JP7086945B2 - 狼瘡を処置するための化合物および方法 - Google Patents
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Description
技術分野
全身性エリテマトーデスの処置のためのスフィンゴシン-1-リン酸受容体サブタイプ1(S1P1)のモジュレーター、ならびにそれに関連する組成物および方法が提供される。
全身性エリテマトーデス(以下、「SLE」または「狼瘡」)は、健常「自己」組織が抗原性であると誤認される慢性自己免疫疾患である。SLEは、最も重度には、「フレア」として公知の顕著な炎症の周期的発作(これは、関節痛、関節腫脹、胸痛、発熱、口内炎、リンパ節腫大、疲労、および/または顔に最も多く出現する緋色皮膚発疹として現れ得る)で現れる。SLEの病因の指標としては、腎臓、皮膚、脳、心臓および肺における免疫複合体の沈着が挙げられ、それらの組織において炎症を引き起こす。腎臓が最も頻繁に罹患し、ヒトSLE患者は、典型的には、糸球体腎炎を発症する。SLEの他の徴候としては、抗二本鎖DNA IgG自己抗体の存在(SLEにおけるこれらの自己抗体の病因的役割は、あったとしても、依然として調査対象である(Isenbergら、Rheumatology 46:1052-1056,2007)を参照のこと)、ならびにSLE患者の特定のサブ集団では、インターフェロン-アルファ(IFNα)シグネチャーおよびインターフェロン応答遺伝子発現の増加(例えば、Yungら、J. Am. Soc. Nehprol. 11:1912-27,2010;Niewoldら、J. Biomed Biotechnol. Epub 2010:948364を参照のこと)が挙げられる。
本開示は、S1P1モジュレーターを使用して全身性エリテマトーデス(以下、「SLE」または「狼瘡」とも称する)を処置する方法、ならびにその発現がSLEに関連する遺伝子の発現レベルを減少させる方法、ならびにSLEの診断および/または処置のための関連キットを対象とする。
Xは、-NR’R’’または-OR’’’であり、Yは、-CN、-Clまたは-CF3であり;
R’は、H、C1-4アルキル、n-ヒドロキシC1-4アルキル、-SO2-R1または-CO-R1であり;
R’’は、H、-SO2-R3、1個もしくはそれよりも多くのR2で場合により置換されているC1-4アルキル、またはR4で場合により置換されている環部分であり、ここで、このような環部分は、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリルまたはフェニルであり;
R’’’は、H、C1-4アルキルまたは-CO-R1であり;
またはR’およびR’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、0個または1個のさらなるヘテロ原子を含有する4、5または6員飽和複素環式環を形成し、ここで、このようなさらなるヘテロ原子は、OまたはNであり、ここで、このような複素環は、-OH、オキソ、-NH2、n-ヒドロキシ-C1-4アルキル、-COOH、-(CH2)m-COOH、-(CH2)m-COOR1、-N(R1R1)および-(CH2)m-CO-N(R5R5)から独立して選択される置換基で場合により一置換または複数置換されており;
R1は出現ごとに、C1-4アルキルまたはHであり;
R2は出現ごとに、H、ハロ、OH、オキソ、=NH、NH2、-COOH、F、-NHR1、-N(R5R5)、-SO2-R1、-SO2-N(R5R5)、-N(R1)-SO2-R1、COOR1、-OCO-R1、-CO-N(R5R5)、-N(R1)-COR1、C1-3アルキル、C1-3アルコキシおよびR4で場合により置換されている環部分であり、ここで、このような環部分は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニルまたはフェニルであり;
R3は出現ごとに、R2、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、または1個もしくはそれよりも多くのR2で場合により置換されているC1-4アルキルであり;
R4は出現ごとに、ハロ、OH、-NH2、-NHR1、-N(R1R1)、COOH、-COOR1、-NHCO-R1であり;
R5は出現ごとに、C1-4アルキルもしくはHであるか、またはあるいは2個のR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、0個もしくは1個のさらなるヘテロ原子を含有する4、5もしくは6員飽和複素環式環を形成し得、ここで、このようなさらなるヘテロ原子は、OまたはNであり、ここで、このような複素環は、-OH、NH2、-N(R1R1)、n-ヒドロキシC1-4アルキル、-(CH2)m-COOH、-(CH2)m-COOR1で場合により置換されており;ならびに
mは出現ごとに、0、1、2または3である)を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、ホモログ、水和物もしくは溶媒和物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法が提供される。
Xは、-NR’R’’または-OR’’’であり、Yは、-CN、-Clまたは-CF3であり;
R’は、H、C1-4アルキル、n-ヒドロキシC1-4アルキル、-SO2-R1または-CO-R1であり;
R’’は、H、-SO2-R3、1個もしくはそれよりも多くのR2で場合により置換されているC1-4アルキル、またはR4で場合により置換されている環部分であり、ここで、このような環部分は、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリルまたはフェニルであり;
R’’’は、H、C1-4アルキルまたは-CO-R1であり;
またはR’およびR’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、0個または1個のさらなるヘテロ原子を含有する4、5または6員飽和複素環式環を形成し、ここで、このようなさらなるヘテロ原子は、OまたはNであり、ここで、このような複素環は、-OH、オキソ、-NH2、n-ヒドロキシ-C1-4アルキル、-COOH、-(CH2)m-COOH、-(CH2)m-COOR1、-N(R1R1)、および-(CH2)m-CO-N(R5R5)から独立して選択される置換基で場合により一置換または複数置換されており;
R1は出現ごとに、C1-4アルキルまたはHであり;
R2は出現ごとに、H、ハロ、OH、オキソ、=NH、NH2、-COOH、F、-NHR1、-N(R5R5)、-SO2-R1、-SO2-N(R5R5)、-N(R1)-SO2-R1、COOR1、-OCO-R1、-CO-N(R5R5)、-N(R1)-COR1、C1-3アルキル、C1-3アルコキシおよびR4で場合により置換されている環部分であり、ここで、このような環部分は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニルまたはフェニルであり;
R3は出現ごとに、R2、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、または1個もしくはそれよりも多くのR2で場合により置換されているC1-4アルキルであり;
R4は出現ごとに、ハロ、OH、-NH2、-NHR1、-N(R1R1)、COOH、-COOR1、-NHCO-R1であり;
R5は出現ごとに、C1-4アルキルもしくはHであるか、またはあるいは2個のR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、0個もしくは1個のさらなるヘテロ原子を含有する4、5もしくは6員飽和複素環式環を形成し得、ここで、このようなさらなるヘテロ原子は、OまたはNであり、ここで、このような複素環は、-OH、NH2、-N(R1R1)、n-ヒドロキシC1-4アルキル、-(CH2)m-COOH、-(CH2)m-COOR1で場合により置換されており;ならびに
mは出現ごとに、0、1、2または3である)を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、ホモログ、水和物もしくは溶媒和物の有効量を前記被験体に投与することを含む方法が提供される。
R’は、H、C1-4アルキル、n-ヒドロキシC1-4アルキル、-SO2-R1または-CO-R1であり;
R’’は、H、-(CRaRb)n-R2または-SO2-R3であり;
またはR’およびR’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、0個または1個のさらなるヘテロ原子を含有する4、5または6員飽和複素環式環を形成し、ここで、このようなさらなるヘテロ原子は、OまたはNであり、ここで、このような複素環は、-OH、-NH2、n-ヒドロキシ-C1-4アルキル、-COOH、-(CH2)m-COOH、-(CH2)m-COOR1、-N(R1R1)、-CO-N((R1R1)で場合により一置換または複数置換されており;
RaおよびRbはそれぞれ出現ごとに、H、ヒドロキシルまたはメチルであり;
または同じ炭素に結合しているRaおよびRbは、オキソであり;
R1は出現ごとに、C1-3アルキルまたはHであり;
R2は出現ごとに、H、OH、オキソ、NH2、-COOH、F、-NHR1、-N(R1R1)、-SO2-R1、-SO2-N(R1R1)、-COOR1、-OCO-R1、-CO-N(R1R1)、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、またはR4で場合により置換されているフェニルであり;
R3は出現ごとに、-(CRaRb)p-R2またはC1-4アルキルであり;
R4は出現ごとに、ハロ、OH、-NH2、-NHR1、-N(R1R1)、-COOH、-COOR1または-NHCO-R1であり;
nは出現ごとに、1、2または3であり;
mは出現ごとに、0、1、2または3であり;ならびに
pは出現ごとに、0、1、2または3である)またはその薬学的に許容され得る塩、ホモログ、水和物もしくは溶媒和物を有する。
本開示は、スフィンゴシン-1-リン酸(S1P)受容体サブタイプ1(S1P1)のモジュレーターとして作用するように適合された特定の複素環式化合物がSLEの処置において有効であるという認識を端緒とする。その構造を以下に示されているスフィンゴシン-1-リン酸(S1P)は、細胞内シグナル伝達を含む広範囲の生物学的活性を有するリン脂質である。
Xは、-NR’R’’または-OR’’’であり、Yは、-CN、-Clまたは-CF3であり;
R’は、H、C1-4アルキル、n-ヒドロキシC1-4アルキル、-SO2-R1または-CO-R1であり;
R’’は、H、-SO2-R3、1個もしくはそれよりも多くのR2で場合により置換されているC1-4アルキル、またはR4で場合により置換されている環部分であり、ここで、このような環部分は、ピペリジニル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリルまたはフェニルであり;
R’’’は、H、C1-4アルキルまたは-CO-R1であり;
またはR’およびR’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、0個または1個のさらなるヘテロ原子を含有する4、5または6員飽和複素環式環を形成し、ここで、このようなさらなるヘテロ原子は、OまたはNであり、ここで、このような複素環は、-OH、オキソ、-NH2、n-ヒドロキシ-C1-4アルキル、-COOH、-(CH2)m-COOH、-(CH2)m-COOR1、-N(R1R1)および-(CH2)m-CO-N(R5R5)から独立して選択される置換基で場合により一置換または複数置換されており;
R1は出現ごとに、C1-4アルキルまたはHであり;
R2は出現ごとに、H、ハロ、OH、オキソ、=NH、NH2、-COOH、F、-NHR1、-N(R5R5)、-SO2-R1、-SO2-N(R5R51)、-N(R1)-SO2-R1、COOR1、-OCO-R1、-CO-N(R5R5)、-N(R1)-COR1、C1-3アルキル、C1-3アルコキシおよびR4で場合により置換されている環部分であり、ここで、このような環部分は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アゼチジニル、シクロブチニルまたはフェニルであり;
R3は出現ごとに、R2、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、または1個もしくはそれよりも多くのR2で場合により置換されているC1-4アルキルであり;
R4は出現ごとに、ハロ、OH、-NH2、-NHR1、-N(R1R1)、COOH、-COOR1、-NHCO-R1であり;
R5は出現ごとに、C1-4アルキルもしくはHであるか、またはあるいは2個のR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、0個もしくは1個のさらなるヘテロ原子を含有する4、5もしくは6員飽和複素環式環を形成し得、ここで、このようなさらなるヘテロ原子は、OまたはNであり、ここで、このような複素環は、-OH、NH2、-N(R1R1)、n-ヒドロキシC1-4アルキル、-(CH2)m-COOH、-(CH2)m-COOR1で場合により置換されており;ならびに
mは出現ごとに、0、1、2または3である)を有するか、またはその薬学的に許容され得る塩、ホモログ、水和物もしくは溶媒和物である。
R’は、H、C1-4アルキル、n-ヒドロキシC1-4アルキル、-SO2-R1または-CO-R1であり;
R’’は、H、-(CRaRb)n-R2または-SO2-R3であり;
またはR’およびR’’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、0個または1個のさらなるヘテロ原子を含有する4、5または6員飽和複素環式環を形成し、ここで、このようなさらなるヘテロ原子は、OまたはNであり、ここで、このような複素環は、-OH、-NH2、n-ヒドロキシ-C1-4アルキル、-COOH、-(CH2)m-COOH、-(CH2)m-COOR1、-N(R1R1)、-CO-N((R1R1)で場合により一置換または複数置換されており;
RaおよびRbはそれぞれ出現ごとに、H、ヒドロキシルまたはメチルであり;
または同じ炭素に結合しているRaおよびRbは、オキソであり;
R1は出現ごとに、C1-3アルキルまたはHであり;
R2は出現ごとに、H、OH、オキソ、NH2、-COOH、F、-NHR1、-N(R1R1),-SO2-R1、-SO2-N(R1R1)、-COOR1、-OCO-R1、-CO-N(R1R1)、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリルまたはR4で場合により置換されているフェニルであり;
R3は出現ごとに、-(CRaRb)p-R2またはC1-4アルキルであり;
R4は出現ごとに、ハロ、OH、-NH2、-NHR1、-N(R1R1)、-COOH、-COOR1または-NHCO-R1であり;
nは出現ごとに、1、2または3であり;
mは出現ごとに、0、1、2または3であり;ならびに
pは出現ごとに、0、1、2または3である)を有するか、またはその薬学的に許容され得る塩、ホモログ、水和物もしくは溶媒和物である。
化合物148の合成
一般的な合成方法
ジュウテリオクロロホルム(CDCl3)、ジュウテリオメタノール(CD3OD)またはジメチルスルホキシド-D6(DMSO)の溶液において、1H NMR(400MHz)および13C NMR(100MHz)を得た。Mestrec 5.3.0および6.0.1を使用して、NMRスペクトルを処理した。括弧内の13C NMRのピークは、同じ炭素の2つの回転異性体のものである。移動相Aとして0.1%のギ酸を有する水、および移動相Bとして0.1%のギ酸を有するアセトニトリルを使用した、Thompson ODS-A、100A、5μ(50×4.6mm)カラムを備えるAgilent 1100/6110 HPLCシステムを使用して、質量スペクトル(LCMS)を得た。勾配は、2.5分間にわたり移動相Bで20~100%であり、次いで、100%で2.5分間維持した。流量は、1mL/分であった。より疎水性の化合物では、方法1と表記される以下の勾配を使用した:0.5分間でわたり40~95%、95%で8.5分間維持し、次いで、2分間で40%に戻し、流量は1mL/分である。方法2を使用して、純度について、最終的化合物を検査した:1分間にわたり5%、9分間にわたり5~95%、次いで、95%で5分間維持し、流量は1mL/分である。Chiralpak AD-H、250×4.6mmカラム、5μmの粒径で分離したピークの積分によって、エナンチオマー過剰率を決定した。1mL/分の流量および定組成移動相。特に指示がない限り、提供されるキラルデータは、この方法を使用する。あるいは、キラル方法1と表記される以下の条件下で、キラル分離を実施した:Chiralpak AY-H、250×4.6mmカラム、5μmの粒径。1mL/分の流量および定組成移動相。キラル方法2:0.75mL/分の流量で、Chiralcel OZ-3、250×4.6mmカラム、3μmの粒径。これらの手法で使用したピリジン、ジクロロメタン(DCM)、テトラヒドロフラン(THF)、およびトルエンは、窒素(N2)雰囲気下に保持したAldrich Sure/Sealボトルからのものであった。すべての反応物を磁気撹拌し、温度は外部反応温度である。Redisep(Teledyne Isco)シリカゲル(SiO2)カラムを備えるCombiflash Rfフラッシュ精製システム(Teledyne Isco)を使用して、カラムクロマトグラフィーを行った。移動相Aとして0.05%のトリフルオロ酢酸を含有する水、および移動相Bとして0.05%のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルを使用して、Varian ProStar/PrepStarシステムで、分取HPLC精製を行った。勾配は、12分間にわたり移動相Bで10~80%、80%で2分間維持し、次いで、2分間で10%に戻し、流量は22mL/分の流量であった。これと同様の他の方法を使用し得る。Varian Prostarフラクションコレクタを使用して画分を収集し、SpeedVac Plus真空ポンプを使用して蒸発させた。塩になり得る中心を有する化合物は、トリフルオロ酢酸(TFA)塩であると推測された。Biotageマイクロ波容器を備えるBiotage Initiatorマイクロ波反応装置を使用して、マイクロ波加熱を行った。以下の略語が使用される:酢酸エチル(EA)、トリエチルアミン(TEA)、ジエチルアミン(DEA)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)、イソプロパノール(IPA)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)。Noritは活性炭である。
安息香酸(1当量)を含むDMF(0.15M)に、HOBt(1.5当量)およびEDC(1.5当量)を添加した。酸が完全に活性化されるまで、反応物を室温で2~16時間撹拌した。(R)-または(S)-N,1-ジヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-カルボキシイミドアミドを一度に添加し、前環化中間体が完全に形成されるまで、反応物を2時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を18時間かけて85℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、混合物を放置した。得られた沈殿物をろ過した。この物質をクロマトグラフィー(EA/ヘキサン)によって精製するかまたは再結晶化して、5-(3-(1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-ベンゼンを白色固体として得た。
ラセミ5-(3-(1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-2-イソプロポキシベンゾニトリル(1当量)を含むDCM(0.14M)を含有するフラスコに、SOCl2(2当量)を0℃で添加した。30分間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、高真空下に2時間置いた。得られた粗塩化物をDMA(0.02M)に溶解した。アミン(3当量)、DIEA(3当量)およびいくつかの場合ではNaBr(3当量)を添加し、得られた反応物を55~60℃で一晩撹拌し、分取HPLCまたはカラムクロマトグラフィーによって精製した。アミンがエーテルを含有する場合、物質をNaOHで酸にさらに加水分解し得る。Boc基で保護されたジアミンを、TFAを使用して脱保護し得る。
(R)-または(S)-tert-ブチル4-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルカルバメート(1当量)を含むEtOH(0.56M)に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(3当量)およびTEA(3当量)を添加し、反応混合物を85℃で1~2時間加熱した。溶媒を除去し、水とDCMとの間で分配することによって、有機可溶性アミドオキシムを単離した。水溶性アミドオキシムをクロマトグラフィーにかけるか、または環化で直接使用した。アルコール溶媒から再結晶化することによって、純粋なアミドオキシムを得ることができる。
適切な酸(1当量)、HOBt(1.3当量)およびEDC(1.3当量)を含むDMF(酸中0.08M)の溶液をN2雰囲気下、室温で撹拌した。HOBt-酸錯体が完全に形成された後(1~3時間)、(R)-または(S)-アミドオキシム(1.1当量)を混合物に添加した。カップリング中間体が完全に形成された後(約0.5~2時間)、環化が完了するまで(8~12時間)、混合物を75~95℃に加熱した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EAで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー(EA/ヘキサン)によって精製するかまたは直接用いた。オキサジアゾールをHCl(ジオキサン中5N、5当量)によって50~60℃で0.5~6時間処理した。反応混合物を抽出(DCM/NaHCO3)し得たか、または得られたHCl塩を濃縮し、Et2Oに懸濁し、収集し得た。アルコール溶媒からの再結晶によって、またはクロマトグラフィーによって、純粋なインダンアミンを得ることができる。
マウスモデルにおけるSLEの処置
当技術分野で認められているSLEのマウスモデルにおいて、有効性について化合物148を試験した:NZB×NZW F1(「NZBWF1」)マウスは、SLEによく似た自己免疫疾患を発症する。これらのマウスは、20週齢後から、高レベルの抗dsDNA抗体(SLEの指標)を自発的に産生する。これらのマウスは、糸球体基底膜における免疫複合体沈着によって媒介される溶血性貧血、タンパク尿および進行性糸球体腎炎を発症する。
タンパク尿スコアの減少
高レベルのタンパク尿は、SLEの強力な指標である。図1Aに示されているように、20週時から、検尿棒(Roche Diagnostics Chemstrip 2GP,cat.no.11895397160、製造業者のプロトコールによる)を使用して、タンパク尿を毎週測定した。0~4のスコア(0=タンパク質なし;1=微量のタンパク質(<30mg/dL);2=30~100mg/dL;3=100~500mg/dL;4=>500mg/dL)としてタンパク尿を表した。研究の間にわたる平均タンパク尿スコアは、図1Bに示されている。予想通り、ビヒクルで処置したマウスは、処置開始時にナイーブ群と比較してタンパク尿を発症した。化合物148を投与したマウスは、ビヒクルマウスと比較して用量依存的に低いタンパク尿スコアを示し、3.0mg/kg化合物148を投与した群およびシクロホスファミドを投与した群は両方とも、ビヒクルと比べて有意な改善を示した(p<0.05;ダネット比較による一元ANOVA)。3.0mg/kg化合物148による処置は、シクロホスファミドと同様の有効性を示した。
末梢リンパ球数および血清BUNレベルの減少
フローサイトメトリーを使用して23、31および36.5週時に採取した全血から、リンパ球数を測定した。CD4+T細胞、CD8+T細胞およびCD19+B細胞について、細胞をゲーティングした。図2A~2Cに示されているように、3つの用量の化合物148はすべて、ビヒクルと比べて、全リンパ球数を有意に(>90%)減少させた(p<0.05;両側スチューデントT検定)。化合物148では、シクロホスファミドと比べて、CD4+T細胞およびCD8+T細胞の有意な減少が観察された。終了時に、血清血中尿素窒素(BUN)も測定して、腎臓機能を評価した。図3に示されているように、ビヒクル処置マウスでは、予想血清レベル(正常BUN範囲=8~33mg/dl)と比べて、血清BUNは上昇し、すべての他の処置群では減少した。3mg/kg化合物148またはシクロホスファミドによる処置では、血清BUNの有意な減少が観察された(p<0.05、ダネット比較による一元ANOVA)。
腎臓重量、三次リンパ組織および腎炎病変の減少
SLEでは、三次リンパ組織(TLT)として公知の炎症性浸潤が、他の組織の中でも特に腎臓および脾臓に蓄積する。疾患進行の間接的な尺度として、42週時の終了後に左右の腎臓を計量した(図4A~4B)。3.0mg/kg化合物148またはシクロホスファミドによる処置は、ビヒクルと比べて、腎臓重量を有意に減少させたが(p<0.05;ダネット比較による一元ANOVA)、これは、これらのマウスでは、疾患進行が有意に遅延したことを示している。
脾臓重量および脾細胞数の減少
脾臓における炎症性浸潤に対する化合物148の効果を決定するために、42週時に、脾臓を計量した。図8Aに示されているように、すべての化合物148処置群において、ビヒクルと比べて、脾臓重量は有意に低かったが、これは、この臓器における炎症性浸潤がより少ないことを示している(ダネット比較による一元ANOVA)。次いで、脾細胞懸濁液を調製した。RBCを溶解し、脾細胞を計数した。図8Bに示されているように、すべての化合物148処置群において、ビヒクルと比べて、総脾細胞数も減少していた。
脾臓pDC細胞数の減少
形質細胞様樹状細胞(pDC)は、狼瘡に関連する1型インターフェロン(例えば、IFNα)に対する炎症促進性反応を増幅するIFNAR1(インターフェロンアルファ受容体1)を発現する。IFNAR活性は、pDCにおけるシグナル強度および持続期間ならびに炎症反応におけるTおよびB細胞のその後の活性化の重要なモジュレーターであると考えられる。終了時に、pDC数を測定した。図9に示されているように、3.0mg/kg化合物148を投与したマウスでは、ビヒクルと比べて、pDC数はほぼ用量依存的に減少していた。注目すべきことに、これは、ビヒクルと比べた62%の減少に相当していたのに対して、シクロホスファミドによる処置は、ビヒクルと比べた47%の減少をもたらした(生のスコアは示さず)。
抗dsDNA抗体力価の減少
ほとんどの(すべてではないが)患者集団において(Isenbergら、Rheumatology 46:1052-1056,2007を参照のこと)、血清抗dsDNA抗体力価は、SLE状態の指標として使用される(例えば、Kavanaughら、’’Guidelines for Clinical Use of the Antinuclear Antibody Test and Tests for Specific Autoantibodies to Nuclear Antigens’’,Archives of Pathology&Laboratory Medicine,124:1,71-81(2000)を参照のこと)。23、31、36.5および42週時に、力価を測定した。製造業者のプロトコールにしたがって抗dsDNA ELISAキット(Shibayagi Co.,Ltd.,cat.no.RSHAKRDD061)を使用して、ELISAを実施した。光学密度(OD)および任意単位/mLとして、結果を表した。既知の高濃度の抗dsDNA抗体を用いた以前の研究で使用したマウス由来の血清のプールから、ELISA標準曲線を作成した。標準曲線において使用した最高濃度は、そのプール血清の1:100であった。試験のために、すべての試験サンプルを1000倍希釈した。http://www.elisaanalysis.comを使用して、データを分析した。図7に示されているように、3つの投与量の化合物148はすべて、29週目の抗体力価の減少をもたらしたが、シクロホスファミドを投与したマウスとは異なり、この減少は、研究の間にわたって持続しなかった。
炎症および免疫遺伝子の発現の減少
上記で説明されているように、SLEは、抗原としての健常「自己」組織の異常認識を特徴とする。生じる免疫反応は、炎症を特徴とする。SLE状態を測定するために、終了時または23週目(ナイーブ)に収集してRNAlaterに保存した腎臓由来の一連の炎症および免疫反応遺伝子について、mRNAレベルを測定した(n=5)。QuantiGene Multiplex Assayを使用して、mRNAを定量した。3mpk PO化合物148で処置したマウスは、対照と比べて、IL-10(図10A)、IL-1β(図10B)、CCL5(図11A)、TNFSF13b/BAFF(図11B)、CXCL9(図12A)およびCXCL10(図12B)のレベルの減少を示した。これらのデータは、化合物148による処置が、いくつかの炎症および免疫反応遺伝子の発現を減少させたことを示している。
線維症遺伝子の発現の減少
SLE関連炎症は、線維性瘢痕をもたらし得る。一連の線維化促進遺伝子について、mRNAレベルを測定した。3mpk PO化合物148を投与したマウスは、対照と比べて、TGFβ2(図13A)、Lipocalin2(図13B)、Transgelin(図14A)、TIMP1(図14B)、LOXL1(図15)およびCdcd88a/Girdin(図16B)のレベルの減少を示した。MMP10、IL-2、IL-6およびTNFの発現シグナルも測定したが、LLOQ未満であった(データは示さず)。対照的に、IFGBP2レベルは、化合物148の投与後にいくらか増加するように思われた(図16A)。これらのデータは、化合物148による処置が、いくつかの線維化促進遺伝子の発現を減少させたことを示している。
IFNαおよびIFNARの発現の減少
上記のように、IFNAR1(インターフェロンアルファ受容体1)およびそのリガンドIFNαは、ヒトにおける狼瘡関連自己免疫反応の重要なモジュレーターである。23、29、36および42週時に、ELISA(eBioscience kit)によって、血清IFNαを測定した(図17)。アッセイ感度は、7.48pg/mlであった(点線)。化合物148を投与した処置群はすべて、処置の間にわたってビヒクルと比較して低い血清IFNαレベルを示した。しかしながら、NZBWF1モデルは弱いIFNαシグネチャーを有するという報告と一致して、複数時点におけるいくつかのサンプルは、アッセイ感度未満であった(データは示さず)。化合物148がIFNAR1発現に影響を与えるかを決定するために、終了時に、pDC細胞において、表面発現およびMFI発現のパーセントを測定した(それぞれ図18Aおよび18B)。5カ月間の処置後、いずれの測定についても、群間の差異はほとんどなかった。
1型インターフェロンシグナル伝達に対して応答性の遺伝子の発現
1型インターフェロンシグナル伝達によってアップレギュレートされることが報告されているいくつかの遺伝子についても、発現プロファイルを決定した(図19A~32)。3mpk PO化合物148による処置は、いくつかのIFN誘導性遺伝子のmRNA発現レベルをわずかに減少させ、他の遺伝子の発現を増加させたが、これらの変化の大部分は、統計的有意性に達しなかった。全体として、化合物148による処置は、IFN誘導性遺伝子の発現レベルに対して有意な効果を有しなかった。しかしながら、これらのデータは、このマウスモデルが低い内因性IFNα発現を有することを示す報告と一致している(例えば、Mathianら、J. Immunol. 174:5,2499-2509(2005)を参照のこと(IFNαのアデノウイルス媒介性導入は、NZBWF1マウスにおいて早期致死狼瘡を誘発する))。したがって、IFNαは、このマウスモデルにおいて疾患推進因子である可能性が低い。
化合物5の合成
(R)-tert-ブチル2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル(4-シアノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-カルバメート(INT-14)
マウスモデルにおけるSLEの処置
実施例2のように、化合物148と同じSLEのNZB×NZW F1(「NZBWF1」)マウスモデルにおいて、有効性について化合物5を試験した。6つの群のNZBWF1マウス(Jackson Laboratories,stock # 100008)を研究で使用し、研究開始前6週間にわたって研究施設に順化させた。20週齢時に、タンパク尿(尿中に存在する過剰な血清タンパク質)および体重の毎週測定を開始した。22週齢時に、群間で平均体重および平均タンパク尿測定を達成するために、マウスを群にバランスよく割り当てた。処置開始時に、10匹のマウスからなる1つの「ナイーブ」群を安楽死させ、分析のための組織源として使用した。22週齢時に、処置を開始した。
タンパク尿スコアの減少
実施例3に示されているように、20週時から、検尿棒(Roche Diagnostics Chemstrip 2GP,cat.no.11895397160、製造業者のプロトコールによる)を使用して、タンパク尿を毎週測定した。0~4のスコア(0=タンパク質なし;1=微量のタンパク質(<30mg/dL);2=30~100mg/dL;3=100~500mg/dL;4=>500mg/dL)としてタンパク尿を表した。研究の間にわたる平均タンパク尿スコアは、図41Aに示されている。予想通り、ビヒクルで処置したマウスは、処置開始時にナイーブ群と比較してタンパク尿を発症した。化合物5を投与したマウスは、ビヒクルマウスと比較して用量依存的に低いタンパク尿スコアを示し、3.0mg/kg化合物5を投与した群およびシクロホスファミドを投与した群は両方とも、ビヒクルと比べて有意な改善を示した。図41Bを参照のこと。(このおよびその後の実験では、1群当たりのマウスの数は約20匹であり、ダネット比較による一元ANOVAによって、統計を決定した。)
血清BUNレベル
実施例4のように、血清血中尿素窒素(BUN)を測定して、腎臓機能を評価した。図42に示されているように、ビヒクル処置マウスでは、予想血清レベル(正常BUN範囲=8~33mg/dl)と比べて、血清BUNは上昇し、すべての他の処置群では減少した。すべての用量の化合物5またはシクロホスファミドによる処置では、血清BUNの有意な減少が観察された。
腎臓重量、三次リンパ組織および腎炎病変の減少
実施例5のように、42週時の終了後に左右の腎臓を計量した(図43)。1.0および3.0mg/kg用量の化合物5またはシクロホスファミドによる処置は、ビヒクルと比べて、腎臓重量を有意に減少させたが、これは、これらのマウスでは、疾患進行が有意に遅延したことを示している。1.0mg/kgおよび3.0mg/kg化合物5による処置は、糸球体病変の重症度の用量依存的な減少をもたらしたが、0.3mg/kgで処置した動物は、ビヒクル対照のものよりも低い(しかし有意ではない)糸球体病変スコアを有していた(図44A)。未処置動物の最小スコアは、糸球体の正常細胞性の生物学的変動に起因していた。化合物5による処置は、尿細管および間質病変の用量依存的な減少をもたらし、1.0および3.0mg/kgでは、この効果は有意であった。3.0mg/kg用量は、シクロホスファミドによる処置と統計的差異がなかった(図44B)。
脾臓重量および脾細胞数の減少
脾臓における炎症性浸潤に対する化合物5の効果を決定するために、42週時に、脾臓を計量した。図45に示されているように、いずれの用量の化合物5でも、ビヒクルと比べて、脾臓重量はより低かったが有意ではなかった。3mg/kg用量の化合物5はより低い傾向があったが、これは、この臓器における炎症性浸潤がより少ないことを示している。3つの用量すべてについて、脾細胞懸濁液を調製した。RBCを溶解し、脾細胞を計数した。表2に示されているように、化合物5で処置したすべて群において、ビヒクルと比べて、総脾細胞数は減少していた。
抗dsDNA抗体力価の減少
実施例8のように、22、30、36および42週時に、血清抗dsDNA抗体力価を測定した。抗dsDNA ELISAキットを使用して、ELISAを実施した。図46に示されているように、3mg/kg投与量の化合物5は、42週目の抗体力価の減少をもたらしたが、シクロホスファミドを投与したマウスのものよりも少なかった。
CD4+T細胞におけるS1P1R発現
S1P1Rは、TおよびBリンパ球上で発現され、化合物5によるモジュレーションの標的である。化合物5による受容体のアゴニスト作用の後、受容体は内在化および分解される。化合物のインビボ投与後にT細胞において内在化が起こっているかを決定するために、S1P1Rの細胞表面発現について、ナイーブおよび活性化CD4+T細胞の両方を調べた。終了時に脾臓を摘出し、脾細胞を単離し、抗体染色およびフローサイトメトリーによって、免疫細胞集団について分析した。活性化CD4+T細胞(CD3+CD4+CD44+CD62L-)およびナイーブT細胞(CD3+CD4+CD44-CD62L+)の両方において、S1P1R発現を測定した。図47Aおよび47Bに示されているように、化合物5で処置したマウスでは、活性化およびナイーブCD4+T細胞の両方において、S1P1R発現が用量依存的に減少していた。
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