JP2018515492A - ヒストンデアセチラーゼ阻害薬及び組成物並びにそれらの使用の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年5月7日出願の米国特許仮出願第62/158,379号の米国特許法第119条(e)項に基づいて利益を主張し、その全体を参照により本明細書に組み込む。
R1は、H及びC1〜C3アルキルから選択され;
pは、0であり;R2及びR3は、これらが結合している炭素と一緒になって、1つ又は2つのC1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル又はハロで任意選択で置換されている3〜6員のシクロアルキル基を形成し;又は
pは1であり;R2は、Hであり;R3及びR4は、これらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、ここで前記シクロプロピル基は、1つ又は2つのハロ基で任意選択で置換され;
R5は、C0〜C3アルキレンであり;
R6は、H、C1〜C3アルキル、及びC1〜C3ハロアルキルから選択され;及び
R7は、アリール、アリール-C1〜C4-アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C1〜C4-アルキルから選択され、それらのそれぞれは、C1〜C4アルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、及びヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で芳香族部分において任意選択で置換され;又は
R6及びR7は、これらが両方結合している窒素原子と一緒になって、5、6、若しくは7員の複素単環式基、又は6、7、8、9、若しくは10員の複素二環式基を形成し、それらのそれぞれは、C1〜C4アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、3若しくは4員のシクロアルコキシ、3若しくは4員のシクロアルキル、3若しくは4員のヘテロシクロアルキル、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換され、ここでアリール、3若しくは4員のシクロアルキル、及びヘテロアリールは、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換され;
Wは、N又はCR8であり;Xは、N又はCR9であり;Yは、N又はCR10であり;Zは、N又はCR11であり;ただし、W、X、Y、及びZのうち2個以下は、Nであり;及び
R8、R9、R10及びR11は、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及びハロからそれぞれ独立に選択される]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、光学異性体若しくは光学異性体の混合物が提供される。
ここでRaは、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、
Rbは、H、C1〜C6アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、及び
Rcは、水素及びC1〜C4アルキルから選択され、又は
Rb及びRc、並びにそこへそれらが結合している窒素は、ヘテロシクロアルキル基を形成し、及び、
ここで各C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜C4アルキル-、ヘテロアリール-C1〜C4アルキル-、C1〜C4ハロアルキル-、-OC1〜C4アルキル、-OC1〜C4アルキルフェニル、-C1〜C4アルキル-OH、-C1〜C4アルキル-O-C1〜C4アルキル、-OC1〜C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1〜C4アルキル-NH2、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-NH(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルフェニル)、-NH(C1〜C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールのための置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1〜C4アルキル、-CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-CONH(C1〜C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1〜C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1〜C4アルキル、-C(O)C1〜C4フェニル、-C(O)C1〜C4ハロアルキル、-OC(O)C1〜C4アルキル、-SO2(C1〜C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1〜C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1〜C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1〜C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、及び-NHSO2(C1〜C4ハロアルキル)から独立に選択される1つ以上(例えば1つ、2つ又は3つ)の置換基で任意選択で置換される。
a)疾病を予防すること、つまり、疾病の臨床的徴候が発症しないようにさせること
b)疾病を阻害すること
c)臨床的な徴候の発症を遅らせる又は停止させること、及び/又は
d)疾病を緩和すること、つまり、臨床的徴候の退行をもたらすこと
を含む。
R1は、H及びC1〜C3アルキルから選択され;
pは、0であり;R2及びR3は、これらが結合している炭素と一緒になって、1つ又は2つのC1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル又はハロで任意選択で置換されている3〜6員のシクロアルキル基を形成し;又は
pは1であり;R2は、Hであり;R3及びR4は、これらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、ここで前記シクロプロピル基は、1つ又は2つのハロ基で任意選択で置換され;
R5は、C0〜C3アルキレンであり;
R6は、H、C1〜C3アルキル、及びC1〜C3ハロアルキルから選択され;
R7は、アリール、アリール-C1〜C4-アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C1〜C4-アルキルから選択され、それらのそれぞれは、C1〜C4アルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、及びヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で芳香族部分において任意選択で置換され;又は
R6及びR7は、これらが両方結合している窒素原子と一緒になって、5、6、若しくは7員の複素単環式基、又は6、7、8、9、若しくは10員の複素二環式基を形成し、それらのそれぞれは、C1〜C4アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、3若しくは4員のシクロアルコキシ、3若しくは4員のシクロアルキル、3若しくは4員のヘテロシクロアルキル、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換され、ここでアリール、3若しくは4員のシクロアルキル、及びヘテロアリールは、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換され;
Wは、N又はCR8であり;Xは、N又はCR9であり;Yは、N又はCR10であり;Zは、N又はCR11であり;ただし、W、X、Y、及びZのうち2個以下は、Nであり;
R8、R9、R10及びR11は、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及びハロからそれぞれ独立に選択される]
の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル、
5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル、
2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル、
2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オキシタン-5-イル、
3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル、及び
6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル
から選択される6、7、8、9、又は10員の複素二環式基を形成し、
それらのそれぞれは、C1〜C4アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、3又は4員のシクロアルコキシ、3又は4員のシクロアルキル、3又は4員のヘテロシクロアルキル、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換され、ここでアリール、3又は4員のシクロアルキル、及びヘテロアリールは、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換されている。
5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル、
5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル、
2-オキサ-7-アザスピロ[3.5.]ノナン-7-イル、
2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オキシタン-5-イル、
3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル、及び
6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル
から選択される6、7、8、9、又は10員の複素二環式基を形成する。
N-(1-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イルメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-(2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-5-イルメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-(3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イルメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
E1-(abs)-N-(1-((2-シクロプロピルピロリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
E2-(abs)-N-(1-((2-シクロプロピルピロリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-((3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミドホルメート;
N-(1-(5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イルメチル)シクロブチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-(2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-5-イルメチル)シクロブチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(2S)-2-メチル-1-(((abs-1,2-trans)-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド)シクロプロピル)メチル)ピロリジン-1-イウムホルメート(単一の異性体);及び
N-(1-((3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-3-フルオロ-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
N-(1-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イルメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-(2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-5-イルメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-(3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イルメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
E1-(abs)-N-(1-((2-シクロプロピルピロリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
E2-(abs)-N-(1-((2-シクロプロピルピロリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-((3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミドホルメート;
N-(1-(5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イルメチル)シクロブチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-(2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-5-イルメチル)シクロブチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(2S)-2-メチル-1-(((abs-1,2-trans)-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド)シクロプロピル)メチル)ピロリジン-1-イウムホルメート;及び
N-(1-((3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-3-フルオロ-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-((3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(2-(((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
(i)他の細胞周期阻害剤、本明細書で定義したものと同じ又は異なる機序によって作用するもの、例えばサイクリン依存キナーゼ(CDK)阻害薬、特定するとCDK2阻害薬
(ii)細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン)、プロゲストゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害薬(例えばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、エクセメスタン)、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン(例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト(例えば酢酸ゴセレリン、ルプロリド)、テストステロン5α-ジヒドロレダクターゼの阻害薬(例えばフィナステリド)、抗浸潤剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害薬、及びウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害薬)、並びに成長因子機能の阻害薬(そのような成長因子には、例えば血管内皮増殖因子、上皮成長因子、血小板由来成長因子及び肝細胞成長因子が挙げられ、そのような阻害薬には、成長因子抗体、成長因子レセプター抗体、チロシンキナーゼ阻害薬及びセリン/スレオニンキナーゼ阻害薬が挙げられる)
(iii)抗増殖薬/抗悪性腫瘍薬及びそれらの併用薬、医学腫瘍学において使用されるもの、例えば代謝拮抗薬(例えば、メトトレキセートの様な葉酸代謝拮抗薬、5-フルオロウラシル、プリン及びアデノシン類似体、シトシンアラビノシドのようなフルオロピリミジン)、抗腫瘍抗生物質(例えばドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、ミトラマイシンのようなアントラサイクリン);プラチナ誘導体(例えばシスプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(例えばナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ);有糸分裂阻害薬(例えばビンクリスチンのようなビンカアルカロイド、及びタキソール、タキソテレのようなタキソイド);トポイソメラーゼ阻害薬(例えばエトポシド及びテニポシド、アムサクリン、トポテカンのようなエピポドフィロトキシン)
(iv)抗血管新生剤、本明細書で前に記載したものとは異なる機序によって作用するもの(例えばTie-2のような受容体チロシンキナーゼ、インテグリンαvβ3機能の阻害薬、アンジオスタチン、ラゾキシン、サリドマイド)、且つ血管ターゲッティング作用剤を含むもの、並びに
(v)分化剤(例えばレチノイン酸及びビタミンD)。
本明細書に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩、組成物及び方法を以下の非限定実施例によりさらに説明する。
aq.:水溶液
AcOH 酢酸
Boc又はBOC:tert-ブチルオキシカルボニル
DCM:ジクロロメタン
DEA:ジエタノールアミン
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMAP: ジメチルアミノピリジン
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ES+:エレクトロスプレー陽イオン化
Et:エチル
Et3N:トリエチルアミン
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
FBS ウシ胎児血清
h:時間
HATU:(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)
HOPO:2-ヒドロキシピリジン-N-オキシド
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
i-hex: iso-ヘキサン
LCMS: 液体クロマトグラフィー質量分析法
M: 質量
MeCN: アセトニトリル
MeOH: メタノール
min: 分
Ms:メシル
NMR:核磁気共鳴
OAc:アセトキシ
sat.:飽和
Rf:保持因子
RT: 保持時間
r.t.: 室温
SFC: 超臨界液体クロマトグラフィー
TFAA:トリフルオロ酢酸無水物
THF:テトラヒドロフラン
v/v:体積対体積
室温でカルボン酸(1.50mmol)のDCM(10mL)溶液に、EDC(351mg、1.83mmol)及びHOPO(203mg、1.83mmol)を加えた。混合物を、30分間撹拌して、完全な溶液を得、次いで、アミン(遊離塩基又は塩酸塩)(1.65mmol)及びDIPEA(1.3mL、7.5mmol)を加え、混合物を、室温で18h撹拌した。混合物を、水で洗浄し、相分離カートリッジに通し、濃縮した。
デス-マーチンペルヨージナン(3.69g、8.7mmol)を、室温でアルコール(1.9g、5.8mmol)のDCM(90mL)懸濁液に加え、混合物を18h撹拌した。H2O(50mL)を加え、これらの層を分離した。水層をDCM(3×30mL)で洗浄し、合わせた有機物を、相分離器に通し、濃縮した。
アルデヒド(0.3mmol)の溶媒(10mL)溶液に、アミン(0.36mmol)及び4Å分子ふるいを加えた。混合物を1〜17h撹拌し、その後NaBH(OAc)3又はNaCNBH3(0.45mmol)を少しずつ加え、次いで、18h撹拌した。混合物をセライトで濾過し、蒸発させ、DCMに溶解し、水で洗浄し、相分離カートリッジに通し、濃縮した。残留物を、分取HPLCにより精製した。
4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸(2.96g、11.5mmol)及び1-アミノシクロプロパンメタノール(1.0g、11.48mmol)から方法Aに従った。カラムクロマトグラフィー(勾配溶出i-hex中の0〜60%EtOAc)による精製によって、標題化合物を白色固体として得た(2.11g、56%)。
N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド(1.9g、5.8mmol)から方法Bに従った。カラムクロマトグラフィー(勾配溶出i-hex中の0〜45%EtOAc)による精製によって、標題化合物を白色固体として得た(319mg、17%)。
4-シアノ-3-フルオロ安息香酸(2.00g、12.1mmol)のEtOH(30mL)撹拌溶液に、NH2OH.HCl(1.18g、17.0mmol)及びKOH(2.03g、36.3mmol)を加えた。混合物を、室温で17h撹拌し、次いで、1M HCl(aq)で中和し、EtOAc(3×25mL)中で抽出した。合わせた有機物を、乾燥し(MgSO4)、濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得、これをさらには精製せずに進行させた。
(Z)-3-フルオロ-4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)安息香酸(12.1mmol)のTHF(30mL)撹拌溶液に、TFAA(2.50mL、18.2mmol)を加えた。混合物を、3h撹拌し、次いで1M HCl(aq)でpH4まで酸性にし、その後、氷-水に注ぎ、EtOAc(3×30mL)中に抽出した。合わせた有機物を、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(勾配溶出i-hex[+3% AcOH]からi-hex:EtOAc[+3% AcOH]4:1)による精製によって、標題化合物をオフホワイト色固体として得た(150mg、4%(2ステップ))。LCMS(ES+)277(M+H)+。
3-フルオロ-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸(75mg、0.27mmol)及び1-アミノシクロプロパンメタノール(35mg、0.41mmol)から方法Aに従った。カラムクロマトグラフィー(EtOAc:i-hex、1:1)による精製によって、白色固体として標題化合物を得た(200mg、>100%)。
3-フルオロ-N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド(0.27mmol)から方法Bによって、黄色油状物として標題化合物を得(150mg)、これをさらには精製せずに次に進んだ。
N-(1-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イルメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
N-(1-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
N-(1-(2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-5-イルメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
N-(1-(-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
N-(1-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イルメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
E1:(abs)-N-(1-((2-シクロプロピルピロリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;及びE2:(abs)-N-(1-((2-シクロプロピルピロリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
N-(1-((3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミドホルメート
エチル1-アミノシクロブタンカルボキシレート(2.27g、12.5mmol)のDCM(50mL)溶液に、トリエチルアミン(5.2mL、37.6mmol)を加え、その後、ジ-tert-ブチル-カーボネート(3.0g、13.8mmol)を15分間にわたって少しずつ加えた。この溶液を、室温で18hにわたって撹拌した。混合物を、水で洗浄し、相分離カートリッジに通し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た(2.97g、97%)。
窒素下で-15℃のエチル1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブタンカルボキシレート(2.97g、12.2mmol)のジエチルエーテル(50mL)溶液に、40分間にわたって水素化アルミニウムリチウム(12.8mL、25.6mmol、THF中の2.0M)を滴加した。反応物を、-10℃で1.5h維持し、次いで、水(4mL)、2N NaOH(5.4mL)、次いで、さらに水(11mL)でクエンチした。反応物を室温まで加温し、30分間撹拌し、次いで、MgSO4を加え、反応物をセライトで濾過し、酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た(2.34g、95%)。
窒素下で0℃のtert-ブチル(1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)カルバメート(2.43g、12.07mmol)のDCM(5mL)溶液に、ジオキサン(0.8mL、3.0mmol)中の4N HClを滴加した。溶液を室温まで加温し、1h撹拌し、次いで、濃縮して、標題化合物を不透明な粘着性固体として得た(1.92g、91%)。
4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸(2.56g、9.92mmol)及び(1-アミノシクロブチル)メタノール塩酸塩(1.92g、10.9mmol)から方法Aに従った。カラムクロマトグラフィー(勾配溶出、i-hex中の0〜100%酢酸エチル)による精製によって、標題化合物を白色固体として得た(2.11g、62%)。
N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド(2.11g、6.18mmol)から方法Bに従った。カラムクロマトグラフィー(勾配溶出、i-hex中の5〜100%酢酸エチル)による精製によって、標題化合物をオフホワイト色固体として得た(1.56g、74%)。
N-(1-(5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イルメチル)シクロブチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
N-(1-(2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-5-イルメチル)シクロブチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
(2S)-2-メチル-1-(((abs-1,2-trans)-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド)シクロプロピル)メチル)ピロリジン-1-イウムホルメート
DCM(15mL)中のtert-ブチルアクリレート(5.7mL、39.3mmol)の溶液を、N2下で0℃まで冷却し、臭素(2.00mL、38.9mmol)のDCM(3mL)溶液で処理し、5分間にわたって加えた。褐色溶液を、0℃で25分間及び室温で25h撹拌した。反応物を、水(30mL)で希釈し、混合物を5分間激しく撹拌した。有機層を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:10%EtOAc/i-hex)により精製して、標題化合物を、無色液体として得た(5.42g、18.8mmol、48%)。
K2CO3(7.86g、56.9mmol)及びニトロメタン(1.12mL、20.7mmol)のDMSO(10mL)懸濁液を、冷水浴を用いてN2下で冷却し、tert-ブチル2,3-ジブロモプロパノエート(5.42g、18.8mmol)のDMSO(10mL)溶液で処理し、8分間にわたって滴加した。反応物を、室温で27h撹拌し、次いで、水(200mL)で希釈し、エーテル(3×200L)で抽出した。合わせた抽出物を、水(200mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、0〜20%EtOAc/i-hex)により精製して、不純な標題化合物を無色液体として得(1.39g)、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
tert-ブチルtrans-2-ニトロシクロプロパンカルボキシレート(前のステップからの混合物1.39g、7.4mmol)の乾燥エーテル(19mL)溶液を、N2下で-10℃まで冷却した。LiAlH4(THF中の2M、2.0mL、4.0mmol)の溶液を、25分にわたって滴加した。室温で1.25h撹拌した後、反応物を、0℃まで冷却し、飽和Na2SO4水溶液(3mL)でクエンチした。注意:泡立ち。これらの層を分離し、水層をエーテル(3×50mL)で抽出し;合わせた有機物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮すると、黄色スラリが残った。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:20%EtOAc/i-hex)による精製によって、淡黄色油状物として標題化合物Rf 0.10(20%EtOAc/i-hex)を得た(2つのステップにわたって183mg、3%)。
(trans-2-ニトロシクロプロピル)メタノール(183mg、1.56mmol)の乾燥DCM(15mL)溶液を、N2下で0℃まで冷却し、DMAP(38.9mg、0.32mmol)、Et3N(0.33mL、2.37mmol)及びメタンスルホン酸無水物(397mg、2.28mmol)で処理した。反応物を0℃で1.75h及び室温で1h撹拌し、その後、飽和NaHCO3水溶液(20mL)でクエンチした。これらの層を分離し、水層を、DCM(2×20mL)で抽出し;合わせた有機物を、乾燥し(相分離器)、濃縮して、標題化合物(283mg)を、DMAPとの混合物中の淡黄色油状物として得、これをさらには精製せずに使用した。
(trans-2-ニトロシクロプロピル)メチルメタンスルホネート(前のステップからの混合物283mg、1.45mmol)の乾燥DMF(4mL)溶液を、DIPEA(1.8mL、10.3mmol)及び(S)-2-メチルピロリジン(533mg、6.26mmol)の乾燥DMF(2mL)溶液で処理した。混合物を、封管中で70℃で16h撹拌した。反応物を、1M NaOH(20mL)中に注ぐことによりクエンチし、EtOAc(4×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を、水(2×20mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶出、0〜100%EtOAC/i-hex)により精製して、標題化合物のジアステレオマー混合物を、黄色液体として得た(94mg、2つのステップを通して33%)。
trans-(S)-2-メチル-1-((2-ニトロシクロプロピル)メチル)ピロリジン(94mg、0.55mmol)及び鉄粉(187mg、3.35mmol)のAcOH(0.28mL、4.39mmol)及びイソ-プロパノール(1mL)懸濁液を、封管中でN2下で50℃で6.5h撹拌した。反応混合物を、イソ-プロパノール(10mL)で希釈し、1M HClを使用してpH0まで酸性にした。混合物を、DCM(20mL)で洗浄した。酸性溶液を、2M NaOHを使用してpH14まで塩基性にし、DCM(2×20mL)で抽出し;合わせた抽出物を乾燥し(相分離器)、濃縮した。残留物を、4M HCl/ジオキサン(1mL)で処理し、再度濃縮して、標題化合物のジアステレオマー混合物を黄色油状物として得た(65mg、52%)。
4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸(111mg、0.43mmol)、trans-2-(((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)シクロプロパンアミンジヒドロクロリド(前のステップからの異性体の混合物65mg、0.29mmol)、HATU(0.72mmol)及びDIPEA(0.33mL、1.89mmol)のDMF(2mL)溶液を、室温で17h撹拌した。分取HPLCによる精製によって、標題化合物の単一の異性体を白色固体として得た(5mg、4%)。LCMS (ES+) 395 (M+H)+, RT 2.64分 (分析方法1); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.75 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.46 (2H, s), 8.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.27 - 3.20 (1H, m), 2.86 (1H, dd, J = 6.1, 12.4 Hz), 2.78 - 2.71 (1H, m), 2.37 - 2.28 (1H, m), 2.19 (1H, q, J = 8.8 Hz), 1.99 - 1.85 (2H, m), 1.74 - 1.62 (2H, m), 1.38 - 1.21 (2H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.88 - 0.81 (1H, m), 0.72 - 0.66 (1H, m).
N-(1-((3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-3-フルオロ-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
クラスIIaヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬によるHDAC4の阻害の分析。
クラスIIaヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬の効力を、蛍光発生基質、Boc-Lys(TFA)-AMCを使用したヒストンデアセチラーゼ4(HDAC4)触媒ドメイン酵素活性を測定することによりを定量化した。基質を、HDAC4によりBoc-Lys-AMCに脱アセチル化した。トリプシンによって切断されると、脱アセチル化基質からフルオロフォアAMCを放出させる。サンプルの蛍光を、サンプル中でヒストンデアセチラーゼ活性に直接関連させた。
クラスIIaヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬によるHDAC5の阻害の分析。
クラスIIaヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬の有効性を、ヒストンデアセチラーゼ5(HDAC5)酵素活性を蛍光発生基質Boc-Lys(TFA)-AMCを使用して測定することによって、定量化する。基質を、HDAC5によってBoc-Lys-AMCへ脱アセチル化する。トリプシンによる開裂は、脱アセチル化した基質からのフルオロフォアAMCの遊離という結果をもたらす。試料の蛍光は、試料中のヒストンデアセチラーゼ活性に直接関与する。
クラスIIaヒストンデアチラーゼ(HDAC)阻害薬によるHDAC7の阻害の分析
クラスIIaヒストンデアチラーゼ(HDAC)阻害薬の有効性を、ヒストンデアセチラーゼ7(HDAC7)酵素活性を蛍光発生基質Boc-Lys(TFA)-AMCを使用して測定することによって、数量化する。基質を、HDAC7によってBoc-Lys-AMCへ脱アセチル化する。トリプシンによる開裂は、脱アセチル化した基質からのフルオロフォアAMCの遊離という結果をもたらす。試料の蛍光は、試料中のヒストンデアセチラーゼ活性に、直接、関与する。
クラスIIaヒストンデアチラーゼ(HDAC)阻害薬によるHDAC9の阻害の分析
クラスIIaヒストンデアチラーゼ(HDAC)阻害薬の有効性を、ヒストンデアセチラーゼ9(HDAC9)酵素活性を蛍光発生基質Boc-Lys(TFA-AMCを使用して測定することによって、数量化する。基質を、HDAC9によってBoc-Lys-AMCへ脱アセチル化する。トリプシンによる開裂は、脱アセチル化した基質からのフルオロフォアAMCの遊離という結果をもたらす。試料の蛍光は、試料中のヒストンデアセチラーゼ活性に、直接、関与する。
クラスIIaヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬による細胞クラスIIa HDAC活性の阻害の分析:細胞(Lys-TFA)基質。
クラスIIaヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬の有効性を、細胞のヒストンデアセチラーゼの酵素活性を蛍光発生基質Boc-Lys(TFA)-AMCを使用して測定することによって定量化した。Jurkat E6-1細胞中への浸透後、基質を、Boc-Lys-AMCへ脱アセチル化した。細胞溶解及びトリプシンによる開裂の後、フルオロフォアAMCは、脱アセチル化した基質からのみ遊離した。試料の蛍光は、試料中のヒストンデアセチラーゼ活性に、直接、関与した。
クラスIIaヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬による細胞クラスIのHDAC活性の阻害の分析:細胞(Lys-Ac)基質。
クラスIIaヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害薬のクラスI HDAC活性を、細胞のヒストンデアセチラーゼの酵素活性を蛍光発生基質Boc-Lys(Ac)-AMCを使用して測定することによって定量化した。これを、Boc-Lys(TFA)-AMCの代わりにBoc-Lys(Ac)-AMC基質を使用して、実施例17における手順に従って行った。
Claims (33)
- 式I
R1は、H及びC1〜C3アルキルから選択され;
pは、0であり;R2及びR3は、これらが結合している炭素と一緒になって、1つ又は2つのC1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル又はハロで任意選択で置換されている3〜6員のシクロアルキル基を形成し;又は
pは1であり;R2はHであり;R3及びR4は、これらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、ここで前記シクロプロピル基は、1つ又は2つのハロ基で任意選択で置換され;
R5は、C0〜C3アルキレンであり;
R6は、H、C1〜C3アルキル、及びC1〜C3ハロアルキルから選択され;及び
R7は、アリール、アリール-C1〜C4-アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C1〜C4-アルキルから選択され、それらのそれぞれは、C1〜C4アルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、及びヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で芳香族部分において任意選択で置換され;又は
R6及びR7は、これらが両方結合している窒素原子と一緒になって、5、6、若しくは7員の複素単環式基、又は6、7、8、9、若しくは10員の複素二環式基を形成し、それらのそれぞれは、C1〜C4アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、3若しくは4員のシクロアルコキシ、3若しくは4員のシクロアルキル、3若しくは4員のヘテロシクロアルキル、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換され、ここでアリール、3若しくは4員のシクロアルキル、及びヘテロアリールは、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換され;
Wは、N又はCR8であり;Xは、N又はCR9であり;Yは、N又はCR10であり;Zは、N又はCR11であり;ただし、W、X、Y、及びZのうち2個以下は、Nであり;及び
R8、R9、R10及びR11は、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及びハロからそれぞれ独立に選択される]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、光学異性体若しくは光学異性体の混合物。 - R2がHであり;R3及びR4が、これらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、ここで前記シクロプロピル基は、1つ又は2つのハロ基で任意選択で置換されている、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が、これらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成する、請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2及びR3が、これらが結合している炭素と一緒になって、1つ又は2つのC1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル又はハロで任意選択で置換されている3〜6員のシクロアルキル基を形成する、請求項5に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2及びR3が、これらが結合している炭素と一緒になって、1つ又は2つのC1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル又はハロで任意選択で置換されている3又は4員のシクロアルキル基を形成する、請求項6に記載の化合物。
- R2及びR3が、これらが結合している炭素と一緒になって、3又は4員のシクロアルキル基を形成する、請求項7に記載の化合物。
- R6が、H、C1〜C3アルキル、及びC1〜C3ハロアルキルから選択され;
R7が、アリール、アリール-C1〜C4-アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C1〜C4-アルキルから選択され、それらのそれぞれが、C1〜C4アルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、及びヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で芳香族部分において任意選択で置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R6が、H及びC1〜C3アルキルから選択される、請求項9に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R7が、アリール、アリール-C1〜C4-アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C1〜C4-アルキルから選択される、請求項9又は10に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R6及びR7が、これらが両方結合している窒素原子と一緒になって、C1〜C4アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、3又は4員のシクロアルコキシ、3又は4員のシクロアルキル、3又は4員のヘテロシクロアルキル、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている5、6、又は7員の複素単環式基を形成し、ここでアリール、3又は4員のシクロアルキル、及びヘテロアリールが、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R6及びR7が、これらが両方結合している窒素原子と一緒になって、C1〜C4アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、3又は4員のシクロアルコキシ、3又は4員のシクロアルキル、3又は4員のヘテロシクロアルキル、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されているピロリジン-1-イル及びピペリジン-1-イルから選択される5、6、又は7員の複素単環式基を形成し、ここでアリール、3又は4員のシクロアルキル、及びヘテロアリールが、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換されている、請求項1から8及び請求項12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R6及びR7が、これらが両方結合している窒素原子と一緒になって、C1〜C3アルキル及びシクロプロピルからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されているピロリジン-1-イル及びピペリジン-1-イルから選択される5、6、又は7員の複素単環式基を形成する、請求項1から8及び請求項12から13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R6及びR7が、これらが両方結合している窒素原子と一緒になって、6、7、8、9、又は10員の複素二環式基を形成し、それらのそれぞれが、C1〜C4アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、3又は4員のシクロアルコキシ、3又は4員のシクロアルキル、3又は4員のヘテロシクロアルキル、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換され、ここでアリール、3又は4員のシクロアルキル、及びヘテロアリールが、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R6及びR7が、これらが両方結合している窒素原子と一緒になって、
5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル、
5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル、
2-オキサ-7-アザスピロ[3.5.]ノナン-7-イル、
2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オキシタン-5-イル、
3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル、及び
6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル
から選択される、6、7、8、9、又は10員の複素二環式基を形成し、
それらのそれぞれが、C1〜C4アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、3又は4員のシクロアルコキシ、3又は4員のシクロアルキル、3又は4員のヘテロシクロアルキル、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換され、ここでアリール、3又は4員のシクロアルキル、及びヘテロアリールが、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換されている、請求項1から8及び請求項15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R6及びR7が、これらが両方結合している窒素原子と一緒になって、
5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル、
5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル、
2-オキサ-7-アザスピロ[3.5.]ノナン-7-イル、
2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オキシタン-5-イル、
3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル、及び
6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル
から選択される6、7、8、9、又は10員の複素二環式基を形成する、請求項1から8及び請求項15又は16のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R5がC0アルキレンである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R5がメチレンである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R8がHである、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R9がHである、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R10がHである、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R11が、H及びハロから選択される、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R11がHである、請求項23に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1がHである、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- N-(1-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イルメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-(2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-5-イルメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-(3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イルメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
E1-(abs)-N-(1-((2-シクロプロピルピロリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
E2-(abs)-N-(1-((2-シクロプロピルピロリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-((3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミドホルメート;
N-(1-(5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イルメチル)シクロブチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-(2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-5-イルメチル)シクロブチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(2S)-2-メチル-1-(((abs-1,2-trans)-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド)シクロプロピル)メチル)ピロリジン-1-イウムホルメート;及び
N-(1-((3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-3-フルオロ-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-((3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(2-(((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
又はその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 医薬組成物を製造する方法であって、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を混合することを含む、前記方法。
- それを必要とする患者において、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼによって媒介される状態又は障害を治療する方法であって、前記患者へ、請求項1〜26のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
- それを必要とする患者において、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼの阻害に反応性がある状態又は障害を治療する方法であって、前記患者へ、請求項1〜26のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
- 前記少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼが、HDAC-4である、請求項29又は30に記載の方法。
- 前記状態又は障害が、神経変性の病態を含む、請求項29又は30に記載の方法。
- 前記状態又は障害が、ハンチントン病である、請求項29又は30に記載の方法。
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