JP2016512844A - 疼痛の処置のためのナトリウムチャネルモジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書において提供されるのは、ナトリウムチャネル調節化合物、特にNaV1.7調節化合物である。特に、本明細書において提供されるのは、化合物の調製のためのプロセス、化合物の調製において用いられる中間体、化合物を含む医薬組成物、および化合物を投与するステップを含む治療法である。特に、本明細書において提供されるのは、疼痛の処置のための化合物である。
電位開口型イオンチャネルは、神経細胞および筋細胞の電気的活性に重要な役割を果たす。電位開口型イオンチャネル(例、ナトリウムチャネル)の大きなファミリーが同定されている。これらのイオンチャネルは、さまざまな病態において役割を果たしている可能性があることから、重要な薬理学研究のターゲットとなってきた。生物物理学および薬理学の研究においては、疼痛、特に神経障害性疼痛の病態生理学において特に重要なものとして、ナトリウムチャネルのアイソフォームNaV1.3、NaV1.7、NaV1.8およびNaV1.9が同定されている。最近、NaV1.7をコードする遺伝子であるSCN9Aの機能獲得型変異が2つのヒト遺伝性の疼痛症候群、すなわち遺伝性紅痛症および発作性激痛症に関連付けられ、一方でSCN9Aの機能喪失型変異が疼痛に対する完全な非感受性に関連付けられた。非特許文献1。疼痛状態は米国の成人約1億人に影響をもたらしており、直接的な医学処置のコストおよび生産性の損失として年間5600〜6350億ドルが費やされている。非特許文献2。残念ながら、現在の処置オプションは典型的に部分的な疼痛軽減しか提供せず、さらに投薬が不便であることと、たとえば傾眠、運動失調、浮腫、胃腸不快感および呼吸抑制などの副作用とによる制限がある。したがって、現在利用可能な処置オプションの欠点に対処する新規化合物が望まれている。
またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型であり、ここで
Zは−O−または−S−であり、
Yは−X−C(=O)NR4R5、−(CH2)3−NR9R10、または4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−(2−イルもしくは3−イル)であり、
Xは(C6−C10)アリールまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、
R1は部分不飽和または芳香族の5員または6員複素環であり、
R2は各出現において独立に−F、−Cl、−Br、−CH3または−CNであり、
R3は各出現において独立に−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、(C1−C12)アルキル、または(C1−C12)アルコキシであり、
R4およびR5は各々独立にH、(C1−C9)アルキル、(C4−C12)シクロアルキルであるか、またはR4およびR5がともに5員から7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただしここで
R4およびR5の両方がHではなく、かつ
R4およびR5の少なくとも一方が独立に、またはR4およびR5によってともに形成された前記ヘテロシクロアルキル環が、−CO2H、−CO2R6、−CN、−OH、−CONR7R8、および−NR7R8からなる群より選択される1つまたは2つの置換基によって置換され、ここで
R6は(C1−C12)アルキルであり、
R7およびR8は各々独立にH、(C1−C12)アルキルであるか、またはR7およびR8がともに4員から7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R9は(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ピラゾリル、またはピリジニルであり、ここでR9は任意には、−COOH、−COOR11、−CONR11R12、−SO2R11、−SO2NR11R12、−OH、−CN、−OR11、および−NR11R12からなる群より選択される1つまたは2つの置換基によってさらに置換され、ここでR11およびR12は6員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
R10はR11、−COR11、−COOR11、−SO2R11、5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル、
R11およびR12は独立にHまたは(C1−C6)アルキルであり、任意には4員から8員ヘテロシクロアルキル環によって置換され、
mおよびnは各々独立に1、2、3、または4である。
3−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)酢酸、
5−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)ペンタン酸、
4−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)ブタン酸、
2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
(R)−2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
2−(6−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)酢酸、
(S)−2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
3−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−シアノフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
3−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2,5−ジフルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
3−((3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
1−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
4−アミノ−1−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸、
2−アミノ−4−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)ブタン酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
1−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)ピペリジン−3−カルボン酸、
2−((3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2−シアノ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
メチル2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセテート、
3−((3−(2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)−5−フルオロフェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパンアミド、
2−(N−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アセトアミド)酢酸、
2−(1−(3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)ピペリジン−4−イル)酢酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)−N−メチルアセトアミド、
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(3−((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)プロピル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
1−(3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸、または
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型であるものである。
2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)酢酸、
3−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、または
3−((3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型であるものである。
4.1 定義
本明細書において用いられる「化合物(Compound)」または「複数の化合物(Compounds)」は、式(I)の化合物、式(Ia)の化合物、式(Ib)の化合物、式(Ic)の化合物、式(Id)の化合物、表1に挙げられる化合物、または表2に挙げられる化合物を含む。
またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型であり、ここで
Zは−O−または−S−であり、
Yは−X−C(=O)NR4R5、−(CH2)3−NR9R10、または4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−(2−イルもしくは3−イル)であり、
Xは(C6−C10)アリールまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、
R1は部分不飽和または芳香族の5員または6員複素環であり、
R2は各出現において独立に−F、−Cl、−Br、−CH3または−CNであり、
R3は各出現において独立に−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、(C1−C12)アルキル、または(C1−C12)アルコキシであり、
R4およびR5は各々独立にH、(C1−C9)アルキル、(C4−C12)シクロアルキルであるか、またはR4およびR5がともに5員から7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただしここで
R4およびR5の両方がHではなく、かつ
R4およびR5の少なくとも一方が独立に、またはR4およびR5によってともに形成された前記ヘテロシクロアルキル環が、−CO2H、−CO2R6、−CN、−OH、−CONR7R8、および−NR7R8からなる群より選択される1つまたは2つの置換基によって置換され、ここで
R6は(C1−C12)アルキルであり、
R7およびR8は各々独立にH、(C1−C12)アルキルであるか、またはR7およびR8がともに4員から7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R9は(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ピラゾリル、またはピリジニルであり、ここでR9は任意には、−COOH、−COOR11、−CONR11R12、−SO2R11、−SO2NR11R12、−OH、−CN、−OR11、および−NR11R12からなる群より選択される1つまたは2つの置換基によってさらに置換され、ここでR11およびR12は6員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
R10はR11、−COR11、−COOR11、−SO2R11、5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル、
R11およびR12は独立にHまたは(C1−C6)アルキルであり、任意には4員から8員ヘテロシクロアルキル環によって置換され、
mおよびnは各々独立に1、2、3、または4である。
2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)酢酸、
3−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、または
3−((3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型であるものである。
またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型であり、ここで
Zは−O−または−S−であり、
R1は部分不飽和または芳香族の5員または6員複素環であり、
R2は各出現において独立に−F、−Cl、−Br、−CH3または−CNであり、
R3は各出現において独立に−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、(C1−C12)アルキル、または(C1−C12)アルコキシであり、
R9は(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ピラゾリル、またはピリジニルであり、ここでR9は任意には、−COOH、−COOR11、−CONR11R12、−SO2R11、−SO2NR11R12、−OH、−CN、−OR11、および−NR11R12からなる群より選択される1つまたは2つの置換基によってさらに置換され、ここでR11およびR12は6員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
R10はR11、−COR11、−COOR11、−SO2R11、5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル、
R11およびR12は独立にHまたは(C1−C6)アルキルであり、任意には4員から8員ヘテロシクロアルキル環によって置換され、
mおよびnは各々独立に1、2、3、または4である。
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
3−((3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
1−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
4−アミノ−1−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸、
2−アミノ−4−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)ブタン酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
1−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)ピペリジン−3−カルボン酸、
2−((3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2−シアノ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
メチル2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセテート、
3−((3−(2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)−5−フルオロフェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパンアミド、
2−(N−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アセトアミド)酢酸、
2−(1−(3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)ピペリジン−4−イル)酢酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)−N−メチルアセトアミド、
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(3−((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)プロピル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、および
1−(3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸、
またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型からなる群より選択される。
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(エトキシカルボニル)アミノ)酢酸、
エチル2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセテート、
エチル2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(メチル)アミノ)アセテート、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル)アミノ)酢酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)((1−(イソブチリルオキシ)エトキシ)カルボニル)アミノ)酢酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)(((5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)酢酸、
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(3−(3−オキソピペラジン−1−イル)プロピル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(3−((3−モルホリノ−3−オキソプロピル)アミノ)プロピル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、および
4−(2−(3−((1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)プロピル)−4−クロロフェノキシ)−5−クロロ−2−フルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミド、
またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型を含む群より選択される。
またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型であり、ここで
Zは−O−または−S−であり、
Xは(C6−C10)アリールまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、
R1は部分不飽和または芳香族の5員または6員複素環であり、
R2は各出現において独立に−F、−Cl、−Br、−CH3または−CNであり、
R3は各出現において独立に−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、(C1−C12)アルキル、または(C1−C12)アルコキシであり、
R4およびR5は各々独立にH、(C1−C9)アルキル、(C4−C12)シクロアルキルであるか、またはR4およびR5がともに5員から7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただしここで
R4およびR5の両方がHではなく、かつ
R4およびR5の少なくとも一方が独立に、またはR4およびR5によってともに形成された前記ヘテロシクロアルキル環が、−CO2H、−CO2R6、−CN、−OH、−CONR7R8、および−NR7R8からなる群より選択される1つまたは2つの置換基によって置換され、ここで
R6は(C1−C12)アルキルであり、
R7およびR8は各々独立にH、(C1−C12)アルキルであるか、またはR7およびR8がともに4員から7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
mおよびnは各々独立に1、2、3、または4である。
またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型であり、ここで
Zは−O−または−S−であり、
R1は部分不飽和または芳香族の5員または6員複素環であり、
R2は各出現において独立に−F、−Cl、−Br、−CH3または−CNであり、
R3は各出現において独立に−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、(C1−C12)アルキル、または(C1−C12)アルコキシであり、
R4およびR5は各々独立にH、(C1−C9)アルキル、(C4−C12)シクロアルキルであるか、またはR4およびR5がともに5員から7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただしここで
R4およびR5の両方がHではなく、かつ
R4およびR5の少なくとも一方が独立に、またはR4およびR5によってともに形成された前記ヘテロシクロアルキル環が、−CO2H、−CO2R6、−CN、−OH、−CONR7R8、および−NR7R8からなる群より選択される1つまたは2つの置換基によって置換され、ここで
R6は(C1−C12)アルキルであり、
R7およびR8は各々独立にH、(C1−C12)アルキルであるか、またはR7およびR8がともに4員から7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
mおよびnは各々独立に1、2、3、または4である。
3−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)酢酸、
5−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)ペンタン酸、
4−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)ブタン酸、
2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
(R)−2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
(S)−2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
3−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−シアノフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、および
3−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2,5−ジフルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、または
その薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型からなる群より選択される。
またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型であり、ここで
Yは4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−(2−イルまたは3−イル)であり、
Zは−O−または−S−であり、
R1は部分不飽和または芳香族の5員または6員複素環であり、
R2は各出現において独立に−F、−Cl、−Br、−CH3または−CNであり、
R3は各出現において独立に−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、(C1−C12)アルキル、または(C1−C12)アルコキシであり、
mおよびnは各々独立に1、2、3、または4である。
式(Ia)の化合物は、合成スキーム1に従って合成され得る。R3置換された2−ヒドロキシベンズアルデヒドまたは2−メルカプトベンズアルデヒドを、ホーナー−ワズワース−エモンズ(Horner−Wadsworth−Emmons)(「HWE」)条件下でホルミルメチレン−トリフェニルホスホランと反応させて、α,β−不飽和アルデヒドの中間体Aを与える。たとえば水素化ホウ素ナトリウムなどを用いて、還元的アミノ化条件下で中間体AをHNR9R10と反応させて、中間体Bを与える。次いで、たとえばパラジウム炭素などの金属触媒の存在下で水素を用いることなどによって、中間体Bを還元して中間体Cを与える。たとえば炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、中間体Cをフルオロ置換フェニルスルホンアミドと反応させて中間体Dを与え、ここでスルホンアミド窒素は、たとえばtert−ブトキシカルボニル(「BOC」)または2,4−ジメトキシベンジルなどの基(「PG」)によって任意に保護される。たとえば塩酸などを用いることによって、中間体Dのスルホンアミド基を脱保護することによって、式(Ia)の化合物を与える。
本明細書において提供されるのは、疼痛の処置または予防を必要とする対象における、疼痛の処置または予防のための方法であって、この方法は、こうした処置または予防を必要とする患者に、本明細書において提供される「化合物」(すなわち、式(I)の化合物、式(Ia)の化合物、式(Ib)の化合物、式(Ic)の化合物、式(Id)の化合物、表1に挙げられる化合物、または表2に挙げられる化合物)を投与するステップを含む。
本明細書において提供されるのは、本明細書において提供される「化合物」と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物である。特定の実施形態において、医薬組成物は、その組成物が局所、経口、皮下、または静脈内の投与に好適であるものである。
5.1 生物学的実施例
5.1.1 インビトロアッセイ
組み換えNaV細胞系
アルファサブユニット(hNav1.7、SCN9A)、ベータサブユニット(SCNB1)およびベータサブユニット(SCNB2)をコードする、導入された核酸から目的のヘテロ三量体タンパク質を安定発現する組み換え細胞系において、インビトロアッセイを行った。ヒト胎児由来腎臓293細胞において、この細胞系を構築した。組み換えNav1.7またはNav1.5アルファサブユニットを単独で、またはさまざまなベータサブユニットと組み合わせて安定発現する付加的な細胞系も、インビトロアッセイに用い得る。
膜電位色素:蛍光クエンチャーと組み合わせた青色膜電位色素(モレキュラー・デバイス社(Molecular Devices Inc.))、または膜電位感受性色素、HLB021−152(アナスペック(AnaSpec))、たとえばジピクリルアミン(Dipicrylamine:DPA)、アシッドバイオレット17(Acid Violet 17:AV17)、ジアジンブラック(Diazine Black:DB)、HLB30818、FDアンドCブラックシェード(FD and C Black Shade)、トリパンブルー、ブロモフェノールブルー、HLB30701、HLB30702、HLB30703、ニトラジンイエロー、ニトロレッド、DABCYL(分子プローブ)、FD&CレッドNO.40、QSY(分子プローブ)、金属イオンクエンチャー(例、Co2+、Ni2+、Cu2+)、およびヨウ化物イオン。
ナニオン・テクノロジーズ(Nanion Technologies)のPatchliner(登録商標)機器において、NaV1.7またはNaV1.5を発現する安定HEK293細胞系からのナトリウム電流の記録を行った。Patchliner(登録商標)は完全自動化されたベンチトップ型パッチクランププラットフォームであり、GΩシールによって最高8つの単一細胞から同時に記録できる。
我々は、酸化的代謝を介した薬物クリアランスの主要な決定因子であるチトクロムP450酵素と、薬物候補との相互作用を、製造者の指示に従う高スループット適合性の蛍光に基づくCYP450スクリーニングアッセイ(Vivid(登録商標)CYP450、インビトロジェン(Invitrogen))を用いて評価した。簡潔にいうと、4つの異なる濃度(μM−6.0、2.0、0.7、0.2)のテスト化合物と、正の対照(ケトコナゾール)と、溶媒対照とを、96ウェルマイクロタイタープレートの一意のウェル中で、CYP3A4酵素複合体とともに室温にて20分間インキュベートした。バックグラウンド蛍光を定めるために、テカン・サファイア2(Tecan Safire2)マイクロプレートリーダー−モノクロメーターを用いて、インキュベーション開始時に事前読取り蛍光(Ex−485nm/Em−530nm)を測定した。インキュベーション期間の最後に、酵素基質および補酵素を加え、1時間の間1分ごとに蛍光を測定することによって反応を動的にモニターした。阻害剤不在時の有効反応速度に対するテスト化合物存在下の有効反応速度の比率を算出することによって、提供された基質のCYP3A4代謝の抑制に対するテスト化合物の効果を定めた。
ホルマリンテストのための方法
ホルマリンテスト(疼痛行動)は2相の反応を生成し、第1相(ホルマリン注射後0分から10分)は知覚神経終末の侵害受容器の直接損傷に関するものであって、術後疼痛および創傷疼痛を模倣するものであるのに対し、第2相(ホルマリン注射後11分から40分)は神経炎症疼痛に関するものであって、炎症性関節炎(関節痛)を模倣するものである。
坐骨神経部分結紮モデルは、たとえば椎間板膨張および糖尿病性神経障害などの神経障害性疼痛に関連するものである。
足底テストは、後足の熱閾値を定量的に評価するものである。熱テスト装置(モデル336、IITC/ライフサイエンス・インスツルメンツ(Life Science Instruments)、ウッドランドヒルズ(Woodland Hills)、CA)のガラス表面にラットを置き、テストの前に室温にて10分間ガラス表面上で順化させる。ガラス表面の温度を30〜32℃にて一定に維持しながら、動物をチャンバに入れる。ガラスの下に位置する可動性放射熱源を各ラットの後足に焦点合せする。装置を、10秒でのカットオフを伴う55%(加熱速度毎秒約3℃)加熱強度に設定する。足の忌避反応潜時を、デジタルタイマーによって記録した。両方の後足の2回から3回の連続試験からの平均忌避反応潜時として、熱閾値を定める。組織損傷の可能性を防ぐために、10sのカットオフを用いた。
足圧テストは、ウゴバジレ無痛覚計(Ugo Basil Analgesimeter)(ヴァレーゼ(Varese)、イタリア(Italy))によって測定され、グラムで表される、侵害受容性の機械的閾値を評価するものである。このテストは、後足に侵害性(有痛性)の圧力を加えることによって行う。モーターを起動するペダルを押すことによって、力が線形目盛において増加する(32g/s)。動物が足の忌避反応または発声によって疼痛を示すとき、直ちにペダルを解除して目盛の侵害受容性疼痛閾値を読取る(組織損傷を避けるために150gのカットオフを用いる)(クルテクス(Courteix)ら、1994)。機械的痛覚過敏の評価のために、両方の後足を用いる。各ラットに対して、10分間置いて少なくとも2回の試験を行い、平均値を用いる。特定のラットに対するテストセッションは、5分間の馴化の後、またはラットが探索をやめてテスト環境に慣れたことを示してからすぐに開始する。
フォンフレイ(Von Frey)テストは、後足の機械的感受性を定量化するものである。このテストは非侵害性の刺激を使用するため、触覚アロディニアを測定するものと考えられる。足への完全接近を可能にする金網床の上の透明なプラスチック箱の下に動物を置く。少なくとも5分間、行動順化させる。アップダウンテストパラダイムによって、機械的な足忌避反応閾値(paw withdrawal thresholds:PWT)を測定する。力のログ増分(2.0、4.0、6.0、8.0、10.0、15.0、26、60gまたはサイズ4.31、4.56、4.74、4.93、5.07、5.18、5.46、5.88)におけるフォンフレイ・フィラメントを、神経障害性疼痛(すなわちPSNL)動物の足の足底中央に2〜3sの間適用する。足蹠を避けて、足底表面の中央領域に対して適用する。最初に4.0gの刺激を加える。所与のプローブに対して忌避反応が起こったときにはいつも、次に小さいフォンフレイ・プローブを適用する。負の反応が起こったときにはいつも、次に高いフォンフレイ・プローブを適用する。(1)最初の反応変化からさらに4つの刺激の反応(合計3〜5試験)が得られるか、または(2)フォンフレイ・ヘアの上端/下端に達する(屈曲)まで、テストを続ける。動物がいずれのフォンフレイ・ヘアに対しても反応を示さないとき、可能なフォンフレイ・フィラメントの次のログ増分に対応する26gという値を閾値として割り当てる。足の迅速な動きを誘導するための最低の力を有するヘアが定められるか、または約26gのカットオフ力に達するときまで、テストを続ける。このカットオフ力を用いるのは、これが動物の体重の約10%を表しており、より堅いヘアを用いることによって肢全体が上がることにより、刺激の性質が変わることを防ぐ役割をするためである。電子天秤に適用したときにヘアが及ぼすグラム数の大きさを測定することによって、各ヘアの値を毎週確認する。ラットが静止していて、4つの足すべてで立っているときにのみヘアを適用する。後足をプラットフォームから完全に離したときにのみ、忌避反応が有効であるとみなす。めったに起こらないことだが、ヘアの適用直後にラットが単に足を上げる代わりに歩いたときは、ヘアを再度適用する。まれに、単一の適用後に後足がひるむだけの場合がある。後足がプラットフォームから上がっていないので、これは忌避反応とはみなされない。一試験は、5s間隔で、または後足がプラットフォーム上に適切に置かれてからすぐに、後足にフォンフレイ・ヘアを5回適用することからなる。もし特定のヘアの5回適用の間に忌避反応が起こらなければ、一連のヘアのうちで次に大きいヘアを類似の態様で適用する。特定のヘアの5回適用のうち4回または5回、後足が忌避されるとき、そのヘアのグラム数の値が忌避反応閾値とみなされる。左後足に対して閾値が定められると、5分後に右後足に対して同じテスト手順を繰り返す。
インキャパシタンステスター(リントン・インスツルメンツ(Linton Instruments)、ノーフォーク(Norfolk)、UK)を用いた荷重負荷テストにおいて、ラットの過敏性および自発痛をテストする。装置のプラスチック箱にラットを入れる。この期間(1〜2秒間)の統合された足圧が、右脚および左脚に対して別々に表示される。右脚および左脚の圧力の比率を、左/右後脚荷重分配比として算出する。この荷重負荷アッセイを5分間に3回繰り返す。3アッセイの平均分配比を算出する。
酢酸ライジングモデルは、内蔵痛(たとえば胃痛などの腹痛、ならびにたとえば胆管うっ滞および腎結石などによってもたらされる疼痛)に関連するものである。
5.2.1 一般的な方法
5.2.1.1 LCMS法
方法A
Acquity(登録商標)HクラスUPLC、PDAおよびSQ検出器において、LC−MSを行った。使用したカラムは、BEH C18 50X2.1mm、1.7ミクロンであり、カラム流は0.55ml/分であった。移動相には(A)0.1%ギ酸+5mM酢酸アンモニウムの水溶液、および(B)0.1%ギ酸のアセトニトリル溶液を用いた。UVスペクトルをラムダマックスにおいて記録し、ESI技術を用いて質量スペクトルを記録した。反応の進行をモニターし、かつ最終生成物を分析するために、以下のグラジエントを用いる。
ウォーターズ(Waters)LCアライアンス2995、PDA2996およびSQ検出器において、LC−MSを行った。使用したカラムは、X−BRIDGE C18 150X4.6mmX5ミクロンであり、カラム流は1.0ml/分であった。移動相には(A)0.1%アンモニアの水溶液、および(B)0.1%アンモニアのアセトニトリル溶液を用いた。UVスペクトルをラムダマックスにおいて記録し、ESI技術を用いて質量スペクトルを記録した。反応の進行をモニターし、かつ最終生成物を分析するために、以下のグラジエントを用いる。
ウォーターズLCアライアンス2995、PDA2996およびSQ検出器において、LC−MSを行った。使用したカラムは、X−BRIDGE C18 150X4.6mmX5ミクロンであり、カラム流は1.0ml/分であった。移動相には(A)0.1%アンモニアの水溶液、および(B)0.1%アンモニアのアセトニトリル溶液を用いた。UVスペクトルをラムダマックスにおいて記録し、ESI技術を用いて質量スペクトルを記録した。反応の進行をモニターし、かつ最終生成物を分析するために、以下のグラジエントを用いる。
ウォーターズLCアライアンス2995、PDA2996およびSQ検出器において、LC−MSを行った。使用したカラムは、X−BRIDGE C18 150X4.6mmX5ミクロンであり、カラム流は1.0ml/分であった。移動相には(A)20mM酢酸アンモニウムの水溶液、および(B)100%メタノールを用いた。UVスペクトルをラムダマックスにおいて記録し、ESI技術を用いて質量スペクトルを記録した。反応の進行をモニターし、かつ最終生成物を分析するために、以下のグラジエントを用いる。
方法A
ウォーターズe2695、PDA検出器において、HPLCを行った。使用したカラムは、Phenomenex(登録商標)ジェミニ(Gemini)、C18 150X4.6mm、5ミクロンであり、カラム流は1.00ml/分であった。移動相には(A)0.1%ギ酸の水溶液、および(B)0.1%ギ酸のアセトニトリル溶液を用いた。UVスペクトルをラムダマックスにおいて記録した。以下のグラジエントを用いる。
ウォーターズe2695、PDA検出器において、HPLCを行った。使用したカラムは、Phenomenex(登録商標)ジェミニ、C18 150X4.6mm、5ミクロンであり、カラム流は1.00ml/分であった。移動相には(A)0.1%ギ酸の水溶液、および(B)0.1%ギ酸のアセトニトリル溶液を用いた。UVスペクトルをラムダマックスにおいて記録した。以下のグラジエントを用いる。
ウォーターズe2695、PDA検出器において、HPLCを行った。使用したカラムは、X−BRIDGE、C18 150X4.6mm、5ミクロンであり、カラム流は1.00ml/分であった。移動相には(A)0.1%アンモニアの水溶液、および(B)0.1%アンモニアのアセトニトリル溶液を用いた。UVスペクトルをラムダマックスにおいて記録した。以下のグラジエントを用いる。
ウォーターズe2695、PDA検出器において、HPLCを行った。使用したカラムは、X−BRIDGE、C18 150X4.6mm、5ミクロンであり、カラム流は1.00ml/分であった。移動相には(A)0.1%アンモニアの水溶液、および(B)0.1%アンモニアのアセトニトリル溶液を用いた。UVスペクトルをラムダマックスにおいて記録した。以下のグラジエントを用いる。
方法A
島津(Shimadzu)UFLC、LC−20AP、およびUV検出器において、PREP HPLCを行った。使用したカラムは、サンファイア(Sunfire)OBD、C18 250X19mm、5ミクロンであり、カラム流は18.00ml/分であった。移動相には(A)0.1%HCLの水溶液、および(B)100%アセトニトリルを用いた。UVスペクトルをラムダマックスにおいて記録した。以下のグラジエントを用いた。
島津UFLC、LC−20AP、およびUV検出器において、PREP HPLCを行った。使用したカラムは、サンファイアOBD、C18 250X19mm、5ミクロンであり、カラム流は18.00ml/分であった。移動相には(A)0.1%ギ酸の水溶液、および(B)0.1%ギ酸のアセトニトリル溶液を用いた。UVスペクトルをラムダマックスにおいて記録した。以下のグラジエントを用いた。
島津UFLC、LC−20AP、およびUV検出器において、PREP HPLCを行った。使用したカラムは、X−BRIDGE、C18 250X19mm、5ミクロンであり、カラム流は18.00ml/分であった。移動相には(A)0.1%アンモニアの水溶液、および(B)0.1%アンモニアのアセトニトリル溶液を用いた。UVスペクトルをラムダマックスにおいて記録した。以下のグラジエントを用いた。
Ac=アセチル
EtOAc=酢酸エチル
Bn=ベンジル
Boc=tert−ブトキシカルボニル
Bzl=ベンジル
DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
DCC=1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM=ジクロロメタン
DEAD=ジエチルアゾジカルボキシレート
DIC=ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
D.M.水=脱塩水
DME=1,2−ジメトキシエタン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDC=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル(dimethylaminopropy))カルボジイミド塩酸塩
Et2O=ジエチルエーテル
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
IPA=イソプロピルアルコール
KHMDS=カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
LAH=水素化アルミニウムリチウム
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
LHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MOM=メトキシメチル
NaHMDS=ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
NBS=N−ブロモスクシンイミド
Ph=フェニル
PMB=p−メトキシベンジル
Py=ピリジン
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
Tol=p−トルイル
実施例1
3−(4−(2−(4−(N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルスルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸の合成
5−クロロ−2−メトキシフェニルボロン酸(10.0g、53.6mmol)のジクロロメタン(100ml)溶液を、5〜10℃の温度まで冷却した。均圧滴下漏斗を用いて、上記混合物に、1M三臭化ホウ素のDCM溶液100mlを30分間にわたって滴下して加えた。得られた反応混合物を、次いで室温にて30分間撹拌した。反応完了後、混合物を氷冷飽和重炭酸ナトリウム溶液(600ml)上に滴下して注いだ。得られた混合物を室温にて1時間撹拌した。DCM層を分離し、回収した水層を10〜15℃の温度まで冷却した。次いで、上記の冷却水層に1N希塩酸溶液を加え、その結果として沈殿物を形成させた。真空下で固体を濾過し、乾燥させて、9g(収率97%)の生成物を与えた。LC−MS:m/z=170.9(M+H)。
4−クロロピコリノニトリル(1.0g、7.2mmol)のIPA:トルエン(7ml:7ml)溶液に、室温にて(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)ボロン酸(1.49g、8.65mmol)および炭酸カリウム(3.99g、21.64mmol)を順次加えた。得られた反応混合物を、窒素でパージすることによって15分間脱気した。その後、計算された量のテトラキス(0.416g、0.36mmol)を反応混合物に加え、次の20分間窒素パージをさらに続けた。得られた反応混合物を、次いで100℃にて20時間還流した。反応完了後、混合物を真空下で濃縮した。得られた粗製物に水(50ml)を加え、混合物を酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。複合有機抽出物を水(20ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、所望の粗生成物を得た。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約20〜30%酢酸エチルのヘキサン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、0.8g(収率48%)の所望の生成物を固体として与えた。LC−MS:m/z=231.1(M+H)。
4−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)ピコリノニトリル(0.5g、2.17mmol)のTHF(20ml)溶液に、室温にて水酸化カリウム(4.276g、14mmol)の水(10ml)溶液を加えた。次いで、得られた反応混合物を100℃にて5時間還流した。反応完了後、混合物を真空下で濃縮した。反応混合物に氷冷水を加え、得られた混合物を次いで1N HClによってpH3〜6に酸性化した。得られた固体沈殿物を濾過し、乾燥して、0.5g(収率93%)の生成物を固体として与えた。LC−MS:m/z=249.8(M+H)。
4−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)ピコリン酸(0.6g、2.40mmol)のTHF(20ml)溶液に、0℃にてEDC(0.69g、3.61mmol)およびHOBT(0.49g、3.61mmol)を順次加えた。反応混合物を0℃にて30分間撹拌した。0℃にてベータ−アラニンメチルエステル(0.40g、2.88mol)を加えた。次いで、反応混合物の温度を室温まで上げて、20時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に水(50ml)を加えた。次いで、得られた混合物を酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。複合有機抽出物を水(20ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、所望の粗生成物を得た。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約0〜5%メタノールのジクロロメタン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、0.72g(収率89%)の所望の生成物を与えた。LC−MS:m/z=335.6(M+H)。
メチル3−(4−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)ピコリンアミド)プロパノエート)(0.72g、2.15mmol)のDMF(10ml)溶液に、室温にて窒素雰囲気下でK2CO3(0.59g、4.3mol)を一度に加えた。得られた反応混合物を、次いで室温にて15分間撹拌した。上記の反応混合物に、次いで計算された量の5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミド(1.0g、2.15mol)を加えた。得られた反応混合物を、室温にてさらに3時間撹拌した。反応完了後、水(10ml)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。複合有機抽出物を水(20ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約20%から25%の酢酸エチルのヘキサン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、1.0g(収率60%)の所望の生成物を与えた。LC−MS:m/z=776.3(M+H)。
メチル−3−(4−(5−クロロ−2−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェノキシ)フェニル)ピコリンアミド)プロパノエート)(1.0g、1.28mmol)のTHF(10ml)溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.27g、6.43mmol)の水(5ml)溶液を加えた。次いで、得られた反応混合物を室温にて3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に氷冷水を加え、得られた混合物を1N HClによってpH4〜6に酸性化した。得られた酸性水溶液を酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。複合有機抽出物を水(20ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約0%から5%のメタノールのジクロロメタン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、1g(収率99%)の所望の生成物を与えた。LC−MS:m/z=762.8(M+H)。
3−(4−(5−クロロ−2−(2−クロロ−4−(N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−5−フルオロフェノキシ)フェニル)ピコリンアミド)プロパン酸)(1.0g、1.3mmol)のDCM(10ml)溶液に、室温にて4N塩酸の酢酸エチル(0.5ml)溶液を滴下して加えた。得られた反応混合物を、室温にてさらに2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物にペンタン(20ml)を加え、その結果として固体の沈殿物を得た。こうして得られた固体をペンタン(15ml)で2回洗浄し、真空下で乾燥した。得られた粗製材料を、0.1%HClの水:アセトニトリル溶液の移動相を用いたPrep HPLCによってさらに精製した。純Prep画分の蒸発によって、0.29g(収率34%)の所望の生成物をHCl塩として与えた。LC−MS:m/z=612.9(M+H)。1H NMR(DMSO−d6),δ9.03(br,1H),8.71(d,J=4.8Hz,1H),8.51(s,1H),8.20(s,1H),7.88(d,J=7.2Hz,1H),7.80(br,2H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),7.22(d,J=10.8Hz,1H),4.01(br,2H)。
2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)酢酸
化合物2は、実施例1の合成に対して説明された手順に従って、ステップ4におけるベータ−アラニンメチルエステルをグリシンメチルエステル塩酸塩に置き換えることによって合成した。LC−MS:m/z=598.5(M+H)。1H NMR(DMSO−d6),δ9.03(t,J=6.0Hz,1H),8.71(d,J=4.8Hz,1H),8.53(s,1H),8.19(s,1H),7.88(d,J=7.2Hz,1H),7.78−7.81(m,2H),7.60(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),7.22(d,J=10.8Hz,1H),4.00(br,2H)。
5−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)ペンタン酸
化合物3は、化合物1の合成に対して説明された手順に従って、ステップ4におけるベータ−アラニンメチルエステルをメチル5−アミノペンタノエートに置き換えることによって合成した。LC−MS:m/z=640.2(M+H)。
4−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)ブタン酸
化合物4は、化合物1の合成に対して説明された手順に従って、ステップ4におけるベータ−アラニンメチルエステルをメチル4−アミノブタノエートに置き換えることによって合成した。LC−MS:m/z=626.6(M+H)。1H NMR(MeOH−d4),δ8.65(d,J=4.8Hz,1H),8.27(s,1H),8.26(s,1H),7.91(d,J=6.8Hz,1H),7.74(d,J=4.4Hz,1H),7.71(d,J=2.4Hz,1H),7.60(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.24(d,J=8.8Hz,1H),6.94(s,1H),6.78(d,J=10.8Hz,1H),3.75(br,2H),2.41(t,J=7.2Hz,2H),1.97(t,J=7.2Hz,2H)。
(Rac)−2−(4−(2−(4−(N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルスルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸
化合物5は、化合物1の合成に対して説明された手順に従って、ステップ4におけるベータ−アラニンメチルエステルをDL−アラニンメチルエステル塩酸塩に置き換えることによって合成した。LC−MS:m/z=613.8(M+H)。1H NMR(MeOH−d4),δ8.65(d,J=5.6Hz,1H),8.27(s,1H),8.25(s,1H),7.90(d,J=6.8Hz,1H),7.74(dd,J=1.6,4.8Hz,1H),7.70(d,J=2.4Hz,1H),7.59(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.23(d,J=8.8Hz,1H),6.78(d,J=10.8Hz,1H),4.63(q,J=7.2Hz,1H),1.56(d,J=7.6Hz,3H)。
(R)−2−(4−(2−(4−(N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルスルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸
化合物6は、化合物1の合成に対して説明された手順に従って、ステップ4におけるベータ−アラニンメチルエステルをD−アラニンメチルエステル塩酸塩に置き換えることによって合成した。LC−MS:m/z=613.8(M+H)。1H NMR(MeOH−d4),δ8.67(d,J=5.2Hz,1H),8.27(s,1H),8.25(s,1H),7.91(d,J=7.2Hz,1H),7.75(dd,J=2.0,5.2Hz,1H),7.71(d,J=2.8Hz,1H),7.60(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.24(d,J=8.8Hz,1H),6.78(d,J=10.8Hz,1H),4.63(q,J=7.2Hz,1H),1.56(d,J=7.6Hz,3H)。
2−(6−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)酢酸
化合物7は、化合物1の合成に対して説明された手順に従って、ステップ2における4−クロロピコリノニトリルを6−クロロピコリノニトリルに置き換えることによって合成した。LC−MS:m/z=597.7(M+H)。1H−NMR(MeOD),δ8.19(s,1H),8.00−8.07(m,4H),7.9s(d,J=6.8Hz,1H),7.59(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.25(d,J=8.8Hz,1H),6.72(d,J=10.4Hz,1H),4.09(s,2H)。
(S)−2−(4−(2−(4−(N−1,2,4−チアジアゾール−5−イルスルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸
化合物8は、化合物1の合成に対して説明された手順に従って、ステップ4におけるベータ−アラニンメチルエステルをL−アラニンメチルエステル塩酸塩に置き換えることによって合成した。LC−MS:m/z=612.6(M+H)。1H NMR(DMSO−d6),δ8.85(d,J=7.6Hz,1H),8.71(d,J=5.6Hz,1H),8.52(s,1H),8.19(s,1H),7.88(d,J=7.2Hz,1H),7.78−7.80(m,2H),7.60(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),7.22(d,J=10.8Hz,1H),4.47(q,J=7.2Hz,1H),1.42(d,J=7.2Hz,3H)。
3−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−シアノフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸
化合物9は、化合物1の合成に対して説明された手順に従って、ステップ5における5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドを、3−シアノ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−フルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドに置き換えることによって合成した。LC−MS:m/z=584.8(M+H)。1H−NMR(MeOD),δ8.63(d,J=4.8 1H),8.23(s,1H),8.19(s,1H),8.14(d,J=2.0Hz,1H),7.95(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.74−7.76(m,2H),7.63(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),6.97(d,J=10.0Hz,1H),3.68(t,J=6.8Hz,2H),2.65(t,J=6.8Hz,2H)。
3−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2,5−ジフルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸
化合物10は、化合物1の合成に対して説明された手順に従って、ステップ5における5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドを、N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4,5−トリフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドに置き換えることによって合成した。LC−MS:m/z=595.8(M+H)。1H−NMR(MeOD),δ8.66(d,J=4.8 1H),8.28(s,1H),8.26(s,1H),7.69−7.77(m,3H),7.56(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),6.94(dd,J=6.4,10.0Hz,1H),3.70(t,J=6.4Hz,2H),2.67(t,J=6.8Hz,2H)。
5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(20g、127mmol)のTHF(300ml)溶液に、室温にて(ホルミルメチレン)トリフェニルホスホラン(43g、140mmol)を加えた。得られた反応混合物を100℃にて20時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水(200ml)および酢酸エチル(3×250ml)で抽出した。複合有機相を水(200ml)、ブライン(200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、所望の粗生成物を与えた。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約20〜30%酢酸エチルのヘキサン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、20g(収率87%)の所望の化合物を黄色の固体として与えた。LC−MS:m/z=183.4(M+H)。
3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)アクリルアルデヒド(5g、27mmol)およびグリシンメチルエステル塩酸塩(4.1g、32mmol)のジクロロメタン(80ml)溶液に、室温にて硫酸マグネシウム(6g、50mmol)およびトリエチルアミン(12ml、82mmol)を加えた。上記の反応混合物を、室温にて18時間撹拌した。得られた反応混合物を、次いで真空下で濃縮した。こうして得られた濃縮物をメタノール(50ml)に溶解して、5〜10℃の温度まで冷却した。上記の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(3.0g、82mmol)を20分間にわたって少量ずつ加えた。添加の間、反応混合物の温度を10〜20℃に維持した。反応混合物を室温にて2時間撹拌し、真空下で濃縮した。上記の粗製物に水(100ml)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。複合有機抽出物を水(50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、所望の粗生成物を得た。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約1〜5%メタノールのジクロロメタン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、4g(収率58%)の所望の化合物を黄色の固体として与えた。LC−MS:m/z=256.43(M+H)。
メチル2−(3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)アリルアミノ)アセテート(3.5g、13.6mmol)のメタノール(80ml)溶液に、10%パラジウム炭素および50%水分(0.145g、1.3mmol)を注意深く加えた。次いで、反応混合物に室温にて30分間にわたり水素ガスを吹き込んだ。反応完了後、反応混合物をセライトで濾過した。セライトベッドを適量のメタノールで注意深く洗浄した。こうして得られた濾液を真空下で濃縮して、3g(収率85%)の化合物を無色の液体として与え、そのまま次のステップに用いた。LC−MS:m/z=258.5(M+H)。
メチル2−(3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)プロピルアミノ)アセテート(0.7g、2.7mmol)のDMF(8ml)溶液に、室温にて窒素雰囲気下でK2CO3(1.2g、8.1mmol)を一度に加えた。得られた反応混合物を、次いで室温にて15分間撹拌した。上記の混合物に、室温にてtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾール−4−イル)カルバメート(1.22g、2.9mmol)を加え、得られた反応混合物を室温にて3時間撹拌した。反応完了後、水(10ml)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。複合有機抽出物を水(20ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約20%から25%の酢酸エチルのヘキサン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、0.6g(収率36%)の所望の化合物を固体として与えた。LC−MS:m/z=648.4(M+H)。
メチル2−(3−(2−(4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピルアミノ)アセテート(0.6g、0.9mmol)のTHF(10mL)溶液に、室温にて水酸化リチウム一水和物(0.0529、4.6mmol)の水(6ml)溶液を加えた。得られた反応混合物を室温にて3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に氷冷水(15ml)を加え、得られた混合物を次いで1N塩酸水溶液によって4〜6のpHに酸性化した。得られた酸性水溶液を酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。複合有機抽出物を水(20ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、0.5g(収率85%)の化合物を白色の固体として与えた。この材料をそのまま次のステップに用いた。
2−(3−(2−(4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピルアミノ)酢酸(0.5g、0.78mmol)のジクロロメタン(15ml)溶液に、室温にて4N塩酸の酢酸エチル(0.5ml)溶液を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物にペンタン(20ml)を加え、その結果として固体の沈殿物を得た。溶媒層をデカントして除去した。こうして得られた固体をペンタン(15ml)で2回洗浄し、真空下で乾燥した。得られた粗製材料を、0.1%塩酸の水:アセトニトリル溶液の移動相を用いたPrep HPLCによってさらに精製した。Prep HPLCから得られた純生成物画分の蒸発によって、所望の生成物のHCl塩(0.16g、収率38%)を与えた。LC−MS:m/z=533.9(M+H)。1H−NMR(MeOD),δ8.77(d,J=2.4Hz,1H),8.03(d,J=6.8Hz,1H),7.49(d,J=2.4Hz,1H),7.37(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.12(d,J=2.4Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),6.76(d,J=10.8Hz,1H),3.8(s,2H),3.09−3.05(m,2H),2.68(t,J=7.6Hz,2H),2.04−2.01(m,2H)。
3−((3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸
化合物12は、化合物11の合成に対して説明された手順に従って、ステップ2におけるグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルに置き換え、かつステップ4におけるtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾール−4−イル)カルバメートを5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドに置き換えることによって合成した。LC−MS:m/z=549.6(M+H)。1H−NMR(MeOD),δ8.27(s,1H),8.05(d,J=7.2Hz,1H),7.49(d,J=2.4Hz,1H),7.36(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,1H),6.78(d,J=6.4Hz,1H),3.26(t,J=6.4Hz,2H),3.08(t,J=7.6Hz,2H),2.68−2.75(m,4H),2.01−2.06(m,2H)。
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸
化合物13は、化合物11の合成に対して説明された手順に従って、ステップ4におけるtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾール−4−イル)カルバメートを5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドに置き換えることによって合成した。LC−MS:m/z=533.8(M+H)。1H−NMR(MeOD),δ7.94(d,J=6.8Hz,1H),7.52(d,J=5.8,1H),7.35−7.38(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.33(d,J=4.4Hz,1H),7.11(d,J=8.8Hz,1H),6.91−6.94(m,2H),3.60(s,2H),2.80(m,2H),2.56(m,2H),1.99(m,2H)。
1−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸
化合物14は、化合物11の合成に対して説明された手順に従って、ステップ2におけるグリシンメチルエステルをメチルピペリジン−4−カルボキシレートに置き換えることによって合成した。LC−MS:m/z=589.8(M+H)。
3−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸
化合物15は、化合物11の合成に対して説明された手順に従って、ステップ2におけるグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルに置き換えることによって合成した。LC−MS:m/z=547.8(M+H)。1H−NMR(MeOD),δ8.77(d,J=2.0Hz,1H),8.03(d,J=10.8Hz,1H),7.49(d,J=2.4Hz,1H),7.35−7.38(m,1H),7.12(d,J=2.8Hz,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),6.76(d,J=10.4Hz,1H),3.26(br,2H),3.07(br,2H),2.67−2.76(m,4H),2.02(br,2H)。
4−アミノ−1−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸
化合物16は、化合物11の合成に対して説明された手順に従って、ステップ2におけるグリシンメチルエステルをメチル4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−4−カルボキシレートに置き換えることによって合成した。LC−MS:m/z=602.8(M+H)。1H−NMR(MeOD),δ8.77(d,J=2.0Hz,1H),8.02(d,J=7.2Hz,1H),7.52(d,J=2.8Hz,1H),7.36−7.38(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.12(d,J=2.0Hz,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),6.77(d,J=10.4Hz,1H),3.25−3.70(m,6H)2.67−2.71(m,2H),2.50(br,2H),2.27(br,2H),2.12(br,2H)。
(S)−5−アミノ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−オキソペンタン酸(2g、8.1mmol)のDMF:水(1:1、v/v、18ml)溶液に、ピリジン(1.3ml、16.2mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温にて5〜10分間撹拌した。ヨードベンゼンジアセテート(3.92g、12.1mmol)を加えて、さらに4時間撹拌した。反応完了後にD.M.水(100ml)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。複合有機抽出物をD.M.水(100ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、所望の粗生成物を得た。ジエチルエーテルで倍散することによって、粗生成物を精製した。生成物画分の蒸発によって、1.1g(収率62%)の所望の化合物を茶色の固体として与えた。LC−MS:m/z=219.1(M+H)。
5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(20g、127mmol)のTHF(300ml)溶液に、室温にて(ホルミルメチレン)トリフェニルホスホラン(43g、140mmol)を加えた。得られた反応混合物を、次いで100℃にて20時間還流した。反応完了後、反応混合物を室温まで冷却した。D.M.水(200ml)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(3×250ml)で抽出した。複合有機抽出物をD.M.水(200ml)、ブライン(200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、所望の粗生成物を得た。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約20〜30%酢酸エチルのヘキサン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、20g(収率87%)の所望の化合物を黄色の固体として与えた。LC−MS:m/z=183.4(M+H)。
3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)アクリルアルデヒド(0.5g、3.2mmol)および(S)−4−アミノ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(0.769g、3.52mmol)のジクロロメタン(80ml)溶液に、室温にて硫酸マグネシウム(0.77g、6.4mmol)およびトリエチルアミン(1.34ml、9.615mmol)を加えた。上記の反応混合物を室温にて12時間撹拌した。得られた反応混合物を、次いで真空下で濃縮した。こうして得られた濃縮物をメタノール(20ml)に溶解して、5〜10℃の温度まで冷却した。上記の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(0.36g、9.61mmol)を10分間にわたって少量ずつ加え、添加の間、反応混合物の温度を10〜20℃に維持した。添加完了後、得られた反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。上記の粗製物にD.M.水(40ml)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(3×60ml)で抽出した。複合有機抽出物をD.M.水(50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、所望の粗生成物を得た。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約1〜5%メタノールのジクロロメタン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、0.4g(収率32.5%)の所望の化合物を茶色の液体として与えた。LC−MS:m/z=385.2(M+H)。
(S,E)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)アリルアミノ)ブタン酸(0.4g、13.6mmol)のメタノール(10ml)溶液に、10%パラジウム炭素および50%水分(0.120g、1.3mmol)を注意深く加えた。次いで、反応混合物に室温にて15〜20分間にわたり水素ガスを吹き込んだ。反応完了後、反応混合物をセライトハイフロー(hyflow)で濾過した。セライトベッドを適量のメタノールで注意深く洗浄した。こうして得られた濾液を真空下で濃縮して、0.35g(収率87.06%)の所望の化合物を無色の液体として与えた。LC−MS:m/z=387.4(M+H)。
(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)プロピルアミノ)ブタン酸(0.350g、2.7mmol)のDMF(0.7ml)溶液に、室温にて窒素雰囲気下でK2CO3(0.375g、2.7mmol)を一度に加えた。得られた反応混合物を、次いで室温にて15分間撹拌した。上記の混合物に、tert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾール−4−イル)カルバメート(0.408g、0.99mmol)を加え、得られた反応混合物を室温にて3時間撹拌した。反応完了後、D.M.水(20ml)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。複合有機抽出物を氷冷水(100ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約1%から2%のメタノールのDCM溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、0.4g(収率56.8%)の所望の化合物を茶色の液体として与えた。LC−MS:m/z=777.6(M+H)。
(S)−4−(3−(2−(4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピルアミノ)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(0.4g、0.78mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に、室温にて4N塩酸の酢酸エチル(2ml)溶液を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物にペンタン(20ml)を加え、その結果として固体の沈殿物を得た。溶媒層をデカントして除去した。こうして得られた固体をペンタン(15ml)で2回洗浄し、真空下で乾燥した。得られた粗製材料を、0.1%ギ酸の水:アセトニトリル溶液の移動相を用いたPrep HPLCによってさらに精製した。Prep HPLCから得られた純生成物画分の蒸発によって、所望の生成物をHCl塩(0.0253g、収率8.6%)として与えた。LC−MS:m/z=576.8(M+H)。
2−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸
化合物18は、化合物11の合成に対して説明された手順に従って、ステップ4におけるtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾール−4−イル)カルバメートをN−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4,5−トリフルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドに置き換えることによって合成した。LC−MS:m/z=517.8(M+H)。1H−NMR(MeOD),δ7.81−7.85(dd,J=6.4,10.4Hz,1H),7.46(d,J=6.4,1H),7.31−7.34(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.17(d,J=4.8Hz,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.86−6.90(dd,J=6.4,10.0Hz,1H),6.81(d,J=4.8Hz,1H),3.92(s,2H),3.08−3.12(m,2H),2.75(t,J=8.0Hz,2H),2.03−2.08(m,2H)。
1−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)ピペリジン−3−カルボン酸
化合物19は、化合物11の合成に対して説明された手順に従って、ステップ2におけるグリシンメチルエステルをメチルピペリジン−3−カルボキシレートに置き換えることによって合成した。LC−MS:m/z=589.8(M+H)。
2−((3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸
化合物20は、化合物11の合成に対して説明された手順に従って、ステップ1における5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドを2−ヒドロキシベンズアルデヒドに置き換えることによって合成した。LC−MS:m/z=500.8(M+H)。1H−NMR(MeOD),δ8.90(s,2H),8.51(s,1H),7.97(d,J=7.2Hz,1H),7.41−7.44(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),7.26−7.34(m,2H),7.07(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),6.81(d,J =10.8Hz,1H),3.89(s,2H),2.93(br,2H),2.57−2.61(m,2H),1.92(br,2H)。
2−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸
化合物21は、化合物11の合成に対して説明された手順に従って、ステップ4におけるtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾール−4−イル)カルバメートをtert−ブチル2,4,5−トリフルオロフェニルスルホニル(チアゾール−4−イル)カルバメートに置き換えることによって合成した。LC−MS:m/z=517.8(M+H)。1H−NMR(MeOD),δ8.77(d,J=2.0Hz,1H),7.79−7.83(dd,J=6.4,10.0Hz,1H),7.47(d,J=2.4Hz,1H),7.32−7.35(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.11(d,J=2.4Hz,1H),7.02(d,J=8.8Hz,1H),6.85−6.89(dd,J=6.4,10.4Hz,1H),3.92(s,2H),3.09−3.16(m,2H),2.73(t,J=7.6Hz,2H),1.99−2.07(m,2H)。
3−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸
化合物22は、化合物11の合成に対して説明された手順に従って、ステップ2におけるグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルに置き換え、かつステップ4におけるtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾール−4−イル)カルバメートをtert−ブチル2,4,5−トリフルオロフェニルスルホニル(チアゾール−4−イル)カルバメートに置き換えることによって合成した。LC−MS:m/z=531.8(M+H)。1H−NMR(MeOD),δ8.78(d,J=2.4Hz,1H),7.79−7.83(dd,J=6.4,10.4Hz,1H),7.47(d,J=2.4Hz,1H),7.32−7.35(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.11(d,J=2.4Hz,1H),7.01(d,J=8.8Hz,1H),6.85−6.90(dd,J=6.4,10.4Hz,1H),3.27(t,J=6.8Hz,2H),3.07(t,J=8.0Hz,2H),2.71−2.78(m,4H),1.97−2.05(m,2H)。
3−((3−(5−クロロ−2−(2−シアノ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸
化合物23は、化合物11の合成に対して説明された手順に従って、ステップ2におけるグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルに置き換え、かつステップ4におけるtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾール−4−イル)カルバメートをtert−ブチル(3−シアノ−4−フルオロフェニル)スルホニル(チアゾール−4−イル)カルバメートに置き換えることによって合成した。LC−MS:m/z=520.9(M+H)。1H−NMR(MeOD),δ8.77(d,J=2.0Hz,1H),8.30(d,J=2.0Hz,1H),8.03(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),7.52(d,J=2.4Hz,1H),7.39(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.16(d,J=2.0Hz,1H),7.14(s,1H),6.96(d,J=9.2Hz,1H),3.09(t,J=6.8Hz,2H),3.09(t,J=8.0Hz,2H),2.76(t,J=6.4Hz,2H),2.69(t,J=8.0Hz,2H),1.99−2.07(m,2H)。
メチル2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセテート
化合物24は、メチルエステルの加水分解(ステップ5)のない、化合物11の合成に対して説明された手順に従って合成した。LC−MS:m/z=548.4(M+H)。1H−NMR(MeOD),δ8.77(d,J=2.4Hz,1H),8.02(d,J=6.8Hz,1H),7.49(d,J=2.4Hz,1H),7.35−7.38(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.12(d,J=2.4Hz,1H),7.02(d,J=8.8Hz,1H),6.75(d,J=10.4Hz,1H),3.99(s,2H),3.85(s,3H),3.08−3.12(m,2H),2.68(t,J=7.6Hz,2H),2.00−2.08(m,2H)。
3−((3−(2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)−5−フルオロフェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸
化合物25は、化合物11の合成に対して説明された手順に従って、ステップ1における5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドを5−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドに置き換え、かつステップ2におけるグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルに置き換えることによって合成した。LC−MS:m/z=531.9(M+H)。1H−NMR(MeOD),δ8.77(d,J=2.4Hz,1H),8.01(d,J=6.8Hz,1H),7.23(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.11−7.13(m,3H),6.65(d,J=10.8Hz,1H),3.25(t,J=6.8Hz,2H),3.06(t,J=8.0Hz,2H),2.73(t,J=6.4Hz,2H),2.66(t,J=7.6Hz,2H),1.99−2.03(m,2H)。
5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(20g、127mmol)のTHF(300ml)溶液に、室温にて(ホルミルメチレン)トリフェニルホスホラン(43g、140mmol)を加えた。得られた反応混合物を、次いで100℃にて20時間還流した。反応完了後、反応混合物を室温まで冷却した。水(200ml)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(3×250ml)で抽出した。複合有機抽出物を水(200ml)、ブライン(200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、所望の粗生成物を得た。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約20〜30%酢酸エチルのヘキサン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、20g(収率87%)の所望の化合物を黄色の固体として与えた。LC−MS:m/z=181.34(M−H)。
3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)アクリルアルデヒド(1.0g、5.47mmol)およびβ−アラニンメチルエステル塩酸塩(0.917g、6.57mmol)のDCM(20ml)溶液に、室温にて硫酸マグネシウム(1.317g、1.09mmol)およびTEA(2.3ml、16.41mmol)を加え、得られた反応混合物を室温にて12時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮した。こうして得られた濃縮物をメタノール(20ml)に溶解して、5〜10℃まで冷却した。この冷反応混合物に、次いで水素化ホウ素(borohydrate)ナトリウム(0.620g、16.41mmol)を10〜20分間にわたって少量ずつ加え、添加の間の温度を10〜20℃に維持した。添加完了後、得られた反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗製物に水(50ml)を加え、混合物をEtOAc(3×25ml)で抽出した。複合有機抽出物を水(20ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、所望の粗生成物を得た。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約1〜5%メタノールのDCM溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、0.9g(収率61%)の所望の化合物を白色の固体として与えた。LC−MS:m/z=270.6(M+H)。
3−[3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)アリルアミノ]プロパノエート)(0.35g、1.3mmol)のメタノール(20ml)溶液に、10%パラジウム炭素および50%水分(0.104g、0.065mmol)を注意深く加えた。次いで、反応混合物に室温にて30分間にわたり水素ガスを吹き込んだ。移動相として酢酸エチルを用いたTLCにおいて、反応混合物をモニターした。反応完了後、反応混合物をセライトで濾過した。セライトベッドを適量のメタノールで注意深く洗浄した。こうして得られた濾液を真空下で濃縮して、0.3g(収率85%)の所望の化合物を無色の液体として与えた。m/z=272.6(M+H)。
メチル3−[3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)プロピルアミノ]プロパノエート)(0.3g、1.08mmol)のメタノール性アンモニア(10mL)溶液を、封管(35mL)内で100℃にて12時間加熱した。反応完了後、真空下でメタノールを蒸発させた。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約30%から40%の酢酸エチルのヘキサン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、0.16g(収率33.9%)の所望の化合物を無色の液体として与えた。m/z=257.2(M+H)。
3−[3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)プロピルアミノ]プロパノエート)(0.09g、0.35mmol)のDMF(2ml)溶液に、室温にて窒素雰囲気下でK2CO3(0.145、1.05mmol)を一度に加えた。得られた反応混合物を室温にて15分間撹拌した。上記の混合物に、tert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾール−4−イル)カルバメート(0.143g、0.35mmol)を加え、得られた混合物を室温にて3時間撹拌した。反応完了後、水(10ml)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。複合有機抽出物を水(20ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約20%から25%の酢酸エチルのヘキサン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、0.15g(収率66.2%)の所望の化合物を固体として与えた。この材料を、任意のさらなる精製および分析なしに次のステップに用いた。この材料を直接、次のステップに用いた。
3−(3−(2−(4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピルアミノ)プロパノエート(0.15g、0.23mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液に、室温にて4N塩酸の酢酸エチル(0.5ml)溶液を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物にペンタン(20ml)を加え、その結果として固体の沈殿物を得た。溶媒層をデカントして除去した。こうして得られた固体をペンタン(15ml)で2回洗浄し、真空下で乾燥した。得られた粗製材料を、0.1%ギ酸の水:アセトニトリル溶液の移動相を用いたPrep HPLCによってさらに精製した。Prep HPLCから得られた純生成物画分の蒸発によって、所望の生成物をHCl塩(0.009g、収率7.1%)として与えた。LC−MS:m/z=548.8(M+H)。1H−NMR(MeOD),δ8.75(d,J=2.4Hz,1H),8.01(d,J=7.2Hz,1H),7.48(d,J=2.4Hz,1H),7.34−7.37(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.06(d,J=2.4Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),6.73(d,J=10.4Hz,1H),3.22(t,J=6.4Hz,2H),3.02−3.06(m,2H),2.62−2.70(m,4H),1.99−2.03(m,2H)。
5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(20g、127mmol)のTHF(300ml)溶液に、室温にて(ホルミルメチレン)トリフェニルホスホラン(43g、140mmol)を加えた。得られた反応混合物を、次いで100℃にて20時間還流した。反応完了後、反応混合物を室温まで冷却した。水(200ml)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(3×250ml)で抽出した。複合有機抽出物を水(200ml)、ブライン(200ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、所望の粗生成物を得た。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約20〜30%酢酸エチルのヘキサン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、20g(収率87%)の所望の化合物を黄色の固体として与えた。LC−MS:m/z=183.4(M+H)。
(E)−3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)アクリルアルデヒド(1.0g、5.4mmol)およびグリシンメチルエステル塩酸塩(0.590g、6.55mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液に、室温にて硫酸マグネシウム(1.5g、10.9mmol)およびトリエチルアミン(2.28ml、16.38mmol)を加えた。上記の反応混合物を室温にて12時間撹拌した。得られた反応混合物を、次いで真空下で濃縮した。こうして得られた濃縮物をメタノール(20ml)に溶解して、5〜10℃の温度まで冷却した。上記の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(0.606g、16.38mmol)を10分間にわたって少量ずつ加えた。添加の間、反応混合物の温度を10〜20℃に維持した。添加完了後、得られた反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応完了後に、反応混合物を真空下で濃縮した。上記の粗製物に水(40ml)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(3×60ml)で抽出した。複合有機抽出物を水(50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、所望の粗生成物を得た。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約2〜3%メタノールのジクロロメタン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、0.8g(収率57.4%)の所望の化合物を茶色の液体として与えた。LC−MS:m/z=256.07(M+H)。
(E)―メチル2−(3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)アリルアミノ)アセテート(0.8g、3.13mmol)のメタノール(50ml)溶液に、水酸化パラジウム(0.199g、0.09mmol)を注意深く加えた。次いで、反応混合物に室温にて30分間にわたり水素ガスを吹き込んだ。反応完了後、反応混合物をセライトで濾過した。セライトベッドを適量のメタノールで注意深く洗浄した。こうして得られた濾液を真空下で濃縮して、0.7g(収率86.81%)の化合物を無色の液体として与えた。LC−MS:m/z=258.07(M+H)。
メチル2−(3−(5−クロロ−2−ヒドロキシフェニル)プロピルアミノ)アセテート(0.7g、2.72mmol)のDMF(7ml)溶液に、室温にて窒素雰囲気下でK2CO3(1.12g、8.17mmol)を一度に加えた。得られた反応混合物を、次いで室温にて15分間撹拌した。上記の混合物に、tert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾール−4−イル)カルバメート(1.22g、2.996mmol)を加え、得られた反応混合物を室温にて3時間撹拌した。反応完了後、水(20ml)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。複合有機抽出物を水(20ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、0.54g(収率30.64%)の化合物を白色の固体として与えた。LC−MS:m/z=646.20(M−H)。
メチル2−(3−(2−(4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピルアミノ)アセテート(0.35g、0.54mmol)のTHF(5mL)溶液に、トリエチルアミン(0.22ml、1.62mmol)を加えた。得られた反応混合物を0℃にて5〜10分間撹拌した。0℃にて無水酢酸(0.102ml、1.08mmol)を加えた。得られた反応混合物を、次いで80℃にて12時間還流した。反応混合物に水(30ml)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。複合有機抽出物を水(30ml)、ブライン(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、所望の粗生成物を得た。ジエチルエーテルで倍散することによって、粗生成物を精製した。生成物画分の蒸発によって、0.35g(収率94.01%)の所望の化合物を茶色の固体として与えた。LC−MS:m/z=690.5(M+H)。
メチル2−(N−(3−(2−(4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)アセトアミド)アセテート(0.35g、0.50mmol)のTHF(5ml)溶液に、室温にて水酸化リチウム一水和物(0.212g、5.07mmol)の水(0.5ml)溶液を加えた。得られた反応混合物を室温にて3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物に氷冷水(15ml)を加え、得られた混合物を、次いで1N塩酸水溶液によって4〜6のpHに酸性化した。得られた酸性水溶液を酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。複合有機抽出物を水(20ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、0.3g(収率87.49%)の化合物を白色の固体として与えた。この材料を、任意のさらなる精製および分析なしに、直接次のステップに用いた。LC−MS:m/z=676.41(M+H)。
2−(N−(3−(2−(4−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)アセトアミド)酢酸(0.3g、0.44mmol)のジクロロメタン(4ml)溶液に、室温にて4N塩酸の酢酸エチル(1ml)溶液を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物にペンタン(20ml)を加え、その結果として固体の沈殿物を得た。溶媒層をデカントして除去した。こうして得られた固体をペンタン(15ml)で2回洗浄し、真空下で乾燥した。得られた粗製材料を、0.1%塩酸の水:アセトニトリル溶液の移動相を用いたPrep HPLCによってさらに精製した。Prep HPLCから得られた純生成物画分の蒸発によって、所望の生成物をHCl塩(0.060g、収率23.47%)として与えた。LC−MS:m/z=575.92(M+H)。
2−(1−(3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)ピペリジン−4−イル)酢酸
化合物28は、化合物11の合成に対して説明された手順に従って、ステップ2におけるグリシンメチルエステルをメチル2−(ピペリジン−4−イル)アセテートに置き換え、かつステップ4におけるtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾール−4−イル)カルバメートを5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドに置き換えることによって合成した。LC−MS:m/z=601.2(M+H)。
3−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸
化合物29は、化合物11の合成に対して説明された手順に従って、ステップ2におけるグリシンメチルエステルをベータアラニンメチルエステルに置き換え、かつステップ4におけるtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾール−4−イル)カルバメートを5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(チアゾール−2−イル)ベンゼンスルホンアミドに置き換えることによって合成した。LC−MS:m/z=547.9(M+H)。1H−NMR(MeOD),δ8.05(d,J=6.8Hz,1H),7.49(d,J=2.8Hz,1H),7.34(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.17(d,J=4.4Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),6.80(d,J=4.4Hz,1H),6.75(d,J=10.4Hz,1H),3.14(t,J=6.4Hz,2H),3.04(t,J=8.0Hz,2H),2.71(t,J=8.0Hz,2H),2.49(t,J=6.4Hz,2H),2.00−2.03(m,2H)。
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)−N−メチルアセトアミド
化合物30は、化合物11の合成に対して説明された手順に従って、ステップ2におけるグリシンメチルエステルを2−アミノ−N−メチルアセトアミドに置き換えることによって合成した。LC−MS:m/z=547.1(M+H)。1H−NMR(MeOD),δ8.77(d,J=2.4Hz,1H),8.01(d,J=7.2Hz,1H),7.48(d,J=2.4Hz,1H),7.35(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.10(d,J=2.0Hz,1H),7.02(d,J=8.8Hz,1H),6.73(d,J=10.4Hz,1H),3.70(s,2H),2.97−3.02(m,2H),2.80(s,3H),2.65−2.69(m,2H),1.96−2.06(m,2H)。
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(3−((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)プロピル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド
化合物31は、化合物11の合成に対して説明された手順に従って、ステップ2におけるグリシンメチルエステルを2−(メチルスルホニル)エタンアミンに置き換えることによって合成した。LC−MS:m/z=581.8(M+H)。1H−NMR(MeOD),δ8.77(d,J=2.4Hz,1H),8.02(d,J=6.8Hz,1H),7.48(d,J=2.4Hz,1H),7.36(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.10(d,J=2.4Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),6.73(d,J=10.4Hz,1H),3.33−3.50(m,4H),3.03(s,3H),2.99−3.01(m,2H),2.65−2.68(m,2H),1.95−2.03(m,2H)。
1−(3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸
化合物32は、化合物11の合成に対して説明された手順に従って、ステップ2におけるグリシンメチルエステルをメチルピペリジン−4−カルボキシレートに置き換え、かつステップ4におけるtert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾール−4−イル)カルバメートを5−クロロ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−2,4−ジフルオロ−N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ベンゼンスルホンアミドに置き換えることによって合成した。LC−MS:m/z=589.6(M+H)。
5−クロロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(20g、128mmol)のDMF(70mL)溶液を、5〜10℃の温度まで冷却した。上記の溶液に、水素化ナトリウム(7.69g、192mmol)を20分間にわたって少量ずつ加えた。次いで、上記の反応混合物の温度を15℃未満に維持しながら、ヨウ化メチル(23.8ml、384mmol)を滴下して加えた。添加完了後、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。その後、反応混合物を冷飽和塩化アンモニウム溶液(250mL)に注ぎ入れて、白色の沈殿物を得た。こうして形成された沈殿物を濾過し、真空下で乾燥した。得られた固体を100mlのペンタン:ジエチルエーテル(4:1)で倍散して、18g(収率82.58%)の所望の化合物を白色の固体として与えた。LC−MS:m/z=170.1(M+H)。
5−クロロ−2−メトキシベンズアルデヒド(18g、105.8mmol)のメタノール(100mL)溶液を、5〜10℃の温度まで冷却した。上記の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(11.8g、317mmol)を30分間にわたって一部ずつ加えた。添加完了後、得られた反応混合物を室温にて次の約2時間撹拌した。移動相として酢酸エチル:ヘキサン(1:1)を用いたTLCにおいて、反応をモニターした。反応完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗製物に冷水(200ml)を加えて、白色の沈殿物を得た。こうして形成された沈殿物を濾過し、乾燥して、16g(収率87.8%)の所望の化合物を白色の固体として与えた。この材料を直接、次のステップに用いた。
5−クロロ−2−メトキシフェニル)メタノール(16g、94mmol)のDCM(100ml)溶液を、5〜10℃の温度まで冷却した。上記の溶液に塩化チオニル(11ml、140mmol)を30分間にわたって滴下して加えた。添加完了後、得られた反応混合物を室温にて4時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた粗製物に冷水(150ml)を加えて、白色の沈殿物を得た。こうして形成された沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、12g(収率67.9%)の所望の化合物を白色の固体として与えた。この材料を直接、次のステップに用いた。
4−クロロ−2−(クロロメチル)−1−メトキシベンゼン(12g、63.15mmol)のDMSO(60mL)溶液に、室温にてシアン化ナトリウム(4.4g、95.6mmol)を注意深く加えた。次いで、上記の反応混合物を100℃にて3時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を冷水(200mL)に注ぎ入れて、沈殿物を得た。こうして形成された沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、10g(収率87.46%)の所望の化合物をオフホワイト色の固体として与えた。この材料を直接、次のステップに用いた。
2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)アセトニトリル(10g、47.84mmol)のギ酸エチル(50mL)溶液に、室温にてナトリウム金属(4.4g、95.6mmol)を加えた。得られた反応混合物を100℃にて3時間加熱した。反応完了後、反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物に水(100ml)およびジクロロメタン(100ml)を加え、濃塩酸によって溶液をpH−3に調整した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×100ml)で抽出した。複合有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(150ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約0.7%から0.9%のメタノールのジクロロメタン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、9g(収率77.94%)の所望の化合物を白色の固体として与えた。LC−MS:m/z=208.0(M−H)。
2−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−オキソプロパンニトリル(9g、43mmol)のエタノール(90mL)溶液に、室温にてヒドラジン水化物(4.3g、86.12mmol)および氷酢酸(2.7mL、51.6mmol)を加えた。次いで、反応混合物を還流下で3時間加熱した。反応完了後、反応混合物を室温まで冷却して、重炭酸ナトリウム水溶液(150ml)でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(3×100ml)で抽出した。複合有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約0.9%から1.1%のメタノールのジクロロメタン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、7g(収率72.8%)の所望の化合物を白色の固体として与えた。LC−MS:m/z=224.1(M+H)。
4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−5−アミン(3g、13.45mmol)の乾DMF(15mL)溶液を、5〜10℃の温度まで冷却した。上記の溶液に、水素化ナトリウム(0.806g、20.17mmol)を30分間にわたって少量ずつ加えた。得られた反応混合物を5〜10℃にて30分間撹拌した後、上記の混合物に1,3−ジブロモプロパン(1.78ml、17.48mmol)を滴下して加えた。得られた反応混合物を100℃にて4時間加熱した。反応完了後、溶液を冷水(100mL)で希釈し、生成物を酢酸エチル(3×100)で抽出した。複合有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約1.2%から1.5%のメタノールのジクロロメタン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、0.65g(収率18.36%)の所望の化合物を半固体として与えた。LC−MS:m/z=264.2(M+H)。
3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(0.65g、1.9mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液を、5〜10℃の温度まで冷却した。上記の溶液に、三臭化ホウ素のジクロロメタン(4.7mL、4.75mmol)溶液を30分間にわたって滴下して加えた。添加完了後、得られた反応混合物を室温にて4時間撹拌した。反応完了後、溶液を冷水(40mL)で希釈し、生成物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。複合有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、0.65g(収率81.24%)の所望の化合物を白色の固体として与えた。LC−MS:m/z=250.2(M+H)。
4−クロロ−2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)フェノール(0.5g、2.008mmol)のDMF(8ml)溶液に、室温にて窒素雰囲気下でK2CO3(0.556g、4.016mmol)を一度に加えた。得られた反応混合物を室温にて15分間撹拌した。上記の混合物に、tert−ブチル5−クロロ−2,4−ジフルオロフェニルスルホニル(チアゾール−4−イル)カルバメート(0.989g、2.409mmol)を加え、得られた反応混合物を室温にて3時間撹拌した。反応完了後、水(10ml)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。複合有機抽出物を水(20ml)、ブライン(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。順相シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。約40%から50%の酢酸エチルのヘキサン溶液にて所望の生成物が溶出した。生成物画分の蒸発によって、0.4g(収率31.18%)の所望の化合物を白色の固体として与えた。LC−MS:m/z=640.1(M+H)。
tert−ブチル5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)フェノキシ)−2−フルオロフェニルスルホニル(チアゾール−4−イル)カルバメート(0.4g、0.626mmol)のジクロロメタン(15ml)溶液に、室温にて4N塩酸の酢酸エチル(0.8ml)溶液を滴下して加えた。得られた反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応完了後、反応混合物にペンタン(20ml)を加え、その結果として固体の沈殿物を得た。溶媒層をデカントして除去した。こうして得られた固体をペンタン(15ml)で2回洗浄し、真空下で乾燥した。得られた粗製材料を、0.1%塩酸の水:アセトニトリル溶液の移動相を用いたPrep HPLCによってさらに精製した。Prep HPLCから得られた純生成物画分の蒸発によって、所望の生成物をHCl塩(0.130g、収率38.6%)として与えた。LC−MS:m/z=539.78(M+H)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.76(d,J=2.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.95(d,J=7.2Hz,1H),7.61(d,J=2.4Hz,1H),7.54(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),7.09(d,J=2.0Hz,1H),6.62(d,J=10.8Hz,1H),4.14(t,J=6.0Hz,2H),3.40(t,J=5.6Hz,2H),2.14(p,J=6.0Hz,2H)。
Claims (81)
-
またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型であって、ここで
Zは−O−または−S−であり、
Yは−X−C(=O)NR4R5、−(CH2)3−NR9R10、または4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−(2−イルもしくは3−イル)であり、
Xは(C6−C10)アリールまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、
R1は部分不飽和または芳香族の5員または6員複素環であり、
R2は各出現において独立に−F、−Cl、−Br、−CH3または−CNであり、
R3は各出現において独立に−H、−F、−Cl、−Br、−CF3、−OCF3、−CN、(C1−C12)アルキル、または(C1−C12)アルコキシであり、
R4およびR5は各々独立にH、(C1−C9)アルキル、(C4−C12)シクロアルキルであるか、またはR4およびR5がともに5員から7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ただしここで
R4およびR5の両方がHではなく、かつ
R4およびR5の少なくとも一方が独立に、またはR4およびR5によってともに形成された前記ヘテロシクロアルキル環が、−CO2H、−CO2R6、−CN、−OH、−CONR7R8、および−NR7R8からなる群より選択される1つまたは2つの置換基によって置換され、ここで
R6は(C1−C12)アルキルであり、
R7およびR8は各々独立にH、(C1−C12)アルキルであるか、またはR7およびR8がともに4員から7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R9は(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ピラゾリル、またはピリジニルであり、ここでR9は任意には、−COOH、−COOR11、−CONR11R12、−SO2R11、−SO2NR11R12、−OH、−CN、−OR11、および−NR11R12からなる群より選択される1つまたは2つの置換基によってさらに置換され、ここでR11およびR12は6員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
R10はR11、−COR11、−COOR11、−SO2R11、5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル、
R11およびR12は独立にHまたは(C1−C6)アルキルであり、任意には4員から8員ヘテロシクロアルキル環によって置換され、
mおよびnは各々独立に1、2、3、または4である、化合物。 - Yは−(CH2)3−NR9R10である、請求項1に記載の化合物。
- R1はN、O、およびSからなる群より独立に選択される1−3ヘテロ原子を有する芳香族の5員または6員複素環である、請求項2に記載の化合物。
- R1はピリジルまたはピリミジニルである、請求項2または3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は1つまたは2つの窒素原子と、任意には1つまたは2つの硫黄原子とを有する芳香族5員複素環である、請求項2または3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1はチアゾリル、イソチアゾリル、またはチアジアゾリルである、請求項2、3または5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1はチアゾリルである、請求項2、3、5または6のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は1,2,4−チアジアゾール−5−イルである、請求項2、3、5または6のいずれか一項に記載の化合物。
- R2は各出現において独立に−Fまたは−Clである、請求項2〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- nは1、2、または3である、請求項2〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- nは2である、請求項2〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- Zは−O−である、請求項2〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R3は各出現において独立に−H、−F、−Cl、または−Brである、請求項2〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- R3は−Hまたは−Clである、請求項2〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R3は−Clである、請求項2〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- mは1、2、または3である、請求項2〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- mは1である、請求項2〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- R9は(C1−C6)アルキルであり、ここでR9は任意には、−COOH、−COOMe、−CONH2、および−NH2からなる群より選択される1つまたは2つの置換基によってさらに置換される、請求項2〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- R9はメチルまたはエチルである、請求項2〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- R9は−COOHによってさらに置換される、請求項2〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- R10は−H、−COMe、−COOEtである、請求項2〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- R10は−Hまたは−COMeである、請求項2〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- R10は−Hである、請求項2〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- R9およびR10がともに4員から8員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記ヘテロシクロアルキル環は、−COOH、−COOMe、−COOEt、−CH2−COOH、および−NH2からなる群より選択される1つまたは2つの基によって置換される、請求項2〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- R9およびR10がともに4員から8員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで前記ヘテロシクロアルキル環は、−COOH、−CH2−COOH、および−NH2からなる群より選択される1つまたは2つの基によって置換される、請求項2〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- R9およびR10がともに、−COOH、−COOMe、−COOEt、−CH2−COOH、−CH2−COOMe、−CH2−COOEt、および−NH2からなる群より選択される1つまたは2つの基によって置換されたピペリジンを形成する、請求項2〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- R9およびR10がともに、−COOH、−CH2−COOH、および−NH2からなる群より選択される1つまたは2つの基によって置換されたピペリジンを形成する、請求項2〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- Yは−X−C(=O)NR4R5である、請求項1に記載の化合物。
- R1はN、O、およびSからなる群より独立に選択される1−3ヘテロ原子を有する芳香族の5員または6員複素環である、請求項28に記載の化合物。
- R1はピリジルまたはピリミジニルである、請求項28または29のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は1つまたは2つの窒素原子と、任意には1つまたは2つの硫黄原子とを有する芳香族5員複素環である、請求項28または29のいずれか一項に記載の化合物。
- R1はチアゾリル、イソチアゾリル、またはチアジアゾリルである、請求項28、29または31のいずれか一項に記載の化合物。
- R1はチアゾリルである、請求項28、29、31または32のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は1,2,4−チアジアゾール−5−イルである、請求項28、29、31または32のいずれか一項に記載の化合物。
- R2は各出現において独立に−Fまたは−Clである、請求項28〜34のいずれか一項に記載の化合物。
- nは1、2、または3である、請求項28〜35のいずれか一項に記載の化合物。
- nは2である、請求項28〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- Zは−O−である、請求項28〜37のいずれか一項に記載の化合物。
- R3は各出現において独立に−F、−Cl、または−Brである、請求項28〜38のいずれか一項に記載の化合物。
- R3は−Hまたは−Clである、請求項28〜39のいずれか一項に記載の化合物。
- R3は−Clである、請求項28〜40のいずれか一項に記載の化合物。
- mは1、2、または3である、請求項28〜41のいずれか一項に記載の化合物。
- mは1である、請求項28〜42のいずれか一項に記載の化合物。
- Xは5員または6員ヘテロアリールである、請求項28〜43のいずれか一項に記載の化合物。
- Xはピリジルまたはピリミジニルである、請求項28〜44のいずれか一項に記載の化合物。
- Xはピリジルである、請求項28〜45のいずれか一項に記載の化合物。
- R4はHであり、かつR5は(C1−C9)アルキルである、請求項28〜46のいずれか一項に記載の化合物。
- R5は−CO2H、−CO2R6、および−CONR7R8からなる群より選択される1つまたは2つの置換基によって置換されたメチルまたはエチルである、請求項28〜47のいずれか一項に記載の化合物。
- R6は(C1−C6)アルキルである、請求項28〜48のいずれか一項に記載の化合物。
- R5は−CO2Hによって置換されたメチルまたはエチルである、請求項28〜48のいずれか一項に記載の化合物。
- Yは4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−(2−イルまたは3−イル)である、請求項1に記載の化合物。
- Yは4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イルである、請求項51に記載の化合物。
- R1はN、O、およびSからなる群より独立に選択される1−3ヘテロ原子を有する芳香族の5員または6員複素環である、請求項51または52のいずれか一項に記載の化合物。
- R1はピリジルまたはピリミジニルである、請求項51〜53のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は1つまたは2つの窒素原子と、任意には1つまたは2つの硫黄原子とを有する芳香族5員複素環である、請求項51〜53のいずれか一項に記載の化合物。
- R1はチアゾリル、イソチアゾリル、またはチアジアゾリルである、請求項51〜53または55のいずれか一項に記載の化合物。
- R1はチアゾリルである、請求項51〜53、55または56のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は1,2,4−チアジアゾール−5−イルである、請求項51〜53、55または56のいずれか一項に記載の化合物。
- R2は各出現において独立に−Fまたは−Clである、請求項51〜58のいずれか一項に記載の化合物。
- nは1、2、または3である、請求項51〜59のいずれか一項に記載の化合物。
- nは2である、請求項51〜60のいずれか一項に記載の化合物。
- Zは−O−である、請求項51〜61のいずれか一項に記載の化合物。
- R3は各出現において独立に−F、−Cl、または−Brである、請求項51〜62のいずれか一項に記載の化合物。
- R3は−Hまたは−Clである、請求項51〜63のいずれか一項に記載の化合物。
- R3は−Clである、請求項51〜64のいずれか一項に記載の化合物。
- mは1、2、または3である、請求項51〜65のいずれか一項に記載の化合物。
- mは1である、請求項51〜66のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物は、
3−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)酢酸、
5−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)ペンタン酸、
4−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)ブタン酸、
2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
(R)−2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
2−(6−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)酢酸、
(S)−2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
3−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−シアノフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
3−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2,5−ジフルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
3−((3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
1−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
4−アミノ−1−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸、
2−アミノ−4−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)ブタン酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
1−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)ピペリジン−3−カルボン酸、
2−((3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)酢酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2,5−ジフルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2−シアノ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
メチル2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)アセテート、
3−((3−(2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)−5−フルオロフェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパンアミド、
2−(N−(3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アセトアミド)酢酸、
2−(1−(3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)ピペリジン−4−イル)酢酸、
3−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−2−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
2−((3−(5−クロロ−2−(2−クロロ−5−フルオロ−4−(N−(チアゾール−4−イル)スルファモイル)フェノキシ)フェニル)プロピル)アミノ)−N−メチルアセトアミド、
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(3−((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)プロピル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
1−(3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸、または
5−クロロ−4−(4−クロロ−2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)フェノキシ)−2−フルオロ−N−(チアゾール−4−イル)ベンゼンスルホンアミド、
またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型である、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物は、
2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)酢酸、
3−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、
2−(4−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)ピコリンアミド)プロパン酸、または
3−((3−(2−(4−(N−(1,2,4−チアジアゾール−5−イル)スルファモイル)−2−クロロ−5−フルオロフェノキシ)−5−クロロフェニル)プロピル)アミノ)プロパン酸、
またはその薬学的に許容可能な塩、またはその立体異性型もしくは互変異性型である、請求項1または68のいずれか一項に記載の化合物。 - 神経障害性疼痛を処置するための方法であって、前記処置を必要とする対象に、治療上有効な量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくは互変異性型を投与するステップを含む、方法。
- 疼痛を処置するための方法であって、電位開口型ナトリウムチャネル阻害剤として式(I)の化合物を使用することを含む、方法。
- 前記疼痛は神経障害性、侵害受容性、または炎症性の疼痛である、請求項71に記載の方法。
- 前記電位開口型ナトリウムチャネルはNaV1.7である、請求項71に記載の方法。
- 医薬組成物であって、請求項1から69のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む、組成物。
- 前記組成物は局所、経口、皮下、または静脈内の投与に好適である、請求項74に記載の組成物。
- 対象における疼痛の予防または処置のための方法であって、前記方法は、こうした予防または処置を必要とする前記対象に、治療上有効な量の、請求項1から69のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
- 前記治療上有効な量は、対象における疼痛を緩和するために有効であり、請求項1から69のいずれか一項に記載の化合物は、0.1mg/kgから1,000mg/kgの用量、0.5mg/kgから100mg/kgの用量、または1mg/kgから50mg/kgの用量にて、ホルマリンアッセイの第1相または第2相、またはその両方における疼痛反応の低減を示す、請求項76に記載の方法。
- 前記疼痛は、侵害受容性疼痛、たとえば物理的外傷(例、皮膚の切り傷もしくは挫傷、または化学的もしくは熱による熱傷)、変形性関節症、関節リウマチまたは腱炎によってもたらされる疼痛など;筋筋膜痛;神経障害性疼痛、たとえば脳卒中、糖尿病性神経障害、梅毒性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、線維筋痛症、もしくは薬物によって医原的に誘導される有痛性神経障害に関連する疼痛など;または混合型疼痛(すなわち侵害受容性および神経障害性の両方の構成要素による疼痛);内臓痛;頭痛の疼痛(例、片頭痛の疼痛);CRPS;CRPS1型;CRPS2型;RSD;反射性神経血管性ジストロフィー;反射性ジストロフィー;交感神経依存性疼痛症候群;灼熱痛;骨のスデック萎縮症;疼痛性神経異栄養症;肩手症候群;外傷後ジストロフィー;自律神経障害;自己免疫関連の疼痛;炎症関連の疼痛;癌関連の疼痛;幻肢痛;慢性疲労症候群;術後疼痛;脊髄損傷疼痛;脳卒中後の中枢痛;神経根症;皮膚に対する温度、軽い接触もしくは色変化に対する感受性(アロディニア);体温上昇もしくは低体温の状態による疼痛;およびその他の有痛性の状態(例、糖尿病性神経障害、梅毒性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛);慢性疼痛;または急性疼痛である、請求項76に記載の方法。
- 電位開口型ナトリウムチャネルの活性を調節するための方法であって、前記方法は、前記電位開口型ナトリウムチャネルを発現する細胞に、請求項1から69のいずれか一項に記載の化合物を接触させるステップを含む、方法。
- 前記電位開口型ナトリウムチャネルはNaV1.7である、請求項79に記載の方法。
- 前記方法の結果として、前記電位開口型ナトリウムチャネルの阻害がもたらされる、請求項79に記載の方法。
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