente de pico dependiente del uso se mide durante el número de pulso 300 de un tren de impulsos (-10 mV, 5 ms, 300 impulsos, 10Hz o 25Hz) desde un potencial de retención de -120 mV. Se promedian dos estimulaciones secuenciales del tren de pulsos para obtener trazas de corriente promedio para cada condición de registro, que luego se utilizan para la resta y el análisis fuera de línea.
[0867] Para estudios dependientes del uso, las células se estimulan con trenes de pulso despolarizante (-10 mV, 5 ms, 300 pulsos, 10 y 25 Hz) a partir de un potencial de retención de -120 mV. Las corrientes se normalizan a la corriente máxima registrada en respuesta al primer pulso en cada tren de frecuencia. Para los estudios de bloque tónico, la corriente máxima se evalúa en respuesta a una despolarización de 20 ms a -10 mV (0,2 Hz). El análisis de datos se realiza utilizando el software Clampfit 9,2 (Axon Instruments, Union City, CA, EE.UU.), Excel 2002 (Microsoft, Seattle, WA, EE.UU.) y OriginPro 7,0 (OriginLab, Northampton, MA, EE.UU.). Los resultados se presentan como media + SEM.
Farm acología in vitro
[0868] Se prepara una solución madre de compuesto 10 mM de Fórmula I en HCl 0,1 M o DMSO. Se prepara una nueva dilución del compuesto de Fórmula I en la solución de baño cada día experimental y el pH se reajusta a 7,35 según sea necesario. La concentración final de DMSO se mantuvo al 0,1% en todas las soluciones. La aplicación directa de la solución de perfusión a la célula sujeta se logra utilizando el sistema Perfusion Pencil (Automate, Berkeley, CA). La perfusión celular directa es impulsada por la gravedad a una velocidad de flujo de 350 pL/min utilizando una punta de 250 micras. Este sistema secuestra la célula sujetada dentro de una corriente de perfusión y permite el intercambio completo de la solución en 1 segundo. La célula sujeta se perfunde continuamente comenzando inmediatamente después de establecer la configuración de célula completa. Las corrientes de control se miden durante la perfusión de la solución de control.
[0869] Las soluciones se perfunden durante tres minutos antes de los registros actuales para permitir el bloqueo del fármaco de equilibrio (tónico). El bloqueo tónico de las corrientes máximas se mide a partir de esta condición de estado estacionario. Se promedian tres trazos de corriente secuenciales para obtener una corriente media para cada registro. Las trazas actuales medias se utilizan para el análisis fuera de línea. El bloque de corriente de pico dependiente del uso se mide durante el número de pulso 300 del tren de pulsos (-10 mV, 5 ms, 300 pulsos, 10Hz) desde un potencial de retención de -120 mV. Se promedian dos estimulaciones secuenciales del tren de pulsos para obtener trazas de corriente promedio para cada condición de grabación, que luego se utilizan para la resta y el análisis fuera de línea. En su caso, las curvas de inhibición de la concentración se ajustan a la ecuación de Hill: I/I max = 1/[1+10A(logCl5ül)*k], donde CI50 es la concentración que produce la mitad de la inhibición y k es el factor de pendiente Hill.
R esultados
[0870] Usando el ensayo anterior se puede demostrar que los compuestos de la descripción tienen la capacidad de inhibir WT-Nav 1,2 demostrando la capacidad de los compuestos de la divulgación para bloquear preferentemente una corriente persistente aumentada anormal transportada por este canal.
Tabla 2
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(Continuación)
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Ejemplo 260
Elevación d e l segm ento S T inducida p o r isquem ia en conejos anestesiados
[0871] Este estudio se realizó para determinar los efectos antiisquémicos de los compuestos de la presente invención en un modelo de conejo in vivo.
Métodos
[0872] Se adquirieron conejos hembra de Nueva Zelanda (3,0-4,0 kg) de Western Oregon Rabbitry. Los animales fueron alojados en un ciclo de luz y oscuridad de 12 horas y recibieron comida estándar de laboratorio y agua. Todos los experimentos se realizaron de acuerdo con la Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio publicada por el National Research Council y con el protocolo experimental aprobado por el Comité Institucional de Cuidado Animal de Gilead Sciences, Inc.
[0873] Los conejos fueron anestesiados con ketamina (35 mg/kg) e inyección intramuscular de xilazina (5 mg/kg) (im). Se realizó una traqueotomía y la tráquea se intubó con un tubo endotraqueal. El animal fue ventilado con aire ambiente suplementado con oxígeno usando un ventilador de control de presión para animales (Kent Scientific Corp., Torrington, CT) a una frecuencia respiratoria de 40 golpes/min y una presión de inspiración máxima de 10 mmH2O, que se ajustó para mantener gases en sangre y pH dentro del rango fisiológico (analizador clínico iSTAT, Heska Corp.; Waukesha, WI). La arteria femoral izquierda se canuló para la medición de la presión arterial (PA). También se extrajeron muestras de sangre de la arteria femoral. La vena yugular externa derecha se canuló para la administración de drogas/vehículos. Se insertaron electrodos de aguja por vía subcutánea en las extremidades para registrar el electrocardiograma de superficie (ECG). El corazón se expone a través de una incisión en el 4° espacio intercostal (4° y/o 5° costillas fueron cortadas para una visión clara quirúrgica). Se abrió el pecho y se formó una cuna pericárdica utilizando 4 retractores. Se colocó un oclusor de la arteria coronaria, compuesto por una caja hecha de tubos de PE-10 de 5 cm con una sutura de polipropileno Prolene 6-0 en ella, sin apretar alrededor de la arteria descendente anterior izquierda (LAD) en su origen. Se colocaron dos electrodos unipolares, hechos con alambre de plata recubierto de teflón unido a un pequeño parche de papel de filtro, se unieron en la superficie de las regiones isquémica y normal del ventrículo izquierdo para registrar el electrocardiograma epicárdico. Se colocaron electrodos de referencia en la incisión abierta del cuello. La temperatura corporal del animal se controló mediante un termómetro rectal y se mantuvo a 37-40°C ajustando la temperatura de la superficie de la mesa quirúrgica. La isquemia regional (15 minutos) se indujo ligando la lA d seguida de 15 minutos de reperfusión causada por la liberación de la ligadura. El corazón se extirpó al final del experimento y la LAD se volvió a ligar. El área isquémica se visualizó perfundiendo el corazón con azul de Evans al 1% en solución salina y se calculó como un porcentaje del peso ventricular total. Los conejos con área isquémica menor al 10% o mayor al 25% fueron excluidos del análisis. Los animales fueron asignados aleatoriamente a los grupos de vehículos y compuestos de prueba. Los compuestos de ensayo se disolvieron en 5% de NMP, 30% de PG, 45% de PEG 400 y 20% de agua ionizada (dH2O). El compuesto de prueba se administró como un bolo iv a 0,1,0,2 y 0,4 mg/kg. Después de 30 minutos de dosificación, el corazón fue sometido a 15 minutos de isquemia seguido de 15 minutos de reperfusión.
R esultados
[0874] El compuesto del Ejemplo II-14 evitó de forma dependiente de la dosis la elevación del ST inducida por isquemia. El área bajo la curva (AUC) para la altura del segmento ST se redujo (frente al control) en un 19% y un 75% a una concentración plasmática de 0,3 y 0,7 pM del compuesto del Ejemplo II-14. A los niveles de concentración plasmática estudiados, el compuesto del Ejemplo II-14 no tuvo un efecto significativo sobre la presión arterial (PA), la frecuencia cardíaca (FC) y los intervalos de ECG antes de la isquemia. Los datos sugieren que el compuesto del Ejemplo II-14 previene la disfunción eléctrica del miocardio inducida por isquemia de una manera dependiente de la dosis.
Ejemplo 261
Corazón de conejo (RHEART) MAPD 90 ATX
M ateriales y m étodos
[0875] En este estudio se usaron conejos hembras blancas de Nueva Zelanda con un peso de 2,5-3,5 kg. El uso de animales fue aprobado por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de Gilead Sciences, Palo Alto. Cada conejo se sedó usando una administración intramuscular de una mezcla de 6 mg/kg de xilacina y 40 mg/kg de ketamina, y luego se anestesió mediante la administración intravenosa de 15 mg/kg de ketamina 4 mg/kg de xilacina en 1,5 ml de solución salina a través de la vena marginal del oído. Después de completar la anestesia, el tórax se abrió rápidamente. El corazón se extirpó y se colocó en una solución modificada de Krebs-Henseleit (KH) a temperatura ambiente. La solución de k H contenía (en mmol/L): NaCl 118, KCl 2,8, KH2PO4 1,2, CaCl22,5, MgSÜ4 0,5, piruvato 2,0, glucosa 5,5, Na2 EDTA 0,57 y NaHCO325. La solución fue continuamente gasificada con 95% de O2 y 5% de CO2 , calentado a 36-36,5°C y ajustado a pH 7,4. La aorta se cateterizó rápidamente y el corazón se perfundió mediante el método de Langendorff con solución de KH a una velocidad de 20 ml/min, utilizando una bomba de rodillos (Gilson Minipuls3).
[0876] La presión de perfusión coronaria se midió con un transductor de presión Biopac MP 150 desde un puerto lateral del catéter aórtico y se registró continuamente. Para facilitar la salida de líquido de la cámara del ventrículo izquierdo (LV), las valvas de la válvula mitral se recortaron con unas tijeras finas con mango de resorte. La pared auricular derecha se retiró parcialmente para permitir el acceso al tabique ventricular derecho.
[0877] El bloqueo AV completo fue inducido por termoablación del área nodal AV. La frecuencia ventricular espontánea (es decir, el ritmo de escape ventricular) fue de unos pocos latidos por minuto después de una ablación ganglionar AV exitosa. Se colocó un electrodo bipolar recubierto de teflón en el tabique ventricular derecho para estimular el corazón. Se administraron estímulos eléctricos de 3 ms de ancho y una amplitud de umbral de 3 fold al electrodo de estimulación a una frecuencia de 1 Hz a lo largo de un experimento utilizando un estimulador Grass S48. Después del inicio de la estimulación ventricular, se permitió un retraso de 30-40 minutos para que el ritmo cardíaco y la presión de perfusión alcanzaran un estado estable, una condición experimental esencial para registrar un potencial de acción monofásica (MAP) de buena calidad.
Ensayo
[0878] La duración total del protocolo experimental se limitó a 2,5 h, el tiempo durante el cual la preparación mostró una buena estabilidad. En los experimentos en los que se obtuvieron datos de concentración-respuesta del compuesto, el compuesto se administró en concentraciones crecientes secuencialmente sin período de lavado entre concentraciones.
[0879] Las respuestas se registraron después de que el efecto de un fármaco de prueba dado (o concentración de fármaco) hubiera alcanzado un estado estacionario. Las señales continuas de MAP ventricular izquierdo y pseudoelectrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones se registraron utilizando electrodos de Harvard Apparatus, Inc. Se colocó un electrodo MAP en la pared libre epicárdica ventricular izquierda por debajo del nivel de las válvulas auricularventriculares para registrar las señales MAP de la base del ventrículo izquierdo del corazón. Las señales de los electrodos se amplificaron y se mostraron en un osciloscopio para la monitorización visual durante todo el experimento. La duración del PAM (desde el inicio de la despolarización hasta el 100% de repolarización) se midió utilizando un calibrador en pantalla durante cada período de infusión del fármaco, para garantizar que cada respuesta a la droga había alcanzado un estado estable antes de que se cambiara la concentración de la droga. Las señales electrónicas se guardaron en el disco duro de una computadora para su posterior análisis. El pseudo-ECG de 12 derivaciones se generó utilizando un aparato de ECG de corazón aislado (Harvard Apparatus) conectado al sistema amplificador Biopac. Las señales MAP, ECG y presión de perfusión coronaria se amplificaron, filtraron y digitalizaron adecuadamente en tiempo real usando un procesador de señal Biopac MP 150 y se mostraron en una pantalla de computadora. Todas las señales se guardaron en el disco duro de una computadora para su posterior análisis. Los perfiles MAP originales se transfirieron al programa de software Spike-II (Cambridge Electronic Design) para medir la duración del MAP en el nivel en donde se completa en un 90% (MAPD90) la repolarización.
Análisis de datos
[0880] Los datos se trazaron y analizaron usando Prism versión 5 (Graph Pad Software, San Diego, CA) y se expresaron como media SEM. La importancia de las diferencias de las mediciones antes y después de las intervenciones en el mismo corazón se determinó mediante análisis de varianza unidireccional de medida repetida (ANOVA) seguido de la prueba de Student-Newman-Kaul. Cuando se obtuvieron los valores de tratamiento de diferentes grupos de corazones que estaban estimulados eléctricamente a 1 Hz, se usó ANOVA de dos vías con medidas repetidas. Se usó una prueba t de Student pareada o no pareada para determinar la diferencia estadística entre los valores de dos medias obtenidas de los mismos o diferentes experimentos, respectivamente (ver resultados en la Tabla 2).

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en terapia.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en el tratamiento de una enfermedad que se puede aliviar mediante el tratamiento con un agente capaz de reducir la corriente de sodio tardía.
8. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la enfermedad es una enfermedad cardiovascular.
9. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la enfermedad se selecciona de una o más de las arritmias auriculares, arritmias ventriculares, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca diastólica, insuficiencia cardíaca sistólica, insuficiencia cardíaca aguda, angina estable, angina inestable, angina inducida por ejercicio, cardiopatía congestiva, isquemia, isquemia recurrente, lesión por reperfusión, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, enfermedad arterial periférica, hipertensión pulmonar y claudicación intermitente.
10. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la enfermedad es diabetes o neuropatía periférica diabética.
11. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la enfermedad produce uno o más dolores neuropáticos, epilepsia, convulsiones o parálisis.
12. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, un agente farmacéutico activo adicional y uno o más vehículos.
13. La composición de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el agente activo adicional se selecciona del grupo que consiste en antianginosos, agentes de insuficiencia cardíaca, agentes antitrombóticos, agentes antiarrítmicos, agentes antihipertensivos, agentes hipolipemiantes, broncodilatador, corticosteroide, suplemento de electrolitos, insulina, sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de alfa-glucosidasa, miméticos de incretina, inhibidores de la bomba de protones, bloqueadores H2, prostaglandinas, sucralfato, antiácidos, antibióticos p-lactámicos, tetraciclinas, antibióticos macrólidos, aminoglucósidos, quinolonas, péptidos cíclicos, lincosamidas, sulfatos, lincosamidas, sulfatos, lincosamidas, sulfatos, lincosamidas, sulfatos, antibióticos morfinomiméticos, AINE, inhibidores de la COX-2, benzodiacepinas, enzodiacepinas, barbitúricos, glutetimida, hidrato de cloral, meprobamato, sertralina, escitalopram, fluoxetina, venlafaxina, citalopram, paroxetina, trazodona, amitriptilina y bupriptilina.
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