KR20180002730A

KR20180002730A - 히스톤 탈아세틸효소 억제제 및 그것의 조성물 및 사용 방법

Info

Publication number: KR20180002730A
Application number: KR1020177034473A
Authority: KR
Inventors: 셀리아 도밍게즈; 마이클 씨. 메일라드; 페를라 브레시아; 알란 에프. 호간; 레베카 이. 쟈비스; 크리스토퍼 에이. 루커스트; 엘리자베스 에이. 새빌-스톤즈; 앤드류 제이. 스토트; 데 포엘 아만다 반; 마이클 월; 그랜트 위샤르트
Original assignee: 씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드
Priority date: 2015-05-07
Filing date: 2016-05-06
Publication date: 2018-01-08
Also published as: CA2984621C; MX2017014299A; CN107735087B; US20190185463A1; AU2016256917B2; EP3291809A1; CA2984621A1; WO2016179550A1; EA035592B1; IL255449A0; CN107735087A; BR112017023710A2; EP3291809B1; JP6782255B2; US10047073B2; JP2018515492A; AU2016256917A1; IL255449B1; BR112017023710B1; IL255449B2

Abstract

식 (I)의 특정 히스톤 탈아세틸효소 (HDAC), 그것의 조성물 및 사용 방법이 제공된다.

Description

히스톤 탈아세틸효소 억제제 및 그것의 조성물 및 사용 방법

관련 출원에 대한 교차-참조

본 출원은 2015년 5월 7일에 출원된 미국 가출원 62/158,379의 35 U.S.C. §119(e)하의 유익을 주장하며, 그것의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.

기술분야

본원에는 특정 히스톤 탈아세틸효소 (HDAC) 억제제, 그것의 조성물 및 사용 방법이 제공된다.

히스톤 탈아세틸효소 (HDAC)는 뉴클레오솜 히스톤의 아미노 말단 가까이에서 클러스터를 형성한 리신 잔기의 ε-아미노 말단으로부터 아세틸기의 제거를 촉매하는 아연-함유 효소이다. 11개의 공지된 금속-의존성 인간 히스톤 탈아세틸효소가 있는데, 이들은 부속 도메인의 구조를 기준으로 4개의 부류로 나누어진다. 부류 I은 HDAC1, HDAC2, HDAC3 및 HDAC8을 포함하고 효모 RPD3에 대해 상동성을 가진다. HDAC4, HDAC5, HDAC7 및 HDAC9는 부류 IIa에 속하고 효모 HDAC1에 대해 상동성을 가진다. HDAC6 및 HDAC10은 2개의 촉매 부위를 함유하며 부류 IIb로서 분류되는 반면, HDAC11은 부류 I 및 부류 II 탈아세틸효소 둘 다에 의해 공유되는 촉매 센터에 보존된 잔기들을 가지고 있고 때로 부류 IV에 속한다.

식 I의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염, 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물이 제공된다:

식 I,

식에서:

R¹은 H 및 C₁-C₃ 알킬로부터 선택되며;

p는 0이고; R² 및 R³은 이들이 각각 부착되는 탄소와 함께, 하나 또는 2개의 C₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 할로알킬 또는 할로로 선택적으로 치환되는 3 내지 6-원 사이클로알킬기를 형성하거나; 또는

p는 1이고; R²는 H이며; R³ 및 R⁴는 이들이 각각 부착되는 탄소 원자들과 함께 하나 또는 2개의 할로기로 선택적으로 치환되는 사이클로프로필기를 형성하고;

R⁵는 C₀-C₃ 알킬렌이며;

R⁶은 H, C₁-C₃ 알킬 및 C₁-C₃ 할로알킬로부터 선택되고; 및

R⁷은 C₁-C₄알킬아미노, C₂-C₈다이알킬아미노, C₁-C₄알콕시, 아미노, 시아노, 할로 및 하이드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 각각 방향족 모이어티에서 선택적으로 치환되는 아릴, 아릴-C₁-C₄-알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C₁-C₄-알킬로부터 선택되고;

R⁶ 및 R⁷은 이들이 둘 다 부착되는 질소 원자와 함께 5, 6 또는 7-원 헤테로단일고리기, 또는 6, 7, 8, 9 또는 10-원 헤테로이중고리기를 형성하며, 이들 각각은 C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 할로알콕시, C₁-C₃ 할로알킬, 3 또는 4-원 사이클로알콕시, 3 또는 4-원 사이클로알킬, 3 또는 4-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 시아노, 할로 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 아릴, 3 또는 4-원 사이클로알킬 및 헤테로아릴은 C₁-C₃ 알콕시, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 할로알킬, 시아노 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 추가로 치환되며;

W는 N 또는 CR⁸이고; X는 N 또는 CR⁹이며; Y는 N 또는 CR¹⁰이고; 및 Z는 N 또는 CR¹¹이며; 단 W, X, Y 및 Z 중 둘 이하는 N이고; 및

R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹은 H, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된다.

또한 본원에 기술된 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다.

또한 본원에 기술된 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 제약학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.

또한 환자에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 환자에서 적어도 하나의 히스톤 탈아세틸효소에 의해 중재되는 상태 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.

본 명세서에서 사용되는 다음의 단어, 구절 및 기호는 이들이 사용되는 맥락이 다르게 나타내는 정도를 제외하고, 일반적으로 하기에 나타낸 것과 같은 의미를 가지는 것으로 의도된다.

두 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시 기호 ("-")는 치환기에 대한 부착점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어 -CONH₂는 탄소 원자를 통해 부착된다.

"선택적" 또는 "선택적으로"는 계속해서 기술된 사건 또는 상황이 일어날 수도 있고 또는 일어나지 않을 수도 있으며, 그 기술은 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어 "선택적으로 치환된 알킬"은 하기에서 정의된 것과 같은 "알킬" 및 "치환된 알킬"을 둘 다 포함한다. 기술분야의 숙련자들에게는 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 그런 기들이 입체적으로 비현실적인, 합성적으로 실현 가능하지 않은 및/또는 본래적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하려는 의도는 아니라는 것이 인지될 것이다.

"알킬"은 표시된 수의 탄소 원자, 보통 1 내지 20개의 탄소 원자, 예를 들면 1 내지 8개의 탄소 원자, 예컨대 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 예를 들어 C₁-C₆알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 알킬을 둘 다 포함한다. 알킬기의 실례로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 3-메틸펜틸 등을 포함한다. 알킬렌은 알킬의 다른 하위세트로, 알킬과 동일한 잔기를 나타내지만, 2개의 부착점을 가지고 있다. 알킬렌기는 보통 2 내지 20개의 탄소 원자, 예를 들면 2 내지 8개의 탄소 원자, 예컨대 2 내지 6개의 탄소 원자를 가질 것이다. 예를 들어, C₀ 알킬렌은 공유 결합을 나타내고 C₁ 알킬렌은 메틸렌기이다. 특정 수의 탄소를 가지는 알킬 잔기가 명명될 때, 그 수의 탄소를 가지는 모든 기하학적 이성질체가 포함되는 것으로 의도된다; 그러므로, 예를 들면 "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 아이소부틸 및 tert-부틸을 포함하고; "프로필"은 n-프로필 및 아이소프로필을 포함하는 것을 의미한다.

용어 "알킬렌"은 표시된 수의 탄소 원자, 보통 1 내지 20개의 탄소 원자, 예를 들면 1 내지 8개의 탄소 원자, 예컨대 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 및 분지쇄 다이-라디칼을 포함한다. C₁-C₄ 알킬렌의 실례는 메틸렌, 1,1-에틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-프로필렌, 1,2-프로필렌, 1,3-프로필렌, 1,1-부틸렌, 1,2-부틸렌, 1,3-부틸렌, 1,4-부틸렌, 2-메틸-1,2-프로필렌 및 2-메틸-1,3-프로필렌을 포함한다.

"알콕시"는 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 2-펜틸옥시, 아이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 3-메틸펜톡시 등과 같이 산소 가교를 통해 부착된 표시된 수의 탄소 원자의 알킬기를 의미한다.

"알킬아미노"는 -NH-알킬기를 나타내고, 알킬은 본원에서 정의된 것과 같다.

"다이알킬아미노"는 -N(알킬)(알킬)기를 나타내고, 알킬은 본원에서 정의된 것과 같다.

"아미노"는 -NH₂ 기를 나타낸다.

"아릴"은 표시된 수의 탄소 원자, 예를 들면 6 내지 12 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 방향족 탄소 고리를 나타낸다. 아릴기는 단일고리형 또는 다중고리형 (예컨대 이중고리형, 삼중고리형)일 수 있다. 일부 경우에, 다중고리형 알킬의 두 고리는 방향족이다 (예컨대 나프틸). 다른 경우에, 다중고리형 아릴기는 방향족 고리에 융합된 비-방향족 고리 (예컨대 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐)를 포함할 수 있고, 단 다중고리형 알킬기는 방향족 고리의 원자를 통해 모 (parent) 구조에 결합된다. 그러므로, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-5-일 기 (모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합됨)는 아릴기인 것으로 여겨지는 한편, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일 (모이어티는 비-방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합됨)은 아릴기가 아닌 것으로 여겨진다. 유사하게, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일 기 (모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합됨)는 아릴기인 것으로 여겨지는 한편, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-일 기 (모이어티는 비-방향족 질소 원자를 통해 모 구조에 결합됨)는 아릴기로 여겨지지 않는다. 그러나, 용어 "아릴"은 부착점에도 불구하고, 본원에서 규정된 것과 같이, "헤테로아릴"을 포함하거나 그것과 중복되지 않는다 (예컨대 퀴놀린-5-일 및 퀴놀린-2-일은 둘 다 헤테로아릴기임). 일부 경우에, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다. 특정 경우에, 아릴은 페닐이다.

치환된 벤젠 유도체로부터 형성되고 고리 원자들에 유리 원자가를 가지는 이가 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼로서 명명된다. 이름이 "-일"로 끝나는 단일가 다중고리형 탄화수소 라디칼로부터 유리 원자가를 가지는 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 이가 라디칼은 해당하는 단일가 라디칼의 이름에 "-이덴"을 첨가함으로써 명명된다, 예컨대 2개의 부착점을 가지는 나프틸기는 나프틸리덴으로 명명된다.

"아릴-알킬"은 "아릴-알킬-"을 나타내고, 아릴 및 알킬은 본원에서 정의된 것과 같다.

"시아노"는 -CN을 나타낸다.

"사이클로알킬"은 표시된 수의 탄소 원자, 예를 들면 3 내지 10 또는 3 내지 8 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 가지는 비-방향족의 완전히 포화된 탄소고리형 고리를 나타낸다. 사이클로알킬기는 단일고리형 또는 다중고리형 (예컨대 이중고리형, 삼중고리형)일 수 있다. 사이클로알킬기의 실례는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥실, 뿐만 아니라 가교된, 스피로고리형, 및 케이지된 고리 기 (예컨대 노르보르난, 바이사이클로[2.2.2]옥탄)를 포함한다. 또한, 다중고리형 사이클로알킬 기의 한 고리는 방향족일 수 있고, 단 다중고리형 사이클로알킬 기는 비-방향족 탄소를 통해 모 구조에 결합된다. 예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일 기 (모이어티는 비-방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합됨)는 사이클로알킬기인 한편, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-5-일 (모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합됨)은 사이클로알킬기로 여겨지지지 않는다, 즉 아릴기이다.

용어 "사이클로알콕시"는 "-O-사이클로알킬"을 나타내고, 이때 사이클로알킬은 본원에서 규정된 것과 같다.

용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하고, 용어"할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.

용어 "할로알킬"은 알킬이 하나의 할로겐으로 완전히 치환되기까지 치환되는 C_1-6 알킬기를 나타내고 완전히 치환된 C_1-6 할로알킬은 식 C_nL_2n+1로 표시될 수 있으며, 식에서 L은 할로겐이고 "n"은 1, 2, 3 또는 4이며; 하나 이상의 할로겐이 존재할 때 동일하거나 상이할 수 있고 F, Cl, Br 및 I로 구성되는 군으로부터 선택되며, 예컨대 F이다. C_1-4 할로알킬기의 실례는, 한정하는 것은 아니지만, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 클로로다이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함한다.

용어 "할로알콕시"는 산소 원자에 직접 부착된 할로알킬을 나타낸다. 실례는, 한정하는 것은 아니지만, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 등을 포함한다.

"헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 (예컨대 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)로 구성되고 나머지 고리 원자는 탄소인 표시된 수의 원자 (예컨대 5 내지 12 또는 5 내지 10원 헤테로아릴)를 함유하는 방향족 고리를 나타낸다. 헤테로아릴기는 인접한 S 및 O 원자를 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 헤테로알리기의 S 및 O 원자의 총 수는 2 이하이다. 일부 구체예에서, 헤테로알리기의 S 및 O 원자의 총 수는 1 이하이다. 다르게 표시되지 않는 한, 헤테로아릴기는 원자가가 허용하는 바, 탄소 또는 질소 원자에 의해 모 구조에 결합될 수 있다. 예를 들어, "피리딜"은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜 기를 포함하고, "피롤릴"은 1-피롤릴, 2-피롤릴 및 3-피롤릴 기를 포함한다. 질소가 헤테로아릴 고리에 존재할 때, 그것은 인접한 원자들 및 기의 성질이 허용하는 경우에, 산화된 상태 (즉 N⁺-O^-)로 존재할 수 있다. 추가로, 황이 헤테로아릴 고리에 존재할 때, 그것은, 인접한 원자들 및 기의 성질이 허용하는 경우에, 산화된 상태 (즉 S⁺-O^- 또는 SO₂)로 존재할 수 있다. 헤테로아릴기는 단일고리형 또는 다중고리형 (예컨대 이중고리형, 삼중고리형)일 수 있다.

일부 경우에, 헤테로아릴기는 단일고리형이다. 실례로는 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트라이아졸 (예컨대 1,2,3-트라이아졸, 1,2,4-트라이아졸), 테트라졸, 퓨란, 이소옥사졸, 옥사졸, 옥사다이아졸 (예컨대 1,2,3-옥사다이아졸, 1,2,4-옥사다이아졸, 1,3,4-옥사다이아졸), 티오펜, 아이소티아졸, 티아졸, 티아다이아졸 (예컨대 1,2,3-티아다이아졸, 1,2,4-티아다이아졸, 1,3,4-티아다이아졸), 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트라이아진 (예컨대 1,2,4-트라이아진, 1,3,5-트라이아진) 및 테트라진을 포함한다.

일부 경우에, 다중고리형 헤테로아릴기의 두 고리는 방향족이다. 실례로는 인돌, 아이소인돌, 인다졸, 벤조이미다졸, 벤조트라이아졸, 벤조퓨란, 벤즈옥사졸, 벤조아이소옥사졸, 벤즈옥사다이아졸, 벤조티오펜, 벤조티아졸, 벤조아이소티아졸, 벤조티아다이아졸, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘, 3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘, 1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘, 3H-이미다조[4,5-c]피리딘, 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘, 1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘, 1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘, 퓨로[2,3-b]피리딘, 옥사졸로[5,4-b]피리딘, 아이소옥사졸로[5,4-b]피리딘, [1,2,3]옥사다이아졸로[5,4-b]피리딘, 퓨로[3,2-b]피리딘, 옥사졸로[4,5-b]피리딘, 아이소옥사졸로[4,5-b]피리딘, [1,2,3]옥사다이아졸로[4,5-b]피리딘, 퓨로[2,3-c]피리딘, 옥사졸로[5,4-c]피리딘, 아이소옥사졸로[5,4-c]피리딘, [1,2,3]옥사다이아졸로[5,4-c]피리딘, 퓨로[3,2-c]피리딘, 옥사졸로[4,5-c]피리딘, 아이소옥사졸로[4,5-c]피리딘, [1,2,3]옥사다이아졸로[4,5-c]피리딘, 티에노[2,3-b]피리딘, 티아졸로[5,4-b]피리딘, 아이소티아졸로[5,4-b]피리딘, [1,2,3]티아다이아졸로[5,4-b]피리딘, 티에노[3,2-b]피리딘, 티아졸로[4,5-b]피리딘, 아이소티아졸로[4,5-b]피리딘, [1,2,3]티아다이아졸로[4,5-b]피리딘, 티에노[2,3-c]피리딘, 티아졸로[5,4-c]피리딘, 아이소티아졸로[5,4-c]피리딘, [1,2,3]티아다이아졸로[5,4-c]피리딘, 티에노[3,2-c]피리딘, 티아졸로[4,5-c]피리딘, 아이소티아졸로[4,5-c]피리딘, [1,2,3]티아다이아졸로[4,5-c]피리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 시놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 나프티리딘 (예컨대 1,8-나프티리딘, 1,7-나프티리딘, 1,6-나프티리딘, 1,5-나프티리딘, 2,7-나프티리딘, 2,6-나프티리딘), 이미다조[1,2-a]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-d]티아졸, 1H-피라졸로[4,3-d]티아졸 및 이미다조[2,1-b]티아졸을 포함한다.

다른 경우에, 다중고리형 헤테로아릴기는 헤테로아릴 고리에 융합된 비-방향족 고리 (예컨대 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐)를 포함할 수 있고, 단, 다중고리형 헤테로아릴기는 방향족 고리의 원자를 통해 모 구조에 결합된다. 예를 들어, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-2-일 기 (모이어티는 방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합됨)는 헤테로아릴기인 것으로 여겨지는 한편, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-5-일 (모이어티는 비-방향족 탄소 원자를 통해 모 구조에 결합됨)은 헤테로아릴기로 여겨지지 않는다.

"헤테로아릴-알킬"은 "헤테로아릴-알킬-"을 나타내고, 헤테로아릴 및 알킬은 본원에서 정의된 것과 같다.

"헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 (예컨대 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)로 구성되고 나머지 고리 원자는 탄소인 표시된 수의 원자 (예컨대 3 내지 10 또는 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬)를 가지는 비-방향족, 완전히 포화된 고리를 나타낸다. 헤테로사이클로알킬 기는 단일고리형 (즉 헤테로단일고리형) 또는 다중고리형 (예컨대 이중고리형 (즉 헤테로이중고리형), 스피로고리형 및 가교된 고리 시스템을 포함함)일 수 있다. 즉, 헤테로이중고리형의 정의는 사이클로알킬 또는 헤테로단일고리기로 1,1-이중치환된 헤테로단일고리형 고리, 뿐만 아니라 헤테로단일고리형 고리가 다른 사이클로알킬 또는 헤테로단일고리형 고리에 1,2- 또는 1,3-융합되어 있는 고리 시스템 (탄소 또는 질소 원자가 고리 접합을 형성할 수 있는 경우 (구조가 화학적으로 실현 가능한 경우에)), 뿐만 아니라 헤테로단일고리형 고리가 C₁-C₂ 알킬 가교를 가지는 고리 시스템, 뿐만 아니라 헤테로단일고리형 고리가 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 1,2-융합되어 있는 고리 시스템을 포함하고, 단 모이어티는 비-방향족 탄소 또는 질소 원자를 통해 모 구조에 결합된다.

단일고리형 헤테로사이클로알킬 (즉 헤테로단일고리형) 기의 실례는 옥시라닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐을 포함한다.

C₆ 헤테로이중고리 기의 실례는 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일을 포함한다.

방향족 고리를 가지는 C₈-C₁₀ 헤테로이중고리 기의 실례는 인돌릴-1-일, 아이소인돌릴-2-일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일, 3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일 및 7,8-다이하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일을 포함한다.

스피로고리를 포함하는 헤테로이중고리형 고리 시스템의 실례는 다음을 포함한다: 1-옥사-5-아자스피로[3.3]헵탄-5-일, 1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 1,5-다이아자스피로[3.3]헵탄-1-일, 1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 1,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-1-일, 2,6-다이아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 1-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일, 1-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일, 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일, 1,5-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-일, 1,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일, 2,5-다이아자스피로[3.4]옥탄-5-일, 2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일, 1-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-5-일, 1-옥사-6-아자스피로[3.5]노난-6-일, 1-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일, 2-옥사-5-아자스피로[3.5]노난-5-일, 2-옥사-6-아자스피로[3.5]노난-6-일, 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일, 1,5-다이아자스피로[3.5]노난-5-일, 1,6-다이아자스피로[3.5]노난-6-일, 1,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일, 2,5-다이아자스피로[3.5]노난-5-일, 2,6-다이아자스피로[3.5]노난-6-일, 2,7-다이아자스피로[3.5]노난-7-일, 1-옥사-5-아자스피로[3.6]데칸-5-일, 1-옥사-6-아자스피로[3.6]데칸-6-일, 1-옥사-7-아자스피로[3.6]데칸-7-일, 2-옥사-5-아자스피로[3.6]데칸-5-일, 2-옥사-6-아자스피로[3.6]데칸-6-일, 2-옥사-7-아자스피로[3.6]데칸-7-일, 1,5-다이아자스피로[3.6]데칸-5-일, 1,6-다이아자스피로[3.6]데칸-6-일, 1,7-다이아자스피로[3.6]데칸-7-일 2,5-다이아자스피로[3.6]데칸-5-일, 2,6-다이아자스피로[3.6]데칸-6-일, 2,7-다이아자스피로[3.6]데칸-7-일.

C₁-C₄ 가교된 알킬렌을 가지는 헤테로이중고리형 고리 시스템의 실례는 2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 2-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-2-일, 3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일 및 6-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-6-일을 포함한다.

질소가 헤테로사이클로알킬 고리에 존재할 때, 그것은 인접한 원자들 및 기의 성질이 허용하는 경우, 산화된 상태 (즉 N⁺-O^-)로 존재한다. 실례는 피페리디닐 N-옥사이드 및 모르폴리닐-N-옥사이드를 포함한다. 추가로, 황이 헤테로사이클로알킬 고리에 존재할 때, 그것은 인접한 원자들 및 기의 성질이 허용하는 경우, 산화된 상태 (즉 S⁺-O^- 또는 -SO₂-)로 존재한다. 실례는 티오모르폴린 S-옥사이드 및 티오모르폴린 S,S-다이옥사이드를 포함한다.

"하이드록실"은 -OH 기를 나타낸다.

"옥소"는 (=O) 또는 (O)를 나타낸다.

"니트로"는 -NO₂를 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 표시된 원자 또는 기의 임의의 하나 이상의 수소가 표시된 그룹으로부터의 선택으로 대체되는 것을 의미하고, 단 표시된 원자의 정상 원자가는 초과되지 않는다. 치환기가 옥소 (즉 =O)인 때에는 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 치환 및/또는 변수의 조합은 그런 조합이 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 초래하는 경우에만 허용된다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터 분리후에도 남아있을 정도로 충분히 강한 화합물 및 후속되는 제형이 적어도 실제적인 활용성을 가지는 제제를 함축하는 것을 의미한다. 다르게 명시되지 않는 한, 치환기는 코어 구조로 명명된다. 예를 들어, (사이클로알킬)알킬이 가능한 치환기로서 열거될 때, 이 치환기의 코어 구조에 대한 부착점은 알킬 부분에 있다.

용어 "치환된" 알킬 (제한 없이 C₁-C₄ 알킬을 포함함), 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은, 분명히 다르게 정의되지 않는 한, 하나 이상 (예컨대 최대 5개, 예를 들면 최대 3개)의 수소 원자가 -R^a, -OR^b, -O(C₁-C₂　알킬)O- (예컨대 메틸렌다이옥시-), -SR^b, 구아니딘 (-NHC(=NH)NH₂), 및 구아니딘 수소의 하나 이상이 C₁-C₄알킬기, -NR^bR^c, 할로, 시아노, 옥소 (헤테로사이클로알킬에 대한 치환기로서), 니트로, -COR^b, -CO₂R^b, -CONR^bR^c, -OCOR^b, -OCO₂R^a, -OCONR^bR^c, -NR^cCOR^b, -NR^cCO₂R^a, -NR^cCONR^bR^c, -SOR^a, -SO₂R^a, -SO₂NR^bR^c 및 -NR^cSO₂R^a로 대체되어 있는 구아니딘으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 대체되는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴을 각각 나타내며,

R^a는 C₁-C₆알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고;

R^b는 H, C₁-C₆　알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며; 및

R^c는 수소 및 C₁-C₄　알킬로부터 선택되고; 또는

R^b및R^c는 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클로알킬 기를 형성하며; 및

각각의 C₁-C₆　알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 C₁-C₄　알킬, C₃-C₆　사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C₁-C₄　알킬-, 헤테로아릴-C₁-C₄　알킬-, C₁-C₄　할로알킬-, -OC₁-C₄　알킬, -OC₁-C₄　알킬페닐, -C₁-C₄　알킬-OH, -C₁-C₄　알킬-O-C₁-C₄ 알킬, -OC₁-C₄　할로알킬, 할로, -OH, -NH₂, -C₁-C₄　알킬-NH₂, -N(C₁-C₄　알킬)(C₁-C₄　알킬), -NH(C₁-C₄　알킬), -N(C₁-C₄　알킬)(C₁-C₄　알킬페닐), -NH(C₁-C₄　알킬페닐), 시아노, 니트로, 옥소 (헤테로아릴에 대한 치환기로서), -CO₂H, -C(O)OC₁-C₄　알킬, -CON(C₁-C₄　알킬)(C₁-C₄　알킬), -CONH(C₁-C₄　알킬), -CONH₂, -NHC(O)(C₁-C₄　알킬), -NHC(O)(페닐), -N(C₁-C₄　알킬)C(O)(C₁-C₄　알킬), -N(C₁-C₄　알킬)C(O)(페닐), -C(O)C₁-C₄　알킬, -C(O)C₁-C₄　페닐, -C(O)C₁-C₄　할로알킬, -OC(O)C₁-C₄　알킬, -SO₂(C₁-C₄　알킬), -SO₂(페닐), -SO₂(C₁-C₄　할로알킬), -SO₂NH₂, -SO₂NH(C₁-C₄　알킬), -SO₂NH(페닐), -NHSO₂(C₁-C₄　알킬), -NHSO₂(페닐) 및 -NHSO₂(C₁-C₄　할로알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 예컨대 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된다.

본원에서 기술된 화합물들은 한정하는 것은 아니지만, 그것들의 광학 이성질체, 라세미 화합물 및 그것들의 다른 혼합물을 포함한다. 그런 상황에서, 단일 경상이성질체 또는 부분입체 이성질체, 즉 광학적으로 활성인 형태들은 비대칭 합성에 의해 또는 라세미 화합물의 용해에 의해 얻어질 수 있다. 라세미 화합물의 용해는 예를 들면 용해제의 존재하에 결정화, 또는 예를 들면 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 칼럼을 사용하는 크로마토그래피와 같은 종래 방법에 의해 이루어질 수 있다. 또한, 그런 화합물은 탄소-탄소 이중 결합을 가진 화합물들의 Z- 및 E-형태 (또는 시스- 및 트랜스- 형태)를 포함한다. 본원에 기술된 화합물이 다양한 호변체 형태로 존재하는 경우, 용어 "화합물"은 화합물의 모든 호변체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 그런 화합물들은 또한 다형태 및 포접 화합물을 포함하는 결정 형태를 포함한다. 유사하게, 용어 "염"은 화합물의 모든 호변체 형태 및 결정 형태를 포함하는 것으로 의도된다.

단일 부분입체 이성질체의 구성이 알려져 있지 않은 경우에 그 구성이 예를 들면 D1 (부분입체 이성질체 1) 및 D2 (부분입체 이성질체 2)로서 표시되고 미지의 키랄 중심(들)은 별표로 표지되었다. 예를 들어 D1 N-((R)-1-((abs)-3-(다이플루오로메톡시)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드 및 D2 N-((R)-1-((abs)-3-(다이플루오로메톡시)피페리딘-1-일)프로판-2-일)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드는 한 키랄 중심에서의 구성이 절대적으로 알려져 있고 (따라서 표시되는 구성을 가진) 제2 키랄 중심에서의 구성은 절대적이지만 알려져 있지 않은 (별표가 있는 결합으로서 표시됨), D1 대비 D2에 대해 미지의 중심에서의 구성이 반대인 단일 부분입체 이성질체이다.

단일 이성질체가 3개의 키랄 중심에 대해 분리되었는데 하나의 입체 중심이 알려져 있고, 다른 2개의 중심의 절대 구성이 알려져 있지 않지만 상대적 구성은 시스인 것으로 알려져 있는, 예컨대 호모키랄 아자비사이클로헵탄일 고리 시스템의 경우에, 미지의 키랄 중심(들)이 별표로 표지되고, 따라서, D1: N-((R)-1-((abs-1,5-시스)-6-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)프로판-2-일)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드; 및 D2: N-((R)-1-((abs-1,5-시스)-6-아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일)프로판-2-일)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드로 명명되는 화합물이 유도되었다.

"제약학적으로 허용되는 염"은 한정하는 것은 아니지만 무기 산의 염, 예컨대 염산염, 포스페이트, 다이포스페이트, 브롬화수소산염, 설페이트, 설피네이트, 니트레이드 등의 염; 뿐만 아니라 유기산의 염, 예컨대 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 석시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 2-하이드록시에틸설포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 및 알카노에이트, 예컨대 아세테이트, HOOC-(CH₂)_q-COOH (q는 0 내지 4임) 등의 염을 포함한다. 유사하게, 제약학적으로 허용되는 양이온은 한정하는 것은 아니지만 나트륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함한다.

또한, 본원에 기술된 화합물이 산 부가 염으로서 얻어진다면, 산 염의 용액을 염기화함으로써 유리 염기가 얻어질 수 있다. 역으로, 생성물이 유리 염기라면 부가염, 특히 제약학적으로 허용되는 부가 염이, 염기 화합물로부터 산 부가 염을 제조하기 위한 종래 과정에 따라, 적합한 유기 용매에 유리 염기를 녹이고 산으로 그 용액을 처리함으로써 제조될 수 있다. 기술분야의 숙련자들은 염기 또는 비-독성의 제약학적으로 허용되는 부가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 합성 방법들을 인지할 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "기", "라디칼" 또는 "단편"은 동의어이고 분자의 결합 또는 다른 단편들에 접근할 수 있는 분자의 기능성 기 또는 단편을 나타내는 것으로 의도된다.

용어 "활성 제제"는 생물학적 활성을 가지는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 나타내기 위해 사용된다. 일부 구체예에서, "활성 제제"는 제약학적 활성을 가지는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염이다. 예를 들어 활성 제제는 항-신경퇴행성 치료제일 수 있다.

용어 "치료적 유효량"은 인간 또는 비-인간 환자에게 투여될 때, 증상의 개선, 질환 진전의 둔화 또는 질환의 예방과 같은 치료적 유익을 제공하는데 효과적인 양을 의미하고, 예컨대 치료적 유효량은 HDAC 활성의 억제에 반응하는 질환의 증상들을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "히스톤 탈아세틸효소" 및 "HDAC"는 단백질 (예를 들면 히스톤, 또는 튜불린)의 리신 잔기의 ε-아미노기로부터 N ^ε -아세틸기를 제거하는 효소 패밀리중 어느 것을 나타내는 것으로 의도된다. 맥락에 의해 다르게 표시되지 않는 한, 용어 "히스톤"은 임의의 종으로부터의, H1, H2A, H2B, H3, H4 및 H5를 포함하는 임의의 히수톤 단백질을 나타내는 것을 의미한다. 일부 구체예에서, 히스톤 탈아세틸효소는 한정하는 것은 아니지만, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-9 및 HDAC-10을 포함하여 인간 HDAC이다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 히스톤 탈아세틸효소는 HDAC-4, HDAC-5, HDAC-7 및 HDAC-9로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 히스톤 탈아세틸효소는 부류 IIa HDAC이다. 일부 구체예에서, 히스톤 탈아세틸효소는 HDAC-4이다. 일부 구체예에서, 히스톤 탈아세틸효소는 HDAC-5이다. 일부 구체예에서, 히스톤 탈아세틸효소는 원생동물 또는 진균 공급원으로부터 유도된다.

용어 "히스톤 탈아세틸효소 억제제" 및 "히스톤 탈아세틸효소의 억제"는 히스톤 탈아세틸효소와 상호작용하고 그것의 효소적 활성을 억제할 수 있는, 본원에 기술된 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 의미하는 것으로 의도된다.

본원에서 사용되는 용어 "HDAC에 의해 중재된 상태 또는 장애" 또는 "히스톤 탈아세틸효소에 의해 중재된 상태 또는 장애"는 HDAV 및/또는 HDAC의 작용이 예컨대 그 상태의 개시, 진행, 발현 등에 중요한 상태 또는 장애, 또는 HDAC 억제제 (예컨대 트라이코스타틴 A)에 의해 치료되는 것으로 알려져 있는 상태를 나타낸다.

용어 "효과"는 세포 표현형 또는 세포 증식의 변화 또는 변화의 부재를 묘사한다. "효과"는 또한 HDAC의 촉매 활성의 변화 또는 변화의 부재를 묘사할 수 있다. "효과"는 또한 HDAC와 천연 결합 파트너 사이의 상호작용의 변화 또는 변화의 부재를 묘사할 수 있다.

용어 "히스톤 탈아세틸효소 효소 활성을 억제하는" 또는 "히스톤 탈아세틸효소를 억제하는"은 단백질, 예컨대 한정하는 것은 아니지만 히스톤 또는 튜불린으로부터 아세틸기를 제거하는 히스톤 탈아세틸효소의 능력을 감소시키는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 히스톤 탈아세틸효소의 활성을 억제되지 않은 효소의 활성의 50%의 활성을 감소시키는 억제제의 농도는 IC₅₀ 값으로서 측정된다. 일부 구체예에서, 그런 히스톤 탈아세틸효소 활성의 감소는 적어도 약 50%, 예컨대 적어도 약 75%, 예를 들면 적어도 약 90%이다. 히스톤 탈아세틸효소 활성은 적어도 95%, 예컨대 적어도 99%만큼 감소된다. 일부 구체예에서, 본원에서 기술된 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 100 나노몰 미만의 IC₅₀ 값을 가진다. 일부 구체예에서, 본원에서 기술된 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 100 나노몰 내지 1 마이크로몰의 IC₅₀ 값을 가진다. 일부 구체예에서, 본원에서 기술된 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 1 내지 25 마이크로몰의 IC₅₀ 값을 가진다.

일부 구체예에서, 그런 억제는 특이적이다, 즉 히스톤 탈아세틸효소 억제제는 다른, 미관련 생물학적 효과를 생성하기 위해 필요한 억제제의 농도보다 낮은 농도에서 단백질로부터 아세틸기를 제거하는 히스톤 탈아세틸효소의 능력을 감소시킨다. 일부 구체예에서, 히스톤 탈아세틸효소 억제 활성에 필요한 억제제의 농도는 미관련 생물학적 효과를 생성하는데 필요한 농도보다 적어도 2-배 더 낮고, 예컨대 적어도 5-배 더 낮고, 예를 들면 적어도 10-배 더 낮고, 예컨대 적어도 20-배 더 낮다.

"치료" 또는 "치료하는"은

a) 질환의 예방, 즉 질환의 임상적 증상들이 전개되지 않는 것을 유발함;

b) 질환의 억제;

c) 임상적 증상들의 발달의 둔화 또는 정지; 및/또는

d) 질환의 완화, 즉 임상적 증상들의 퇴행을 유발함을 포함하여, 환자의 질환 상태의 임의의 치료를 의미한다.

"대상체" 또는 "환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되었거나 될 동물, 예컨대 포유류를 나타낸다. 본원에 기술된 방법은 인간 치료법 및 수의학적 적용 둘 다에 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, 대상체는 포유류이고; 일부 구체예에서, 대상체는 인간이다.

별도의 구체예의 맥락으로 기술된, 명료성을 위해 본원에 기술된 특정 특징은 또한 단일 구체예와 함께 제공될 수 있다. 역으로, 단일 구체예의 맥락으로 기술된, 간단성을 위해 본원에 기술된 다양한 특징들은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다. 식 I에 함유된 변수들로 표시된 화학적 기들에 관련된 구체예들의 모든 조합은 본원에 각각 및 모든 조합이 개별적으로 및 분명하게 인용된 것처럼, 그런 조합이 안정한 화합물 (즉 분리되고, 특성화되고 생물학적 활성에 대해 시험될 수 있는 화합물)을 초래하는 화합물들을 수용하는 정도로 본원에 구체적으로 포함된다. 또한, 그런 변수들을 기술하는 구체예에서 열거된 화학 기들의 모든 조합, 뿐만 아니라 본원에 기술된 사용 및 의학적 징후, 예컨대 HDAC에 의해 중재된 그런 상태 또는 장애의 모든 하위조합 또한 각각 및 모든 화학기들의 하위조합 및 사용 및 의학적 징후의 하위조합이 개별적으로 및 분명하게 본원에서 인용되는 것처럼 구체적으로 포함된다. 또한, 일부 구체예는 본원에 개시된 하나 이상의 추가의 제제의 모든 조합을 각각 및 모든 조합이 개별적으로 및 분명하게 인용된것처럼 포함한다.

식 I의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염이 제공된다:

식 I,

식에서:

R¹은 H 및 C₁-C₃ 알킬로부터 선택되며;

p는 0이고; R² 및 R³은 이들이 부착되는 탄소와 함께, 하나 또는 2개의 C₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 할로알킬 또는 할로로 선택적으로 치환되는 3 내지 6-원 사이클로알킬기를 형성하거나; 또는

R⁵는 C₀-C₃ 알킬렌이며;

일부 구체예에서, R¹은 H이다.

일부 구체예에서, p는 1이고, R²는 H이며; R³ 및 R⁴는 이들이 각각 부착되는 탄소 원자들과 함께, 사이클로프로필기를 형성하고, 상기 사이클로프로필기는 하나 또는 2개의 할로기로 선택적으로 치환된다.

일부 구체예에서, p는 1이고, R³ 및 R⁴는 이들이 각각 부착되는 탄소 원자들과 함께, 사이클로프로필기를 형성한다.

일부 구체예에서, p는 0이고, R² 및 R³은 이들이 부착되는 탄소와 함께, 하나 또는 2개의 C₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 할로알킬 또는 할로로 선택적으로 치환되는 3 내지 6-원 사이클로알킬기를 형성한다.

일부 구체예에서, p는 0이고, R² 및 R³은 이들이 부착되는 탄소와 함께, 하나 또는 2개의 C₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 할로알킬 또는 할로로 선택적으로 치환되는 3 또는 4-원 사이클로알킬기를 형성한다.

일부 구체예에서, p는 0이고, R² 및 R³은 이들이 부착되는 탄소와 함께, 3 또는 4-원 사이클로알킬기를 형성한다.

일부 구체예에서, p는 0이고, R² 및 R³은 이들이 부착되는 탄소와 함께, 사이클로프로필기를 형성한다.

일부 구체예에서, p는 0이고, R² 및 R³은 이들이 부착되는 탄소와 함께, 사이클로부틸기를 형성한다.

일부 구체예에서, R⁵는 C₀ 알킬렌 (즉 결합)이다.

일부 구체예에서, R⁵는 메틸렌이다.

일부 구체예에서, R⁶은 H, C₁-C₃ 알킬 및 C₁-C₃ 할로알킬로부터 선택되고; R⁷은 아릴, 아릴-C₁-C₄-알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C₁-C₄-알킬로부터 선택되며; 이들 각각은 C₁-C₄알킬아미노, C₂-C₈다이알킬아미노, C₁-C₄알콕시, 아미노, 시아노, 할로 및 하이드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 방향족 모이어티에서 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, R⁶은 H 및 C₁-C₃ 알킬로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R⁷은 아릴, 아릴-C₁-C₄-알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C₁-C₄-알킬로부터 선택된다.

일부 구체예에서, R⁶ 및 R⁷은 이들이 둘 다 부착되는 질소 원자와 함께, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 할로알콕시, C₁-C₃ 할로알킬, 3 또는 4-원 사이클로알콕시, 3 또는 4-원 사이클로알킬, 3 또는 4-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 시아노, 할로 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되는 4 내지 7-원 헤테로단일고리기를 형성하고, 아릴, 3 또는 4-원 사이클로알킬 및 헤테로아릴은 C₁-C₃ 알콕시, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 할로알킬, 시아노 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 추가로 치환된다.

일부 구체예에서, R⁶ 및 R⁷은 이들이 둘 다 부착되는 질소 원자와 함께, 아제판-1-일, 피롤리딘-1-일 및 피페리딘-1-일로부터 선택되는 4 내지 7-원 헤테로단일고리기를 형성하고, 이들은 C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 할로알콕시, C₁-C₃ 할로알킬, 3 또는 4-원 사이클로알콕시, 3 또는 4-원 사이클로알킬, 3 또는 4-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 시아노, 할로 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 아릴, 3 또는 4-원 사이클로알킬 및 헤테로아릴은 C₁-C₃ 알콕시, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 할로알킬, 시아노 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 추가로 치환된다.

일부 구체예에서, R⁶ 및 R⁷은 이들이 둘 다 부착되는 질소 원자와 함께, C₁-C₃ 알킬 및 사이클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 피롤리딘-1-일 및 피페리딘-1-일로부터 선택되는 4 내지 7-원 헤테로단일고리기를 형성한다.

일부 구체예에서, R⁶ 및 R⁷은 이들이 둘 다 부착되는 질소 원자와 함께, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 할로알콕시, C₁-C₃ 할로알킬, 3 또는 4-원 사이클로알콕시, 3 또는 4-원 사이클로알킬, 3 또는 4-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 시아노, 할로 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되는 5, 6 또는 7-원 헤테로단일고리기를 형성하고, 아릴, 3 또는 4-원 사이클로알킬 및 헤테로아릴은 C₁-C₃ 알콕시, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 할로알킬, 시아노 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 추가로 치환된다.

일부 구체예에서, R⁶ 및 R⁷은 이들이 둘 다 부착되는 질소 원자와 함께, 피롤리딘-1-일 및 피페리딘-1-일로부터 선택되는 5, 6 또는 7-원 헤테로단일고리기를 형성하고, 이들은 C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 할로알콕시, C₁-C₃ 할로알킬, 3 또는 4-원 사이클로알콕시, 3 또는 4-원 사이클로알킬, 3 또는 4-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 시아노, 할로 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 아릴, 3 또는 4-원 사이클로알킬 및 헤테로아릴은 C₁-C₃ 알콕시, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 할로알킬, 시아노 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 추가로 치환된다.

일부 구체예에서, R⁶ 및 R⁷은 이들이 둘 다 부착되는 질소 원자와 함께, C₁-C₃ 알킬 및 사이클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되는 피롤리딘-1-일 및 피페리딘-1-일로부터 선택되는 5, 6 또는 7-원 헤테로단일고리기를 형성한다.

일부 구체예에서, R⁶ 및 R⁷은 이들이 둘 다 부착되는 질소 원자와 함께, 6, 7, 8, 9 또는 10-원 헤테로이중고리기를 형성하고, 이들 각각은 C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 할로알콕시, C₁-C₃ 할로알킬, 3 또는 4-원 사이클로알콕시, 3 또는 4-원 사이클로알킬, 3 또는 4-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 시아노, 할로 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 아릴, 3 또는 4-원 사이클로알킬 및 헤테로아릴은 C₁-C₃ 알콕시, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 할로알킬, 시아노 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 추가로 치환된다.

일부 구체예에서, R⁶ 및 R⁷은 이들이 둘 다 부착되는 질소 원자와 함께,

5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일,

5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일,

2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일,

2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일,

3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-5-일 및

6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일로부터 선택되는 6, 7, 8, 9 또는 10-원 헤테로이중고리기를 형성하고, 이들 각각은 C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 할로알콕시, C₁-C₃ 할로알킬, 3 또는 4-원 사이클로알콕시, 3 또는 4-원 사이클로알킬, 3 또는 4-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 시아노, 할로 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 아릴, 3 또는 4-원 사이클로알킬 및 헤테로아릴은 C₁-C₃ 알콕시, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 할로알킬, 시아노 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 추가로 치환된다.

5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일,

5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일,

2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일,

2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일,

3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-5-일 및

6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일로부터 선택되는 6, 7, 8, 9 또는 10-원 헤테로이중고리기를 형성한다.

일부 구체예에서, R⁸은 H이다.

일부 구체예에서, R⁹는 H이다.

일부 구체예에서, R¹⁰은 H이다.

일부 구체예에서, R¹¹은 H 및 할로로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R¹¹은 H이다.

일부 구체예에서, W는 N이다. 일부 구체예에서, X는 N이다. 일부 구체예에서, Y는 N이다. 일부 구체예에서, Z는 N이다.

일부 구체예에서, W는 CR⁸이고, X는 CR⁹이며, Y는 CR¹⁰이고 Z는 CR¹¹이다.

일부 구체예에서, W 및 X는 N이다. 일부 구체예에서, W 및 Y는 N이다. 일부 구체예에서, W 및 Z는 N이다.

일부 구체예에서, X 및 Y는 N이다. 일부 구체예에서, X 및 Z는 N이다.

일부 구체예에서, Y 및 W는 N이다. 일부 구체예에서, Y 및 X는 N이다.

또한 식 II의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염이 제공된다:

식 II,

식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹은 본원에서 기술되는 것과 같다.

또한 식 III의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염이 제공된다:

식 III,

식에서, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹은 본원에서 기술되는 것과 같다.

또한 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염이 제공된다:

N-(1-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드;

N-(1-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드;

N-(1-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드;

N-(1-(3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드;

N-(1-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드;

E1-(abs)-N-(1-((2-사이클로프로필피롤리딘-1-일)메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드;

E2-(abs)-N-(1-((2-사이클로프로필피롤리딘-1-일)메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드;

N-(1-((3,3-다이메틸피페리딘-1-일)메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드 포르메이트;

N-(1-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일메틸)사이클로부틸)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드;

N-(1-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일메틸)사이클로부틸)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드;

(2S)-2-메틸-1-(((abs-1,2-트랜스)-2-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미도)사이클로프로필)메틸)피롤리딘-1-이움 포르메이트 (단일 이성질체); 및

N-(1-((3,3-다이메틸피페리딘-1-일)메틸)사이클로프로필)-3-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드.

(2S)-2-메틸-1-(((abs-1,2-트랜스)-2-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미도)사이클로프로필)메틸)피롤리딘-1-이움 포르메이트; 및

N-(1-((3,3-다이메틸피페리딘-1-일)메틸)사이클로프로필)-3-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드;

N-(1-((3,3-다이메틸피페리딘-1-일)메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드; 및

N-(2-(((S)-2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드.

본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 얻는 방법은 기술분야의 숙련자들에게 명백할 것이고, 적합한 과정은 예를 들면 하기 실시예에서, 및 본원에 인용된 참고문헌에서 기술된다.

또한 적어도 하나의 히스톤 탈아세틸효소를 억제하는 방법이 제공된다. 또한 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 적어도 하나의 히스톤 탈아세틸효소를 억제하기 위한 의약의 제조에 사용되는 용도가 제공된다. 또한 적어도 하나의 히스톤 탈아세틸효소를 억제하는 방법이 제공된다. 또한 적어도 하나의 히스톤 탈아세틸효소를 억제하는 방법에 사용하기 위한 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 히스톤 탈아세틸효소는 부류 IIa HDAC이다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 히스톤 탈아세틸효소는 효모 HDA1에 대한 상동성을 가진다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 히스톤 탈아세틸효소는 HDAC-4, HDAC-5, HDAC-7 및 HDAC-9로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 억제는 세포에서 일어난다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 적어도 하나의 부류 II 히스톤 탈아세틸효소의 억제에 대해 선택적이다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 HDAC-4 및/또는 HDAC-5의 선택적 억제제이다.

또한 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 대상체에서 HDAC에 의해 중재된 상태 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 또한 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 대상체에서 HDAC에 의해 중재된 상태 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 또한 HDAC에 의해 중재된 상태 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 사용되는, 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다. 또한 치료법에 의해 인간 또는 동물 신체의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 또한 상태 또는 장애의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염이 제공된다.

또한 환자에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 그런 치료를 필요로 하는 환자에서 적어도 하나의 히스톤 탈아세틸효소의 억제에 반응하는 상태 또는 장애의 치료 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 히스톤 탈아세틸효소는 HDAC-4이다. 일부 구체예에서, 상태 또는 장애는 신경퇴행성 병리를 포함한다. 일부 구체예에서, 상태 또는 장애는 헌팅턴병이다.

일부 구체예에서, HDAC에 의해 중재된 상태 또는 장애는 신경퇴행성 병리를 포함한다. 따라서, 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 그런 치료를 필요로 하는 대상체에서 HDAC에 의해 중재된 신경퇴행성 병리의 치료 방법이 또한 제공된다.

일부 구체예에서, 신경퇴행성 병리는 알츠하이머병, 파킨슨병, 뉴런성 핵내 봉입증 (NIID), 치상적핵담창구시상하핵 위축증 (DRPLA), 프리드라이피 운동실조증, 루벤스타인-타우비 증후군, 및 헌팅턴병과 같은 폴리글루타민병; 척수소뇌 실조증 1 (SCA 1), 척수소뇌 실조증 7 (SCA 7), 발작, 선상체흑질변성증, 진핵성 핵상마비, 염전근이긴장증, 연축성 사경, 운동장애, 가족성 진전증, 질 드 라 뚜렛 증후군, 광범위 루이소체증, 진행성 핵상마비, 픽병, 원발성 측상 경화증, 진행성 뇌근육 위축증, 척수근 위축증, 비대성 간질 다발신경병증, 색소성 망막염, 유전성 시신경 위축들, 유전성 강직성 하반신마비, 샤이-드레거 증후군, 케네디병, 단백질-응집-관련 신경퇴행성, 마카도-조셉병, 해면상 뇌병증, 프리온-관련 질환, 다발성 경화증 (MS), 진행성 핵상 마비 (스틸-리차드슨-올스제위스키병), 할러포르덴-스파츠병, 진행성 가족성 근간대성 간질, 소뇌변성, 운동 신경원병, 베르드니히-호프만병, 볼파르트-쿠겔베르그-벨란더병, 샤르코-마리-투스 질환, 데제린-소타스병, 망막 색소 변성증, 레베르병, 진행성 전신성 경화증, 피부근염 및 혼합 결합조직병으로부터 선택된다.

일부 구체예에서, 신경퇴행성 병리는 눈의 급성 또는 만성 퇴행성 질환이다. 눈의 급성 또는 만성 퇴행성 질환은 녹내장, 건성 연령-관련 황반 변성, 망막 색소 변성증 및 다른 형태의 유전변성 망막 질환, 망막 박리, 황반 주름, 외부 망막에 영향을 주는 허혈, 당뇨성 망막증 및 망막 허혈과 관련된 세포 손상, 레이저 요법과 관련된 손상, 눈의 혈관신생, 당뇨성 망막증, 홍조 홍채염, 포도막염, 푹스 이색소성홍채모양체염, 혈관신생 녹내장, 각막 혈관신생, 망막 허혈, 맥락막 혈관 부전, 맥락막 혈전증, 경동맥 허혈, 타박상 눈 손상, 미숙아 망막증, 망막 정맥 폐색, 증식성 유리체망막병증, 각막 혈관신생, 망막 미세혈관병증 및 망막 부종을 포함한다.

일부 구체예에서, HDAC에 의해 중재된 상태 또는 장애는 섬유증 질환, 예컨대 간 섬유증, 낭포성 섬유증, 간경변, 및 섬유증 피부 질환, 예컨대 비후 흉터, 켈로이드 및 듀피트렌 구축을 포함한다. 따라서, 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 그런 치료를 필요로 하는 대상체에서 HDAC에 의해 중재된 섬유증 질환을 치료하는 방법이 또한 제공된다.

일부 구체예에서, HDAC에 의해 중재된 상태 또는 장애는 심리적 장애, 예컨대 우울증, 양극성 질환 및 치매를 포함한다. 일부 구체예에서, HDAC에 의해 중재된 상태 또는 장애는 우울증을 포함한다. 따라서, 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 그런 치료를 필요로 하는 대상체에서 HDAC에 의해 중재된, 우울증과 같은 심리적 장애를 치료하는 방법이 또한 제공된다. 일부 구체예에서, 우울증은 주요 우울 장애 및 양극성 장애로부터 선택된다.

일부 구체예에서, HDAC에 의해 중재된 상태 또는 장애는 불안을 포함한다. 따라서, 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 그런 치료를 필요로 하는 대상체에서 HDAC에 의해 중재된 불안을 치료하는 방법이 또한 제공된다.

일부 구체예에서, HDAC에 의해 중재된 상태 또는 장애는 조현병을 포함한다. 따라서, 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 그런 치료를 필요로 하는 대상체에서 HDAC에 의해 중재된 조현병을 치료하는 방법이 또한 제공된다.

일부 구체예에서, HDAC에 의해 중재된 상태 또는 장애는 운동 신경원병, 근육 위축증/근육 소모 장애 또는 근위축성 측삭 경화증 (ALS)을 포함한다. 따라서, 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 그런 치료를 필요로 하는 대상체에서 HDAC에 의해 중재된 운동 신경원병, 근육 위축증/근육 소모 장애 또는 근위축성 측삭 경화증 (ALS)을 치료하는 방법이 또한 제공된다.

일부 구체예에서, HDAC에 의해 중재된 상태 또는 장애는 심혈관 상태를 포함한다. 따라서, 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 그런 치료를 필요로 하는 대상체에서 HDAC에 의해 중재된 심혈관 상태를 치료하는 방법이 또한 제공된다. 일부 구체예에서, 심혈관 상태는 심근병, 심장 비대, 심근 허혈, 심부전, 심장 재협착증 및 동맥경화증으로부터 선택된다.

일부 구체예에서, HDAC에 의해 중재된 상태 또는 장애는 암을 포함한다. 따라서, 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 그런 치료를 필요로 하는 대상체에서 HDAC에 의해 중재된 암을 치료하는 방법이 또한 제공된다. 일부 구체예에서, 암은 림프종, 췌장암, 대장암, 간세포 암종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 호르몬 무반응 전립선암, 및 백혈병, 유방암, 폐암, 난소암, 전립선암, 두경부암, 신장암, 위암, 뇌암, B-세포 림프종, 말초 T-세포 림프종, 및 피부 T-세포 림프종으로부터 선택된다. 일부 추가의 구체예에서, 암은 다음의 암 유형으로부터 선택된다. 심장: 육종 (혈관 육종, 섬유육종, 횡문근 육종, 지방 육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 폐: 기관지원성 암종 (편평 세포, 미분화된 작은 세포, 미분화된 큰 세포, 선암종), 포상 (alveolar) (세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종, 중피종; 위장: 식도 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관의 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종 종양, 비포마 (vipoma)), 소장 (선암종, 림프종, 유암종 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장 (선암종, 관 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종); 비뇨생식관: 신장 (선암종, 빌름 종양 [신장모세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 유선종성 종양, 림프종); 간: 간종양, 담관암종, 간모세포종, 혈관 육종, 간세포 선종, 혈관종; 뼈: 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유상 조직구종, 연골 육종, 유윙 육종, 악성 림프종 (세망세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대세포 종양 척삭종, 골성 척삭종 (골연골 골출증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골골종 및 거대세포 종양; 신경계: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 뇌막 (수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 [송과체종], 다형성 교아세포종, 희소돌기아교세포종, 신경집종, 망막모세포종, 선천성종양), 척수 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종); 부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형상피증), 난소 (난소 암종 [장액 낭샘암종, 점액성 낭샘암종, 미분류 암종], 과립난포막세포종양, 세르톨리-라이디히 종양, 미분화세포종, 악성 기형종), 외음 (편평 세포 암종, 상피내 암봉, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아형 횡문근육종), 나팔관 (암종); 혈액학: 혈액 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프모세포성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수 이형성 증후군), 호지킨병, 비-호지킨 림프종 [악성 림프종]; 피부: 악성 흑색종, 기저세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 두더지 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선; 및 부신: 신경모세포종. 또한 암을 치료하기 위해 종양의 방사선 조사 전, 동안 또는 후에, 본 개시에 따라 화합물을 투여함으로써 방사선요법에 대해 종양을 민감화하는 방법이 제공된다.

일부 구체예에서, HDAC에 의해 중재된 상태 또는 장애는 면역 조절에 의해 치료될 수 있는 상태 또는 장애를 포함한다. 따라서, 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 그런 치료를 필요로 하는 대상체에서 HDAC에 의해 중재된 면역 조절에 의해 치료될 수 있는 상태 또는 장애를 치료하는 방법이 또한 제공된다. 일부 구체예에서, 면역 조절에 의해 치료될 수 있는 상태 또는 장애는 천식, 과민성 대장 증후군, 크론병, 궤양성 대장염, 장운동 장애, 고혈압, 류머티스양 관절염, 골관절염, 청소년 만성 관절염, 이식편대 숙주병, 건선, 척추관절병, 염증성 장 질환, 알코올성 간염, 죄그렌 증후군, 강직성 척추염, 막 사구체병증, 추간판성 통증, 전신성 홍반성 루푸스, 알레르기성 장질환, 복강 질환, 기관지염, 낭포성 섬유증, 류머티스양 척추염, 골관절염, 포도막염, 홍채염, 및 결막염, 허혈성 장질환, 건성, 습진, 피부염, 패혈성 관절염, 통풍, 위통풍, 청소년 관절염, 스틸병, 헤노흐-쇤라인 자반병, 건선성 관절염, 근육통, 반응성 관절염 (라이터 증후군), 혈색소침착증, 베게너 육아종증, 가족성 지중해열 (FMF), HBDS (고면역글로불린혈증 D 및 주기적 열 증후군), TRAPS (TNF-알파 수용체 관련된 주기적 열 증후군), 만성 폐색성 폐질환, 신생아-발생 다기관 염증성 질환 (NOMID), 크리오피린-관련 주기적 증후군 (CAPS) 및 가족성 저온 자가염증성 증후군 (FCAS)으로부터 선택된다.

일부 구체예에서, HDAC에 의해 중재된 상태 또는 장애는 알레르기 질환을 포함한다. 따라서, 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 그런 치료를 필요로 하는 대상체에서 HDAC에 의해 중재된 알레르기 질환을 치료하는 방법이 또한 제공된다. 알레르기 질환은, 한정하는 것은 아니지만, 호흡기 알레르기 질환, 예컨대 알레르기성 비염, 과민성 폐질환, 과민성 폐렴, 호산성세포 폐렴, 뢰플러 증후군, 만성 호산성세포 폐렴, 지연형 과민증, 간질성 폐질환 (ILD), 특발성 폐 섬유증, 다발성 근염, 피부근염, 전신성 아나필락시스, 약물 알레르기 (예컨대 페니실린 또는 세팔로스포린에 대한) 및 곤충의 쏘기 알레르기를 포함한다.

일부 구체예에서, HDAC에 의해 중재된 상태 또는 장애는 진균 감염, 박테리아 감염, 바이러스 감염 및 원생류 감염, 예컨대 말라리아, 편모충증, 리슈마니아증, 샤가병, 이질, 톡소플라스마증 및 콕시디아증을 포함한다. 일부 구체예에서, HDAC에 의해 중재된 상태 또는 장애는 말라리아를 포함한다. 따라서, 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 그런 치료를 필요로 하는 대상체에서 HDAC에 의해 중재된 감염성 질환, 예컨대 말라리아를 치료하는 방법이 또한 제공된다.

일부 구체예에서, HDAC에 의해 중재된 상태 또는 장애는 자폐증 또는 레트 증후군을 포함한다. 따라서, 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 그런 치료를 필요로 하는 대상체에서 HDAC에 의해 중재된 말라리아 또는 레트 증후군을 치료하는 방법이 또한 제공된다.

일부 구체예에서, HDAC에 의해 중재된 상태 또는 장애는 혈액학적 장애, 예컨대 지중해 빈혈, 빈혈 및 겸상 세포 빈혈을 포함한다. 따라서, 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 그런 치료를 필요로 하는 대상체에서 HDAC에 의해 중재된 혈액학적 장애를 치료하는 방법이 또한 제공된다.

일부 구체예에서, HDAC에 의해 중재된 상태 또는 장애는 대사성 질환, 예컨대 전당뇨병 또는 당뇨병 (제1형 또는 제2형)을 포함한다. 따라서, 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 그런 치료를 필요로 하는 대상체에서 HDAC에 의해 중재된 대사성 질환, 예컨대 전당뇨병 또는 당뇨병 (제1형 또는 제2형)을 치료하는 방법이 또한 제공된다.

일부 구체예에서, HDAC에 의해 중재된 상태 또는 장애는 선조세포/줄기세포 기반 치료법에 의해 또한 치료될 수 있는 장애, 예컨대: 당뇨병과 관련된 장애 (기관 부전, 간경변 및 간염); 뇌에서 선조 세포의 조절장애와 관련된 중추신경계 (CNS) 장애 (예컨대 외상후 스트레스 장애 (PTSD); 종양 (예컨대 망막모세포종); 희돌기교세포 선조 세포 (예컨대 성상세포종 및 상의세포 종양); 다발성 경화증; 탈수초성 질환, 예컨대 백색질 장애; 백색 물질 손실과 관련된 신경병증; 및 운동 실조와 같은 소뇌 장애; 및 후각 선조세포 장애 (예컨대 무후각 상태)를 포함한다. 따라서, 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 선조세포/줄기세포 기반 치료법으로의 치료 전에, 중에 또는 후에 투여하는 단계를 포함하는, 그런 치료를 필요로 하는 대상체에서 HDAC에 의해 중재되는 장애를 치료하는 방법이 또한 제공된다.

일부 구체예에서, HDAC에 의해 중재된 상태 또는 장애는 상피 및 중간엽 세포의 증식과 관련된 장애 (예컨대 종양, 상처 치유 및 수술)를 포함한다. 따라서, 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 그런 치료를 필요로 하는 대상체에서 HDAC에 의해 중재되는 상피 및 중간엽 세포의 증식과 관련된 장애를 치료하는 방법이 또한 제공된다.

일부 구체예에서, HDAC에 의해 중재된 상태 또는 장애는 뼈 선조세포 (예컨대 골모세포 및 파골세포)의 증식과 관련된 장애, 모발 및 피부 선조세포와 관련된 장애 (예컨대 탈모, 피부 종양, 피부 재생, 화상 및 성형 수술); 및 폐경기 동안의 뼈손실과 관련된 장애를 포함한다. 따라서, 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 그런 치료를 필요로 하는 대상체에서 HDAC에 의해 중재되는 뼈 선조세포의 증식과 관련된 장애, 탈모 및 피부 선조세포와 관련된 장애 또는 뼈 손실과 관련된 장애를 치료하는 방법이 또한 제공된다.

일부 구체예에서, HDAC에 의해 중재된 상태 또는 장애는 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 투여한 후에, 그것에 대한 혈구가 HDAC 억제 후 다른 치료에 민감하게 되는 바이러스 장애이다. 따라서, 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 그런 치료를 필요로 하는 대상체에서 HDAC에 의해 중재되는, 혈구가 HDAC 억제 후 다른 치료에 민감하게 되는 바이러스 장애를 치료하는 방법이 또한 제공된다.

일부 구체예에서, HDAC에 의해 중재된 상태 또는 장애는 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 투여할 때, TNFα 또는 다른 면역 조절제와 공동-치료될 수 있는 면역 장애이다. 따라서, 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 TNFα 또는 다른 면역 조절제로의 치료 전에, 중에 또는 후에 투여하는 단계를 포함하는, 그런 치료를 필요로 하는 대상체에서 HDAC에 의해 중재되는 면역 장애를 치료하는 방법이 또한 제공된다.

일부 구체예에서, HDAC에 의해 중재된 상태 또는 장애는 이식편 거부반응 또는 이식 거부반응을 포함한다. 따라서, 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 그런 치료를 필요로 하는 대상체에서 HDAC에 의해 중재되는 이식편 거부반응 또는 이식 거부반응을 치료하는 방법이 또한 제공된다.

일부 구체예에서, HDAC에 의해 중재된 상태 또는 장애는 산화질소 (NO) 조절과 관련된 혈압 장애 (예컨대 고혈압, 발기부전, 천식; 및 녹내장과 같은 눈의 장애)를 포함한다. 따라서, 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 그런 치료를 필요로 하는 대상체에서 HDAC에 의해 중재되는 산화 질소 (NO 조절과 관련된 혈압 장애를 치료하는 방법이 또한 제공된다. 일부 구체예에서, 상태 또는 장애는 심장 비대 장애이다. 따라서, 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 그런 치료를 필요로 하는 대상체에서 HDAC에 의해 중재되는 심장의 비대 장애를 치료하는 방법이 또한 제공된다.

또한 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염이 대상체에게 제공되는 유일한 활성 제제인 치료 방법 및 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염이 하나 이상의 추가의 활성 제제와 함께 대상체에게 제공되는 치료 방법이 제공된다.

일반적으로, 본원에 기술된 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 유사한 활용도로 작용하는 제제에 대한 허용된 투여 모드 중 임의의 것에 의해 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 화합물, 즉 활성 성분의 실제량은 치료될 질환의 심각성, 대상체의 연령 및 관련된 건강상태, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 및 숙련된 기술자에게 잘 알려져 있는 다른 인자들과 같은 수많은 인자들에 좌우될 것이다. 약물은 하루에 적어도 1회, 예컨대 하루에 1회 또는 2회 투여될 수 있다.

일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 제약학적 조성물로서 투여된다. 따라서, 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을, 담체, 보조제 및 부형제로부터 선택된 적어도 하나의 제약학적으로 허용되는 비히클과 함께 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다. 본 개시의 화합물은 기술분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있는 기법들을 사용하여 제약학적 조성물로 제형될 수 있다.

제약학적으로 허용되는 비히클은 그것을 치료되는 동물에게 투여하기에 적합하게 만들기에 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성의 것이어야 한다. 비히클은 비활성일 수 있고 또는 그것은 제약학적 유익을 가질 수 있다. 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염과 함께 사용되는 비히클의 양은 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 단위 용량당 투여되는 물질의 실질적인 양을 제공하기에 충분하다.

예시적인 제약학적으로 허용되는 담체 또는 그것의 성분들은 당, 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 슈크로오스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그것의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 메틸 셀룰로오스; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 고체 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 스테아르산 마그네슘; 칼슘 설페이트; 합성 오일; 식물성 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유 및 옥수수유; 폴리올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 포스페이트 완충제 용액; 유화제, 예컨대 TWEEN®; 습윤제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트; 착색제; 풍미제; 정제화제; 안정화제; 항산화제; 보존제; 발열원-유리 물; 등장성 식염수; 및 포스페이트 완충 용액이다.

선택적인 활성 제제는 본원에 기술된 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 활성을 실질적으로 간섭하지 않는 제약학적 조성물에 포함될 수 있다.

유효 농도의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염이 적합한 제약학적으로 허용되는 비히클과 혼합된다. 본원에 기술된 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염이 불충분한 용해도를 나타내는 경우에, 화합물을 용해시키는 방법이 사용될 수 있다. 그런 방법은 이 기술분야의 숙련자들에게 알려져 있고, 한정하는 것은 아니지만 공용매, 예컨대 다이메틸설폭사이드 (DMSO)를 사용하는 방법, 계면활성제, 예컨대 TWEEN®을 사용하는 방법 또는 수성 중탄산 나트륨에서의 용해를 포함한다.

본원에 기술된 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 혼합 또는 첨가시에, 결과적으로 생성되는 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀션 등일 수 있다. 그 결과의 혼합물의 형태는 의도된 투여 모드 및 선택된 비히클 중의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 용해도를 포함하는 많은 인자에 따라 좌우된다. 치료된 질환의 증상을 개선하기에 충분한 유효 농도는 실험적으로 결정될 수 있다

본원에 기술된 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 경구로, 국소적으로, 비경구로, 정맥내로, 근육 내 주사에 의해, 흡입 또는 분무에 의해, 혀밑으로, 경피로, 구강 투여를 통해, 직장으로, 안용액으로서 또는 다른 수단에 의해, 단위용량 단위 제형으로 투여될 수 있다.

제약학적 조성물은 경구 사용을 위해, 예를 들면 정제, 트론키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐 또는 시럽 또는 엘릭시르로 제형될 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 제약학적 조성물은 제약학적 조성물의 제조를 위해 기술분야에 알려져 있는 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고 그런 조성물은 제약학적으로 우아하고 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해 하나 이상의 제제, 예컨대 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제를 함유할 수 있다. 일부 구체예에서, 경구용 제약학적 조성물은 0.1 내지 99%의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 함유한다. 일부 구체예에서, 경구용 제약학적 조성물은 5% (중량%)의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 함유한다. 일부 구체예는 25% 내지 50% 또는 5% 내지 75%의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 함유한다.

경구로 투여된 제약학적 조성물은 또한 액체 용액, 에멀션, 현탁액, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크, 시럽 등을 포함한다. 그런 조성물의 제조에 적합한 제약학적으로 허용되는 담체는 기술분야에 잘 알려져 있다. 경구용 제약학적 조성물은 보존제, 풍미제, 감미제, 예컨대 슈크로오스 또는 사카린, 맛-차단제 및 착색제를 함유할 수 있다.

시럽, 엘릭시르, 에멀션 및 현탁액을 위한 담체의 전형적인 성분은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 슈크로오스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 슈크로오스와 함께 제형될 수 있다. 그런 제약학적 조성물은 또한 완화제를 함유할 수 있다.

본원에 기술된 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 예를 들면 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀션, 시럽 또는 엘릭시르와 같은 경구용 액체 제제에 통합될 수 있다. 나아가, 본원에 기술된 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 제약학적 조성물은 물 또는 다른 적합한 비히클로 사용 전에 복원하기 위한 건조한 생성물로서 제시될 수 있다. 그런 액체 제제는 종래의 첨가제, 예컨대 현탁제 (예컨대 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코오스/당, 시럽, 젤라틴, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 및 수소처리된 식용 지방), 유화제 (예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아), 식용 오일 (예컨대 아몬드유, 분별된 코코넛유, 실릴 에스테르, 비-수성 비히클 프로필렌 글리콜 및 에틸 알코올)을 포함할 수 있는 비-수성 비히클 및 보존제 (예컨대 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 및 소르브산)를 함유할 수 있다.

현탁액을 위한 전형적인 현탁제는 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, Avicel® RC-591, 트라가칸트 및 나트륨 알기네이트를 포함하고; 전형적인 습윤제는 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 포함하며; 전형적인 보존제는 메틸 파라벤 및 나트륨 벤조에이트를 포함한다

수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제들과 혼합상태의 활성 물질(들)을 함유한다. 그런 부형제는 현탁제, 예를 들면 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드로프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제이고; 자연적으로 발생하는 포스파티드, 예를 들면 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 치환체, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 치환체일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들면 에틸 또는 n- 프로필 p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.

유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들면 땅콩유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유에, 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일에 현탁시킴으로서 제형될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들면 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기에서 설명된 것과 같은 감미제, 및 풍미제가 첨가되어 맛이 좋은 경구용 제제가 제공될 수 있다. 이들 제약학적 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.

제약학적 조성물은 또한 수-중-유 에멀션의 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 식물유, 예를 들면 올리브유 또는 땅콩유, 또는 미네랄 오일, 예를 들면 액체 파라핀 또는 이것들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연적으로 발생하는 검, 예를 들면 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 자연적으로 발생하는 포스파티드, 예를 들면 소이빈, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 무수물, 예를 들면 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다.

물을 첨가함으로써 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합상태로 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에서 이미 언급된 것들로 예시된다.

정제는 전형적으로 비활성 희석제로서 종래의 제약학적으로 허용되는 보조제, 예컨대 칼슘 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 만니톨, 락토오스 및 셀룰로오스; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 및 슈크로오스; 붕괴제, 예컨대 전분, 알긴산 및 크로스카르멜로오스; 윤환제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 탈크를 포함한다. 이산화 규소와 같은 유동화제가 분말 혼합물의 흐름 특성을 개선하기 위하여 사용될 수 있다. 착색제, 예컨대 FD&C 염료가 외관을 위해 첨가될 수 있다. 감미제 및 풍미제, 예컨대 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트 및 과일향이 씹을 수 있는 정제에 대한 유용한 보조제이다. 캡슐 (시간 방출 및 지속성 방출 제형을 포함함)은 전형적으로 하나 이상의 상기 개시된 고체 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은 때로 맛, 비용 및 저장 안정성과 같은 이차 고려사항에 좌우된다.

그런 제약학적 조성물은 또한 종래 방법에 의해, 전형적으로 pH 또는 시간-의존성 코팅법으로 코팅되어, 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염이 원하는 국소 적용 근처에서, 또는 원하는 작용을 연장시키기 위해 다양한 시간에 위장관에 방출된다. 그런 단위용량 형태는 전형적으로, 한정하는 것은 아니지만 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, Eudragit® 코팅, 왁스 및 셀락 중 하나 이상을 포함한다.

경구 사용을 위한 제약학적 조성물은 또한 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들면 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들면 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있다.

제약학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유지성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 기술분야에 따라 제형될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한, 예를 들면 1,3-부탄다이올 중의 용액과 같이, 비-독성 비경구로 허용되는 비히클 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는, 허용되는 비히클 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균, 고정된 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 관례적으로 사용된다. 이 목적을 위해 합성 모노- 또는 다이글리세리드를 포함하여 임의의 블랜드의 고정된 오일이 사용될 수 있다. 또한 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제의 제조에 유용할 수 있다.

본원에 기술된 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 멸균 매질에 넣어 비경구로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 기관지내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 본원에 기술된 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 사용된 비히클 및 농도에 따라, 비히클에 현탁되거나 용해될 수 있다. 유익하게도, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 보조제가 비히클에 용해될 수 있다. 비경구 투여를 위한 많은 제약학적 조성물에서 담체는 총 조성물의 적어도 90 중량%를 포함한다. 일부 구체예에서, 비경구 투여를 위한 담체는 프로필렌 글리콜, 에틸 올레에이트, 피롤리돈, 에탄올 및 참기름으로부터 선택된다.

본원에 기술된 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 또한 약물의 직장 투여를 위해 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 제약학적 조성물은 약물을 실온에서는 고체이지만 직장의 온도에서는 액체이고 따라서 직장에서는 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그런 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

본원에 기술된 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 국소 또는 국부 적용을 위해, 예컨대 피부 및 점막에 대한 국부 적용을 위해, 예컨대 눈에, 겔, 크림 및 로션의 형태로 및 눈에 적용하기 위해 제형될 수 있다. 국소용 제약학적 조성물은 예를 들면 용액, 크림, 연고, 겔, 로션, 밀크, 클린저, 보습제, 스프레이, 피부용 패치 등을 포함하는 임의의 형태일 수 있다.

그런 용액은 적절한 염으로 0.01% 내지 10% 등장성 용액, pH 5.7로서 제형될 수 있다. 본원에 기술된 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 또한 경피용 패치로서 경피 투여를 위해 제형될 수 있다.

본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 국소용 제약학적 조성물은 기술분야에 잘 알려져 있는 다양한 담체 물질, 예컨대, 예를 들면 물, 알코올, 알로에베라 겔, 알란토인, 글리세린, 비타민 A 및 E 오일, 미네랄 오일, 프로필렌 글리콜, PPG-2 미리스틸 프로피오네이트 등과 혼합될 수 있다.

국소용 담체에 사용하기에 적합한 다른 물질은, 예를 들면 연화제, 용매, 보습제, 증점제 및 분말을 포함한다. 단독으로 또는 하나 이상의 물질의 혼합물로서 사용될 수 있는 이들 유형의 물질의 각각의 실례는 아래와 같다:

대표적인 연화제는 스테아릴 알코올, 글리세릴 모노리시놀레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로판-1,2-다이올, 부탄-1,3-다이올, 밍크 오일, 세틸 알코올, 아이소-프로필 아이소스테아레이트, 스테아르산, 아이소-부틸 팔미테이트, 아이소세틸 스테아레이트, 올레일 알코올, 아이소프로필 라우레이트, 헥실 라우레이트, 데실 올레에이트, 옥타데칸-2-올, 아이소세틸 알코올, 세틸 팔미테이트, 다이메틸폴리실록산, 다이-n-부틸 세바세이트, 아이소-프로필 미리스테이트, 아이소-프로필 팔미테이트, 아이소-프로필 스테아레이트, 부틸 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트라이에틸렌 글리콜, 라놀린, 참기름, 코코넛유, 땅콩 기름, 피마자유, 아세틸화된 라놀린 알코올, 석유, 미네랄 오일, 부틸 미리스테이트, 아이소스테아르산, 팔미트산, 아이소프로필 리놀레에이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 데실 올레에이트 및 미리스틸 미리스테이트; 추진제, 예컨대 프로판, 부탄, 아이소-부탄, 다이메틸 에테르, 이산화탄소 및 산화질소; 용매, 예컨대 에틸 알코올, 메틸렌 클로라이드, 아이소-프로판올, 피마자유, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 다이에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르, 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 다이메틸 설폭사이드, 다이메틸 포름아미드, 테트라하이드로퓨란; 보습제, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 나트륨 2-피롤리돈-5-카르복실레이트, 가용성 콜라겐, 다이부틸 프탈레이트 및 젤라틴; 및 분말, 예컨대 초크, 탈크, 백토, 카올린, 전분, 검, 콜로이드상 이산화 규소, 나트륨 폴리아크릴레이트, 테트라 알킬 암모늄 스멕타이트, 트라이알킬 아릴 암모늄 스멕타이트, 화학적으로 변형된 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 유기적으로 변형된 몬모릴로나이트 점토, 수화 알루미늄 실리케이트, 퓸드 실리카, 카르복시비닐 중합체, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 및 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트를 포함한다.

본원에 기술된 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 국소적으로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.

본원에 기술된 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 전신성 전달을 얻기에 유용한 다른 제약학적 조성물은 혀밑, 구강 및 코 단위용량 형태를 포함한다. 그런 제약학적 조성물은 전형적으로 하나 이상의 가용성 충전제 물질, 예컨대 슈크로오스, 소르비톨 및 만니톨, 및 결합제, 예컨대 아카시아, 미정질 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 상기에서 개시된 유동화제, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 풍미제가 또한 포함될 수 있다.

흡입을 위한 제약학적 조성물은 전형적으로 건조 분말로서 또는 종래의 추진제 (예컨대 다이클로로다이플루오로메탄 또는 트라이클로로플루오로메탄)를 사용하는 에어로졸의 형태로 투여될 수 있는 용액, 현탁액 또는 에멀션의 형태로 제공될 수 있다.

제약학적 조성물은 또한 선택적으로 활성 증강제를 포함할 수 있다. 활성 증강제는 본원에 기술된 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과를 증강시키기 위해 상이한 방식으로 또는 그것과 무관하게 기능하는 광범위한 분자들로부터 선택될 수 있다. 특정 부류의 활성 증강제는 피부 침투 증강제 및 흡수 증강제를 포함한다.

제약학적 조성물은 또한 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 치료 효과를 증강시키기 위해 상이한 방식으로 기능할 수 있는, 광범위한 분자들로부터 선택될 수 있는 추가의 활성 제제를 함유할 수 있다. 이들 선택적인 다른 활성 제제는, 존재할 때, 전형적으로 0.01% 내지 15% 범위의 수준으로 제약학적 조성물에 사용된다. 일부 구체예는 조성물의 0.1% 내지 10 중량%를 함유한다. 다른 구체예는 조성물의 0.5% 내지 5 중량%를 함유한다.

또한 패키징된 제약학적 조성물이 제공된다. 그런 패키징된 조성물은 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물, 및 대상체 (전형적으로 인간 환자)를 치료하기 위해 조성물을 사용하는 설명서를 포함한다. 일부 구체예에서, 설명서는 HDAC에 의해 중재된 상태 또는 장애로 고생하는 대상체를 치료하기 위해 제약학적 조성물을 사용하기 위한 것이다. 패키징된 제약학적 조성물은 처방 정보를, 예를 들면 환자 또는 건강 관리 제공자에게, 또는 패키징된 제약학적 조성물의 표지로서 제공하는 것을 포함할 수 있다. 처방 정보는 예를 들면 제약학적 조성물에 관련된 효능, 단위용량 및 투여, 농도 및 부작용 정보를 포함할 수 있다.

전술한 모든 설명에서, 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 단독으로, 혼합물로서, 또는 다른 활성 제제와 함께 투여될 수 있다.

본원에 기술된 방법은 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염 및 헌팅턴병의 치료에 사용된 하나 이상의 추가 제제, 예컨대 한정하는 것은 아니지만 아미트립틸린, 이미프라민, 데시프라민, 노르트립틸린, 파록세틴, 플루옥세틴, 세르트랄린, 테트라베나진, 할로페리돌, 클로르프로마진, 티오리다진, 설프라이드, 퀘티아핀, 클로자핀 및 리스페리돈을 동시에 또는 순차적으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 헌팅턴병과 관련된 기억 및/또는 인지 손상을 치료하는 것을 포함하는, 헌팅턴병의 치료 방법을 포함한다. 동시 투여를 사용하는 방법에서, 제제들은 조합된 조성물로서 존재하거나 또는 별도로 투여될 수 있다. 그 결과로서, 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염 및 헌팅턴병의 치료에 사용된 하나 이상의 추가 제제, 예컨대 한정하는 것은 아니지만 아미트립틸린, 이미프라민, 데시프라민, 노르트립틸린, 파록세틴, 플루옥세틴, 세르트랄린, 테트라베나진, 할로페리돌, 클로르프로마진, 티오리다진, 설프라이드, 퀘티아핀, 클로자핀 및 리스페리돈을 포함하는 제약학적 조성물이 또한 제공된다.

또한 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염 및 알츠하이머병의 치료에 사용된 하나 이상의 추가 제제, 예컨대 한정하는 것은 아니지만 레미닐®, 코그넥스®, 아리셉트®, 엑셀론®, 아카티놀®, 네오트로핀^TM, 엘데프릴®, 에스트로겐 및 클리오퀴놀을 동시에 또는 순차적으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병과 관련된 기억 및/또는 인지 손상을 치료하는 것을 포함하는, 알츠하이머병의 치료 방법이 제공된다. 동시 투여를 사용하는 방법에서, 제제들은 조합된 조성물로 존재하거나 별도로 투여될 수 있다. 또한 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염 및 알츠하이머병의 치료에 사용된 하나 이상의 추가 제제, 예컨대 한정하는 것은 아니지만 레미닐®, 코그넥스®, 아리셉트®, 엑셀론®, 아카티놀®, 네오트로핀^TM, 엘데프릴®, 에스트로겐 및 클리오퀴놀을 포함하는 제약학적 조성물이 또한 제공된다. 유사하게, 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물, 및 알츠하이머병의 치료에 사용된 하나 이상의 추가의 제약학적 제제, 예컨대 한정하는 것은 아니지만 레미닐®, 코그넥스®, 아리셉트®, 엑셀론®, 아카티놀®, 네오트로핀^TM, 엘데프릴®, 에스트로겐 및 클리오퀴놀을 포함하는 다른 조성물을 함유하는 패키징된 제약학적 조성물이 또한 제공된다.

또한 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염 및 암의 치료에 사용된 하나 이상의 추가 제제, 예컨대 한정하는 것은 아니지만 아래의 범주의 항-종양제를 동시에 또는 순차적으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법이 제공된다:

(i) 지금까지 정의된 것들과 동일한 또는 상이한 메커니즘에 의해 작동하는 다른 세포 사이클 억제제, 예를 들면 사이클린 의존성 키나아제 (CDK) 억제제, 특히 CDK2 억제제;

(ii) 세포분열 억제제, 예컨대 항에스트로겐 (예를 들면 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜), 프로게스토겐 (예를 들면 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들면 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 엑세메스탄), 항프로게스토겐, 항안드로겐 (예를 들면 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트), LHRH 아고니스트 및 길항제 (예를 들면 고세렐린 아세테이트, 루프롤리드), 테스토스테론 5α-다이하이드로리덕타제의 억제제 (예를 들면 피나스테리드), 항-침습제 (예를 들면 마라미스타트와 같은 메탈로프로테이나제 억제제 및 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제) 및 성장 인자 기능의 억제제 (그런 성장 인자는 예를 들면 혈관 내피 성장 인자, 상피 성장 인자, 혈소판 유도된 성장 인자 및 간세포 성장 인자를 포함하고 그런 억제제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 티로신 키나아제 억제제 및 세린/트레오닌 키나아제 억제제를 포함한다);

(iii) 의학적 종양학에 사용되는 항증식성/항신생물형성 약물 및 그것들의 조합, 예컨대 항대사물질 (예를 들면 메토트렉세이트와 같은 엽산길항제, 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실, 퓨린 및 아데노신 유사체, 시토신 아라비노시드); 항종양 항체 (예를 들면 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신 및 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신); 백금 유도체 (예를 들면 시스플라틴, 카르보플라틴); 알킬화제 (예를 들면 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 티오테파); 세포분열 억제제 (예를 들면 빈카 알카로이드, 예컨대 빈크리스틴 및 탁소이드, 예컨대 탁솔, 탁소테르); 토포아이소메라제 억제제 (예를 들면 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸);

(iv) 상기 정의된 것들과 상이한 메커니즘에 의해 작동하는 혈관신생 방지제 (예를 들면 수용체 티로신 키나아제, 예컨대 Tie-2, 인티그린 α_Vβ₃ 기능의 억제제, 안지오스타틴, 라족신, 탈리도미드) 및 혈관 표적화제를 포함함; 및

(v) 분화제 (예를 들면 레틴산 및 비타민 D).

동시 투여를 사용하는 방법에서, 제제들은 조합된 조성물에 존재하거나 별도로 투여될 수 있다. 또한 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 본원에 기술된 항종양제를 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다. 유사하게, 또한 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물, 및 하나 이상의 본원에 기술된 항종양제를 포함하는 다른 조성물을 함유하는 패키징된 제약학적 조성물이 제공된다. 하나 이상의 추가의 제약학적 제제 또는 제제들과 함께 사용될 때, 본원에 기술된 화합물은 추가의 제약학적 제제 또는 제제들의 투여 전에, 동시에 또는 후에 투여될 수 있다.

일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 수술 또는 방사선요법과 함께, 선택적으로 암치료에 사용된 하나 이상의 추가의 제제들과 함께 투여된다

본원에 기술된 화합물의 단위용량은 다른 고려사항들 중에서도 치료될 특정 증후군, 증상의 심각성, 투여 경로, 단위용량 간격의 빈도, 활용된 특정 화합물, 효능, 독물학 프로파일, 화합물의 약물동역학적 프로파일 및 임의의 유해한 부작용의 존재를 포함하는 다양한 인자에 따라 좌우된다.

본원에 기술된 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 전형적으로 HDAC 억제제에 대한 단위용량 수준으로 및 그것에 관례적인 방식으로 투여된다. 예를 들어 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 단일 또는 다중 투약으로, 일반적으로 0.001 내지 100 mg/kg/1일, 예를 들면 0.01 내지 100 mg/kg/1일, 예컨대 0.1 내지 70 mg/kg/1일, 예를 들면 0.5 내지 10 mg/kg/1일의 단위용량 수준으로 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 단위 단위용량 형태는 일반적으로 0.01 내지 1000 mg의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염, 예를 들면 0.1 내지 50 mg의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다. 정맥내 투여를 위해, 화합물은 단일 또는 다중 단위용으로, 예를 들면 0.001 내지 50 mg/kg/1일, 예컨대 0.001 내지 10 mg/kg/1일, 예를 들면 0.01 내지 1 mg/kg/1일의 단위용량 수준으로 투여될 수 있다. 단위 단위용량 형태는 예를 들면 0.1 내지 10 mg의 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다.

본원에 기술된 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 표지된 형태는 본원에 기술된 HDAC의 활성을 조절하는 기능을 가지는 화합물을 확인 및/또는 얻기 위한 진단제로서 사용될 수 있다. 본원에 기술된 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 추가로 생물분석을 확인, 최적화 및 표준화하기 위해 사용될 수 있다.

본원에서 "표지된"은 화합물이 검출가능한 신호, 예컨대 방사성 동위원소, 형광 태그, 효소, 항체, 자기 입자와 같은 입자, 화학발광 태그 또는 특이적 결합 분자 등을 제공하는 표지로 직접 또는 간접적으로 표지된 것을 의미한다. 특이적 결합 분자는 비오틴과 스트렙트아비딘, 디곡신과 항디곡신 등과 같은 쌍을 포함한다. 특이적 결합 멤버에 대해, 상보하는 멤버는 상기에서 개관된 공지 과정에 따라 검출을 제공하는 분자로 정상적으로 표지될 것이다. 표지는 직접 또는 간접적으로 검출 가능한 신호를 제공할 수 있다.

본 개시는 본원에 기술된 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용되는 염에서 발생하는 원자들의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 가지는 원자들을 포함한다. 본 개시는 또한 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 가지는 원자로 대체되는, 본원에 기술된 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 하나 이상의 원자의 모든 조합을 포함한다. 하나의 그런 실례는 본원에 기술된 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용되는 염 중 하나에서 발견되는 자연적으로 가장 풍부한 동위원소, 예컨대 ¹H 또는 ¹²C인 원자의, 자연적으로 가장 풍부한 동위원소가 아닌 상이한 원자, 예컨대 ²H 또는 ³H (¹H를 대체함), 또는 ¹¹C, ¹³C 또는 ¹²C (¹²C를 대체함)로의 대체이다. 그런 대체가 일어난 화합물은 통상적으로 동위원소로 표지된 것으로서 언급된다. 본원에 기술된 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 동위원소-표지화는 기술분야의 숙련자들에게 알려져 있는 다양한 상이한 합성 방법 중 임의의 한 방법을 사용하여 이루어질 수 있고 그것들은 그런 동위원소-표지화를 수행하기에 필요한 합성 방법 및 활용가능한 시약에 대한 이해로 쉽게 인정된다. 일반적인 실례에 의하여, 그리고 제한 없이, 수소의 동위원소는 ²H (중수소) 및 ³H (삼중수소)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 ¹¹C, ¹³C 및 ¹⁴C를 포함한다. 질소의 동위원소는 ¹³N 및 ¹⁵N을 포함한다. 산소의 동위원소는 ¹⁵O, ¹⁷O 및 ¹⁸O를 포함한다. 플루오르의 동위원소는 ¹⁸F를 포함한다. 황의 동위원소는 ³⁵S를 포함한다. 염소의 동위원소는 ³⁶Cl을 포함한다. 브롬의 동위원소는 ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br 및 ⁸²Br을 포함한다. 요오드의 동위원소는 ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I 및 ¹³¹I를 포함한다. 또한 본원에 기술된 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물이 제공되는데, 제약학적 조성물 중의 동위원소의 자연적으로 발생하는 분포는 동요된다. 또한 자연적으로 가장 풍부한 동위원소 이외의 동위원소로 하나 이상의 위치에서 풍부화된 본원에 기술된 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물이 제공된다. 방법은 그런 동위원소 동요 또는 풍부화를 측정하기 위해 쉽게 활용할 수 있는데, 예컨대 질량 분광학이 있고, 방사성 동위원소인 동위원소에 대해서 추가의 방법, 예컨대 HPLC 또는 가스 크로마토그래피 (GC)와 연계되어 사용된 방사성-검출기가 활용될 수 있다. 특정 동위원소로 표지된 본원에 기술된 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 일부 구체예에서 방사성 핵종 ³H 및/또는 ¹⁴C 동위원소는 이들 연구에서 유용하다. 추가로, 중수소 (즉 ²H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성 (예컨대 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 단위용량 요구조건)으로부터 유발되는 특정 치료적 장점을 부여할 수 있고 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소로 표지된 본원에 기술된 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 일반적으로 아래의 실시예에서 개시된 것과 유사한 과정을 따름으로써, 동위원소로 표지되지 않은 시약에 대해 동위원소로 표지된 시약을 치환함으로써 제조될 수 있다. 더욱이, 본원에 기술된 화합물 및 그것의 제약학적으로 허용되는 염에 나타난 모든 원자는 그런 원자들의 가장 흔하게 발생하는 동위원소이거나 또는 드문 방사성-동위원소 또는 비방사성 동위원소일 수 있다.

본원에 기술된 방법의 과정을 수행함에 있어서, 물론 특정 완충액, 배지, 시약, 세포, 배양 조건 등에 대한 언급은 제한하는 것으로 의도되지 않지만, 기술분야의 숙련자는 모든 관련된 물질을 포함하기 위하여 논의가 제공되는 특정 맥락에서 관심의 또는 가치있는 것으로서 인지할 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 한 완충 시스템 또는 배양 배지를 다른 것으로 치환하고서도 여전히 동일하지 않다면 유사한 결과를 이루는 것이 자주 가능하다. 기술분야의 숙련자들은 불필요한 실험 없이, 그런 치환을 본원에 개시된 방법 및 과정을 사용하여 그들의 목적을 최적으로 제공할 것으로서 만드는 것을 가능하게 하기 위해 그런 시스템 및 방법론에 대한 충분한 지식을 가질 것이다.

실시예

본원에서 기술된 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염, 조성물 및 방법은 다음의 비-제한적인 실시예들에 의해 한층 더 예시된다.

본원에서 사용되는 다음의 약어들은 다음의 의미를 가진다. 만약 약어가 규정되어 있지 않으면, 일반적으로 허용되는 의미를 가진다.

약어

aq.: 수성

AcOH: 아세트산

Boc 또는 BOC: tert-부틸옥시카르보닐

DCM: 다이클로로메탄

DEA: 다이에탄올아민

DIPEA: 다이아이소프로필에틸아민

DMAP: 다이메틸아미노피리딘

DMSO: 다이메틸설폭사이드

EDC: 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드

ES+: 전기분무 포지티브 이온화

Et: 에틸

Et₃N: 트라이에틸아민

EtOAc: 에틸 아세테이트

EtOH: 에탄올

FBS: 소 태아 혈청

h: 시간

HATU: (1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트)

HOPO: 2-하이드록시피리딘-N-옥사이드

HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피

i-hex: 아이소-헥산

LCMS: 액체 크로마토그래피 질량 분광학

M: 질량

MeCN: 아세토니트릴

MeOH: 메탄올

min: 분(들)

Ms: 메실

NMR: 핵 자기 공명

OAc: 아세톡시

sat.: 포화된

R_f: 보유 인자

RT: 보유 시간

r.t.: 실온

SFC: 초임계 유체 크로마토그래피

TFAA: 트라이플루오로아세트산 무수물

THF: 테트라하이드로퓨란

v/v: 부피 대 부피

화합물들은 Cambridgesoft Chemistry Cartridge (v. 9.0.0.182) 소프트웨어의 도움으로 명명하였다.

공기- 또는 습기-민감성 시약을 포함하는 모든 반응을 건조된 용매 및 글라스웨어를 사용하여 질소 분위기하에서 수행하였다.

단일 경상이성질체의 절대 구성이 알려져 있지 않은 경우에 키랄 중심은 별표로 표지되었다.

분석 조건

일반적 합성 방법

계획 1 - 환원성 아민화 경로

방법 A (아미드 커플링)

r.t.의 DCM (10 mL) 중의 카르복실산 (1.50 mmol) 용액에 EDC (351 mg, 1.83 mmol) 및 HOPO (203 mg, 1.83 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 30분 동안 교반하여 완전한 용액을 만든 후 아민 (유리 염기 또는 염산염 염)(1.65 mmol) 및 DIPEA (1.3 mL, 7.5 mmol)를 첨가하고 r.t.에서 18 h 동안 교반하였다. 그 혼합물을 물로 세척하고, 상 분리 카트리지를 통해 통과시키고 농축하였다.

방법 B (산화)

데스-마틴 퍼아이오디난 (3.69 g, 8.7 mmol)을 DCM (90 mL) 중의 알코올 (1.9 g, 5.8 mmol)의 현탁액에 r.t.에서 첨가하고, 그 혼합물을 18 h 동안 교반하였다. H₂O (50 mL)를 첨가하고 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (3 x 30 mL)로 세척하고, 유기층을 조합하여 상 분리기를 통해 통과시킨 후 농축하였다.

방법 C (환원성 아민화)

용매 (10 mL) 중의 알데하이드 (0.3 mmol) 용액에 아민 (0.36 mmol) 및 4 Å 분자체를 첨가하였다. 그 혼합물을 1 내지 17 h 동안 교반한 후 NaBH(OAc)₃ 또는 NaCNBH₃ (0.45 mmol)를 부분 첨가 방식으로 첨가한 후 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 증발시킨 후, DCM에 녹이고, 물로 세척한 다음 상 분리 카트리지를 통해 통과시키고 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC에 의해 정제하였다.

N-(1-포르밀사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드 (중간체 1)

단계 1: N-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드

4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤조산 (2.96 g, 11.5 mmol) 및 1-아미노사이클로프로판메탄올 (1.0 g, 11.48 mmol)로부터 방법 A를 따랐다. 칼럼 크로마토그래피 (구배 용출 i-hex 중의 0 내지 60% EtOAc)에 의한 정제로 표제 화합물을 백색 고체 (2.11 g, 56%)로서 얻었다.

단계 2: N-(1-포르밀사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드 (중간체 1)

N-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드 (1.9 g, 5.8 mmol)로부터 방법 B를 따랐다. 칼럼 크로마토그래피 (구배 용출 i-hex 중의 0 내지 45% EtOAc)에 의한 정제로 표제 화합물을 백색 고체 (319 mg, 17%)로서 얻었다.

3-플루오로-N-(1-포르밀사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드 (중간체 2)

단계 1: (Z)-3-플루오로-4-(N'-하이드록시카르밤이미도일)벤조산

EtOH (30 mL) 중의 4-시아노-3-플루오로벤조산 (2.00 g, 12.1 mmol)의 교반된 용액에 NH₂OH.HCl (1.18 g, 17.0 mmol) 및 KOH (2.03 g, 36.3 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 r.t.에서 17 h 동안 교반한 후, 1 M HCl_(aq)로 중성화하고 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 건조시키고 (MgSO₄) 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 진행시켰다.

단계 2: 3-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤조산

THF (30 mL) 중의 (Z)-3-플루오로-4-(N'-하이드록시카르밤이미도일)벤조산 (12.1 mmol)의 교반된 용액에 TFAA (2.50 mL, 18.2 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 3 h 동안 교반한 후 얼음물에 붓고 1 M HCl_(aq)로 pH 4로 산성화한 다음 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기물을 건조시키고 (MgSO₄) 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피 (구배 용출 i-hex [+3% AcOH] 내지 4:1 i-hex:EtOAc [+3% AcOH])에 의한 정제로 표제 화합물을 백색을 띈 고체 (150 mg, 4% (2 단계))로서 얻었다.

단계 3: 3-플루오로-N-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드

3-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤조산 (75 mg, 0.27 mmol) 및 1-아미노사이클로프로판메탄올 (35 mg, 0.41 mmol)로부터 방법 A를 따랐다. 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc:i-hex, 1:1)에 의한 정제로 표제 화합물을 백색 고체 (200 mg, >100%)로서 얻었다.

단계 4: 3-플루오로-N-(1-포르밀사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드 (중간체 2)

3-플루오로-N-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드 (0.27 mmol)로부터 방법 B를 따라 표제 화합물을 황색 오일 (150 mg)로서 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 진행시켰다.

실시예 1: N-(1-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드

DCM/EtOH (6 mL, 1:1) 중의 중간체 1 (300 mg, 0.92 mmol), 5-아자스피로[2.5]옥탄 염산염 (250 mg, 1.7 mmol) 및 NaCNBH₃으로부터 방법 C를 따랐다. 제조용 HPLC에 의한 정제로 표제 화합물을 백색을 띈 고체 (2 mg)로서 얻었다. LCMS (ES+) 421 (M+H)⁺, RT 2.81 min (분석 방법 1); ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm); 8.72 (1H, s), 8.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.5 Hz), 2.50 (4H, m), 2.29 (2H, s), 1.63 - 1.56 (2H, m), 1.27 (2H, m), 0.85 - 0.80 (2H, m), 0.72 - 0.67 (2H, m), 0.39 - 0.35 (2H, m), 0.26 - 0.22 (2H, m).

실시예 2: N-(1-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드

DCM/MeOH (6 mL, 1:1) 중의 중간체 1 (300 mg, 0.92 mmol), 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 옥살레이트 (185 mg, 1.1 mmol) 및 NaCNBH₃으로부터 방법 C를 따랐다. 제조용 HPLC에 의한 정제로 표제 화합물을 무색 고체 (10 mg)로서 얻었다. LCMS (ES+) 437 (M+H)⁺, RT 2.65 min (분석 방법 1); ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm); 8.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.25 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.17 (2H, d, J = 5.5 Hz), 2.68 - 2.65 (2H, m), 2.58 - 2.55 (3H, m), 2.33 (2H, m), 1.60 - 1.60 (2H, m), 1.40 (2H, m), 0.84 (2H, dd, J = 5.5, 5.5 Hz), 0.68 (2H, dd, J = 5.7, 5.7 Hz).

실시예 3: N-(1-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드

DCM/MeOH (6 mL, 1:1) 중의 중간체 1 (300 mg, 0.92 mmol), 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄 (166 mg, 1.1 mmol) 및 NaCNBH₃으로부터 방법 C를 따랐다. 제조용 HPLC에 의한 정제로 표제 화합물을 무색 고체 (30 mg)로서 얻었다. LCMS (ES+) 423 (M+H)⁺, RT 2.64 min (분석 방법 1); ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm); 8.79 (1H, s), 8.14 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.52 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.31 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.08 (2H, s), 2.83 (2H, dd, J = 7.0, 7.0 Hz), 2.00 (2H, dd, J = 7.7, 7.7 Hz), 1.70 - 1.61 (2H, m), 0.83 - 0.69 (4H, m).

실시예 4: N-(1-(-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드

DCM/AcOH (6 mL, 10:1) 중의 중간체 1 (300 mg, 0.92 mmol), 3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 염산염 (148 mg, 1.1 mmol) 및 NaCNBH₃으로부터 방법 C를 따랐다. 제조용 HPLC에 의한 정제로 표제 화합물을 무색 고체 (30 mg)로서 얻었다. LCMS (ES+) 423 (M+H)⁺, RT 2.64 min (Analytical 방법 1); ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm); 8.70 (1H, s), 8.23 - 8.18 (2H, m), 8.10 (2H, d, J = 8.6 Hz), 2.86 - 2.81 (2H, m), 2.09 (4H, d, J = 10.1 Hz), 1.61 (2H, d, J = 6.6 Hz), 1.48 - 1.43 (4H, m), 1.4 (1H, m), 0.88 - 0.83 (2H, m), 0.68 - 0.64 (2H, m); 1H는 DMSO에 의해 분명하지 않음.

실시예 5:N-(1-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드

DCM/AcOH (25 mL, 10:1) 중의 중간체 1 (250 mg, 0.77 mmol), 6-아자스피로[2.5]옥탄 (130 μL, 0.92 mmol) 및 NaCNBH₃으로부터 방법 C를 따랐다. 제조용 HPLC에 의한 정제로 표제 화합물을 밝은 갈색 고체 (21 mg)로서 얻었다. LCMS (ES+) 421 (M+H)⁺, RT 2.79 min (분석 방법 1); ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm); 8.70 (1H, s), 8.23 - 8.18 (2H, m), 8.11 - 8.07 (2H, m), 2.61 (4H, s), 1.36 - 1.36 (4H, m), 0.86 (2H, s), 0.75 (2H, s), 0.27 (4H, s); 2H는 DMSO에 의해 분명하지 않음.

실시예 6 및 실시예 7: E1: (abs)-N-(1-((2-사이클로프로필피롤리딘-1-일)메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드; 및 E2: (abs)-N-(1-((2-사이클로프로필피롤리딘-1-일)메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드

DCM/EtOH/AcOH (25 mL, 10:10:1) 중의 중간체 1 (464 mg, 1.4 mmol), (rac)-2-사이클로프로필피롤리딘e(210 mg, 1.4 mmol) 및 NaCNBH₃으로부터 방법 C를 따랐다. 제조용 HPLC 및 키랄 SFC (Lux 셀룰로오스-4 15/85 MeOH (0.1% DEA) / CO₂, 5.0 mL/min, 120 바, 40℃, 경상이성질체는 2.4 및 3.0분에서 관찰됨)에 의한 정제로 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. E1-(abs)-경상이성질체 (17 mg). LCMS (ES+) 421 (M+H)⁺, RT 2.77 min (분석 방법 1); ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm); 8.80 (1H, s), 8.18 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.67 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.46 - 3.40 (1H, m), 2.17 (1H, q, J = 8.7 Hz), 1.97 (1H, d, J = 12.9 Hz), 1.89 - 1.79 (1H, m), 1.75 - 1.61 (3H, m), 1.54 - 1.43 (1H, m), 0.91 - 0.81 (1H, m), 0.80 - 0.71 (3H, m), 0.61 - 0.42 (2H, m), 0.32 - 0.15 (2H, m); 0.04 - 0.01 (1H, m). E2-(abs)-경상이성질체 (18 mg). LCMS (ES+) 421 (M+H)⁺, RT 2.77 min (분석 방법 1); ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm); 8.80 (1H, s), 8.18 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.67 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.47 - 3.40 (1H, m), 2.17 (1H, q, J = 8.6 Hz), 1.97 (1H, d, J = 12.6 Hz), 1.89 - 1.78 (1H, m), 1.74 - 1.61 (3H, m), 1.54 - 1.43 (1H, m), 0.90 - 0.71 (4H, m), 0.61 - 0.42 (2H, m), 0.31 - 0.15 (2H, m), 0.04 - 0.01 (1H, m).

실시예 8: N-(1-((3,3-다이메틸피페리딘-1-일)메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드 포르메이트

PS-트라이에틸암모늄 시아노보로하이드라이드 (250 mg, 1.0 mmol)를 DCM (5 mL) 중의 중간체 1 (104 mg, 0.32 mmol) 및 3,3-다이메틸피페리딘의 현탁액에 첨가한 후 2 h 동안 r.t.에서 흔들었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 통과시키고 여과물을 농축하였다. 제조용 HPLC에 의한 정제로 표제 화합물을 백색 고체 (2 mg)로서 얻었다. LCMS (ES+) 423 (M+H)⁺, RT 2.83 min (분석 방법 1); ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm); 8.35 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.17 - 4.09 (1H, m), 2.68 - 2.59 (5H, m), 2.45 (1H, dd, J = 7.0, 12.4 Hz), 1.58 - 1.51 (8H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.7 Hz).

N-(1-포르밀사이클로부틸)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드 (중간체 3)

계획 2

단계 1: 에틸 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로부탄카르복실레이트

DCM (50 mL) 중의 에틸 1-아미노사이클로부탄카르복실레이트 (2.27 g, 12.5 mmol) 용액에 트라이에틸아민 (5.2 mL, 37.6 mmol)과 이어서 다이-tert-부틸-카보네이트 (3.0 g, 13.8 mmol)를 부분-방식으로 15분에 걸쳐 첨가하였다. 그 용액을 r.t.에서 18 h에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 상 분리 카트리지를 통해 통과시킨 후 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (2.97 g, 97%)로서 얻었다.

단계 2: tert-부틸 (1-(하이드록시메틸)사이클로부틸)카바메이트

-15℃에서 질소 하의 다이에틸 에테르 (50 mL) 중의 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로부탄카르복실레이트 (2.97 g, 12.2 mmol) 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (12.8 mL, 25.6 mmol, THF 중의 2.0 M)를 40분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. 반응을 -10℃에서 1.5 h 동안 유지한 후 물 (4 mL), 2 N NaOH (5.4 mL) 다음에 더 많은 물 (11 mL)로 퀀칭하였다. 반응을 r.t.로 가온하고 30분 동안 교반한 후 MgSO₄를 첨가하고 반응을 셀라이트를 통해 여과한 후, 에틸 아세테이트로 고르게 세척하였다. 여과물을 농축하여 표제 화합물을 백색을 띈 고체 (2.34 g, 95%)로서 얻었다.

단계 3: (1-아미노사이클로부틸)메탄올 염산염

0℃에서 질소 하의 DCM (5 mL) 중의 tert-부틸 (1-(하이드록시메틸)사이클로부틸)카바메이트 (2.43 g, 12.07 mmol) 용액에 다이옥산 (0.8 mL, 3.0 mmol) 중의 4 N HCl을 한 방울씩 첨가하였다. 용액을 r.t.로 가온하고 1 h 동안 교반한 후, 농축하여 표제 화합물을 볼투명한 점착성 고체 (1.92 g, 91%)로서 얻었다.

단계 4: N-(1-(하이드록시메틸)사이클로부틸)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드

4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤조산(2.56 g, 9.92 mmol) 및 (1-아미노사이클로부틸)메탄올 염산염 (1.92 g, 10.9 mmol)으로부터 방법 A를 따랐다. 칼럼 크로마토그래피 (구배 용출, i-hex 중의 0-100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 표제 화합물을 백색 고체 (2.11 g, 62%)로서 얻었다.

단계 5: N-(1-포르밀사이클로부틸)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드 (중간체 2)

N-(1-(하이드록시메틸)사이클로부틸)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드 (2.11 g, 6.18 mmol)로부터 방법 A를 따랐다. 칼럼 크로마토그래피 (구배 용출, i-hex 중의 5-100% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 표제 화합물을 백색을 띈 고체 (1.56 g, 74%)로서 얻었다.

실시예 9:N-(1-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일메틸)사이클로부틸)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드

THF (5 mL) 중의 중간체 3 (0.3 mmol), 5-아자스피로[2.4]헵탄 (0.36 mmol) 및 Na(OAc)₃BH로부터 방법 C를 따랐다. 표제 화합물을 백색을 띈 고체 (55 mg, 43%)로서 얻었다. LCMS (ES+) 421 (M+H)⁺, RT 2.81 min (분석 방법 1); ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.57 (1H, s), 8.18 - 8.14 (2H, m), 8.06 (2H, d, J = 8.5 Hz), 2.94 (2H, s), 2.76 (2H, dd, J = 6.8, 6.8 Hz), 2.56 (2H, s), 2.34 - 2.25 (2H, m), 2.20 - 2.11 (2H, m), 1.93 - 1.75 (2H, m), 1.68 (2H, dd, J = 6.8, 6.8 Hz), 0.47 (4H, d, J = 3.6 Hz).

실시예 10:N-(1-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일메틸)사이클로부틸)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드

2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄 (0.36 mmol)으로부터의 중간체 3으로부터 방법 C를 따랐다. 표제 화합물을 백색을 띈 고체 (23.9 mg, 18%)로서 얻었다. LCMS (ES+) 437 (M+H)⁺, RT 2.76 min (분석 방법 1); ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.58 (1H, s), 8.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.61 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.34 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.30 (2H, s), 2.75 (2H, dd, J = 7.2, 7.2 Hz), 2.34 - 2.15 (4H, m), 2.00 - 1.81 (4H, m), 1.67 - 1.58 (2H, m).

실시예 11: (2S)-2-메틸-1-(((abs-1,2-트랜스)-2-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미도)사이클로프로필)메틸)피롤리딘-1-이움 포르메이트

단계 1: tert-부틸 2,3-다이브로모프로파노에이트

DCM (15 mL) 중의 tert-부틸 아크릴레이트 (5.7 mL, 39.3 mmol) 용액을 0℃로 N₂ 하에 냉각시키고 5분에 걸쳐 첨가된, DCM (3 mL) 중의 브롬 (2.00 mL, 38.9 mmol) 용액으로 처리하였다. 갈색 용액을 0℃에서 25분 동안 교반하고 r.t.에서 25 h 동안 교반하였다. 그 반응을 물 (30 mL)로 희석하고 혼합물을 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 유기층을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출액: 10% EtOAc/i-hex)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 액체 (5.42 g, 18.8 mmol, 48%)로서 얻었다.

단계 2: tert-부틸 트랜스-2-니트로사이클로프로판카르복실레이트

DMSO (10 mL) 중의 K₂CO₃ (7.86 g, 56.9 mmol) 및 니트로메탄 (1.12 mL, 20.7 mmol)의 현탁액을 N₂ 하에서 저온 수조를 사용하여 냉각시키고 8분에 걸쳐 한방울씩 첨가한, DMSO (10 mL) 중의 tert-부틸 2,3-다이브로모프로파노에이트 (5.42 g, 18.8 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 반응을 r.t.에서 27 h 동안 교반한 후, 물 (200 mL)로 희석하고 에테르로 추출하였다 (3 x 200 mL). 조합한 유기물을 물 (200 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄) 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (구배 용출, 0 내지 20% EtOAc/i-hex)에 의해 정제하여 불순한 표제 화합물을 무색 액체 (1.39 g)로서 얻었고, 그것을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 3: (트랜스-2-니트로사이클로프로필)메탄올

건조 에테르 (19 mL) 중의 tert-부틸 트랜스-2-니트로사이클로프로판카르복실레이트 (이전 단계로부터의 1.39 g 혼합물, 7.4 mmol) 용액을 -10℃에서 N₂ 하에 냉각시켰다. LiAlH₄ (THF 중의 2 M, 2.0 mL, 4.0 mmol) 용액을 25분에 걸쳐 한 방울씩 첨가하였다. r.t.에서 1.25 h 동안 교반한 후 반응을 0℃로 냉각하고 sat. aq. Na₂SO₄ (3 mL)로 퀀칭하였다. CARE: 비등. 층을 분리하고 수성 층을 에테르로 추출하고 (3 x 50 mL); 조합한 유기물을 건조시키고 (Na₂SO₄) 농축하여 황색 슬러리를 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피 (용출액: 20% EtOAc/i-hex)에 의한 정제로 표제 화합물을 담황색 오일, Rf 0.10 (20% EtOAc/i-hex) (183 mg, 2단계에 걸쳐 3%)로서 얻었다.

단계 4: (트랜스-2-니트로사이클로프로필)메틸 메탄설포네이트

건조 DCM (15 mL) 중의 (트랜스-2-니트로사이클로프로필)메탄올 (183 mg, 1.56 mmol) 용액을 0℃로 N₂ 하에 냉각시키고 DMAP (38.9 mg, 0.32 mmol), Et₃N (0.33 mL, 2.37 mmol) 및 메탄설폰산 무수물 (397 mg, 2.28 mmol)로 처리하였다. 반응을 0℃에서 1.75 h 동안 및 r.t.에서 1 h 동안 교반한 후 sat. aq. NaHCO₃ (20 mL)로 퀀칭하였다. 층을 분리하고 DCM (2 x 20 mL)으로 수성 추출하였다; 조합한 유기물을 건조시키고 (상 분리기) 농축하여 표제 화합물 (283 mg)을 DAMP와의 혼합물로 담황색 오일로서 얻었고, 그것을 추가의 정제 없이 사용하였다.

단계 5: 트랜스-(S)-2-메틸-1-((2-니트로사이클로프로필)메틸)피롤리딘: 2개의 부분입체 이성질체 (S)-2-메틸-1-(((1S,2R)-2-니트로사이클로프로필)메틸)피롤리딘 및 (S)-2-메틸-1-(((1R,2S)-2-니트로사이클로프로필)메틸)피롤리딘의 혼합물

건조 DMF (4 mL) 중의 (트랜스-2-니트로사이클로프로필)메틸 메탄설포네이트 (이전 단계로부터 얻은 283 mg 혼합물, 1.45 mmol) 용액을 건조 DMF (2 mL) 중의 DIPEA (1.8 mL, 10.3 mmol) 및 (S)-2-메틸피롤리딘 (533 mg, 6.26 mmol) 용액으로 처리하였다. 그 혼합물을 70℃에서 밀봉 튜브에서 16 h 동안 교반하였다. 반응을 1 M NaOH (20 mL)를 부음으로써 퀀칭하고 EtOAc (4 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 물 (2 x 20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄) 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (구배 용출, 0 내지 100% EtOAC/i-hex)에 의해 정제하여 표제 화합물의 부분입체 이성질체 혼합물을 황색 액체 (94 mg, 2단계에 걸쳐 33%)로서 얻었다.

단계 6: 트랜스-2-(((S)-2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)사이클로프로판아민 중염산염: 2개의 부분입체 이성질체 (1S,2R)-2-(((S)-2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)사이클로-프로판아민 및 (1R,2S)-2-(((S)-2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)사이클로프로판아민의 혼합물

AcOH (0.28 mL, 4.39 mmol) 및 아이소-프로판올 (1 mL) 중의 트랜스-(S)-2-메틸-1-((2-니트로사이클로프로필)메틸)피롤리딘 (94 mg, 0.55 mmol) 및 철 분말 (187 mg, 3.35 mmol)의 현탁액을 50℃에서 N₂ 하에 밀봉 튜브에서 6.5 h 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 아이소-프로판올 (10 mL)로 희석하고 1 M HCl을 사용하여 pH 0으로 산성화하였다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 세척하였다. 산성 용액을 2 M NaOH를 사용하여 pH 14로 염기화하고 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하고; 조합한 추출물을 건조시키고 (상 분리기) 농축하였다. 그 결과를 4 M HCl/다이옥산 (1 mL)으로 처리하고 다시 농축하여 표제 화합물의 부분입체 이성질체 혼합물을 황색 오일 (65 mg, 52%)로서 얻었다.

단계 7: (2S)-2-메틸-1-(((abs-1,2-트랜스)-2-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미도)사이클로프로필)메틸)피롤리딘-1-이움 포르메이트 (단일 이성질체)

DMF (2 mL) 중의 4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤조산 (111 mg, 0.43 mmol), 트랜스-2-(((S)-2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)사이클로프로판아민 중염산염 (이전 단계로부터의 65 mg 혼합물, 0.29 mmol), HATU (0.72 mmol) 및 DIPEA (0.33 mL, 1.89 mmol)의 용액을 r.t.에서 17 h 동안 교반하였다. 제조용-HPLC에 의한 정제로 표제 화합물의 단일 이성질체를 백색 고체 (5 mg, 4%)로서 얻었다. LCMS (ES+) 395 (M+H)⁺, RT 2.64 min (분석 방법 1); ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.75 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.46 (2H, s), 8.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.27 - 3.20 (1H, m), 2.86 (1H, dd, J = 6.1, 12.4 Hz), 2.78 - 2.71 (1H, m), 2.37 - 2.28 (1H, m), 2.19 (1H, q, J = 8.8 Hz), 1.99 - 1.85 (2H, m), 1.74 - 1.62 (2H, m), 1.38 - 1.21 (2H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.88 - 0.81 (1H, m), 0.72 - 0.66 (1H, m).

실시예 12: N-(1-((3,3-다이메틸피페리딘-1-일)메틸)사이클로프로필)-3-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드

THF/AcOH (2 mL, 20:1) 중의 중간체 2 (150 mg, 0.46 mmol), 3,3-다이메틸피페리딘(156 mg, 1.38 mmol) 및 Na(OAc)₃BH로부터 방법 C를 따랐다. 제조용-HPLC 및 역상 크로마토그래피 (구배 용출, 0.1% 포름산 중의 5-95% MeCN)에 의한 정제로 표제 화합물을 백색을 띈 고체 (5 mg, 2%)로서 얻었다. LCMS (ES+) 441 (M+H)⁺, RT 3.82 min (분석 방법 2);¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.76 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 14 Hz), 8.16 (0.5H, s), 7.87 (2H, d, 14 Hz), 2.49 (2H, s), 2.40 (2H, br s), 2.10 (2H, br s), 1.49-1.41 (2H, m), 1.17-1.1 (2H, m), 0.87 (6H, s), 0.85-0.76 (2H, m), 0.71-0.63 (2H, m).

실시예들의 표

실시예 13: 부류 IIa 히스톤 탈아세틸효소 (HDAC) 억제제로의 HDAC4의 억제의 분석

부류 IIa 히스톤 탈아세틸효소 (HDAC) 억제제의 효능을 형광발광 기질, Boc-Lys(TFA)-AMC를 사용하여 히스톤 탈아세틸효소 4 (HDAC4) 촉매적 도메인 효소 활성을 측정함으로써 정량하였다. 기질을 HDAC4에 의해 Boc-Lys-AMC로 탈아세틸화하였다. 트립신에 의한 절단은 탈아세틸화된 기질로부터 형광발색단 AMC의 방출을 초래하였다. 샘플의 형광은 샘플 중의 히스톤 탈아세틸효소 활성과 직접적으로 관련되었다.

HDAC 억제제 화합물의 연속적인 희석. HDAC 억제제 및 대조 기준 화합물 (1-(5-(3-((4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페녹시)메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)티오펜-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄온)의 연속적인 희석을 먼저 100% 다이메틸 설폭사이드 (DMSO)에 최종 농도 10 mM로 동결건조된 화합물을 재현탁함으로써 만들었다. DMSO 중의 10 mM 화합물의 60 μL 부분표본의 스톡을 제조하고 -20℃에서 보관하였다. 각각의 시험 화합물 및 기준 화합물의 하나의 스톡 부분표본으로부터, 16-포인트 연속 희석을 125 μL의 16-채널 매트릭스 다중-채널 피펫 (Matrix Technologies Ltd)을 사용하여 표 1로부터 제조하였다.

화합물의 연속 희석

희석 용액	웰	농도 (μM)	희석 비율	부피
농도 1	A	10000	-	60 μL 10mM 시험 화합물/ 기준 화합물
농도 2	B	5000	1:2	30 μL A + 30 μL DMSO
농도 3	C	2500	1:2	30 μL B + 30 μL DMSO
농도 4	D	1000	1:2.5	30 μL C + 45 μL DMSO
농도 5	E	500	1:2	30 μL D + 30 μL DMSO
농도 6	F	250	1:2	30 μL E + 30 μL DMSO
농도 7	G	125	1:2	30 μL F + 30 μL DMSO
농도 8	H	62.5	1:2	30 μL G + 30 μL DMSO
농도 9	I	31.25	1:2	30 μL H + 30 μL DMSO
농도 10	J	15.63	1:2	30 μL I + 30 μL DMSO
농도 11	K	7.81	1:2	30 μL J + 30 μL DMSO
농도 12	L	3.91	1:2	30 μL K + 30 μL DMSO
농도 13	M	1.95	1:2	30 μL L + 30 μL DMSO
농도 14	N	0.98	1:2	30 μL M + 30 μL DMSO
농도 15	O	0.49	1:2	30 μL N + 30 μL DMSO
농도 16	P	0.24	1:2	30 μL O + 30 μL DMSO

2 μL (200 x)의 각각의 희석된 용액 및 각각의 대조표준 (전체 활성: 100% DMSO 단독 또는 전체 억제 1 mM)을 V-형 바닥 폴리프로필렌 384-웰 화합물 플레이트에 Bravo (384-웰 헤드, Agilent) 또는 12.5 μL의 16-채널 매트릭스 다중-채널 피펫 (Matrix Technologies Ltd)을 사용하여 스탬핑하였다. 200x 화합물 용액을 가진 각각의 웰을 38 μL의 분석 완충액 + DMSO (pH 8.0에서 및 r.t.로 평형화된 10.5 % DMSO, 45 mM Tris-HCl, 123 mM NaCl, 2.4 mM KCl 및 0.9 mM MgCl₂)를 첨가함으로써 1:20으로 희석하였다.

HDAC4 촉매적 도메인 효소 (0.2 μg/mL)의 제조 . HDAC4 촉매적 도메인 효소는 BioFocus사에서 제조된, C-말단에 6X 히스티딘 태그를 가진 인간 촉매적 도메인 HDAC4 단백질 (아미노산 648 내지 1032)이었다. 효소의 작업 용액을 분석에 효소를 첨가하기 직전에 분석 완충액 (pH 8.0에서 50 mM Tris-HCl, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl 및 1 mM MgCl₂ 및 r.t.로 평형화함)으로 0.2 μg/mL로 희석한 HDAC4 촉매적 도메인 (얼음에서 해동함)의 500 μg/mL의 스톡 부분표본으로부터 제조하였다.

5x (50 μM) Boc-Lys(TFA)-AMC 기질의 제조. 5x (50 μM) 기질을 분석에 첨가하기 직전에 제조하였다. 1 mM 기질 스톡을, 느린 속도로 소용돌이 회전시켜 침전을 방지하면서 분석 완충액 (r.t.로 평형화됨)에 한방울씩 첨가함으로써 100 mM Boc-Lys(TFA)-AMC를 DMSO 용액으로 1:100으로 희석함으로써 만들었다. 5x 기질을, 1 mM 기질 용액을 느린 속도로 소용돌이 회전시켜 침전을 방지하면서 분석 완충액 (r.t.로 평형화됨)에 한방울씩 첨가함으로써 희석하여 제조하였다.

3x (30 μM) 디벨로퍼/중단 용액의 제조. 3x (30 μM) 디벨로퍼/중단 용액을 10 mM 기준 화합물의 스톡 용액을 r.t.로 평형화된 25 mg/mL 트립신 (PAA Laboratories Ltd.)으로 1:333으로 희석함으로써 플레이트에 첨가하기 직전에 제조하였다.

분석. 상기로부터 1:20으로 희석된 화합물의 각 용액의 5 μL를 투명한 바닥의, 검은색, 384-웰 분석 플레이트에 Bravo 또는 Janus (384-웰 MDT 헤드, Perkin Elmer)를 사용하여 전달하였다. 16-채널 매트릭스 다중-채널 피펫을 사용하여, HDAC4 촉매적 도메인 효소 (분석 완충액 중의 0.2 μg/mL)의 작업 용액 35 μL를 분석 플레이트에 전달하였다. 다음에 10 μL의 5x (50 μM) 기질을 분석 플레이트에 Bravo, Janus 또는 16-채널 매트릭스 다중-채널 피펫 중 어느 하나를 사용하여 첨가함으로써 분석을 시작하였다. 다음에 분석 플레이트를 2분 동안 궤도 셰이커상에서 900 rpm (분당 회전수)으로 흔들어주었다. 다음에 플레이트를 15분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 반응을 25 μL의 3x (30 μM) 디벨로퍼/중단 용액을 분석 플레이트에 Bravo, Janus 또는 16-채널 매트릭스 다중-채널 피펫 중 어느 하나를 사용하여 첨가함으로써 중단하였다. 분석 플레이트를 다음에 5분 동안 궤도 셰이커상에서 1200 rpm에서 흔들었다. 다음에, 분석 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 조직 배양 인큐베이터에서 인큐베이션하였다. 마지막으로, 형광을 상부 판독 모드로 PerkinElmer EnVision을 사용하여 측정하였다 (여기: 355 nm, 방출: 460 nm).

실시예 14: 부류 IIa 히스톤 탈아세틸효소 (HDAC) 억제제로 HDAC5의 억제의 분석.

부류 IIa 히스톤 탈아세틸효소 (HDAC) 억제제의 효능을 형광발광 기질, Boc-Lys(TFA)-AMC를 사용하여 히스톤 탈아세틸효소 5 (HDAC5) 효소 활성을 측정함으로써 정량한다. 기질은 HDAC5에 의해 Boc-Lys-AMC로 탈아세틸화된다. 트립신에 의한 절단은 탈아세틸화된 기질로부터 형광발색단 AMC의 방출을 초래한다. 샘플의 형광은 샘플 중의 히스톤 탈아세틸효소 활성과 직접적으로 관련된다.

HDAC 억제제 화합물의 연속적인 희석. HDAC 억제제 및 대조 기준 화합물 (1-(5-(3-((4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페녹시)메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)티오펜-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄온)의 연속적인 희석을 먼저 100% DMSO에 최종 농도 10 mM로 동결건조된 화합물을 재현탁함으로써 만든다. DMSO 중의 10 mM 화합물의 60 μL 부분표본의 스톡을 제조하고 -20℃에서 보관한다. 각각의 시험 화합물 및 기준 화합물의 하나의 스톡 부분표본으로부터, 16-포인트 연속 희석을 125 μL의 16-채널 매트릭스 다중-채널 피펫을 사용하여 표 1에 따라 제조한다.

2 μL (200 x)의 각각의 희석된 용액 및 각각의 대조표준 (전체 활성: 100% DMSO 단독 또는 전체 억제 1 mM)을 V-형 바닥 폴리프로필렌 384-웰 화합물 플레이트에 Bravo, Janus 또는 12.5 μL의 16-채널 매트릭스 다중-채널 피펫 중 어느 하나를 사용하여 스탬핑한다. 2 μL의 200x 스탬핑된 화합물 용액을 가진 각각의 웰을 38 μL의 분석 완충액 + DMSO (pH 8.0에서 및 37℃로 평형화된 10.5 % DMSO, 45 mM Tris-HCl, 123 mM NaCl, 2.4 mM KCl 및 0.9 mM MgCl₂)를 첨가함으로써 1:20으로 희석한다.

HDAC5 촉매적 도메인 효소 (0.57 μg/mL)의 제조 . HDAC5 촉매적 도메인 효소는 C-말단 His 태그를 가진 인간 HDAC5 촉매적 도메인 (GenBank 승인 번호 NM_001015053), 아미노산 657 내지 1123이고 BPS BioScience로부터 얻을 수 있다. 단백질은 51 kDa이고 배큘로바이러스 발현 시스템에서 발현된다. 효소의 작업 용액을 분석에 효소를 첨가하기 직전에 분석 완충액 (pH 8.0에서 50 mM Tris-HCl, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl 및 1 mM MgCl₂ 및 37℃로 평형화함)으로 0.57 μg/mL로 희석한 HDAC5 촉매적 도메인 (얼음에서 해동함)의 1.65 mg/mL의 스톡 부분표본으로부터 제조한다.

5x (40 μM) Boc-Lys(TFA)-AMC 기질의 제조. 5x (40 μM) 기질을 분석에 첨가하기 직전에 제조한다. 5x 기질을, 느린 속도로 소용돌이 회전시켜 침전을 방지하면서 분석 완충액 (37℃로 평형화됨)에 100 mM 기질 용액을 한방울씩 첨가함으로써 100 mM Boc-Lys(TFA)-AMC를 DMSO 용액으로 1:2500으로 희석함으로써 만든다.

3x (30 μM) 디벨로퍼/중단 용액의 제조. 3x (30 μM) 디벨로퍼/중단 용액을 10 mM 기준 화합물의 스톡 용액을 37℃로 평형화된 25 mg/mL 트립신으로 1:333으로 희석함으로써 플레이트에 첨가하기 직전에 제조한다.

분석. 상기로부터 1:20으로 희석된 화합물의 각 용액의 5 μL를 투명한 바닥의, 검은색, 384-웰 분석 플레이트에 Bravo 또는 Janus를 사용하여 전달한다. 16-채널 매트릭스 다중-채널 피펫을 사용하여, HDAC5 촉매적 도메인 효소 (분석 완충액 중의 0.57 μg/mL)의 작업 용액 35 μL를 분석 플레이트에 전달한다. 다음에 10 μL의 5x (40 μM) 기질을 분석 플레이트에 Bravo, Janus 또는 16-채널 매트릭스 다중-채널 피펫 중 어느 하나를 사용하여 첨가함으로써 분석을 시작한다. 다음에 분석 플레이트를 1분 동안 궤도 셰이커상에서 900 rpm으로 흔들어준다. 다음에 플레이트를 15분 동안 37℃에서 인큐베이션한다. 반응을 25 μL의 3x (30 μM) 디벨로퍼/중단 용액을 분석 플레이트에 Bravo, Janus 또는 16-채널 매트릭스 다중-채널 피펫 중 어느 하나를 사용하여 첨가함으로써 중단한다. 분석 플레이트를 다음에 2분 동안 궤도 셰이커상에서 900 rpm에서 흔든다. 다음에, 분석 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 조직 배양 인큐베이터에서 인큐베이션한 후 1분 동안 궤도 셰이커에서 최대 rpm에서 흔든 다음 EnVision에서 판독한다. 마지막으로, 형광을 상부 판독 모드로 PerkinElmer EnVision을 사용하여 측정한다 (여기: 355 nm, 방출: 460 nm).

실시예 15: 부류 IIa 히스톤 탈아세틸효소 (HDAC) 억제제로 HDAC7의 억제의 분석.

부류 IIa 히스톤 탈아세틸효소 (HDAC) 억제제의 효능을 형광발광 기질, Boc-Lys(TFA)-AMC를 사용하여 히스톤 탈아세틸효소 7 (HDAC7) 효소 활성을 측정함으로써 정량한다. 기질은 HDAC7에 의해 Boc-Lys-AMC로 탈아세틸화된다. 트립신에 의한 절단은 탈아세틸화된 기질로부터 형광발색단 AMC의 방출을 초래한다. 샘플의 형광은 샘플 중의 히스톤 탈아세틸효소 활성과 직접적으로 관련된다.

2 μL (200 x)의 각각의 희석된 용액 및 각각의 대조표준 (전체 활성: 100% DMSO 단독 또는 전체 억제 1 mM)을 V-형 바닥 폴리프로필렌 384-웰 화합물 플레이트에 Bravo, Janus 또는 12.5 μL의 16-채널 매트릭스 다중-채널 피펫 중 어느 하나를 사용하여 스탬핑한다. 200x 화합물 용액을 가진 각각의 웰을 38 μL의 분석 완충액 + DMSO (pH 8.0에서 및 37℃로 평형화된 10.5 % DMSO, 45 mM Tris-HCl, 123 mM NaCl, 2.4 mM KCl 및 0.9 mM MgCl₂)를 첨가함으로써 1:20으로 희석한다.

HDAC7 효소 (71 ng/mL)의 제조 . HDAC7 효소는 N-말단의 글루타티온 S-트랜스퍼라제 (GST) 태그를 가진 인간 HDAC7 (GenBank 승인 번호 AY302468) 아미노산 518-단부이고 BPS BioScience로부터 얻을 수 있다. 단백질은 78 kDa이고 배큘로바이러스 발현 시스템에서 발현된다. 효소의 작업 용액을 분석에 효소를 첨가하기 직전에 분석 완충액 (pH 8.0에서 50 mM Tris-HCl, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl 및 1 mM MgCl₂ 및 37℃로 평형화함)으로 71 ng/mL로 희석한 HDAC7 (얼음에서 해동함)의 0.5 mg/mL의 스톡 부분표본으로부터 제조한다.

5x (50 μM) Boc-Lys(TFA)-AMC 기질의 제조. 5x (50 μM) 기질을 분석에 첨가하기 직전에 제조한다. 5x 기질을, 느린 속도로 소용돌이 회전시켜 침전을 방지하면서 100 mM Boc-Lys(TFA)-AMC를 분석 완충액 (37℃로 평형화됨)에 한방울씩 첨가함으로써 100 mM Boc-Lys(TFA)-AMC를 DMSO 용액으로 1:2500으로 희석함으로써 만든다.

분석. 상기로부터 1:20으로 희석된 화합물의 각 용액의 5 μL를 투명한 바닥의, 검은색, 384-웰 분석 플레이트에 Bravo 또는 Janus를 사용하여 전달한다. 16-채널 매트릭스 다중-채널 피펫을 사용하여, HDAC7 효소 (분석 완충액 중의 71 ng/mL)의 작업 용액 35 μL를 분석 플레이트에 전달한다. 다음에 10 μL의 5x (50 μM) 기질을 분석 플레이트에 Bravo, Janus 또는 16-채널 매트릭스 다중-채널 피펫 중 어느 하나를 사용하여 첨가함으로써 분석을 시작한다. 다음에 분석 플레이트를 1분 동안 궤도 셰이커상에서 900 rpm으로 흔들어준다. 다음에 플레이트를 15분 동안 37℃에서 인큐베이션한다. 반응을 25 μL의 3x (30 μM) 디벨로퍼/중단 용액을 분석 플레이트에 Bravo, Janus 또는 16-채널 매트릭스 다중-채널 피펫 중 어느 하나를 사용하여 첨가함으로써 중단한다. 분석 플레이트를 다음에 2분 동안 궤도 셰이커상에서 900 rpm에서 흔든다. 다음에, 분석 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 조직 배양 인큐베이터에서 인큐베이션한 후 1분 동안 궤도 셰이커에서 최대 rpm에서 흔든다. 마지막으로, 형광을 상부 판독 모드로 PerkinElmer EnVision을 사용하여 측정한다 (여기: 355 nm, 방출: 460 nm).

실시예 16: 부류 IIa 히스톤 탈아세틸효소 (HDAC) 억제제로 HDAC9의 억제의 분석.

부류 IIa 히스톤 탈아세틸효소 (HDAC) 억제제의 효능을 형광발광 기질, Boc-Lys(TFA)-AMC를 사용하여 히스톤 탈아세틸효소 9 (HDAC9) 효소 활성을 측정함으로써 정량한다. 기질은 HDAC9에 의해 Boc-Lys-AMC로 탈아세틸화된다. 트립신에 의한 절단은 탈아세틸화된 기질로부터 형광발색단 AMC의 방출을 초래한다. 샘플의 형광은 샘플 중의 히스톤 탈아세틸효소 활성과 직접적으로 관련된다.

HDAC9 효소 (0.57 μg/mL)의 제조 . HDAC9 효소는 C-말단의 His 태그를 가진 인간 HDAC9 (GenBank 승인 번호 NM_178423) 아미노산 604 내지 1066이고 BPS BioScience로부터 얻을 수 있다. 단백질은 50.7 kDa이고 배큘로바이러스 발현 시스템에서 발현된다. 효소의 작업 용액을 분석에 효소를 첨가하기 직전에 분석 완충액 (pH 8.0에서 50 mM Tris-HCl, 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl 및 1 mM MgCl₂ 및 37℃로 평형화함)으로 0.57 μg/mL로 희석한 HDAC9 (얼음에서 해동함)의 0.5 mg/mL의 스톡 부분표본으로부터 제조한다.

5x (125 μM) Boc-Lys(TFA)-AMC 기질의 제조. 5x (125 μM) 기질을 분석에 첨가하기 직전에 제조한다. 5x 기질을, 느린 속도로 소용돌이 회전시켜 침전을 방지하면서 100 mM Boc-Lys(TFA)-AMC를 분석 완충액 (37℃로 평형화됨)에 한방울씩 첨가함으로써 100 mM Boc-Lys(TFA)-AMC를 DMSO 용액으로 1:800으로 희석함으로써 만든다.

분석. 상기로부터 1:20으로 희석된 화합물의 각 용액의 5 μL를 투명한 바닥의, 검은색, 384-웰 분석 플레이트에 Bravo 또는 Janus를 사용하여 전달한다. 16-채널 매트릭스 다중-채널 피펫을 사용하여, HDAC9 효소 (분석 완충액 중의 0.57 μg/mL)의 작업 용액 35 μL를 분석 플레이트에 전달한다. 다음에 10 μL의 5x (125 μM) 기질을 분석 플레이트에 Bravo, Janus 또는 16-채널 매트릭스 다중-채널 피펫 중 어느 하나를 사용하여 첨가함으로써 분석을 시작한다. 다음에 분석 플레이트를 1분 동안 궤도 셰이커상에서 900 rpm으로 흔들어준다. 다음에 플레이트를 15분 동안 37℃에서 인큐베이션한다. 반응을 25 μL의 3x 디벨로퍼/중단 용액을 분석 플레이트에 Bravo, Janus 또는 16-채널 매트릭스 다중-채널 피펫 중 어느 하나를 사용하여 첨가함으로써 중단한다. 분석 플레이트를 다음에 2분 동안 궤도 셰이커상에서 900 rpm에서 흔든다. 다음에, 분석 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 조직 배양 인큐베이터에서 인큐베이션한 후 1분 동안 궤도 셰이커에서 최대 rpm에서 흔든 다음 enVision에서 판독한다. 마지막으로, 형광을 상부 판독 모드로 PerkinElmer EnVision을 사용하여 측정한다 (여기: 355 nm, 방출: 460 nm).

실시예 17: 부류 IIa 히스톤 탈아세틸효소 (HDAC) 억제제; 세포 (Lys-TFA) 기질로 세포의 부류 IIa HDAC 활성의 억제의 분석.

부류 IIa 히스톤 탈아세틸효소 (HDAC) 억제제의 효능을 형광발광 기질, Boc-Lys(TFA)-AMC를 사용하여 세포의 히스톤 탈아세틸효소 효소 활성을 측정함으로써 정량하였다. Jurkat E6-1 세포에서 침투 후에, 기질을 Boc-Lys-AMC로 탈아세틸화하였다. 세포 용해 및 트립신에 의한 절단 후에, 형광발색단 AMC는 유일하게 탈아세틸화된 기질로부터 방출되었다. 샘플의 형광은 샘플 중의 히스톤 탈아세틸효소 활성과 직접적으로 관련된다.

Jurkat E6.1 세포 배양 및 플레이팅. Jurkat E6.1 세포를 Jurkat E6.1 성장 배지 (페놀 레드 없는 RPMI, 10% FBS, 10 mM HEPES 및 1 mM 나트륨 피루베이트)에서 표준 세포 배양 프로토콜에 따라 배양하였다. Jurkat E6.1 세포를 Coulter Counter를 사용하여 카운팅하고 Jurkat E6.1 성장 배지에 75,000 세포/35 μL의 농도로 현탁하였다. 35 μL 또는 75,000 세포를 Greiner 미세역가 분석 플레이트에 시딩하였다. 플레이트를 다음에 다른 분석 성분들을 제조하면서 37℃에서 5% CO₂에서 인큐베이션하였다.

HDAC 억제제 화합물의 연속적인 희석. HDAC 억제제 및 대조 기준 화합물 (1-(5-(3-((4-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페녹시)메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)티오펜-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄온)의 연속적인 희석을 먼저 100% DMSO에 최종 농도 10 mM로 동결건조된 화합물을 재현탁함으로써 만들었다. DMSO 중의 10 mM 화합물의 70 μL 부분표본의 스톡을 제조하고 -20℃에서 보관하였다. 각각의 시험 화합물 및 기준 화합물의 하나의 스톡 부분표본으로부터, 16-포인트 연속 희석을 125 μL의 16-채널 매트릭스 다중-채널 피펫을 사용하여 표 1에 따라 제조하였다.

2 μL (200 x)의 각각의 희석된 용액 및 각각의 대조표준 (전체 활성: 100% DMSO 단독 또는 전체 억제 1 mM)을 V-형 바닥 폴리프로필렌 384-웰 화합물 플레이트에 Bravo, Janus 또는 12.5 μL의 16-채널 매트릭스 다중-채널 피펫 중 어느 하나를 사용하여 스탬핑하였다. 200x 화합물 용액을 가진 각각의 웰을 38 μL의 Jurkat 분석 완충액 + DMSO (r.t.로 평형화된 9.5 % DMSO, 페놀 레드 없는 RPMI, 0.09% FBS, 9 mM Hepes 및 0.9 mM 소디움 피루베이트)를 첨가함으로써 1:20으로 희석하였다.

5x (500 μM) Boc-Lys(TFA)-AMC 기질의 제조. 5x (500 μM) 기질을 분석에 첨가하기 직전에 제조한다. 5x 기질을, 느린 속도로 소용돌이 회전시켜 침전을 방지하면서 100 mM Boc-Lys(TFA)-AMC를 Jurkat 분석 배지 (37℃로 평형화된 페놀 레드 없는 RPMI, 0.1% FBS, 10 mM Hepes 및 1 mM 나트륨 피루베이트)에 한방울씩 첨가함으로써 100 mM Boc-Lys(TFA)-AMC를 DMSO 용액으로 1:200으로 희석함으로써 제조하였다.

3x 용해 완충액의 제조. 10 mL의 3x 용해 완충액을 8.8 mL의 3x 스톡 용해 완충액 (50 mM Tris-HCl, pH 8.0, 138 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1% Nonidet P40 Substitute) 및 r.t.로 평형화된 1.2 mL의 3 mg/mL 트립신으로 제조하였다.

분석. 상기로부터 1:20으로 희석된 화합물의 각 용액의 5 μL를 Greiner 미세역가 분석 플레이트에 75,000 세포/웰에 Bravo를 사용하여 전달한다. 세포를 다음에 2시간 동안 37℃ 및 5% CO₂에서 인큐베이션하였다. 다음에 10 μL의 5x (500 μM) 기질을 분석 플레이트에 Bravo 또는 16-채널 매트릭스 다중-채널 피펫 중 어느 하나를 사용하여 첨가함으로써 분석을 시작하였다. 다음에 세포를 3시간 동안 37℃에서 및 5% CO₂에서 인큐베이션하였다. 다음에, 25 μL의 3x 용해 완충액을 125 μL의 16 채널 피펫 또는 Bravo 중 어느 하나를 사용하여 각 웰에 첨가하였다. 분석 플레이트를 다음에 밤새 (15 내지 16시간) 37℃에서 및 5% CO₂에서 인큐베이션하였다. 다음날, 플레이트를 궤도 셰이커에서 1분 동안 900 rpm에서 흔들었다. 마지막으로 상부 판독 형광 (여기: 355 nm, 방출: 460 nm)를 PerkinElmer EnVision을 사용하여 측정하였다.

실시예 18: 부류 IIa 히스톤 탈아세틸효소 (HDAC) 억제제; Cell (Lys-Ac) 기질로 세포의 부류 I HDAC 활성의 억제의 분석.

부류 IIa 히스톤 탈아세틸효소 (HDAC) 억제제의 부류 I HDAC 활성을 형광발광 기질, Boc-Lys(Ac)-AMC를 사용하여 세포의 히스톤 탈아세틸효소 효소 활성을 측정함으로써 정량하였다. 이것을 실시예 17의 과정에 따라, Boc-Lys(TFA)-AMC 대신 Boc-Lys(Ac)-AMC 기질을 사용하여 수행하였다.

상기 기술된 것들과 유사한 합성 방법 및 상기 기술된 분석 프로토콜을 사용하여, 다음의 화합물들을 합성하고 시험하였다. 하기 표의 실시예 8 및 11은 포르메이트 염으로서 나타나지만, 유리 염기가 분석에서 동등한 방식으로 수행될 것으로 여겨진다.

일부 구체예들이 제시되고 기술된 한편으로, 다양한 변형 및 치환이 개시의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 상기 기술에 대해 만들어질 수 있다. 예를 들어, 청구범위 구성 목적에 대해, 이하 서술되는 청구범위는 어떤 방식으로든 그것의 문자 그대로의 언어보다 좁은 것으로 해석되는 것으로 의도되지 않고, 따라서 명세서로부터의 예시적인 구체예들이 청구범위로 읽혀지는 것으로 의도되지 않는다. 따라서, 본 개시는 예시에 의해 기술되었고 청구범위의 범주에 대해 제한하지 않는 것으로 인지되어야 한다.

Claims

식 I의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염, 광학 이성질체 또는 광학 이성질체들의 혼합물:

식 I,
식에서:
R¹은 H 및 C₁-C₃ 알킬로부터 선택되며;
p는 0이고; R² 및 R³은 이들이 각각 부착되는 탄소와 함께, 하나 또는 2개의 C₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 할로알킬 또는 할로로 선택적으로 치환되는 3 내지 6-원 사이클로알킬기를 형성하거나; 또는
p는 1이고; R²는 H이며; R³ 및 R⁴는 이들이 각각 부착되는 탄소 원자와 함께 하나 또는 2개의 할로기로 선택적으로 치환되는 사이클로프로필기를 형성하고;
R⁵는 C₀-C₃ 알킬렌이며;
R⁶은 H, C₁-C₃ 알킬 및 C₁-C₃ 할로알킬로부터 선택되고; 및
R⁷은 아릴, 아릴-C₁-C₄-알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C₁-C₄-알킬로부터 선택되며, 이들 각각은 C₁-C₄알킬아미노, C₂-C₈다이알킬아미노, C₁-C₄알콕시, 아미노, 시아노, 할로 및 하이드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 방향족 모이어티에서 선택적으로 치환되고;
R⁶ 및 R⁷은 이들이 둘 다 부착되는 질소 원자와 함께 5, 6 또는 7-원 헤테로단일고리기, 또는 6, 7, 8, 9 또는 10-원 헤테로이중고리기를 형성하며, 이들 각각은 C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 할로알콕시, C₁-C₃ 할로알킬, 3 또는 4-원 사이클로알콕시, 3 또는 4-원 사이클로알킬, 3 또는 4-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 시아노, 할로 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 아릴, 3 또는 4-원 사이클로알킬 및 헤테로아릴은 C₁-C₃ 알콕시, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 할로알킬, 시아노 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 추가로 치환되며;
W는 N 또는 CR⁸이고; X는 N 또는 CR⁹이며; Y는 N 또는 CR¹⁰이고; 및 Z는 N 또는 CR¹¹이며; 단 W, X, Y 및 Z 중 둘 이하는 N이고; 및
R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹은 H, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된다.
제1 항에 있어서, 식 I의 화합물은 식 II의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염:

식 II.
제2 항에 있어서, R²는 H이고; R³ 및 R⁴는 이들이 각각 부착되는 탄소 원자들과 함께 사이클로프로필기를 형성하며, 상기 사이클로프로필기는 하나 또는 2개의 할로기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염.
제3 항에 있어서, R³ 및 R⁴는 이들이 각각 부착되는 탄소 원자들과 함께 사이클로프로필기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염.
제1 항에 있어서, 식 I의 화합물은 식 III의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염:

식 III.
제5 항에 있어서, R² 및 R³은 이들이 부착되는 탄소와 함께, 하나 또는 2개의 C₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 할로알킬 또는 할로로 선택적으로 치환되는 3 내지 6-원 사이클로알킬기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염.
제6 항에 있어서, R² 및 R³은 이들이 부착되는 탄소와 함께, 하나 또는 2개의 C₁-C₂ 알킬, C₁-C₂ 할로알킬 또는 할로로 선택적으로 치환되는 3 또는 4-원 사이클로알킬기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
제7 항에 있어서, R² 및 R³은 이들이 부착되는 탄소와 함께, 3 또는 4-원 사이클로알킬기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁶은 H, C₁-C₃ 알킬 및 C₁-C₃ 할로알킬로부터 선택되고;
R⁷은 아릴, 아릴-C₁-C₄-알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C₁-C₄-알킬로부터 선택되며, 이들 각각은 C₁-C₄알킬아미노, C₂-C₈다이알킬아미노, C₁-C₄알콕시, 아미노, 시아노, 할로 및 하이드록실로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 방향족 모이어티에서 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염.
제10 항에 있어서, R⁶은 H 및 C₁-C₃ 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염.
제9 항 또는 제10 항에 있어서, R⁷은 아릴, 아릴-C₁-C₄-알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C₁-C₄-알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염.
제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶ 및 R⁷은 이들이 둘 다 부착되는 질소 원자와 함께, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 할로알콕시, C₁-C₃ 할로알킬, 3 또는 4-원 사이클로알콕시, 3 또는 4-원 사이클로알킬, 3 또는 4-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 시아노, 할로 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되는 5, 6 또는 7-원 헤테로단일고리기를 형성하고, 아릴, 3 또는 4-원 사이클로알킬 및 헤테로아릴은 C₁-C₃ 알콕시, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 할로알킬, 시아노 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 추가로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염.
제1 항 내지 제8 항 및 제12 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶ 및 R⁷은 이들이 둘 다 부착되는 질소 원자와 함께, 피롤리딘-1-일 및 피페리딘-1-일로부터 선택되는 5, 6 또는 7-원 헤테로단일고리기를 형성하고, 이들 각각은 C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 할로알콕시, C₁-C₃ 할로알킬, 3 또는 4-원 사이클로알콕시, 3 또는 4-원 사이클로알킬, 3 또는 4-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 시아노, 할로 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 아릴, 3 또는 4-원 사이클로알킬 및 헤테로아릴은 C₁-C₃ 알콕시, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 할로알킬, 시아노 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 추가로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염.
제1 항 내지 제8 항 및 제12 항 내지 제13 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶ 및 R⁷은 이들이 둘 다 부착되는 질소 원자와 함께, 피롤리딘-1-일 및 피페리딘-1-일로부터 선택되는 5, 6 또는 7-원 헤테로단일고리기를 형성하고, 이들 각각은 C₁-C₃ 알킬 및 사이클로프로필로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염.
제1 항 내지 제8 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶ 및 R⁷은 이들이 둘 다 부착되는 질소 원자와 함께, 6, 7, 8, 9 또는 10-원 헤테로이중고리기를 형성하고, 이들 각각은 C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 할로알콕시, C₁-C₃ 할로알킬, 3 또는 4-원 사이클로알콕시, 3 또는 4-원 사이클로알킬, 3 또는 4-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 시아노, 할로 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 아릴, 3 또는 4-원 사이클로알킬 및 헤테로아릴은 C₁-C₃ 알콕시, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 할로알킬, 시아노 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 추가로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염.
제1 항 내지 제8 항 및 제15 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶ 및 R⁷은 이들이 둘 다 부착되는 질소 원자와 함께:
5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일,
5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일,
2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일,
2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일,
3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-5-일 및
6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일로부터 선택되는 6, 7, 8, 9 또는 10-원 헤테로이중고리기를 형성하고,
이들 각각은 C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 할로알콕시, C₁-C₃ 할로알킬, 3 또는 4-원 사이클로알콕시, 3 또는 4-원 사이클로알킬, 3 또는 4-원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 시아노, 할로 및 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되며, 아릴, 3 또는 4-원 사이클로알킬 및 헤테로아릴은 C₁-C₃ 알콕시, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 할로알킬, 시아노 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 추가로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염.
제1 항 내지 제8 항 및 제15 항 내지 제16 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶ 및 R⁷은 이들이 둘 다 부착되는 질소 원자와 함께:
5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일,
5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일,
2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일,
2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일,
3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-5-일 및
6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일로부터 선택되는 6, 7, 8, 9 또는 10-원 헤테로이중고리기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염.
제1 항 내지 제17 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 C₀ 알킬렌인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염.
제1 항 내지 제17 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 메틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염.
제1 항 내지 제19 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁸은 H인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염.
제1 항 내지 제20 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁹는 H인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염.
제1 항 내지 제21 항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰은 H인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염.
제1 항 내지 제22 항 중 어느 한 항에 있어서, R¹¹은 H 및 할로로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염.
제23 항에 있어서, R¹¹은 H인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염.
제1 항 내지 제24 항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 H인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염.
제1 항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염:
N-(1-(5-아자스피로[2.5]옥탄-5-일메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드;
N-(1-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드;
N-(1-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드;
N-(1-(3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드;
N-(1-(6-아자스피로[2.5]옥탄-6-일메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드;
E1-(abs)-N-(1-((2-사이클로프로필피롤리딘-1-일)메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드;
E2-(abs)-N-(1-((2-사이클로프로필피롤리딘-1-일)메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드;
N-(1-((3,3-다이메틸피페리딘-1-일)메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드 포르메이트;
N-(1-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일메틸)사이클로부틸)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드;
N-(1-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일메틸)사이클로부틸)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드;
(2S)-2-메틸-1-(((abs-1,2-트랜스)-2-(4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미도)사이클로프로필)메틸)피롤리딘-1-이움 포르메이트; 및
N-(1-((3,3-다이메틸피페리딘-1-일)메틸)사이클로프로필)-3-플루오로-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드;
N-(1-((3,3-다이메틸피페리딘-1-일)메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드; 및
N-(2-(((S)-2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)사이클로프로필)-4-(5-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)벤즈아미드.
제1 항 내지 제26 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
제1 항 내지 제26 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염과 제약학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 제약학적 조성물의 제조 방법.
치료적 유효량의 제1 항 내지 제26 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 적어도 하나의 히스톤 탈아세틸효소에 의해 중재된 상태 또는 장애를 치료하는 방법.
치료적 유효량의 제1 항 내지 제26 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 적어도 하나의 히스톤 탈아세틸효소의 억제에 반응하는 상태 또는 장애를 치료하는 방법.
제29 항 또는 제30 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 히스톤 탈아세틸효소는 HDAC-4인 것을 특징으로 하는 방법.
제29 항 또는 제30 항에 있어서, 상기 상태 또는 장애는 신경퇴행성 병리를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제29 항 또는 제30 항에 있어서, 상기 상태 또는 장애는 헌팅턴병인 것을 특징으로 하는 방법.