RU2669367C2 - Модуляторы натриевого канала для лечения боли - Google Patents
Модуляторы натриевого канала для лечения боли Download PDFInfo
- Publication number
- RU2669367C2 RU2669367C2 RU2015133310A RU2015133310A RU2669367C2 RU 2669367 C2 RU2669367 C2 RU 2669367C2 RU 2015133310 A RU2015133310 A RU 2015133310A RU 2015133310 A RU2015133310 A RU 2015133310A RU 2669367 C2 RU2669367 C2 RU 2669367C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chloro
- sulfamoyl
- compounds
- propyl
- pain
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 83
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 76
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 title claims abstract description 19
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 title claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 534
- -1 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 91
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 48
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 101
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 70
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 64
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 26
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 claims description 23
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 claims description 23
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 16
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 12
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004516 1,2,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1N=CN=C1* 0.000 claims description 11
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 11
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 9
- RRFCFPIUKYXLDO-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[5-chloro-2-[2-chloro-5-fluoro-4-(1,2,4-thiadiazol-5-ylsulfamoyl)phenoxy]phenyl]propylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNCCCC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC(F)=C(S(=O)(=O)NC=2SN=CN=2)C=C1Cl RRFCFPIUKYXLDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 150000003053 piperidines Chemical group 0.000 claims description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CCHQXXOVICLEOW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[5-chloro-2-[2-chloro-5-fluoro-4-(1,3-thiazol-4-ylsulfamoyl)phenoxy]phenyl]propylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCCCC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC(F)=C(S(=O)(=O)NC=2N=CSC=2)C=C1Cl CCHQXXOVICLEOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 7
- VDNXSICDYYQJEH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[5-chloro-2-[2-chloro-5-fluoro-4-(1,3-thiazol-4-ylsulfamoyl)phenoxy]phenyl]propyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1CCCC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC(F)=C(S(=O)(=O)NC=2N=CSC=2)C=C1Cl VDNXSICDYYQJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFIYUNZJZBVSBB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[5-chloro-2-[2-chloro-5-fluoro-4-(1,3-thiazol-2-ylsulfamoyl)phenoxy]phenyl]propylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCCCC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC(F)=C(S(=O)(=O)NC=2SC=CN=2)C=C1Cl AFIYUNZJZBVSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 6
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 6
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 6
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 6
- AWOHJRVCJKXEPJ-UHFFFAOYSA-N 2-[acetyl-[3-[5-chloro-2-[2-chloro-5-fluoro-4-(1,3-thiazol-4-ylsulfamoyl)phenoxy]phenyl]propyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C(=O)C)CCCC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC(F)=C(S(=O)(=O)NC=2N=CSC=2)C=C1Cl AWOHJRVCJKXEPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims description 5
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- YRBMLUDTYBOAQY-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[5-chloro-2-[2-chloro-5-fluoro-4-(1,2,4-thiadiazol-5-ylsulfamoyl)phenoxy]phenyl]propyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1CCCC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC(F)=C(S(=O)(=O)NC=2SN=CN=2)C=C1Cl YRBMLUDTYBOAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MGSFVZDDZXCGRW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[5-chloro-2-[2-chloro-5-fluoro-4-(1,3-thiazol-4-ylsulfamoyl)phenoxy]phenyl]propyl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CCCN1CCCC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC(F)=C(S(=O)(=O)NC=2N=CSC=2)C=C1Cl MGSFVZDDZXCGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PNNDFMDCGIONSI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[3-[5-chloro-2-[2-chloro-5-fluoro-4-(1,2,4-thiadiazol-5-ylsulfamoyl)phenoxy]phenyl]propyl]piperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound C1CC(CC(=O)O)CCN1CCCC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC(F)=C(S(=O)(=O)NC=2SN=CN=2)C=C1Cl PNNDFMDCGIONSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LNZMKYCMCXMMRE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-[2-chloro-5-fluoro-4-(1,2,4-thiadiazol-5-ylsulfamoyl)phenoxy]phenyl]propylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCCCC1=CC=CC=C1OC1=CC(F)=C(S(=O)(=O)NC=2SN=CN=2)C=C1Cl LNZMKYCMCXMMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LEHXCZNUWZNFJL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[5-chloro-2-[2,5-difluoro-4-(1,3-thiazol-2-ylsulfamoyl)phenoxy]phenyl]propylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCCCC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC(F)=C(S(=O)(=O)NC=2SC=CN=2)C=C1F LEHXCZNUWZNFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MYRXJVGNDDTXEV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[5-chloro-2-[2,5-difluoro-4-(1,3-thiazol-4-ylsulfamoyl)phenoxy]phenyl]propylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCCCC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC(F)=C(S(=O)(=O)NC=2N=CSC=2)C=C1F MYRXJVGNDDTXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DRVYUUZVFWRQMZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-[3-[5-chloro-2-[2-chloro-5-fluoro-4-(1,3-thiazol-4-ylsulfamoyl)phenoxy]phenyl]propylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCNCCCC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC(F)=C(S(=O)(=O)NC=2N=CSC=2)C=C1Cl DRVYUUZVFWRQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OAPISBIIXJPSAF-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[2-[2-chloro-5-fluoro-4-(1,3-thiazol-4-ylsulfamoyl)phenoxy]-5-fluorophenyl]propylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNCCCC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC(F)=C(S(=O)(=O)NC=2N=CSC=2)C=C1Cl OAPISBIIXJPSAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XNJXUSXGUDKONA-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[5-chloro-2-[2,5-difluoro-4-(1,3-thiazol-4-ylsulfamoyl)phenoxy]phenyl]propylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNCCCC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC(F)=C(S(=O)(=O)NC=2N=CSC=2)C=C1F XNJXUSXGUDKONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TYNPLTLSAPMWIL-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[5-chloro-2-[2-chloro-5-fluoro-4-(1,3-thiazol-2-ylsulfamoyl)phenoxy]phenyl]propylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNCCCC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC(F)=C(S(=O)(=O)NC=2SC=CN=2)C=C1Cl TYNPLTLSAPMWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OPSIRGRDQKKTJS-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[5-chloro-2-[2-chloro-5-fluoro-4-(1,3-thiazol-4-ylsulfamoyl)phenoxy]phenyl]propylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNCCCC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC(F)=C(S(=O)(=O)NC=2N=CSC=2)C=C1Cl OPSIRGRDQKKTJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LQIQUKQNKZJWLP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[5-chloro-2-[2-cyano-4-(1,3-thiazol-4-ylsulfamoyl)phenoxy]phenyl]propylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCNCCCC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CSC=2)C=C1C#N LQIQUKQNKZJWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IKJLFRFPNWRJQY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-[3-[5-chloro-2-[2-chloro-5-fluoro-4-(1,3-thiazol-4-ylsulfamoyl)phenoxy]phenyl]propyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(N)(C(O)=O)CCN1CCCC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC(F)=C(S(=O)(=O)NC=2N=CSC=2)C=C1Cl IKJLFRFPNWRJQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 4
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 4
- YXDPLLFMUMFORJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[5-chloro-2-[2-chloro-5-fluoro-4-(1,3-thiazol-4-ylsulfamoyl)phenoxy]phenyl]propylamino]-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CNCCCC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC(F)=C(S(=O)(=O)NC=2N=CSC=2)C=C1Cl YXDPLLFMUMFORJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018380 Chemical injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 claims description 3
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008907 algoneurodystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000034526 bruise Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 claims description 3
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 claims description 3
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005877 painful neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 230000011514 reflex Effects 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 93
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 70
- 239000000047 product Substances 0.000 description 65
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 64
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 50
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 45
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 43
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 40
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 37
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 36
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 32
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 28
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 28
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 23
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 20
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 19
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 18
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 16
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- UZCXPYDBYUEZCV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminopropanoate Chemical compound COC(=O)CCN UZCXPYDBYUEZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 11
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 11
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 10
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- WQUXRPSUESZMDU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(5-chloro-2,4-difluorophenyl)sulfonyl-n-(1,3-thiazol-4-yl)carbamate Chemical compound C=1C(Cl)=C(F)C=C(F)C=1S(=O)(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1=CSC=N1 WQUXRPSUESZMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- FUGKCSRLAQKUHG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C=O FUGKCSRLAQKUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 7
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 6
- HJYWKHWXPBTFRZ-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[5-chloro-2-[2-chloro-5-fluoro-4-(1,2,4-thiadiazol-5-ylsulfamoyl)phenoxy]phenyl]pyridine-2-carbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)NCCC(=O)O)=CC(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)OC=2C(=CC(=C(F)C=2)S(=O)(=O)NC=2SN=CN=2)Cl)=C1 HJYWKHWXPBTFRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N Veratridine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)OC1C2(O)OC34CC5(O)C(CN6C(CCC(C)C6)C6(C)O)C6(O)C(O)CC5(O)C4CCC2C3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000002795 scorpion venom Substances 0.000 description 6
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N veratridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(O)O[C@]34C[C@@]5(O)[C@H](CN6[C@@H](CC[C@H](C)C6)[C@@]6(C)O)[C@]6(O)[C@@H](O)C[C@@]5(O)[C@@H]4CC[C@H]2[C@]3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N 0.000 description 6
- DVVLVVNKFYXUCM-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[5-chloro-2-[2-chloro-5-fluoro-4-(1,2,4-thiadiazol-5-ylsulfamoyl)phenoxy]phenyl]pyridine-2-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)NCC(=O)O)=CC(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)OC=2C(=CC(=C(F)C=2)S(=O)(=O)NC=2SN=CN=2)Cl)=C1 DVVLVVNKFYXUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TWBSLXPPYNMYNJ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C=CC=O TWBSLXPPYNMYNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 5
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 5
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 5
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 5
- 101000654386 Homo sapiens Sodium channel protein type 9 subunit alpha Proteins 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 5
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000006568 (C4-C7) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CQCAYWAIRTVXIY-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC=O)C1=CC=CC=C1 CQCAYWAIRTVXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXDYIMFUBBMMFL-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[5-chloro-2-[2-chloro-5-fluoro-4-(1,2,4-thiadiazol-5-ylsulfamoyl)phenoxy]phenyl]pyridine-2-carbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)NC(C)C(O)=O)=CC(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)OC=2C(=CC(=C(F)C=2)S(=O)(=O)NC=2SN=CN=2)Cl)=C1 QXDYIMFUBBMMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAFAJPNNWKLONU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-2,4-difluoro-n-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN(S(=O)(=O)C=1C(=CC(F)=C(Cl)C=1)F)C1=NC=NS1 PAFAJPNNWKLONU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100031367 Sodium channel protein type 9 subunit alpha Human genes 0.000 description 4
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- BAHGCYPLANVVBV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)propylamino]acetate Chemical compound COC(=O)CNCCCC1=CC(Cl)=CC=C1O BAHGCYPLANVVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHBPMXVRNXAHDI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[5-chloro-2-[2-chloro-5-fluoro-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-(1,3-thiazol-4-yl)sulfamoyl]phenoxy]phenyl]propylamino]acetate Chemical compound COC(=O)CNCCCC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC(F)=C(S(=O)(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C=2N=CSC=2)C=C1Cl NHBPMXVRNXAHDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- TWBSLXPPYNMYNJ-OWOJBTEDSA-N (e)-3-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1\C=C\C=O TWBSLXPPYNMYNJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLSMERLIZSAYDJ-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[5-chloro-2-[2,5-difluoro-4-(1,2,4-thiadiazol-5-ylsulfamoyl)phenoxy]phenyl]pyridine-2-carbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)NCCC(=O)O)=CC(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)OC=2C(=CC(=C(F)C=2)S(=O)(=O)NC=2SN=CN=2)F)=C1 JLSMERLIZSAYDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UQMLKNGBGPTQDK-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[5-chloro-2-[2-chloro-5-fluoro-4-(1,2,4-thiadiazol-5-ylsulfamoyl)phenoxy]phenyl]pyridine-2-carbonyl]amino]butanoic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)NCCCC(=O)O)=CC(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)OC=2C(=CC(=C(F)C=2)S(=O)(=O)NC=2SN=CN=2)Cl)=C1 UQMLKNGBGPTQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXKLYWDAUBSKGO-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[5-chloro-2-[2-chloro-5-fluoro-4-(1,2,4-thiadiazol-5-ylsulfamoyl)phenoxy]phenyl]pyridine-2-carbonyl]amino]pentanoic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)NCCCCC(=O)O)=CC(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)OC=2C(=CC(=C(F)C=2)S(=O)(=O)NC=2SN=CN=2)Cl)=C1 KXKLYWDAUBSKGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 3
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 201000011384 erythromelalgia Diseases 0.000 description 3
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004724 ultra fast liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- YJZMFZSDIHXCFD-AWEZNQCLSA-N (2s)-4-[3-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)propylamino]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCNCCCC1=CC(Cl)=CC=C1O YJZMFZSDIHXCFD-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- LGKPWPQFWDNQHR-QHCPKHFHSA-N (2s)-4-[3-[5-chloro-2-[2-chloro-5-fluoro-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-(1,3-thiazol-4-yl)sulfamoyl]phenoxy]phenyl]propylamino]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCNCCCC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC(F)=C(S(=O)(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C=2N=CSC=2)C=C1Cl LGKPWPQFWDNQHR-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- MDCPCLPRWLKUIQ-LURJTMIESA-N (2s)-4-azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC[NH3+] MDCPCLPRWLKUIQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- GGZASRFCRAZNPO-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-hydroxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=CC=C1O GGZASRFCRAZNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHTTWLKEGVPADB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-oxopropanenitrile Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(C=O)C#N QHTTWLKEGVPADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVPGMOIUQBMWLU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1CC#N YVPGMOIUQBMWLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRVUGNRBTFVKBF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[5-chloro-2-[2-chloro-5-fluoro-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-(1,3-thiazol-4-yl)sulfamoyl]phenoxy]phenyl]propylamino]acetic acid Chemical compound C=1C(Cl)=C(OC=2C(=CC(Cl)=CC=2)CCCNCC(O)=O)C=C(F)C=1S(=O)(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1=CSC=N1 HRVUGNRBTFVKBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRQAAJVKYHUNEV-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[5-chloro-2-[2-chloro-5-fluoro-4-(1,2,4-thiadiazol-5-ylsulfamoyl)phenoxy]phenyl]pyridine-2-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)OC=2C(=CC(=C(F)C=2)S(=O)(=O)NC=2SN=CN=2)Cl)=N1 SRQAAJVKYHUNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUVCAHAMFIRFTH-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C=1)C=1C=NN2C=1NCCC2)OC SUVCAHAMFIRFTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLUODYKHIAENQP-UHFFFAOYSA-N 4-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C1=CC=NC(C#N)=C1 LLUODYKHIAENQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYLPVSGTPVOUOT-UHFFFAOYSA-N 4-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)c1cc(ccn1)-c1cc(Cl)ccc1O LYLPVSGTPVOUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDWSNPFRYQBQJQ-UHFFFAOYSA-N 4-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1h-pyrazol-5-amine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1=C(N)NN=C1 DDWSNPFRYQBQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPTBGFAZEIVQNR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)phenol Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)O)C=1C=NN2C1NCCC2 SPTBGFAZEIVQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWRGQGVLSLNMLG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(chloromethyl)-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1CCl UWRGQGVLSLNMLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXTWDGGMXZXOIV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C=O HXTWDGGMXZXOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYLAOPBJCZYQMP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-[4-chloro-2-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)phenoxy]-2-fluoro-N-(1,3-thiazol-4-yl)benzenesulfonamide Chemical compound Fc1cc(Oc2ccc(Cl)cc2-c2cnn3CCCNc23)c(Cl)cc1S(=O)(=O)Nc1cscn1 QYLAOPBJCZYQMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJKGDCXPISYNCT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-2,4-difluoro-n-(1,3-thiazol-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN(S(=O)(=O)C=1C(=CC(F)=C(Cl)C=1)F)C1=NC=CS1 HJKGDCXPISYNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N Ammonia-15N Chemical compound [15NH3] QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- YBYSFJAQLCLZRW-UHFFFAOYSA-N CC(=O)N(CCCc1cc(Cl)ccc1Oc1cc(F)c(cc1Cl)S(=O)(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)c1cscn1)CC(O)=O Chemical compound CC(=O)N(CCCc1cc(Cl)ccc1Oc1cc(F)c(cc1Cl)S(=O)(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)c1cscn1)CC(O)=O YBYSFJAQLCLZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMMIHXMBOZYNET-UHFFFAOYSA-N Methyl picolinate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=N1 NMMIHXMBOZYNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- VJDDAARZIFHSQY-UHFFFAOYSA-N basic black 2 Chemical compound [Cl-].C=1C2=[N+](C=3C=CC=CC=3)C3=CC(N(CC)CC)=CC=C3N=C2C=CC=1NN=C1C=CC(=O)C=C1 VJDDAARZIFHSQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001269 glycine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N hexanitrodiphenylamine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1NC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002779 membrane potential assay Methods 0.000 description 2
- GILKOXUKDOJPNC-NSCUHMNNSA-N methyl 2-[[(e)-3-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)prop-2-enyl]amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC\C=C\C1=CC(Cl)=CC=C1O GILKOXUKDOJPNC-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- PMZCASKHZXWSET-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)propylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)CCNCCCc1cc(Cl)ccc1O PMZCASKHZXWSET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODTRUGQOTBMPAM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[4-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)pyridine-2-carbonyl]amino]propanoate Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(=NC=C1)C(=O)NCCC(=O)OC)O ODTRUGQOTBMPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVWBASHHLFBJF-UHFFFAOYSA-N methyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCNCC1 RZVWBASHHLFBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- YTNVYYKULGJICS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[5-chloro-4-[4-chloro-2-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)phenoxy]-2-fluorophenyl]sulfonyl-N-(1,3-thiazol-4-yl)carbamate Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(C1)S(=O)(=O)N(C(OC(C)(C)C)=O)C=1N=CSC1)F)OC1=C(C=C(C=C1)Cl)C=1C=NN2C1NCCC2 YTNVYYKULGJICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- DRVYUUZVFWRQMZ-KRWDZBQOSA-N (2S)-2-amino-4-[3-[5-chloro-2-[2-chloro-5-fluoro-4-(1,3-thiazol-4-ylsulfamoyl)phenoxy]phenyl]propylamino]butanoic acid Chemical compound N[C@@H](CCNCCCC1=C(OC2=C(Cl)C=C(C(F)=C2)S(=O)(=O)NC2=CSC=N2)C=CC(Cl)=C1)C(O)=O DRVYUUZVFWRQMZ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- FMBVAOHFMSQDGT-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1B(O)O FMBVAOHFMSQDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFCZAZVHUMJMJN-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-methoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1CO GFCZAZVHUMJMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006582 (C5-C6) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUFKPMUEFRPJCA-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-4-yl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CSC=N1 OUFKPMUEFRPJCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006183 2,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FVLJCJMQFVCVMM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[5-chloro-2-[2-chloro-5-fluoro-4-(1,3-thiazol-2-ylsulfamoyl)phenoxy]phenyl]propyl-[(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl]amino]acetic acid Chemical compound Cc1oc(=O)oc1CN(CCCc1cc(Cl)ccc1Oc1cc(F)c(cc1Cl)S(=O)(=O)Nc1nccs1)CC(O)=O FVLJCJMQFVCVMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKBJKKBTMCBLDY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[5-chloro-2-[2-chloro-5-fluoro-4-(1,3-thiazol-2-ylsulfamoyl)phenoxy]phenyl]propyl-[1-(2-methylpropanoyloxy)ethoxycarbonyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)C(=O)OC(C)OC(=O)N(CCCc1cc(Cl)ccc1Oc1cc(F)c(cc1Cl)S(=O)(=O)Nc1nccs1)CC(O)=O HKBJKKBTMCBLDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBWHPUWZFKHHPD-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[5-chloro-2-[2-chloro-5-fluoro-4-(1,3-thiazol-2-ylsulfamoyl)phenoxy]phenyl]propyl-ethoxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CCOC(=O)N(CCCc1cc(Cl)ccc1Oc1cc(F)c(cc1Cl)S(=O)(=O)Nc1nccs1)CC(O)=O RBWHPUWZFKHHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUYDPHCMCYSNAY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CN UUYDPHCMCYSNAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- KSDMMCFWQWBVBW-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylbenzaldehyde Chemical compound SC1=CC=CC=C1C=O KSDMMCFWQWBVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- PLYGKZUBMYQKJH-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)propylamino]propanamide Chemical compound NC(=O)CCNCCCC1=CC(Cl)=CC=C1O PLYGKZUBMYQKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- WCKQPPQRFNHPRJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(dimethylamino)phenyl]diazenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1N=NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WCKQPPQRFNHPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYEZRXLVZMZHQT-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=NC(C#N)=C1 DYEZRXLVZMZHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVNYDCGZZSTUBC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CCC(N)=O VVNYDCGZZSTUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDUBQNUDZOGOFE-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1C=O FDUBQNUDZOGOFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010004637 Bile duct stone Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBHGKSKBWBTEEO-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)N(c1cscn1)S(=O)(=O)c1cc(Cl)c(Oc2ccc(Cl)cc2CCCNCCC(O)=O)cc1F Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(c1cscn1)S(=O)(=O)c1cc(Cl)c(Oc2ccc(Cl)cc2CCCNCCC(O)=O)cc1F JBHGKSKBWBTEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- IQDMMPULOSVLIL-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(=NC=C1)C(=O)NCCC(=O)O)OC1=C(C=C(C(=C1)F)S(N(C1=NC=NS1)CC1=C(C=C(C=C1)OC)OC)(=O)=O)Cl Chemical compound ClC=1C=CC(=C(C1)C1=CC(=NC=C1)C(=O)NCCC(=O)O)OC1=C(C=C(C(=C1)F)S(N(C1=NC=NS1)CC1=C(C=C(C=C1)OC)OC)(=O)=O)Cl IQDMMPULOSVLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000694017 Homo sapiens Sodium channel protein type 5 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 238000006130 Horner-Wadsworth-Emmons olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000239270 Leiurus quinquestriatus quinquestriatus Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- IJNODFMGORTGDR-UHFFFAOYSA-N OC(=O)CCNCCCc1cc(Cl)ccc1O Chemical compound OC(=O)CCNCCCc1cc(Cl)ccc1O IJNODFMGORTGDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037674 Primary erythromelalgia Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 229920001131 Pulp (paper) Polymers 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100027198 Sodium channel protein type 5 subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-AKLPVKDBSA-N Sulfur-35 Chemical compound [35S] NINIDFKCEFEMDL-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 101710099833 Venom protein Proteins 0.000 description 1
- 206010053692 Wound complication Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- MXZNUGFCDVAXLG-CHWSQXEVSA-N [(2S)-1-[(2R)-3-methyl-2-(pyridine-4-carbonylamino)butanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](NC(=O)c1ccncc1)C(=O)N1CCC[C@@H]1B(O)O MXZNUGFCDVAXLG-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- IYUKFAFDFHZKPI-AENDTGMFSA-N [(2r)-1-methoxy-1-oxopropan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](C)N IYUKFAFDFHZKPI-AENDTGMFSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000015197 apple juice Nutrition 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007962 benzene acetonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Inorganic materials [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000006298 dechlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- XCFVSYWEMCQEOH-UHFFFAOYSA-L disodium 4-amino-5-hydroxy-3-[(4-nitrophenyl)diazenyl]naphthalene-2,7-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].NC1=C(C(=CC2=CC(=CC(=C12)O)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-])N=NC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] XCFVSYWEMCQEOH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SDIXRDNYIMOKSG-UHFFFAOYSA-L disodium methyl arsenate Chemical compound [Na+].[Na+].C[As]([O-])([O-])=O SDIXRDNYIMOKSG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYUKFAFDFHZKPI-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminopropanoate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(C)N IYUKFAFDFHZKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPGRZDJXVKFLHQ-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 3-aminopropanoate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CCN XPGRZDJXVKFLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000007898 magnetic cell sorting Methods 0.000 description 1
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N methyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](C)N IYUKFAFDFHZKPI-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- BROIUCFVOBWBER-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[acetyl-[3-[5-chloro-2-[2-chloro-5-fluoro-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-(1,3-thiazol-4-yl)sulfamoyl]phenoxy]phenyl]propyl]amino]acetate Chemical compound COC(=O)CN(C(C)=O)CCCC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC(F)=C(S(=O)(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C=2N=CSC=2)C=C1Cl BROIUCFVOBWBER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOUIHMBRJVKANW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-piperidin-4-ylacetate Chemical compound COC(=O)CC1CCNCC1 VOUIHMBRJVKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWBFIPVPQLAHMA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(=O)OC)CCNCC1 XWBFIPVPQLAHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVQGGLZHHFGHPU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminobutanoate Chemical compound COC(=O)CCCN KVQGGLZHHFGHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N methyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCDBHIAXYFPJCT-UHFFFAOYSA-N methyl piperidine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCNC1 BCDBHIAXYFPJCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- WHVAGQIOVODUCH-UHFFFAOYSA-N n-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-2,4,5-trifluoro-n-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN(S(=O)(=O)C=1C(=CC(F)=C(F)C=1)F)C1=NC=NS1 WHVAGQIOVODUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000002314 neuroinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000017692 primary erythermalgia Diseases 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003378 sodium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010268 sodium methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003106 tissue adhesive Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
- C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы (I):
Формула (I)
или их фармацевтически приемлемым солям, где: Z представляет собой -O- или -S-; Y представляет собой -(CH2)3-NR9R10; R1 представляет собой частично ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл; R2 независимо в каждом случае представляет собой -F, -Cl, -Br, -CH3 или -CN; R3 независимо в каждом случае представляет собой -Н,- F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -CN, (С1-С12)алкил или (С1-С12)алкокси; R9 представляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, пиразолил или пиридинил; при этом R9 необязательно дополнительно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -COOR11, -CONR11R12, -SO2R11, -SO2NR11R12, -ОН, -CN, -OR11 и -NR11R12; причем R11 и R12 могут образовывать 6-членное гетероциклоалкильное кольцо; R10 представляет собой R11, -COR11, -COOR11, -SO2R11, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил, , -COO-СН(СН3)ОСОСН(СН3)2; или R9 и R10 совместно образуют пиперазинон или 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -COOH, -COOR11, -CH2-COOR11, -OH, -NH2, -CN и (С1-С8)алкокси; R11 и R12 независимо представляют собой Н или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 4-8-членным гетероциклоалкильным кольцом; и m и n каждый независимо равен 1, 2, 3 или 4, модулирующим натриевые каналы, в частности модулирующим NaV1.7. 6 н. и 34 з.п. ф-лы, 33 пр., 2 табл.
Description
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США №61/787618, поданной 15 марта 2013 г., которая включена в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.
1 ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0002] Предложены соединения, модулирующие натриевые каналы, в частности соединения, модулирующие NaV1.7. В частности, предложены способы получения таких соединений, промежуточные соединения, используемые при их получении, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы лечения, включающие введение таких соединений. В частности, предложены соединения для лечения боли.
2 УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Потенциал-зависимые ионные каналы играют важную роль в электрической активности нейронов и мышечных клеток. Было обнаружено большие семейства потенциал-зависимых ионных каналов (например, натриевые каналы). Эти ионные каналы стали объектом значительных фармакологических исследований из-за их потенциальной роли при различных патологических состояниях. С помощью биофизических и фармакологических исследований было обнаружено, что изоформы натриевого канала NaV1.3, NaV1.7, NaV1.8 и NaV1.9 играют особенно важную роль в патофизиологии боли, в частности нейропатической боли. Недавно было показано, что мутации приобретения функции в SCN9A, в гене, который кодирует NaV1.7, связаны с двумя наследуемыми болевыми синдромами человека, наследственной эритромелалгией и пароксизмальным сильным болевым расстройством, в то время как мутации потери функции в SCN9A связаны с полной нечувствительностью к боли. Dib-Hajj et al, Pain Medicine 10 (7): 1260-1269 (2009) (реферат). Болевые состояния затрагивают приблизительно 100 млн взрослых американцев, при этом расходы на прямые затраты на лечение и потерю производительности составляют $ 560-635 млрд в год. Relieving Pain in America, National Academies Press, Washington, DC (2011), c. 2. К сожалению, в настоящее время варианты лечения, как правило, обеспечивают только частичное облегчение боли, и их применение ограничено неудобным введением дозы и побочными эффектами, такими как сонливость, атаксия, отек, дискомфорт в желудочно-кишечном тракте и угнетение дыхания. Таким образом, для устранения недостатков имеющихся в настоящее время вариантов лечения желательно появление новых соединений.
3 КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0004] Предложены соединения формулы (I)
или их фармацевтически приемлемые соли, или стереоизомерные или таутомерные формы, где:
Z представляет собой -О- или -S-;
Y представляет собой -X-C(=O)NR4R5, -(CH2)3-NR9R10 или 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-(2-ил или 3-ил);
X представляет собой (С6-С10)арил или 5- или 6-членный гетероарил;
R1 представляет собой частично ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл;
R2 независимо в каждом случае представляет собой -F, -Cl, -Br, -СН3 или -CN;
R3 независимо в каждом случае представляет собой -Н, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -CN, -(C1-С12)алкил или -(С1-С12)алкокси;
R4 и R5 каждый независимо представляет собой Н, (С1-С9)алкил, (С4-С12)циклоалкил, или R4 и R5 совместно образуют 5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо; при условии, что:
R4 и R5 оба не являются Н; и,
по меньшей мере один из R4 и R5 независимо, или указанное гетероциклоалкильное кольцо, образованное совместно R4 и R5, замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -CO2H, -CO2R6, -CN, -ОН, -CONR7R8 и -NR7R8; при этом
R6 обозначает (С1-С12)алкил;
R7 и R8 каждый независимо представляет собой Н, (С1-С12)алкил, или R7 и R8 совместно образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо;
R9 представляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, пиразолил или пиридинил; при этом R9 необязательно дополнительно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -COOR11, -CONR11R12, -SO2R11, -SO2NR11R12, -OH, -CN, -OR11 и -NR11R12; где R11 и R12 могут образовывать 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
R10 представляет собой R11, -COR11, -COOR11, -SO2R11, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил, -СОО-СН(СН3)ОСОСН(СН3)2; или R9 и R10 совместно образуют пиперазинон или 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -COOR11, -CH2-COOR11, -ОН, -NH2, -CN и (С1-С8)алкокси;
R11 и R12 независимо представляют собой Н или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 4-8-членным гетероциклоалкильным кольцом; и
m и n каждый независимо представляет собой 1,2, 3 или 4.
[0005] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Y представляет собой -(CH2)3-NR9R10.
[0006] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.
[0007] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой пиридил или пиримидинил.
[0008] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и необязательно 1 или 2 атомами серы. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой тиазолил, изотиазолил или тиадиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой тиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.
[0009] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются те, в которых R2 независимо в каждом случае представляет собой -F или -Cl.
[0010] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равен 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равен 2.
[0011] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Z представляет собой -О-.
[0012] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R3 независимо в каждом случае представляет собой -Н, -F, -Cl или -Br. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R3 представляет собой -Н или -Cl. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R3 представляет собой -Cl.
[0013] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1.
[0014] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R9 представляет собой (С1-С6)алкил; при этом R9 необязательно дополнительно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СООМе, -CONH2 и -NH2. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R9 представляет собой метил или этил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R9 дополнительно замещен -СООН.
[0015] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R10 представляет собой -Н, -СОМе, -COOEt. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R10 представляет собой -Н или -СОМе. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R10 представляет собой -Н.
[0016] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R9 и R10 совместно образуют 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СООМе, -COOEt, -СН2-СООН и -NH2. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R9 и R10 вместе образуют 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СН2-СООН и -NH2.
[0017] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R9 и R10 совместно образуют пиперидин, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СООМе, -COOEt, -СН2-СООН, -СН2-СООМе, -CH2-COOEt и -NH2. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R9 и R10 вместе образуют пиперидин, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СН2-СООН и -NH2.
[0018] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Y представляет -X-C(=O)NR4R5.
[0019] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.
[0020] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой пиридил или пиримидинил.
[0021] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и необязательно 1 или 2 атомами серы. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой тиазолил, изотиазолил или тиадиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой тиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.
[0022] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются те, в которых R2 независимо в каждом случае представляет собой -F или -Cl.
[0023] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равен 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равен 2.
[0024] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Z представляет собой -О-.
[0025] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R3 независимо в каждом случае представляет собой -F, -Cl или -Br. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R3 представляет собой -Н или -О. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R3 представляет собой -Cl.
[0026] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1.
[0027] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где X представляет собой 5- или 6-членный гетероарил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где X представляет собой пиридил или пиримидинил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где X представляет собой пиридил.
[0028] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R4 представляет собой Н, и R5 представляет собой (С1-С9)алкил.
[0029] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R5 представляет собой метил или этил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -CO2H, -CO2R6 и -CONR7R8.
[0030] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R6 представляет собой (С1-С6)алкил.
[0031] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R5 представляет собой метил или этил, замещенный -CO2H.
[0032] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Y представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-(2-ил или 3-ил). В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Y представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -ил.
[0033] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.
[0034] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой пиридил или пиримидинил.
[0035] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и необязательно 1 или 2 атомами серы. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой тиазолил, изотиазолил или тиадиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой тиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.
[0036] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются те, в которых R2 обозначает независимо в каждом случае -F или -Cl.
[0037] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равен 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равен 2.
[0038] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Z представляет собой -О-.
[0039] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R3 независимо в каждом случае представляет собой -F, -Cl или -Br. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R3 представляет собой -Н или -Cl. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R3 представляет собой -Cl.
[0040] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1.
[0041] В определенном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) являются соединениями, которые представляют собой:
3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)уксусную кислоту,
5-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пентановую кислоту,
4-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)бутановую кислоту,
2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
(R)-2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
2-(6-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)уксусную кислоту,
(S)-2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
3-(4-(2-(4-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-цианофенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2,5-дифторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,
3-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил) амино)уксусную кислоту,
1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,
3-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
4-амино-1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,
2-амино-4-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)бутановую кислоту,
2-((3-(5-хлор-2-(2,5-дифтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,
1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)пиперидин-3-карбоновую кислоту,
2-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,
2-((3-(5-хлор-2-(2,5-дифтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,
3-((3-(5-хлор-2-(2,5-дифтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
3-((3-(5-хлор-2-(2-циано-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
метил-2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)ацетат,
3-((3-(2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)-5-фторфенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
3-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропанамид,
2-(N-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)ацетамидо)уксусную кислоту,
2-(1-(3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту,
3-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)-N-метилацетамид,
5-хлор-4-(4-хлор-2-(3-((2-(метилсульфонил)этил)амино)пропил)фенокси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
1-(3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту или
5-хлор-4-(4-хлор-2-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)фенокси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид; или их фармацевтически приемлемые соли, или стереоизомерные или таутомерные формы.
[0042] В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) являются соединениями, которые представляют собой:
2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)уксусную кислоту,
3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту или
3-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)амино)пропановую кислоту; или их фармацевтически приемлемые соли, или стереоизомерные или таутомерные формы.
[0043] Здесь представлены способы лечения нейропатической боли, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомерной формы.
[0044] Здесь представлены способы лечения боли, включающие применение соединения формулы (I) в качестве ингибиторов потенциал-зависимых натриевых каналов. В конкретном варианте осуществления изобретения способы являются теми, в которых боль является нейропатической, ноцицептивной или воспалительной болью. В конкретном варианте осуществления изобретения способы являются теми, в которых потенциал-зависимым натриевым каналом является NaV1.7.
[0045] Здесь представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. В конкретном варианте осуществления изобретения фармацевтическими композициями являются композиции, предназначенные для местного, перорального, подкожного или внутривенного введения.
[0046] Здесь представлены способы предотвращения или лечения боли у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком предотвращении или лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). В конкретном варианте осуществления изобретения способами являются те, где терапевтически эффективное количество является эффективным для облегчения боли у субъекта, при этом соединение формулы (I) обеспечивает снижение болевого ответа в формалиновом тесте (в фазе 1 или 2, или обеих) (см раздел 5.1.2) в дозе от 0,1 мг/кг до 1000 мг/кг, в дозе от 0,5 мг/кг до 100 мг/кг, в дозе от 1 мг/кг до 50 мг/кг или в дозе 5 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы (I), представленное в данном документе, обеспечивает снижение болевого ответа в формалиновом тесте (в фазе 1 или 2, или обеих), по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100%, или в каком-либо диапазоне между указанных процентов (например, 10-20%, 10-30%, 10-40%, 20-30% или 20-40%) по сравнению с контролем носителя. В конкретном варианте осуществления изобретения способами являются те, в которых боль представляет собой ноцицептивную боль, такую как боль, возникшую в результате физической травмы (например, пореза или ушиба кожи; или химического или термического ожога), остеоартрита, ревматоидного артрита или тендинита; миофасциальную боль; нейропатическую боль, такую как связанную с инсультом, диабетической нейропатией, люетической нейропатией, постгерпетической невралгией, невралгией тройничного нерва, фибромиалгией или болезненной нейропатией, вызванной ятрогенно лекарственными средствами; или смешанную боль (т.е. боль с ноцицептивным и нейропатическим компонентами); висцеральную боль; головную боль (например, головную боль, представляющую собой мигрень); CRPS; CRPS I типа; CRPS II типа; RSD; рефлекторную нейроваскулярную дистрофию; рефлекторную дистрофию; синдром симпатически поддерживаемой боли; каузалгию; атрофию костей Зудека; алгонейродистрофию; синдром плечо-кисть; посттравматическую дистрофию; вегетативную дисфункциюй; аутоиммунно-связанную боль; боль, связанную с воспалением; боль, связанную с раком; фантомную боль конечности; синдром хронической усталости; послеоперационную боль; боль при повреждении спинного мозга; центральную постинсультную боль; радикулопатию; чувствительность к температуре, легкому прикосновению или изменение цвета кожи (аллодинию); боль от условий гипертермии или гипотермии; и другие болезненные состояния (например, диабетическая нейропатия, люетическая нейропатия, постгерпетическая невралгия, невралгия тройничного нерва); хроническую боль; или острую боль.
[0047] Здесь представлены способы модуляции активности потенциал-зависимого натриевого канала, включающие приведение клетки, экспрессирующей потенциал-зависимый натриевый канал, в контакт с соединением формулы (I). В конкретных вариантах осуществления изобретения способами являются те, в которых потенциал-зависимым натриевым каналом является NaV1.7. В конкретных вариантах способы таковы, что приводят к ингибированию потенциал-зависимых натриевых каналов.
4 ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
4.1 Определения
[0048] Используемые здесь термины «соединение» или «соединения» включают соединение формулы (I), соединение формулы (Ia), соединение формулы (Ib), соединение формулы (Ic), соединение формулы (Id), соединения, перечисленные в таблице 1, или соединения, перечисленные в таблице 2.
[0049] Термин «фармацевтически приемлемая соль (соли)» относится к соли, полученной из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включая неорганические кислоты и основания и органические кислоты и основания. Подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений-ингибиторов включают, но не ограничиваются ими, соли металлов, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные из лизина, N, N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (N-метилглюкамина) и прокаина. Подходящие нетоксичные кислоты включают, но не ограничиваются ими, неорганические и органические кислоты, такие как уксусная, альгиновая, антраниловая, бензолсульфоновая, бензойная кислота, камфорсульфоновая, лимонная, этенсульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуранкарбоновая, галактуроновая, глюконовая, глюкуроновая, глутаминовая, гликолевая, бромистоводородная, хлористоводородная, изэтионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, слизевая, азотная, памовая, пантотеновая, фенилуксусная, фосфорная, пропионовая, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаниловая, серная, винная кислота и N-толуолсульфоновая кислота. Конкретные нетоксичные кислоты включают хлористоводородную, бромистоводородную, фосфорную, серную и метансульфоновую кислоты. Другие кислоты хорошо известны в данной области, см. например, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) or Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).
[0050] «Стереоизомер» или «стереоизомерная форма» относится к одному стереоизомеру соединения, который является, по существу, свободным от других стереоизомеров этого соединения. Например, стереомерно чистым соединением, имеющим один хиральный центр, будет преимущественно свободное от противоположного энантиомера соединение. Стереомерно чистым соединением, имеющим два хиральных центра, будет существенно свободное от других диастереомеров соединение. Типичное стереомерно чистое соединение включает больше чем приблизительно 80% по весу одного стереоизомера соединения, и меньше чем приблизительно 20% по массе других стереоизомеров соединения, более чем приблизительно 90% по массе одного стереоизомера соединения, и меньше чем приблизительно 10% по массе других стереоизомеров соединения, более чем приблизительно 95%» по массе одного стереоизомера соединения, и меньше чем приблизительно 5% по массе других стереоизомеров соединения, или больше чем приблизительно 97% по массе одного стереоизомера соединения и менее чем приблизительно 3% по массе других стереоизомеров соединения. Соединения могут иметь хиральные центры и могут существовать в виде рацематов, индивидуальных энантиомеров или диастереомеров и их смесей. Все такие изомерные формы включены в раскрытых здесь вариантах осуществления изобретения, в том числе их смеси. Использование чистых стереомерных форм таких соединений, а также использование смесей этих форм, охватываются вариантами осуществления изобретения, раскрытыми в данном документе. Например, смеси, содержащие равные или неравные количества энантиомеров конкретного соединения, могут быть использованы в способах и композициях, раскрытых здесь. Эти изомеры могут быть синтезированы асимметрично или разделены с помощью стандартных методов, таких как хиральные колонки или хиральные разделяющие агенты. См., например, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); and Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
[0051] Термин «таутомеры» относится к изомерным формам соединения, которые находятся в равновесии друг с другом. Концентрации изомерных форм будут зависеть от окружения, в котором находится соединение, и могут отличаться в зависимости от того, например, является ли соединение твердым или находится в органическом или водном растворе. Например, в водном растворе пиразолам могут быть присущи следующие изомерные формы, которые представлены в виде таутомеров друг друга:
[0052] Как хорошо понятно специалисту в данной области, большое разнообразие функциональных групп и других структур могут демонстрировать таутомерию, и все таутомеры соединений, представленные здесь, находятся в пределах объема настоящего изобретения.
[0053] «Арильная» группа представляет собой ароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, имеющую одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил или антрил). В некоторых вариантах осуществления изобретения арильные группы содержат 6-14 атомов углерода, а в других от 6 до 12 или даже от 6 до 10 атомов углерода в кольцевой части групп. Конкретные арилы включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил и тому подобное.
[0054] «Гетероарильная» группа представляет собой арильную кольцевую систему, имеющую от одного до четырех гетероатомов в качестве кольцевых атомов гетероароматической кольцевой системы, при этом остальные атомы являются атомами углерода. В некоторых вариантах осуществления изобретения гетероарильные группы содержат от 5 до 6 атомов в кольце, а в других от 6 до 9 или даже от 6 до 10 атомов в кольцевой части групп. Подходящие гетероатомы включают кислород, серу и азот. В некоторых вариантах осуществления изобретения система гетероарильного кольца является моноциклической или бициклической. Примеры включают, но не ограничиваются ими, такие группы, как пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,4-тиадиазолил), пирролил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, тиофенил, бензотиофенил, фуранил, бензофуранил, индолил, азаиндолил (например, пирролопиридил или 1Н-пирроло[2,3-b]пиридил), индазолил, бензимидазолил (например, 1Н-бензо[d]имидазолил), имидазопиридил, пиразолопиридил, триазолопиридил, бензотриазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, изоксазолопиридил, тианафталенил, пуринил, ксантинил, аденинил, гуанинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, хиноксалинил и хиназолинил.
[0055] «Частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл» представляет собой частично ненасыщенную или ароматическую кольцевую систему, имеющую от одного до четырех гетероатомов в качестве кольцевых атомов гетероароматической кольцевой системы, при этом остальные атомы являются атомами углерода. Если «частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл» является ароматическим гетероциклом, то ароматический гетероцикл является «гетероарилом», как определено выше. В одном варианте осуществления изобретения частично ненасыщенным или ароматическим гетероциклом является частично ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл. Примеры частично ненасыщенных гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, такие группы, как 2,5-дигидро-1Н-пирролил, 2,5-дигидрофуранил, 2,5-дигидротиофенил, 4,5-дигидрооксазолил, 4,5-дигидротиазолил, 4,5-дигидро-1Н-имидазолил, 4,5-дигидро-1Н-1,2,3-триазолил, 1,2,5,6-тетрагидропиридинил и 1,4,5,6-тетрагидропиримидинильные группы.
[0056] «Гетероциклоалкильная» группа представляет собой неароматический циклоалкил, в котором от одного до четырех атомов углерода в кольце независимо замещены гетероатомом из группы, состоящей из О, S и N. Примеры гетероциклоалкильной группы включают, но не ограничиваются ими, морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, (1,4)-диоксанил и (1,3)-диоксоланил. Гетероциклоалкильные кольца также могут быть присоединены к любому кольцевому атому (т.е. к любому атому углерода или гетероатому гетероциклического кольца). В одном варианте осуществления изобретения гетероциклоалкил представляет собой 5- или 6-членный гетероциклоалкил.
[0057] «Алкильная» группа представляет собой насыщенный линейный или разветвленный нециклический углеводород, имеющий, например, от 1 до 12 атомов углерода, от 1 до 9 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода, от 1 до 4 атомов углерода или от 2 до 6 атомов углерода. Типичные алкильные группы включают -метил, -этил, -n-пропил, -n-бутил, -n-пентил и -n-гексил; при этом разветвленные алкилы включают -изопропил, -втор-бутил, -изо-бутил, -трет-бутил, -изо-пентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и тому подобное.
[0058] «Циклоалкильная» группа представляет собой насыщенную циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 12 атомов углерода, имеющую одно циклическое кольцо или несколько конденсированных или соединенных мостиковыми связями колец. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклоалкильная группа имеет от 4 до 12 атомов в кольце, в то время как в других вариантах осуществления изобретения количество атомов углерода в кольце находится в диапазоне, например, от 3 до 5, от 3 до 6 или от 3 до 7. Такие циклоалкильные группы включают, в качестве примера, структуры с одним кольцом, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и тому подобное, или структуры из нескольких колец или соединенных мостиковыми связями колец, такие как адамантил и тому подобное.
[0059] Термин «субъект, нуждающийся в» относится к млекопитающему (например, человек, собака, лошадь или кошка), нуждающемуся в лечении любым способом, предложенным здесь.
4.2 Соединения
[0060] Представленные здесь соединения являются соединениями формулы (I)
или их фармацевтически приемлемыми солями, или стереоизомерными или таутомерными формами, где:
Z представляет собой -О- или -S-;
Y представляет собой -X-C(=O)NR4R5, -(CH2)3-NR9R10 или 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-(2-ил или 3-ил);
X представляет собой (С6-С10)-арил или 5- или 6-членный гетероарил;
R1 представляет собой частично ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл,;
R2 представляет собой независимо в каждом случае -F, -Cl, -Br,-СН3 или -CN;
R3 представляет собой независимо в каждом случае -Н, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -CN, -(C1-С12)-алкил или -(С1-С12)-алкокси;
R4 и R5 представляют собой независимо друг от друга -Н, -(С1-С9)-алкил, -(С4-С12)-циклоалкил, или R4 и R5 вместе образуют 5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо; при условии, что:
R4 и R5 оба не являются Н; и
по меньшей мере один из R4 и R5 независимо, или указанное гетероциклоалкильное кольцо, образованное совместно R4 и R5, замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -CO2H, -CO2R6, -CN, -ОН, -CONR7R8, -NR7R8, и где
R6 обозначает -(C1-C12)-алкил;
R7 и R8 представляют собой независимо друг от друга -Н, (С1-С12)-алкил, или R7 и R8 вместе образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо;
R9 обозначает (С1-С6)-алкил, (C3-С8)-циклоалкил, пиразолил или пиридинил; где R9 необязательно дополнительно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из СООН, COOR11, CONR11R12, SO2R11, SO2NR11R12, OH, CN, OR11, NR11R12; где R11 и R12 могут образовывать 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
R10 представляет собой R11, COR11, COOR11, SO2R11, 5 метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил, COO-CH(CH3)OCOCH(CH3)2; или R9 и R10 вместе образуют пиперазинон, или 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -COOR11, -CH2-COOR11, -ОН, -NH2, -CN и -(С1-С8)-алкокси;
R11 и R12 независимо представляют собой Н или (С1-С6)-алкил, необязательно замещенный 4-8-членным гетероциклоалкильным кольцом; и
m и n независимо друг от друга равны 1,2, 3, или 4.
[0061] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Y представляет собой (CH2)NR9R10.
[0062] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.
[0063] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой пиридил или пиримидинил.
[0064] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и, необязательно, 1 или 2 атомами серы. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой тиазолил, изотиазолил или тиадиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой тиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.
[0065] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются те, в которых R2 обозначает независимо в каждом случае -F или -О.
[0066] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равно 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равно 2.
[0067] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Z представляет собой -О.
[0068] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R3 представляет собой независимо в каждом случае -Н, -F, -Cl, или -Br. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R3 представляет собой -Н или -О. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R3 представляет собой -Cl.
[0069] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1.
[0070] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R9 представляет собой (C1-С6) алкил; где R9 необязательно дополнительно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СООМе, -CONH2 и -NH2. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R9 представляет собой метил или этил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R9 дополнительно замещен -СООН.
[0071] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R10 представляет собой -Н, -СОМе, -COOEt. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R10 представляет собой -Н или -СОМе. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R10 представляет собой Н.
[0072] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R9 и R10 вместе образуют 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СООМе, -COOEt, -СН2-СООН и NH2. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R9 и R10 вместе образуют 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное кольцо - гетероциклоалкильное кольцо, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СН2-СООН и -NH2.
[0073] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R9 и R10 вместе образуют пиперидин, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СООМе, -COOEt, -СН2-СООН, -СН2-СООМе, -СН2-COOEt и -NH2. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R9 и R10 вместе образуют пиперидин, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СН2-СООН и -NH2.
[0074] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Y представляет XC(=O)NR4R5.
[0075] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.
[0076] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой пиридил или пиримидинил.
[0077] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и, необязательно, 1 или 2 атомами серы. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой тиазолил, изотиазолил, или тиадиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой тиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.
[0078] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются те, в которых R2 обозначает независимо в каждом случае фтор или хлор.
[0079] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равно 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равно 2.
[0080] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Z представляет собой -О.
[0081] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R3 представляет собой независимо в каждом случае -F, -Cl или -Br. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R3 представляет собой -Н или -Cl. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R3 представляет собой -Cl.
[0082] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1.
[0083] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где X представляет собой 5- или 6-членный гетероарил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где X представляет собой пиридил или пиримидинил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где X представляет собой пиридил.
[0084] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются те, в которых R4 представляет собой Н, и R5 представляет собой (С1-С9) алкил.
[0085] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R5 представляет собой метил или этил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из СО2Н, CO2R6 и CONR7R8.
[0086] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R6 представляет собой (С1-С6)-алкил.
[0087] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R5 представляет собой метил или этил, замещенный СО2Н.
[0088] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Y представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-(2-ил или 3-ил). В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Y представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил.
[0089] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.
[0090] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой пиридил или пиримидинил.
[0091] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и, необязательно, 1 или 2 атомами серы. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой тиазолил, изотиазолил, или тиадиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) являются соединения, где R 1 представляет собой тиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.
[0092] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются те, в которых R2 обозначает независимо в каждом случае фтор или хлор.
[0093] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равно 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где n равно 2.
[0094] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где Z представляет собой -О.
[0095] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R3 представляет собой независимо в каждом случае -F, -Cl или -Br. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R3 представляет собой -Н или -Cl. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R3 представляет собой -Cl.
[0096] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1.
[0097] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, выбранные из группы, состоящей из соединений из таблицы 1, или их фармацевтически приемлемых солей, или их стереоизомерных или таутомерных форм.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, выбранные из группы, состоящей из соединений из таблицы 2, или их фармацевтически приемлемых солей, или их стереоизомерных или таутомерных форм.
[00101] Для целей данного описания таблица 1 и таблица 2 служат для определения того, как конкретная структура связана с конкретным названием. Любое конкретное название, приведенное в данном описании и в формуле изобретения, соответствует химической структуре, определенной в таблице 1 или таблице 2.
[00102] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, представляющие собой
2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)уксусную кислоту,
3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту
2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту или
3-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
или их фармацевтически приемлемые соли, или стереоизомерные или таутомерные формы.
[00103] Представленные здесь соединения являются соединения формулы (Ia):
или их фармацевтически приемлемые соли, или стереоизомерные или таутомерные формы, где:
Z представляет собой -О- или -S-;
R1 представляет собой частично ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл;
R2 представляет собой независимо в каждом случае -F, -Cl, -Br, -СН3 или -CN;
R3 представляет собой независимо в каждом случае -Н, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -CN, -(C1-С12)-алкил или -(С1-С12)-алкокси;
R9 обозначает (С1-С6)-алкил, (С3-С8)-циклоалкил, пиразолил или пиридинил; где R9 далее необязательно дополнительно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из СООН, COOR11, CONR11R12, SO2R11, SO2NR11R12, OH, CN, OR11, NR11R12 и; где R11 и R12 могут образовывать 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
R10 представляет собой R11, COR11, COOR11, SO2R11, 5 метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил, СОО-СН(СН3)ОСОСН(СН3)-2; или R9 и R10 вместе образуют пиперазинон, или 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -COOR11, -СН2-ОН, -COOR11, -NH2, -CN и -(C1-C8)-алкокси;
R11 и R12 независимо представляют собой Н или (С1-С6)-алкил, необязательно замещенный 4-8-членным гетероциклоалкильным кольцом; и
m и n независимо друг от друга равны 1,2, 3, или 4.
[0104] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R1 представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.
[0105] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R1 представляет собой пиридил или пиримидинил.
[0106] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R1 представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и, необязательно, 1 или 2 атомами серы. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R1 представляет собой тиазолил, изотиазолил, или тиадиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R1 представляет собой тиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R1 представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.
[0107] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются те, в которых R2 обозначает независимо в каждом случае -F или -О.
[0108] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где n равно 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где n равно 2.
[0109] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где Z представляет собой -О.
[ОНО] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R3 представляет собой независимо в каждом случае -Н, -F, -Cl или -Br. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R3 представляет собой -Н или -О. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R3 представляет собой -Cl.
[0111] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где m представляет собой 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1.
[0112] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R9 представляет собой (C1-С6) алкил; где R9 необязательно дополнительно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СООМе, -CONH2 и -NH2. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R9 представляет собой метил или этил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R9 дополнительно замещен -СООН.
[0113] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R10 представляет собой -Н, -СОМе, -COOEt. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R10 представляет собой -Н или -СОМе. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R10 представляет собой Н.
[0114] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R9 и R10 вместе образуют 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СООМе, -COOEt, -СН2-СООН и- NH2. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где R9 и R10 вместе образуют 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СН2-СООН и -NH2.
[0115] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R9 и R10 вместе образуют пиперидин, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СООМе, -COOEt, -СН2-СООН, -СН2-СООМе, -СН2-COOEt и -NH2. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ia) являются соединения, где R9 и R10 вместе образуют пиперидин, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СН2-СООН и -NH2.
[0116] В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (1а) выбраны из группы, содержащей:
2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,
3-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,
1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,
3-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
4-амино-1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,
2-амино-4-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)бутановую кислоту
2-((3-(5-хлор-2-(2,5-дифтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,
1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)пиперидин-3-карбоновую кислоту,
2-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту
2-((3-(5-хлор-2-(2,5-дифтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,
3-((3-(5-хлор-2-(2,5-дифтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
3-((3-(5-хлор-2-(2-циано-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
метил-2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)ацетат,
3-((3-(2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)-5-фторфенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
3-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропанамид,
2-(N-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)ацетамидо)уксусную кислоту,
2-(1-(3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту,
3-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)-N-метилацетамид,
5-хлор-4-(4-хлор-2-(3-((2-(метилсульфонил)этил)амино)пропил)фенокси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид, и
1-(3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту;
или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомерную или таутомерную форму.
[00117] В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (Ia) выбраны из группы, содержащей:
2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)(этоксикарбонил)амино)уксусную кислоту,
этил-2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)ацетат,
этил-2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)(метил)амино)ацетат,
2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)((5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил)амино)уксусную кислоту,
2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)((1-(изобутирилокси)этокси)карбонил)амино)уксусную кислоту,
2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)(((5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метокси)карбонил)амино)уксусную кислоту,
5-хлор-4-(4-хлор-2-(3-(3-оксопиперазин-1-ил)пропил)фенокси)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид,
5-хлор-4-(4-хлор-2-(3-((3-морфолино-3-оксопропил)амино)пропил)фенокси)-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид и
4-(2-(3-((1Н-пиразол-4-ил)амино)пропил)-4-хлорфенокси)-5-хлор-2-фтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамид;
или его фармацевтически приемлемую соль, или ее стереоизомерную или таутомерную формы.
[00118] Здесь также представлены соединения формулы (Ib):
или ее фармацевтически приемлемые соли, или стереоизомерные или таутомерные формы, где:
Z представляет собой О- или S-;
X представляет собой (С6-С10)-арил или 5- или 6-членный гетероарил;
R1 представляет собой частично ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл;
R2 представляет собой независимо в каждом случае -F, -Cl, -Br, -СН3 или -CN;
R3 представляет собой независимо в каждом случае -Н, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -CN, -(С1-С12)-алкил или -(С1-С12)-алкокси;
R4 и R5 представляют собой независимо друг от друга -Н, -(С1-С9)-алкил, -(С4-С12)-циклоалкил, или R4 и R5 вместе образуют 5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо; при условии, что:
R4 и R5 оба не являются Н; и
по меньшей мере один из R4 и R5 независимо, или указанное гетероциклоалкильное кольцо, образованное совместно R4 и R5, замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -CO2H, -CO2R6, -CN, -ОН, -CONR7R8, -NR7R8, и где
R6 обозначает (С1-С12) алкил;
R7 и R8 представляют собой независимо друг от друга -Н, (С1-С12)-алкил, или R7 и R8 вместе образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо; и
m и n независимо друг от друга равны 1,2, 3, или 4.
[00119] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где R1 представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.
[00120] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где R1 представляет собой пиридил или пиримидинил.
[00121] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где R1 представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и, необязательно, 1 или 2 атомами серы. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где R1 представляет собой тиазолил, изотиазолил, или тиадиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где R1 представляет собой тиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где R1 представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.
[00122] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются те, в которых R2 обозначает независимо в каждом случае -F или -Cl.
[001123] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где n равно 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где n равно 2.
[00124] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где Z представляет собой -О.
[00125] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где R3 представляет собой независимо в каждом случае -Н, -F, -Cl или -Br. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где R3 представляет собой -Н или -Cl. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где R3 представляет собой -Cl.
[00126] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где m представляет собой 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1.
[00127] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где X представляет собой 5- или 6-членный гетероарил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (I) являются соединения, где X представляет собой пиридил или пиримидинил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где X представляет собой пиридил.
[00128] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются те, в которых R4 представляет собой Н, и R5 представляет собой (С1-С9) алкил.
[00129] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где R5 представляет собой метил или этил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из СО2Н, CO2R6 и CONR7R8.
[00130] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где R6 представляет собой (С1-С6)-алкил.
[00131] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ib) являются соединения, где R5 представляет собой метил или этил, замещенный СО2Н.
[00132] Здесь представлены соединения формулы (Ic):
или их фармацевтически приемлемые соли, или стереоизомерные или таутомерные формы, где:
Z представляет собой -О- или -S-;
R1 представляет собой частично ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл;
R2 представляет собой независимо в каждом случае -F, -Cl, -Br, -СН3 или -CN;
R3 представляет собой независимо в каждом случае -Н, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -CN, -(C1-С12)-алкил или -(С1-С12)-алкокси;
R4 и R5 представляют собой независимо друг от друга -Н, (С1-С9)-алкил, (С4-С12)-циклоалкил, или R4 и R5 вместе образуют 5-7-членное гетероциклоалкильное кольцо; при условии, что:
R4 и R5 оба не являются Н; и
по меньшей мере, один из R4 и R5 независимо, или указанное гетероциклоалкильное кольцо, образованное совместно R4 и R5, замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -CO2H, -CO2R6, -CN, -ОН, -CONR7R8, -NR7R8, и где
R6 обозначает (C1-C12) алкил;
R7 и R8 представляют собой независимо друг от друга -Н, (С1-С12-алкил, или R7 и R8 вместе образуют 4-7-членное гетероциклоалкильное кольцо;
и m и n независимо друг от друга равны 1, 2, 3, или 4.
[00133] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где R1 представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.
[00134] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где R1 представляет собой пиридил или пиримидинил.
[00135] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где R1 представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и, необязательно, 1 или 2 атомами серы. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где R1 представляет собой тиазолил, изотиазолил, или тиадиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где R1 представляет собой тиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где R1 представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.
[00136] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются те, в которых R2 обозначает независимо в каждом случае -F или -Cl.
[00137] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где n равно 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где n равно 2.
[00138] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где Z представляет собой -О.
[00139] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где R3 представляет собой независимо в каждом случае -Н, -F, -Cl или -Br. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где R3 представляет собой -Н или -Cl. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где R3 представляет собой -Cl.
[00140] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где m представляет собой 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) являются соединения, где m представляет собой 1.
[00141] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где X представляет собой 5- или 6-членный гетероарил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где X представляет собой пиридил или пиримидинил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где X представляет собой пиридил.
[00142] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются те, в которых R4 представляет собой Н, и R5 представляет собой (С1-С9) алкил.
[00143] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где R5 представляет собой метил или этил, замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из СО2Н, CO2R6 и CONR7R8.
[00144] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где R6 представляет собой (С1-С6)-алкил.
[00145] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Ic) являются соединения, где R5 представляет собой метил или этил, замещенный СО2Н.
[00146] В определенном варианте осуществления изобретения соединения формулы (Ic) являются соединения, где указанное соединение представляет собой
3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)уксусную кислоту,
5-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пентановую кислоту,
4-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)бутановую кислоту,
2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
(R)-2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
(S)-2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
3-(4-(2-(4-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-цианофенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту, и
3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2,5-дифторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановую кислоту,
или их фармацевтически приемлемые соли, или стереоизомерные или таутомерные формы.
[00147] Здесь представлены соединения формулы (Id):
или их фармацевтически приемлемые соли, или стереоизомерные или таутомерные формы, где:
Y представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-(2-ил или 3-ил);
Z представляет собой -О- или -S-;
R1 представляет собой частично ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл;
R2 представляет собой независимо в каждом случае -F, -Cl, -Br, -СН3 или -CN;
R3 представляет собой независимо в каждом случае -Н, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -CN, -(C1-С12)-алкил или -(С1-С12)-алкокси; и
m и n независимо друг от друга равны 1, 2, 3, или 4.
[00148] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединениями формулы (Id) являются соединения, где Y представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-(2-ил или 3-ил). В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Id) являются соединения, где Y представляет собой 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил.
[00149] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Id) являются соединения, где R1 представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.
[00150] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Id) являются соединения, где R1 представляет собой пиридил или пиримидинил.
[00151] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Id) являются соединения, где R1 представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и, необязательно, 1 или 2 атомами серы. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Id) являются соединения, где R1 представляет собой тиазолил, изотиазолил или тиадиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (Id) являются соединения, где R1 представляет собой тиазолил. В конкретном варианте осуществления изобретения соединения формулы (Id) являются соединения, где R1 представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.
[00152] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Id) являются те, в которых R2 обозначает независимо в каждом случае фтор или хлор.
[00153] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Id) являются соединения, где n равно 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Id) являются соединения, где n равно 2.
[00154] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Id) являются соединения, где Z представляет собой -О.
[00155] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Id) являются соединения, где R3 представляет собой независимо в каждом случае -F, -Cl или -Br. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Id) являются соединения, где R3 представляет собой -Н или -Cl. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Id) являются соединения, где R3 представляет -Cl.
[00156] В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Id) являются соединения, где m представляет собой 1, 2 или 3. В конкретном варианте осуществления изобретения соединениями формулы (Id) являются соединения, где m представляет собой 1.
[00157] В конкретном варианте осуществления изобретения соединение формулы (Id) является 5-хлор-4-(4-хлор-2-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)фенокси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамидом; или его фармацевтически приемлемой солью, или стереоизомерной или таутомерной формой.
[00158] Следует также отметить, что представленные здесь соединения могут содержать неприродные соотношения атомных изотопов для одного или более атомов. Например, соединения могут быть помечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (3Н), иод-125 (125I), сера-35 (35S) или углерод-14 (14С), или могут быть обогащены изотопом, таким как дейтерий (2Н), углерод-13 (13С) или азот-15 (15N). Как используется в настоящем описании, «изотопологом» является обогащенное изотопом соединение. Термин «обогащен изотопом» относится к атому, имеющему изотопный состав, отличный от природного изотопного состава этого атома. «Обогащенное изотопом» может также означать соединение, содержащее по меньшей мере один атом, имеющий изотопный состав, отличный от природного изотопного состава этого атома. Термин «изотопный состав» относится к количеству каждого изотопа, представленного для данного атома. Радиоактивно меченные и изотопно обогащенные соединения являются полезными в качестве терапевтических агентов, например, противораковых и противовоспалительных терапевтических агентов; реагентов для научных исследований, например, реагентов для анализа связывания; и диагностических агентов, например, агентов для визуализации in vivo. Все изотопные варианты соединений, как описано здесь, являются ли они радиоактивными или нет, охватываются в рамках представленных здесь вариантов осуществления. В некоторых вариантах осуществления изобретения предусмотрены изотопологи соединений, например, изотопологами являются соединения, обогащенные дейтерием, углеродом-13 или азотом-15.
[00159] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, представленное здесь, модулирует активность ионного натриевого канала, такого как потенциал-зависимый натриевый канал. В более конкретных вариантах таким потенциал-зависимым натриевым каналом является NaV1.7 (чья альфа-субъединица кодируется геном человека SCN9A).
[00160] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, представленное здесь, уменьшает поток ионов натрия через NaV1.7 по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100%, или в каком-либо диапазоне указанных процентов (например, 10-20%, 10-30%, 10-40%, 20-30% или 20-40%) по отношению к активированному каналу при отсутствии соединения.
[00161] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, представленное здесь, увеличивает поток ионов натрия через NaV1.7 по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 250%, 500%, 750% или 1000%, или в каком-либо диапазоне указанных процентов (например, 10-20%, 10-30%, 10-40%, 20-30%, или 20-0%) по отношению к активированному каналу при отсутствии соединения.
[00162] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, представленное здесь, десенсибилизирует ответ NaV1.7 на изменение мембранного потенциала таким образом, что для активации канала необходимо изменение мембранного потенциала, превышающее таковое для канала при отсутствии соединения по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%, или в каком-либо диапазоне указанных процентов (например, 10-20%, 10-30%, 10-40%, 20-30% или 20-40%).
[00163] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, представленное здесь, сенсибилизирует ответ NaV1.7 на изменение мембранного потенциала таким образом, что для активации канала необходимо изменение мембранного потенциала, которое ниже такового для канала при отсутствии соединения по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100%, или в каком-либо диапазоне указанных процентов (например, 10-20%, 10-30%, 10-40%, 20-30% или 20-40%).
[00164] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, представленное здесь, влияет на потенциал-зависимый натриевый канал, например, NaV1.7, в одном или более из следующих состояний: дезактивированный (закрытый), активированный (открытый) или инактивированный (закрытый).
[00165 В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, представленное здесь, влияет на активацию, инактивацию или деинактивацию потенциал-зависимого натриевого канала, например, NaV1.7.
[00166] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, представленное здесь, модулирует NaV1.7 специфически, то есть соединение модулирует NaV1.7 в степени, превышающей таковую для другого потенциал-зависимого натриевого канала (например, NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.8 и/или NaV1.9) по меньшей мере на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 250%, 500%, 750% или 1000%), или в степени, превышающей таковую для другого потенциал-зависимого натриевого канала на значение в диапазоне указанных процентов (например, 10-20%, 10-30%, 10-40%, 20-30% или 20-40%).
[00167] Все анализы, известные специалисту в данной области, могут быть использованы для оценки влияния представленного здесь соединения на потенциал-зависимый натриевый канал. В некоторых вариантах осуществления изобретения используют анализ клеточной культуры, в котором потенциал-зависимый натриевый канал рекомбинантно экспрессируется в культуре клеток. В некоторых более конкретных вариантах осуществления изобретения экспрессируется альфа-субъединица потенциал-зависимого натриевого канала, но вспомогательные белки не экспрессируются рекомбинантно в той же клетке. В конкретном варианте осуществления, SCN9A и SCN9B1, и SCN9B2 совместно экспрессируются в одной клетке. В других вариантах осуществления изобретения экспрессируется альфа-субъединица потенциал-зависимого натриевого канала и по меньшей мере один вспомогательный белок (например, бета-субъединица) в совместной экспрессии в одной клетке.
[00168] В некоторых вариантах осуществления изобретения FDSS анализ мембранного потенциала может быть использован для тестирования активности потенциал-зависимого натриевого канала (см. раздел ниже, под названием "FDSS Анализ мембранного потенциала in vitro"). В других вариантах осуществления изобретения мембранный потенциал измеряется непосредственно. В некоторых вариантах осуществления ток через потенциал-зависимый натриевый канал измеряется с использованием метода локальной фиксации потенциала (пэтч-кламп, англ. «patch clamp»).
4.3 Способы получения соединений
[00169] Соединения формулы (Ia) могут быть синтезированы в соответствии со схемой синтеза 1. R3-замещенный 2-гидроксибензальдегид или 2-меркаптобензальдегид подвергают взаимодействию в условиях реакции Хорнера-Уодсворта-Эммонса (англ. «Horner-Wadsworth-Emmons» ("HWE")) с формилметилентрифенилфосфораном с получением α,β-ненасыщенного альдегида, промежуточного соединения А. Промежуточное соединение А подвергают взаимодействию с HNR9R10 в условиях восстановительного аминирования с использованием, например, боргидрида натрия и получают промежуточное соединение В. Промежуточное соединение В затем восстанавливают с получением промежуточного соединения С с использованием, например, водорода в присутствии металла в качестве катализатора, такого как палладий на углероде. Промежуточное соединение С подвергают взаимодействию с фтор-замещенным фенилсульфонамидом, в котором сульфонамидный азот необязательно защищен защитной группой («PG»), такой как трет-бутоксикарбонил («ВОС») или 2,4-диметоксибензил, в присутствии основания, такого как карбонат калия, что дает промежуточное соединение D. Снятие защиты с группы сульфонамида промежуточного соединения D с помощью, например, соляной кислоты, дает соединение формулы (Ia).
Схема 1
[00170] Соединения формулы (Ib) могут быть получены в соответствии со схемой синтеза 2. Реакция Сузуки между R3-замещенной 2-гидрокси-бороновой кислотой или 2-меркапто-бороновой кислотой и производным X, где X представляет собой, например, (С6-С10) арил или 5- или 6-членный гетероарил, такой как 4-галогенпиколинонитрил или 4-галоген-пиколиновый эфир (например, метилпиколинат), в котором галогеновый заместитель представлен, например, хлорным или бромным заместителем, дает промежуточное соединение Е. Промежуточное соединение Е подвергают взаимодействию с основанием, таким как гидроксид калия, что дает промежуточное соединение F. Промежуточное соединение F подвергают взаимодействию с NHR4R5, получают амид промежуточного соединения G, используя, например, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид («EDC») и 1-гидрокси-1Н-бензотриазол («HOBt»). Промежуточное соединение G взаимодействует с фтор-замещенным фенил сульфонамидом, в котором азотсульфонамид необязательно защищен группой, такой как ВОС или 2,4-диметоксибензил, в присутствии основания, такого как карбонат калия, что дает промежуточное соединение Н. Снятие защиты с сульфонамидной группы промежуточного соединения Н с помощью, например, соляной кислоты, дает соединение формулы (Ib).
Схема 2
[00171] Соединения формулы (1 с), могут быть получены в соответствии со схемой синтеза 3. Реакция Сузуки между R3-замещенной 2-гидрокси-бороновой кислотой или 2-меркапто-бороновой кислотой и производным пиридина, таким как 4-галопиколинонитрил или 4-галопиколиновый эфир (например, метилпиколинат), в котором галогенный заместитель представляет собой, например, хлорный или бромный заместитель, дает промежуточное соединение I. Промежуточное соединение I подвергают взаимодействию с основанием, таким как гидроксид калия, что дает промежуточное соединение J. Промежуточное соединение J реагирует с NHR4R5, в результате чего получают амид промежуточного соединения K с использованием, например, EDC и HOBt. Промежуточное соединение K подвергают взаимодействию с фтор-замещенным фенилсульфонамидом, в котором азот сульфонамида необязательно защищен группой, такой как ВОС или 2,4-диметилбензил, в присутствии основания, такого как карбонат калия, что дает промежуточное соединение L. Снятие защиты с сульфонамидной группы промежуточного соединения L с использованием, например, хлористоводородной кислоты, дает соединение формулы (Ic).
Схема 3
[00172] Соединения формулы (Id) могут быть получены в соответствии со схемой синтеза 4. Фенил-ацетонитрильное производное М с защищенной гидроксильной или тиольной группой, такой как метилзащищенной гидроксильной группой, т.е. -ОМе группой, формилируют с помощью, например, Na/этилформиата или NaOEt/этилформиата, что дает промежуточное соединение N. Промежуточное соединение N подвергают взаимодействию с гидразином с получением промежуточного соединения О. Промежуточное соединение О реагирует с дигало-алканами, такими как 1,3-дибромпропан, в щелочных условиях, например в присутствии NaH или CS2CO3, что дает промежуточное соединение Р. Промежуточное соединение Р, после снятия защиты фенола или тиола, например, с помощью реакции метил-защищенной гидроксильной группы с BBr3, может подвергаться той же последовательности синтеза, как описано в Схеме 1, Схеме 2 или Схеме 3, с получением соединения S, которое представляет собой соединение формулы (Id). Кроме того, промежуточное соединение W, которое защищено и подвергается процедурам, описанным и упомянутых в данном пункте, с получением соединений формулы (Id), может быть получено следующим образом: промежуточное соединение Т взаимодействует в условиях реакции Сузуки в присутствии основания и палладиевого катализатора с промежуточным соединением U или U', в котором R промежуточного соединения U или U' представляет собой нитрогруппу или соответствующим образом защищенную аминогруппу, что дает промежуточное соединение V. Промежуточное соединение V подвергают воздействию условий, которые восстанавливают нитрогруппу до аминогруппы или снимают защиту с азота, чтобы освободить аминогруппу, таких как цинк в уксусной кислоте или водород и никель Ренея, что дает промежуточное соединение W.
Схема 4
4.4 Способы применения
[00173] Здесь представлены способы лечения или профилактики боли у субъекта, нуждающегося в этом, причем способы включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, соединения, представленного здесь (т.е. соединения формулы (I), соединения формулы (Ia), соединения формулы (Ib), соединения формулы (Ic), соединения формулы (Id), соединений, перечисленных в таблице 1, или соединений, перечисленных в таблице 2).
[00174] Здесь представлены способы управления болью, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомерной формы.
[00175] Здесь представлены способы лечения нейропатической боли, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомерной формы.
[00176] Здесь представлены способы лечения боли, включающие применение соединения в качестве ингибитора потенциал-зависимых натриевых каналов. В конкретном варианте осуществления изобретения способами являются те, в которых боль является нейропатической, ноцицептивной или воспалительной болью. В конкретном варианте осуществления изобретения способами являются те, в которых потенциал-зависимым натриевым каналом является NaV1.7.
[00177 Здесь представлены способы лечения или профилактики ассоциированного с дисфункцией NaV1.7 расстройства, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомерной формы.
[00178] Здесь представлены способы предотвращения или лечения боли у субъекта, причем способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком предотвращении или лечении, терапевтически эффективного количества соединения. В конкретном варианте осуществления изобретения способами являются те, где терапевтически эффективное количество является эффективным для облегчения боли у субъекта, где соединение обеспечивает снижение болевой реакции в формалиновом тесте (в фазе 1 или 2, или обеих) (см раздел 5.1.2) в дозе от 0,1 мг/кг до 1000 мг/кг, в дозе от 0,5 мг/кг до 100 мг/кг, в дозе от 1 мг/кг до 50 мг/кг или в дозе 5 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, представленное в данном документе, обеспечивает снижение болевой реакции в формалиновом тесте (в фазе 1 или 2, или обеих) по меньшей мере, на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99% или 100%, или в каком-либо диапазоне указанных процентов (например, 10-20%, 10-30%, 10-40%, 20-30% или 20-40%) по сравнению с контролем носителя. В конкретном варианте осуществления изобретения способами являются те, в которых боль является ноцицептивной болью, как, например, в результате физической травмы (например, порез или ушиб кожи, или химический, или термический ожог), остеоартрита, ревматоидного артрита или тендинита; миофасциальной болью; нейропатическими болями, такими, как связанные с инсультом, диабетической нейропатией, люетической нейропатией, постгерпетической невралгией, невралгией тройничного нерва, фибромиалгией, или болезненной нейропатией, индуцированной ятрогенно лекарственными средствами; или смешанной болью (т.е. боль как с ноцицептивными, так и с нейропатическими компонентами); висцеральной болью; головной болью (например, головная боль - мигрень); CRPS; CRPS I типа; CRPS II типа; RSD; рефлекторной нейроваскулярной дистрофией; рефлекторной дистрофией; синдромом симпатически поддерживаемой боли; каузалгией; атрофией кости Зудека; алгонейродистрофией; синдромом плечо-кисть; посттравматической дистрофией; вегетативной дисфункцией; аутоиммунно связанной болью; болью, связанной с воспалением; болью, связанной с раком; фантомной болью конечностей; синдромом хронической усталости; послеоперационной болью; болью травмы спинного мозга; центральной болью после инсульта; радикулопатией; чувствительностью к температуре, легкому прикосновению или изменение цвета кожи (аллодинией); болью от условий гипертермии или гипотермии; и другими болезненными состояниями (например, диабетической нейропатией, люетической нейропатией, постгерпетической невралгией, невралгией тройничного нерва); хронической болью; или острой болью.
[00179] Здесь представлены способы модуляции активности потенциал-зависимого натриевого канала, где способ включает контактирование клетки, экспрессирующей потенциал-зависимый натриевый канал, с соединением формулы (I). В частных вариантах осуществления изобретения способами являются те, в которых потенциал-зависимым натриевым каналом является NaV1.7. В частных вариантах способы таковы, что приводят к ингибированию потенциал-зависимых натриевых каналов.
[00180] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, представленное здесь, вводят популяции пациентов с мутацией приобретения функции в гене, кодирующем альфа-субъединицу потенциал-зависимого ионного натриевого канала, такого как NaV1.7.
[00181] В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение, представленное здесь, вводят популяции пациентов с диагнозом эритромелалгия, первичная эритромелалгия, пароксизмальное сильное болевое расстройство (PEPD) или NaV1.7-ассоциированная фибромиалгия.
4.5 Фармацевтические композиции и способы введения
[00182] Здесь представлены фармацевтические композиции, содержащие соединение, описанное в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель. В конкретном варианте осуществления изобретения фармацевтические композиции являются композициями, подходящими для местного, перорального, подкожного или внутривенного введения.
[00183] Здесь представлены композиции, содержащие эффективное количество соединения, и композиции, содержащие эффективное количество соединения и фармацевтически приемлемый носитель или переносчик. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция, описанная здесь, пригодна для перорального, парентерального, трансдермального, слизистого или местного введения.
[00184] Соединения могут быть введены пациенту перорально или парентерально в виде обычных препаратов, таких как капсулы, микрокапсулы, таблетки, гранулы, порошок, пастилки, пилюли, суппозитории, инъекции, суспензии и сиропы. Подходящие препараты могут быть получены способами, обычно используемыми при использовании обычных, органических или неорганических добавок, таких как наполнитель (например, сахароза, крахмал, маннит, сорбит, лактоза, глюкоза, целлюлоза, тальк, фосфат кальция или карбонат кальция), связующее (например, целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, поипропилпирролидон, поливинилпирролидон, желатин, гуммиарабик, полиэтиленгликоль, сахароза или крахмал), разрыхлитель (например, крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилкрахмал, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, бикарбонат натрия, фосфат кальция или цитрат кальция), смазывающее вещество (например, стеарат магния, легкая безводная кремниевая кислота, тальк или лаурилсульфат натрия), ароматизатор (например, лимонная кислота, ментол, глицин или апельсиновый порошок), консервант (например, бензоат натрия, бисульфит натрия, метилпарабен или пропилпарабен), стабилизатор (например, лимонная кислота, цитрат натрия или уксусная кислота), суспендирующий агент (например, метилцеллюлоза, поливиниловый пирролидон или стеарат алюминия), диспергирующий агент (например, гидроксипропилметилцеллюлоза), разбавитель (например, вода) и воск в качестве основы (например, масло какао, белый вазелин или полиэтиленгликоль). Эффективное количество соединения в фармацевтической композиции может быть на уровне, при котором будет достигаться желаемый эффект; например, приблизительно от 0,1 мг/кг до приблизительно 1000 мг/кг или от приблизительно 0,5 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг массы тела пациента в единичной дозировке как для перорального, так и для парентерального введения.
[00185] Доза соединения, которую будут вводить пациенту, достаточно широко варьируется и может быть определена медицинским работником. В общем, соединения могут быть введены пациенту от одного до четырех раз в день в дозе 0,1 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 1000 мг/кг массы тела пациента, но более высокая дозировка может надлежащим образом варьироваться в зависимости от возраста, массы тела и медицинского состояния пациента и типа приема. В одном варианте осуществления изобретения доза составляет от приблизительно 0,05 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 500 мг/кг массы тела пациента, от 0,05 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 100 мг/кг массы тела пациента, от приблизительно 0,5 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 100 мг/кг массы тела пациента, от приблизительно 0,1 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 50 мг/кг массы тела пациента или от приблизительно 0,1 мг/кг массы тела пациента до приблизительно 25 мг/кг массы тела пациента. В одном варианте осуществления изобретения дается одна доза в день. В другом варианте осуществления изобретения даются две дозы в день. В каждом конкретном случае количество вводимого соединения будет зависеть от таких факторов, как растворимость активного компонента, используемый состав и способ введения.
[00186] В другом варианте осуществления изобретения представлены способы лечения боли, включающие введение приблизительно от 7,5 мг/день до приблизительно 75 г/день, от приблизительно 3,75 мг/день до приблизительно 37,5 г/день, от приблизительно 3,75 мг/день до приблизительно 7,5 г/день, от приблизительно 37,5 мг/день до приблизительно 7,5 г/день, от приблизительно 7,5 мг/день до приблизительно 3,75 г/день, от приблизительно 3,75 мг/день до приблизительно 1,875 г/день, от приблизительно 3,75 мг/день до приблизительно 1000 мг/день, от приблизительно 3,75 мг/день до приблизительно 800 мг/день, от приблизительно 3,75 мг/день до приблизительно 500 мг/день, от приблизительно 3,75 мг/день до приблизительно 300 мг/день, или от приблизительно 3,75 мг/день до приблизительно 150 мг/день соединения пациенту, нуждающемуся в этом. В конкретном варианте осуществления изобретения раскрытые здесь способы включают введение 1 мг/день, 5 мг/день, 10 мг/день, 15 мг/день, 20 мг/день, 30 мг/день, 40 мг/день, 45 мг/день, 50 мг/день, 60 мг/день, 75 мг/день, 100 мг/день, 125 мг/день, 150 мг/день, 200 мг/день, 250 мг/день, 300 мг/день, 400 мг/день, 600 мг/день, 800 мг/день, 1000 мг/день, 1500 мг/день, 2000 мг/день, 2500 мг/день, 5000 мг/день, или 7500 мг/день соединения пациенту, нуждающемуся в этом.
[00187] В другом варианте осуществления изобретения здесь представлены стандартные лекарственные препараты, которые содержат от приблизительно 7,5 мг до приблизительно 75 г, от приблизительно 3,75 мг до приблизительно 37,5 г, от приблизительно 3,75 мг до приблизительно 7,5 г, от приблизительно 37,5 мг до приблизительно 7,5 г, от приблизительно 7,5 мг до приблизительно 3,75 г, от приблизительно 3,75 мг до приблизительно 1,875 г, от приблизительно 3,75 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 3,75 мг до приблизительно 800 мг, от приблизительно 3,75 мг до приблизительно 500 мг, от приблизительно 3,75 мг до приблизительно 300 мг, или от приблизительно 3,75 мг до 150 мг соединения.
[00188] В конкретном варианте осуществления изобретения здесь представлена единичная дозированная форма, содержащая приблизительно 1 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 60 мг, 75 мг, 100 мг, 125 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 400 мг, 600 мг, 800 мг 1000 мг, 1500 мг, 2000 мг, 2500 мг, 5000 мг или 7500 мг соединения.
[00189] В другом варианте здесь представлены лекарственные формы, которые содержат дозу соединения, которая достигает целевой концентрации соединения в плазме крови у пациента или животной модели. В конкретном варианте осуществления изобретения здесь представлены такие лекарственные формы, для которых достигается концентрации соединения в плазме крови в пределах от приблизительно 0,001 мкг/мл до приблизительно 100 мг/мл, от приблизительно 0,01 мкг/мл до приблизительно 100 мг/мл, от приблизительно 0,01 мкг/мл до приблизительно 10 мг/мл, от приблизительно 0,1 мкг/мл до приблизительно 10 мг/мл, от приблизительно 0,1 мкг/мл до приблизительно 500 мкг/мл, от приблизительно 0,1 мкг/мл до приблизительно 500 мкг/мл, от приблизительно 0,1 мкг/мл до приблизительно 100 мкг/мл или от приблизительно 0,5 мкг/мл до приблизительно 10 мкг/мл у пациента или модельного животного. Для достижения таких концентраций в плазме крови соединение или его фармацевтическую композицию можно вводить в дозах, которые варьируют от 0,001 мкг до 100000 мг в зависимости от способа введения. В некоторых вариантах осуществления изобретения последующие дозы соединения могут быть соответствующим образом скорректированы на основе плазменных концентраций соединения, достигаемых при первоначальной дозе соединения или фармацевтической композиции, вводимых субъекту.
[00190] Соединение можно вводить один раз, два раза, три раза, четыре или более раз в день.
[00191] Соединение может быть введено перорально из соображений удобства. В одном варианте осуществления изобретения при пероральном введении соединение вводят с пищей и водой. В другом варианте осуществления изобретения соединение диспергируют в воде или соке (например, яблочном соке или апельсиновом соке) и вводят перорально в виде суспензии. В другом варианте осуществления изобретения при пероральном введении соединение вводят натощак.
[00192] Соединение также можно вводить внутрикожно, внутримышечно, внутрибрюшинно, чрезкожно, внутривенно, подкожно, интраназально, эпидурально, сублингвально, в мозг, интравагинально, трансдермально, ректально, через слизистую оболочку, при вдыхании или местно в уши, нос, глаз или кожу. Режим введения остается на усмотрение медицинского работника и может зависеть, частично, от места медицинского состояния.
[00193] В одном варианте осуществления изобретения представлены капсулы, содержащие соединение без дополнительного носителя, наполнителя или переносчика.
[00194] В другом варианте осуществления изобретения представлены композиции, содержащие эффективное количество соединения и фармацевтически приемлемый носитель или переносчик, в котором фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель может содержать эксципиент, разбавитель или смесь. В одном варианте осуществления изобретения композиция представляет собой фармацевтическую композицию.
[00195] Композиции могут быть в форме таблеток, жевательных таблеток, капсул, растворов, парентеральных растворов, пастилок, суппозиториев и суспензий и тому подобного. Композиции могут быть составлены с содержанием дневной дозы, или удобной части дневной дозы, в единичной дозе, которая может представлять собой одну таблетку или капсулу, или удобный объем жидкости. В одном варианте осуществления изобретения растворы получают из водорастворимых солей. В общем, все композиции получают в соответствии с известными способами в фармацевтической химии. Капсулы могут быть получены путем смешения соединения с подходящим носителем или разбавителем и заполнения надлежащего количество смеси в капсулы. Обычные носители и наполнители включают, но не ограничиваются ими, инертные порошкообразные вещества, такие как крахмал многих различных видов, порошкообразная целлюлоза, особенно кристаллическая и микрокристаллическая целлюлоза, сахара, такие как фруктоза, маннитол и сахароза, мука зерновых и аналогичные пищевые порошки.
[00196] Таблетки могут быть получены путем прямого прессования, влажным гранулированием или сухим гранулированием. Их составы обычно включают разбавители, связующие, смазывающие вещества и разрыхлители, а также само соединение. Типичные разбавители включают, например, различные типы крахмала, лактозу, маннитол, каолин, фосфат или сульфат кальция, неорганические соли, такие как хлорид натрия, и сахарную пудру. Также могут быть использованы порошкообразные производные целлюлозы. В одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция не содержит лактозу. Типичными связующими веществами для таблеток являются такие вещества, как крахмал, желатин и сахара, такие как лактоза, фруктоза, глюкоза и тому подобное. Природные и синтетические смолы также удобны, в том числе смолы акации, альгинаты, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон и тому подобное. Полиэтиленгликоль, этилцеллюлоза и воски могут также служить в качестве связующих.
[00197] Смазывающее вещество может быть необходимо в таблеточной композиции для предотвращения прилипания таблеток в прессе. Смазывающее вещество может быть выбрана из таких скользких твердых веществ, как тальк, стеарат магния и кальция, стеариновая кислота и гидрированные растительные масла. Разрыхлители для таблеток - вещества, которые набухают при увлажнении, чтобы разрушить таблетку и выпустить соединение. Они включают крахмалы, глины, целлюлозы, альгины и смолы. Более конкретно, кукурузный и картофельный крахмалы, метилцеллюлозу, агар, бентонит, древесную целлюлозу, порошкообразную природную губку, катионообменные смолы, альгиновую кислоту, гуаровую камедь, мякоть цитрусовых и карбоксиметилцеллюлозу, например, могут быть также использованы так же, как и лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты сахаром в качестве вкусовой добавки или пленкообразующими защитными агентами для модификации свойств растворения таблетки. Композиции могут быть также приготовлены в виде жевательных таблеток, например, с помощью вещества, такого как маннит, в препарате.
[00198] Когда желательно вводить соединение в виде суппозитория, могут быть использованы типичные основы. Какао-масло является традиционной основой суппозитория, которая может быть изменена путем добавления восков, чтобы слегка повысить его температуру плавления. Широко используются смешиваемые с водой основы суппозиториев, включающие, в частности полиэтиленгликоли различных молекулярных масс.
[00199] Эффект соединения могут быть отложен или продлен с помощью соответствующего состава. Например, медленно растворимые гранулы соединения могут быть получены и включены в таблетки или капсулы, или в имплантируемое устройство с медленным высвобождением. Способ также включает изготовление гранул с различной скоростью растворения и заполнение капсул смесью гранул. Таблетки, капсулы или гранулы могут быть покрыты пленкой, которая сопротивляется растворению в течение предсказуемого периода времени (покрытие может содержать, например, полиметилакрилаты или этилцеллюлозу). Даже парентеральные препараты могут быть изготовлены для длительного действия путем растворения или суспендирования соединения в масляных или эмульгированных переносчиках, которые позволяют ему медленно диспергировать в сыворотке.
5 ПРИМЕРЫ
5.1 Биологические примеры
5.1.1 Анализы in vitro
[002001 Рекомбинантные NaV клеточные линии
[00201] Анализы in vitro выполняли на рекомбинантной клеточной линии, которая стабильно экспрессирует целевой гетеротримерный белок из введенной нуклеиновой кислоты, кодирующей альфа-субъединицу (hNav1.7, SCN9A), бета-субъединицу (SCNB1) и бета-субъединицу (SCNB2). Клеточная линия была создана из эмбриональных почечных клеток 293 (НЕК 293). Можно также использовать в in vitro анализе дополнительные клеточные линии, стабильно экспрессирующие рекомбинантный NaV1.7 или альфа-субъединицу Nav1.5 отдельно или в сочетании с различными бета-субъединицами.
[00202] Для того, чтобы получить клетки и клеточные линии, предоставленные в данном документе, можно использовать технологию, описанную, например, в патенте США 6692965 и WO/2005/079462. Оба этих документа включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте. Эта технология обеспечивает оценку в режиме реального времени миллионов клеток, так что может быть выбрано любое желаемое количество клонов (от сотен до тысяч клонов), экспрессирующих нужный ген(ы). При использовании методов сортировки клеток, таких как сортировка клеток методом проточной цитометрии (например, с прибором FACS) или магнитная сортировка клеток (например, с прибором MACS), в лунку сосуда для культивирования автоматически помещается одна клетка с высокой статистической достоверностью (например, 96-луночный культуральный планшет). Скорость и автоматизация технологии позволяет легко изолировать мультигенные рекомбинантные клеточные линии.
[002031 In vitro анализ мембранного потенциала FDSS
[00204] Красители на мембранный потенциал: голубой краситель на мембранный потенциал (Molecular Devices Inc.) или чувствительный к мембранному потенциалу краситель, HLB021-152 (AnaSpec) в сочетании с гасителем флуоресценции, например, Дипикриламином (ДПА), Фиолетовый кислый 17 (А.В. 17), диазиновый черный (БД), HLB30818, ФО и С Black Shade, Трипановый синий, бромфениловый голубой, HLB30701, HLB30702, HLB30703, нитризановый желтый, нитро красный, DABCYL (Molecular Probes), FD и С Red NO 40, QSY (Molecular Probes), ионные металлические гасители (например, Со2+, Ni2+, Cu2+) и иодид-ион.
[00205] Аналитические агонисты: вератридин и белок яда скорпиона модулировали активность потенциал-зависимых натриевых каналов с помощью комбинации механизмов, в том числе изменения кинетики инактивации.
[00206] В результате активации натриевых каналов в стабильных NaV1.7-экспрессирующих клетках изменялся потенциал клеточной мембраны, и флуоресцентный сигнал увеличивался в результате деполяризации.
[00207] Вератридин и яд скорпиона Leiurus quinquestriatus quinquestriatus можно приобрести в Sigma-Aldrich (St. Louis, МО). Готовили стоковые растворы из расчета 10 мМ (вератридин) в ДМСО и 1 мг/мл (яд скорпиона) в деионизированной воде. Агонисты натриевых каналов разводили в буфере для анализа с 4-кратной концентрацией до конечной концентрации 2-25 мкМ для вератридина и 2-20 мкг/мл для яда скорпиона.
[00208] Готовили стоковые растворы исследуемых соединений 2-10 мМ в ДМСО. Стоковые растворы дополнительно разводили в ДМСО методом серийных разведений, а затем переводили в буфер для анализа в 4х-кратной концентрации от конечных концентраций анализа. Во время этапа первого дополнения (предварительной стимуляции) в кинетическом считывании вносили тестируемые соединения. Все концентрации исследуемого соединения оценивали в трех повторностях.
[00209] Клетки, стабильно экспрессирующие NaV1.7 α, β1 и β2 субъединицы, содержали в стандартных условиях культивирования клеток в модифицированной по Дульбекко среде Игла, дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой, глютамином и HEPES. За день до анализа клетки собирали со стоковых планшетов с помощью реагента диссоциации клеток, например, трипсина, CDB (GIBCO), или скребка для клеток (Mediatech), и высевали 10000-25000 клеток на лунку в 384-луночных планшетах в среде роста. Планшеты для анализа содержали при 37°C в инкубаторе для культуры клеток при 5% СО2 в течение 22-48 часов. Среду затем удаляли из аналитических планшетов и добавляли флуоресцентный краситель на мембранный потенциал, растворенный в буфере загрузки (137 мм NaCl, 5 мМ KCl, 1,25 мМ CaCl2, 25 мМ HEPES, 10 мМ глюкозы). Клетки инкубировали с красителем на мембранный потенциал в течение 45-60 минут при 37°C. Аналитические планшеты, загруженные красителем, помещали в высокопропускной люминесцентный ридер (Hamamatsu FDSS). Кинетическое считывание начинали со считывания изображений анализируемого планшета каждую секунду. Через 10 с буфер для анализа или исследуемое соединение, разведенное в буфере для анализа, добавляли к клеткам (1-я стадия добавления) и проводили дальнейшее кинетическое считывание каждые 2 сек в течение 2 минут в общей сложности, после чего клетки стимулировали вератридином и ядом скорпиона (2-й шаг), разведенными в буфере для анализа, чтобы оценить эффекты тестируемых соединений.
[00210] Контрольный ответ, вызванный вератридином и ядом скорпиона только с буфером (без добавленных исследуемых соединений), принимали в качестве максимального ответа. Результаты анализа выражали в относительных единицах флуоресценции (RFU), и они могут быть определены с помощью максимального сигнала в течение 2-й стадии добавления/стимуляции или путем вычисления разности максимального и минимального сигнала во 2 стадии добавления/стимуляции. Ингибирование сигнала оценивали для каждой концентрации исследуемого соединения в трех повторностях. Данные анализировали с использованием программного обеспечения GraphPad Prism 5.01, чтобы определить величину IC50 для тестируемого соединения.
[00211] Примеры 1, 2, 3, 12, 13, 16, 26, 32 показали величины IC50 менее, чем 0,13 мкМ; примеры 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 18, 20 и 28 показали значение IC50 от 0,13 до 1,0 мкМ; примеры 14, 17, 19, 21, 22 и 23 показывали величины IC50 более, чем 1,0 мкМ и 20,0 мкМ.
[002121 Электрофизиологический in vitro анализ Patchliner
[00213] Запись тока натрия из стабильных клеточных линий НЕК293, экспрессирующих NaV1.7 или NaV1.5, проводили при помощи прибора Patchliner®, Nanion Technologies. Patchliner® является полностью автоматизированной настольной патч-кламп платформой и может записывать одновременно от одной до восьми одиночных клеток с изоляцией GΩ.
[00214] Для пэтч-кламп экспериментов клетки выращивали в стандартных условиях культивирования в модифицированной по Дульбекко среде Игла, дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой, глютамином и HEPES. Клетки собирали и выдерживали в суспензии в течение 4 часов без существенного изменения качества или способности к пэтчу. Все записи пэтч-кламп клеток проводили по стандартной методике Nanion ЗА Patchliner®. Эксперименты проводили при комнатной температуре.
[00215] Разработали протоколы потенциала для установки: 1) амплитуды пикового тока (Imax), 2) тестового потенциала (Vmax) и 3) потенциала полуинактивации (V1/2) для каждой из восьми отдельных клеток. Чтобы определить V1/2, выполняли стандартный протокол стационарной инактивации с помощью серии из пятнадцати деполяризующих предварительных импульсов 500 мс с шагом в 10 мВ (начиная с -130 mV) и сразу после тестового импульса 10 мс до Vmax. Для оценки сродства тестируемого соединения к натриевому каналу в инактивированном состоянии (Ki) потенциал проведения для каждой клетки автоматически устанавливали на V1/2, рассчитанный по данным стационарных инактиваций. Ток активировали по следующему протоколу напряжения: проведение на V1/2 в течение 2-5 секунд, возврат к -120 mV в течение 5-10 мс для облегчения быстрой инактивации, переход к тестовому потенциалу (Vmax) в течение 10-20 мс. Этот протокол напряжения повторяли через каждые 10 секунд, чтобы установить базовую линию с 2-3 добавлениями буфера с последующим добавлением тестируемого соединения. Ингибирование в зависимости от дозы анализировали с помощью Nanion’s Data Analysis Package.
[00216] Примеры 1, 2, 5, 6, 8, 11, 12, 13, 15, 16, 20, 24, 26, 28, 29 и 32 показывали значения IC50 менее чем 0,1 мкМ; примеры 14, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25 и 33 показывали значение IC50 в пределах от 0,1 до 1,0 мкМ.
[002171 In vitro цитохром Р450 (CYP450) тест для измерения метаболизма лекарства
[00218] Мы оценивали взаимодействие лекарственного кандидата с ферментом цитохромом Р450, который является основным фактором, определяющим клиренс препарата через окислительный метаболизм, с помощью высокопроизводительного скрининга на основе флуоресцентного CYP450 (Vivid® CYP450, Invitrogen) в соответствии с указаниями изготовителя. Вкратце, тестируемые соединения в четырех разных концентрациях (мкМ 6,0, 2,0, 0,7, 0,2), положительный контроль (Кетоконазол) и контроль растворителя инкубировали при комнатной температуре в отдельных лунках микротитрационного 96-луночного планшета с ферментным комплексом CYP3A4 в течение 20 минут. Измеряли начальную флуоресценцию (возб. 485 нм/эмис. 530 нм) в начале инкубации с использованием Tecan Satire2 монохроматического ридера для микропланшетов, чтобы определить фоновую флуоресценцию. В конце инкубационного периода добавляли субстрат фермента и кофермент и измеряли кинетику в реакционной смеси в течение 1 часа с помощью измерения флуоресценции каждую минуту. Влияние исследуемых соединений на ингибирование метаболизма CYP3A4 при добавлении субстрата определяли путем расчета отношения эффективной скорости реакции в присутствии исследуемого соединения и в отсутствие ингибитора.
[00219] Примеры 9, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 21 и 22 показали 0-25% ингибирование CYP3A4 при тестовой концентрации 6 мкМ; примеры 5, 6, 8, 10 и 16 показали 25-50% ингибирование CYP3A4 при тестовой концентрации 6 мкМ; примеры 1, 2, 3, 4, 12, 20 и 32 показали 50-100% ингибирование CYP3A4 при тестовой концентрации 6 мкМ.
5.1.2 In Vivo Анализ
[002201 Способ для формалинового теста
[00221] Формалиновый тест (болевое поведение) производит две фазы ответа, при этом фаза 1 (от 0 до 10 минут после инъекции формалина) связана с прямым повреждением ноцицепторов на сенсорных нервных окончаниях и имитирует послеоперационные боли и боль от раны, в то время как фаза 2 (от 11 до 40 минут после инъекции формалина) связана с нейро-воспалительной болью, которая имитирует боль воспалительного артрита (боли в суставах).
[00222] Каждое животное акклиматизировали в течение 2-3 дней до испытаний. После акклиматизации тестируемое соединение, положительный контроль, например, мексилетин или лидокаин, которые хорошо известны в качестве ингибитора боли, или контроль носителя, такой как физиологический раствор, вводили путем внутрибрюшинной инъекции или перорально через зонд за 15-20 минут до введения формалина. Записывали время введения исследуемого соединения. Раствор формалина (1,25%) в PBS вводили подкожно (SC) в объеме 50 мкл в тыльную поверхность задней лапы каждой крысы во время (Т)=0 минут. Каждое животное помещали в прозрачную камеру наблюдения. Наблюдение начинали при Т = от 1 до 60 минут после инъекции. Записывали количество подергиваний (лизание, кусание или встряхивание) в минуту для каждого животного в автоматизированном анализаторе ноцицепции. Это достигается путем измерения перемещения небольшого металлического браслета (0,5 г), который закреплен на лодыжке инъецированных лап за 15-30 минут до введения исследуемого соединения. Формалин вводили в лапу с браслетом, и животное помещали без ограничений внутрь смотровой камеры над электромагнитной системой детектора. Подергивания лапы детектировали с помощью системы и считали автоматически с помощью компьютера. В конце теста записывали файл, который содержит информацию, идентифицирующую количество подергиваний в минуту в течение долгого времени для каждого животного. Foot fault-тест проводили на 75-й минуте после введения дозы. Другие наблюдения изменений в движении, такие как неподвижность и судороги, записывали в течение всего периода исследования. В конце исследования животных умерщвляли.
[00223] Примеры 1, 2, 6, 8 и 12 показали снижение болевого ответа на 24-78% (формалиновый тест, фаза 1) и на 29-73% (формалиновый тест, фаза 2) по сравнению с контролем носителя в дозах от 3 до 30 мг/кг при внутрибрюшинном введении.
[00224] Пример 1 показал снижение болевого ответа на 14% (формалиновый тест, фаза 1) и на 17% (формалиновый тест, фаза 2) по отношению к контролю носителя в дозе 75 мг/кг перорально.
[00225] Пример 12 показал снижение болевого ответа на 13-24%» (формалиновый тест, фаза 1) и на 29-43% (формалиновый тест, фаза 2) по сравнению с контролем носителя в дозе 150 мкл 1 или 2% вес/объем раствора, введенного местно.
[002261 Способ частичного лигирования седалищного нерва (PSNL)
[00227] Модель частичного лигирования седалищного нерва связана с нейропатической болью, такой как боль при смещении межпозвоночного диска и диабетическом повреждении нерва.
[00228] Анестезировали самцов крыс Sprague-Dawley 250-350 г из соответствующих ресурсов животных 2,5% изофлураном. Брили задние ноги и стерилизовали кожу 0,5% йодом и 75% спиртом. Все хирургические инструменты стерилизовали перед операцией и между животными. Разрез (1 см) выполняли в середине бедра параллельно с мышцами и распределением седалищного нерва. Мышцу оголяли и вырезали на стыке двух мышц (двуглавой мышцы бедра), определяемом по светлой (белой) линии фасции. Седалищный нерв, находящийся прямо под мышцей, вытягивали наружу, используя иглу подачи 18-20G (изогнутую на 90 градусов); седалищный нерв был плоским на игле подачи, и приблизительно половину диаметра нерва плотно шелковой нитью 7-0. Ответ в виде подергиваний травмированной ноги указывает на успешную перевязку. После проверки гемостаза вносили 0,1-0,2 мл (0,125%) бупивакаина в область разреза, прилегающие мышцы и фасции закрывали 5-0 рассасывающимися швами. Кожу зашивали рассасывающимся швом и клеем для ткани. Животных, предназначенных для симуляционной операции, (приблизительно 8-10 животных) подвергали той же хирургической процедуре, но без перевязки. Животных возвращали в клетку после выхода из наркоза.
[00229] Проводили следующие поведенческие тесты, начиная с 3 дня, а затем один раз в неделю после операции.
[002301 Тепловая гипералгезия:
[00231] Подошвенный тест количественно оценивает тепловой порог задней лапы. Крыс помещали на стеклянную поверхность испытательной тепловой аппаратуры (Model 336, IITC/Life Science Instruments, Woodland Hills, CA) и позволяли акклиматизироваться в течение 10 мин перед тестированием на поверхности стекла при комнатной температуре. Животных помещали в камеры с поддерживаемой на постоянном уровне 30-32°C температурой поверхности стекла. Мобильный излучающий источник тепла, находящийся под стеклом, фокусировали на задней лапе каждой крысы. Устройство устанавливали на 55% (скорость нагрева ~3°C в секунду) интенсивности нагрева с воздействием продолжительностью 10 сек. Задержку отдергивания лапы записывали цифровым таймером. Тепловой порог определяли как среднее время ожидания отдергивания от двух до трех последовательных испытаний обеих задних лап с использованием воздействия продолжительностью 10 с, чтобы предотвратить возможное повреждение тканей.
[002321 Механическая Гипералгезия
[00233] Тест давления на лапу оценивает ноцицептивные механические пороги чувствительности, выраженные в граммах, и измеряется с помощью Ugo Basil Analgesimeter (Varese, Italy). Испытание проводили с применением вредного (болезненного) давления на заднюю лапу. При нажатии на педаль, которая активирует двигатель, силу увеличивали (32 г/с) в линейном масштабе. Когда животное демонстрировало наличие болевых ощущений путем отдергивания лапы или издавая звуки, педаль немедленно отпускали, а ноцицептивный болевой порог прочитывали по шкале (использовали предел в 150 г, чтобы избежать повреждения ткани) (Courteix et al. 1994). Обе задние лапы использовали для оценки механической гипералгезии. Выполняли, по меньшей мере два исследования, разделенных 10 мин, для каждой крысы и использовали среднее значение. Сеанс испытаний для конкретной крысы начинали после 5 мин привыкания, или как только крыса останавливала изучение и проявляла акклиматизацию в тестовой среде.
[002341 Тактильная Аллодиния
[00235] Тест фон Фрея оценивает механическую чувствительность задней лапы; тест использует неболевые раздражители, и поэтому считается, что он измеряет тактильную аллодинию. Животных помещали под прозрачные пластиковые коробки над полом из проволочной сетки, что позволяло получить полный доступ к лапам. Позволяли провести поведенческую акклиматизацию, по меньшей мере, 5 мин. Механические пороги отдергивания лапы (PWTs) измеряли по при тестировании вверх-вниз. Лигаменты Фон Фрея с входными инкрементами силы (2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10,0, 15,0, 26, 60 г или размер 4,31, 4,56, 4,74, 4,93, 5,07, 5,18, 5,46, 5,88) применяли в течение времени от 2-3 сек к середине подошвы лапы животных с нейропатической болью (т.е. PSNL). Применяли к центральной части подошвенной поверхности, избегая подушечек. Первым применяли 4,0 г раздражитель. Всякий раз, когда происходил ответ на вывод данного зонда, применяли следующий меньший зонд фон Фрея. Всякий раз, когда возникал отрицательный ответ, применяли следующий более сильный зонд фон Фрея. Тест продолжали до того, как (1) не получали ответы после более четырех стимулов (всего 3-5 исследования) после первого изменения в ответе или (2) достигали верхнего/нижнего конца лигамента фон Фрея (изгиб). Если животное не проявляло ответ на любой из лигаментов фон Фрея, значение 26 г, что соответствует следующему приращению инкремента потенциального лигамента фон Фрея, присваивали в качестве порогового значения. Тестирование продолжали, пока лигаменты с низкой силой не индуцировали быстрое подергивание лапы, или пока не достигали отсекающей силы приблизительно 26 г. Эту отсекающую силу использовали, потому что она представляют собой приблизительно 10% от массы тела животных и служит для предотвращения поднятия всей конечности из-за использования более жестких лигаментов, что изменило бы природу раздражителя. Значение каждого лигамента подтверждали еженедельно измерением величины в граммах при помещении лигамента на электронные весы. Лигаменты применяли только, когда крыса находилась в неподвижном состоянии и стоя на всех четырех лапах. Ответ отдергивания считали действительным, только если задняя лапа полностью убиралась с платформы. Хотя это случалось редко, если крыса уходит сразу же после применения лигамента, а не просто поднимает лапу, лигамент применяли повторно. В редких случаях, задняя лапа отдергивалась только после однократного применения; если задняя лапа не снималась с платформы, это не рассматривали как реакцию снятия. Испытание состояло из применения лигаментов фон Фрея на заднюю лапу пять раз с 5 с интервалами, или как только задние лапы соответствующим образом были размещены на платформе. Если отдергивание не происходило в течение пяти приложений конкретного лигамента, следующий больший лигамент в серии применяли аналогичным образом. Когда заднюю лапу отдергивали при конкретном лигаменте четыре или пять раз из пяти приложений, значение этого лигамента в граммах считали порогом отдергивания. После того, как порог определяли для левой задней лапы, ту же процедуру тестирования повторяли на правой задней лапе через 5 мин.
[002361 Испытание весом
[00237] Крыс испытывали на гиперчувствительность и спонтанную боль в тесте испытания весом, используя Incapacitance tester (Linton Instruments, Norfolk, UK). Крысу помещали в пластмассовый корпус устройства. Суммарное давление лапы в этот период (1-2 секунды) отображалось отдельно для правой и левой ноги. Соотношение между давлением правой и левой лапы рассчитывали как коэффициент распределения веса левой/правой задней ноги. Анализ испытания весом повторяли 3 раза в течение 5 минут. Рассчитывали отношение среднего распределения 3 анализов.
[00238] Примеры 1 и 2 показали восстановление болевой реакции на 49-62% (испытания давления на лапу), на 59-73% (подошвенный тест) и на 50-66% (испытание весом) по отношению к контролю переносчика в дозе 30 мг/кг при внутрибрюшинном введении.
[00239] Модель острой боли
[00240] Модель острой боли с уксусной кислотой связана с висцеральной болью (болью в животе, такой как боль в желудке, и болью, вызванной, например, закупориванием желчных протоков и камнями в почках).
[00241] Тест острой боли оценивает острую перитонеовисцеральную боль. После акклиматизации в в течение 2-3 дней исследуемое соединение, положительный контроль или контроль носителя вводили путем внутрибрюшинной инъекции (IP) или через желудочный зонд за 15-30 минут до введения уксусной кислоты. Время введения исследуемого соединения записывали. Для мышей: 0,6% раствор уксусной кислоты в физиологическом растворе вводили внутрибрюшинно в объеме 10 мл/кг. Для крыс: 4% раствор уксусной кислоты в физиологическом растворе вводили внутрибрюшинно в объеме 2 мл/кг при Т=0 минут. Каждое животное помещали в прозрачную пластиковую клетку. При Т=5 минут количество судорожных движений считали в течение 45-минутного периода. В качестве альтернативы, движения от боли подсчитывали в течение 5-минутного периода и повторяли каждые 5 минут, начиная с Т=5 минут в течение 45-минутного периода.
[00242] Пример 2 показал снижение болевого ответа на 48-58% по отношению к контролю носителя в дозах от 10 до 30 мг/кг при внутрибрюшинном введении.
5.2 Примеры NaV модуляторов
5.2.1 Общие методы
5.2.1.1 Метод ЖХМС
Г002431 Способ А
[00244] ЖХ-МС проводили на Acquity H-Class UPLC, PDA and SQ Detector. Использовали колонку Beh C18 50×2,1 мм, 1,7 мкм и поток в колонке составлял 0,55 мл/мин. Использовали в качестве подвижной фазы (А) 0,1% муравьиную кислоту + 5 мМ ацетат аммония в воде и (В) 0,1% муравьиную кислоту в ацетонитриле. Записывали УФ спектры при λmax, и масс-спектры записывали с помощью техники ESI. Следующий градиент использовали для мониторинга прогресса реакции и анализа конечных продуктов.
[00245] Способ В
[00246] ЖХ проводили на Waters LC alliance 2995, PDA 2996 ия SQ Detector. Использовали колонку X-BRIDGE C18 150×4,6 mm X5 micron и поток колонки составлял 1,0 мл/мин. Использовали подвижную фазу (А) 0,1% аммиак в воде и (В) 0,1% аммиак в ацетонитриле. Записывали УФ спектры при λmax, и масс-спектры записывали с помощью техники ESI. Следующий градиент использовали для мониторинга прогресса реакции и анализа конечных продуктов.
[00247] Способ С
[00248] ЖХ проводили на Waters LC alliance 2995, PDA 2996 and SQ Detector. Использовали колонку X-BRIDGE C18 150×4,6 mm X5 micron и поток колонки был 1,0 мл/мин. Использовали подвижную фазу (А) 0,1% аммиак в воде и (В) 0,1% аммиак в ацетонитриле. Записывали УФ спектры при λmax, и масс-спектры записывали с помощью техники ESI. Следующий градиент использовали для мониторинга прогресса реакции и анализа конечных продуктов.
[00249] Способ D
[00250] ЖХ проводили на Waters LC alliance 2995, PDA 2996 and SQ Detector. Использовали колонку X-BRIDGE C18 150×4,6 mm X5 micron и поток колонки был 1,0 мл/мин. Использовали подвижную фазу (А) 20 мМ ацетат аммония в воде и (В) 100% метанол. Записывали УФ спектры при λmax и масс-спектры записывали с помощью техники ESI. Следующий градиент использовали для мониторинга прогресса реакции и анализа конечных продуктов.
5.2.1.2 Метод ВЭЖХ
[00251] Способ А
[00252] ВЭЖХ проводили на Waters е2695, PDA Detector. Использовали колонку Phenomenex Gemini, C18 150×4,6 mm, 5 micron и поток колонки был 1,00 мл/мин. Использовали подвижную фазу (А) 0,1% муравьиная кислота в воде и (В) 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле. Записывали УФ спектры при λmax. Использовали следующий градиент.
[00253] Способ В
[00254] ВЭЖХ проводили на Waters е2695, PDA Detector. Использовали колонку Phenomenex Gemini, C18 150×4,6 mm, 5 micron и поток колонки был 1,00 мл/мин. Использовали подвижную фазу (А) 0,1% муравьиная кислота в воде и (Б) 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле. Записывали УФ спектры при λmax. Использовали следующий градиент.
[00255] Способ С
[00256] ВЭЖХ проводили на Waters е2695, PDA Detector. Использовали колонку Phenomenex Gemini, C18 150×4,6 mm, 5 micron и поток колонки был 1,00 мл/мин. Использовали подвижную фазу (А) 0,1% аммиак в воде, и (В) 0,1% аммиак в ацетонитриле. Записывали УФ спектры при λmax. Использовали следующий градиент.
[002571 Способ D
[00258] ВЭЖХ проводили на Waters е2695, PDA Detector. Использовали колонку Phenomenex Gemini, C18 150×4,6 mm, 5 micron и поток колонки был 1,00 мл/мин. Использовали подвижную фазу (А) 0,1% аммиак в воде, и (В) 0,1% аммиак в ацетонитриле. Записывали УФ спектры при λmax. Использовали следующий градиент.
5.2.1.3 Метод препаративной ВЭЖХ
[002591 Способ А
[00260] Препаративную ВЭЖХ проводили на Shimadzu UFLC, LC-20 АР, and UV Detector. Использовали колонку Sunfire OBD, С18 250×19 mm, 5 micron и поток колонки был 18,00 мл/мин. Использовали подвижную фазу (А) 0,1% HCl в воде и (В) 100% ацетонитрил. Записывали УФ спектры при λmax. Использовали следующий градиент
[00261] Способ В
[00262] Препаративную ВЭЖХ проводили на Shimadzu UFLC, LC-20 АР, and UV Detector. Использовали колонку Sunfire OBD, С18 250×19 mm, 5 micron и поток колонки был 18,00 мл/мин. Использовали подвижную фазу (А) 0,1% муравьиная кислота в воде и (В) 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле. Записывали УФ спектры при λmax. Использовали следующий градиент.
[002631 Метод С
[00264] Препаративную ВЭЖХ проводили на Shimadzu UFLC, LC-20 АР, and UV Detector. Использовали колонку Sunfire OBD, CI8 250×19 mm, 5 micron и поток колонки был 18,00 мл/мин. Использовали подвижную фазу (А) 0,1% аммиак в воде и (В) 0,1% аммиак в ацетонитриле. Записывали УФ спектры при λmax. Использовали следующий градиент
5.2.1.4 Список сокращений
[00265] Ас = ацетил
[00266] EtOAc = этилацетат
[00267] Bn = бензил
[00268] Boc = Трет-бутоксикарбонил
[00269] Bzl = бензил
[00270] DBU = 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
[00271] DCC = 1,3-Дициклогексилкарбодиимид
[00272] DCM = дихлорметан
[00273] DEAD = диэтилазодикарбоксилат
[00274] DIC = диизопропилкарбодиимид
[00275] DIPEA = диизопропилэтиламин
[00276] D.М. вода = деминерализованная вода
[00277] DME = 1,2-диметоксиэтан
[00278] DMF = N, N-диметилформамид
[00279] DMS = диметилсульфоксид
[00280] EDC = 1-этил-3-(3-диметиламинопропи)карбодиимид гидрохлорид
[00281] Et2O = диэтиловый эфир
[00282] HOBt = 1-гидроксибензотриазол
[00283] IPA = изопропиловый спирт
[00284] KHMDS = калия бис(триметилсилил)амид
[00285] LAH = литийалюминийгидрид
[00286] LDA = литийдиизопропиламид
[00287] LHMDS = лития бис(триметилсилил)амид
[00288] МОМ = метоксиметил
[00289] NaHMDS = натрия бис(триметилсилил)амид
[00290] NBS = N-бромсукцинимид
[00291] Ph = фенил
[00292] PMB = р-метоксибензил
[00293] Py = пиридин
[00294] ТЕА = триэтиламин
[00295] TFA = трифторуксусная кислота
[00296] THF = Тетрагидрофуран
[00297] Tol=p-толуил.
5.2.2 Примеры
Пример 1: Синтез 3-(4-(2-(4-(N-1,2,4-тиадиазол-5-илсульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановой кислоты
Схема 5
[00298] Этап 1: Получение (5-хлор-2-гидроксифенил)бороновой кислоты.
[00299] Раствор 5-хлор-2-метоксифенилбороновой кислоты (10,0 г, 53,6 ммоль) в дихлорметане (100 мл) охлаждали до температуры между 5-10°C. К указанной выше смеси, добавляли по каплям 100 мл 1 М раствора трехбромистого бора в DCM при помощи капельной воронки с выравниванием давления в течение 30 минут. Полученную реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После завершения реакции смесь выливали по каплям в охлажденный на льду насыщенный раствор бикарбоната натрия (600 мл). Полученную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа. Слой DCM отделяли и водный слой, собранный таким образом, охлаждали до температуры 10-15°C. 1N раствор разбавленной соляной кислоты добавляли к указанному выше охлажденному водному слою, что приводило к образованию осадка. Твердое вещество отфильтровывали в вакууме и сушили, получая 9 г (выход: 97%) продукта. LC-MS: m/z=170,9 (М+Н).
[00300] Этап 2: Получение 4-(5-хлор-2-гидроксифенил)пиколинонитрила
[00301] К раствору 4-хлорпиколинонитрила (1,0 г, 7,2 ммоль) в IPA: толуол (7 мл: 7 мл) последовательно добавляли (5-хлор-2-гидроксифенил)бороновую кислоту (1,49 г, 8,65 ммоль) и карбонат калия (3,99 г, 21,64 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь дегазировали в течение 15 минут путем продувки азотом. После рассчитанное количество Тетракиса (0,416 г, 0,36 ммоль) добавляли к реакционной смеси, продолжали дополнительную продувку азотом в течение следующих 20 минут. Полученную реакционную смесь затем нагревали с обратным холодильником при 100°C в течение 20 часов. После завершения реакции смесь концентрировали в вакууме. Добавляли к полученной сырой массе воду (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить желаемый неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали 20-30% этилацетатом в гексане. Выпаривание фракций продукта давало 0,8 г (выход 48%) целевого продукта в виде твердого вещества. LC-MS: m/z=231,1 (М+Н).
[00302] Этап 3: Получение 4-(5-хлор-2-гидроксифенил)пиколиновой кислоты
[00303] К раствору 4-(5-хлор-2-гидроксифенил)пиколинонитрила (0,5 г, 2,17 ммоль) в THF (20 мл) добавляли раствор гидроксида калия (4,276 г, 14 ммоль) в водном растворе (10 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь затем нагревали с обратным холодильником при 100°C в течение 5 часов. После завершения реакции смесь концентрировали в вакууме. Добавляли ледяную воду в реакционную смесь, полученную смесь затем подкисляли 1N HCl до рН 3-6. Полученный твердый осадок отфильтровывали и сушили с получением 0,5 г (выход 93%) продукта в виде твердого вещества. LC-MS: m/z=249,8 (М+Н).
[00304] Этап 4: Получение метил-3-(4-(5-хлор-2-гидроксифенил)-пиколинамидо) пропаноата
[00305] К раствору 4-(5-хлор-2-гидроксифенил)пиколиновой кислоты (0,6 г, 2,40 ммоль) в THF (20 мл) последовательно добавляли EDC (0,69 г, 3,61 ммоль) и НОВТ (0,49 г, 3,61 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Добавляли бета-аланин (0,40 г, 2,88 моль) при 0°C. Реакционной смеси затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. После завершения реакции добавляли воду (50 мл) к реакционной смеси. Полученную смесь затем экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Комбинированный органический экстракт промывали водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить желаемый неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно 0-5% метанолом в дихлорметане. Выпаривание фракций продукта давало 0,72 г (выход: 89%) желаемого продукта. LC-MS: m/z=335,6 (М+Н).
[00306] Этап 5: Синтез метил-3-(4-(5-хлор-2-(2-хлор-4-(N-(1,2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-5-фторфенокси)фенил)пиколинамидо)пропаноата
[00307] К раствору метил-3-(4-(5-хлор-2-гидроксифенил)пиколинамидо)пропаноата (0,72 г, 2,15 ммоль) в DMF добавляли (10 мл) К2СО3 (0,59 г, 4,3 моль) одной порцией в атмосфере азота при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 15 минут. К вышеуказанной реакционной смеси затем добавили расчетное количество 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида (1,0 г, 2, 15 моль). Полученную реакционную смесь дополнительно оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции добавляли воду (10 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно от 20 до 25% этилацетатом в гексане. Выпаривание фракций продукта давало 1,0 г (выход: 60%) желаемого продукта. LC-MS: m/z=776,3 (М+Н).
[00308] Этап 6: Получение 3-(4-(5-хлор-2-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5ил)сульфамоил)-5-фторфенокси)фенил)пиколинамидо))пропановой кислоты
[00309] К раствору метил-3-(4-(5-хлор-2-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-5-фторфенокси)фенил)пиколинамидо)пропаноата (1,0 г, 1,28 ммоль) в THF (10 мл) добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (0,27 г, 6,43 ммоль) в воде (5 мл). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции добавляли ледяную воду в реакционную смесь, полученную смесь подкисляли с помощью 1N HCl до рН 4-6. Полученную кислую водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно от 0 до 5% метанолом в дихлорметане. Выпаривание фракций продукта давало 1 г (выход: 99%) желаемого продукта. LC-MS: m/z=762,8 (М+Н).
[00310] Этап 7: Получение 3-(4-(2-(4-(N-1,2,4-тиадиазол-5-ил-сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановой кислоты
[00311] К раствору 3-(4-(5-хлор-2-(2-хлор-4-(N-(2,4-диметоксибензил)-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-5-фторфенокси)фенил)пиколинамидо)пропановой кислоты (1,0 г, 1,3 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли по каплям 4N раствор соляной кислоты в этилацетате (0,5 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, добавляли пентан (20 мл) к реакционной смеси, что приводило к осаждению твердого продукта. Полученный таким образом твердый осадок дважды промывали пентаном (15 мл) и сушили в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с подвижной фазой 0,1% HCl в воде: ацетонитрил. Выпариванием чистых препаративных фракций получали 0,29 г (выход: 34%) желаемого продукта в виде соли HCl. LC-MS: m/z=612,9 (М+Н). 1H-NMR (DMSO-d6), δ 9,03 (br, 1H), 8,71 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,88 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,80 (br, 2H), 7.60 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,01 (br, 2H).
[00312] Следующие девять соединений синтезировали по схеме синтеза, описанной в примере 1.
Схема 6
Пример 2: 2-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)уксусная кислота
[00313] Соединение 2 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза примера 1 путем замены метилового эфира бета-аланина гидрохлоридом метилового эфира глицина на этапе 4. LC-MS: m/z=598,5 (М+Н). 1H-NMR (DMSO-d6), δ 9,03 (t, J=6,0 Hz, 1H), 8,71 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,88 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 7,60 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,00 (br, 2H).
Пример 3: 5-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пентановая кислота
[00314] Соединение 3 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 1 путем замены метилового эфира бета-аланина метиловым эфиром 5-амино пентановой кислоты на этапе 4. LC-MS: m/z=640,2 (М+Н).
Пример 4: 4-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)бутановая кислота
[00315] Соединение 4 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 1 путем замены метилового эфира бета-аланина метиловым эфиром 4-аминобутановой кислоты на этапе 4. LC-MS: m/z=626,6 (М+Н). 1Н-NMR (MeOH-d4), δ 8,65 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,91 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,94 (s, lH), 6,78 (d, J=10,8 Hz, 1H), 3,75 (br, 2H), 2,41 (t, J=7,2 Hz, 2H), 1,97 (t, J=7,2 Hz, 2H).
Пример 5: (Rac)-2-(4-(2-(4-(N-1,2,4-тиадиазол-5-илсульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановая кислота
[00316] Соединение 5 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 1 путем замены метилового эфира бета-аланина гидрохлоридом метилового эфира DL-аланина на этапе 4. LC-MS: m/z=613,8 (М+Н). 1Н-NMR (MeOH-d4), δ 8,65 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,90 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=1,6, 4,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,63 (q, J=7,2 Hz, 1H), 1,56 (d, J=7,6 Hz, 3H).
Пример 6: (R)-2-(4-(2-(4-(N-1,2,4-тиадиазол-5-илсульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановая кислота
[00317] Соединение 6 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 1 путем замены метилового эфира бета-аланина гидрохлоридом метилового эфира D-аланина на этапе 4. LC-MS: m/z=613,8 (М+Н). 1H-NMR (MeOH-d4), δ 8,67 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,91 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=2,0, 5,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,63 (q, J=7,2 Hz, 1H), 1,56 (d, J=7,6 Hz, 3H).
Пример 7: 2-(6-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)уксусная кислота
[00318] Соединение 7 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 1 путем замены 4-хлорпиколинонитрила 6-хлорпиколинонитрилом на этапе 2. LC-MS: m/z=597,7 (М+Н). 1H-NMR (MeOD), δ 8,19 (s, 1H), 8,00-8,07 (m, 4H), 7,9s (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,59(dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J=10,4 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H).
Пример 8: (S)-2-(4-(2-(4-(N-1,2,4-тиадиазол-5-илсульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановая кислота
[00319] Соединение 8 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 1 путем замены метилового эфира бета-аланина гидрохлоридом метилового эфира L-аланина на этапе 4. LC-MS: m/z=612,6 (М+Н). 1Н-NMR (DMSO-d6), δ 8,85 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,71 (d, J=5,6 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,88 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,78-7,80 (m, 2H), 7,60 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,47 (q, J=7,2 Hz, 1H), 1,42 (d, J=7,2 Hz, 3H).
Пример 9: 3-(4-(2-(4-(N-(l,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-цианофенокси)-5-хлорфенил)пиколинамида)пропановая кислота
[00320] Соединение 9 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 1, путем замены 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида 3-циано-N-(2,4-диметоксибензил)-4-фтор-N-1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамидом на этапе 5. LC-MS: m/z=584,8 (М+Н). 1H-NMR (MeOD), δ 8,63 (d, J=4,8 1H), 8,23 (s, 1Н), 8,19 (s, 1H), 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,95 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,74-7,76 (m, 2H), 7,63 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J=10,0 Hz, 1H), 3,68 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,65 (t, J=6,8 Hz, 2H).
Пример 10: 3-(4-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2,5-дифторфенокси)-5-хлорфенил)пиколинамидо)пропановая кислота
[00321] Соединение 10 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 1 путем замены 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамида N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамидом на этапе 5. LC-MS: m/z=595,8 (М+Н). 1H-NMR (MeOD), δ 8,66 (d, J=4,8 1H), 8,28 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,69-7,77 (m, 3H), 7,56 (dd, J=2,8, 8,8 Hz, 1H), 6,94 (dd, J=6,4,10,0 Hz, 1H), 3,70 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,67 (t, J=6,8 Hz, 2H).
Пример 11: Получение 2-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-тиазол-4-ил-сульфамоил)фенокси)фенил)пропиламино)уксусной кислоты
Схема 7
[00322] Этап 1: Получение 3-(5-хлор-2-гидроксифенил)акрилальдегида
[00323] К раствору 5-хлор-2-гидроксибензальдегида (20 г, 127 ммоль) в THF (300 мл) добавляли (формилметилен)трифенилфосфоран (43 г, 140 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 100°C в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали водой (200 мл) и этилацетатом (3×250 мл). Объединенную органическую фазу промывали водой (200 мл), насыщенным раствором соли (200 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением желаемого сырого продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с твердой фазой в виде геля кремнезема. Целевой продукт элюировали приблизительно 20-30% этилацетатом в гексане. Выпаривание фракций продукта давало 20 г (выход 87%) желаемого соединения в виде желтого твердого вещества. LC-MS: m/z=183,4 (М+Н).
[00324] Этап 2: Получение метил-2-(3-(5-хлор-2-гидроксифенил)аллиламино)ацетата
[00325] К раствору 3-(5-хлор-2-гидроксифенил)акрилальдегида (5 г, 27 ммоль) и метилового эфира глицина гидрохлорида (4,1 г, 32 ммоль) в дихлорметане (80 мл) добавляли сульфат магния (6 г, 50 ммоль) и триэтиламин (12 мл, 82 ммоль) при комнатной температуре. Описанную выше реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученную таким образом концентрированную массу растворяли в метаноле (50 мл) и охлаждали до температуры между 5-10°C. К указанной выше смеси добавляли боргидрид натрия (3,0 г, 82 ммоль) небольшими порциями в течение 20 минутного периода. Во время добавления температуру реакционной смеси поддерживали между 10-20°C. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали под вакуумом. Добавляли воду (100 мл) к вышеуказанной сырой массе и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно 1-5% метанолом в дихлорметане. Выпаривание фракций продукта давало 4 г (выход 58%) желаемого соединения в виде желтого твердого вещества. LC-MS: m/z=256,43 (М+Н).
[00326] Этап 3: Получение метил-2-(3-(5-хлор-2-гидроксифенил)пропиламино)ацетата
[00327] К раствору метил-2-(3-(5-хлор-2-гидроксифенил)аллиламино)ацетата (3,5 г, 13,6 ммоль) в метаноле (80 мл) осторожно добавляли 10% палладий на углероде с 50% влажностью (0,145 г, 1,3 ммоль). Водород барботировали в реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. После завершения реакции, реакционную смесь фильтровали через целит. Слой целита тщательно промывали небольшим количеством метанола. Полученный таким образом фильтрат концентрировали в вакууме и получали 3 г (выход 85%) соединения в виде бесцветной жидкости и использовали на следующем этапе. LC-MS: m/z=258,5 (М+Н).
[00328] Этап 4: Получение метил-2-(3-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропиламино)ацетата
[00329] К раствору метил-2-(3-(5-хлор-2-гидроксифенил)пропиламино)ацетата (0,7 г, 2,7 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли К2СО3 (1,2 г, 8,1 ммоль) одной порцией в атмосфере азота при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. К описанной выше смеси добавляли трет-бутил-5-хлор-2,4-дифторфенилсульфонил(тиазол-4-ил)карбамат (1,22 г, 2,9 ммоль) при комнатной температуре, и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции добавляли воду (10 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно от 20 до 25% этилацетатом в гексане. Выпаривание фракций продукта давало 0,6 г (выход 36%) желаемого соединения в виде твердого вещества. LC-MS: m/z=648,4 (М+Н).
[00330] Этап 5: Получение 2-(3-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил) сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропиламино)уксусной кислоты
[00331] К раствору метил-2-(3-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил) сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5 хлорфенил)пропиламино) ацетата (0,6 г, 0,9 ммоль) в THF (10 мл) добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (0,0529 г, 4,6 ммоль) в воде (6 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции добавляли ледяную воду (15 мл) в реакционную смесь, полученную смесь затем подкисляли 1N водной соляной кислотой до рН между 4-6. Полученную кислую водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 0,5 г (выход 85%) белого твердого соединения. Этот материал использовали на следующей стадии, как он есть.
[00332] Этап 6: Получение 2-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-тиазол-4-ил-сульфамоил)фенокси)фенил)пропиламино)уксусной кислоты
[00333] К раствору 2-(3-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропиламино)уксусной кислоты (0,5 г, 0,78 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли по каплям 4N раствор соляной кислоты в этилацетате (0,5 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли пентан (20 мл), что приводило к осаждению твердого продукта. Слой растворителя декантировали; полученное твердое вещество промывали дважды пентаном (15 мл) и сушили в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с подвижной фазой 0,1%-ная хлористоводородная кислота в воде: ацетонитрил. Испарение чистых фракций продукта, полученного после препаративной, ВЭЖХ приводило к получению HCl-соли целевого продукта (0,16 г, выход 38%). LC-MS: m/z=533,9 (М+Н). 1H-NMR (MeOD), δ 8,77 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J=10,8 Hz, 1H), 3,8 (s, 2H), 3,09-3,05 (m, 2H), 2,68 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,04-2,01 (m, 2H).
[00334] Соединения от 12 до 32 синтезировали в соответствии со схемой синтеза, описанной для примера 11.
Схема 8
Схема 9
Пример 12: 3-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)амино)пропановая кислота
[00335] Соединение 12 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11 путем замены метилового эфира глицина метиловым эфиром бета-аланина на этапе 2 и путем замены трет-бутил-5-хлор-2,4-дифторфенилсульфонил(тиазол-4-ил)карбамата 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамидом на этапе 4. LC-MS: m/z=549,6 (М+Н). 1H-NMR (MeOD), δ 8,27 (s, 1Н), 8,05 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J=2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J=6,4 Hz, 1H), 3,26 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,08 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,68-2,75 (m, 4H), 2,01-2,06 (m, 2H).
Пример 13: 2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусная кислота
[00336] Соединение 13 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем замены трет-бутил-5-хлор-2,4-дифторфенилсульфонил(тиазол-4-ил)карбамата 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамидом на этапе 4. LC-MS: m/z=533,8 (М+Н). 1H-NMR (MeOD), δ 7,94 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J=5,8, 1H), 7,35-7,38 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,91-6,94 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,99 (m, 2H).
Пример 14: 1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)-фенил)пропил)пиперидин-4-карбоновая кислота
[00337] Соединение 14 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем замены метилового эфира глицина метилпиперидин-4-карбоксилатом на этапе 2. LC-MS: m/z=589,8 (М+Н).
Пример 15: 3-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)-фенил)пропил)амино)пропановая кислота
[00338] Соединение 15 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем замены метилового эфира глицина метиловым эфиром бета-аланина на этапе 2. LC-MS: m/z=547,8 (М+Н). 1H-NMR (MeOD), δ 8,77 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J=10,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,35-7,38 (m, 1H), 7,12 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J=10,4 Hz, 1H), 3,26 (br, 2H), 3,07 (br, 2H), 2,67-2,76 (m, 4H), 2,02 (br, 2H).
Пример 16: 4-амино-1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-фенокси)фенил)пропил)пиперидин-4-карбоновая кислота
[00339] Соединение 16 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем замены метилового эфира глицина метил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)пиперидин-4-карбоксилатом на этапе 2. LC-MS: m/z=602,8 (М+Н). 1H-NMR (MeOD), δ 8,77 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,36-7,38 (dd, J=2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J=10,4 Hz, 1H), 3,25-3,70 (m, 6H) 2,67-2,71 (m, 2H), 2,50 (br, 2H), 2,27 (br, 2H), 2,12 (br, 2H).
Пример 17: 2-амино-4-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-фенокси)фенил)пропил)амино)бутановая кислота
Схема 10
[00340] Этап 1: Получение (S)-4-амино-2-(трет-бутоксикарбониламино)бутановой кислоты
[00341] К раствору (S)-5-амино-2-(трет-бутоксикарбониламино)-5-оксопентановой кислоты (2 г, 8,1 ммоль) в DMF: вода (1:1, объем/объем, 18 мл) добавляли пиридин (1,3 мл, 16,2 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5-10 минут. Добавляли диацетат йодбензола (3,92 г, 12,1 ммоль) и дополнительно перемешивали в течение 4 часов. После завершения реакции добавляли D.M. воду (100 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали DM водой (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали растиранием с диэтиловым эфиром. Выпаривание фракций продукта давало 1,1 г (выход 62%) желаемого соединения в виде твердого вещества коричневого цвета. LC-MS: m/z=219,1 (М+Н).
[00342] Этап 2: Получение (Е)-3-(5-хлор-2-гидроксифенил)акрилальдегида
[00343] К раствору 5-хлор-2-гидроксибензальдегида (20 г, 127 ммоль) в THF (300 мл) добавляли (формилметилен)трифенилфосфоран (43 г, 140 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь затем нагревали с обратным холодильником при 100°C в течение 20 ч. После завершения реакции реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли D.M. воду (200 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×250 мл). Объединенный органический экстракт промывали D.M. водой (200 мл), насыщенным раствором соли (200 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно 20-30% этилацетатом в гексане. Выпаривание фракций продукта давало 20 г (выход 87%) целевого соединения в виде желтого твердого вещества. LC-MS: m/z=183,4(М+Н).
[00344] Этап 3: (S,Е)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3-(5-хлор-2-гидроксифенил)-аллиламино)бутановая кислота
[00345] К раствору 3-(5-хлор-2-гидроксифенил)акрилальдегида (0,5 г, 3,2 ммоль) и (S)-4-амино-2-(трет-бутоксикарбониламино)бутановой кислоты (0,769 г, 3,52 ммоль) в дихлорметане (80 мл) добавляли сульфат магния (0,77 г, 6,4 ммоль) и триэтиламин (1,34 мл, 9,615 ммоль) при комнатной температуре. Описанную выше реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный таким образом концентрированную массу растворяли в метаноле (20 мл) и охлаждали до температуры между 5-10°C. К указанной выше смеси добавляли небольшими порциями боргидрид натрия (0,36 г, 9,61 ммоль) в течение 10 минут, во время добавления температуру реакционной смеси поддерживали между 10-20°C. После завершения добавления полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме. Добавляли D.M. воду (40 мл) к вышеуказанной сырой массе и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×60 мл). Объединенный органический экстракт промывали D.M. водой (50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно 1-5% метанолом в дихлорметане. Выпаривание фракций продукта давало 0,4 г (выход 32,5%) целевого соединения в виде коричневой жидкости LC-MS: m/z=385,2(М+Н).
[00346] Этап 4: (S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3-(5-хлор-2-гидроксифенил)пропиламино)бутановая кислота
[00347] К раствору (S,Е)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3-(5-хлор-2-гидроксифенил)аллиламино)бутановой кислоты (0,4 г, 13,6 ммоль) в метаноле (10 мл) осторожно добавляли 10% палладий на углероде с 50% влажностью (0,120 г, 1,3 ммоль). Барботировали водород в реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15-20 минут. После завершения реакции, реакционную смесь фильтровали через целит HYFLOW. Слой целита тщательно промывали небольшим количеством метанола. Полученный таким образом фильтрат концентрировали в вакууме и получали 0,35 г (выход 87,06%) целевого соединения в виде бесцветной жидкости. LC-MS: m/z=387,4 (М+Н).
[00348] Примечание: Для данного этапа мы также наблюдали возникновение дехлорирования, его доля варьировала. Этот этап, соответственно, тщательно контролировали и обрабатывали в ближайшее время после завершения.
[00349] Этап 5: (S)-4-(3-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропиламино)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-бутановая кислота
[00350] К раствору (S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(3-(5-хлор-2-гидроксифенил)пропиламино)бутановой кислоты (0,350 г, 2,7 ммоль) в DMF (0,7 мл) добавляли К2СО3 (0,375 г, 2,7 ммоль) в виде одной порции в атмосфере азота при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. К указанной смеси добавляли трет-бутил-5-хлор-2,4-дифторфенилсульфонил(тиазол-4-ил)карбамат (0,408 г, 0,99 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции добавляли D.M. воду (20 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенный органический экстракт промывали ледяной водой (100 мл), соляным раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно от 1 до 2% метанолом в DCM. Выпаривание фракций продукта давало 0,4 г (выход 56,8%) целевого соединения в виде коричневой жидкости. LC-MS: m/z=777,6 (М+Н).
[00351] Этап 6: Получение (S)-2-амино-4-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-тиазол-4-илсульфамоил)фенокси)фенил)пропиламино)бутановой кислоты
[00352] К раствору (S)-4-(3-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропиламино)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-бутановой кислоты (0,4 г, 0,78 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям 4N раствор соляной кислоты в этилацетате (2 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, добавляли пентан (20 мл) к реакционной смеси, что приводило к осаждению твердого продукта. Слой растворителя декантировали; полученное твердое вещество промывали дважды пентаном (15 мл) и сушили в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с подвижной фазой 0,1% муравьиная кислота в воде: ацетонитрил. Испарение чистых фракций продукта, полученного из препаративной ВЭЖХ, приводило к получению желаемого продукта в виде соли HCl (0,0253 г, выход 8,6%). LC-MS: m/z=576,8 (М+Н).
Пример 18: 2-((3-(5-хлор-2-(2,5-дифтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси) фенил)пропил)амино)уксусная кислота
[00353] Соединение 18 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем замены трет-бутил-5-хлор-2,4-дифторфенилсульфонил(тиазол-4-ил)карбамата N-(2,4-диметоксибензил)-2,4,5-трифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонамидом на этапе 4. LC-MS: m/z=517,8 (М+Н). 1H-NMR (MeOD), δ 7,81-7,85 (dd, J=6,4, 10,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J=6,4, 1H), 7,31-7,34 (dd, J=2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,86-6,90 (dd, J=6,4, 10,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J=4,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,08-3,12 (m, 2H), 2,75 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,03-2,08 (m, 2H).
Пример 19: 1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси) фенил)пропил)пиперидин-3-карбоновая кислота
[00354] Соединение 19 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем замены метилового эфира глицина метилпиперидин-3-карбоксилатом на этапе 2. LC-MS: m/z=589,8 (М+Н).
Пример 20: 2-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)фенил)пропил)амино)уксусная кислота
[00355] Соединение 20 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем замены 5-хлор-2-гидроксибензальдегида 2-гидроксибензальдегидом на этапе 1. LC-MS: m/z=500,8 (М+Н). 1H-NMR (MeOD), δ 8,90 (s, 2Н), 8,51 (s, 1Н), 7,97 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,41-7,44 (dd, J=1,6, 7,2 Hz, 1H), 7,26-7,34 (m, 2H), 7,07 (dd, J=1,2, 8,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J=10,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 2,93 (br, 2H), 2,57-2,61 (m, 2H), 1,92 (br, 2H).
Пример 21: 2-((3-(5-хлор-2-(2,5-дифтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)-фенил)пропил)амино)уксусная кислота
[00356] Соединение 21 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем замены трет-бутил-5-хлор-2,4-дифторфенилсульфонил(тиазол-4-ил)карбамата трет-бутил-2,4,5-трифторметилсульфонил(тиазол-4-ил)карбаматом на этапе 4. LC-MS: m/z=517,8 (М+Н). 1H-NMR (MeOD), δ 8,77 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,79-7,83 (dd, J=6,4, 10,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,32-7,35 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,85-6,89 (dd, J=6,4, 10,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,09-3,16 (m, 2H), 2,73 (t, J=7,6 Hz, 2H), 1,99-2,07 (m, 2H).
Пример 22: 3-((3-(5-хлор-2-(2,5-дифтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропановая кислота
[00357] Соединение 22 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем метилового эфира глицина метиловым эфиром бета-аланина на этапе 2, и путем замены трет-бутил-5-хлор-2,4-дифторфенилсульфонил(тиазол-4-ил)карбамата трет-бутил-2,4,5-трифторметилсульфонил(тиазол-4-ил)карбаматом на этапе 4. LC-MS: m/z=531,8 (М+Н). 1H-NMR (MeOD), δ 8,78 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,79-7,83 (dd, J=6,4,10,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,32-7,35 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,85-6,90 (dd, J=6,4, 10,4 Hz, 1H), 3,27 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,07 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,71-2,78 (m, 4H), 1,97-2,05 (m, 2H).
Пример 23: 3-((3-(5-хлор-2-(2-циано-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)-пропил)амино)пропановая кислота
[00358] Соединение 23 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем замены метилового эфира глицина метиловым эфиром бета-аланина на этапе 2 и путем замены трет-бутил-5-хлор-2,4-дифторфенилсульфонил(тиазол-4-ил)карбамата трет-бутил-(3-циано-4-фторфенил)сульфонил(тиазол-4-ил)карбаматом на этапе 4. LC-MS: m/z=520,9 (М+Н). 1H-NMR (MeOD), δ 8,77 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,03 (dd, J=2,4, 9,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,96 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,09 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,09 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,76 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,69 (t, J=8,0 Hz, 2H), 1,99-2,07 (m, 2H).
Пример 24: метил-2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил) фенокси)фенил)пропил)амино)ацетат
[00359] Соединение 24 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, без гидролиза метилового эфира (стадия 5). LC-MS: m/z=548,4 (М+Н). 1H-NMR (MeOD), δ 8,77 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,35-7,38 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J=10,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,08-3,12 (m, 2H), 2,68 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H).
Пример 25: 3-((3-(2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)-5-фторфенил)пропил)амино)пропановая кислота
[00360] Соединение 25 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем замены 5-хлор-2-гидроксибензальдегида 5-фтор-2-гидроксибензальдегидом на этапе 1 и путем замены метилового эфира глицина метиловым эфиром бета-аланина на этапе 2. LC-MS: m/z=531,9 (М+Н). 1H-NMR (MeOD), δ 8,77 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,11 - 7,13 (m, 3H), 6,65 (d, J=10,8 Hz, 1H), 3,25 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,06 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,73 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,66 (t, J=7,6 Hz, 2H), 1,99-2,03 (m, 2H).
Пример 26: 3-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси) фенил)пропил)амино)пропанамид
Схема 11
[00361] Этап 1: Получение 3-(5-хлор-2-гидроксифенил)акрилальдегида
[00362] К раствору 5-хлор-2-гидроксибензальдегида (20 г, 127 ммоль) в THF (300 мл) добавляли (формилметилен)трифенилфосфоран (43 г, 140 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь затем нагревали с обратным холодильником при 100°C в течение 20 ч. После завершения реакции реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Полученную смесь экстрагировали водой (200 мл) и этилацетатом (3×250 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (200 мл), соляным раствором (200 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой неочищенный продукт. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно 20-30% этилацетатом в гексане. Выпаривание фракций продукта давало 20 г (выход 87%) желаемого соединения в виде желтого твердого вещества. LC-MS: m/z=181,34 (М-Н).
[00363] Этап 2: Получение метил-3-[3-(5-хлор-2-гидроксифенил)аллиламино]пропаноата
[00364] К раствору 3-(5-хлор-2-гидроксифенил)акрилальдегида (1,0 г, 5,47 ммоль) и гидрохлорида метилового эфира бета-аланина (0,917 г, 6,57 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли сульфат магния (1,317 г, 1,09 ммоль) и TEA (2,3 мл, 16,41 ммоль) при комнатной температуре и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме. Полученную таким образом концентрированную массу растворяли в метаноле (20 мл) и охлаждали до 5-10°C. К этой охлажденной реакционной смеси затем добавляли боргидрат натрия (0,620 г, 16,41 ммоль) небольшими порциями в течение 10-20 минут, во время добавления температуру поддерживали между 10-20°C. После завершения добавления полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции смесь концентрировали в вакууме. К полученной сырой массе добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно 1-5% метанолом в DCM. Выпаривание фракций продукта давало 0,9 г (выход 61%) желаемого соединения в виде белого твердого вещества. LC-MS: m/z=270,6 (М+Н).
[00365] Этап 3: Получение метил-3-[3-(5-хлор-2-гидроксифенил)пропиламино]пропаноата
[00366] К раствору 3-[3-(5-хлор-2-гидроксифенил)аллиламино]пропаноата (0,35 г, 1,3 ммоль) в метаноле (20 мл) осторожно добавляли 10% палладий на углероде с 50% влажностью (0,104 г, 0,065 ммоль). Водород барботировали в реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь контролировали на ТСХ, используя этилацетат в качестве подвижной фазы. После завершения реакции, реакционную смесь фильтровали через целит. Слой целит тщательно промывали небольшим количеством метанола. Полученный таким образом фильтрат концентрировали в вакууме и получали 0,3 г (выход 85%) целевого соединения в виде бесцветной жидкости, m/z=272,6 (М+Н).
[00367] Этап 4: Получение 3-[3-(5-хлор-2-гидроксифенил)пропиламино]пропанамида
[00368] Раствор метилового эфира 3-[3-(5-хлор-2-гидроксифенил)пропиламино]пропановой кислоты (0,3 г, 1,08 ммоль) в растворе аммиака в метаноле (10 мл) нагревали при 100°C в запаянной трубке (35 мл) в течение 12 часов. После завершения реакции метанол выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно 30-40% этилацетатом в гексане. Выпаривание фракций продукта давало 0,16 г (выход 33,9%) целевого соединения в виде бесцветной жидкости, m/z=257,2 (М+Н).
[00369] Этап 5: Получение метилового эфира 3-(3-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропиламино)пропановой кислоты
[00370] К раствору 3-[3-(5-хлор-2-гидроксифенил)пропиламино]пропановой кислоты) (0,09 г, 0,35 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли K2СО3 (0,145 г, 1,05 ммоль) в виде одной порции в атмосфере азота при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. К указанной смеси добавляли трет-бутил-5-хлор-2,4-дифторфенилсульфонил(тиазол-4-ил)карбамат (0,143 г, 0,35 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции добавляли воду (10 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно 20 до 25% этилацетатом в гексане. Выпаривание фракций продукта давало 0,15 г (выход 66,2%) целевого соединения в виде твердого вещества. Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки и анализа. Материал использовали непосредственно на следующей стадии.
[00371] Этап 6: Получение 3-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-тиазол-4-ил-сульфамоил)фенокси)фенил)пропиламино)пропанамид фторфенилсульфонил(тиазол-4-ил)карбамата
[00372] К раствору 3-(3-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропиламино)пропановой кислоты (0,15 г, 0,23 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли по каплям 4N раствор соляной кислоты в этилацетате (0,5 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли пентан (20 мл), что приводило к осаждению твердого продукта. Слой растворителя декантировали; полученное твердое вещество промывали дважды пентаном (15 мл) и сушили в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с подвижной фазой 0,1% муравьиная кислота в воде: ацетонитрил. Испарение чистых фракций продукта, полученного после препаративной ВЭЖХ, приводило к получению желаемого продукта в виде соли HCl. (0,009 г, 7,1% выход). LC-MS: m/z=548,8 (М+Н). 1H-NMR (MeOD), δ 8,75 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,34-7,37 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J=10,4 Hz, 1H), 3,22 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,02-3,06 (m, 2H), 2,62-2,70 (m, 4H), 1,99-2,03 (m, 2H).
Пример 27: 2-(N-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси) фенил)пропил)ацетамидо)уксусная кислота
Схема 12
[00373] Этап 1: Получение (Е)-3-(5-хлор-2-гидроксифенил)акрилальдегида
[00374] К раствору 5-хлор-2-гидроксибензальдегида (20 г, 127 ммоль) в THF (300 мл) добавляли (формилметилен)трифенилфосфоран (43 г, 140 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь затем нагревали с обратным холодильником до 100°C в течение 20 ч. После завершения реакции реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Полученную смесь экстрагировали водой (200 мл) и этилацетатом (3×250 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (200 мл), насыщенным раствором соли (200 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой неочищенный продукт. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно 20-30% этилацетатом в гексане. Выпаривание фракций продукта давало 20 г (выход 87%) целевого соединения в виде желтого твердого вещества. LC-MS: m/z=183,4 (М+Н).
[00375] Этап 2: Получение (Е)-метил-2-(3-(5-хлор-2-гидроксифенил)аллиламино)ацетата
[00376] К раствору (Е)-3-(5-хлор-2-гидроксифенил)акрилальдегида (1,0 г, 5,4 ммоль) и метилового эфира гидрохлорида глицина (0,590 г, 6,55 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли сульфат магния (1,5 г, 10,9 ммоль) и триэтиламин (2,28 мл, 16,38 ммоль) при комнатной температуре. Описанную выше реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученную таким образом концентрированную массу растворяли в метаноле (20 мл) и охлаждали до температуры между 5-10°C. К указанной выше смеси добавляли небольшими порциями боргидрид натрия (0,606 г, 16,38 ммоль) в течение 10 минут; во время добавления температуру реакционной смеси поддерживали между 10-20°C. После завершения добавления полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали в вакууме. К указанной выше сырой массе добавляли воду (40 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×60 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, чтобы получить целевой неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно 2-3% метанолом в дихлорметане. Выпаривание фракций продукта давало 0,8 г (выход 57,4%) целевого соединения в виде коричневой жидкости. LC-MS: m/z=256,07 (М+Н).
[00377] Этап 3: Получение метил-2-(3-(5-хлор-2-гидроксифенил)пропиламино)ацетата
[00378] К раствору (Е)-метил-2-(3-(5-хлор-2-гидроксифенил)аллиламино)ацетата (0,8 г, 3,13 ммоль) в метаноле (50 мл) осторожно добавляли гидроксид палладия (0,199 г, 0,09 ммоль). Водород барботировали в реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали через целит. Слой целита тщательно промывали небольшим количеством метанола. Полученный таким образом фильтрат концентрировали в вакууме и получали 0,7 г (выход 86,81%) соединения в виде бесцветной жидкости. LC-MS: m/z=258,07 (М+Н).
[00379] Этап 4: Получение метил-2-(3-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропиламино)ацетата
[00380] К раствору метил-2-(3-(5-хлор-2-гидроксифенил)пропиламино)ацетата (0,7 г, 2,72 ммоль) в DMF (7 мл) добавляли K2СО3 (1,12 г, 8,17 ммоль) в виде одной порции в атмосфере азота при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. К указанной смеси добавляли трет-бутил-5-хлор-2,4-дифторфенилсульфонил(тиазол-4-ил)карбамат (1,22 г, 2,996 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции добавляли воду (20 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 0,54 г (выход 30,64%) соединения в виде белого твердого вещества. LC-MS: m/z=646,20 (М-Н).
[00381] Этап 5: Получение метил-2-(N-(3-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси-5-хлорфенил)пропил)ацетамидо)ацетата.
[00382] К раствору метил-2-(3-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропиламино)ацетата (0,35 г, 0,54 ммоль) в THF (5 мл) добавляли триэтиламин (0,22 мл, 1,62 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 5-10 минут. Добавляли уксусный ангидрид (0,102 мл, 1,08 ммоль) при 0°C. Полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 80°C в течение 12 часов. Добавляли в реакционную смесь воду (30 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (30 мл), насыщенным раствором соли (30 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом, чтобы получить целевой неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали растиранием с диэтиловым эфиром. Выпаривание фракций продукта давало 0,35 г (выход 94,01%) целевого соединения в виде коричневого твердого вещества. LC-MS: m/z=690,5 (М+Н).
[00383] Этап 6: Получение 2-(N-(3-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)ацетамидо)уксусной кислоты
[00384] К раствору метил-2-(N-(3-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)ацетамидо)ацетата (0,35 г, 0,50 ммоль) в THF (5 мл) добавляли раствор моногидрата гидроксида лития (0,212 г, 5,07 ммоль) в воде (0,5 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции в реакционную смесь добавляли ледяную воду (15 мл), полученную смесь затем подкисляли водной 1N соляной кислотой до рН между 4-6. Полученную кислую водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 0,3 г (выход 87,49%) соединения в виде белого твердого вещества. Этот материал непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки и анализа. LC-MS: m/z=676,41 (М+Н).
[00385] Этап 7: Получение 2-(N-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-тиазол-4-илсульфамоил)фенокси)фенил)пропил)ацетамидо)уксусной кислоты
[00386] К раствору 2-(N-(3-(2-(4-(N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)ацетамидо)уксусной кислоты (0,3 г, 0,44 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли по каплям 4N раствор соляной кислоты в этилацетате (1 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли пентан (20 мл), что приводило к осаждению твердого продукта. Слой растворитель декантировали; полученное твердое вещество промывали дважды пентаном (15 мл) и сушили в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с подвижной фазой 0,1%-ная хлористоводородная кислота в воде: ацетонитрил. Испарение чистых фракций продукта, полученного после препаративной ВЭЖХ, приводило к получению желаемого продукта в виде соли HCl (0,060 г, 23,47% выход). LC-MS: m/z=575,92 (М+Н).
Пример 28: 2-(1-(3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)пиперидин-4-ил)уксусная кислота
[00387] Соединение 28 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем замены метилового эфира глицина метил-2-(пиперидин-4-ил)ацетатом на этапе 2 и путем замены трет-бутил-5-хлор-2,4-дифторфенил-сульфонил(тиазол-4-ил)карбамата 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамидом на этапе 4. LC-MS: m/z=601,2 (М+Н).
Пример 29: 3-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)-фенил)пропил)амино)пропановая кислота
[00388] Соединение 29 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем замены метилового эфира глицина метиловым эфиром бета-аланина на этапе 2 и путем замены трет-бутил-5-хлор-2,4-дифторфенилсульфонил(тиазол-4-ил)карбамата 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфон-амидом на этапе 4. LC-MS: m/z=547,9 (М+Н). 1H-NMR (MeOD), δ 8,05 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J=4,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J=10,4 Hz, 1H), 3,14 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3.04 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2.71 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,49 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,00-2,03 (m, 2H).
Пример 30: 2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)-фенил)пропил)амино)-N-метилацетамид
[00389] Соединение 30 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем замены метилового эфира глицина 2-амино-N-метилацетамидом на этапе 2. LC-MS: m/z=547,1 (М+Н). 1H-NMR (MeOD), δ 8,77 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J=10,4 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 2,97-3,02 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,65-2,69 (m, 2H), 1,96-2,06 (m, 2H).
Пример 31: 5-хлор-4-(4-хлор-2-(3-((2-(метилсульфонил)этил)амино)пропил)фенокси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
[00390] Соединение 31 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем замены метилового эфира глицина 2-(метилсульфонил)этанамином на этапе 2. LC-MS: m/z=581,8 (М+Н). 1H-NMR (MeOD), δ 8.,77 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J=2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J=10,4 Hz, 1H), 3,33-3,50 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 2,99-3,01 (m, 2H), 2,65-2,68 (m, 2H), 1,95-2,03 (m, 2H).
Пример 32: 1-(3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)пиперидин 4-карбоновая кислота
[00391] Соединение 32 синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения 11, путем замены метилового эфира глицина метилпиперидин-4-карбоксилатом на этапе 2, и путем замены трет-бутил-5-хлор-2,4-дифторфенилсульфонил (тиазол-4-ил)карбамата 5-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-2,4-дифтор-N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)бензолсульфонамидом на этапе 4. LC-MS: m/z=589,6 (М+Н).
Пример 33: 5-хлор-4-(4-хлор-2-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)фенокси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид
Схема 13
[00392] Этап 1: Получение 5-хлор-2-метоксибензальдегида
[00393] Раствор 5-хлор-2-гидроксибензальдегида (20 г, 128 ммоль) в DMF (70 мл) охлаждали до температуры между 5-10°C. К вышеуказанному раствору добавляли гидрид натрия (7,69 г, 192 ммоль) небольшими порциями в течение периода 20 минут. К описанной выше реакционной смеси затем добавляли по каплям метилиодид (23,8 мл, 384 ммоль), сохраняя температуру ниже 150°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После этого реакционную смесь выливали в холодный насыщенный раствор хлорида аммония (250 мл), чтобы получить белый осадок. Полученный таким образом осадок отфильтровывали и сушили в вакууме. Полученное твердое вещество растирали с 100 мл пентана: диэтиловый эфир (4:1) с получением 18 г (выход 82,58%) целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета. LC-MS: m/z=170.1 (М+Н).
[00394] Этап 2: Получение (5-хлор-2-метоксифенил)метанола
[00395] Раствор 5-хлор-2-метоксибензальдегида (18 г, 105,8 ммоль) в метаноле (100 мл) охлаждали до температуры между 5-10°C. К полученному раствору добавляли боргидрид натрия (11,8 г, 317 ммоль) по частям в течение 30 минут. После завершения добавления полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение следующих ~2 часов. За ходом реакции следили с помощью тонкослойной хроматографии с этилацетат : гексан (1:1) в качестве подвижной фазы. После завершения реакции смесь концентрировали в вакууме. К полученной сырой массе добавляли холодную воду (200 мл), чтобы получить белый осадок. Таким образом, осадок отфильтровывали и сушили, получая 16 г (выход 87,8%) желаемого соединения в виде белого твердого вещества. Материал использовали непосредственно на следующей стадии.
[00396] Этап 3: Получение 4-хлор-2-(хлорметил)-1-метоксибензола
[00397] Раствор 5-хлор-2-метоксифенил)метанола (16 г, 94 ммоль) в DCM (100 мл) охлаждали до температуры между 5-10°C. К полученному раствору добавляли по каплям тионилхлорид (11 мл, 140 ммоль) в течение 30 минут. После завершения добавления полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции смесь концентрировали в вакууме. К полученной сырой массе добавляли холодную воду (150 мл), чтобы получить белый осадок. Полученный таким образом осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 12 г (выход 67,9%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Материал использовали непосредственно на следующей стадии.
[00398] Этап 4: Получение 2-(5-хлор-2-метоксифенил) ацетонитрила
[00399] К раствору 4-хлор-2-(хлорметил)-1-метоксибензола (12 г, 63,15 ммоль) в ДМСО (60 мл) осторожно добавляли цианид натрия (4,4 г, 95,6 ммоль) при комнатной температуре. Описанную выше реакционную смесь затем нагревали при 100°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в холодную воду (200 мл), чтобы получить осадок. Полученный таким образом осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 10 г (выход 87,46%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. Материал использовали непосредственно на следующей стадии.
[00400] Этап 5: Получение 2-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-оксопропаннитрила
[00401] К раствору 2-(5-хлор-2-метоксифенил)ацетонитрила (10 г, 47,84 ммоль) в этилформиате (50 мл) добавляли металлический натрий (4,4 г, 95,6 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 3 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли к реакционной смеси воду (100 мл) и дихлорметан (100 мл), и раствор доводили до рН 3 с помощью концентрированной соляной кислоты. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (150 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно от 0,7 до 0,9% метанолом в дихлорметане. Выпаривание фракций продукта давало 9 г (выход 77,94%) целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета. LC-MS: m/z=208,0 (М-Н).
[00402] Этап 6: Получение 4-(5-хлор-2-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-амина
[00403] К раствору 2-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-оксопропаннитрила (9 г, 43 ммоль) в этаноле (90 мл) добавляли гидразин-гидрат (4,3 г, 86,12 ммоль) и ледяную уксусную кислоту (2,7 мл, 51,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь затем нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водным раствором бикарбоната натрия (150 мл). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно от 0,9 до 1,1% метанолом в дихлорметане. Выпаривание фракций продукта давало 7 г (выход 72,8%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. LC-MS: m/z=224,1 (М+Н).
[00404] Этап 7: Получение 3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидина
[00405] Раствор 4-(5-хлор-2-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-амина (3 г, 13,45 ммоль) в сухом DMF (15 мл) охлаждали до температуры между 5-10°C. Гидрид натрия (0,806 г, 20,17 ммоль) добавляли к вышеуказанному раствору небольшими порциями в течение 30 минут. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 5-10°C, после к вышеуказанной смеси добавляли по каплям 1,3-дибромпропан (1,78 мл, 17,48 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 4 часов. После завершения реакции раствор разбавляли холодной водой (100 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (3×100). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с нормально-фазовым силикагелем. Целевой продукт элюировали приблизительно от 1,2 до 1,5% метанолом в дихлорметане. Выпаривание фракций продукта давало 0,65 г (выход 18,36%) целевого соединения в виде полутвердого вещества. LC-MS: m/z=264,2 (М+Н).
[00406] Этап 8: Получение 4-хлор-2-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)фенола
[00407] Раствор 3-(5-хлор-2-метоксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидина (0,65 г, 1,9 ммоль) в дихлорметане (30 мл) охлаждали до температуры между 5-10°C. К полученному раствору добавляли по каплям трибромид бора в дихлорметане (4,7 мл, 4,75 ммоль) в течение 30 минут. После завершения добавления полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции раствор разбавляли холодной водой (40 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 0,65 г (выход 81,24%) желаемого соединения в виде белого твердого вещества. LC-MS: m/z=250,2 (М+Н).
[00408] Этап 9: Получение трет-бутил-5-хлор-4-(4-хлор-2-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)фенокси)-2-фторфенилсульфонил(тиазол-4-ил)карбамата
[00409] К раствору 4-хлор-2-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)фенола (0,5 г, 2,008 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли К2СО3 (0,556 г, 4,016 ммоль) в виде одной порции в атмосфере азота при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. К указанной смеси добавляли трет-бутил-5-хлор-2,4-дифторфенилсульфонил(тиазол-4-ил)карбамат (0,989 г, 2,409 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции добавляли воду (10 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический экстракт промывали водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с твердой фазой в виде геля кремнезема. Целевой продукт элюировали приблизительно от 40 до 50% этилацетатом в гексане. Выпаривание фракций продукта давали 0,4 г (выход, 31,18%) целевого соединения в виде белого твердого вещества. LC-MS: m/z=640,1 (М+Н).
[00410] Этап 10: Получение 5-хлор-4-(4-хлор-2-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а] пиримидин-3-ил)фенокси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамида
[00411] К раствору трет-бутил-5-хлор-4-(4-хлор-2-(4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)фенокси)-2-фторфенилсульфонил(тиазол-4-ил)карбамата (0,4 г, 0,626 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли по каплям 4N раствор соляной кислоты в этилацетате (0,8 мл) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли пентан (20 мл), что приводило к осаждению твердого продукта. Слой растворителя декантировали; полученное твердое вещество промывали дважды пентаном (15 мл) и сушили в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с подвижной фазой 0,1%-ная хлористоводородная кислотоа в воде: ацетонитрил. Испарение чистых фракций продукта, полученного после препаративной ВЭЖХ, приводило к получению желаемого продукта в виде соли HCl (0,130 г, выход 38,6%). LC-MS: m/z=539,78 (М+Н). 1Н NMR (400 MHz, Meтанол-d4) δ 8,76 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,95 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7.61 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,14 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,40 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,14 (p, J=6,0 Hz, 2H).
[00412] Описанные здесь варианты осуществления предназначены только для иллюстрации, и специалисты в данной области техники знают или они способны с использованием не более чем рутинных экспериментов создать многочисленные эквиваленты конкретных процедур, описанных в данном документе. Все такие эквиваленты считаются входящими в объем настоящего изобретения и охватываются следующими вариантами осуществления.
[00413] Все ссылки (в том числе патентные заявки, патенты и публикации), цитируемые здесь, включены сюда посредством ссылки во всей своей полноте и для всех целей в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация или патент или патентная заявка была конкретно и отдельно указана в качестве ссылки во всей своей полноте и для всех целей.
Claims (84)
1. Соединение формулы (I):
Формула (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомерная или таутомерная форма, где:
Z представляет собой -O- или -S-;
Y представляет собой -(CH2)3-NR9R10;
R1 представляет собой частично ненасыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл;
R2 независимо в каждом случае представляет собой -F, -Cl, -Br, -CH3 или -CN;
R3 независимо в каждом случае представляет собой -Н,- F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, -CN, (С1-С12)алкил или (С1-С12)алкокси;
R9 представляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, пиразолил или пиридинил; при этом R9 необязательно дополнительно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -COOR11, -CONR11R12, -SO2R11, -SO2NR11R12, -ОН, -CN, -OR11 и -NR11R12; причем R11 и R12 могут образовывать 6-членное гетероциклоалкильное кольцо;
R10 представляет собой R11, -COR11, -COOR11, -SO2R11, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил, , -COO-СН(СН3)ОСОСН(СН3)2; или R9 и R10 совместно образуют пиперазинон или 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -COOH, -COOR11, -CH2-COOR11, -OH, -NH2, -CN и (С1-С8)алкокси;
R11 и R12 независимо представляют собой Н или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный 4-8-членным гетероциклоалкильным кольцом; и
m и n каждый независимо равен 1, 2, 3 или 4.
2. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой ароматический 5- или 6-членный гетероцикл с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из группы, состоящей из N, О и S.
3. Соединение по любому из пп. 1 или 2, где R1 представляет собой пиридил или пиримидинил.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R1 представляет собой ароматический 5-членный гетероцикл с 1 или 2 атомами азота и необязательно 1 или 2 атомами серы.
5. Соединение по любому из пп. 1, 2 или 4, где R1 представляет собой тиазолил, изотиазолил или тиадиазолил.
6. Соединение по любому из пп. 1, 2, 4 или 5, где R1 представляет собой тиазолил.
7. Соединение по любому из пп. 1, 2, 4 или 5, где R1 представляет собой 1,2,4-тиадиазол-5-ил.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, где R2 независимо в каждом случае представляет собой -F или -Cl.
9. Соединение по любому из пп. 1-8, где n равно 1, 2 или 3.
10. Соединение по любому из пп. 1-9, где n равно 2.
11. Соединение по любому из пп. 1-10, где Z представляет собой –O-.
12. Соединение по любому из пп. 1-11, где R3 независимо в каждом случае представляет собой -Н, -F, -Cl или Br.
13. Соединение по любому из пп. 1-12, где R3 представляет собой -Н или -Cl.
14. Соединение по любому из пп. 1-13, где R3 представляет собой -Cl.
15. Соединение по любому из пп. 1-14, где m равно 1, 2 или 3.
16. Соединение по любому из пп. 1-15, где m равно 1.
17. Соединение по любому из пп. 1-16, где R9 представляет собой (С1-С6)алкил; при этом R9 необязательно дополнительно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -COOMe, -CONH2 и -NH2.
18. Соединение по любому из пп. 1-17, где R9 представляет собой метил или этил.
19. Соединение по любому из пп. 1-18, где R9 дополнительно замещен -СООН.
20. Соединение по любому из пп. 1-19, где R10 представляет собой -H, -COMe, -COOEt.
21. Соединение по любому из пп. 1-19, где R10 представляет собой -Н или -COMe.
22. Соединение по любому из пп. 1-19, где R10 представляет собой -H.
23. Соединение по любому из пп. 1-8, где R9 и R10 совместно образуют 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -COOMe, -COOEt, -СН2-СООН и -NH2.
24. Соединение по любому из пп. 1-16, где R9 и R10 совместно образуют 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, где указанное гетероциклоалкильное кольцо замещено 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -COOH, -CH2-СООН и -NH2.
25. Соединение по любому из пп. 1-16, где R9 и R10 совместно образуют пиперидин, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -COOMe, -COOEt, -CH2-COOH, -СН2-COOMe, -СН2-COOEt и -NH2.
26. Соединение по любому из пп. 1-16, где R9 и R10 совместно образуют пиперидин, замещенный 1 или 2 группами, выбранными из группы, состоящей из -СООН, -СН2-СООН и -NH2.
27. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой
2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,
3-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5- хлорфенил)пропил)амино) пропановую кислоту,
2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил) пропил)амино)уксусную кислоту,
1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,
3-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил) пропил)амино)пропановую кислоту,
4-амино-1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,
2-амино-4-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси) фенил)пропил)амино)бутановую кислоту ,
2-((3-(5-хлор-2-(2,5-дифтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,
1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)пиперидин-3-карбоновую кислоту,
2-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)фенил) пропил)амино)уксусную кислоту,
2-((3-(5-хлор-2-(2,5-дифтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил) амино)уксусную кислоту,
3-((3-(5-хлор-2-(2,5-дифтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино) пропановую кислоту,
3-((3-(5-хлор-2-(2-циано-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
метил-2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)ацетат,
3-((3-(2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)-5-фторфенил) пропил)амино)пропановую кислоту,
3-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил) пропил)амино)пропанамид,
2-(N-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)ацетамидо)уксусную кислоту,
2-(1-(3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)пиперидин-4-ил)уксусную кислоту,
3-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил) пропил)амино)-N-метилацетамид,
5-хлор-4-(4-хлор-2-(3-((2-(метилсульфонил)этил)амино)пропил)фенокси)-2-фтор-N-(тиазол-4-ил)бензолсульфонамид,
1-(3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,
или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомерная или таутомерная форма.
28. Соединение по любому из пп. 1 или 27, отличающееся тем, что соединение представляет собой
2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,
3-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,
1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,
2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,
3-((3-(2-(4-(N-(1,2,4-тиадиазол-5-ил)сульфамоил)-2-хлор-5-фторфенокси)-5-хлорфенил)пропил)амино)пропановую кислоту,
2-((3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-2-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)амино)уксусную кислоту,
1-(3-(5-хлор-2-(2-хлор-5-фтор-4-(N-(тиазол-4-ил)сульфамоил)фенокси)фенил)пропил)пиперидин-4-карбоновую кислоту,
или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомерная или таутомерная форма.
29. Способ лечения нейропатической боли, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или таутомерной формы.
30. Способ лечения боли, включающий применение соединения формулы (I) по п.1 в качестве ингибитора потенциал-зависимых натриевых каналов.
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что боль представляет собой нейропатическую, ноцицептивную или воспалительную боль.
32. Способ по п. 30, отличающийся тем, что потенциал-зависимый натриевый канал представляет собой NaV1.7.
33. Фармацевтическая композиция, модулирующая активность потенциал-зависимых натриевых каналов, содержащая соединение по любому из пп. 1-28 и фармацевтически приемлемый носитель.
34. Композиция по п. 33, где композиция предназначена для местного, перорального, подкожного или внутривенного введения.
35. Способ предотвращения или лечения боли у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком предотвращении или лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-28.
36. Способ по п. 35, в котором терапевтически эффективное количество является эффективным для облегчения боли у субъекта, при этом соединение по любому из пп. 1-28 обеспечивает снижение болевого ответа в формалиновом тесте в фазе 1 или фазе 2, или обеих, в дозе от 0,1 мг/кг до 1000 мг/кг, в дозе от 0,5 мг/кг до 100 мг/кг или в дозе от 1 мг/кг до 50 мг/кг.
37. Способ по п. 35, отличающийся тем, что боль представляет собой ноцицептивную боль, такую как боль, возникшую в результате физической травмы (например, пореза или ушиба кожи; или химического или термического ожога), остеоартрита, ревматоидного артрита или тендинита; миофасциальную боль; нейропатическую боль, такую как связанную с инсультом, диабетической нейропатией, люетической нейропатией, постгерпетической невралгией, невралгией тройничного нерва, фибромиалгией или болезненной нейропатией, вызванной ятрогенно лекарственными средствами; или смешанную боль (т.е. боль с ноцицептивным и с нейропатическим компонентами); висцеральную боль; головную боль (например, головную боль, представляющую собой мигрень); CRPS; CRPS I типа; CRPS II типа; RSD; рефлекторную нейроваскулярную дистрофию; рефлекторную дистрофию; синдром симпатически поддерживаемой боли; каузалгию; атрофию костей Зудека; алгонейродистрофию; синдром плечо-кисть; посттравматическую дистрофию; вегетативной дисфункцией; аутоиммунно-связанную боль; боль, связанную с воспалением; боль, связанную с раком; фантомную боль конечности; синдром хронической усталости; послеоперационную боль; боль при повреждении спинного мозга; центральную постинсультную боль; радикулопатию; чувствительность к температуре, легкому прикосновению или изменение цвета кожи (аллодинию); боль от условий гипертермии или гипотермии; и другие болезненные состояния (например, диабетическая нейропатия, люетическая нейропатия, постгерпетическая невралгия, невралгия тройничного нерва); хроническую боль; или острую боль.
38. Способ модуляции активности потенциал-зависимого натриевого канала, включающий приведение клетки, экспрессирующей потенциал-зависимый натриевый канал, в контакт с соединением по любому из пп. 1-28.
39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что потенциал-зависимый натриевый канал представляет собой NaV1.7.
40. Способ по п. 38, отличающийся тем, что способ приводит к ингибированию потенциал-зависимого натриевого канала.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361787618P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
US61/787,618 | 2013-03-15 | ||
PCT/US2014/025809 WO2014151472A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-03-13 | Sodium channel modulators for the treatment of pain |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015133310A RU2015133310A (ru) | 2017-04-20 |
RU2015133310A3 RU2015133310A3 (ru) | 2018-02-28 |
RU2669367C2 true RU2669367C2 (ru) | 2018-10-11 |
Family
ID=51580969
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015133310A RU2669367C2 (ru) | 2013-03-15 | 2014-03-13 | Модуляторы натриевого канала для лечения боли |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10179781B2 (ru) |
EP (1) | EP2968234B1 (ru) |
JP (1) | JP6449845B2 (ru) |
KR (1) | KR20150131254A (ru) |
CN (1) | CN105188694B (ru) |
AU (1) | AU2014234105B2 (ru) |
BR (1) | BR112015022096A8 (ru) |
CA (1) | CA2900604A1 (ru) |
ES (1) | ES2687481T3 (ru) |
HK (1) | HK1219060A1 (ru) |
IL (1) | IL242564A0 (ru) |
MX (1) | MX363680B (ru) |
MY (1) | MY188139A (ru) |
PH (1) | PH12015501740A1 (ru) |
RU (1) | RU2669367C2 (ru) |
WO (1) | WO2014151472A1 (ru) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2855019A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents |
ES2586213T3 (es) | 2011-10-31 | 2016-10-13 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Compuestos de bencenosulfonamida y su uso como agentes terapéuticos |
US8952169B2 (en) | 2012-05-22 | 2015-02-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | N-substituted benzamides and methods of use thereof |
WO2014008458A2 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Genentech, Inc. | N-substituted benzamides and methods of use thereof |
KR20150131233A (ko) | 2013-03-14 | 2015-11-24 | 제넨테크, 인크. | 치환된 트리아졸로피리딘 및 이의 사용 방법 |
WO2014144545A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Genentech, Inc. | Substituted benzoxazoles and methods of use thereof |
BR112015022096A8 (pt) | 2013-03-15 | 2019-11-26 | Chromocell Corp | compostos moduladores de canal de sódio, composição que os compreende e uso dos mesmos |
ES2687598T3 (es) * | 2013-09-10 | 2018-10-26 | Chromocell Corporation | Moduladores del canal de sodio para el tratamiento del dolor y la diabetes |
JP6383418B2 (ja) | 2013-11-27 | 2018-08-29 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 置換ベンズアミド及びその使用方法 |
US10005724B2 (en) | 2014-07-07 | 2018-06-26 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use thereof |
EP3193610A4 (en) * | 2014-09-09 | 2018-04-04 | Chromocell Corporation | Selective nav1.7 inhibitors for the treatment of diabetes |
CN104710379B (zh) * | 2015-03-09 | 2017-01-18 | 华南理工大学 | 一种bms‑191011的合成方法 |
JP2018520107A (ja) | 2015-05-22 | 2018-07-26 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 置換ベンズアミド及びその使用方法 |
CN108137477A (zh) | 2015-08-27 | 2018-06-08 | 基因泰克公司 | 治疗化合物及其使用方法 |
MX2018003828A (es) | 2015-09-28 | 2018-06-22 | Genentech Inc | Compuestos terapeuticos y sus metodos de uso. |
AU2016334102B2 (en) | 2015-10-07 | 2019-10-31 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | CRMP2 SUMOylation inhibitors and uses thereof |
CN108495851A (zh) | 2015-11-25 | 2018-09-04 | 基因泰克公司 | 取代的苯甲酰胺及其使用方法 |
TW201726637A (zh) | 2015-12-18 | 2017-08-01 | 默沙東藥廠 | 對電位閘控鈉通道具選擇活性之羥基烷基胺-及羥基環烷基胺-取代之二胺-芳基磺胺化合物 |
CN109071426A (zh) | 2016-03-30 | 2018-12-21 | 基因泰克公司 | 取代的苯甲酰胺及其使用方法 |
CA3039853A1 (en) | 2016-10-17 | 2018-04-26 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use thereof |
CN110546148A (zh) | 2017-03-24 | 2019-12-06 | 基因泰克公司 | 作为钠通道抑制剂的4-哌啶-n-(嘧啶-4-基)色满-7-磺酰胺衍生物 |
WO2019165290A1 (en) | 2018-02-26 | 2019-08-29 | Genentech, Inc. | Pyridine-sulfonamide compounds and their use against pain and related conditions |
JP2021519788A (ja) | 2018-03-30 | 2021-08-12 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | ナトリウムチャネル阻害剤としての縮合環ヒドロピリド化合物 |
WO2019200369A1 (en) * | 2018-04-13 | 2019-10-17 | Chromocell Corporation | Compounds and methods of using compounds for the prevention or treatment of peripheral nerve damage |
WO2019217822A1 (en) * | 2018-05-11 | 2019-11-14 | Chromocell Corporation | Compounds and methods of using compounds for the prevention or treatment of inflammatory conditions |
JP7467349B2 (ja) | 2018-09-10 | 2024-04-15 | 科研製薬株式会社 | 新規ヘテロ芳香族アミド誘導体及びそれを含有する医薬 |
EP3920930A4 (en) * | 2019-02-04 | 2023-03-08 | Simon Fraser University | METHODS AND COMPOUNDS FOR INHIBITION OF INACTIVATION OF VOLTAGE-SENSITIVE SODIUM CHANNELS |
CN112759559B (zh) * | 2019-11-06 | 2022-08-12 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 作为钠通道阻滞剂的磺酰胺类化合物及其用途 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3905971A (en) * | 1971-03-29 | 1975-09-16 | Pfizer | 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones |
RU2006107211A (ru) * | 2003-08-08 | 2007-09-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Композиции, полезные в качестве ингибиторов потенциалозависимых натриевых каналов |
WO2010079443A1 (en) * | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Pfizer Limited | Sulfonamide derivatives |
WO2012004714A2 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Pfizer Limited | Chemical compounds |
WO2012004743A1 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Pfizer Limited | Benzenesulfonamides useful as sodium channel inhibitors |
WO2012004706A2 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Pfizer Limited | Chemical compounds |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5356897A (en) | 1991-09-09 | 1994-10-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines |
CA2440760C (en) * | 2001-03-14 | 2010-02-09 | Matthias Gerlach | Substituted pyrazolopyrimidines and thiazolopyrimidines used as analgesics |
US7659082B2 (en) | 2002-02-19 | 2010-02-09 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Methods for identifying analgesic agents |
MXPA05000130A (es) | 2002-06-27 | 2005-02-17 | Novo Nordisk As | Derivados de aril-carbonilo como agentes terapeuticos. |
GB0324792D0 (en) | 2003-10-23 | 2003-11-26 | Sterix Ltd | Compound |
US7449477B2 (en) | 2003-11-25 | 2008-11-11 | Eli Lilly And Company | 7-phenyl-isoquinoline-5-sulfonylamino derivatives as inhibitors of akt (protein kinase B) |
AU2005245386B2 (en) | 2004-05-07 | 2008-11-27 | Amgen Inc. | Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer |
CA2574600C (en) | 2004-07-23 | 2010-08-31 | Pfizer Inc. | Pyridine derivatives |
CA2584413A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Astrazeneca Ab | Novel sulphonamide derivatives as glucocorticoid receptor modulators for the treatment of inflammatory diseases |
AR054394A1 (es) * | 2005-06-17 | 2007-06-20 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 2- (1h-indolilsulfanil)-aril amina |
WO2007078990A2 (en) | 2005-12-23 | 2007-07-12 | Zealand Pharma A/S | Modified lysine-mimetic compounds |
ES2523196T3 (es) | 2007-07-13 | 2014-11-21 | Icagen, Inc. | Inhibidores de los canales de sodio |
WO2009012242A2 (en) | 2007-07-13 | 2009-01-22 | Icagen, Inc. | Sodium channel inhibitors |
CN105254557A (zh) | 2009-05-29 | 2016-01-20 | 拉夸里亚创药株式会社 | 作为钙或钠通道阻滞剂的芳基取代羧酰胺衍生物 |
JP2013525368A (ja) | 2010-04-23 | 2013-06-20 | キネタ・インコーポレイテツド | 抗ウイルス性化合物 |
WO2012007883A1 (en) * | 2010-07-12 | 2012-01-19 | Pfizer Limited | Sulfonamide derivatives as nav1.7 inhibitors for the treatment of pain |
US20120185956A1 (en) | 2011-01-18 | 2012-07-19 | Gingras Jacinthe | Global nav1.7 knockout mice and uses |
WO2013025883A1 (en) | 2011-08-17 | 2013-02-21 | Amgen Inc. | Heteroaryl sodium channel inhibitors |
EP2758053A1 (en) | 2011-09-21 | 2014-07-30 | Gilead Sciences, Inc. | Sodium channel blockers reduce glucagon secretion |
CA2855019A1 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents |
US9757379B2 (en) | 2012-11-14 | 2017-09-12 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Inhibition of HIF-2α heterodimerization with HIF1β (ARNT) |
BR112015022096A8 (pt) | 2013-03-15 | 2019-11-26 | Chromocell Corp | compostos moduladores de canal de sódio, composição que os compreende e uso dos mesmos |
CN105530923B (zh) | 2013-09-09 | 2019-07-23 | 佩洛通治疗公司 | 芳基醚及其用途 |
ES2687598T3 (es) | 2013-09-10 | 2018-10-26 | Chromocell Corporation | Moduladores del canal de sodio para el tratamiento del dolor y la diabetes |
-
2014
- 2014-03-13 BR BR112015022096A patent/BR112015022096A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-03-13 ES ES14767550.8T patent/ES2687481T3/es active Active
- 2014-03-13 JP JP2016501972A patent/JP6449845B2/ja active Active
- 2014-03-13 CN CN201480014410.XA patent/CN105188694B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-13 US US14/776,016 patent/US10179781B2/en active Active
- 2014-03-13 WO PCT/US2014/025809 patent/WO2014151472A1/en active Application Filing
- 2014-03-13 AU AU2014234105A patent/AU2014234105B2/en not_active Ceased
- 2014-03-13 EP EP14767550.8A patent/EP2968234B1/en not_active Not-in-force
- 2014-03-13 MX MX2015011907A patent/MX363680B/es unknown
- 2014-03-13 MY MYPI2015702635A patent/MY188139A/en unknown
- 2014-03-13 RU RU2015133310A patent/RU2669367C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-03-13 CA CA2900604A patent/CA2900604A1/en active Pending
- 2014-03-13 KR KR1020157029193A patent/KR20150131254A/ko active IP Right Grant
-
2015
- 2015-08-07 PH PH12015501740A patent/PH12015501740A1/en unknown
- 2015-11-12 IL IL242564A patent/IL242564A0/en unknown
-
2016
- 2016-06-22 HK HK16107214.7A patent/HK1219060A1/zh unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3905971A (en) * | 1971-03-29 | 1975-09-16 | Pfizer | 2-Phenyl-as-triazine-3,5(2H,4H)diones |
RU2006107211A (ru) * | 2003-08-08 | 2007-09-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) | Композиции, полезные в качестве ингибиторов потенциалозависимых натриевых каналов |
WO2010079443A1 (en) * | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Pfizer Limited | Sulfonamide derivatives |
WO2012004714A2 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Pfizer Limited | Chemical compounds |
WO2012004743A1 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Pfizer Limited | Benzenesulfonamides useful as sodium channel inhibitors |
WO2012004706A2 (en) * | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Pfizer Limited | Chemical compounds |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
US 3905971 A A A 16.09.1975. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112015022096A8 (pt) | 2019-11-26 |
US20160046617A1 (en) | 2016-02-18 |
PH12015501740A1 (en) | 2015-10-19 |
WO2014151472A1 (en) | 2014-09-25 |
MY188139A (en) | 2021-11-23 |
EP2968234A1 (en) | 2016-01-20 |
IL242564A0 (en) | 2016-02-29 |
AU2014234105B2 (en) | 2019-01-03 |
ES2687481T3 (es) | 2018-10-25 |
RU2015133310A3 (ru) | 2018-02-28 |
CN105188694A (zh) | 2015-12-23 |
JP6449845B2 (ja) | 2019-01-09 |
BR112015022096A2 (pt) | 2017-07-18 |
AU2014234105A1 (en) | 2015-09-03 |
US10179781B2 (en) | 2019-01-15 |
HK1219060A1 (zh) | 2017-03-24 |
EP2968234B1 (en) | 2018-06-27 |
MX363680B (es) | 2019-03-29 |
EP2968234A4 (en) | 2016-10-12 |
KR20150131254A (ko) | 2015-11-24 |
MX2015011907A (es) | 2016-05-16 |
CN105188694B (zh) | 2018-07-31 |
RU2015133310A (ru) | 2017-04-20 |
CA2900604A1 (en) | 2014-09-25 |
JP2016512844A (ja) | 2016-05-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2669367C2 (ru) | Модуляторы натриевого канала для лечения боли | |
JP6967054B2 (ja) | Flt3レセプターアンタゴニスト | |
CA2922851C (en) | Sodium channel modulators for the treatment of pain and diabetes | |
JP2022050538A (ja) | プロスタサイクリン(pgi2)受容体に関連する障害の処置に有用なpgi2受容体の調節因子 | |
JP6301842B2 (ja) | 複素環アミド誘導体及びそれを含有する医薬 | |
JP2021531256A (ja) | NaV1.8を阻害するピリダジン化合物 | |
JP7272709B2 (ja) | 3-アリールオキシル-3-5員ヘテロアリール-プロピルアミン化合物およびその使用 | |
JP2012521429A (ja) | 疼痛治療用のp2x3受容体アンタゴニスト | |
JP2017538676A (ja) | ミトコンドリア透過性遷移孔(mtPTP)の小分子阻害剤 | |
FR3066761A1 (fr) | Nouveaux composes inhibiteurs des canaux ioniques | |
JP6831376B2 (ja) | トリアゾール誘導体 | |
EP3193610A1 (en) | Selective nav1.7 inhibitors for the treatment of diabetes | |
TW202146381A (zh) | 可用作RORγ調節劑的聯芳基類化合物 | |
TW202330472A (zh) | 化合物、組合物及使用方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200314 |