BR112017023711B1 - Inibidores de histona deacetilase e composições e métodos de uso dos mesmos - Google Patents

Abstract

INIBIDORES DE HISTONA DEACETILASE E COMPOSIÇÕES E MÉTODOS DE USO DOS MESMOS. São fornecidos determinados inibidores de histona deacetilase (HDAC) de Fórmula I, composições dos mesmos e métodos de seu uso.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica o benefício disposto no Título 35 do U.S.C. §119(e) do Pedido Provisório no U.S. 62/158.363, depositado em 7 de maio de 2015, que está incorporado aqui a título de referência em sua totalidade.

CAMPO

[0002] São fornecidos no presente documento determinados inibidores de histona deacetilase (HDAC), composições dos mesmos e métodos de uso dos mesmos.

ANTECEDENTES

[0003] Histona deacetilases (HDACs) são enzimas que contêm zinco que catalisam a remoção de grupos acetila a partir das terminações ε-amino de resíduos de lisina agrupados próximos à terminação amino de histonas de nucleossomo. Há 11 histona deacetilases humanas dependentes de metal conhecidas, agrupadas em quatro classes com base na estrutura de seus domínios acessórios. A Classe I inclui HDAC1, HDAC2, HDAC3 e HDAC8 e tem homologia com a levedura RPD3. HDAC4, HDAC5, HDAC7 e HDAC9 pertencem à Classe IIa e têm homologia com a levedura HDAC1. HDAC6 e HDAC10 contêm dois locais catalíticos e são classificadas como Classe IIb, enquanto HDAC11 conservou resíduos em seu centro catalítico que são compartilhados por ambas as deacetilases de Classe I e Classe II e é por vezes colocada na Classe IV.

SUMÁRIO

[0004] É fornecido um composto da Fórmula I:

[0005] ou um sal farmaceuticamente aceitável, um isômero óptico ou uma mistura de isômeros ópticos do mesmo;

[0006] em que:

[0007] W é N ou CR5; X é N ou CR6; Y é N ou CR7; e Z é N ou CR8; desde que não mais do que dois dentre W, X, Y e Z sejam N;

[0008] R1 é selecionado a partir de H e C1-C3 alquila;

[0009] R2 é C2-C3 alquileno opcionalmente substituído por C1-C2 haloalquila ou cicloalquila de 3 ou 4 membros;

[0010] R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são presos, formam:

[0011] um grupo heteromonocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, ou

[0012] um grupo heterobicíclico de 6, 7, 8, 9 ou 10 membros,

[0013] cada um dos quais é opcionalmente substituído por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 haloalquila, cicloalcóxi de 3 ou 4 membros, cicloalquila de 3 ou 4 membros, heterocicloalquila de 3 ou 4 membros, carbóxi, arila, ciano, halo e heteroarila, em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas de modo adicional por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de C1-C3 alquila, C1C3 haloalquila e halo,

[0014] desde que se R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são presos, formarem um grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros, então:

[0015] i) R2 é C2-C3 alquileno substituído por C1-C2 haloalquila ou cicloalquila de 3 ou 4 membros, ou

[0016] ii) R8 é halo ou C1-C3 alquila, ou

[0017] iii) o grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros é substituído por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 haloalquila, cicloalcóxi de 3 ou 4 membros, cicloalquila de 3 ou 4 membros, heterocicloalquila de 3 ou 4 membros, carbóxi, arila, ciano, halo e heteroarila, em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas de modo adicional por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de C1-C3 alquila, C1C3 haloalquila e halo; e

[0018] R5, R6, R7 e R8 são, cada um, selecionados independentemente a partir de H, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila e halo.

[0019] Também é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0020] Também é fornecido um processo para preparar uma composição farmacêutica que compreende misturar por adição um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0021] Também é fornecido um método para tratar uma afecção ou distúrbio mediado por pelo menos uma histona deacetilase em um paciente que necessita do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0022] Conforme usado no presente relatório descritivo, as palavras, frases e símbolos a seguir são geralmente destinados a ter os significados conforme apresentados abaixo, exceto quando o contexto no qual os mesmos são usados indica o contrário.

[0023] Um traço (“-”) que não está entre duas letras ou símbolos é usado para indicar um ponto de ligação para um substituinte. Por exemplo, -CONH2 está preso através do átomo de carbono.

[0024] O termo “opcional” ou “opcionalmente” significa que a circunstância ou evento subsequentemente descrito pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que a circunstância ou evento ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, "alquila opcionalmente substituída" abrange tanto "alquila" quanto "alquila substituída", conforme definido abaixo. Será entendido pelas pessoas versadas na técnica, em relação a qualquer grupo que contém um ou mais substituintes, que tais grupos não estão destinados a apresentar qualquer substituição ou padrões de substituições que sejam impraticáveis de maneira estérica, sinteticamente não viáveis e/ou inerentemente instáveis.

[0025] “Alquila” engloba uma cadeia linear e uma cadeia ramificada que têm o número indicado de átomos de carbono, normalmente de 1 a 20 átomos de carbono, por exemplo, 1 a 8 átomos de carbono, tal como 1 a 6 átomos de carbono. Por exemplo, C1-C6 alquila engloba ambas alquilas de cadeia linear e ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, pentila, 2- pentila, isopentila, neopentila, hexila, 2-hexila, 3- hexila, 3-metilpentila e semelhantes. Alquileno é outro subconjunto de alquila, que se refere aos mesmos resíduos, como alquila, porém, que tem dois pontos de ligação. Grupos alquileno terão normalmente de 2 a 20 átomos de carbono, por exemplo, de 2 a 8 átomos de carbono, tal como de 2 a 6 átomos de carbono. Por exemplo, C0 alquileno indica uma ligação covalente e C1 alquileno é um grupo metileno. Quando um resíduo de alquila que tem um número específico de carbonos é nomeado, todos os isômeros geométricos que têm esse número de carbonos são destinados a estar englobados; assim, por exemplo, “butila” deve incluir n- butila, sec-butila, isobutila e t-butila; “propila” inclui n-propila e isopropila.

[0026] O termo “alquileno” engloba dirradicais de cadeia linear e cadeia ramificada que têm o número indicado de átomos de carbono, normalmente de 1 a 20 átomos de carbono, por exemplo, de 1 a 8 átomos de carbono, tal como de 1 a 6 átomos de carbono ou de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de C1-C4 alquileno incluem metileno, 1,1- etileno, 1,2-etileno, 1,1-propileno, 1,2-propileno, 1,3- propileno, 1,1-butileno, 1,2-butileno, 1,3-butileno, 1,4- butileno, 2-metil-1,2-propileno e 2-metil-1,3-propileno.

[0027] O termo “alcóxi” significa um grupo alquila do número indicado de átomos de carbono ligados através de uma ponte de oxigênio como, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, terc- butóxi, pentóxi, 2-pentilóxi, isopentóxi, neopentóxi, hexóxi, 2-hexóxi, 3-hexóxi, 3-metilpentóxi e semelhantes. Os grupos alcóxi terão normalmente de 1 a 6 átomos de carbono ligados através da ponte de oxigênio.

[0028] O termo “arila” indica um anel de carbono aromático que tem o número indicado de átomos de carbono, por exemplo, de 6 a 12 ou de 6 a 10 átomos de carbono. Os grupos arila podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos). Em alguns casos, ambos os anéis de um grupo arila policíclica são aromáticos (por exemplo, naftila). Em outros casos, grupos arila policíclica podem incluir um anel não aromático (por exemplo, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila) fundido com um anel aromático, desde que o grupo arila policíclica esteja ligado à estrutura-mãe por meio de um átomo no anel aromático. Assim, um grupo 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-5- ila (em que a porção química está ligada à estrutura-mãe por meio de um átomo de carbono aromático) é considerado um grupo arila, enquanto 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-ila (em que a porção química está ligada à estrutura-mãe por meio de um átomo de carbono não aromático) não é considerada um grupo arila. De maneira similar, um grupo 1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-8-ila (em que a porção química está ligada à estrutura-mãe por meio de um átomo de carbono aromático) é considerado um grupo arila, enquanto o grupo 1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-1-ila (em que a porção química está ligada à estrutura-mãe por meio de um átomo de nitrogênio não aromático) não é considerado um grupo arila. No entanto, o termo “arila” não engloba ou se sobrepõe ao “heteroarila”, conforme definido no presente documento, independentemente do ponto de ligação (por exemplo, tanto quinolin-5-ila quanto quinolin-2-ila são grupos heteroarila). Em alguns casos, arila é fenila ou naftila. Em determinados casos, arila é fenila.

[0029] Radicais bivalentes formados a partir de derivados de benzeno substituído e que têm as valências livres em átomos do anel são nomeados como radicais fenileno substituído. Radicais bivalentes derivados a partir de radicais hidrocarboneto policíclico univalentes cujos nomes terminam em “-ila” por remoção de um átomo de hidrogênio do átomo de carbono com a valência livre são nomeados adicionando-se “-ideno” ao nome do radical univalente correspondente, por exemplo, um grupo naftila com dois pontos de ligação é denominado naftilideno.

[0030] “Carbóxi” indica -C(O)OH.

[0031] “Ciano” se refere à -CN.

[0032] “Cicloalquila” indica um anel carbocíclico completamente saturado não aromático que tem o número indicado de átomos de carbono, por exemplo, de 3 a 10, ou de 3 a 8 ou de 3 a 6 átomos de carbono do anel. Os grupos cicloalquila podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos). Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila e ciclo-hexila, assim como grupos de anel em ponte, espirocíclico e delimitado (por exemplo, norbornano, biciclo[2.2.2]octano). Adicionalmente, um anel de um grupo cicloalquila policíclica pode ser aromático, desde que o grupo cicloalquila policíclica esteja ligado à estrutura-mãe por meio de um carbono não aromático. Por exemplo, um grupo 1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-1-ila (em que a porção química está ligada à estrutura-mãe por meio de um átomo de carbono não aromático) é um grupo cicloalquila, enquanto 1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-5-ila (em que a porção química está ligada à estrutura-mãe por meio de um átomo de carbono aromático) não é considerada um grupo cicloalquila, isto é, é considerada um grupo arila.

[0033] O termo “cicloalcóxi” se refere à “-O- cicloalquila”, em que a cicloalquila é conforme definido no presente documento.

[0034] O termo “halo” inclui um átomo de flúor, cloro, bromo e iodo, e o termo “halogênio” inclui flúor, cloro, bromo e iodo.

[0035] O termo “haloalquila” indica um grupo C1-6 alquila, em que a alquila é substituída por um halogênio até completamente substituída e uma C1-6 haloalquila completamente substituída pode ser representada pela Fórmula CnL2n+1, em que L é um halogênio e “n” é 1, 2, 3 ou 4; quando mais de um halogênio está presente, então, esses podem ser os mesmos ou diferentes e selecionados a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br e I, tal como F. Exemplos de grupos C1-4 haloalquila incluem, porém sem limitação, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorodifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, pentafluoroetila e semelhantes.

[0036] O termo “haloalcóxi” indica um haloalquila que está diretamente ligada a um átomo de oxigênio. Exemplos incluem, porém sem limitação, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, pentafluoroetóxi e semelhantes.

[0037] "Heteroarila" indica um anel aromático que contém o número indicado de átomos (por exemplo, heteroarila com 5 a 12 ou com 5 a 10 membros) formado por um ou mais heteroátomos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos) selecionados dentre N, O e S, e em que os átomos do anel restantes são carbono. Os grupos heteroarila não contêm átomos de S e de O adjacentes. Em algumas modalidades, o número total de átomos de S e de O no grupo heteroarila não é maior que 2. Em algumas modalidades, o número total de átomos de S e de O no grupo heteroarila não é maior que 1. A menos que indicado de outro modo, os grupos heteroarila podem ser ligados à estrutura-mãe por um átomo de carbono ou de nitrogênio, como permissões de valência. Por exemplo, "piridila" inclui grupos 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila, e "pirrolila" inclui grupos 1- pirrolila, 2-pirrolila e 3-pirrolila. Quando o nitrogênio está presente em um anel heteroarila, o mesmo pode, quando a natureza dos átomos e grupos adjacentes permitir, estar presente em um estado oxidado (isto é, N+-O-). Adicionalmente, quando o enxofre está presente em um anel heteroarila, o mesmo pode, quando a natureza dos átomos e grupos adjacentes permitir, estar presente em um estado oxidado (isto é, S+-O- ou SO2). Os grupos heteroarila podem ser monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos, tricíclicos).

[0038] Em alguns exemplos, um grupo heteroarila é monocíclico. Exemplos incluem pirrolo, pirazol, imidazol, triazol (por exemplo, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol), tetrazol, furano, isoxazol, oxazol, oxadiazol (por exemplo, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol), tiofeno, isotiazol, tiazol, tiadiazol (por exemplo, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4- tiadiazol), piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina (por exemplo, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina) e tetrazina.

[0039] Em alguns casos, ambos os anéis de um grupo heteroarila policíclica são aromáticos. Exemplos incluem indol, isoindol, indazol, benzoimidazol, benzotriazol, benzofurano, benzoxazol, benzoisoxazol, benzoxadiazol, benzotiofeno, benzotiazol, benzoisotiazol, benzotiadiazol, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 1H-pirazolo[3,4- b]piridina, 3H-imidazo[4,5-b]piridina, 3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina, 1H-pirrolo[3,2-b]piridina, 1H-pirazolo[4,3-b]piridina, 1H-imidazo[4,5-b]piridina, 1H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina, 1H-pirrolo[2,3-c]piridina, 1H-pirazolo[3,4-c]piridina, 3H-imidazo[4,5-c]piridina, 3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina, 1H-pirrolo[3,2-c]piridina, 1H-pirazolo[4,3-c]piridina, 1H-imidazo[4,5-c]piridina, 1H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina, furo[2,3-b]piridina, oxazolo[5,4-b]piridina, isoxazolo[5,4-b]piridina, [1,2,3]oxadiazolo[5,4-b]piridina, furo[3,2-b]piridina, oxazolo[4,5-b]piridina, isoxazolo[4,5-b]piridina, [1,2,3]oxadiazolo[4,5-b]piridina, furo[2,3-c]piridina, oxazolo[5,4-c]piridina, isoxazolo[5,4-c]piridina, [1,2,3]oxadiazolo[5,4-c]piridina, furo[3,2-c]piridina, oxazolo[4,5-c]piridina, isoxazolo[4,5-c]piridina, [1,2,3]oxadiazolo[4,5-c]piridina, tieno[2,3-b]piridina, tiazolo[5,4-b]piridina, isotiazolo[5,4-b]piridina, [1,2,3]tiadiazolo[5,4-b]piridina, tieno[3,2-b]piridina, tiazolo[4,5-b]piridina, isotiazolo[4,5-b]piridina, [1,2,3]tiadiazolo[4,5-b]piridina, tieno[2,3-c]piridina, tiazolo[5,4-c]piridina, isotiazolo[5,4-c]piridina, [1,2,3]tiadiazolo[5,4-c]piridina, tieno[3,2-c]piridina, tiazolo[4,5-c]piridina, isotiazolo[4,5-c]piridina, [1,2,3]tiadiazolo[4,5-c]piridina, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, naftiridina (por exemplo, 1,8-naftiridina, 1,7-naftiridina, 1,6- naftiridina, 1,5-naftiridina, 2,7-naftiridina, 2,6- naftiridina), imidazo[1,2-a]piridina, 1H-pirazolo[3,4- d]tiazol, 1H-pirazolo[4,3-d]tiazol e imidazo[2,1-b]tiazol.

[0040] Em outros exemplos, os grupos heteroarila policíclica podem incluir um anel não aromático (por exemplo, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila) fundido em um anel heteroarila, desde que o grupo heteroarila policíclica seja ligado à estrutura-mãe por meio de um átomo no anel aromático. Por exemplo, um grupo 4,5,6,7- tetraidrobenzo[d]tiazol-2-ila (em que a porção química é ligada à estrutura-mãe por meio de um átomo de carbono aromático) é considerado um grupo heteroarila, ao passo que a 4,5,6,7-tetraidrobenzo[d]tiazol-5-ila (em que a porção química é ligada à estrutura-mãe por meio de um átomo de carbono não aromático) não é considerada um grupo heteroarila.

[0041] “Heterocicloalquila" indica um anel completamente saturado não aromático que tem o número indicado de átomos (por exemplo, heterocicloalquila com 3 a 10 ou com 3 a 7 membros) formado por um ou mais heteroátomos (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos) selecionados dentre N, O e S, e em que os átomos do anel restantes são carbono. Grupos heterocicloalquila podem ser monocíclicos (isto é, heteromonocíclicos) ou policíclicos (por exemplo, bicíclicos (isto é, heterobicíclicos), incluindo sistemas de anel espirocíclico e em ponte). Isto é, a definição de heterobicíclico engloba um anel heteromonocíclico 1,1-dissubstituído por um grupo cicloalquila ou heteromonocíclico, assim como um sistema de anel em que um anel heteromonocíclico é 1,2- ou 1,3-fundido com outro anel cicloalquila ou heteromonocíclico (em que um átomo de nitrogênio ou carbono pode formar a junção de anel (sendo que a estrutura é quimicamente viável)), assim como um sistema de anel em que um anel heteromonocíclico tem uma ponte de C1-C2 alquila, assim como um sistema de anel em que um anel heteromonocíclico é 1,2-fundido com um anel aromático ou heteroaromático, desde que a porção química esteja ligada à estrutura-mãe por meio de um átomo de nitrogênio ou carbono não aromático.

[0042] Exemplos de grupos heterocicloalquila monocíclica (isto é, heteromonocíclicos) incluem oxiranila, aziridinila, azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila e tiomorfolinila.

[0043] Exemplos de um grupo C6 heterobiciclila incluem 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ila.

[0044] Exemplos de um grupo C8-C10 heterobiciclila que tem um anel aromático incluem indolin- 1-ila, isoindolin-2-ila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-2-ila, 3,4-di-hidroquinolin-1(2H)-ila e 7,8-di-hidro-1,6- naftiridin-6(5H)-ila.

[0045] Exemplos de sistemas de anel heterobicíclico que incluem um espirociclo incluem: 1-oxa- 5-azaspiro[3.3]heptan-5-ila, 1-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6- ila, 6-oxa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-ila, 2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptan-6-ila, 1,5-diazaspiro[3.3]heptan-1-ila, 1,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-ila, 1,6-diazaspiro[3.3]heptan- 1-ila, 2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-ila, 1-oxa-5- azaspiro[3.4]octan-5-ila, 1-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6-ila, 2-oxa-5-azaspiro[3.4]octan-5-ila, 2-oxa-6- azaspiro[3.4]octan-6-ila, 1,5-diazaspiro[3.4]octan-5-ila, 1,6-diazaspiro[3.4]octan-6-ila, 2,5-diazaspiro[3.4]octan-5- ila, 2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-ila, 1-oxa-5- azaspiro[3.5]nonan-5-ila, 1-oxa-6-azaspiro[3.5]nonan-6-ila, 1-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-ila, 2-oxa-5- azaspiro[3.5]nonan-5-ila, 2-oxa-6-azaspiro[3.5]nonan-6-ila, 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-ila, 1,5-diazaspiro[3.5]nonan- 5-ila, 1,6-diazaspiro[3.5]nonan-6-ila, 1,7- diazaspiro[3.5]nonan-7-ila, 2,5-diazaspiro[3.5]nonan-5-ila, 2,6-diazaspiro[3.5]nonan-6-ila, 2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7- ila, 1-oxa-5-azaspiro[3.6]decan-5-ila, 1-oxa-6- azaspiro[3.6]decan-6-ila, 1-oxa-7-azaspiro[3.6]decan-7-ila, 2-oxa-5-azaspiro[3.6]decan-5-ila, 2-oxa-6- azaspiro[3.6]decan-6-ila, 2-oxa-7-azaspiro[3.6]decan-7-ila, 1,5-diazaspiro[3.6]decan-5-ila, 1,6-diazaspiro[3.6]decan-6- ila, 1,7-diazaspiro[3.6]decan-7-ila, 2,5- diazaspiro[3.6]decan-5-ila, 2,6-diazaspiro[3.6]decan-6-ila, 2,7-diazaspiro[3.6]decan-7-ila.

[0046] Exemplos de sistemas de anel heterobicíclico que incluem um C1-C4 alquileno em ponte incluem 2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-ila, 2- azabiciclo[3.2.1]octan-2-ila, 3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- ila e 6-azabiciclo[3.2.1]octan-6-ila.

[0047] Quando nitrogênio está presente em um anel heterocicloalquila, o mesmo pode, quando a natureza dos átomos e grupos adjacentes permitir, estar presente em um estado oxidado (isto é, N+-O-). Os exemplos incluem piperidinil-N-óxido e morfolinil-N-óxido. Adicionalmente, quando enxofre está presente em um anel heterocicloalquila, o mesmo pode, quando a natureza dos átomos e grupos adjacentes permitir, estar presente em um estado oxidado (isto é, S+-O- ou -SO2-). Os exemplos incluem S-óxido de tiomorfolina e S,S-dióxido de tiomorfolina.

[0048] “Oxo” se refere a (=O) ou (O).

[0049] “Nitro” se refere a -NO2.

[0050] O termo "substituído", conforme usado no presente documento, significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo ou grupo designado é substituído por uma seleção a partir do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida. Quando um substituinte é oxo (isto é, =O), então, 2 hidrogênios no átomo são substituídos. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis ou intermediários sintéticos úteis. Um composto estável ou estrutura estável deve implicar em um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento a partir de uma mistura de reação e subsequente formulação como um agente que tem pelo menos utilidade prática. A menos que especificado de outra forma, substituintes são nomeados na estrutura de núcleo. Por exemplo, deve-se entender que, quando (cicloalquil)alquila é listada como um possível substituinte, o ponto de ligação desse substituinte à estrutura de núcleo está na porção de alquila.

[0051] Os termos alquila (que inclui sem limitação C1-C4 alquila), cicloalquila, arila, heterocicloalquila e heteroarila “substituída”, a menos que seja definido expressamente de outra forma, se referem respectivamente à alquila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila e heteroarila em que um ou mais (tal como até 5, por exemplo, até 3) átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte escolhido independentemente a partir de -Ra, -ORb, -O(C1-C2 alquil)O- (por exemplo, metilenodioxi-), -SRb, guanidina (-NHC(=NH)NH2), guanidina em que um ou mais dos hidrogênios de guanidina são substituídos por um grupo C1-C4 alquila, -NRbRc, halo, ciano, oxo (como um substituinte para heterocicloalquila), nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, a bc c b c a c bc a -OCO2R, -OCONR R, -NRCOR, -NR CO2R, -NRCONRR, -SOR, -SO2Ra, -SO2NRbRc e -NRcSO2Ra,

[0052] em que Ra é escolhido a partir de C1-C6 alquila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila e heteroarila;

[0053] Rb é escolhido a partir de H, C1-C6 alquila, arila e heteroarila; e

[0054] Rc é escolhido a partir de hidrogênio e C1-C4 alquila; ou

[0055] Rb e Rc, e o nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heterocicloalquila; e

[0056] sendo que cada C1-C6 alquila, cicloalquila, arila, heterocicloalquila e heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais, tal como um, dois ou três, substituintes independentemente selecionados a partir de C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, arila, heteroarila, aril-C1-C4 alquil-, heteroaril-C1-C4 alquil-, C1-C4 haloalquil-, -OC1-C4 alquila, -OC1-C4 alquilfenila, -C1-C4 alquil-OH, -C1-C4 alquil-O-C1-C4 alquila, -OC1-C4 haloalquila, halo, -OH, -NH2, -C1-C4 alquil-NH2, -N(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquila), -NH(C1-C4 alquila), -N(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquilfenila), -NH(C1-C4 alquilfenila), ciano, nitro, oxo (como um substituinte para heteroarila), -CO2H, -C(O)OC1-C4 alquila, -CON(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquila), -CONH(C1-C4 alquila), -CONH2, -NHC(O)(C1-C4 alquila), -NHC(O)(fenila), -N(C1-C4 alquil)C(O)(C1-C4 alquila), -N(C1- C4 alquil)C(O)(fenila), -C(O)C1-C4 alquila, -C(O)C1-C4 fenila, -C(O)C1-C4 haloalquila, -OC(O)C1-C4 alquila, -SO2(C1- C4 alquila), -SO2(fenila), -SO2(C1-C4 haloalquila), -SO2NH2, -SO2NH(C1-C4 alquila), -SO2NH(fenila), -NHSO2(C1-C4 alquila), -NHSO2(fenila) e -NHSO2(C1-C4 haloalquila).

[0057] Compostos descritos no presente documento incluem, porém sem limitação, seus isômeros ópticos, racematos e outras misturas dos mesmos. Nessas situações, os únicos enantiômeros ou diastereômeros, isto é, formas opticamente ativas, podem ser obtidos através de síntese assimétrica ou por resolução dos racematos. A resolução dos racematos pode ser executada, por exemplo, através de métodos convencionais, tais como cristalização na presença de um agente de resolução, ou cromatografia, com o uso de, por exemplo, uma coluna de cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC) ou de cromatografia fluida supercrítica (SFC). Adicionalmente, tais compostos incluem formas Z- e E- (ou formas cis- e trans-) de compostos com ligações duplas de carbono-carbono. Quando os compostos descritos no presente documento estão presentes em várias formas tautoméricas, o termo “composto” deve incluir todas as formas tautoméricas do composto. Tais compostos também incluem formas de cristal que incluem polimorfos e clatratos. De maneira similar, o termo “sal” deve incluir todas as formas tautoméricas e formas de cristal do composto.

[0058] Quando uma configuração de um único diastereômero não é conhecida, a configuração foi indicada, por exemplo, como D1 (diastereômero 1) e D2 (diastereômero 2) e o centro quiral desconhecido (ou centros quirais desconhecidos) marcados com um asterisco. Por exemplo, D1 N-((R)-1-((abs)-3-(difluorometoxi)piperidin-1-il)propan-2- il)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida e D2 N-((R)-1-((abs)-3-(difluorometoxi)piperidin-1-il)propan- 2-il)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida são diastereômeros únicos para os quais a configuração em um centro quiral é absolutamente conhecida (com a configuração consequentemente elaborada) e a configuração no segundo centro quiral é absoluta, porém, desconhecida (elaborada como uma ligação com um asterisco), isto é, configuração oposta no centro desconhecido para D1 versus D2.

[0059] Quando um único isômero foi isolado para um composto com três centros quirais em que um estereocentro é conhecido e a configuração absoluta dos outros dois centros é desconhecida, porém, a configuração relativa é conhecida por ser cis, por exemplo, um sistema de anel azabiciclo-heptanila homoquiral, o composto foi elaborado onde o centro quiral desconhecido (ou centros quirais desconhecidos) é marcado com um asterisco, e consequentemente nomeado, isto é, D1: N-((R)-1-((abs-1,5- cis)-6-azabiciclo[3.2.0]heptan-6-il)propan-2-il)-4-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida; e D2: N- ((R)-1-((abs-1,5-cis)-6-azabiciclo[3.2.0]heptan-6- il)propan-2-il)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzamida.

[0060] “Sais farmaceuticamente aceitáveis” incluem, porém sem limitação, os sais com ácidos inorgânicos, tais como cloridrato, fosfato, difosfato, bromidrato, sulfato, sulfinato, nitrato e sais semelhantes; assim como sais com um ácido orgânico, tal como malato, maleato, fumarato, tartarato, succinato, citrato, acetato, lactato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato, 2- hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato e alcanoato, tal como acetato, HOOC-(CH2)q-COOH em que q é 0 a 4 e sais semelhantes. De maneira similar, cátions farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitação, sódio, potássio, cálcio, alumínio, lítio e amônia.

[0061] Adicionalmente, se os compostos descritos no presente documento são obtidos como um sal de adição de ácido, a base livre pode ser obtida basificando- se uma solução do sal ácido. Por outro lado, se o produto for uma base livre, um sal de adição, particularmente um sal de adição farmaceuticamente aceitável, pode ser produzido dissolvendo-se a base livre em um solvente orgânico adequado e tratando-se a solução com um ácido, em conformidade com procedimentos convencionais para preparar sais de adição de ácido a partir de compostos de base. Aqueles que são versados na técnica reconhecerão várias metodologias sintéticas que podem ser usadas para preparar base livre não tóxica ou sais de adição farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.

[0062] Conforme usados no presente documento, os termos “grupo”, “radical” ou “fragmento” são sinônimos e devem indicar grupos ou fragmentos funcionais de moléculas ligáveis a uma ligação ou outros fragmentos de moléculas.

[0063] O termo “agente ativo” é usado para indicar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que tem atividade biológica. Em algumas modalidades, um “agente ativo” é um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que tem utilidade farmacêutica. Por exemplo, um agente ativo pode ser um terapêutico antineurodegenerativo.

[0064] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” significa uma quantidade eficaz, quando administrada a um paciente humano ou não humano, para fornecer um benefício terapêutico, tal como melhoria de sintomas, retardamento de progressão da doença ou prevenção de doença, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser uma quantidade suficiente para diminuir os sintomas de uma doença responsiva à inibição de atividade de HDAC.

[0065] Conforme usados no presente documento, os termos “histona deacetilase” e “HDAC” devem se referir a qualquer uma dentre uma família de enzimas que remove grupos Nε-acetila dos grupos ε-amino de resíduos de lisina de uma proteína (por exemplo, uma histona ou tubulina). A menos que indicado de outra forma pelo contexto, o termo “histona” deve se referir a qualquer proteína de histona, incluindo H1, H2A, H2B, H3, H4 e H5, de qualquer espécie. Em algumas modalidades, a histona deacetilase é uma HDAC humana, que inclui, porém sem limitação, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-9 e HDAC-10. Em algumas modalidades, pelo menos uma histona deacetilase é selecionada a partir de HDAC-4, HDAC-5, HDAC-7 e HDAC-9. Em algumas modalidades, a histona deacetilase é uma HDAC de classe IIa. Em algumas modalidades, a histona deacetilase é HDAC-4. Em algumas modalidades, a histona deacetilase é HDAC-5. Em algumas modalidades, a histona deacetilase é derivada de uma fonte protozoária ou fúngica.

[0066] Os termos “inibidor de histona deacetilase” e “inibidor da histona deacetilase” devem significar um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento que tem capacidade para interagir com uma histona deacetilase e inibir sua atividade enzimática.

[0067] O termo “uma afecção ou distúrbio mediado por HDAC” ou “uma afecção ou distúrbio mediado por histona deacetilase” conforme usado no presente documento, se refere a uma afecção ou distúrbio no qual HDAC e/ou a ação de HDAC é importante ou necessária, por exemplo, para o surgimento, progresso, expressão, etc. daquela afecção, ou uma afecção que é conhecida por ser tratada por inibidores de HDAC (tais como, tricostatina A).

[0068] O termo “efeito” descreve uma alteração ou uma ausência de uma alteração em fenótipo celular ou proliferação celular. “Efeito” também pode descrever uma alteração ou uma ausência de uma alteração na atividade catalítica de HDAC. “Efeito” também pode descrever uma alteração ou uma ausência de uma alteração em uma interação entre HDAC e um parceiro de ligação natural.

[0069] O termo “inibir atividade enzimática de histona deacetilase” ou “inibir histona deacetilase” deve significar reduzir a habilidade de uma histona deacetilase em remover um grupo acetila de uma proteína, tal como, porém sem limitação, uma histona ou tubulina. A concentração de inibidor que reduz a atividade de uma histona deacetilase em 50% àquela da enzima não inibidora é determinada como o valor IC50. Em algumas modalidades, tal redução de atividade de histona deacetilase é de pelo menos 50%, tal como pelo menos cerca de 75%, por exemplo, pelo menos cerca de 90%. Em algumas modalidades, a atividade de histona deacetilase é reduzida em pelo menos 95%, tal como em pelo menos 99%. Em algumas modalidades, os compostos e sais farmacêuticos aceitáveis dos mesmos descritos no presente documento têm um valor de IC50 de menos que 100 nanomols. Em algumas modalidades, os compostos e sais farmacêuticos aceitáveis dos mesmos descritos no presente documento têm um valor de IC50 de 100 nanomols até 1 micromol. Em algumas modalidades, os compostos e sais farmacêuticos aceitáveis dos mesmos descritos no presente documento têm um valor de IC50 de 1 a 25 micromols.

[0070] Em algumas modalidades, tal inibição é específica, isto é, o inibidor de histona deacetilase reduz a habilidade de uma histona deacetilase em remover um grupo acetila de uma proteína em uma concentração que é inferior à concentração do inibidor que é exigido para produzir outro efeito biológico não relacionado. Em algumas modalidades, a concentração do inibidor exigida para atividade inibidora de histona deacetilase é pelo menos 2 vezes inferior, tal como pelo menos 5 vezes inferior, por exemplo, pelo menos 10 vezes inferior, tal como pelo menos 20 vezes inferior à concentração exigida para produzir um efeito biológico não relacionado.

[0071] O termo “tratamento” ou “tratar” significa qualquer tratamento de um estado de doença em um paciente, que inclui

[0072] a) prevenir a doença, isto é, fazer com que os sintomas clínicos da doença não se desenvolvam;

[0073] b) inibir a doença;

[0074] c) retardar ou impedir o desenvolvimento de sintomas clínicos; e/ou

[0075] d) aliviar a doença, isto é, provocar a regressão de sintomas clínicos.

[0076] O termo “indivíduo” ou “paciente’ se refere a um animal, tal como um mamífero, que foi ou será o objeto de tratamento, observação ou experimento. Os métodos descritos no presente documento podem ser úteis em aplicações de terapia tanto humana quanto veterinária. Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero; e em algumas modalidades o indivíduo é humano.

[0077] É verificado que determinados recursos descritos no presente documento, que são, para maior clareza, descritos no contexto de modalidades separadas, também podem ser fornecidos em combinação em uma única modalidade. Por outro lado, vários recursos descritos no presente documento, que são, para maior brevidade, descritos no contexto de uma única modalidade, também podem ser fornecidos separadamente ou em qualquer sub combinação adequada. Todas as combinações das modalidades que pertencem aos grupos químicos representados pelas variáveis contidas na Fórmula I, são especificamente adotadas no presente documento como se toda combinação fosse individualmente e explicitamente citada, ao ponto de que tais combinações adotem compostos que resultam em compostos estáveis (isto é, compostos que podem ser isolados, caracterizados e testados para atividade biológica). Adicionalmente, todas as sub combinações dos grupos químicos listados nas modalidades que descrevem tais variáveis, assim como todas as sub combinações de uso e indicações médicas descritas no presente documento, tais como aquelas afecções ou distúrbios mediados por HDAC, também são especificamente adotadas no presente documento como se toda sub combinação de grupos químicos e sub combinação de uso e indicações médicas fosse individual e explicitamente citada no presente documento. Adicionalmente, algumas modalidades incluem toda combinação de um ou mais agentes adicionais revelados no presente documento como se toda combinação fosse individual e explicitamente citada.

[0078] É fornecido um composto da Fórmula I:

[0079] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

[0080] em que:

[0081] W é N ou CR5; X é N ou CR6; Y é N ou CR7; e Z é N ou CR8; desde que não mais do que dois dentre W, X, Y e Z sejam N;

[0082] R1 é selecionado a partir de H e C1-C3 alquila;

[0083] R2 é C2-C3 alquileno opcionalmente substituído por C1-C2 haloalquila ou cicloalquila de 3 ou 4 membros;

[0084] R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são presos, formam:

[0085] um grupo heteromonocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, ou

[0086] um grupo heterobicíclico de 6, 7, 8, 9 ou 10 membros,

[0087] cada um dos quais é opcionalmente substituído por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 haloalquila, cicloalcóxi de 3 ou 4 membros, cicloalquila de 3 ou 4 membros, heterocicloalquila de 3 ou 4 membros, carbóxi, arila, ciano, halo e heteroarila, em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas de modo adicional por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de C1-C3 alquila, C1C3 haloalquila e halo,

[0088] desde que se R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são presos, formarem um grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros, então:

[0089] i) R2 é C2-C3 alquileno substituído por C1-C2 haloalquila ou cicloalquila de 3 ou 4 membros, ou

[0090] ii) R8 é halo ou C1-C3 alquila, ou

[0091] iii) o grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros é substituído por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 haloalquila, cicloalcóxi de 3 ou 4 membros, cicloalquila de 3 ou 4 membros, heterocicloalquila de 3 ou 4 membros, carbóxi, arila, ciano, halo e heteroarila, em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas de modo adicional por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de C1-C3 alquila, C1C3 haloalquila e halo; e

[0092] R5, R6, R7 e R8 são, cada um, selecionados independentemente a partir de H, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila e halo.

[0093] Em algumas modalidades, R1 é selecionado a partir de H e metila. Em algumas modalidades, R1 é H.

[0094] Em algumas modalidades, R2 é C2-C3 alquileno opcionalmente substituído por cicloalquila de 3 ou 4 membros. Em algumas modalidades, R2 é escolhido a partir de -(CH2)2- e —CH(CH3)CH2—.

[0095] Em algumas modalidades, R5 é H.

[0096] Em algumas modalidades, R6 é H.

[0097] Em algumas modalidades, R7 é H.

[0098] Em algumas modalidades, R8 é selecionado a partir de H, halo e metila.

[0099] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heteromonocíclico de 4 ou 7 membros opcionalmente substituído por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 haloalquila, cicloalcóxi de 3 ou 4 membros, cicloalquila de 3 ou 4 membros, heterocicloalquila de 3 ou 4 membros, carbóxi, arila, ciano, halo e heteroarila, em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas de modo adicional por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila e halo.

[0100] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heteromonocíclico de 4 ou 7 membros opcionalmente substituído por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 haloalquila, cicloalcóxi de 3 ou 4 membros, cicloalquila de 3 ou 4 membros, heterocicloalquila de 3 ou 4 membros, arila e heteroarila, em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas de modo adicional por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de C1-C3 alquila, C1C3 haloalquila e halo.

[0101] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heteromonocíclico de 4 ou 7 membros opcionalmente substituído por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: C1-C3 alquila, C1-C3 haloalcóxi e arila, em que arila é opcionalmente substituída de modo adicional por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila e halo.

[0102] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heteromonocíclico de 4 ou 7 membros opcionalmente substituído por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: C1-C3 alquila, C1-C3 haloalcóxi e fenila, em que fenila é opcionalmente substituída de modo adicional por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila e halo.

[0103] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heteromonocíclico de 4 ou 7 membros opcionalmente substituído por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: metila, difluorometóxi e fenila.

[0104] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heteromonocíclico de 4 ou 7 membros selecionado a partir de 3-fenilazetidin-1-ila, andazepan-1-ila.

[0105] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros e R2 é C2-C3 alquileno substituído por C1-C2 haloalquila ou cicloalquila de 3 ou 4 membros, tal como R2 é C2-C3 alquileno substituído por ciclopropila.

[0106] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 haloalquila, cicloalcóxi de 3 ou 4 membros, cicloalquila de 3 ou 4 membros, heterocicloalquila de 3 ou 4 membros, carbóxi, arila, ciano, halo e heteroarila, sendo que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas adicionalmente por um a cinco substituintes, sendo que cada uma é selecionada independentemente a partir de C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila e halo, e R2 é C2-C3 alquileno substituído por C1-C2 haloalquila ou cicloalquila de 3 ou 4 membros, tal como R2 é C2-C3 alquileno substituído por ciclopropila.

[0107] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 haloalquila, cicloalcóxi de 3 ou 4 membros, cicloalquila de 3 ou 4 membros, heterocicloalquila de 3 ou 4 membros, arila, e heteroarila, sendo que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas adicionalmente por um a cinco substituintes, sendo que cada uma é selecionada independentemente a partir de C1-C3 alquila, C1C3 haloalquila e halo, e R2 é C2-C3 alquileno substituído por C1-C2 haloalquila ou cicloalquila de 3 ou 4 membros, tal como R2 é C2-C3 alquileno substituído por ciclopropila.

[0108] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: C1-C3 alquila, C1-C3 haloalcóxi e arila, sendo que arila é opcionalmente substituído adicionalmente por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila e halo, e R2 é C2-C3 alquileno substituído por C1-C2 haloalquila ou cicloalquila de 3 ou 4 membros, tal como R2 é C2-C3 alquileno substituído por ciclopropila.

[0109] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: C1-C3 alquila, C1-C3 haloalcóxi e fenila, sendo que fenila é opcionalmente substituída adicionalmente por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila e halo, e R2 é C2-C3 alquileno substituído por C1-C2 haloalquila ou cicloalquila de 3 ou 4 membros, tal como R2 é C2-C3 alquileno substituído por ciclopropila.

[0110] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: metila, difluorometóxi e fenila, e R2 é C2-C3 alquileno substituído por C1-C2 haloalquila ou cicloalquila de 3 ou 4 membros, tal como R2 é C2-C3 alquileno substituído por ciclopropila.

[0111] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros selecionado a partir de pirrolidin-1-ila e piperidin-1-ila, sendo que cada um dos quais é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir de: metila, difluorometóxi e fenila, e R2 é C2-C3 alquileno substituído por C1-C2 haloalquila ou cicloalquila de 3 ou 4 membros, tal como R2 é C2-C3 alquileno substituído por ciclopropila.

[0112] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros selecionado a partir de pirrolidin-1-ila, 2-metil- pirrolidin-1-ila e 3-(difluorometoxi)piperidin-1-ila, e R2 é C2-C3 alquileno substituído por C1-C2 haloalquila ou cicloalquila de 3 ou 4 membros, tal como R2 é C2-C3 alquileno substituído por ciclopropila.

[0113] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros, e R8 é halo ou C1-C3 alquila.

[0114] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 haloalquila, cicloalcóxi de 3 ou 4 membros, cicloalquila de 3 ou 4 membros, heterocicloalquila de 3 ou 4 membros, carbóxi, arila, ciano, halo e heteroarila, sendo que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas adicionalmente por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila e halo, e R8 é halo ou C1-C3 alquila, por exemplo, metila.

[0115] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 haloalquila, cicloalcóxi de 3 ou 4 membros, cicloalquila de 3 ou 4 membros, heterocicloalquila de 3 ou 4 membros, arila e heteroarila, sendo que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas adicionalmente por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de C1-C3 alquila, C1C3 haloalquila e halo, e R8 é halo ou C1-C3 alquila, por exemplo, metila.

[0116] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: C1-C3 alquila, C1-C3 haloalcóxi e arila, sendo que arila é opcionalmente substituída adicionalmente por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila e halo, e R8 é halo ou C1-C3 alquila, por exemplo, metila.

[0117] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: C1-C3 alquila, C1-C3 haloalcóxi e fenila, sendo que fenila é opcionalmente substituída adicionalmente por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila e halo, e R8 é halo ou C1-C3 alquila, por exemplo, metila.

[0118] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: metila, difluorometóxi e fenila, e R8 é halo ou C1-C3 alquila, por exemplo, metila.

[0119] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros selecionado a partir de pirrolidin-1-ila e piperidin-1-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir de: metila, difluorometóxi e fenila, e R8 é halo ou C1-C3 alquila, por exemplo, metila.

[0120] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros selecionado a partir de pirrolidin-1-ila, 2-metil- pirrolidin-1-ila e 3-(difluorometoxi)piperidin-1-ila, e R8 é halo ou C1-C3 alquila, por exemplo, metila.

[0121] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros substituído por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 haloalquila, cicloalcóxi de 3 ou 4 membros, cicloalquila de 3 ou 4 membros, heterocicloalquila de 3 ou 4 membros, carbóxi, arila, ciano, halo e heteroarila, em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas de modo adicional por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila e halo.

[0122] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros substituído por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: C1-C3 alquila, C1-C3 haloalcóxi e arila, em que arila é opcionalmente substituída de modo adicional por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila e halo.

[0123] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros substituído por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: C1-C3 alquila, C1-C3 haloalcóxi e fenila, em que fenila é opcionalmente substituída de modo adicional por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila e halo.

[0124] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros substituído por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: metila, difluorometóxi e fenila.

[0125] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros selecionado a partir de pirrolidin-1-ila e piperidin-1-ila, cada um dos quais é substituído por um substituinte selecionado a partir de: metila, difluorometóxi e fenila.

[0126] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros selecionado a partir de 2-metil-pirrolidin-1-ila e 3-(difluorometoxi)piperidin-1-ila.

[0127] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um (2S)-metil-pirrolidin-1-ila.

[0128] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heterobicíclico de 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, que é opcionalmente substituído por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 haloalquila, cicloalcóxi de 3 ou 4 membros, cicloalquila de 3 ou 4 membros, heterocicloalquila de 3 ou 4 membros, carbóxi, arila, ciano, halo e heteroarila, em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas de modo adicional por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila e halo.

[0129] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heterobicíclico de 6, 7, 8, 9, ou 10 membros selecionado a partir de:

[0130] 1-azaspiro[3.3]heptan-1-ila,

[0131] 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ila,

[0132] 3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-ila,

[0133] 3-azabiciclo[3.2.1]heptan-3-ila,

[0134] 3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila,

[0135] 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ila,

[0136] 3,4-di-hidro-2,7-naftiridin-2(1H)-ila,

[0137] 5-azaspiro[2.4]heptan-5-ila,

[0138] 5-azaspiro[2.5]octan-5-ila,

[0139] 6-azaspiro[2.5]octan-6-ila,

[0140] 1-azaspiro[3.3]heptan-1-ila,

[0141] 6-azabiciclo[3.2.0]heptan-6-ila,

[0142] isoindolin-2-ila e

[0143] octa-hidrociclopenta[c]pirrol-2-ila, e

[0144] cada um dos quais é opcionalmente substituído por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 haloalquila, cicloalcóxi de 3 ou 4 membros, cicloalquila de 3 ou 4 membros, heterocicloalquila de 3 ou 4 membros, carbóxi, arila, ciano, halo e heteroarila, em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas de modo adicional por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de C1-C3 alquila, C1C3 haloalquila e halo.

[0145] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heterobicíclico de 6, 7, 8, 9 ou 10 membros selecionado a partir de:

[0146] 1-azaspiro[3.3]heptan-1-ila,

[0147] 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ila,

[0148] 3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-ila,

[0149] 3-azabiciclo[3.2.1]heptan-3-ila,

[0150] 3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila,

[0151] 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ila,

[0152] 3,4-di-hidro-2,7-naftiridin-2(1H)-ila,

[0153] 5-azaspiro[2.4]heptan-5-ila,

[0154] 5-azaspiro[2.5]octan-5-ila,

[0155] 6-azaspiro[2.5]octan-6-ila,

[0156] 1-azaspiro[3.3]heptan-1-ila,

[0157] 6-azabiciclo[3.2.0]heptan-6-ila,

[0158] isoindolin-2-ila e

[0159] octa-hidrociclopenta[c]pirrol-2-ila, e

[0160] cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 haloalquila e carbóxi.

[0161] Em algumas modalidades, R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam um grupo heterobicíclico de 6, 7, 8, 9 ou 10 membros selecionado a partir de:

[0162] 1-azaspiro[3.3]heptan-1-ila,

[0163] 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ila,

[0164] 3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-ila,

[0165] 3-azabiciclo[3.2.1]heptan-3-ila,

[0166] 3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila,

[0167] 3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-ila,

[0168] 3,4-di-hidro-2,7-naftiridin-2(1H)-ila,

[0169] 5-azaspiro[2.4]heptan-5-ila,

[0170] 5-azaspiro[2.5]octan-5-ila,

[0171] 6-azaspiro[2.5]octan-6-ila,

[0172] 1-azaspiro[3.3]heptan-1-ila,

[0173] 6-azabiciclo[3.2.0]heptan-6-ila,

[0174] isoindolin-2-ila e

[0175] octa-hidrociclopenta[c]pirrol-2-ila, e

[0176] cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de C1-C3 alquila.

[0177] Também é fornecido um composto da Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[0178] em que R, R, R, R, R, R, R e R são conforme descrito no presente documento.

[0179] Também é fornecido um composto da Fórmula III, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[0180] em que R1, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são conforme descrito no presente documento.

[0181] Também é fornecido um composto da Fórmula IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[0182] em que R3 e R4 são conforme descrito no presente documento.

[0183] Também é fornecido um composto da Fórmula V, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[0184] em que R1, R2, R3, R4, R5, R7 e R8 são conforme descrito no presente documento.

[0185] Também é fornecido um composto da ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[0186] em que R1, R3, R4, R5, R7 e R8 são conforme descrito no presente documento.

[0187] Também é fornecido um composto da Fórmula VII, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

[0188] em que R3 e R4 são conforme descrito no presente documento.

[0189] Também é fornecido um composto selecionado a partir de:

[0190] formato de (2S)-2-metil-1-((R)-2-(3- metil-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzamido)propil)pirrolidin-1-io;

[0191] N-(2-(3-Azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)etil)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzamida;

[0192] (R)-N-(1-(Isoindolin-2-il)propan-2-il)- 4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;

[0193] N-((2R)-1-(3-Azabiciclo[3.1.0]hexan-3- il)propan-2-il)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzamida;

[0194] (S)-N-(1-Ciclopropil-2-(pirrolidin-1- il)etil)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzamida;

[0195] (R)-N-(1-Ciclopropil-2-(pirrolidin-1- il)etil)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzamida;

[0196] (R)-N-(1-(3,4-Di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)propan-2-il)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)benzamida;

[0197] (R)-N-(1-(3-Fenilazetidin-1-il)propan- 2-il)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;

[0198] D1: N-((R)-1-((abs)-3- (Difluorometoxi)piperidin-1-il)propan-2-il)-4-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;

[0199] D2: N-((R)-1-((abs)-3- (Difluorometoxi)piperidin-1-il)propan-2-il)-4-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;

[0200] (R)-N-(1-(5-Azaspiro[2.5]octan-5- il)propan-2-il)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzamida;

[0201] (R)-N-(1-(6-Azaspiro[2.5]octan-6- il)propan-2-il)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzamida;

[0202] (R)-N-(1-(Azepan-1-il)propan-2-il)-4- (5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;

[0203] (R)-N-(1-(1-Azaspiro[3.3]heptan-1- il)propan-2-il)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzamida;

[0204] (R)-N-(1-(5-Azaspiro[2.4]heptan-5- il)propan-2-il)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzamida;

[0205] N-((R)-1-(3-Azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)propan-2-il)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzamida;

[0206] formato de 2-((R)-2-(4-(5- (Trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzamido)propil)octa-hidrociclopenta[c]pirrol-2-io;

[0207] (R)-N-(1-(3,4-di-hidro-2,7-naftiridin- 2(1H)-il)propan-2-il)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)benzamida;

[0208] N-((2R)-1-(3-Azabiciclo[3.2.0]heptan-3- il)propan-2-il)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzamida;

[0209] D1: N-((R)-1-((abs-1,5-cis)-6- Azabiciclo[3.2.0]heptan-6-il)propan-2-il)-4-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;

[0210] D2: N-((R)-1-((abs-1,5-cis)-6- Azabiciclo[3.2.0]heptan-6-il)propan-2-il)-4-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;

[0211] N-((2R)-1-(6,6-Dimetil-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)propan-2-il)-4-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;

[0212] formato de (2S)-1-((R)-2-(3-Fluoro-4- (5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamido)propil)- 2-metilpirrolidin-1-io; e

[0213] N-((R)-1-((S)-2-Metilpirrolidin-1- il)propan-2-il)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)picolinamida.

[0214] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0215] Também é fornecido um composto selecionado a partir de:

[0216] formato de (2S)-2-metil-1-((R)-2-(3- metil-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzamido)propil)pirrolidin-1-io;

[0217] N-(2-(3-Azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)etil)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzamida;

[0218] (R)-N-(1-(Isoindolin-2-il)propan-2-il)- 4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;

[0219] N-((2R)-1-(3-Azabiciclo[3.1.0]hexan-3- il)propan-2-il)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzamida;

[0220] (S)-N-(1-Ciclopropil-2-(pirrolidin-1- il)etil)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzamida;

[0221] (R)-N-(1-Ciclopropil-2-(pirrolidin-1- il)etil)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzamida;

[0222] (R)-N-(1-(3,4-Di-hidroisoquinolin- 2(1H)-il)propan-2-il)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)benzamida;

[0223] (R)-N-(1-(3-Fenilazetidin-1-il)propan- 2-il)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;

[0224] D1: N-((R)-1-((abs)-3- (Difluorometoxi)piperidin-1-il)propan-2-il)-4-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;

[0225] D2: N-((R)-1-((abs)-3- (Difluorometoxi)piperidin-1-il)propan-2-il)-4-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;

[0226] (R)-N-(1-(5-Azaspiro[2.5]octan-5- il)propan-2-il)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzamida;

[0227] (R)-N-(1-(6-Azaspiro[2.5]octan-6- il)propan-2-il)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzamida;

[0228] (R)-N-(1-(Azepan-1-il)propan-2-il)-4- (5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;

[0229] (R)-N-(1-(1-Azaspiro[3.3]heptan-1- il)propan-2-il)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzamida;

[0230] (R)-N-(1-(5-Azaspiro[2.4]heptan-5- il)propan-2-il)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzamida;

[0231] N-((R)-1-(3-Azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)propan-2-il)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzamida;

[0232] formato de 2-((R)-2-(4-(5- (Trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzamido)propil)octa-hidrociclopenta[c]pirrol-2-io;

[0233] (R)-N-(1-(3,4-di-hidro-2,7-naftiridin- 2(1H)-il)propan-2-il)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)benzamida;

[0234] N-((2R)-1-(3-Azabiciclo[3.2.0]heptan-3- il)propan-2-il)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzamida;

[0235] D1: N-((R)-1-((abs-1,5-cis)-6- Azabiciclo[3.2.0]heptan-6-il)propan-2-il)-4-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;

[0236] D2: N-((R)-1-((abs-1,5-cis)-6- Azabiciclo[3.2.0]heptan-6-il)propan-2-il)-4-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;

[0237] N-((2R)-1-(6,6-Dimetil-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)propan-2-il)-4-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;

[0238] formato de (2S)-1-((R)-2-(3-Fluoro-4- (5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamido)propil)- 2-metilpirrolidin-1-io;

[0239] N-((R)-1-((S)-2-Metilpirrolidin-1- il)propan-2-il)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)picolinamida;

[0240] 3-metil-N-((R)-1-((S)-2- metilpirrolidin-1-il)propan-2-il)-4-(5-(trifluorometil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;

[0241] N-((2R)-1-(hexa- hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)propan-2-il)-4-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida;

[0242] 3-fluoro-N-((R)-1-((S)-2- metilpirrolidin-1-il)propan-2-il)-4-(5-(trifluorometil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida; e

[0243] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0244] Os métodos para obter os compostos ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos descritos no presente documento ficarão evidentes para as pessoas habilidade comum na técnica, sendo que os procedimentos adequados são descritos, por exemplo, nos exemplos abaixo e nas referências citadas no presente documento.

[0245] Também é fornecido um método para inibir pelo menos uma histona deacetilase. Também é fornecido um uso de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento na fabricação de medicamento para inibir pelo menos uma histona deacetilase. Também é fornecido pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento para uso em um método para inibir pelo menos uma histona deacetilase. Em algumas modalidades, a pelo menos uma histona deacetilase é uma HDAC de Classe IIa. Em algumas modalidades, a pelo menos uma histona deacetilase tem homologia com HDA1 de levedura. Em algumas modalidades, a pelo menos uma histona deacetilase é selecionada a partir de HDAC-4, HDAC-5, HDAC- 7 e HDAC-9. Em algumas modalidades, a inibição está em uma célula. Em algumas modalidades, o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento é seletivo para inibir pelo menos uma histona deacetilase de classe II. Em algumas modalidades, o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento é um inibidor seletivo de HDAC-4 e/ou HDAC-5.

[0246] Também é fornecido um método para tratar uma afecção ou distúrbio mediado por HDAC em um indivíduo que necessita de tal tratamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento. Também é fornecido um método para tratar uma afecção ou distúrbio mediado por HDAC em um indivíduo que necessita de tal tratamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento. Também é fornecido um uso de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento na fabricação de medicamento para o tratamento de uma afecção ou distúrbio mediado por HDAC. Também é fornecido pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento para uso em um método para o tratamento do corpo humano ou animal através de terapia. Também é fornecido pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento para uso em um método para o tratamento de uma afecção ou distúrbio.

[0247] Também é fornecido um método para tratar uma afecção ou distúrbio responsivo à inibição de pelo menos uma histona deacetilase em um paciente que necessita do mesmo, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento. Em algumas modalidades, a pelo menos uma histona deacetilase é HDAC-4. Em algumas modalidades, a afecção ou distúrbio envolve uma patologia neurodegenerativa. Em algumas modalidades, a afecção ou distúrbio é a doença de Huntington.

[0248] Em algumas modalidades, a afecção ou distúrbio mediado por HDAC compreende uma patologia neurodegenerativa. Consequentemente, também é fornecido um método para tratar uma patologia neurodegenerativa mediado por HDAC em um indivíduo que necessita de tal tratamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento.

[0249] Em algumas modalidades, a patologia neurodegenerativa é escolhida a partir de Mal de Alzheimer, Mal de Parkinson, doença de inclusão intranuclear neuronal (NIID), atrofia dentatorubro palidolusiana (DRPLA), ataxia de Friedreich, síndrome de Rubenstein-Taubi e doenças de poliglutamina, tais como doença de Huntington; ataxia espinocerebelar 1 (SCA 1), ataxia espinocerebelar 7 (SCA 7), convulsões, degeneração estriatonigral, paralisia supranuclear progressiva, distonia de torção, torcicolo espasmódico, discinesia, tremor familiar, síndrome de Gilles de la Tourette, doença com corpo de Lewy difusa, paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick, esclerose lateral primária, atrofia muscular neural progressiva, atrofia muscular vertebral, polineuropatia intersticial hipertrófica, retinite pigmentosa, atrofia óptica hereditária, paraplegia espástica hereditária, síndrome de Shi-Drager, doença de Kennedy, neurodegeneração relacionada à agregação de proteína, doença de Machado- Joseph, encefalopatia espongiforme, doença relacionada à príon, esclerose múltipla (MS), paralisia supranuclear progressiva (doença de Steel-Richardson-Olszewski), doença de Hallervorden-Spatz, epilepsia mioclônica familiar progressiva, degeneração cerebelar, doença de neurônio motor, doença de Werdnig-Hoffman, doença de Wohlfart- Kugelberg-Welander, doença de Charcot-Marie-Tooth, doença de Dejerine-Sottas, retinite pigmentosa, doença de Leber, esclerose sistêmica progressiva, dermatomiosite e doença mista do tecido conjuntivo.

[0250] Em algumas modalidades, a patologia neurodegenerativa é uma doença degenerativa aguda ou crônica do olho. Doenças degenerativas aguda ou crônica do olho incluem glaucoma, degeneração macular seca relacionada à idade, retinite pigmentosa e outras formas de doença retinal heredodegenerativa, descolamento de retina, pucker macular, isquemia que afeta a retina externa, danificação celular associada à retinopatia diabética e isquemia retinal, danificação associada à terapia a laser, neovascular ocular, retinopatia diabética, rubeose iridis, uveíte, iridociclite heterocromática de Fuch, glaucoma neovascular, neovascularização corneal, isquemia retinal, insuficiência vascular coroidal, trombose coroidal, isquemia arterial de carotídea, lesão ocular contusa, retinopatia de permaturidade, oclusão de veia retinal, vitreorretinopatia proliferativa, angiogênese corneal, microvasculopatia retinal e edema retinal.

[0251] Em algumas modalidades, a afecção ou distúrbio mediado por HDAC compreende uma doença fibrótica, tal como fibrose hepática, fibrose cística, cirrose, e doenças de pele fibróticas, por exemplo, cicatrizes hipertróficas, queloide e contratura de Dupuitren. Consequentemente, também é fornecido um método para tratar uma doença fibrótica mediado por HDAC em um indivíduo que necessita de tal tratamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento.

[0252] Em algumas modalidades, a afecção ou distúrbio mediado por HDAC compreende um distúrbio psicológico, tal como depressão, distúrbio bipolar e demência. Em algumas modalidades, a afecção ou distúrbio mediado por HDAC compreende depressão. Consequentemente, também é fornecido um método para tratar um distúrbio psicológico, tal como a depressão, mediado por HDAC em um indivíduo que necessita de tal tratamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento. Em algumas modalidades, a depressão é escolhida a partir de distúrbio depressivo maior e distúrbio bipolar.

[0253] Em algumas modalidades, a afecção ou distúrbio mediado por HDAC compreende ansiedade. Consequentemente, também é fornecido um método para tratar uma ansiedade mediado por HDAC em um indivíduo que necessita de tal tratamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento.

[0254] Em algumas modalidades, a afecção ou distúrbio mediado por HDAC compreende esquizofrenia. Consequentemente, também é fornecido um método para tratar uma esquizofrenia mediado por HDAC em um indivíduo que necessita de tal tratamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento.

[0255] Em algumas modalidades, a afecção ou distúrbio mediado por HDAC compreende uma doença de neurônio motor, distúrbios de atrofia muscular/fadiga muscular ou esclerose lateral amiotrófica (ALS). Consequentemente, também é fornecido um método para tratar uma doença de neurônio motor, distúrbios de atrofia muscular/fadiga muscular ou esclerose lateral amiotrófica (ALS) mediado por HDAC em um indivíduo que necessita de tal tratamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento.

[0256] Em algumas modalidades, a afecção ou distúrbio mediado por HDAC compreende uma afecção cardiovascular. Consequentemente, também é fornecido um método para tratar uma afecção cardiovascular mediado por HDAC em um indivíduo que necessita de tal tratamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento. Em algumas modalidades, a afecção cardiovascular é escolhida a partir de cardiomiopatia, hipertrofia cardíaca, isquemia miocárdica, insuficiência cardíaca, reestenose cardíaca e arteriosclerose.

[0257] Em algumas modalidades, a afecção ou distúrbio mediado por HDAC compreende câncer. Consequentemente, também é fornecido um método para tratar um câncer mediado por HDAC em um indivíduo que necessita de tal tratamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o câncer é escolhido a partir de linfoma, câncer pancreático, câncer colorretal, carcinoma hepatocelular, macroglobulinemia de Waldenstrom, câncer refratário de hormônio da próstata, e leucemia, câncer de mama, câncer pulmonar, câncer ovariano, câncer de próstata, câncer de cabeça e pescoço, câncer renal, câncer gástrico, câncer cerebral, linfoma de célula B, linfoma de célula T periférico e linfoma de célula T cutâneo. Em algumas modalidades adicionais, o câncer é escolhido a partir dos seguintes tipos de câncer. Cardíaco: sarcoma (angiossarcoma, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma, lipossarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma; Pulmonar: carcinoma broncogênico (célula escamosa, pequena célula não diferenciada, grande célula não diferenciada, adenocarcinoma), alveolar (bronquiolar) carcinoma, adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatosa, mesotelioma; Gastrointestinal: esôfago (carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma), pâncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso (adenocarcinoma, tubular adenoma, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma); Trato genitourinário: rim (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), bexiga e uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hepático: hepatoma, colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Ósseo: sarcoma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula de retículo), mieloma múltiplo, cordoma de tumor de célula gigante maligno, osteocronfroma (exostoses osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide e tumores de célula gigante; Sistema nervoso: crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteíte deformante), meninges (meningioma, meningiossarcoma, gliomatose), cérebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congenitais), neurofibroma de medula espinhal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), colo do útero (carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumoral), ovários (carcinoma ovariano [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado], tumores de célula granulosa- tecal, tumores de célula Sertoli-Leidig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de célula limpa, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide (rabdomiossarcoma embrionário), trompas de falópio (carcinoma); Hematológico: sangue (leucemia mieloide [aguda e crônica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplastica), doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin [linfoma maligno]; Cutâneo: melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Karposi, moles displastic nevi, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoríase; e Glândulas adrenais: neuroblastoma. Também são fornecidos métodos para sensibilização de tumores para radioterapia administrando- se o composto de acordo com a presente revelação antes, durante ou após irradiação do tumor para tratar o câncer.

[0258] Em algumas modalidades, a afecção ou distúrbio mediado por HDAC compreende uma afecção ou distúrbio tratável por modulação imunológica. Consequentemente, também é fornecido um método para tratar uma afecção ou distúrbio tratável por modulação imunológica mediado por HDAC em um indivíduo que necessita de tal tratamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento. Em algumas modalidades, a afecção ou distúrbio tratável por modulação imunológica é escolhido a partir de asma, síndrome de cólon irritável, doença de Crohn, colite ulcerativa, distúrbios de motilidade de cólon, hipertensão, artrite reumatoide, osteoartrite, artrite crônica juvenil, doença de enxerto versus hospedeiro, psoríase, espondiloartropatia, doença de cólon inflamatória, hepatite alcoólica, síndrome de Sjogren, espondilite anquilosante, glomerulopatia membranosa, dor discogênica, lúpus eritematoso disseminado, doença de cólon alérgica, doença celíaca, bronquite, fibrose cística, espondilite reumatoide, osteoartrite, uveíte, irite e conjuntivite, doença de cólon isquêmica, psoríase, eczema, dermatite, artrite séptica, gota, pseudogota, artrite juvenil, doença de Still, púrpura de Henoch-Schonlein, artrite psoriásica, mialgia, artrite reativa (síndrome de Reiter), hemocromatose, granulomatose de Wegener, febre familiar do Mediterrâneo (FMF), HBDS (hiperimunoglobulinemia D e síndrome de febre periódica), TRAPS (síndrome de febre periódica associada ao receptor de TNF-alfa), doença pulmonar obstrutiva crônica, doença inflamatória multissistêmica de surgimento neonatal (NOMID), síndrome periódica associada à criopirina (CAPS) e síndrome autoinflamatória familiar relacionada ao frio (FCAS).

[0259] Em algumas modalidades, a afecção ou distúrbio mediado por HDAC compreende uma doença alérgica. Consequentemente, também é fornecido um método para tratar uma doença alérgica mediado por HDAC em um indivíduo que necessita de tal tratamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento. Doenças alérgicas incluem, porém sem limitação, doenças alérgicas respiratórias, tais como rinite alérgica, doenças pulmonares de hipersensibilidade, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonias eosinofílicas, síndrome de Loeffler, pneumonia eosinofílica crônica, hipersensibilidade de tipo detalhado, doenças pulmonares intersticiais (ILD), fibrose pulmonar idiopática, polimiosite, dermatomiosite, anafilaxia sistêmica, alergias a fármaco (por exemplo, a penicilina ou cefalosporinas) e alergias a picada de inseto.

[0260] Em algumas modalidades, a afecção ou distúrbio mediado por HDAC compreende uma doença infecciosa, tal como uma infecção fúngica, infecção bacteriana, infecção viral e infecção protozoária, por exemplo, malária, giardíase, leishmaniose, doença de Chaga, disenteria, toxoplasmose e coccidiose. Em algumas modalidades, a afecção ou distúrbio mediado por HDAC compreende malária. Consequentemente, também é fornecido um método para tratar uma doença infecciosa, tal como malária, mediado por HDAC em um indivíduo que necessita de tal tratamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento.

[0261] Em algumas modalidades, a afecção ou distúrbio mediado por HDAC compreende autismo ou síndrome de Rett. Consequentemente, também é fornecido um método para tratar autismo ou síndrome de Rett mediado por HDAC em um indivíduo que necessita de tal tratamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento.

[0262] Em algumas modalidades, a afecção ou distúrbio mediado por HDAC compreende um distúrbio hematológico, tal como talassemia, anemia e anemia falciforme. Consequentemente, também é fornecido um método para tratar um distúrbio hematológico mediado por HDAC em um indivíduo que necessita de tal tratamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento.

[0263] Em algumas modalidades, a afecção ou distúrbio mediado por HDAC compreende uma doença metabólica, tal como pré diabetes ou diabetes (tipo I ou II). Consequentemente, também é fornecido um método para tratar uma doença metabólica, tal como pré diabetes ou diabetes (tipo I ou II), mediado por HDAC em um indivíduo que necessita de tal tratamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento.

[0264] Em algumas modalidades, a afecção ou distúrbio mediado por HDAC compreende um distúrbio que também pode ser tratado por terapias a base de progenitor/célula tronco, tal como: distúrbios relacionados a diabetes (disfunção orgânica, cirrose e hepatite); distúrbios de sistema nervoso central (CNS) associados à desregulação de células progenitoras no cérebro (por exemplo, distúrbio de estresse pós-traumático (PTSD); tumores (por exemplo, retinoblastomas); distúrbios que afetam as células progenitoras de oligodendrócitos (por exemplo, astrocitomas e tumores de célula ependimal); esclerose múltipla; distúrbios desmielinizantes, tais como as leucodistrofias; neuropatias associadas à perda de matéria branca; e distúrbios cerebelares, tais como ataxia; e distúrbios de progenitor olfativo (por exemplo, afecções anósmicas). Consequentemente, também é fornecido um método para tratar um distúrbio que é mediado por HDAC em um indivíduo que necessita de tal tratamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento, seja antes, durante ou após um tratamento com terapias a base de progenitor/célula tronco.

[0265] Em algumas modalidades, a afecção ou distúrbio mediado por HDAC compreende um distúrbio relacionado à proliferação de células epiteliais e mesenquimais (por exemplo, tumores, cicatrização de ferimento e cirurgias). Consequentemente, também é fornecido um método para tratar um distúrbio relacionado à proliferação de células epiteliais e mesenquimais que é mediado por HDAC em um indivíduo que necessita de tal tratamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento.

[0266] Em algumas modalidades, a afecção ou distúrbio mediado por HDAC compreende um distúrbio relacionado à proliferação de progenitores ósseos (por exemplo, osteoblastos e osteoclastos), distúrbios relacionado aos progenitores epidérmicos e capilares (por exemplo, perda de cabelo, tumores cutâneos, regeneração de pele, queimaduras e cirurgia cosmética); e distúrbios relacionados à perda óssea durante a menopausa. Consequentemente, também é fornecido um método para tratar distúrbios relacionados à proliferação de progenitores ósseos, distúrbios relacionados aos progenitores epidérmicos e capilares, ou distúrbios relacionados à perda óssea que são mediados por HDAC em um indivíduo que necessita de tal tratamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento.

[0267] Em algumas modalidades, a afecção ou distúrbio mediado por HDAC é um distúrbio viral para o qual células sanguíneas se tornam sensibilizadas aos outros tratamentos após inibição de HDAC, depois de administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito no presente documento. Consequentemente, também é fornecido um método para tratar um distúrbio viral, em que as células sanguíneas se tornam sensibilizadas aos outros tratamentos após inibição de HDAC que é mediado por HDAC em um indivíduo que necessita de tal tratamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento.

[0268] Em algumas modalidades, a afecção ou distúrbio mediado por HDAC é um distúrbio imunológico que pode ser cotratado com TNFα ou outros moduladores imunológicos, sob administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito no presente documento. Consequentemente, também é fornecido um método para tratar um distúrbio imunológico que é mediado por HDAC em um indivíduo que necessita de tal tratamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento, seja antes, durante ou após um tratamento com TNFα ou outros moduladores imunológicos.

[0269] Em algumas modalidades, a afecção ou distúrbio mediado por HDAC compreende uma rejeição de enxerto ou rejeição de transplante. Consequentemente, também é fornecido um método para tratar um distúrbio relacionado a uma rejeição de enxerto ou uma rejeição de transplante que é mediado por HDAC em um indivíduo que necessita de tal tratamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento.

[0270] Em algumas modalidades, a afecção ou distúrbio mediado por HDAC compreende um distúrbio de pressão sanguínea relacionado à regulagem de óxido nítrico (NO) (por exemplo, hipertensão, disfunção erétil, asma; e distúrbios oculares como glaucoma). Consequentemente, também é fornecido um método para tratar um distúrbio de pressão sanguínea relacionado à regulagem de óxido nítrico (NO) que é mediado por HDAC em um indivíduo que necessita de tal tratamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento. Em algumas modalidades, a afecção ou distúrbio é um distúrbio hipertrófico cardíaco. Consequentemente, também é fornecido um método para tratar um distúrbio hipertrófico cardíaco que é mediado por HDAC em um indivíduo que necessita de tal tratamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento.

[0271] Também são fornecidos métodos para tratamento nos quais pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento é o único agente ativo oferecido ao indivíduo, e métodos para tratamento nos quais pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento é oferecido ao indivíduo em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais.

[0272] Em geral, os compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, descritos no presente documento serão administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz através de qualquer um dos modos de administração aceitos para agentes que servem para utilidades similares. A quantidade real do composto, isto é, o ingrediente ativo, dependerá dos diversos fatores, tais como a gravidade da doença a ser tratada, a idade e relativa saúde do indivíduo, a potência do composto usado, a rota e forma de administração, e outros fatores bastante conhecidos por aqueles que são versados na técnica. O fármaco pode ser administrado pelo menos uma vez por dia, tal como uma ou duas vezes por dia.

[0273] Em algumas modalidades, os compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, descritos no presente documento são administrados como uma composição farmacêutica. Consequentemente, são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento, juntamente com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável escolhido a partir de carreadores, adjuvantes e excipientes. Um composto da presente revelação pode ser formulado em composições farmacêuticas com o uso de técnicas bastante conhecidas por aqueles que são versados na arte.

[0274] Os veículos farmaceuticamente aceitáveis precisam ter pureza suficientemente alta e toxicidade suficientemente baixa para que possam ser adequados para a administração ao animal que é tratado. O veículo pode ser inerte ou pode possuiu benefícios farmacêuticos. A quantidade de veículo empregada em combinação com o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é suficiente para fornecer uma quantidade prática de material para administração por dose unitária do composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0275] Carreadores farmaceuticamente aceitáveis exemplificativos ou componentes dos mesmos são açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e metilcelulose; adragante em pó; malte; gelatina; talco; lubrificantes sólidos, tais como ácido esteáricos e estearato de magnésio; sulfato de cálcio; óleos sintéticos; óleos vegetais, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de oliva e óleo de milho; polióis, tais como propilenoglicol, glicerina, sorbitol, manitol e polietilenoglicol; ácido algínico; soluções de tampão de fosfato; emulsificadores, tais como os TWEENs®; agentes umectantes, tal como sulfato de laurila de sódio; agentes colorantes; agentes aromatizantes; agentes de produção de comprimido; estabilizadores; antioxidantes; conservantes; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; e soluções de tampão de fosfato.

[0276] Agentes ativos opcionais podem ser incluídos em uma composição farmacêutica, que não interfere substancialmente na atividade do composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento.

[0277] Concentrações eficazes de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento são misturadas com um veículo farmaceuticamente aceitável adequado. Em casos nos quais o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, exibe solubilidade insuficiente, métodos para solubilizar compostos podem ser usados. Tais métodos são conhecidos por aqueles de habilidade nessa técnica, e incluem, porém sem limitação, o uso de cossolventes, tais como dimetilsulfóxido (DMSO), ao uso de tensoativos, tais como TWEEN®, ou dissolução em bicarbonato de sódio aquoso.

[0278] Sob mistura ou adição de um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento, a mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsão ou semelhantes. A forma da mistura resultante depende de diversos fatores, incluindo o modo de administração destinado e a solubilidade do composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no veículo escolhido. A concentração eficaz suficiente para melhorar os sintomas da doença tratada pode ser determinada empiricamente.

[0279] Os compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, descritos no presente documento podem ser administrados oralmente, topicamente, parenteralmente, intravenosamente, por injeção intramuscular, por inalação ou pulverização, sublingualmente, transdermicamente, por meio de administração bucal, retal, como uma solução oftálmica ou por outros meios, em formulações de unidade de dosagem.

[0280] As composições farmacêuticas podem ser formuladas para uso oral, tais como, por exemplo, comprimidos, pastilhas, losangos, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsões, cápsulas duras ou moles ou xaropes ou elixires. As composições farmacêuticas destinadas ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes, tais como agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, e agentes conservantes a fim de fornecer preparações farmaceuticamente sofisticadas e palatáveis. Em algumas modalidades, composições farmacêuticas orais contêm de 0,1 a 99% de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento. Em algumas modalidades, composições farmacêuticas orais contêm pelo menos 5% (% em peso) de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento. Algumas modalidades contêm de 25% a 50% ou de 5% a 75% de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento.

[0281] As composições farmacêuticas administradas oralmente incluem também soluções líquidas, emulsões, suspensões, pós, grânulos, elixires, tinturas, xaropes e semelhantes. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis adequados para preparação de tais composições são bem conhecidos na técnica. As composições farmacêuticas orais podem conter conservantes, agentes aromatizantes, agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina, agentes de produção de sabor e agentes colorantes.

[0282] Os componentes típicos de carreadores de xaropes, elixires, emulsões e suspensões incluem etanol, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol, sacarose líquida, sorbitol e água. Os xaropes e elixires podem ser formados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Tais composições farmacêuticas também podem conter um demulcente.

[0283] O composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento pode ser incorporado em preparações líquidas orais, tais como suspensões, soluções, emulsões, xaropes ou elixires aquosos ou oleosos, por exemplo. Adicionalmente, composições farmacêuticas que contêm o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, metilcelulose, glicose/açúcar, xarope, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio e gorduras comestíveis hidrogenadas, agentes emulsificantes (por exemplo, lecitina, mono-oleato de sorbitano, ou acácia), veículos não aquosos, que podem incluir óleos comestíveis (por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de coco fracionado, ésteres silílicos, propilenoglicol e álcool etílico) e conservantes (por exemplo, p- hidroxibenzoato de metila ou propila e ácido sórbico).

[0284] Para uma suspensão, agentes de suspensão típicos incluem metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, Avicel® RC-591, adragante e alginato de sódio; agentes umectantes típicos incluem lecitina e polissorbato 80; e conservantes típicos incluem parabeno de metila e benzoato de sódio.

[0285] Suspensões aquosas contêm o material ativo (ou materiais ativos) em mistura por adição com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidropropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou umidificadores; podem ser um fosfatídeo que ocorre naturalmente, por exemplo, lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de longa cadeia, por exemplo, heptadecaetileno- oxicetanol ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, tal como substituto de polioxietileno sorbitol ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, substituto de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etila ou n- propila.

[0286] As suspensões oleosas podem ser formuladas através da suspensão dos ingredientes ativos em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Os agentes adoçantes, tais como aqueles apresentados acima e agentes aromatizantes podem ser adicionados para fornecer preparações orais palatáveis. Essas composições farmacêuticas podem ser conservadas através da adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.

[0287] As composições farmacêuticas podem estar também na forma de emulsão de óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas dos mesmos. Agentes emulsificantes adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, grão de soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, mono- oleato de sorbitano e produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, mono- oleato de polioxietileno sorbitano.

[0288] Os pós e grânulos dispersáveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa através da adição de água fornecem o ingrediente ativo na mistura com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima.

[0289] Comprimidos compreendem tipicamente adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis convencionais como diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, manitol, lactose e celulose; ligantes, tais como gelatina de amido e sacarose; desintegrantes, tais como amido, ácido algínico e croscarmelose; lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteáricos e talco. Deslizantes, tais como dióxido de silício podem ser usados para aprimorar as características de fluxo da mistura em pó. Agentes colorantes, tais como os colorantes FD&C, podem ser adicionados para aparência. Os agentes adoçantes e aromatizantes, tais como aspartame, sacarina, mentol, hortelã e sabores de fruta, podem ser adjuvantes úteis para comprimidos mastigáveis. As capsulas (incluindo formulações de liberação de tempo e de liberação prolongada) compreendem tipicamente um ou mais diluentes sólidos revelados acima. A seleção de componentes carreadores depende, muitas vezes, considerações secundárias como gosto, custo e estabilidade durante o armazenamento.

[0290] Tais composições farmacêuticas também podem ser revestidas através de métodos convencionais, tipicamente com revestimentos com dependência de pH ou tempo, de modo que o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, seja liberado no trato gastrointestinal nas proximidades da aplicação tópica desejada, ou em várias vezes para estender a ação desejada. Tais formas de dosagem incluem tipicamente, mas sem limitação, um ou mais dentre ftalato de acetato de celulose, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, etilcelulose, revestimento de Eudragit®, ceras e goma laca.

[0291] As formulações farmacêuticas para o uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina duras em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim ou como cápsulas de gelatina moles em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.

[0292] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida através do uso daqueles agentes dispersantes ou umectantes adequados que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode ser também uma solução injetável estéril ou uma suspensão em um veículo aceitável parenteralmente não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanediol. Dentre os veículos aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônico. Além disso, óleos fixos e estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou um meio de suspensão. Para esse propósito, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado que inclui monoglicerídeos ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos, tais como ácido oleico podem ser usados na preparação de produtos injetáveis.

[0293] O composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento pode ser administrado parenteralmente em um meio estéril. A administração parenteral inclui injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, injeção intratecal ou técnica de infusão. O composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento, dependendo do veículo e concentração usados, pode ser tanto suspenso quanto dissolvido no veículo. De maneira vantajosa, os adjuvantes, tais como agentes de anestesia local, conservantes e de tamponamento podem ser dissolvidos no veículo. Em muitas composições farmacêuticas para a administração parenteral, o carreador compreende pelo menos 90% em peso da composição total. Em algumas modalidades, o carreador para administração parenteral é escolhido a partir de propilenoglicol, oleato de etila, pirrolidona, etanol e óleo de gergelim.

[0294] O composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento também pode ser administrado na forma de supositórios para administração retal do fármaco. Essas composições farmacêuticas podem ser preparadas através da mistura do fármaco com um excipiente não irritante adequado que é sólido a temperaturas comuns, porém, líquido à temperatura retal e, posteriormente, será fundido no reto para liberar o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau e polietilenoglicóis.

[0295] O composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento pode ser formulado para aplicação local ou tópica, tal como para aplicação tópica na pele e membranas mucosas, tal como no olho, na forma de géis, cremes e loções e para aplicação no olho. As composições farmacêuticas tópicas podem estar em qualquer forma incluindo, por exemplo, soluções, cremes, pomadas, géis, loções, leites, purificadores, hidratantes, aspersores, emplastros para pele e semelhantes.

[0296] Tais soluções podem ser formuladas como soluções isotônicas de 0,01% a 10%, pH de 5 a 7, com sais apropriados. O composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento também pode ser formulado para administração transdérmica como um adesivo transdérmico.

[0297] Composições farmacêuticas tópicas que compreendem pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento podem ser misturados por adição com uma variedade de materiais carreadores bem conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, água, álcoois, gel de aloe vera, alantoína, glicerina, óleos de vitamina A e E, óleo mineral, propilenoglicol, propionato de miristilo PPG-2 e semelhantes.

[0298] Outros materiais adequados para uso em carreadores tópicos incluem, por exemplo, demulcentes, solventes, umectantes, espessantes e pós. Exemplos de cada um desses tipos de materiais, que podem ser usados unicamente ou como misturas de um ou mais materiais, são como a seguir.

[0299] Os demulcentes representativos incluem álcool esteárico, monorricinoleato de glicerila, monoestearato de glicerila, propano-1,2-diol, butano-1,3- diol, óleo de marta, álcool cetílico, isoestearato de isopropila, ácido esteárico, palmitato de isobutila, estearato de isocetila, álcool oleico, laurato de isopropila, laurato de hexila, oleato de decila, octadecan- 2-ol, álcool isocetílico, palmitato de cetila, dimetilpolissiloxano, sebacato de di-n-butila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, estearato de isopropila, estearato de butila, polietilenoglicol, trietilenoglicol, lanolina, óleo de gergelim, óleo de coco, óleo de arachis, óleo de rícino, álcoois de lanilina acetilada, petróleo, óleo mineral, miristato de butila, ácido isoesteárico, ácido palmítico, linoleato de isopropila, lactato de laurila, lactato de miristilo, oleato de decila e miristato de miristilo; propelentes, tais como propano, butano, isobutano, éter dimetílico, dióxido de carbono e óxido nitroso; solventes, tais como as álcool etílico, cloreto de metileno, isopropanol, óleo de rícino, éter monoetílico de etilenoglicol, éter monobutílico de dietilenoglicol, éter monoetílico de dietilenoglicol, sulfóxido de dimetila, dimetil formamida, tetraidrofurano; umectantes, tais como glicerina, sorbitol, 2-pirrolidona-5-carboxilato de sódio, colágeno solúvel, ftalato de dibutila e gelatina; e pós, tais como giz, talco, terra de Fueller, caulim, amido, gomas, dióxido de silício coloidal, poliacrilato de sódio, esmectitas de tetra-alquil amônio, esmectitas de trialquil aril amônio, silicato de magnésio e alumínio quimicamente modificado, argila de montmorilonita organicamente modificada, silicato de alumínio hidratado, sílica defumada, polímero de carboxivinila, carboximetilcelulose de sódio e monoestearato de etilenoglicol.

[0300] O composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento também pode ser administrado topicamente na forma de sistemas de entrega de lipossomo, tais como pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídios, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.

[0301] Outras composições farmacêuticas úteis para obter entrega sistêmica do composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, incluem formas de dosagem sublingual, bucal e nasal. Tais composições farmacêuticas compreendem tipicamente uma ou mais substâncias de enchimento tais como sacarose, sorbitol e manitol e ligantes, tais como acácia, celulose microcristalina, carboximetilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose. Os deslizantes, lubrificantes, adoçantes, colorantes, antioxidantes e agentes aromatizantes revelados podem ser incluídos também.

[0302] Composições farmacêuticas para inalação podem ser tipicamente fornecidas na forma de uma solução, suspensão ou emulsão que podem ser administradas como um pó seco ou na forma de um aerossol com o uso de um propulsor convencional (por exemplo, diclorodifluorometano ou triclorofluorometano).

[0303] As composições farmacêuticas também podem compreender opcionalmente um intensificador de atividade. O intensificador de atividade pode ser escolhido a partir de uma ampla variedade de moléculas que funcionam de diferentes maneiras para intensificarem ou serem independentes de efeitos terapêuticos do composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento. As classes particulares do intensificador de atividades incluem intensificadores de penetração na pele e intensificadores de absorção.

[0304] Composições farmacêuticas também podem conter agentes ativos adicionais que podem ser escolhidos a partir de uma ampla variedade de moléculas, que podem funcionar de diferentes maneiras para intensificar os efeitos terapêuticos de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento. Esses outros agentes ativos opcionais, quando presentes, são empregados tipicamente nas composições farmacêuticas a um nível que está em uma faixa de 0,01% a 15%. Algumas modalidades contêm de 0,1% a 10% em peso da composição. Outras modalidades contêm de 0,5% a 5% em peso da composição.

[0305] Também são fornecidas composições farmacêuticas embaladas. Tais composições embaladas incluem uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento, e instruções para uso da composição para tratar um indivíduo (tipicamente um paciente humano). Em algumas modalidades, as instruções são para o uso da composição farmacêutica para tratar um indivíduo que sofre de uma afecção ou distúrbio mediado por HDAC. A composição farmacêutica empacotada pode incluir fornecer informações de prescrição; por exemplo, a um paciente ou fornecedor de cuidados à saúde ou como um rótulo em uma composição farmacêutica empacotada. As informações de prescrição podem incluir, por exemplo, eficácia, dosagem e administração, contraindicação e informações de reação adversa que pertence à composição farmacêutica.

[0306] Em todo a descrição supracitada, o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado sozinho, como misturas ou em combinação com outros agentes ativos.

[0307] Os métodos descritos no presente documento incluem métodos para tratar doença de Huntington, que inclui tratar deficiência de memória e/ou cognitiva associada à doença de Huntington, que compreende administrar a um indivíduo, simultânea ou sequencialmente, pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento e um ou mais agentes adicionais usados no tratamento de doença de Huntington, tais como, porém sem limitação, Amitriptilina, Imipramina, Desipramina, Nortriptilina, Paroxetina, Fluoxetina, Sertralina, Tetrabenazina, Haloperidol, Clorpromazina, Tioridazina, Sulprida, Quetiapina, Clozapina e Risperidona. Em métodos que usam administração simultânea, os agentes podem estar presentes em uma composição combinada ou podem ser administrados separadamente. Como um resultado, também são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento e um ou mais agentes farmacêuticos adicionais usados no tratamento da doença de Huntington, tais como, porém sem limitação, Amitriptilina, Imipramina, Desipramina, Nortriptilina, Paroxetina, Fluoxetina, Setralina, Terabenazina, Haloperidol, Clorpromazina, Tioridazina, Sulprida, Quetiapina, Clozapina e Risperidona. De maneira similar, também são fornecidas composições farmacêuticas embaladas que contêm uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento, e outra composição que compreende um ou mais agentes farmacêuticos adicionais usados no tratamento da doença de Huntington, tais como, porém sem limitação, Amitriptilina, Imipramina, Desipramina, Nortriptilina, Paroxetina, Fluoxetina, Setralina, Terabenazina, Haloperidol, Clorpromazina, Tioridazina, Sulprida, Quetiapina, Clozapina e Risperidona.

[0308] Também são fornecidos métodos para tratar Mal de Alzheimer, que inclui tratar a deficiência de memória e/ou cognitiva associada ao Mal de Alzheimer, que compreendem administrar a um indivíduo, simultânea ou sequencialmente, pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento e um ou mais agentes adicionais usados no tratamento do Mal de Alzheimer, tais como, porém sem limitação, Reminil®, Cognex®, Aricept®, Exelon®, Akatinol®, Neotropin™, Eldepril®, Estrogênio e Clioquinol. Em métodos que usam administração simultânea, os agentes podem estar presentes em uma composição combinada ou podem ser administrados separadamente. Também são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento, e um ou mais agentes farmacêuticos adicionais usados no tratamento do Mal de Alzheimer, tais como, porém sem limitação, Reminil®, Cognex®, Aricept®, Exelon®, Akatinol®, Neotropin™, Eldepril®, Estrogênio e Clioquinol. De maneira similar, também são fornecidas composições farmacêuticas embaladas que contêm uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento, e outra composição que compreende um ou mais agentes farmacêuticos adicionais usados no tratamento do Mal de Alzheimer, tais como, porém sem limitação, Reminil®, Cognex®, Aricept®, Exelon®, Akatinol®, Neotropin™, Eldepril®, Estrogênio e Clioquinol.

[0309] Também são fornecidos métodos para tratar de câncer que compreendem administrar a um indivíduo, simultânea ou sequencialmente, pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento e um ou mais agentes adicionais usados no tratamento de câncer, tais como, porém sem limitação, as seguintes categorias de agentes antitumorais:

[0310] (i) outros agentes inibidores de ciclo celular que trabalham pelos mesmos mecanismos ou mecanismos diferentes daqueles definidos no presente documento antes, por exemplo, inibidores de quinase dependente de ciclina (CDK), em particular, inibidores de CDK2;

[0311] (ii) agentes citostáticos, tais como antiestrogênios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno), progestagênios (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano), antiprogestogênios, antiandrogênios (por exemplo, acetato de flutamida, nilutamida, bicalutamida, ciproterona), agonistas e antagonistas de LHRH (por exemplo, acetato de gosserrelina, luprolida), inibidores de testosterona 5α-di- hidrorredutase (por exemplo, finasterida), agentes anti- invasão (por exemplo, inibidores de metaloproteinase como marimastat e inibidores de função receptora de ativador de plasminogênio de uroquinase) e inibidores de função de fator de crescimento, (sendo que tais fatores de crescimento incluem, por exemplo, fator de crescimento endotelial vascular, fator de crescimento epitelial, fator de crescimento derivado de plaqueta e fator de crescimento de hepatócito, sendo que tais inibidores incluem anticorpos de fator de crescimento, anticorpos receptores de fator de crescimento, inibidores de tirosina quinase e inibidores de serina/treonina quinase);

[0312] (iii) fármacos antiproliferativos/antineoplásticos e combinações dos mesmos, conforme usados na oncologia médica, tais como antimetabólitos (por exemplo, antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como análogos de 5-fluorouracil, purina e adenosina, arabinósido de citosina); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platina (por exemplo cisplatina, carboplatina); agentes alquilantes (por exemplo, mostarda de nitrogênio, melfalan, clorambucil, busulfan, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureias, tiotepa); agentes antimitóticos (por exemplo, alcaloides de vinca como vincrisitina e taxoides como taxol, taxotere); inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas como etopósido e tenipósido, ansacrina, topotecano);

[0313] (iv) agentes antiangiogênicos que trabalham através de mecanismos diferentes daqueles definidos no presente documento antes (por exemplo, tirosina quinases receptoras como Tie-2, inibidores de função de integrina αVβ3, angiostatina, razoxina, talidomida), e que incluem agentes de alvejamento vascular; e

[0314] (v) agentes de diferenciação (por exemplo, ácido retinoico e vitamina D).

[0315] Em métodos que usam administração simultânea, os agentes podem estar presentes em uma composição combinada ou podem ser administrados separadamente. Também são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento, e um ou mais agentes antitumorais, conforme descrito no presente documento. De maneira similar, também são fornecidas composições farmacêuticas embaladas que contêm uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento, e outra composição que compreende um ou mais agentes antitumorais, conforme descrito no presente documento. Quando usados em combinação com um ou mais agentes farmacêuticos adicionais, os compostos descritos no presente documento podem ser administrados antes, simultaneamente com, ou depois da administração do agente, ou agentes, farmacêutico adicional.

[0316] Em algumas modalidades, os compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, descritos no presente documento, são administrados em combinação com cirurgia ou radioterapia, opcionalmente em combinação com um ou mais agentes adicionais usados no tratamento de câncer.

[0317] As dosagens dos compostos descrito no presente documento dependem de uma variedade de fatores incluindo a síndrome particular a ser tratada, a gravidade dos sintomas, a rota de administração, a frequência do intervalo de dosagem, o composto particular utilizado, a eficácia, perfil de toxicologia, perfil farmacocinético do composto e a presença de quaisquer efeitos colaterais deletérios, dentre outras considerações.

[0318] O composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento é tipicamente administrado em níveis de dosagem e de uma maneira habitual para inibidores de HDAC. Por exemplo, o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado, em doses únicas ou múltiplas, através de administração oral a um nível de dosagem de geralmente 0,001 a 100 mg/kg/dia, por exemplo, 0,01 a 100 mg/kg/dia, tal como 0,1 a 70 mg/kg/dia, por exemplo, 0,5 a 10 mg/kg/dia. Formas de dosagem unitária podem conter, geralmente, 0,01 a 1.000 mg de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento, por exemplo, 0,1 a 50 mg de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento. Para administração intravenosa, os compostos podem ser administrados, em dosagens únicas ou múltiplas, a um nível de dosagem de, por exemplo, 0,001 a 50 mg/kg/dia, tal como 0,001 a 10 mg/kg/dia, por exemplo, 0,01 a 1 mg/kg/dia. Formas de dosagem unitária podem conter, por exemplo, 0,1 a 10 mg de pelo menos um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento.

[0319] Uma forma marcada de um composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento pode ser usada como um diagnóstico para identificar e/ou obter compostos que têm a função de modular uma atividade de HDAC, conforme descrito no presente documento. O composto, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito no presente documento pode ser adicionalmente usado para validar, otimizar e padronizar bioensaios.

[0320] O termo “marcado” significa, no presente documento, que o composto é marcado direta ou indiretamente com uma marcação que fornece um sinal detectável, por exemplo, radioisótopo, etiqueta fluorescente, enzima, anticorpos, partículas, tais como partículas magnéticas, etiqueta quimioluminescente, ou moléculas de ligação específicas, etc. Moléculas de ligação específicas incluem pares, tais como biotina e estreptavidina, digoxina e antidigoxina, etc. Para os membros de ligação específicos, o membro complementar seria normalmente marcado com uma molécula que fornece detecção, em conformidade com os procedimentos conhecidos, conforme descrito acima. A marcação pode fornecer direta ou indiretamente um sinal detectável.

[0321] A presente revelação inclui todos os isótopos de átomos que aparecem nos compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos descritos no presente documento. Isótopos incluem aqueles átomos que têm o mesmo número atômico, porém, diferentes números de massa. A presente revelação também inclui toda combinação de um ou mais átomos nos compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos descritos no presente documento, isto é, substituídos por um átomo que tem o mesmo número atômico, porém, um número de massa diferente. Um exemplo é a substituição de um átomo que é o isótopo mais naturalmente abundante, tal como 1H ou 12C, encontrado em um dos compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos descritos no presente documento, com um átomo diferente que não é o isótopo mais naturalmente abundante, tal como 2H ou 3H (que substitui 1H) , ou 11C, 13C, ou 12C (que substitui 12C). Um composto em que tal substituição ocorreu é normalmente denominado isotopicamente marcado. Marcação isotópica dos compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos descritos no presente documento pode ser executada com o uso de qualquer um dentre uma variedade de métodos sintéticos diferentes conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica, e os mesmos são prontamente creditados com o entendimento dos métodos sintéticos e reagentes disponíveis necessários para conduzir tal marcação isotópica. A título de exemplo geral, e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluem 2H (deutério) e 3H (trítio). Isótopos de carbono incluem 11C, 13C e 14C. Isótopos de nitrogênio incluem 13N e 15N. Isótopos de oxigênio incluem 15O, 17O e 18O. Um isótopo de flúor inclui 18F. Um isótopo de enxofre inclui 35S. Um isótopo de cloro inclui 36Cl. Isótopos de bromo incluem 75Br, 76Br, 77Br e 82Br. Isótopos de iodo incluem 123I, 124I, 125I e 131I. Também são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito no presente documento, sendo que a distribuição de ocorrência natural dos isótopos na composição farmacêutica é perturbada. Também são fornecidas composições farmacêuticas que compreendem um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo descrito no presente documento enriquecidas em uma ou mais posições com um isótopo diferente do isótopo mais naturalmente abundante. Métodos estão prontamente disponíveis para medir tais perturbações ou enriquecimentos de isótopo, tais como, espectrometria de massa, e métodos adicionais para isótopos que são radioisótopos estão disponíveis, tais como, detectores de rádio usados em conexão com HPLC ou cromatografia gasosa (GC). Determinados compostos isotopicamente marcados e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos descritos no presente documento são úteis em ensaios de distribuição de composto e/ou tecido de substrato. Em algumas modalidades, os isótopos de radionuclídeo 3H e/ou 14C são úteis nesses estudos. Adicionalmente, a substituição com isótopos mais pesados, tal como deutério (isto é, 2H) pode gerar determinadas vantagens terapêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas) e, portanto, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. Compostos isotopicamente marcados e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos descritos no presente documento podem ser geralmente preparados seguindo-se os procedimentos análogos àqueles revelados nos Exemplos infra, substituindo-se um reagente isotopicamente marcado para um reagente não isotopicamente marcado. Além disso, deve ser entendido que todos os átomos representados nos compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos descritos no presente documento podem ser o isótopo de ocorrência mais normal de tais átomos ou um radioisótopo escasso ou isótopo não radioativo.

[0322] Na realização dos procedimentos dos métodos descritos no presente documento, deve-se entender evidentemente que as referências a tampões, meios, reagentes, células, condições de cultura particulares e semelhantes não estão destinadas a serem limitativas e devem ser lidas de modo a incluir todos os materiais relacionados que uma pessoa de habilidade comum na técnica reconhece como sendo de interesse ou valor no contexto particular no qual a discussão é apresentada. Por exemplo, muitas vezes, é possível substituir um sistema de tampão ou meio de cultura por outro e ainda assim obter resultados semelhantes, se não idênticos. As pessoas versadas na técnica terão conhecimento suficiente de tais sistemas e metodologias de modo que possam, sem desfazer o experimento, produzir tais substituições, uma vez que irá servir idealmente aos propósitos das mesmas no uso dos métodos e procedimentos revelados no presente documento.

EXEMPLOS

[0323] Os compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composições e métodos descritos no presente documento são ilustrados adicionalmente pelos seguintes exemplos sem limitação.

[0324] Conforme usado no presente documento, as abreviações a seguir têm os seguintes significados: Caso uma abreviação não seja definida, a mesma tem o seu significado geralmente aceito.

ABREVIAÇÕES

[0325] AcOH Ácido acético

[0326] Bn: Benzila

[0327] BOC ou Boc: terc-butiloxicarbonila

[0328] cPr: ciclopropila

[0329] DCM: Diclorometano

[0330] DIPE: Di-isopropiléter

[0331] DIPEA: Di-isopropiletilamina

[0332] DMAP: Dimetilaminopiridina

[0333] DMF: Dimetilformamida

[0334] DMSO: Dimetilsulfóxido

[0335] EDC: 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida

[0336] eqs: equivalentes

[0337] ES+: Ionização Positiva por Eletroaspersão

[0338] Et2O: Éter dietílico

[0339] EtOAc: Acetato de etila

[0340] EtOH: Etanol

[0341] FBS: Soro Bovino Fetal

[0342] h: Hora

[0343] HATU: (3-Óxidos de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio)

[0344] HBTU: Hexafluorofosfato de N,N,N',N' - tetrametil-O-(1H- benzotriazol-1-il)urânio

[0345] HOPO: 2-Hidroxipiridina-N-óxido

[0346] HPLC: Cromatografia Líquida de Alto Desempenho

[0347] i-hex: iso-Hexano

[0348] IPA: Álcool iso-propílico

[0349] LCMS: Espectrometria de Massa de Cromatografia Líquida

[0350] M: Massa

[0351] Me: Metila

[0352] MeCN: Acetonitrila

[0353] MeOH: Metanol

[0354] min: minuto (ou minutos)

[0355] Ms: Mesila

[0356] RMN: Ressonância Magnética Nuclear

[0357] Pd/C: Paládio em carbono

[0358] Ph: Fenila

[0359] RT: Tempo de retenção

[0360] r.t.: Temperatura ambiente

[0361] SFC: Cromatografia Fluida Supercrítica

[0362] SCX: Troca de Cátion Forte

[0363] TFA: Ácido trifluoroacético

[0364] TFAA: Anidrido trifuloroacético

[0365] THF Tetra-hidrofurano

[0366] v/v ou V/V: volume para volume

[0367] Compostos foram nomeados com o auxílio do software Cambridgesoft Chemistry Cartridge (v. 9.0.0.182).

[0368] Todas as reações que envolvem reagentes sensíveis ao ar ou umidade foram realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio com o uso de solventes e vidraria secos. CONDIÇÕES ANALÍTICAS MÉTODOS SINTÉTICOS GERAIS ESQUEMA 1 — ROTA DE ACOPLAMENTO DE AMIDA

MÉTODO A (ACOPLAMENTO DE AMIDA)

[0369] Em uma solução de ácido carboxílico (1,50 mmol) em DCM (10 ml) à r.t. foram adicionados EDC (351 mg, 1,83 mmol) e HOPO (203 mg, 1,83 mmol). A mistura foi agitada por 30 min para render uma solução completa, então, amina (base livre ou cloridrato sal) (1,65 mmol) e DIPEA (1,3 ml, 7,5 mmol) foram adicionados e a mistura agitada à r.t. por 18 h. A mistura foi lavada com água, passada por um cartucho de separação de fase e concentrada.

MÉTODO B (REDUÇÃO DE AMIDA)

[0370] Em uma solução de amida (1,30 mmol) em éter dietílico (50 ml) a -15 °C sob nitrogênio foi adicionado gota a gota hidreto de alumínio e lítio (1,30 ml, 2,6 mmol, 2,0 M em THF) ao longo de 20 min. A reação foi mantida a -10 °C por 1,5 h, então, arrefecida bruscamente com água (1,5 ml), NaOH a 2 N (1 ml) e mais água (2 ml). A reação foi aquecida à r.t. e agitada por 30 min, então, MgSO4 foi adicionado e a reação foi filtrada através de Celite, bem lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por passagem por um cartucho de SCX (5g), que elui com 0 a 10% de amônia metanólica a 7 M em DCM.

MÉTODO C (REMOÇÃO DE BOC)

[0371] Em uma solução de amina protegida com Boc (0,76 mmol) em DCM (5 ml) a 0 °C sob nitrogênio foi adicionado HCl a 4 N gota a gota em dioxano (0,8 ml, 3,0 mmol). A solução foi aquecida à r.t. e agitada por 1 h, então, concentrada. ESQUEMA 2 — ROTA DE DESLOCAMENTO DE MESILATO

ETAPA 1: METANOSSULFONATO DE (R)-2-((TERC- BUTOXICARBONIL)AMINO)PROPILA (INTERMEDIÁRIO 1)

[0372] Uma solução de cloreto de metanossulfonila (7,29 ml, 94,2 mmol) em DCM seco (140 ml) foi adicionada gota a gota, ao longo de um período de 1,5 h, a uma solução de (1-hidroxipropan-2-il)carbamato de (R)- terc-butila (15 g, 85,6 mmol) e trietilamina (17,9 ml, 128,4 mmol) em DCM (300 ml) a 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C por 30 min, então, 1 h à r.t, antes de ser lavada com água (300 ml), NaHCO3 (300 ml) e salmoura (200 ml). Os orgânicos foram passados por um separador de fase e concentrados sob pressão reduzida para render o composto de titulação como um sólido rosa salmão (21,5 g, 99%).

MÉTODO D

[0373] Amina (7,12 mmol) foi adicionada ao intermediário 1 (900 mg, 3,56 mmol) e carbonato de césio (3,48 g, 10,7 mmol) em DMF (8 ml) e a mistura agitada a 65 °C por 24 h. A mistura de reação foi resfriada à r.t. e filtrada através de celite, que se lava com MeOH. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por passagem por um cartucho de SCX (5 g), que elui com 0 a 10% de amônia metanólica a 7 M em DCM.

[0374] Dicloridrato de (R)-1-((S)-2- Metilpirrolidin-1-il)propan-2-amina (Intermediário 2) ETAPA 1: ((R)-1-((S)-2-METILPIRROLIDIN-1-IL)-1-OXOPROPAN-2- IL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA

[0375] A seguir, o Método A de ácido (R)-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (1,14 g, 6,04 mmol) e (S)-2-metilpirrolidina (565 mg, 6,65 mmol) rendeu o composto de titulação como um óleo amarelo que foi avançado à próxima etapa como bruto. ETAPA 2: ((R)-1-((S)-2-METILPIRROLIDIN-1-IL)PROPAN-2- IL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA

[0376] A seguir, o Método B de ((R)-1-((S)-2- metilpirrolidin-1-il)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc- butila (1,55 g, 6,04 mmol) rendeu o composto de titulação como um óleo incolor (1,43 g, 97%). ETAPA 3: DICLORIDRATO DE (R)-1-((S)-2-METILPIRROLIDIN-1- IL)PROPAN-2-AMINA (INTERMEDIÁRIO 2)

[0377] A seguir, o Método C de ((R)-1-((S)-2- metilpirrolidin-1-il)propan-2-il)carbamato de terc-butila (1,43 g, 5,88 mmol) rendeu o composto de titulação como um óleo incolor (850 mg, 81%). EXEMPLO 1: FORMATO DE (2S)-2-METIL-1-((R)-2-(3-METIL-4-(5- (TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3- IL)BENZAMIDO)PROPIL)PIRROLIDIN-1-IO

ETAPA 1: ÁCIDO (Z)-4-(N’-HIDROXICARBAMIMIDOIL)-3- METILBENZOICO

[0378] Em uma solução agitada de ácido 4- ciano-3-metilbenzoico (1,00 g, 6,21 mmol) em EtOH (30 ml) foram adicionados NH2OH.HCl (604 mg, 8,70 mmol) e KOH (1,04 g, 18,6 mmol). A mistura foi agitada à r.t. por 17 h, então, neutralizada com HCl(aq) a 1 M e extraída em EtOAc (3 x 25 ml). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e concentrados para render o composto de titulação como um sólido amarelo (1,3 g, 108%).

ETAPA 2: ÁCIDO 3-METIL-4-(5-(TRIFLUOROMETIL)- 1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZOICO

[0379] Em uma solução agitada de ácido (Z)-4- (N’-hidroxicarbamimidoil)-3-metilbenzoico (1,2 g, 6,21 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado TFAA (1,29 ml, 9,32 mmol). A mistura foi agitada por 3 h, após esse tempo 5 eqs de TFAA adicionais foram adicionados. Após 2 h adicionais de agitação, LCMS indicou que a reação foi concluída. A mistura foi despejada em água com gelo e acidificada em pH 4 com HCl(aq) a 1 M, antes de extração em EtOAc (3 x 30 ml). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e concentrados. A purificação por cromatografia de coluna flash (eluição de gradiente i-hex [+3% de AcOH] para 4:1 i- hex:EtOAc [+3% de AcOH]) rendeu o composto de titulação como um sólido esbranquiçado. LCMS (ES+) consistente com o alvo (M+H)+.

ETAPA 3: FORMATO DE (2S)-2-METIL-1-((R)-2-(3-METIL-4-(5- (TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3- IL)BENZAMIDO)PROPIL)PIRROLIDIN-1-IO

[0380] A seguir, o Método A de ácido 3-metil- 4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico (490 mg, 1,80 mmol) e intermediário 2(386 mg, 2,70 mmol). A purificação por cromatografia de fase inversa rendeu o composto de titulação como uma goma laranja (65 mg, 9%). LCMS (ES+) 397 (M+H)+, RT 2,85 min (Método analítico 1). RMN de XH δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8,40 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,17 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,92 (1H, s), 7,88 - 7,85 (1H, m), 4,19 - 4,10 (1H, m), 3,16 - 3,10 (1H, m), 2,78 - 2,67 (1H, m), 2,65 (3H, s), 2,42 - 2,33 (1H, m), 2,29 - 2,15 (2H, m), 1,93 - 1,83 (1H, m), 1,72 - 1,62 (2H, m), 1,36 - 1,25 (1H, m), 1,19 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,05 (3H, d, J = 6,0 Hz). NH+ não observado. EXEMPLO 2: N-(2-(3-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL)ETIL)-4-(5- (TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA

ETAPA 1: N-(2-HIDROXIETIL)-4-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4- OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA

[0381] A seguir, o Método A de ácido 4-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico (1,5 g, 5,8 mmol) e 2-aminoetanol (420 μl, 6,96 mmol) rendeu o composto de titulação como um sólido branco (938 mg, 54%). LCMS (ES+) consistente com o alvo (M+H)+.

ETAPA 2: N-(2-OXOETIL)-4-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4- OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA

[0382] Em uma suspensão de N-(2-hidroxietil)- 4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida (938 mg, 3,11 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionada periodinana de Dess-Martin (1,98 g, 4,67 mmol). A mistura de reação foi agitada à r.t. por 66 h e, então, arrefecida bruscamente com MeOH (15 ml). A mistura foi agitada por 15 min e, então, concentrada em sílica. A purificação por cromatografia de coluna (i-hex para EtOAc/i-hex (1:1)) rendeu o composto de titulação (450 mg, 48%). ETAPA 3: N-(2-((1R,5S)-3-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL)ETIL)- 4-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA

[0383] Em uma solução agitada de N-(2- oxoetil)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzamida (87 mg, 0,4 mmol) em DCM:AcOH (10:1, 4 ml) foram adicionados 3-azabiciclo[3.2.1]octano (70 mg, 0,48 mmol) e cianoboro-hidreto de PS-trietilamônia (200 mg, 0,8 mmol). A reação foi sacudida por 4 h antes de filtragem e concentração sob pressão reduzida. A purificação por HPLC preparativa rendeu o composto de titulação. LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 2,75 min (Método analítico 1); RMN de XH δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8,55-8,50 (1H, m,), 8,17 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,40-3,35 (2H, m), 2,72 - 2,66 (2H, m), 2,46 (2H, dd, J = 6,8, 6,8 Hz), 2,09 - 2,03 (4H, m), 1,60 - 1,51 (2H, m), 1,50 - 1,38 (3H, m), 1,31 (1H, d, J = 10,7 Hz). EXEMPLO 3: (R)-N-(1-(ISOINDOLIN-2-IL)PROPAN-2-IL)-4-(5- (TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA

ETAPA 1: (1-(ISOINDOLIN-2-IL)-1-OXOPROPAN-2-IL)CARBAMATO DE (R)-TERC-BUTILA

[0384] A seguir, o Método A de ácido (R)-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (3,78 mmol) e isoindolina (4,16 mmol). A purificação por cromatografia de coluna (eluição de gradiente, 0 a 100% de EtOAc em i-hex) rendeu o composto de titulação como uma goma amarela pálida (1,01 g, 87%, 60% pura) que foi usada sem purificação adicional.

ETAPA 2: (1-(ISOINDOLIN-2-IL)PROPAN-2-IL)CARBAMATO DE (R)- TERC-BUTILA

[0385] A seguir, o Método B de (1-(isoindolin- 2-il)-1-oxopropan-2-il)carbamato de (R)-terc-butila (3,78 mmol). O composto de titulação foi obtido como uma goma amarela (0,84 g, 80%).

ETAPA 3: DICLORIDRATO DE (R)-1-(ISOINDOLIN-2-IL)PROPAN-2- AMINA

[0386] A seguir, o método C de (1-(isoindolin- 2-il)propan-2-il)carbamato de (R)-terc-butila (3,04 mmol). O composto de titulação foi obtido como uma espuma verde escura (655 mg, 86%).

ETAPA 4: (R)-N-(1-(ISOINDOLIN-2-IL)PROPAN-2-IL)-4-(5- (TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA

[0387] A seguir, o Método A de dicloridrato de (R)-1-(isoindolin-2-il)propan-2-amina (2,53 mmol) e ácido 4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico (2,78 mmol). A purificação por HPLC preparativa rendeu o composto de titulação como um sólido marrom pálido (60 mg, 6%). LCMS (ES+) 417 (M+H)+, RT 9,72 min (Método analítico 3); RMN de XH δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8,50 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,17 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,08 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,25 - 7,16 (4H, m), 4,33 - 4,24 (1H, m), 3,98 - 3,88 (4H, m), 2,89 (1H, dd, J = 7,8, 11,9 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 6,4, 11,9 Hz), 1,23 (3H, d, J = 6,7 Hz). EXEMPLO 4: N-((2R)-1-(3-AZABICICLO[3.1.0]HEXAN-3-IL)PROPAN- 2-IL)-4-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA

ETAPA 1: 3-BENZIL-3-AZABICICLO[3.1.0]HEXANO

[0388] 3-Benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4- diona (1,95 g, 9,69 mmol, no de CAS 73799-63-0) foi suspenso em THF (11 ml) e resfriado a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. LiAlH4 (2 M em THF, 19,5 ml, 39,0 mmol) foi adicionado ao longo de muitos minutos com agitação. A reação foi aquecida em refluxo e deixada para agitar por 18 h. A reação foi, então, arrefecida bruscamente com a lenta adição de água (3 ml), NaOH a 2 N (4 ml) e mais água (8 ml). MgSO4 foi adicionado e a mistura agitada por 30 min antes de ser filtrada através de Celite e lavada com EtOAc. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para gerar o composto de titulação como um sólido amarelo oleoso (1,38 g, 82%). O composto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 2: CLORIDRATO DE 3-AZABICICLO[3.1.0]HEXANO

[0389] 3-Benzil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (1,1 g, 6,35 mmol) foi dissolvido em metanol (40 ml) e 10% de Pd/C (300 mg, 0,282 mmol) foi adicionado. A mistura foi sacudida sob uma atmosfera de gás hidrogênio (0,2 MPa (2 bar)) por 18 h à r.t. A mistura de reação foi, então, filtrada através de Celite, acidificada com HCl a 4 N em dioxano (2,38 ml, 9,53 mmol) e concentrada para render o composto de titulação como um sólido marrom (680 mg, 90%) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 3: ((2R)-1-(3-AZABICICLO[3.1.0]HEXAN-3-IL)-1- OXOPROPAN-2-IL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA

[0390] Cloridrato de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano (670 mg, 5,6 mmol) foi dissolvido em DMF (15 ml) e HATU (2,55 g, 6,70 mmol) e Boc-D-Alanina (1,06 g, 5,60 mmol) adicionados e a mistura agitada à r.t. por 10 minutos. DIPEA (2,92 ml, 16,8 mmol) foi, então, adicionada e a mistura deixada para agitação à r.t. por 18 h antes de ser diluída com EtOAc (20 ml), lavado com HCl a 1 M (15 ml), NaHCO3 saturado (15 ml) e salmoura (15 ml). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e o filtrado concentrado para render um óleo amarelo. A purificação por cromatografia de coluna (eluição de gradiente, i-hex para 60% de EtOAc em i-hex) para render o composto de titulação como um óleo claro (380 mg, 27%).

ETAPA 4: ((2R)-1-(3-AZABICICLO[3.1.0]HEXAN-3-IL)PROPAN-2- IL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA

[0391] A seguir, o Método B de ((2R)-1-(3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (380 mg, 1,50 mmol) gerou o composto de titulação como um óleo amarelo (290 mg, 80%). O composto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 5: (2R)-1-(3-AZABICICLO[3.1.0]HEXAN-3-IL)PROPAN-2- AMINA

[0392] A seguir, o Método C de ((2R)-1-(3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)propan-2-il)carbamato de terc- butila (290 mg, 1,20 mmol). A mistura de reação foi, então, concentrada para render um óleo marrom que foi purificado por cartucho de SCX, que elui com MeOH/DCM (1:1) e, então, NH3 a 0,5 N em MeOH para render o composto de titulação como um óleo amarelo (110 mg, 65%) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 6: N-((2R)-1-(3-AZABICICLO[3.1.0]HEXAN-3-IL)PROPAN-2- IL)-4-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA

[0393] A seguir, o Método A de (2R)-1-(3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)propan-2-amina (83 mg, 0,59 mmol) e ácido 4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzoico (153 mg, 0,59 mmol). A purificação por HPLC preparativa rendeu o composto de titulação como um sólido esbranquiçado. LCMS (ES+) 381 (M+H)+, RT 2,61 min (Método analítico 1); RMN de XH δ (ppm) (400 MHz, CDC13) 8,19 (2H, td, J = 1,8, 8,4 Hz), 7,92 (2H, td, J = 1,8, 8,5 Hz), 6,97 (1H, br s), 4,08 (1H, br s), 3,10 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 2,74 (1H, t, J = 10,3 Hz), 2,58 (1H, d, J = 8,4 Hz), 2,52 (1H, dd, J = 5,2, 12,3 Hz), 2,41 (1H, d, J = 8,1 Hz), 1,42 - 1,39 (2H, m), 1,31 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,65 (1H, dd, J = 3,9, 8,0 Hz), 0,40 (1H, dt, J = 4,3, 7,7 Hz). EXEMPLO 5: (S)-N-(1-CICLOPROPIL-2-(PIRROLIDIN-1-IL)ETIL)-4- (5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-il)BENZAMIDA ETAPA 1: (1-CICLOPROPIL-2-OXO-2-(PIRROLIDIN-1- IL)ETIL)CARBAMATO DE (S)-TERC-BUTILA

[0394] A seguir, o Método A de ácido (S)-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)-2-ciclopropilacético (1,0 g, 4,65 mmol) e pirrolidina (0,58 ml, 6,98 mmol) rendeu o composto de titulação como um óleo incolor que foi avançado para a próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 2: (1-CICLOPROPIL-2-(PIRROLIDIN-1-IL)ETIL)CARBAMATO DE (S)-TERC-BUTILA

[0395] A seguir, o Método B de (S)-terc-butil (1-ciclopropil-2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamato (1,53 g, 5,7 mmol) rendeu o composto de titulação que foi usado sem purificação adicional.

ETAPA 3: (S)-1-CICLOPROPIL-2-(PIRROLIDIN-1-IL)ETANAMINA

[0396] A seguir, o Método C de (1-ciclopropil- 2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamato de (S)-terc-butila (920 mg, 3,62 mmol). A amina livre foi isolada dissolvendo-se o resíduo obtido após trabalho aquoso em DCM/MeOH (1:1, 5 ml) e passando-se a mesma por um cartucho de SCX (eluição com DCM:MeOH:NH3 a 7 M em MeOH (1:1:0,05). O composto de titulação foi obtido como um óleo laranja (390 mg, 70%).

ETAPA 4: (S)-N-(1-CICLOPROPIL-2-(PIRROLIDIN-1-IL)ETIL)-4- (5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA

[0397] A seguir, o Método A de (S)-1- ciclopropil-2-(pirrolidin-1-il)etanamina (134 mg, 0,87 mmol) e ácido 4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzoico (150 mg, 0,58 mmol). LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 2,67 min (Método analítico 1). RMN de XH δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8,42 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,71 - 3,63 (1H, m), 2,80 (1H, dd, J = 9,1, 12,1 Hz), 2,52 - 2,49 (3H, m), 2,48-2,40 (2H, m), 1,62 (4H, s), 1,02 - 0,93 (1H, m), 0,50 - 0,43 (1H, m), 0,36 - 0,29 (2H, m), 0,24 - 0,17 (1H, m). EXEMPLO 6: (R)-N-(1-CICLOPROPIL-2-(PIRROLIDIN-1-IL)ETIL)-4- (5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-il)BENZAMIDA

ETAPA 1: (1-CICLOPROPIL-2-OXO-2-(PIRROLIDIN-1- IL)ETIL)CARBAMATO DE (R)-TERC-BUTILA

[0398] A seguir, o Método A de ácido (R)-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)-2-ciclopropilacético (1,64 g, 7,62 mmol) e pirrolidina (0,95 ml, 11,4 mmol) rendeu o composto de titulação como um óleo incolor que foi avançado para a próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 2: (1-CICLOPROPIL-2-(PIRROLIDIN-1-IL)ETIL)CARBAMATO DE (R)-TERC-BUTILA

[0399] A seguir, o Método B de (1-ciclopropil- 2-oxo-2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamato de (R)-terc-butila (1,02 g, 3,81 mmol) rendeu o composto de titulação que foi usado sem purificação adicional.

ETAPA 3: (R)-1-CICLOPROPIL-2-(PIRROLIDIN-1-IL)ETANAMINA

[0400] A seguir, o Método C de (1-ciclopropil- 2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamato de (R)-terc-butila (860 mg, 3,39 mmol). A amina livre foi isolada dissolvendo-se o resíduo obtido após trabalho aquoso em DCM/MeOH (1:1, 5 ml) e passando-se a mesma por um cartucho de SCX (eluição com DCM:MeOH:NH3 a 7 M em MeOH (1:1:0,05). O composto de titulação foi obtido como um óleo laranja (190 mg, 36%).

ETAPA 4: (R)-N-(1-CICLOPROPIL-2-(PIRROLIDIN-1-IL)ETIL)-4- (5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA

[0401] A seguir, o Método A de (R)-1- ciclopropil-2-(pirrolidin-1-il)etanamina (190 mg, 1,23 mmol) e ácido 4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzoico (212 mg, 0,82 mmol). LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 2,69 min (Método analítico 1). RMN de XH δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8,42 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,15 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,71 - 3,63 (1H, m), 2,80 (1H, dd, J = 9,1, 12,1 Hz), 2,52 - 2,49 (3H, m), 2,48-2,40 (2H, m), 1,62 (4H, s), 1,02 - 0,93 (1H, m), 0,50 - 0,43 (1H, m), 0,36 - 0,29 (2H, m), 0,24 - 0,17 (1H, m). EXEMPLO 7: (R)-N-(1-(3,4-DI-hidroisoquinolin-2(1H)- il)propan-2-il)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzamida;

ETAPA 1: (1-(3,4-DI-HIDROISOQUINOLIN-2(1H)-IL)-1-OXOPROPAN- 2-IL)CARBAMATO DE (R)-TERC-BUTILA

[0402] A seguir, o Método A de ácido (R)-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (720 mg, 3,78 mmol) e 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (0,52 ml, 4,016 mmol). A purificação por cromatografia de coluna (eluição de gradiente, 0 a 100% de EtOAc em i-hex) rendeu o composto de titulação como uma goma amarela pálida (1,01 g, 87%).

ETAPA 2: (1-(3,4-DI-HIDROISOQUINOLIN-2(1H)-IL)PROPAN-2- IL)CARBAMATO DE (R)-TERC-BUTILA

[0403] A seguir, o Método B de (1-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)-1-oxopropan-2-il)carbamato (1,01 g, 3,31 mmol) rendeu o composto de titulação como uma goma amarela pálida (0,86 mg, 89%).

ETAPA 3: DICLORIDRATO DE (R)-1-(3,4-DI-HIDROISOQUINOLIN- 2(1H)-IL)PROPAN-2-AMINA

[0404] A seguir, o Método C de (1-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-il)carbamato de (R)- terc-butila (860 mg, 2,96 mmol) rendeu o composto de titulação como um vidro laranja pálido (788 mg, >99%). Esse foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. ETAPA 4: (R)-N-(1-(3,4-DI-HIDROISOQUINOLIN-2(1H)-IL)PROPAN- 2-IL)-4-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA;

[0405] A seguir, o Método A de ácido 4-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico (636 mg, 2,46 mmol) e dicloridrato de (R)-1-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-amina (778 mg, 2,96 mmol) e DIPEA (2,2 ml, 12,3 mmol) foram adicionados e a mistura agitada por 18 h. A mistura foi lavada com água, passada por um cartucho de separação de fase e concentrada para render o produto bruto. Esse resíduo foi purificado por HPLC preparativa e, então, purificado adicionalmente por SFC quiral para render o composto de titulação como um sólido branco. LCMS (ES+) 431 (M+H)+, RT 2,80 min (Método analítico 1); RMN de XH δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8,47 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,16 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,12 - 7,04 (4H, m), 4,40 - 4,32 (1H, m), 3,63 (2H, s), 2,82 - 2,62 (6H, m), 1,22 (3H, d, J = 6,5 Hz). EXEMPLO 8: (R)-N-(1-(3-FENILAZETIDIN-1-IL)PROPAN-2-IL)-4- (5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA

ETAPA 1: (1-OXO-1-(3-FENILAZETIDIN-1-IL)PROPAN-2- IL)CARBAMATO DE (R)-TERC-BUTILA

[0406] A seguir, o Método A de ácido (R)-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (649 mg, 3,41 mmol) e 3-fenilazetidina (0,5 g, 3,75 mmol). A purificação por cromatografia de coluna (eluição de gradiente, 0 a 100% de EtOAc/i-hex) rendeu o composto de titulação como uma goma incolor (0,87 g, 83%).

ETAPA 2: (1-(3-FENILAZETIDIN-1-IL)PROPAN-2-IL)CARBAMATO DE (R)-TERC-BUTILA

[0407] A seguir, o Método B de (1-oxo-1-(3- fenilazetidin-1-il)propan-2-il)carbamato de (R)-terc-butila (0,87 g, 2,86 mmol). A purificação por cromatografia de coluna (eluição de gradiente, 0 a 100% de EtOAc/i-hex) rendeu o composto de titulação como um óleo incolor (370 mg, 44%).

ETAPA 3: DICLORIDRATO DE (R)-1-(3-FENILAZETIDIN-1- IL)PROPAN-2-AMINA

[0408] A seguir, o Método C de (1-(3- fenilazetidin-1-il)propan-2-il)carbamato de (R)-terc-butila (370 mg, 1,27 mmol) rendeu o composto de titulação como um sólido esbranquiçado (337 mg, >99%). O material foi avançado para a próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 4: (R)-N-(1-(3-FENILAZETIDIN-1-IL)PROPAN-2-IL)-4-(5- (TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA

[0409] A seguir, o Método A de ácido 4-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico (252 mg, 0,98 mmol) e dicloridrato de (R)-1-(3-fenilazetidin-1- il)propan-2-amina (348 mg, 1,07 mmol). Após teste adicional, o material bruto foi recristalizado a partir de éter di-isopropílico três vezes para render o composto de titulação como um sólido branco (71 mg, 16%). LCMS (ES+) 431 (M+H)+, RT 2,83 min (Método analítico 1); RMN de XH δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8,42 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,17 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,07 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,35 - 7,28 (4H, m), 7,23 - 7,18 (1H, m), 4,11 - 4,00 (1H, m), 3,75 - 3,57 (3H, m), 3,20 - 3,07 (2H, m), 2,68 - 2,57 (1H, m), 1,18 (3H, d, J = 6,8 Hz). Um próton obscurecido por pico de DMSO. EXEMPLO 9 E EXEMPLO 10: D1: N-((R)-1-((ABS)-3- (DIFLUOROMETOXI)PIPERIDIN-1-IL)PROPAN-2-IL)-4-(5- (TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA; E D2: N- ((R)-1-((ABS)-3-(DIFLUOROMETOXI)PIPERIDIN-1-IL)PROPAN-2- IL)-4-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA;

ETAPA 1: ((2R)-1-(3-(DIFLUOROMETOXI)PIPERIDIN-1-IL)-1- OXOPROPAN-2-IL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA

[0410] A seguir, o Método A de ácido (R)-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (284 mg, 1,50 mmol) e (±)-3-(difluorometoxi)piperidina (250 mg, 1,65 mmol). O composto de titulação foi obtido como uma goma amarela (424 mg, 87%) e usado na próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 2: ((2R)-1-(3-(DIFLUOROMETOXI)PIPERIDIN-1-IL)PROPAN- 2-IL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA

[0411] A seguir, o Método B de ((2R)-1-(3- (difluorometoxi)piperidin-1-il)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (420 mg, 1,30 mmol). O composto de titulação foi obtido como uma goma amarela pálida (234 mg, 58%).

ETAPA 3: DICLORIDRATO DE (2R)-1-(3- (DIFLUOROMETOXI)PIPERIDIN-1-IL)PROPAN-2-AMINA

[0412] A seguir, o Método C de ((2R)-1-(3- (difluorometoxi)piperidin-1-il)propan-2-il)carbamato de terc-butila (234 mg, 0,76 mmol). O composto de titulação foi obtido como uma espuma amarela pálida (210 mg, 98%).

ETAPA 4: D1: N-((R)-1-((ABS)-3-(DIFLUOROMETOXI)PIPERIDIN-1- IL)PROPAN-2-IL)-4-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3- IL)BENZAMIDA; E D2: N-((R)-1-((ABS)-3- (DIFLUOROMETOXI)PIPERIDIN-1-IL)PROPAN-2-IL)-4-(5- (TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA.

[0413] A seguir, o Método A de ácido 4-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico (178 mg, 0,69 mmol) e dicloridrato de (2R)-1-(3- (difluorometoxi)piperidin-1-il)propan-2-amina (210 mg, 0,76 mmol). O material bruto foi purificado por HPLC preparativa e SFC preparativa quiral (LUX Celulose-4, 5/95 IPA/CO2, 5,0 ml/min, 12,0 MPa (12 bar), 40 °C para render os compostos de titulação como sólidos brancos. D1: N-((R)-1-((abs)-3- (difluorometoxi)piperidin-1-il)propan-2-il)-4-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida (50 mg, 16%): LCMS (ES+) 449 (M+H)+, RT 2,74 min (Método analítico 1); SFC RT 4,48 min; RMN de XH δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8,40 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,17 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,72 (1H, t, J = 76,3 Hz), 4,27 - 4,16 (1H, m), 4,10 - 4,01 (1H, m), 2,91 (1H, dd, J = 3,0, 10,4 Hz), 2,68 - 2,60 (1H, m), 2,35 (1H, dd, J = 7,0, 12,4 Hz), 2,19 - 2,05 (2H, m), 1,91 - 1,82 (1H, m), 1,71 - 1,63 (1H, m), 1,47 - 1,27 (2H, m), 1,16 (3H, d, J = 6,5 Hz). 1 próton obscurecido por pico de DMSO. D2: N-((R)-1-((abs)-3- (difluorometoxi)piperidin-1-il)propan-2-il)-4-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida (53 g, 17%): LCMS (ES+) 449 (M+H)+, RT 2,72 min (Método analítico 1); SFC RT 7,49 min; RMN de XH δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8,40 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,17 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,73 (1H, t, J = 76,4 Hz), 4,27 - 4,16 (1H, m), 4,11 - 4,02 (1H, m), 2,92 (1H, dd, J = 3,3, 10,6 Hz), 2,72 - 2,67 (1H, m), 2,35 (1H, dd, J = 6,7, 12,5 Hz), 2,15 - 2,02 (2H, m), 1,92 - 1,83 (1H, m), 1,70 - 1,62 (1H, m), 1,46 - 1,25 (2H, m), 1,16 (3H, d, J = 6,7 Hz). 1 próton obscurecido por pico de DMSO. EXEMPLO 11: (R)-N-(1-(5-AZASPIRO[2.5]OCTAN-5-IL)PROPAN-2- IL)-4-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA

ETAPA 1: (1-OXO-1-(5-AZASPIRO[2.5]OCTAN-5-IL)PROPAN-2- IL)CARBAMATO DE (R)-TERC-BUTILA

[0414] Em uma solução agitada de ácido (R)-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (648 mg, 3,43 mmol) em DMF (10 ml) foram adicionados HBTU (1,43 g, 3,73 mmol), cloridrato de 5-azaspiro[2.5]octano (500 mg, 3,43 mmol) e DIPEA (3,16 ml, 17,1 mmol). A mistura foi agitada à r.t. de um dia para o outro. A mistura foi lavada com água, passada por um cartucho de separação de fase e concentrada para render o composto de titulação (1,01 g)que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 2: (1-(5-AZASPIRO[2.5]OCTAN-5-IL)PROPAN-2- IL)CARBAMATO DE (R)-TERC-BUTILA

[0415] A seguir, o Método B de (1-oxo-1-(5- azaspiro[2.5]octan-5-il)propan-2-il)carbamato de (R)-terc- butila (1,01 g, 3,58 mmol) rendeu o composto de titulação que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 3: DICLORIDRATO DE (R)-1-(5-AZASPIRO[2.5]OCTAN-5- IL)PROPAN-2-AMINA

[0416] A seguir, o Método C de (1-(5- azaspiro[2.5]octan-5-il)propan-2-il)carbamato de (R)-terc- butila (866 mg, 2,29 mmol) rendeu o composto de titulação que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 4: (R)-N-(1-(5-AZASPIRO[2.5]OCTAN-5-IL)PROPAN-2-IL)- 4-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA

[0417] Com o uso do mesmo método que na etapa 1, de ácido 4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzoico (590 mg, 2,29 mmol) e dicloridrato de (R)-1-(5- azaspiro[2.5]octan-5-il)propan-2-amina (770 mg, 2,29 mmol). O composto de titulação foi obtido como um sólido branco. LCMS (ES+) 409 (M+H)+, RT 3,58 min (Método analítico 2); RMN de XH δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8,38 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,19 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,07 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,24 - 4,16 (1H, m), 2,49 - 2,41 (2H, m), 2,29 (1H, dd, J = 7,2, 12,2 Hz), 2,18 (2H, dd, J = 11,8, 17,5 Hz), 1,63 - 1,57 (2H, m), 1,32 - 1,22 (3H, m), 1,17 (3H, d, J = 6,5 Hz), 0,31 - 0,22 (4H, m). EXEMPLO 12: (R)-N-(1-(6-AZASPIRO[2.5]OCTAN-6-IL)PROPAN-2- IL)-4-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA

ETAPA 1: (1-OXO-1-(6-AZASPIRO[2.5]OCTAN-6-IL)PROPAN-2- IL)CARBAMATO DE (R)-TERC-BUTILA

[0418] Um frasco foi carregado com ácido (R)- 2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (250 mg, 1,32 mmol), 6-azaspiro[2.5]octano (150 mg, 1,32 mmol), HATU (602 mg, 1,60 mmol) e DMF anidro (5 ml) . A mistura de reação foi agitada até que uma solução amarela pálida se formou e, então, DIPEA (350 μl, 2,0 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 ml), lavada com HCl a 1 M (15 ml), NaHCO3 saturado (15 ml), depois salmoura (15 ml). Os orgânicos foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados. A purificação por cromatografia de coluna (eluição de gradiente, 0 a 66% de EtOAc em i-hex) rendeu o composto de titulação como um óleo incolor (339 mg, 91%) que se solidifica na vertical.

ETAPA 2: (1-(6-AZASPIRO[2.5]OCTAN-6-IL)PROPAN-2- IL)CARBAMATO DE (R)-TERC-BUTILA

[0419] A seguir, o Método B (que usa THF em vez de Et2O) de (1-oxo-1-(6-azaspiro[2.5]octan-6-il)propan- 2-il)carbamato de (R)-terc-butila (320 mg, 1,13 mmol) rendeu o composto de titulação como um óleo amarelo pálido (260 mg, 86%).

ETAPA 3: (R)-1-(6-AZASPIRO[2.5]OCTAN-6-IL)PROPAN-2-AMINA

[0420] Em uma solução de (1-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)propan-2-il)carbamato de (R)-terc- butila (220 mg, 0,82 mmol) em DCM anidro (10 ml) foi adicionado TFA (1,5 ml). A mistura de reação foi agitada à r.t. por 48 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e passada por um cartucho de SCX (eluição com MeOH:NH3 a 7 M em MeOH (4:1)). As frações básicas foram concentradas para render o composto de titulação como um óleo marrom (120 mg, 85%).

ETAPA 4: (R)-N-(1-(6-AZASPIRO[2.5]OCTAN-6-IL)PROPAN-2-IL)- 4-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA

[0421] A seguir, o mesmo método para a etapa 1 de ácido 4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzoico (124 mg, 0,48 mmol) e (R)-1-(6- azaspiro[2.5]octan-6-il)propan-2-amina (80 mg, 0,48 mmol). A purificação por HPLC preparativa rendeu o composto de titulação como um sólido incolor. LCMS (ES+) 409 (M+H)+, RT 2,77 min (Método analítico 1); RMN de XH δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8,16 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,96-7,90 (2 H, m), 7,82 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 4,00 (1 H, t, J = 7,2 Hz), 3,10 (4 H, br s), 2,2,30-2,20 (5 H, s), 2,14-2,08 (1 H, m), 1,08 (4 H, s), 0,93 (3 H, t, J = 6,6 Hz). EXEMPLO 13: (R)-N-(1-(AZEPAN-1-IL)PROPAN-2-IL)-4-(5- (TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA

ETAPA 1: (1-(AZEPAN-1-IL)PROPAN-2-IL)CARBAMATO DE (R)-terc- butila

[0422] A seguir, o Método D do intermediário 1 (1,0 g, 3,95 mmol) e azepano (890 μl, 7,91 mmol) rendeu o composto de titulação como um óleo amarelo (489 mg, 48%).

ETAPA 2: (R)-1-(AZEPAN-1-IL)PROPAN-2-AMINA

[0423] Em uma solução de (1-(azepan-1- il)propan-2-il)carbamato de (R)-terc-butila (489 mg, 1,91 mmol) em DCM anidro (40 ml) foi adicionado TFA (0,8 ml). A mistura de reação foi agitada à r.t. por 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e passada por um cartucho de SCX (eluição com MeOH:NH3 a 7 M em MeOH (4:1)). As frações básicas foram concentradas para render o composto de titulação como um óleo amarelo (310 mg, >99%).

ETAPA 3: (R)-N-(1-(AZEPAN-1-IL)PROPAN-2-IL)-4-(5- (TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA

[0424] A seguir, o Método A de ácido 4-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico (427 mg, 1,65 mmol) e (R)-1-(azepan-1-il)propan-2-amina (310 mg, 1,91 mmol). A purificação por HPLC preparativa e SFC rendeu o composto de titulação como um sólido branco (45 mg). LCMS (ES+) 397 (M+H)+, RT 2,70 min (Método analítico 1); RMN de XH δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8,35 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,17 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,17 - 4,09 (1H, m), 2,68 - 2,59 (5H, m), 2,45 (1H, dd, J = 7,0, 12,4 Hz), 1,58 - 1,51 (8H, m), 1,16 (3H, d, J = 6,7 Hz). EXEMPLO 14: (R)-N-(1-(1-AZASPIRO[3.3]HEPTAN-1-IL)PROPAN-2- IL)-4-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA

ETAPA 1: (1-(1-AZASPIRO[3.3]HEPTAN-1-IL)PROPAN-2- IL)CARBAMATO DE (R)-TERC-BUTILA

[0425] A seguir, o Método D do intermediário 1 (326 mg, 1,29 mmol) e 1-azaspiro[3.3]heptano (250 mg, 2,53 mmol) rendeu o composto de titulação (250 mg) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 2: 2,2,2-TRIFLUOROACETATO DE 1-((R)-2-AMINOPROPIL)-1- AZASPIRO[3.3]HEPTAN-1-IO

[0426] Em uma solução de (1-(1- azaspiro[3.3]heptan-1-il)propan-2-il)carbamato de (R)-terc- butila (0,25 mg, 1,00 mmol) em DCM anidro (2 ml) foi adicionado TFA (1 ml). A mistura de reação foi agitada à r.t. por 3 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para render o composto de titulação (268 mg) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 3: (R)-N-(1-(1-AZASPIRO[3.3]HEPTAN-1-IL)PROPAN-2-IL)- 4-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA

[0427] Um frasco foi carregado com ácido (R)- 2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (260 mg, 1,00 mmol), 2,2,2-trifluoroacetato de 1-((R)-2-aminopropil)-1- azaspiro[3.3]heptan-1-io (268 mg, 1,00 mmol), HATU (690 mg, 1,5 mmol), DMAP (30 mg) e DMF anidro (5 ml). A mistura de reação foi agitada até que uma solução amarela pálida se formou e, então, DIPEA (1,5 ml, 72,0 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com água, passada por um separador de fase, filtrada e concentrada. A purificação por HPLC preparativa e SFC rendeu o composto de titulação como um sólido branco (12 mg). LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 2,65 min (Método analítico 1); RMN de XH δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8,42 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,21 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,11 (2H, d, J = 8,6 Hz), 4,11 - 4,02 (1H, m), 3,15 - 3,08 (2H, m), 2,63 (1H, dd, J = 6,4, 11,7 Hz), 2,49 (1H, dd, J = 7,1, 11,9 Hz), 2,27 - 2,09 (4H, m), 1,90 (2H, m), 1,64 - 1,56 (2H, m), 1,21 (3H, d, J = 6,8 Hz). EXEMPLO 15: (R)-N-(1-(5-AZASPIRO[2.4]HEPTAN-5-IL)PROPAN-2- IL)-4-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA

ETAPA 1: (1-(5-AZASPIRO[2.4]HEPTAN-5-IL)PROPAN-2- IL)CARBAMATO DE (R)-TERC-BUTILA

[0428] A seguir, o Método D do intermediário 1 (237 mg, 0,90 mmol) e cloreto de 5-azaspiro[2,4]heptan-5-io (250 mg, 1,80 mmol) rendeu o composto de titulação (100 mg) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 2: 2,2,2-TRIFLUOROACETATO DE 5-((R)-2-AMINOPROPIL)-5- AZASPIRO[2.4]HEPTAN-5-IO

[0429] Em uma solução de (1-(1- azaspiro[3.3]heptan-1-il)propan-2-il)carbamato de (R)-terc- butila (0,25 mg, 1,00 mmol) em DCM anidro (2 ml) foi adicionado TFA (1 ml). A mistura de reação foi agitada à r.t. por 3 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para render o composto de titulação (268 mg) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 3: (R)-N-(1-(1-AZASPIRO[3.3]HEPTAN-1-IL)PROPAN-2-IL)- 4-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA

[0430] Um frasco foi carregado com ácido (R)- 2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (260 mg, 1,00 mmol), (R)-1-(1-azaspiro[3.3]heptan-1-il)propan-2-amina (268 mg, 1,00 mmol), HATU (690 mg, 1,5 mmol), DMAP (30 mg) e DMF anidro (5 ml). A mistura de reação foi agitada até que uma solução amarela pálida se formou e, então, DIPEA (1,5 ml, 72,0 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com água, passada por um separador de fase, filtrada e concentrada. A purificação por HPLC preparativa e SFC rendeu o composto de titulação como um sólido branco (12 mg). LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 2,65 min (Método analítico 1); RMN de XH δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8,48 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,22 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,12 (2H, d, J = 8,3 Hz), 4,24 - 4,16 (1H, m), 2,73 (2H, dd, J = 6,9, 6,9 Hz), 2,62 (2H, dd, J = 7,3, 11,6 Hz), 2,52 - 2,48 (2H, m), 1,79 - 1,74 (2H, m), 1,23 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,54 (4H, dd, J = 7,6, 18,9 Hz). EXEMPLO 16: N-((R)-1-(3-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3-IL)PROPAN- 2-IL)-4-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA

ETAPA 1: ((R)-1-((1R,5S)-3-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3- IL)PROPAN-2-IL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA

[0431] A seguir, o Método D do intermediário 1 (736 mg, 2,90 mmol) e (1R,5S)-3-azabiciclo[3.2.1]octano (730 mg, 4,94 mmol) rendeu o composto de titulação (186 mg, 21%) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 2: (R)-1-((1R,5S)-3-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3- IL)PROPAN-2-AMINA

[0432] Em uma solução de ((R)-1-((1R,5S)-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)propan-2-il)carbamato de terc- butila (186 mg, 0,62 mmol) em DCM anidro (2,5 ml) foi adicionado TFA (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada à r.t. por 3 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e passada por um cartucho de SCX (eluição com MeOH:NH3 a 7 M em MeOH (4:1)). As frações básicas foram concentradas para render o composto de titulação (80 mg) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 3: N-((R)-1-((1R,5S)-3-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-3- IL)PROPAN-2-IL)-4-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3- IL)BENZAMIDA;

[0433] A seguir, o Método A de ácido 4-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico (122 mg, 0,47 mmol) e (R)-1-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)propan-2- amina (80 mg, 0,47 mmol). A purificação por HPLC preparativa e SFC rendeu o composto de titulação como um sólido branco (33 mg). LCMS (ES+) 409 (M+H)+, RT 2,81 min (Método analítico 1); RMN de XH δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8,31 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,17 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,24 - 4,16 (1H, m), 2,73 - 2,61 (2H, m), 2,41 (1H, dd, J = 8,3, 12,2 Hz), 2,26 (1H, dd, J = 6,7, 12,2 Hz), 2,11 - 1,99 (4H, m), 1,55 - 1,36 (5H, m), 1,29 (1H, d, J = 10,4 Hz), 1,15 (3H, d, J = 6,5 Hz). EXEMPLO 17: FORMATO DE 2-((R)-2-(4-(5-(TRIFLUOROMETIL)- 1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDO)PROPIL)OCTA- HIDROCICLOPENTA[C]PIRROL-2-IO

ETAPA 1: ((2R)-1-(HEXA-HIDROCICLOPENTA[C]PIRROL-2(1H)-IL)- 1-OXOPROPAN-2-IL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA

[0434] A seguir, o Método A de ácido (R)-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (0,77 g, 4,09 mmol) e octa-hidrociclopenta[c]pirrolo (0,50 g, 4,5 mmol) rendeu o composto de titulação como uma goma amarela (1,08 g, 93%). O composto estava impuro, porém, foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 2: ((2R)-1-(HEXA-HIDROCICLOPENTA[C]PIRROL-2(1H)-IL)- 1-OXOPROPAN-2-IL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA

[0435] A seguir, o Método B de ((2R)-1-(hexa- hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-1-oxopropan-2- il)carbamato de terc-butila (1,08 g, 3,82 mmol) rendeu o composto de titulação como uma goma amarela pálida (0,61 g, 59%). O composto estava impuro, porém, foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 3: CLORIDRATO DE (2R)-1-(HEXA- HIDROCICLOPENTA[C]PIRROL-2(1H)-IL)PROPAN-2-AMINA

[0436] A seguir, o Método C de ((2R)-1-(hexa- hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-1-oxopropan-2- il)carbamato de terc-butila (0,61 g, 2,27 mmol) rendeu o composto de titulação como uma espuma amarela pálida (274 mg, >100%). Esse foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 4: FORMATO DE 2-((R)-2-(4-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4- OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDO)PROPIL)OCTA- HIDROCICLOPENTA[C]PIRROL-2-IO

[0437] A seguir, o Método A de ácido 4-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico (0,48 g, 1,89 mmol). A purificação por cromatografia de coluna que usa eluição de gradiente de 0 a 20% de metanol em DCM rendeu um sólido laranja pálido (700 mg). Esse foi purificado adicionalmente por HPLC preparativa para render o composto de titulação como um vidro laranja pálido (142 mg). LCMS (ES+) 409 (M+H)+, RT 2,74 min (Método analítico 1); RMN de XH δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8,40 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,19 - 8,15 (3H, m), 8,05 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,23 - 4,11 (1H, m), 2,60 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,49 - 2,43 (3H, m), 2,43 - 2,38 (1H, m), 2,25 (2H, ddd, J = 3,9, 8,4, 12,0 Hz), 1,59 - 1,52 (3H, m), 1,41 - 1,29 (3H, m), 1,17 (3H, d, J = 6,7 Hz). EXEMPLO 18: (R)-N-(1-(3,4-DI-HIDRO-2,7-NAFTIRIDIN-2(1H)- IL)PROPAN-2-IL)-4-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA

ETAPA 1: (1-(3,4-DI-HIDRO-2,6-NAFTIRIDIN-2(1H)-IL)-1- OXOPROPAN-2-IL)CARBAMATO DE (R)-TERC-BUTILA

[0438] A seguir, o Método A de ácido (R)-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (1,28 g, 6,78 mmol) e 1,2,3,4-tetra-hidro-2,6-naftiridina (1,0 g, 7,45 mmol). O composto de titulação foi obtido como uma goma amarela pálida (2,43 g, >100%). Esse foi usado bruto na próxima etapa.

ETAPA 2: (1-(3,4-DI-HIDRO-2,6-NAFTIRIDIN-2(1H)-IL)PROPAN-2- IL)CARBAMATO DE (R)-TERC-BUTILA

[0439] A seguir, o Método B de (1-(3,4-di- hidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il)-1-oxopropan-2-il)carbamato de (R)-terc-butila (2,43 g, 7,96 mmol). A mistura foi purificada passando-se por um cartucho de SCX (eluição com MeOH:NH3 a 7 M em MeOH (9:1)). Isso rendeu o composto de titulação como uma goma amarela pálida (810 mg, 34%). O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 3: TRICLORIDRATO DE (R)-1-(3,4-DI-HIDRO-2,6- NAFTIRIDIN-2(1H)-IL)PROPAN-2-AMINA

[0440] A seguir, o Método C de (1-(3,4-di- hidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il)propan-2-il)carbamato de (R)- terc-butila (810 mg, 2,78 mmol) rendeu o composto de titulação como um vidro laranja pálido (0,98 mg, >100%). Esse foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 4: (R)-N-(1-(3,4-DI-HIDRO-2,7-NAFTIRIDIN-2(1H)- IL)PROPAN-2-IL)-4-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3- IL)BENZAMIDA

[0441] A seguir, o Método A de ácido 4-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico (650 mg, 2,5 mmol) e tricloridrato (R)-1-(3,4-di-hidro-2,6-naftiridin- 2(1H)-il)propan-2-amina (980 mg, 2,78 mmol) e DIPEA (2,2 ml, 12,5 mmol) foram adicionados e a mistura agitada por 18 h. A mistura foi lavada com água, passada por um cartucho de separação de fase e concentrada para render o produto bruto. A purificação por HPLC preparativa rendeu o composto de titulação como um sólido esbranquiçado (162 mg). LCMS (ES+) 432 (M+H)+, RT 2,41 min (Método analítico 1); RMN de XH δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8,48 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,29 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,16 (3H, d, J = 7,8 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,11 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,42 - 4,30 (1H, m), 3,66 (2H, s), 2,81 - 2,64 (6H, m), 1,22 (3H, d, J = 6,5 Hz). EXEMPLO 19: N-((2R)-1-(3-AZABICICLO[3.2.0]HEPTAN-3- IL)PROPAN-2-IL)-4-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA ETAPA 1: 3-(4-METOXIBENZIL)-3-AZABICICLO[3.2.0]HEPTANO-2,4- DIONA

[0442] 4-Metoxibenzilamina (1,04 ml, 7,93 mmol) foi adicionada gota a gota a 0 °C em uma solução de 3-oxabiciclo[3.2.0]heptano-2,4-diona (1,0 g, 7,93 mmol) em THF (3 ml). A mistura semissólida foi aquecida a 90 °C para remover o THF e o sólido lentamente derretido conforme a mistura foi aquecida a 180 °C por 2 h. A solução foi resfriada a 60 °C e despejada em DIPE gelado para gerar o composto de titulação como um sólido branco (1,77 g, 91%), que foi coletado por filtração.

ETAPA 2: 3-(4-METOXIBENZIL)-3-AZABICICLO[3.2.0]HEPTANO

[0443] A seguir, o Método B de 3-(4- metoxibenzil)-3-azabiciclo[3.2.0]heptano-2,4-diona (1,0 g, 4,1mmol). A reação foi submetida a refluxo por 2 h antes de teste adicional. Isso rendeu o composto de titulação como uma goma amarela pálida (1,0 g). O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 3: CLORIDRATO DE 3-AZABICICLO[3.2.0]HEPTANO

[0444] 3-(4-Metoxibenzil)-3- azabiciclo[3.2.0]heptano (870 mg, 4,0 mmol) foi dissolvido em MeOH (100 ml) e 10% de Pd/C (870 mg) foi adicionado. A mistura foi sacudida sob uma atmosfera de gás hidrogênio (0,2 MPa (2 bar)) por 18 h à r.t. A mistura de reação foi, então, filtrada através de Celite, acidificada com HCl a 4 N em dioxano (5 ml) e concentrada para render o composto de titulação como um vidro esbranquiçado (590 mg) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 4: ((2R)-1-(3-AZABICICLO[3.2.0]HEPTAN-3-IL)-1- OXOPROPAN-2-IL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA

[0445] A seguir, o Método A de ácido (R)-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (630 mg, 3,33 mmol) e cloridrato de 3-azabiciclo[3.2.0]heptano (590 mg, 4,0 mmol). O composto de titulação foi obtido como uma goma amarela pálida (490 mg, 55%). Esse foi usado bruto na próxima etapa.

ETAPA 5: ((2R)-1-(3-AZABICICLO[3.2.0]HEPTAN-3-IL)PROPAN-2- IL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA

[0446] A seguir, o Método B de ((2R)-1-(3- azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (0,49 g, 1,80 mmol). A mistura foi purificada passando-se por um cartucho de SCX (eluição com MeOH:NH3 a 7 M em MeOH (9:1)). Isso rendeu o composto de titulação como uma goma amarela pálida (229 mg, 49%).

ETAPA 6: CLORIDRATO DE (2R)-1-(3-AZABICICLO[3.2.0]HEPTAN-3- IL)PROPAN-2-AMINA

[0447] A seguir, o Método C de ((2R)-1-(3- azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)propan-2-il)carbamato de terc- butila(490 mg, 0,90 mmol) rendeu o composto de titulação como um sólido amarelo pálido (254 mg, >100%). Esse foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 7: N-((2R)-1-(3-AZABICICLO[3.2.0]HEPTAN-3-IL)PROPAN- 2-IL)-4-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA

[0448] A seguir, o Método A de ácido 4-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico (211 mg, 0,82 mmol) e cloridrato de (2R)-1-(3- azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il)propan-2- amina (254 mg, 0,90 mmol ) e DIPEA (0,73 ml, 4,09 mmol) foram adicionados e a mistura agitada por 18 h. A mistura foi lavada com água, passada por um cartucho de separação de fase e concentrada para render o produto bruto. Esse resíduo foi purificado por HPLC preparativa e, então, purificado adicionalmente por SFC quiral para render o composto de titulação como um sólido branco (65 mg). LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 2,71 min (Método analítico 1); RMN de XH δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8,44 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,17 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,31 - 4,22 (1H, m), 2,83 (2H, dd, J = 9,0, 29.3 Hz), 2,75 - 2,66 (2H, m), 2,61 (1H, dd, J = 7,7, 11,6 Hz), 2,53-2,50 (1H, m, obscurecido por DMSO), 2,06 - 1,98 (4H, m), 1,61 - 1,56 (2H, m), 1,25 (3H, d, J = 6,5 Hz). EXEMPLO 20 E 21: D1: N-((R)-1-((ABS-1,5-CIS)-6- AZABICICLO[3.2.0]HEPTAN-6-IL)PROPAN-2-IL)-4-(5- (TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA; E D2: N- ((R)-1-((ABS-1,5-CIS)-6-AZABICICLO[3.2.0]HEPTAN-6- IL)PROPAN-2-IL)-4-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3- IL)BENZAMIDA

ETAPA 1: CLORIDRATO DE 6-AZABICICLO[3.2.0]HEPTANO

[0449] Uma solução do azabiciclo[3.2.0]heptan- 7-ona (500 mg, 4,49 mmol) em éter dietílico (9 ml) foi adicionada gota a gota ao longo de 0,5 h em uma solução de refluxo de LiAlH4 (5,6 ml, 11,2 mmol) em éter dietílico (36 ml). A mistura de reação foi submetida a refluxo por 24 h, resfriada a 0 °C, então, água (3 ml), solução de NaOH a 2 N (4 ml) e água (8 ml) foram adicionados sequencialmente. A reação foi aquecida à r.t. e agitada por 30 min, então, MgSO4 foi adicionado e a reação foi filtrada através de Celite, bem lavada com EtOAc. O filtrado foi acidificado com HCl a 4 N em dioxano (5 ml) e concentrado para render o composto de titulação como uma goma opaca (270 mg, 45%). O material bruto foi levado à próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 2: ((2R)-1-(6-AZABICICLO[3.2.0]HEPTAN-6-IL)-1- OXOPROPAN-2-IL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA

[0450] A seguir, o Método A de ácido (R)-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (1,28 mg, 6,78 mmol) e cloridrato de 6-azabiciclo[3.2.0]heptano (270 mg, 2,78 mmol). O composto de titulação foi obtido como uma goma amarela pálida (0,61 mg, 89 %). Esse foi usado bruto na próxima etapa.

ETAPA 3: ((2R)-1-(BICICLO[3.2.0]HEPTAN-6-IL)PROPAN-2- IL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA (DOIS DIASTEREÔMEROS)

[0451] A seguir, o Método B de ((2R)-1-(6- azabiciclo[3.2.0]heptan-6-il)-1-oxopropan-2-il)carbamato de terc-butila (0,61 g, 2,27 mmol). A mistura foi purificada passando-se por um cartucho de SCX (eluição com MeOH:NH3 a 7 M em MeOH (9:1)). Isso rendeu uma mistura de dois diastereômeros do composto de titulação como uma goma amarela pálida (250 mg, 43%).

ETAPA 4: DICLORIDRATO DE (2R)-1-(6-AZABICICLO[3.2.0]HEPTAN- 6-IL)PROPAN-2-AMINA (DOIS DIASTEREÔMEROS)

[0452] A seguir, o Método C de ((2R)-1- (biciclo[3.2.0]heptan-6-il)propan-2-il)carbamato de terc- butila(250 mg, 0,97 mmol) rendeu uma mistura de dois diastereômeros do composto de titulação como um sólido amarelo pálido (257 mg). Esse foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 5: D1: N-((R)-1-((ABS-1,5-CIS)-6- AZABICICLO[3.2.0]HEPTAN-6-IL)PROPAN-2-IL)-4-(5- (TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA; E D2: N- ((R)-1-((ABS-1,5-CIS)-6-AZABICICLO[3.2.0]HEPTAN-6- IL)PROPAN-2-IL)-4-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3- IL)BENZAMIDA

[0453] A seguir, o Método A de ácido 4-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico (228 mg, 0,88 mmol) e dicloridrato de(2R)-1-(6- azabiciclo[3.2.0]heptan-6-il)propan-2-amina (257 mg, 0,98 mmol ) e DIPEA (0,79 ml, 4,43 mmol) foram adicionados e a mistura agitada por 18 h. A mistura foi lavada com água, passada por um cartucho de separação de fase e concentrada para render o produto bruto. Esse resíduo foi purificado por HPLC preparativa e, então, purificado adicionalmente por SFC preparativa quiral (LUX CELUOSE-4 10/90 MeOH(0,1% de DEA)/CO2, 5,0 ml/min, 12,0 MPa (12 bar), 40 °C)para render os compostos de titulação como sólidos brancos. D1: N-((R)-1-((abs-1,5-cis)-6-azabiciclo[3.2.0]heptan-6- il)propan-2-il)-4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzamida (8 mg) LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 3,67 min (Método analítico 2); RMN de XH δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8,34 (1H, br s), 8,17 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,93 (1H, br s), 3,73 (1H, br s), 3,14 (1H, br s), 2,98 (1H, br s), 2,76 (1H, br s), 2,63 (1H, br s), 2,47 (1H, br s), 2,02 - 1,90 (1H, m), 1,78 - 1,60 (3H, m), 1,46 - 1,35 (1H, m), 1,13 (4H, d, J = 6,5 Hz). D2: N-((R)-1- ((abs-1,5-cis)-6-azabiciclo[3.2.0]heptan-6-il)propan-2-il)- 4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzamida (4 mg) LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 3,67 min (Método analítico 2); RMN de XH (400 MHz, DMSO) 8,31 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,17 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,94 - 3,86 (1H, m), 3,65 (1H, dd, J = 4,7, 6,0 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 7,9, 7,9 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 3,3, 7,5 Hz), 2,78 - 2,72 (1H, m), 2,61 (1H, dd, J = 8,1, 11,3 Hz), 2,46 (1H, dd, J = 5,9, 11,9 Hz), 1,99 - 1,90 (1H, m), 1,73 - 1,56 (3H, m), 1,45 - 1,34 (1H, m), 1,17 - 1,13 (1H, m), 1,10 (3H, d, J = 6,7 Hz). EXEMPLO 22: N-((2R)-1-(6,6-DIMETIL-3- AZABICICLO[3.1.0]HEXAN-3-IL)PROPAN-2-IL)-4-(5- (TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDA

ETAPA 1: 3-(2,4-DIMETOXIBENZIL)-6,6-DIMETIL-3- AZABICICLO[3.1.0]HEXANO-2,4-DIONA

[0454] 2,4-Dimetoxibenzilamina (1,45 g, 8,67 mmol) foi adicionada gota a gota a 0 °C em uma solução de 6,6-dimetil-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (1,21 g, 8,67 mmol) em THF (5 ml). A mistura semissólida foi aquecida a 90 °C para remover o THF e o sólido lentamente derretido conforme a mistura foi aquecida a 180 °C por 2 h. A solução foi resfriada a 60 °C e despejada em DIPE gelado que resulta na formação de uma goma. Isso foi separado e evaporado para gerar o composto de titulação como uma goma laranja (1,49 g, 59%).

ETAPA 2: 3-(2,4-DIMETOXIBENZIL)-6,6-DIMETIL-3- AZABICICLO[3.1.0]HEXANO

[0455] A seguir, o Método B de 3-(2,4- dimetoxibenzil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (1,49 g, 5,15 mmol). A reação foi submetida a refluxo por 2 h e testada adicionalmente da maneira comum. Isso rendeu o composto de titulação como uma goma amarela pálida (1,31 g). O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 3: CLORIDRATO DE 6,6-DIMETIL-3- AZABICICLO[3.1.0]HEXANO

[0456] 3-(2,4-dimetoxibenzil)-6,6-dimetil-3- azabiciclo[3.1.0]hexano (1,0 g, 3,83 mmol) foi dissolvido em metanol (50 ml) e ácido acético (5 ml), então, 10% de Pd/C (1,0 g) foi adicionado. A mistura foi sacudida sob uma atmosfera de gás hidrogênio (0,2 MPa (2 bar)) por 18 h à r.t. A mistura de reação foi, então, filtrada através de Celite, acidificada com HCl a 4 N em dioxano (5 ml) e concentrada para render o composto de titulação como um sólido rosa pálido (1,0 g) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 4: ((2R)-1-(6,6-DIMETIL-3-AZABICICLO[3.1.0]HEXAN-3- IL)-1-OXOPROPAN-2-IL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA

[0457] A seguir, o Método A de ácido (R)-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (659 mg, 3,48 mmol) e cloridrato de 6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (1,0 g, 3,83 mmol). O composto de titulação foi obtido como uma goma amarela pálida (837 mg, 84%). O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 5: ((2R)-1-(6,6-DIMETIL-3-AZABICICLO[3.1.0]HEXAN-3- IL)PROPAN-2-IL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA

[0458] A seguir, o Método B de ((2R)-1-(6,6- dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-1-oxopropan-2- il)carbamato de terc-butila (837 mg, 2,96 mmol). A mistura foi purificada passando-se por um cartucho de SCX (eluição com MeOH:NH3 a 7 M em MeOH (9:1)). Isso rendeu o composto de titulação como uma goma amarela pálida (525 mg, 66%).

ETAPA 6: CLORIDRATO DE (2R)-1-(6,6-DIMETIL-3- AZABICICLO[3.1.0]HEXAN-3-IL)PROPAN-2-AMINA

[0459] A seguir, o Método C de ((2R)-1-(6,6- dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)propan-2-il)carbamato de terc-butila (525 mg, 1,96 mmol) rendeu o composto de titulação como um sólido laranja (900 mg, >100%). Esse foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

ETAPA 7: N-((2R)-1-(6,6-DIMETIL-3-AZABICICLO[3.1.0]HEXAN-3- IL)PROPAN-2-IL)-4-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3- IL)BENZAMIDA

[0460] A seguir, o Método A de ácido 4-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico (459 mg, 1,78 mmol) e cloridrato de (2R)-1-(6,6-dimetil-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)propan-2-amina (900 mg, 1,95 mmol) e DIPEA (1,6 ml, 8,91 mmol) foram adicionados e a mistura agitada por 18 h. A mistura foi lavada com água, passada por um cartucho de separação de fase e concentrada para render o produto bruto. Esse resíduo foi purificado por HPLC preparativa para gerar o composto de titulação como um sólido esbranquiçado (138 mg). LCMS (ES+) 409 (M+H)+, RT 4,53 min (Método analítico 1); RMN de XH δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8,33 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,15 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,13 - 4,04 (1H, m), 2,88 (2H, dd, J = 9,2, 24,6 Hz), 2,63 - 2,54 (3H, m), 2,40 (1H, dd, J = 7,0, 11,7 Hz), 1,14 - 1,10 (8H, m), 0,92 (3H, s). EXEMPLO 23: FORMATO DE (2S)-1-((R)-2-(3-FLUORO-4-(5- (TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDO)PROPIL)-2- METILPIRROLIDIN-1-IO;

ETAPA 1: ÁCIDO (Z)-3-FLUORO-4-(N’- HIDROXICARBAMIMIDOIL)BENZOICO

[0461] Em uma solução agitada de ácido 4- ciano-3-fluorobenzoico (2,00 g, 12,1 mmol) em EtOH (30 ml) foram adicionados NH2OH.HCl (1,18 g, 17,0 mmol) e KOH (2,03 g, 36,3 mmol). A mistura foi agitada à r.t. por 17 h, então, neutralizada com HCl(aq) a 1 M e extraída em EtOAc (3 x 25 ml). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e concentrados para render o composto de titulação como um óleo amarelo que foi avançado sem purificação adicional.

ETAPA 2: ÁCIDO 3-FLUORO-4-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4- OXADIAZOL-3-IL)BENZOICO

[0462] Em uma solução agitada de ácido (Z)-3- fluoro-4-(N’-hidroxicarbamimidoil)benzoico (12,1 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado TFAA (2,50 ml, 18,2 mmol). A mistura foi agitada por 3 h e então despejada em água com gelo e acidificada em pH 4 com HCl(aq) a 1 M, antes de extração em EtOAc (3 x 30 ml). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e concentrados. A purificação por cromatografia de coluna flash (eluição de gradiente i-hex [+3% de AcOH] para 4:1 i-hex:EtOAc [+3% de AcOH]) rendeu o composto de titulação como um sólido esbranquiçado (150 mg, 4% (2 etapas)). LCMS (ES+) 277 (M+H)+.

ETAPA 3: FORMATO DE (2S)-1-((R)-2-(3-FLUORO-4-(5- (TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BENZAMIDO)PROPIL)-2- METILPIRROLIDIN-1-IO

[0463] A seguir, o Método A de ácido 3-fluoro- 4-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoico (75 mg, 0,27 mmol) e intermediário 2(59 mg, 0,41 mmol). A purificação por HPLC preparativa rendeu o composto de titulação como sólido amarelo (39 mg, 32%). LCMS (ES+) 447 (M+H)+, RT 2,74 min (Método analítico 1) . RMN de XH δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 8,55 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,21 - 8,17 (2H, m), 7,95 - 7,91 (2H, m), 4,19 - 4,09 (1H, m), 3,13 (1H, ddd, J = 4,1, 7,2, 8,9 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 9,3, 11,7 Hz), 2,42 - 2,34 (1H, m), 2,28 (1H, dd, J = 5,7, 11,3 Hz), 2,20 (1H, q, J = 8,7 Hz), 1,93 - 1,83 (1H, m), 1,73 - 1,63 (2H, m), 1,39 - 1,25 (1H, m), 1,19 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,05 (3H, d, J = 6,0 Hz). EXEMPLO 24: N-((R)-1-((S)-2-METILPIRROLIDIN-1-IL)PROPAN-2- IL)-5-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)PICOLINAMIDA

ETAPA 1: ÁCIDO (Z)-5-(N’-HIDROXICARBAMIMIDOIL)PICOLÍNICO

[0464] Em uma solução agitada de ácido 5- cianopicolínico (1,51 g, 10,2 mmol) em EtOH (30 ml) foram adicionados NH2OH.HCl (999 mg, 14,3 mmol) e KOH (1,71 g, 30,6 mmol). A mistura foi agitada à r.t. por 72 h, então, neutralizada com HCl(aq) a 1 M. O precipitado resultante foi coletado por filtração a vácuo, lavado com H2O e EtOH e secado a vácuo para render o composto de titulação como um sólido branco (1,21 g, 63%).

ETAPA 2: ÁCIDO 5-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3- IL)PICOLÍNICO

[0465] Em uma solução agitada de ácido (Z)-5- (N’-hidroxicarbamimidoil)picolínico (1,21 g, 6,47 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado TFAA (1,35 ml, 9,71 mmol). A mistura foi agitada à r.t. por 17 h e então despejada em água com gelo e acidificada em pH 4 com HCl(aq) a 1 M, antes de extração em EtOAc (3 x 30 ml). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e concentrados. O resíduo foi recolhido em DCM/MeOH (10 ml, 1:1) e o sólido insolúvel coletado por filtração a vácuo para render o composto de titulação como um sólido esbranquiçado (593 mg, 35%). LCMS (ES+) 260 (M+H)+.

ETAPA 3: N-((R)-1-((S)-2-METILPIRROLIDIN-1-IL)PROPAN-2-IL)- 5-(5-(TRIFLUOROMETIL)-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)PICOLINAMIDA

[0466] A seguir, o Método A de ácido 5-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)picolínico (200 mg, 0,77 mmol) e intermediário 2 (166 mg, 1,16 mmol). A purificação por cromatografia de fase inversa (eluição de gradiente, 5 a 95% de MeCN em 0,1% de ácido fórmico) e, então, a passagem através de cartucho de SCX (eluição com MeOH:NH3 a 7 M em MeOH (9:1)) rendeu o composto de titulação como uma goma laranja (72 mg, 24%). LCMS (ES+) 384 (M+H)+, RT 3,92 min (Método analítico 2) . RMN de XH δ (ppm) (400 MHz, DMSO-d6) 9,25 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,73 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,64 (1H, dd, J = 2,1, 8,2 Hz), 8,26 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,19 - 4,09 (1H, m), 3,15 - 3,07 (1H, m), 2,82 (1H, dd, J = 9,0, 11,8 Hz), 2,37 - 2,28 (1H, m), 2,23 (1H, dd, J = 5,1, 10,9 Hz), 2,16 (1H, q, J = 8,7 Hz), 1,91 - 1,80 (1H, m), 1,71 - 1,61 (2H, m), 1,34 - 1,23 (1H, m), 1,21 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,02 (3H, d, J = 6,0 Hz). TABELA DE EXEMPLOS

EXEMPLO 25: ANÁLISE DE INIBIÇÃO DE HDAC4 COM INIBIDORES DE HISTONA DEACETILASE DE CLASSE IIA (HDAC).

[0467] A potência de inibidores de Histona Deacetilase de Classe IIa (HDAC) foi quantificada medindose a atividade enzimática de domínio catalítico de Histona Deacetilase 4 (HDAC4) com o uso do substrato fluorogênico, Boc-Lys(TFA)-AMC. O substrato foi deacetilado para Boc-Lys- AMC por HDAC4. Clivagem por tripsina resultou na liberação de AMC de fluoróforo a partir do substrato deacetilado. A fluorescência da amostra estava diretamente relacionada à atividade de histona deacetilase na amostra.

[0468] Diluir em série compostos de inibidor de HDAC. Diluições em série dos inibidores de HDAC e composto de referência de controle (1-(5-(3-((4-(1,3,4- oxadiazol-2-il)fenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)tiofen-2- il)-2,2,2-trifluoroetanona) foram produzidas a partir, primeiramente, de ressuspensão do composto liofilizado em uma concentração final de 10 mM em 100% de dimetilsulfóxido (DMSO). Estoques de 60 μl de alíquotas do composto a 10 mM em DMSO foram preparados e armazenados a -20 °C. A partir de uma alíquota de estoque de cada composto testado e do composto de referência, uma diluição em série de 16 pontos foi preparada de acordo com a Tabela 1 com o uso de uma pipeta de múltiplos canais de Matriz de 16 canais de 125 μl (Matrix Technologies Ltd). TABELA 1: DILUIÇÃO EM SÉRIE DE COMPOSTOS

[0469] 2 μl (200 x) de cada solução diluída e cada controle (atividade total: 100% de DMSO sozinho ou inibição total de 1 mM) foram gravados em placas de composto de 384 cavidades de polipropileno de fundo em V que usam o Bravo (cabeça de 384 cavidades da Agilent) ou a pipeta de múltiplos canais de Matriz de 16 canais de 12,5 μl (Matrix Technologies Ltd). Cada cavidade com a solução de composto de 200x foi diluída 1:20 pela adição de 38 μl de tampão de ensaio + DMSO (10,5% de DMSO, Tris-HCl a 45 mM, NaCl a 123 mM, KCl a 2,4 mM e MgCl2 a 0,9 mM em pH 8,0 e equilibrado à r.t.).

[0470] Preparar enzima de domínio catalítico de HDAC4 (0,2 μg/ml). A enzima de domínio catalítico de HDAC4 era proteína HDAC4 de domínio catalítico humana (aminoácidos 648 a 1.032) com uma etiqueta de histidina de 6x a terminação C, produzida pela BioFocus. Uma solução ativa da enzima foi preparada a partir de uma alíquota de estoque de 500 μg/ml de domínio catalítico de HDAC4 (descongelado no gelo) diluído em 0,2 μg/ml com o tampão de ensaio (Tris-HCl a 50 mM, NaCl a 137 mM, KCl a 2,7 mM e MgCl2 a 1 mM em pH 8 e equilibrado à r.t.) logo antes da adição da enzima no ensaio.

[0471] Preparar substrato de Boc-Lys(TFA)-AMC de 5x 550 μM) . Substrato de 5x (50 μM) foi preparado logo antes da adição no ensaio. Um estoque de substrato a 1 mM foi produzido a partir de diluição de um Boc-Lys(TFA)-AMC a 100 mM em solução de DMSO 1:100 adicionando-se a mesma gota a gota no tampão de ensaio (equilibrado à r.t.) enquanto em vórtice em velocidade lenta para evitar precipitação. O substrato de 5x foi preparado diluindo-se a solução de substrato a 1 mM 1:20 adicionando-se a mesma gota a gota no tampão de ensaio (equilibrado à r.t.) enquanto em vórtice em velocidade lenta para evitar precipitação.

[0472] Preparar Solução de Desenvolvedor/Parada de 3x (30 μM). A Solução de Desenvolvedor/Parada de 3x (30 μM) foi preparada logo antes da adição na placa diluindo-se uma solução de estoque de composto de referência a 10 mM 1 :333 em 25 mg/ml de tripsina (PAA Laboratories Ltd.) equilibrada à r.t.

[0473] Ensaio. 5 μl de cada solução de composto diluído 1:20 de cima foi transferido para uma placa de ensaio de 384 cavidades preta de fundo claro com o uso do Bravo ou da Janus (cabeça de MDT de 384 cavidades da Perkin Elmer). Com o uso de uma pipeta de múltiplos canais de Matriz de 16 canais, 35 μl da solução ativa de enzima de domínio catalítico de HDAC4 (0,2 μg/ml em tampão de ensaio) foi transferido para a placa de ensaio. O ensaio foi então iniciado adicionando-se 10 μl de substrato de 5x (50 μM) às placas de ensaio com o uso de Bravo, Janus ou pipeta de múltiplos canais de Matriz de 16 canais. A placa de ensaio foi então sacudida por dois minutos em um agitador orbital a 900 rpm (rotações por minuto). A seguir, a placa foi incubada por 15 minutos a 37 °C. A reação foi interrompida adicionando-se 25 μl de solução de desenvolvedor/parada de 3x (30 μM) nas placas de ensaio com uso de Bravo, Janus ou uma pipeta de múltiplos canais de Matriz de 16 canais. Placas de ensaio foram, então, sacudidas por 5 minutos em um agitador orbital a 1.200 rpm. A seguir, as placas de ensaio foram incubadas a 37 °C por 1 hora em uma incubadora de cultura de tecido. Finalmente, a fluorescência foi medida (Excitação: 355 nm, Emissão: 460 nm) com o uso de PerkinElmer EnVision em modo de leitura superior.

EXEMPLO 26: ANÁLISE DE INIBIÇÃO DE HDAC5 COM INIBIDORES DE HISTONA DEACETILASE DE CLASSE IIA (HDAC).

[0474] A potência de inibidores de Histona Deacetilase de Classe IIa (HDAC) é quantificada medindo-se a atividade enzimática de Histona Deacetilase 5 (HDAC5) com o uso do substrato fluorogênico, Boc-Lys(TFA)-AMC. O substrato é deacetilado para Boc-Lys-AMC por HDAC5. Clivagem por tripsina resulta na liberação de AMC de fluoróforo a partir do substrato deacetilado. A fluorescência da amostra está diretamente relacionada à atividade de histona deacetilase na amostra.

[0475] Diluir em série compostos de inibidor de HDAC. Diluições em série dos inibidores de HDAC e composto de referência de controle (1-(5-(3-((4-(1,3,4- oxadiazol-2-il)fenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)tiofen-2- il)-2,2,2-trifluoroetanona) são produzidas a partir, primeiramente, de ressuspensão do composto liofilizado em uma concentração final de 10 mM em 100% de DMSO. Estoques de alíquotas de 60 μl do composto a 10 mM em DMSO são preparadas e armazenadas a -20 °C. A partir de uma alíquota de estoque de cada composto a ser testado e do composto de referência, uma diluição em série de 16 pontos é preparada de acordo com a Tabela 1 com o uso de uma pipeta de múltiplos canais de Matriz de 16 canais de 125 μl.

[0476] 2 μl (200x) de cada solução diluída e cada controle (atividade total: 100% de DMSO sozinho ou inibição total de 1 mM) é gravado em placas de composto de 384 cavidades de polipropileno de fundo em V com o uso de Bravo, Janus ou uma pipeta de múltiplos canais de Matriz de 16 canais de 12,5 μl. Cada cavidade com o 2 μl da solução de composto 200x gravada é diluída 1:20 pela adição de tampão de ensaio de 38 μl + DMSO (10,5% de DMSO, Tris-HCl a 45 mM, NaCl a 123 mM, KCl a 2,4 mM e MgCl2 a 0,9 mM a pH 8,0 e equilibrado a 37 °C).

[0477] Preparar enzima de domínio catalítico de HDAC5 (0,57 μg/ml). A enzima de domínio catalítico de HDAC5 é domínio catalítico de HDAC5 humana (no de acesso GenBank NM_001015053), aminoácidos 657 a 1.123 com uma etiqueta His de terminação C e pode ser obtida pela BPS BioScience. A proteína é de 51 kDa e é expressa em um sistema de expressão de baculovírus. Uma solução ativa da enzima é preparada a partir de uma alíquota de estoque de 1,65 mg/ml de domínio catalítico de HDAC5 (descongelado no gelo) diluído em 0,57 μg/ml com o tampão de ensaio (Tris- HCl a 50 mM, NaCl a 137 mM, KCl a 2,7 mM e MgCl2 a 1 mM em pH 8 e equilibrado a 37 °C) logo antes da adição da enzima no ensaio.

[0478] Preparar substrato de Boc-Lys(TFA)-AMC de 5x (40 μM). Substrato de 5x (40 μM) é preparado logo antes da adição no ensaio. O substrato de 5x é preparado diluindo-se o Boc-Lys(TFA)-AMC a 100 mM em solução de DMSO 1:2.500 adicionando-se a mesma gota a gota no tampão de ensaio (equilibrado a 37 °C) enquanto em vórtice em velocidade lenta para evitar precipitação.

[0479] Preparar Solução de Desenvolvedor/Parada de 3x (30 μM). A Solução de Desenvolvedor/Parada de 3x (30 μM) é preparada logo antes da adição na placa diluindo-se uma solução de estoque de composto de referência a 10 mM 1:333 em 25 mg/ml de tripsina equilibrada a 37 °C.

[0480] Ensaio. 5 μl de cada solução dos compostos de inibidor diluídos 1:20 e controles de cima é transferido para uma placa de ensaio de 384 cavidades preta de fundo claro com o uso de Bravo ou Janus. Com o uso de uma pipeta de múltiplos canais de Matriz de 16 canais, 35 μl da solução ativa da enzima de domínio catalítico de HDAC5 (0,57 μg/ml em tampão de ensaio) é transferido para a placa de ensaio. O ensaio é então iniciado adicionando-se 10 μl de substrato de 5x (40 μM) às placas de ensaio com o uso de Bravo, Janus ou pipeta de múltiplos canais de Matriz de 16 canais. A placa de ensaio é então sacudida por um minuto em um agitador orbital a 900 rpm. A seguir, as placas são incubadas por 15 minutos a 37 °C. A reação é interrompida adicionando-se 25 μl de solução de desenvolvedor/parada de 3x (30 μM) nas placas de ensaio com uso de Bravo, Janus ou uma pipeta de múltiplos canais de Matriz de 16 canais. Placas de ensaio são, então, sacudidas por 2 minutos em um agitador orbital a 900 rpm. A seguir, as placas de ensaio são incubadas a 37 °C por 1 hora em uma incubadora de cultura de tecido seguido por agitação por 1 minuto em rpm máximas em um agitador orbital antes da leitura no EnVision. Finalmente, a fluorescência é medida (Excitação: 355 nm, Emissão: 460 nm) com o uso de PerkinElmer EnVision em modo de leitura superior.

EXEMPLO 27: ANÁLISE DE INIBIÇÃO DE HDAC7 COM INIBIDORES DE HISTONA DEACETILASE DE CLASSE IIA (HDAC).

[0481] A potência de inibidores de Histona Deacetilase de Classe IIa (HDAC) é quantificada medindo-se a atividade enzimática de Histona Deacetilase 7 (HDAC7) com o uso do substrato fluorogênico, Boc-Lys(TFA)-AMC. O substrato é deacetilado para Boc-Lys-AMC por HDAC7. Clivagem por tripsina resulta na liberação de AMC de fluoróforo a partir do substrato deacetilado. A fluorescência da amostra está diretamente relacionada à atividade de histona deacetilase na amostra.

[0482] Diluir em série compostos de inibidor de HDAC. Diluições em série dos inibidores de HDAC e composto de referência de controle (1-(5-(3-((4-(1,3,4- oxadiazol-2-il)fenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)tiofen-2- il)-2,2,2-trifluoroetanona) são produzidas a partir, primeiramente, de ressuspensão do composto liofilizado em uma concentração final de 10 mM em 100% de DMSO. Estoques de alíquotas de 60 μl do composto a 10 mM em DMSO são preparadas e armazenadas a -20 °C. A partir de uma alíquota de estoque de cada composto a ser testado e do composto de referência, uma diluição em série de 16 pontos é preparada de acordo com a Tabela 1 com o uso de uma pipeta de múltiplos canais de Matriz de 16 canais de 125 μl.

[0483] 2 μl (200x) de cada solução diluída e cada controle (atividade total: 100% de DMSO sozinho ou inibição total de 1 mM) é gravado em placas de composto de 384 cavidades de polipropileno de fundo em V com o uso de Bravo, Janus ou uma pipeta de múltiplos canais de Matriz de 16 canais de 12,5 μl. Cada cavidade com a solução de composto de 200x é diluída 1:20 pela adição de tampão de ensaio de 38 μl + DMSO (10,5% de DMSO, Tris-HCl a 45 mM, NaCl a 123 mM, KCl a 2,4 mM e MgCl2 a 0,9 mM em pH 8,0 e equilibrado a 37 °C).

[0484] Preparar enzima HDAC7 (71 ng/ml). A enzima HDAC7 é aminoácidos de 518 extremidades de HDAC7 humana (no de acesso GenBank Ai302468) com uma etiqueta de Glutationa S-transferase (GST) de terminação N e pode ser obtida pela BPS BioScience. A proteína é de 78 kDa e é expressa em um sistema de expressão de baculovírus. Uma solução ativa da enzima é preparada a partir de uma alíquota de estoque de 0,5 mg/ml de HDAC7 (descongelado no gelo) diluído em 71 ng/ml com o tampão de ensaio (Tris-HCl a 50 mM, NaCl a 137 mM, KCl a 2,7 mM e MgCl2 a 1 mM em pH 8 e equilibrado a 37 °C) logo antes da adição da enzima no ensaio.

[0485] Preparar 5x de substrato de Boc- Lys(TFA)-AMC (50 μM). Substrato de 5x (50 μM) é preparado logo antes da adição no ensaio. O substrato de 5x é preparado diluindo-se um Boc-Lys(TFA)-AMC a 100 mM em solução de DMSO 1:2.000 adicionando-se a mesma gota a gota no tampão de ensaio (equilibrado a 37 °C) enquanto em vórtice em velocidade lenta para evitar precipitação.

[0486] Preparar Solução de Desenvolvedor/Parada de 3x (30 μM). A Solução de Desenvolvedor/Parada de 3x (30 μM) é preparada logo antes da adição na placa diluindo-se uma solução de estoque de composto de referência a 10 mM 1:333 em 25 mg/ml de tripsina equilibrada a 37 °C.

[0487] Ensaio. 5 μl de cada solução de composto diluído 1:20 de cima é transferido para uma placa de ensaio de 384 cavidades preta de fundo claro com o uso de Bravo ou Janus. Com o uso de uma pipeta de múltiplos canais de Matriz de 16 canais, 35 μl da solução ativa da enzima de HDAC7 (71 ng/ml em tampão de ensaio) é transferido para a placa de ensaio. O ensaio é então iniciado adicionando-se 10 μl de substrato de 5x (50 μM) à placa de ensaio com o uso de Bravo, Janus ou pipeta de múltiplos canais de Matriz de 16 canais. A placa de ensaio é então sacudida por um minuto em um agitador orbital a 900 rpm. A seguir, a placa é incubada por 15 minutos a 37 °C. A reação é, então, interrompida adicionando-se 25 μl de solução de desenvolvedor/parada de 3x (30 μM) nas placas de ensaio com uso de Bravo, Janus ou uma pipeta de múltiplos canais de Matriz de 16 canais. A placa de ensaio é então sacudida por 2 minutos em um agitador orbital a 900 rpm. A seguir, a placa de ensaio é incubada a 37 °C por 1 hora em uma incubadora de cultura de tecido seguido por agitação por 1 minuto em rpm máximas em um agitador orbital. Finalmente, a fluorescência é medida (Excitação: 355 nm, Emissão: 460 nm) com o uso de PerkinElmer EnVision em modo de leitura superior.

EXEMPLO 28: ANÁLISE DE INIBIÇÃO DE HDAC9 COM INIBIDORES DE HISTONA DEACETILASE DE CLASSE IIA (HDAC).

[0488] A potência de inibidores de Histona Deacetilase de Classe IIa (HDAC) é quantificada medindo-se a atividade enzimática de Histona Deacetilase 9 (HDAC9) com o uso do substrato fluorogênico, Boc-Lys(TFA)-AMC. O substrato é deacetilado para Boc-Lys-AMC por HDAC9. Clivagem por tripsina resulta na liberação de AMC de fluoróforo a partir do substrato deacetilado. A fluorescência da amostra está diretamente relacionada à atividade de histona deacetilase na amostra.

[0489] Diluir em série compostos de inibidor de HDAC. Diluições em série dos inibidores de HDAC e composto de referência de controle (1-(5-(3-((4-(1,3,4- oxadiazol-2-il)fenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)tiofen-2- il)-2,2,2-trifluoroetanona) são produzidas a partir, primeiramente, de ressuspensão do composto liofilizado em uma concentração final de 10 mM em 100% de DMSO. Estoques de alíquotas de 60 μl do composto a 10 mM em DMSO são preparadas e armazenadas a -20 °C. A partir de uma alíquota de estoque de cada composto a ser testado e do composto de referência, uma diluição em série de 16 pontos é preparada de acordo com a Tabela 1 com o uso de uma pipeta de múltiplos canais de Matriz de 16 canais de 125 μl.

[0490] 2 μl (200x) de cada solução diluída e cada controle (atividade total: 100% de DMSO sozinho ou inibição total de 1 mM) é gravado em placas de composto de 384 cavidades de polipropileno de fundo em V com o uso de Bravo, Janus ou pipeta de múltiplos canais de Matriz de 16 canais de 12,5 μl. Cada cavidade com a solução de composto de 200x gravada é diluída 1:20 pela adição de tampão de ensaio de 38 μl + DMSO (10,5% de DMSO, Tris-HCl a 45 mM, NaCl a 123 mM, KCl a 2,4 mM e MgCl2 a 0,9 mM em pH 8,0 e equilibrado a 37 °C).

[0491] Preparar enzima HDAC9 (0,57 μg/ml). A enzima HDAC9 é aminoácidos 604-1066 de HDAC9 humana (no de acesso GenBank NM_178423) com uma etiqueta His de terminação C e pode ser obtida pela BPS BioScience. A proteína é de 50,7 kDa e é expressa em um sistema de expressão de baculovírus. Uma solução ativa da enzima é preparada a partir de uma alíquota de estoque de 0,5 mg/ml de HDAC9 (descongelado no gelo) diluído em 0,57 μg/ml com o tampão de ensaio (Tris-HCl a 50 mM, NaCl a 137 mM, KCl a 2,7 mM e MgCl2 a 1 mM em pH 8 e equilibrado a 37 °C) logo antes da adição da enzima no ensaio.

[0492] Preparar substrato de Boc-Lys(TFA)-AMC de 5x (125 μM) . Substrato de 5x (125 μM) é preparado logo antes da adição no ensaio. O substrato de 5x é preparado diluindo-se um Boc-Lys(TFA)-AMC a 100 mM em solução de DMSO 1:800 adicionando-se a mesma gota a gota no tampão de ensaio (equilibrado a 37 °C) enquanto em vórtice em velocidade lenta para evitar precipitação.

[0493] Preparar Solução de Desenvolvedor/Parada de 3x (30 μM) . A Solução de Desenvolvedor/Parada de 3x (30 μM) é preparada logo antes da adição na placa diluindo-se uma solução de estoque de composto de referência a 10 mM 1:333 em 25 mg/ml de tripsina equilibrada a 37 °C.

[0494] Ensaio. 5 μl de cada solução de composto diluído 1:20 de cima é transferido para uma placa de ensaio de 384 cavidades preta de fundo claro com o uso de Bravo ou Janus. Com o uso de uma pipeta de múltiplos canais de Matriz de 16 canais, 35 μl da solução ativa da enzima de HDAC9 (0,57 μg/ml em tampão de ensaio) é transferido para a placa de ensaio. O ensaio é então iniciado adicionando-se 10 μl de substrato de 5x (125 μM) à placa de ensaio com o uso de Bravo, Janus ou pipeta de múltiplos canais de Matriz de 16 canais. A placa de ensaio é então sacudida por um minuto em um agitador orbital a 900 rpm. A seguir, a placa é incubada por 15 minutos a 37 °C. A reação é interrompida adicionando-se 25 μl de solução de desenvolvedor/parada de 3x nas placas de ensaio com uso de Bravo, Janus ou uma pipeta de múltiplos canais de Matriz de 16 canais. A placa de ensaio é então sacudida por 2 minutos em um agitador orbital a 900 rpm. A seguir, a placa de ensaio é incubada a 37 °C por 1 hora em uma incubadora de cultura de tecido seguido por agitação por 1 minuto em rpm máximas em um agitador orbital antes de leitura no enVision. Finalmente, a fluorescência é medida (Excitação: 355 nm, Emissão: 460 nm) com o uso de PerkinElmer EnVision em modo de leitura superior. EXEMPLO 29: ANÁLISE DE INIBIÇÃO DE ATIVIDADE DE HDAC DE CLASSE IIA CELULAR COM INIBIDORES DE HISTONA DEACETILASE DE CLASSE IIA (HDAC); SUBSTRATO DE CÉLULA (LYS- TFA).

[0495] A potência de inibidores de Histona Deacetilase de Classe IIa (HDAC) foi quantificada medindose a atividade enzimática de histona deacetilase celular com o uso do substrato fluorogênico, Boc-Lys(TFA)-AMC. Após penetração nas células Jurkat E6-1, o substrato foi deacetilado em Boc-Lys-AMC. Após lise e clivagem de célula por tripsina, o AMC de fluoróforo foi liberado apenas a partir do substrato deacetilado. A fluorescência da amostra estava diretamente relacionada à atividade de histona deacetilase na amostra.

[0496] Plaqueamento e cultura de célula Jurkat E6.1. Célul as Jurkat E6.1 foram cultivadas de acordo com os protocolos de cultura de célula padrão em meio de crescimento de Jurkat E6.1 (RPMI sem vermelho de fenol, 10% de FBS, HEPES a 10 mM e Piruvato de Sódio a 1 mM). Células Jurkat E6.1 foram contadas com o uso de um Contador Princípio Coulter e ressuspensas em meio de crescimento de Jurkat E6.1 em uma concentração de 75.000 células/35 μl. 35 μl ou 75.000 células foram cultivadas em placas de ensaio de microtitulação de Greiner. As placas foram, então, incubadas a 37 °C e 5% de CO2 enquanto outros componentes de ensaio eram preparados.

[0497] Diluir em série compostos de inibidor de HDAC. Diluições em série dos inibidores de HDAC e composto de referência de controle (1-(5-(3-((4-(1,3,4- oxadiazol-2-il)fenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)tiofen-2- il)-2,2,2-trifluoroetanona) foram produzidas a partir, primeiramente, de ressuspensão do composto liofilizado em uma concentração final de 10 mM em 100% de DMSO. Estoques de 70 μl de alíquotas do composto a 10 mM em DMSO foram preparados e armazenados a -20 °C. A partir de uma alíquota de estoque de cada composto testado e do composto de referência, uma diluição em série de 16 pontos foi preparada de acordo com a Tabela 1 com o uso de uma pipeta de múltiplos canais de Matriz de 16 canais de 125 μl.

[0498] 2 μl (200x) de cada solução diluída e cada controle (atividade total: 100% de DMSO sozinho ou inibição total de 1 mM) foi gravado em placas de composto de 384 cavidades de polipropileno de fundo em V com o uso de Bravo, Janus ou pipeta de múltiplos canais de Matriz de 16 canais de 12,5 μl. Cada cavidade com a solução de composto de 200x foi diluída 1:20 pela adição de tampão de ensaio Jurkat de 38 μl + DMSO (9,5% de DMSO, RPMI sem vermelho de fenol, 0,09% de FBS, Hepes a 9 mM e Piruvato de Sódio a 0,9 mM equilibrado à r.t.)

[0499] Preparar substrato de Boc-Lys(TFA)-AMC de 5x (500 μM) . Substrato de 5x (500 μM) foi preparado logo antes da adição no ensaio. O substrato de 5x foi preparado diluindo-se um Boc-Lys(TFA)-AMC a 100 mM em solução de DMSO 1:200 adicionando-se a mesma gota a gota no meio de ensaio de Jurkat (RPMI sem vermelho de fenol, 0,1% de FBS, Hepes a 10 mM e Piruvato de Sódio a 1 mM equilibrado a 37 °C) enquanto em vórtice em velocidade lenta para evitar precipitação.

[0500] Preparar Tampão de Lise de 3x. 10 ml de tampão de lise de 3x foi preparado com 8,8 ml de tampão de lise de estoque de 3x (Tris-HCl a 50 mM, pH 8,0, NaCl a 137 mM, KCl a 2,7 mM, MgCl2 a 1 mM, 1% de substituto de Nonidet P40 equilibrado à r.t.) e 1,2 ml de Tripsina de 3 mg/ml equilibrado à r.t.

[0501] Ensaio. 5 μl de cada solução do composto diluído 1:20 de cima foi transferido para as placas de ensaio de microtitulação de Greiner com 75.000 células/cavidade com o uso de Bravo. Células foram então incubadas por 2 horas a 37 °C e 5% de CO2. O ensaio foi então iniciado adicionando-se 10 μl de substrato de 5x (500 μM) à placa de ensaio com o uso de Bravo ou pipeta de múltiplos canais de Matriz de 16 canais. As células foram então incubadas por 3 horas a 37 °C e 5% de CO2. A seguir, 25 μl de tampão de lise de 3x foram adicionados a cada cavidade com o uso de pipeta de 16 canais de 125 μl ou de Bravo. A placa de ensaio foi então incubada de um dia para o outro (15 a 16 horas) a 37 °C e 5% de CO2. No dia seguinte, as placas foram sacudidas em um agitador orbital por 1 minuto a 900 rpm. Finalmente, a fluorescência de leitura superior (Excitação: 355 nm, Emissão: 460 nm) foi medida com o uso de PerkinElmer EnVision. EXEMPLO 30: ANÁLISE DE INIBIÇÃO DE ATIVIDADE DE HDAC DE CLASSE I CELULAR COM INIBIDORES DE HISTONA DEACETILASE DE CLASSE IIA (HDAC); SUBSTRATO DE CÉLULA (LYS-AC).

[0502] A atividade de HDAC de Classe I de inibidores de Histona Deacetilase de Classe IIa (HDAC) foi quantificada medindo-se a atividade enzimática de histona deacetilase celular com o uso do substrato fluorogênico, Boc-Lys(Ac)-AMC. Isso foi realizado de acordo com o procedimento no Exemplo 29, com o uso do substrato de Boc- Lys(Ac)-AMC no lugar de Boc-Lys(TFA)-AMC.

[0503] Com o uso dos métodos sintéticos similares àqueles descritos acima e aos protocolos de ensaio descritos acima, os seguintes compostos foram sintetizados e testados. Os Exemplos 1, 17 e 23 na Tabela abaixo são mostrados como um sal de formato, porém, é contemplado que a base livre seria realizada de uma maneira equivalente nos ensaios.

REFERÊNCIAS:

[0504] 1) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 6476 a 6480

[0505] Embora algumas modalidades tenham sido mostradas e descritas, várias modificações e substituições podem ser feitas na mesma sem que se afaste do espírito e escopo da revelação. Por exemplo, a título de construção de reivindicação, as reivindicações estabelecidas doravante não estão destinadas a serem interpretadas de qualquer maneira mais estreita que a linguagem literal das mesmas, portanto, as modalidades exemplificativas do relatório descritivo estão destinadas a serem lidas nas reivindicações. Consequentemente, deve ser entendido que a presente revelação foi descrita a título de ilustração e não de limitações sobre o escopo das reivindicações.

Claims (25)

1.Composto caracterizado por ser de Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: W é N ou CR5; X é N ou CR6; Y é N ou CR7; e Z é N ou CR8; desde que não mais do que dois dentre W, X, Y, e Z sejam N; R1 é selecionado a partir de H e C1-C3 alquila; R2 é C2-C3 alquileno opcionalmente substituído por C1 C2 haloalquila ou cicloalquila de 3 ou 4 membros; R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formam: um grupo heteromonocíclico de 4 ou 7 membros opcionalmente substituído por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: C1- C3 alcóxi, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 haloalquila, cicloalcóxi de 3 ou 4 membros, cicloalquila de 3 ou 4 membros, heterocicloalquila de 3 ou 4 membros, carbóxi, arila, ciano, halo e heteroarila, em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas de modo adicional por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila e halo, ou um grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: C1- C3 alcóxi, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 haloalquila, cicloalcóxi de 3 ou 4 membros, cicloalquila de 3 ou 4 membros, heterocicloalquila de 3 ou 4 membros, carbóxi, arila, ciano, halo e heteroarila, em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas de modo adicional por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila e halo, ou um grupo heteromonociclo de 6, 7, 8, 9 ou 10 membros selecionado a partir de: 1-azaspiro[3.3]heptan-1-il, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il, 3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il, 3-azabiciclo[3.2.1]heptan-3-il, 3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il, 3,4-dihidro-2,7-naphthiridin-2(1H)-il, 5-azaspiro[2.4]heptan-5-il, 5-azaspiro[2.5]octan-5-il, 6-azaspiro[2.5]octan-6-il, 1-azaspiro[3.3]heptan-1-il, 6-azabiciclo[3.2.0]heptan-6-il, isoindolin-2-il, e octahidrociclopenta[c]pirrol-2-il, em que cada um dos quais é opcionalmente substituído por um a cinco substituintes em que cada um é selecionado independentemente a partir de: C1-C3 alcóxi, C1- C3 alquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 haloalquila, cicloalcóxi de 3 ou 4 membros, cicloalquila de 3 ou 4 membros, heterocicloalquila de 3 ou 4 membros, carbóxi, arila, ciano, halo e heteroarila, em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas de modo adicional por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila e halo, desde que se R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formarem um grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros, então: i) R2 é C2-C3 alquileno substituído por C1-C2 haloalquila ou cicloalquila de 3 ou 4 membros, ou ii) o grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros é substituído por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: cicloalquila de 3 ou 4 membros, heterocicloalquila de 3 ou 4 membros, arila e heteroarila, em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas de modo adicional por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila e halo; e R5, R6, R7 e R8 são, cada um, selecionados independentemente a partir de H, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila e halo.

2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de Fórmula I ser um composto de Fórmula II:

3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R2 ser C2-C3 alquileno opcionalmente substituído por cicloalquila de 3 ou 4 membros.

4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o composto de Fórmula I ser um composto de Fórmula III:

5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R6 ser H.

6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de Fórmula I ser um composto de Fórmula V:

7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitáveldo mesmo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R2 ser C2-C3 alquileno opcionalmente substituído por cicloalquila de 3 ou 4 membros.

8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o composto de Fórmula I ser um composto de Fórmula VI:

9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por R5 ser H.

10. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por R7 ser H.

11. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por R8 ser selecionado a partir de H, halo e metila.

12. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por R1 ser selecionadoa partir de H e metila.

13. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formarem um grupo heteromonocíclico de 4 ou 7 membros opcionalmente substituídos por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 haloalquila, cicloalcóxi de 3 ou 4 membros, cicloalquila de3 ou 4 membros, heterocicloalquila de 3 ou 4 membros, carbóxi, arila, ciano, halo e heteroarila, em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas de modo adicional por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila e halo.

14. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formarem um grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 haloalquila, cicloalcóxi de 3 ou 4 membros, cicloalquila de 3 ou 4 membros, heterocicloalquila de 3 ou 4 membros, carbóxi, arila, ciano, halo e heteroarila, em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas de modo adicionalpor um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila e halo, e R2 é C2-C3 alquileno substituído por C1-C2 haloalquila ou cicloalquila de 3 ou 4 membros.

15. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formarem um grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros substituídos por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: cicloalquila de 3 ou 4 membros, heterocicloalquila de 3 ou 4 membros, arila e heteroarila, em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas de modo adicional por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila e halo.

16. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formarem um grupo heterobicíclico de 6, 7, 8, 9 ou 10 membros, que é opcionalmente substituído por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 haloalquila, cicloalcóxi de 3 ou 4 membros, cicloalquila de 3 ou 4 membros, heterocicloalquila de 3 ou 4 membros, carbóxi, arila, ciano, halo e heteroarila,em que arila e heteroarila são opcionalmente substituídas de modo adicional por um a cinco substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de C1-C3 alquila, C1-C3 haloalquila e halo.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formarem um grupo heterobicíclico de 6, 7, 8, 9 ou 10 membros selecionados a partir de: 1-azaspiro[3.3]heptan-1-il, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il, 3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il, 3-azabiciclo[3.2.1]heptan-3-il, 3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il, 17.4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il, 3.4- dihidro-2,7-naphthiridin-2(1H)-il, 5-azaspiro[2.4]heptan-5-il, 5- azaspiro[2.5]octan-5-il, 6- azaspiro[2.5]octan-6-il, 1-azaspiro[3.3]heptan-1-il, 6-azabiciclo[3.2.0]heptan-6-il, isoindolin-2-il, e octahidrociclopenta[c]pirrol-2-il, e cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de: C1-C3 alcóxi, C1-C3 alquila, C1-C3 haloalcóxi, C1-C3 haloalquila e carbóxi.

18. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por R3 e R4, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, formarem um grupo heterobicíclico de 6, 7, 8, 9 ou 10 membros selecionados a partir de: 1-azaspiro[3.3]heptan-1-il, 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il, 3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-il, 3-azabiciclo[3.2.1]heptan-3-il, 3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il, 3.4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il, 3.4- dihidro-2,7-naphthiridin-2(1H)-il, 5-azaspiro[2.4]heptan-5-il, 5- azaspiro[2.5]octan-5-il, 6- azaspiro[2.5]octan-6-il, 1-azaspiro[3.3]heptan-1-il, 6-azabiciclo[3.2.0]heptan-6-il, isoindolin-2-il, e octahidrociclopenta[c]pirrol-2-il, e cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes sendo que cada um é selecionado independentemente a partir de C1-C3 alquila.

19. Composto caracterizado por ser de fórmula III: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1, R5, R6, R7 e R8 são, cada um, H; e R3 e R4, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo heteromonocíclico de 5 ou 6 membros substituído com um a dois substituintes, cada um independentemente selecionado a partir de cicloalquila e heteroarila de 3 ou 4 membros.

20. Composto caracterizado por ser de fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

21. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável.

22. Processo para preparar uma composição farmacêutica caracterizado por compreender misturar por adição um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável.

23. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 20 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado por ser para a fabricação de uma composição farmacêutica para tratar uma afecção ou distúrbio mediado por pelo menos uma histona deacetilase em um paciente que necessita do mesmo, em que a dita afecção ou distúrbio é a doença de Huntington.

24. Uso de um composto conforme definido emqualquer uma das reivindicações de 1 a 20 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado por ser para a fabricação de uma composição farmacêutica para tratar uma afecção ou distúrbio responsivo à inibição de pelo menos uma histona deacetilase em um paciente que necessita do mesmo, em que a dita afecção ou distúrbio é a doença de Huntington.

25. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 20 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser para a fabricação de uma composição farmacêutica para tratar doença de Huntington.