JPWO2009101917A1 - ビシクロアミン誘導体 - Google Patents
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Abstract
式(I)で示される化合物又はその医薬上許容される塩は、優れたナトリウムチャネル阻害作用を有し、各種神経痛、神経障害、てんかん、不眠及び早漏等の治療薬並びに鎮痛薬として有用である。[式中、Qはエチレン等を意味し、R1、R2及びR3は水素等を意味し、X1はC1−6アルキレン等を意味し、X2はC1−6アルキレン等を意味し、A1は5−6員複素環基等を意味し、A2はC6−14アリール等を意味する。]
Description
本発明は、ナトリウムチャネル阻害作用を有するビシクロアミン誘導体に関し、特に、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン若しくは9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン誘導体又はその医薬上許容される塩に関する。
ナトリウムチャネル阻害作用を有する化合物は、各種神経痛(例えば帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経痛、HIV性神経痛等)等の治療において有用であることが知られている。
ナトリウムチャネル阻害活性を有する化合物として、Lidocaine、Carbamazepine、Mexiletine、Amitriptyline等の化合物をあげることができるが、それぞれ既に各種神経痛治療薬として使用されている。例えば、Lidocaineは帯状疱疹後神経痛の治療に用いられており、Carbamazepineは三叉神経痛の治療に用いられている。
また、Mexiletine、Lidocaineが鎮痛薬として有効であることについても、いくつか報告されている(例えば、非特許文献1−3参照)。
各種神経痛以外の疾患では、ナトリウムチャネル阻害活性を有する化合物に関して以下のような薬理活性、治療効果について報告がある。
(i)ナトリウムチャネル阻害活性を有する化合物は、てんかんの治療に使用されている(非特許文献4)。
(ii)抗痙攣薬として使われているCarbamazepineが、そううつ病の治療に有効であることが報告されている(非特許文献5)。
(iii)多発性硬化症の様々な症状にLidocaineやMexiletineが有効であることが報告されている(非特許文献6)。
(iv)早漏治療にLidocaineが有効であることが報告されている(非特許文献7)。
(v)抗痙攣薬として使われているCarbamazepineやOxocarbazepineの傾眠作用が報告されており(非特許文献8及び9)、ナトリウムチャネル阻害剤を不眠治療に使用できる可能性がある。
(vi)動物実験において、各種神経障害モデルにおけるナトリウムチャネル阻害剤の作用が報告されており、脳血管障害、頭部外傷や脊髄損傷時の神経障害に対する保護作用が示唆されている(非特許文献10)。
(vii)ナトリウムチャネル阻害剤のパーキンソン病モデル動物に対する有効性に関して学会報告がされている(非特許文献11)。
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また、Mexiletine、Lidocaineが鎮痛薬として有効であることについても、いくつか報告されている(例えば、非特許文献1−3参照)。
各種神経痛以外の疾患では、ナトリウムチャネル阻害活性を有する化合物に関して以下のような薬理活性、治療効果について報告がある。
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(iii)多発性硬化症の様々な症状にLidocaineやMexiletineが有効であることが報告されている(非特許文献6)。
(iv)早漏治療にLidocaineが有効であることが報告されている(非特許文献7)。
(v)抗痙攣薬として使われているCarbamazepineやOxocarbazepineの傾眠作用が報告されており(非特許文献8及び9)、ナトリウムチャネル阻害剤を不眠治療に使用できる可能性がある。
(vi)動物実験において、各種神経障害モデルにおけるナトリウムチャネル阻害剤の作用が報告されており、脳血管障害、頭部外傷や脊髄損傷時の神経障害に対する保護作用が示唆されている(非特許文献10)。
(vii)ナトリウムチャネル阻害剤のパーキンソン病モデル動物に対する有効性に関して学会報告がされている(非特許文献11)。
このようにナトリウムチャネル阻害剤は上記の疾患治療剤として有効であるが、ナトリウムチャネルは筋肉や心臓など非神経組織にも存在するため、全身投与による副作用が発現し、問題となる。
分子生物学の進歩に伴い、電位依存性のナトリウムチャネルにはポアを形成するαサブユニットの違う10種類のナトリウムチャネルのサブタイプが知られている。サブタイプの中で、Nav1.8は神経の知覚に関与する後根神経節の小径細胞(C繊維)に局在するテトロドトキシン(TTX)抵抗性ナトリウムチャネルであり、sensory neuron specific sodium channel(知覚神経特異的ナトリウムチャネル、SNS)、SCN10A又はPN3とも呼ばれる(非特許文献12及び13)。Nav1.8のノックアウトマウスが機械的な刺激に対して侵害受容閾値が上昇していること(非特許文献14)や、神経因性疼痛あるいは炎症性疼痛モデルにおいて、Nav1.8に対するアンチセンスDNAの投与により、知覚過敏及び知覚異常が減弱されることが報告されている。従って、Nav1.8阻害剤は、C繊維が関与する痛み、しびれ感、灼熱感、鈍痛等を伴う神経因性疼痛や侵害受容性疼痛などの疾患に対して鎮痛効果を示す薬剤になり得ると考えられる。さらに、Nav1.8が非神経組織や中枢神経に発現しないことから、Nav1.8を選択的に阻害する薬剤は、非神経組織や中枢神経由来の副作用がない薬剤になり得ると考えられる。
分子生物学の進歩に伴い、電位依存性のナトリウムチャネルにはポアを形成するαサブユニットの違う10種類のナトリウムチャネルのサブタイプが知られている。サブタイプの中で、Nav1.8は神経の知覚に関与する後根神経節の小径細胞(C繊維)に局在するテトロドトキシン(TTX)抵抗性ナトリウムチャネルであり、sensory neuron specific sodium channel(知覚神経特異的ナトリウムチャネル、SNS)、SCN10A又はPN3とも呼ばれる(非特許文献12及び13)。Nav1.8のノックアウトマウスが機械的な刺激に対して侵害受容閾値が上昇していること(非特許文献14)や、神経因性疼痛あるいは炎症性疼痛モデルにおいて、Nav1.8に対するアンチセンスDNAの投与により、知覚過敏及び知覚異常が減弱されることが報告されている。従って、Nav1.8阻害剤は、C繊維が関与する痛み、しびれ感、灼熱感、鈍痛等を伴う神経因性疼痛や侵害受容性疼痛などの疾患に対して鎮痛効果を示す薬剤になり得ると考えられる。さらに、Nav1.8が非神経組織や中枢神経に発現しないことから、Nav1.8を選択的に阻害する薬剤は、非神経組織や中枢神経由来の副作用がない薬剤になり得ると考えられる。
ナトリウムチャネル阻害作用を有する低分子化合物に関して、Nav1.8阻害剤として本発明の化合物と構造の異なる化合物が報告されている(例えば、特許文献2−10参照)。
一方、本発明の化合物と構造が類似した化合物として、以下の3−アザビシクロ[3.3.1]ノナン誘導体が報告されている(特許文献1、実施例129)。
この化合物はラット培養海馬を用いたナトリウムチャネルに対して阻害活性を有するものの、自発神経発火抑制作用が十分でないことが開示されている。また、この特許文献には3−アザビシクロ[3.3.1]ノナン誘導体以外のビシクロアミン化合物の開示がない。さらに、ナトリウムチャネル阻害作用を有する8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン誘導体及び9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン誘導体は未だ知られていない。
一方、本発明の化合物と構造が類似した化合物として、以下の3−アザビシクロ[3.3.1]ノナン誘導体が報告されている(特許文献1、実施例129)。
上記の如く、優れたナトリウムチャネル阻害作用を示し、かつ、医薬として薬理活性を満足させ、さらに臨床で有効に作用する薬剤が求められている。すなわち、本発明の目的は、そのような優れたナトリウムチャネル阻害化合物を探索し、見出すことにある。
本発明者らは、上記事情に鑑みて、鋭意検討を重ね、精力的に研究を行った結果、優れたナトリウムチャネル阻害作用及び安全性を有する新規なビシクロアミン化合物を見出した。
すなわち本発明は、以下の[1]〜[21]を提供する。
[1] 式(I):
[式中、
Qはエチレン又はトリメチレンであり、
R1、R2及びR3は各々独立して水素、ハロゲン若しくはヒドロキシ又はそれぞれA群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル若しくはC1−6アルコキシであり、
X1はシクロプロパン−1、2−ジメチレン又はそれぞれB群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキレン若しくはC2−6アルケニレンであり、
X2はそれぞれC群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキレン、C1−6アルキレンオキシ、オキシC1−6アルキレン、C1−6アルキレンチオ、チオC1−6アルキレン、C1−6アルキレンオキシC1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、オキシカルボニル、カルボニルオキシ、C1−6アルキレンアミノ、アミノC1−6アルキレン、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、C1−6アルキレンアミノカルボニル、カルボニルアミノC1−6アルキレン、オキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ又はウレイレンであり、
A1はそれぞれD群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、5−6員複素環基又は8−11員縮合複素環基であり、
A2はそれぞれE群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5−6員芳香族複素環基又は9−11員ベンゾ縮合複素環基であり、
A群はハロゲン、ヒドロキシ及びC1−6アルコキシからなり、
B群はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシイミノ及びC1−6アルコキシイミノからなり、
C群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、オキソ及びC1−6アルキルからなり、
D群はハロゲン、ヒドロキシ及び1又は2のC1−6アルキルを有していてもよいアミノ並びにそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C6−10アリール、C7−11アラルキル及び5−6員芳香族複素環基からなり、
D1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなり、
E群はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ及びC2−7アシル並びにそれぞれE1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C6−10アリール、5−6員複素環基及び5−6員芳香族複素環基からなり、
E1群はハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロC1−6アルコキシからなる。]
で示される化合物又はその医薬上許容される塩。
[2] A1は式:
[式中、
R4は水素又はそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C6−10アリール、C7−11アラルキル若しくは5−6員芳香族複素環基であり、
R5は水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは1若しくは2のC1−6アルキルを有していてもよいアミノ又はそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C6−10アリール、C7−11アラルキル若しくは5−6員芳香族複素環基である。]
で示される基又は
式:
[式中、R6は水素又はC1−6アルキルを示す。]
で示される、D1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい基であり、
D1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる、
[1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[3] A1は式:
[式中、
R7は水素又はそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C6−10アリール、C7−11アラルキル若しくは5−6員芳香族複素環基であり、
R8は水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは1若しくは2のC1−6アルキルを有していてもよいアミノ又はそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C6−10アリール、C7−11アラルキル若しくは5−6員芳香族複素環基である。]
で示される基又は
式:
[式中、R9は水素又はC1−6アルキルを示す。]
で示される、D1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい基であり、
D1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる、
[1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[4] A1は式:
[式中、
R10は水素又はそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C6−10アリール、C7−11アラルキル若しくは5−6員芳香族複素環基であり、
R11a、R11b及びR11cは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは1若しくは2のC1−6アルキルを有していてもよいアミノ又はそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C6−10アリール、C7−11アラルキル若しくは5−6員芳香族複素環基である]
で示される基又は
式:
[式中、R12は水素又はC1−6アルキルを示す。]
で示される、D1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい基であり、
D1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる、
[1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[5] A1は式:
[式中、R13及びR14は独立して水素、C1−6アルキル又はC6−10アリールを示す。]
で示される、D1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい基であり、
D1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる、
[1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[6] A2はそれぞれE2群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、フェニル、チエニル、ベンゾチエニル又はナフチルであり、
E2群はハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ及びC2−7アシル並びにそれぞれE3群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、フェニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルからなり、
E3群はハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロC1−6アルコキシからなる、
[1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[7] X2はそれぞれC1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキレン、C1−6アルキレンオキシ又はオキシC1−6アルキレンであり、
C1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、オキソ及びC1−6アルキルからなる、
[1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[8] Qはエチレンである、[1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[9] A1は式:
[式中、R4及びR5は[2]の定義と同義である。]
で示される基又は
式:
[式中、R6は[2]の定義と同義である。]
で示される、D1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい基であり、
D1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる、
[1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[10]
X1はB1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよいC2−6アルキレンであり、
B1群はハロゲン、アミノ、アセトアミド、メトキシアセトアミド、メタンスルホニルアミド、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなり、
X2はそれぞれC1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキレン、C1−6アルキレンオキシ又はオキシC1−6アルキレンであり、
C1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、オキソ及びC1−6アルキルからなり、
A2はそれぞれE2群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、フェニル又はチエニルであり、
E2群はハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ及びC2−7アシルからなる、
[9]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[11] A1は式:
[式中、R7及びR8は[3]の定義と同義である。]
で示される基又は
式:
[式中、R9は[3]の定義と同義である。]
で示される、D1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい基であり、
D1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる、
[1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[12] X1はB1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよいC2−6アルキレンであり、
B1群はハロゲン、アミノ、アセトアミド、メトキシアセトアミド、メタンスルホニルアミド、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなり、
X2はそれぞれC1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキレン、C1−6アルキレンオキシ又はオキシC1−6アルキレンであり、
C1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、オキソ及びC1−6アルキルからなり、
A2はそれぞれE2群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、フェニル又はチエニルであり、
E2群はハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ及びC2−7アシルからなる、
[11]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[13] 式(I)で示される化合物が式:
[式中、
Y1及びY2は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ又はハロC1−6アルコキシであり、
X1はハロゲン、アミノ、アセトアミド、メトキシアセトアミド、メタンスルホニルアミド、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基を有していてもよいC2−6アルキレンであり、
X2はそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、オキソ及びC1−6アルキルからなる群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキレン、C1−6アルキレンオキシ又はオキシC1−6アルキレンであり、
R4及びR5は[2]に記載の定義と同義である。]
で示される化合物である、[1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[14] 式(I)で示される化合物が式:
[式中、
Y1、Y2、X1及びX2は[13]の定義と同義であり、
R7及びR8は[3]の定義と同義である。]で示される化合物である、
[1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[15] X1はB2群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよいC2−6アルキレンであり、
B2群はハロゲン及びヒドロキシからなる、
[13]又は[14]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[16] [1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
[17] [1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有するナトリウムチャネル阻害剤。
[18] [1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する鎮痛剤。
[19] [1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する神経痛の治療剤。
[20] [1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する糖尿病性神経痛、HIV性神経痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、断端痛、脊髄損傷後疼痛、視床痛又は脳卒中後疼痛の治療剤。
[21] [1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する神経障害、てんかん、不眠又は早漏の治療剤。
[1] 式(I):
Qはエチレン又はトリメチレンであり、
R1、R2及びR3は各々独立して水素、ハロゲン若しくはヒドロキシ又はそれぞれA群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル若しくはC1−6アルコキシであり、
X1はシクロプロパン−1、2−ジメチレン又はそれぞれB群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキレン若しくはC2−6アルケニレンであり、
X2はそれぞれC群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキレン、C1−6アルキレンオキシ、オキシC1−6アルキレン、C1−6アルキレンチオ、チオC1−6アルキレン、C1−6アルキレンオキシC1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、オキシカルボニル、カルボニルオキシ、C1−6アルキレンアミノ、アミノC1−6アルキレン、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、C1−6アルキレンアミノカルボニル、カルボニルアミノC1−6アルキレン、オキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ又はウレイレンであり、
A1はそれぞれD群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、5−6員複素環基又は8−11員縮合複素環基であり、
A2はそれぞれE群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5−6員芳香族複素環基又は9−11員ベンゾ縮合複素環基であり、
A群はハロゲン、ヒドロキシ及びC1−6アルコキシからなり、
B群はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシイミノ及びC1−6アルコキシイミノからなり、
C群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、オキソ及びC1−6アルキルからなり、
D群はハロゲン、ヒドロキシ及び1又は2のC1−6アルキルを有していてもよいアミノ並びにそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C6−10アリール、C7−11アラルキル及び5−6員芳香族複素環基からなり、
D1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなり、
E群はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ及びC2−7アシル並びにそれぞれE1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C6−10アリール、5−6員複素環基及び5−6員芳香族複素環基からなり、
E1群はハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロC1−6アルコキシからなる。]
で示される化合物又はその医薬上許容される塩。
[2] A1は式:
R4は水素又はそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C6−10アリール、C7−11アラルキル若しくは5−6員芳香族複素環基であり、
R5は水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは1若しくは2のC1−6アルキルを有していてもよいアミノ又はそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C6−10アリール、C7−11アラルキル若しくは5−6員芳香族複素環基である。]
で示される基又は
式:
で示される、D1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい基であり、
D1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる、
[1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[3] A1は式:
R7は水素又はそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C6−10アリール、C7−11アラルキル若しくは5−6員芳香族複素環基であり、
R8は水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは1若しくは2のC1−6アルキルを有していてもよいアミノ又はそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C6−10アリール、C7−11アラルキル若しくは5−6員芳香族複素環基である。]
で示される基又は
式:
で示される、D1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい基であり、
D1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる、
[1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[4] A1は式:
R10は水素又はそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C6−10アリール、C7−11アラルキル若しくは5−6員芳香族複素環基であり、
R11a、R11b及びR11cは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは1若しくは2のC1−6アルキルを有していてもよいアミノ又はそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C6−10アリール、C7−11アラルキル若しくは5−6員芳香族複素環基である]
で示される基又は
式:
で示される、D1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい基であり、
D1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる、
[1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[5] A1は式:
で示される、D1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい基であり、
D1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる、
[1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[6] A2はそれぞれE2群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、フェニル、チエニル、ベンゾチエニル又はナフチルであり、
E2群はハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ及びC2−7アシル並びにそれぞれE3群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、フェニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルからなり、
E3群はハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロC1−6アルコキシからなる、
[1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[7] X2はそれぞれC1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキレン、C1−6アルキレンオキシ又はオキシC1−6アルキレンであり、
C1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、オキソ及びC1−6アルキルからなる、
[1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[8] Qはエチレンである、[1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[9] A1は式:
で示される基又は
式:
で示される、D1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい基であり、
D1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる、
[1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[10]
X1はB1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよいC2−6アルキレンであり、
B1群はハロゲン、アミノ、アセトアミド、メトキシアセトアミド、メタンスルホニルアミド、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなり、
X2はそれぞれC1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキレン、C1−6アルキレンオキシ又はオキシC1−6アルキレンであり、
C1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、オキソ及びC1−6アルキルからなり、
A2はそれぞれE2群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、フェニル又はチエニルであり、
E2群はハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ及びC2−7アシルからなる、
[9]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[11] A1は式:
で示される基又は
式:
で示される、D1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい基であり、
D1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる、
[1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[12] X1はB1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよいC2−6アルキレンであり、
B1群はハロゲン、アミノ、アセトアミド、メトキシアセトアミド、メタンスルホニルアミド、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなり、
X2はそれぞれC1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキレン、C1−6アルキレンオキシ又はオキシC1−6アルキレンであり、
C1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、オキソ及びC1−6アルキルからなり、
A2はそれぞれE2群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、フェニル又はチエニルであり、
E2群はハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ及びC2−7アシルからなる、
[11]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[13] 式(I)で示される化合物が式:
Y1及びY2は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ又はハロC1−6アルコキシであり、
X1はハロゲン、アミノ、アセトアミド、メトキシアセトアミド、メタンスルホニルアミド、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基を有していてもよいC2−6アルキレンであり、
X2はそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、オキソ及びC1−6アルキルからなる群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキレン、C1−6アルキレンオキシ又はオキシC1−6アルキレンであり、
R4及びR5は[2]に記載の定義と同義である。]
で示される化合物である、[1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[14] 式(I)で示される化合物が式:
Y1、Y2、X1及びX2は[13]の定義と同義であり、
R7及びR8は[3]の定義と同義である。]で示される化合物である、
[1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[15] X1はB2群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよいC2−6アルキレンであり、
B2群はハロゲン及びヒドロキシからなる、
[13]又は[14]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[16] [1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
[17] [1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有するナトリウムチャネル阻害剤。
[18] [1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する鎮痛剤。
[19] [1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する神経痛の治療剤。
[20] [1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する糖尿病性神経痛、HIV性神経痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、断端痛、脊髄損傷後疼痛、視床痛又は脳卒中後疼痛の治療剤。
[21] [1]に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する神経障害、てんかん、不眠又は早漏の治療剤。
本発明の式(I)で示される化合物は、優れたナトリウムチャネル阻害活性を有し、かつ、薬理活性などの点から総合的に考え、医薬としても有用性が高い新規なビシクロアミン化合物及びその医薬上許容される塩並びにそれらを含有する新規な医薬組成物を提供することができる。本発明にかかる化合物等及びそれらを含有する医薬組成物は、ナトリウムチャネル阻害作用が治療に有効な疾患に対し、優れた治療効果を発揮することができ、例えば、各種神経痛(例えば糖尿病性神経痛、HIV性神経痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、断端痛、脊髄損傷後疼痛、視床痛及び脳卒中後疼痛等)、神経障害、てんかん、不眠及び早漏等の治療剤並びに鎮痛薬として期待される。
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体及び異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体及びラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもよく、そして、本発明にかかる化合物には無水物と水和物とが包含される。さらに、本発明にかかる化合物が生体内で分解されて生じる、いわゆる代謝物も本発明の特許請求の範囲に包含される。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
「C1−6アルキル」とは、炭素数1〜6個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を1個除いて誘導される一価の基である、炭素数1〜6個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には例えば、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、2−メチル−1−プロピル、2−メチル−2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、1−ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、2−メチル−1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−2−ブチル、3−メチル−2−ブチル、2,2−ジメチル−1−プロピル、1−へキシル、2−へキシル、3−へキシル、2−メチル−1−ペンチル、3−メチル−1−ペンチル、4−メチル−1−ペンチル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、2−メチル−3−ペンチル、3−メチル−3−ペンチル、2,3−ジメチル−1−ブチル、3,3−ジメチル−1−ブチル、2,2−ジメチル−1−ブチル、2−エチル−1−ブチル、3,3−ジメチル−2−ブチル、2,3−ジメチル−2−ブチル等が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル等のC1−3アルキルが挙げられる。
「ハロC1−6アルキル」とは、前記「C1−6アルキル」の水素原子が1〜5個の前記「ハロゲン」で置換された基を意味し、具体的には例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、1−フルオロエチル、2−フルオロエチル、2−クロロロエチル、1,2−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−フルオロプロピル、2−フルオロプロピル、3−フルオロプロピル、3−クロロプロピル、2−フルオロ−2−プロピル、4−フルオロブチル、5−フルオロペンチル、6−フルオロヘキシル等が挙げられる。
「ヒドロキシC1−6アルキル」とは、前記「C1−6アルキル」の水素原子が1〜2個のヒドロキシで置換された基を意味し、具体的には例えばヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1,2−ジヒドロキシエチル、1−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−2−プロピル、1,2−ジヒドロキシプロピル、1,3−ジヒドロキシプロピル、2,3−ジヒドロキシプロピル、4−ヒドロキシブチル、5−ヒドロキシペンチル、6−ヒドロキシヘキシル等が挙げられる。
「C2−6アルケニル」とは、二重結合を1個有する、炭素数2〜6個の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体的には例えば、エテニル(ビニル)、1−プロペニル、2−プロペニル(アリル)、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
「C3−8シクロアルキル」とは、炭素数3〜8個の環状の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
「C3−8シクロアルキルメチル」とは、前記「C3−8シクロアルキル」が結合したメチル基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル等が挙げられる。
「C1−6アルキレン」とは、前記「C1−6アルキル」からさらに任意の水素原子を1個除いて誘導される二価の基を意味し、具体的には例えば、メチレン、1,2−エチレン、1,1−エチレン、1,3−プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。「C2−6アルキレン」とは、前記「C1−6アルキレン」のうち炭素数が2〜6の基を意味し、具体的には例えば、1,2−エチレン、1,1−エチレン、1,3−プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。
「C2−6アルケニレン」とは、前記「C2−6アルケニル」からさらに任意の水素原子を1個除いて誘導される二価の基を意味し、具体的には例えば、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン等が挙げられる。
「シクロプロパン−1、2−ジメチレン」とは、1、2−ジメチルシクロプロパンの2つのメチル基各々から水素原子を1個除いて誘導される二価の基を意味する。
「C1−6アルコキシ」とは、前記「C1−6アルキル」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシ、エトキシ、1−プロピルオキシ、2−プロピルオキシ、2−メチル−1−プロピルオキシ、2−メチル−2−プロピルオキシ、1−ブチルオキシ、2−ブチルオキシ、1−ペンチルオキシ、2−ペンチルオキシ、3−ペンチルオキシ、2−メチル−1−ブチルオキシ、3−メチル−1−ブチルオキシ、2−メチル−2−ブチルオキシ、3−メチル−2−ブチルオキシ、2,2−ジメチル−1−プロピルオキシ、1−へキシルオキシ、2−へキシルオキシ、3−へキシルオキシ、2−メチル−1−ペンチルオキシ、3−メチル−1−ペンチルオキシ、4−メチル−1−ペンチルオキシ、2−メチル−2−ペンチルオキシ、3−メチル−2−ペンチルオキシ、4−メチル−2−ペンチルオキシ、2−メチル−3−ペンチルオキシ、3−メチル−3−ペンチルオキシ、2,3−ジメチル−1−ブチルオキシ、3,3−ジメチル−1−ブチルオキシ、2,2−ジメチル−1−ブチルオキシ、2−エチル−1−ブチルオキシ、3,3−ジメチル−2−ブチルオキシ、2,3−ジメチル−2−ブチルオキシ等が挙げられる。
「ハロC1−6アルコキシ」とは、前記「C1−6アルコキシ」の水素原子が1〜5個の前記定義の「ハロゲン」で置換された基を意味し、具体的には例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、1−フルオロエトキシ、2−フルオロエトキシ、2−クロロエトキシ、1,2−ジフルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、1−フルオロプロピルオキシ、2−フルオロプロピルオキシ、3−フルオロプロピルオキシ、3−クロロプロピルオキシ、2−フルオロ−2−プロピルオキシ、4−フルオロブチルオキシ、5−フルオロペンチルオキシ、6−フルオロヘキシルオキシ等が挙げられる。
「C1−6アルコキシC1−6アルキル」とは、前記「C1−6アルコキシ」が結合した前記「C1−6アルキル」を意味し、具体的には例えばメトキシメチル、1−メトキシエチル、2−メトキシエチル、1−メトキシプロピル、2−メトキシプロピル、3−メトキシプロピル、2−メトキシ−2−プロピル、(1−プロピルオキシ)メチル、(2−プロピルオキシ)メチル、1−(1−プロピルオキシ)エチル、2−(1−プロピルオキシ)エチル、1−(2−プロピルオキシ)エチル、2−(2−プロピルオキシ)エチル、1−(1−プロピルオキシ)プロピル、2−(1−プロピルオキシ)プロピル、3−(1−プロピルオキシ)プロピル、2−(1−プロピルオキシ)−2−プロピル、1−(2−プロピルオキシ)プロピル、2−(2−プロピルオキシ)プロピル、3−(2−プロピルオキシ)プロピル、2−(2−プロピルオキシ)−2−プロピル等が挙げられる。
「C1−6アルキレンオキシ」又は「オキシC1−6アルキレン」とは、前記「C1−6アルコキシ」からさらに任意の水素原子を1個除いて誘導される二価の基を意味し、具体的には例えば、メチレンオキシ、エチレンオキシ、トリメチレンオキシ、テトラメチレンオキシ、ペンタメチレンオキシ、ヘキサメチレンオキシ等が挙げられる。
「C1−6アルキルチオ」とは、前記「C1−6アルキル」が結合したチオ基であることを意味し、具体的には例えば、メチルチオ、エチルチオ、1−プロピルチオ、2−プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ等が挙げられる。
「C1−6アルキレンチオ」又は「チオC1−6アルキレン」とは、前記「C1−6アルキルチオ」からさらに任意の水素原子を1個除いて誘導される二価の基を意味し、具体的には例えば、メチレンチオ、エチレンチオ、トリメチレンチオ、テトラメチレンチオ等が挙げられる。
「C1−6アルキレンオキシC1−6アルキレン」とは、オキシ基に前記「C1−6アルキレン」が2つ結合した二価の基を意味し、具体的には例えば、メチレンオキシメチレン、メチレンオキシエチレン、メチレンオキシプロピレン、エチレンオキシメチレン、エチレンオキシエチレン、エチレンオキシプロピレン、プロピレンオキシメチレン、プロピレンオキシエチレン、プロピレンオキシプロピレン等が挙げられる。
「C1−6アルキレンアミノ」又は「アミノC1−6アルキレン」とは、アミノ基に前記「C1−6アルキレン」が結合した二価の基を意味し、具体的には例えば、メチレンアミノ、エチレンアミノ、プロピレンアミノ等が挙げられる。
「C1−6アルキレンアミノカルボニル」又は「カルボニルアミノC1−6アルキレン」とは、カルボニル基と前記「C1−6アルキレンアミノ」のアミノ基とが結合した二価の基を意味し、具体的には例えば、メチレンアミノカルボニル、エチレンアミノカルボニル、プロピレンアミノカルボニル等が挙げられる。
「C1−6アルキルスルホニル」とは、前記「C1−6アルキル」が結合したスルホニル基であることを意味し、具体的には例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、1−プロピルスルホニル、2−プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル等が挙げられる。
「C2−7アシル」とは、前記「C1−6アルキル」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体的には例えば、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等が挙げられる。
「C1−6アルコキシカルボニル」とは、前記「C1−6アルコキシ」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、1−プロピルオキシカルボニル、2−プロピルオキシカルボニル等が挙げられる。
「C1−6アルキルカルボニルアミノ」とは、前記「C1−6アルキル」が結合したカルボニルアミノ基を意味し、具体的には例えばメチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「C1−6アルコキシカルボニルアミノ」とは、前記「C1−6アルコキシ」が結合したカルボニルアミノを意味し、具体的には例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロピルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
「C1−6アルキルスルホニルアミノ」とは、前記「C1−6アルキルスルホニル」が結合したアミノ基であることを意味し、具体的には例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「C1−6アルコキシイミノ」とは、前記「C1−6アルコキシ」が結合したイミノ基を意味し、具体的には例えばメトキシイミノ、エトキシイミノ、プロピルイミノ等が挙げられる。
「1又は2のC1−6アルキルを有していてもよいアミノ」とは、アミノ基、モノC1−6アルキルアミノ及びジC1−6アルキルアミノを意味し、ここでC1−6アルキルは前記定義の通りである。モノC1−6アルキルアミノとして、具体的には例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、1−プロピルアミノ、2−プロピルアミノ、2−メチル−1−プロピルアミノ、2−メチル−2−プロピルアミノ、1−ブチルアミノ、2−ブチルアミノ、1−ペンチルアミノ、2−ペンチルアミノ、3−ペンチルアミノ、2−メチル−1−ブチルアミノ、3−メチル−1−ブチルアミノ、2−メチル−2−ブチルアミノ、3−メチル−2−ブチルアミノ、2,2−ジメチル−1−プロピルアミノ、1−へキシルアミノ、2−へキシルアミノ、3−へキシルアミノ、2−メチル−1−ペンチルアミノ、3−メチル−1−ペンチルアミノ、4−メチル−1−ペンチルアミノ、2−メチル−2−ペンチルアミノ、3−メチル−2−ペンチルアミノ、4−メチル−2−ペンチルアミノ、2−メチル−3−ペンチルアミノ、3−メチル−3−ペンチルアミノ、2,3−ジメチル−1−ブチルアミノ、3,3−ジメチル−1−ブチルアミノ、2,2−ジメチル−1−ブチルアミノ、2−エチル−1−ブチルアミノ、3,3−ジメチル−2−ブチルアミノ、2,3−ジメチル−2−ブチルアミノ等が挙げられる。ジC1−6アルキルアミノとして、具体的には例えば、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N,N−ジ−n−プロピルアミノ、N,N−ジ−i−プロピルアミノ、N,N−ジ−n−ブチルアミノ、N,N−ジ−i−ブチルアミノ、N,N−ジ−s−ブチルアミノ、N,N−ジ−t−ブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−n−プロピル−N−メチルアミノ、N−i−プロピル−N−メチルアミノ、N−n−ブチル−N−メチルアミノ、N−i−ブチル−N−メチルアミノ、N−s−ブチル−N−メチルアミノ、N−t−ブチル−N−メチルアミノ等が挙げられる。
「C6−14アリール」とは、炭素数が6〜14個の芳香族の炭化水素環式基を意味し、具体的には例えばフェニル、ナフチル、アンスリル等が挙げられる。
「C6−10アリール」とは、炭素数が6〜10個の芳香族の炭化水素環式基を意味し、具体的には例えばフェニル、ナフチル等が挙げられる。
「C7−11アラルキル」とは、前記「C6−10アリール」が結合した炭素数1〜5個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には例えばベンジル、ナフチルメチル等が挙げられる。
「ヘテロ原子」とは、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を意味する。
「5−6員芳香族複素環」とは、環を構成する原子の数が5又は6であり、環を構成する原子中に1又は複数個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環を意味し、具体的には例えば、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等が挙げられる。
「5−6員芳香族複素環基」とは、前記「5−6員芳香族複素環」から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味する。
「5−6員複素環」とは、環を構成する原子の数が5又は6であり、環を構成する原子中に1〜4個のヘテロ原子を含有し、環中に二重結合を1〜2個含んでいてもよく、環中にカルボニルを1〜3個含んでいてもよい、単環式である非芳香族環を意味し、具体的には例えば、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、チアゾリジン、ジオキサン、イミダゾリン、チアゾリン、2,4−ジヒドロ−[1,2,4]−トリアゾール−3−オン、3H−ピリミジン−4−オン、1H−ピリミジン−2,4−ジオン、1H−[1,3,5]−トリアジン−2,4−ジオン、テトラゾロンなどが挙げられる。
「5−6員複素環基」とは、前記「5−6員複素環」から任意の位置の水素原子を1又は2個除いて誘導される一価又は二価の基を意味する。
「8−11員縮合複素環」とは、環を構成する原子の数が8〜11であり、環を構成する原子中に2〜5個のヘテロ原子を含有し、環中に二重結合を1〜2個含んでいてもよく、環中にカルボニルを1〜3個含んでいてもよい、縮環式である非芳香族環を意味し、具体的には例えば、
(式中、R6は水素原子又はC1−6アルキルを示す。)
等の1,2,4−トリアゾール−3−オンを含有する縮合複素環、
(式中、R9は水素原子又はC1−6アルキルを示す。)
等の1,3,5−トリアジン−2,4−ジオンを含有する縮合複素環、
(式中、R12は水素原子又はC1−6アルキルを示す。)
等のピリミジン−4−オンを含有する縮合複素環、又は
(式中、R13及びR14は独立して水素原子、C1−6アルキル又はC6−10アリールを示す。)
等が挙げられる。
等の1,2,4−トリアゾール−3−オンを含有する縮合複素環、
等の1,3,5−トリアジン−2,4−ジオンを含有する縮合複素環、
等のピリミジン−4−オンを含有する縮合複素環、又は
等が挙げられる。
「8−11員縮合複素環基」とは、前記「8−11員縮合複素環」から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味する。
「9−11員ベンゾ縮合複素環」とは、ベンゼン環に5−7員の芳香族又は非芳香族複素環が縮合した2環性の環を意味し、具体的には例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、クロメン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、フタラジン、プリン、プテリジン、チエノフラン、イミダゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピリドピリミジン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン等が挙げられ、好ましくはインドール、キノリン、ベンゾチオフェン等が挙げられる。
「9−11員ベンゾ縮合複素環基」とは、前記「9−11員ベンゾ縮合複素環」から任意の位置の水素原子を1又は2個除いて誘導される一価又は二価の基を意味する。
なお、「置換基を有していてもよい」とは、置換基群に記載された置換基から任意に選択される1〜3個の置換基を有していてもよいことを意味する。
以下の、一般式(I)で示される化合物における各置換基について説明する。
[Qの意義]
Qはエチレン又はトリメチレンを意味し、好ましくはエチレンである。
Qはエチレン又はトリメチレンを意味し、好ましくはエチレンである。
[R1、R2及びR3の意義]
R1、R2及びR3は各々独立して水素、ハロゲン若しくはヒドロキシ又はそれぞれA群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル若しくはC1−6アルコキシを意味する。
R1、R2及びR3の好適な例としては、R1及びR2は水素であり、R3は水素、メチル又はメトキシメチルの場合が挙げられる。
R1、R2及びR3のより好適な例としては、すべてが水素の場合が挙げられる。
R1、R2及びR3は各々独立して水素、ハロゲン若しくはヒドロキシ又はそれぞれA群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル若しくはC1−6アルコキシを意味する。
R1、R2及びR3の好適な例としては、R1及びR2は水素であり、R3は水素、メチル又はメトキシメチルの場合が挙げられる。
R1、R2及びR3のより好適な例としては、すべてが水素の場合が挙げられる。
[X1の意義]
X1はシクロプロパン−1、2−ジメチレン又はそれぞれB群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキレン若しくはC2−6アルケニレンを意味する。
X1の好適な例としては、B1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよいC2−6アルキレンが挙げられる。
X1のより好適な例としては、ハロゲン、アミノ、アセトアミド、メトキシアセトアミド、メタンスルホニルアミド、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基を有していてもよいC2−6アルキレンが挙げられる。
X1はシクロプロパン−1、2−ジメチレン又はそれぞれB群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキレン若しくはC2−6アルケニレンを意味する。
X1の好適な例としては、B1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよいC2−6アルキレンが挙げられる。
X1のより好適な例としては、ハロゲン、アミノ、アセトアミド、メトキシアセトアミド、メタンスルホニルアミド、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基を有していてもよいC2−6アルキレンが挙げられる。
[X2の意義]
X2はそれぞれC群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキレン、C1−6アルキレンオキシ、オキシC1−6アルキレン、C1−6アルキレンチオ、チオC1−6アルキレン、C1−6アルキレンオキシC1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、オキシカルボニル、カルボニルオキシ、C1−6アルキレンアミノ、アミノC1−6アルキレン、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、C1−6アルキレンアミノカルボニル、カルボニルアミノC1−6アルキレン、オキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ又はウレイレンを意味する。
ここで、X2がC1−6アルキレンオキシであるとは、X2のC1−6アルキレンが8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン又は9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン(以下、アザビシクロとも言う。)に結合し、オキシがA2に結合することを意味する。X2がオキシC1−6アルキレンであるとは、X2のオキシがアザビシクロに結合し、X2のC1−6アルキレンがA2に結合することを意味する。
X2がC1−6アルキレンチオであるとは、X2のC1−6アルキレンがアザビシクロに結合し、チオがA2に結合することを意味する。X2がチオC1−6アルキレンであるとは、X2のチオがアザビシクロに結合し、X2のC1−6アルキレンがA2に結合することを意味する。
X2がオキシカルボニルであるとは、X2のオキシがアザビシクロに結合し、カルボニルがA2に結合することを意味する。X2がカルボニルオキシであるとは、X2のカルボニルがアザビシクロに結合し、X2のオキシがA2に結合することを意味する。
X2がC1−6アルキレンアミノであるとは、X2のC1−6アルキレンがアザビシクロに結合し、アミノがA2に結合することを意味する。X2がアミノC1−6アルキレンであるとは、X2のアミノがアザビシクロに結合し、X2のC1−6アルキレンがA2に結合することを意味する。
X2がアミノカルボニルであるとは、X2のアミノがアザビシクロに結合し、カルボニルがA2に結合することを意味する。X2がカルボニルアミノであるとは、X2のカルボニルがアザビシクロに結合し、X2のアミノがA2に結合することを意味する。
X2がC1−6アルキレンアミノカルボニルであるとは、X2のC1−6アルキレンがアザビシクロに結合し、カルボニルがA2に結合することを意味する。X2がカルボニルアミノC1−6アルキレンであるとは、X2のカルボニルがアザビシクロに結合し、X2のC1−6アルキレンがA2に結合することを意味する。
X2がオキシカルボニルアミノであるとは、X2のオキシがアザビシクロに結合し、アミノがA2に結合することを意味する。X2がアミノカルボニルオキシであるとは、X2のアミノがアザビシクロに結合し、X2のオキシがA2に結合することを意味する。
X2は8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン又は9−アザビシクロ[3.3.1]ノナンに関してエンド形であってもエキソ形であってもよく、好ましくはエンド形である。
X2の好適な例としては、それぞれC1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキレン、C1−6アルキレンオキシ又はオキシC1−6アルキレンが挙げられる。
X2のより好適な例としては、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、オキソ及びC1−6アルキルからなる群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキレン、C1−6アルキレンオキシ又はオキシC1−6アルキレンが挙げられる。
X2はそれぞれC群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキレン、C1−6アルキレンオキシ、オキシC1−6アルキレン、C1−6アルキレンチオ、チオC1−6アルキレン、C1−6アルキレンオキシC1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、オキシカルボニル、カルボニルオキシ、C1−6アルキレンアミノ、アミノC1−6アルキレン、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、C1−6アルキレンアミノカルボニル、カルボニルアミノC1−6アルキレン、オキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ又はウレイレンを意味する。
ここで、X2がC1−6アルキレンオキシであるとは、X2のC1−6アルキレンが8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン又は9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン(以下、アザビシクロとも言う。)に結合し、オキシがA2に結合することを意味する。X2がオキシC1−6アルキレンであるとは、X2のオキシがアザビシクロに結合し、X2のC1−6アルキレンがA2に結合することを意味する。
X2がC1−6アルキレンチオであるとは、X2のC1−6アルキレンがアザビシクロに結合し、チオがA2に結合することを意味する。X2がチオC1−6アルキレンであるとは、X2のチオがアザビシクロに結合し、X2のC1−6アルキレンがA2に結合することを意味する。
X2がオキシカルボニルであるとは、X2のオキシがアザビシクロに結合し、カルボニルがA2に結合することを意味する。X2がカルボニルオキシであるとは、X2のカルボニルがアザビシクロに結合し、X2のオキシがA2に結合することを意味する。
X2がC1−6アルキレンアミノであるとは、X2のC1−6アルキレンがアザビシクロに結合し、アミノがA2に結合することを意味する。X2がアミノC1−6アルキレンであるとは、X2のアミノがアザビシクロに結合し、X2のC1−6アルキレンがA2に結合することを意味する。
X2がアミノカルボニルであるとは、X2のアミノがアザビシクロに結合し、カルボニルがA2に結合することを意味する。X2がカルボニルアミノであるとは、X2のカルボニルがアザビシクロに結合し、X2のアミノがA2に結合することを意味する。
X2がC1−6アルキレンアミノカルボニルであるとは、X2のC1−6アルキレンがアザビシクロに結合し、カルボニルがA2に結合することを意味する。X2がカルボニルアミノC1−6アルキレンであるとは、X2のカルボニルがアザビシクロに結合し、X2のC1−6アルキレンがA2に結合することを意味する。
X2がオキシカルボニルアミノであるとは、X2のオキシがアザビシクロに結合し、アミノがA2に結合することを意味する。X2がアミノカルボニルオキシであるとは、X2のアミノがアザビシクロに結合し、X2のオキシがA2に結合することを意味する。
X2は8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン又は9−アザビシクロ[3.3.1]ノナンに関してエンド形であってもエキソ形であってもよく、好ましくはエンド形である。
X2の好適な例としては、それぞれC1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキレン、C1−6アルキレンオキシ又はオキシC1−6アルキレンが挙げられる。
X2のより好適な例としては、それぞれハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、オキソ及びC1−6アルキルからなる群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキレン、C1−6アルキレンオキシ又はオキシC1−6アルキレンが挙げられる。
[A1の意義]
A1はそれぞれD群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、5−6員複素環基又は8−11員縮合複素環基を意味する。
A1の好適な例としては、
式:
[式中、
R4は水素又はそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C6−10アリール、C7−11アラルキル若しくは5−6員芳香族複素環基であり、
R5は水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは1若しくは2のC1−6アルキルを有していてもよいアミノ又はそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C6−10アリール、C7−11アラルキル若しくは5−6員芳香族複素環基である。]
で示される基、
式:
[式中、R6は水素又はC1−6アルキルを示す。]
で示される、D1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい基、
式:
[式中、
R7は水素又はそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C6−10アリール、C7−11アラルキル若しくは5−6員芳香族複素環基であり、
R8は水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは1若しくは2のC1−6アルキルを有していてもよいアミノ又はそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C6−10アリール、C7−11アラルキル若しくは5−6員芳香族複素環基である。]
で示される基、
式:
[式中、R9は水素又はC1−6アルキルを示す。]
で示される、D1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい基、
式:
[式中、
R10は水素又はそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C6−10アリール、C7−11アラルキル若しくは5−6員芳香族複素環基であり、
R11a、R11b及びR11cは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは1若しくは2のC1−6アルキルを有していてもよいアミノ又はそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C6−10アリール、C7−11アラルキル若しくは5−6員芳香族複素環基である]
で示される基、
式:
[式中、R12は水素又はC1−6アルキルを示す。]
で示される、D1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい基、又は
式:
[式中、R13及びR14は独立して水素、C1−6アルキル又はC6−10アリールを示す。]
で示される、D1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい基が挙げられる。
A1のより好適な例としては、
式:
[式中、R4及びR5は上記定義と同義である。]
で示される基、
式:
[式中、R6は上記定義と同義である。]
で示される、D1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい基、
式:
[式中、R7及びR8は上記定義と同義である。]
で示される基、又は
式:
[式中、R9は上記定義と同義である。]
で示される、D1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい基が挙げられる。
A1のさらに好適な例としては、
式:
[式中、R4及びR5は上記定義と同義である。]
で示される基、又は
式:
[式中、R7及びR8は上記定義と同義である。]
で示される基が挙げられる。
A1はそれぞれD群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、5−6員複素環基又は8−11員縮合複素環基を意味する。
A1の好適な例としては、
式:
R4は水素又はそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C6−10アリール、C7−11アラルキル若しくは5−6員芳香族複素環基であり、
R5は水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは1若しくは2のC1−6アルキルを有していてもよいアミノ又はそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C6−10アリール、C7−11アラルキル若しくは5−6員芳香族複素環基である。]
で示される基、
式:
で示される、D1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい基、
式:
R7は水素又はそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C6−10アリール、C7−11アラルキル若しくは5−6員芳香族複素環基であり、
R8は水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは1若しくは2のC1−6アルキルを有していてもよいアミノ又はそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C6−10アリール、C7−11アラルキル若しくは5−6員芳香族複素環基である。]
で示される基、
式:
で示される、D1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい基、
式:
R10は水素又はそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C6−10アリール、C7−11アラルキル若しくは5−6員芳香族複素環基であり、
R11a、R11b及びR11cは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは1若しくは2のC1−6アルキルを有していてもよいアミノ又はそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C6−10アリール、C7−11アラルキル若しくは5−6員芳香族複素環基である]
で示される基、
式:
で示される、D1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい基、又は
式:
で示される、D1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい基が挙げられる。
A1のより好適な例としては、
式:
で示される基、
式:
で示される、D1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい基、
式:
で示される基、又は
式:
で示される、D1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい基が挙げられる。
A1のさらに好適な例としては、
式:
で示される基、又は
式:
で示される基が挙げられる。
[A2の意義]
A2はそれぞれE群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5−6員芳香族複素環基又は9−11員ベンゾ縮合複素環基を意味する。
A2のより好適な例としては、それぞれE2群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、フェニル、チエニル、ベンゾチエニル又はナフチルが挙げられる。
A2のさらに好適な例としては、それぞれE2群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、フェニル又はチエニルが挙げられる。
A2のさらに別の好適な例としては、
式:
[式中、Y1及びY2は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ又はハロC1−6アルコキシを示す。]
で示される基が挙げられる。
A2はそれぞれE群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5−6員芳香族複素環基又は9−11員ベンゾ縮合複素環基を意味する。
A2のより好適な例としては、それぞれE2群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、フェニル、チエニル、ベンゾチエニル又はナフチルが挙げられる。
A2のさらに好適な例としては、それぞれE2群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、フェニル又はチエニルが挙げられる。
A2のさらに別の好適な例としては、
式:
で示される基が挙げられる。
[A群の意義]
A群はハロゲン、ヒドロキシ及びC1−6アルコキシからなる群を意味する。
A群はハロゲン、ヒドロキシ及びC1−6アルコキシからなる群を意味する。
[B群の意義]
B群はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシイミノ及びC1−6アルコキシイミノからなる群を意味する。
B群はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシイミノ及びC1−6アルコキシイミノからなる群を意味する。
[B1の意義]
B1群はハロゲン、アミノ、アセトアミド、メトキシアセトアミド、メタンスルホニルアミド、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなり群を意味する。
B1群はハロゲン、アミノ、アセトアミド、メトキシアセトアミド、メタンスルホニルアミド、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなり群を意味する。
[B2群の意義]
B2群はハロゲン及びヒドロキシからなる群を意味する。
B2群はハロゲン及びヒドロキシからなる群を意味する。
[C群の意義]
C群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、オキソ及びC1−6アルキルからなる群を意味する。
C群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、オキソ及びC1−6アルキルからなる群を意味する。
[C1群の意義]
C1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、オキソ及びC1−6アルキルからなる群を意味する。
C1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、オキソ及びC1−6アルキルからなる群を意味する。
[D群の意義]
D群はハロゲン、ヒドロキシ及び1又は2のC1−6アルキルを有していてもよいアミノ並びにそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C6−10アリール、C7−11アラルキル及び5−6員芳香族複素環基からなる群を意味する。
D群はハロゲン、ヒドロキシ及び1又は2のC1−6アルキルを有していてもよいアミノ並びにそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C6−10アリール、C7−11アラルキル及び5−6員芳香族複素環基からなる群を意味する。
[D1群の意義]
D1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる群を意味する。
D1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる群を意味する。
[E群の意義]
E群はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ及びC2−7アシル並びにそれぞれE1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C6−10アリール、5−6員複素環基及び5−6員芳香族複素環基からなる群を意味する。
E群はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ及びC2−7アシル並びにそれぞれE1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C6−10アリール、5−6員複素環基及び5−6員芳香族複素環基からなる群を意味する。
[E1群の意義]
E1群はハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロC1−6アルコキシからなる群を意味する。
E1群はハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロC1−6アルコキシからなる群を意味する。
[E2群の意義]
E2群はハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ及びC2−7アシル並びにそれぞれE3群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、フェニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルからなる群を意味する。
E2群はハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ及びC2−7アシル並びにそれぞれE3群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、フェニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルからなる群を意味する。
[E3群の意義]
E3群はハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロC1−6アルコキシからなる群を意味する。
E3群はハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロC1−6アルコキシからなる群を意味する。
本明細書において、「医薬上許容される塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成し、かつ医薬上許容される塩であれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性又は塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。
無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などが挙げられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。
無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などが挙げられる。
無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などが挙げられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩などが挙げられる。
無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などが挙げられる。
本発明にかかる前記一般式(I)で表わされる化合物(以下、化合物(I)とも称す)の代表的な製造法について以下に示す。
なお、以下の製造スキームにおいて、nは0〜4の整数を意味する。
Bocはtert−ブトキシカルボニル基を意味する。
L1、L2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、L3はメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基、p−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味し、L4はメタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基、p−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味し、L5は塩素原子、臭素原子、p−トルエンスルホニルオキシ基、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味する。
Met1は式−SnRM 3、−B(ORM)2(式中、RMは水素原子、C1−6アルキル基、フェニル基などを意味する。)などを意味し、Met2はリチウム、式−Mg−Brなどを意味する。
P1はtert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基、ベンジル基などの保護基を示す。
T1は窒素原子、CHを意味し、T2は硫黄原子又は式−NRT−(式中、RTは水素原子又はC1−6アルキル基を意味する。)を意味する。
Tsはp−トルエンスルホニル基を意味する。
Xは塩素原子、臭素原子を意味する。
X3は前記X1からメチレン基を除去した基を意味し、X4、X5はC1−4アルキレン基を意味し、X6は結合又はC1−6アルキレン基を意味し、X7はC1−6アルキレン基を意味する。
Y3は水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、フッ素原子などを意味し、Y4はピリジル基、ピラジニル基、フリル基などを意味し、Y5はモルホリノ基、ピリジル基、ピラジニル基、フリル基などを意味し、Y6はメタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、p−ニトロベンゼンスルホニル基などを意味する。
Z1及びZ2はC1−6アルキル基、C7−11アラルキル基などを意味し、Z3はメタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、p−ニトロベンゼンスルホニル基などを意味し、Z4及びZ5は水素原子、C1−6アルキル基、C7−11アラルキル基などを意味し、Z6はメチル基、tert−ブトキシカルボニル基を意味する。
A1、A2、X1、X2、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は前記定義と同意義である。
また、以下に記載する「室温」とは、15〜30℃付近をいう。
なお、以下の製造スキームにおいて、nは0〜4の整数を意味する。
Bocはtert−ブトキシカルボニル基を意味する。
L1、L2は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、L3はメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基、p−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味し、L4はメタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基、p−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味し、L5は塩素原子、臭素原子、p−トルエンスルホニルオキシ基、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等の脱離基を意味する。
Met1は式−SnRM 3、−B(ORM)2(式中、RMは水素原子、C1−6アルキル基、フェニル基などを意味する。)などを意味し、Met2はリチウム、式−Mg−Brなどを意味する。
P1はtert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基、ベンジル基などの保護基を示す。
T1は窒素原子、CHを意味し、T2は硫黄原子又は式−NRT−(式中、RTは水素原子又はC1−6アルキル基を意味する。)を意味する。
Tsはp−トルエンスルホニル基を意味する。
Xは塩素原子、臭素原子を意味する。
X3は前記X1からメチレン基を除去した基を意味し、X4、X5はC1−4アルキレン基を意味し、X6は結合又はC1−6アルキレン基を意味し、X7はC1−6アルキレン基を意味する。
Y3は水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、フッ素原子などを意味し、Y4はピリジル基、ピラジニル基、フリル基などを意味し、Y5はモルホリノ基、ピリジル基、ピラジニル基、フリル基などを意味し、Y6はメタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、p−ニトロベンゼンスルホニル基などを意味する。
Z1及びZ2はC1−6アルキル基、C7−11アラルキル基などを意味し、Z3はメタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基、p−ニトロベンゼンスルホニル基などを意味し、Z4及びZ5は水素原子、C1−6アルキル基、C7−11アラルキル基などを意味し、Z6はメチル基、tert−ブトキシカルボニル基を意味する。
A1、A2、X1、X2、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は前記定義と同意義である。
また、以下に記載する「室温」とは、15〜30℃付近をいう。
[製造方法A]は化合物(a−1)を原料として本発明に係る化合物(I)又は化合物(Ia)を製造する方法である。
化合物(a−1)は市販品をそのまま用いることもでき、後述の[製造方法E]又は[製造方法F]に記載されている製造法に従って市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。
化合物(a−5)及び化合物(a−7)は市販品をそのまま用いることもでき、後述の[製造方法G]に記載されている製造法に従って市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。
化合物(d−32)は後述の[製造方法D]に記載の化合物(d−4)、(d−4a)、(d−8)、(d−18)、(d−21)、(d−23)、(d−27)、(d−30)、(d−31)、(d−46)等の一般式であり、化合物(d−32)及び化合物(d−34)は、[製造方法D]に記載されている製造法に従って市販品から当業者に公知の方法で製造することができる。
化合物(a−1)は市販品をそのまま用いることもでき、後述の[製造方法E]又は[製造方法F]に記載されている製造法に従って市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。
化合物(a−5)及び化合物(a−7)は市販品をそのまま用いることもでき、後述の[製造方法G]に記載されている製造法に従って市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。
化合物(d−32)は後述の[製造方法D]に記載の化合物(d−4)、(d−4a)、(d−8)、(d−18)、(d−21)、(d−23)、(d−27)、(d−30)、(d−31)、(d−46)等の一般式であり、化合物(d−32)及び化合物(d−34)は、[製造方法D]に記載されている製造法に従って市販品から当業者に公知の方法で製造することができる。
[工程A−1]
工程A−1は、化合物(a−1)と化合物(a−2)との光延反応により化合物(a−3)を得る工程である。
本反応は、光延反応に通常用いられている条件(例えば、O.Mitsunobu,Synthesis,1(1981)、D.L.Hughes,Organic Reactions,42,335(1992)等に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
反応はトリフェニルホスフィン等のホスフィン誘導体及びアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等のアゾジカルボン酸ジエステルを用いて行う。反応に使用する溶媒としては反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、N、N−ジメチルホルムアミド等を用いることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜室温である。
工程A−1は、化合物(a−1)と化合物(a−2)との光延反応により化合物(a−3)を得る工程である。
本反応は、光延反応に通常用いられている条件(例えば、O.Mitsunobu,Synthesis,1(1981)、D.L.Hughes,Organic Reactions,42,335(1992)等に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
反応はトリフェニルホスフィン等のホスフィン誘導体及びアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等のアゾジカルボン酸ジエステルを用いて行う。反応に使用する溶媒としては反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、N、N−ジメチルホルムアミド等を用いることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜室温である。
[工程A−2]
工程A−2は、化合物(a−3)を酸性条件下加水分解し、化合物(a−4)を得る工程である。
本反応は、アセタール化合物の加水分解反応に一般的に用いられる条件(例えば、T.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition”,John Wiley&Sons(1999),p.297−307等の文献に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
本工程で用いられる酸としては、通常用いられる酸であれば何でもよいが、たとえば、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸などの酸やDowex 50W−X8、Amberlyst−15などの酸性イオン交換樹脂等を挙げることができる。反応溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、具体的に例えば、たとえばメタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、水又はそれらの混合溶媒等を用いることができる。
反応温度は、特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
工程A−2は、化合物(a−3)を酸性条件下加水分解し、化合物(a−4)を得る工程である。
本反応は、アセタール化合物の加水分解反応に一般的に用いられる条件(例えば、T.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition”,John Wiley&Sons(1999),p.297−307等の文献に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
本工程で用いられる酸としては、通常用いられる酸であれば何でもよいが、たとえば、塩化水素、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸などの酸やDowex 50W−X8、Amberlyst−15などの酸性イオン交換樹脂等を挙げることができる。反応溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、具体的に例えば、たとえばメタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、水又はそれらの混合溶媒等を用いることができる。
反応温度は、特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
[工程A−3]
工程A−3は、化合物(a−4)と化合物(d−32)との還元的アミノ化反応により、化合物(I)を得る工程である。
本反応は、カルボニル化合物とアミン化合物との還元的アミノ化反応に通常用いられている条件と同様の条件で反応を行うことができる。本反応に用いられる還元反応は特に限定されないが、ボラン、水素化ホウ素錯化合物、ギ酸等の還元剤による還元的アミノ化反応、金属触媒を用いた水素雰囲気下での接触還元反応などがあげられる。
水素化ホウ素錯化合物を用いた還元的アミノ化反応の例として、例えば、W.S.Emerson,Organic Reactions,4,174(1948)、C.F.Lane,Synthesis,135(1975)、J.C.Stowell and S.J.Pedegimas,Synthesis,127(1974)、A.F.Abdel−Magid,K.G.Carson,B.D.Harris,C.A.Maryanoff,and R.D.Shah,Journal of Organic Chemistry,61,3849(1996)等の文献を挙げることができる。
使用する化合物(d−32)はフリー体であっても塩であっても良く、好ましくは化合物(d−32)の塩酸塩、臭化水素酸塩等を用いることができる。
水素化ホウ素錯化合物として、水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等を用いることができる。
還元剤として水素化ホウ素錯化合物を用いる場合、溶媒は反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、具体的には例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等を用いることができる。本反応は、酸の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることができる。かかる酸としては特に限定はされないが、好ましくは塩酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、チタニウム(IV)テトライソプロポキシド等のルイス酸があげられる。反応温度は特に限定されないが、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷から室温である。
還元剤としてギ酸を用いる場合、溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、過剰量のギ酸を溶媒として用いることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、50℃〜溶媒の還流温度である。また、密閉耐圧容器の使用による150〜250℃の高温加熱が反応時間短縮等の良好な結果を与えることがある。
水素雰囲気下での接触還元反応を用いる際に使用される溶媒は、溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、酢酸エチル等があげられる。反応に用いる金属触媒としては、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等をあげることができる。反応条件は、特に限定されないが、室温〜溶媒の還流温度、常圧から150気圧、好ましくは室温〜60℃、常圧〜5気圧で行うことができる。本反応は、酸の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることができる。かかる酸としては特に限定はされないが、好ましくは塩酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸などが挙げられる。
工程A−3は、化合物(a−4)と化合物(d−32)との還元的アミノ化反応により、化合物(I)を得る工程である。
本反応は、カルボニル化合物とアミン化合物との還元的アミノ化反応に通常用いられている条件と同様の条件で反応を行うことができる。本反応に用いられる還元反応は特に限定されないが、ボラン、水素化ホウ素錯化合物、ギ酸等の還元剤による還元的アミノ化反応、金属触媒を用いた水素雰囲気下での接触還元反応などがあげられる。
水素化ホウ素錯化合物を用いた還元的アミノ化反応の例として、例えば、W.S.Emerson,Organic Reactions,4,174(1948)、C.F.Lane,Synthesis,135(1975)、J.C.Stowell and S.J.Pedegimas,Synthesis,127(1974)、A.F.Abdel−Magid,K.G.Carson,B.D.Harris,C.A.Maryanoff,and R.D.Shah,Journal of Organic Chemistry,61,3849(1996)等の文献を挙げることができる。
使用する化合物(d−32)はフリー体であっても塩であっても良く、好ましくは化合物(d−32)の塩酸塩、臭化水素酸塩等を用いることができる。
水素化ホウ素錯化合物として、水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等を用いることができる。
還元剤として水素化ホウ素錯化合物を用いる場合、溶媒は反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、具体的には例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等を用いることができる。本反応は、酸の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることができる。かかる酸としては特に限定はされないが、好ましくは塩酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、チタニウム(IV)テトライソプロポキシド等のルイス酸があげられる。反応温度は特に限定されないが、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷から室温である。
還元剤としてギ酸を用いる場合、溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、過剰量のギ酸を溶媒として用いることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、50℃〜溶媒の還流温度である。また、密閉耐圧容器の使用による150〜250℃の高温加熱が反応時間短縮等の良好な結果を与えることがある。
水素雰囲気下での接触還元反応を用いる際に使用される溶媒は、溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、酢酸エチル等があげられる。反応に用いる金属触媒としては、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等をあげることができる。反応条件は、特に限定されないが、室温〜溶媒の還流温度、常圧から150気圧、好ましくは室温〜60℃、常圧〜5気圧で行うことができる。本反応は、酸の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることができる。かかる酸としては特に限定はされないが、好ましくは塩酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸などが挙げられる。
[工程A−4]
工程A−4は、化合物(a−1)と化合物(a−5)との求核置換反応により、化合物(a−6)を得る工程である。具体的には例えば、化合物(a−1)に塩基を作用させてアニオンとした後、化合物(a−5)と反応させ化合物(a−6)を得ることができる。
化合物(a−5)は化合物(a−1)に対し、通常1当量〜大過剰を用いるが、好ましくは3当量〜10当量である。
本反応の溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中で、適当な塩基を1当量〜大過剰作用させて行うことができる。使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシド等があげられる。
反応温度は特に限定されないが、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜100℃である。
工程A−4は、化合物(a−1)と化合物(a−5)との求核置換反応により、化合物(a−6)を得る工程である。具体的には例えば、化合物(a−1)に塩基を作用させてアニオンとした後、化合物(a−5)と反応させ化合物(a−6)を得ることができる。
化合物(a−5)は化合物(a−1)に対し、通常1当量〜大過剰を用いるが、好ましくは3当量〜10当量である。
本反応の溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中で、適当な塩基を1当量〜大過剰作用させて行うことができる。使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシド等があげられる。
反応温度は特に限定されないが、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜100℃である。
[工程A−5]
工程A−5は、化合物(a−6)と化合物(d−32)との求核置換反応により、式(I)の化合物を得る工程である。
本反応は、2級アミンとハロゲン化合物との反応で通常用いられている条件(たとえば、Y.Hiraki,T.Terada,Y.Okaji,T.Yamazaki,Tetrahedron Letters,31,4755(1990)等に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。また、使用する化合物(d−32)はフリー体であっても塩であってもよい。
本工程の反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
反応温度は、通常、室温〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、室温〜100℃である。
本反応は塩基の添加により収率向上等に良好な結果を得られる場合がある。用いる塩基は、反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン等が挙げられる。
更に、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化ベンジルトリn−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラn−ブチルアンモニウム等の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。
工程A−5は、化合物(a−6)と化合物(d−32)との求核置換反応により、式(I)の化合物を得る工程である。
本反応は、2級アミンとハロゲン化合物との反応で通常用いられている条件(たとえば、Y.Hiraki,T.Terada,Y.Okaji,T.Yamazaki,Tetrahedron Letters,31,4755(1990)等に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。また、使用する化合物(d−32)はフリー体であっても塩であってもよい。
本工程の反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
反応温度は、通常、室温〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、室温〜100℃である。
本反応は塩基の添加により収率向上等に良好な結果を得られる場合がある。用いる塩基は、反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン等が挙げられる。
更に、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化ベンジルトリn−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラn−ブチルアンモニウム等の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。
[工程A−6]
工程A−6は、化合物(a−1)と化合物(a−7)との求核置換反応により、化合物(a−8)を得る工程である。
具体的には例えば、化合物(a−1)に塩基を作用させてアニオンとした後、化合物(a−7)と反応させ化合物(a−8)を得ることができる。
本反応の溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中で、適当な塩基を1当量〜大過剰作用させて行うことができる。使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシド等があげられる。
反応温度は特に限定されないが、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜100℃である。
工程A−6は、化合物(a−1)と化合物(a−7)との求核置換反応により、化合物(a−8)を得る工程である。
具体的には例えば、化合物(a−1)に塩基を作用させてアニオンとした後、化合物(a−7)と反応させ化合物(a−8)を得ることができる。
本反応の溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中で、適当な塩基を1当量〜大過剰作用させて行うことができる。使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシド等があげられる。
反応温度は特に限定されないが、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜100℃である。
[工程A−7]
工程A−7は、化合物(a−8)の水酸基の保護基を脱保護し、化合物(a−9)を得る工程である。
P1がtert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基の場合、シリル基の脱保護反応に一般に用いられる条件(例えば、T.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition”,John Wiley&Sons(1999,p.113−148等の文献に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には例えば、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中でフッ化テトラn−ブチルアンモニウムを作用させるか、エタノール中で塩酸を作用させることで化合物(a−9)を得ることができる。本反応に使用する溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等が好ましい。また、酢酸の添加により収率向上等に良好な結果を得られる場合がある。
P1がベンジル基の場合、ベンジル基の脱保護反応に一般に用いられる条件(例えば、T.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition”,John Wiley&Sons(1999),p.76−86等の文献に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には例えば、エタノールなどの有機溶媒中でパラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素等を触媒とする水素雰囲気下での接触還元法によって行うことができる。
本反応に使用する溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等があげられる。反応条件は、特に限定されないが、室温〜溶媒の還流温度、常圧から150気圧、好ましくは室温〜60℃、常圧〜5気圧で行うことができる。
工程A−7は、化合物(a−8)の水酸基の保護基を脱保護し、化合物(a−9)を得る工程である。
P1がtert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基の場合、シリル基の脱保護反応に一般に用いられる条件(例えば、T.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition”,John Wiley&Sons(1999,p.113−148等の文献に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には例えば、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中でフッ化テトラn−ブチルアンモニウムを作用させるか、エタノール中で塩酸を作用させることで化合物(a−9)を得ることができる。本反応に使用する溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等が好ましい。また、酢酸の添加により収率向上等に良好な結果を得られる場合がある。
P1がベンジル基の場合、ベンジル基の脱保護反応に一般に用いられる条件(例えば、T.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition”,John Wiley&Sons(1999),p.76−86等の文献に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には例えば、エタノールなどの有機溶媒中でパラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素等を触媒とする水素雰囲気下での接触還元法によって行うことができる。
本反応に使用する溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等があげられる。反応条件は、特に限定されないが、室温〜溶媒の還流温度、常圧から150気圧、好ましくは室温〜60℃、常圧〜5気圧で行うことができる。
[工程A−8]
工程A−8は、化合物(a−9)を化合物(a−10)と反応させ、化合物(a−11)を得る工程である。
水酸基をp−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基に変換する反応に通常用いられる条件(例えば、Y.Yoshida,Y.Sakakura,N.Aso,S.Okada,and Y.Tanabe,Tetrahedron,55,2183(1999))と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には例えば、化合物(a−9)を、例えばメタンスルホニル クロリド、p−トルエンスルホニル クロリド、p−ニトロベンゼンスルホニル クロリド等と反応させて、化合物(a−11)を製造することができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等があげられる。
反応温度は、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−78℃〜室温である。本反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等があげられる。また、塩化トリメチルアンモニウムの存在下で反応を行うと、収率の向上など好ましい結果を得ることがある。
工程A−8は、化合物(a−9)を化合物(a−10)と反応させ、化合物(a−11)を得る工程である。
水酸基をp−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基に変換する反応に通常用いられる条件(例えば、Y.Yoshida,Y.Sakakura,N.Aso,S.Okada,and Y.Tanabe,Tetrahedron,55,2183(1999))と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には例えば、化合物(a−9)を、例えばメタンスルホニル クロリド、p−トルエンスルホニル クロリド、p−ニトロベンゼンスルホニル クロリド等と反応させて、化合物(a−11)を製造することができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等があげられる。
反応温度は、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−78℃〜室温である。本反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等があげられる。また、塩化トリメチルアンモニウムの存在下で反応を行うと、収率の向上など好ましい結果を得ることがある。
[工程A−9]
工程A−9は、化合物(a−11)と化合物(d−32)との求核置換反応により、化合物(I)を得る工程である。
本工程は、前記工程[工程A−5]と同様の条件により行うことができる。
工程A−9は、化合物(a−11)と化合物(d−32)との求核置換反応により、化合物(I)を得る工程である。
本工程は、前記工程[工程A−5]と同様の条件により行うことができる。
[工程A−10]
工程A−10は、化合物(a−1)と化合物(a−12)との反応により、化合物(a−14)を得る工程である。
本反応は、アミド化合物とハロゲン化合物あるいはスルホン酸エステルとの反応で通常用いられている条件(例えば、K.Ogawa,Y.Matsushita,Chemical and Pharmaceutical Bulletin,40,2442(1992)等に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
本反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン等が挙げられる。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、氷冷〜50℃である。更に、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化ベンジルトリn−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラn−ブチルアンモニウム等の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。
工程A−10は、化合物(a−1)と化合物(a−12)との反応により、化合物(a−14)を得る工程である。
本反応は、アミド化合物とハロゲン化合物あるいはスルホン酸エステルとの反応で通常用いられている条件(例えば、K.Ogawa,Y.Matsushita,Chemical and Pharmaceutical Bulletin,40,2442(1992)等に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
本反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン等が挙げられる。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、氷冷〜50℃である。更に、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化ベンジルトリn−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラn−ブチルアンモニウム等の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。
[工程A−11]
工程A−11は、化合物(a−14)と化合物(d−32)との反応により、化合物(Ia)を得る工程である。
エポキシ化合物とアミン化合物との反応に通常用いられている条件(例えば、K.Kulig,U.Holzgrabe,B.Malawska,Tetrahedron:Asymmetry,12,2533(2001)等に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。また、使用する化合物(d−32)はフリー体であっても塩であってもよい。
反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
本反応は塩基の添加により収率向上等に良好な結果を得られる場合がある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン等が挙げられる。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、室温〜100℃である。
工程A−11は、化合物(a−14)と化合物(d−32)との反応により、化合物(Ia)を得る工程である。
エポキシ化合物とアミン化合物との反応に通常用いられている条件(例えば、K.Kulig,U.Holzgrabe,B.Malawska,Tetrahedron:Asymmetry,12,2533(2001)等に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。また、使用する化合物(d−32)はフリー体であっても塩であってもよい。
反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
本反応は塩基の添加により収率向上等に良好な結果を得られる場合がある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン等が挙げられる。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、室温〜100℃である。
[工程A−12]
工程A−12は、化合物(a−1)と化合物(d−34)との光延反応により化合物(I)を得る工程である。
本工程は、前記工程[工程A−1]と同様の条件により行うことができる。
工程A−12は、化合物(a−1)と化合物(d−34)との光延反応により化合物(I)を得る工程である。
本工程は、前記工程[工程A−1]と同様の条件により行うことができる。
[製造方法B]は化合物(b−1)を原料として本発明に係る化合物(Ib−1)〜化合物(Ib−8)を製造する方法である。
化合物(b−1)は前記[製造方法A]に記載されている化合物(Ia)の製造法に従い製造することができる。
化合物(b−1)は前記[製造方法A]に記載されている化合物(Ia)の製造法に従い製造することができる。
[工程B−1]
工程B−1は、化合物(b−1)をフッ素化剤との反応により化合物(Ib−1)を得る工程である。
水酸基をフッ素に置換する反応に通常用いられている条件(例えば、M.Hudliky,Organic Reactions,35,513(1988)等に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
フッ素化剤としてジメチルアミノサルファー−トリフルオリド、フッ化水素、四フッ化硫黄、(2−クロロ−1,1,2−トリフルオロエチル)ジエチルアミン、1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロ−1−ジエチルアミノプロパン、2,2−ジフルオロ−1,3−ジメチルイミダゾリジン、[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]サルファートリフルオリド、ジフルオロトリフェニルホスホランやトリフルオロジフェニルホスホラン等を挙げることができるが、好ましくはジメチルアミノサルファー−トリフルオリドを挙げることができる。
反応に使用する溶媒は、反応を阻害しないものあれば特に限定されないが、たとえば、1、4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、1、2−ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常、−78℃〜室温で反応を行うことができる。
工程B−1は、化合物(b−1)をフッ素化剤との反応により化合物(Ib−1)を得る工程である。
水酸基をフッ素に置換する反応に通常用いられている条件(例えば、M.Hudliky,Organic Reactions,35,513(1988)等に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
フッ素化剤としてジメチルアミノサルファー−トリフルオリド、フッ化水素、四フッ化硫黄、(2−クロロ−1,1,2−トリフルオロエチル)ジエチルアミン、1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロ−1−ジエチルアミノプロパン、2,2−ジフルオロ−1,3−ジメチルイミダゾリジン、[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]サルファートリフルオリド、ジフルオロトリフェニルホスホランやトリフルオロジフェニルホスホラン等を挙げることができるが、好ましくはジメチルアミノサルファー−トリフルオリドを挙げることができる。
反応に使用する溶媒は、反応を阻害しないものあれば特に限定されないが、たとえば、1、4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、1、2−ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常、−78℃〜室温で反応を行うことができる。
[工程B−2]
工程B−2は、化合物(b−1)と化合物(b−2)との求核置換反応により、化合物(Ib−2)を得る工程である。
本工程は、前記[製造方法A]に記載の[工程A−6]と同様の条件により行うことができる。
工程B−2は、化合物(b−1)と化合物(b−2)との求核置換反応により、化合物(Ib−2)を得る工程である。
本工程は、前記[製造方法A]に記載の[工程A−6]と同様の条件により行うことができる。
[工程B−3]
工程B−3は、化合物(b−1)を酸化反応に付し、化合物(Ib−3)を得る工程である。
2級アルコール化合物からケトン化合物への酸化反応に通常用いられている条件(例えば、A.J.Mancuso and D.Swern,Synthesis,165(1981)等に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
2級アルコールをケトンに酸化する方法としては、例えば、(a)クロム酸などの金属塩を用いる方法、(b)DMSO(ジメチルスルホキシド)を用いるスワン酸化(Swern酸化)とその変法、(c)ルテニウム酸化物(テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩)を用いる方法、(d)超原子価ヨウ素を用いる方法などを挙げることができる。
スワン酸化の反応に使用する溶媒としては反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばジメチルスルホキシド、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを用いることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、−78℃〜室温で反応を行うことができる。
工程B−3は、化合物(b−1)を酸化反応に付し、化合物(Ib−3)を得る工程である。
2級アルコール化合物からケトン化合物への酸化反応に通常用いられている条件(例えば、A.J.Mancuso and D.Swern,Synthesis,165(1981)等に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
2級アルコールをケトンに酸化する方法としては、例えば、(a)クロム酸などの金属塩を用いる方法、(b)DMSO(ジメチルスルホキシド)を用いるスワン酸化(Swern酸化)とその変法、(c)ルテニウム酸化物(テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩)を用いる方法、(d)超原子価ヨウ素を用いる方法などを挙げることができる。
スワン酸化の反応に使用する溶媒としては反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばジメチルスルホキシド、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを用いることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、−78℃〜室温で反応を行うことができる。
[工程B−4]
工程B−4は、化合物(Ib−3)と化合物(b−4)を反応させ、化合物(Ib−4)を得る工程である。
ケトンからオキシムの合成に通常用いられる条件(例えば、P.R.Dave,M.Ferraro,H.L.Ammon and C.S.Choi,Journal of Organic Chemistry,55,4459(1990)などに記載)と同様の条件で反応を行うことができる。
溶媒は反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、具体的には例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ピリジン等を用いることができる。使用する化合物(b−4)としてはフリー体であっても塩であっても良く、好ましくは化合物(b−4)の塩酸塩、臭化水素酸塩等を用いることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。さらに塩基の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等があげられる。
工程B−4は、化合物(Ib−3)と化合物(b−4)を反応させ、化合物(Ib−4)を得る工程である。
ケトンからオキシムの合成に通常用いられる条件(例えば、P.R.Dave,M.Ferraro,H.L.Ammon and C.S.Choi,Journal of Organic Chemistry,55,4459(1990)などに記載)と同様の条件で反応を行うことができる。
溶媒は反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、具体的には例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ピリジン等を用いることができる。使用する化合物(b−4)としてはフリー体であっても塩であっても良く、好ましくは化合物(b−4)の塩酸塩、臭化水素酸塩等を用いることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。さらに塩基の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等があげられる。
[工程B−5]
工程B−5は、化合物(Ib−3)と化合物(b−5)との還元的アミノ化反応により、化合物(Ib−5)を得る工程である。
本工程は、前記[製造方法A]に記載の[工程A−3]と同様の条件で反応を行うことができる。
工程B−5は、化合物(Ib−3)と化合物(b−5)との還元的アミノ化反応により、化合物(Ib−5)を得る工程である。
本工程は、前記[製造方法A]に記載の[工程A−3]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程B−6]
工程B−6は、化合物(Ib−3)とTosMIC(トシルメチルイソシアニド)(b−6)を反応させ、化合物(Ib−6)を得る工程である。
ケトンからニトリルの合成に通常用いられる条件(例えば、Organic Synthesis Coll.Vol.,6,41(1988)などに記載)と同様の条件で反応を行うことができる。
溶媒は反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、具体的には例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、tert−ブタノール、1,2−ジメトキシエタン等の溶媒、あるいはこれらの混合溶媒を用いることができる。
本反応は塩基存在下に行うことが好ましい。使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシド等があげられる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。
工程B−6は、化合物(Ib−3)とTosMIC(トシルメチルイソシアニド)(b−6)を反応させ、化合物(Ib−6)を得る工程である。
ケトンからニトリルの合成に通常用いられる条件(例えば、Organic Synthesis Coll.Vol.,6,41(1988)などに記載)と同様の条件で反応を行うことができる。
溶媒は反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、具体的には例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、tert−ブタノール、1,2−ジメトキシエタン等の溶媒、あるいはこれらの混合溶媒を用いることができる。
本反応は塩基存在下に行うことが好ましい。使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシド等があげられる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。
[工程B−7]
工程B−7は、化合物(Ib−5a)と化合物(b−7)又は化合物(b−8)とを塩基存在下反応させ、化合物(Ib−7)を得る工程である。
アミンからアミドの合成に通常用いられる(例えば、T.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition”,John Wiley&Sons(1999),p.550−561等の文献に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
本反応は塩基の存在下に反応を行うことが好ましい。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン等が挙げられる。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、氷冷〜室温である。
工程B−7は、化合物(Ib−5a)と化合物(b−7)又は化合物(b−8)とを塩基存在下反応させ、化合物(Ib−7)を得る工程である。
アミンからアミドの合成に通常用いられる(例えば、T.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition”,John Wiley&Sons(1999),p.550−561等の文献に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
本反応は塩基の存在下に反応を行うことが好ましい。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン等が挙げられる。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、氷冷〜室温である。
[工程B−8]
工程B−8は、化合物(Ib−5a)と化合物(b−9)を塩基存在下反応させ、化合物(Ib−8)を得る工程である。
本工程は、前記工程[工程B−7]と同様の条件で反応を行うことができる。
工程B−8は、化合物(Ib−5a)と化合物(b−9)を塩基存在下反応させ、化合物(Ib−8)を得る工程である。
本工程は、前記工程[工程B−7]と同様の条件で反応を行うことができる。
[製造方法C]は本発明に係る化合物(Ic−1)、化合物(Ic−2)、化合物(Ic−4)、化合物(Ic−6)及び化合物(Ic−8)を製造する方法である。
原料となる化合物(Ic−3)、化合物(Ic−5)及び化合物(Ic−7)は前記[製造方法A]に記載されている製造法に従い製造することができる。
化合物(d−34)は、後述の[製造方法D]に記載されている製造法に従って市販品から当業者に公知の方法で製造することもができる。
原料となる化合物(Ic−3)、化合物(Ic−5)及び化合物(Ic−7)は前記[製造方法A]に記載されている製造法に従い製造することができる。
化合物(d−34)は、後述の[製造方法D]に記載されている製造法に従って市販品から当業者に公知の方法で製造することもができる。
[工程C−1]
工程C−1は、化合物(c−1)と化合物(d−34)との光延反応により化合物(c−2)を得る工程である。
本工程は、前記[製造方法A]に記載の[工程A−1]と同様の条件により行うことができる。
工程C−1は、化合物(c−1)と化合物(d−34)との光延反応により化合物(c−2)を得る工程である。
本工程は、前記[製造方法A]に記載の[工程A−1]と同様の条件により行うことができる。
[工程C−2]
工程C−2は、化合物(c−2)を化合物(c−3)と反応させ、化合物(Ic−1)を得る工程である。
例えば、H.Usui,Y.Watanabe,M.Kanao,Journal of Heterocyclic Chemistry,30,551(1993)等の文献に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、室温〜溶媒の還流温度である。
工程C−2は、化合物(c−2)を化合物(c−3)と反応させ、化合物(Ic−1)を得る工程である。
例えば、H.Usui,Y.Watanabe,M.Kanao,Journal of Heterocyclic Chemistry,30,551(1993)等の文献に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、室温〜溶媒の還流温度である。
[工程C−3]
工程C−3は、化合物(Ic−1)と化合物(b−2)の求核置換反応により、化合物(Ic−2)を得る工程である。
本工程は、前記[製造方法A]に記載の[工程A−4]と同様の条件により行うことができる。
工程C−3は、化合物(Ic−1)と化合物(b−2)の求核置換反応により、化合物(Ic−2)を得る工程である。
本工程は、前記[製造方法A]に記載の[工程A−4]と同様の条件により行うことができる。
[工程C−4]
工程C−4は、化合物(Ic−3)を接触還元により脱ベンジル化を行い、一般式(Ic−4)の化合物を得る工程である。
水素雰囲気下の脱ベンジル化に通常用いられる条件(例えば、T.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition”,John Wiley&Sons(1999),p.579−581等の文献に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に用いられる溶媒は、溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、酢酸エチル等があげられる。反応に用いる金属触媒としては、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等をあげることができる。反応条件は、特に限定されないが、室温〜溶媒の還流温度、常圧から150気圧、好ましくは室温〜60℃、常圧〜5気圧で行うことができる。本反応は、酸の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることができる。かかる酸としては特に限定はされないが、好ましくは塩酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸などが挙げられる。
工程C−4は、化合物(Ic−3)を接触還元により脱ベンジル化を行い、一般式(Ic−4)の化合物を得る工程である。
水素雰囲気下の脱ベンジル化に通常用いられる条件(例えば、T.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition”,John Wiley&Sons(1999),p.579−581等の文献に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に用いられる溶媒は、溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、酢酸エチル等があげられる。反応に用いる金属触媒としては、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等をあげることができる。反応条件は、特に限定されないが、室温〜溶媒の還流温度、常圧から150気圧、好ましくは室温〜60℃、常圧〜5気圧で行うことができる。本反応は、酸の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることができる。かかる酸としては特に限定はされないが、好ましくは塩酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸などが挙げられる。
[工程C−5]
工程C−5は、化合物(Ic−5)をフッ素化することにより化合物(Ic−6)を得る工程である。
本工程は、前記[製造方法B]に記載の[工程B−1]と同様の条件で反応を行うことができる。
工程C−5は、化合物(Ic−5)をフッ素化することにより化合物(Ic−6)を得る工程である。
本工程は、前記[製造方法B]に記載の[工程B−1]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程C−6]
工程C−6は、化合物(Ic−7)をフッ素化することにより化合物(Ic−8)を得る工程である。
本工程は、前記[製造方法B]に記載の[工程B−1]と同様の条件で反応を行うことができる。
工程C−6は、化合物(Ic−7)をフッ素化することにより化合物(Ic−8)を得る工程である。
本工程は、前記[製造方法B]に記載の[工程B−1]と同様の条件で反応を行うことができる。
前記[製造方法A]、[製造方法B]及び[製造方法C]で使用される化合物の代表的な製造法を以下に示す。
[工程D−1]
工程D−1は、化合物(d−1)と化合物(d−2)との求核置換反応により、化合物(d−3)を得る工程である。
具体的には例えば、化合物(d−1)に塩基を作用させてアニオンとした後、化合物(d−2)と反応させ化合物(d−3)を得ることができる。
化合物(d−2)は化合物(d−1)に対し、通常1当量〜5当量である。
本反応の溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中で、適当な塩基を1当量〜大過剰作用させて行うことができる。使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシド等があげられる。
反応温度は特に限定されないが、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜100℃である。
なお、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化ベンジルトリn−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラn−ブチルアンモニウム等の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。
工程D−1は、化合物(d−1)と化合物(d−2)との求核置換反応により、化合物(d−3)を得る工程である。
具体的には例えば、化合物(d−1)に塩基を作用させてアニオンとした後、化合物(d−2)と反応させ化合物(d−3)を得ることができる。
化合物(d−2)は化合物(d−1)に対し、通常1当量〜5当量である。
本反応の溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中で、適当な塩基を1当量〜大過剰作用させて行うことができる。使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシド等があげられる。
反応温度は特に限定されないが、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜100℃である。
なお、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化ベンジルトリn−ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラn−ブチルアンモニウム等の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。
[工程D−2]
工程D−2は、化合物(d−3)中のZ6脱離させることにより、化合物(d−4)を得る工程である。
Z6がtert−ブトキシカルボニル基の場合には、脱保護反応に通常使用される反応条件(例えば、T.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition”,John Wiley&Sons(1999),p.518−525等の文献に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。本反応の溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトン、酢酸エチル等の有機溶媒中、あるいは水と有機溶媒の混合溶媒中で、塩化水素、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸等の適当な酸を作用させることにより行うことができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜室温である。
また、Z6がメチル基の場合には、脱保護反応に通常使用される反応条件(例えば、J.H.Cooley and E.J.Evain,Synthesis,1(1989)等の文献に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。例えば1,2−ジクロロエタン、トルエン等の溶媒中で、1−クロロエチル クロロホルメート、メタノールを順次作用させて行うこともできる。反応温度は特に限定されないが、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。
工程D−2は、化合物(d−3)中のZ6脱離させることにより、化合物(d−4)を得る工程である。
Z6がtert−ブトキシカルボニル基の場合には、脱保護反応に通常使用される反応条件(例えば、T.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition”,John Wiley&Sons(1999),p.518−525等の文献に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。本反応の溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトン、酢酸エチル等の有機溶媒中、あるいは水と有機溶媒の混合溶媒中で、塩化水素、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸等の適当な酸を作用させることにより行うことができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜室温である。
また、Z6がメチル基の場合には、脱保護反応に通常使用される反応条件(例えば、J.H.Cooley and E.J.Evain,Synthesis,1(1989)等の文献に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。例えば1,2−ジクロロエタン、トルエン等の溶媒中で、1−クロロエチル クロロホルメート、メタノールを順次作用させて行うこともできる。反応温度は特に限定されないが、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。
[工程D−3]
工程D−3は、化合物(d−5)と化合物(d−6)との光延反応により化合物(d−7)を得る工程である。
本工程は、前記[製造方法A]に記載の[工程A−1]と同様の条件で反応を行うことができる。
工程D−3は、化合物(d−5)と化合物(d−6)との光延反応により化合物(d−7)を得る工程である。
本工程は、前記[製造方法A]に記載の[工程A−1]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程D−4]
工程D−4は、化合物(d−7)中のZ6を脱離させることにより、化合物(d−8)を得る工程である。
本工程は、前記[工程D−2]と同様の条件で反応を行うことができる。
工程D−4は、化合物(d−7)中のZ6を脱離させることにより、化合物(d−8)を得る工程である。
本工程は、前記[工程D−2]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程D−5]
工程D−5は、化合物(d−5)と化合物(d−9)を反応させ、化合物(d−7)を得る工程である。
例えば、Martina Wolter,Gero Nordmann,Gabriel E. Job,and Stephen L. Buchwald,Organic Letters,4,973(2002)に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には、化合物(d−5)を銅塩、1,10−フェナントロリン及び塩基存在下に化合物(d−9)と反応させ、化合物(d−7)を得ることができる。
反応に用いられる銅塩としてはヨウ化銅(I)が好ましい。
塩基としては炭酸セシウムが好ましい。
本反応は無溶媒でも行うことができるし、トルエン、キシレンなどを使用することもできる。
反応温度は特に限定されないが、通常、室温〜溶媒の還流温度である。
工程D−5は、化合物(d−5)と化合物(d−9)を反応させ、化合物(d−7)を得る工程である。
例えば、Martina Wolter,Gero Nordmann,Gabriel E. Job,and Stephen L. Buchwald,Organic Letters,4,973(2002)に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には、化合物(d−5)を銅塩、1,10−フェナントロリン及び塩基存在下に化合物(d−9)と反応させ、化合物(d−7)を得ることができる。
反応に用いられる銅塩としてはヨウ化銅(I)が好ましい。
塩基としては炭酸セシウムが好ましい。
本反応は無溶媒でも行うことができるし、トルエン、キシレンなどを使用することもできる。
反応温度は特に限定されないが、通常、室温〜溶媒の還流温度である。
[工程D−6]
工程D−6は、化合物(d−1)と化合物(d−10)を反応させ、化合物(d−3a)を得る工程である。
本工程は、前記[工程D−1]と同様の条件で反応を行うことができる。
工程D−6は、化合物(d−1)と化合物(d−10)を反応させ、化合物(d−3a)を得る工程である。
本工程は、前記[工程D−1]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程D−7]
工程D−7は、遷移金属触媒存在下、化合物(d−3a)と有機金属化合物(d−11)又はモルホリンと反応させ、化合物(d−3b)を得る工程である。
本反応は、遷移金属を用いたカップリング反応(例えば、鈴木カップリング反応、スティルカップリング反応(Stilleカップリング反応)等)に通常用いられている条件で反応を行うことができる。
例えば有機金属化合物として有機ホウ素試薬を用いる反応として、Tetrahedron:Asymmetry,16,529(2005)、Organic Letters,6,277(2004)等の文献を、有機スズ試薬を用いる反応として、Tetrahedron,61,4129(2005)等の文献を挙げることができる。
本反応に用いられる有機金属触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)等をあげることができる。有機金属化合物としては特に限定されないが、好ましくは、例えばアリール トリn−ブチルスズ等の有機スズ試薬、アリールボロン酸等の有機ホウ素試薬等をあげることができる。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリドン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば室温〜溶媒の還流温度である。さらに本反応を塩基の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。反応に用いられる塩基としては特に限定はされないが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、あるいはそれらの水溶液、及びトリエチルアミン等の塩基があげられる。
また、モルホリンなどアミンとのカップリング反応として、例えば、J.P.Wolfe,H.Tomori,J.P.Sadighi,J.Yin,and S.L.Buchwald,Journal of Organic Chemistry,65,1158(2000)等の文献を挙げることができる。
本反応に用いられる有機金属触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えばジクロロビス(トリ−o−トリルホスフィン)パラジウム(II)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)等をあげることができる。BINAP(2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)やDPPF(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)などの配位子の添加により、反応を円滑に行うことができる。本反応は塩基の共存下に行うことが好ましい。反応に用いられる塩基としては特に限定はされないが、好ましくはナトリウムtert−ブトキシド、リン酸カリウム、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド等の塩基があげられる。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリドン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば室温〜溶媒の還流温度である。
工程D−7は、遷移金属触媒存在下、化合物(d−3a)と有機金属化合物(d−11)又はモルホリンと反応させ、化合物(d−3b)を得る工程である。
本反応は、遷移金属を用いたカップリング反応(例えば、鈴木カップリング反応、スティルカップリング反応(Stilleカップリング反応)等)に通常用いられている条件で反応を行うことができる。
例えば有機金属化合物として有機ホウ素試薬を用いる反応として、Tetrahedron:Asymmetry,16,529(2005)、Organic Letters,6,277(2004)等の文献を、有機スズ試薬を用いる反応として、Tetrahedron,61,4129(2005)等の文献を挙げることができる。
本反応に用いられる有機金属触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)等をあげることができる。有機金属化合物としては特に限定されないが、好ましくは、例えばアリール トリn−ブチルスズ等の有機スズ試薬、アリールボロン酸等の有機ホウ素試薬等をあげることができる。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリドン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば室温〜溶媒の還流温度である。さらに本反応を塩基の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。反応に用いられる塩基としては特に限定はされないが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、あるいはそれらの水溶液、及びトリエチルアミン等の塩基があげられる。
また、モルホリンなどアミンとのカップリング反応として、例えば、J.P.Wolfe,H.Tomori,J.P.Sadighi,J.Yin,and S.L.Buchwald,Journal of Organic Chemistry,65,1158(2000)等の文献を挙げることができる。
本反応に用いられる有機金属触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えばジクロロビス(トリ−o−トリルホスフィン)パラジウム(II)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)等をあげることができる。BINAP(2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)やDPPF(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)などの配位子の添加により、反応を円滑に行うことができる。本反応は塩基の共存下に行うことが好ましい。反応に用いられる塩基としては特に限定はされないが、好ましくはナトリウムtert−ブトキシド、リン酸カリウム、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド等の塩基があげられる。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリドン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば室温〜溶媒の還流温度である。
[工程D−8]
工程D−8は、化合物(d−3b)中のZ6を脱離させることにより、化合物(d−4a)を得る工程である。
本工程は、前記[工程D−2]と同様の条件で反応を行うことができる。
工程D−8は、化合物(d−3b)中のZ6を脱離させることにより、化合物(d−4a)を得る工程である。
本工程は、前記[工程D−2]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程D−9]
工程D−9は、化合物(d−12)と化合物(d−13)とを縮合剤を用いて縮合させることにより、化合物(d−14)を得る工程である。
以下の文献に記載された通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。例えば、J.S.Ward and L.Merritt,Journal of Heterocyclic Chemistry,27,1709(1990)等の文献を挙げることができる。
本反応の溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン等があげられる。縮合剤としては、CDI(N,N’−カルボニルジイミダゾール)、Bop(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ(トリス(ジメチルアミノ))ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェ−ト)、WSC(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩)、DCC(N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド)、ジエチルホスホリルシアニド等が挙げられる。また必要に応じて1当量から大過剰の有機塩基、例えばトリエチルアミンやピリジン等を加えてもよい。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
工程D−9は、化合物(d−12)と化合物(d−13)とを縮合剤を用いて縮合させることにより、化合物(d−14)を得る工程である。
以下の文献に記載された通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。例えば、J.S.Ward and L.Merritt,Journal of Heterocyclic Chemistry,27,1709(1990)等の文献を挙げることができる。
本反応の溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン等があげられる。縮合剤としては、CDI(N,N’−カルボニルジイミダゾール)、Bop(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ(トリス(ジメチルアミノ))ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェ−ト)、WSC(1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩)、DCC(N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド)、ジエチルホスホリルシアニド等が挙げられる。また必要に応じて1当量から大過剰の有機塩基、例えばトリエチルアミンやピリジン等を加えてもよい。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
[工程D−10]
工程D−10は、化合物(d−14)を有機金属化合物(d−15)と反応させ、化合物(d−16)を得る工程である。
アミド化合物と有機金属試薬を反応させることによりケトン化合物を得る反応に一般的に用いられる条件(例えば、S.Nahm and S.M.Weinreb,Tetrahedron Letters,22,3825(1981)等に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等を用いることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、−78℃〜室温で反応を行うことができる。
本工程で使用する化合物(d−15)は市販品をそのまま用いることもできるし、市販の原料から公知の方法で製造することもできる。
例えば、Met2がリチウムの場合は、市販の原料をn−ブチルリチウムやsec−ブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬と反応させ、有機リチウム試薬を得る反応に通常用いられている条件(例えば、J.C.H.Hwa and H.Sims,Organic Synthesis,V,608(1973)等に記載の条件)と同様の条件で製造することができる。
また、Met2が式−Mg−Brの場合は、市販の原料をマグネシウムと反応させ、グリニャール試薬を得る反応に通常用いられている条件(例えば、N.A.Nelson and J.C.Wollensak,Journal of American Chemical Society,80,662(1958)等に記載の条件)と同様の条件で製造することができる
工程D−10は、化合物(d−14)を有機金属化合物(d−15)と反応させ、化合物(d−16)を得る工程である。
アミド化合物と有機金属試薬を反応させることによりケトン化合物を得る反応に一般的に用いられる条件(例えば、S.Nahm and S.M.Weinreb,Tetrahedron Letters,22,3825(1981)等に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等を用いることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、−78℃〜室温で反応を行うことができる。
本工程で使用する化合物(d−15)は市販品をそのまま用いることもできるし、市販の原料から公知の方法で製造することもできる。
例えば、Met2がリチウムの場合は、市販の原料をn−ブチルリチウムやsec−ブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬と反応させ、有機リチウム試薬を得る反応に通常用いられている条件(例えば、J.C.H.Hwa and H.Sims,Organic Synthesis,V,608(1973)等に記載の条件)と同様の条件で製造することができる。
また、Met2が式−Mg−Brの場合は、市販の原料をマグネシウムと反応させ、グリニャール試薬を得る反応に通常用いられている条件(例えば、N.A.Nelson and J.C.Wollensak,Journal of American Chemical Society,80,662(1958)等に記載の条件)と同様の条件で製造することができる
[工程D−11]
工程D−11は、化合物(d−16)の二重結合を還元し、化合物(d−17)を得る工程である。
不飽和ケトン化合物から飽和ケトン化合物への水素雰囲気下での接触還元反応に通常用いられている条件(例えば、R.L.Augustine,Journal of Organic Chemistry,23,1853(1958)等に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する触媒としてはパラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金等が好ましい。反応に使用する溶媒としては反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、2−プロパノール、酢酸エチル等を挙げることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜100℃である。水素の圧力は通常、常圧〜5気圧である。
工程D−11は、化合物(d−16)の二重結合を還元し、化合物(d−17)を得る工程である。
不飽和ケトン化合物から飽和ケトン化合物への水素雰囲気下での接触還元反応に通常用いられている条件(例えば、R.L.Augustine,Journal of Organic Chemistry,23,1853(1958)等に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する触媒としてはパラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金等が好ましい。反応に使用する溶媒としては反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、2−プロパノール、酢酸エチル等を挙げることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜100℃である。水素の圧力は通常、常圧〜5気圧である。
[工程D−12]
工程D−12は、化合物(d−17)中のメチル基を脱離させ、化合物(d−18)を得る工程である。メチル基の脱保護反応に通常使用される反応条件(例えば、J.H.Cooley and E.J.Evain,Synthesis,1(1989)等の文献に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。例えば1,2−ジクロロエタン、トルエン等の溶媒中で、1−クロロエチル クロロホルメート、メタノールを順次作用させて行うこともできる。反応温度は特に限定されないが、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。
工程D−12は、化合物(d−17)中のメチル基を脱離させ、化合物(d−18)を得る工程である。メチル基の脱保護反応に通常使用される反応条件(例えば、J.H.Cooley and E.J.Evain,Synthesis,1(1989)等の文献に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。例えば1,2−ジクロロエタン、トルエン等の溶媒中で、1−クロロエチル クロロホルメート、メタノールを順次作用させて行うこともできる。反応温度は特に限定されないが、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。
[工程D−13]
工程D−13は、化合物(d−17)のカルボニル基を還元し、化合物(d−19)を得る工程である。
当業者に公知の、ケトンをアルコールに還元する通常の条件で反応を行うことができる。たとえば、H.C.Brown,S.Krishnamurthy,Tetrahedron,35,567(1979)等と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム等が好ましい。反応に使用する溶媒としては反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、2−プロパノール等を挙げることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
工程D−13は、化合物(d−17)のカルボニル基を還元し、化合物(d−19)を得る工程である。
当業者に公知の、ケトンをアルコールに還元する通常の条件で反応を行うことができる。たとえば、H.C.Brown,S.Krishnamurthy,Tetrahedron,35,567(1979)等と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム等が好ましい。反応に使用する溶媒としては反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、2−プロパノール等を挙げることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
[工程D−14]
工程D−14は、化合物(d−19)を脱水し、化合物(d−20)を得る工程である。
酸性条件化、アルコールの脱水反応に用いられる条件(例えば、A.Luxenburger,Tetrahedron,59,6045(2003)等の文献に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。本反応の溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、アセトン、トルエン、キシレンなどを用いることができる。反応に使用する酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素酸、硫酸、シュウ酸、p−トルエンスルホン酸等を挙げることができる。使用する酸は化合物化合物(d−19)に対し、通常1当量〜大過剰を用いるが、好ましくは1当量〜3当量である。反応温度は特に限定されないが、通常、室温〜溶媒の還流温度である。また、Dean−Starkトラップを用いると収率向上等の好ましい結果を得ることがある。
工程D−14は、化合物(d−19)を脱水し、化合物(d−20)を得る工程である。
酸性条件化、アルコールの脱水反応に用いられる条件(例えば、A.Luxenburger,Tetrahedron,59,6045(2003)等の文献に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。本反応の溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、アセトン、トルエン、キシレンなどを用いることができる。反応に使用する酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素酸、硫酸、シュウ酸、p−トルエンスルホン酸等を挙げることができる。使用する酸は化合物化合物(d−19)に対し、通常1当量〜大過剰を用いるが、好ましくは1当量〜3当量である。反応温度は特に限定されないが、通常、室温〜溶媒の還流温度である。また、Dean−Starkトラップを用いると収率向上等の好ましい結果を得ることがある。
[工程D−15]
工程D−15は、化合物(d−20)中のメチル基を脱離させ、化合物(d−21)を得る工程である。
本工程は、前記[工程D−12]と同様の条件で反応を行うことができる。
工程D−15は、化合物(d−20)中のメチル基を脱離させ、化合物(d−21)を得る工程である。
本工程は、前記[工程D−12]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程D−16]
工程D−16は、化合物(d−20)の二重結合を還元し、化合物(d−22)を得る工程である。
本工程は、前記[工程D−11]と同様の条件で反応を行うことができる。
工程D−16は、化合物(d−20)の二重結合を還元し、化合物(d−22)を得る工程である。
本工程は、前記[工程D−11]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程D−17]
工程D−17は、化合物(d−22)中のメチル基を脱離させ、化合物(d−23)を得る工程である。
本工程は、前記[工程D−12]と同様の条件で反応を行うことができる。
工程D−17は、化合物(d−22)中のメチル基を脱離させ、化合物(d−23)を得る工程である。
本工程は、前記[工程D−12]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程D−18]
工程D−18は、化合物(d−24)と化合物(d−25)を塩基存在下反応させ、化合物(d−26)を得る工程である。
本工程は、前記[製造方法B]に記載の[工程B−7]と同様の条件で反応を行うことができる。
工程D−18は、化合物(d−24)と化合物(d−25)を塩基存在下反応させ、化合物(d−26)を得る工程である。
本工程は、前記[製造方法B]に記載の[工程B−7]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程D−19]
工程D−19は、化合物(d−26)中のメチル基を脱離させ、化合物(d−27)を得る工程である。
本工程は、前記[工程D−12]と同様の条件で反応を行うことができる。
工程D−19は、化合物(d−26)中のメチル基を脱離させ、化合物(d−27)を得る工程である。
本工程は、前記[工程D−12]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程D−20]
工程D−20は、化合物(d−27)のアミノ基をtert−ブトキシカルボニル基で保護し、化合物(d−28)を得る工程である。
アミノ化合物のtert−ブトキシカルボニル化に一般的に用いられる条件(例えばT.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition”,John Wiley&Sons(1999),p.518−525等の文献記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
本反応は、有機溶媒中、あるいは水と有機溶媒の混合溶媒中で、塩基存在下、ジ−tert−ブチル カーボネートを作用させることにより行うことができる。反応に使用する溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル等を挙げることができる、塩基としてはトリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどを用いることができる。また、水酸化ナトリウム水溶液などを塩基として用いることもできる。
工程D−20は、化合物(d−27)のアミノ基をtert−ブトキシカルボニル基で保護し、化合物(d−28)を得る工程である。
アミノ化合物のtert−ブトキシカルボニル化に一般的に用いられる条件(例えばT.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition”,John Wiley&Sons(1999),p.518−525等の文献記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
本反応は、有機溶媒中、あるいは水と有機溶媒の混合溶媒中で、塩基存在下、ジ−tert−ブチル カーボネートを作用させることにより行うことができる。反応に使用する溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル等を挙げることができる、塩基としてはトリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどを用いることができる。また、水酸化ナトリウム水溶液などを塩基として用いることもできる。
[工程D−21]
工程D−21は、化合物(d−28)と化合物(b−2)を反応させ、化合物(d−29)を得る工程である。
本工程は、前記[製造方法B]に記載の[工程B−2]と同様の条件で反応を行うことができる。
工程D−21は、化合物(d−28)と化合物(b−2)を反応させ、化合物(d−29)を得る工程である。
本工程は、前記[製造方法B]に記載の[工程B−2]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程D−22]
工程D−22は、化合物(d−29)のtert−ブトキシカルボニル基を脱離させ、化合物(d−30)を得る工程である。
本工程は、前記[工程D−2]のZ6がtert−ブトキシカルボニル基である場合の反応条件と同様の条件で反応を行うことができる。
工程D−22は、化合物(d−29)のtert−ブトキシカルボニル基を脱離させ、化合物(d−30)を得る工程である。
本工程は、前記[工程D−2]のZ6がtert−ブトキシカルボニル基である場合の反応条件と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程D−23]
工程D−23は、化合物(d−30)のカルボニル基を還元し、化合物(d−31)を得る工程である。
本工程の還元反応は、特に限定されないが、アミド化合物からアミンへの還元に通常用いられる条件(たとえば、J.K.Thottathil,J.L.Moniot,R.H.Mueller,M.K.Y.Wong,andT.P.Kissick, J. Org. Chem.,51,3140(1986)等の文献に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
本工程における反応に使用される還元剤としては、金属水素化物等が挙げられ、たとえば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムなどを用いて行うことができる。本工程の反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、トルエン等が挙げられる。
本工程の反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
工程D−23は、化合物(d−30)のカルボニル基を還元し、化合物(d−31)を得る工程である。
本工程の還元反応は、特に限定されないが、アミド化合物からアミンへの還元に通常用いられる条件(たとえば、J.K.Thottathil,J.L.Moniot,R.H.Mueller,M.K.Y.Wong,andT.P.Kissick, J. Org. Chem.,51,3140(1986)等の文献に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
本工程における反応に使用される還元剤としては、金属水素化物等が挙げられ、たとえば、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムなどを用いて行うことができる。本工程の反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、トルエン等が挙げられる。
本工程の反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
[工程D−24]
工程D−24は、化合物(d−32)と化合物(d−33)との求核置換反応により、化合物(d−34)を得る工程である。
本工程は、前記[製造方法A]に記載の[工程A−5]と同様の条件で反応を行うことができる。
工程D−24は、化合物(d−32)と化合物(d−33)との求核置換反応により、化合物(d−34)を得る工程である。
本工程は、前記[製造方法A]に記載の[工程A−5]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程D−25]
工程D−25は、化合物(d−35)と化合物(d−36)を反応させ、化合物(d−1a)を得る工程である。
本工程は、例えば、T.Mall and H.Stamm,Journal of Organic Chemistry,52,4812(1987)等に記載の条件と同様の条件で行うことができる。
反応に使用する溶媒としては反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばZ1がメチル基の場合には、メタノール、N,N−ジメチルホルムアミド等を用いることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、室温〜溶媒の還流温度である。
工程D−25は、化合物(d−35)と化合物(d−36)を反応させ、化合物(d−1a)を得る工程である。
本工程は、例えば、T.Mall and H.Stamm,Journal of Organic Chemistry,52,4812(1987)等に記載の条件と同様の条件で行うことができる。
反応に使用する溶媒としては反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばZ1がメチル基の場合には、メタノール、N,N−ジメチルホルムアミド等を用いることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、室温〜溶媒の還流温度である。
[工程D−26]
工程D−26は、化合物(d−37)とトリフルオロメチルトリメチルシランをフッ化テトラn−ブチルアンモニウム存在下に反応させ、化合物(d−1b)を得る工程である。
本工程は、例えば、R.Krishnamurti,D.R.Bellew,and G.K.Surya Prakash,Journal of Organic Chemistry,56,984(1991)等に記載の条件と同様の条件で行うことができる。
反応に使用する溶媒としては反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、テトラヒドロフランなどを用いることができる。また、フッ化テトラn−ブチルアンモニウムは触媒量でも反応を行うことができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜室温である。
工程D−26は、化合物(d−37)とトリフルオロメチルトリメチルシランをフッ化テトラn−ブチルアンモニウム存在下に反応させ、化合物(d−1b)を得る工程である。
本工程は、例えば、R.Krishnamurti,D.R.Bellew,and G.K.Surya Prakash,Journal of Organic Chemistry,56,984(1991)等に記載の条件と同様の条件で行うことができる。
反応に使用する溶媒としては反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、テトラヒドロフランなどを用いることができる。また、フッ化テトラn−ブチルアンモニウムは触媒量でも反応を行うことができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜室温である。
[工程D−27]
工程D−27は、化合物(d−38)から、化合物(d−40)を得る工程である。
具体的には、化合物(d−38)と有機金属試薬を反応させアニオンとした後、ギ酸誘導体を反応させることにより化合物(d−40)を製造することができる。
例えば、H.Cristensen,Synthetic Communications,5,65(1975)等に記載された条件と同様の条件で製造することができる。
本反応に用いられる有機金属試薬としては特に限定されないが、好ましくはn−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、フェニルリチウム等のリチウム試薬等をあげることができる。
ギ酸誘導体は特に限定されないが、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド、N−ホルミルピペリジン、N−ホルミルモルホリン、N−メチル−N−フェニルホルムアミド等をあげることができる。
反応温度は特に限定されないが、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−78℃〜室温である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等があげられる。
工程D−27は、化合物(d−38)から、化合物(d−40)を得る工程である。
具体的には、化合物(d−38)と有機金属試薬を反応させアニオンとした後、ギ酸誘導体を反応させることにより化合物(d−40)を製造することができる。
例えば、H.Cristensen,Synthetic Communications,5,65(1975)等に記載された条件と同様の条件で製造することができる。
本反応に用いられる有機金属試薬としては特に限定されないが、好ましくはn−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、フェニルリチウム等のリチウム試薬等をあげることができる。
ギ酸誘導体は特に限定されないが、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド、N−ホルミルピペリジン、N−ホルミルモルホリン、N−メチル−N−フェニルホルムアミド等をあげることができる。
反応温度は特に限定されないが、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−78℃〜室温である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等があげられる。
[工程D−28]
工程D−28は、化合物(d−40)のカルボニル基を還元し、化合物(d−41)を得る工程である。
本工程は、前記[工程D−13]と同様の条件で反応を行うことができる。
工程D−28は、化合物(d−40)のカルボニル基を還元し、化合物(d−41)を得る工程である。
本工程は、前記[工程D−13]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程D−29]
工程D−29は、化合物(d−41)の水酸基を塩素原子などの脱離基に換え、化合物(d−42)を得る工程である。
脱離基としてはハロゲン原子(塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、メタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基をあげることができる。
水酸基をこれらの脱離基に変換する反応に通常用いられている条件(例えば、R.K.Crossland and K.L.Servis,Journal of Organic Chemistry,35,3195(1970)等に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
例えば、脱離基がハロゲン原子の場合には、化合物(d−41)を塩化チオニル、臭化チオニル、三臭化リンあるいはテトラハロゲノメタン−トリフェニルホスフィンと反応させることにより製造することができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム等があげられる。さらに塩基の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。反応温度は、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。
また、脱離基がスルホニルオキシ基の場合には、化合物(d−41)をメタンスルホニル クロリド、p−トルエンスルホニル クロリド、無水トリフルオロメタンスルホン酸等と反応させて、製造することができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド等があげられる。反応温度は、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜室温である。さらに塩基の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。
工程D−29は、化合物(d−41)の水酸基を塩素原子などの脱離基に換え、化合物(d−42)を得る工程である。
脱離基としてはハロゲン原子(塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、メタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基をあげることができる。
水酸基をこれらの脱離基に変換する反応に通常用いられている条件(例えば、R.K.Crossland and K.L.Servis,Journal of Organic Chemistry,35,3195(1970)等に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
例えば、脱離基がハロゲン原子の場合には、化合物(d−41)を塩化チオニル、臭化チオニル、三臭化リンあるいはテトラハロゲノメタン−トリフェニルホスフィンと反応させることにより製造することができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム等があげられる。さらに塩基の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。反応温度は、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。
また、脱離基がスルホニルオキシ基の場合には、化合物(d−41)をメタンスルホニル クロリド、p−トルエンスルホニル クロリド、無水トリフルオロメタンスルホン酸等と反応させて、製造することができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド等があげられる。反応温度は、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜室温である。さらに塩基の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。
[工程D−30]
工程D−30は、化合物(d−43)と化合物(d−44)との求核置換反応により、化合物(d−45)を得る工程である。
具体的には例えば、化合物(d−44)に塩基を作用させてアニオンとした後、化合物(d−43)と反応させ化合物(d−45)を得ることができる。
化合物(d−44)は化合物(d−43)に対し、通常1等量〜5等量である。
本反応の溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール等の有機溶媒中で、適当な塩基を1当量〜大過剰作用させて行うことができる。使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等があげられる。
反応温度は特に限定されないが、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜100℃である。
工程D−30は、化合物(d−43)と化合物(d−44)との求核置換反応により、化合物(d−45)を得る工程である。
具体的には例えば、化合物(d−44)に塩基を作用させてアニオンとした後、化合物(d−43)と反応させ化合物(d−45)を得ることができる。
化合物(d−44)は化合物(d−43)に対し、通常1等量〜5等量である。
本反応の溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール等の有機溶媒中で、適当な塩基を1当量〜大過剰作用させて行うことができる。使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等があげられる。
反応温度は特に限定されないが、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜100℃である。
[工程D−31]
工程D−31は、化合物(d−45)中のメチル基を脱離させることにより、化合物(d−46)を得る工程である。
本工程は、前記[工程D−12]と同様の条件で反応を行うことができる。
工程D−31は、化合物(d−45)中のメチル基を脱離させることにより、化合物(d−46)を得る工程である。
本工程は、前記[工程D−12]と同様の条件で反応を行うことができる。
[製造方法E]で用いられる原料は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。
[工程E−1]
工程E−1は、化合物(e−1)とエチル カルバゼートを反応させ、化合物(e−2)を得る工程である。
例えば、M.Pesson,S.Dupin,et M.Antoine,Bulletin de la Scociete Chimic de France,1364(1962)、Resat UN and Aysun IKIZLER,Chimica Acta Turcica,3,113(1975)等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはメタノール、エタノール等があげられる。さらに塩基の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等があげられる。反応温度は、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。
工程E−1は、化合物(e−1)とエチル カルバゼートを反応させ、化合物(e−2)を得る工程である。
例えば、M.Pesson,S.Dupin,et M.Antoine,Bulletin de la Scociete Chimic de France,1364(1962)、Resat UN and Aysun IKIZLER,Chimica Acta Turcica,3,113(1975)等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはメタノール、エタノール等があげられる。さらに塩基の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等があげられる。反応温度は、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。
[工程E−2]
工程E−2は、化合物(e−2)と化合物(e−3)を反応させ、化合物(e−4)を得る工程である。
例えば、M.Pesson,S.Dupin,et M.Antoine,Bulletin de la Scociete Chimic de France,1364(1962)、Resat UN and Aysun IKIZLER,Chimica Acta Turcica,3,113(1975)等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等があげられる。さらに塩基の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等があげられる。反応温度は、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。
工程E−2は、化合物(e−2)と化合物(e−3)を反応させ、化合物(e−4)を得る工程である。
例えば、M.Pesson,S.Dupin,et M.Antoine,Bulletin de la Scociete Chimic de France,1364(1962)、Resat UN and Aysun IKIZLER,Chimica Acta Turcica,3,113(1975)等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等があげられる。さらに塩基の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等があげられる。反応温度は、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。
[工程E−3]
工程E−3は、化合物(e−5)と化合物(e−6)を反応させ、化合物(e−4)を得る工程である。
例えば、M.Pesson,S.Dupin,et M.Antoine,Bulletin de la Scociete Chimic de France,1364(1962)、Resat UN and Aysun IKIZLER,Chimica Acta Turcica,3,113(1975)等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には、化合物(e−5)と化合物(e−6)を反応させた後、得られた化合物を塩基存在下、閉環反応に付し化合物(e−4)を得る工程である。
化合物(e−5)と化合物(e−6)の反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはメタノール、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド等があげられる。反応温度は、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。
閉環反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、等があげられる。反応温度は、通常、室温〜溶媒の還流温度である。
工程E−3は、化合物(e−5)と化合物(e−6)を反応させ、化合物(e−4)を得る工程である。
例えば、M.Pesson,S.Dupin,et M.Antoine,Bulletin de la Scociete Chimic de France,1364(1962)、Resat UN and Aysun IKIZLER,Chimica Acta Turcica,3,113(1975)等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には、化合物(e−5)と化合物(e−6)を反応させた後、得られた化合物を塩基存在下、閉環反応に付し化合物(e−4)を得る工程である。
化合物(e−5)と化合物(e−6)の反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはメタノール、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド等があげられる。反応温度は、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。
閉環反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、等があげられる。反応温度は、通常、室温〜溶媒の還流温度である。
[工程E−4]
工程E−4は、化合物(e−2)のアミノ基をカルバモイル化し、化合物(e−8)を得る工程である。
例えば、H.R.Kricheidorf,Justus Liebig’s Annalen der Chemie,1816(1973)等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジン等があげられる。反応温度は、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜室温である。本反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。
工程E−4は、化合物(e−2)のアミノ基をカルバモイル化し、化合物(e−8)を得る工程である。
例えば、H.R.Kricheidorf,Justus Liebig’s Annalen der Chemie,1816(1973)等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジン等があげられる。反応温度は、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜室温である。本反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。
[工程E−5]
工程E−5は、化合物(e−8)とヒドラジンを反応させ、化合物(e−9)を得る工程である。
例えば、Q.Sun,L.Tafesse,K.Islam,X.Zhou,S.F.Victory,C.Zhongwu,M.Hachicha,L.A.Schmid,A.Patel,Y.Rotshteyn,K.J.Valenzano and D.J.Kyle,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,13,3611(2003)等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用するヒドラジンは水和物でも無水物でもよい。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール等があげられる。反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
工程E−5は、化合物(e−8)とヒドラジンを反応させ、化合物(e−9)を得る工程である。
例えば、Q.Sun,L.Tafesse,K.Islam,X.Zhou,S.F.Victory,C.Zhongwu,M.Hachicha,L.A.Schmid,A.Patel,Y.Rotshteyn,K.J.Valenzano and D.J.Kyle,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,13,3611(2003)等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用するヒドラジンは水和物でも無水物でもよい。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール等があげられる。反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
[工程E−6]
工程E−6は、化合物(e−9)をオルト酢酸メチルと反応させ、化合物(e−10)を得る工程である。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール等があげられる。反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
工程E−6は、化合物(e−9)をオルト酢酸メチルと反応させ、化合物(e−10)を得る工程である。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール等があげられる。反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
[工程E−7]
工程E−7は、化合物(e−2)を塩化オキサリルと反応させ、化合物(e−11)を得る工程である。
アミンからイソシアネートの製造に一般的に用いられる条件(例えばA.J.Speziale,L.R.Smith,Organic Synthesis,46,16(1966)等の文献記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等があげられる。反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
工程E−7は、化合物(e−2)を塩化オキサリルと反応させ、化合物(e−11)を得る工程である。
アミンからイソシアネートの製造に一般的に用いられる条件(例えばA.J.Speziale,L.R.Smith,Organic Synthesis,46,16(1966)等の文献記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン等があげられる。反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
[工程E−8]
工程E−8は、化合物(e−11)とtert−ブチル カルバゼートを反応させ、化合物(e−12)を得る工程である。
イソシアネートから尿素の製造に一般的に用いられる条件(例えばJ.K.Snyder and L.M.Stock,Journal of Organic Chemistry,45,886(1980)等の文献記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、酢酸エチル等があげられる。反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
工程E−8は、化合物(e−11)とtert−ブチル カルバゼートを反応させ、化合物(e−12)を得る工程である。
イソシアネートから尿素の製造に一般的に用いられる条件(例えばJ.K.Snyder and L.M.Stock,Journal of Organic Chemistry,45,886(1980)等の文献記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、酢酸エチル等があげられる。反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
[工程E−9]
工程E−9は、化合物(e−12)のtert−ブトキシカルボニル基を脱保護し、化合物(e−9)を得る工程である。
tert−ブトキシカルボニル基の脱保護反応に通常使用される反応条件(例えば、T.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition”,John Wiley&Sons(1999),p.518−525等の文献に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。本反応の溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトン、酢酸エチル等の有機溶媒中、あるいは水と有機溶媒の混合溶媒中で、塩化水素、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸等の適当な酸を作用させることにより行うことができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜室温である。
工程E−9は、化合物(e−12)のtert−ブトキシカルボニル基を脱保護し、化合物(e−9)を得る工程である。
tert−ブトキシカルボニル基の脱保護反応に通常使用される反応条件(例えば、T.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition”,John Wiley&Sons(1999),p.518−525等の文献に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。本反応の溶媒は反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトン、酢酸エチル等の有機溶媒中、あるいは水と有機溶媒の混合溶媒中で、塩化水素、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸等の適当な酸を作用させることにより行うことができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜室温である。
[工程E−10]
工程E−10は、化合物(e−13)と化合物(e−14)を反応させ、化合物(e−15)を得る工程である。
本工程は、前記[工程E−8]と同様の条件で反応を行うことができる。
工程E−10は、化合物(e−13)と化合物(e−14)を反応させ、化合物(e−15)を得る工程である。
本工程は、前記[工程E−8]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程E−11]
工程E−11は、塩基性条件下、化合物(e−15)を閉環反応に付し、化合物(e−16)を得る工程である。
閉環反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、等があげられる。反応温度は、通常、室温〜溶媒の還流温度である。
工程E−11は、塩基性条件下、化合物(e−15)を閉環反応に付し、化合物(e−16)を得る工程である。
閉環反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、等があげられる。反応温度は、通常、室温〜溶媒の還流温度である。
[工程E−12]
工程E−12は、化合物(e−13)とクロロギ酸トリクロロメチルを反応させ、化合物(e−17)を得る工程である。
例えばF.Chau,J−C.Malandea and R.Milcent,Journal of Heterocyclic Chemistry,34,1603(1997)、EP321833等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、酢酸エチル等があげられる。反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
工程E−12は、化合物(e−13)とクロロギ酸トリクロロメチルを反応させ、化合物(e−17)を得る工程である。
例えばF.Chau,J−C.Malandea and R.Milcent,Journal of Heterocyclic Chemistry,34,1603(1997)、EP321833等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、酢酸エチル等があげられる。反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
[工程E−13]
工程E−13は、化合物(e−17)と化合物(e−18)を反応させ、化合物(e−16)を得る工程である。
本工程は、前記[工程E−3]と同様の条件で反応を行うことができる。
工程E−13は、化合物(e−17)と化合物(e−18)を反応させ、化合物(e−16)を得る工程である。
本工程は、前記[工程E−3]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程E−14]
工程E−14は、化合物(e−19)とヒドラジンを反応させ、化合物(e−20)を得る工程である。
本工程は、前記[工程E−5]と同様の条件で反応を行うことができる。生成物を精製することなく次の工程で用いることができる
工程E−14は、化合物(e−19)とヒドラジンを反応させ、化合物(e−20)を得る工程である。
本工程は、前記[工程E−5]と同様の条件で反応を行うことができる。生成物を精製することなく次の工程で用いることができる
[工程E−15]
工程E−15は、化合物(e−20)のアミノ基をカルバモイル化し、化合物(e−21)を得る工程である。
本工程は、前記[工程E−4]と同様の条件で反応を行うことができる。生成物を精製することなく次の工程で用いることができる
工程E−15は、化合物(e−20)のアミノ基をカルバモイル化し、化合物(e−21)を得る工程である。
本工程は、前記[工程E−4]と同様の条件で反応を行うことができる。生成物を精製することなく次の工程で用いることができる
[工程E−16]
工程E−16は、化合物(e−21)を閉環反応に付し、化合物(e−22)を得る工程である。
具体的には、化合物(e−21)を溶媒に溶解し、加熱することにより、化合物(e−22)を得ることができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはトルエン、キシレン、N、N−ジメチルホルムアミド等があげられる。反応温度は、通常、室温〜溶媒の還流温度である。
工程E−16は、化合物(e−21)を閉環反応に付し、化合物(e−22)を得る工程である。
具体的には、化合物(e−21)を溶媒に溶解し、加熱することにより、化合物(e−22)を得ることができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはトルエン、キシレン、N、N−ジメチルホルムアミド等があげられる。反応温度は、通常、室温〜溶媒の還流温度である。
[工程E−17]
工程E−17は、化合物(e−23)のアミノ基をカルバモイル化し、化合物(e−24)を得る工程である。
本工程は、前記[工程E−4]と同様の条件で反応を行うことができる。
工程E−17は、化合物(e−23)のアミノ基をカルバモイル化し、化合物(e−24)を得る工程である。
本工程は、前記[工程E−4]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程E−18]
工程E−18は、化合物(e−24)を閉環反応に付し、化合物(e−25)を得る工程である。
本工程は、前記[工程E−16]と同様の条件で反応を行うことができる。
工程E−18は、化合物(e−24)を閉環反応に付し、化合物(e−25)を得る工程である。
本工程は、前記[工程E−16]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程E−19]
工程E−19は、化合物(e−26)とエチル カルバゼートを反応させ、化合物(e−27)を得る工程である。
本工程は、前記[工程E−14]と同様の条件で反応を行うことができる。
工程E−19は、化合物(e−26)とエチル カルバゼートを反応させ、化合物(e−27)を得る工程である。
本工程は、前記[工程E−14]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程E−20]
工程E−20は、化合物(e−27)を閉環反応に付し、化合物(e−28)を得る工程である。
本工程は、前記[工程E−16]と同様の条件で反応を行うことができる。
工程E−20は、化合物(e−27)を閉環反応に付し、化合物(e−28)を得る工程である。
本工程は、前記[工程E−16]と同様の条件で反応を行うことができる。
[製造方法F]で用いられる原料は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。
[工程F−1]
工程F−1は、化合物(f−1)のカルボニル基をチオカルボニル化し、化合物(f−2)を得る工程である。
カルボニル基をチオカルボニル化に通常用いられる条件(例えばM.P.Cava and M.I.Levinson,Tetrahedron,41,5061(1985)等の文献記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ピリジン等があげられる。反応温度は、通常、室温〜溶媒の還流温度である。
工程F−1は、化合物(f−1)のカルボニル基をチオカルボニル化し、化合物(f−2)を得る工程である。
カルボニル基をチオカルボニル化に通常用いられる条件(例えばM.P.Cava and M.I.Levinson,Tetrahedron,41,5061(1985)等の文献記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ピリジン等があげられる。反応温度は、通常、室温〜溶媒の還流温度である。
[工程F−2]
工程F−2は、化合物(f−2)をシアン酸銀と反応させ、化合物(f−3)を得る工程である。
例えばI.Shibuya,K.Honda,Y.Gama,M.Shimizu,Heterocycles,53,929(2000)等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはアセトニトリル、プロピオニトリル等があげられる。反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。反応温度は、通常、室温〜溶媒の還流温度である。
工程F−2は、化合物(f−2)をシアン酸銀と反応させ、化合物(f−3)を得る工程である。
例えばI.Shibuya,K.Honda,Y.Gama,M.Shimizu,Heterocycles,53,929(2000)等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはアセトニトリル、プロピオニトリル等があげられる。反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。反応温度は、通常、室温〜溶媒の還流温度である。
[工程F−3]
工程F−3は、化合物(f−4)を化合物(f−5)と反応させ、化合物(f−6)を得る工程である。
イミデートからアミジンの製造に通常用いられる条件(例えば、A.W.Dox,Organic Synthesis,I,5(1941)等の文献記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する(f−5)は塩でもフリー体でもよい。塩としては塩酸塩が好ましい。化合物反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール等があげられる。塩基の添加により、収率向上などの好ましい結果を得ることがある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
工程F−3は、化合物(f−4)を化合物(f−5)と反応させ、化合物(f−6)を得る工程である。
イミデートからアミジンの製造に通常用いられる条件(例えば、A.W.Dox,Organic Synthesis,I,5(1941)等の文献記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する(f−5)は塩でもフリー体でもよい。塩としては塩酸塩が好ましい。化合物反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール等があげられる。塩基の添加により、収率向上などの好ましい結果を得ることがある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
[工程F−4]
工程F−4は、化合物(f−6)を化合物(c−1)又はフェノキシカルボニルイソシアネートと反応させ、化合物(f−3)を得る工程である。
化合物(f−6)を化合物(c−1)と反応させる場合は、前記[製造方法C]に記載の[工程C−1]と同様の条件で反応を行うことができる。
また化合物(f−6)をフェノキシカルボニルイソシアネートと反応させる場合は、例えば、P.Rao and S.A.Benner,Journal of Organic Chemistry,66,5012(2001),Y.Watanabe,H.Usui,S.Kobayashi,H.Yoshizawa,T.Shibano,T.Tanaka,Y.Morishita,M.Yasuoka and M.Kanao,Journal of Medicinal Chemistry,35,189(1992)等の文献に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、室温〜溶媒の還流温度である。
工程F−4は、化合物(f−6)を化合物(c−1)又はフェノキシカルボニルイソシアネートと反応させ、化合物(f−3)を得る工程である。
化合物(f−6)を化合物(c−1)と反応させる場合は、前記[製造方法C]に記載の[工程C−1]と同様の条件で反応を行うことができる。
また化合物(f−6)をフェノキシカルボニルイソシアネートと反応させる場合は、例えば、P.Rao and S.A.Benner,Journal of Organic Chemistry,66,5012(2001),Y.Watanabe,H.Usui,S.Kobayashi,H.Yoshizawa,T.Shibano,T.Tanaka,Y.Morishita,M.Yasuoka and M.Kanao,Journal of Medicinal Chemistry,35,189(1992)等の文献に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、室温〜溶媒の還流温度である。
[工程F−5]
工程F−5は、化合物(f−7)を化合物(c−1)又はフェノキシカルボニルイソシアネートと反応させ、化合物(f−8)を得る工程である。
本工程は、[工程F−4]と同様の条件で反応を行うことができる。
工程F−5は、化合物(f−7)を化合物(c−1)又はフェノキシカルボニルイソシアネートと反応させ、化合物(f−8)を得る工程である。
本工程は、[工程F−4]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程F−6]
工程F−6は、化合物(f−9)をフェノキシカルボニルイソシアネートと反応させ、化合物(f−10)を得る工程である。
例えば、P.Rao and S.A.Benner,Journal of Organic Chemistry,66,5012(2001),Y.Watanabe,H.Usui,S.Kobayashi,H.Yoshizawa,T.Shibano,T.Tanaka,Y.Morishita,M.Yasuoka and M.Kanao,Journal of Medicinal Chemistry,35,189(1992)等の文献に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、室温〜溶媒の還流温度である。
工程F−6は、化合物(f−9)をフェノキシカルボニルイソシアネートと反応させ、化合物(f−10)を得る工程である。
例えば、P.Rao and S.A.Benner,Journal of Organic Chemistry,66,5012(2001),Y.Watanabe,H.Usui,S.Kobayashi,H.Yoshizawa,T.Shibano,T.Tanaka,Y.Morishita,M.Yasuoka and M.Kanao,Journal of Medicinal Chemistry,35,189(1992)等の文献に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、たとえば、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、室温〜溶媒の還流温度である。
[工程F−7]
工程F−7は、化合物(f−11)を化合物(c−1)と反応させ、化合物(f−12)を得る工程である。
本工程は、前記[製造方法C]に記載の[工程C−2]と同様の条件で反応を行うことができる。
工程F−7は、化合物(f−11)を化合物(c−1)と反応させ、化合物(f−12)を得る工程である。
本工程は、前記[製造方法C]に記載の[工程C−2]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程F−8]
工程F−8は、化合物(f−13)を化合物(c−1)と反応させ、化合物(f−14)を得る工程である。
本工程は、前記[製造方法C]に記載の[工程C−2]と同様の条件で反応を行うことができる。
工程F−8は、化合物(f−13)を化合物(c−1)と反応させ、化合物(f−14)を得る工程である。
本工程は、前記[製造方法C]に記載の[工程C−2]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程F−9]
工程F−9は、化合物(f−15)を化合物(f−16)と反応させ、化合物(f−17)を得る工程である。
本工程は、前記[製造方法C]に記載の[工程C−2]と同様の条件で反応を行うことができる。
工程F−9は、化合物(f−15)を化合物(f−16)と反応させ、化合物(f−17)を得る工程である。
本工程は、前記[製造方法C]に記載の[工程C−2]と同様の条件で反応を行うことができる。
[製造方法G]で用いられる原料は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。
[工程G−1]
工程G−1は、化合物(g−1)を化合物(g−2)又は無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させて水酸基を脱離基に変え、化合物(g−3)を得る工程である。
水酸基をp−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基に変換する反応に通常用いられる条件(例えば、Y.Yoshida,Y.Sakakura,N.Aso,S.Okada,and Y.Tanabe,Tetrahedron,55,2183(1999))と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には例えば、化合物(g−1)を、例えばメタンスルホニル クロリド、p−トルエンスルホニル クロリド、p−ニトロベンゼンスルホニル クロリド等と反応させて、化合物(g−3)を製造することができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等があげられる。
反応温度は、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−78℃〜室温である。本反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等があげられる。また、塩化トリメチルアンモニウムの存在下で反応を行うと、収率の向上など好ましい結果を得ることがある。
また、水酸基をトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基に変換する反応に通常用いられる条件(例えば、P.J.Stang,M.Hanack,L.R.Subramanian,Synthesis,85(1982))と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ピリジン等があげられる。
反応温度は、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜室温である。本反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、ピリジン、2,6−ルチジン等があげられる。
工程G−1は、化合物(g−1)を化合物(g−2)又は無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させて水酸基を脱離基に変え、化合物(g−3)を得る工程である。
水酸基をp−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基に変換する反応に通常用いられる条件(例えば、Y.Yoshida,Y.Sakakura,N.Aso,S.Okada,and Y.Tanabe,Tetrahedron,55,2183(1999))と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には例えば、化合物(g−1)を、例えばメタンスルホニル クロリド、p−トルエンスルホニル クロリド、p−ニトロベンゼンスルホニル クロリド等と反応させて、化合物(g−3)を製造することができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド等があげられる。
反応温度は、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−78℃〜室温である。本反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等があげられる。また、塩化トリメチルアンモニウムの存在下で反応を行うと、収率の向上など好ましい結果を得ることがある。
また、水酸基をトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などの脱離基に変換する反応に通常用いられる条件(例えば、P.J.Stang,M.Hanack,L.R.Subramanian,Synthesis,85(1982))と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ピリジン等があげられる。
反応温度は、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜室温である。本反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、ピリジン、2,6−ルチジン等があげられる。
[工程G−2]
工程G−2は、化合物(g−4)の水酸基をトリチル基で保護し、化合物(g−5)を得る工程である。
水酸基をトリチル基で保護する際に用いられる条件((例えばT.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition”,John Wiley&Sons(1999),p.102−104等の文献記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジン等があげられる。
本反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン等があげられる。
なお、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)などの添加により、反応時間の短縮や収率の向上など、好ましい結果を得ることがある。
反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
工程G−2は、化合物(g−4)の水酸基をトリチル基で保護し、化合物(g−5)を得る工程である。
水酸基をトリチル基で保護する際に用いられる条件((例えばT.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition”,John Wiley&Sons(1999),p.102−104等の文献記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジン等があげられる。
本反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン等があげられる。
なお、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)などの添加により、反応時間の短縮や収率の向上など、好ましい結果を得ることがある。
反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
[工程G−3]
工程G−3は、化合物(g−5)の水酸基をフッ素化し、化合物(g−6)を得る工程である。
水酸基をフッ素に変換する方法として、例えば、P.M.Savu,D.Snustad,WO00/31003などに記載の方法を挙げることができる。
フッ素化剤としてはパーフルオロ−1−ブタンスルホニル フルオリドが好ましい。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばトルエン、キシレン等があげられる。
本反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン等があげられる。
工程G−3は、化合物(g−5)の水酸基をフッ素化し、化合物(g−6)を得る工程である。
水酸基をフッ素に変換する方法として、例えば、P.M.Savu,D.Snustad,WO00/31003などに記載の方法を挙げることができる。
フッ素化剤としてはパーフルオロ−1−ブタンスルホニル フルオリドが好ましい。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばトルエン、キシレン等があげられる。
本反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン等があげられる。
[工程G−4]
工程G−4は、化合物(g−6)のトリチル基を脱保護し、化合物(g−7)を得る工程である。
トリチル基を脱保護する際に用いられる条件(例えばT.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition”,John Wiley&Sons(1999),p.102−104等の文献記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトン、酢酸エチル等の有機溶媒中、あるいは水と有機溶媒の混合溶媒中で、酢酸、塩化水素、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸等の適当な酸を作用させることにより行うことができる。また、含水酢酸を溶媒として用いることもできる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
工程G−4は、化合物(g−6)のトリチル基を脱保護し、化合物(g−7)を得る工程である。
トリチル基を脱保護する際に用いられる条件(例えばT.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition”,John Wiley&Sons(1999),p.102−104等の文献記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトン、酢酸エチル等の有機溶媒中、あるいは水と有機溶媒の混合溶媒中で、酢酸、塩化水素、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸等の適当な酸を作用させることにより行うことができる。また、含水酢酸を溶媒として用いることもできる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
[工程G−5]
工程G−5は、化合物(g−7)を化合物(g−8)と反応させて水酸基を保護し、化合物(g−9)を得る工程である。
水酸基をシリル基で保護する際に用いられる条件(例えばT.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition”,John Wiley&Sons(1999),p.113−148等の文献記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジン等があげられる。
本反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、イミダゾール、ピリジン等があげられる。
反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜室温である。
工程G−5は、化合物(g−7)を化合物(g−8)と反応させて水酸基を保護し、化合物(g−9)を得る工程である。
水酸基をシリル基で保護する際に用いられる条件(例えばT.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition”,John Wiley&Sons(1999),p.113−148等の文献記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジン等があげられる。
本反応は塩基の存在下に行うことが好ましい。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、イミダゾール、ピリジン等があげられる。
反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜室温である。
[工程G−6]
工程G−6は化合物(g−9)のベンジル基を脱保護し、化合物(g−10)を得る工程である。
本工程は、前記[製造方法C]に記載の[工程C−4]と同様の条件で反応を行うことができる。
工程G−6は化合物(g−9)のベンジル基を脱保護し、化合物(g−10)を得る工程である。
本工程は、前記[製造方法C]に記載の[工程C−4]と同様の条件で反応を行うことができる。
[工程G−7]
工程G−7は、化合物(g−10)を化合物(g−2)又は無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させて水酸基を脱離基に変え、化合物(g−12)を得る工程である。
本工程は、前記[工程G−1]と同様の条件で反応を行うことができる。
工程G−7は、化合物(g−10)を化合物(g−2)又は無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させて水酸基を脱離基に変え、化合物(g−12)を得る工程である。
本工程は、前記[工程G−1]と同様の条件で反応を行うことができる。
以上が本発明にかかる前記一般式(I)で表わされる化合物の製造方法の代表例であるが、本発明化合物の製造における原料化合物・各種試薬は、塩や水和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。本発明に係る化合物(I)がフリー体として得られる場合、前記の化合物(I)が形成していてもよい塩の状態に常法に従って変換することができる。同様に、本発明に係る化合物(I)が化合物(I)の塩として得られる場合、化合物(I)のフリー体に、常法に従って変換することができる。また、本発明に係る化合物(I)について得られる種々の異性体(例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体等)は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー(例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等)を用いることにより精製し、単離することができる。
前記式(I)で表わされる化合物若しくはその塩又はそれらの水和物は、優れたナトリウムチャネル阻害作用を示し、かつ、安全性(循環器系に対する作用、肝薬物代謝酵素に対する阻害作用、酵素誘導等)が高く、医薬としての有用性も高い。
従って、本発明にかかる化合物若しくはその塩又はそれらの水和物を用いることにより、ナトリウムチャネル阻害が治療に有効な疾患、例えば、各種神経痛(例えば糖尿病性神経痛、HIV性神経痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、断端痛、脊髄損傷後疼痛、視床痛、脳卒中後疼痛、等)、てんかん、不眠、早漏等の治療剤又は鎮痛薬といった医薬組成物(製剤)が得られる。
また、ナトリウムチャネル阻害が治療に有効な疾患又は神経痛を有する患者に対し、薬理学上有効量の本発明にかかる化合物若しくはその塩又はそれらの水和物を投与することにより、ナトリウムチャネル阻害が治療に有効な疾患又は神経痛の治療が可能である。
従って、本発明にかかる化合物若しくはその塩又はそれらの水和物を用いることにより、ナトリウムチャネル阻害が治療に有効な疾患、例えば、各種神経痛(例えば糖尿病性神経痛、HIV性神経痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、断端痛、脊髄損傷後疼痛、視床痛、脳卒中後疼痛、等)、てんかん、不眠、早漏等の治療剤又は鎮痛薬といった医薬組成物(製剤)が得られる。
また、ナトリウムチャネル阻害が治療に有効な疾患又は神経痛を有する患者に対し、薬理学上有効量の本発明にかかる化合物若しくはその塩又はそれらの水和物を投与することにより、ナトリウムチャネル阻害が治療に有効な疾患又は神経痛の治療が可能である。
本発明にかかる化合物若しくはその塩又はそれらの水和物は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等として製剤化することができる。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、及び必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、pH調整剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油;流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素;ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油;セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール;シリコン樹脂;シリコン油;ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤;ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子;エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール;グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール;グルコース、ショ糖などの糖;無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などが挙げられる。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
経口製剤を製造するには、本発明にかかる化合物又はその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。
また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明にかかる化合物又はその薬理学的に許容される塩にpH調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。
外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応じ、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
本発明にかかる化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤などの剤として製剤化し、投与することができる。本発明にかかる医薬の投与量は、患者の年齢、性別、体重、症状の程度、疾患の具体的な種類、投与形態・塩の種類等に応じて適宜選ぶことができる。
これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油;流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素;ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油;セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール;シリコン樹脂;シリコン油;ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤;ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子;エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール;グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール;グルコース、ショ糖などの糖;無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などが挙げられる。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
経口製剤を製造するには、本発明にかかる化合物又はその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。
また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明にかかる化合物又はその薬理学的に許容される塩にpH調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。
外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応じ、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
本発明にかかる化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤などの剤として製剤化し、投与することができる。本発明にかかる医薬の投与量は、患者の年齢、性別、体重、症状の程度、疾患の具体的な種類、投与形態・塩の種類等に応じて適宜選ぶことができる。
本発明にかかる医薬の投与量は患者の疾患の種類、症状の程度、年齢、性別、薬剤に対する感受性などにより異なるが、通常、成人の場合は1日あたり経口投与で約0.03−1000mg、好ましくは0.1−500mgを、注射投与で約1−3000μg/kg体重、好ましくは約3−1000μg/kg体重を、それぞれ1日1回又は数回に分けて投与する。
本発明に係る化合物は、例えば、以下の製造例および実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明の化合物は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。
製造例1
(エンド)−3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
トロピン(25.0g)を1−メチル−2−ピロリジノン(350ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油中)(9.2g)を加え、75℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、4−フルオロベンジル=ブロミド(26.5ml)を加え、室温で69時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、n−ヘプタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物(36.76g)を得た。
(2)(エンド)−3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例1−(1)で得られた化合物(36.76g)を1,2−ジクロロエタン(150ml)に溶解し、室温撹拌下クロロギ酸 1−クロロエチル(31.9ml)を加えた。室温で15分撹拌した後、5時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にメタノール(250ml)を加えた。30分加熱還流した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にアセトン−ジエチルエーテルを加え濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。標記化合物(25.39g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.89-2.19 (m, 8H), 3.67-3.72 (m, 1H), 3.89-3.94 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 9.04 (br s, 2H).
(エンド)−3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
トロピン(25.0g)を1−メチル−2−ピロリジノン(350ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油中)(9.2g)を加え、75℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、4−フルオロベンジル=ブロミド(26.5ml)を加え、室温で69時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、n−ヘプタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物(36.76g)を得た。
(2)(エンド)−3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例1−(1)で得られた化合物(36.76g)を1,2−ジクロロエタン(150ml)に溶解し、室温撹拌下クロロギ酸 1−クロロエチル(31.9ml)を加えた。室温で15分撹拌した後、5時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にメタノール(250ml)を加えた。30分加熱還流した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にアセトン−ジエチルエーテルを加え濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。標記化合物(25.39g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.89-2.19 (m, 8H), 3.67-3.72 (m, 1H), 3.89-3.94 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 2H), 9.04 (br s, 2H).
製造例2
(エンド)−3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例1−(1)の方法に準じ、トロピン(15.0g)と3−フルオロベンジル=ブロミドから標記化合物(21.34g)を得た。
(2)(エンド)−3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例2−(1)で得られた化合物(21.34g)を1,2−ジクロロエタン(197ml)に溶解し、クロロギ酸 1−クロロエチル(18.4ml)を加えた。室温で30分撹拌した後、110℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にメタノール(304ml)を加え、3時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にアセトン−ジエチルエーテル(10:1)を加え濾取し、標記化合物(12.94g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.87-2.20 (m, 8H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.89-3.94 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.07-7.18 (m, 3H), 7.36-7.43 (m, 1H), 8.98 (br s, 2H).
(エンド)−3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例1−(1)の方法に準じ、トロピン(15.0g)と3−フルオロベンジル=ブロミドから標記化合物(21.34g)を得た。
(2)(エンド)−3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例2−(1)で得られた化合物(21.34g)を1,2−ジクロロエタン(197ml)に溶解し、クロロギ酸 1−クロロエチル(18.4ml)を加えた。室温で30分撹拌した後、110℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にメタノール(304ml)を加え、3時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にアセトン−ジエチルエーテル(10:1)を加え濾取し、標記化合物(12.94g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.87-2.20 (m, 8H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.89-3.94 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.07-7.18 (m, 3H), 7.36-7.43 (m, 1H), 8.98 (br s, 2H).
製造例3
(エンド)−3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−8−メチル−3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例1−(1)の方法に準じ、トロピン(10.0g)と2−メチルベンジル=ブロミドから標記化合物(12.74g)を得た。
(2)(エンド)−3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例1−(2)の方法に準じ、製造例3−(1)で得られた化合物(12.74g)から標記化合物(8.4g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.88-1.94 (m, 2H), 2.02-2.19 (m, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.89-3.95 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.12-7.22 (m, 3H), 7.27-7.32 (m, 1H), 8.91 (br s, 1H).
(エンド)−3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例1−(1)の方法に準じ、トロピン(10.0g)と2−メチルベンジル=ブロミドから標記化合物(12.74g)を得た。
(2)(エンド)−3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例1−(2)の方法に準じ、製造例3−(1)で得られた化合物(12.74g)から標記化合物(8.4g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.88-1.94 (m, 2H), 2.02-2.19 (m, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.89-3.95 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.12-7.22 (m, 3H), 7.27-7.32 (m, 1H), 8.91 (br s, 1H).
製造例4
(エンド)−3−ベンジルオキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−3−ベンジルオキシ−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例1−(1)の方法に準じ、トロピン(5.0g)とベンジル=ブロミドから標記化合物(4.68g)を得た。
(2)(エンド)−3−ベンジルオキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例1−(2)の方法に準じ、製造例4−(1)で得られた化合物(4.68g)から標記化合物(2.98g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.87-2.21 (m, 8H), 3.69 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.89-3.94 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.24-7.37 (m, 5H), 8.99 (br s, 2H).
(エンド)−3−ベンジルオキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例1−(1)の方法に準じ、トロピン(5.0g)とベンジル=ブロミドから標記化合物(4.68g)を得た。
(2)(エンド)−3−ベンジルオキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例1−(2)の方法に準じ、製造例4−(1)で得られた化合物(4.68g)から標記化合物(2.98g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.87-2.21 (m, 8H), 3.69 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.89-3.94 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.24-7.37 (m, 5H), 8.99 (br s, 2H).
製造例5
(エンド)−3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例1−(1)の方法に準じ、トロピン(15.0g)と2−フルオロベンジル=ブロミドから標記化合物(17.29g)を得た。
(2)(エンド)−3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例5−(1)で得られた化合物(17.29g)を1,2−ジクロロエタン(70ml)に溶解し、室温撹拌下クロロギ酸 1−クロロエチル(15.0ml)を加えた。室温で15分撹拌した後、5時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にメタノール(90ml)を加え、30分加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にアセトンを加え濾取した。ジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(13.55g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.86-1.94 (m, 2H), 2.00-2.19 (m, 6H), 3.73 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.88-3.94 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 8.84-9.14 (m, 2H).
(エンド)−3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例1−(1)の方法に準じ、トロピン(15.0g)と2−フルオロベンジル=ブロミドから標記化合物(17.29g)を得た。
(2)(エンド)−3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例5−(1)で得られた化合物(17.29g)を1,2−ジクロロエタン(70ml)に溶解し、室温撹拌下クロロギ酸 1−クロロエチル(15.0ml)を加えた。室温で15分撹拌した後、5時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にメタノール(90ml)を加え、30分加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にアセトンを加え濾取した。ジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(13.55g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.86-1.94 (m, 2H), 2.00-2.19 (m, 6H), 3.73 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.88-3.94 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 8.84-9.14 (m, 2H).
製造例6
(エンド)−3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメトキシ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例1−(1)の方法に準じ、トロピン(4.0g)と2−クロロメチル−ベンゾ[b]チオフェン(CAS 2076−88−2)から標記化合物(1.7g)を得た。
(2)(エンド)−3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例5−(2)の方法に準じ、製造例6−(1)で得られた化合物(1.7g)から標記化合物(475mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.03-2.24 (m, 6H), 2.46-2.52 (m, 2H), 3.83-3.85 (m, 1H), 3.99-4.01 (m, 2H), 4.81(m, 2H), 7.27-7.36 (m, 3H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H).
(エンド)−3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例1−(1)の方法に準じ、トロピン(4.0g)と2−クロロメチル−ベンゾ[b]チオフェン(CAS 2076−88−2)から標記化合物(1.7g)を得た。
(2)(エンド)−3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例5−(2)の方法に準じ、製造例6−(1)で得られた化合物(1.7g)から標記化合物(475mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.03-2.24 (m, 6H), 2.46-2.52 (m, 2H), 3.83-3.85 (m, 1H), 3.99-4.01 (m, 2H), 4.81(m, 2H), 7.27-7.36 (m, 3H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H).
製造例7
(エンド)−3−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−3−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメトキシ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例1−(1)の方法に準じ、トロピン(3.5g)と3−クロロメチル−ベンゾ[b]チオフェン(CAS 3216−47−5)から標記化合物(4.2g)を得た。
(2)(エンド)−3−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例5−(2)の方法に準じ、製造例7−(1)で得られた化合物(4.2g)から標記化合物(360mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD); 2.01-2.44 (m, 8H), 3.81-3.82 (m, 1H), 3.98 (br, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H).
(エンド)−3−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例1−(1)の方法に準じ、トロピン(3.5g)と3−クロロメチル−ベンゾ[b]チオフェン(CAS 3216−47−5)から標記化合物(4.2g)を得た。
(2)(エンド)−3−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例5−(2)の方法に準じ、製造例7−(1)で得られた化合物(4.2g)から標記化合物(360mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD); 2.01-2.44 (m, 8H), 3.81-3.82 (m, 1H), 3.98 (br, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H).
製造例8
(エンド)−3−(チオフェン−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−8−メチル−3−(チオフェン−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例1−(1)の方法に準じ、トロピン(5.0g)と2−クロロメチル−チオフェン(CAS 765−50−4)から標記化合物(7.06g)を得た。
(2)(エンド)−3−(チオフェン−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例5−(2)の方法に準じ、製造例8−(1)で得られた化合物(7.06g)から標記化合物(880mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.01-2.19 (m, 6H), 2.40-2.45 (m, 2H), 3.78 (br, 1H), 3.97-3.98 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.96-6.98 (m, 1H), 7.01-7.02 (m, 1H), 7.36-7.37 (m, 1H).
(エンド)−3−(チオフェン−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例1−(1)の方法に準じ、トロピン(5.0g)と2−クロロメチル−チオフェン(CAS 765−50−4)から標記化合物(7.06g)を得た。
(2)(エンド)−3−(チオフェン−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例5−(2)の方法に準じ、製造例8−(1)で得られた化合物(7.06g)から標記化合物(880mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.01-2.19 (m, 6H), 2.40-2.45 (m, 2H), 3.78 (br, 1H), 3.97-3.98 (m, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.96-6.98 (m, 1H), 7.01-7.02 (m, 1H), 7.36-7.37 (m, 1H).
製造例9
(エンド)−3−(2−メトキシメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−3−(2−メトキシメチルベンジルオキシ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
トロピン(3.0g)を1−メチル−2−ピロリジノン(40ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(1.19g)を加え、75℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、臭化ベンジルトリn−ブチルアンモニウム(377mg)、2−メトキシメチルベンジル=クロリド(CAS 68718−99−0)(4.64g)の1−メチル−2−ピロリジノン溶液(5ml)を滴下し、室温で22時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(3.95g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.83-2.09 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 3.05-3.13 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 7.23-7.45 (m, 4H).
(2)(エンド)−3−(2−メトキシメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例5−(2)の方法に準じ、製造例9−(1)で得られた化合物(3.95g)から標記化合物(2.01g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.87-1.97 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.10-2.19 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.70 (t, J = 4.4Hz, 1H), 3.88-3.94 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.25-7.42 (m, 4H), 8.88-9.18 (m, 2H).
(エンド)−3−(2−メトキシメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
トロピン(3.0g)を1−メチル−2−ピロリジノン(40ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(1.19g)を加え、75℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、臭化ベンジルトリn−ブチルアンモニウム(377mg)、2−メトキシメチルベンジル=クロリド(CAS 68718−99−0)(4.64g)の1−メチル−2−ピロリジノン溶液(5ml)を滴下し、室温で22時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(3.95g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.83-2.09 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 3.05-3.13 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 7.23-7.45 (m, 4H).
(2)(エンド)−3−(2−メトキシメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例5−(2)の方法に準じ、製造例9−(1)で得られた化合物(3.95g)から標記化合物(2.01g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.87-1.97 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.10-2.19 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.70 (t, J = 4.4Hz, 1H), 3.88-3.94 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.25-7.42 (m, 4H), 8.88-9.18 (m, 2H).
製造例10
(エンド)−3−(2−メトキシベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−3−(2−メトキシベンジルオキシ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例9−(1)の方法に準じ、トロピン(3.0g)と2−メトキシベンジル=クロリドから標記化合物(3.95g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.90-2.13 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 3.05-3.11 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 6.83 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H).
(2)(エンド)−3−(2−メトキシベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例5−(2)の方法に準じ、製造例10−(1)で得られた化合物(3.95g)から標記化合物(2.71g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.87-1.96 (m, 2H), 2.01-2.23 (m, 6H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.88-3.93 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.92-7.02 (m, 2H), 7.25-7.33 (m, 2H), 8.90-9.25 (m, 2H).
(エンド)−3−(2−メトキシベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例9−(1)の方法に準じ、トロピン(3.0g)と2−メトキシベンジル=クロリドから標記化合物(3.95g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.90-2.13 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 3.05-3.11 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 6.83 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H).
(2)(エンド)−3−(2−メトキシベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例5−(2)の方法に準じ、製造例10−(1)で得られた化合物(3.95g)から標記化合物(2.71g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.87-1.96 (m, 2H), 2.01-2.23 (m, 6H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.88-3.93 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.92-7.02 (m, 2H), 7.25-7.33 (m, 2H), 8.90-9.25 (m, 2H).
製造例11
(エンド)−3−シクロヘキシルメトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−3−シクロヘキシルメトキシ−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
トロピン(5.0g)を1−メチル−2−ピロリジノン(70ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(1.98g)を加え、75℃で45分撹拌した。反応混合物を放冷し、ブロモメチルシクロヘキサン(5.93ml)を滴下した。室温で13時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(528mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.88-1.00 (m, 2H), 1.09-1.31 (m, 4H), 1.46-1.57 (m, 1H), 1.63-1.83 (m, 6H), 1.86-2.01 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 3.01-3.06 (m, 2H), 3.11 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
(2)(エンド)−3−シクロヘキシルメトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例5−(2)の方法に準じ、製造例11−(1)で得られた化合物(528mg)から標記化合物(297mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 0.88-1.00 (m, 2H), 1.06-1.25 (m, 3H), 1.43-1.54 (m, 1H), 1.59-1.72 (m, 5H), 1.85-1.97 (m, 4H), 2.02-2.15 (m, 4H), 3.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.85-3.91 (m, 2H), 8.86-9.04 (m, 2H).
(エンド)−3−シクロヘキシルメトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
トロピン(5.0g)を1−メチル−2−ピロリジノン(70ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(1.98g)を加え、75℃で45分撹拌した。反応混合物を放冷し、ブロモメチルシクロヘキサン(5.93ml)を滴下した。室温で13時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(528mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.88-1.00 (m, 2H), 1.09-1.31 (m, 4H), 1.46-1.57 (m, 1H), 1.63-1.83 (m, 6H), 1.86-2.01 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 3.01-3.06 (m, 2H), 3.11 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 4.8 Hz, 1H).
(2)(エンド)−3−シクロヘキシルメトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例5−(2)の方法に準じ、製造例11−(1)で得られた化合物(528mg)から標記化合物(297mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 0.88-1.00 (m, 2H), 1.06-1.25 (m, 3H), 1.43-1.54 (m, 1H), 1.59-1.72 (m, 5H), 1.85-1.97 (m, 4H), 2.02-2.15 (m, 4H), 3.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.85-3.91 (m, 2H), 8.86-9.04 (m, 2H).
製造例12
(エンド)−3−(2−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−8−メチル−3−(2−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例11−(1)の方法に準じ、トロピン(3.0g)と2−トリフルオロメトキシベンジル=ブロミドから標記化合物(1.5g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.70-2.10 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 3.08-3.16 (m, 2H), 3.64 (t, J = 4.8Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.50-7.56 (m, 1H).
(2)(エンド)−3−(2−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例5−(2)の方法に準じ、製造例12−(1)で得られた化合物(1.5g)から標記化合物(425mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.95-2.08 (m, 2H), 2.10-2.28 (m, 4H), 2.38-2.46 (m, 2H), 3.81 (t, J = 4.8Hz, 1H), 3.96-4.04 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.86 (t, J = 74.0Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.24 (dt, J = 1.2Hz, 7.6Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 2.0Hz, 7.6Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H).
(エンド)−3−(2−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例11−(1)の方法に準じ、トロピン(3.0g)と2−トリフルオロメトキシベンジル=ブロミドから標記化合物(1.5g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.70-2.10 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 3.08-3.16 (m, 2H), 3.64 (t, J = 4.8Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.50-7.56 (m, 1H).
(2)(エンド)−3−(2−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例5−(2)の方法に準じ、製造例12−(1)で得られた化合物(1.5g)から標記化合物(425mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.95-2.08 (m, 2H), 2.10-2.28 (m, 4H), 2.38-2.46 (m, 2H), 3.81 (t, J = 4.8Hz, 1H), 3.96-4.04 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.86 (t, J = 74.0Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.24 (dt, J = 1.2Hz, 7.6Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 2.0Hz, 7.6Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 1H).
製造例13
(エンド)−3−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−8−メチル−3−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例11−(1)の方法に準じ、トロピン(3.0g)と2−トリフルオロメチルベンジル=ブロミドから標記化合物(2.65g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.89-2.08 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 3.06-3.12 (m, 2H), 3.64 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
(2)(エンド)−3−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例13−(1)で得られた化合物(2.65g)を1,2−ジクロロエタン(30ml)に溶解し、室温撹拌下クロロギ酸 1−クロロエチル(1.91ml)を加えた。室温で15分撹拌した後、7時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にメタノール(30ml)を加え、30分加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、濾取した。標記化合物(1.86g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.10-2.40 (m, 6H), 2.47-2.56 (m, 2H), 3.77-3.85 (m, 1H), 4.02-4.10 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54-7.68 (m, 3H), 9.46-9.75 (m, 2H).
(エンド)−3−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例11−(1)の方法に準じ、トロピン(3.0g)と2−トリフルオロメチルベンジル=ブロミドから標記化合物(2.65g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.89-2.08 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 3.06-3.12 (m, 2H), 3.64 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
(2)(エンド)−3−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例13−(1)で得られた化合物(2.65g)を1,2−ジクロロエタン(30ml)に溶解し、室温撹拌下クロロギ酸 1−クロロエチル(1.91ml)を加えた。室温で15分撹拌した後、7時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にメタノール(30ml)を加え、30分加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、濾取した。標記化合物(1.86g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.10-2.40 (m, 6H), 2.47-2.56 (m, 2H), 3.77-3.85 (m, 1H), 4.02-4.10 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54-7.68 (m, 3H), 9.46-9.75 (m, 2H).
製造例14
(エンド)−3−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−3−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例11−(1)の方法に準じ、トロピン(5.0g)と3,4−ジフルオロメチルベンジル=ブロミドから標記化合物(2.65g)を得た。
(2)(エンド)−3−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例5−(2)の方法に準じ、製造例14−(1)で得られた化合物(3.43g)から標記化合物(2.69g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.00-2.46 (m, 8H), 3.76-3.80 (m, 1H), 3.98-4.04 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.12-7.30 (m, 3H).
(エンド)−3−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例11−(1)の方法に準じ、トロピン(5.0g)と3,4−ジフルオロメチルベンジル=ブロミドから標記化合物(2.65g)を得た。
(2)(エンド)−3−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例5−(2)の方法に準じ、製造例14−(1)で得られた化合物(3.43g)から標記化合物(2.69g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.00-2.46 (m, 8H), 3.76-3.80 (m, 1H), 3.98-4.04 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.12-7.30 (m, 3H).
製造例15
(エンド)−3−(3−メトキシベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−3−(3−メトキシベンジルオキシ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例11−(1)の方法に準じ、トロピン(5.0g)と3−メトキシベンジル=クロリドから標記化合物を得た。
(2)(エンド)−3−(3−メトキシベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例5−(2)の方法に準じ、製造例15−(1)で得られた化合物から標記化合物(3.38g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.01-2.48 (m, 8H), 3.74-3.81 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.97-4.03 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.81-6.93 (m, 3H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
(エンド)−3−(3−メトキシベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例11−(1)の方法に準じ、トロピン(5.0g)と3−メトキシベンジル=クロリドから標記化合物を得た。
(2)(エンド)−3−(3−メトキシベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例5−(2)の方法に準じ、製造例15−(1)で得られた化合物から標記化合物(3.38g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.01-2.48 (m, 8H), 3.74-3.81 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.97-4.03 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.81-6.93 (m, 3H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
製造例16
(エンド)−3−(2−フルオロベンジルオキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1)(エンド)−3−(2−フルオロベンジルオキシメチル)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(エンド)−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−メタノール(CAS 142892−37−3)(2.0g)をN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(722mg)を加え、室温で30分撹拌した。反応混合物を氷冷し、2−フルオロベンジル=ブロミド(1.91ml)を加えた。室温で15時間30分撹拌した後、反応混合物に水とn−ヘプタンを加え、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(3.13g)を得た。
(2)(エンド)−3−(2−フルオロベンジルオキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例16−(1)で得られた化合物(3.13g)を1,2−ジクロロエタン(30ml)に溶解し、室温撹拌下クロロギ酸 1−クロロエチル(2.62ml)を加えた。室温で20分撹拌した後、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、1時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、無水炭酸カリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物(1.61g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.44-1.66 (m, 4H), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 2H), 2.06-2.14 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 7.02-7.06 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H).
(エンド)−3−(2−フルオロベンジルオキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(エンド)−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−メタノール(CAS 142892−37−3)(2.0g)をN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(722mg)を加え、室温で30分撹拌した。反応混合物を氷冷し、2−フルオロベンジル=ブロミド(1.91ml)を加えた。室温で15時間30分撹拌した後、反応混合物に水とn−ヘプタンを加え、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(3.13g)を得た。
(2)(エンド)−3−(2−フルオロベンジルオキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例16−(1)で得られた化合物(3.13g)を1,2−ジクロロエタン(30ml)に溶解し、室温撹拌下クロロギ酸 1−クロロエチル(2.62ml)を加えた。室温で20分撹拌した後、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、1時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、無水炭酸カリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物(1.61g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.44-1.66 (m, 4H), 1.76-1.79 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 2H), 2.06-2.14 (m, 1H), 3.45-3.49 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 7.02-7.06 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H).
製造例17
(エンド)−3−(2−フルオロ−フェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−3−(2−フルオロ−フェノキシメチル)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(エンド)−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−メタノール(CAS 142892−37−3)(1.4g)をキシレン(20ml)に溶解し、1−フルオロ−2−ヨードベンゼン(2.1ml)、炭酸セシウム(5.86g)、ヨウ化銅(I)(172mg)、1,10−フェナントロリン(326mg)を順次加え、94時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルと濃アンモニア水を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。抽出層を合わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.48g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.52-1.62 (m, 4H), 2.02-2.32 (m, 5H), 2.28 (s, 3H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.85-6.98 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 2H).
(2)(エンド)−3−(2−フルオロ−フェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例17−(1)で得られた化合物(1.48g)を1,2−ジクロロエタン(10ml)に溶解し、室温撹拌下クロロギ酸 1−クロロエチル(1.28ml)を加えた。室温で15分撹拌した後、3時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にメタノール(20ml)を加え、1時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物を酢酸エチル(5ml)に溶解し、4N−塩化水素−酢酸エチル(2.23ml)を加えた。ジエチルエーテルを加え、固体を濾取し、標記化合物(1.22g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.58-1.70 (m, 4H), 1.82-1.90 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.25-2.36 (m, 1H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86-6.98 (m, 2H), 7.01-7.10 (m, 2H).
(エンド)−3−(2−フルオロ−フェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(エンド)−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−メタノール(CAS 142892−37−3)(1.4g)をキシレン(20ml)に溶解し、1−フルオロ−2−ヨードベンゼン(2.1ml)、炭酸セシウム(5.86g)、ヨウ化銅(I)(172mg)、1,10−フェナントロリン(326mg)を順次加え、94時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルと濃アンモニア水を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。抽出層を合わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.48g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.52-1.62 (m, 4H), 2.02-2.32 (m, 5H), 2.28 (s, 3H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.85-6.98 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 2H).
(2)(エンド)−3−(2−フルオロ−フェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例17−(1)で得られた化合物(1.48g)を1,2−ジクロロエタン(10ml)に溶解し、室温撹拌下クロロギ酸 1−クロロエチル(1.28ml)を加えた。室温で15分撹拌した後、3時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にメタノール(20ml)を加え、1時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物を酢酸エチル(5ml)に溶解し、4N−塩化水素−酢酸エチル(2.23ml)を加えた。ジエチルエーテルを加え、固体を濾取し、標記化合物(1.22g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.58-1.70 (m, 4H), 1.82-1.90 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.25-2.36 (m, 1H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86-6.98 (m, 2H), 7.01-7.10 (m, 2H).
製造例18
(エンド)−3−(2−メチル−フェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−8−メチル−3−(2−メチル−フェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例17−(1)の方法に準じ、(エンド)−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−メタノール(CAS 142892−37−3)(1.4g)と1−ヨード−2−メチルベンゼンから標記化合物(1.67g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.54-1.64 (m, 4H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.15-2.32 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.13-3.18 (m, 2H), 3.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H).
(2)(エンド)−3−(2−メチル−フェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例18−(1)で得られた化合物(1.67g)を1,2−ジクロロエタン(15ml)に溶解し、室温撹拌下クロロギ酸 1−クロロエチル(1.47ml)を加えた。室温で15分撹拌した後、100℃で4時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にメタノール(41ml)を加え、1時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に2N−水酸化ナトリウム水溶液(15ml)とジ−tert−ブチル ジカーボネート(1.9g)のテトラヒドロフラン溶液(15ml)を加え、室温で40時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.53g)を得た
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.54-1.66 (m, 5H), 1.97-2.07 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.18-4.25 (m, 2H), 6.77-6.80 (m, 1H), 6.85 (td, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H).
(3)(エンド)−3−(2−メチル−フェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例18−(2)で得られた化合物(1.53g)を酢酸エチル(12ml)に溶解し、4N−塩化水素−酢酸エチル(11.6ml)を加え室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、固体を濾取し、標記化合物(1.15g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.99-2.06 (m, 4H), 2.14-2.22 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.26-2.45 (m, 3H), 4.00-4.06 (m, 2H), 4.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H).
(エンド)−3−(2−メチル−フェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例17−(1)の方法に準じ、(エンド)−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−メタノール(CAS 142892−37−3)(1.4g)と1−ヨード−2−メチルベンゼンから標記化合物(1.67g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.54-1.64 (m, 4H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.15-2.32 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.13-3.18 (m, 2H), 3.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H).
(2)(エンド)−3−(2−メチル−フェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例18−(1)で得られた化合物(1.67g)を1,2−ジクロロエタン(15ml)に溶解し、室温撹拌下クロロギ酸 1−クロロエチル(1.47ml)を加えた。室温で15分撹拌した後、100℃で4時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にメタノール(41ml)を加え、1時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に2N−水酸化ナトリウム水溶液(15ml)とジ−tert−ブチル ジカーボネート(1.9g)のテトラヒドロフラン溶液(15ml)を加え、室温で40時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.53g)を得た
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.54-1.66 (m, 5H), 1.97-2.07 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.18-4.25 (m, 2H), 6.77-6.80 (m, 1H), 6.85 (td, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H).
(3)(エンド)−3−(2−メチル−フェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例18−(2)で得られた化合物(1.53g)を酢酸エチル(12ml)に溶解し、4N−塩化水素−酢酸エチル(11.6ml)を加え室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、固体を濾取し、標記化合物(1.15g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.99-2.06 (m, 4H), 2.14-2.22 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.26-2.45 (m, 3H), 4.00-4.06 (m, 2H), 4.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H).
製造例19
(エンド)−3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)2−クロロメチル−1−フルオロ−3−メチルベンジル=ブロミド
(2−フルオロ−6−メチルフェニル)メタノール(CAS 478163−35−8)(2.35g)をトルエン(20ml)に溶解し、氷冷撹拌下、塩化チオニル(3.68ml)を滴下した。触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを加え、室温で25時間30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、n−ヘプタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。NHシリカゲルで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。標記化合物(2.04g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.45 (s, 3H), 4.68 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.89-7.01 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 1H).
(2)(エンド)−3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(2.00g)と製造例19−(1)で得られた化合物(1.67g)をN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解し、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム(120mg)を加えた。水素化ナトリウム(60%油性)(459mg)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、1N−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(2.70g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.04 (s, 9H), 3.67-3.92 (m, 4H), 4.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.63-4.81 (m, 1H), 7.24-7.45 (m, 11H), 7.63-7.80 (m, 4H).
(3)(エンド)−3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(2)で得られた化合物(2.70g)を酢酸エチル(7ml)に溶解し、4N−塩化水素−酢酸エチル(7.73ml)を加え室温で2時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、固体を濾取し、標記化合物(1.99g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.93-2.22 (m, 6H), 2.31-2.38 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 2H), 4.59 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H).
(エンド)−3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(2−フルオロ−6−メチルフェニル)メタノール(CAS 478163−35−8)(2.35g)をトルエン(20ml)に溶解し、氷冷撹拌下、塩化チオニル(3.68ml)を滴下した。触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを加え、室温で25時間30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、n−ヘプタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。NHシリカゲルで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。標記化合物(2.04g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.45 (s, 3H), 4.68 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.89-7.01 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 1H).
(2)(エンド)−3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(2.00g)と製造例19−(1)で得られた化合物(1.67g)をN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解し、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム(120mg)を加えた。水素化ナトリウム(60%油性)(459mg)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、1N−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(2.70g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.04 (s, 9H), 3.67-3.92 (m, 4H), 4.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.63-4.81 (m, 1H), 7.24-7.45 (m, 11H), 7.63-7.80 (m, 4H).
(3)(エンド)−3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(2)で得られた化合物(2.70g)を酢酸エチル(7ml)に溶解し、4N−塩化水素−酢酸エチル(7.73ml)を加え室温で2時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、固体を濾取し、標記化合物(1.99g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.93-2.22 (m, 6H), 2.31-2.38 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 2H), 4.59 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H).
製造例20
(エンド)−3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例19−(2)の方法に準じ、(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(2.00g)と2,6−ジメチルベンジル=クロリド(CAS 5402−60−8)から標記化合物(3.32g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.83-1.93 (m, 4H), 1.96-2.09 (m, 4H), 2.38 (s, 6H), 3.72 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.12-4.18 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.99-7.13 (m, 4H).
(2)(エンド)−3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(3)の方法に準じ、製造例20−(1)で得られた化合物(3.32g)から標記化合物(2.15g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.97-2.05 (m, 2H), 2.12-2.24 (m, 4H), 2.31-2.38 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 3.77-3.81 (m, 1H), 3.96-4.01 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.99-7.10 (m, 4H).
(エンド)−3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(2)の方法に準じ、(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(2.00g)と2,6−ジメチルベンジル=クロリド(CAS 5402−60−8)から標記化合物(3.32g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.83-1.93 (m, 4H), 1.96-2.09 (m, 4H), 2.38 (s, 6H), 3.72 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.12-4.18 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.99-7.13 (m, 4H).
(2)(エンド)−3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(3)の方法に準じ、製造例20−(1)で得られた化合物(3.32g)から標記化合物(2.15g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.97-2.05 (m, 2H), 2.12-2.24 (m, 4H), 2.31-2.38 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 3.77-3.81 (m, 1H), 3.96-4.01 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.99-7.10 (m, 4H).
製造例21
(エンド)−3−(3−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−3−(3−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例19−(2)の方法に準じ、(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(2.00g)と3−メチルベンジル=ブロミドから標記化合物(2.28g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.86-2.02 (m, 6H), 2.11-2.17 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.68-3.72 (m, 1H), 4.14-4.19 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.06-7.14 (m, 3H), 7.21-7.26 (m, 1H).
(2)(エンド)−3−(3−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(3)の方法に準じ、製造例21−(1)で得られた化合物(2.28g)から標記化合物(1.65g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.99-2.15 (m, 4H), 2.18-2.25 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.39-2.47 (m, 2H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97-4.02 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.07-7.16 (m, 3H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H).
(エンド)−3−(3−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(2)の方法に準じ、(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(2.00g)と3−メチルベンジル=ブロミドから標記化合物(2.28g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.86-2.02 (m, 6H), 2.11-2.17 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.68-3.72 (m, 1H), 4.14-4.19 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.06-7.14 (m, 3H), 7.21-7.26 (m, 1H).
(2)(エンド)−3−(3−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(3)の方法に準じ、製造例21−(1)で得られた化合物(2.28g)から標記化合物(1.65g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.99-2.15 (m, 4H), 2.18-2.25 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.39-2.47 (m, 2H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97-4.02 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.07-7.16 (m, 3H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H).
製造例22
(エンド)−3−(2−エチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−3−(2−エチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例19−(2)の方法に準じ、(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(2.00g)と2−エチルベンジル=クロリド(CAS 1467−06−7)から標記化合物(2.05g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.85-2.04 (m, 6H), 2.09-2.16 (m, 2H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.14-4.20 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.16-7.27 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 1H).
(2)(エンド)−3−(2−エチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(3)の方法に準じ、製造例22−(1)で得られた化合物(2.05g)から標記化合物(1.40g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.98-2.16 (m, 4H), 2.19-2.26 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 2H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97-4.02 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 1H).
(エンド)−3−(2−エチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(2)の方法に準じ、(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(2.00g)と2−エチルベンジル=クロリド(CAS 1467−06−7)から標記化合物(2.05g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.85-2.04 (m, 6H), 2.09-2.16 (m, 2H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.14-4.20 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.16-7.27 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 1H).
(2)(エンド)−3−(2−エチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(3)の方法に準じ、製造例22−(1)で得られた化合物(2.05g)から標記化合物(1.40g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.98-2.16 (m, 4H), 2.19-2.26 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 2H), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97-4.02 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 1H).
製造例23
3β−メチル−3α−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)3β−メチル−3α−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例19−(2)の方法に準じ、3α−ヒドロキシ−3β−メチル−3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 870889−86−4)(770mg)と2−メチルベンジル=ブロミドから標記化合物(511mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.21 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.75-1.86 (m, 4H), 2.00-2.08 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 4.10-4.22 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H), 7.37-7.42 (m, 1H).
(2)3β−メチル−3α−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(3)の方法に準じ、製造例23−(1)で得られた化合物(511mg)から標記化合物(344mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.32 (s, 3H), 1.89-2.00 (m, 4H), 2.26-2.37 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 3.96-4.02 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.12-7.20 (m, 3H), 7.32-7.36 (m, 1H).
3β−メチル−3α−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(2)の方法に準じ、3α−ヒドロキシ−3β−メチル−3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 870889−86−4)(770mg)と2−メチルベンジル=ブロミドから標記化合物(511mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.21 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.75-1.86 (m, 4H), 2.00-2.08 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 4.10-4.22 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H), 7.37-7.42 (m, 1H).
(2)3β−メチル−3α−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(3)の方法に準じ、製造例23−(1)で得られた化合物(511mg)から標記化合物(344mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.32 (s, 3H), 1.89-2.00 (m, 4H), 2.26-2.37 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 3.96-4.02 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.12-7.20 (m, 3H), 7.32-7.36 (m, 1H).
製造例24
3α−(2−フルオロベンジルオキシ)−3β−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)3α−(2−フルオロベンジルオキシ)−3β−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例19−(2)の方法に準じ、3α−ヒドロキシ−3β−メチル−3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 870889−86−4)(544mg)と2−フルオロベンジル=ブロミドから標記化合物(235mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.20 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.68-1.90 (m, 4H), 1.98-2.08 (m, 4H), 4.08-4.26 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H).
(2)3α−(2−フルオロベンジルオキシ)−3β−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(3)の方法に準じ、製造例24−(1)で得られた化合物(235mg)から標記化合物(184mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.32 (s, 3H), 1.88-2.04 (m, 4H), 2.25-2.36 (m, 4H), 3.96-4.02 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H).
3α−(2−フルオロベンジルオキシ)−3β−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(2)の方法に準じ、3α−ヒドロキシ−3β−メチル−3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 870889−86−4)(544mg)と2−フルオロベンジル=ブロミドから標記化合物(235mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.20 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.68-1.90 (m, 4H), 1.98-2.08 (m, 4H), 4.08-4.26 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H).
(2)3α−(2−フルオロベンジルオキシ)−3β−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(3)の方法に準じ、製造例24−(1)で得られた化合物(235mg)から標記化合物(184mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.32 (s, 3H), 1.88-2.04 (m, 4H), 2.25-2.36 (m, 4H), 3.96-4.02 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H).
製造例25
(エンド)−3−(4−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)1−クロロメチル−4−フルオロメチルベンゼン
4−(クロロメチル)ベンジルアルコール(5.00g)をジクロロメタン(90ml)に溶解し、室温でジメチルアミノサルファー トリフルオリド(8.28ml)を加え、1日撹拌した。反応混合物に水を加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(2.94g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 4.60 (s, 2H), 5.38 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0Hz, 2H).
(2)(エンド)−3−(4−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例19−(2)の方法に準じ、(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(4.21g)と製造例25−(1)で得られた化合物から標記化合物(2.52g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.88-2.18 (m, 8H), 3.69-3.73 (m, 1H), 4.09-4.25 (m, 2H), 4.47-4.55 (m, 2H), 5.37 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 7.35 (s, 4H).
(3)(エンド)−3−(4−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(3)の方法に準じ、製造例25−(2)で得られた化合物(2.52g)から標記化合物(1.80)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.00-2.48 (m, 8H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.35 (d, J = 48.0 Hz, 2H), 7.38 (s, 4H).
(エンド)−3−(4−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
4−(クロロメチル)ベンジルアルコール(5.00g)をジクロロメタン(90ml)に溶解し、室温でジメチルアミノサルファー トリフルオリド(8.28ml)を加え、1日撹拌した。反応混合物に水を加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(2.94g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 4.60 (s, 2H), 5.38 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0Hz, 2H).
(2)(エンド)−3−(4−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例19−(2)の方法に準じ、(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(4.21g)と製造例25−(1)で得られた化合物から標記化合物(2.52g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.88-2.18 (m, 8H), 3.69-3.73 (m, 1H), 4.09-4.25 (m, 2H), 4.47-4.55 (m, 2H), 5.37 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 7.35 (s, 4H).
(3)(エンド)−3−(4−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(3)の方法に準じ、製造例25−(2)で得られた化合物(2.52g)から標記化合物(1.80)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.00-2.48 (m, 8H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.35 (d, J = 48.0 Hz, 2H), 7.38 (s, 4H).
製造例26
(エンド)−3−(チオフェン−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−3−(チオフェン−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例19−(2)の方法に準じ、(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(5.50g)と3−クロロメチル−チオフェン(CAS 2746−23−8)から標記化合物(6.38g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.88-2.17 (m, 8H), 3.71 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.35 (m, 1H)
(2)(エンド)−3−(チオフェン−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例26−(1)で得られた化合物(6.38g)を酢酸エチル(10ml)に溶解し、氷冷撹拌下4N−塩化水素−酢酸エチル(19.7ml)を滴下した。室温で1時間30分撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物(4.51g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.02-2.45 (m, 8H), 3.74 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.07 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H).
(エンド)−3−(チオフェン−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(2)の方法に準じ、(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(5.50g)と3−クロロメチル−チオフェン(CAS 2746−23−8)から標記化合物(6.38g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.88-2.17 (m, 8H), 3.71 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.35 (m, 1H)
(2)(エンド)−3−(チオフェン−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例26−(1)で得られた化合物(6.38g)を酢酸エチル(10ml)に溶解し、氷冷撹拌下4N−塩化水素−酢酸エチル(19.7ml)を滴下した。室温で1時間30分撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物(4.51g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.02-2.45 (m, 8H), 3.74 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.07 (d, J = 4.8Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H).
製造例27
(エンド)−3−[3−(2−フルオロフェニル)プロポキシ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−3−[3−(2−フルオロフェニル)プロポキシ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(2.00g)、1−(3−クロロプロピル)−2−フルオロベンゼン(CAS 110406−96−7)(1.67g)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、ヨウ化テトラn−ブチルアンモニウム(325mg)を加えた。水素化ナトリウム(60%油性)(422mg)を加え、室温で17時間30分撹拌した。反応混合物に水素化ナトリウム(60%油性)(352mg)を加え、室温で更に2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.20g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.81-1.95 (m, 8H), 2.06-2.11 (m, 2H), 2.71-2.75 (m, 2H), 3.37-3.38 (m, 2H), 3.54-3.56 (m, 1H), 4.10-4.18 (m, 2H), 6.98-7.07 (m, 2H), 7.14-7.21 (m, 2H).
(2)(エンド)−3−[3−(2−フルオロフェニル)プロポキシ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(3)の方法に準じ、製造例27−(1)で得られた化合物(1.20g)から標記化合物(874mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.73-1.80 (m, 2H), 1.86-1.93 (m, 4H), 2.02-2.14 (m, 4H), 2.63-2.67 (m, 2H), 3.33-3.37 (m, 2H), 3.51-3.53 (m, 1H), 3.85-3.86 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.19-7.29 (m, 2H), 8.88 (bs, 2H).
(エンド)−3−[3−(2−フルオロフェニル)プロポキシ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(2.00g)、1−(3−クロロプロピル)−2−フルオロベンゼン(CAS 110406−96−7)(1.67g)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、ヨウ化テトラn−ブチルアンモニウム(325mg)を加えた。水素化ナトリウム(60%油性)(422mg)を加え、室温で17時間30分撹拌した。反応混合物に水素化ナトリウム(60%油性)(352mg)を加え、室温で更に2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.20g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.81-1.95 (m, 8H), 2.06-2.11 (m, 2H), 2.71-2.75 (m, 2H), 3.37-3.38 (m, 2H), 3.54-3.56 (m, 1H), 4.10-4.18 (m, 2H), 6.98-7.07 (m, 2H), 7.14-7.21 (m, 2H).
(2)(エンド)−3−[3−(2−フルオロフェニル)プロポキシ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(3)の方法に準じ、製造例27−(1)で得られた化合物(1.20g)から標記化合物(874mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.73-1.80 (m, 2H), 1.86-1.93 (m, 4H), 2.02-2.14 (m, 4H), 2.63-2.67 (m, 2H), 3.33-3.37 (m, 2H), 3.51-3.53 (m, 1H), 3.85-3.86 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 2H), 7.19-7.29 (m, 2H), 8.88 (bs, 2H).
製造例28
(エンド)−3−(4−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−3−(4−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(2.00g)、4−メチルベンジル=ブロミド(1.95g)をN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解した。水素化ナトリウム(60%油性)(459mg)を加え、室温で92時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(2.16g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.86-2.06 (m, 6H), 2.10-2.17 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.67-3.72 (m, 1H), 4.06-4.26 (m, 2H), 4.39-4.50 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 2H).
(2)(エンド)−3−(4−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例28−(1)で得られた化合物(2.16g)を酢酸エチル(8ml)に溶解し、4N−塩化水素−酢酸エチル(8.15ml)を加え室温で2時間撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物(1.63g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.98-2.24 (m, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.39-2.45 (m, 2H), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.96-4.02 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.19-7.76 (m, 2H).
(エンド)−3−(4−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(2.00g)、4−メチルベンジル=ブロミド(1.95g)をN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解した。水素化ナトリウム(60%油性)(459mg)を加え、室温で92時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(2.16g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.86-2.06 (m, 6H), 2.10-2.17 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 3.67-3.72 (m, 1H), 4.06-4.26 (m, 2H), 4.39-4.50 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 2H).
(2)(エンド)−3−(4−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例28−(1)で得られた化合物(2.16g)を酢酸エチル(8ml)に溶解し、4N−塩化水素−酢酸エチル(8.15ml)を加え室温で2時間撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物(1.63g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.98-2.24 (m, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.39-2.45 (m, 2H), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.96-4.02 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.19-7.76 (m, 2H).
製造例29
(エンド)−3−(5−メチル−イソキサゾール−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−3−(5−メチル−イソキサゾール−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例28−(1)の方法に準じ、(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(2.21g)と3−クロロメチル−5−メチルイソキサゾールから標記化合物(1.46g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.45 (s, 9H), 1.83-2.09 (m, 8H), 2.42 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 3.66-3.72 (m, 1H), 4.05-4.26 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 5.98-6.02 (m, 1H).
(2)(エンド)−3−(5−メチル−イソキサゾール−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例28−(2)の方法に準じ、製造例29−(1)で得られた化合物(1.46g)から標記化合物(1.03g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.98-2.22 (m, 6H), 2.35-2.41 (m, 2H), 2.42 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.96-4.01 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.16-6.18 (m, 1H).
(エンド)−3−(5−メチル−イソキサゾール−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例28−(1)の方法に準じ、(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(2.21g)と3−クロロメチル−5−メチルイソキサゾールから標記化合物(1.46g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.45 (s, 9H), 1.83-2.09 (m, 8H), 2.42 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 3.66-3.72 (m, 1H), 4.05-4.26 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 5.98-6.02 (m, 1H).
(2)(エンド)−3−(5−メチル−イソキサゾール−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例28−(2)の方法に準じ、製造例29−(1)で得られた化合物(1.46g)から標記化合物(1.03g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.98-2.22 (m, 6H), 2.35-2.41 (m, 2H), 2.42 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.75-3.79 (m, 1H), 3.96-4.01 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.16-6.18 (m, 1H).
製造例30
(エンド)−3−(2−フルオロピリジン−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−3−(2−フルオロピリジン−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例28−(1)の方法に準じ、(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(1.12g)と3−クロロメチル−2−フルオロピリジン(CAS 315180−14−4)から標記化合物(803mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.89-2.12 (m, 8H), 3.74-3.78 (m, 1H), 4.08-4.28 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 8.12-8.15 (m, 1H).
(2)(エンド)−3−(2−フルオロピリジン−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例28−(2)の方法に準じ、製造例30−(1)で得られた化合物(803mg)から標記化合物(611mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.00-2.28 (m, 6H), 2.36-2.42 (m, 2H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.96-8.02 (m, 1H), 8.12-8.16 (m, 1H).
(エンド)−3−(2−フルオロピリジン−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例28−(1)の方法に準じ、(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(1.12g)と3−クロロメチル−2−フルオロピリジン(CAS 315180−14−4)から標記化合物(803mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.89-2.12 (m, 8H), 3.74-3.78 (m, 1H), 4.08-4.28 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 8.12-8.15 (m, 1H).
(2)(エンド)−3−(2−フルオロピリジン−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例28−(2)の方法に準じ、製造例30−(1)で得られた化合物(803mg)から標記化合物(611mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.00-2.28 (m, 6H), 2.36-2.42 (m, 2H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.96-8.02 (m, 1H), 8.12-8.16 (m, 1H).
製造例31
(エンド)−3−(2−ジフルオロメトキシベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−3−(2−ジフルオロメトキシベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例28−(1)の方法に準じ、(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(2.00g)と2−ジフルオロメトキシベンジル=ブロミドから標記化合物(2.90g)を得た。
(2)(エンド)−3−(2−ジフルオロメトキシベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例31−(1)で得られた化合物(2.90g)を酢酸エチル(30ml)に溶解し、4N−塩化水素−酢酸エチル(30ml)を加え室温で70分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えた。固体を濾取し、標記化合物(1.97g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.90-2.20 (m, 8H), 3.74 (bs, 1H), 3.92 (bs, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.04-7.41 (m, 4H), 7.46-7.49 (m, 1H), 8.93 (bs, 1H).
(エンド)−3−(2−ジフルオロメトキシベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例28−(1)の方法に準じ、(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(2.00g)と2−ジフルオロメトキシベンジル=ブロミドから標記化合物(2.90g)を得た。
(2)(エンド)−3−(2−ジフルオロメトキシベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例31−(1)で得られた化合物(2.90g)を酢酸エチル(30ml)に溶解し、4N−塩化水素−酢酸エチル(30ml)を加え室温で70分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えた。固体を濾取し、標記化合物(1.97g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.90-2.20 (m, 8H), 3.74 (bs, 1H), 3.92 (bs, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.04-7.41 (m, 4H), 7.46-7.49 (m, 1H), 8.93 (bs, 1H).
製造例32
(エンド)−3−シクロプロピルメトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−3−シクロプロピルメトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例28−(1)の方法に準じ、(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(1.00g)とブロモメチルシクロプロパンから標記化合物(734mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.17-0.21 (m, 2H), 0.47-0.52 (m, 2H), 0.98-1.04 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.80-1.92 (m, 6H), 2.05-2.09 (m, 2H), 3.21-3.23 (m, 2H), 3.60 (bs, 1H), 4.10-4.17 (m, 2H).
(2)(エンド)−3−シクロプロピルメトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例31−(2)の方法に準じ、製造例32−(1)の化合物(734mg)から標記化合物(500mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 0.20-0.24 (m, 2H), 0.50-0.55 (m, 2H), 1.01-1.07 (m, 1H), 2.01-2.16 (m, 6H), 2.40-2.45 (m, 2H), 3.28-3.29 (m, 2H), 3.66 (bs, 1H), 3.97 (bs, 2H).
(エンド)−3−シクロプロピルメトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例28−(1)の方法に準じ、(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(1.00g)とブロモメチルシクロプロパンから標記化合物(734mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.17-0.21 (m, 2H), 0.47-0.52 (m, 2H), 0.98-1.04 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.80-1.92 (m, 6H), 2.05-2.09 (m, 2H), 3.21-3.23 (m, 2H), 3.60 (bs, 1H), 4.10-4.17 (m, 2H).
(2)(エンド)−3−シクロプロピルメトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例31−(2)の方法に準じ、製造例32−(1)の化合物(734mg)から標記化合物(500mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 0.20-0.24 (m, 2H), 0.50-0.55 (m, 2H), 1.01-1.07 (m, 1H), 2.01-2.16 (m, 6H), 2.40-2.45 (m, 2H), 3.28-3.29 (m, 2H), 3.66 (bs, 1H), 3.97 (bs, 2H).
製造例33
(エンド)−3−(2−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−3−(2−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例28−(1)の方法に準じ、(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(1.91g)と2−フルオロメチルベンジル=ブロミド(CAS 158884−44−7)から標記化合物(1.76g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.86-2.12 (m, 8H), 3.70-3.75 (m, 1H), 4.07-4.26 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.58 (d, J = 48.0 Hz, 2H), 7.30-7.44 (m, 4H).
(2)(エンド)−3−(2−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(3)の方法に準じ、製造例33−(1)で得られた化合物(1.76g)から標記化合物(1.26g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.98-2.26 (m, 6H), 2.35-2.43 (m, 2H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.96-4.02 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.50 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 7.32-7.46 (m, 4H).
(エンド)−3−(2−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例28−(1)の方法に準じ、(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(1.91g)と2−フルオロメチルベンジル=ブロミド(CAS 158884−44−7)から標記化合物(1.76g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.86-2.12 (m, 8H), 3.70-3.75 (m, 1H), 4.07-4.26 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.58 (d, J = 48.0 Hz, 2H), 7.30-7.44 (m, 4H).
(2)(エンド)−3−(2−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(3)の方法に準じ、製造例33−(1)で得られた化合物(1.76g)から標記化合物(1.26g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.98-2.26 (m, 6H), 2.35-2.43 (m, 2H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.96-4.02 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.50 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 7.32-7.46 (m, 4H).
製造例34
(エンド)−3−(2−ジフルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)2−ジフルオロメチルベンズアルデヒド
1−ブロモ−2−ジフルオロメチルベンゼン(3.23g)をテトラヒドロフラン(65ml)に溶解し、−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(2.64Mヘキサン溶液、6.5ml)を加え30分撹拌した後、N,N−ジメチルホルムアミド(2.4ml)を加え3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(991mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 7.30-7.57 (m, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.82-7.83 (m, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 10.19 (s, 1H).
(2)(2−ジフルオロメチルフェニル)メタノール
水素化ほう素ナトリウム(485mg)をエタノール(10ml)に懸濁し、氷冷撹拌下、製造例34−(1)で得られた化合物(991mg)を加えた。2時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(771mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.80-7.08 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 1H).
(3)1−クロロメチル−2−ジフルオロメチルベンゼン
製造例34−(2)で得られた化合物(711mg)をベンゾトリフルオリド(10ml)に溶解し、塩化チオニル(0.71ml)を加え、60℃で2時間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)と塩化チオニル(0.71ml)を加え、60℃で更に2時間30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(706mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 4.73 (s, 2H), 6.82-7.10 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 1H), 7.58-7.61 (m, 1H).
(4)(エンド)−3−(2−ジフルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例28−(1)の方法に準じ、(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9) (1.00g)と製造例34−(3)で得られた化合物から標記化合物(1.33g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H) 1.89-1.92 (m, 5H), 2.06-2.10 (m, 3H), 3.72-3.73 (m, 1H), 4.10-4.22 (bs, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.76-7.04 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.45-7.56 (m, 2H), 7.58-7.59 (m, 1H).
(5)(エンド)−3−(2−ジフルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例31−(2)の方法に準じ、製造例34−(4)で得られた化合物(1.33g)から標記化合物(980mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.01-2.04 (m, 2H), 2.11-2.25 (m, 4H), 2.37-2.39 (m, 2H), 3.79 (bs, 1H), 3.99 (bs, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.87-7.14 (m, 1H), 7.44-7.45 (m, 1H), 7.51 (bs, 2H), 7.59-7.61 (m, 1H).
(エンド)−3−(2−ジフルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
1−ブロモ−2−ジフルオロメチルベンゼン(3.23g)をテトラヒドロフラン(65ml)に溶解し、−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(2.64Mヘキサン溶液、6.5ml)を加え30分撹拌した後、N,N−ジメチルホルムアミド(2.4ml)を加え3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(991mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 7.30-7.57 (m, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.82-7.83 (m, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 10.19 (s, 1H).
(2)(2−ジフルオロメチルフェニル)メタノール
水素化ほう素ナトリウム(485mg)をエタノール(10ml)に懸濁し、氷冷撹拌下、製造例34−(1)で得られた化合物(991mg)を加えた。2時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(771mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.80-7.08 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 1H).
(3)1−クロロメチル−2−ジフルオロメチルベンゼン
製造例34−(2)で得られた化合物(711mg)をベンゾトリフルオリド(10ml)に溶解し、塩化チオニル(0.71ml)を加え、60℃で2時間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド(触媒量)と塩化チオニル(0.71ml)を加え、60℃で更に2時間30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(706mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 4.73 (s, 2H), 6.82-7.10 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 1H), 7.58-7.61 (m, 1H).
(4)(エンド)−3−(2−ジフルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例28−(1)の方法に準じ、(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9) (1.00g)と製造例34−(3)で得られた化合物から標記化合物(1.33g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H) 1.89-1.92 (m, 5H), 2.06-2.10 (m, 3H), 3.72-3.73 (m, 1H), 4.10-4.22 (bs, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.76-7.04 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.45-7.56 (m, 2H), 7.58-7.59 (m, 1H).
(5)(エンド)−3−(2−ジフルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例31−(2)の方法に準じ、製造例34−(4)で得られた化合物(1.33g)から標記化合物(980mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.01-2.04 (m, 2H), 2.11-2.25 (m, 4H), 2.37-2.39 (m, 2H), 3.79 (bs, 1H), 3.99 (bs, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.87-7.14 (m, 1H), 7.44-7.45 (m, 1H), 7.51 (bs, 2H), 7.59-7.61 (m, 1H).
製造例35
(エンド)−3−(2−モルホリン−4−イル−ベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1)(エンド)−3−(2−ブロモ−ベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例28−(1)の方法に準じ、(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(2.50g)と2−ブロモベンジル=ブロミドから標記化合物(2.77g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.92-2.17 (m, 8H), 3.78 (br, 1H), 4.11-4.23 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H).
(2)(エンド)−3−(2−モルホリン−4−イル−ベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例35−(1)で得られた化合物(1.00g)、モルホリン(0.264ml)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(46.2mg)、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビフェニル(62.8mg)、ナトリウム tert−ブトキシド(339mg)、キシレン(10ml)の混合物を80℃で16時間50分撹拌した。反応混合物をセライトで濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(387mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.91-2.15 (m, 8H), 2.91-2.93 (m, 4H), 3.74 (br, 1H), 3.82-3.85 (m, 4H), 4.11-4.22 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.44-7.47 (m, 1H).
(3)(エンド)−3−(2−モルホリン4−イル−ベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例35−(2)で得られた化合物(387mg)に氷冷下、4N−塩化水素−酢酸エチル(7.47ml)を加え室温で1時間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、水層を分離した。水層に5N−水酸化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(208mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.75-2.21 (m, 8H), 2.91-2.93 (m, 4H), 3.53-3.54 (m, 2H), 3.71-3.72 (m, 1H), 3.82-3.85 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H).
(エンド)−3−(2−モルホリン−4−イル−ベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例28−(1)の方法に準じ、(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(2.50g)と2−ブロモベンジル=ブロミドから標記化合物(2.77g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.92-2.17 (m, 8H), 3.78 (br, 1H), 4.11-4.23 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H).
(2)(エンド)−3−(2−モルホリン−4−イル−ベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例35−(1)で得られた化合物(1.00g)、モルホリン(0.264ml)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(46.2mg)、(R)−(+)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビフェニル(62.8mg)、ナトリウム tert−ブトキシド(339mg)、キシレン(10ml)の混合物を80℃で16時間50分撹拌した。反応混合物をセライトで濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(387mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.91-2.15 (m, 8H), 2.91-2.93 (m, 4H), 3.74 (br, 1H), 3.82-3.85 (m, 4H), 4.11-4.22 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.44-7.47 (m, 1H).
(3)(エンド)−3−(2−モルホリン4−イル−ベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例35−(2)で得られた化合物(387mg)に氷冷下、4N−塩化水素−酢酸エチル(7.47ml)を加え室温で1時間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、水層を分離した。水層に5N−水酸化ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(208mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.75-2.21 (m, 8H), 2.91-2.93 (m, 4H), 3.53-3.54 (m, 2H), 3.71-3.72 (m, 1H), 3.82-3.85 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H).
製造例36
(エンド)−3−(2−フルオロ−6−ピリジン−4−イル−ベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 二塩酸塩
(1)2−ブロモ−6−フルオロベンジル=クロリド
(2−ブロモ−6−フルオロフェニル)メタノール(CAS 261723−33−5)(4.07g)をトルエン(50ml)に溶解し、氷冷撹拌下、塩化チオニル(2.21ml)を滴下した。N,N−ジメチルホルムアミド(0.1ml)を加え、6時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、1N−水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(4.45g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 4.77 (s, 2H), 7.04-7.20 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H).
(2)(エンド)−3−(2−ブロモ−6−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(3.00g)、製造例36−(1)で得られた化合物(4.42g)をN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(924mg)を加えた。50℃で14時間40分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(3.35g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.84-2.12 (m, 8H), 3.76 (br, 1H), 4.09-4.18 (m, 2H), 4.58 (br, 2H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.0Hz, 1H).
(3)(エンド)−3−(2−フルオロ−6−ピリジン−4−イル−ベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例36−(2)で得られた化合物(730mg)、4−(トリ−n−ブチルスタニル)ピリジン(CAS 124252−41−1)(777mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(203mg)、塩化 テトラn−ブチルアンモニウム(489mg)、キシレン(20ml)の混合物を140℃で2時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(660mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 1H), 1.67-2.05 (m, 8H), 3.64-3.66 (m, 1H), 4.09-4.30 (m, 4H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 3H), 8.65-8.67 (m, 2H).
(4)(エンド)−3−(2−フルオロ−6−ピリジン−4−イル−ベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 二塩酸塩
製造例36−(3)で得られた化合物(730mg)に氷冷下、4N−塩化水素−酢酸エチル(10ml)を加え室温で5時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、固体を濾取し、標記化合物(435mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.98-2.30 (m, 8H), 3.74-3.76 (m, 1H), 4.00 (br, 2H), 4.47 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 8.23-8.25 (m, 2H), 8.98-9.00 (m, 2H).
(エンド)−3−(2−フルオロ−6−ピリジン−4−イル−ベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 二塩酸塩
(2−ブロモ−6−フルオロフェニル)メタノール(CAS 261723−33−5)(4.07g)をトルエン(50ml)に溶解し、氷冷撹拌下、塩化チオニル(2.21ml)を滴下した。N,N−ジメチルホルムアミド(0.1ml)を加え、6時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、1N−水酸化ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(4.45g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 4.77 (s, 2H), 7.04-7.20 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 1H).
(2)(エンド)−3−(2−ブロモ−6−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(3.00g)、製造例36−(1)で得られた化合物(4.42g)をN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(924mg)を加えた。50℃で14時間40分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(3.35g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.84-2.12 (m, 8H), 3.76 (br, 1H), 4.09-4.18 (m, 2H), 4.58 (br, 2H), 7.01-7.06 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.0Hz, 1H).
(3)(エンド)−3−(2−フルオロ−6−ピリジン−4−イル−ベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例36−(2)で得られた化合物(730mg)、4−(トリ−n−ブチルスタニル)ピリジン(CAS 124252−41−1)(777mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(203mg)、塩化 テトラn−ブチルアンモニウム(489mg)、キシレン(20ml)の混合物を140℃で2時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(660mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 1H), 1.67-2.05 (m, 8H), 3.64-3.66 (m, 1H), 4.09-4.30 (m, 4H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 3H), 8.65-8.67 (m, 2H).
(4)(エンド)−3−(2−フルオロ−6−ピリジン−4−イル−ベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 二塩酸塩
製造例36−(3)で得られた化合物(730mg)に氷冷下、4N−塩化水素−酢酸エチル(10ml)を加え室温で5時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、固体を濾取し、標記化合物(435mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.98-2.30 (m, 8H), 3.74-3.76 (m, 1H), 4.00 (br, 2H), 4.47 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 8.23-8.25 (m, 2H), 8.98-9.00 (m, 2H).
製造例37
(エンド)−3−(3−フルオロビフェニル−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−3−(3−フルオロビフェニル−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例36−(3)の方法に準じ、製造例36−(2)で得られた化合物(730mg)とフェニルトリ−n−ブチルスズから標記化合物(740mg)を得た。
(2)(エンド)−3−(3−フルオロビフェニル−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(3)の方法に準じ、製造例37−(1)で得られた化合物 (740mg)から標記化合物(383mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.95-2.08 (m, 6H), 2.26-2.31 (m, 2H), 3.62-3.63 (m, 1H), 3.93 (br, 2H), 4.39 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.38-7.46 (m, 6H).
(エンド)−3−(3−フルオロビフェニル−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例36−(3)の方法に準じ、製造例36−(2)で得られた化合物(730mg)とフェニルトリ−n−ブチルスズから標記化合物(740mg)を得た。
(2)(エンド)−3−(3−フルオロビフェニル−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(3)の方法に準じ、製造例37−(1)で得られた化合物 (740mg)から標記化合物(383mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.95-2.08 (m, 6H), 2.26-2.31 (m, 2H), 3.62-3.63 (m, 1H), 3.93 (br, 2H), 4.39 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.38-7.46 (m, 6H).
製造例38
(エンド)−3−(2−フルオロ−6−ピラジン−2−イル−ベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−3−(2−フルオロ−6−ピラジン−2−イルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例36−(3)の方法に準じ、製造例36−(2)で得られた化合物(510mg)と2−(トリ−n−ブチルスタニル)ピラジンから標記化合物(509mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.44 (s, 9H), 1.57-1.90 (m, 8H), 3.59-3.62 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 2H), 4.51-4.53 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 8.58-8.59 (m, 1H), 8.66-8.67 (m, 1H), 8.89 (m, 1H).
(2)(エンド)−3−(2−フルオロ−6−ピラジン−2−イルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(3)の方法に準じ、製造例38−(1)で得られた化合物(518mg)から標記化合物(314mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.91-2.20 (m, 8H), 3.63-3.65 (m, 1H), 3.91-3.93 (m, 2H), 4.62 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), 8.66-8.67 (m, 1H), 8.72-8.77 (m, 1H), 8.88 (m, 1H).
(エンド)−3−(2−フルオロ−6−ピラジン−2−イル−ベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例36−(3)の方法に準じ、製造例36−(2)で得られた化合物(510mg)と2−(トリ−n−ブチルスタニル)ピラジンから標記化合物(509mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.44 (s, 9H), 1.57-1.90 (m, 8H), 3.59-3.62 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 2H), 4.51-4.53 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 8.58-8.59 (m, 1H), 8.66-8.67 (m, 1H), 8.89 (m, 1H).
(2)(エンド)−3−(2−フルオロ−6−ピラジン−2−イルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(3)の方法に準じ、製造例38−(1)で得られた化合物(518mg)から標記化合物(314mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.91-2.20 (m, 8H), 3.63-3.65 (m, 1H), 3.91-3.93 (m, 2H), 4.62 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 1H), 8.66-8.67 (m, 1H), 8.72-8.77 (m, 1H), 8.88 (m, 1H).
製造例39
(エンド)−3−(2−フラン−3−イルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−3−(2−ブロモベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例28−(1)の方法に準じ、(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(2.50g)と2−ブロモベンジル=ブロミドから標記化合物(2.77g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.92-2.17 (m, 8H), 3.79 (br, 1H), 4.11-4.23 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H).
(2)(エンド)−3−(2−フラン−3−イルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例39−(1)で得られた化合物(450mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(11ml)に溶解し、フラン−3−ボロン酸(153mg)、炭酸セシウム(380mg)を加え、1分撹拌した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(132mg)を加え、100℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(418mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.87-2.17 (m, 8H), 3.68-3.74 (m, 1H), 4.05-4.25 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 6.57-6.58 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 1H).
(3)(エンド)−3−(2−フラン−3−イルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例39−(2)で得られた化合物(122mg)を酢酸エチル(3ml)に溶解し、4N−塩化水素−酢酸エチル(3ml)を加え室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物(113mg)を得た。
(エンド)−3−(2−フラン−3−イルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例28−(1)の方法に準じ、(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(2.50g)と2−ブロモベンジル=ブロミドから標記化合物(2.77g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.92-2.17 (m, 8H), 3.79 (br, 1H), 4.11-4.23 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H).
(2)(エンド)−3−(2−フラン−3−イルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例39−(1)で得られた化合物(450mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(11ml)に溶解し、フラン−3−ボロン酸(153mg)、炭酸セシウム(380mg)を加え、1分撹拌した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(132mg)を加え、100℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(418mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.87-2.17 (m, 8H), 3.68-3.74 (m, 1H), 4.05-4.25 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 6.57-6.58 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 1H).
(3)(エンド)−3−(2−フラン−3−イルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例39−(2)で得られた化合物(122mg)を酢酸エチル(3ml)に溶解し、4N−塩化水素−酢酸エチル(3ml)を加え室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物(113mg)を得た。
製造例40
(エンド)−2−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2−フルオロフェニル)エタノン 塩酸塩
(1)N−メトキシ−N−メチル−2−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イリデン)アセタミド
2−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イリデン)−酢酸(CAS 123368−82−1)(5.0g)に塩化チオニル(20ml)を加え、2時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジクロロメタンを加え、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン(70ml)に懸濁し、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.69g)を加えた。氷冷撹拌下、ピリジン(6.51ml)を滴下した。室温で2時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に2N−水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(4.36g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.50-1.57 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 3H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.69-2.76 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.22-3.29 (m, 2H), 3.37-3.44 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 6.14 (s, 1H).
(2)1−(2−フルオロフェニル)−2−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イリデン)エタノン
1−ブロモ−2−フルオロベンゼン(3.05g)をテトラヒドロフラン(40ml)に溶解し、−78℃に冷却した。撹拌下、n−ブチルリチウム(2.6Mヘキサン溶液、6.18ml)を滴下した。30分撹拌後、製造例40−(1)で得られた化合物(3.00g)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)を滴下した。1時間撹拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(2.70g)を得た。
(3)(エンド)−1−(2−フルオロフェニル)−2−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)エタノン
製造例40−(2)で得られた化合物(3.94g)をエタノール(80ml)に溶解し、20%水酸化パラジウム−炭素(50%含水)(394mg)を加え、水素雰囲気下(1気圧)室温で36時間撹拌した。反応混合物を濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(3.32g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.28-1.36 (m, 2H), 1.64-1.73 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.40-2.51 (m, 1H), 3.08-3.14 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 2H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.81 (td, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H).
(4)(エンド)−3−[2−(2−フルオロフェニル)−2−オキソ−エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例40−(3)で得られた化合物(700mg)を1,2−ジクロロエタン(5ml)に溶解し、炭酸カリウム(185ml)とクロロギ酸 1−クロロエチル(0.58ml)を加えた。室温で15分撹拌した後、4時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にメタノール(20ml)を加え、30分加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム(20ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.83ml)を加えた。氷冷撹拌下、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(646mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物(382mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.20-1.34 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.18-2.43 (m, 3H), 3.15 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 2H), 4.08-4.28 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.82 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).
(5)(エンド)−2−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2−フルオロフェニル)エタノン 塩酸塩
製造例26−(2)の方法に準じ、製造例40−(4)で得られた化合物(382mg)から標記化合物(263mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.53-1.61 (m, 2H), 1.93-2.05 (m, 4H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 3.87-3.94 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 8.60-8.76 (m, 1H), 8.82-9.00 (m, 1H).
(エンド)−2−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2−フルオロフェニル)エタノン 塩酸塩
2−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イリデン)−酢酸(CAS 123368−82−1)(5.0g)に塩化チオニル(20ml)を加え、2時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジクロロメタンを加え、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン(70ml)に懸濁し、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.69g)を加えた。氷冷撹拌下、ピリジン(6.51ml)を滴下した。室温で2時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に2N−水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(4.36g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.50-1.57 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 3H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.69-2.76 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.22-3.29 (m, 2H), 3.37-3.44 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 6.14 (s, 1H).
(2)1−(2−フルオロフェニル)−2−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イリデン)エタノン
1−ブロモ−2−フルオロベンゼン(3.05g)をテトラヒドロフラン(40ml)に溶解し、−78℃に冷却した。撹拌下、n−ブチルリチウム(2.6Mヘキサン溶液、6.18ml)を滴下した。30分撹拌後、製造例40−(1)で得られた化合物(3.00g)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)を滴下した。1時間撹拌後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(2.70g)を得た。
(3)(エンド)−1−(2−フルオロフェニル)−2−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)エタノン
製造例40−(2)で得られた化合物(3.94g)をエタノール(80ml)に溶解し、20%水酸化パラジウム−炭素(50%含水)(394mg)を加え、水素雰囲気下(1気圧)室温で36時間撹拌した。反応混合物を濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(3.32g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.28-1.36 (m, 2H), 1.64-1.73 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.40-2.51 (m, 1H), 3.08-3.14 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 2H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.81 (td, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H).
(4)(エンド)−3−[2−(2−フルオロフェニル)−2−オキソ−エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例40−(3)で得られた化合物(700mg)を1,2−ジクロロエタン(5ml)に溶解し、炭酸カリウム(185ml)とクロロギ酸 1−クロロエチル(0.58ml)を加えた。室温で15分撹拌した後、4時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にメタノール(20ml)を加え、30分加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム(20ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.83ml)を加えた。氷冷撹拌下、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(646mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物(382mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.20-1.34 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.18-2.43 (m, 3H), 3.15 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 2H), 4.08-4.28 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.82 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).
(5)(エンド)−2−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−1−(2−フルオロフェニル)エタノン 塩酸塩
製造例26−(2)の方法に準じ、製造例40−(4)で得られた化合物(382mg)から標記化合物(263mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.53-1.61 (m, 2H), 1.93-2.05 (m, 4H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 3.87-3.94 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 8.60-8.76 (m, 1H), 8.82-9.00 (m, 1H).
製造例41
(エンド)−1−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−オン 塩酸塩
(1)1−(2−フルオロフェニル)−3−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イリデン)プロパン−2−オン
マグネシウム(1.36g)をジエチルエーテル(5ml)に懸濁し、少量のよう素を加えた。少量の2−フルオロベンジル=ブロミドを加えて加熱し、反応を開始させた。ジエチルエーテル(45ml)を加え、2−フルオロベンジル=ブロミド(10.1g)を還流が続くように滴下した。滴下後、室温で1時間撹拌した。得られたグリニャール試薬を氷冷し、撹拌下、製造例40−(1)で得られた化合物(5.97g)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)を滴下した。滴下後、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えしばらく撹拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.14g)を得た。
(2)(エンド)−1−(2−フルオロフェニル)−3−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)プロパン−2−オン
製造例40−(3)の方法に準じ、製造例41−(1)で得られた化合物(1.14g)から標記化合物(1.04g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.17-1.24 (m, 2H), 1.50-1.56 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.32-2.42 (m, 1H), 2.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.06-3.12 (m, 1H), 3.70 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H).
(3)(エンド)−3−[3−(2−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例41−(2)で得られた化合物(1.04g)をトルエン(10ml)に溶解し、室温撹拌下クロロギ酸 1−クロロエチル(1.22ml)を滴下した。100℃で3時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にメタノール(20ml)を加え、1時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に1N−水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加え、室温撹拌下、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(1.24g)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物(697mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.12-1.18 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.53-1.60 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 2H), 2.16-2.31 (m, 3H), 2.66 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.10-4.18 (m, 2H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.23-7.30 (m, 1H).
(4)(エンド)−1−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−オン 塩酸塩
製造例41−(3)で得られた化合物(697mg)を酢酸エチル(4ml)に溶解し、4N−塩化水素−酢酸エチル(4ml)を加え室温で90分撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、固体を濾取し、標記化合物(477mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.57-1.65 (m, 2H), 1.96-2.14 (m, 4H), 2.21-2.29 (m, 2H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.90 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.92-3.98 (m, 2H), 7.05-7.16 (m, 2H), 7.22-7.34 (m, 2H).
(エンド)−1−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−オン 塩酸塩
マグネシウム(1.36g)をジエチルエーテル(5ml)に懸濁し、少量のよう素を加えた。少量の2−フルオロベンジル=ブロミドを加えて加熱し、反応を開始させた。ジエチルエーテル(45ml)を加え、2−フルオロベンジル=ブロミド(10.1g)を還流が続くように滴下した。滴下後、室温で1時間撹拌した。得られたグリニャール試薬を氷冷し、撹拌下、製造例40−(1)で得られた化合物(5.97g)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)を滴下した。滴下後、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えしばらく撹拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.14g)を得た。
(2)(エンド)−1−(2−フルオロフェニル)−3−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)プロパン−2−オン
製造例40−(3)の方法に準じ、製造例41−(1)で得られた化合物(1.14g)から標記化合物(1.04g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.17-1.24 (m, 2H), 1.50-1.56 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.32-2.42 (m, 1H), 2.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.06-3.12 (m, 1H), 3.70 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H).
(3)(エンド)−3−[3−(2−フルオロフェニル)−2−オキソプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例41−(2)で得られた化合物(1.04g)をトルエン(10ml)に溶解し、室温撹拌下クロロギ酸 1−クロロエチル(1.22ml)を滴下した。100℃で3時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にメタノール(20ml)を加え、1時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に1N−水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加え、室温撹拌下、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(1.24g)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物(697mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.12-1.18 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.53-1.60 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 2H), 2.16-2.31 (m, 3H), 2.66 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 4.10-4.18 (m, 2H), 7.04-7.13 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.23-7.30 (m, 1H).
(4)(エンド)−1−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−オン 塩酸塩
製造例41−(3)で得られた化合物(697mg)を酢酸エチル(4ml)に溶解し、4N−塩化水素−酢酸エチル(4ml)を加え室温で90分撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、固体を濾取し、標記化合物(477mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.57-1.65 (m, 2H), 1.96-2.14 (m, 4H), 2.21-2.29 (m, 2H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.90 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.92-3.98 (m, 2H), 7.05-7.16 (m, 2H), 7.22-7.34 (m, 2H).
製造例42
(エンド)−3−[2−(2−フルオロフェニル)−エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−1−(2−フルオロフェニル)−2−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)エタノール
製造例40−(3)で得られた化合物(3.03g)をメタノール(30ml)に溶解し、氷冷撹拌下、水素化ほう素ナトリウム(527mg)を加えた。1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(3.05g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.33-1.40 (m, 1H), 1.43-1.50 (m, 1H), 1.59-1.72 (m, 2H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.92-2.28 (m, 12H), 2.25 (s, 3H), 3.08-3.15 (m, 2H), 5.03-5.09 (m, 1H), 6.98-7.14 (m, 1H), 7.15 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.48 (td, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H).
(2)(エンド)−3−[(E)−2−(2−フルオロフェニル)−ビニル]−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例42−(1)で得られた化合物(3.05g)をトルエン(70ml)に溶解し、パラトルエンスルホン酸1水和物(3.31g)を加え、Dean−Starkトラップを用い、3時間30分加熱還流した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(2.40g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.68-1.80 (m, 4H), 1.93-2.06 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.10-3.16 (m, 2H), 6.51-6.60 (m, 2H), 6.98-7.10 (m, 2H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.41 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).
(3)(エンド)−3−[2−(2−フルオロフェニル)−エチル]−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例42−(2)で得られた化合物(1.84g)をエタノール(45ml)に溶解し、20%水酸化パラジウム−炭素(50%含水)(130mg)を加え、水素雰囲気下(0.3MPa)室温で3時間30分撹拌した。反応混合物を濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(1.84g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.37-1.45 (m, 2H), 1.62-1.79 (m, 5H), 1.96-2.08 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.59-2.66 (m, 2H), 3.10-3.18 (m, 2H), 6.97-7.07 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 2H).
(4)(エンド)−3−[2−(2−フルオロフェニル)−エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例18−(2)の方法に準じ、製造例42−(3)で得られた化合物(3.53g)から標記化合物(3.89g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.25-1.31 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.55-1.78 (m, 5H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H), 4.14-4.22 (m, 2H), 6.96-7.07 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 2H).
(5)(エンド)−3−[2−(2−フルオロフェニル)−エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例42−(4)で得られた化合物(3.89g)を酢酸エチル(10ml)に溶解し、4N−塩化水素−酢酸エチル(29.3ml)を加え室温で3時間30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えると固化した。濾取し、標記化合物(3.16g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.59-1.80 (m,5H), 1.85-2.03 (m, 4H), 2.12-2.21 (m, 2H), 2.59-2.65 (m, 2H), 3.88 (br s, 2H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.20-7.33 (m, 2H), 8.80 (br s, 2H).
(エンド)−3−[2−(2−フルオロフェニル)−エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例40−(3)で得られた化合物(3.03g)をメタノール(30ml)に溶解し、氷冷撹拌下、水素化ほう素ナトリウム(527mg)を加えた。1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(3.05g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.33-1.40 (m, 1H), 1.43-1.50 (m, 1H), 1.59-1.72 (m, 2H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.92-2.28 (m, 12H), 2.25 (s, 3H), 3.08-3.15 (m, 2H), 5.03-5.09 (m, 1H), 6.98-7.14 (m, 1H), 7.15 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.48 (td, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H).
(2)(エンド)−3−[(E)−2−(2−フルオロフェニル)−ビニル]−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例42−(1)で得られた化合物(3.05g)をトルエン(70ml)に溶解し、パラトルエンスルホン酸1水和物(3.31g)を加え、Dean−Starkトラップを用い、3時間30分加熱還流した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(2.40g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.68-1.80 (m, 4H), 1.93-2.06 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.10-3.16 (m, 2H), 6.51-6.60 (m, 2H), 6.98-7.10 (m, 2H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.41 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).
(3)(エンド)−3−[2−(2−フルオロフェニル)−エチル]−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例42−(2)で得られた化合物(1.84g)をエタノール(45ml)に溶解し、20%水酸化パラジウム−炭素(50%含水)(130mg)を加え、水素雰囲気下(0.3MPa)室温で3時間30分撹拌した。反応混合物を濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(1.84g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.37-1.45 (m, 2H), 1.62-1.79 (m, 5H), 1.96-2.08 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.59-2.66 (m, 2H), 3.10-3.18 (m, 2H), 6.97-7.07 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 2H).
(4)(エンド)−3−[2−(2−フルオロフェニル)−エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例18−(2)の方法に準じ、製造例42−(3)で得られた化合物(3.53g)から標記化合物(3.89g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.25-1.31 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.55-1.78 (m, 5H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H), 4.14-4.22 (m, 2H), 6.96-7.07 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 2H).
(5)(エンド)−3−[2−(2−フルオロフェニル)−エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例42−(4)で得られた化合物(3.89g)を酢酸エチル(10ml)に溶解し、4N−塩化水素−酢酸エチル(29.3ml)を加え室温で3時間30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えると固化した。濾取し、標記化合物(3.16g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.59-1.80 (m,5H), 1.85-2.03 (m, 4H), 2.12-2.21 (m, 2H), 2.59-2.65 (m, 2H), 3.88 (br s, 2H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.20-7.33 (m, 2H), 8.80 (br s, 2H).
製造例43
(エンド)−3−[(E)−2−(2−フルオロフェニル)−ビニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例5−(2)の方法に準じ、製造例42−(2)で得られた化合物(2.40g)から標記化合物(1.53g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.89-2.03 (m, 6H), 2.24-2.54 (m, 2H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.91-3.98 (m, 2H), 6.60-6.70 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.63 (t, J = 7.6, 1H), 8.70-9.15 (m, 2H).
(エンド)−3−[(E)−2−(2−フルオロフェニル)−ビニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.89-2.03 (m, 6H), 2.24-2.54 (m, 2H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.91-3.98 (m, 2H), 6.60-6.70 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.63 (t, J = 7.6, 1H), 8.70-9.15 (m, 2H).
製造例44
(エンド)−3−[2−(2−メチルフェニル)エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)2−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イリデン)−1−(2−メチルフェニル)エタノン
製造例40−(1)で得られた化合物(5.00g)をテトラヒドロフラン(60ml)に溶解し、氷冷撹拌下、2−メチル−フェニルマグネシム ブロミド(1Mテトラヒドロフラン溶液、33.6ml)を滴下した。滴下後、2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えしばらく撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(3.54g)を得た。
(2)(エンド)−2−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−1−(2−メチルフェニル)エタノン
製造例40−(3)の方法に準じ、製造例44−(1)で得られた化合物(3.54g)から標記化合物(3.56g)を得た。
(3)(エンド)−2−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−1−(2−メチルフェニル)エタノール
製造例42−(1)の方法に準じ、製造例44−(2)で得られた化合物(3.56g)から標記化合物を得た。
(4)(エンド)−3−[(E)−2−(2−メチルフェニル)ビニル]−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例42−(2)の方法に準じ、製造例44−(3)で得られた化合物から標記化合物(2.44g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.68-1.80 (m, 4H), 1.96-2.08 (m, 2H), 2.22-2.36 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.62-2.70 (m, 1H), 3.14-3.19 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 16.0, 6.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 16.0, 2.0 Hz, 1H), 7.09-7.19 (m, 3H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
(5)(エンド)−8−メチル−3−[2−(2−メチルフェニル)エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例42−(3)の方法に準じ、製造例44−(4)で得られた化合物(2.44g)から標記化合物(2.44g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.39-1.45 (m, 2H), 1.61-1.80 (m, 5H), 1.99-2.06 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.55-2.61 (m, 2H), 3.11-3.16 (m, 2H), 7.05-7.16 (m, 4H).
(6)(エンド)−3−[2−(2−メチルフェニル)エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例18−(2)の方法に準じ、製造例44−(5)で得られた化合物(2.44g)から標記化合物(1.99g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.26-1.32 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.61-1.73 (m, 5H), 1.93-2.02 (m, 2H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 4.16-4.22 (m, 2H), 7.07-7.15 (m, 4H).
(7)(エンド)−3−[2−(2−メチルフェニル)エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例42−(5)の方法に準じ、製造例44−(6)で得られた化合物(1.99g)から標記化合物(1.45g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.76-1.92 (m, 5H), 2.04-2.16 (m, 4H), 2.22-2.32 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.64-2.69 (m, 2H), 3.96-4.03 (m, 2H), 7.03-7.13 (m, 4H).
(エンド)−3−[2−(2−メチルフェニル)エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例40−(1)で得られた化合物(5.00g)をテトラヒドロフラン(60ml)に溶解し、氷冷撹拌下、2−メチル−フェニルマグネシム ブロミド(1Mテトラヒドロフラン溶液、33.6ml)を滴下した。滴下後、2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えしばらく撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(3.54g)を得た。
(2)(エンド)−2−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−1−(2−メチルフェニル)エタノン
製造例40−(3)の方法に準じ、製造例44−(1)で得られた化合物(3.54g)から標記化合物(3.56g)を得た。
(3)(エンド)−2−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−1−(2−メチルフェニル)エタノール
製造例42−(1)の方法に準じ、製造例44−(2)で得られた化合物(3.56g)から標記化合物を得た。
(4)(エンド)−3−[(E)−2−(2−メチルフェニル)ビニル]−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例42−(2)の方法に準じ、製造例44−(3)で得られた化合物から標記化合物(2.44g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.68-1.80 (m, 4H), 1.96-2.08 (m, 2H), 2.22-2.36 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.62-2.70 (m, 1H), 3.14-3.19 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 16.0, 6.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 16.0, 2.0 Hz, 1H), 7.09-7.19 (m, 3H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
(5)(エンド)−8−メチル−3−[2−(2−メチルフェニル)エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例42−(3)の方法に準じ、製造例44−(4)で得られた化合物(2.44g)から標記化合物(2.44g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.39-1.45 (m, 2H), 1.61-1.80 (m, 5H), 1.99-2.06 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.55-2.61 (m, 2H), 3.11-3.16 (m, 2H), 7.05-7.16 (m, 4H).
(6)(エンド)−3−[2−(2−メチルフェニル)エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例18−(2)の方法に準じ、製造例44−(5)で得られた化合物(2.44g)から標記化合物(1.99g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.26-1.32 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.61-1.73 (m, 5H), 1.93-2.02 (m, 2H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 4.16-4.22 (m, 2H), 7.07-7.15 (m, 4H).
(7)(エンド)−3−[2−(2−メチルフェニル)エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例42−(5)の方法に準じ、製造例44−(6)で得られた化合物(1.99g)から標記化合物(1.45g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.76-1.92 (m, 5H), 2.04-2.16 (m, 4H), 2.22-2.32 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.64-2.69 (m, 2H), 3.96-4.03 (m, 2H), 7.03-7.13 (m, 4H).
製造例45
(エンド)−3−[2−(2−メトキシフェニル)エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)1−(2−メトキシフェニル)−2−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イリデン)エタノン
製造例44−(1)の方法に準じ、製造例40−(1)で得られた化合物(5.00g)と2−メトキシ−フェニルマグネシム ブロミドから標記化合物(5.55g)を得た。
(2)(エンド)−1−(2−メトキシフェニル)−2−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)エタノン
製造例40−(3)の方法に準じ、製造例45−(1)で得られた化合物(5.55g)から標記化合物(4.94g)を得た。
(3)(エンド)−1−(2−メトキシフェニル)−2−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)エタノール
製造例42−(1)の方法に準じ、製造例45−(2)で得られた化合物(4.94g)から標記化合物を得た。
(4)(エンド)−3−[(E)−2−(2−メトキシフェニル)ビニル]−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例42−(2)の方法に準じ、製造例45−(3)で得られた化合物から標記化合物(2.04g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.68-1.80 (m, 4H), 1.93-2.06 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.61-2.69 (m, 1H), 3.12-3.17 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.51-6.60 (m, 2H), 6.46 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 16.0, 2.0 Hz, 1H), 6.84-6.95 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H).
(5)(エンド)−3−[2−(2−メトキシフェニル)エチル]−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例42−(3)の方法に準じ、製造例45−(4)で得られた化合物(2.04g)から標記化合物(2.04g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.42-1.48 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 5H), 1.96-2.06 (m, 2H), 2.12-2.20 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.56-2.62 (m, 2H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.82-6.90 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).
(6)(エンド)−3−[2−(2−メトキシフェニル)エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例18−(2)の方法に準じ、製造例45−(5)で得られた化合物(2.04g)から標記化合物(1.80g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.29-1.36 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.58-1.76 (m, 3H), 1.92-1.99 (m, 2H), 2.2.12-2.30 (m, 2H), 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.07-4.27 (m, 2H), 6.82-6.90 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H).
(7)(エンド)−3−[2−(2−メトキシフェニル)エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例42−(5)の方法に準じ、製造例45−(6)で得られた化合物(1.80g)から標記化合物(1.39g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.77-1.87 (m, 5H), 2.07-2.15 (m, 4H), 2.18-2.26 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.95-4.02 (m, 2H), 6.84 (td, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H).
(エンド)−3−[2−(2−メトキシフェニル)エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例44−(1)の方法に準じ、製造例40−(1)で得られた化合物(5.00g)と2−メトキシ−フェニルマグネシム ブロミドから標記化合物(5.55g)を得た。
(2)(エンド)−1−(2−メトキシフェニル)−2−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)エタノン
製造例40−(3)の方法に準じ、製造例45−(1)で得られた化合物(5.55g)から標記化合物(4.94g)を得た。
(3)(エンド)−1−(2−メトキシフェニル)−2−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)エタノール
製造例42−(1)の方法に準じ、製造例45−(2)で得られた化合物(4.94g)から標記化合物を得た。
(4)(エンド)−3−[(E)−2−(2−メトキシフェニル)ビニル]−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例42−(2)の方法に準じ、製造例45−(3)で得られた化合物から標記化合物(2.04g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.68-1.80 (m, 4H), 1.93-2.06 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.61-2.69 (m, 1H), 3.12-3.17 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.51-6.60 (m, 2H), 6.46 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 16.0, 2.0 Hz, 1H), 6.84-6.95 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H).
(5)(エンド)−3−[2−(2−メトキシフェニル)エチル]−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例42−(3)の方法に準じ、製造例45−(4)で得られた化合物(2.04g)から標記化合物(2.04g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.42-1.48 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 5H), 1.96-2.06 (m, 2H), 2.12-2.20 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.56-2.62 (m, 2H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 6.82-6.90 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).
(6)(エンド)−3−[2−(2−メトキシフェニル)エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例18−(2)の方法に準じ、製造例45−(5)で得られた化合物(2.04g)から標記化合物(1.80g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.29-1.36 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.58-1.76 (m, 3H), 1.92-1.99 (m, 2H), 2.2.12-2.30 (m, 2H), 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.07-4.27 (m, 2H), 6.82-6.90 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H).
(7)(エンド)−3−[2−(2−メトキシフェニル)エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例42−(5)の方法に準じ、製造例45−(6)で得られた化合物(1.80g)から標記化合物(1.39g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.77-1.87 (m, 5H), 2.07-2.15 (m, 4H), 2.18-2.26 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.95-4.02 (m, 2H), 6.84 (td, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H).
製造例46
(エンド)−N−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2−フルオロベンズアミド 塩酸塩
(1)(エンド)−2−フルオロ−N−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)ベンズアミド
8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルアミン(CAS87571−88−8)(2.00g)、ピリジン(1.62ml)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、氷冷撹拌下2−フルオロベンゾイル クロリド(2.24ml)を滴下した。室温で9時間撹拌した後、反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(2.77g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.72-1.92 (m, 4H), 2.12-2.21 (m, 2H), 2.26-2.34 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.14-3.25 (m, 2H), 4.29-4.36 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.24-7.35 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 1H), 8.09-8.15 (m, 1H).
(2)(エンド)−N−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2−フルオロベンズアミド 塩酸塩
製造例46−(1)で得られた化合物(1.50g)を1,2−ジクロロエタン(15ml)に溶解し、クロロギ酸 1−クロロエチル(1.23ml)を加えた。室温で45分撹拌した後、3時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール(20ml)に溶解し、30分加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にアセトンを加え固化させ、濾取し、標記化合物(1.52g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.93-2.37 (m, 6H), 2.40-2.55 (m, 2H), 3.70-3.86 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 2H), 7.24-7.35 (m, 2H), 7.48-7.62 (m, 2H), 8.42-8.52 (m, 1H).
(エンド)−N−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2−フルオロベンズアミド 塩酸塩
8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルアミン(CAS87571−88−8)(2.00g)、ピリジン(1.62ml)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、氷冷撹拌下2−フルオロベンゾイル クロリド(2.24ml)を滴下した。室温で9時間撹拌した後、反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(2.77g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.72-1.92 (m, 4H), 2.12-2.21 (m, 2H), 2.26-2.34 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.14-3.25 (m, 2H), 4.29-4.36 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.24-7.35 (m, 2H), 7.44-7.51 (m, 1H), 8.09-8.15 (m, 1H).
(2)(エンド)−N−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2−フルオロベンズアミド 塩酸塩
製造例46−(1)で得られた化合物(1.50g)を1,2−ジクロロエタン(15ml)に溶解し、クロロギ酸 1−クロロエチル(1.23ml)を加えた。室温で45分撹拌した後、3時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール(20ml)に溶解し、30分加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にアセトンを加え固化させ、濾取し、標記化合物(1.52g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.93-2.37 (m, 6H), 2.40-2.55 (m, 2H), 3.70-3.86 (m, 1H), 3.91-3.99 (m, 2H), 7.24-7.35 (m, 2H), 7.48-7.62 (m, 2H), 8.42-8.52 (m, 1H).
製造例47
(エンド)−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−(2−フルオロ−ベンジル)−メチルアミン
(1)(エンド)−3−(2−フルオロベンゾイルアミノ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例46で得られた化合物(1.00g)をテトラヒドロフラン(20ml)に懸濁し、2N−水酸化ナトリウム水溶液(5.27ml)を加え、室温撹拌下、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(919mg)を加えた。室温で21時間撹拌した後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(637mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.48 (s, 9H), 1.73-1.86 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.08-2.15 (m, 2H), 2.18-2.42 (m, 2H), 4.16-4.44 (m, 3H), 7.08-7.15 (m, 1H), 7.24-7.38 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 1H), 8.08-8.14 (m, 1H).
(2)(エンド)−3−[(2−フルオロベンゾイル)メチルアミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例47−(1)で得られた化合物(508mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、ヨウ化メチル(0.34ml)、水素化ナトリウム(60%油性)(110mg)を加え、室温で45分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(508mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.16-2.51 (m, 17H), 2.73-2.98 (m, 3H), 3.47-4.58 (m, 3H), 7.03-7.10 (m, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.23-7.39 (m, 2H).
(3)(エンド)−N−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミド 塩酸塩
製造例19−(3)の方法に準じ、製造例47−(2)で得られた化合物(508mg)から、標記化合物(418mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.62-2.40 (m, 8H), 2.68-2.92 (m, 3H), 3.80-4.94 (m, 3H), 7.20-7.52 (m, 4H), 8.62-9.24 (m, 2H).
(4)(エンド)−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−(2−フルオロベンジル)メチル]アミン
テトラヒドロフラン(3ml)を氷冷し、水素化リチウムアルミニウム(109mg)を少しずつ加えた。製造例47−(3)で得られた化合物(285mg)のテトラヒドロフラン懸濁液を徐々に加えた。氷冷で3時間撹拌した後、反応混合物に水(0.1ml)、5N−水酸化ナトリウム水溶液(0.1ml)、水(0.3ml)を順次加え、氷冷で30分撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(123mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.58-2.12 (m, 8H), 2.16 (s, 3H), 2.62-2.68 (m, 1H), 3.46-3.59 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.64-3.84 (m, 1H), 7.00 (t, J=9.2Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H).
(エンド)−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−(2−フルオロ−ベンジル)−メチルアミン
製造例46で得られた化合物(1.00g)をテトラヒドロフラン(20ml)に懸濁し、2N−水酸化ナトリウム水溶液(5.27ml)を加え、室温撹拌下、ジ−tert−ブチル ジカーボネート(919mg)を加えた。室温で21時間撹拌した後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(637mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.48 (s, 9H), 1.73-1.86 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.08-2.15 (m, 2H), 2.18-2.42 (m, 2H), 4.16-4.44 (m, 3H), 7.08-7.15 (m, 1H), 7.24-7.38 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 1H), 8.08-8.14 (m, 1H).
(2)(エンド)−3−[(2−フルオロベンゾイル)メチルアミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例47−(1)で得られた化合物(508mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、ヨウ化メチル(0.34ml)、水素化ナトリウム(60%油性)(110mg)を加え、室温で45分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(508mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.16-2.51 (m, 17H), 2.73-2.98 (m, 3H), 3.47-4.58 (m, 3H), 7.03-7.10 (m, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.23-7.39 (m, 2H).
(3)(エンド)−N−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−2−フルオロ−N−メチルベンズアミド 塩酸塩
製造例19−(3)の方法に準じ、製造例47−(2)で得られた化合物(508mg)から、標記化合物(418mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.62-2.40 (m, 8H), 2.68-2.92 (m, 3H), 3.80-4.94 (m, 3H), 7.20-7.52 (m, 4H), 8.62-9.24 (m, 2H).
(4)(エンド)−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−(2−フルオロベンジル)メチル]アミン
テトラヒドロフラン(3ml)を氷冷し、水素化リチウムアルミニウム(109mg)を少しずつ加えた。製造例47−(3)で得られた化合物(285mg)のテトラヒドロフラン懸濁液を徐々に加えた。氷冷で3時間撹拌した後、反応混合物に水(0.1ml)、5N−水酸化ナトリウム水溶液(0.1ml)、水(0.3ml)を順次加え、氷冷で30分撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(123mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.58-2.12 (m, 8H), 2.16 (s, 3H), 2.62-2.68 (m, 1H), 3.46-3.59 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.64-3.84 (m, 1H), 7.00 (t, J=9.2Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H).
製造例48
(エキソ)−3−(2−フルオロフェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エキソ)−3−(2−フルオロフェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
(エキソ)−3−ヒドロキシメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 273207−58−2)(974mg)、トリフェニルホスフィン(1.17g)、2−フルオロフェノール(0.399ml)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、氷冷撹拌下アゾカルボン酸 ジイソプロピル(1.1ml)をゆっくりと加えた。室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物(1.19g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.49-1.73 (m, 6H), 1.98-2.00 (m, 2H), 2.36-2.45 (m, 1H), 3.79-3.81 (m, 2H), 4.21-4.30 (m, 2H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.01-7.09 (m, 2H).
(2)(エキソ)−3−(2−フルオロフェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例48−(1)で得られた化合物(1.19g)を酢酸エチル(5ml)に溶解し、4N−塩化水素−酢酸エチル(10ml)を加えた。室温で1時間撹拌した後、45℃で30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え濾取し、標記化合物(930mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.77-1.84 (m, 2H), 1.95-2.01 (m, 2H), 2.03-2.18 (m, 4H), 2.39-2.48 (m, 1H), 3.93-3.94 (m, 2H), 4.07-4.09 (m, 2H), 6.89-6.95 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 3H).
(エキソ)−3−(2−フルオロフェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(エキソ)−3−ヒドロキシメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 273207−58−2)(974mg)、トリフェニルホスフィン(1.17g)、2−フルオロフェノール(0.399ml)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、氷冷撹拌下アゾカルボン酸 ジイソプロピル(1.1ml)をゆっくりと加えた。室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物(1.19g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.49-1.73 (m, 6H), 1.98-2.00 (m, 2H), 2.36-2.45 (m, 1H), 3.79-3.81 (m, 2H), 4.21-4.30 (m, 2H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.01-7.09 (m, 2H).
(2)(エキソ)−3−(2−フルオロフェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例48−(1)で得られた化合物(1.19g)を酢酸エチル(5ml)に溶解し、4N−塩化水素−酢酸エチル(10ml)を加えた。室温で1時間撹拌した後、45℃で30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え濾取し、標記化合物(930mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.77-1.84 (m, 2H), 1.95-2.01 (m, 2H), 2.03-2.18 (m, 4H), 2.39-2.48 (m, 1H), 3.93-3.94 (m, 2H), 4.07-4.09 (m, 2H), 6.89-6.95 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 3H).
製造例49
(エキソ)−3−(2−メチルフェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エキソ)−3−(2−メチルフェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例48−(1)の方法に準じ、(エキソ)−3−ヒドロキシメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 273207−58−2)(800mg)と2−メチルフェノールから標記化合物(574mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.62-1.73 (m, 6H), 1.97-2.00 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.33-2.42 (m, 1H), 3.75 (bs, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 6.74-6.77 (m, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 2H).
(2)(エキソ)−3−(2−メチルフェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例48−(2)の方法に準じ、製造例49−(1)で得られた化合物(574mg)から標記化合物(422mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.75-1.82 (m, 2H), 1.96-2.16 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.40-2.48 (m, 1H), 3.85-3.87 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 6.80-6.86 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 2H).
(エキソ)−3−(2−メチルフェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例48−(1)の方法に準じ、(エキソ)−3−ヒドロキシメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 273207−58−2)(800mg)と2−メチルフェノールから標記化合物(574mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.62-1.73 (m, 6H), 1.97-2.00 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.33-2.42 (m, 1H), 3.75 (bs, 2H), 4.20-4.30 (m, 2H), 6.74-6.77 (m, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 2H).
(2)(エキソ)−3−(2−メチルフェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例48−(2)の方法に準じ、製造例49−(1)で得られた化合物(574mg)から標記化合物(422mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.75-1.82 (m, 2H), 1.96-2.16 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.40-2.48 (m, 1H), 3.85-3.87 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 6.80-6.86 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 2H).
製造例50
3β−メトキシメチル−3α−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)3α−ヒドロキシ−3β−メトキシメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
スピロ[ノルトロパン−3,2’−オキシラン]−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 918441−60−8)(4.21g)をメタノール(50ml)に溶解し、ナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液、3.72ml)を加え、4時間30分加熱還流した後、70℃で11時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(3.33g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.61-1.68 (m, 2H), 1.78-1.94 (m, 4H), 2.12-2.18 (m, 2H), 2.31-2.35 (m, 1H), 3.03 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 4.17-4.23 (m, 2H).
(2)3β−メトキシメチル−3α−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例50−(1)で得られた化合物(1.50g)を1−メチル−2−ピロリジノン(15ml)に溶解し、2−メチルベンジル=ブロミド(0.89ml)、ヨウ化ベンジルトリエチルアンモニウム(88mg)、水素化ナトリウム(60%油性)(288mg)を加え、室温で17時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(860mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.83-2.07 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 3.18-3.32 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 4.10-4.27 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.12-7.22 (m, 3H), 7.38-7.44 (m, 1H).
(3)3β−メトキシメチル−3α−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例42−(5)の方法に準じ、製造例50−(2)で得られた化合物(860mg)から標記化合物(734mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.93-2.08 (m, 4H), 2.23-2.30 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 4.00-4.05 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.12-7.20 (m, 3H), 7.32-7.36 (m, 1H).
3β−メトキシメチル−3α−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
スピロ[ノルトロパン−3,2’−オキシラン]−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 918441−60−8)(4.21g)をメタノール(50ml)に溶解し、ナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液、3.72ml)を加え、4時間30分加熱還流した後、70℃で11時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(3.33g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.61-1.68 (m, 2H), 1.78-1.94 (m, 4H), 2.12-2.18 (m, 2H), 2.31-2.35 (m, 1H), 3.03 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 4.17-4.23 (m, 2H).
(2)3β−メトキシメチル−3α−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例50−(1)で得られた化合物(1.50g)を1−メチル−2−ピロリジノン(15ml)に溶解し、2−メチルベンジル=ブロミド(0.89ml)、ヨウ化ベンジルトリエチルアンモニウム(88mg)、水素化ナトリウム(60%油性)(288mg)を加え、室温で17時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(860mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.83-2.07 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 3.18-3.32 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 4.10-4.27 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.12-7.22 (m, 3H), 7.38-7.44 (m, 1H).
(3)3β−メトキシメチル−3α−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例42−(5)の方法に準じ、製造例50−(2)で得られた化合物(860mg)から標記化合物(734mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.93-2.08 (m, 4H), 2.23-2.30 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 4.00-4.05 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.12-7.20 (m, 3H), 7.32-7.36 (m, 1H).
製造例51
3α−(2−フルオロベンジルオキシ)−3β−メトキシメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)3α−(2−フルオロベンジルオキシ)−3β−メトキシメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例50−(2)の方法に準じ、製造例50−(1)で得られた化合物(1.50g)と2−フルオロベンジル=ブロミドから標記化合物(1.34g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.83-2.05 (m, 8H), 3.24 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 4.15-4.23 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H).
(2)3α−(2−フルオロベンジルオキシ)−3β−メトキシメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例42−(5)の方法に準じ、製造例51−(1)で得られた化合物(1.34g)から標記化合物(1.02g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.93-2.08 (m, 4H), 2.20-2.34 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 4.00-4.05 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.17 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.46 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).
3α−(2−フルオロベンジルオキシ)−3β−メトキシメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例50−(2)の方法に準じ、製造例50−(1)で得られた化合物(1.50g)と2−フルオロベンジル=ブロミドから標記化合物(1.34g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.83-2.05 (m, 8H), 3.24 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 4.15-4.23 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H).
(2)3α−(2−フルオロベンジルオキシ)−3β−メトキシメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例42−(5)の方法に準じ、製造例51−(1)で得られた化合物(1.34g)から標記化合物(1.02g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.93-2.08 (m, 4H), 2.20-2.34 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 4.00-4.05 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.17 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.46 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).
製造例52
(エンド)−3−(2−フルオロベンジルオキシ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン 塩酸塩
(1)(エンド)−3−(2−フルオロベンジルオキシ)−9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン
製造例9−(1)の方法に準じ、(エンド)−9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−オール(CAS 2038−40−6)(3.00g)と2−フルオロベンジル=ブロミドから標記化合物(2.96g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.15-1.22 (m, 2H), 1.37-1.46 (m, 1H), 1.49-1.57 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 2H), 2.25-2.47 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.93-3.00 (m, 2H), 3.81-3.88 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H).
(2)(エンド)−3−(2−フルオロベンジルオキシ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン 塩酸塩
製造例5−(2)の方法に準じ、製造例52−(1)で得られた化合物(2.96g)から標記化合物(1.70g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.30-1.39 (m, 1H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.77-1.95 (m, 4H), 2.29-2.39 (m, 2H), 2.41-2.55 (m, 1H), 3.55-3.62 (m, 2H), 3.78-3.84 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 7.15-7.24 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 8.85-9.10 (m, 2H).
(エンド)−3−(2−フルオロベンジルオキシ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン 塩酸塩
製造例9−(1)の方法に準じ、(エンド)−9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−オール(CAS 2038−40−6)(3.00g)と2−フルオロベンジル=ブロミドから標記化合物(2.96g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.15-1.22 (m, 2H), 1.37-1.46 (m, 1H), 1.49-1.57 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 2H), 2.25-2.47 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.93-3.00 (m, 2H), 3.81-3.88 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H).
(2)(エンド)−3−(2−フルオロベンジルオキシ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン 塩酸塩
製造例5−(2)の方法に準じ、製造例52−(1)で得られた化合物(2.96g)から標記化合物(1.70g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.30-1.39 (m, 1H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.77-1.95 (m, 4H), 2.29-2.39 (m, 2H), 2.41-2.55 (m, 1H), 3.55-3.62 (m, 2H), 3.78-3.84 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 7.15-7.24 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 8.85-9.10 (m, 2H).
製造例53
(エンド)−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロパン−1−オール
製造例で5得られた化合物(1.0g)、3−ブロモ−1−プロパノール(0.40ml)、無水炭酸カリウム(1.12g)、N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を室温で6日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(527mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.64-1.70 (m, 2H), 1.83-2.11 (m, 8H), 2.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.24-3.32 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.87 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H)
(エンド)−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロパン−1−オール
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.64-1.70 (m, 2H), 1.83-2.11 (m, 8H), 2.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.24-3.32 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.87 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H)
製造例54
(エンド)−3−(3−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−3−(3−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例28−(1)の方法に準じ、(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(3.18g)と3−フルオロメチルベンジル=ブロミド(CAS 612057−33−7)から標記化合物(2.45g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.87-2.18 (m, 8H), 3.70-3.74 (m, 1H), 4.09-4.26 (m, 2H), 4.47-4.55 (m, 2H), 5.38 (d, J = 48.0 Hz, 2H), 7.25-7.40 (m, 4H).
(2)(エンド)−3−(3−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(3)の方法に準じ、製造例54−(1)で得られた化合物(2.45g)から標記化合物(1.80g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.01-2.48 (m, 8H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.98-4.03 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.36 (d, J = 48.0 Hz, 2H), 7.29-7.40 (m, 4H).
(エンド)−3−(3−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例28−(1)の方法に準じ、(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(3.18g)と3−フルオロメチルベンジル=ブロミド(CAS 612057−33−7)から標記化合物(2.45g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.87-2.18 (m, 8H), 3.70-3.74 (m, 1H), 4.09-4.26 (m, 2H), 4.47-4.55 (m, 2H), 5.38 (d, J = 48.0 Hz, 2H), 7.25-7.40 (m, 4H).
(2)(エンド)−3−(3−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(3)の方法に準じ、製造例54−(1)で得られた化合物(2.45g)から標記化合物(1.80g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.01-2.48 (m, 8H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.98-4.03 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 5.36 (d, J = 48.0 Hz, 2H), 7.29-7.40 (m, 4H).
製造例55
(エキソ)−3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エキソ)−3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例28−(1)の方法に準じ、(エキソ)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 194222−05−4)(1.20g)と2−メチルベンジル=ブロミドから標記化合物(1.74g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.54-1.76 (m, 4H), 1.91-2.06 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.04-4.35 (m, 2H), 4.44-4.56 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 3H), 7.28-7.32 (m, 1H).
(2)(エキソ)−3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(3)の方法に準じ、製造例55−(1)で得られた化合物(1.74g)から標記化合物(1.26g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.69-1.78 (m, 2H), 1.96-2.14 (m, 4H), 2.23-2.31 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.88-3.98 (m, 1H), 4.04-4.09 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.11-7.21 (m, 3H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
(エキソ)−3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例28−(1)の方法に準じ、(エキソ)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 194222−05−4)(1.20g)と2−メチルベンジル=ブロミドから標記化合物(1.74g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.54-1.76 (m, 4H), 1.91-2.06 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.04-4.35 (m, 2H), 4.44-4.56 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 3H), 7.28-7.32 (m, 1H).
(2)(エキソ)−3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(3)の方法に準じ、製造例55−(1)で得られた化合物(1.74g)から標記化合物(1.26g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.69-1.78 (m, 2H), 1.96-2.14 (m, 4H), 2.23-2.31 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.88-3.98 (m, 1H), 4.04-4.09 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.11-7.21 (m, 3H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
製造例56
(エキソ)−3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エキソ)−3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(エキソ)−3−ヒドロキシ−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(CAS 135−97−7)(1.50g)をN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(551mg)を加え、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を放冷し、2−フルオロベンジル=ブロミド(1.53ml)を加えた。70℃で1時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(722mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.48-1.55 (m, 2H), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.83-1.89 (m, 2H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.16-3.23 (m, 2H), 3.63-3.72 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 6.97-7.03 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H).
(2)(エキソ)−3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例56−(1)で得られた化合物(722mg)を1,2−ジクロロエタン(5ml)に溶解し、室温撹拌下クロロギ酸 1−クロロエチル(0.62ml)を加えた。室温で15分撹拌した後、2時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、30分加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物にアセトン−ジエチルエーテルを加え固化させ、濾取し、標記化合物(229mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.67-1.76 (m, 2H), 1.81-1.99 (m, 4H), 2.08-2.16 (m, 2H), 3.81-3.91 (m, 1H), 3.96-4.01 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.32-7.45 (m, 2H), 9.08 (br s, 2H).
(エキソ)−3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(エキソ)−3−ヒドロキシ−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(CAS 135−97−7)(1.50g)をN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(551mg)を加え、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を放冷し、2−フルオロベンジル=ブロミド(1.53ml)を加えた。70℃で1時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(722mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.48-1.55 (m, 2H), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.83-1.89 (m, 2H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 3.16-3.23 (m, 2H), 3.63-3.72 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 6.97-7.03 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H).
(2)(エキソ)−3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例56−(1)で得られた化合物(722mg)を1,2−ジクロロエタン(5ml)に溶解し、室温撹拌下クロロギ酸 1−クロロエチル(0.62ml)を加えた。室温で15分撹拌した後、2時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、30分加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物にアセトン−ジエチルエーテルを加え固化させ、濾取し、標記化合物(229mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.67-1.76 (m, 2H), 1.81-1.99 (m, 4H), 2.08-2.16 (m, 2H), 3.81-3.91 (m, 1H), 3.96-4.01 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.32-7.45 (m, 2H), 9.08 (br s, 2H).
製造例57
(エンド)−3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例5で得られた化合物(2.94g)に濃アンモニア水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(2.51g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.67-1.80 (m, 2H), 1.84-1.92 (m, 2H), 1.94-2.01 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H).
(エンド)−3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.67-1.80 (m, 2H), 1.84-1.92 (m, 2H), 1.94-2.01 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H).
製造例58
(エンド)−3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例57の方法に準じ、製造例2で得られた化合物(400mg)から標記化合物(336mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.67-1.80 (m, 2H), 1.84-1.99 (m, 4H), 2.13-2.20 (m, 2H), 3.46-3.52 (m, 2H), 3.65-3.69 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.03-7.10 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H).
(エンド)−3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.67-1.80 (m, 2H), 1.84-1.99 (m, 4H), 2.13-2.20 (m, 2H), 3.46-3.52 (m, 2H), 3.65-3.69 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.03-7.10 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 1H).
製造例59
(エンド)−3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例1で得られた化合物(1.09g)に希アンモニア水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(942mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.67-1.80 (m, 2H), 1.83-1.98 (m, 4H), 2.11-2.19 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.64-3.68 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 2H).
(エンド)−3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.67-1.80 (m, 2H), 1.83-1.98 (m, 4H), 2.11-2.19 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.64-3.68 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 2H).
製造例60
(エンド)−3−(4−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例59の方法に準じ、製造例28で得られた化合物(1.1g)から標記化合物(919mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.69-1.75 (m 2H), 1.82-1.88 (m, 2H), 1.93-1.98 (m, 2H), 2.15-2.20 (m, 2H), 2.34 (m, 3H), 3.47-3.48 (m, 2H), 3.64-3.67 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.21-7.23 (m, 2H).
(エンド)−3−(4−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.69-1.75 (m 2H), 1.82-1.88 (m, 2H), 1.93-1.98 (m, 2H), 2.15-2.20 (m, 2H), 2.34 (m, 3H), 3.47-3.48 (m, 2H), 3.64-3.67 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.21-7.23 (m, 2H).
製造例61
(エンド)−N−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−プロパン−1−イル} ジフェニル イミドジカーボネート
製造例53で得られた化合物(344mg)、ジフェニル イミドジカーボネート(CAS 99911−94−1)(361mg)、トリフェニルホスフィン(368mg)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、氷冷撹拌下アゾジカルボン酸ジエチル(2.2Mトルエン溶液、0.70ml)を滴下した。氷冷で30分撹拌後、室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(76mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.82-2.08 (m, 10H), 2.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 1H), 4.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.98-7.06 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.18-7.29 (m, 7H), 7.37-7.45 (m, 5H).
(エンド)−N−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−プロパン−1−イル} ジフェニル イミドジカーボネート
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.82-2.08 (m, 10H), 2.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 1H), 4.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.98-7.06 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.18-7.29 (m, 7H), 7.37-7.45 (m, 5H).
製造例62
トリフルオロメタンスルホン酸 (R)−3−ベンジルオキシ−2−フルオロプロピル エステル
(S)−3−ベンジルオキシ−2−フルオロプロパン−1−オール(CAS 197389−28−9)(2.62g)をジクロロメタン(40ml)に溶解し、ピリジン(1.26ml)を加えた。氷冷撹拌下無水トリフルオロメタンスルホン酸(2.63ml)を滴下し、1時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(4.38g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 3.69-3.72 (m, 1H), 3.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.65-4.79 (m, 2H), 4.81-4.97 (m, 1H), 7.29-7.40 (m, 5H).
トリフルオロメタンスルホン酸 (R)−3−ベンジルオキシ−2−フルオロプロピル エステル
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 3.69-3.72 (m, 1H), 3.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.65-4.79 (m, 2H), 4.81-4.97 (m, 1H), 7.29-7.40 (m, 5H).
製造例63
トリフルオロメタンスルホン酸 (S)−3−ベンジルオキシ−2−フルオロプロピル エステル
(1)(S)−1−ベンジルオキシ−2−フルオロ−3−トリチルオキシプロパン
(R)−1−ベンジルオキシ−3−トリチルオキシプロパン−2−オール(CAS 83526−68−5)(10.45g)をトルエン(50ml)に溶解し、ノナフルオロ−1−ブタンスルホニル フルオリド(7.95ml)を加え氷冷した。撹拌下、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(6.63ml)を滴下した。氷冷で30分撹拌後、室温で3時間30分撹拌した。反応混合物をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(7.52g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 3.33 (dd, J = 22.0, 4.8 Hz, 2H), 3.63-3.80 (m, 2H), 4.53 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.70-4.87 (m, 1H), 7.21-7.34 (m, 14H), 7.41-7.48 (m, 6H).
(2)(R)−3−ベンジルオキシ−2−フルオロプロパン−1−オール
製造例63−(1)で得られた化合物(7.42g)を80%含水酢酸に溶解し、90℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、2N−水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物(2.62g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.68-3.71 (m, 1H), 3.74-3.76 (m, 1H), 3.81-3.84 (m, 1H), 3.86-3.90 (m, 1H), 4.57 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.64-4.82 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H).
(3)トリフルオロメタンスルホン酸 (S)−3−ベンジルオキシ−2−フルオロプロピル エステル
製造例62の方法に準じ、製造例63−(2)で得られた化合物(2.62g)と無水トリフルオロメタンスルホン酸から標記化合物(4.38g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 3.69-3.72 (m, 1H), 3.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.65-4.79 (m, 2H), 4.81-4.97 (m, 1H), 7.29-7.40 (m, 5H).
トリフルオロメタンスルホン酸 (S)−3−ベンジルオキシ−2−フルオロプロピル エステル
(R)−1−ベンジルオキシ−3−トリチルオキシプロパン−2−オール(CAS 83526−68−5)(10.45g)をトルエン(50ml)に溶解し、ノナフルオロ−1−ブタンスルホニル フルオリド(7.95ml)を加え氷冷した。撹拌下、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(6.63ml)を滴下した。氷冷で30分撹拌後、室温で3時間30分撹拌した。反応混合物をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(7.52g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 3.33 (dd, J = 22.0, 4.8 Hz, 2H), 3.63-3.80 (m, 2H), 4.53 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.70-4.87 (m, 1H), 7.21-7.34 (m, 14H), 7.41-7.48 (m, 6H).
(2)(R)−3−ベンジルオキシ−2−フルオロプロパン−1−オール
製造例63−(1)で得られた化合物(7.42g)を80%含水酢酸に溶解し、90℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、2N−水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物(2.62g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.68-3.71 (m, 1H), 3.74-3.76 (m, 1H), 3.81-3.84 (m, 1H), 3.86-3.90 (m, 1H), 4.57 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.64-4.82 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H).
(3)トリフルオロメタンスルホン酸 (S)−3−ベンジルオキシ−2−フルオロプロピル エステル
製造例62の方法に準じ、製造例63−(2)で得られた化合物(2.62g)と無水トリフルオロメタンスルホン酸から標記化合物(4.38g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 3.69-3.72 (m, 1H), 3.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.65-4.79 (m, 2H), 4.81-4.97 (m, 1H), 7.29-7.40 (m, 5H).
製造例64
トリフルオロメタンスルホン酸 (S)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−フルオロプロピル エステル
(1)(R)−(3−ベンジルオキシ−2−フルオロプロポキシ)−tert−ブチルジメチルシラン
(S)−3−ベンジルオキシ−2−フルオロプロパン−1−オール(CAS 197389−28−9)(6.00g)、イミダゾール(2.44g)をN,N−ジメチルホルムアミド(60ml)に溶解し、氷冷した。tert−ブチルジメチルクロロシラン(5.57g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物(9.48g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.06 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 3.65-3.73 (m, 2H), 3.78-3.85 (m, 2H), 4.57 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.57-4.75 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H).
(2)(R)−3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−フルオロプロパン−1−オール
製造例64−(1)で得られた化合物(9.48g)をメタノール(220ml)に溶解し、20%−水酸化パラジウム炭素(50%含水)(4.82g)を加え、水素雰囲気下(1気圧)室温で14時間30分撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(6.26g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.09 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 2.00 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.80-3.91 (m, 4H), 4.49-4.66 (m, 1H).
(3)トリフルオロメタンスルホン酸 (S)−3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−フルオロプロピル エステル
製造例64−(2)で得られた化合物(6.26g)をジクロロメタン(80ml)に溶解し、ピリジン(2.92ml)を加えた。氷冷撹拌下無水トリフルオロメタンスルホン酸(6.08ml)のジクロロメタン溶液(10ml)をゆっくりと滴下し、1時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(7.14g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.09 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 3.83-3.90 (m, 4H), 4.67-4.85 (m, 3H).
トリフルオロメタンスルホン酸 (S)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−フルオロプロピル エステル
(S)−3−ベンジルオキシ−2−フルオロプロパン−1−オール(CAS 197389−28−9)(6.00g)、イミダゾール(2.44g)をN,N−ジメチルホルムアミド(60ml)に溶解し、氷冷した。tert−ブチルジメチルクロロシラン(5.57g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物(9.48g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.06 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 3.65-3.73 (m, 2H), 3.78-3.85 (m, 2H), 4.57 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.57-4.75 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H).
(2)(R)−3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−フルオロプロパン−1−オール
製造例64−(1)で得られた化合物(9.48g)をメタノール(220ml)に溶解し、20%−水酸化パラジウム炭素(50%含水)(4.82g)を加え、水素雰囲気下(1気圧)室温で14時間30分撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(6.26g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.09 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 2.00 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.80-3.91 (m, 4H), 4.49-4.66 (m, 1H).
(3)トリフルオロメタンスルホン酸 (S)−3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−フルオロプロピル エステル
製造例64−(2)で得られた化合物(6.26g)をジクロロメタン(80ml)に溶解し、ピリジン(2.92ml)を加えた。氷冷撹拌下無水トリフルオロメタンスルホン酸(6.08ml)のジクロロメタン溶液(10ml)をゆっくりと滴下し、1時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(7.14g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.09 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 3.83-3.90 (m, 4H), 4.67-4.85 (m, 3H).
製造例65
トリフルオロメタンスルホン酸 (R)−3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−フルオロプロピル エステル
(1)(S)−(3−ベンジルオキシ−2−フルオロプロポキシ)−tert−ブチルジメチルシラン
製造例63−(2)で得られた化合物(6.75g)、イミダゾール(2.75g)をN,N−ジメチルホルムアミド(75ml)に溶解し、氷冷した。tert−ブチルジメチルクロロシラン(6.09g)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(11.16g)を得た。
(2)(S)−3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−フルオロプロパン−1−オール
製造例65−(1)で得られた化合物(11.16g)をメタノール(225ml)に溶解し、20%−水酸化パラジウム炭素(50%含水)(1.31g)を加え、水素雰囲気下(1気圧)室温で14時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(7.68g)を得た。
(3)トリフルオロメタンスルホン酸 (R)−3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−フルオロプロピル エステル
製造例62の方法に準じ、製造例65−(2)で得られた化合物(7.68g)と無水トリフルオロメタンスルホン酸から標記化合物(10.62g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.09 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 3.83-3.90 (m, 4H), 4.67-4.85 (m, 3H).
トリフルオロメタンスルホン酸 (R)−3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−フルオロプロピル エステル
製造例63−(2)で得られた化合物(6.75g)、イミダゾール(2.75g)をN,N−ジメチルホルムアミド(75ml)に溶解し、氷冷した。tert−ブチルジメチルクロロシラン(6.09g)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(11.16g)を得た。
(2)(S)−3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−フルオロプロパン−1−オール
製造例65−(1)で得られた化合物(11.16g)をメタノール(225ml)に溶解し、20%−水酸化パラジウム炭素(50%含水)(1.31g)を加え、水素雰囲気下(1気圧)室温で14時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(7.68g)を得た。
(3)トリフルオロメタンスルホン酸 (R)−3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−フルオロプロピル エステル
製造例62の方法に準じ、製造例65−(2)で得られた化合物(7.68g)と無水トリフルオロメタンスルホン酸から標記化合物(10.62g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.09 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 3.83-3.90 (m, 4H), 4.67-4.85 (m, 3H).
製造例66
トリフルオロメタンスルホン酸 3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−フルオロプロピル エステル
(1)(3−ベンジルオキシ−2−フルオロプロポキシ)−tert−ブチルジメチルシラン
製造例64−(1)の方法に準じ、3−ベンジルオキシ−2−フルオロ−プロパン−1−オール(CAS 112482−37−8)(13.3g)とtert−ブチルジメチルクロロシランから標記化合物(21.29g)を得た。
(2)3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−フルオロプロパン−1−オール
製造例66−(1)で得られた化合物(21.29g)をメタノール(450ml)に溶解し、20%−水酸化パラジウム炭素(50%含水)(10.8g)を加えた。水素雰囲気下(1気圧)室温で25時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、NHシリカゲルで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(14.65g)を得た。
(3)トリフルオロメタンスルホン酸 3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−フルオロプロピル エステル
製造例62の方法に準じ、製造例66−(2)で得られた化合物(7.68g)と無水トリフルオロメタンスルホン酸から標記化合物(10.62g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.09 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 3.83-3.90 (m, 4H), 4.67-4.85 (m, 3H).
トリフルオロメタンスルホン酸 3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−フルオロプロピル エステル
製造例64−(1)の方法に準じ、3−ベンジルオキシ−2−フルオロ−プロパン−1−オール(CAS 112482−37−8)(13.3g)とtert−ブチルジメチルクロロシランから標記化合物(21.29g)を得た。
(2)3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−フルオロプロパン−1−オール
製造例66−(1)で得られた化合物(21.29g)をメタノール(450ml)に溶解し、20%−水酸化パラジウム炭素(50%含水)(10.8g)を加えた。水素雰囲気下(1気圧)室温で25時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、NHシリカゲルで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(14.65g)を得た。
(3)トリフルオロメタンスルホン酸 3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−フルオロプロピル エステル
製造例62の方法に準じ、製造例66−(2)で得られた化合物(7.68g)と無水トリフルオロメタンスルホン酸から標記化合物(10.62g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.09 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 3.83-3.90 (m, 4H), 4.67-4.85 (m, 3H).
製造例67
トリフルオロメタンスルホン酸 3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−メトキシプロピル エステル
製造例62の方法に準じ、3−(tert−ブチルジメチル−シラニルオキシ)−2−メトキシプロパン−1−オール(CAS 160052−21−1)(3.94g)と無水トリフルオロメタンスルホン酸から標記化合物(4.76g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.07 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 3.46 (s, 3H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 7.6, 10.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 4.4, 10.0 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 5.6, 10.4 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 3.2, 10.4 Hz, 1H).
トリフルオロメタンスルホン酸 3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−メトキシプロピル エステル
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.07 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 3.46 (s, 3H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 7.6, 10.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 4.4, 10.0 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 5.6, 10.4 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 3.2, 10.4 Hz, 1H).
製造例68
トリフルオロメタンスルホン酸 3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2,2−ジフルオロプロピル エステル
製造例62の方法に準じ、3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2,2−ジフルオロ−プロパン−1−オール(CAS 160052−20−0)(1.5g)と無水トリフルオロメタンスルホン酸から標記化合物(1.85g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.07 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 3.46 (s, 3H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 7.6, 10.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 4.4, 10.0 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 5.6, 10.4 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 3.2, 10.4 Hz, 1H).
トリフルオロメタンスルホン酸 3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2,2−ジフルオロプロピル エステル
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.07 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 3.46 (s, 3H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 7.6, 10.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 4.4, 10.0 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 5.6, 10.4 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 3.2, 10.4 Hz, 1H).
製造例69
トリフルオロメタンスルホン酸 (エンド)−トランス−2−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルメチル]シクロプロピルメチル エステル
(1)トランス−(2−ブロモメチルシクロプロピルメトキシ)−tert−ブチルジフェニルシラン
トランス−(2−tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)シクロプロピル)メタノール(CAS 197432−76−1)(5.0g )、トリフェニルホスフィン(5.8g)、ピリジン(1.79ml)をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、氷冷撹拌下、臭素(1.13ml)を滴下し、氷冷で40分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を次亜塩素酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル(50ml)に溶解し、n−ヘプタン(200ml)を加え、シリカゲルで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣にn−ヘプタンを加え、シリカゲルで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(3.98g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.51 (m, 1H), 0.68 (m, 1H), 1.05 (s, 9H), 1.07 (m, 1H), 1.18 (m, 1H), 3.27-3.36 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 6H), 7.65-7.67 (m, 4H).
(2)(エンド)−8−[トランス−2−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)シクロプロピルメチル]−3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例69−(1)で得られた化合物(700mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)に溶解し、製造例19で得られた化合物(597mg)と無水炭酸カリウム(721mg)を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(767mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.27 (m, 1H), 0.35 (m, 1H), 0.89 (m, 2H), 1.04 (s, 9H), 1.78-2.17 (m, 9H), 2.41 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 6.8, 10.4Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 4.46 (d, J = 2.0Hz, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.82 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 6H), 7.65-7.68 (m, 4H).
(3)(エンド)−{トランス−2−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルメチル]シクロプロピルメチル}メタノール
製造例69−(2)で得られた化合物(767mg)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、フッ化テトラn−ブチルアンモニウム(1Mテトラヒドロフラン溶液、1.61ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(322mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.38 (m, 1H), 0.47 (m, 1H), 0.90 (m, 1H), 1.02 (m, 1H), 1.81-2,13 (m, 9H), 2.40 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 4.47 (d, J = 2.0Hz, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.97 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.16 (m, 1H).
(4)トリフルオロメタンスルホン酸 (エンド)−トランス−2−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルメチル]シクロプロピルメチル エステル
実施例69−(3)で得られた化合物(100mg)をジクロロメタン(2ml)に溶解し、トリエチルアミン(63μl)を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニルクロリド(28μl)をゆっくりと加えた。室温で終夜撹拌後、トリエチルアミン(63μl)、メタンスルホニルクロリド(28μl)を追加し、更に1時間30分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(83mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.53-0.64 (m, 2H), 0.95-1.12 (m, 2H), 1.76-2.01 (m, 8H), 2.26-2.36 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 4.07-4.15 (m, 2H), 4.46 (d, J = 2.0Hz, 2H), 6.88 (t, J = 8.8Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.16 (m, 1H).
トリフルオロメタンスルホン酸 (エンド)−トランス−2−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルメチル]シクロプロピルメチル エステル
トランス−(2−tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)シクロプロピル)メタノール(CAS 197432−76−1)(5.0g )、トリフェニルホスフィン(5.8g)、ピリジン(1.79ml)をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解し、氷冷撹拌下、臭素(1.13ml)を滴下し、氷冷で40分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を次亜塩素酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル(50ml)に溶解し、n−ヘプタン(200ml)を加え、シリカゲルで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣にn−ヘプタンを加え、シリカゲルで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(3.98g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.51 (m, 1H), 0.68 (m, 1H), 1.05 (s, 9H), 1.07 (m, 1H), 1.18 (m, 1H), 3.27-3.36 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 6H), 7.65-7.67 (m, 4H).
(2)(エンド)−8−[トランス−2−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル)シクロプロピルメチル]−3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
製造例69−(1)で得られた化合物(700mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)に溶解し、製造例19で得られた化合物(597mg)と無水炭酸カリウム(721mg)を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(767mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.27 (m, 1H), 0.35 (m, 1H), 0.89 (m, 2H), 1.04 (s, 9H), 1.78-2.17 (m, 9H), 2.41 (s, 3H), 2.49 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 6.8, 10.4Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 4.46 (d, J = 2.0Hz, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.82 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 6H), 7.65-7.68 (m, 4H).
(3)(エンド)−{トランス−2−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルメチル]シクロプロピルメチル}メタノール
製造例69−(2)で得られた化合物(767mg)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、フッ化テトラn−ブチルアンモニウム(1Mテトラヒドロフラン溶液、1.61ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(322mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.38 (m, 1H), 0.47 (m, 1H), 0.90 (m, 1H), 1.02 (m, 1H), 1.81-2,13 (m, 9H), 2.40 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 4.47 (d, J = 2.0Hz, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.97 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.16 (m, 1H).
(4)トリフルオロメタンスルホン酸 (エンド)−トランス−2−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルメチル]シクロプロピルメチル エステル
実施例69−(3)で得られた化合物(100mg)をジクロロメタン(2ml)に溶解し、トリエチルアミン(63μl)を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニルクロリド(28μl)をゆっくりと加えた。室温で終夜撹拌後、トリエチルアミン(63μl)、メタンスルホニルクロリド(28μl)を追加し、更に1時間30分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(83mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.53-0.64 (m, 2H), 0.95-1.12 (m, 2H), 1.76-2.01 (m, 8H), 2.26-2.36 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 4.07-4.15 (m, 2H), 4.46 (d, J = 2.0Hz, 2H), 6.88 (t, J = 8.8Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.16 (m, 1H).
製造例70
(エンド)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例28−(1)の方法に準じ、(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(1.00g)と2−(ブロモメチル)ナフタレンから標記化合物(1.28g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.86-2.10 (m, 6H), 2.15-2.22 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 1H), 4.09-4.28 (m, 2H), 4.59-4.70 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.79-7.85 (m, 3H).
(2)(エンド)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(3)の方法に準じ、製造例70−(1)で得られた化合物(1.28g)から標記化合物(1.00g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.00-2.18 (m, 4H), 2.24-2.30 (m, 2H), 2.45-2.51 (m, 2H), 3.81-3.85 (m, 1H), 3..99-4.03 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.79-7.87 (m, 4H).
(エンド)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例28−(1)の方法に準じ、(エンド)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 143557−91−9)(1.00g)と2−(ブロモメチル)ナフタレンから標記化合物(1.28g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.86-2.10 (m, 6H), 2.15-2.22 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 1H), 4.09-4.28 (m, 2H), 4.59-4.70 (m, 2H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.79-7.85 (m, 3H).
(2)(エンド)−3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(3)の方法に準じ、製造例70−(1)で得られた化合物(1.28g)から標記化合物(1.00g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.00-2.18 (m, 4H), 2.24-2.30 (m, 2H), 2.45-2.51 (m, 2H), 3.81-3.85 (m, 1H), 3..99-4.03 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 7.44-7.50 (m, 3H), 7.79-7.87 (m, 4H).
製造例71
3α−(2−メチルベンジルオキシ)−3β−トリフルオロメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)3α−ヒドロキシ−3β−トリフルオロメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
3−オキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 185099−67−6)(1.00g)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(1.18ml)、テトラヒドロフラン(15ml)の混合物を氷冷し、フッ化テトラn−ブチルアンモニウム(1Mテトラヒドロフラン溶液、0.33ml)を加え、室温で3時間撹拌した。フッ化テトラn−ブチルアンモニウム(1Mテトラヒドロフラン溶液、0.33ml)を加え、室温で更に19時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。
残渣をメタノール(15ml)に溶解し、氷冷撹拌下、水素化ほう素ナトリウム(252mg)を加えた。1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(940mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.58-2.37 (m, 8H), 4.19-4.37 (m, 1H).
(2)3α−(2−メチルベンジルオキシ)−3β−トリフルオロメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例19−(2)の方法に準じ、製造例71−(1)で得られた化合物(705mg)と2−メチルベンジル=ブロミドから標記化合物(577mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.85-2.26 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 4.16-4.22 (m, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 7.16-7.25 (m, 3H), 7.34-7.37 (m, 1H).
(3)3α−(2−メチルベンジルオキシ)−3β−トリフルオロメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(3)の方法に準じ、製造例71−(2)で得られた化合物(577mg)から標記化合物(414mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.93-2.03 (m, 2H), 2.16-2.23 (m, 2H), 2.25-2.31 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.42-2.48 (m, 2H), 4.17-4.16 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.15-7.26 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 1H).
3α−(2−メチルベンジルオキシ)−3β−トリフルオロメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
3−オキソ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 185099−67−6)(1.00g)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(1.18ml)、テトラヒドロフラン(15ml)の混合物を氷冷し、フッ化テトラn−ブチルアンモニウム(1Mテトラヒドロフラン溶液、0.33ml)を加え、室温で3時間撹拌した。フッ化テトラn−ブチルアンモニウム(1Mテトラヒドロフラン溶液、0.33ml)を加え、室温で更に19時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。
残渣をメタノール(15ml)に溶解し、氷冷撹拌下、水素化ほう素ナトリウム(252mg)を加えた。1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(940mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 1.58-2.37 (m, 8H), 4.19-4.37 (m, 1H).
(2)3α−(2−メチルベンジルオキシ)−3β−トリフルオロメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸 tert−ブチル エステル
製造例19−(2)の方法に準じ、製造例71−(1)で得られた化合物(705mg)と2−メチルベンジル=ブロミドから標記化合物(577mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (s, 9H), 1.85-2.26 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 4.16-4.22 (m, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 7.16-7.25 (m, 3H), 7.34-7.37 (m, 1H).
(3)3α−(2−メチルベンジルオキシ)−3β−トリフルオロメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例19−(3)の方法に準じ、製造例71−(2)で得られた化合物(577mg)から標記化合物(414mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.93-2.03 (m, 2H), 2.16-2.23 (m, 2H), 2.25-2.31 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.42-2.48 (m, 2H), 4.17-4.16 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.15-7.26 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 1H).
製造例72
(エキソ)−3−(4−メトキシベンジルスルファニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エキソ)−3−(4−メトキシベンジルスルファニル)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
4−メトキシ−α−トルエンチオール(2.29ml)をテトラヒドロフラン(60ml)に溶解し、氷冷した。カリウム tert−ブトキシド(1.85g)を加え、室温で10分撹拌した。メタンスルホン酸 (エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル エステル(CAS 35130−97−3)(3.00g)を加え、60℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、n−ヘプタンで抽出した。有機層を5N−水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(2.09g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.41-1.47 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 4H), 1.93-2.01 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.73-2.83 (m, 1H), 3.11-3.16 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.82-6.86 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 2H).
(2)(エキソ)−3−(4−メトキシベンジルスルファニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例5−(2)の方法に準じ、製造例72−(1)で得られた化合物(2.09g)から標記化合物(1.66g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.74-1.94 (m, 4H), 1.96-2.10 (m, 4H), 2.91-3.02 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.96-4.00 (m, 2H), 6.85-6.89 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H).
(エキソ)−3−(4−メトキシベンジルスルファニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
4−メトキシ−α−トルエンチオール(2.29ml)をテトラヒドロフラン(60ml)に溶解し、氷冷した。カリウム tert−ブトキシド(1.85g)を加え、室温で10分撹拌した。メタンスルホン酸 (エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル エステル(CAS 35130−97−3)(3.00g)を加え、60℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、n−ヘプタンで抽出した。有機層を5N−水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(2.09g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.41-1.47 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 4H), 1.93-2.01 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.73-2.83 (m, 1H), 3.11-3.16 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.82-6.86 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 2H).
(2)(エキソ)−3−(4−メトキシベンジルスルファニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例5−(2)の方法に準じ、製造例72−(1)で得られた化合物(2.09g)から標記化合物(1.66g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.74-1.94 (m, 4H), 1.96-2.10 (m, 4H), 2.91-3.02 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.96-4.00 (m, 2H), 6.85-6.89 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H).
製造例73
(エンド)−3−(4−メトキシベンジルスルファニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
(1)(エンド)−3−(4−メトキシベンジルスルファニル)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
4−メトキシ−α−トルエンチオール(3.88ml)をエタノール(50ml)に溶解し、氷冷した。カリウム tert−ブトキシド(3.12g)を加え、室温で10分撹拌した。(エンド)−3−クロロ−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(CAS 13514−03−9)(3.7g)のエタノール溶液(20ml)を加え、16時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、n−ヘプタンで抽出した。有機層を5N−水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.33g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.69-1.75 (m, 2H), 1.96-2.11 (m, 4H), 2.19-2.27 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.08-3.12 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.81-6.86 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 2H).
(2)(エンド)−3−(4−メトキシベンジルスルファニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例5−(2)の方法に準じ、製造例73−(1)で得られた化合物(1.33g)から標記化合物(0.93g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.00-2.14 (m, 4H), 2.29-2.37 (m, 2H), 2.47-2.53 (m, 2H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.78 (s, 2H) 3.97-4.02 (m, 2H), 6.84-6.88 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H).
(エンド)−3−(4−メトキシベンジルスルファニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
4−メトキシ−α−トルエンチオール(3.88ml)をエタノール(50ml)に溶解し、氷冷した。カリウム tert−ブトキシド(3.12g)を加え、室温で10分撹拌した。(エンド)−3−クロロ−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(CAS 13514−03−9)(3.7g)のエタノール溶液(20ml)を加え、16時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、n−ヘプタンで抽出した。有機層を5N−水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.33g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.69-1.75 (m, 2H), 1.96-2.11 (m, 4H), 2.19-2.27 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.08-3.12 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.81-6.86 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 2H).
(2)(エンド)−3−(4−メトキシベンジルスルファニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン 塩酸塩
製造例5−(2)の方法に準じ、製造例73−(1)で得られた化合物(1.33g)から標記化合物(0.93g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.00-2.14 (m, 4H), 2.29-2.37 (m, 2H), 2.47-2.53 (m, 2H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.78 (s, 2H) 3.97-4.02 (m, 2H), 6.84-6.88 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H).
実施例1
(エンド)−2−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
(1)2−((S)−3−ベンジルオキシ−2−フルオロプロピル)−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 54770−19−3)(600mg)と製造例62で得られた化合物(1.84g)をN,N−ジメチルホルムアミド(18ml)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(60%油性)(233mg)を加え、室温で1日撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(860mg)を得た。
(2)2−((S)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例1−(1)で得られた化合物(860mg)をメタノール(20ml)に溶解し、20%水酸化パラジウム−炭素(50%含水)(500mg)を加え、水素雰囲気下(1気圧)室温で1日撹拌した。20%水酸化パラジウム−炭素(50%含水)(120mg)を追加し、更に室温で1日撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(585mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.23 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.38-3.45 (m, 1H), 3.66-3.78 (m, 2H), 4.04-4.24 (m, 2H), 4.70-4.88 (m, 1H).
(3)トルエン−4−スルホン酸 (S)−3−(3,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−フルオロプロピル エステル
実施例1−(2)で得られた化合物(580mg)、トリエチルアミン(0.51ml)、トリメチルアミン塩酸塩(29mg)、アセトニトリル(9ml)の混合物に、p−トルエンスルホニル クロリド(615mg)を加え、室温で1日撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(950mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.20 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.84-3.96 (m, 1H), 4.02-4.36 (m, 3H), 4.87-5.05 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
(4)(エンド)−2−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例1−(3)で得られた化合物(50mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、製造例2で得られた化合物(38mg)、無水炭酸カリウム(44mg)を加え、50℃で2日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(34mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.83-2.15 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.60-2.73 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.88-4.11 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.80-4.98 (m, 1H), 6.96 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H).
(エンド)−2−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 54770−19−3)(600mg)と製造例62で得られた化合物(1.84g)をN,N−ジメチルホルムアミド(18ml)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(60%油性)(233mg)を加え、室温で1日撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(860mg)を得た。
(2)2−((S)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例1−(1)で得られた化合物(860mg)をメタノール(20ml)に溶解し、20%水酸化パラジウム−炭素(50%含水)(500mg)を加え、水素雰囲気下(1気圧)室温で1日撹拌した。20%水酸化パラジウム−炭素(50%含水)(120mg)を追加し、更に室温で1日撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(585mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.23 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.38-3.45 (m, 1H), 3.66-3.78 (m, 2H), 4.04-4.24 (m, 2H), 4.70-4.88 (m, 1H).
(3)トルエン−4−スルホン酸 (S)−3−(3,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−フルオロプロピル エステル
実施例1−(2)で得られた化合物(580mg)、トリエチルアミン(0.51ml)、トリメチルアミン塩酸塩(29mg)、アセトニトリル(9ml)の混合物に、p−トルエンスルホニル クロリド(615mg)を加え、室温で1日撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(950mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.20 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.84-3.96 (m, 1H), 4.02-4.36 (m, 3H), 4.87-5.05 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
(4)(エンド)−2−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例1−(3)で得られた化合物(50mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、製造例2で得られた化合物(38mg)、無水炭酸カリウム(44mg)を加え、50℃で2日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(34mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.83-2.15 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.60-2.73 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.88-4.11 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.80-4.98 (m, 1H), 6.96 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H).
実施例2
(エンド)−2−[(R)−3−(3−ベンジルオキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−2−フルオロプロピル]−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例1−(4)の方法に準じ、実施例1−(3)で得られた化合物(80mg)と製造例4で得られた化合物(56mg)から標記化合物(52mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-2.14 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.49-2.75 (m, 2H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.87-4.10 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.79-4.98 (m, 1H), 7.20-7.34 (m, 5H).
(エンド)−2−[(R)−3−(3−ベンジルオキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)−2−フルオロプロピル]−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-2.14 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.49-2.75 (m, 2H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.87-4.10 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.79-4.98 (m, 1H), 7.20-7.34 (m, 5H).
実施例3
(エンド)−2−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(3−メトキシベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例1−(4)の方法に準じ、実施例1−(3)で得られた化合物(80mg)と製造例15で得られた化合物(63mg)から標記化合物(59mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.85-2.15 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.49-2.76 (m, 2H), 3.19-3.28 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.60 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.87-4.10 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.79-4.98 (m, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 1H).
(エンド)−2−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(3−メトキシベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.85-2.15 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.49-2.76 (m, 2H), 3.19-3.28 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.60 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.87-4.10 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.79-4.98 (m, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 1H).
実施例4
(エンド)−2−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例1−(4)の方法に準じ、実施例1−(3)で得られた化合物(50mg)と製造例5で得られた化合物(38mg)から標記化合物(38mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.83-2.13 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.49-2.72 (m, 2H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.81-4.10 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.79-4.98 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.14 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).
(エンド)−2−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.83-2.13 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.49-2.72 (m, 2H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.81-4.10 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.79-4.98 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.14 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).
実施例5
(エンド)−2−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例1−(4)の方法に準じ、実施例1−(3)で得られた化合物(50mg)と製造例1で得られた化合物(38mg)から標記化合物(42mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.83-2.13 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.60-2.73 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.87-4.10 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.80-4.98 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H).
(エンド)−2−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.83-2.13 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.60-2.73 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.87-4.10 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.80-4.98 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H).
実施例6
(エンド)−2−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例1−(4)の方法に準じ、実施例1−(3)で得られた化合物(50mg)と製造例33で得られた化合物(40mg)から標記化合物(41mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.82-2.13 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.58-2.75 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.87-4.10 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.79-4.98 (m, 1H), 5.48 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 7.27-7.44 (m, 4H).
(エンド)−2−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.82-2.13 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.58-2.75 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.87-4.10 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.79-4.98 (m, 1H), 5.48 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 7.27-7.44 (m, 4H).
実施例7
(エンド)−2−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(チオフェン−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例1−(4)の方法に準じ、実施例1−(3)で得られた化合物(80mg)と製造例8で得られた化合物(58mg)から標記化合物(26mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.82-2.15 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.49-2.76 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.87-4.10 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.78-4.97 (m, 1H), 6.92-6.97 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H).
(エンド)−2−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(チオフェン−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.82-2.15 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.49-2.76 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.87-4.10 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.78-4.97 (m, 1H), 6.92-6.97 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H).
実施例8
(エンド)−2−{(S)−2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
(1)2−((R)−3−ベンジルオキシ−2−フルオロプロピル)−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例1−(1)の方法に準じ−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 54770−19−3)(600mg)と製造例63で得られた化合物(1.84g)から標記化合物(900mg)を得た。
(2)2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例1−(2)の方法に準じ、実施例8−(1)で得られた化合物(900mg)から標記化合物(570mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.23 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.38-3.45 (m, 1H), 3.66-3.78 (m, 2H), 4.04-4.24 (m, 2H), 4.70-4.88 (m, 1H).
(3)トルエン−4−スルホン酸 (R)−3−(3,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−フルオロプロピル エステル
実施例1−(3)の方法に準じ、実施例8−(2)で得られた化合物(565mg)とp−トルエンスルホニル クロリドから標記化合物(880mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.20 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.84-3.96 (m, 1H), 4.02-4.36 (m, 3H), 4.87-5.05 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
(4)(エンド)−2−{(S)−2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例1−(4)の方法に準じ、実施例8−(3)で得られた化合物(50mg)と製造例5で得られた化合物(38mg)から標記化合物(44mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.83-2.13 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.49-2.72 (m, 2H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.81-4.10 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.79-4.98 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.14 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).
(エンド)−2−{(S)−2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例1−(1)の方法に準じ−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 54770−19−3)(600mg)と製造例63で得られた化合物(1.84g)から標記化合物(900mg)を得た。
(2)2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例1−(2)の方法に準じ、実施例8−(1)で得られた化合物(900mg)から標記化合物(570mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.23 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.38-3.45 (m, 1H), 3.66-3.78 (m, 2H), 4.04-4.24 (m, 2H), 4.70-4.88 (m, 1H).
(3)トルエン−4−スルホン酸 (R)−3−(3,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−フルオロプロピル エステル
実施例1−(3)の方法に準じ、実施例8−(2)で得られた化合物(565mg)とp−トルエンスルホニル クロリドから標記化合物(880mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.20 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.84-3.96 (m, 1H), 4.02-4.36 (m, 3H), 4.87-5.05 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
(4)(エンド)−2−{(S)−2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例1−(4)の方法に準じ、実施例8−(3)で得られた化合物(50mg)と製造例5で得られた化合物(38mg)から標記化合物(44mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.83-2.13 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.49-2.72 (m, 2H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.81-4.10 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.79-4.98 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.14 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).
実施例9
(エンド)−2−{(S)−2−フルオロ−3−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例1−(4)の方法に準じ、実施例8−(3)で得られた化合物(50mg)と製造例2で得られた化合物(38mg)から標記化合物(30mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.83-2.15 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.60-2.73 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.88-4.11 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.80-4.98 (m, 1H), 6.96 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H).
(エンド)−2−{(S)−2−フルオロ−3−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.83-2.15 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.60-2.73 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.88-4.11 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.80-4.98 (m, 1H), 6.96 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H).
実施例10
(エンド)−2−{(S)−2−フルオロ−3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例1−(4)の方法に準じ、実施例8−(3)で得られた化合物(50mg)と製造例1で得られた化合物(38mg)から標記化合物(39mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.83-2.13 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.60-2.73 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.87-4.10 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.80-4.98 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H).
(エンド)−2−{(S)−2−フルオロ−3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.83-2.13 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.60-2.73 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.87-4.10 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.80-4.98 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H).
実施例11
(エンド)−2−{(S)−2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例1−(4)の方法に準じ、実施例8−(3)で得られた化合物(50mg)と製造例33で得られた化合物(40mg)から標記化合物(40mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.82-2.13 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.58-2.75 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.87-4.10 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.79-4.98 (m, 1H), 5.48 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 7.27-7.44 (m, 4H).
(エンド)−2−{(S)−2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.82-2.13 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.58-2.75 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.87-4.10 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.79-4.98 (m, 1H), 5.48 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 7.27-7.44 (m, 4H).
実施例12
(エンド)−3−{(S)−2−フルオロ−3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
(1)1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
N−メチル−アセタミジン塩酸塩(CAS 76438−78−3)(9.39g)をアセトニトリル(150ml)に懸濁し、カリウム tert−ブトキシド(9.6g)を加え、室温で1時間30分撹拌した。生じた固体を濾過により除き、アセトニトリル(50ml)で洗浄した。得られた濾液を、加熱還流させたジフェニル イミドジカーボネート(CAS 99911−94−1)(20g)のアセトニトリル溶液(200ml)にゆっくりと加えた。2時間加熱還流後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体を少量のアセトンに懸濁させ濾取し、標記化合物(6.07g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.44 (s, 3H), 3.40 (s, 3H).
(2)3−[(R)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−フルオロ−プロピル]−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例12−(1)で得られた化合物(745mg)と製造例64で得られた化合物(1.5g)をN,N−ジメチルホルムアミド(23ml)に溶解し、氷冷下カリウム tert−ブトキシド(544mg)を加え、3時間30分撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(373mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.07-0.09 (m, 6H), 0.91 (s, 9H), 2.47 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.79-4.00 (m, 3H), 4.48-4.57 (m, 1H), 4.77-4.95 (m, 1H)
(3)3−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例12−(2)で得られた化合物(373mg)をテトラヒドロフラン(1.7ml)に溶解し、酢酸(0.1ml)、フッ化テトラn−ブチルアンモニウム(1Mテトラヒドロフラン溶液、1.32ml)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物(162mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.46 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.63-3.82 (m, 2H), 3.90-4.01 (m, 1H), 4.34-4.43 (m, 1H), 4.69-4.86 (m, 1H).
(4)メタンスルホン酸 (R)−3−(3,4−ジメチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,3,5]トリアジン−1−イル)−2−フルオロ−プロピル エステル
実施例12−(3)で得られた化合物(162mg)、トリエチルアミン(0.16ml)、トリメチルアミン塩酸塩(7mg)、アセトニトリル(1ml)の混合物を氷冷し、撹拌下メタンスルホニル クロリド(0.09ml)をゆっくりと加えた。1時間撹拌後、トリエチルアミン(0.05ml)、メタンスルホニル クロリド(0.03ml)を追加し、更に4時間30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物(208mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.46 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 4.04-4.14 (m, 1H), 4.33-4.56 (m, 3H), 4.95-5.11 (m, 1H).
(5)(エンド)−3−{(S)−2−フルオロ−3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例12−(4)で得られた化合物(104mg)、製造例59で得られた化合物(94mg)、無水炭酸カリウム(49mg)、ヨウ化ナトリウム(26mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を50℃で37時間30分撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体(13mg)を得た。
これをエタノールに溶解し、シュウ酸(2.7mg)のエタノール溶液を加え、溶媒を窒素気流下で留去した。残渣にジエチルエーテルを加え固化させ、溶媒を窒素気流下で留去した。減圧乾燥し、標記化合物(18mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ2.13-2.19 (m, 6H), 2.35-2.37 (m, 2H), 2.45-2.47 (m, 3H), 3.17-3.32 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.71 (bs, 1H), 3.78-3.84 (m, 2H), 4.03-4.12 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 5.15-5.28 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.34-7.37 (m, 2H).
(エンド)−3−{(S)−2−フルオロ−3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
N−メチル−アセタミジン塩酸塩(CAS 76438−78−3)(9.39g)をアセトニトリル(150ml)に懸濁し、カリウム tert−ブトキシド(9.6g)を加え、室温で1時間30分撹拌した。生じた固体を濾過により除き、アセトニトリル(50ml)で洗浄した。得られた濾液を、加熱還流させたジフェニル イミドジカーボネート(CAS 99911−94−1)(20g)のアセトニトリル溶液(200ml)にゆっくりと加えた。2時間加熱還流後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体を少量のアセトンに懸濁させ濾取し、標記化合物(6.07g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.44 (s, 3H), 3.40 (s, 3H).
(2)3−[(R)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−フルオロ−プロピル]−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例12−(1)で得られた化合物(745mg)と製造例64で得られた化合物(1.5g)をN,N−ジメチルホルムアミド(23ml)に溶解し、氷冷下カリウム tert−ブトキシド(544mg)を加え、3時間30分撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(373mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.07-0.09 (m, 6H), 0.91 (s, 9H), 2.47 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.79-4.00 (m, 3H), 4.48-4.57 (m, 1H), 4.77-4.95 (m, 1H)
(3)3−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例12−(2)で得られた化合物(373mg)をテトラヒドロフラン(1.7ml)に溶解し、酢酸(0.1ml)、フッ化テトラn−ブチルアンモニウム(1Mテトラヒドロフラン溶液、1.32ml)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物(162mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.46 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.63-3.82 (m, 2H), 3.90-4.01 (m, 1H), 4.34-4.43 (m, 1H), 4.69-4.86 (m, 1H).
(4)メタンスルホン酸 (R)−3−(3,4−ジメチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,3,5]トリアジン−1−イル)−2−フルオロ−プロピル エステル
実施例12−(3)で得られた化合物(162mg)、トリエチルアミン(0.16ml)、トリメチルアミン塩酸塩(7mg)、アセトニトリル(1ml)の混合物を氷冷し、撹拌下メタンスルホニル クロリド(0.09ml)をゆっくりと加えた。1時間撹拌後、トリエチルアミン(0.05ml)、メタンスルホニル クロリド(0.03ml)を追加し、更に4時間30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物(208mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.46 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 4.04-4.14 (m, 1H), 4.33-4.56 (m, 3H), 4.95-5.11 (m, 1H).
(5)(エンド)−3−{(S)−2−フルオロ−3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例12−(4)で得られた化合物(104mg)、製造例59で得られた化合物(94mg)、無水炭酸カリウム(49mg)、ヨウ化ナトリウム(26mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を50℃で37時間30分撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体(13mg)を得た。
これをエタノールに溶解し、シュウ酸(2.7mg)のエタノール溶液を加え、溶媒を窒素気流下で留去した。残渣にジエチルエーテルを加え固化させ、溶媒を窒素気流下で留去した。減圧乾燥し、標記化合物(18mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ2.13-2.19 (m, 6H), 2.35-2.37 (m, 2H), 2.45-2.47 (m, 3H), 3.17-3.32 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.71 (bs, 1H), 3.78-3.84 (m, 2H), 4.03-4.12 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 5.15-5.28 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.34-7.37 (m, 2H).
実施例13
(エンド)−3−{(S)−2−フルオロ−3−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例12−(5)の方法に準じ、実施例12−(4)で得られた化合物(104mg)と製造例58で得られた化合物(92mg)から標記化合物(18mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.14-2.27 (m, 6H), 2.35-2.41 (m, 2H), 2.45-2.47 (m, 3H), 3.19-3.34 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.71-3.72 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 2H), 4.02-4.13 (m, 1H), 4.29-4.38 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 5.16-5.30 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 7.07-7.10 (m, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H).
(エンド)−3−{(S)−2−フルオロ−3−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.14-2.27 (m, 6H), 2.35-2.41 (m, 2H), 2.45-2.47 (m, 3H), 3.19-3.34 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.71-3.72 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 2H), 4.02-4.13 (m, 1H), 4.29-4.38 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 5.16-5.30 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 7.07-7.10 (m, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H).
実施例14
(エンド)−3−{(S)−2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例12−(5)の方法に準じ、実施例12−(4)で得られた化合物(175mg)と製造例33で得られた化合物(167mg)から標記化合物(57mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.18-2.31 (m, 6H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.34-3.46 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.76 (bs, 1H), 3.93-3.99 (m, 2H), 4.03-4.13 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 5.21-5.35 (m, 1H), 5.44-5.56 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 2H).
(エンド)−3−{(S)−2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.18-2.31 (m, 6H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.34-3.46 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.76 (bs, 1H), 3.93-3.99 (m, 2H), 4.03-4.13 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 5.21-5.35 (m, 1H), 5.44-5.56 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 2H).
実施例15
(エンド)−3−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
(1)3−[(S)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−フルオロプロピル]−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例12−(2)の方法に準じ、実施例12−(1)で得られた化合物(745mg)と製造例65で得られた化合物(1.5g)から標記化合物(332mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.07-0.09 (m, 6H), 0.91 (s, 9H), 2.47 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.79-4.00 (m, 3H), 4.48-4.57 (m, 1H), 4.77-4.92 (s, 1H).
(2)3−((S)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例12−(3)の方法に準じ、実施例15−(1)で得られた化合物(332mg)から標記化合物(138mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.46 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.63-3.82 (m, 2H), 3.90-4.01 (m, 1H), 4.34-4.43 (m, 1H), 4.69-4.86 (m, 1H).
(3)メタンスルホン酸 (S)−3−(3,4−ジメチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,3,5]トリアジン−1−イル)−2−フルオロプロピル エステル
実施例12−(4)の方法に準じ、実施例15−(2)で得られた化合物(138mg)とメタンスルホニル クロリドから標記化合物(177mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.46 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 4.04-4.14 (m, 1H), 4.33-4.55 (m, 3H), 4.96-5.12 (m, 1H).
(4)(エンド)−3−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例12−(5)の方法に準じ、実施例15−(3)で得られた化合物(88mg)と製造例58で得られた化合物(78mg)から標記化合物(15mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.21-2.29 (m, 6H), 2.44-2.48 (m, 5H), 3.34-3.52 (m, 5H), 3.75 (bs, 1H), 3.97-4.14 (m, 3H), 4.31-4.40 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 5.23-5.37 (m, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H).
(エンド)−3−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例12−(2)の方法に準じ、実施例12−(1)で得られた化合物(745mg)と製造例65で得られた化合物(1.5g)から標記化合物(332mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.07-0.09 (m, 6H), 0.91 (s, 9H), 2.47 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.79-4.00 (m, 3H), 4.48-4.57 (m, 1H), 4.77-4.92 (s, 1H).
(2)3−((S)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例12−(3)の方法に準じ、実施例15−(1)で得られた化合物(332mg)から標記化合物(138mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.46 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.63-3.82 (m, 2H), 3.90-4.01 (m, 1H), 4.34-4.43 (m, 1H), 4.69-4.86 (m, 1H).
(3)メタンスルホン酸 (S)−3−(3,4−ジメチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,3,5]トリアジン−1−イル)−2−フルオロプロピル エステル
実施例12−(4)の方法に準じ、実施例15−(2)で得られた化合物(138mg)とメタンスルホニル クロリドから標記化合物(177mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.46 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 4.04-4.14 (m, 1H), 4.33-4.55 (m, 3H), 4.96-5.12 (m, 1H).
(4)(エンド)−3−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例12−(5)の方法に準じ、実施例15−(3)で得られた化合物(88mg)と製造例58で得られた化合物(78mg)から標記化合物(15mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.21-2.29 (m, 6H), 2.44-2.48 (m, 5H), 3.34-3.52 (m, 5H), 3.75 (bs, 1H), 3.97-4.14 (m, 3H), 4.31-4.40 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 5.23-5.37 (m, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H).
実施例16
(エンド)−3−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例12−(5)の方法に準じ、実施例15−(3)で得られた化合物(88mg)と製造例59で得られた化合物(80mg)から標記化合物(16mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.14-2.27 (m, 6H), 2.35-2.41 (m, 2H), 2.45-2.47 (m, 3H), 3.19-3.34 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.71-3.72 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 2H), 4.02-4.13 (m, 1H), 4.29-4.38 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 5.16-5.30 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 7.07-7.10 (m, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H).
(エンド)−3−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.14-2.27 (m, 6H), 2.35-2.41 (m, 2H), 2.45-2.47 (m, 3H), 3.19-3.34 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.71-3.72 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 2H), 4.02-4.13 (m, 1H), 4.29-4.38 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 5.16-5.30 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 7.07-7.10 (m, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H).
実施例17
(エンド)−3−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例12−(5)の方法に準じ、実施例15−(3)で得られた化合物(177mg)と製造例33で得られた化合物(185mg)から標記化合物(48mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.12-2.31 (m, 6H), 2.38-2.44 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.36-3.44 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.76 (bs, 1H), 3.92-3.99 (m, 2H), 4.03-4.14 (m, 1H), 4.29-4.38 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 5.21-5.35 (m, 1H), 5.44-5.56 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 2H).
(エンド)−3−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.12-2.31 (m, 6H), 2.38-2.44 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.36-3.44 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.76 (bs, 1H), 3.92-3.99 (m, 2H), 4.03-4.14 (m, 1H), 4.29-4.38 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 5.21-5.35 (m, 1H), 5.44-5.56 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 2H).
実施例18
(エンド)−3−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(4−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例12−(5)の方法に準じ、実施例15−(3)で得られた化合物(177mg)と製造例25で得られた化合物(91mg)から標記化合物(29mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.18-2.31 (m, 6H), 2.40-2.44 (m, 2H), 2.46-2.47 (m, 3H), 3.32-3.41 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.74 (bs, 1H), 3.88-3.94 (m, 2H), 4.03-4.13 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 5.19-5.33 (m, 1H), 5.29-5.41 (m, 2H), 7.38 (bs, 4H).
(エンド)−3−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(4−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.18-2.31 (m, 6H), 2.40-2.44 (m, 2H), 2.46-2.47 (m, 3H), 3.32-3.41 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.74 (bs, 1H), 3.88-3.94 (m, 2H), 4.03-4.13 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 5.19-5.33 (m, 1H), 5.29-5.41 (m, 2H), 7.38 (bs, 4H).
実施例19
(エンド)−3−{2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
(1)3−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−フルオロプロピル]−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例12−(2)の方法に準じ、実施例12−(1)で得られた化合物(1.83g)と製造例66で得られた化合物(4.0g)から標記化合物(1.54g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.07-0.09 (m, 6H), 0.91 (s, 9H), 2.47 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.79-4.00 (m, 3H), 4.48-4.57 (s, 1H), 4.77-4.95 (s, 1H).
(2)3−(2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例12−(3)の方法に準じ、実施例19−(1)で得られた化合物(1.54g)から標記化合物(640mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.45 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.63-3.81 (m, 2H), 3.89-4.01 (m, 1H), 4.34-4.42 (m, 1H), 4.69-4.85 (m, 1H).
(3)メタンスルホン酸−3−(3,4−ジメチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,3,5]トリアジン−1−イル)−2−フルオロプロピル エステル
実施例12−(4)の方法に準じ、実施例19−(2)で得られた化合物(640mg)とメタンスルホニル クロリドから標記化合物(937mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.46 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 4.04-4.14 (m, 1H), 4.33-4.56 (m, 3H), 4.95-5.11 (m, 1H).
(4)(エンド)−3−{2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例12−(5)の方法に準じ、実施例19−(3)で得られた化合物(111mg)と製造例57で得られた化合物(108mg)から標記化合物(32mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.21-2.29 (m, 6H), 2.44-2.48 (m, 5H), 3.34-3.52 (m, 5H), 3.75 (bs, 1H), 3.97-4.14 (m, 3H), 4.31-4.40 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 5.23-5.37 (m, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H).
(エンド)−3−{2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例12−(2)の方法に準じ、実施例12−(1)で得られた化合物(1.83g)と製造例66で得られた化合物(4.0g)から標記化合物(1.54g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.07-0.09 (m, 6H), 0.91 (s, 9H), 2.47 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.79-4.00 (m, 3H), 4.48-4.57 (s, 1H), 4.77-4.95 (s, 1H).
(2)3−(2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例12−(3)の方法に準じ、実施例19−(1)で得られた化合物(1.54g)から標記化合物(640mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.45 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.63-3.81 (m, 2H), 3.89-4.01 (m, 1H), 4.34-4.42 (m, 1H), 4.69-4.85 (m, 1H).
(3)メタンスルホン酸−3−(3,4−ジメチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,3,5]トリアジン−1−イル)−2−フルオロプロピル エステル
実施例12−(4)の方法に準じ、実施例19−(2)で得られた化合物(640mg)とメタンスルホニル クロリドから標記化合物(937mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.46 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 4.04-4.14 (m, 1H), 4.33-4.56 (m, 3H), 4.95-5.11 (m, 1H).
(4)(エンド)−3−{2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例12−(5)の方法に準じ、実施例19−(3)で得られた化合物(111mg)と製造例57で得られた化合物(108mg)から標記化合物(32mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.21-2.29 (m, 6H), 2.44-2.48 (m, 5H), 3.34-3.52 (m, 5H), 3.75 (bs, 1H), 3.97-4.14 (m, 3H), 4.31-4.40 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 5.23-5.37 (m, 1H), 6.98-7.03 (m, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H).
実施例20
(エンド)−3−[3−(3−ベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フルオロプロピル]−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例12−(5)の方法に準じ、実施例19−(3)で得られた化合物(156mg)と製造例4で得られた化合物(132mg)から標記化合物(25mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.17-2.30 (m, 6H), 2.42-2.47 (m, 5H), 3.35-3.46 (m, 5H), 3.74 (bs, 1H), 3.92-3.98 (m, 2H), 4.03-4.14 (m, 1H), 4.29-4.38 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 5.20-5.37 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.33-7.34 (m, 4H).
(エンド)−3−[3−(3−ベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フルオロプロピル]−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.17-2.30 (m, 6H), 2.42-2.47 (m, 5H), 3.35-3.46 (m, 5H), 3.74 (bs, 1H), 3.92-3.98 (m, 2H), 4.03-4.14 (m, 1H), 4.29-4.38 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 5.20-5.37 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.33-7.34 (m, 4H).
実施例21
(エンド)−3−{2−フルオロ−3−[3−(3−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例12−(5)の方法に準じ、実施例19−(3)で得られた化合物(156mg)と製造例21で得られた化合物(139mg)から標記化合物(24mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.17-2.31 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.42-2.47 (m, 5H), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.72 (bs, 1H), 3.91-3.97 (m, 2H), 4.04-4.14 (m, 1H), 4.29-4.38 (m, 1H), 5.22-5.35 (m, 1H), 7.08-7.15 (m, 3H), 7.19-7.23 (m, 1H).
(エンド)−3−{2−フルオロ−3−[3−(3−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.17-2.31 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.42-2.47 (m, 5H), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.72 (bs, 1H), 3.91-3.97 (m, 2H), 4.04-4.14 (m, 1H), 4.29-4.38 (m, 1H), 5.22-5.35 (m, 1H), 7.08-7.15 (m, 3H), 7.19-7.23 (m, 1H).
実施例22
(エンド)−3−{2,2−ジフルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
(1)3−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2,2−ジフルオロ−プロピル]−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例1−(1)の方法に準じ、実施例12−(1)で得られた化合物(265mg)と製造例68で得られた化合物(741mg)から標記化合物(476mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.09 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 2.47 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.84-3.90 (m, 2H), 4.47-4.54 (m, 2H).
(2)3−(2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例22−(1)で得られた化合物(476mg)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、フッ化テトラn−ブチルアンモニウム(1Mテトラヒドロフラン溶液、1.6ml)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(43mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.52 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.54-3.57 (m, 1H), 3.64-3.72 (m, 2H), 4.44-4.50 (m, 2H).
(3)トリフルオロメタンスルホン酸 3−(3,4−ジメチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,3,5]トリアジン−1−イル)−2,2−ジフルオロプロピル エステル
実施例22−(2)で得られた化合物(41mg)をジクロロメタン(1ml)に溶解し、ピリジン(0.11ml)を加えた。氷冷撹拌下無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.035ml)を加え、徐々に室温まで昇温させた。3時間30分撹拌した後、反応混合物に1N−塩酸と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(67mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.52 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 4.48-4.54 (m, 2H), 4.63-4.69 (m, 2H).
(4)(エンド)−3−{2,2−ジフルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例22−(3)で得られた化合物(67mg)、製造例5で得られた化合物(49mg)、無水炭酸カリウム(68mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)の混合物を室温で19時間30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(12mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.80-2.08 (m, 8H), 2.46 (s, 3H), 2.76-2.83 (m, 2H), 3.21 (bs, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.61-3.64 (1H), 4.49 (s, 2H), 4.52-4.59 (m, 2H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H).
(エンド)−3−{2,2−ジフルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例1−(1)の方法に準じ、実施例12−(1)で得られた化合物(265mg)と製造例68で得られた化合物(741mg)から標記化合物(476mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.09 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 2.47 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.84-3.90 (m, 2H), 4.47-4.54 (m, 2H).
(2)3−(2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例22−(1)で得られた化合物(476mg)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、フッ化テトラn−ブチルアンモニウム(1Mテトラヒドロフラン溶液、1.6ml)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(43mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.52 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.54-3.57 (m, 1H), 3.64-3.72 (m, 2H), 4.44-4.50 (m, 2H).
(3)トリフルオロメタンスルホン酸 3−(3,4−ジメチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,3,5]トリアジン−1−イル)−2,2−ジフルオロプロピル エステル
実施例22−(2)で得られた化合物(41mg)をジクロロメタン(1ml)に溶解し、ピリジン(0.11ml)を加えた。氷冷撹拌下無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.035ml)を加え、徐々に室温まで昇温させた。3時間30分撹拌した後、反応混合物に1N−塩酸と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(67mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.52 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 4.48-4.54 (m, 2H), 4.63-4.69 (m, 2H).
(4)(エンド)−3−{2,2−ジフルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例22−(3)で得られた化合物(67mg)、製造例5で得られた化合物(49mg)、無水炭酸カリウム(68mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)の混合物を室温で19時間30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(12mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.80-2.08 (m, 8H), 2.46 (s, 3H), 2.76-2.83 (m, 2H), 3.21 (bs, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.61-3.64 (1H), 4.49 (s, 2H), 4.52-4.59 (m, 2H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H).
実施例23
(エンド)−2−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
(1)5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル−アミン(CAS 1904−31−0)(34.8g)、N’−[1−エトキシ−エチリデン]−ヒドラジンカルボン酸 エチル エステル(CAS 58910−28−4)(19.4g)、N,N−ジメチルホルムアミド(100ml)の混合物を130℃で14時間撹拌した後、150℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(17.1g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.13 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.42 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 11.59 (br, 1H).
(2)2−[(S)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−フルオロプロピル]−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例23−(1)で得られた化合物(1.0g)をN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)に溶解し、氷冷撹拌下、水素化ナトリウム(60%油性)(245mg)を加えた。15分撹拌した後、製造例65で得られた化合物(1.9g)を少しずつ加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、氷水を加えた。有機層を分離し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.56g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.08 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 2.31 (s, 3H), 3.78-4.20 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 4.81-4.96 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 7.40 (m, 1H).
(3)2−((S)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例12−(3)の方法に準じ、実施例23−(2)で得られた化合物(1.56g)から標記化合物(903mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.31 (s, 3H), 3.71-3.85 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.10-4.27 (m, 2H), 4.75-4.91 (m, 1H), 6.46-6.47 (m, 1H), 7.41-7.42 (m, 1H).
(4)トルエン−4−スルホン酸 (S)−2−フルオロ−3−[3−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−1−イル]プロピル エステル
実施例23−(3)で得られた化合物(903mg)をアセトニトリル(10ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.99ml)、トリメチルアミン塩酸塩(34mg)を加えた。氷冷下、p−トルエンスルホニル クロリド(1.01g)を加え、1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.31g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.28 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.89-4.39 (m, 4H), 4.94-5.07 (m, 1H), 6.46-6.47 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.40-7.41 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 2H).
(5)(エンド)−2−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例23−(4)で得られた化合物(226mg)、製造例2で得られた化合物(150mg)、無水炭酸カリウム(233mg)、ヨウ化ナトリウム(83mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(7.5ml)の混合物を50℃で18時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体(127mg)を得た。
これをエタノールに溶解し、シュウ酸(24mg)を加え、減圧下濃縮した。析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。標記化合物(133mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.23-2.51 (m, 11H), 3.47-3.55 (m, 2H), 3.78 (br, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.06-4.15 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 5.30-5.43 (m, 1H), 6.45-6.46 (m, 1H), 6.99-7.17 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.70-7.71 (m, 1H).
(エンド)−2−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル−アミン(CAS 1904−31−0)(34.8g)、N’−[1−エトキシ−エチリデン]−ヒドラジンカルボン酸 エチル エステル(CAS 58910−28−4)(19.4g)、N,N−ジメチルホルムアミド(100ml)の混合物を130℃で14時間撹拌した後、150℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(17.1g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.13 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.42 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 11.59 (br, 1H).
(2)2−[(S)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−フルオロプロピル]−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例23−(1)で得られた化合物(1.0g)をN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)に溶解し、氷冷撹拌下、水素化ナトリウム(60%油性)(245mg)を加えた。15分撹拌した後、製造例65で得られた化合物(1.9g)を少しずつ加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、氷水を加えた。有機層を分離し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.56g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.08 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 2.31 (s, 3H), 3.78-4.20 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 4.81-4.96 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 7.40 (m, 1H).
(3)2−((S)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例12−(3)の方法に準じ、実施例23−(2)で得られた化合物(1.56g)から標記化合物(903mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.31 (s, 3H), 3.71-3.85 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.10-4.27 (m, 2H), 4.75-4.91 (m, 1H), 6.46-6.47 (m, 1H), 7.41-7.42 (m, 1H).
(4)トルエン−4−スルホン酸 (S)−2−フルオロ−3−[3−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−1−イル]プロピル エステル
実施例23−(3)で得られた化合物(903mg)をアセトニトリル(10ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.99ml)、トリメチルアミン塩酸塩(34mg)を加えた。氷冷下、p−トルエンスルホニル クロリド(1.01g)を加え、1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.31g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.28 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.89-4.39 (m, 4H), 4.94-5.07 (m, 1H), 6.46-6.47 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.40-7.41 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 2H).
(5)(エンド)−2−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例23−(4)で得られた化合物(226mg)、製造例2で得られた化合物(150mg)、無水炭酸カリウム(233mg)、ヨウ化ナトリウム(83mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(7.5ml)の混合物を50℃で18時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体(127mg)を得た。
これをエタノールに溶解し、シュウ酸(24mg)を加え、減圧下濃縮した。析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。標記化合物(133mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.23-2.51 (m, 11H), 3.47-3.55 (m, 2H), 3.78 (br, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.06-4.15 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 5.30-5.43 (m, 1H), 6.45-6.46 (m, 1H), 6.99-7.17 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.70-7.71 (m, 1H).
実施例24
(エンド)−2−{(S)−2−フルオロ−3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
(1)2−[(R)−3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−フルオロプロピル]−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例23−(2)の方法に準じ、実施例23−(1)で得られた化合物(1.0g)と製造例64で得られた化合物(1.9g)から標記化合物(1.66g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.08 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 2.31 (s, 3H), 3.78-4.20 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 4.81-4.96 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 7.40 (m, 1H).
(2)2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例12−(3)の方法に準じ、実施例24−(1)で得られた化合物(1.66g)から標記化合物(1.05g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.31 (s, 3H), 3.71-3.83 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.10-4.27 (m, 2H), 4.75-4.91 (m, 1H), 6.47-6.48 (m, 1H), 7.43 (m, 1H).
(3)トルエン−4−スルホン酸 (R)−2−フルオロ−3−[3−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−1−イルプロピル エステル
実施例23−(4)の方法に準じ、実施例24−(2)で得られた化合物(1.05g)とp−トルエンスルホニル クロリドから標記化合物(1.35g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.28 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.89-4.39 (m, 4H), 4.94-5.07 (m, 1H), 6.46-6.47 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.40-7.41 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 2H).
(4)(エンド)−2−{(S)−2−フルオロ−3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例23−(5)の方法に準じ、実施例24−(3)で得られた化合物(226mg)と製造例1で得られた化合物(150mg)から標記化合物(133mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.23-2.51 (m, 11H), 3.47-3.55 (m, 2H), 3.78 (br, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.06-4.15 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 5.30-5.43 (m, 1H), 6.45-6.46 (m, 1H), 6.99-7.17 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.70-7.71 (m, 1H).
(エンド)−2−{(S)−2−フルオロ−3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例23−(2)の方法に準じ、実施例23−(1)で得られた化合物(1.0g)と製造例64で得られた化合物(1.9g)から標記化合物(1.66g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.08 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 2.31 (s, 3H), 3.78-4.20 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 4.81-4.96 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 7.40 (m, 1H).
(2)2−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例12−(3)の方法に準じ、実施例24−(1)で得られた化合物(1.66g)から標記化合物(1.05g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.31 (s, 3H), 3.71-3.83 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.10-4.27 (m, 2H), 4.75-4.91 (m, 1H), 6.47-6.48 (m, 1H), 7.43 (m, 1H).
(3)トルエン−4−スルホン酸 (R)−2−フルオロ−3−[3−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−1−イルプロピル エステル
実施例23−(4)の方法に準じ、実施例24−(2)で得られた化合物(1.05g)とp−トルエンスルホニル クロリドから標記化合物(1.35g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.28 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.89-4.39 (m, 4H), 4.94-5.07 (m, 1H), 6.46-6.47 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H), 7.40-7.41 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 2H).
(4)(エンド)−2−{(S)−2−フルオロ−3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例23−(5)の方法に準じ、実施例24−(3)で得られた化合物(226mg)と製造例1で得られた化合物(150mg)から標記化合物(133mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.23-2.51 (m, 11H), 3.47-3.55 (m, 2H), 3.78 (br, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.06-4.15 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 5.30-5.43 (m, 1H), 6.45-6.46 (m, 1H), 6.99-7.17 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.70-7.71 (m, 1H).
実施例25
(エンド)−5−ジメチルアミノ−2−{2−フルオロ−3−[3−(3−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
(1)2−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−フルオロプロピル]−5−ジメチルアミノ−4−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
5−ジメチルアミノ−4−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 118846−73−4)(1.5g)をN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)に溶解し、氷冷撹拌下水素化ナトリウム(60%油性)(469mg)を加えた。製造例66で得られた化合物(4.15g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(3.08g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.08 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 2.77 (s, 6H), 3.21 (s, 3H), 3.76-3.92 (m, 3H), 4.08 (dt, J = 7.6, 14.8Hz, 1H), 4.85 (m, 1H).
(2)5−ジメチルアミノ−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−4−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン 塩酸塩
実施例25−(1)で得られた化合物(3.00g)を1%塩酸−エタノール(200ml)に溶解し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−メタノールから再結晶し、標記化合物(1.78g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.71 (s, 6H), 3.11 (s, 3H), 3.49-3.62 (m, 2H), 3.70 (ddd, 3.6, 13.6, 28.0Hz, 1H), 3.95 (dt, J = 8.4, 15.2Hz, 1H), 4.72 (m, 1H).
(3)トルエン−4−スルホン酸 3−(3−ジメチルアミノ−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−フルオロプロピル エステル
実施例23−(4)の方法に準じ、実施例25−(2)で得られた化合物(1.7g)から標記化合物(2.5g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.45 (s, 3H), 2.76 (s, 6H), 3.20 (s, 3H), 3.83 (ddd, J = 5.2, 14.4, 19.6Hz, 1H), 4.04 (dt, J = 6.4, 15.2Hz, 1H), 2.20 (ddd, J = 6.0, 11.6, 22.0Hz, 1H), 4.32 (ddd, J = 2.8, 12.0, 24.4Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4Hz, 2H).
(4)(エンド)−5−ジメチルアミノ−2−{2−フルオロ−3−[3−(3−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例25−(3)で得られた化合物(200mg)、製造例21で得られた化合物(158mg)、無水炭酸カリウム(225mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(4ml)の混合物を60℃で14時間30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(94mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.86-2.09 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 2.60-2.71 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 3.17-3.23 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.93 (ddd, J = 4.4, 14.8, 24.8Hz, 1H), 4.07 (dt, J = 7.2, 14.8Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 3H), 7.22 (m, 1H).
(エンド)−5−ジメチルアミノ−2−{2−フルオロ−3−[3−(3−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
5−ジメチルアミノ−4−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 118846−73−4)(1.5g)をN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)に溶解し、氷冷撹拌下水素化ナトリウム(60%油性)(469mg)を加えた。製造例66で得られた化合物(4.15g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(3.08g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.08 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 2.77 (s, 6H), 3.21 (s, 3H), 3.76-3.92 (m, 3H), 4.08 (dt, J = 7.6, 14.8Hz, 1H), 4.85 (m, 1H).
(2)5−ジメチルアミノ−2−(2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−4−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン 塩酸塩
実施例25−(1)で得られた化合物(3.00g)を1%塩酸−エタノール(200ml)に溶解し、室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−メタノールから再結晶し、標記化合物(1.78g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.71 (s, 6H), 3.11 (s, 3H), 3.49-3.62 (m, 2H), 3.70 (ddd, 3.6, 13.6, 28.0Hz, 1H), 3.95 (dt, J = 8.4, 15.2Hz, 1H), 4.72 (m, 1H).
(3)トルエン−4−スルホン酸 3−(3−ジメチルアミノ−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−2−フルオロプロピル エステル
実施例23−(4)の方法に準じ、実施例25−(2)で得られた化合物(1.7g)から標記化合物(2.5g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.45 (s, 3H), 2.76 (s, 6H), 3.20 (s, 3H), 3.83 (ddd, J = 5.2, 14.4, 19.6Hz, 1H), 4.04 (dt, J = 6.4, 15.2Hz, 1H), 2.20 (ddd, J = 6.0, 11.6, 22.0Hz, 1H), 4.32 (ddd, J = 2.8, 12.0, 24.4Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4Hz, 2H).
(4)(エンド)−5−ジメチルアミノ−2−{2−フルオロ−3−[3−(3−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例25−(3)で得られた化合物(200mg)、製造例21で得られた化合物(158mg)、無水炭酸カリウム(225mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(4ml)の混合物を60℃で14時間30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(94mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.86-2.09 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 2.60-2.71 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 3.17-3.23 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.93 (ddd, J = 4.4, 14.8, 24.8Hz, 1H), 4.07 (dt, J = 7.2, 14.8Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 3H), 7.22 (m, 1H).
実施例26
(エンド)−2−{2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4−メチル−5−メチルアミノ−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
(1)5−(ベンジル−メチル−アミノ)−4−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
1−ベンジル−1,2,3−トリメチル−イソウレア ヨウ化水素酸塩(CAS 56043−41−5)(65.2g)とエタノール(400ml)の混合物に抱水ヒドラジン(9.41ml)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にピリジン(300ml)を加え、氷冷撹拌下、クロロギ酸エチル(20.4ml)を滴下した。1時間30分撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にN,N−ジメチルホルムアミド(452ml)を加え、150℃で17時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジエチルエーテル−n−ヘプタンから再結晶し、標記化合物(17.2g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.59 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 7.27-7.38 (m, 5H), 10.96 (br, 1H).
(2)トルエン−4−スルホン酸 3−[3−(ベンジル−メチル−アミノ)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−1−イル−2−フルオロプロピル エステル
実施例26−(1)で得られた化合物(1.7g)をN,N−ジメチルホルムアミド(60ml)に溶解し、無水炭酸セシウム(5.08g)、ヨウ化ナトリウム(1.17g)を加え、製造例66で得られた化合物(3.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液を滴下した。室温で1時間30分撹拌した後、60℃で17時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルおよびクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。
残渣を1%塩酸−エタノールに溶解し、室温で1時間30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。
残渣を実施例1−(3)の方法に準じて処理し、標記化合物(1.65g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.44 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.86 (ddd, J = 5.6, 14.8, 19.2Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 6.4, 14.8Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.31 (ddd, J = 2.8, 11.6, 24.4Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 7.29-7.39 (m, 7H), 7.81 (m, 2H).
(3)5−(ベンジル−メチル−アミノ)−2−{2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例26−(2)で得られた化合物(100mg)、製造例57で得られた化合物(67mg)、無水炭酸カリウム(62mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を50℃で11時間30分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(26mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.79-2.60 (m, 8H), 2.60-2.65 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.95 (ddd, J = 4.0, 14.8, 25.2Hz, 1H), 4.09 (dt, J = 7.2, 15.2Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 5H), 7.43 (m, 1H).
(4)(エンド)−2−{2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4−メチル−5−メチルアミノ−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例26−(3)で得られた化合物(26mg)をメタノール(5ml)に溶解し、酢酸(1ml)、20%水酸化パラジウム−炭素(50%含水)(18mg)を加え、水素雰囲気下(1気圧)室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(21mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.86-2.09 (m, 8H), 2.62-2.69 (m, 2H), 2.90 (d, J = 5.6Hz, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.91 (ddd, J = 4.0, 14.8, 24.4Hz, 1H), 4.06 (dt, J = 7.2, 14.8Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.93 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.43 (m, 1H).
(エンド)−2−{2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4−メチル−5−メチルアミノ−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
1−ベンジル−1,2,3−トリメチル−イソウレア ヨウ化水素酸塩(CAS 56043−41−5)(65.2g)とエタノール(400ml)の混合物に抱水ヒドラジン(9.41ml)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にピリジン(300ml)を加え、氷冷撹拌下、クロロギ酸エチル(20.4ml)を滴下した。1時間30分撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にN,N−ジメチルホルムアミド(452ml)を加え、150℃で17時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジエチルエーテル−n−ヘプタンから再結晶し、標記化合物(17.2g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.59 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 7.27-7.38 (m, 5H), 10.96 (br, 1H).
(2)トルエン−4−スルホン酸 3−[3−(ベンジル−メチル−アミノ)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−1−イル−2−フルオロプロピル エステル
実施例26−(1)で得られた化合物(1.7g)をN,N−ジメチルホルムアミド(60ml)に溶解し、無水炭酸セシウム(5.08g)、ヨウ化ナトリウム(1.17g)を加え、製造例66で得られた化合物(3.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液を滴下した。室温で1時間30分撹拌した後、60℃で17時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルおよびクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。
残渣を1%塩酸−エタノールに溶解し、室温で1時間30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。
残渣を実施例1−(3)の方法に準じて処理し、標記化合物(1.65g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.44 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.86 (ddd, J = 5.6, 14.8, 19.2Hz, 1H), 4.05 (dt, J = 6.4, 14.8Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.31 (ddd, J = 2.8, 11.6, 24.4Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 7.29-7.39 (m, 7H), 7.81 (m, 2H).
(3)5−(ベンジル−メチル−アミノ)−2−{2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例26−(2)で得られた化合物(100mg)、製造例57で得られた化合物(67mg)、無水炭酸カリウム(62mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を50℃で11時間30分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(26mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.79-2.60 (m, 8H), 2.60-2.65 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.95 (ddd, J = 4.0, 14.8, 25.2Hz, 1H), 4.09 (dt, J = 7.2, 15.2Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 5H), 7.43 (m, 1H).
(4)(エンド)−2−{2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4−メチル−5−メチルアミノ−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例26−(3)で得られた化合物(26mg)をメタノール(5ml)に溶解し、酢酸(1ml)、20%水酸化パラジウム−炭素(50%含水)(18mg)を加え、水素雰囲気下(1気圧)室温で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(21mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.86-2.09 (m, 8H), 2.62-2.69 (m, 2H), 2.90 (d, J = 5.6Hz, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.91 (ddd, J = 4.0, 14.8, 24.4Hz, 1H), 4.06 (dt, J = 7.2, 14.8Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.93 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.43 (m, 1H).
実施例27
(エンド)−2−{2−ヒドロキシ−3−[3−(2−メトキシメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
(1)4,5−ジメチル−2−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 54770−19−3)(560mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(238mg)、エピブロモヒドリン(0.85ml)を加え、室温で1日撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(390mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.21 (s, 3H), 2.67 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.87 (dd, J = 14.8, 5.6 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H).
(2)(エンド)−2−{2−ヒドロキシ−3−[3−(2−メトキシメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27−(1)で得られた化合物(60mg)、製造例9で得られた化合物(106mg)、無水炭酸カリウム(103mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(1.2ml)の混合物を100℃で1日撹拌した。反応混合物をジクロロメタン−メタノール(10:1)で希釈し、NHシリカゲルで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(80mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-2.10 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.40-2.51 (m, 2H), 3.14-3.29 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.72-3.83 (m, 2H), 3.96-4.03 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H).
(エンド)−2−{2−ヒドロキシ−3−[3−(2−メトキシメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 54770−19−3)(560mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(238mg)、エピブロモヒドリン(0.85ml)を加え、室温で1日撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(390mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.21 (s, 3H), 2.67 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.87 (dd, J = 14.8, 5.6 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H).
(2)(エンド)−2−{2−ヒドロキシ−3−[3−(2−メトキシメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27−(1)で得られた化合物(60mg)、製造例9で得られた化合物(106mg)、無水炭酸カリウム(103mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(1.2ml)の混合物を100℃で1日撹拌した。反応混合物をジクロロメタン−メタノール(10:1)で希釈し、NHシリカゲルで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(80mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-2.10 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.40-2.51 (m, 2H), 3.14-3.29 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.72-3.83 (m, 2H), 3.96-4.03 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H).
実施例28
(エンド)−2−{2−フルオロ−3−[3−(2−メトキシメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27で得られた化合物(70mg)をジクロロメタン(1.4ml)に溶解し、ジメチルアミノサルファー トリフルオリド(33μl)を加え、室温で1日撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルおよびジクロロメタン−メタノール(100:1)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(24mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-2.12 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.60-2.73 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.62 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.87-4.11 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.79-4.98 (m, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.32−7.36 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H).
(エンド)−2−{2−フルオロ−3−[3−(2−メトキシメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-2.12 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.60-2.73 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.62 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.87-4.11 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.79-4.98 (m, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.32−7.36 (m, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H).
実施例29
(エンド)−2−{2−ヒドロキシ−3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27−(1)で得られた化合物(80mg)、製造例3で得られた化合物(127mg)、無水炭酸カリウム(137mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を100℃で1日撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(51mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.82-2.14 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.43-2.55 (m, 2H), 3.19-3.36 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 7.10-7.18 (m, 3H), 7.27-7.31 (m, 1H).
(エンド)−2−{2−ヒドロキシ−3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.82-2.14 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.43-2.55 (m, 2H), 3.19-3.36 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 7.10-7.18 (m, 3H), 7.27-7.31 (m, 1H).
実施例30
(エンド)−2−{(S)−2−ヒドロキシ−3−[3−(チオフェン−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
(1)4,5−ジメチル−2−(R)−1−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 54770−19−3)(4.00g)をN,N−ジメチルホルムアミド(40ml)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(531mg)、水素化ナトリウム(60%油性)(1.7g)、(S)−(+)−エピクロロヒドリン(5.65ml)を加え、室温で1日撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(3.82g)を得た。
(2)(エンド)−2−{(S)−2−ヒドロキシ−3−[3−(チオフェン−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例30−(1)で得られた化合物(100mg)、製造例26で得られた化合物(153mg)無水炭酸カリウム(171mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を100℃で1日撹拌した。反応混合物をジクロロメタン−メタノール(10:1)で希釈し、NHシリカゲルで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(139mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.81−2.12 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.39-2.52 (m, 2H), 3.13-3.28 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.71-3.83 (m, 2H), 3.95-4.03 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 7.04 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 1H).
(エンド)−2−{(S)−2−ヒドロキシ−3−[3−(チオフェン−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 54770−19−3)(4.00g)をN,N−ジメチルホルムアミド(40ml)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(531mg)、水素化ナトリウム(60%油性)(1.7g)、(S)−(+)−エピクロロヒドリン(5.65ml)を加え、室温で1日撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(3.82g)を得た。
(2)(エンド)−2−{(S)−2−ヒドロキシ−3−[3−(チオフェン−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例30−(1)で得られた化合物(100mg)、製造例26で得られた化合物(153mg)無水炭酸カリウム(171mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を100℃で1日撹拌した。反応混合物をジクロロメタン−メタノール(10:1)で希釈し、NHシリカゲルで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(139mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.81−2.12 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.39-2.52 (m, 2H), 3.13-3.28 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.71-3.83 (m, 2H), 3.95-4.03 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 7.04 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 1H).
実施例31
(エンド)−4−エチル−2−{(S)−3−[3−(2−エチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
(1)4−エチル−5−メチル−2−(R)−1−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
4−エチル−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 58910−25−1)(2.00g)をN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(235mg)、水素化ナトリウム(60%油性)(238mg)、(S)−(+)−エピクロロヒドリン(2.48ml)を加え、室温で一日撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(540mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.67 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.22-3.27 (m, 1H), 3.68 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 14.8, 5.6 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 1H).
(2)(エンド)−4−エチル−2−{(S)−3−[3−(2−エチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例31−(1)で得られた化合物(100mg)、製造例22で得られた化合物(154mg)、無水炭酸カリウム(158mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を100℃で1日撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(120mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.82-2.14 (m, 8H), 2.25 (s, 3H), 2.44-2.57 (m, 2H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.62-3.67 (m, 1H), 3.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.75-3.84 (m, 2H), 3.99-4.07 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 7.10-7.23 (m, 3H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
(エンド)−4−エチル−2−{(S)−3−[3−(2−エチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
4−エチル−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 58910−25−1)(2.00g)をN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(235mg)、水素化ナトリウム(60%油性)(238mg)、(S)−(+)−エピクロロヒドリン(2.48ml)を加え、室温で一日撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(540mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.67 (dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.22-3.27 (m, 1H), 3.68 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 14.8, 5.6 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 1H).
(2)(エンド)−4−エチル−2−{(S)−3−[3−(2−エチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例31−(1)で得られた化合物(100mg)、製造例22で得られた化合物(154mg)、無水炭酸カリウム(158mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を100℃で1日撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(120mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.82-2.14 (m, 8H), 2.25 (s, 3H), 2.44-2.57 (m, 2H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.62-3.67 (m, 1H), 3.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.75-3.84 (m, 2H), 3.99-4.07 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 7.10-7.23 (m, 3H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
実施例32
(エンド)−2−{(S)−3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例30−(1)で得られた化合物(200mg)、製造例1で得られた化合物(321mg)、無水炭酸カリウム(343mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(4ml)の混合物を100℃で1日撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(290mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.81-2.12 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.39-2.52 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.24-3.29 (m, 1H), 3.60 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.71-3.83 (m, 2H), 3.86-4.04 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H).
(エンド)−2−{(S)−3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.81-2.12 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.39-2.52 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.24-3.29 (m, 1H), 3.60 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.71-3.83 (m, 2H), 3.86-4.04 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H).
実施例33
(エンド)−2−{(S)−3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−メトキシプロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例32で得られた化合物(96mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(11mg)を加え、室温で15分撹拌した。ヨウ化メチル(16μl)を加え、室温で1日撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(49mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.81-2.10 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.47-2.58 (m, 2H), 3.16-3.28 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.60 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.62-3.68 (m, 1H), 3.80-3.91 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H).
(エンド)−2−{(S)−3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−メトキシプロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.81-2.10 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.47-2.58 (m, 2H), 3.16-3.28 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.60 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.62-3.68 (m, 1H), 3.80-3.91 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H).
実施例34
(エンド)−2−{(R)−3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
(1)5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例23−(1)の方法に準じ、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミン(CAS 69843−13−6)(15.5g)、N’−[1−エトキシ−エチリデン]−ヒドラジンカルボン酸 エチル エステル(CAS 58910−28−4)(33.4g)から標記化合物(18.85g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.09 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.62 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 11.56 (br, 1H).
(2)5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(S)−1−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例34−(1)で得られた化合物(3.5g)と(R)−(−)−エピクロロヒドリン(4.6ml)をN,N−ジメチルホルムアミド(40ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(936mg)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に少量の水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(3.03g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.22 (s, 3H), 2.71-2.73 (m, 1H), 2.86-2.88 (m, 1H), 3.28-3.31 (m, 1H), 3.89-4.05 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H).
(3)(エンド)−2−{(R)−3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例34−(2)で得られた化合物(200mg)、製造例1で得られた化合物(173mg)、無水炭酸カリウム(173mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を100℃で15時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ジエチルエーテルを加え、固化させ濾取し、標記化合物(105mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.87-2.08 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.44-2.54 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.59-3.62 (m, 1H), 3.76-3.87 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.02−4.08 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 7.02−7.06 (m, 2H), 7.32−7.35 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.90 (s, 1H).
(エンド)−2−{(R)−3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例23−(1)の方法に準じ、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミン(CAS 69843−13−6)(15.5g)、N’−[1−エトキシ−エチリデン]−ヒドラジンカルボン酸 エチル エステル(CAS 58910−28−4)(33.4g)から標記化合物(18.85g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.09 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.62 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 11.56 (br, 1H).
(2)5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(S)−1−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例34−(1)で得られた化合物(3.5g)と(R)−(−)−エピクロロヒドリン(4.6ml)をN,N−ジメチルホルムアミド(40ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(936mg)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に少量の水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(3.03g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.22 (s, 3H), 2.71-2.73 (m, 1H), 2.86-2.88 (m, 1H), 3.28-3.31 (m, 1H), 3.89-4.05 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (s, 1H).
(3)(エンド)−2−{(R)−3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例34−(2)で得られた化合物(200mg)、製造例1で得られた化合物(173mg)、無水炭酸カリウム(173mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を100℃で15時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ジエチルエーテルを加え、固化させ濾取し、標記化合物(105mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.87-2.08 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.44-2.54 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.59-3.62 (m, 1H), 3.76-3.87 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.02−4.08 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 7.02−7.06 (m, 2H), 7.32−7.35 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.90 (s, 1H).
実施例35
(エンド)−4−エチル−2−{(S)−3−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
(1)4−エチル−2−(R)−1−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例30−(1)の方法に準じ4−エチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 135302−04−4)(2.00g)と(S)−(+)−エピクロロヒドリンから標記化合物(1.68g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.68 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.24-3.29 (m, 1H), 3.70 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 14.8, 5.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H).
(2)(エンド)−4−エチル−2−{(S)−3−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例29の方法に準じ、実施例35−(1)で得られた化合物(100mg)、製造例19で得られた化合物(169mg)、無水炭酸カリウム(172mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を100℃で1日撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル−ジクロロメタン−メタノールで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(25mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.80-2.08 (m, 8H), 2.41 (s, 3H), 2.43-2.56 (m, 2H), 3.18-3.23 (m, 1H), 3.27-3.32 (m, 1H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.70 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76-3.87 (m, 2H), 4.00-4.08 (m, 1H), 4.50 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H).
(エンド)−4−エチル−2−{(S)−3−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例30−(1)の方法に準じ4−エチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 135302−04−4)(2.00g)と(S)−(+)−エピクロロヒドリンから標記化合物(1.68g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.68 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.24-3.29 (m, 1H), 3.70 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 14.8, 5.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H).
(2)(エンド)−4−エチル−2−{(S)−3−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例29の方法に準じ、実施例35−(1)で得られた化合物(100mg)、製造例19で得られた化合物(169mg)、無水炭酸カリウム(172mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を100℃で1日撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル−ジクロロメタン−メタノールで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(25mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.80-2.08 (m, 8H), 2.41 (s, 3H), 2.43-2.56 (m, 2H), 3.18-3.23 (m, 1H), 3.27-3.32 (m, 1H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.70 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76-3.87 (m, 2H), 4.00-4.08 (m, 1H), 4.50 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H).
実施例36
(エンド)−5−ベンジル−4−エチル−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
(1)5−ベンジル−4−エチル−2−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27−(1)の方法に準じ5−ベンジル−4−エチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 95348−09−7)(2.00g)とエピブロモヒドリンから標記化合物(2.10g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.71 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.27-3.32 (m, 1H), 3.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.92 (dd, J = 14.8, 5.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 5H).
(2)(エンド)−5−ベンジル−4−エチル−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例36−(1)で得られた化合物(100mg)、製造例5で得られた化合物(105mg)、無水炭酸カリウム(103mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(1.2ml)の混合物を100℃で1日撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(39mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.82-2.22 (m, 8H), 2.46-2.62 (m, 2H), 3.24-3.40 (m, 2H), 3.59 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61-3.67 (m, 1H), 3.79-3.89 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.04-4.12 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.15 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 6H), 7.42 (td, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H).
(エンド)−5−ベンジル−4−エチル−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27−(1)の方法に準じ5−ベンジル−4−エチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 95348−09−7)(2.00g)とエピブロモヒドリンから標記化合物(2.10g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.71 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.27-3.32 (m, 1H), 3.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.92 (dd, J = 14.8, 5.6 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 5H).
(2)(エンド)−5−ベンジル−4−エチル−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例36−(1)で得られた化合物(100mg)、製造例5で得られた化合物(105mg)、無水炭酸カリウム(103mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(1.2ml)の混合物を100℃で1日撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(39mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.82-2.22 (m, 8H), 2.46-2.62 (m, 2H), 3.24-3.40 (m, 2H), 3.59 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.61-3.67 (m, 1H), 3.79-3.89 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.04-4.12 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.15 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 6H), 7.42 (td, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H).
実施例37
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
(1)5−メチル−2−オキシラニルメチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27−(1)の方法に準じ5−メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 1010−54−4)(2.00g)とエピブロモヒドリンから標記化合物(2.14g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.16 (s, 3H), 2.74 (dd, J = 4.4, 2.8 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.41-7.53 (m, 3H).
(2)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例36−(2)の方法に準じ、実施例37−(1)で得られた化合物(100mg)と製造例5で得られた化合物(117mg)から標記化合物(170mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.86-2.16 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 2.54 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 3.24-3.38 (m, 2H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.15 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.44 (td, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.47-7.58 (m, 3H).
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27−(1)の方法に準じ5−メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 1010−54−4)(2.00g)とエピブロモヒドリンから標記化合物(2.14g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.16 (s, 3H), 2.74 (dd, J = 4.4, 2.8 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.41-7.53 (m, 3H).
(2)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例36−(2)の方法に準じ、実施例37−(1)で得られた化合物(100mg)と製造例5で得られた化合物(117mg)から標記化合物(170mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.86-2.16 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 2.54 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 3.24-3.38 (m, 2H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.15 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.44 (td, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.47-7.58 (m, 3H).
実施例38
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−4−イソプロピル−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
(1)4−イソプロピル−5−メチル−2−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27−(1)の方法に準じ4−イソプロピル−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 135280−76−1)(1.50g)とエピブロモヒドリンから標記化合物(1.62g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.67 (dd, J = 4.4, 2.8 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.21-3.26 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 14.8, 5.6 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H).
(2)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−4−イソプロピル−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例29の方法に準じ、実施例38−(1)で得られた化合物(100mg)と製造例19で得られた化合物(145mg)から標記化合物(125mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.79-2.06 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.41-2.53 (m, 2H), 3.15-3.32 (m, 2H), 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.97-4.03 (m, 1H), 4.22-4.31 (m, 1H), 4.50 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.6, 5.6 Hz, 1H).
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−4−イソプロピル−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27−(1)の方法に準じ4−イソプロピル−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 135280−76−1)(1.50g)とエピブロモヒドリンから標記化合物(1.62g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.67 (dd, J = 4.4, 2.8 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.21-3.26 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 14.8, 5.6 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H).
(2)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−4−イソプロピル−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例29の方法に準じ、実施例38−(1)で得られた化合物(100mg)と製造例19で得られた化合物(145mg)から標記化合物(125mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.79-2.06 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.41-2.53 (m, 2H), 3.15-3.32 (m, 2H), 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.97-4.03 (m, 1H), 4.22-4.31 (m, 1H), 4.50 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.89 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.6, 5.6 Hz, 1H).
実施例39
(エンド)−5−シクロプロピル−4−エチル−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
(1)5−シクロプロピル−4−エチル−2−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27−(1)の方法に準じ5−シクロプロピル−4−エチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 135301−78−9)(2.00g)とエピブロモヒドリンから標記化合物(2.20g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.94-1.00 (m, 4H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.60-1.68 (m, 1H), 2.66 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.80 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86-3.90 (m, 2H).
(2)(エンド)−5−シクロプロピル−4−エチル−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例30−(2)の方法に準じ、実施例39−(1)で得られた化合物(100mg)と製造例5で得られた化合物(130mg)から標記化合物(153mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 0.90-1.03 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.81-2.14 (m, 8H), 2.42-2.56 (m, 2H), 3.19-3.36 (m, 2H), 3.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.83 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97-4.04 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 7.05 (ddd, J = 9.2, 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.42 (td, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H).
(エンド)−5−シクロプロピル−4−エチル−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27−(1)の方法に準じ5−シクロプロピル−4−エチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 135301−78−9)(2.00g)とエピブロモヒドリンから標記化合物(2.20g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.94-1.00 (m, 4H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.60-1.68 (m, 1H), 2.66 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.80 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86-3.90 (m, 2H).
(2)(エンド)−5−シクロプロピル−4−エチル−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例30−(2)の方法に準じ、実施例39−(1)で得られた化合物(100mg)と製造例5で得られた化合物(130mg)から標記化合物(153mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 0.90-1.03 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.81-2.14 (m, 8H), 2.42-2.56 (m, 2H), 3.19-3.36 (m, 2H), 3.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.70-3.80 (m, 2H), 3.83 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97-4.04 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 7.05 (ddd, J = 9.2, 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.42 (td, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H).
実施例40
(エンド)−4−シクロプロピル−2−{3−[3−(2−ジフルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
(1)4−シクロプロピル−5−メチル−2−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27−(1)の方法に準じ4−シクロプロピル−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 125835−24−7)(500mg)とエピブロモヒドリンから標記化合物(550mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.95-1.08 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.65-2.74 (m, 2H), 2.82 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.20-3.24 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H).
(2)(エンド)−4−シクロプロピル−2−{3−[3−(2−ジフルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例36−(2)の方法に準じ、実施例40−(1)で得られた化合物(30mg)と製造例34で得られた化合物(47mg)から標記化合物(40mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 0.92-1.07 (m, 4H), 1.90-2.22 (m, 8H), 2.30 (s, 3H), 2.60-2.84 (m, 3H), 3.31-3.61 (m, 2H), 3.67-3.71 (m, 1H), 3.72-3.79 (m, 2H), 4.05-4.13 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 7.00 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 7.38-7.52 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.2Hz, 1H).
(エンド)−4−シクロプロピル−2−{3−[3−(2−ジフルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27−(1)の方法に準じ4−シクロプロピル−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 125835−24−7)(500mg)とエピブロモヒドリンから標記化合物(550mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.95-1.08 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.65-2.74 (m, 2H), 2.82 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.20-3.24 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H).
(2)(エンド)−4−シクロプロピル−2−{3−[3−(2−ジフルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例36−(2)の方法に準じ、実施例40−(1)で得られた化合物(30mg)と製造例34で得られた化合物(47mg)から標記化合物(40mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 0.92-1.07 (m, 4H), 1.90-2.22 (m, 8H), 2.30 (s, 3H), 2.60-2.84 (m, 3H), 3.31-3.61 (m, 2H), 3.67-3.71 (m, 1H), 3.72-3.79 (m, 2H), 4.05-4.13 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 7.00 (t, J = 15.2 Hz, 1H), 7.38-7.52 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.2Hz, 1H).
実施例41
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロフェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例30−(2)の方法に準じ、実施例27−(1)で得られた化合物(60mg)と製造例17で得られた化合物(97mg)から標記化合物(92mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.56-1.66 (m, 4H), 1.98-2.22 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 2.45 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.97-4.04 (m, 3H), 6.86-6.92 (m, 1H), 7.03−7.09 (m, 3H).
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロフェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.56-1.66 (m, 4H), 1.98-2.22 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 2.45 (dd, J = 13.2, 7.2 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 3.20-3.25 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.97-4.04 (m, 3H), 6.86-6.92 (m, 1H), 7.03−7.09 (m, 3H).
実施例42
(エンド)−4−エチル−2−{3−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メトキシメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
(1)4−エチル−5−メトキシメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
メトキシ酢酸ヒドラジド(3.0g)をトルエン(60ml)に加熱して溶解し、イソシアン酸エチル(2.56ml)を滴下した。室温で1日撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を95℃に加熱した2%水酸化カリウム水溶液(100ml)に加え、95℃で45分撹拌した。室温に冷却し濃塩酸(2.9ml)を加え、室温で1日撹拌した。反応混合物にシリカゲルを加え、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(3.56g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 11.62 (bs, 1H).
(2)4−エチル−5−メトキシメチル−2−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27−(1)の方法に準じ、実施例42−(1)で得られた化合物(1.00g)とエピブロモヒドリンから標記化合物(1.16g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.66-2.69 (m, 1H), 2.84 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.22−3.28 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H).
(3)(エンド)−4−エチル−2−{3−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メトキシメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例30−(2)の方法に準じ、実施例42−(2)で得られた化合物(100mg)と製造例19で得られた化合物(134mg)から標記化合物(159mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.77-2.05 (m, 8H), 2.41 (s, 3H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.49 (dd, J = 12.8, 4.8 Hz, 1H), 3.13-3.18 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.60 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.49 (d, J =2.4 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H).
(エンド)−4−エチル−2−{3−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メトキシメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
メトキシ酢酸ヒドラジド(3.0g)をトルエン(60ml)に加熱して溶解し、イソシアン酸エチル(2.56ml)を滴下した。室温で1日撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を95℃に加熱した2%水酸化カリウム水溶液(100ml)に加え、95℃で45分撹拌した。室温に冷却し濃塩酸(2.9ml)を加え、室温で1日撹拌した。反応混合物にシリカゲルを加え、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(3.56g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 11.62 (bs, 1H).
(2)4−エチル−5−メトキシメチル−2−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27−(1)の方法に準じ、実施例42−(1)で得られた化合物(1.00g)とエピブロモヒドリンから標記化合物(1.16g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.66-2.69 (m, 1H), 2.84 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.22−3.28 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H).
(3)(エンド)−4−エチル−2−{3−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メトキシメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例30−(2)の方法に準じ、実施例42−(2)で得られた化合物(100mg)と製造例19で得られた化合物(134mg)から標記化合物(159mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.77-2.05 (m, 8H), 2.41 (s, 3H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.49 (dd, J = 12.8, 4.8 Hz, 1H), 3.13-3.18 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.60 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.49 (d, J =2.4 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H).
実施例43
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−(テトラヒドロピラン−4−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
(1)5−メチル−4−(テトラヒドロピラン−4−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
5−メチル−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン(CAS 3069−67−8)(500mg)をメタノール(5ml)に溶解し4−アミノテトラヒドロピラン(1.01g)を加え、15時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に1N−水酸化ナトリウム水溶液(5.5ml)を加え、100℃で2時間撹拌した。反応混合物に5N−塩酸(1.1ml)を加え、室温で3時間撹拌した。析出物を濾取し、水、酢酸エチルで順次洗浄し、標記化合物(400mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.55-1.62 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.22-2.38 (m, 2H), 3.28-3.38 (m, 1H), 3.88-3.95 (m, 5H).
(2)4−エチル−5−メトキシメチル−2−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27−(1)の方法に準じ、実施例43−(1)で得られた化合物(400mg)とエピブロモヒドリンから標記化合物(380mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.66-2.69 (m, 1H), 2.84 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H).
(3)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−(テトラヒドロピラン−4−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例30−(2)の方法に準じ、実施例43−(2)で得られた化合物(70mg)と製造例19で得られた化合物(84mg)から標記化合物(101mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.77-2.05 (m, 8H), 2.41 (s, 3H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.49 (dd, J = 12.8, 4.8 Hz, 1H), 3.13-3.18 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.60 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.49 (d, J =2.4 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H).
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−(テトラヒドロピラン−4−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
5−メチル−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン(CAS 3069−67−8)(500mg)をメタノール(5ml)に溶解し4−アミノテトラヒドロピラン(1.01g)を加え、15時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に1N−水酸化ナトリウム水溶液(5.5ml)を加え、100℃で2時間撹拌した。反応混合物に5N−塩酸(1.1ml)を加え、室温で3時間撹拌した。析出物を濾取し、水、酢酸エチルで順次洗浄し、標記化合物(400mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.55-1.62 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.22-2.38 (m, 2H), 3.28-3.38 (m, 1H), 3.88-3.95 (m, 5H).
(2)4−エチル−5−メトキシメチル−2−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27−(1)の方法に準じ、実施例43−(1)で得られた化合物(400mg)とエピブロモヒドリンから標記化合物(380mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.66-2.69 (m, 1H), 2.84 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H).
(3)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−(テトラヒドロピラン−4−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例30−(2)の方法に準じ、実施例43−(2)で得られた化合物(70mg)と製造例19で得られた化合物(84mg)から標記化合物(101mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.77-2.05 (m, 8H), 2.41 (s, 3H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.49 (dd, J = 12.8, 4.8 Hz, 1H), 3.13-3.18 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.60 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.49 (d, J =2.4 Hz, 2H), 6.88 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H).
実施例44
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−ピリジン−3−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
(1)5−メチル-2−オキシラニルメチル−4−ピリジン−3−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
5−メチル−4−ピリジン−3−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 79369−46−3)(100mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(27mg)を加え、室温で撹拌した。エピブロモヒドリン(73μl)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(136mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.21 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 4.4, 14.8Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 8.61 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.70 (m, 1H).
(2)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−ピリジン−3−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例44−(1)で得られた化合物(136mg)、製造例5で得られた化合物(175mg)、無水炭酸カリウム(162mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)の混合物を100℃で16時間30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物(116mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.85-1.98 (m, 6H), 2.09-2.28 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 4.0, 12.4Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.13 (dt, J = 1.2, 7.6Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 8.61 (dd, J = 0.8, 2.4Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 1.6, 4.8Hz, 1H).
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−ピリジン−3−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
5−メチル−4−ピリジン−3−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 79369−46−3)(100mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(27mg)を加え、室温で撹拌した。エピブロモヒドリン(73μl)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(136mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.21 (s, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 4.4, 14.8Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 8.61 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.70 (m, 1H).
(2)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−ピリジン−3−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例44−(1)で得られた化合物(136mg)、製造例5で得られた化合物(175mg)、無水炭酸カリウム(162mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)の混合物を100℃で16時間30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物(116mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.85-1.98 (m, 6H), 2.09-2.28 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 4.0, 12.4Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.13 (dt, J = 1.2, 7.6Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 8.61 (dd, J = 0.8, 2.4Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 1.6, 4.8Hz, 1H).
実施例45
(エンド)−4−エチル−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−5−ピリジン−3−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
(1)4−エチル−5−ピリジン−3−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例42−(1)の方法に準じ、ニコチン酸ヒドラジド(3.0g)から標記化合物(2.21g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.09 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.72 (q, J = 7.2Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 4.8, 8.0Hz, 1H), 8.09 (dt, J = 1.6, 6.4Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 1.6, 4.8Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.6Hz, 1H), 12.06 (br, 1H).
(2)4−エチル−2−オキシラニルメチル−5−ピリジン−3−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例45−(1)で得られた化合物(300mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(14ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(95mg)を加え、室温で撹拌した。エピブロモヒドリン(0.27ml)を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(363mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.30 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.76 (dd, J = 2.4, 4.4Hz, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.86 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 5.6, 14.8Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 4.8, 14.8Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 4.8, 8.0Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 2.0, 8.0Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 1.6, 4.8Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.6Hz, 1H).
(3)(エンド)−4−エチル−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−ピリジン−3−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例45−(2)で得られた化合物(112mg)、製造例5で得られた化合物(136mg)、無水炭酸カリウム(189mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)の混合物にマイクロウェーブを照射し、100℃で3時間撹拌した後、120℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体(87mg)を得た。
これをエタノールに溶解し、シュウ酸(16mg)を加え、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(102mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.24 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.19-2.45 (m, 8H), 3.13 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.86 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.94-3.99 (m, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 1.2, 4.8Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.6Hz, 1H).
(エンド)−4−エチル−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−5−ピリジン−3−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例42−(1)の方法に準じ、ニコチン酸ヒドラジド(3.0g)から標記化合物(2.21g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.09 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.72 (q, J = 7.2Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 4.8, 8.0Hz, 1H), 8.09 (dt, J = 1.6, 6.4Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 1.6, 4.8Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.6Hz, 1H), 12.06 (br, 1H).
(2)4−エチル−2−オキシラニルメチル−5−ピリジン−3−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例45−(1)で得られた化合物(300mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(14ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(95mg)を加え、室温で撹拌した。エピブロモヒドリン(0.27ml)を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(363mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.30 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.76 (dd, J = 2.4, 4.4Hz, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.86 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 5.6, 14.8Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 4.8, 14.8Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 4.8, 8.0Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 2.0, 8.0Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 1.6, 4.8Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.6Hz, 1H).
(3)(エンド)−4−エチル−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−ピリジン−3−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例45−(2)で得られた化合物(112mg)、製造例5で得られた化合物(136mg)、無水炭酸カリウム(189mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)の混合物にマイクロウェーブを照射し、100℃で3時間撹拌した後、120℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体(87mg)を得た。
これをエタノールに溶解し、シュウ酸(16mg)を加え、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(102mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.24 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.19-2.45 (m, 8H), 3.13 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.86 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.94-3.99 (m, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 1.2, 4.8Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.6Hz, 1H).
実施例46
(エンド)−4−エチル−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−ピラジン−2−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
(1)4−エチル−5−ピラジン−2−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例42−(1)の方法に準じ、2−ピラジンカルボン酸ヒドラジド(3.0g)から標記化合物(1.2g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.20 (t, J = 6.8Hz, 3H), 4.07 (q, J = 6.8Hz, 2H), 8.74-8.76 (m, 2H), 9.17 (d, J = 1.2Hz, 1H), 12.32 (br, 1H).
(2)4−エチル−2−オキシラニルメチル−5−ピラジン−2−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例45−(2)の方法に準じ、実施例46−(1)で得られた化合物(300mg)とエピブロモヒドリンから標記化合物(341mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 5.2, 14.8Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 4.8, 14.8Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.2Hz, 2H), 8.59 (dd, J = 1.6, 2.4Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.8Hz, 1H), 9.28 (d, J = 1.6Hz, 1H).
(3)(エンド)−4−エチル−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−ピラジン−2−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例46−(2)で得られた化合物(100mg)、製造例5で得られた化合物(121mg)、無水炭酸カリウム(168mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(4.9ml)の混合物を100℃で4時間30分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体(105mg)を得た。
これをエタノールに溶解し、シュウ酸(20mg)を加え、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(116mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.32 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.21-2.46 (m, 8H), 3.14 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.98-4.07 (m, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.26 (q, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 8.66 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.21 (s, 1H).
(エンド)−4−エチル−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−ピラジン−2−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例42−(1)の方法に準じ、2−ピラジンカルボン酸ヒドラジド(3.0g)から標記化合物(1.2g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.20 (t, J = 6.8Hz, 3H), 4.07 (q, J = 6.8Hz, 2H), 8.74-8.76 (m, 2H), 9.17 (d, J = 1.2Hz, 1H), 12.32 (br, 1H).
(2)4−エチル−2−オキシラニルメチル−5−ピラジン−2−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例45−(2)の方法に準じ、実施例46−(1)で得られた化合物(300mg)とエピブロモヒドリンから標記化合物(341mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 5.2, 14.8Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 4.8, 14.8Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.2Hz, 2H), 8.59 (dd, J = 1.6, 2.4Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.8Hz, 1H), 9.28 (d, J = 1.6Hz, 1H).
(3)(エンド)−4−エチル−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−ピラジン−2−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例46−(2)で得られた化合物(100mg)、製造例5で得られた化合物(121mg)、無水炭酸カリウム(168mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(4.9ml)の混合物を100℃で4時間30分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体(105mg)を得た。
これをエタノールに溶解し、シュウ酸(20mg)を加え、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(116mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.32 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.21-2.46 (m, 8H), 3.14 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.98-4.07 (m, 3H), 4.25 (m, 1H), 4.26 (q, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 8.66 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.21 (s, 1H).
実施例47
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−(3−メチル−イソキサゾール−5−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
(1)N−(3−メチル−イソキサゾール−5−イル)−ヒドラジンカルボキサミド
(3−メチル−イソキサゾール−5−イル)−カルバミン酸 フェニルエステル(CA 81479−55−2)(417mg)とエタノール(5ml)の混合物に抱水ヒドラジン(95μl)を加え、室温で終夜撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物(100mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.20 (s, 3H), 5.99 (s, 1H).
(2)5−メチル−4−(3−メチル−イソキサゾール−5−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例47−(1)で得られた化合物(100mg)、オルトギ酸メチル(0.18ml)、メタノール(3ml)の混合物を室温で3時間撹拌した後、2時間30分加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物(108mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.36 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 6.46 (s, 1H).
(3)5−メチル−4−(3−メチル−イソキサゾール−5−イル)−2−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例47−(2)で得られた化合物(100mg)とエピブロモヒドリン(48μl)をN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(45mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(71mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.36 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.70-2.72 (m, 1H), 2.87-2.89 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 5.6, 14.8Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 5.2, 14.8Hz, 1H), 6.45 (s, 1H).
(4)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−(3−メチル−イソキサゾール−5−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例47−(3)で得られた化合物(35mg)、製造例5で得られた化合物(40mg)、無水炭酸カリウム(41mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を100℃で6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体(25mg)を得た。
これをエタノールに溶解し、シュウ酸(5mg)を加え、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(30mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.15-2.34 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.43-2.46 (m, 2H), 3.06-3.18 (m, 1H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 1H), 3.84-3.88 (m, 2H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.07-4.16 (m, 1H), 4.36-4.45 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H).
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−(3−メチル−イソキサゾール−5−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
(3−メチル−イソキサゾール−5−イル)−カルバミン酸 フェニルエステル(CA 81479−55−2)(417mg)とエタノール(5ml)の混合物に抱水ヒドラジン(95μl)を加え、室温で終夜撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物(100mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.20 (s, 3H), 5.99 (s, 1H).
(2)5−メチル−4−(3−メチル−イソキサゾール−5−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例47−(1)で得られた化合物(100mg)、オルトギ酸メチル(0.18ml)、メタノール(3ml)の混合物を室温で3時間撹拌した後、2時間30分加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物(108mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.36 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 6.46 (s, 1H).
(3)5−メチル−4−(3−メチル−イソキサゾール−5−イル)−2−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例47−(2)で得られた化合物(100mg)とエピブロモヒドリン(48μl)をN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(45mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(71mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.36 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.70-2.72 (m, 1H), 2.87-2.89 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 5.6, 14.8Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 5.2, 14.8Hz, 1H), 6.45 (s, 1H).
(4)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−(3−メチル−イソキサゾール−5−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例47−(3)で得られた化合物(35mg)、製造例5で得られた化合物(40mg)、無水炭酸カリウム(41mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を100℃で6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体(25mg)を得た。
これをエタノールに溶解し、シュウ酸(5mg)を加え、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(30mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.15-2.34 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.43-2.46 (m, 2H), 3.06-3.18 (m, 1H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 1H), 3.84-3.88 (m, 2H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.07-4.16 (m, 1H), 4.36-4.45 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H).
実施例48
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−チアゾール−2−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
(1)5−メチル−4−チアゾール−2−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例47−(2)の方法に準じ、N−(4−チアゾール−2−イル)−ヒドラジンカルボキサミド(CAS 3673−41−4)( 345mg)から標記化合物(480mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.71 (s, 3H), 7.25 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.6Hz, 1H), 9.22 (brs, 1H).
(2)5−メチル−2−オキシラニルメチル−4−チアゾール−2−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例47−(3)の方法に準じ、実施例48−(1)で得られた化合物(397mg)とエピブロモヒドリンから標記化合物(76mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.71 (s, 3H), 2.72-2.74 (m, 1H), 2.87-2.89 (m, 1H), 3.29-3.33 (m, 1H), 3.97 (dd, J= 6.0, 14.8Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 4.4, 14.8Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.2Hz, 1H).
(3)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−チアゾール−2−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例47−(4)の方法に準じ、実施例48−(2)で得られた化合物(38mg)と製造例5で得られた化合物(43mg)から標記化合物(9.5mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.15-2.30 (m, 6H), 2.40-2.43 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 1H), 3.87-3.93 (m, 2H), 3.93-4.00 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 4.34-4.48 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.49 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.6Hz, 1H).
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−チアゾール−2−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例47−(2)の方法に準じ、N−(4−チアゾール−2−イル)−ヒドラジンカルボキサミド(CAS 3673−41−4)( 345mg)から標記化合物(480mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.71 (s, 3H), 7.25 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.6Hz, 1H), 9.22 (brs, 1H).
(2)5−メチル−2−オキシラニルメチル−4−チアゾール−2−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例47−(3)の方法に準じ、実施例48−(1)で得られた化合物(397mg)とエピブロモヒドリンから標記化合物(76mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.71 (s, 3H), 2.72-2.74 (m, 1H), 2.87-2.89 (m, 1H), 3.29-3.33 (m, 1H), 3.97 (dd, J= 6.0, 14.8Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 4.4, 14.8Hz, 1H), 7.24 (d, J = 3.2Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.2Hz, 1H).
(3)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−チアゾール−2−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例47−(4)の方法に準じ、実施例48−(2)で得られた化合物(38mg)と製造例5で得られた化合物(43mg)から標記化合物(9.5mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.15-2.30 (m, 6H), 2.40-2.43 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 1H), 3.87-3.93 (m, 2H), 3.93-4.00 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 4.34-4.48 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.49 (d, J = 3.6Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.6Hz, 1H).
実施例49
(エンド)−2’−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−2,5,5’−トリメチル−2H,2’H−[3,4’]ビ[[1,2,4]トリアゾリル]−3’−オン シュウ酸塩
(1)N−(2,5−ジメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)ヒドラジンカルボキサミド
2,5−ジメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミン(CAS 51108−32−8)(1.00g)とピリジン(10ml)の混合物に、氷冷下、クロロギ酸フェニル(1.23ml)を滴下した。室温で終夜撹拌し、反応混合物に水を加え、析出物を濾取した。
濾取したものにエタノール(10ml)と抱水ヒドラジン(0.47ml)を加え、室温で4時間10分撹拌した。析出物を濾取し、クロロホルムで洗浄し、標記化合物(578mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.27 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.86 (brs, 2H), 9.23 (brs, 1H), 9.86 (brs, 1H).
(2)2,5,5’−トリメチル−2H,2’H−[3,4’]ビ[[1,2,4]トリアゾリル]−3’−オン
実施例49−(1)で得られた化合物(540mg)、オルトギ酸メチル(0.88ml)、メタノール(10ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸を加え、70℃で30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(304mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.26 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
(3)2,5,5’−トリメチル−2’−オキシラニルメチル−2H,2’H−[3,4’]ビ[[1,2,4]トリアゾリル]−3’−オン
実施例27−(1)の方法に準じ、実施例49−(2)で得られた化合物(300mg)とエピブロモヒドリンから標記化合物(230mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.27 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.71 (dd, J = 2.4, 4.8Hz, 1H), 2.87-2.89 (m, 1H), 3.27 -3.31 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.90 (dd, J = 5.6, 14.4Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 4.4, 14.4Hz, 1H).
(4)(エンド)−2’−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2,5,5’−トリメチル−2H,2’H−[3,4’]ビ[[1,2,4]トリアゾリル]−3’−オン シュウ酸塩
実施例47−(4)の方法に準じ、実施例49−(3)で得られた化合物(50mg)と製造例5で得られた化合物(54mg)から標記化合物(45mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.14-2.34 (m, 9H), 2.35 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, 2H), 3.10-3.22 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78-3.91 (m, 3H), 3.96-4.05 (m, 1H), 4.08-4.20 (m, 1H), 4.36-4.44 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H).
(エンド)−2’−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−2,5,5’−トリメチル−2H,2’H−[3,4’]ビ[[1,2,4]トリアゾリル]−3’−オン シュウ酸塩
2,5−ジメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミン(CAS 51108−32−8)(1.00g)とピリジン(10ml)の混合物に、氷冷下、クロロギ酸フェニル(1.23ml)を滴下した。室温で終夜撹拌し、反応混合物に水を加え、析出物を濾取した。
濾取したものにエタノール(10ml)と抱水ヒドラジン(0.47ml)を加え、室温で4時間10分撹拌した。析出物を濾取し、クロロホルムで洗浄し、標記化合物(578mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.27 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.86 (brs, 2H), 9.23 (brs, 1H), 9.86 (brs, 1H).
(2)2,5,5’−トリメチル−2H,2’H−[3,4’]ビ[[1,2,4]トリアゾリル]−3’−オン
実施例49−(1)で得られた化合物(540mg)、オルトギ酸メチル(0.88ml)、メタノール(10ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸を加え、70℃で30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(304mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.26 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
(3)2,5,5’−トリメチル−2’−オキシラニルメチル−2H,2’H−[3,4’]ビ[[1,2,4]トリアゾリル]−3’−オン
実施例27−(1)の方法に準じ、実施例49−(2)で得られた化合物(300mg)とエピブロモヒドリンから標記化合物(230mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.27 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.71 (dd, J = 2.4, 4.8Hz, 1H), 2.87-2.89 (m, 1H), 3.27 -3.31 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.90 (dd, J = 5.6, 14.4Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 4.4, 14.4Hz, 1H).
(4)(エンド)−2’−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−2,5,5’−トリメチル−2H,2’H−[3,4’]ビ[[1,2,4]トリアゾリル]−3’−オン シュウ酸塩
実施例47−(4)の方法に準じ、実施例49−(3)で得られた化合物(50mg)と製造例5で得られた化合物(54mg)から標記化合物(45mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.14-2.34 (m, 9H), 2.35 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, 2H), 3.10-3.22 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78-3.91 (m, 3H), 3.96-4.05 (m, 1H), 4.08-4.20 (m, 1H), 4.36-4.44 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H).
実施例50
(エンド)−2−{3−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−5−メチル−4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
(1)N−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−ヒドラジンカルボキサミド
5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルアミン(CAS 40483−47−4)(1.00g)とピリジン(20ml)の混合物に、氷冷下、クロロギ酸フェニル(1.27ml)を滴下した。室温で1時間30分撹拌し、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、固体(1.17g)を得た。
得られた固体(1.17g)、エタノール(20ml)、抱水ヒドラジン(0.53ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物(792mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.50 (s, 3H), 4.23 (brs, 1H), 7.84 (brs, 1H).
(2)5−メチル−4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例49−(2)の方法に準じ、実施例50−(1)で得られた化合物(550mg)とオルト酢酸メチルから標記化合物(436mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.42 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 9.00 (brs, 1H).
(3)5−メチル−4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例47−(3)の方法に準じ、実施例50−(2)で得られた化合物(436mg)とエピブロモヒドリンから標記化合物(243mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.37 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.67-2.69 (m, 1H), 2.82−2.84 (m, 1H), 3.23−3.27 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 5.6, 14.8Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 4.4, 14.8Hz, 1H).
(4)(エンド)−2−{3−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例47−(4)の方法に準じ、実施例50−(3)で得られた化合物(42mg)と製造例58で得られた化合物(42mg)から標記化合物(30mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.18-2.38 (m, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.40-2.46 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.21-3.30 (m, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.84-3.88 (m, 2H), 3.96-4.04 (m, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H), 4.38-4.48 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 6.96-7.03 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H).
(エンド)−2−{3−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−5−メチル−4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルアミン(CAS 40483−47−4)(1.00g)とピリジン(20ml)の混合物に、氷冷下、クロロギ酸フェニル(1.27ml)を滴下した。室温で1時間30分撹拌し、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、固体(1.17g)を得た。
得られた固体(1.17g)、エタノール(20ml)、抱水ヒドラジン(0.53ml)の混合物を、室温で終夜撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物(792mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.50 (s, 3H), 4.23 (brs, 1H), 7.84 (brs, 1H).
(2)5−メチル−4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例49−(2)の方法に準じ、実施例50−(1)で得られた化合物(550mg)とオルト酢酸メチルから標記化合物(436mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.42 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 9.00 (brs, 1H).
(3)5−メチル−4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例47−(3)の方法に準じ、実施例50−(2)で得られた化合物(436mg)とエピブロモヒドリンから標記化合物(243mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.37 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.67-2.69 (m, 1H), 2.82−2.84 (m, 1H), 3.23−3.27 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 5.6, 14.8Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 4.4, 14.8Hz, 1H).
(4)(エンド)−2−{3−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例47−(4)の方法に準じ、実施例50−(3)で得られた化合物(42mg)と製造例58で得られた化合物(42mg)から標記化合物(30mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.18-2.38 (m, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.40-2.46 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.21-3.30 (m, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.84-3.88 (m, 2H), 3.96-4.04 (m, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H), 4.38-4.48 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 6.96-7.03 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H).
実施例51
(エンド)−2−{3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
(1)5−メチル−4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルアミン(CAS 3663−39−6)(4.48g)を1,2−ジクロロエタン(150ml)に溶解し、室温でオキサリル クロリド(2.64ml)を滴下し、2時間加熱還流した。
反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にテトラヒドロフラン(100ml)を加え、氷冷した。撹拌下tert−ブチル カルバゼート(4.00g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
得られた化合物をジクロロメタン(20ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(20ml)を加え、室温で1時間30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルと酢酸エチルを加え、不溶物を濾取した。
濾取したものをN,N−ジメチルホルムアミド(40ml)に溶解し、オルトギ酸メチル(2.77ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸を加え、100℃で50分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(180mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.47 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 9.61 (brs, 1H).
(2)5−メチル−4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例47−(3)の方法に準じ、実施例51−(1)で得られた化合物(117mg)とエピブロモヒドリンから標記化合物(17mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.62 (dd, J = 2.4, 4.4 Hz, 1H), 2.87-2.91 (m, 1H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 5.6, 15.2Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 2.4, 15.2Hz, 1H).
(3)(エンド)−2−{3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例51−(2)で得られた化合物(60mg)、製造例59で得られた化合物(77mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(NHシリカゲル)で精製した。標記化合物(5mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.78-1.96 (m, 6H), 2.06-2.13 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.60-2.66 (m, 1H), 3.06-3.10 (m, 1H), 3.13−3.18 (m, 1H), 3.47-3.51 (m, 2H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.68-3.76 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.98-7.05 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H).
(エンド)−2−{3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルアミン(CAS 3663−39−6)(4.48g)を1,2−ジクロロエタン(150ml)に溶解し、室温でオキサリル クロリド(2.64ml)を滴下し、2時間加熱還流した。
反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にテトラヒドロフラン(100ml)を加え、氷冷した。撹拌下tert−ブチル カルバゼート(4.00g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
得られた化合物をジクロロメタン(20ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(20ml)を加え、室温で1時間30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルと酢酸エチルを加え、不溶物を濾取した。
濾取したものをN,N−ジメチルホルムアミド(40ml)に溶解し、オルトギ酸メチル(2.77ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸を加え、100℃で50分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(180mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.47 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 9.61 (brs, 1H).
(2)5−メチル−4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例47−(3)の方法に準じ、実施例51−(1)で得られた化合物(117mg)とエピブロモヒドリンから標記化合物(17mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.40 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.62 (dd, J = 2.4, 4.4 Hz, 1H), 2.87-2.91 (m, 1H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 5.6, 15.2Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 2.4, 15.2Hz, 1H).
(3)(エンド)−2−{3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例51−(2)で得られた化合物(60mg)、製造例59で得られた化合物(77mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(NHシリカゲル)で精製した。標記化合物(5mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.78-1.96 (m, 6H), 2.06-2.13 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.60-2.66 (m, 1H), 3.06-3.10 (m, 1H), 3.13−3.18 (m, 1H), 3.47-3.51 (m, 2H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.68-3.76 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 6.98-7.05 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H).
実施例52
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
(1)5−メチル−4−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例49−(2)の方法に準じ、N−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−ヒドラジンカルボキサミド(CAS 81091−60−3)(255mg)から標記化合物(223mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.65 (s, 3H), 2.76 (s, 3H).
(2)5−メチル−4−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27−(1)の方法に準じ、実施例52−(1)で得られた化合物(223mg)とエピブロモヒドリンから標記化合物(109mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.71-2.73 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.89 (t, J=4.0Hz, 1H), 3.28-3.33 (m, 1H), 3.95 (dd, J=14.8Hz, 5.6Hz, 1H), 4.05 (dd, J=14.8Hz, 4.0Hz, 1H).
(3)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例52−(2)で得られた化合物(109mg)、製造例5で得られた化合物(117mg)、無水炭酸カリウム(131mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(1.4ml)の混合物を100℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(136mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.73-2.01 (m, 6H), 2.08-2.14 (m, 2H), 2.17-2.25 (m, 1H), 2.57 (dd, J=12.6Hz, 3.8Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.09-3.14 (m, 1H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.83-3.90 (m, 2H), 3.92-4.02 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 7.02 (t, J=9.2Hz, 1H), 7.13 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H).
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例49−(2)の方法に準じ、N−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−ヒドラジンカルボキサミド(CAS 81091−60−3)(255mg)から標記化合物(223mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.65 (s, 3H), 2.76 (s, 3H).
(2)5−メチル−4−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27−(1)の方法に準じ、実施例52−(1)で得られた化合物(223mg)とエピブロモヒドリンから標記化合物(109mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.71-2.73 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.89 (t, J=4.0Hz, 1H), 3.28-3.33 (m, 1H), 3.95 (dd, J=14.8Hz, 5.6Hz, 1H), 4.05 (dd, J=14.8Hz, 4.0Hz, 1H).
(3)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−4−(5−メチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例52−(2)で得られた化合物(109mg)、製造例5で得られた化合物(117mg)、無水炭酸カリウム(131mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(1.4ml)の混合物を100℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(136mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.73-2.01 (m, 6H), 2.08-2.14 (m, 2H), 2.17-2.25 (m, 1H), 2.57 (dd, J=12.6Hz, 3.8Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.09-3.14 (m, 1H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.83-3.90 (m, 2H), 3.92-4.02 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 7.02 (t, J=9.2Hz, 1H), 7.13 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H).
実施例53
(エンド)−4−エチル−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
(1)4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸 ヒドラジド(CAS 113398−02−0)(967mg)をトルエン(10ml)に溶解し、イソシアン酸エチル(0.72ml)を滴下した。室温で3日撹拌した後、析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。
濾取したものに水(34ml)、50%水酸化ナトリウム水溶液(0.4ml)を加え、2時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、5N−塩酸(1.52ml)を加え撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物(795mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.11 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.65 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.69 (s, 3H).
(2)4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−2−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例45−(2)の方法に準じ、実施例53−(1)で得られた化合物(400mg)とエピブロモヒドリンから標記化合物(548mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.30 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.72 (dd, J = 2.4, 4.8Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (q, J = 7.2Hz, 2H), 6.22 (dd, J = 2.8, 4.0Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 1.6, 4.0Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.6, 2.4Hz, 1H).
(3)(エンド)−4−エチル−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例53−(2)で得られた化合物(128mg)、製造例5で得られた化合物(168mg)、無水炭酸カリウム(214mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)の混合物を100℃で6時間30分撹拌した。溶媒を留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体(147mg)を得た。
標記化合物のフリー体(26mg)をエタノールに溶解し、シュウ酸(5mg)を加え、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(23mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.24 (m, 1H), 2.18-2.46 (m, 8H), 3.13 (br, 1H), 3.22 (br, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.76-3.85 (m, 3H), 3.93 (m, 2H), 4.01 (br, 1H), 4.19 (br, 1H) 4.43 (br, 1H), 4.57 (s, 2H), 6.21 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 1.6, 2.8Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.43 (m, 1H).
(エンド)−4−エチル−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
1−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸 ヒドラジド(CAS 113398−02−0)(967mg)をトルエン(10ml)に溶解し、イソシアン酸エチル(0.72ml)を滴下した。室温で3日撹拌した後、析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。
濾取したものに水(34ml)、50%水酸化ナトリウム水溶液(0.4ml)を加え、2時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、5N−塩酸(1.52ml)を加え撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物(795mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.11 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.65 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.69 (s, 3H).
(2)4−エチル−5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−2−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例45−(2)の方法に準じ、実施例53−(1)で得られた化合物(400mg)とエピブロモヒドリンから標記化合物(548mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.30 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.72 (dd, J = 2.4, 4.8Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.83 (q, J = 7.2Hz, 2H), 6.22 (dd, J = 2.8, 4.0Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 1.6, 4.0Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.6, 2.4Hz, 1H).
(3)(エンド)−4−エチル−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例53−(2)で得られた化合物(128mg)、製造例5で得られた化合物(168mg)、無水炭酸カリウム(214mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)の混合物を100℃で6時間30分撹拌した。溶媒を留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体(147mg)を得た。
標記化合物のフリー体(26mg)をエタノールに溶解し、シュウ酸(5mg)を加え、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(23mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.24 (m, 1H), 2.18-2.46 (m, 8H), 3.13 (br, 1H), 3.22 (br, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.76-3.85 (m, 3H), 3.93 (m, 2H), 4.01 (br, 1H), 4.19 (br, 1H) 4.43 (br, 1H), 4.57 (s, 2H), 6.21 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 1.6, 2.8Hz, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.43 (m, 1H).
実施例54
(エンド)−5−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−4−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
(1)5−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン
2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸 ヒドラジド(CAS 89187−40−6)(1.15g)を酢酸エチル(10ml)に懸濁し、氷冷撹拌下クロロギ酸トリクロロメチル(0.90ml)を滴下した。滴下後、終夜加熱還流した。放冷後、反応混合物にn−ヘプタン(10ml)を加え、析出物を濾取し、標記化合物(1.58g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.19 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.58 (s, 1H), 12.79 (brs, 1H).
(2)5−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例54−(1)で得られた化合物(580mg)とメタノール(5ml)の混合物にメチルアミン(40%メタノール溶液、0.22ml)を加え、7時間加熱還流した。
反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水(5ml)と1N−水酸化ナトリウム水溶液(3.6ml)を加え、100℃で終夜撹拌した。反応混合物に5N−塩酸(1.1ml)を加え、濾過した。濾液にシリカゲルを加え、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(104mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.32 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.34 (s, 1H), 9.93 (brs, 1H).
(3)5−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メチル-2−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例45−(2)の方法に準じ、実施例54−(2)で得られた化合物(100mg)とエピブロモヒドリンから標記化合物(138mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.32 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 4.4, 14.8Hz, 1H), 6.32 (s, 1H).
(4)(エンド)−5−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−4−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例53−(3)の方法に準じ、実施例54−(3)で得られた化合物(105mg)と製造例5で得られた化合物(126mg)から標記化合物(19mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.18-2.46 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 3.13-3.24 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.94-4.20 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.43 (m, 1H).
(エンド)−5−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−4−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸 ヒドラジド(CAS 89187−40−6)(1.15g)を酢酸エチル(10ml)に懸濁し、氷冷撹拌下クロロギ酸トリクロロメチル(0.90ml)を滴下した。滴下後、終夜加熱還流した。放冷後、反応混合物にn−ヘプタン(10ml)を加え、析出物を濾取し、標記化合物(1.58g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.19 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.58 (s, 1H), 12.79 (brs, 1H).
(2)5−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例54−(1)で得られた化合物(580mg)とメタノール(5ml)の混合物にメチルアミン(40%メタノール溶液、0.22ml)を加え、7時間加熱還流した。
反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水(5ml)と1N−水酸化ナトリウム水溶液(3.6ml)を加え、100℃で終夜撹拌した。反応混合物に5N−塩酸(1.1ml)を加え、濾過した。濾液にシリカゲルを加え、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(104mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.32 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.34 (s, 1H), 9.93 (brs, 1H).
(3)5−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メチル-2−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例45−(2)の方法に準じ、実施例54−(2)で得られた化合物(100mg)とエピブロモヒドリンから標記化合物(138mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.32 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 4.4, 14.8Hz, 1H), 6.32 (s, 1H).
(4)(エンド)−5−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イル)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−4−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例53−(3)の方法に準じ、実施例54−(3)で得られた化合物(105mg)と製造例5で得られた化合物(126mg)から標記化合物(19mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.18-2.46 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 3.13-3.24 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.94-4.20 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.43 (m, 1H).
実施例55
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−4−メチル−5−オキサゾール−4−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
(1)5−オキサゾール−4−イル−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン
オキサゾール−4−カルボン酸 ヒドラジド(CAS 885274−12−4)(1.06g)を酢酸エチル(10ml)に懸濁し、氷冷撹拌下クロロギ酸トリクロロメチル(1.21ml)を滴下した。滴下後、2時間20分加熱還流した。放冷後、反応混合物にn−ヘプタンを加え、析出物を濾取した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をトルエン−酢酸エチルで再結晶した。先に濾取したものと合わせ、標記化合物(1.38g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 8.65 (d, J = 0.8Hz, 1H), 8.87 (d, J = 0.8Hz, 1H), 12.66 (brs, 1H).
(2)4−メチル−5−オキサゾール−4−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例54−(2)の方法に準じ、実施例55−(1)で得られた化合物(1.38g)から標記化合物(287mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 3.33 (s, 3H), 8.63 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 11.96 (brs, 1H).
(3)4−メチル−5−オキサゾール−4−イル−2−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例45−(2)の方法に準じ、実施例55−(2)で得られた化合物(280mg)とエピブロモヒドリンから標記化合物(399mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.72 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 4.00 (dd, J = 5.2, 14.8Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 8.00 (d, J = 0.4Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.2Hz, 1H).
(4)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−4−メチル−5−オキサゾール−4−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例44−(2)の方法に準じ、実施例55−(3)で得られた化合物(100mg)と製造例33で得られた化合物(127mg)から標記化合物(95mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.83-2.10 (m, 8H), 2.28 (dd, J = 9.2, 12.4Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 4.0, 12.4Hz, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 5.47 (d, J = 48.0Hz, 2H), 7.32-7.42 (m, 4H), 7.99 (s, 1H), 8.17 (d, J = 0.4Hz, 1H).
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−4−メチル−5−オキサゾール−4−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
オキサゾール−4−カルボン酸 ヒドラジド(CAS 885274−12−4)(1.06g)を酢酸エチル(10ml)に懸濁し、氷冷撹拌下クロロギ酸トリクロロメチル(1.21ml)を滴下した。滴下後、2時間20分加熱還流した。放冷後、反応混合物にn−ヘプタンを加え、析出物を濾取した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をトルエン−酢酸エチルで再結晶した。先に濾取したものと合わせ、標記化合物(1.38g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 8.65 (d, J = 0.8Hz, 1H), 8.87 (d, J = 0.8Hz, 1H), 12.66 (brs, 1H).
(2)4−メチル−5−オキサゾール−4−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例54−(2)の方法に準じ、実施例55−(1)で得られた化合物(1.38g)から標記化合物(287mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 3.33 (s, 3H), 8.63 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 11.96 (brs, 1H).
(3)4−メチル−5−オキサゾール−4−イル−2−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例45−(2)の方法に準じ、実施例55−(2)で得られた化合物(280mg)とエピブロモヒドリンから標記化合物(399mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.72 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 4.00 (dd, J = 5.2, 14.8Hz, 1H), 4.07 (m, 1H), 8.00 (d, J = 0.4Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.2Hz, 1H).
(4)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−4−メチル−5−オキサゾール−4−イル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例44−(2)の方法に準じ、実施例55−(3)で得られた化合物(100mg)と製造例33で得られた化合物(127mg)から標記化合物(95mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.83-2.10 (m, 8H), 2.28 (dd, J = 9.2, 12.4Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 4.0, 12.4Hz, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 5.47 (d, J = 48.0Hz, 2H), 7.32-7.42 (m, 4H), 7.99 (s, 1H), 8.17 (d, J = 0.4Hz, 1H).
実施例56
(エンド)−4,5−ジメチル−2−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−オキソプロピル}−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
オキサリル クロリド(0.35ml)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、−78℃に冷却した。−50〜−60℃でジメチルスルホキシド(0.57ml)をゆっくりと加え、5分撹拌した。実施例29で得られた化合物(800mg)のジクロロメタン溶液(10ml)を滴下し、20分撹拌した。トリエチルアミン(2.23ml)を加え、冷却浴を外し室温まで昇温させた。30分撹拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(550mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.83-2.14 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 7.12-7.20 (m, 3H), 7.32-7.37 (m, 1H).
(エンド)−4,5−ジメチル−2−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−オキソプロピル}−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.83-2.14 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 7.12-7.20 (m, 3H), 7.32-7.37 (m, 1H).
実施例57
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4−メチル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
(1)2−(3−ブロモプロピル)−4−メチル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
4−メチル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 50369−39−6)(500mg)と1,3−ジブロモプロパン(0.87ml)をN,N−ジメチルホルムアミド(9ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(125mg)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(649mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.38 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.47-7.53 (m, 3H), 7.57-7.63 (m, 1H).
(2)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4−メチル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例57−(1)で得られた化合物(70mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、製造例5で得られた化合物(64mg)、無水炭酸カリウム(72mg)を加え、室温で19時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体(78mg)を得た。これをエタノールに溶解し、シュウ酸(16mg)を加えた。ジエチルエーテルを加え固化させ濾取し、標記化合物(80mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.00-2.23 (m, 10H), 2.94-3.08 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.69-3.74 (m, 1H), 3.82-3.96 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 3H), 7.67-7.73 (m, 2H).
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4−メチル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
4−メチル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 50369−39−6)(500mg)と1,3−ジブロモプロパン(0.87ml)をN,N−ジメチルホルムアミド(9ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(125mg)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(649mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.38 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.47-7.53 (m, 3H), 7.57-7.63 (m, 1H).
(2)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4−メチル−5−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例57−(1)で得られた化合物(70mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、製造例5で得られた化合物(64mg)、無水炭酸カリウム(72mg)を加え、室温で19時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体(78mg)を得た。これをエタノールに溶解し、シュウ酸(16mg)を加えた。ジエチルエーテルを加え固化させ濾取し、標記化合物(80mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.00-2.23 (m, 10H), 2.94-3.08 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.69-3.74 (m, 1H), 3.82-3.96 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.52-7.59 (m, 3H), 7.67-7.73 (m, 2H).
実施例58
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
(1)2−(3−ブロモプロピル)−4−フェニル2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
4−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 1008−30−6)(1.00g)と1,3−ジブロモプロパン(1.89ml)をN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(273mg)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をn−ヘプタンで洗浄し、標記化合物(840mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.38 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.54-7.57 (m, 2H), 7.71 (s, 1H).
(2)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例58−(1)で得られた化合物(70mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、製造例5で得られた化合物(68mg)、無水炭酸カリウム(75mg)を加え、室温で19時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をn−ヘプタンで洗浄し、標記化合物(65mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.80-2.06 (m, 10H), 2.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.14-3.22 (m, 2H), 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.33−7.39 (m, 1H), 7.41-7.58 (m, 6H), 7.69 (s, 1H).
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
4−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 1008−30−6)(1.00g)と1,3−ジブロモプロパン(1.89ml)をN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(273mg)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をn−ヘプタンで洗浄し、標記化合物(840mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.38 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.54-7.57 (m, 2H), 7.71 (s, 1H).
(2)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4−フェニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例58−(1)で得られた化合物(70mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、製造例5で得られた化合物(68mg)、無水炭酸カリウム(75mg)を加え、室温で19時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をn−ヘプタンで洗浄し、標記化合物(65mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.80-2.06 (m, 10H), 2.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.14-3.22 (m, 2H), 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.33−7.39 (m, 1H), 7.41-7.58 (m, 6H), 7.69 (s, 1H).
実施例59
(エンド)−2−{4−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]ブチル}−4−イソプロピル−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
(1)2−(4−ブロモ−ブチル)−4−イソプロピル−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例57−(1)の方法に準じ4−イソプロピル−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 135280−76−1)(1.50g)と1,4−ジブロモブタンから標記化合物(1.90g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.83-1.94 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 3.41-3.47 (m, 2H), 3.71-3.77 (m, 2H), 4.20-4.31 (m, 1H).
(2)(エンド)−2−{4−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]ブチル}−4−イソプロピル−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例36−(2)の方法に準じ、実施例59−(1)で得られた化合物(100mg)と製造例19で得られた化合物(103mg)から標記化合物(50mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 2H), 2.00-2.28 (m, 8H), 2.26 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.77-2.85 (m, 2H), 3.61−3.76 (m, 3H), 3.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.21-4.31 (m, 1H), 4.56 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 7.6, 6.0 Hz, 1H).
(エンド)−2−{4−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]ブチル}−4−イソプロピル−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例57−(1)の方法に準じ4−イソプロピル−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 135280−76−1)(1.50g)と1,4−ジブロモブタンから標記化合物(1.90g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.83-1.94 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 3.41-3.47 (m, 2H), 3.71-3.77 (m, 2H), 4.20-4.31 (m, 1H).
(2)(エンド)−2−{4−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]ブチル}−4−イソプロピル−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例36−(2)の方法に準じ、実施例59−(1)で得られた化合物(100mg)と製造例19で得られた化合物(103mg)から標記化合物(50mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 2H), 2.00-2.28 (m, 8H), 2.26 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.77-2.85 (m, 2H), 3.61−3.76 (m, 3H), 3.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.21-4.31 (m, 1H), 4.56 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 7.6, 6.0 Hz, 1H).
実施例60
(エンド)−4−エチル−5−エチルスルファニル−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
(1)2−(3−ブロモ−プロピル)−4−メチル−5−メチルスルファニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例57−(1)の方法に準じ、4−エチル−5−エチルスルファニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 135838−53−8)(200mg)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(225mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.28 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.30 (quintet, J = 6.8Hz, 2H), 3.06 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.8Hz, 2h), 3.67 (q, J = 6.8Hz, 2H), 3.92 (q, J = 6.8Hz, 2H).
(2)(エンド)−4−エチル−5−エチルスルファニル−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例60−(1)で得られた化合物(50mg)、製造例5で得られた化合物(54mg)、無水炭酸カリウム(102mg)、ヨウ化ナトリウム(55mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を80℃で4時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体(50mg)を得た。
これをメタノール(2ml)に溶解し、シュウ酸(10mg)を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテルを加え、固化させ濾取した。ジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(59mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.26 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.10-2.36 (m, 8H), 2.40-2.48 (m, 2H), 3.08 (brs, 2H), 33.12 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.70 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.80 (brs, 1H), 3.90 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.99 (brs, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H).
(エンド)−4−エチル−5−エチルスルファニル−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例57−(1)の方法に準じ、4−エチル−5−エチルスルファニル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 135838−53−8)(200mg)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(225mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.28 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.30 (quintet, J = 6.8Hz, 2H), 3.06 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.8Hz, 2h), 3.67 (q, J = 6.8Hz, 2H), 3.92 (q, J = 6.8Hz, 2H).
(2)(エンド)−4−エチル−5−エチルスルファニル−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例60−(1)で得られた化合物(50mg)、製造例5で得られた化合物(54mg)、無水炭酸カリウム(102mg)、ヨウ化ナトリウム(55mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を80℃で4時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体(50mg)を得た。
これをメタノール(2ml)に溶解し、シュウ酸(10mg)を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテルを加え、固化させ濾取した。ジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(59mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.26 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.10-2.36 (m, 8H), 2.40-2.48 (m, 2H), 3.08 (brs, 2H), 33.12 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.70 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.80 (brs, 1H), 3.90 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.99 (brs, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H).
実施例61
(エンド)−2−{2−フルオロ−3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5−ヒドロキシメチル−4−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
(1)5−ヒドロキシメチル−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン
グリコール酸ヒドラジド(CAS 3530−14−1)(3.0g)を1,4−ジオキサン(30ml)に懸濁し、氷冷撹拌下クロロギ酸トリクロロメチル(4.02ml)を滴下した。滴下後、5時間加熱還流した。放冷後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ジエチルエーテルを加え、固化させ濾取し、標記化合物(1.5g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 3.14 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 4.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.46 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 11.47 (bs, 1H).
(2)5−ヒドロキシメチル−4−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例54−(2)の方法に準じ、実施例61−(1)で得られた化合物(1.5g)とメチルアミンから標記化合物(576mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 3.14 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 4.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.46 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 11.47 (bs, 1H).
(3)4−メチル−5−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例61−(2)で得られた化合物(576mg)、3,4−ジヒドロピラン(0.52ml)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、p−トルエンスルホン酸1水和物(17mg)を加え、室温で1日撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(680mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.40-1.74 (m, 6H), 3.14 (s, 3H), 3.43−3.50 (m, 1H), 3.68-3.76 (m, 1H), 4.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.65-4.68 (m, 1H), 11.62 (bs, 1H).
(4)4−メチル−2−オキシラニルメチル−5−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27−(1)の方法に準じ、実施例61−(3)で得られた化合物(680mg)とエピブロモヒドリンから標記化合物(689mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.50-1.95 (m, 6H), 2.67-2.71 (m, 1H), 2.84 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.23-3.28 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.54-3.60 (m, 1H), 3.80-4.03 (m, 3H), 4.38-4.43 (m, 1H), 4.59-4.65 (m, 1H), 4.67-4.51 (m, 1H).
(5)2−{2−ヒドロキシ−3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−プロピル}−4−メチル−5−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27−(2)の方法に準じ、実施例61−(4)で得られた化合物(200mg)と製造例3で得られた化合物(199mg)から標記化合物(282mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.81-2.06 (m, 8H), 2.20-2.70 (m, 4H), 2.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76-2.86 (m, 1H), 3.46-3.56 (bs, 1H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.86 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.26-4.38 (bs, 1H), 4.50 (s, 2H), 7.03 (ddd, J = 9.6, 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H).
(6)2−{2−フルオロ−3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−プロピル}−4−メチル−5−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例28の方法に準じ、実施例61−(5)で得られた化合物(280mg)から標記化合物(165mg)を得た。
(7)(エンド)−2−{2−フルオロ−3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5−ヒドロキシメチル−4−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例61−(6)で得られた化合物(165mg)をエタノール(2ml)に溶解し、4N−塩化水素−酢酸エチル(0.41ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(107mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.85-2.13 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.62-2.77 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.82-4.14 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.80-5.00 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 3H), 7.27-7.31 (m, 1H).
(エンド)−2−{2−フルオロ−3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5−ヒドロキシメチル−4−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
グリコール酸ヒドラジド(CAS 3530−14−1)(3.0g)を1,4−ジオキサン(30ml)に懸濁し、氷冷撹拌下クロロギ酸トリクロロメチル(4.02ml)を滴下した。滴下後、5時間加熱還流した。放冷後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ジエチルエーテルを加え、固化させ濾取し、標記化合物(1.5g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 3.14 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 4.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.46 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 11.47 (bs, 1H).
(2)5−ヒドロキシメチル−4−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例54−(2)の方法に準じ、実施例61−(1)で得られた化合物(1.5g)とメチルアミンから標記化合物(576mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 3.14 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 4.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.46 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 11.47 (bs, 1H).
(3)4−メチル−5−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例61−(2)で得られた化合物(576mg)、3,4−ジヒドロピラン(0.52ml)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、p−トルエンスルホン酸1水和物(17mg)を加え、室温で1日撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(680mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.40-1.74 (m, 6H), 3.14 (s, 3H), 3.43−3.50 (m, 1H), 3.68-3.76 (m, 1H), 4.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.65-4.68 (m, 1H), 11.62 (bs, 1H).
(4)4−メチル−2−オキシラニルメチル−5−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27−(1)の方法に準じ、実施例61−(3)で得られた化合物(680mg)とエピブロモヒドリンから標記化合物(689mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.50-1.95 (m, 6H), 2.67-2.71 (m, 1H), 2.84 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.23-3.28 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.54-3.60 (m, 1H), 3.80-4.03 (m, 3H), 4.38-4.43 (m, 1H), 4.59-4.65 (m, 1H), 4.67-4.51 (m, 1H).
(5)2−{2−ヒドロキシ−3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−プロピル}−4−メチル−5−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27−(2)の方法に準じ、実施例61−(4)で得られた化合物(200mg)と製造例3で得られた化合物(199mg)から標記化合物(282mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.81-2.06 (m, 8H), 2.20-2.70 (m, 4H), 2.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76-2.86 (m, 1H), 3.46-3.56 (bs, 1H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.86 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.26-4.38 (bs, 1H), 4.50 (s, 2H), 7.03 (ddd, J = 9.6, 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H).
(6)2−{2−フルオロ−3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−プロピル}−4−メチル−5−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例28の方法に準じ、実施例61−(5)で得られた化合物(280mg)から標記化合物(165mg)を得た。
(7)(エンド)−2−{2−フルオロ−3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5−ヒドロキシメチル−4−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例61−(6)で得られた化合物(165mg)をエタノール(2ml)に溶解し、4N−塩化水素−酢酸エチル(0.41ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(107mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.85-2.13 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.62-2.77 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.64 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.82-4.14 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.80-5.00 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 3H), 7.27-7.31 (m, 1H).
実施例62
(エンド)−5−フルオロメチル−2−{2−フルオロ−3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例61で得られた化合物(85mg)をジクロロメタン(1.7ml)に溶解し、ジメチルアミノサルファー トリフルオリド(40μl)を加え、室温で1日撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(64mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-2.13 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.61-2.76 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.96-4.19 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.80-5.01 (m, 1H), 5.33 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 7.10-7.18 (m, 3H), 7.27-7.31 (m, 1H).
(エンド)−5−フルオロメチル−2−{2−フルオロ−3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-2.13 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.61-2.76 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.96-4.19 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.80-5.01 (m, 1H), 5.33 (d, J = 47.6 Hz, 2H), 7.10-7.18 (m, 3H), 7.27-7.31 (m, 1H).
実施例63
(エンド)−2−{2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
(1)4−(2−ベンジルオキシエチル)−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例43−(1)の方法に準じ5−メチル−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン(CAS 3069−67−8)(3.79g)から標記化合物(6.48g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.12 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.20-7.35 (m, 5H), 11.30 (bs, 1H).
(2)4−(2−ベンジルオキシエチル)−5−メチル-2−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例44−(1)の方法に準じ、実施例63−(1)で得られた化合物(4.3g)とエピブロモヒドリンから標記化合物(4.29g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.25 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 4.4, 2.8 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 14.4, 5.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 7.21-7.35 (m, 5H).
(3)(エンド)−4−(2−ベンジルオキシエチル)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27−(2)の方法に準じ、実施例63−(2)で得られた化合物(500mg)と製造例5で得られた化合物(470mg)から標記化合物(667mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.79-2.10 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.38-2.51 (m, 2H), 3.12-3.18 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.70-3.83 (m, 2H), 3.86 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.97-4.04 (m, 1H), 4.48 (s, 4H), 7.01-7.08 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.21-7.33 (m, 6H), 7.39-7.44 (m, 1H).
(4)(エンド)−4−(2−ベンジルオキシエチル)−2−{2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例62の方法に準じ、実施例63−(3)で得られた化合物(660mg)から標記化合物(381mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.81-2.12 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.58-2.72 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 2H), 3.60-3.69 (m, 3H), 3.83-4.10 (m, 4H), 4.48 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.80-4.99 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.14 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 6H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).
(5)(エンド)−2−{2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例63−(4)で得られた化合物(380mg)をメタノール(10ml)に溶解し、20%水酸化パラジウム−炭素(50%含水)(120mg)を加え、水素雰囲気下(1気圧)室温で2日撹拌した。20%水酸化パラジウム−炭素(50%含水)(60mg)および酢酸(2ml)を加え、更に室温で2日撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(170mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.83-2.13 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 2.59-2.72 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.63 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.70-3.78 (m, 4H), 3.88-4.11 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.80-4.99 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.14 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).
(エンド)−2−{2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例43−(1)の方法に準じ5−メチル−3H−[1,3,4]オキサジアゾール−2−オン(CAS 3069−67−8)(3.79g)から標記化合物(6.48g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.12 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.20-7.35 (m, 5H), 11.30 (bs, 1H).
(2)4−(2−ベンジルオキシエチル)−5−メチル-2−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例44−(1)の方法に準じ、実施例63−(1)で得られた化合物(4.3g)とエピブロモヒドリンから標記化合物(4.29g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.25 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 4.4, 2.8 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 14.4, 5.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 7.21-7.35 (m, 5H).
(3)(エンド)−4−(2−ベンジルオキシエチル)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27−(2)の方法に準じ、実施例63−(2)で得られた化合物(500mg)と製造例5で得られた化合物(470mg)から標記化合物(667mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.79-2.10 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.38-2.51 (m, 2H), 3.12-3.18 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.70-3.83 (m, 2H), 3.86 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.97-4.04 (m, 1H), 4.48 (s, 4H), 7.01-7.08 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.21-7.33 (m, 6H), 7.39-7.44 (m, 1H).
(4)(エンド)−4−(2−ベンジルオキシエチル)−2−{2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例62の方法に準じ、実施例63−(3)で得られた化合物(660mg)から標記化合物(381mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.81-2.12 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.58-2.72 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 2H), 3.60-3.69 (m, 3H), 3.83-4.10 (m, 4H), 4.48 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.80-4.99 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.14 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.20-7.32 (m, 6H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).
(5)(エンド)−2−{2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例63−(4)で得られた化合物(380mg)をメタノール(10ml)に溶解し、20%水酸化パラジウム−炭素(50%含水)(120mg)を加え、水素雰囲気下(1気圧)室温で2日撹拌した。20%水酸化パラジウム−炭素(50%含水)(60mg)および酢酸(2ml)を加え、更に室温で2日撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(170mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.83-2.13 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 2.59-2.72 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.63 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.70-3.78 (m, 4H), 3.88-4.11 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.80-4.99 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.14 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).
実施例64
(エンド)−4−(2−フルオロエチル)−2−{2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例62の方法に準じ、実施例63で得られた化合物(130mg)から標記化合物(110mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.83-2.13 (m, 8H), 2.25 (s, 3H), 2.60-2.73 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.89-4.12 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 4.54 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.80-5.00 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.14 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).
(エンド)−4−(2−フルオロエチル)−2−{2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.83-2.13 (m, 8H), 2.25 (s, 3H), 2.60-2.73 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.89-4.12 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 4.54 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.80-5.00 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.14 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.42 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).
実施例65
(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−メトキシプロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
(1)3−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−2−メトキシ−プロピル]−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例12−(1)で得られた化合物(579mg)と製造例67で得られた化合物(1.31g)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(60%油性)(164mg)を加え2時間30分撹拌した。水素化ナトリウム(60%油性)(100mg)を追加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(520mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.06 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 2.46 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.66-3.73 (m, 3H), 3.89-3.95 (m, 1H), 4.15-4.21 (m, 1H).
(2)3−(3−ヒドロキシ−2−メトキシプロピル)−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例12−(3)の方法に準じ、実施例65−(1)で得られた化合物(520mg)から標記化合物(330mg)を得た。
(3)メタンスルホン酸 3−(3,4−ジメチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,3,5]トリアジン−1−イル)−2−メトキシプロピル エステル
実施例65−(2)で得られた化合物(330mg)、トリエチルアミン(0.60ml)、トリメチルアミン塩酸塩(41mg)、アセトニトリル(6ml)の混合物を氷冷し、撹拌下メタンスルホニル クロリド(0.34ml)を滴下した。1時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にアセトンを加え、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物をジエチルエーテル−酢酸エチルで固化させ、濾取し、標記化合物(382mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.49 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.83-3.89 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 6.4, 13.6 Hz, 1H), 4.15-4.22 (m, 2H), 4.38 (dd, J = 3.6, 11.2 Hz, 1H).
(4)(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−メトキシプロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例65−(3)で得られた化合物(104mg)、製造例57で得られた化合物(80mg)、無水炭酸カリウム(52mg)、ヨウ化ナトリウム(触媒量)、N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)の混合物を50℃で20時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物をジエチルエーテルで固化させ、濾取し、標記化合物(15mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.75-2.06 (m, 8H), 2.42-2.50 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.55-2.61 (m, 1H), 3.09-3.20 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 6.0, 13.2 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 6.8, 13.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H).
(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−メトキシプロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例12−(1)で得られた化合物(579mg)と製造例67で得られた化合物(1.31g)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(60%油性)(164mg)を加え2時間30分撹拌した。水素化ナトリウム(60%油性)(100mg)を追加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(520mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.06 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 2.46 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.66-3.73 (m, 3H), 3.89-3.95 (m, 1H), 4.15-4.21 (m, 1H).
(2)3−(3−ヒドロキシ−2−メトキシプロピル)−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例12−(3)の方法に準じ、実施例65−(1)で得られた化合物(520mg)から標記化合物(330mg)を得た。
(3)メタンスルホン酸 3−(3,4−ジメチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,3,5]トリアジン−1−イル)−2−メトキシプロピル エステル
実施例65−(2)で得られた化合物(330mg)、トリエチルアミン(0.60ml)、トリメチルアミン塩酸塩(41mg)、アセトニトリル(6ml)の混合物を氷冷し、撹拌下メタンスルホニル クロリド(0.34ml)を滴下した。1時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にアセトンを加え、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物をジエチルエーテル−酢酸エチルで固化させ、濾取し、標記化合物(382mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.49 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.83-3.89 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 6.4, 13.6 Hz, 1H), 4.15-4.22 (m, 2H), 4.38 (dd, J = 3.6, 11.2 Hz, 1H).
(4)(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−メトキシプロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例65−(3)で得られた化合物(104mg)、製造例57で得られた化合物(80mg)、無水炭酸カリウム(52mg)、ヨウ化ナトリウム(触媒量)、N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)の混合物を50℃で20時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物をジエチルエーテルで固化させ、濾取し、標記化合物(15mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.75-2.06 (m, 8H), 2.42-2.50 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.55-2.61 (m, 1H), 3.09-3.20 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 6.0, 13.2 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 6.8, 13.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H).
実施例66
(エンド)−1−エチル−3−{(R)−3−[3−(2−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
(1)1−エチル−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
N−エチルチオアセトアミド(CAS 3956−29−4)(5.0g)とトリエチルアミン(13.4ml)をプロピオニトリル(150ml)に溶解し、室温撹拌下シアン酸銀(14.5g)をゆっくりと加えた。加え終わった後、2時間30分加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(3.18g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H).
(2)1−エチル−6−メチル−3−(S)−1−オキシラニルメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例66−(1)で得られた化合物(500mg)と(R)−(−)−エピクロロヒドリン(0.76ml)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(155mg)、ヨウ化ナトリウム(155mg)を加え、室温で3日撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(214mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.70-2.72 (m, 1H), 2.79-2.81 (m, 1H), 3.29-3.34 (m, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01-4.22 (m, 2H).
(3)(エンド)−1−エチル−3−{(R)−3−[3−(2−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例66−(2)で得られた化合物(100mg)、製造例33で得られた化合物(77mg)、無水炭酸カリウム(37mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を80℃で5時間10分撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物をエタノールに溶解し、シュウ酸(5mg)を加え、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え固化させ、濾取し、標記化合物(23mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.18-1.22 (m, 3H), 2.07-2.26 (m, 8H), 2.44 (s, 3H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.67-3.71 (m, 2H), 3.85-3.90 (m, 4H), 4.06 (bs, 1H), 4.26 (bs, 1H), 4.56 (s, 2H), 5.46-5.58 (m, 2H), 7.34-7.45 (m, 4H).
(エンド)−1−エチル−3−{(R)−3−[3−(2−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
N−エチルチオアセトアミド(CAS 3956−29−4)(5.0g)とトリエチルアミン(13.4ml)をプロピオニトリル(150ml)に溶解し、室温撹拌下シアン酸銀(14.5g)をゆっくりと加えた。加え終わった後、2時間30分加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(3.18g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H).
(2)1−エチル−6−メチル−3−(S)−1−オキシラニルメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例66−(1)で得られた化合物(500mg)と(R)−(−)−エピクロロヒドリン(0.76ml)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(155mg)、ヨウ化ナトリウム(155mg)を加え、室温で3日撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(214mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.70-2.72 (m, 1H), 2.79-2.81 (m, 1H), 3.29-3.34 (m, 1H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01-4.22 (m, 2H).
(3)(エンド)−1−エチル−3−{(R)−3−[3−(2−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例66−(2)で得られた化合物(100mg)、製造例33で得られた化合物(77mg)、無水炭酸カリウム(37mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を80℃で5時間10分撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物をエタノールに溶解し、シュウ酸(5mg)を加え、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え固化させ、濾取し、標記化合物(23mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.18-1.22 (m, 3H), 2.07-2.26 (m, 8H), 2.44 (s, 3H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.67-3.71 (m, 2H), 3.85-3.90 (m, 4H), 4.06 (bs, 1H), 4.26 (bs, 1H), 4.56 (s, 2H), 5.46-5.58 (m, 2H), 7.34-7.45 (m, 4H).
実施例67
(エンド)−3−{3−[3−(2−ジフルオロメトキシベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
(1)1,6−ジメチル−3−オキシラニルメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例66−(2)の方法に準じ、実施例12−(1)で得られた化合物(400mg)とエピブロモヒドリンから、標記化合物(398mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.48 (s, 3H), 2.70-2.72 (m, 1H), 2.79-2.81 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.96-4.21 (m, 2H).
(2)(エンド)−3−{3−[3−(2−ジフルオロメトキシベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例66−(3)の方法に準じ、実施例67−(1)で得られた化合物(60mg)と製造例31で得られた化合物(107mg)から標記化合物(19mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.07-2.36 (m, 6H), 2.46-2.47 (m, 5H), 3.02-3.17 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.79 (bs, 1H), 3.89-4.09 (m, 3H), 4.18 (bs, 1H), 4.37-4.39 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 6.67-7.04 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H).
(エンド)−3−{3−[3−(2−ジフルオロメトキシベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例66−(2)の方法に準じ、実施例12−(1)で得られた化合物(400mg)とエピブロモヒドリンから、標記化合物(398mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.48 (s, 3H), 2.70-2.72 (m, 1H), 2.79-2.81 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.96-4.21 (m, 2H).
(2)(エンド)−3−{3−[3−(2−ジフルオロメトキシベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシ−プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例66−(3)の方法に準じ、実施例67−(1)で得られた化合物(60mg)と製造例31で得られた化合物(107mg)から標記化合物(19mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.07-2.36 (m, 6H), 2.46-2.47 (m, 5H), 3.02-3.17 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.79 (bs, 1H), 3.89-4.09 (m, 3H), 4.18 (bs, 1H), 4.37-4.39 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 6.67-7.04 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H).
実施例68
(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
(1)N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)アセトアミジン塩酸塩
2,2,2−トリフルオロエチルアミン(3ml)、エチル アセトイミデート塩酸塩(4.8g)、エタノール(12ml)の混合物を室温で90分撹拌した後、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物(6.66g)を得た。
(2)6−メチル-1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例68−(1)で得られた化合物(1.0g)をエタノール(30ml)に懸濁し、カリウム tert−ブトキシド(635mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル(30ml)に懸濁し、ジフェニル イミドジカーボネート(CAS 99911−94−1)(1.6g)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、固体が析出するまで減圧下濃縮した。得られた固体を濾取し、標記化合物(625mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.54 (s, 3H), 4.61-4.67 (m, 2H).
(3)(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例68−(2)で得られた化合物(100mg)、製造例53で得られた化合物(168mg)、トリフェニルホスフィン(150mg)、テトラヒドロフラン(2ml)の混合物を氷冷し、撹拌下アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.14ml)を加え、徐々に室温まで昇温した。4日間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(21mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.91-2.33 (m, 10H), 2.46 (s, 3H), 2.97 (bs, 2H), 3.73 (bs, 1H), 3.81-3.84 (m, 2H), 3.91 (bs, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.84-4.91 (m, 2H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H).
(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
2,2,2−トリフルオロエチルアミン(3ml)、エチル アセトイミデート塩酸塩(4.8g)、エタノール(12ml)の混合物を室温で90分撹拌した後、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物(6.66g)を得た。
(2)6−メチル-1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例68−(1)で得られた化合物(1.0g)をエタノール(30ml)に懸濁し、カリウム tert−ブトキシド(635mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル(30ml)に懸濁し、ジフェニル イミドジカーボネート(CAS 99911−94−1)(1.6g)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、固体が析出するまで減圧下濃縮した。得られた固体を濾取し、標記化合物(625mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.54 (s, 3H), 4.61-4.67 (m, 2H).
(3)(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例68−(2)で得られた化合物(100mg)、製造例53で得られた化合物(168mg)、トリフェニルホスフィン(150mg)、テトラヒドロフラン(2ml)の混合物を氷冷し、撹拌下アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.14ml)を加え、徐々に室温まで昇温した。4日間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(21mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.91-2.33 (m, 10H), 2.46 (s, 3H), 2.97 (bs, 2H), 3.73 (bs, 1H), 3.81-3.84 (m, 2H), 3.91 (bs, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.84-4.91 (m, 2H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H).
実施例69
(エンド)−3−[3−(3−シクロプロピルメトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)プロピル]−1−エチル−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
(1)3−(3−ブロモプロピル)−1−エチル−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例66−(1)で得られた化合物(600mg)と1,3−ジブロモプロパン(1.18ml)をN,N−ジメチルホルムアミド(25ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(200mg)を加え、室温で1日撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(799mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.26 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
(2)(エンド)−3−[3−(3−シクロプロピルメトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)プロピル]−1−エチル−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例69−(1)で得られた化合物(100mg)、製造例32で得られた化合物(87mg)、無水炭酸カリウム(150mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)の混合物を室温で1日撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた標記化合物のフリー体(87mg)をエタノールに溶解し、シュウ酸(20mg)を加えた。減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え固化させ濾取し、標記化合物(48mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 0.20-0.24 (m, 2H), 0.50-0.54 (m, 2H), 1.01-1.06 (m, 1H), 1.29-1.32 (m, 3H), 2.07-2.25 (m, 8H), 2.43−2.50 (m, 5H), 3.07-3.11 (m, 2H), 3.28-3.29 (m, 2H), 3.66 (bs, 1H), 3.93 (bs, 2H), 3.97-4.02 (m, 4H).
(エンド)−3−[3−(3−シクロプロピルメトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)プロピル]−1−エチル−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例66−(1)で得られた化合物(600mg)と1,3−ジブロモプロパン(1.18ml)をN,N−ジメチルホルムアミド(25ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(200mg)を加え、室温で1日撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(799mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.26 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
(2)(エンド)−3−[3−(3−シクロプロピルメトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)プロピル]−1−エチル−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例69−(1)で得られた化合物(100mg)、製造例32で得られた化合物(87mg)、無水炭酸カリウム(150mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)の混合物を室温で1日撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた標記化合物のフリー体(87mg)をエタノールに溶解し、シュウ酸(20mg)を加えた。減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え固化させ濾取し、標記化合物(48mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 0.20-0.24 (m, 2H), 0.50-0.54 (m, 2H), 1.01-1.06 (m, 1H), 1.29-1.32 (m, 3H), 2.07-2.25 (m, 8H), 2.43−2.50 (m, 5H), 3.07-3.11 (m, 2H), 3.28-3.29 (m, 2H), 3.66 (bs, 1H), 3.93 (bs, 2H), 3.97-4.02 (m, 4H).
実施例70
(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1−(2−フルオロ−エチル)−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
(1)N−(2−フルオロエチル)アセトアミジン塩酸塩
エチル アセトイミデート塩酸塩(2.31g)をエタノール(50ml)に懸濁し、カリウム tret−ブトキシド(2.03g)加え、室温で30分撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液に2−フルオロエチルアミン塩酸塩(2g)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を少量のエタノールに懸濁し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(2.56g)を得た。
(2)1−(2−フルオロエチル)−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例68−(2)の方法に準じ、実施例70−(1)で得られた化合物(1.0g)から標記化合物(392mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.52 (s, 3H), 3.88 (bs, 1H), 4.18-4.27 (m, 2H), 4.63-4.77 (m, 2H).
(3)3−(3−ブロモプロピル)−1−(2−フルオロエチル)−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例69−(1)方法に準じ、実施例70−(2)で得られた化合物(392mg)から標記化合物(326mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.27 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.17-4.26 (m, 2H), 4.63-4.78 (m, 2H).
(4)(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1−(2−フルオロ−エチル)−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例69−(2)の方法に準じ、実施例70−(3)で得られた化合物(50mg)と製造例5で得られた化合物(46mg)から標記化合物(33mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.08-2.18 (m, 4H), 2.21-2.32 (m, 4H), 2.40-2.45 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 3H), 3.08-3.12 (m, 2H), 3.79 (bs, 1H), 3.94 (bs, 2H), 3.96-4.03 (m, 2H), 4.25-4.33 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.63-4.77 (m, 2H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.41-7.44 (m, 1H).
(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1−(2−フルオロ−エチル)−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
エチル アセトイミデート塩酸塩(2.31g)をエタノール(50ml)に懸濁し、カリウム tret−ブトキシド(2.03g)加え、室温で30分撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液に2−フルオロエチルアミン塩酸塩(2g)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を少量のエタノールに懸濁し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(2.56g)を得た。
(2)1−(2−フルオロエチル)−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例68−(2)の方法に準じ、実施例70−(1)で得られた化合物(1.0g)から標記化合物(392mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.52 (s, 3H), 3.88 (bs, 1H), 4.18-4.27 (m, 2H), 4.63-4.77 (m, 2H).
(3)3−(3−ブロモプロピル)−1−(2−フルオロエチル)−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例69−(1)方法に準じ、実施例70−(2)で得られた化合物(392mg)から標記化合物(326mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.27 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.17-4.26 (m, 2H), 4.63-4.78 (m, 2H).
(4)(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1−(2−フルオロ−エチル)−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例69−(2)の方法に準じ、実施例70−(3)で得られた化合物(50mg)と製造例5で得られた化合物(46mg)から標記化合物(33mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.08-2.18 (m, 4H), 2.21-2.32 (m, 4H), 2.40-2.45 (m, 2H), 2.48-2.50 (m, 3H), 3.08-3.12 (m, 2H), 3.79 (bs, 1H), 3.94 (bs, 2H), 3.96-4.03 (m, 2H), 4.25-4.33 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.63-4.77 (m, 2H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.41-7.44 (m, 1H).
実施例71
(エンド)−1,6−ジメチル−3−{2−メチル−3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
(1)3−(3−クロロ−2−メチルプロピル)−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例69−(1)の方法に準じ、実施例12−(1)で得られた化合物(500mg)と1−ブロモ−3−クロロ−2−メチルプロパンから標記化合物(627mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.06-1.08 (m, 3H), 2.42−2.48 (m, 4H), 3.43-3.55 (m, 5H), 3.87-4.00 (m, 2H).
(2)(エンド)−1,6−ジメチル−3−{2−メチル−3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例71−(1)で得られた化合物(100mg)、製造例3で得られた化合物(106mg)、無水炭酸カリウム(155mg)、ヨウ化ナトリウム(56mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を室温で5日撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(5mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 0.89-0.91 (m, 3H), 1.76-1.90 (m, 6H), 1.96-2.02 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.32-2.39 (m, 2H), 2.42-2.44 (m, 3H), 3.06 (bs, 1H), 3.17 (bs, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.59 (bs, 1H), 3.71-3.76 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 7.10-7.17 (m, 3H), 7.27-7.29 (m, 1H).
(エンド)−1,6−ジメチル−3−{2−メチル−3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例69−(1)の方法に準じ、実施例12−(1)で得られた化合物(500mg)と1−ブロモ−3−クロロ−2−メチルプロパンから標記化合物(627mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.06-1.08 (m, 3H), 2.42−2.48 (m, 4H), 3.43-3.55 (m, 5H), 3.87-4.00 (m, 2H).
(2)(エンド)−1,6−ジメチル−3−{2−メチル−3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例71−(1)で得られた化合物(100mg)、製造例3で得られた化合物(106mg)、無水炭酸カリウム(155mg)、ヨウ化ナトリウム(56mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を室温で5日撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(5mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 0.89-0.91 (m, 3H), 1.76-1.90 (m, 6H), 1.96-2.02 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.32-2.39 (m, 2H), 2.42-2.44 (m, 3H), 3.06 (bs, 1H), 3.17 (bs, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.59 (bs, 1H), 3.71-3.76 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 7.10-7.17 (m, 3H), 7.27-7.29 (m, 1H).
実施例72
(エンド)−1,6−ジメチル−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
(1)3−(3−ブロモ−プロピル)−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例12−(1)で得られた化合物(300mg)と1,3−ジブロモプロパン(0.66ml)をN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(102mg)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物に少量の水を加え、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(165mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.18-2.22 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.45-3.49 (m, 2H), 3.99-4.03 (m, 2H).
(2)(エンド)−1,6−ジメチル−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例72−(1)で得られた化合物(80mg)、製造例3で得られた化合物(90mg)、無水炭酸カリウム(126mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)の混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体(70mg)を得た。これをエタノールに溶解し、シュウ酸(15mg)を加え、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え固化させ濾取し、標記化合物(55mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.07-2.28 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.40-2.46 (m, 5H), 3.08-3.11 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.78 (bs, 1H), 3.94 (bs, 2H), 3.97-4.00 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.13-7.21 (m, 3H), 7.29-7.30 (m, 1H).
(エンド)−1,6−ジメチル−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例12−(1)で得られた化合物(300mg)と1,3−ジブロモプロパン(0.66ml)をN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(102mg)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物に少量の水を加え、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(165mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.18-2.22 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.45-3.49 (m, 2H), 3.99-4.03 (m, 2H).
(2)(エンド)−1,6−ジメチル−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例72−(1)で得られた化合物(80mg)、製造例3で得られた化合物(90mg)、無水炭酸カリウム(126mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)の混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体(70mg)を得た。これをエタノールに溶解し、シュウ酸(15mg)を加え、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え固化させ濾取し、標記化合物(55mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.07-2.28 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.40-2.46 (m, 5H), 3.08-3.11 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.78 (bs, 1H), 3.94 (bs, 2H), 3.97-4.00 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.13-7.21 (m, 3H), 7.29-7.30 (m, 1H).
実施例73
(エンド)−6−エチル−1−メチル−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
(1)3−(3−ブロモプロピル)−6−エチル−1−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例69−(1)の方法に準じ、6−エチル−1−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(CAS 89465−12−3)(300mg)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(388mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.22-2.29 (m, 2H), 2.69 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.41-3.44 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 4.04-4.11 (m, 2H).
(2)(エンド)−6−エチル−1−メチル−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例72−(2)の方法に準じ、実施例73−(1)で得られた化合物(101mg)と製造例3で得られた化合物(108mg)から標記化合物(84mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.08-2.27 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.41-2.46 (m, 2H), 2.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.78 (bs, 1H), 3.96-4.01 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 7.13-7.21 (m, 3H), 7.29-7.30 (m, 1H).
(エンド)−6−エチル−1−メチル−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例69−(1)の方法に準じ、6−エチル−1−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(CAS 89465−12−3)(300mg)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(388mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.22-2.29 (m, 2H), 2.69 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.41-3.44 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 4.04-4.11 (m, 2H).
(2)(エンド)−6−エチル−1−メチル−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例72−(2)の方法に準じ、実施例73−(1)で得られた化合物(101mg)と製造例3で得られた化合物(108mg)から標記化合物(84mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.08-2.27 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.41-2.46 (m, 2H), 2.77 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.78 (bs, 1H), 3.96-4.01 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 7.13-7.21 (m, 3H), 7.29-7.30 (m, 1H).
実施例74
(エンド)−1−エチル−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル]プロピル}−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例69−(2)の方法に準じ、実施例69−(1)で得られた化合物(100mg)と製造例52で得られた化合物(114mg)から標記化合物(57mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.28-1.32 (m, 3H), 1.39-1.46 (m, 2H), 1.64-1.91 (m, 2H), 1.98-2.13 (m, 6H), 2.45-2.52 (m, 5H), 2.87 (bs, 1H), 3.37 (bs, 1H), 3.63 (bs, 2H), 3.83-3.86 (m, 1H), 3.97-4.02 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H).
(エンド)−1−エチル−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル]プロピル}−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.28-1.32 (m, 3H), 1.39-1.46 (m, 2H), 1.64-1.91 (m, 2H), 1.98-2.13 (m, 6H), 2.45-2.52 (m, 5H), 2.87 (bs, 1H), 3.37 (bs, 1H), 3.63 (bs, 2H), 3.83-3.86 (m, 1H), 3.97-4.02 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H).
実施例75
(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6−メチル−1−プロピル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
(1)N−プロピルアセトアミジン塩酸塩
実施例68−(1)の方法に準じ、エチル アセトイミデート塩酸塩(7.75g)とプロピルアミン(5ml)から標記化合物(8.31g)を得た。
(2)6−メチル-1−プロピル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例75−(1)で得られた化合物(1.0g)をエタノール(30ml)に懸濁し、カリウム tert−ブトキシド(821mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル(30ml)に溶解し、ジフェニル イミドジカーボネート(CAS 99911−94−1)(2.07g)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物(532mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 0.87-0.90 (m, 3H), 1.56-1.62 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.69-3.73 (m, 2H), 11.46 (s, 1H).
(3)3−(3−ブロモプロピル)−6−メチル−1−プロピル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例72−(1)の方法に準じ、実施例75−(2)で得られた化合物(300mg)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(454mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.99-1.03 (m, 3H), 1.70-1.76 (m, 2H), 2.26 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.43(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.81-3.85 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
(4)(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6−メチル−1−プロピル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例69−(2)の方法に準じ、実施例75−(3)で得られた化合物(100mg)と製造例5で得られた化合物(97mg)から標記化合物(85mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 0.97-1.01 (m, 3H), 1.67-1.77 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 4H), 2.27 (bs, 4H), 2.41-2.49 (m, 5H), 3.08-3.13 (m, 2H), 3.79 (bs, 1H), 3.85-3.89 (m, 2H), 3.95-4.00 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H).
(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6−メチル−1−プロピル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例68−(1)の方法に準じ、エチル アセトイミデート塩酸塩(7.75g)とプロピルアミン(5ml)から標記化合物(8.31g)を得た。
(2)6−メチル-1−プロピル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例75−(1)で得られた化合物(1.0g)をエタノール(30ml)に懸濁し、カリウム tert−ブトキシド(821mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル(30ml)に溶解し、ジフェニル イミドジカーボネート(CAS 99911−94−1)(2.07g)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物(532mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 0.87-0.90 (m, 3H), 1.56-1.62 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.69-3.73 (m, 2H), 11.46 (s, 1H).
(3)3−(3−ブロモプロピル)−6−メチル−1−プロピル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例72−(1)の方法に準じ、実施例75−(2)で得られた化合物(300mg)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(454mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.99-1.03 (m, 3H), 1.70-1.76 (m, 2H), 2.26 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 3.43(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.81-3.85 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
(4)(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6−メチル−1−プロピル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例69−(2)の方法に準じ、実施例75−(3)で得られた化合物(100mg)と製造例5で得られた化合物(97mg)から標記化合物(85mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 0.97-1.01 (m, 3H), 1.67-1.77 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 4H), 2.27 (bs, 4H), 2.41-2.49 (m, 5H), 3.08-3.13 (m, 2H), 3.79 (bs, 1H), 3.85-3.89 (m, 2H), 3.95-4.00 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H).
実施例76
(エンド)−1,6−ジメチル−3−{3−[3−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例69−(2)の方法に準じ、実施例72−(1)で得られた化合物(100mg)と製造例13で得られた化合物(135mg)から標記化合物(102mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.08-2.21 (m, 4H), 2.24-2.35 (m, 4H), 2.40-2.46 (m, 5H), 3.09-3.13 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.81 (bs, 1H), 3.97-4.04 (m, 4H), 4.70 (s, 2H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.68-7.70 (m, 2H).
(エンド)−1,6−ジメチル−3−{3−[3−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.08-2.21 (m, 4H), 2.24-2.35 (m, 4H), 2.40-2.46 (m, 5H), 3.09-3.13 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.81 (bs, 1H), 3.97-4.04 (m, 4H), 4.70 (s, 2H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.68-7.70 (m, 2H).
実施例77
(エキソ)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例69−(2)の方法に準じ、実施例72−(1)で得られた化合物(80mg)と製造例48で得られた化合物(100mg)から標記化合物(75mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.90-2.16 (m, 8H), 2.28-2.31 (m, 2H), 2.42-2.49 (m, 4H), 3.13 (bs, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.94-3.96 (m, 2H), 3.98-4.02 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 6.89-6.95 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 3H).
(エキソ)−3−{3−[3−(2−フルオロ−フェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.90-2.16 (m, 8H), 2.28-2.31 (m, 2H), 2.42-2.49 (m, 4H), 3.13 (bs, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.94-3.96 (m, 2H), 3.98-4.02 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 6.89-6.95 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 3H).
実施例78
(エンド)−3−{3−[3−(2−ジフルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例69−(2)の方法に準じ、実施例72−(1)で得られた化合物(100mg)と製造例34で得られた化合物(128mg)から標記化合物(63mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.81-2.04 (m, 10H), 2.44-2.48 (m, 5H), 3.20 (bs, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.62-3.64 (m, 1H), 3.90-3.94 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.86-7.14 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.57-7.58 (m, 1H).
(エンド)−3−{3−[3−(2−ジフルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.81-2.04 (m, 10H), 2.44-2.48 (m, 5H), 3.20 (bs, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.62-3.64 (m, 1H), 3.90-3.94 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.86-7.14 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.57-7.58 (m, 1H).
実施例79
(エンド)−1,6−ジメチル−3−{3−[3−(2−メチル−フェニル)−エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例69−(2)の方法に準じ、実施例72−(1)で得られた化合物(80mg)と製造例44で得られた化合物(90mg)から標記化合物(73mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-1.97 (m, 5H), 2.07-2.14 (m, 4H), 2.26-2.38 (m, 7H), 2.44-2.47 (m, 3H), 2.66-2.69 (m, 2H), 3.10 (bs, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.95-4.01 (m, 4H), 7.05-7.12 (m, 4H).
(エンド)−1,6−ジメチル−3−{3−[3−(2−メチル−フェニル)−エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-1.97 (m, 5H), 2.07-2.14 (m, 4H), 2.26-2.38 (m, 7H), 2.44-2.47 (m, 3H), 2.66-2.69 (m, 2H), 3.10 (bs, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.95-4.01 (m, 4H), 7.05-7.12 (m, 4H).
実施例80
(エンド)−3−(3−{3−[2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピル)−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例69−(2)の方法に準じ、実施例72−(1)で得られた化合物(80mg)と製造例45で得られた化合物(95mg)から標記化合物(83mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.85-1.91 (m, 5H), 2.07-2.14 (m, 4H), 2.25-2.34 (m, 4H), 2.45-2.46 (m, 3H), 2.63-2.67 (m, 2H), 3.09 (bs, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.93 (bs, 2H), 3.97-4.00 (m, 2H), 6.82-6.86 (m, 1H), 6.90-6.92 (m, 1H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H).
(エンド)−3−(3−{3−[2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピル)−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.85-1.91 (m, 5H), 2.07-2.14 (m, 4H), 2.25-2.34 (m, 4H), 2.45-2.46 (m, 3H), 2.63-2.67 (m, 2H), 3.09 (bs, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.93 (bs, 2H), 3.97-4.00 (m, 2H), 6.82-6.86 (m, 1H), 6.90-6.92 (m, 1H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H).
実施例81
(エンド)−3−[3−(3−シクロヘキシルメトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)プロピル]−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例72−(1)で得られた化合物(50mg)、製造例11で得られた化合物(55mg)、無水炭酸カリウム(80mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)の混合物を室温で3日撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(33mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 0.93-1.03 (m, 2H), 1.16-1.32 (m, 3H), 1.47-1.53 (m, 1H), 1.66-1.77 (m, 6H), 1.81-1.92 (m, 7H), 2.00-2.05 (m, 2H), 2.42-2.46 (m, 5H), 3.13-3.16 (m, 4H), 3.40-3.44 (m, 4H), 3.90-3.93 (m, 2H).
(エンド)−3−[3−(3−シクロヘキシルメトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)プロピル]−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 0.93-1.03 (m, 2H), 1.16-1.32 (m, 3H), 1.47-1.53 (m, 1H), 1.66-1.77 (m, 6H), 1.81-1.92 (m, 7H), 2.00-2.05 (m, 2H), 2.42-2.46 (m, 5H), 3.13-3.16 (m, 4H), 3.40-3.44 (m, 4H), 3.90-3.93 (m, 2H).
実施例82
(エンド)−3−(3−{3−[3−(2−フルオロフェニル)−プロポキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピル)−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例69−(2)の方法に準じ、実施例72−(1)で得られた化合物(100mg)と製造例27で得られた化合物(126mg)から標記化合物(81mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-1.91 (m, 2H), 2.07-2.25 (m, 8H), 2.38-2.46 (m, 5H), 2.73-2.77 (m, 2H), 3.09 (bs, 2H), 3.43-3.46 (m, 5H), 3.60-3.61 (m 1H), 3.92 (bs, 2H), 3.97-4.00 (m, 2H), 6.99-7.04 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H).
(エンド)−3−(3−{3−[3−(2−フルオロフェニル)−プロポキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピル)−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-1.91 (m, 2H), 2.07-2.25 (m, 8H), 2.38-2.46 (m, 5H), 2.73-2.77 (m, 2H), 3.09 (bs, 2H), 3.43-3.46 (m, 5H), 3.60-3.61 (m 1H), 3.92 (bs, 2H), 3.97-4.00 (m, 2H), 6.99-7.04 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H).
実施例83
(エキソ)−1,6−ジメチル−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例57−(2)の方法に準じ、実施例72−(1)で得られた化合物(90mg)と製造例55で得られた化合物(92mg)から標記化合物(58mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.85-1.94 (m, 2H), 1.96-2.13 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.06-3.13 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.92-4.06 (m, 5H), 4.55 (s, 2H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
(エキソ)−1,6−ジメチル−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.85-1.94 (m, 2H), 1.96-2.13 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.06-3.13 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.92-4.06 (m, 5H), 4.55 (s, 2H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
実施例84
(エンド)−6−メチル−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1−フェニル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
(1)6−メチル−1−フェニル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
N−フェニルチオアセトアミド(5.0g)とジイソプロピルエチルアミン(11.3ml)をプロピオニトリル(150ml)に溶解し、室温撹拌下シアン酸銀(9.92g)をゆっくりと加えた。加え終わった後、2時間30分加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(3.11g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.16 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.51-7.62 (m, 3H).
(2)3−(3,3−ジエトキシプロピル)−6−メチル−1−フェニル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例84−(1)で得られた化合物(600mg)、3,3−ジエトキシ−1−プロパノール(0.57ml)、トリフェニルホスフィン(929mg)、テトラヒドロフラン(10ml)の混合物を氷冷し、撹拌下アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.81ml)を加え、徐々に室温まで昇温した。終夜撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(984mg)を得た。
(3)3−(4−メチル−2,6−ジオキソ−3−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,3,5]トリアジン−1−イル)プロピオンアルデヒド
実施例84−(2)で得られた化合物(984mg)をアセトン(20ml)−水(4ml)に溶解し、Dowex 50W−X4(1.0g)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(140mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.13 (s, 3H), 2.85-2.89 (m, 2H), 4.29-4.32 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.52-7.60 (m, 3H), 9.81-9.82 (m, 1H).
(4)(エンド)−6−メチル−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1−フェニル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例84−(3)で得られた化合物(140mg)、製造例3で得られた化合物(140mg)、ジクロロメタン(5ml)の混合物に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(443mg)を加え、室温で11時間30分撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物フリー体(45mg)を得た。これをエタノールに溶解し、シュウ酸(9mg)を加え、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え固化させ濾取し、標記化合物(31mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.08-2.25 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.42-2.46 (m, 2H), 3.10-3.14 (m, 2H), 3.79 (bs, 1H), 3.99-4.05 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 7.13-7.19 (m, 3H), 7.29-7.30 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 3H).
(エンド)−6−メチル−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1−フェニル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
N−フェニルチオアセトアミド(5.0g)とジイソプロピルエチルアミン(11.3ml)をプロピオニトリル(150ml)に溶解し、室温撹拌下シアン酸銀(9.92g)をゆっくりと加えた。加え終わった後、2時間30分加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(3.11g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.16 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.51-7.62 (m, 3H).
(2)3−(3,3−ジエトキシプロピル)−6−メチル−1−フェニル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例84−(1)で得られた化合物(600mg)、3,3−ジエトキシ−1−プロパノール(0.57ml)、トリフェニルホスフィン(929mg)、テトラヒドロフラン(10ml)の混合物を氷冷し、撹拌下アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.81ml)を加え、徐々に室温まで昇温した。終夜撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(984mg)を得た。
(3)3−(4−メチル−2,6−ジオキソ−3−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−[1,3,5]トリアジン−1−イル)プロピオンアルデヒド
実施例84−(2)で得られた化合物(984mg)をアセトン(20ml)−水(4ml)に溶解し、Dowex 50W−X4(1.0g)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(140mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.13 (s, 3H), 2.85-2.89 (m, 2H), 4.29-4.32 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.52-7.60 (m, 3H), 9.81-9.82 (m, 1H).
(4)(エンド)−6−メチル−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1−フェニル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例84−(3)で得られた化合物(140mg)、製造例3で得られた化合物(140mg)、ジクロロメタン(5ml)の混合物に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(443mg)を加え、室温で11時間30分撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物フリー体(45mg)を得た。これをエタノールに溶解し、シュウ酸(9mg)を加え、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え固化させ濾取し、標記化合物(31mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.08-2.25 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.42-2.46 (m, 2H), 3.10-3.14 (m, 2H), 3.79 (bs, 1H), 3.99-4.05 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 7.13-7.19 (m, 3H), 7.29-7.30 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 3H).
実施例85
(エンド)−1−シクロヘキシル−6−メチル−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
(1)1−シクロヘキシル−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
N−シクロヘキシルチオアセトアミド(CAS 20635−15−8)(6.77g)とジイソプロピルエチルアミン(15ml)をプロピオニトリル(100ml)に溶解し、室温撹拌下シアン酸銀(13.5g)をゆっくりと加えた。加え終わった後、100℃で2時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に少量の酢酸エチル−メタノールを加えた後、n−ヘプタンを加えた。固体を濾取し、標記化合物(3.23g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.19-1.36 (m, 3H), 1.69-1.76 (m, 3H), 1.91-1.94 (m, 2H), 2.38-2.47 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 8.05 (br, 1H).
(2)1−シクロヘキシル−3−(3,3−ジエトキシプロピル)−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例84−(2)の方法に準じ、実施例85−(1)で得られた化合物(500mg)と3,3−ジエトキシ−1−プロパノールから標記化合物(283mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.16-1.33 (m, 10H), 1.71-1.73 (m, 3H), 1.89-2.00 (m, 4H), 2.43-2.46 (m, 4H), 3.45-3.67 (m, 4H), 3.94-3.97 (m, 3H), 4.61 (t, J = 5.6Hz, 1H).
(3)3−(3−シクロヘキシル−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,3,5]トリアジン−1−イル)プロピオンアルデヒド
実施例84−(3)の方法に準じ、実施例85−(2)で得られた化合物(283mg)から標記化合物(188mg)を得た。
(4)(エンド)−1−シクロヘキシル−6−メチル−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例85−(3)で得られた化合物(55mg)、製造例3で得られた化合物(50mg)、ジクロロメタン(10ml)の混合物に、氷冷下トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(52mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に5N−水酸化ナトリウム水溶液(0.5ml)を加えた後、無水硫酸マグネシウムを加えた。反応混合物を濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(22mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.19-1.46 (m, 4H), 1.68-2.06 (m, 14H), 2,16-2.18 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.90 (t, J = 7.2Hz, 2H), 4.04-4.08 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 7.11-7.16 (m, 3H), 7.28-7.30 (m, 1H).
(エンド)−1−シクロヘキシル−6−メチル−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
N−シクロヘキシルチオアセトアミド(CAS 20635−15−8)(6.77g)とジイソプロピルエチルアミン(15ml)をプロピオニトリル(100ml)に溶解し、室温撹拌下シアン酸銀(13.5g)をゆっくりと加えた。加え終わった後、100℃で2時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に少量の酢酸エチル−メタノールを加えた後、n−ヘプタンを加えた。固体を濾取し、標記化合物(3.23g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.19-1.36 (m, 3H), 1.69-1.76 (m, 3H), 1.91-1.94 (m, 2H), 2.38-2.47 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 8.05 (br, 1H).
(2)1−シクロヘキシル−3−(3,3−ジエトキシプロピル)−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例84−(2)の方法に準じ、実施例85−(1)で得られた化合物(500mg)と3,3−ジエトキシ−1−プロパノールから標記化合物(283mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.16-1.33 (m, 10H), 1.71-1.73 (m, 3H), 1.89-2.00 (m, 4H), 2.43-2.46 (m, 4H), 3.45-3.67 (m, 4H), 3.94-3.97 (m, 3H), 4.61 (t, J = 5.6Hz, 1H).
(3)3−(3−シクロヘキシル−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,3,5]トリアジン−1−イル)プロピオンアルデヒド
実施例84−(3)の方法に準じ、実施例85−(2)で得られた化合物(283mg)から標記化合物(188mg)を得た。
(4)(エンド)−1−シクロヘキシル−6−メチル−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例85−(3)で得られた化合物(55mg)、製造例3で得られた化合物(50mg)、ジクロロメタン(10ml)の混合物に、氷冷下トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(52mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に5N−水酸化ナトリウム水溶液(0.5ml)を加えた後、無水硫酸マグネシウムを加えた。反応混合物を濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(22mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.19-1.46 (m, 4H), 1.68-2.06 (m, 14H), 2,16-2.18 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.90 (t, J = 7.2Hz, 2H), 4.04-4.08 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 7.11-7.16 (m, 3H), 7.28-7.30 (m, 1H).
実施例86
(エンド)−1−シクロプロピル−6−メチル−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
(1)N−シクロプロピルチオアセトアミド
N−シクロプロピルアセトアミド(CAS 29512−07−0)(19g)をトルエン(100ml)に溶解し、ローソン試薬(93.2g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(16.8g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.65-0.70 (m, 2H), 0.88-0.97 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 3.18-3.24 (m, 1H), 7.21 (br, 1H).
(2)1−シクロプロピル−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例84−(1)の方法に準じ、実施例86−(1)で得られた化合物(16.8g)から標記化合物(2.8g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.19-1.36 (m, 3H), 1.69-1.76 (m, 3H), 1.91-1.94 (m, 2H), 2.38-2.47 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 8.05 (br, 1H).
(3)1−シクロプロピル−3−(3,3−ジエトキシプロピル)−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例84−(2)の方法に準じ、実施例86−(2)で得られた化合物(600mg)と3,3−ジエトキシ−1−プロパノールから標記化合物(860mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.89-0.94 (m, 2H), 1.15-1.31 (m, 8H), 1.95-2.00 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.79-2.84 (m, 1H), 3.45-3.67 (m, 4H), 3.97 (t, J = 6.8Hz, 2H), 4.62 (t, J = 5.6Hz, 1H).
(4)3−(3−シクロプロピル−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,3,5]トリアジン−1−イル)−プロピオンアルデヒド
実施例84−(3)の方法に準じ、実施例86−(3)で得られた化合物(860mg)から標記化合物(353mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.91-0.95 (m, 2H), 1.23-1.30 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.79-2.85 (m, 3H), 4.24 (t, J = 6.8Hz, 2H), 9.80 (s, 1H).
(5)(エンド)−1−シクロプロピル−6−メチル−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例85−(4)の方法に準じ、実施例86−(4)で得られた化合物(55mg)と製造例3で得られた化合物(50mg)から標記化合物(28mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.94 (br, 2H), 1.22-1.28 (m, 2H), 1.86-2.12 (m, 10H), 2.28 (s, 3H), 2.48 (br, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.78-2.84 (m, 1H), 3.21 (br, 2H), 3.62 (br, 1H), 3.96 (t, J = 6.8Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.12-7.19 (m, 3H), 7.32-7.35 (m, 1H).
(エンド)−1−シクロプロピル−6−メチル−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
N−シクロプロピルアセトアミド(CAS 29512−07−0)(19g)をトルエン(100ml)に溶解し、ローソン試薬(93.2g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(16.8g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.65-0.70 (m, 2H), 0.88-0.97 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 3.18-3.24 (m, 1H), 7.21 (br, 1H).
(2)1−シクロプロピル−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例84−(1)の方法に準じ、実施例86−(1)で得られた化合物(16.8g)から標記化合物(2.8g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.19-1.36 (m, 3H), 1.69-1.76 (m, 3H), 1.91-1.94 (m, 2H), 2.38-2.47 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 8.05 (br, 1H).
(3)1−シクロプロピル−3−(3,3−ジエトキシプロピル)−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例84−(2)の方法に準じ、実施例86−(2)で得られた化合物(600mg)と3,3−ジエトキシ−1−プロパノールから標記化合物(860mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.89-0.94 (m, 2H), 1.15-1.31 (m, 8H), 1.95-2.00 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.79-2.84 (m, 1H), 3.45-3.67 (m, 4H), 3.97 (t, J = 6.8Hz, 2H), 4.62 (t, J = 5.6Hz, 1H).
(4)3−(3−シクロプロピル−4−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,3,5]トリアジン−1−イル)−プロピオンアルデヒド
実施例84−(3)の方法に準じ、実施例86−(3)で得られた化合物(860mg)から標記化合物(353mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.91-0.95 (m, 2H), 1.23-1.30 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.79-2.85 (m, 3H), 4.24 (t, J = 6.8Hz, 2H), 9.80 (s, 1H).
(5)(エンド)−1−シクロプロピル−6−メチル−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例85−(4)の方法に準じ、実施例86−(4)で得られた化合物(55mg)と製造例3で得られた化合物(50mg)から標記化合物(28mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.94 (br, 2H), 1.22-1.28 (m, 2H), 1.86-2.12 (m, 10H), 2.28 (s, 3H), 2.48 (br, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.78-2.84 (m, 1H), 3.21 (br, 2H), 3.62 (br, 1H), 3.96 (t, J = 6.8Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.12-7.19 (m, 3H), 7.32-7.35 (m, 1H).
実施例87
(エンド)−6−シクロプロピル−1−メチル−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
(1)N−メチル シクロプロパンカルボチオアミド
実施例86−(1)の方法に準じ、N−メチル シクロプロパンカルボキサミド(CAS 7108−40−9)(18.9g)から標記化合物(12.4g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.89-0.96 (m, 2H), 1.24-1.32 (m, 2H), 1.76-1.83 (m, 1H), 3.22 (d, J = 4.8Hz, 3H), 7.43 (br, 1H).
(2)6−シクロプロピル−1−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例84−(1)の方法に準じ、実施例87−(1)で得られた化合物(12.4g)から標記化合物(6.0g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.20-1.25 (m, 2H), 1.42-1.47 (m, 2H), 1.87-1.94 (m 1H), 3.62 (s, 3H), 8.93 (br, 1H).
(3)6−シクロプロピル−3−(3,3−ジエトキシプロピル)−1−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例84−(2)の方法に準じ、実施例87−(2)で得られた化合物(700mg)と3,3−ジエトキシ−1−プロパノールから標記化合物(882mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.14-1.21 (m, 8H), 1.39-1.43 (m, 2H), 1.83-2.00 (m, 3H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.60-3.68 (m, 5H), 4.00 (t, J = 6.8Hz, 2H), 4.63 (t, J = 6.0Hz, 1H).
(4)3−(4−シクロプロピル−3−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,3,5]トリアジン−1−イル)プロピオンアルデヒド
実施例84−(3)の方法に準じ、実施例87−(3)で得られた化合物(882mg)から標記化合物(434mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.18-1.22 (m, 2H), 1.41-1.45 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 1H), 2.79-2.83 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.26 (t, J = 6.8Hz, 2H), 9.81 (s, 1H).
(5)(エンド)−6−シクロプロピル−1−メチル−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例85−(4)の方法に準じ、実施例87−(4)で得られた化合物(55mg)と製造例3で得られた化合物(50mg)から標記化合物(67mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.17-1.30 (m, 4H), 2.06-2.24 (m, 9H), 2.33 (3H), 2.41-2.43 (m, 2H), 3.04-3.08 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.78-4.00 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 7.14-7.30 (m, 4H).
(エンド)−6−シクロプロピル−1−メチル−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例86−(1)の方法に準じ、N−メチル シクロプロパンカルボキサミド(CAS 7108−40−9)(18.9g)から標記化合物(12.4g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.89-0.96 (m, 2H), 1.24-1.32 (m, 2H), 1.76-1.83 (m, 1H), 3.22 (d, J = 4.8Hz, 3H), 7.43 (br, 1H).
(2)6−シクロプロピル−1−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例84−(1)の方法に準じ、実施例87−(1)で得られた化合物(12.4g)から標記化合物(6.0g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.20-1.25 (m, 2H), 1.42-1.47 (m, 2H), 1.87-1.94 (m 1H), 3.62 (s, 3H), 8.93 (br, 1H).
(3)6−シクロプロピル−3−(3,3−ジエトキシプロピル)−1−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例84−(2)の方法に準じ、実施例87−(2)で得られた化合物(700mg)と3,3−ジエトキシ−1−プロパノールから標記化合物(882mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.14-1.21 (m, 8H), 1.39-1.43 (m, 2H), 1.83-2.00 (m, 3H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.60-3.68 (m, 5H), 4.00 (t, J = 6.8Hz, 2H), 4.63 (t, J = 6.0Hz, 1H).
(4)3−(4−シクロプロピル−3−メチル−2,6−ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H−[1,3,5]トリアジン−1−イル)プロピオンアルデヒド
実施例84−(3)の方法に準じ、実施例87−(3)で得られた化合物(882mg)から標記化合物(434mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.18-1.22 (m, 2H), 1.41-1.45 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 1H), 2.79-2.83 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.26 (t, J = 6.8Hz, 2H), 9.81 (s, 1H).
(5)(エンド)−6−シクロプロピル−1−メチル−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例85−(4)の方法に準じ、実施例87−(4)で得られた化合物(55mg)と製造例3で得られた化合物(50mg)から標記化合物(67mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.17-1.30 (m, 4H), 2.06-2.24 (m, 9H), 2.33 (3H), 2.41-2.43 (m, 2H), 3.04-3.08 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.78-4.00 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 7.14-7.30 (m, 4H).
実施例88
(エンド)−3−{3−[3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1−エチル−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例69−(2)の方法に準じ、実施例69−(1)で得られた化合物(69mg)と製造例6で得られた化合物(70mg)から標記化合物(67mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.27-1.32 (m, 3H), 2.09-2.52 (m, 13H), 3.07-3.11 (m, 2H), 3.84 (br, 1H), 3.96-4.01 (m, 6H), 4.81-4.82 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 3H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H).
(エンド)−3−{3−[3−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1−エチル−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.27-1.32 (m, 3H), 2.09-2.52 (m, 13H), 3.07-3.11 (m, 2H), 3.84 (br, 1H), 3.96-4.01 (m, 6H), 4.81-4.82 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 3H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H).
実施例89
(エンド)−3−{3−[3−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1−エチル−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例69−(2)の方法に準じ、実施例69−(1)で得られた化合物(69mg)と製造例7で得られた化合物(70mg)から標記化合物(16mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.10-2.29 (m, 9H), 2.44-2.49 (m, 4H), 3.05-3.08 (m, 2H), 3.82 (br, 1H), 3.96-3.99 (m, 6H), 4.80 (s, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H).
(エンド)−3−{3−[3−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1−エチル−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.10-2.29 (m, 9H), 2.44-2.49 (m, 4H), 3.05-3.08 (m, 2H), 3.82 (br, 1H), 3.96-3.99 (m, 6H), 4.80 (s, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.87-7.89 (m, 2H).
実施例90
(エンド)−1−エチル−6−メチル−3−{3−[3−(チオフェン−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例69−(2)の方法に準じ、実施例69−(1)で得られた化合物(75mg)と製造例8で得られた化合物(70mg)から標記化合物(109mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.28-1.32 (m, 3H), 2.08-2.50 (m, 13H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.78 (br, 1H), 3.96-4.01 (m, 6H), 4.70 (s, 2H), 6.96-6.98 (m, 1H), 7.02-7.03 (m, 1H), 7.36-7.37 (m, 1H).
(エンド)−1−エチル−6−メチル−3−{3−[3−(チオフェン−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.28-1.32 (m, 3H), 2.08-2.50 (m, 13H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.78 (br, 1H), 3.96-4.01 (m, 6H), 4.70 (s, 2H), 6.96-6.98 (m, 1H), 7.02-7.03 (m, 1H), 7.36-7.37 (m, 1H).
実施例91
(エンド)−1−エチル−3−{3−[3−(3−フルオロビフェニル−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例69−(2)の方法に準じ、実施例69−(1)で得られた化合物(81mg)と製造例37で得られた化合物(102mg)から標記化合物(87mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.28-1.31 (m, 3H), 2.08-2.31 (m, 10H), 2.39 (s, 3H), 3.03-3.07 (m, 2H), 3.62 (br, 1H), 3.87-4.01 (m, 6H), 4.39-4.40 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 6H).
(エンド)−1−エチル−3−{3−[3−(3−フルオロビフェニル−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.28-1.31 (m, 3H), 2.08-2.31 (m, 10H), 2.39 (s, 3H), 3.03-3.07 (m, 2H), 3.62 (br, 1H), 3.87-4.01 (m, 6H), 4.39-4.40 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 6H).
実施例92
(エンド)−1−エチル−3−{3−[3−(2−フルオロ−6−ピラジン−2−イル−ベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例69−(2)の方法に準じ、実施例69−(1)で得られた化合物(61mg)と製造例38で得られた化合物(70mg)から標記化合物(57mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.06-2.49 (m, 13H), 3.01-3.05 (m, 2H), 3.62-3.64 (m, 1H), 3.90-4.01 (m, 6H), 4.62 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.72-8.73 (m, 1H), 8.85-8.86 (m, 1H).
(エンド)−1−エチル−3−{3−[3−(2−フルオロ−6−ピラジン−2−イル−ベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.06-2.49 (m, 13H), 3.01-3.05 (m, 2H), 3.62-3.64 (m, 1H), 3.90-4.01 (m, 6H), 4.62 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.72-8.73 (m, 1H), 8.85-8.86 (m, 1H).
実施例93
(エンド)−1−エチル−6−メチル−3−{3−[3−(2−モルホリン−4−イル−ベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例69−(2)の方法に準じ、実施例69−(1)で得られた化合物(65mg)と製造例35で得られた化合物(65mg)から標記化合物(65mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.28-1.32 (m, 3H), 2.09-2.50 (m, 13H), 2.89-2.92 (m, 4H), 3.06-3.10 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 5H), 3.98-4.00 (m, 6H), 4.62 (s, 2H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H).
(エンド)−1−エチル−6−メチル−3−{3−[3−(2−モルホリン−4−イル−ベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.28-1.32 (m, 3H), 2.09-2.50 (m, 13H), 2.89-2.92 (m, 4H), 3.06-3.10 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 5H), 3.98-4.00 (m, 6H), 4.62 (s, 2H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H).
実施例94
(エンド)−1−エチル−3−{3−[3−(2−フルオロ−6−ピリジン−4−イル−ベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例81の方法に準じ、実施例69−(1)で得られた化合物(181mg)と製造例36で得られた化合物(102mg)から標記化合物(87mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.75-1.95 (m, 10H), 2.38-2.42 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.11 (br, 2H), 3.53-3.55 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 4H), 4.23 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.35-7.43 (m, 3H), 8.64-8.66 (m, 2H).
(エンド)−1−エチル−3−{3−[3−(2−フルオロ−6−ピリジン−4−イル−ベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.33 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.75-1.95 (m, 10H), 2.38-2.42 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.11 (br, 2H), 3.53-3.55 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 4H), 4.23 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.35-7.43 (m, 3H), 8.64-8.66 (m, 2H).
実施例95
(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6−メトキシメチル−1−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
(1)N−メチル 2−メトキシチオアセトアミド
実施例86−(1)の方法に準じ、N−メチル 2−メトキシアセトアミド(CAS 57270−75−4)(4.94g)から標記化合物(3.75g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 3.24-3.25 (m, 3H), 3.44 (s, 3H), 4.31 (m, 2H), 8.37 (br, 1H).
(2)6−メトキシメチル−1−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例66−(1)の方法に準じ、実施例95−(1)で得られた化合物(3.75g)から標記化合物(603mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.87 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.39 (s, 2H).
(3)3−(3−ブロモプロピル)−6−メトキシメチル−1−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例69−(1)の方法に準じ、実施例95−(2)で得られた化合物(300mg)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(322mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.25-2.28 (m, 2H), 3.42-3.45 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.06-4.10 (m, 2H), 4.39 (s, 2H).
(4)(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6−メトキシメチル−1−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例69−(2)の方法に準じ、実施例95−(3)で得られた化合物(71mg)と製造例5で得られた化合物(65mg)から標記化合物(25mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.98-2.46 (m, 10H), 2.90 (s, 3H), 2.99-3.03 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.45-3.48 (m, 1H), 3.72-3.86 (m, 4H), 3.97 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.07-7.19 (m, 2H), 7.32-7.45 (m, 2H).
(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6−メトキシメチル−1−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例86−(1)の方法に準じ、N−メチル 2−メトキシアセトアミド(CAS 57270−75−4)(4.94g)から標記化合物(3.75g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 3.24-3.25 (m, 3H), 3.44 (s, 3H), 4.31 (m, 2H), 8.37 (br, 1H).
(2)6−メトキシメチル−1−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例66−(1)の方法に準じ、実施例95−(1)で得られた化合物(3.75g)から標記化合物(603mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.87 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.39 (s, 2H).
(3)3−(3−ブロモプロピル)−6−メトキシメチル−1−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例69−(1)の方法に準じ、実施例95−(2)で得られた化合物(300mg)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(322mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.25-2.28 (m, 2H), 3.42-3.45 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.06-4.10 (m, 2H), 4.39 (s, 2H).
(4)(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6−メトキシメチル−1−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例69−(2)の方法に準じ、実施例95−(3)で得られた化合物(71mg)と製造例5で得られた化合物(65mg)から標記化合物(25mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.98-2.46 (m, 10H), 2.90 (s, 3H), 2.99-3.03 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.45-3.48 (m, 1H), 3.72-3.86 (m, 4H), 3.97 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.07-7.19 (m, 2H), 7.32-7.45 (m, 2H).
実施例96
(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1−(2−メトキシエチル)−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
(1)N−(2−メトキシエチル)−アセトアミジン塩酸塩
実施例68−(1)の方法に準じ、2−メトキシエチルアミン(5ml)、エチル アセトイミデート塩酸塩(7.11g)から標記化合物(8.78g)を得た。
(2)1−(2−メトキシエチル)−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例75−(2)の方法に準じ、実施例96−(1)で得られた化合物(1.00g)から標記化合物(557mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.41 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.52 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 11.52 (s, 1H).
(3)3−(3−ブロモプロピル)−1−(2−メトキシエチル)−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例72−(1)の方法に準じ、実施例96−(2)で得られた化合物(300mg)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(416mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.23-2.30 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.42-3.45 (m, 2H), 3.61-3.64 (m, 2H), 4.05-4.09 (m, 4H).
(4)(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1−(2−メトキシ−エチル)−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例69−(2)の方法に準じ、実施例96−(3)で得られた化合物(100mg)と製造例5で得られた化合物(89mg)から標記化合物(79mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.06-2.18 (m, 4H), 2.22-2.31 (m, 4H), 2.41-2.46 (m, 2H), 2.51-2.53 (m, 3H), 3.08-3.13 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.79 (bs, 1H), 3.95-4.00 (m, 4H), 4.13-4.15 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.06-7.19 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H).
(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1−(2−メトキシエチル)−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例68−(1)の方法に準じ、2−メトキシエチルアミン(5ml)、エチル アセトイミデート塩酸塩(7.11g)から標記化合物(8.78g)を得た。
(2)1−(2−メトキシエチル)−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例75−(2)の方法に準じ、実施例96−(1)で得られた化合物(1.00g)から標記化合物(557mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.41 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.52 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 11.52 (s, 1H).
(3)3−(3−ブロモプロピル)−1−(2−メトキシエチル)−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例72−(1)の方法に準じ、実施例96−(2)で得られた化合物(300mg)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(416mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.23-2.30 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.42-3.45 (m, 2H), 3.61-3.64 (m, 2H), 4.05-4.09 (m, 4H).
(4)(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1−(2−メトキシ−エチル)−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例69−(2)の方法に準じ、実施例96−(3)で得られた化合物(100mg)と製造例5で得られた化合物(89mg)から標記化合物(79mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.06-2.18 (m, 4H), 2.22-2.31 (m, 4H), 2.41-2.46 (m, 2H), 2.51-2.53 (m, 3H), 3.08-3.13 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.79 (bs, 1H), 3.95-4.00 (m, 4H), 4.13-4.15 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.06-7.19 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H).
実施例97
(エンド)−1−エチル−3−{3−[3−(2−フラン−3−イルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例69−(1)で得られた化合物(67mg)と製造例39で得られた化合物(60mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し、無水炭酸カリウム(57mg)を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(15mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.33 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.82-2.15 (m, 10H), 2.47 (s, 3H), 2.85-2.51 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 2H), 3.62 (t, J=4.8Hz, 1H), 3.94 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.99 (t, J=7.2Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.30-7.37 (m, 3H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.59 (s, 1H).
(エンド)−1−エチル−3−{3−[3−(2−フラン−3−イルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.33 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.82-2.15 (m, 10H), 2.47 (s, 3H), 2.85-2.51 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 2H), 3.62 (t, J=4.8Hz, 1H), 3.94 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.99 (t, J=7.2Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.30-7.37 (m, 3H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.59 (s, 1H).
実施例98
(エンド)−1−エチル−3−(3−{3−[N−(2−フルオロベンジル)−N−メチルアミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}−プロピル)−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例97の方法に準じ、実施例69−(1)で得られた化合物(39mg)と製造例47で得られた化合物(35mg)から標記化合物(35mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.33 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.70-1.77 (m, 2H), 1.78-2.00 (m, 6H), 2.01-2.10 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.37 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.54-2.59 (m, 1H), 3.16-3.20 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.94 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.98 (q, J=7.2Hz, 2H), 6.99 (ddd, J=9.8Hz, 8.6Hz, 1.6Hz, 1H), 7.09 (td, J=7.6Hz, 1.2Hz, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.39 (td, J=7.4Hz, 1.6Hz, 1H).
(エンド)−1−エチル−3−(3−{3−[N−(2−フルオロベンジル)−N−メチルアミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}−プロピル)−6−メチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.33 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.70-1.77 (m, 2H), 1.78-2.00 (m, 6H), 2.01-2.10 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.37 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.54-2.59 (m, 1H), 3.16-3.20 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.94 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.98 (q, J=7.2Hz, 2H), 6.99 (ddd, J=9.8Hz, 8.6Hz, 1.6Hz, 1H), 7.09 (td, J=7.6Hz, 1.2Hz, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.39 (td, J=7.4Hz, 1.6Hz, 1H).
実施例99
(エンド)−6−{2−フルオロ−3−[3−(2−メトキシベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−プロピル}−2,3−ジメチル−3H−[1,2,4]トリアゾール[1,5−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
(1)2,3−ジメチル−3H−[1,2,4]トリアゾール[1,5−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミン(CAS 53132−83−5)(7.6g)をアセトニトリル(80ml)に懸濁し、加熱還流下、フェニル イソシアナトフォルメート(5.2g)のアセトニトリル溶液(40ml)をゆっくりと滴下した。6時間加熱還流後、反応混合物を氷冷した。不溶物を濾取し、標記化合物(7.98g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.40 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 11.27 (s, 1H).
(2)6−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−フルオロプロピル]−2,3−ジメチル−3H−[1,2,4]トリアゾール[1,5−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
実施例99−(1)で得られた化合物(500mg)、製造例66で得られた化合物(1.04g)、N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物に、水素化ナトリウム(60%油性)(133mg)を加え、室温で44時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(584mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.09 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 2.49 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.83-4.10 (m, 3H), 4.55-4.64 (m, 1H), 4.81-4.99 (m, 1H).
(3)メタンスルホン酸 3−(2,3−ジメチル−5,7−ジオキソ−3,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−6−イル)−2−フルオロプロピル エステル
実施例99−(2)で得られた化合物(3.94g)をテトラヒドロフラン(40ml)に溶解し、酢酸(1.82ml)、フッ化テトラn−ブチルアンモニウム(1Mテトラヒドロフラン溶液、16ml)を加え、室温で11時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
得られた化合物をアセトニトリル(50ml)に溶解し、トリエチルアミン(2.21ml)、トリメチルアミン塩酸塩(202mg)を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニル クロリド(1.23ml)をゆっくりと加えた。2時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にアセトンを加え、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をアセトンで洗浄し、標記化合物(2.02g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.51 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.09-4.22 (m, 1H), 4.35-4.47 (m, 1H), 4.50-4.62 (m, 2H), 5.05-5.23 (m, 1H).
(4)(エンド)−6−{2−フルオロ−3−[3−(2−メトキシベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2,3−ジメチル−3H−[1,2,4]トリアゾール[1,5−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
実施例99−(3)で得られた化合物(100mg)、製造例10で得られた化合物(85mg)、無水炭酸カリウム(91mg)、ヨウ化ナトリウム(触媒量)、N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)の混合物を50℃で41時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−ジエチルエーテルで固化させ、濾取し、標記化合物(47mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.78-2.00 (m, 6H), 2.06-2.13 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.58-2.79 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.57-3.64 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.10-4.24 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.48-4.59 (m, 1H), 4.86-5.06 (m, 1H), 6.82-6.86 (m, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H).
(エンド)−6−{2−フルオロ−3−[3−(2−メトキシベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−プロピル}−2,3−ジメチル−3H−[1,2,4]トリアゾール[1,5−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
4,5−ジメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミン(CAS 53132−83−5)(7.6g)をアセトニトリル(80ml)に懸濁し、加熱還流下、フェニル イソシアナトフォルメート(5.2g)のアセトニトリル溶液(40ml)をゆっくりと滴下した。6時間加熱還流後、反応混合物を氷冷した。不溶物を濾取し、標記化合物(7.98g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.40 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 11.27 (s, 1H).
(2)6−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2−フルオロプロピル]−2,3−ジメチル−3H−[1,2,4]トリアゾール[1,5−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
実施例99−(1)で得られた化合物(500mg)、製造例66で得られた化合物(1.04g)、N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物に、水素化ナトリウム(60%油性)(133mg)を加え、室温で44時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(584mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.09 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 2.49 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.83-4.10 (m, 3H), 4.55-4.64 (m, 1H), 4.81-4.99 (m, 1H).
(3)メタンスルホン酸 3−(2,3−ジメチル−5,7−ジオキソ−3,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−6−イル)−2−フルオロプロピル エステル
実施例99−(2)で得られた化合物(3.94g)をテトラヒドロフラン(40ml)に溶解し、酢酸(1.82ml)、フッ化テトラn−ブチルアンモニウム(1Mテトラヒドロフラン溶液、16ml)を加え、室温で11時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。
得られた化合物をアセトニトリル(50ml)に溶解し、トリエチルアミン(2.21ml)、トリメチルアミン塩酸塩(202mg)を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニル クロリド(1.23ml)をゆっくりと加えた。2時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にアセトンを加え、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をアセトンで洗浄し、標記化合物(2.02g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.51 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.09-4.22 (m, 1H), 4.35-4.47 (m, 1H), 4.50-4.62 (m, 2H), 5.05-5.23 (m, 1H).
(4)(エンド)−6−{2−フルオロ−3−[3−(2−メトキシベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2,3−ジメチル−3H−[1,2,4]トリアゾール[1,5−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
実施例99−(3)で得られた化合物(100mg)、製造例10で得られた化合物(85mg)、無水炭酸カリウム(91mg)、ヨウ化ナトリウム(触媒量)、N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)の混合物を50℃で41時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。酢酸エチル−ジエチルエーテルで固化させ、濾取し、標記化合物(47mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.78-2.00 (m, 6H), 2.06-2.13 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.58-2.79 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.57-3.64 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.10-4.24 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.48-4.59 (m, 1H), 4.86-5.06 (m, 1H), 6.82-6.86 (m, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H).
実施例100
(エンド)−6−{2−フルオロ−3−[3−(3−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2,3−ジメチル−3H−[1,2,4]トリアゾール[1,5−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
実施例99−(4)の方法に準じ、実施例99−(3)で得られた化合物(100mg)、製造例54で得られた化合物(85mg)から標記化合物(61mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.82-1.90 (m, 4H), 1.93-2.08 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.58-2.78 (m, 2H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.10-4.23 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.50-4.59 (m, 1H), 4.86-5.05 (m, 1H), 5.38 (d, J = 48.0 Hz, 2H), 7.26-7.39 (m, 4H).
(エンド)−6−{2−フルオロ−3−[3−(3−フルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2,3−ジメチル−3H−[1,2,4]トリアゾール[1,5−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.82-1.90 (m, 4H), 1.93-2.08 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.58-2.78 (m, 2H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.10-4.23 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.50-4.59 (m, 1H), 4.86-5.05 (m, 1H), 5.38 (d, J = 48.0 Hz, 2H), 7.26-7.39 (m, 4H).
実施例101
(エンド)−6−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2,3−ジメチル−3H−[1,2,4]トリアゾール[1,5−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
(1)6−((S)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジメチル−3H−[1,2,4]トリアゾール[1,5−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
実施例99−(1)で得られた化合物(500mg)をジメチルスルホキシド(10ml)に懸濁し、カリウム tert−ブトキシド(342mg)を加え、室温で1時間撹拌した。製造例65で得られた化合物(945mg)を滴下し、室温で13時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。
得られた化合物をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、酢酸(0.48ml)、フッ化テトラn−ブチルアンモニウム(1Mテトラヒドロフラン溶液、4.19ml)を加え、室温で17時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(590mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.51 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.18-4.28 (m, 1H), 4.47-4.56 (m, 1H), 4.81-4.99 (m, 1H).
(2)メタンスルホン酸 (S)−3−(2,3−ジメチル−5,7−ジオキソ−3,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−6−イル)−2−フルオロプロピル エステル
実施例12−(4)の方法に準じ、実施例101−(1)で得られた化合物(590mg)から標記化合物(450mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.51 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.09-4.22 (m, 1H), 4.35-4.47 (m, 1H), 4.50-4.62 (m, 2H), 5.05-5.23 (m, 1H).
(3)(エンド)−6−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2,3−ジメチル−3H−[1,2,4]トリアゾール[1,5−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
実施例99−(4)の方法に準じ、実施例101−(2)で得られた化合物(150mg)、製造例2で得られた化合物(121mg)から標記化合物(96mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.81-2.08 (m, 8H), 2.49 (s, 3H), 2.58-2.78 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.09-4.23 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.50-4.60 (m, 1H), 4.86-5.05 (m, 1H), 6.91-6.97 (m, 1H), 7.02-7.09 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 1H).
(エンド)−6−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2,3−ジメチル−3H−[1,2,4]トリアゾール[1,5−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
実施例99−(1)で得られた化合物(500mg)をジメチルスルホキシド(10ml)に懸濁し、カリウム tert−ブトキシド(342mg)を加え、室温で1時間撹拌した。製造例65で得られた化合物(945mg)を滴下し、室温で13時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。
得られた化合物をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、酢酸(0.48ml)、フッ化テトラn−ブチルアンモニウム(1Mテトラヒドロフラン溶液、4.19ml)を加え、室温で17時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(590mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.51 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.18-4.28 (m, 1H), 4.47-4.56 (m, 1H), 4.81-4.99 (m, 1H).
(2)メタンスルホン酸 (S)−3−(2,3−ジメチル−5,7−ジオキソ−3,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン−6−イル)−2−フルオロプロピル エステル
実施例12−(4)の方法に準じ、実施例101−(1)で得られた化合物(590mg)から標記化合物(450mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.51 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.09-4.22 (m, 1H), 4.35-4.47 (m, 1H), 4.50-4.62 (m, 2H), 5.05-5.23 (m, 1H).
(3)(エンド)−6−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(3−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2,3−ジメチル−3H−[1,2,4]トリアゾール[1,5−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
実施例99−(4)の方法に準じ、実施例101−(2)で得られた化合物(150mg)、製造例2で得られた化合物(121mg)から標記化合物(96mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.81-2.08 (m, 8H), 2.49 (s, 3H), 2.58-2.78 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.09-4.23 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.50-4.60 (m, 1H), 4.86-5.05 (m, 1H), 6.91-6.97 (m, 1H), 7.02-7.09 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 1H).
実施例102
(エンド)−6−{(R)−3−[3−(3,4−ジ−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フルオロプロピル}−2,3−ジメチル−3H−[1,2,4]トリアゾール[1,5−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
実施例99−(4)の方法に準じ、実施例101−(2)で得られた化合物(100mg)、製造例14で得られた化合物(86mg)から標記化合物(54mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.80-1.90 (m, 4H), 1.93-2.05 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.58-2.77 (m, 2H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.09-4.22 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.50-4.60 (m, 1H), 4.86-5.05 (m, 1H), 6.88-7.03 (m, 1H), 7.07-7.17 (m, 1H).
(エンド)−6−{(R)−3−[3−(3,4−ジ−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−フルオロプロピル}−2,3−ジメチル−3H−[1,2,4]トリアゾール[1,5−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.80-1.90 (m, 4H), 1.93-2.05 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.58-2.77 (m, 2H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.09-4.22 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.50-4.60 (m, 1H), 4.86-5.05 (m, 1H), 6.88-7.03 (m, 1H), 7.07-7.17 (m, 1H).
実施例103
(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−8−メチル−8H−イミダゾ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
(1)3−(3−ブロモプロピル)−8−メチル−8H−イミダゾ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
8−メチル−8H−イミダゾ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(CAS 67464−13−5)(100mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)に懸濁し、1,3−ジブロモプロパン(0.18ml)、水素化ナトリウム(60%油性)(27mg)を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(68mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.26-2.34 (m, 2H), 3.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
(2)(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−8−メチル−8H−イミダゾ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例58−(2)の方法に準じ、実施例103−(1)で得られた化合物(60mg)と製造例19で得られた化合物(60mg)から標記化合物(44mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.81-2.14 (m, 10H), 2.39 (s, 3H), 2.55-2.70 (m, 2H), 3.24-3.41 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.57-3.67 (m, 1H), 4.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.43-4.50 (m, 2H), 6.70(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H), 7.03-7.20 (m, 1H), 7.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−8−メチル−8H−イミダゾ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
8−メチル−8H−イミダゾ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(CAS 67464−13−5)(100mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)に懸濁し、1,3−ジブロモプロパン(0.18ml)、水素化ナトリウム(60%油性)(27mg)を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(68mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.26-2.34 (m, 2H), 3.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
(2)(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−8−メチル−8H−イミダゾ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例58−(2)の方法に準じ、実施例103−(1)で得られた化合物(60mg)と製造例19で得られた化合物(60mg)から標記化合物(44mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.81-2.14 (m, 10H), 2.39 (s, 3H), 2.55-2.70 (m, 2H), 3.24-3.41 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.57-3.67 (m, 1H), 4.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.43-4.50 (m, 2H), 6.70(d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.84-6.91 (m, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H), 7.03-7.20 (m, 1H), 7.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
実施例104
(エンド)−6−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,3−ジメチル−1H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
(1)1,3−ジメチル−1H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
実施例99−(1)の方法に準じ、2,5−ジメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミン(CAS 51108−32−8)(1.9g)から標記化合物(1.61g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.50 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 11.23 (s, 1H).
(2)6−(3−ブロモ−プロピル)−1,3−ジメチル−1H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
実施例57−(1)の方法に準じ、実施例104−(1)で得られた化合物(300mg)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(91mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.24-2.32 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.09-4.14 (m, 2H).
(3)(エンド)−6−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,3−ジメチル−1H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
実施例58−(2)の方法に準じ、実施例104−(2)で得られた化合物(80mg)と製造例5で得られた化合物(72mg)から標記化合物(77mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.77-1.93 (m, 8H), 1.97-2.04 (m, 2H), 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.12-3.17 (m, 2H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H).
(エンド)−6−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,3−ジメチル−1H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
実施例99−(1)の方法に準じ、2,5−ジメチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミン(CAS 51108−32−8)(1.9g)から標記化合物(1.61g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.50 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 11.23 (s, 1H).
(2)6−(3−ブロモ−プロピル)−1,3−ジメチル−1H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
実施例57−(1)の方法に準じ、実施例104−(1)で得られた化合物(300mg)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(91mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.24-2.32 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.09-4.14 (m, 2H).
(3)(エンド)−6−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,3−ジメチル−1H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
実施例58−(2)の方法に準じ、実施例104−(2)で得られた化合物(80mg)と製造例5で得られた化合物(72mg)から標記化合物(77mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.77-1.93 (m, 8H), 1.97-2.04 (m, 2H), 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.12-3.17 (m, 2H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H).
実施例105
(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−7−メチル−チアゾロ[3,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
(1)7−メチル−チアゾロ[3,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
2−アミノ−5−メチルチアゾール(2.0g)、ジフェニル イミドジカーボネート(CAS 99911−94−1)(4.5g)、1,4−ジオキサン(40ml)の混合物を8時間加熱還流した。放冷後、析出物を濾取し、標記化合物(3.00g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.28 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 11.66 (s, 1H).
(2)3−(3−ブロモプロピル)−7−メチル−チアゾロ[3,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例105−(1)で得られた化合物(300mg)をジメチルスルホキシド(5ml)に懸濁し、カリウム tert−ブトキシド(202mg)を加え、室温で1時間撹拌した。1,3−ジブロモプロパン(0.50ml)を加え、室温で19時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(287mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.29 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.22-7.40 (m, 1H).
(3)(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−7−メチル−チアゾロ[3,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例58−(2)の方法に準じ、実施例105−(2)で得られた化合物(86mg)と製造例5で得られた化合物(70mg)から標記化合物(63mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.76-1.90 (m, 8H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.33 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09-3.16 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 1H), 4.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 1H).
(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−7−メチル−チアゾロ[3,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
2−アミノ−5−メチルチアゾール(2.0g)、ジフェニル イミドジカーボネート(CAS 99911−94−1)(4.5g)、1,4−ジオキサン(40ml)の混合物を8時間加熱還流した。放冷後、析出物を濾取し、標記化合物(3.00g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.28 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 11.66 (s, 1H).
(2)3−(3−ブロモプロピル)−7−メチル−チアゾロ[3,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例105−(1)で得られた化合物(300mg)をジメチルスルホキシド(5ml)に懸濁し、カリウム tert−ブトキシド(202mg)を加え、室温で1時間撹拌した。1,3−ジブロモプロパン(0.50ml)を加え、室温で19時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(287mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.29 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.22-7.40 (m, 1H).
(3)(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−7−メチル−チアゾロ[3,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例58−(2)の方法に準じ、実施例105−(2)で得られた化合物(86mg)と製造例5で得られた化合物(70mg)から標記化合物(63mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.76-1.90 (m, 8H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.33 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09-3.16 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 1H), 4.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 1H).
実施例106
(エンド)−6−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2−メチル−[1,3,4]チアジアゾロ[3,2−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
(1)6−(3−ブロモプロピル)−2−メチル−[1,3,4]チアジアゾロ[3,2−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
実施例103−(1)の方法に準じ、2−メチル−[1,3,4]チアジアゾロ[3,2−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン(CAS 110963−15−0)(583mg)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(583mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.13 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
(2)(エンド)−6−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2−メチル−[1,3,4]チアジアゾロ[3,2−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
実施例58−(2)の方法に準じ、実施例106−(1)で得られた化合物(80mg)と製造例57で得られた化合物(68mg)から標記化合物(32mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.75-1.92 (m, 8H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.10-3.18 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 1H), 4.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.21−7.28 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H).
(エンド)−6−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2−メチル−[1,3,4]チアジアゾロ[3,2−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
実施例103−(1)の方法に準じ、2−メチル−[1,3,4]チアジアゾロ[3,2−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン(CAS 110963−15−0)(583mg)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(583mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.13 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
(2)(エンド)−6−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2−メチル−[1,3,4]チアジアゾロ[3,2−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
実施例58−(2)の方法に準じ、実施例106−(1)で得られた化合物(80mg)と製造例57で得られた化合物(68mg)から標記化合物(32mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.75-1.92 (m, 8H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 3.10-3.18 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 1H), 4.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.21−7.28 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H).
実施例107
(エンド)−2−{3−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−2,5,6,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,4]オキサチン−3−オン
(1)2−オキシラニルメチル−2,5,6,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,4]オキサチン−3−オン
実施例66−(2)の方法に準じ、2,5,6,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,4]オキサチン−3−オン(CAS 133365−36−3)(200mg)とエピブロモヒドリンから標記化合物(200mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.68 (dd, J = 2.4, 4.8Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 4.0, 4.8Hz, 1H), 3.23−3.27 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 4.8, 6.0Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 5.6, 14.8Hz, 1H), 4.00-4.02 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 4.0, 14.8Hz, 1H), 4.65 (s, 2H).
(2)(エンド)−2−{3−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−2,5,6,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,4]オキサチン−3−オン
実施例107−(1)で得られた化合物(100mg)と製造例20で得られた化合物(143mg)、無水炭酸カリウム(140mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を100℃で8時間30分撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(83mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.78-2.10 (m, 8H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.53-2.58 (m, 1H), 3.12-3.20 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.69-3.72 (m, 2H), 3.82-3.84 (m, 2H), 3.90-4.01 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.00-7.03 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 1H).
(エンド)−2−{3−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−2,5,6,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,4]オキサチン−3−オン
実施例66−(2)の方法に準じ、2,5,6,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,4]オキサチン−3−オン(CAS 133365−36−3)(200mg)とエピブロモヒドリンから標記化合物(200mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.68 (dd, J = 2.4, 4.8Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 4.0, 4.8Hz, 1H), 3.23−3.27 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 4.8, 6.0Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 5.6, 14.8Hz, 1H), 4.00-4.02 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 4.0, 14.8Hz, 1H), 4.65 (s, 2H).
(2)(エンド)−2−{3−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−2,5,6,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,4]オキサチン−3−オン
実施例107−(1)で得られた化合物(100mg)と製造例20で得られた化合物(143mg)、無水炭酸カリウム(140mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を100℃で8時間30分撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(83mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.78-2.10 (m, 8H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.53-2.58 (m, 1H), 3.12-3.20 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.69-3.72 (m, 2H), 3.82-3.84 (m, 2H), 3.90-4.01 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.00-7.03 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 1H).
実施例108
(エンド)−2−{2−ヒドロキシ−3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−3−オキソ−2,5,6,8−テトラヒドロ−3H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−カルボン酸 tert−ブチル エステル
(1)3−チオキソピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル
実施例86−(1)の方法に準じ3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 76003−29−7)(10.0g)から標記化合物(7.26g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.48 (s, 9H), 3.44 (bs, 2H), 3.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 8.61 (bs, 1H).
(2)5−メチルスルファニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル
実施例108−(1)で得られた化合物(7.26g)、ヨウ化メチル(41.8ml)、ジクロロメタン(250ml)の混合物を室温で1日撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に50%炭酸カリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(5.41g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 2.33 (s, 3H), 3.42 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.68-3.76 (m, 2H), 4.00 (bs, 2H).
(3)3−オキソ−2,5,6,8−テトラヒドロ−3H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−カルボン酸 tert−ブチル エステル
実施例108−(2)で得られた化合物(1.0g)、エチル カルバゼート(542mg)、エタノール(70ml)の混合物を1日加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ジエチルエーテルを加え、析出物を濾取し、標記化合物(270mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.41 (s, 9H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 11.57 (s, 1H).
(4)2−オキシラニルメチル−3−オキソ−2,5,6,8−テトラヒドロ−3H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−カルボン酸 tert−ブチル エステル
実施例27−(1)の方法に準じ、実施例108−(3)で得られた化合物(1.0g)とエピブロモヒドリンから標記化合物(890mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.49 (s, 9H), 2.69 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.23-3.28 (m, 1H), 3.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 14.4, 4.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H).
(5)(エンド)−2−{2−ヒドロキシ−3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−3−オキソ−2,5,6,8−テトラヒドロ−3H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−カルボン酸 tert−ブチル エステル
実施例29の方法に準じ、実施例108−(4)で得られた化合物(200mg)と製造例3で得られた化合物(181mg)から標記化合物(323mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.49 (s, 9H), 1.80-2.10 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.41-2.52 (m, 2H), 3.14-3.18 (m, 1H), 3.23-3.38 (m, 1H), 3.60-3.67 (m, 3H), 3.75-3.86 (m, 4H), 3.97-4.04 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.10-7.17 (m, 3H), 7.27-7.31 (m, 1H).
(エンド)−2−{2−ヒドロキシ−3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−3−オキソ−2,5,6,8−テトラヒドロ−3H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−カルボン酸 tert−ブチル エステル
実施例86−(1)の方法に準じ3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル(CAS 76003−29−7)(10.0g)から標記化合物(7.26g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.48 (s, 9H), 3.44 (bs, 2H), 3.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 8.61 (bs, 1H).
(2)5−メチルスルファニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル エステル
実施例108−(1)で得られた化合物(7.26g)、ヨウ化メチル(41.8ml)、ジクロロメタン(250ml)の混合物を室温で1日撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に50%炭酸カリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(5.41g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46 (s, 9H), 2.33 (s, 3H), 3.42 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.68-3.76 (m, 2H), 4.00 (bs, 2H).
(3)3−オキソ−2,5,6,8−テトラヒドロ−3H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−カルボン酸 tert−ブチル エステル
実施例108−(2)で得られた化合物(1.0g)、エチル カルバゼート(542mg)、エタノール(70ml)の混合物を1日加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ジエチルエーテルを加え、析出物を濾取し、標記化合物(270mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.41 (s, 9H), 3.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 11.57 (s, 1H).
(4)2−オキシラニルメチル−3−オキソ−2,5,6,8−テトラヒドロ−3H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−カルボン酸 tert−ブチル エステル
実施例27−(1)の方法に準じ、実施例108−(3)で得られた化合物(1.0g)とエピブロモヒドリンから標記化合物(890mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.49 (s, 9H), 2.69 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.23-3.28 (m, 1H), 3.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 14.4, 4.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H).
(5)(エンド)−2−{2−ヒドロキシ−3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−3−オキソ−2,5,6,8−テトラヒドロ−3H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7−カルボン酸 tert−ブチル エステル
実施例29の方法に準じ、実施例108−(4)で得られた化合物(200mg)と製造例3で得られた化合物(181mg)から標記化合物(323mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.49 (s, 9H), 1.80-2.10 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.41-2.52 (m, 2H), 3.14-3.18 (m, 1H), 3.23-3.38 (m, 1H), 3.60-3.67 (m, 3H), 3.75-3.86 (m, 4H), 3.97-4.04 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.10-7.17 (m, 3H), 7.27-7.31 (m, 1H).
実施例109
(エンド)−2−{2−ヒドロキシ−3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−オン
実施例108で得られた化合物(210mg)をジクロロメタン(2ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.5ml)、水(0.2ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(170mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.86-2.10 (m, 6H), 2.12-2.20 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 3.6, 12.8Hz, 1H), 3.19 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.29 (brs, 2H), 3.62 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.62-3.66 (m, 1H), 3.82-3.84 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.98-4.06 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 7.13-7.22 (m, 3H), 7.31-7.35 (m, 1H).
(エンド)−2−{2−ヒドロキシ−3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.86-2.10 (m, 6H), 2.12-2.20 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 3.6, 12.8Hz, 1H), 3.19 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.29 (brs, 2H), 3.62 (t, J = 5.6Hz, 2H), 3.62-3.66 (m, 1H), 3.82-3.84 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.98-4.06 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 7.13-7.22 (m, 3H), 7.31-7.35 (m, 1H).
実施例110
(エンド)−2−{2−ヒドロキシ−3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−オン
実施例109で得られた化合物(30mg)、1N−塩酸(10μl)、水素化シアノほう素ナトリウム(13mg)、メタノール(3ml)の混合物に氷冷下、37%ホルマリン(17μl)を加え、5時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(5mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.82-2.04 (m, 6H), 2.10-2.14 (m, 2H), 2.26 (dd, J = 9.2, 12.4Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.54 (dd, J = 4.0, 12.4Hz, 1H), 2.76-2.79 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.46-3.49 (m, 2H), 3.60-3.66 (m, 2H), 3.66-3.70 (m, 2H), 3.82-3.83 (m, 2H), 3.92-4.00 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 7.13-7.20 (m, 3H), 7.33-7.36 (m, 1H).
(エンド)−2−{2−ヒドロキシ−3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−7−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.82-2.04 (m, 6H), 2.10-2.14 (m, 2H), 2.26 (dd, J = 9.2, 12.4Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.54 (dd, J = 4.0, 12.4Hz, 1H), 2.76-2.79 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.46-3.49 (m, 2H), 3.60-3.66 (m, 2H), 3.66-3.70 (m, 2H), 3.82-3.83 (m, 2H), 3.92-4.00 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 7.13-7.20 (m, 3H), 7.33-7.36 (m, 1H).
実施例111
(エンド)−2−{3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−7−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロイミダゾ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
(1)N’−(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)ヒドラジンカルボン酸 エチル エステル ヨウ化水素酸塩
(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−ヒドラジン ヨウ化水素酸塩(CAS 49541−82−4)(2g)とピリジン(40ml)の混合物に、撹拌下クロロギ酸エチル(0.95ml)を滴下し、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(1.14g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.20 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.10 (q, J = 7.2Hz, 2H), 8.75 (br, 1H), 9.73 (br, 1H), 10.28 (br, 1H).
(2)7−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロイミダゾ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例111−(1)で得られた化合物(1.13g)とN,N−ジメチルホルムアミド(18ml)の混合物を150℃で43時間撹拌した。反応混合物に過剰量のトリエチルアミンを加え、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(314mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.67 (s, 3H), 3.64-3.74 (m, 4H), 10.30 (br, 1H).
(3)7−メチル−2−オキシラニルメチル−2,5,6,7−テトラヒドロイミダゾ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例111−(2)で得られた化合物(150mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(7ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(64mg)を加え、室温で撹拌した。エピブロモヒドリン(0.18ml)を加え、終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(139mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.70 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.73-3.79 (m, 3H), 3.84-3.89 (m, 3H).
(4)(エンド)−2−{3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−7−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロイミダゾ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例31−(2)の方法に準じ、実施例111−(3)で得られた化合物(200mg)と製造例1で得られた化合物(304mg)から標記化合物(264mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.83-2.10 (m, 8H), 2.23 (dd, J = 9.2, 12.4Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 4.0, 12.4Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.69-3.75 (m, 4H), 3.84-3.94 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H).
(エンド)−2−{3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−7−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロイミダゾ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
(1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−ヒドラジン ヨウ化水素酸塩(CAS 49541−82−4)(2g)とピリジン(40ml)の混合物に、撹拌下クロロギ酸エチル(0.95ml)を滴下し、室温で2時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(1.14g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.20 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.10 (q, J = 7.2Hz, 2H), 8.75 (br, 1H), 9.73 (br, 1H), 10.28 (br, 1H).
(2)7−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロイミダゾ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例111−(1)で得られた化合物(1.13g)とN,N−ジメチルホルムアミド(18ml)の混合物を150℃で43時間撹拌した。反応混合物に過剰量のトリエチルアミンを加え、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(314mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.67 (s, 3H), 3.64-3.74 (m, 4H), 10.30 (br, 1H).
(3)7−メチル−2−オキシラニルメチル−2,5,6,7−テトラヒドロイミダゾ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例111−(2)で得られた化合物(150mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(7ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(64mg)を加え、室温で撹拌した。エピブロモヒドリン(0.18ml)を加え、終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(139mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.70 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.73-3.79 (m, 3H), 3.84-3.89 (m, 3H).
(4)(エンド)−2−{3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−7−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロイミダゾ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例31−(2)の方法に準じ、実施例111−(3)で得られた化合物(200mg)と製造例1で得られた化合物(304mg)から標記化合物(264mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.83-2.10 (m, 8H), 2.23 (dd, J = 9.2, 12.4Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 4.0, 12.4Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.69-3.75 (m, 4H), 3.84-3.94 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H).
実施例112
(エンド)−2−{2−フルオロ−3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−7−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロイミダゾ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例111で得られた化合物(210mg)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、氷冷撹拌下、(ジエチルアミノ)サルファー トリフルオリド(0.13ml)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(93mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.83-2.05 (m, 8H), 2.60-2.66 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.80-3.91 (m, 4H), 3.99 (dt, J = 7.2, 15.2Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.28 (m, 2H).
(エンド)−2−{2−フルオロ−3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−7−メチル−2,5,6,7−テトラヒドロイミダゾ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.83-2.05 (m, 8H), 2.60-2.66 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.80-3.91 (m, 4H), 3.99 (dt, J = 7.2, 15.2Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.28 (m, 2H).
実施例113
2−{2−ヒドロキシ−3−[3β−メトキシメチル−3α−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5,6−ジヒドロ−2H−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
(1)N’−チアゾリジンイリデンヒドラジンカルボン酸 エチル エステル
エチル カルバゼート(23.4g)、2−(メチルチオ)−2−チアゾリン(25g)、エタノール(250ml)の混合物を、3日間加熱還流した。その後、室温で2日間撹拌した。析出物を濾取し、エタノールで洗浄し、標記化合物(9.05g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.24-1.31 (m, 3H), 3.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H).
(2)5,6−ジヒドロ−2H−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例113−(1)で得られた化合物(9.05g)をN−メチル−2−ピロリジノン(10ml)に溶解し、170℃で1時間30分撹拌した。室温で1日撹拌後、析出物を濾取した。ジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(6.5g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 3.81-3.89 (m, 4H), 11.32 (s, 1H).
(3)2−オキシラニルメチル−5,6−ジヒドロ−2H−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27−(1)の方法に準じ、実施例113−(2)で得られた化合物(2.0g)とエピブロモヒドリンから標記化合物(1.59g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.69 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 2.83-2.86 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 7.6, 0.4 Hz, 2H), 3.90 (dd, J = 14.0, 4.8 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 7.6, 0.4 Hz, 2H).
(4)2−{2−ヒドロキシ−3−[3β−メトキシメチル−3α−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5,6−ジヒドロ−2H−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例36−(2)の方法に準じ、実施例113−(3)で得られた化合物(100mg)と製造例50で得られた化合物(157mg)から標記化合物(125mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-2.08 (m, 8H), 2.32 (s, 3H), 2.44-2.68 (m, 2H), 3.30-3.46 (m, 2H), 3.33 (s, 5H), 3.69-3.80 (m, 2H), 3.86-3.91 (m, 2H), 3.96-4.01 (m, 2H), 4.01-4.08 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 7.10-7.16 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 1H).
2−{2−ヒドロキシ−3−[3β−メトキシメチル−3α−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5,6−ジヒドロ−2H−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
エチル カルバゼート(23.4g)、2−(メチルチオ)−2−チアゾリン(25g)、エタノール(250ml)の混合物を、3日間加熱還流した。その後、室温で2日間撹拌した。析出物を濾取し、エタノールで洗浄し、標記化合物(9.05g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.24-1.31 (m, 3H), 3.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H).
(2)5,6−ジヒドロ−2H−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例113−(1)で得られた化合物(9.05g)をN−メチル−2−ピロリジノン(10ml)に溶解し、170℃で1時間30分撹拌した。室温で1日撹拌後、析出物を濾取した。ジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(6.5g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 3.81-3.89 (m, 4H), 11.32 (s, 1H).
(3)2−オキシラニルメチル−5,6−ジヒドロ−2H−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27−(1)の方法に準じ、実施例113−(2)で得られた化合物(2.0g)とエピブロモヒドリンから標記化合物(1.59g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.69 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 2.83-2.86 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 7.6, 0.4 Hz, 2H), 3.90 (dd, J = 14.0, 4.8 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 7.6, 0.4 Hz, 2H).
(4)2−{2−ヒドロキシ−3−[3β−メトキシメチル−3α−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5,6−ジヒドロ−2H−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例36−(2)の方法に準じ、実施例113−(3)で得られた化合物(100mg)と製造例50で得られた化合物(157mg)から標記化合物(125mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-2.08 (m, 8H), 2.32 (s, 3H), 2.44-2.68 (m, 2H), 3.30-3.46 (m, 2H), 3.33 (s, 5H), 3.69-3.80 (m, 2H), 3.86-3.91 (m, 2H), 3.96-4.01 (m, 2H), 4.01-4.08 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 7.10-7.16 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 1H).
実施例114
(エンド)−2−{2−ヒドロキシ−3−[3−(2−モルホリン−4−イル−ベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5,6−ジヒドロ−2H−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例113−(3)で得られた化合物(50mg)と製造例35で得られた化合物(78mg)、無水炭酸カリウム(69mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を100℃で終夜撹拌した。反応混合物にセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製した。再度、分取用薄層クロマトグラフィー(NHシリカゲル)で精製し、標記化合物のフリー体(30mg)を得た。
これをエタノールに溶解し、シュウ酸(5mg)を加え、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、固化させ、標記化合物(27mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.18-2.47 (m, 2H), 2.89-2.92 (m, 4H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.63-3.83 (m, 7H), 3.87-3.91 (m, 2H), 3.98-4.01 (m, 3H), 4.17 (br, 1H), 4.32 (br, 1H), 4.62 (s, 2H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H).
(エンド)−2−{2−ヒドロキシ−3−[3−(2−モルホリン−4−イル−ベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5,6−ジヒドロ−2H−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
これをエタノールに溶解し、シュウ酸(5mg)を加え、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、固化させ、標記化合物(27mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.18-2.47 (m, 2H), 2.89-2.92 (m, 4H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.63-3.83 (m, 7H), 3.87-3.91 (m, 2H), 3.98-4.01 (m, 3H), 4.17 (br, 1H), 4.32 (br, 1H), 4.62 (s, 2H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H).
実施例115
(エンド)−2−{3−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−2,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
(1)2−オキシラニルメチル−2,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27−(1)の方法に準じ、2,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 116056−07−6)(1.61g)とエピブロモヒドリンから標記化合物(1.75g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.55 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.79-2.86 (m, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 4.4, 14.8Hz, 1H).
(2)(エンド)−2−{3−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−2,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例107−(2)の方法に準じ、実施例115−(1)で得られた化合物(72mg)と製造例20で得られた化合物(113mg)から標記化合物(58mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.76-2.05 (m, 8H), 2.22 (dd, J = 9.6, 12.4Hz, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.50-2.57 (m, 2H), 2.78-2.82 (m, 2H), 3.07-3.18 (m, 2H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 4H), 3.88-3.96 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 7.01-7.02 (m, 2H), 7.07-7.11 (m, 1H).
(エンド)−2−{3−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−2,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27−(1)の方法に準じ、2,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 116056−07−6)(1.61g)とエピブロモヒドリンから標記化合物(1.75g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.55 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.79-2.86 (m, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 4.4, 14.8Hz, 1H).
(2)(エンド)−2−{3−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−2,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例107−(2)の方法に準じ、実施例115−(1)で得られた化合物(72mg)と製造例20で得られた化合物(113mg)から標記化合物(58mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.76-2.05 (m, 8H), 2.22 (dd, J = 9.6, 12.4Hz, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.50-2.57 (m, 2H), 2.78-2.82 (m, 2H), 3.07-3.18 (m, 2H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 4H), 3.88-3.96 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 7.01-7.02 (m, 2H), 7.07-7.11 (m, 1H).
実施例116
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5,6−ジヒドロ−2H−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
(1)2−(3−ブロモプロピル)−5,6−ジヒドロ−2H−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例57−(1)の方法に準じ、実施例113−(2)で得られた化合物(350mg)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(492mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.28 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.95-4.00 (m, 2H).
(2)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5,6−ジヒドロ−2H−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例58−(2)の方法に準じ、実施例116−(1)で得られた化合物(70mg)と製造例5で得られた化合物(72mg)から標記化合物(61mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.80-2.06 (m, 10H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12-3.18 (m, 2H), 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.74-3.83 (m, 4H), 3.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H).
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5,6−ジヒドロ−2H−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例57−(1)の方法に準じ、実施例113−(2)で得られた化合物(350mg)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(492mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.28 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.95-4.00 (m, 2H).
(2)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5,6−ジヒドロ−2H−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例58−(2)の方法に準じ、実施例116−(1)で得られた化合物(70mg)と製造例5で得られた化合物(72mg)から標記化合物(61mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.80-2.06 (m, 10H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12-3.18 (m, 2H), 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.74-3.83 (m, 4H), 3.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H).
実施例117
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル]プロピル}−5,6−ジヒドロ−2H−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例97の方法に準じ、実施例116−(1)で得られた化合物(50mg)と製造例52で得られた化合物(59mg)から標記化合物(30mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.08-1.21 (m, 2H), 1.37-1.64 (m, 3H), 1.74-1.92 (m, 4H), 2.16-2.45 (m, 3H), 2.57-2.70 (m, 2H), 2.98-3.10 (m, 2H), 3.74-3.88 (m, 5H), 3.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H).
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−9−イル]プロピル}−5,6−ジヒドロ−2H−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.08-1.21 (m, 2H), 1.37-1.64 (m, 3H), 1.74-1.92 (m, 4H), 2.16-2.45 (m, 3H), 2.57-2.70 (m, 2H), 2.98-3.10 (m, 2H), 3.74-3.88 (m, 5H), 3.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 1H).
実施例118
(エンド)−2−フルオロ−N−{8−[3−(3−オキソ−5,6−ジヒドロ−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−2−イル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}ベンズアミド シュウ酸塩
実施例57−(2)の方法に準じ、実施例116−(1)で得られた化合物(71mg)と製造例46で得られた化合物(70mg)から標記化合物(8mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.85-2.34 (m, 10H), 2.78-2.92 (m, 2H), 3.63-3.98 (m, 9H), 7.2407.32 (m, 2H), 7.49-7.59 (m, 2H), 8.32-8.38 (m, 1H).
(エンド)−2−フルオロ−N−{8−[3−(3−オキソ−5,6−ジヒドロ−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−2−イル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}ベンズアミド シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.85-2.34 (m, 10H), 2.78-2.92 (m, 2H), 3.63-3.98 (m, 9H), 7.2407.32 (m, 2H), 7.49-7.59 (m, 2H), 8.32-8.38 (m, 1H).
実施例119
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5,6−ジヒドロ−2H−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例57−(2)の方法に準じ、実施例116−(1)で得られた化合物(68mg)と製造例30で得られた化合物(70mg)から標記化合物(59mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.11-2.46 (m, 10H), 3.06-3.17 (m, 2H), 3.79-3.92 (m, 5H), 3.95-4.03 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.95-8.02 (m, 1H), 8.13-8.16 (m, 1H).
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロ−ピリジン−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5,6−ジヒドロ−2H−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.11-2.46 (m, 10H), 3.06-3.17 (m, 2H), 3.79-3.92 (m, 5H), 3.95-4.03 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.95-8.02 (m, 1H), 8.13-8.16 (m, 1H).
実施例120
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン シュウ酸塩
(1)2−(3−ブロモプロピル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
実施例57−(1)の方法に準じ、5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン(CAS 118801−67−5)(700mg)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(728mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.81-1.96 (m, 4H), 2.29 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
(2)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン シュウ酸塩
実施例57−(2)の方法に準じ、実施例120−(1)で得られた化合物(52mg)と製造例5で得られた化合物(52mg)から標記化合物(60mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.68-1.86 (m, 4H), 1.96-2.26 (m, 8H), 2.44-2.53 (m, 2H), 2.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 (br s, 2H), 3.45 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.64-3.74 (m, 3H), 3.89 (br s, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.14-7.24 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.44 (t, J = 6.8 Hz, 1H).
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン シュウ酸塩
実施例57−(1)の方法に準じ、5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン(CAS 118801−67−5)(700mg)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(728mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.81-1.96 (m, 4H), 2.29 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
(2)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン シュウ酸塩
実施例57−(2)の方法に準じ、実施例120−(1)で得られた化合物(52mg)と製造例5で得られた化合物(52mg)から標記化合物(60mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.68-1.86 (m, 4H), 1.96-2.26 (m, 8H), 2.44-2.53 (m, 2H), 2.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 (br s, 2H), 3.45 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.64-3.74 (m, 3H), 3.89 (br s, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.14-7.24 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.44 (t, J = 6.8 Hz, 1H).
実施例121
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン シュウ酸塩
(1)2−(3−ブロモプロピル)− 2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン
実施例57−(1)の方法に準じ、2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン(CAS 27182−43−0)(700mg)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(767mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.68-1.76 (m, 4H), 1.80-1.88 (m, 2H), 2.29 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.64-2.69 (m, 2H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72-3.78 (m, 2H), 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
(2)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン シュウ酸塩
実施例57−(2)の方法に準じ、実施例121−(1)で得られた化合物(60mg)と製造例5で得られた化合物(59mg)から標記化合物(37mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.56-1.64 (m, 4H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.96-2.22 (m, 10H), 2.61-2.67 (m, 2H), 2.94 (br s, 2H), 3.63-3.90 (m, 7H), 4.52 (s, 2H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H).
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン シュウ酸塩
実施例57−(1)の方法に準じ、2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン(CAS 27182−43−0)(700mg)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(767mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.68-1.76 (m, 4H), 1.80-1.88 (m, 2H), 2.29 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.64-2.69 (m, 2H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72-3.78 (m, 2H), 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
(2)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]アゼピン−3−オン シュウ酸塩
実施例57−(2)の方法に準じ、実施例121−(1)で得られた化合物(60mg)と製造例5で得られた化合物(59mg)から標記化合物(37mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.56-1.64 (m, 4H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.96-2.22 (m, 10H), 2.61-2.67 (m, 2H), 2.94 (br s, 2H), 3.63-3.90 (m, 7H), 4.52 (s, 2H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H).
実施例122
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5,6−ジヒドロ−2H−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例69−(2)の方法に準じ、実施例116−(1)で得られた化合物(100mg)と製造例16で得られた化合物(104mg)から標記化合物(137mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.85-1.91 (m, 4H), 2.09-2.31 (m, 7H), 3.08 (bs, 2H), 3.55-3.57 (m, 2H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.86-3.90 (m, 4H), 3.96-4.00 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H).
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5,6−ジヒドロ−2H−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.85-1.91 (m, 4H), 2.09-2.31 (m, 7H), 3.08 (bs, 2H), 3.55-3.57 (m, 2H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.86-3.90 (m, 4H), 3.96-4.00 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H).
実施例123
(エンド)−2−(3−{3−[(2−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピル)−5,6−ジヒドロ−2H−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例97の方法に準じ、実施例116−(1)で得られた化合物(27mg)と製造例47で得られた化合物(25mg)から標記化合物(40mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.74-1.79 (m, 2H), 1.87-1.98 (m, 6H), 2.04-2.11 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.39 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.57-2.62 (m, 1H), 3.22 (brs, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.77 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.79 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.96 (t, J=7.0Hz, 2H), 7.00 (t, J=9.2Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H).
(エンド)−2−(3−{3−[(2−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピル)−5,6−ジヒドロ−2H−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.74-1.79 (m, 2H), 1.87-1.98 (m, 6H), 2.04-2.11 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.39 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.57-2.62 (m, 1H), 3.22 (brs, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.77 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.79 (t, J=7.0Hz, 2H), 3.96 (t, J=7.0Hz, 2H), 7.00 (t, J=9.2Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H).
実施例124
(エンド)−2−{2−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−メチル−エチル}−2,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
2,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 116056−07−6)(1.5g)、1,2−ジブロモプロパン(3.75ml)、無水炭酸カリウム(2.49g)、N,N−ジメチルホルムアミド(12ml)の混合物を90℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油状物(210mg)を得た。
これをN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し、実施例5で得られた化合物(232mg)、無水炭酸カリウム(259mg)、ヨウ化ナトリウム(128mg)を加え、90℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体(32mg)を得た。
これをエタノールに溶解し、シュウ酸(7mg)を加えた。減圧下濃縮し、標記化合物(41mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.10-2.36 (m, 6H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.52-2.62 (m, 2H), 2.76-2.86 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 1H), 3.40-3.52 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 3H), 4.16-4.34 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.60-4.70 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H).
(エンド)−2−{2−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−メチル−エチル}−2,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
これをN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し、実施例5で得られた化合物(232mg)、無水炭酸カリウム(259mg)、ヨウ化ナトリウム(128mg)を加え、90℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体(32mg)を得た。
これをエタノールに溶解し、シュウ酸(7mg)を加えた。減圧下濃縮し、標記化合物(41mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.10-2.36 (m, 6H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.52-2.62 (m, 2H), 2.76-2.86 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 1H), 3.40-3.52 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 3H), 4.16-4.34 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.60-4.70 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H).
実施例125
(エンド)−2−{5−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]ペンチル}−2,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
(1)2−(5−ブロモ−ペンチル)−2,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例69−(1)の方法に準じ、2,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 116056−07−6)(200mg)と1,5−ジブロモプロパン(0.65ml)から標記化合物(221mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.44-1.54 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.51-2.58 (m, 2H), 2.77-2.81 (m, 2H), 3.39-3.42 (m, 2H), 3.72-3.78 (m, 4H).
(2)(エンド)−2−{5−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]ペンチル}−2,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例72−(2)の方法に準じ、実施例125−(1)で得られた化合物(80mg)と製造例19で得られた化合物(84mg)から標記化合物(62mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.34-1.44 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 4H), 2.08-2.30 (m, 6H), 2.32-2.39 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.77-2.81 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.70-3.78 (m, 5H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.88-6.96 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 1H), 7.18-7.26 (m, 1H).
(エンド)−2−{5−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]ペンチル}−2,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例69−(1)の方法に準じ、2,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 116056−07−6)(200mg)と1,5−ジブロモプロパン(0.65ml)から標記化合物(221mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.44-1.54 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.51-2.58 (m, 2H), 2.77-2.81 (m, 2H), 3.39-3.42 (m, 2H), 3.72-3.78 (m, 4H).
(2)(エンド)−2−{5−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]ペンチル}−2,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例72−(2)の方法に準じ、実施例125−(1)で得られた化合物(80mg)と製造例19で得られた化合物(84mg)から標記化合物(62mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.34-1.44 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 4H), 2.08-2.30 (m, 6H), 2.32-2.39 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.77-2.81 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.70-3.78 (m, 5H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.88-6.96 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 1H), 7.18-7.26 (m, 1H).
実施例126
(エンド)−2−{2,2−ジフルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
(1)2−[3−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2,2−ジフルオロ−プロピル]−2,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例1−(1)の方法に準じ、2,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 116056−07−6)(300mg)と製造例68で得られた化合物(946mg)から標記化合物(628mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.10 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 2.50-2.58 (m, 2H), 2.79-2.83 (m, 2H), 3.75-3.78 (m, 2H), 3.83-3.89 (m, 2H), 4.16-4.23 (m, 2H).
(2)2−(2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−2,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例126−(1)で得られた化合物(628mg)をメタノール(20ml)に溶解し、Dowex 50W−X4(628mg)を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(444mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.55-2.62 (m, 2H), 2.82-2.86 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.73-3.76 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 2H), 4.21-4.27 (m, 2H).
(3)トリフルオロメタンスルホン酸 2,2−ジフルオロ−3−(3−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−2−イル)プロピル エステル
実施例22−(3)の方法に準じ、実施例126−(2)で得られた化合物(444mg)と無水トリフルオロメタンスルホン酸から標記化合物(646mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.53-2.61 (m, 2H), 2.80-2.84 (m, 2H), 3.77-3.80 (m, 2H), 4.21-4.27 (m, 2H), 4.68-4.74 (m, 2H).
(4)(エンド)−2−{2,2−ジフルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例81の方法に準じ、実施例126−(3)で得られた化合物(100mg)と製造例5で得られた化合物(80mg)から標記化合物(9mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.81-1.94 (m, 4H), 1.99-2.08 (m, 4H), 2.51-2.59 (m, 2H), 2.72-2.83 (m, 4H), 3.22 (bs, 2H), 3.61-3.64 (m, 1H), 3.73-3.77 (m, 2H), 4.24-4.31 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H).
(エンド)−2−{2,2−ジフルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例1−(1)の方法に準じ、2,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 116056−07−6)(300mg)と製造例68で得られた化合物(946mg)から標記化合物(628mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.10 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 2.50-2.58 (m, 2H), 2.79-2.83 (m, 2H), 3.75-3.78 (m, 2H), 3.83-3.89 (m, 2H), 4.16-4.23 (m, 2H).
(2)2−(2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−2,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例126−(1)で得られた化合物(628mg)をメタノール(20ml)に溶解し、Dowex 50W−X4(628mg)を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(444mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.55-2.62 (m, 2H), 2.82-2.86 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.73-3.76 (m, 2H), 3.79-3.83 (m, 2H), 4.21-4.27 (m, 2H).
(3)トリフルオロメタンスルホン酸 2,2−ジフルオロ−3−(3−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−2−イル)プロピル エステル
実施例22−(3)の方法に準じ、実施例126−(2)で得られた化合物(444mg)と無水トリフルオロメタンスルホン酸から標記化合物(646mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.53-2.61 (m, 2H), 2.80-2.84 (m, 2H), 3.77-3.80 (m, 2H), 4.21-4.27 (m, 2H), 4.68-4.74 (m, 2H).
(4)(エンド)−2−{2,2−ジフルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例81の方法に準じ、実施例126−(3)で得られた化合物(100mg)と製造例5で得られた化合物(80mg)から標記化合物(9mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.81-1.94 (m, 4H), 1.99-2.08 (m, 4H), 2.51-2.59 (m, 2H), 2.72-2.83 (m, 4H), 3.22 (bs, 2H), 3.61-3.64 (m, 1H), 3.73-3.77 (m, 2H), 4.24-4.31 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H).
実施例127
(エンド)−3−{2−フルオロ−3−[3−(4−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−8−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−イミダゾ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
(1)8−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−イミダゾ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ−2−イルアミン(CAS 45435−70−9)(2.5g)をアセトニトリル(50ml)に溶解し、ジフェニル イミドジカーボネート(CAS 99911−94−1)(6.49g)を加え、室温で19時間撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物(3.34g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.88 (s, 3H), 3.61-3.68 (m, 2H), 3.81-3.87 (m, 2H), 10.50 (s, 1H).
(2)3−(2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−8−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−イミダゾ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例101−(1)の方法に準じ、実施例127−(1)で得られた化合物(1.0g)と製造例66で得られた化合物(2.03g)から標記化合物(651mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.62-3.85 (m, 4H), 4.47-4.19 (m, 3H), 4.26-4.35 (m, 1H), 4.71-4.88 (m, 1H).
(3)メタンスルホン酸 2−フルオロ−3−(8−メチル−2,4−ジオキソ−2,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−3−イル)プロピル エステル
実施例65−(3)の方法に準じ、実施例127−(2)で得られた化合物(651mg)とメタンスルホニル クロリドから標記化合物(779mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 3.08 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.74-3.80 (m, 2H), 3.98-4.12 (m, 3H), 4.33-4.55 (m, 3H), 4.98-5.16 (m, 1H).
(4)(エンド)−3−{2−フルオロ−3−[3−(4−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−8−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−イミダゾ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例99−(4)の方法に準じ、実施例127−(3)で得られた化合物(100mg)と製造例60で得られた化合物(79mg)から標記化合物(66mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.80-2.09 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.55-2.74 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.71-3.77 (m, 2H), 3.93-4.12 (m, 3H), 4.34-4.43 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.81-4.99 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 2H).
(エンド)−3−{2−フルオロ−3−[3−(4−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−8−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−イミダゾ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
1−メチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾ−2−イルアミン(CAS 45435−70−9)(2.5g)をアセトニトリル(50ml)に溶解し、ジフェニル イミドジカーボネート(CAS 99911−94−1)(6.49g)を加え、室温で19時間撹拌した。析出物を濾取し、標記化合物(3.34g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.88 (s, 3H), 3.61-3.68 (m, 2H), 3.81-3.87 (m, 2H), 10.50 (s, 1H).
(2)3−(2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−8−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−イミダゾ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例101−(1)の方法に準じ、実施例127−(1)で得られた化合物(1.0g)と製造例66で得られた化合物(2.03g)から標記化合物(651mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.62-3.85 (m, 4H), 4.47-4.19 (m, 3H), 4.26-4.35 (m, 1H), 4.71-4.88 (m, 1H).
(3)メタンスルホン酸 2−フルオロ−3−(8−メチル−2,4−ジオキソ−2,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−3−イル)プロピル エステル
実施例65−(3)の方法に準じ、実施例127−(2)で得られた化合物(651mg)とメタンスルホニル クロリドから標記化合物(779mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 3.08 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.74-3.80 (m, 2H), 3.98-4.12 (m, 3H), 4.33-4.55 (m, 3H), 4.98-5.16 (m, 1H).
(4)(エンド)−3−{2−フルオロ−3−[3−(4−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−8−メチル−7,8−ジヒドロ−6H−イミダゾ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例99−(4)の方法に準じ、実施例127−(3)で得られた化合物(100mg)と製造例60で得られた化合物(79mg)から標記化合物(66mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.80-2.09 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.55-2.74 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.71-3.77 (m, 2H), 3.93-4.12 (m, 3H), 4.34-4.43 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.81-4.99 (m, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 2H).
実施例128
(エンド)−3−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
(1)3−((S)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例101−(1)の方法に準じ、7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(CAS 133365−44−3)(500mg)と製造例65で得られた化合物(1.11g)から標記化合物(443mg)を得た。
(2)メタンスルホン酸 (S)−3−(2,4−ジオキソ−2,6,7,8−テトラヒドロピロロ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−3−イル)−2−フルオロプロピル エステル
実施例128−(1)で得られた化合物(443mg)、トリエチルアミン(0.81ml)、トリメチルアミン塩酸塩(55mg)、アセトニトリル(6ml)の混合物を氷冷し、撹拌下メタンスルホニル クロリド(0.45ml)を滴下した。1時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にアセトンを加え、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(558mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.25-2.34 (m, 2H), 3.03-3.41 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 4.00-4.15 (m, 3H), 4.33-4.57 (m, 3H), 5.01-5.19 (m, 1H).
(3)(エンド)−3−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例128−(2)で得られた化合物(558mg)、製造例1で得られた化合物(492mg)、無水炭酸カリウム(550mg)、ヨウ化ナトリウム(触媒量)、N,N−ジメチルホルムアミド(6ml)の混合物を50℃で63時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体(274mg)を得た。
これをエタノールに溶解し、シュウ酸(55mg)を加え、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで固化させ、濾取し、標記化合物(291mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.11-2.32 (m, 8H), 2.35-2.44 (m, 2H), 3.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.28-3.42 (m, 2H), 3.71-3.75 (m, 1H), 3.85-3.90 (m, 1H), 3.93-3.98 (m, 1H), 4.00-4.13 (m, 3H), 4.31 (td, J = 6.8, 14.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 5.18-5.37 (m, 1H), 7.03-7.10 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 2H).
(エンド)−3−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例101−(1)の方法に準じ、7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(CAS 133365−44−3)(500mg)と製造例65で得られた化合物(1.11g)から標記化合物(443mg)を得た。
(2)メタンスルホン酸 (S)−3−(2,4−ジオキソ−2,6,7,8−テトラヒドロピロロ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−3−イル)−2−フルオロプロピル エステル
実施例128−(1)で得られた化合物(443mg)、トリエチルアミン(0.81ml)、トリメチルアミン塩酸塩(55mg)、アセトニトリル(6ml)の混合物を氷冷し、撹拌下メタンスルホニル クロリド(0.45ml)を滴下した。1時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にアセトンを加え、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(558mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.25-2.34 (m, 2H), 3.03-3.41 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 4.00-4.15 (m, 3H), 4.33-4.57 (m, 3H), 5.01-5.19 (m, 1H).
(3)(エンド)−3−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(4−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例128−(2)で得られた化合物(558mg)、製造例1で得られた化合物(492mg)、無水炭酸カリウム(550mg)、ヨウ化ナトリウム(触媒量)、N,N−ジメチルホルムアミド(6ml)の混合物を50℃で63時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体(274mg)を得た。
これをエタノールに溶解し、シュウ酸(55mg)を加え、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで固化させ、濾取し、標記化合物(291mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.11-2.32 (m, 8H), 2.35-2.44 (m, 2H), 3.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.28-3.42 (m, 2H), 3.71-3.75 (m, 1H), 3.85-3.90 (m, 1H), 3.93-3.98 (m, 1H), 4.00-4.13 (m, 3H), 4.31 (td, J = 6.8, 14.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 5.18-5.37 (m, 1H), 7.03-7.10 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 2H).
実施例129
(エンド)−3−(3−{3−[2−(2−フルオロフェニル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
(1)3−(3−ブロモプロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例57−(1)の方法に準じ、6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(CAS 133365−43−2)(500mg)と1,3−ジブロモプロパン(0.91ml)から標記化合物(375mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.86-2.02 (m, 4H), 2.26 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
(2)(エンド)−3−(3−{3−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例57−(2)の方法に準じ、実施例129−(1)で得られた化合物(64mg)と製造例42で得られた化合物(60mg)から標記化合物(42mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.66-2.02 (m, 13H), 2.06-2.30 (m, 4H), 2.60-2.72 (m, 4H), 2.88-3.04 (m, 2H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74-3.92 (m, 4H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.19-7.33 (m, 2H).
(エンド)−3−(3−{3−[2−(2−フルオロフェニル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例57−(1)の方法に準じ、6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(CAS 133365−43−2)(500mg)と1,3−ジブロモプロパン(0.91ml)から標記化合物(375mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.86-2.02 (m, 4H), 2.26 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
(2)(エンド)−3−(3−{3−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピル]−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例57−(2)の方法に準じ、実施例129−(1)で得られた化合物(64mg)と製造例42で得られた化合物(60mg)から標記化合物(42mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.66-2.02 (m, 13H), 2.06-2.30 (m, 4H), 2.60-2.72 (m, 4H), 2.88-3.04 (m, 2H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74-3.92 (m, 4H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.19-7.33 (m, 2H).
実施例130
(エンド)−3−{3−[3−(2−メチル−フェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例57−(2)の方法に準じ、実施例129−(1)で得られた化合物(95mg)と製造例18で得られた化合物(80mg)から標記化合物(73mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-2.18 (m, 10H), 2.20 (s, 3H), 2.28-2.47 (m, 6H), 2.75-2.82 (m, 1H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.98-4.09 (m, 6H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H).
(エンド)−3−{3−[3−(2−メチル−フェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-2.18 (m, 10H), 2.20 (s, 3H), 2.28-2.47 (m, 6H), 2.75-2.82 (m, 1H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.98-4.09 (m, 6H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H).
実施例131
3−{3−[3β−メトキシメチル−3α−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例57−(2)の方法に準じ、実施例129−(1)で得られた化合物(74mg)と製造例50で得られた化合物(80mg)から標記化合物(74mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-1.90 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 2H), 2.06-2.36 (m, 12H), 2.34 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95-4.03 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 7.12-7.20 (m, 3H), 7.32-7.36 (m, 1H).
3−{3−[3β−メトキシメチル−3α−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-1.90 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 2H), 2.06-2.36 (m, 12H), 2.34 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95-4.03 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 7.12-7.20 (m, 3H), 7.32-7.36 (m, 1H).
実施例132
(エンド)−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6,7−ジヒドロチアゾロ[3,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
(1)3−(3−ブロモ−プロピル)−6,7−ジヒドロ−チアゾロ[3,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例103−(1)の方法に準じ、6,7−ジヒドロ−チアゾロ[3,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(CAS 133365−66−9)(1.00g)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(1.21g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.14-2.25 (m, 2H), 3.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
(2)(エンド)−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6,7−ジヒドロチアゾロ[3,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例97の方法に準じ、実施例132−(1)で得られた化合物(87mg)と製造例3で得られた化合物(80mg)から標記化合物(6mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.78-1.98 (m, 8H), 2.01-2.07 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13-3.19 (m, 2H), 3.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.12-7.21 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 1H).
(エンド)−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6,7−ジヒドロチアゾロ[3,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例103−(1)の方法に準じ、6,7−ジヒドロ−チアゾロ[3,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(CAS 133365−66−9)(1.00g)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(1.21g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.14-2.25 (m, 2H), 3.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
(2)(エンド)−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6,7−ジヒドロチアゾロ[3,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例97の方法に準じ、実施例132−(1)で得られた化合物(87mg)と製造例3で得られた化合物(80mg)から標記化合物(6mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.78-1.98 (m, 8H), 2.01-2.07 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13-3.19 (m, 2H), 3.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.12-7.21 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 1H).
実施例133
3−{3−[3β−メチル−3α−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例57−(2)の方法に準じ、実施例129−(1)で得られた化合物(90mg)と製造例23で得られた化合物(80mg)から標記化合物(103mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.34 (s, 3H), 1.84-2.16 (m, 10H), 2.29-2.44 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92-3.98 (m, 2H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.12-7.20 (m, 3H), 7.32-7.36 (m, 1H).
3−{3−[3β−メチル−3α−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.34 (s, 3H), 1.84-2.16 (m, 10H), 2.29-2.44 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92-3.98 (m, 2H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.12-7.20 (m, 3H), 7.32-7.36 (m, 1H).
実施例134
(エンド)−3−{3−[3−(5−メチル−イソキサゾール−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
(1)3−(3−ブロモプロピル)−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例57−(1)の方法に準じ、7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(CAS 133365−44−3)(400mg)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(386mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.21-2.32 (m, 4H), 3.04 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 7.2 Hz, 4H).
(2)(エンド)−3−{3−[3−(5−メチル−イソキサゾール−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例57−(2)の方法に準じ、実施例134−(1)で得られた化合物(85mg)と製造例29で得られた化合物(80mg)から標記化合物(74mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.06-2.29 (m, 10H), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.42 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.05-3.12 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.92-4.04 (m, 6H), 4.54 (s, 2H), 6.16-6.18 (m, 1H).
(エンド)−3−{3−[3−(5−メチル−イソキサゾール−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例57−(1)の方法に準じ、7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(CAS 133365−44−3)(400mg)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(386mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.21-2.32 (m, 4H), 3.04 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 7.2 Hz, 4H).
(2)(エンド)−3−{3−[3−(5−メチル−イソキサゾール−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−7,8−ジヒドロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例57−(2)の方法に準じ、実施例134−(1)で得られた化合物(85mg)と製造例29で得られた化合物(80mg)から標記化合物(74mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.06-2.29 (m, 10H), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.42 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.05-3.12 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.92-4.04 (m, 6H), 4.54 (s, 2H), 6.16-6.18 (m, 1H).
実施例135
(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5,6−ジヒドロ−8H−7−オキサ−1,3,4a−トリアザナフタレン−2,4−ジオン シュウ酸塩
(1)5,6−ジヒドロ−8H−7−オキサ−1,3,4a−トリアザナフタレン−2,4−ジオン
5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサチン−3−イルアミン塩酸塩(CAS 623564−41−0)(1.38g)をエタノール(20ml)に懸濁し、カリウム tert−ブトキシド(1.13g)を加え、室温で30分撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル(20ml)に懸濁し、ジフェニル イミドジカーボネート(CAS 99911−94−1)(2.6g)を加え、室温で13時間撹拌した。析出物を濾取した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄した。
先に濾取した化合物と合わせ、アセトニトリルに懸濁し、60℃に加温した。放冷後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(920mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 3.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 11.47-11.60 (m, 1H).
(2)3−(3−ブロモプロピル)−5,6−ジヒドロ−8H−7−オキサ−1,3,4a−トリアザナフタレン−2,4−ジオン
実施例57−(1)の方法に準じ、実施例135−(1)で得られた化合物(400mg)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(440mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.23-2.31 (m, 2H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85-3.90 (m, 2H), 4.05-4.11 (m, 4H), 4.57 (s, 2H).
(3)(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5,6−ジヒドロ−8H−7−オキサ−1,3,4a−トリアザナフタレン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例57−(2)の方法に準じ、実施例135−(2)で得られた化合物(80mg)と製造例5で得られた化合物(75mg)から標記化合物(77mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.08-2.46 (m, 10H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.76-3.84 (m, 3H), 3.90-4.03 (m, 4H), 4.07 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H).
(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5,6−ジヒドロ−8H−7−オキサ−1,3,4a−トリアザナフタレン−2,4−ジオン シュウ酸塩
5,6−ジヒドロ−2H−[1,4]オキサチン−3−イルアミン塩酸塩(CAS 623564−41−0)(1.38g)をエタノール(20ml)に懸濁し、カリウム tert−ブトキシド(1.13g)を加え、室温で30分撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル(20ml)に懸濁し、ジフェニル イミドジカーボネート(CAS 99911−94−1)(2.6g)を加え、室温で13時間撹拌した。析出物を濾取した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄した。
先に濾取した化合物と合わせ、アセトニトリルに懸濁し、60℃に加温した。放冷後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(920mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 3.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 11.47-11.60 (m, 1H).
(2)3−(3−ブロモプロピル)−5,6−ジヒドロ−8H−7−オキサ−1,3,4a−トリアザナフタレン−2,4−ジオン
実施例57−(1)の方法に準じ、実施例135−(1)で得られた化合物(400mg)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(440mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.23-2.31 (m, 2H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85-3.90 (m, 2H), 4.05-4.11 (m, 4H), 4.57 (s, 2H).
(3)(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−5,6−ジヒドロ−8H−7−オキサ−1,3,4a−トリアザナフタレン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例57−(2)の方法に準じ、実施例135−(2)で得られた化合物(80mg)と製造例5で得られた化合物(75mg)から標記化合物(77mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.08-2.46 (m, 10H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.76-3.84 (m, 3H), 3.90-4.03 (m, 4H), 4.07 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H).
実施例136
(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−[1,3,5]トリアジノ[1,2−a]アゼピン−2,4−ジオン シュウ酸塩
(1)3−(3−ブロモプロピル)−7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−[1,3,5]トリアジノ[1,2−a]アゼピン−2,4−ジオン
実施例57−(1)の方法に準じ、7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−[1,3,5]トリアジノ[1,2−a]アゼピン−2,4−ジオン(CAS 133365−45−4 )(400mg)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(440mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.78-1.85 (m, 6H), 2.05-2.30 (m, 2H), 2.86-2.89 (m, 2H), 3.42-3.46 (m, 2H), 4.10-4.17 (m, 4H)
(2)(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−[1,3,5]トリアジノ[1,2−a]アゼピン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例57−(2)の方法に準じ、実施例136−(1)で得られた化合物(100mg)と製造例19で得られた化合物(81mg)から標記化合物(86mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.75 (bs, 2H), 1.84 (bs, 4H), 2.07-2.15 (m, 4H), 2.19-2.31 (m, 4H), 2.33-2.39 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.89-2.90 (m, 2H), 3.07-3.11 (m, 2H), 3.76 (bs, 1H), 3.92 (bs, 2H), 3.96-4.00 (m, 2H), 4.18-4.20 (m, 2H), 4.59 (m, 2H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H).
(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−[1,3,5]トリアジノ[1,2−a]アゼピン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例57−(1)の方法に準じ、7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−[1,3,5]トリアジノ[1,2−a]アゼピン−2,4−ジオン(CAS 133365−45−4 )(400mg)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(440mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.78-1.85 (m, 6H), 2.05-2.30 (m, 2H), 2.86-2.89 (m, 2H), 3.42-3.46 (m, 2H), 4.10-4.17 (m, 4H)
(2)(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−[1,3,5]トリアジノ[1,2−a]アゼピン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例57−(2)の方法に準じ、実施例136−(1)で得られた化合物(100mg)と製造例19で得られた化合物(81mg)から標記化合物(86mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.75 (bs, 2H), 1.84 (bs, 4H), 2.07-2.15 (m, 4H), 2.19-2.31 (m, 4H), 2.33-2.39 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.89-2.90 (m, 2H), 3.07-3.11 (m, 2H), 3.76 (bs, 1H), 3.92 (bs, 2H), 3.96-4.00 (m, 2H), 4.18-4.20 (m, 2H), 4.59 (m, 2H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H).
実施例137
(エンド)−3−{3−[3−(チオフェン−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例129−(1)で得られた化合物(85mg)、製造例26で得られた化合物(70mg)、無水炭酸カリウム(112mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体(38mg)を得た。これをエタノールに溶解し、シュウ酸(8mg)を加えた。減圧下濃縮し、標記化合物(46mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.85-2.28 (m, 14H), 2.44-2.48 (m, 2H), 3.06-3.10 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.81-3.84 (m, 2H), 3.96-4.01 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 7.07-7.09 (m, 1H), 7.30-7.31 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H).
(エンド)−3−{3−[3−(チオフェン−3−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.85-2.28 (m, 14H), 2.44-2.48 (m, 2H), 3.06-3.10 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.81-3.84 (m, 2H), 3.96-4.01 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 7.07-7.09 (m, 1H), 7.30-7.31 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H).
実施例138
(エンド)−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例97の方法に準じ、実施例129−(1)で得られた化合物(104mg)と製造例3で得られた化合物(90mg)から標記化合物(73mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.99-1.80 (m, 12H), 2.05-1.99 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.44 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.80 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.15-3.14 (m, 2H), 3.61 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.83 (t, J=6.2Hz, 2H), 4.01 (t, J=7.4Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.21-7.12 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 1H).
(エンド)−3−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.99-1.80 (m, 12H), 2.05-1.99 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.44 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.80 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.15-3.14 (m, 2H), 3.61 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.83 (t, J=6.2Hz, 2H), 4.01 (t, J=7.4Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.21-7.12 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 1H).
実施例139
(エンド)−3−{3−[3−(2−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例97の方法に準じ、実施例129−(1)で得られた化合物(82mg)と製造例12で得られた化合物(90mg)から標記化合物(101mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.86-2.01 (m, 10H), 2.06-2.17 (m, 4H), 2.57 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.81 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.31 (brs, 2H), 3.66 (t, J=4.8Hz, 1H), 3.85 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.01 (t, J=7.2Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 1H).
(エンド)−3−{3−[3−(2−トリフルオロメトキシベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.86-2.01 (m, 10H), 2.06-2.17 (m, 4H), 2.57 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.81 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.31 (brs, 2H), 3.66 (t, J=4.8Hz, 1H), 3.85 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.01 (t, J=7.2Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 1H).
実施例140
(エンド)−3−{5−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]ペンチル}−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
(1)3−(5−ブロモペンチル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例57−(1)の方法に準じ、6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(CAS 133365−43−2)(250mg)と1,5−ジブロモペンタンから標記化合物(470mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46-1.54 (m, 2H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.86-2.01 (m, 6H), 2.82 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.41 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.84 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.92 (t, J=7.6Hz, 2H).
(2)(エンド)−3−{5−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]ペンチル}−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例97の方法に準じ、実施例140−(1)で得られた化合物(104mg)と製造例3で得られた化合物(90mg)から標記化合物(120mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.38 (q, J=7.6Hz, 2H), 1.64-1.73 (m, 4H), 1.87-2.01 (m, 8H), 2.18 (dd, J=13.6Hz, 6.4Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27-2.31 (m, 2H), 2.50-2.54 (m, 2H), 2.81 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.41 (brs, 2H), 3.70 (t, J=4.8Hz, 1H), 3.84 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.91 (t, J=8.0Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.13-7.21 (m, 3H), 7.30-7.35 (m, 1H).
(エンド)−3−{5−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]ペンチル}−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例57−(1)の方法に準じ、6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(CAS 133365−43−2)(250mg)と1,5−ジブロモペンタンから標記化合物(470mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.46-1.54 (m, 2H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.86-2.01 (m, 6H), 2.82 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.41 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.84 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.92 (t, J=7.6Hz, 2H).
(2)(エンド)−3−{5−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]ペンチル}−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例97の方法に準じ、実施例140−(1)で得られた化合物(104mg)と製造例3で得られた化合物(90mg)から標記化合物(120mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.38 (q, J=7.6Hz, 2H), 1.64-1.73 (m, 4H), 1.87-2.01 (m, 8H), 2.18 (dd, J=13.6Hz, 6.4Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27-2.31 (m, 2H), 2.50-2.54 (m, 2H), 2.81 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.41 (brs, 2H), 3.70 (t, J=4.8Hz, 1H), 3.84 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.91 (t, J=8.0Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.13-7.21 (m, 3H), 7.30-7.35 (m, 1H).
実施例141
(エンド)−3−{2−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]エチル}−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
(1)3−(2−クロロエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例57−(1)の方法に準じ、6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(CAS 133365−43−2)(200mg)と1−ブロモ−2−クロロエタン(516mg)から標記化合物(204mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.88-2.03 (m, 4H), 2.83 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.77 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.86 (t, J=6.4Hz, 2H), 4.27 (t, J=6.8Hz, 2H).
(2)(エンド)−3−{2−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]エチル}−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例141−(1)で得られた化合物(77mg)、製造例3で得られた化合物(90mg)、無水炭酸カリウム(102mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)の混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(54mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.86-2.23 (m, 6H), 2.90 (s, 3H), 2.76-2.85 (m, 6H), 3.60-3.91 (m, 5H), 3.98-4.33 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 7.13-7.22 (m, 3H), 7.31-7.34 (m, 1H).
(エンド)−3−{2−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]エチル}−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例57−(1)の方法に準じ、6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(CAS 133365−43−2)(200mg)と1−ブロモ−2−クロロエタン(516mg)から標記化合物(204mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.88-2.03 (m, 4H), 2.83 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.77 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.86 (t, J=6.4Hz, 2H), 4.27 (t, J=6.8Hz, 2H).
(2)(エンド)−3−{2−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]エチル}−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例141−(1)で得られた化合物(77mg)、製造例3で得られた化合物(90mg)、無水炭酸カリウム(102mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)の混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(54mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.86-2.23 (m, 6H), 2.90 (s, 3H), 2.76-2.85 (m, 6H), 3.60-3.91 (m, 5H), 3.98-4.33 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 7.13-7.22 (m, 3H), 7.31-7.34 (m, 1H).
実施例142
(エンド)−3−(3−{3−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}−2−ヒドロキシプロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
(1)3−オキシラニルメチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(CAS 133365−43−2)(195mg)とエピブロモヒドリン(321mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(52mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物(189mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.94-1.87 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 2.72 (dd, J=4.8Hz, 2.4Hz, 1H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.84 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.86 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.05 (dd, J=13.8Hz, 4.6Hz, 1H), 4.20 (dd, J=13.8Hz, 5.4Hz, 1H).
(2)(エンド)−3−(3−{3−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}−2−ヒドロキシプロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例142−(1)で得られた化合物(85mg)と製造例42で得られた化合物(113mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、無水炭酸カリウム(58mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物(33mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.45 (d, J=14.4Hz, 2H), 1.80-1.68 (m, 4H), 1.92-1.83 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 4H), 2.43-2.17 (m, 3H), 2.67-2.57 (m, 3H), 2.82 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.31 (brs, 2H), 3.92-3.80 (m, 3H), 4.16-4.07 (m, 2H), 7.06-6.97 (m, 2H),7.19-7.12 (m, 2H).
(エンド)−3−(3−{3−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}−2−ヒドロキシプロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(CAS 133365−43−2)(195mg)とエピブロモヒドリン(321mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(52mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物(189mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.94-1.87 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 2.72 (dd, J=4.8Hz, 2.4Hz, 1H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.84 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.86 (t, J=6.0Hz, 2H), 4.05 (dd, J=13.8Hz, 4.6Hz, 1H), 4.20 (dd, J=13.8Hz, 5.4Hz, 1H).
(2)(エンド)−3−(3−{3−[2−(2−フルオロフェニル)エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}−2−ヒドロキシプロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例142−(1)で得られた化合物(85mg)と製造例42で得られた化合物(113mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、無水炭酸カリウム(58mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物(33mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.45 (d, J=14.4Hz, 2H), 1.80-1.68 (m, 4H), 1.92-1.83 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 4H), 2.43-2.17 (m, 3H), 2.67-2.57 (m, 3H), 2.82 (t, J=6.6Hz, 2H), 3.31 (brs, 2H), 3.92-3.80 (m, 3H), 4.16-4.07 (m, 2H), 7.06-6.97 (m, 2H),7.19-7.12 (m, 2H).
実施例143
(エンド)−3−(3−{3−[2−(2−フルオロ−フェニル)エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}−2−オキソプロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
オキサリル クロリド(22μl)をジクロロメタン(2ml)に溶解し、−50〜−60℃でジメチルスルホキシド(35μl)をゆっくりと加え、10分撹拌した。実施例142で得られた化合物(55mg)のジクロロメタン溶液(2ml)を加え、40分撹拌した。トリエチルアミン(0.14ml)を加え、冷却浴を外し室温まで昇温させた。5時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(31mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.40 (brd, J=14.0Hz, 2H), 1.55-1.79 (m, 5H), 1.88-2.05 (m, 6H), 2.16-2.32 (m, 3H), 2.58-2.67 (m, 3H), 2.85 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.83 (t, J=6.4Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.59-7.06 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 2H).
(エンド)−3−(3−{3−[2−(2−フルオロ−フェニル)エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}−2−オキソプロピル)−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.40 (brd, J=14.0Hz, 2H), 1.55-1.79 (m, 5H), 1.88-2.05 (m, 6H), 2.16-2.32 (m, 3H), 2.58-2.67 (m, 3H), 2.85 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.83 (t, J=6.4Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.59-7.06 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 2H).
実施例144
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
(1)2−オキシラニルメチル−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン(CAS 6969−71−7)(1.0g)とエピブロモヒドリン(1.27ml)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(326mg)、を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をn−ヘプタンで洗浄し、標記化合物(290mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.74 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.33−3.38 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 14.4, 1.6 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 6.46-6.53 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.75 (dt, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H).
(2)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
実施例144−(1)で得られた化合物(77mg)と製造例5で得られた化合物(100mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し、無水炭酸カリウム(56mg)を加え、100℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物にエタノールを加え固化させ濾取し、標記化合物(87mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.78-2.13 (m, 8H), 2.26 (dd, J = 12.4, 8.4 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 3.09-3.20 (m, 2H), 3.59-3.64 (m, 1H), 3.99-4.09 (m, 3H), 4.38 (br s, 1H), 4.49 (s, 2H), 6.45-6.51 (m, 1H), 6.97-7.15 (m, 4H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.76 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H).
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン(CAS 6969−71−7)(1.0g)とエピブロモヒドリン(1.27ml)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(326mg)、を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をn−ヘプタンで洗浄し、標記化合物(290mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.74 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 2.88 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.33−3.38 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 14.4, 1.6 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 6.46-6.53 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.75 (dt, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H).
(2)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
実施例144−(1)で得られた化合物(77mg)と製造例5で得られた化合物(100mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し、無水炭酸カリウム(56mg)を加え、100℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物にエタノールを加え固化させ濾取し、標記化合物(87mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.78-2.13 (m, 8H), 2.26 (dd, J = 12.4, 8.4 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 3.09-3.20 (m, 2H), 3.59-3.64 (m, 1H), 3.99-4.09 (m, 3H), 4.38 (br s, 1H), 4.49 (s, 2H), 6.45-6.51 (m, 1H), 6.97-7.15 (m, 4H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.76 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H).
実施例145
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
(1)2−(3−ブロモプロピル)−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
実施例57−(1)の方法に準じ、2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン(CAS 6969−71−7)(2.0g)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(2.39g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.41 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.46-6.53 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 1H).
(2)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
実施例58−(2)の方法に準じ、実施例145−(1)で得られた化合物(100mg)と製造例5で得られた化合物(128mg)から標記化合物(107mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.78-2.04 (m, 10H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.12-3.18 (m, 2H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.44-6.49 (m, 1H), 6.97-7.14 (m, 4H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.74 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H).
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
実施例57−(1)の方法に準じ、2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン(CAS 6969−71−7)(2.0g)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(2.39g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.41 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.46-6.53 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 1H).
(2)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
実施例58−(2)の方法に準じ、実施例145−(1)で得られた化合物(100mg)と製造例5で得られた化合物(128mg)から標記化合物(107mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.78-2.04 (m, 10H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.12-3.18 (m, 2H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.44-6.49 (m, 1H), 6.97-7.14 (m, 4H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.74 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H).
実施例146
(エキソ)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン シュウ酸塩
実施例57−(2)の方法に準じ、実施例145−(1)で得られた化合物(100mg)と製造例56で得られた化合物(106mg)から標記化合物(139mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.72-1.90 (m, 4H), 2.02-2.20 (m, 6H), 2.93-3.03 (m, 2H), 3.85-4.02 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 6.59-6.65 (m, 1H), 7.14-7.26 (m, 4H), 7.32-7.44 (m, 2H), 7.85 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H).
(エキソ)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.72-1.90 (m, 4H), 2.02-2.20 (m, 6H), 2.93-3.03 (m, 2H), 3.85-4.02 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 6.59-6.65 (m, 1H), 7.14-7.26 (m, 4H), 7.32-7.44 (m, 2H), 7.85 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H).
実施例147
(エンド)−2−(3−{3−[2−(2−フルオロフェニル)−2−オキソ−エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピル)−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
実施例58−(2)の方法に準じ、実施例145−(1)で得られた化合物(70mg)と製造例40で得られた化合物(218mg)から標記化合物(9mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.20-1.30 (m, 2H), 1.54-1.69 (m, 2H), 1.88-2.19 (m, 7H), 3.36-2.70 (m, 2H), 3.10-3.24 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.44-6.49 (m, 1H), 7.03-7.14 (m, 3H), 7.18-7.26 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.72-7.81 (m, 2H).
(エンド)−2−(3−{3−[2−(2−フルオロフェニル)−2−オキソ−エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピル)−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.20-1.30 (m, 2H), 1.54-1.69 (m, 2H), 1.88-2.19 (m, 7H), 3.36-2.70 (m, 2H), 3.10-3.24 (m, 4H), 4.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.44-6.49 (m, 1H), 7.03-7.14 (m, 3H), 7.18-7.26 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.72-7.81 (m, 2H).
実施例148
(エンド)−2−(3−{3−[(E)−2−(2−フルオロフェニル)ビニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピル)−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
実施例58−(2)の方法に準じ、実施例145−(1)で得られた化合物(76mg)と製造例43で得られた化合物(80mg)から標記化合物(48mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.58-1.72 (m, 4H), 1.84-1.93 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.12-2.20 (m, 2H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56-2.64 (m, 1H), 3.20 (br s, 2H), 4.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.44-6.58 (m, 3H), 6.98-7.19 (m, 5H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H).
(エンド)−2−(3−{3−[(E)−2−(2−フルオロフェニル)ビニル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピル)−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.58-1.72 (m, 4H), 1.84-1.93 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.12-2.20 (m, 2H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56-2.64 (m, 1H), 3.20 (br s, 2H), 4.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.44-6.58 (m, 3H), 6.98-7.19 (m, 5H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H).
実施例149
(エンド)−2−(3−{3−[2−(2−フルオロフェニル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピル]−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
実施例58−(2)の方法に準じ、実施例145−(1)で得られた化合物(57mg)と製造例42で得られた化合物(60mg)から標記化合物(40mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.28-1.35 (m 2H), 1.56-1.75 (m, 5H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.95-2.12 (m, 4H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56-2.64 (m, 2H), 3.12-3.22 (m, 2H), 4.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.44-6.59 (m, 1H), 6.94-7.17 (m, 6H), 7.74 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H).
(エンド)−2−(3−{3−[2−(2−フルオロフェニル)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピル]−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.28-1.35 (m 2H), 1.56-1.75 (m, 5H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.95-2.12 (m, 4H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56-2.64 (m, 2H), 3.12-3.22 (m, 2H), 4.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.44-6.59 (m, 1H), 6.94-7.17 (m, 6H), 7.74 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H).
実施例150
(エンド)−2−(3−{3−[3−(2−フルオロフェニル)−2−オキソ−プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピル)−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
実施例58−(2)の方法に準じ、実施例145−(1)で得られた化合物(95mg)と製造例41で得られた化合物(100mg)から標記化合物(50mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.09-1.20 (m, 2H), 1.46-1.57 (m, 2H), 1.85-2.24 (m, 6H), 2.29-2.52 (m, 3H), 2.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.12-3.24 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.45-6.51 (m, 1H), 7.03-7.20 (m, 5H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H).
(エンド)−2−(3−{3−[3−(2−フルオロフェニル)−2−オキソ−プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピル)−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.09-1.20 (m, 2H), 1.46-1.57 (m, 2H), 1.85-2.24 (m, 6H), 2.29-2.52 (m, 3H), 2.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.12-3.24 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.45-6.51 (m, 1H), 7.03-7.20 (m, 5H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H).
実施例151
2−{3−[3α−(2−フルオロベンジルオキシ)−3β−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
実施例58−(2)の方法に準じ、実施例145−(1)で得られた化合物(59mg)と製造例24で得られた化合物(60mg)から標記化合物(62mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.16 (br s, 3H), 1.66-1.82 (m, 4H), 1.88-2.06 (m, 6H), 2.38-2.52 (m, 2H), 3.09-3.22 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.46-6.51 (m, 1H), 6.97-7.15 (m, 4H), 7.19-7.27 (m, 1H), 7.43-7.50 (m, 1H), 7.76 (dt, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H).
2−{3−[3α−(2−フルオロベンジルオキシ)−3β−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.16 (br s, 3H), 1.66-1.82 (m, 4H), 1.88-2.06 (m, 6H), 2.38-2.52 (m, 2H), 3.09-3.22 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.46-6.51 (m, 1H), 6.97-7.15 (m, 4H), 7.19-7.27 (m, 1H), 7.43-7.50 (m, 1H), 7.76 (dt, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H).
実施例152
2−{3−[3α−(2−フルオロベンジルオキシ)−3β−メトキシメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン シュウ酸塩
実施例57−(2)の方法に準じ、実施例145−(1)で得られた化合物(71mg)と製造例51で得られた化合物(80mg)から標記化合物(86mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.08-2.36 (m, 10H), 3.10-3.21 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.97-4.03 (m, 2H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.66-6.71 (m, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H).
2−{3−[3α−(2−フルオロベンジルオキシ)−3β−メトキシメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.08-2.36 (m, 10H), 3.10-3.21 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.97-4.03 (m, 2H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.66-6.71 (m, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H).
実施例153
(エキソ)−2−{4−[3−(2−メチルフェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]ブチル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン シュウ酸塩
(1)2−(4−ブロモブチル)−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
実施例57−(1)の方法に準じ、2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン (CAS 6969−71−7)(240mg)と1,4−ジブロモブタンから標記化合物(363mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.88-2.07 (m, 4H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.45-6.53 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.73-7.77 (m, 1H).
(2)(エキソ)−2−{4−[3−(2−メチルフェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]ブチル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン シュウ酸塩
実施例69−(2)の方法に準じ、実施例153−(1)で得られた化合物(100mg)と製造例49で得られた化合物(109mg)から標記化合物(46mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.73-1.81 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 6H), 2.04-2.10 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.30 (bs, 2H), 2.44-2.49 (m, 1H), 3.10 (bs, 2H), 3.87-3.88 (m, 2H), 4.06-4.09 (m, 4H), 6.65-6.69 (m, 1H), 6.80-6.86 (m, 2H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.17-7.19 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.81-7.82 (m, 1H).
(エキソ)−2−{4−[3−(2−メチルフェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]ブチル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン シュウ酸塩
実施例57−(1)の方法に準じ、2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン (CAS 6969−71−7)(240mg)と1,4−ジブロモブタンから標記化合物(363mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.88-2.07 (m, 4H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.45-6.53 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.73-7.77 (m, 1H).
(2)(エキソ)−2−{4−[3−(2−メチルフェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]ブチル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン シュウ酸塩
実施例69−(2)の方法に準じ、実施例153−(1)で得られた化合物(100mg)と製造例49で得られた化合物(109mg)から標記化合物(46mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.73-1.81 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 6H), 2.04-2.10 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.30 (bs, 2H), 2.44-2.49 (m, 1H), 3.10 (bs, 2H), 3.87-3.88 (m, 2H), 4.06-4.09 (m, 4H), 6.65-6.69 (m, 1H), 6.80-6.86 (m, 2H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.17-7.19 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.81-7.82 (m, 1H).
実施例154
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロフェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
実施例145−(1)で得られた化合物(45mg)、製造例17で得られた化合物(41mg)、無水炭酸カリウム(27mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)の混合物を100℃で1日撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(38mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.50-2.40 (m, 9H), 2.50-2.66 (m, 2H), 2.96-3.20 (m, 2H), 3.85 (bs, 2H), 3.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.50-6.71 (m, 1H), 6.91-6.97 (m, 2H), 7.02-7.15 (m, 4H), 7.73-7.77 (m, 1H).
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロフェノキシメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.50-2.40 (m, 9H), 2.50-2.66 (m, 2H), 2.96-3.20 (m, 2H), 3.85 (bs, 2H), 3.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.50-6.71 (m, 1H), 6.91-6.97 (m, 2H), 7.02-7.15 (m, 4H), 7.73-7.77 (m, 1H).
実施例155
(エンド)−2−{(S)−4−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−3−ヒドロキシブチル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
(1)2−((S)−2−オキシラニルエチル)−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
実施例27−(1)の方法に準じ、2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン(CAS 6969−71−7)(1.0g)と(S)−4−ブロモ−1,2−エポキシブタンから標記化合物(1.47g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.00-2.20 (m, 2H), 2.49 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 2.76 (td, J = 4.8, 0.4 Hz, 1H), 3.02-3.08 (m, 1H), 4.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.46-6.54 (m, 1H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.77 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H).
(2)(エンド)−2−{(S)−4−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−3−ヒドロキシブチル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
実施例154の方法に準じ、実施例155−(1)で得られた化合物(300mg)と製造例5で得られた化合物(397mg)から標記化合物(165mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.62-2.04 (m, 10H), 2.18-2.28 (m, 2H), 3.04 (bs, 2H), 3.47-3.59 (m, 2H), 3.90-4.06 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.58 (ddd, J = 9.6, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 7.12-7.22 (m, 4H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.82 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H).
(エンド)−2−{(S)−4−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−3−ヒドロキシブチル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
実施例27−(1)の方法に準じ、2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン(CAS 6969−71−7)(1.0g)と(S)−4−ブロモ−1,2−エポキシブタンから標記化合物(1.47g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.00-2.20 (m, 2H), 2.49 (dd, J = 4.8, 2.4 Hz, 1H), 2.76 (td, J = 4.8, 0.4 Hz, 1H), 3.02-3.08 (m, 1H), 4.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.46-6.54 (m, 1H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.77 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H).
(2)(エンド)−2−{(S)−4−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−3−ヒドロキシブチル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
実施例154の方法に準じ、実施例155−(1)で得られた化合物(300mg)と製造例5で得られた化合物(397mg)から標記化合物(165mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.62-2.04 (m, 10H), 2.18-2.28 (m, 2H), 3.04 (bs, 2H), 3.47-3.59 (m, 2H), 3.90-4.06 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.58 (ddd, J = 9.6, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 7.12-7.22 (m, 4H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.82 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H).
実施例156
(エンド)−2−{2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
実施例144で得られた化合物(70mg)をジクロロメタン(1ml)に溶解し、氷冷撹拌下、ジメチルアミノサルファートリフルオリド(32μl)を加え、室温で1日撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(24mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.80-2.15 (m, 8H), 2.60-2.80 (m, 2H), 3.15-3.30 (bs, 2H), 3.62 (bs, 1H), 4.22-4.45 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 5.01 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 6.46-6.52 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.06-7.16 (m, 3H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H).
(エンド)−2−{2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.80-2.15 (m, 8H), 2.60-2.80 (m, 2H), 3.15-3.30 (bs, 2H), 3.62 (bs, 1H), 4.22-4.45 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 5.01 (d, J = 47.2 Hz, 1H), 6.46-6.52 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.06-7.16 (m, 3H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H).
実施例157
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−メトキシプロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
実施例144で得られた化合物(50mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(6mg)、ヨウ化メチル(8μl)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体を得た。これをメタノールに溶解し、シュウ酸(5mg)を加えた。減圧下濃縮し、標記化合物(32mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.14-2.46 (m, 8H), 3.26-3.40 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.93-3.98 (m, 1H), 4.01-4.06 (m, 1H), 4.08-4.17 (m, 2H), 4.32-4.38 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 6.64-6.70 (m, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.23-7.36 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.79-7.83 (m, 1H).
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−メトキシプロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.14-2.46 (m, 8H), 3.26-3.40 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.93-3.98 (m, 1H), 4.01-4.06 (m, 1H), 4.08-4.17 (m, 2H), 4.32-4.38 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 6.64-6.70 (m, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.23-7.36 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.79-7.83 (m, 1H).
実施例158
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−オキソプロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
実施例56の方法に準じ、実施例144で得られた化合物(100mg)から標記化合物(70mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.84-2.14 (m, 8H), 3.12-3.18 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.63-3.69 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.46-6.54 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 3H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H).
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−オキソプロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.84-2.14 (m, 8H), 3.12-3.18 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.63-3.69 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.46-6.54 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 3H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H).
実施例159
(エンド)−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−(3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イルメチル)プロピオニトリル
実施例158で得られた化合物(100mg)とp−トルエンスホニルメチル イソシアニド(69mg)を1,2−ジメトキシエタン(1ml)とtert−ブタノール(0.1ml)の混合溶媒に溶解し、氷冷撹拌下、カリウム tert−ブトキシド(58mg)の1,2−ジメトキシエタン懸濁液(1ml)を滴下した。氷冷で30分、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(30mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.75-2.12 (m, 8H), 2.64 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.26-3.34 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 4.29-4.44 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.49-6.54 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 3H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H).
(エンド)−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−(3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イルメチル)プロピオニトリル
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.75-2.12 (m, 8H), 2.64 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.26-3.34 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 1H), 4.29-4.44 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.49-6.54 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 3H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H).
実施例160
(エンド)−2−{2−アミノ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
実施例158で得られた化合物(200mg)をメタノール(10ml)に溶解し、酢酸アンモニウム(726mg)、水素化シアノほう素ナトリウム(156mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(55mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.80-2.10 (m, 10H), 2.28 (dd, J = 12.4, 8.4 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.16 (bs, 2H), 3.32-3.40 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 14.0, 7.6 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 6.46-6.54 (m, 1H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.06-7.16 (m, 3H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H).
(エンド)−2−{2−アミノ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.80-2.10 (m, 10H), 2.28 (dd, J = 12.4, 8.4 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 3.16 (bs, 2H), 3.32-3.40 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 14.0, 7.6 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 6.46-6.54 (m, 1H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.06-7.16 (m, 3H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H).
実施例161
(エンド)−N−[2−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−(3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イルメチル)エチル]アセトアミド
実施例160で得られた化合物(40mg)をピリジン(2ml)に溶解し、無水酢酸(18μl)を加え、室温で30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体を、ジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(35mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.76-2.08 (m, 8H), 1.87 (s, 3H), 2.50-2.60 (m, 2H), 3.16-3.28 (m, 2H), 3.57-3.62 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 4.34-4.42 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 6.62−6.68 (m, 1H), 7.01−7.08 (m, 1H), 7.11−7.32 (m, 4H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
(エンド)−N−[2−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−(3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イルメチル)エチル]アセトアミド
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.76-2.08 (m, 8H), 1.87 (s, 3H), 2.50-2.60 (m, 2H), 3.16-3.28 (m, 2H), 3.57-3.62 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 4.34-4.42 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 6.62−6.68 (m, 1H), 7.01−7.08 (m, 1H), 7.11−7.32 (m, 4H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
実施例162
(エンド)−N−[2−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−(3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イルメチル)エチル]メタンスルホンアミド
実施例161の方法に準じ、実施例160で得られた化合物(50mg)とメタンスルホニル クロリドから標記化合物(29mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.75-2.12 (m, 8H), 2.40-2.60 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.88-3.97 (m, 1H), 4.14-4.30 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.50-6.54 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07-7.15 (m, 3H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
(エンド)−N−[2−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−1−(3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イルメチル)エチル]メタンスルホンアミド
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.75-2.12 (m, 8H), 2.40-2.60 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.88-3.97 (m, 1H), 4.14-4.30 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.50-6.54 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07-7.15 (m, 3H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
実施例163
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−[(Z)−メトキシイミノ]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オンおよび
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−[(E)−メトキシイミノ]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
実施例158で得られた化合物(50mg)、メトキシアミン塩酸塩(15mg)、酢酸ナトリウム(19mg)、エタノール(1ml)、水(0.3ml)の混合物を室温で1日撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(NHシリカゲル)で精製し、標記化合物を極性のより低い異性体(26mg)と極性のより高い異性体(6mg)として得た。
極性のより低い異性体
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−[(Z)−メトキシイミノ]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.57-1.77 (m, 6H), 1.88-1.95 (m, 2H), 2.88 (bs, 2H), 3.05 (s, 2H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.45-6.50 (m, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.04-7.14 (m, 3H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H).
極性のより高い異性体
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−[(E)−メトキシイミノ]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.75-1.92 (m, 6H), 1.95-2.02 (m, 2H), 2.95 (bs, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.45-6.50 (m, 1H), 6.97-7.14 (m, 4H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H).
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−[(Z)−メトキシイミノ]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オンおよび
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−[(E)−メトキシイミノ]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
極性のより低い異性体
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−[(Z)−メトキシイミノ]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.57-1.77 (m, 6H), 1.88-1.95 (m, 2H), 2.88 (bs, 2H), 3.05 (s, 2H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.45-6.50 (m, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.04-7.14 (m, 3H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H).
極性のより高い異性体
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−[(E)−メトキシイミノ]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.75-1.92 (m, 6H), 1.95-2.02 (m, 2H), 2.95 (bs, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.45-6.50 (m, 1H), 6.97-7.14 (m, 4H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H).
実施例164
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−[(E)−ヒドロキシイミノ]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オンおよび
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−[(Z)−ヒドロキシイミノ]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
実施例163の方法に準じ、実施例158で得られた化合物(50mg)とヒドロキシルアミン塩酸塩(12mg)から、標記化合物を極性のより低い異性体(15mg)と極性のより高い異性体(27mg)として得た。
極性のより低い異性体
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−[(E)−ヒドロキシイミノ]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.65-1.88 (m, 8H), 2.90 (bs, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.44-3.48 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.54-6.60 (m, 1H), 7.12-7.24 (m, 4H), 7.29-7.43 (m, 2H), 7.80-7.85 (m, 1H), 11.00 (s, 1H).
極性のより高い異性体
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−[(Z)−ヒドロキシイミノ]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.38-1.79 (m, 8H), 2.70 (bs, 2H), 2.94 (s, 2H), 3.32-3.39 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.55-6.61 (m, 1H), 7.10-7.24 (m, 4H), 7.26-7.38 (m, 2H), 7.79-7.84 (m, 1H), 11.11 (s, 1H).
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−[(E)−ヒドロキシイミノ]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オンおよび
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−[(Z)−ヒドロキシイミノ]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
極性のより低い異性体
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−[(E)−ヒドロキシイミノ]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.65-1.88 (m, 8H), 2.90 (bs, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.44-3.48 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.54-6.60 (m, 1H), 7.12-7.24 (m, 4H), 7.29-7.43 (m, 2H), 7.80-7.85 (m, 1H), 11.00 (s, 1H).
極性のより高い異性体
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−[(Z)−ヒドロキシイミノ]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.38-1.79 (m, 8H), 2.70 (bs, 2H), 2.94 (s, 2H), 3.32-3.39 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.55-6.61 (m, 1H), 7.10-7.24 (m, 4H), 7.26-7.38 (m, 2H), 7.79-7.84 (m, 1H), 11.11 (s, 1H).
実施例165
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシメチルプロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
(1)2−(3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イルメチル)アクリル酸 メチル エステル
2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン(CAS 6969−71−7)(1.0g)をN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)に溶解し、氷冷撹拌下、水素化ナトリウム(60%油性)(355mg)を加えた。20分撹拌した後、3−ブロモ−2−(ブロモメチル)プロピオン酸メチル(2.11ml)を滴下した。1時間30分撹拌後、水素化ナトリウム(60%油性)(200mg)を加え、3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(400mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 3.79 (s, 3H), 4.88 (s, 2H), 5.64 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.49-6.52 (m, 1H), 7.10-7.11 (m, 2H), 7.77-7.80 (m, 1H).
(2)(エンド)−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−(3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イルメチル)プロピオン酸 メチル エステル
実施例165−(1)で得られた化合物(170mg)、製造例5で得られた化合物(198mg)をエタノール(20ml)に溶解し、90℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(32mg)を得た。
(3)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシメチルプロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
実施例165−(2)で得られた化合物(32mg)をトルエン(15ml)に溶解し、氷冷撹拌下、水素化ジイソブチルアルミニウム(0.99Mトルエン溶液、0.17ml)を滴下した。30分撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、NHシリカゲルで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(6mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.82-2.08 (m, 8H), 2.34-2.58 (m, 3H), 3.19 (br, 2H), 3.56-3.67 (m, 3H), 3.93-4.00 (m, 1H), 4.47-4.50 (m. 3H), 6.64-6.71 (m, 1H), 7.02-7.42 (m, 6H), 7.79-7.81 (m, 1H).
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシメチルプロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン(CAS 6969−71−7)(1.0g)をN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)に溶解し、氷冷撹拌下、水素化ナトリウム(60%油性)(355mg)を加えた。20分撹拌した後、3−ブロモ−2−(ブロモメチル)プロピオン酸メチル(2.11ml)を滴下した。1時間30分撹拌後、水素化ナトリウム(60%油性)(200mg)を加え、3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(400mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 3.79 (s, 3H), 4.88 (s, 2H), 5.64 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.49-6.52 (m, 1H), 7.10-7.11 (m, 2H), 7.77-7.80 (m, 1H).
(2)(エンド)−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−(3−オキソ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−2−イルメチル)プロピオン酸 メチル エステル
実施例165−(1)で得られた化合物(170mg)、製造例5で得られた化合物(198mg)をエタノール(20ml)に溶解し、90℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物(32mg)を得た。
(3)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシメチルプロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−オン
実施例165−(2)で得られた化合物(32mg)をトルエン(15ml)に溶解し、氷冷撹拌下、水素化ジイソブチルアルミニウム(0.99Mトルエン溶液、0.17ml)を滴下した。30分撹拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、NHシリカゲルで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(6mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.82-2.08 (m, 8H), 2.34-2.58 (m, 3H), 3.19 (br, 2H), 3.56-3.67 (m, 3H), 3.93-4.00 (m, 1H), 4.47-4.50 (m. 3H), 6.64-6.71 (m, 1H), 7.02-7.42 (m, 6H), 7.79-7.81 (m, 1H).
実施例166
(エンド)−6−クロロ−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−オン シュウ酸塩
(1)2−(3−ブロモプロピル)−6−クロロ−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−オン
実施例57−(1)の方法に準じ、6−クロロ−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−オン(CAS 33050−32−7)(500mg)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(72mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.41 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H).
(2)(エンド)−6−クロロ−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−オン シュウ酸塩
実施例57−(2)の方法に準じ、実施例166−(1)で得られた化合物(72mg)と製造例5で得られた化合物(67mg)から標記化合物(88mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ 1.98-2.26 (m, 10H), 2.98 (br s, 2H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.85 (br s, 2H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.94 (d, J = 10.0 Hz, 1H).
(エンド)−6−クロロ−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−オン シュウ酸塩
実施例57−(1)の方法に準じ、6−クロロ−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−オン(CAS 33050−32−7)(500mg)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(72mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.41 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H).
(2)(エンド)−6−クロロ−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3−オン シュウ酸塩
実施例57−(2)の方法に準じ、実施例166−(1)で得られた化合物(72mg)と製造例5で得られた化合物(67mg)から標記化合物(88mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ 1.98-2.26 (m, 10H), 2.98 (br s, 2H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.85 (br s, 2H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.94 (d, J = 10.0 Hz, 1H).
実施例167
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−3−オン
(1)2−(3−ブロモプロピル)−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−3−オン
2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−3−オン(CAS 63206−77−9)(1.0g)、1,3−ジブロモプロパン(1.55ml)、水素化ナトリウム(60%油性)(353mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)の混合物を室温で1日撹拌した。1,3−ジブロモプロパン(3.88ml)、水素化ナトリウム(60%油性)(353mg)を追加し、80℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(190mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.45 (qn, J = 6.8 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 6.4, 4.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H).
(2)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−3−オン
実施例167−(1)で得られた化合物(90mg)、製造例5で得られた化合物(95mg)、無水炭酸カリウム(102mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を100℃で1日撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(7mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.79-1.91 (m, 6H), 1.99-2.09 (m, 4H), 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11-3.19 (m, 2H), 3.56-3.61 (m, 1H), 4.12 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.01-7.46 (m, 5H), 8.64 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H).
(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−3−オン
2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−3−オン(CAS 63206−77−9)(1.0g)、1,3−ジブロモプロパン(1.55ml)、水素化ナトリウム(60%油性)(353mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)の混合物を室温で1日撹拌した。1,3−ジブロモプロパン(3.88ml)、水素化ナトリウム(60%油性)(353mg)を追加し、80℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(190mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.45 (qn, J = 6.8 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 6.4, 4.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H).
(2)(エンド)−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリミジン−3−オン
実施例167−(1)で得られた化合物(90mg)、製造例5で得られた化合物(95mg)、無水炭酸カリウム(102mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を100℃で1日撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(7mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.79-1.91 (m, 6H), 1.99-2.09 (m, 4H), 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11-3.19 (m, 2H), 3.56-3.61 (m, 1H), 4.12 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.01-7.46 (m, 5H), 8.64 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 8.85 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H).
実施例168
(エンド)−2−{トランス−2−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イルメチル]シクロプロピルメチル}−2,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
2,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 116056−07−6)(27mg)、製造例69で得られた化合物(80mg)、ヨウ化ナトリウム(32mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物に水素化ナトリウム(60%油性)(9mg)を加えた。室温で1時間30分撹拌した後、60℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(41mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.38 (m, 1H), 0.58 (m, 1H), 0.96-1.08 (m, 2H), 1.72-2.38 (m, 10H), 2.40 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 4.46 (d, J = 1.6Hz, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.15 (m, 1H).
(エンド)−2−{トランス−2−[3−(2−フルオロ−6−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イルメチル]シクロプロピルメチル}−2,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−3−オン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 0.38 (m, 1H), 0.58 (m, 1H), 0.96-1.08 (m, 2H), 1.72-2.38 (m, 10H), 2.40 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 4.46 (d, J = 1.6Hz, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.15 (m, 1H).
実施例169
(エンド)−4−エチル−5−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
(1)5−(3−ベンジルオキシプロピル)−4−エチル−2−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例33の方法に準じ5−(3−ベンジルオキシ−プロピル)−4−エチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 425676−20−6)(1.16g)とヨウ化メチルから標記化合物(1.2g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.26 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.98-2.05 (m, 2H), 2.62 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.57 (t, J=5.8Hz, 2H), 3.66 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.26-7.35 (m, 5H).
(2)4−エチル−5−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例169−(1)で得られた化合物(418mg)をメタノール(10ml)に溶解し、20%水酸化パラジウム−炭素(50%含水)(730mg)を加え、水素雰囲気下(1気圧)室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(244mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.91-1.98 (m, 1H), 2.63 (t, J=7.4Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.65 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.71 (t, J=6.0Hz, 2H).
(3)メタンスルホン酸 3−(4−エチル−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)プロピル エステル
実施例169−(2)で得られた化合物(100mg)をジクロロメタン(0.7ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.12ml)を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニル クロリド(63μl)を加えた。室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(148mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.17-2.24 (m, 2H), 2.67 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.70 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.38 (t, J=5.8Hz, 2H).
(4)(エンド)−4−エチル−5−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例169−(3)で得られた化合物(96mg)、製造例5で得られた化合物(90mg)、ヨウ化ナトリウム(50mg)、無水炭酸カリウム(101mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)の混合物を90℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(63mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.84-2.14 (m, 10H), 2.46 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.60 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.15-3.24 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.65 (t, J=4.8Hz, 1H), 3.69 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H).
(エンド)−4−エチル−5−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例33の方法に準じ5−(3−ベンジルオキシ−プロピル)−4−エチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 425676−20−6)(1.16g)とヨウ化メチルから標記化合物(1.2g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.26 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.98-2.05 (m, 2H), 2.62 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.57 (t, J=5.8Hz, 2H), 3.66 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.26-7.35 (m, 5H).
(2)4−エチル−5−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例169−(1)で得られた化合物(418mg)をメタノール(10ml)に溶解し、20%水酸化パラジウム−炭素(50%含水)(730mg)を加え、水素雰囲気下(1気圧)室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(244mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.25 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.91-1.98 (m, 1H), 2.63 (t, J=7.4Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.65 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.71 (t, J=6.0Hz, 2H).
(3)メタンスルホン酸 3−(4−エチル−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)プロピル エステル
実施例169−(2)で得られた化合物(100mg)をジクロロメタン(0.7ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.12ml)を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニル クロリド(63μl)を加えた。室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物(148mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H), 2.17-2.24 (m, 2H), 2.67 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.70 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.38 (t, J=5.8Hz, 2H).
(4)(エンド)−4−エチル−5−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2−メチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例169−(3)で得られた化合物(96mg)、製造例5で得られた化合物(90mg)、ヨウ化ナトリウム(50mg)、無水炭酸カリウム(101mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)の混合物を90℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取用シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(63mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.84-2.14 (m, 10H), 2.46 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.60 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.15-3.24 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.65 (t, J=4.8Hz, 1H), 3.69 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H).
実施例170
(エンド)−4−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−2,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
(1)2,5−ジメチル−4−オキシラニルメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例27−(1)の方法に準じ、2,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 4114−21−0)(500mg)とエピブロモヒドリンから標記化合物(521mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.25 (s, 3H), 2.53-2.58 (m, 1H), 2.81-2.86 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.57-3.66 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 1H).
(2)(エンド)−4−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−2,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例170−(1)で得られた化合物(70mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、製造例5で得られた化合物(124mg)、無水炭酸カリウム(63mg)を加え、100℃で41時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体(110mg)を得た。これをエタノールに溶解し、シュウ酸(25mg)を加え、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え固化させ、濾取した。標記化合物(108mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.14-2.50 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 3.02-3.12 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 15.2, 3.2 Hz, 1H), 3.73-3.82 (m, 2H), 3.86-4.02 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 4.24-4.32 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H).
(エンド)−4−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−2,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例27−(1)の方法に準じ、2,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン(CAS 4114−21−0)(500mg)とエピブロモヒドリンから標記化合物(521mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.25 (s, 3H), 2.53-2.58 (m, 1H), 2.81-2.86 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.57-3.66 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 1H).
(2)(エンド)−4−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−2,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例170−(1)で得られた化合物(70mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、製造例5で得られた化合物(124mg)、無水炭酸カリウム(63mg)を加え、100℃で41時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体(110mg)を得た。これをエタノールに溶解し、シュウ酸(25mg)を加え、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え固化させ、濾取した。標記化合物(108mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.14-2.50 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 3.02-3.12 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 15.2, 3.2 Hz, 1H), 3.73-3.82 (m, 2H), 3.86-4.02 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 4.24-4.32 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H).
実施例171
(エンド)−5−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,2−ジメチル−1,2−ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
(1)4−ベンジルオキシ酪酸 N,N’−ジメチルヒドラジド
4−ベンジル酪酸(500mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、1,1’−カルボニルジイミダゾール(628mg)を加え、室温で1時間撹拌した。1,2−ジメチルヒドラジン塩酸塩(515mg)を加え、室温で62時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(357mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.90-2.02 (m, 2H), 2.39-2.66 (m, 5H), 3.08 and 3.13 (s, 3H), 3.24-3.32 and 5.52-5.57 (m, 1H), 3.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.24-7.38 (m, 5H).
(2)5−(3−ベンジルオキシプロピル)−1,2−ジメチル−1,2−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例171−(1)で得られた化合物(357mg)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、トリメチルシリル イソシアネート(0.24ml)を加え、室温で2時間撹拌した。トリメチルシリル イソシアネート(2.41ml)を追加し、室温で1時間、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、固体(360mg)を得た。
得られた固体をエタノール(5ml)−1N−水酸化ナトリウム水溶液(3.9ml)に溶解し、30分加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(233mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.05-2.13 (m, 2H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.25-7.38 (m, 5H).
(3)5−(3−ヒドロキシプロピル)−1,2−ジメチル−1,2−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例169−(2)の方法に準じ、実施例171−(2)で得られた化合物(233mg)から標記化合物(158mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.98-2.06 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
(4)メタンスルホン酸 3−(1,2−ジメチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)プロピル エステル
実施例171−(3)で得られた化合物(158mg)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.19ml)を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニル クロリド(0.11ml)を加えた。氷冷で2時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(25mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.26-2.33 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.37 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
(5)(エンド)−5−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,2−ジメチル−1,2−ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例169−(4)の方法に準じ、実施例171−(4)で得られた化合物(81mg)と製造例57で得られた化合物(81mg)から標記化合物のフリー体(19mg)を得た。これをエタノールに溶解し、シュウ酸(4.6mg)を加え、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え固化させ、濾取した。標記化合物(5mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.12-2.48 (m, 10H), 2.82-2.89 (m, 2H), 3.09-3.17 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 1H).
(エンド)−5−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,2−ジメチル−1,2−ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
4−ベンジル酪酸(500mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、1,1’−カルボニルジイミダゾール(628mg)を加え、室温で1時間撹拌した。1,2−ジメチルヒドラジン塩酸塩(515mg)を加え、室温で62時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(357mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.90-2.02 (m, 2H), 2.39-2.66 (m, 5H), 3.08 and 3.13 (s, 3H), 3.24-3.32 and 5.52-5.57 (m, 1H), 3.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.24-7.38 (m, 5H).
(2)5−(3−ベンジルオキシプロピル)−1,2−ジメチル−1,2−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例171−(1)で得られた化合物(357mg)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解し、トリメチルシリル イソシアネート(0.24ml)を加え、室温で2時間撹拌した。トリメチルシリル イソシアネート(2.41ml)を追加し、室温で1時間、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、固体(360mg)を得た。
得られた固体をエタノール(5ml)−1N−水酸化ナトリウム水溶液(3.9ml)に溶解し、30分加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(233mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.05-2.13 (m, 2H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.25-7.38 (m, 5H).
(3)5−(3−ヒドロキシプロピル)−1,2−ジメチル−1,2−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例169−(2)の方法に準じ、実施例171−(2)で得られた化合物(233mg)から標記化合物(158mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.98-2.06 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
(4)メタンスルホン酸 3−(1,2−ジメチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)プロピル エステル
実施例171−(3)で得られた化合物(158mg)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.19ml)を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニル クロリド(0.11ml)を加えた。氷冷で2時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(25mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.26-2.33 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.37 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
(5)(エンド)−5−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,2−ジメチル−1,2−ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例169−(4)の方法に準じ、実施例171−(4)で得られた化合物(81mg)と製造例57で得られた化合物(81mg)から標記化合物のフリー体(19mg)を得た。これをエタノールに溶解し、シュウ酸(4.6mg)を加え、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え固化させ、濾取した。標記化合物(5mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.12-2.48 (m, 10H), 2.82-2.89 (m, 2H), 3.09-3.17 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.40-7.47 (m, 1H).
実施例172
(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−ピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
(1)3−(3−ブロモプロピル)−ピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例57−(1)の方法に準じ、ピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(CAS 26737−41−7)(500mg)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(44mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.13-2.21 (m, 2H), 3.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.90-6.95 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 1H), 8.38-8.42 (m, 1H).
(2)(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−ピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例58−(2)の方法に準じ、実施例172−(1)で得られた化合物(44mg)と製造例5で得られた化合物(46mg)から標記化合物(14mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.75-2.05 (m, 10H), 2.28 (s, 3H), 2.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09-3.18 (m, 2H), 3.52-3.57 (m, 1H), 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 6.76-6.82 (m, 1H), 7.11-7.21 (m, 4H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 8.41-8.46 (m, 1H).
(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−ピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例57−(1)の方法に準じ、ピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン(CAS 26737−41−7)(500mg)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(44mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.13-2.21 (m, 2H), 3.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.90-6.95 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 1H), 8.38-8.42 (m, 1H).
(2)(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−ピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例58−(2)の方法に準じ、実施例172−(1)で得られた化合物(44mg)と製造例5で得られた化合物(46mg)から標記化合物(14mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.75-2.05 (m, 10H), 2.28 (s, 3H), 2.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09-3.18 (m, 2H), 3.52-3.57 (m, 1H), 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 6.76-6.82 (m, 1H), 7.11-7.21 (m, 4H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 1H), 8.41-8.46 (m, 1H).
実施例173
(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−8H−イミダゾ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
2−アミノイミダゾール硫酸塩(121mg)を水(2ml)に溶解し、炭酸ナトリウム(146mg)を加えた。室温で30分撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にエタノールを加え、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣に製造例61で得られた化合物(488mg)のアセトニトリル溶液(5ml)を加え、9時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ジエチルエーテルと少量の水で固化させ濾取し、標記化合物(175mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.08-2.42 (m, 10H), 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77-3.82 (m, 1H), 3.85-3.92 (m, 2H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H).
(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−8H−イミダゾ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.08-2.42 (m, 10H), 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77-3.82 (m, 1H), 3.85-3.92 (m, 2H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H).
実施例174
(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−8−メチル−8H−イミダゾ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例173で得られた化合物(80mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(8mg)を加え、室温で30分撹拌した。ヨウ化メチル(13μl)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N−水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ジエチルエーテルで固化させ濾取し、標記化合物(18mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.70-2.02 (m, 10H), 2.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 4.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H).
(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−8−メチル−8H−イミダゾ[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.70-2.02 (m, 10H), 2.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 4.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H).
実施例175
(エンド)−6−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2,4−ジメチル−3a,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール[1,5−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン シュウ酸塩
(1)2,4−ジメチル−3a,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール[1,5−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
実施例105−(1)の方法に準じ、メチル−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)アミン(CAS 57561−15−6)(227mg)とジフェニル イミドジカーボネート(CAS 99911−94−1)から標記化合物(237mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.30 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 12.10 (s, 1H).
(2)6−(3−ブロモプロピル)−2,4−ジメチル−3a,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール[1,5−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
実施例57−(1)の方法に準じ、実施例175−(1)で得られた化合物(100mg)と1,3−ジブロモプロパン(168μl)から標記化合物(60mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.31 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.46 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
(3)(エンド)−6−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2,4−ジメチル−3a,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール[1,5−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン シュウ酸塩
実施例57−(2)の方法に準じ、実施例175−(2)で得られた化合物(60mg)と製造例57で得られた化合物(52mg)から標記化合物(59mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.12-2.30 (m, 8H), 2.39 (s, 3H), 2.40-2.47 (m, 2H), 3.08-3.19 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.77-3.82 (m, 1H), 3.93-3.99 (m, 2H), 4.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H).
(エンド)−6−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2,4−ジメチル−3a,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール[1,5−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン シュウ酸塩
実施例105−(1)の方法に準じ、メチル−(5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)アミン(CAS 57561−15−6)(227mg)とジフェニル イミドジカーボネート(CAS 99911−94−1)から標記化合物(237mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.30 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 12.10 (s, 1H).
(2)6−(3−ブロモプロピル)−2,4−ジメチル−3a,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール[1,5−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
実施例57−(1)の方法に準じ、実施例175−(1)で得られた化合物(100mg)と1,3−ジブロモプロパン(168μl)から標記化合物(60mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.31 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.46 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
(3)(エンド)−6−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2,4−ジメチル−3a,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール[1,5−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン シュウ酸塩
実施例57−(2)の方法に準じ、実施例175−(2)で得られた化合物(60mg)と製造例57で得られた化合物(52mg)から標記化合物(59mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.12-2.30 (m, 8H), 2.39 (s, 3H), 2.40-2.47 (m, 2H), 3.08-3.19 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.77-3.82 (m, 1H), 3.93-3.99 (m, 2H), 4.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H).
実施例176
(エンド)−4−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2,6−ジメチル−3a,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール[1,5−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン シュウ酸塩
(1)2,6−ジメチル−3a,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール[1,5−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
実施例105−(1)の方法に準じ5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミン(CAS 4923−01−7)(1.69g)とN−メチル ジフェニル イミドジカーボネート(CAS 79658−69−8)(4.65g)から標記化合物(2.05g)を得た。
(2)4−(3−ブロモプロピル)−2,6−ジメチル−3a,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール[1,5−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
実施例105−(2)の方法に準じ、実施例176−(1)で得られた化合物(2.05g)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(974mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.35-2.44 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 4.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
(3)(エンド)−4−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−プロピル}−2,6−ジメチル−3a,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール[1,5−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン シュウ酸塩
実施例57−(2)の方法に準じ、実施例176−(2)で得られた化合物(70mg)と製造例5で得られた化合物(69mg)から標記化合物(80mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.14-2.34 (m, 8H), 2.37-2.44 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 3.11-3.17 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.90-3.95 (m, 2H), 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H).
(エンド)−4−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2,6−ジメチル−3a,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール[1,5−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン シュウ酸塩
実施例105−(1)の方法に準じ5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミン(CAS 4923−01−7)(1.69g)とN−メチル ジフェニル イミドジカーボネート(CAS 79658−69−8)(4.65g)から標記化合物(2.05g)を得た。
(2)4−(3−ブロモプロピル)−2,6−ジメチル−3a,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール[1,5−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン
実施例105−(2)の方法に準じ、実施例176−(1)で得られた化合物(2.05g)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(974mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.35-2.44 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 4.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
(3)(エンド)−4−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−プロピル}−2,6−ジメチル−3a,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール[1,5−a][1,3,5]トリアジン−5,7−ジオン シュウ酸塩
実施例57−(2)の方法に準じ、実施例176−(2)で得られた化合物(70mg)と製造例5で得られた化合物(69mg)から標記化合物(80mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.14-2.34 (m, 8H), 2.37-2.44 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 3.11-3.17 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.90-3.95 (m, 2H), 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H).
実施例177
(エンド)−3,6−ジメチル−1−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
(1)N−(3−ベンジルオキシプロピル)アセトアミジン塩酸塩
実施例68−(1)の方法に準じ3−ベンジルオキシ−プロピルアミン(CAS 16728−64−6)(3.10g)とエチル アセトイミデート塩酸塩(2.4g)から標記化合物(5.31g)を得た。
(2)1−(3−ベンジルオキシプロピル)−3,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例75−(2)の方法に準じ、実施例177−(1)で得られた化合物(871mg)とN−メチルジフェニルイミドジカーボネート(CAS 79658−69−8)(974mg)から標記化合物(546mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.97-2.03 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.53-3.56 (m, 2H), 4.00-4.04 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.28-7.38 (m, 5H).
(3)1−(3−ヒドロキシプロピル)−3,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例177−(2)で得られた化合物(536mg)をアセトニトリル(10ml)に溶解し、ヨウ化トリメチルシラン(2.63ml)を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物にtert−ブチル メチル エーテルを加え、5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、NHシリカゲルで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物(265mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.91-1.97 (m, 2H), 2.14-2.17 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.68-3.72 (m, 2H), 4.05-4.09 (m, 2H).
(4)1−(3−クロロプロピル)−3,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例177−(3)で得られた化合物(265mg)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.37ml)、メタンスルホニル クロリド(0.15ml)を加え、室温で9時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(217mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3+CD3OD);δ 2.16-2.22 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 4.07-4.11 (m, 2H), 4.36-4.38 (m, 2H).
(5)(エンド)−3,6−ジメチル−1−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例69−(2)の方法に準じ、実施例177−(4)で得られた化合物(50mg)と製造例3で得られた化合物(68mg)から標記化合物(53mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.10-2.33 (m, 10H), 2.41-2.49 (m, 3H), 3.11-3.15 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.78 (bs, 1H), 3.96-4.02 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 7.13-7.21 (m, 3H), 7.29-7.31 (m, 1H).
(エンド)−3,6−ジメチル−1−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例68−(1)の方法に準じ3−ベンジルオキシ−プロピルアミン(CAS 16728−64−6)(3.10g)とエチル アセトイミデート塩酸塩(2.4g)から標記化合物(5.31g)を得た。
(2)1−(3−ベンジルオキシプロピル)−3,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例75−(2)の方法に準じ、実施例177−(1)で得られた化合物(871mg)とN−メチルジフェニルイミドジカーボネート(CAS 79658−69−8)(974mg)から標記化合物(546mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.97-2.03 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.53-3.56 (m, 2H), 4.00-4.04 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.28-7.38 (m, 5H).
(3)1−(3−ヒドロキシプロピル)−3,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例177−(2)で得られた化合物(536mg)をアセトニトリル(10ml)に溶解し、ヨウ化トリメチルシラン(2.63ml)を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物にtert−ブチル メチル エーテルを加え、5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、NHシリカゲルで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。標記化合物(265mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.91-1.97 (m, 2H), 2.14-2.17 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.68-3.72 (m, 2H), 4.05-4.09 (m, 2H).
(4)1−(3−クロロプロピル)−3,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例177−(3)で得られた化合物(265mg)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.37ml)、メタンスルホニル クロリド(0.15ml)を加え、室温で9時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(217mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3+CD3OD);δ 2.16-2.22 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 4.07-4.11 (m, 2H), 4.36-4.38 (m, 2H).
(5)(エンド)−3,6−ジメチル−1−{3−[3−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例69−(2)の方法に準じ、実施例177−(4)で得られた化合物(50mg)と製造例3で得られた化合物(68mg)から標記化合物(53mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.10-2.33 (m, 10H), 2.41-2.49 (m, 3H), 3.11-3.15 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.78 (bs, 1H), 3.96-4.02 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 7.13-7.21 (m, 3H), 7.29-7.31 (m, 1H).
実施例178
(エンド)−3−{2−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]エチル}−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン シュウ酸塩
3−(2−クロロエチル)−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(CAS 63234−80−0)(100mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)に溶解し、製造例5で得られた化合物(120mg)、無水炭酸カリウム(134mg)、ヨウ化ナトリウム(66mg)を加え、90℃で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体(124mg)を得た。これをエタノールに溶解し、シュウ酸(28mg)を加えた。ジエチルエーテルを加え固化させ、濾取し、標記化合物(137mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.72-1.90 (m, 4H), 2.00-2.30 (m, 11H), 2.74-2.86 (m, 4H), 2.90-3.02 (m, 2H), 3.72-3.82 (m, 3H), 4.04 (br s, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H).
(エンド)−3−{2−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]エチル}−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.72-1.90 (m, 4H), 2.00-2.30 (m, 11H), 2.74-2.86 (m, 4H), 2.90-3.02 (m, 2H), 3.72-3.82 (m, 3H), 4.04 (br s, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H).
実施例179
(エンド)−3−{2−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]エチル}−2−メチルピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン シュウ酸塩
実施例178の方法に準じ3−(2−クロロエチル)−2−メチル−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(CAS 41078−70−0)(70mg)と製造例5で得られた化合物(85mg)から、標記化合物(119mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.04-2.34 (m, 8H), 2.50 (s, 3H), 2.98-3.14 (m, 4H), 3.73-3.80 (m, 1H), 4.04-4.16 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 8.87-8.92 (m, 1H).
(エンド)−3−{2−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]エチル}−2−メチルピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.04-2.34 (m, 8H), 2.50 (s, 3H), 2.98-3.14 (m, 4H), 3.73-3.80 (m, 1H), 4.04-4.16 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 8.87-8.92 (m, 1H).
実施例180
(エンド)−3−{2−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]エチル}−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−キナゾリン−4−オン シュウ酸塩
実施例178の方法に準じ、3−(2−クロロエチル)−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−キナゾリン−4−オン(CAS 142221−86−1)(80mg)と製造例5で得られた化合物(96mg)から、標記化合物(52mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.50-1.74 (m, 4H), 1.98-2.24 (m, 8H), 2.30-2.37 (m, 2H), 2.43-2.53 (m, 5H), 3.06-3.18 (m, 2H), 3.50-3.56 (m, 1H), 3.84-3.96 (m, 2H), 4.18-4.26 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.32−7.39 (m 1H), 7.42-7.47 (m, 1H).
(エンド)−3−{2−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]エチル}−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−キナゾリン−4−オン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.50-1.74 (m, 4H), 1.98-2.24 (m, 8H), 2.30-2.37 (m, 2H), 2.43-2.53 (m, 5H), 3.06-3.18 (m, 2H), 3.50-3.56 (m, 1H), 3.84-3.96 (m, 2H), 4.18-4.26 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.32−7.39 (m 1H), 7.42-7.47 (m, 1H).
実施例181
(エンド)−6−{2−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]エチル}−7−メチル−2,3−ジヒドロチアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン シュウ酸塩
(1)メタンスルホン酸 2−(7−メチル−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−6−イル)エチル エステル
6−(2−ヒドロキシ−エチル)−7−メチル−2,3−ジヒドロ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(CAS 86487−53−8)(225mg)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.44ml)を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニル クロリド(0.20ml)を滴下した。10分撹拌した後、反応混合物に酢酸エチルを加え、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(264mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.31 (s, 3H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.46 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
(2)(エンド)−6−{2−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]エチル}−7−メチル−2,3−ジヒドロチアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン シュウ酸塩
実施例178の方法に準じ、実施例181−(1)で得られた化合物(106mg)と製造例5で得られた化合物(90mg)から、標記化合物(137mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.00-2.27 (m, 11H), 2.75-2.82 (m, 2H), 2.88-3.01 (m, 2H), 3.52 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.72−3.78 (m, 1H), 3.95-4.07 (m, 2H), 4.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.43−7.49 (m, 1H).
(エンド)−6−{2−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]エチル}−7−メチル−2,3−ジヒドロチアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン シュウ酸塩
6−(2−ヒドロキシ−エチル)−7−メチル−2,3−ジヒドロ−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン(CAS 86487−53−8)(225mg)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.44ml)を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニル クロリド(0.20ml)を滴下した。10分撹拌した後、反応混合物に酢酸エチルを加え、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(264mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.31 (s, 3H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.46 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
(2)(エンド)−6−{2−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]エチル}−7−メチル−2,3−ジヒドロチアゾロ[3,2−a]ピリミジン−5−オン シュウ酸塩
実施例178の方法に準じ、実施例181−(1)で得られた化合物(106mg)と製造例5で得られた化合物(90mg)から、標記化合物(137mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.00-2.27 (m, 11H), 2.75-2.82 (m, 2H), 2.88-3.01 (m, 2H), 3.52 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.72−3.78 (m, 1H), 3.95-4.07 (m, 2H), 4.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.43−7.49 (m, 1H).
実施例182
(エンド)−7−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,3−ジメチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン
実施例58−(2)の方法に準じ、7−(3−ブロモプロピル)−1,3−ジメチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(CAS 23146−06−7)(97mg)と製造例5で得られた化合物(80mg)から、標記化合物(62mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.79-2.12 (m, 10H), 2.23-2.34 (m, 2H), 3.06-3.16 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.63-3.68 (m, 1H), 4.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.63 (s, 1H).
(エンド)−7−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,3−ジメチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.79-2.12 (m, 10H), 2.23-2.34 (m, 2H), 3.06-3.16 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.63-3.68 (m, 1H), 4.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.63 (s, 1H).
実施例183
(エンド)−1−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−3,7−ジメチル−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
1−(3−クロロプロピル)−3,7−ジメチル−3,7−ジヒドロ−プリン−2,6−ジオン(CAS 74409−52−2)(83mg)、製造例5で得られた化合物(80mg)、無水炭酸カリウム(90mg)、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム(80mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)の混合物を室温で5日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジエチルエーテル−n−ヘプタンで洗浄し、標記化合物(52mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.80-2.06 (m, 10H), 2.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15-3.23 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.57-3.64 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.49 (s, 1H).
(エンド)−1−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−3,7−ジメチル−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.80-2.06 (m, 10H), 2.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15-3.23 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.57-3.64 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 4.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.49 (s, 1H).
実施例184
(エンド)−5−{2−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]エチル}−2,3,6−トリメチル−3H−ピリミジン−4−オン シュウ酸塩
(1)5−(2−クロロエチル)−2,3,6−トリメチル−3H−ピリミジン−4−オン
5−(2−ヒドロキシエチル)−2,3,6−トリメチル−3H−ピリミジン−4−オン(CAS 181525−32−6)(120mg)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.29ml)を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニル クロリド(0.13ml)を滴下した。室温で14時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(208mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.33 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
(2)(エンド)−5−{2−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]エチル}−2,3,6−トリメチル−3H−ピリミジン−4−オン シュウ酸塩
実施例178の方法に準じ、 実施例184−(1)で得られた化合物(100mg)と製造例5で得られた化合物(136mg)から、標記化合物(131mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.00-2.30 (m, 11H), 2.45 (s, 3H), 2.77-2.85 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.86-4.04 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H).
(エンド)−5−{2−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]エチル}−2,3,6−トリメチル−3H−ピリミジン−4−オン シュウ酸塩
5−(2−ヒドロキシエチル)−2,3,6−トリメチル−3H−ピリミジン−4−オン(CAS 181525−32−6)(120mg)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.29ml)を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニル クロリド(0.13ml)を滴下した。室温で14時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(208mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.33 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
(2)(エンド)−5−{2−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]エチル}−2,3,6−トリメチル−3H−ピリミジン−4−オン シュウ酸塩
実施例178の方法に準じ、 実施例184−(1)で得られた化合物(100mg)と製造例5で得られた化合物(136mg)から、標記化合物(131mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 2.00-2.30 (m, 11H), 2.45 (s, 3H), 2.77-2.85 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.72-3.77 (m, 1H), 3.86-4.04 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H).
実施例185
(エンド)−5−[2−(3−シクロヘキシルメトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)エチル]−2,3,6−トリメチル−3H−ピリミジン−4−オン シュウ酸塩
実施例178の方法に準じ、 実施例184−(1)で得られた化合物(68mg)と製造例11で得られた化合物(80mg)から、標記化合物(99mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 0.88-1.00 (m, 2H), 1.09-1.28 (m, 3H), 1.44-1.56 (m, 1H), 1.59-1.74 (m, 5H), 1.96-2.21 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.76-2.83 (m, 2H), 2.87-3.00 (m, 2H), 3.17 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.51-3.60 (m, 1H), 3.93-4.03 (m, 2H).
(エンド)−5−[2−(3−シクロヘキシルメトキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)エチル]−2,3,6−トリメチル−3H−ピリミジン−4−オン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 0.88-1.00 (m, 2H), 1.09-1.28 (m, 3H), 1.44-1.56 (m, 1H), 1.59-1.74 (m, 5H), 1.96-2.21 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.76-2.83 (m, 2H), 2.87-3.00 (m, 2H), 3.17 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.51-3.60 (m, 1H), 3.93-4.03 (m, 2H).
実施例186
(エンド)−5−{2−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]エチル}−1,3,6−トリメチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
(1)5−(2−クロロエチル)−1,3,6−トリメチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン
実施例184−(1)の方法に準じ5−(2−ヒドロキシ−エチル)−1,3,6−トリメチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(CAS 14181−48−7)(500mg)から標記化合物(504mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.33 (s, 3H), 2.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
(2)(エンド)−5−{2−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]エチル}−1,3,6−トリメチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例178の方法に準じ、 実施例186−(1)で得られた化合物(88mg)と製造例5で得られた化合物(100mg)から、標記化合物(127mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.96-2.23 (m, 8H), 2.30 (s, 3H), 2.50-2.86 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.83-3.94 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H).
(エンド)−5−{2−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]エチル}−1,3,6−トリメチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例184−(1)の方法に準じ5−(2−ヒドロキシ−エチル)−1,3,6−トリメチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(CAS 14181−48−7)(500mg)から標記化合物(504mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.33 (s, 3H), 2.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
(2)(エンド)−5−{2−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]エチル}−1,3,6−トリメチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例178の方法に準じ、 実施例186−(1)で得られた化合物(88mg)と製造例5で得られた化合物(100mg)から、標記化合物(127mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6);δ 1.96-2.23 (m, 8H), 2.30 (s, 3H), 2.50-2.86 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.83-3.94 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.17-7.25 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H).
実施例187
(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−キナゾリン−4−オン
(1)3−(3,3−ジメトキシプロピル)−2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−キナゾリン−4−オン
2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−キナゾリン−4−オン(CAS 94815−67−5)(2.0g)、3−ブロモプロピオンアルデヒド ジメチルアセタール(2.44g)をN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(533mg)を加え、室温で30分撹拌した後、100℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(640mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.67-1.80 (m, 4H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.41-2.46 (m, 2H), 2.47-2.52 (m, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.01-4.06 (m, 2H), 4.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
(2)3−(2−メトキシ−4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−キナゾリン−3−イル)プロピオンアルデヒド
実施例84−(3)の方法に準じ、実施例187−(1)で得られた化合物(640mg)から標記化合物(466mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.67-1.80 (m, 4H), 2.40-2.52 (m, 4H), 2.78 (td, J = 7.2, 1.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 9.80 (t, J = 1.6 Hz, 1H).
(3)(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−キナゾリン−4−オン
実施例187−(2)で得られた化合物(230mg)、製造例5で得られた化合物(291mg)、ジクロロメタン(5ml)の混合物に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(331mg)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(354mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.66-2.06 (m, 14H), 2.38-2.52 (m, 6H), 3.12-3.18 (m, 2H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.05 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H).
(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−キナゾリン−4−オン
2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−キナゾリン−4−オン(CAS 94815−67−5)(2.0g)、3−ブロモプロピオンアルデヒド ジメチルアセタール(2.44g)をN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%油性)(533mg)を加え、室温で30分撹拌した後、100℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(640mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.67-1.80 (m, 4H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.41-2.46 (m, 2H), 2.47-2.52 (m, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.96 (s, 3H), 4.01-4.06 (m, 2H), 4.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
(2)3−(2−メトキシ−4−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−キナゾリン−3−イル)プロピオンアルデヒド
実施例84−(3)の方法に準じ、実施例187−(1)で得られた化合物(640mg)から標記化合物(466mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.67-1.80 (m, 4H), 2.40-2.52 (m, 4H), 2.78 (td, J = 7.2, 1.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.32 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 9.80 (t, J = 1.6 Hz, 1H).
(3)(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2−メトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−3H−キナゾリン−4−オン
実施例187−(2)で得られた化合物(230mg)、製造例5で得られた化合物(291mg)、ジクロロメタン(5ml)の混合物に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(331mg)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(354mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.66-2.06 (m, 14H), 2.38-2.52 (m, 6H), 3.12-3.18 (m, 2H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.05 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.98-7.05 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H).
実施例188
(エンド)−1−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−キナゾリン−2,4−ジオン
(1)1−(3,3−ジメトキシプロピル)−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−キナゾリン−2,4−ジオン
3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(CAS 85458−77−1)(500mg)をメタノール(10ml)に懸濁し、カリウム tert−ブトキシド(342mg)を加え、室温で30分撹拌した。3−ブロモプロピオンアルデヒド ジメチルアセタール(0.57ml)を加え、5時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(235mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.64-1.71 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 1.93-1.99 (m, 2H), 2.41-2.46 (m, 2H), 2.51-2.56 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.60 (s, 6H), 3.38-3.94 (m, 2H), 4.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
(2)3−(3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−キナゾリン−1−イル)プロピオンアルデヒド
実施例84−(3)の方法に準じ、実施例188−(1)で得られた化合物(235mg)から標記化合物(212mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.63-1.71 (m, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.40-2.46 (m, 2H), 2.51-2.56 (m, 2H), 2.90 (td, J = 7.2, 0.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 4.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 9.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
(3)(エンド)−1−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−キナゾリン−2,4−ジオン
実施例187−(3)の方法に準じ、実施例188−(2)で得られた化合物(77mg)と製造例5で得られた化合物(80mg)から、標記化合物(73mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.63-2.14 (m, 12H), 2.33-2.47 (m, 4H), 2.59-2.66 (m, 2H), 3.09-3.20 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.90-3.97 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.99-7.06 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H).
(エンド)−1−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−キナゾリン−2,4−ジオン
3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−キナゾリン−2,4−ジオン(CAS 85458−77−1)(500mg)をメタノール(10ml)に懸濁し、カリウム tert−ブトキシド(342mg)を加え、室温で30分撹拌した。3−ブロモプロピオンアルデヒド ジメチルアセタール(0.57ml)を加え、5時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(235mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.64-1.71 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 1.93-1.99 (m, 2H), 2.41-2.46 (m, 2H), 2.51-2.56 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.60 (s, 6H), 3.38-3.94 (m, 2H), 4.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
(2)3−(3−メチル−2,4−ジオキソ−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−2H−キナゾリン−1−イル)プロピオンアルデヒド
実施例84−(3)の方法に準じ、実施例188−(1)で得られた化合物(235mg)から標記化合物(212mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.63-1.71 (m, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.40-2.46 (m, 2H), 2.51-2.56 (m, 2H), 2.90 (td, J = 7.2, 0.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 4.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 9.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
(3)(エンド)−1−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−キナゾリン−2,4−ジオン
実施例187−(3)の方法に準じ、実施例188−(2)で得られた化合物(77mg)と製造例5で得られた化合物(80mg)から、標記化合物(73mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.63-2.14 (m, 12H), 2.33-2.47 (m, 4H), 2.59-2.66 (m, 2H), 3.09-3.20 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.90-3.97 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.99-7.06 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H).
実施例189
(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,5,6−トリメチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
(1)3−(3−ブロモプロピル)−1,5,6−トリメチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン
実施例69−(1)の方法に準じ、1,5,6−トリメチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(CAS 31111−40−7)(1.0g)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(1.27g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.99 (s, 3H), 2.21-2.26 (m, 5H), 3.41-3.44 (m, 5H), 4.09-4.12 (m, 2H).
(2)(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,5,6−トリメチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例69−(2)の方法に準じ、実施例189−(1)で得られた化合物(100mg)と製造例5で得られた化合物(109mg)から標記化合物(147mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.98 (s, 3H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.16-2.19 (m, 2H), 2.28 (bs, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.42-2.47 (m, 2H), 3.06 (bs, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.81-3.82 (m, 1H), 3.96 (bs, 2H), 4.03-4.07 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H).
(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,5,6−トリメチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例69−(1)の方法に準じ、1,5,6−トリメチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン(CAS 31111−40−7)(1.0g)と1,3−ジブロモプロパンから標記化合物(1.27g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.99 (s, 3H), 2.21-2.26 (m, 5H), 3.41-3.44 (m, 5H), 4.09-4.12 (m, 2H).
(2)(エンド)−3−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,5,6−トリメチル−1H−ピリミジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例69−(2)の方法に準じ、実施例189−(1)で得られた化合物(100mg)と製造例5で得られた化合物(109mg)から標記化合物(147mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.98 (s, 3H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.16-2.19 (m, 2H), 2.28 (bs, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.42-2.47 (m, 2H), 3.06 (bs, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.81-3.82 (m, 1H), 3.96 (bs, 2H), 4.03-4.07 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H).
実施例190
(エンド)−1−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−4−フェニル−1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン
(1)1−オキシラニルメチル−4−フェニル−1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン
実施例27−(1)の方法に準じ、1−フェニル−1,2−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン(CAS 5097−82−5)(2.0g)とエピブロモヒドリンから標記化合物(1.22g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.77 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.38-3.42 (m, 1H), 4.21 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.91-7.95 (m, 2H).
(2)(エンド)−1−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−4−フェニル−1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン
実施例36−(2)の方法に準じ、実施例190−(1)で得られた化合物(100mg)と製造例5で得られた化合物(124mg)から標記化合物(100mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.81-2.12 (m, 8H), 2.51 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 14.4, 6.0 Hz, 1H), 3.16-3.21 (m, 1H), 3.23- 3.28 (m, 1H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 4.08-4.16 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 14.4, 3.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 7.01-7.08 (m, 1H), 7.14 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.87-7.92 (m, 2H).
(エンド)−1−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−4−フェニル−1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン
実施例27−(1)の方法に準じ、1−フェニル−1,2−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン(CAS 5097−82−5)(2.0g)とエピブロモヒドリンから標記化合物(1.22g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 2.77 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.38-3.42 (m, 1H), 4.21 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.91-7.95 (m, 2H).
(2)(エンド)−1−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]−2−ヒドロキシプロピル}−4−フェニル−1,4−ジヒドロ−テトラゾール−5−オン
実施例36−(2)の方法に準じ、実施例190−(1)で得られた化合物(100mg)と製造例5で得られた化合物(124mg)から標記化合物(100mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.81-2.12 (m, 8H), 2.51 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 14.4, 6.0 Hz, 1H), 3.16-3.21 (m, 1H), 3.23- 3.28 (m, 1H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 4.08-4.16 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 14.4, 3.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 7.01-7.08 (m, 1H), 7.14 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.87-7.92 (m, 2H).
実施例191
(エンド)−5−エタンスルホニル−4−エチル−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
(1)2−(3−ブロモプロピル)−5−エタンスルホニル−4−エチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例60−(1)で得られた化合物(120mg)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、氷冷撹拌下、m−クロロ過安息香酸(194mg)を加えた。氷冷で30分撹拌した後、室温で30分撹拌した。m−クロロ過安息香酸(97mg)を追加し、室温で更に30分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(118mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.39 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.47 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.33 (quintet, J = 6.8Hz, 2H), 3.40-3.49 (m, 4H), 4.00-4.08 (m, 4H).
(2)(エンド)−5−エタンスルホニル−4−エチル−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例191−(1)で得られた化合物(50mg)、製造例5で得られた化合物(54mg)、無水炭酸カリウム(102mg)、ヨウ化ナトリウム(55mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体(39mg)を得た。
これをメタノール(2ml)に溶解し、シュウ酸(7mg)を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、固化させ濾取した。標記化合物(32mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.35 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.12-2.38 (m, 8H), 2.40-2.50 (m, 2H), 3.12 (brs, 2H), 3.50 (q, J= 7.6Hz, 2H), 3.80 (brs, 1H), 3.95-4.05 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H).
(エンド)−5−エタンスルホニル−4−エチル−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例60−(1)で得られた化合物(120mg)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、氷冷撹拌下、m−クロロ過安息香酸(194mg)を加えた。氷冷で30分撹拌した後、室温で30分撹拌した。m−クロロ過安息香酸(97mg)を追加し、室温で更に30分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(118mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.39 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.47 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.33 (quintet, J = 6.8Hz, 2H), 3.40-3.49 (m, 4H), 4.00-4.08 (m, 4H).
(2)(エンド)−5−エタンスルホニル−4−エチル−2−{3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン シュウ酸塩
実施例191−(1)で得られた化合物(50mg)、製造例5で得られた化合物(54mg)、無水炭酸カリウム(102mg)、ヨウ化ナトリウム(55mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のフリー体(39mg)を得た。
これをメタノール(2ml)に溶解し、シュウ酸(7mg)を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、固化させ濾取した。標記化合物(32mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.35 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.12-2.38 (m, 8H), 2.40-2.50 (m, 2H), 3.12 (brs, 2H), 3.50 (q, J= 7.6Hz, 2H), 3.80 (brs, 1H), 3.95-4.05 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H).
実施例192
(エンド)−1,6−ジメチル−3−{3−[3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
実施例72−(1)で得られた化合物(100mg)、製造例70で得られた化合物(116mg)、無水炭酸カリウム(116mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)の混合物を室温で22時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物(140mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.79-1.93 (m, 8H), 2.05-2.10 (m, 2H), 2.41-2.46 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.13-3.19 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.63-3.67 (m, 1H), 4.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.43-7.49 (m, 3H9, 7.76 (s, 1H), 7.80-7.84 (m, 3H).
(エンド)−1,6−ジメチル−3−{3−[3−(ナフタレン−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン
1H-NMR (400MHz, CDCl3);δ 1.79-1.93 (m, 8H), 2.05-2.10 (m, 2H), 2.41-2.46 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 3.13-3.19 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.63-3.67 (m, 1H), 4.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 7.43-7.49 (m, 3H9, 7.76 (s, 1H), 7.80-7.84 (m, 3H).
実施例193
3−{3−[3α−(2−メチルベンジルオキシ)−3β−トリフルオロメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例57−(2)の方法に準じ、実施例129−(1)で得られた化合物(75mg)と製造例71で得られた化合物(80mg)から標記化合物(53mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-1.91 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.08-2.25 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.38-2.53 (m, 4H), 2.74-2.81(m, 2H), 3.09-3.14 (m, 2H), 3.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.05-4.10 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.35-7.38 (m, 1H).
3−{3−[3α−(2−メチルベンジルオキシ)−3β−トリフルオロメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-1.91 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.08-2.25 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.38-2.53 (m, 4H), 2.74-2.81(m, 2H), 3.09-3.14 (m, 2H), 3.82 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.05-4.10 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.35-7.38 (m, 1H).
実施例194
2−{3−[3α−(2−メチルベンジルオキシ)−3β−トリフルオロメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4.3−a]ピリジン−3−オン
実施例58−(2)の方法に準じ、実施例145−(1)で得られた化合物(50mg)と製造例71で得られた化合物(60mg)から標記化合物(42mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.76-2.11 (m, 10H), 2.32 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 2H), 4.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.45-6.53 (m, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.15-7.24 (m, 3H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.76 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H).
2−{3−[3α−(2−メチルベンジルオキシ)−3β−トリフルオロメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−2H−[1,2,4]トリアゾロ[4.3−a]ピリジン−3−オン
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.76-2.11 (m, 10H), 2.32 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 2H), 3.22-3.32 (m, 2H), 4.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.45-6.53 (m, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.15-7.24 (m, 3H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.76 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H).
実施例195
(エキソ)−3−{3−[3−(4−メトキシベンジルスルファニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例137の方法に準じ、実施例72−(1)で得られた化合物(100mg)、製造例72で得られた化合物(101mg)から標記化合物(124mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.86-2.12 (m, 8H), 2.18-2.24 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 3.06-3.08 (m, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.93-3.99 (m, 4H), 6.84-6.88 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H).
(エキソ)−3−{3−[3−(4−メトキシベンジルスルファニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.86-2.12 (m, 8H), 2.18-2.24 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 3.06-3.08 (m, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.93-3.99 (m, 4H), 6.84-6.88 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H).
実施例196
(エンド)−3−{3−[3−(4−メトキシベンジルスルファニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
実施例137の方法に準じ、実施例72−(1)で得られた化合物(80mg)、製造例73で得られた化合物(92mg)から標記化合物(124mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.02-2.12 (m, 4H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.43-2.56 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.05-3.12 (m, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.93-4.00 (m, 4H), 6.84-6.88 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 2H).
(エンド)−3−{3−[3−(4−メトキシベンジルスルファニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−1,6−ジメチル−1H−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジオン シュウ酸塩
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 2.02-2.12 (m, 4H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.43-2.56 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.05-3.12 (m, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.93-4.00 (m, 4H), 6.84-6.88 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 2H).
実施例197
(エンド)−2−((R)−2−フルオロ−3−{3−[2−(2−フルオロフェニル)−エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピル)−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例1−(4)の方法に準じ、実施例1−(3)で得られた化合物(100mg)と製造例42で得られた化合物(79mg)から標記化合物(71mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.37-1.45 (m, 2H), 1.62-1.81 (m, 5H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.58-2.76 (m, 2H), 3.18-3.34 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.85-4.10 (m, 2H), 4.78-4.98 (m, 1H), 6.95-7.09, 7.12-7.24 (m, 2H).
(エンド)−2−((R)−2−フルオロ−3−{3−[2−(2−フルオロフェニル)−エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピル)−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.37-1.45 (m, 2H), 1.62-1.81 (m, 5H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.58-2.76 (m, 2H), 3.18-3.34 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.85-4.10 (m, 2H), 4.78-4.98 (m, 1H), 6.95-7.09, 7.12-7.24 (m, 2H).
実施例198
(エキソ)−2−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例1−(4)の方法に準じ、実施例1−(3)で得られた化合物(100mg)と製造例56で得られた化合物(79mg)から標記化合物(71mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.54-1.70 (m, 4H), 1.84-2.00 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.70-2.80 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.26-3.39 (m, 2H), 3.70-3.89 (m, 1H), 3.87-4.13 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.78-4.97 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 7.14 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.41 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).
(エキソ)−2−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.54-1.70 (m, 4H), 1.84-2.00 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.70-2.80 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.26-3.39 (m, 2H), 3.70-3.89 (m, 1H), 3.87-4.13 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.78-4.97 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 7.14 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.41 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H).
実施例199
(エンド)−2−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例1−(4)の方法に準じ、実施例1−(3)で得られた化合物(100mg)と製造例13で得られた化合物(94mg)から標記化合物(79mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.85-2.15 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.59-2.76 (m, 2H), 3.19-3.33 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.87-4.11 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.79-4.98 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H).
(エンド)−2−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(2−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.85-2.15 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.59-2.76 (m, 2H), 3.19-3.33 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.87-4.11 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.79-4.98 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H).
実施例200
2−{(R)−2−フルオロ−3−[3β−メチル−3α−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例1−(4)の方法に準じ、実施例1−(3)で得られた化合物(100mg)と製造例23で得られた化合物(82mg)から標記化合物(75mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.21 (s, 3H), 1.75-1.87 (m, 4H), 1.95-2.04 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.59-2.76 (m, 2H), 3.16-3.37 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.86-4.11 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.77-4.98 (m, 1H), 7.09-7.18 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 1H).
2−{(R)−2−フルオロ−3−[3β−メチル−3α−(2−メチルベンジルオキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.21 (s, 3H), 1.75-1.87 (m, 4H), 1.95-2.04 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.59-2.76 (m, 2H), 3.16-3.37 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.86-4.11 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.77-4.98 (m, 1H), 7.09-7.18 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 1H).
実施例201
(エンド)−2−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(3−ナフタレン−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例1−(4)の方法に準じ、実施例1−(3)で得られた化合物(100mg)と製造例70で得られた化合物(89mg)から標記化合物(81mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-2.20 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.59-2.76 (m, 2H), 3.18-3.38 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.87-4.11 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.78-4.98 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.75-7.88 (m, 4H).
(エンド)−2−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(3−ナフタレン−2−イルメトキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.84-2.20 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.59-2.76 (m, 2H), 3.18-3.38 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.87-4.11 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.78-4.98 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.75-7.88 (m, 4H).
実施例202
(エンド)−2−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(4−メトキシベンジルスルファニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
実施例1−(4)の方法に準じ、実施例1−(3)で得られた化合物(100mg)と製造例73で得られた化合物(88mg)から標記化合物(76mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.65-1.73 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 2H), 2.08-2.28 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.56-2.70 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.17-3.37 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.84-4.09 (m, 2H), 4.75-4.95 (m, 1H), 6.80-6.86 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H).
(エンド)−2−{(R)−2−フルオロ−3−[3−(4−メトキシベンジルスルファニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル]プロピル}−4,5−ジメチル−2,4−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾール−3−オン
1H-NMR (400MHz, CD3OD);δ 1.65-1.73 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 2H), 2.08-2.28 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.56-2.70 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.17-3.37 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.84-4.09 (m, 2H), 4.75-4.95 (m, 1H), 6.80-6.86 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H).
[試験例]
試験例1
ヒトNav1.8遺伝子発現細胞におけるTTX抵抗性Naチャネルに対する薬理効果
ヒトNav1.8遺伝子を発現させた細胞株を用いて、本発明化合物の薬理効果を評価した。
すなわち、被検化合物をヒトNav1.8発現細胞に予め添加しておき、そのおよそ15分後にテトロドトキシン(TTX)存在下にてNav1.8チャネル刺激剤であるデルタメスリン(deltamethrin、デルタメトリン)を添加し、TTX抵抗性Naチャネルを介して膜電位を上昇させ、被検化合物の膜電位上昇抑制作用を評価した。
1.ヒトNav1.8発現細胞にTTX(終濃度0.25μM)を含む膜電位感受性色素を添加し、37℃でおよそ30−60分間インキュベートする。
2.細胞に被検化合物を添加し、室温遮光下でおよそ15−30分間静置する。
3.Nav1.8チャネル刺激剤であるデルタメスリン(終濃度50μM)を添加し、膜電位を上昇による蛍光強度変化を測定する。
薬理評価方法
以下の計算式で、被検化合物のNav1.8チャネル阻害率を求めた。
Nav1.8チャネル阻害率(%)=100×[(被検化合物非存在下におけるデルタメスリン刺激のみのAUC)−(被検化合物存在下におけるデルタメスリン刺激のAUC)]/[(被検化合物非存在下におけるデルタメスリン刺激のみのAUC)−(Nav1.8チャネルを完全抑制するデシプラミン30μM存在下におけるデルタメスリン刺激のAUC)]
試験結果
表1は、試験例1における各実施例の化合物のNav1.8チャネルに対する阻害活性(IC50)を示したものである。
試験例1
ヒトNav1.8遺伝子発現細胞におけるTTX抵抗性Naチャネルに対する薬理効果
ヒトNav1.8遺伝子を発現させた細胞株を用いて、本発明化合物の薬理効果を評価した。
すなわち、被検化合物をヒトNav1.8発現細胞に予め添加しておき、そのおよそ15分後にテトロドトキシン(TTX)存在下にてNav1.8チャネル刺激剤であるデルタメスリン(deltamethrin、デルタメトリン)を添加し、TTX抵抗性Naチャネルを介して膜電位を上昇させ、被検化合物の膜電位上昇抑制作用を評価した。
1.ヒトNav1.8発現細胞にTTX(終濃度0.25μM)を含む膜電位感受性色素を添加し、37℃でおよそ30−60分間インキュベートする。
2.細胞に被検化合物を添加し、室温遮光下でおよそ15−30分間静置する。
3.Nav1.8チャネル刺激剤であるデルタメスリン(終濃度50μM)を添加し、膜電位を上昇による蛍光強度変化を測定する。
薬理評価方法
以下の計算式で、被検化合物のNav1.8チャネル阻害率を求めた。
Nav1.8チャネル阻害率(%)=100×[(被検化合物非存在下におけるデルタメスリン刺激のみのAUC)−(被検化合物存在下におけるデルタメスリン刺激のAUC)]/[(被検化合物非存在下におけるデルタメスリン刺激のみのAUC)−(Nav1.8チャネルを完全抑制するデシプラミン30μM存在下におけるデルタメスリン刺激のAUC)]
試験結果
表1は、試験例1における各実施例の化合物のNav1.8チャネルに対する阻害活性(IC50)を示したものである。
試験例2
自発神経発火(Ectopic firing)の抑制
(1)自発神経発火に対する抑制作用を論文[Burchiel,KJ.,Exp.Neurol.,102,249−253(1988)]を参考に以下の方法で評価した。
(2)自発発火を観察するラットは1週間以上前に左伏在神経を膝関節部付近で切断し、切断した神経が再接着しないように3mm程度を切り取った。ウレタン(1g/kg体重)麻酔下に左伏在神経を露出させ、切断部より1cm程度近位部を周辺組織から剥離した。また、化合物投与のため右頸静脈にカテーテルをあらかじめ挿入した。
(3)剥離した神経を白金フック電極にのせ、神経が乾かないように流動パラフィンをかけた。電極を微小電極アンプに接続し、オシロスコープからA/Dコンバータを介し、コンピュータ上で電位変化を記録した。記録された神経発火は解析ソフト(AcqKnowledge)を使って10秒間あたりの発火数で評価した。
試験結果
表2は、試験例2における各実施例の化合物の自発神経発火に対する抑制作用を示したものである。
自発神経発火(Ectopic firing)の抑制
(1)自発神経発火に対する抑制作用を論文[Burchiel,KJ.,Exp.Neurol.,102,249−253(1988)]を参考に以下の方法で評価した。
(2)自発発火を観察するラットは1週間以上前に左伏在神経を膝関節部付近で切断し、切断した神経が再接着しないように3mm程度を切り取った。ウレタン(1g/kg体重)麻酔下に左伏在神経を露出させ、切断部より1cm程度近位部を周辺組織から剥離した。また、化合物投与のため右頸静脈にカテーテルをあらかじめ挿入した。
(3)剥離した神経を白金フック電極にのせ、神経が乾かないように流動パラフィンをかけた。電極を微小電極アンプに接続し、オシロスコープからA/Dコンバータを介し、コンピュータ上で電位変化を記録した。記録された神経発火は解析ソフト(AcqKnowledge)を使って10秒間あたりの発火数で評価した。
試験結果
表2は、試験例2における各実施例の化合物の自発神経発火に対する抑制作用を示したものである。
以上説明したとおり、本発明によれば、優れたナトリウムチャネル阻害活性を有し、かつ、薬理活性などの点から総合的に考え、医薬としても有用性が高い新規なビシクロアミン化合物及びその医薬上許容される塩並びにそれらを含有する新規な医薬組成物を提供することができる。本発明にかかる化合物等及びそれらを含有する医薬組成物は、ナトリウムチャネル阻害作用が治療に有効な疾患に対し、優れた治療効果を発揮することができ、例えば、各種神経痛(例えば糖尿病性神経痛、HIV性神経痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、断端痛、脊髄損傷後疼痛、視床痛及び脳卒中後疼痛等)、神経障害、てんかん、不眠及び早漏等の治療剤並びに鎮痛薬として有用である。
[R1、R2及びR3の意義]
R1、R2及びR3は各々独立して水素、ハロゲン若しくはヒドロキシ又はそれぞれA群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル若しくはC1−6アルコキシを意味する。
R1、R2及びR3の好適な例としては、R1及びR 3 は水素であり、R 2 は水素、メチル又はメトキシメチルの場合が挙げられる。
R1、R2及びR3のより好適な例としては、すべてが水素の場合が挙げられる。
R1、R2及びR3は各々独立して水素、ハロゲン若しくはヒドロキシ又はそれぞれA群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル若しくはC1−6アルコキシを意味する。
R1、R2及びR3の好適な例としては、R1及びR 3 は水素であり、R 2 は水素、メチル又はメトキシメチルの場合が挙げられる。
R1、R2及びR3のより好適な例としては、すべてが水素の場合が挙げられる。
Claims (21)
- 式(I):
Qはエチレン又はトリメチレンであり、
R1、R2及びR3は各々独立して水素、ハロゲン若しくはヒドロキシ又はそれぞれA群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル若しくはC1−6アルコキシであり、
X1はシクロプロパン−1、2−ジメチレン又はそれぞれB群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキレン若しくはC2−6アルケニレンであり、
X2はそれぞれC群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキレン、C1−6アルキレンオキシ、オキシC1−6アルキレン、C1−6アルキレンチオ、チオC1−6アルキレン、C1−6アルキレンオキシC1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、オキシカルボニル、カルボニルオキシ、C1−6アルキレンアミノ、アミノC1−6アルキレン、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、C1−6アルキレンアミノカルボニル、カルボニルアミノC1−6アルキレン、オキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ又はウレイレンであり、
A1はそれぞれD群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、5−6員複素環基又は8−11員縮合複素環基であり、
A2はそれぞれE群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C3−8シクロアルキル、C6−14アリール、5−6員芳香族複素環基又は9−11員ベンゾ縮合複素環基であり、
A群はハロゲン、ヒドロキシ及びC1−6アルコキシからなり、
B群はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アミノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシイミノ及びC1−6アルコキシイミノからなり、
C群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、オキソ及びC1−6アルキルからなり、
D群はハロゲン、ヒドロキシ及び1又は2のC1−6アルキルを有していてもよいアミノ並びにそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C6−10アリール、C7−11アラルキル及び5−6員芳香族複素環基からなり、
D1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなり、
E群はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ及びC2−7アシル並びにそれぞれE1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C6−10アリール、5−6員複素環基及び5−6員芳香族複素環基からなり、
E1群はハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロC1−6アルコキシからなる。]
で示される化合物又はその医薬上許容される塩。 - A1は式:
R4は水素又はそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C6−10アリール、C7−11アラルキル若しくは5−6員芳香族複素環基であり、
R5は水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは1若しくは2のC1−6アルキルを有していてもよいアミノ又はそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C6−10アリール、C7−11アラルキル若しくは5−6員芳香族複素環基である。]
で示される基又は
式:
で示される、D1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい基であり、
D1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる、
請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - A1は式:
R7は水素又はそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C6−10アリール、C7−11アラルキル若しくは5−6員芳香族複素環基であり、
R8は水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは1若しくは2のC1−6アルキルを有していてもよいアミノ又はそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C6−10アリール、C7−11アラルキル若しくは5−6員芳香族複素環基である。]
で示される基又は
式:
で示される、D1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい基であり、
D1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる、
請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - A1は式:
R10は水素又はそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C6−10アリール、C7−11アラルキル若しくは5−6員芳香族複素環基であり、
R11a、R11b及びR11cは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ若しくは1若しくは2のC1−6アルキルを有していてもよいアミノ又はそれぞれD1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルメチル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、C6−10アリール、C7−11アラルキル若しくは5−6員芳香族複素環基である]
で示される基又は
式:
で示される、D1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい基であり、
D1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる、
請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - A2はそれぞれE2群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、フェニル、チエニル、ベンゾチエニル又はナフチルであり、
E2群はハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ及びC2−7アシル並びにそれぞれE3群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、フェニル、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルからなり、
E3群はハロゲン、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロC1−6アルコキシからなる、
請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - X2はそれぞれC1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキレン、C1−6アルキレンオキシ又はオキシC1−6アルキレンであり、
C1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、オキソ及びC1−6アルキルからなる、
請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - Qはエチレンである、請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
- X1はB1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよいC2−6アルキレンであり、
B1群はハロゲン、アミノ、アセトアミド、メトキシアセトアミド、メタンスルホニルアミド、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなり、
X2はそれぞれC1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキレン、C1−6アルキレンオキシ又はオキシC1−6アルキレンであり、
C1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、オキソ及びC1−6アルキルからなり、
A2はそれぞれE2群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、フェニル又はチエニルであり、
E2群はハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ及びC2−7アシルからなる、
請求項9に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - X1はB1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよいC2−6アルキレンであり、
B1群はハロゲン、アミノ、アセトアミド、メトキシアセトアミド、メタンスルホニルアミド、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなり、
X2はそれぞれC1群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキレン、C1−6アルキレンオキシ又はオキシC1−6アルキレンであり、
C1群はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、オキソ及びC1−6アルキルからなり、
A2はそれぞれE2群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、フェニル又はチエニルであり、
E2群はハロゲン、シアノ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロC1−6アルコキシ及びC2−7アシルからなる、
請求項11に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - 式(I)で示される化合物が式:
Y1及びY2は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシ又はハロC1−6アルコキシであり、
X1はハロゲン、アミノ、アセトアミド、メトキシアセトアミド、メタンスルホニルアミド、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル及びC1−6アルコキシからなる群から選択される1以上の置換基を有していてもよいC2−6アルキレンであり、
X2はそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、オキソ及びC1−6アルキルからなる群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよい、C1−6アルキレン、C1−6アルキレンオキシ又はオキシC1−6アルキレンであり、
R4及びR5は請求項2に記載の定義と同義である。]
で示される化合物である、請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - X1はB2群から選ばれる1以上の置換基を有していてもよいC2−6アルキレンであり、
B2群はハロゲン及びヒドロキシからなる、
請求項13又は14に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有するナトリウムチャネル阻害剤。
- 請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する鎮痛剤。
- 請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する神経痛の治療剤。
- 請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する糖尿病性神経痛、HIV性神経痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、断端痛、脊髄損傷後疼痛、視床痛又は脳卒中後疼痛の治療剤。
- 請求項1に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を含有する神経障害、てんかん、不眠又は早漏の治療剤。
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