JP2011523412A5

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Publication number: JP2011523412A5
Application number: JP2011509488A
Authority: JP
Filing date: 2009-05-14
Publication date: 2012-07-05
Anticipated expiration: 2029-05-14

Description

本発明の化合物の様々な実施形態において、化合物は、
のいずれか、または任意のその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグであってよい。

Claims

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、水和物、もしくは溶媒和物
［式中、
点線は、単結合または二重結合が存在できることを示し、ただし、Ａ^１、Ａ^２、およびＡ^３を含む環中に２つの二重結合および３つの単結合が存在し、
Ａ^１、Ａ^２、およびＡ^３は、各々独立に、ＣもしくはＯであり、またはＮであり、Ｎは二重結合および単結合によって２個の隣接する環原子に結合しているか、またはＮＲであり（Ｒは、Ｈもしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである）、ＮＲであるときＮは２つの単結合によって２個の隣接する環原子に結合しており、ただし、Ａ^１、Ａ^２、およびＡ^３の１個以下は、Ｃであり、Ａ^１、Ａ^２、およびＡ^３の少なくとも１つは、ＮまたはＮＲであり、ただし、Ａ^１、Ａ^２、およびＡ^３の１つのみは、Ｏであり、
Ｌ^１およびＬ^２は、各々独立に、結合；（ＣＨＲ’）_ｎ（式中、Ｒ’は、Ｈもしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、ｎは、１、２、もしくは３である）；またはヘテロアリール（チオフェニル、フェニル、フラニル、もしくはベンゾチオフェニルからなる群から選択され、このようなヘテロアリールは、０〜３個のＪで置換されている）であり、
Ｊは、出現するごとに独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＮＯ_２、Ｒ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ’）_２、Ｎ（Ｒ’）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ’、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ_２Ｒ’、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、ＳＯ_３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）_２、（ＣＨ_２）_０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ_２）_０〜２Ｎ（Ｒ’）_２、（ＣＨ_２）_０〜２Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）_２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、またはＣ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’であり、２個のＪ基は一緒になって、環を形成してもよく、Ｒ’は、出現するごとに独立に、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、０〜３個のＪで置換されており、または２個のＲ’基は、それらが結合している窒素原子もしくは２個の隣接する窒素原子と一緒になって、０〜３個のＪで置換されており、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を任意選択でさらに含む、（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクリルを一緒に形成してもよく、
Ｒ^５は、単環式もしくは二環式のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、それらの各々は、０〜５個のＪで置換されており、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１つもしくは複数のさらなるシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール環（これらのいずれも、単環式、二環式もしくは多環式の飽和、部分不飽和、もしくは芳香族であってよく、これらのいずれも、０〜５個のＪで置換されている）と縮合、架橋、またはスピロ結合していてもよく、
Ｒ^６は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、任意のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、独立に、Ｊ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、ヒドロキシル、ハロ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルコキシ、シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＯＲ^３（式中、Ｒ^３は、Ｈもしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルを含む）、あるいはＮＲ^４ _２（式中、各Ｒ^４は、独立に、Ｈもしくは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルを含み、または２個のＲ^４基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択でさらに含む（Ｃ_３〜Ｃ_８）ヘテロシクリルを形成し、またはＲ^４は、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロシクリル、または任意選択で置換されているヘテロアリールである）で一置換または多置換されており、
任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｒ^３、Ｒ^４、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、Ｊでさらに置換されていてもよく、
ただし、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）が適用され、
（ｉ）Ｌ^１は、結合または（ＣＨＲ’）_ｎであり、Ｒ^５は、０〜５個のＪで任意選択で置換されている二環式環部分であり、前記二環式環部分は、ａ−ｉからａ−ｘｘｖｉｉｉの任意の１つであり、波線は、結合点を示し、
ただし、Ｒ^５がａ−ｘｖｉｉまたはａ−ｘｉｘであるとき、Ｌ^２は、結合または（ＣＨＲ’）_ｎであり、
（ｉｉ）Ｌ^１およびＬ^２は、各々独立に、結合または（ＣＨＲ’）_ｎであり、Ｒ^５は、０〜３個のＪ^１で任意選択で置換されている６員ヘテロアリール環部分であり、Ｊ^１は、ＯＲ’、ＣＦ_３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）シクロアルコキシ、アルキル、またはＮ（Ｒ’）_２であり、前記６員ヘテロアリール環部分は、ｂ−ｉからｂ−ｘｉｉｉの任意の１つであり、波線は、結合点を示し、
（ｉｉｉ）Ｌ^１は、結合または（ＣＨＲ’）_ｎであり、Ｌ^２は、０〜３個のＪで置換されているヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、ｃ−ｉまたはｃ−ｉｉであり、波線は、結合点を示し、
あるいは、
（ｉｖ）Ｌ^１は、結合または（ＣＨＲ’）_ｎであり、Ｌ^２は、結合または（ＣＨＲ’）_ｎまたは０〜５個のＪで置換されているフェニルであり、Ｒ^５およびＲ^６は、独立に、０〜５回出現するＪで各々が任意選択で置換されているフェニルまたはヘテロアリールから選択され、ただし、Ｌ^２が結合であり、Ｒ^５およびＲ^６が両方ともフェニルである場合、Ｒ^５は、４−ＣＮ、３−アルキル−ＮＨＲ’、３−アルキル−ＯＲ’、４−アルキル−ＯＲ’、または２，３−ジアルキルの少なくとも１つで置換されており、Ｒ^６は、少なくとも４−ＯＲ’で置換されており、
ただし、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、または（ｉｖ）が適用されるとき、式（Ｉ）の化合物は、下記
の１つではない］。
Ｌ^２が結合である、請求項１に記載の化合物。
Ａ^１およびＡ^３がＮであり、Ａ^２がＯである、請求項１に記載の化合物。
Ａ^２およびＡ^３がＮであり、Ａ^１がＯであり、またはＡ^１およびＡ^２がＮであり、Ａ^３がＯである、請求項１に記載の化合物。
Ａ^１およびＡ^２がＮであり、Ａ^３がＮＲである、請求項１に記載の化合物。
Ａ^１がＣであり、Ａ^２がＮであり、Ａ^３がＯである、請求項１に記載の化合物。
Ａ^１がＯであり、Ａ^２がＮであり、Ａ^３がＣである、請求項１に記載の化合物。
Ｌ^１およびＬ^２が、各々独立に、結合または（ＣＨＲ’）_ｎであり、Ｒ^５もしくはＲ^６、または両方が、ヘテロアリール環を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^５またはＲ^６の少なくとも１つのヘテロアリール環が、ピリジニルもしくはピリジニルＮ−オキシド、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フリル、ベンゾフリル、インドリル、インドリニル、ピペリジニル、キノリル、またはイソキノリルであり、任意のヘテロアリールが、０〜５個のＪで置換されている、請求項８に記載の化合物。
任意のヘテロアリールが、０〜５個のＲ’、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨＦ_２、またはＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２で置換されている、請求項９に記載の化合物。
Ｌ^１およびＬ^２が、各々独立に、結合または（ＣＨＲ’）_ｎであり、Ｒ^５もしくはＲ^６、または両方が、二環式炭素環を含み、前記二環式炭素環が、０〜５個のＪで置換されている、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
任意の二環式炭素環が、０〜５個のＲ’、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨＦ_２、またはＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２で置換されている、請求項１１に記載の化合物。
Ｌ^１が、結合であり、Ｒ^５が、０〜５個のＪで置換されている二環式環部分であり、前記二環式環部分が、ａ−ｉからａ−ｘｘｖｉｉｉの任意の１つであり、波線が、結合点を示し、
前記二環式環部分のいずれも、０〜５個のＪで置換されている、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌ^１およびＬ^２が、各々結合であり、Ｒ^５が、０〜３回出現するＪ^１で置換されている６員ヘテロアリール環部分であり、Ｊ^１は、ＯＲ’、ＣＦ_３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６）シクロアルコキシ、アルキル、Ｎ（Ｒ’）_２からなる群から選択され、Ｒ^５の任意選択で置換されている６員ヘテロアリール環部分が、ｂ−ｉからｂ−ｘｉｉｉの任意の１つであり、
前記６員ヘテロアリール環部分の各々は、０〜３個のＪ^１で置換されている、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌ^１が、結合であり、Ｌ^２が、ｃ−ｉまたはｃ−ｉｉであり、波線が、結合点を示し、
ｃ−ｉおよびｃ−ｉｉは、０〜２個のＪでさらに置換されている、請求項１または３から７のいずれか一項に記載の化合物。
Ｌ^１が、結合であり、Ｌ^２が、結合、または０〜５個のＪで置換されているフェニルであり、Ｒ^５およびＲ^６が、独立に、各々が０〜５個のＪで置換されているフェニルまたはヘテロアリールから選択され、ただし、Ｌ^２が結合であり、Ｒ^５およびＲ^６が両方ともフェニルである場合、Ｒ^５は、４−ＣＮ、３−アルキル−Ｎ（Ｒ’）_２、３−アルキル−ＯＲ’、４−アルキル−ＯＲ’、または２，３−ジアルキルの少なくとも１つで置換されており、Ｒ^６は、少なくとも４−ＯＲ’で置換されている、請求項１または３から７のいずれか一項に記載の化合物。
前記任意選択で置換されている二環式環部分が、ａ−ｉからａ−ｖｉｉｉの任意の１つであり、
前記二環式環部分のいずれも、０〜５個のＪで置換されている、請求項１３に記載の化合物。
０〜５個のＪでさらに置換されている式Ｉ−Ｂを有する、請求項１７に記載の化合物。
０〜５個のＪでさらに置換されている式Ｉ−Ｃを有する、請求項１８に記載の化合物。
式Ｉ−Ｄを有し、かつ０〜５個のＪでさらに置換されており、Ｒ^７およびＲ^８が、各々独立に、Ｈ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）_２、Ｎ（Ｒ’）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ’、ＣＮ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、Ｒ’、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ’）_２、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ_２Ｒ’、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ’）_２、ＳＯ_３Ｒ’、もしくはＣ（Ｏ）Ｒ’であり、またはＲ^７およびＲ^８が、一緒になって＝Ｏ、＝ＮＲ’、もしくは＝Ｎ（Ｒ’）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ’である、請求項１９に記載の化合物。
式Ｉ−Ｆを有し、
式中、
Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立に、Ｈ、ＯＲ’’、Ｎ（Ｒ’’）_２、およびＳＲ’’から選択され、
Ｒ’’は、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のこのようなアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、０〜３個のＪで置換されており、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨＦ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＮＯ_２、またはＯＲ’であり、
Ｙは、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであり、任意のこのようなアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、０〜３個のＪで置換されている、請求項２０に記載の化合物。
のいずれか、または任意のその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項１９に記載の化合物。
前記二環式環部分が、ａ−ｉｘからａ−ｘｖの任意の１つであり、
前記二環式環部分のいずれも、０〜５個のＪで置換されている、請求項１３に記載の化合物。
のいずれか、または任意のその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項２３に記載の化合物。
前記任意選択で置換されている二環式環部分が、ａ−ｘｖｉからａ−ｘｘｖの任意の１つであり、
前記二環式環部分のいずれも、０〜５個のＪで置換されている、請求項１３に記載の化合物。
のいずれか、または任意のその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項２５に記載の化合物。
Ｒ^５の任意選択で置換されている６員ヘテロアリール環部分が、ｂ−ｉからｂ−ｖの任意の１つであり、
前記６員ヘテロアリール環部分のいずれも、０〜３個のＪ^１で置換されている、請求項１４に記載の化合物。
のいずれか、または任意のその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項２７に記載の化合物。
のいずれか、または任意のその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項１５に記載の化合物。
のいずれか、または任意のその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
下記
のいずれか、または任意のその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項３０に記載の化合物。
のいずれか、または任意のその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグである、請求項３０に記載の化合物。
請求項１に記載の化合物と適切な賦形剤とを含む医薬組成物。
請求項１に記載の化合物と第２の薬剤とを含む医薬品の組合せ。
前記第２の薬剤が、多発性硬化症、移植片拒絶、または成人呼吸促迫症候群の治療のために医学的に適応となる、請求項３４に記載の組合せ。
医薬品を製造するための、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物、請求項３３に記載の医薬組成物、もしくは、請求項３４または３５に記載の組み合わせの使用。
スフィンゴシン−１−リン酸受容体のサブタイプ１の活性化、アゴニズム、阻害、または、アンタゴニズムが前記医薬品により医学的に導入されることを特徴とする請求項３６に記載の使用。
前記医薬品が、多発性硬化症、移植片拒絶、または成人呼吸促迫症候群を含む疾患もしくは不調の治療のために医学的に適応となる、請求項３６に記載の使用。