JP2018515492A5 - - Google Patents
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Description
一部の実施形態が示されて記載されてはいるが、種々の修正及び置き換えが、本開示の精神及び範囲から逸脱することなく、そこへなされてもよい。例えば、請求項の範囲を構成する目的では、これ以降明らかにされる請求項の範囲は、それらの文字通りの言語よりも狭い任意の方法において解釈され、そのため、本明細書からの例示的な実施形態が請求項の範囲へと読み込まれることは意図されていない。したがって、本開示は、例証を介して記載されているのであって請求項の範囲については範囲の制限がないことが、理解されるべきである。
（付記）
（付記１）
式I
[式中、
R 1 は、H及びC 1 〜C 3 アルキルから選択され;
pは、0であり;R 2 及びR 3 は、これらが結合している炭素と一緒になって、1つ又は2つのC 1 〜C 2 アルキル、C 1 〜C 2 ハロアルキル又はハロで任意選択で置換されている3〜6員のシクロアルキル基を形成し;又は
pは1であり;R 2 はHであり;R 3 及びR 4 は、これらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、ここで前記シクロプロピル基は、1つ又は2つのハロ基で任意選択で置換され;
R 5 は、C 0 〜C 3 アルキレンであり;
R 6 は、H、C 1 〜C 3 アルキル、及びC 1 〜C 3 ハロアルキルから選択され;及び
R 7 は、アリール、アリール-C 1 〜C 4 -アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C 1 〜C 4 -アルキルから選択され、それらのそれぞれは、C 1 〜C 4 アルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 4 アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、及びヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で芳香族部分において任意選択で置換され;又は
R 6 及びR 7 は、これらが両方結合している窒素原子と一緒になって、5、6、若しくは7員の複素単環式基、又は6、7、8、9、若しくは10員の複素二環式基を形成し、それらのそれぞれは、C 1 〜C 4 アルコキシ、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルコキシ、C 1 〜C 3 ハロアルキル、3若しくは4員のシクロアルコキシ、3若しくは4員のシクロアルキル、3若しくは4員のヘテロシクロアルキル、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換され、ここでアリール、3若しくは4員のシクロアルキル、及びヘテロアリールは、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換され;
Wは、N又はCR 8 であり;Xは、N又はCR 9 であり;Yは、N又はCR 10 であり;Zは、N又はCR 11 であり;ただし、W、X、Y、及びZのうち2個以下は、Nであり;及び
R 8 、R 9 、R 10 及びR 11 は、H、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 ハロアルキル、及びハロからそれぞれ独立に選択される]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、光学異性体若しくは光学異性体の混合物。
（付記２）
式Iの化合物が、式II
の化合物である、付記1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記３）
R 2 がHであり;R 3 及びR 4 が、これらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、ここで前記シクロプロピル基は、1つ又は2つのハロ基で任意選択で置換されている、付記2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記４）
R 3 及びR 4 が、これらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成する、付記3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記５）
式Iの化合物が、式III
の化合物である、付記1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記６）
R 2 及びR 3 が、これらが結合している炭素と一緒になって、1つ又は2つのC 1 〜C 2 アルキル、C 1 〜C 2 ハロアルキル又はハロで任意選択で置換されている3〜6員のシクロアルキル基を形成する、付記5に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記７）
R 2 及びR 3 が、これらが結合している炭素と一緒になって、1つ又は２つのC 1 〜C 2 アルキル、C 1 〜C 2 ハロアルキル又はハロで任意選択で置換されている3又は4員のシクロアルキル基を形成する、付記6に記載の化合物。
（付記８）
R 2 及びR 3 が、これらが結合している炭素と一緒になって、3又は4員のシクロアルキル基を形成する、付記7に記載の化合物。
（付記９）
R 6 が、H、C 1 〜C 3 アルキル、及びC 1 〜C 3 ハロアルキルから選択され;
R 7 が、アリール、アリール-C 1 〜C 4 -アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C 1 〜C 4 -アルキルから選択され、それらのそれぞれが、C 1 〜C 4 アルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 4 アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、及びヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で芳香族部分において任意選択で置換されている、付記1から8のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記１０）
R 6 が、H及びC 1 〜C 3 アルキルから選択される、付記9に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記１１）
R 7 が、アリール、アリール-C 1 〜C 4 -アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C 1 〜C 4 -アルキルから選択される、付記9又は10に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記１２）
R 6 及びR 7 が、これらが両方結合している窒素原子と一緒になって、C 1 〜C 4 アルコキシ、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルコキシ、C 1 〜C 3 ハロアルキル、3又は4員のシクロアルコキシ、3又は4員のシクロアルキル、3又は4員のヘテロシクロアルキル、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている5、6、又は7員の複素単環式基を形成し、ここでアリール、3又は4員のシクロアルキル、及びヘテロアリールが、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換されている、付記1から8のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記１３）
R 6 及びR 7 が、これらが両方結合している窒素原子と一緒になって、C 1 〜C 4 アルコキシ、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルコキシ、C 1 〜C 3 ハロアルキル、3又は4員のシクロアルコキシ、3又は4員のシクロアルキル、3又は4員のヘテロシクロアルキル、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されているピロリジン-1-イル及びピペリジン-1-イルから選択される5、6、又は7員の複素単環式基を形成し、ここでアリール、3又は4員のシクロアルキル、及びヘテロアリールが、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換されている、付記1から8及び付記12のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記１４）
R 6 及びR 7 が、これらが両方結合している窒素原子と一緒になって、C 1 〜C 3 アルキル及びシクロプロピルからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されているピロリジン-1-イル及びピペリジン-1-イルから選択される5、6、又は7員の複素単環式基を形成する、付記1から8及び付記12から13のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記１５）
R 6 及びR 7 が、これらが両方結合している窒素原子と一緒になって、6、7、8、9、又は10員の複素二環式基を形成し、それらのそれぞれが、C 1 〜C 4 アルコキシ、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルコキシ、C 1 〜C 3 ハロアルキル、3又は4員のシクロアルコキシ、3又は4員のシクロアルキル、3又は4員のヘテロシクロアルキル、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換され、ここでアリール、3又は4員のシクロアルキル、及びヘテロアリールが、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換されている、付記1から8のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記１６）
R 6 及びR 7 が、これらが両方結合している窒素原子と一緒になって、
5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル、
5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル、
2-オキサ-7-アザスピロ[3.5.]ノナン-7-イル、
2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オキシタン-5-イル、
3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル、及び
6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル
から選択される、6、7、8、9、又は10員の複素二環式基を形成し、
それらのそれぞれが、C 1 〜C 4 アルコキシ、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルコキシ、C 1 〜C 3 ハロアルキル、3又は4員のシクロアルコキシ、3又は4員のシクロアルキル、3又は4員のヘテロシクロアルキル、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換され、ここでアリール、3又は4員のシクロアルキル、及びヘテロアリールが、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換されている、付記1から8及び付記15のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記１７）
R 6 及びR 7 が、これらが両方結合している窒素原子と一緒になって、
5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル、
5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル、
2-オキサ-7-アザスピロ[3.5.]ノナン-7-イル、
2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オキシタン-5-イル、
3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル、及び
6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル
から選択される6、7、8、9、又は10員の複素二環式基を形成する、付記1から8及び付記15又は16のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記１８）
R 5 がC 0 アルキレンである、付記1から17のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記１９）
R 5 がメチレンである、付記1から17のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記２０）
R 8 がHである、付記1から19のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記２１）
R 9 がHである、付記1から20のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記２２）
R 10 がHである、付記1から21のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記２３）
R 11 が、H及びハロから選択される、付記1から22のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記２４）
R 11 がHである、付記23に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記２５）
R 1 がHである、付記1から24のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記２６）
N-(1-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イルメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-(2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-5-イルメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-(3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イルメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
E1-(abs)-N-(1-((2-シクロプロピルピロリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
E2-(abs)-N-(1-((2-シクロプロピルピロリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-((3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミドホルメート;
N-(1-(5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イルメチル)シクロブチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-(2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-5-イルメチル)シクロブチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(2S)-2-メチル-1-(((abs-1,2-trans)-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド)シクロプロピル)メチル)ピロリジン-1-イウムホルメート;及び
N-(1-((3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-3-フルオロ-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-((3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(2-(((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
又はその薬学的に許容される塩から選択される、付記1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記２７）
付記1〜26のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（付記２８）
医薬組成物を製造する方法であって、付記1〜26のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を混合することを含む、前記方法。
（付記２９）
それを必要とする患者において、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼによって媒介される状態又は障害を治療する方法であって、前記患者へ、付記1〜26のいずれか一つに記載の治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
（付記３０）
それを必要とする患者において、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼの阻害に反応性がある状態又は障害を治療する方法であって、前記患者へ、付記1〜26のいずれか一つに記載の治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
（付記３１）
前記少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼが、HDAC-4である、付記29又は30に記載の方法。
（付記３２）
前記状態又は障害が、神経変性の病態を含む、付記29又は30に記載の方法。
（付記３３）
前記状態又は障害が、ハンチントン病である、付記29又は30に記載の方法。
（付記）
（付記１）
式I
R 1 は、H及びC 1 〜C 3 アルキルから選択され;
pは、0であり;R 2 及びR 3 は、これらが結合している炭素と一緒になって、1つ又は2つのC 1 〜C 2 アルキル、C 1 〜C 2 ハロアルキル又はハロで任意選択で置換されている3〜6員のシクロアルキル基を形成し;又は
pは1であり;R 2 はHであり;R 3 及びR 4 は、これらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、ここで前記シクロプロピル基は、1つ又は2つのハロ基で任意選択で置換され;
R 5 は、C 0 〜C 3 アルキレンであり;
R 6 は、H、C 1 〜C 3 アルキル、及びC 1 〜C 3 ハロアルキルから選択され;及び
R 7 は、アリール、アリール-C 1 〜C 4 -アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C 1 〜C 4 -アルキルから選択され、それらのそれぞれは、C 1 〜C 4 アルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 4 アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、及びヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で芳香族部分において任意選択で置換され;又は
R 6 及びR 7 は、これらが両方結合している窒素原子と一緒になって、5、6、若しくは7員の複素単環式基、又は6、7、8、9、若しくは10員の複素二環式基を形成し、それらのそれぞれは、C 1 〜C 4 アルコキシ、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルコキシ、C 1 〜C 3 ハロアルキル、3若しくは4員のシクロアルコキシ、3若しくは4員のシクロアルキル、3若しくは4員のヘテロシクロアルキル、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換され、ここでアリール、3若しくは4員のシクロアルキル、及びヘテロアリールは、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換され;
Wは、N又はCR 8 であり;Xは、N又はCR 9 であり;Yは、N又はCR 10 であり;Zは、N又はCR 11 であり;ただし、W、X、Y、及びZのうち2個以下は、Nであり;及び
R 8 、R 9 、R 10 及びR 11 は、H、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 ハロアルキル、及びハロからそれぞれ独立に選択される]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、光学異性体若しくは光学異性体の混合物。
（付記２）
式Iの化合物が、式II
（付記３）
R 2 がHであり;R 3 及びR 4 が、これらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、ここで前記シクロプロピル基は、1つ又は2つのハロ基で任意選択で置換されている、付記2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記４）
R 3 及びR 4 が、これらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成する、付記3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記５）
式Iの化合物が、式III
（付記６）
R 2 及びR 3 が、これらが結合している炭素と一緒になって、1つ又は2つのC 1 〜C 2 アルキル、C 1 〜C 2 ハロアルキル又はハロで任意選択で置換されている3〜6員のシクロアルキル基を形成する、付記5に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記７）
R 2 及びR 3 が、これらが結合している炭素と一緒になって、1つ又は２つのC 1 〜C 2 アルキル、C 1 〜C 2 ハロアルキル又はハロで任意選択で置換されている3又は4員のシクロアルキル基を形成する、付記6に記載の化合物。
（付記８）
R 2 及びR 3 が、これらが結合している炭素と一緒になって、3又は4員のシクロアルキル基を形成する、付記7に記載の化合物。
（付記９）
R 6 が、H、C 1 〜C 3 アルキル、及びC 1 〜C 3 ハロアルキルから選択され;
R 7 が、アリール、アリール-C 1 〜C 4 -アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C 1 〜C 4 -アルキルから選択され、それらのそれぞれが、C 1 〜C 4 アルキルアミノ、C 2 〜C 8 ジアルキルアミノ、C 1 〜C 4 アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、及びヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で芳香族部分において任意選択で置換されている、付記1から8のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記１０）
R 6 が、H及びC 1 〜C 3 アルキルから選択される、付記9に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記１１）
R 7 が、アリール、アリール-C 1 〜C 4 -アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C 1 〜C 4 -アルキルから選択される、付記9又は10に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記１２）
R 6 及びR 7 が、これらが両方結合している窒素原子と一緒になって、C 1 〜C 4 アルコキシ、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルコキシ、C 1 〜C 3 ハロアルキル、3又は4員のシクロアルコキシ、3又は4員のシクロアルキル、3又は4員のヘテロシクロアルキル、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている5、6、又は7員の複素単環式基を形成し、ここでアリール、3又は4員のシクロアルキル、及びヘテロアリールが、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換されている、付記1から8のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記１３）
R 6 及びR 7 が、これらが両方結合している窒素原子と一緒になって、C 1 〜C 4 アルコキシ、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルコキシ、C 1 〜C 3 ハロアルキル、3又は4員のシクロアルコキシ、3又は4員のシクロアルキル、3又は4員のヘテロシクロアルキル、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されているピロリジン-1-イル及びピペリジン-1-イルから選択される5、6、又は7員の複素単環式基を形成し、ここでアリール、3又は4員のシクロアルキル、及びヘテロアリールが、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換されている、付記1から8及び付記12のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記１４）
R 6 及びR 7 が、これらが両方結合している窒素原子と一緒になって、C 1 〜C 3 アルキル及びシクロプロピルからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されているピロリジン-1-イル及びピペリジン-1-イルから選択される5、6、又は7員の複素単環式基を形成する、付記1から8及び付記12から13のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記１５）
R 6 及びR 7 が、これらが両方結合している窒素原子と一緒になって、6、7、8、9、又は10員の複素二環式基を形成し、それらのそれぞれが、C 1 〜C 4 アルコキシ、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルコキシ、C 1 〜C 3 ハロアルキル、3又は4員のシクロアルコキシ、3又は4員のシクロアルキル、3又は4員のヘテロシクロアルキル、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換され、ここでアリール、3又は4員のシクロアルキル、及びヘテロアリールが、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換されている、付記1から8のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記１６）
R 6 及びR 7 が、これらが両方結合している窒素原子と一緒になって、
5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル、
5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル、
2-オキサ-7-アザスピロ[3.5.]ノナン-7-イル、
2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オキシタン-5-イル、
3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル、及び
6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル
から選択される、6、7、8、9、又は10員の複素二環式基を形成し、
それらのそれぞれが、C 1 〜C 4 アルコキシ、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルコキシ、C 1 〜C 3 ハロアルキル、3又は4員のシクロアルコキシ、3又は4員のシクロアルキル、3又は4員のヘテロシクロアルキル、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換され、ここでアリール、3又は4員のシクロアルキル、及びヘテロアリールが、C 1 〜C 3 アルコキシ、C 1 〜C 3 アルキル、C 1 〜C 3 ハロアルキル、シアノ、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換されている、付記1から8及び付記15のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記１７）
R 6 及びR 7 が、これらが両方結合している窒素原子と一緒になって、
5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル、
5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル、
2-オキサ-7-アザスピロ[3.5.]ノナン-7-イル、
2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オキシタン-5-イル、
3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル、及び
6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル
から選択される6、7、8、9、又は10員の複素二環式基を形成する、付記1から8及び付記15又は16のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記１８）
R 5 がC 0 アルキレンである、付記1から17のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記１９）
R 5 がメチレンである、付記1から17のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記２０）
R 8 がHである、付記1から19のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記２１）
R 9 がHである、付記1から20のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記２２）
R 10 がHである、付記1から21のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記２３）
R 11 が、H及びハロから選択される、付記1から22のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記２４）
R 11 がHである、付記23に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記２５）
R 1 がHである、付記1から24のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記２６）
N-(1-(5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イルメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イルメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-(2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-5-イルメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-(3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-(6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イルメチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
E1-(abs)-N-(1-((2-シクロプロピルピロリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
E2-(abs)-N-(1-((2-シクロプロピルピロリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-((3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミドホルメート;
N-(1-(5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イルメチル)シクロブチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-(2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-5-イルメチル)シクロブチル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
(2S)-2-メチル-1-(((abs-1,2-trans)-2-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド)シクロプロピル)メチル)ピロリジン-1-イウムホルメート;及び
N-(1-((3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-3-フルオロ-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(1-((3,3-ジメチルピペリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド;
N-(2-(((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)メチル)シクロプロピル)-4-(5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド
又はその薬学的に許容される塩から選択される、付記1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（付記２７）
付記1〜26のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（付記２８）
医薬組成物を製造する方法であって、付記1〜26のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を混合することを含む、前記方法。
（付記２９）
それを必要とする患者において、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼによって媒介される状態又は障害を治療する方法であって、前記患者へ、付記1〜26のいずれか一つに記載の治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
（付記３０）
それを必要とする患者において、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼの阻害に反応性がある状態又は障害を治療する方法であって、前記患者へ、付記1〜26のいずれか一つに記載の治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
（付記３１）
前記少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼが、HDAC-4である、付記29又は30に記載の方法。
（付記３２）
前記状態又は障害が、神経変性の病態を含む、付記29又は30に記載の方法。
（付記３３）
前記状態又は障害が、ハンチントン病である、付記29又は30に記載の方法。
Claims (34)
- 式I
R1は、H及びC1〜C3アルキルから選択され;
pは、0であり;R2及びR3は、これらが結合している炭素と一緒になって、1つ又は2つのC1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル又はハロで任意選択で置換されている3〜6員のシクロアルキル基を形成し;又は
pは1であり;R2はHであり;R3及びR4は、これらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、ここで前記シクロプロピル基は、1つ又は2つのハロ基で任意選択で置換され;
R5は、C0〜C3アルキレンであり;
R6は、H、C1〜C3アルキル、及びC1〜C3ハロアルキルから選択され;及び
R7は、アリール、アリール-C1〜C4-アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C1〜C4-アルキルから選択され、それらのそれぞれは、C1〜C4アルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、及びヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で芳香族部分において任意選択で置換され;又は
R6及びR7は、これらが両方結合している窒素原子と一緒になって、5、6、若しくは7員の複素単環式基、又は6、7、8、9、若しくは10員の複素二環式基を形成し、それらのそれぞれは、C1〜C4アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、3若しくは4員のシクロアルコキシ、3若しくは4員のシクロアルキル、3若しくは4員のヘテロシクロアルキル、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換され、ここでアリール、3若しくは4員のシクロアルキル、及びヘテロアリールは、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換され;
Wは、N又はCR8であり;Xは、N又はCR9であり;Yは、N又はCR10であり;Zは、N又はCR11であり;ただし、W、X、Y、及びZのうち2個以下は、Nであり;及び
R8、R9、R10及びR11は、H、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及びハロからそれぞれ独立に選択される]
の化合物又はその薬学的に許容される塩、光学異性体若しくは光学異性体の混合物。 - 式Iの化合物が、式II
- R2がHであり;R3及びR4が、これらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し、ここで前記シクロプロピル基は、1つ又は2つのハロ基で任意選択で置換されている、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4が、これらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成する、請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式Iの化合物が、式III
- R2及びR3が、これらが結合している炭素と一緒になって、1つ又は2つのC1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル又はハロで任意選択で置換されている3〜6員のシクロアルキル基を形成する、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2及びR3が、これらが結合している炭素と一緒になって、1つ又は２つのC1〜C2アルキル、C1〜C2ハロアルキル又はハロで任意選択で置換されている3又は4員のシクロアルキル基を形成する、請求項6に記載の化合物。
- R2及びR3が、これらが結合している炭素と一緒になって、3又は4員のシクロアルキル基を形成する、請求項7に記載の化合物。
- R6が、H、C1〜C3アルキル、及びC1〜C3ハロアルキルから選択され;
R7が、アリール、アリール-C1〜C4-アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C1〜C4-アルキルから選択され、それらのそれぞれが、C1〜C4アルキルアミノ、C2〜C8ジアルキルアミノ、C1〜C4アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、及びヒドロキシルからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で芳香族部分において任意選択で置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R6が、H及びC1〜C3アルキルから選択される、請求項9に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R7が、アリール、アリール-C1〜C4-アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C1〜C4-アルキルから選択される、請求項9又は10に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R6及びR7が、これらが両方結合している窒素原子と一緒になって、C1〜C4アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、3又は4員のシクロアルコキシ、3又は4員のシクロアルキル、3又は4員のヘテロシクロアルキル、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されている5、6、又は7員の複素単環式基を形成し、ここでアリール、3又は4員のシクロアルキル、及びヘテロアリールが、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R6及びR7が、これらが両方結合している窒素原子と一緒になって、C1〜C4アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、3又は4員のシクロアルコキシ、3又は4員のシクロアルキル、3又は4員のヘテロシクロアルキル、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されているピロリジン-1-イル及びピペリジン-1-イルから選択される5、6、又は7員の複素単環式基を形成し、ここでアリール、3又は4員のシクロアルキル、及びヘテロアリールが、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換されている、請求項1から8及び請求項12のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R6及びR7が、これらが両方結合している窒素原子と一緒になって、C1〜C3アルキル及びシクロプロピルからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換されているピロリジン-1-イル及びピペリジン-1-イルから選択される5、6、又は7員の複素単環式基を形成する、請求項1から8及び請求項12から13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R6及びR7が、これらが両方結合している窒素原子と一緒になって、6、7、8、9、又は10員の複素二環式基を形成し、それらのそれぞれが、C1〜C4アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、3又は4員のシクロアルコキシ、3又は4員のシクロアルキル、3又は4員のヘテロシクロアルキル、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換され、ここでアリール、3又は4員のシクロアルキル、及びヘテロアリールが、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R6及びR7が、これらが両方結合している窒素原子と一緒になって、
5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル、
5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル、
2-オキサ-7-アザスピロ[3.5.]ノナン-7-イル、
2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オキシタン-5-イル、
3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル、及び
6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル
から選択される、6、7、8、9、又は10員の複素二環式基を形成し、
それらのそれぞれが、C1〜C4アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルコキシ、C1〜C3ハロアルキル、3又は4員のシクロアルコキシ、3又は4員のシクロアルキル、3又は4員のヘテロシクロアルキル、アリール、シアノ、ハロ、及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択で置換され、ここでアリール、3又は4員のシクロアルキル、及びヘテロアリールが、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、シアノ、及びハロからそれぞれ独立に選択される1〜5つの置換基で任意選択でさらに置換されている、請求項1から8及び請求項15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R6及びR7が、これらが両方結合している窒素原子と一緒になって、
5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-イル、
5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル、
2-オキサ-7-アザスピロ[3.5.]ノナン-7-イル、
2-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オキシタン-5-イル、
3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-5-イル、及び
6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル
から選択される6、7、8、9、又は10員の複素二環式基を形成する、請求項1から8及び請求項15及び16のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R5がC0アルキレンである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R5がメチレンである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R8がHである、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R9がHである、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R10がHである、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R11が、H及びハロから選択される、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R11がHである、請求項23に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1がHである、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 式
の化合物、又は光学異性体、光学異性体の混合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 医薬組成物を製造する方法であって、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を混合することを含む、前記方法。
- それを必要とする患者において、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼによって媒介される状態又は障害を治療する方法であって、前記患者へ、請求項1〜26のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
- それを必要とする患者において、少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼの阻害に反応性がある状態又は障害を治療する方法であって、前記患者へ、請求項1〜26のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
- 前記少なくとも1種のヒストンデアセチラーゼが、HDAC-4である、請求項29又は30に記載の方法。
- 前記状態又は障害が、神経変性の病態を含む、請求項29又は30に記載の方法。
- 前記状態又は障害が、ハンチントン病である、請求項29又は30に記載の方法。
- ハンチントン病を罹っている患者を治療する方法であって、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者へ投与することを含む、方法。
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