JP2008546679A - 2−(1h−インドリルスルファニル)−アリールアミン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
1)モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOIs)、
2)生体アミン神経伝達物質[セロトニン(5-HT)、ノルエピネフリン(NE)およびドーパミン(DA)]トランスポーター再取り込み遮断薬、および
3)モジュレーター、特に5-HTおよび/またはNE受容体のうちの1つまたはそれ以上の遮断薬。
選択的セロトニン再取り込み阻害剤(以下SSRIと呼ぶ)は、うつ病、特定の形態の不安および対人恐怖症の治療における第一選択の治療になっており、なぜならこれらは該して効果的で、良く許容され、そして古典的な三環系抗うつ剤と比較して良好かつ安全なプロファイルを有するからである。SSRIとされる薬物は、例えばフルオキセチン、セルトラリンおよびパロキセチンである。
インビトロおよびインビボでDA再取り込み活性を有するウェルブトリン(ブプロピオン)は、抗うつ薬効果を示す。その他の組み合わせの研究により、DA取り込み部位でのいくらかの親和性の追加がいくらかの臨床的利点を有することが示されている(非特許文献11、非特許文献12、非特許文献13)。
ヘテロ原子という語句は、窒素、酸素または硫黄原子を表す。
ハロはハロゲンを意味する。ハロゲンという語句は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
本発明は、一般式IV
式中、R1〜R2が水素、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)またはC3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)から独立して選択されるか; またはR1およびR2が窒素と一緒に、0または1個の二重結合を含む4〜7員環であって、場合により前記窒素の他に1個以上のヘテロ原子(酸素および硫黄から選択される)を含む前記4〜7員環を形成し;
R3〜R6およびR8〜R12が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、アミノ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)アミノ、ジ-(C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル))アミノ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)カルボニル、アミノカルボニル、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル))アミノカルボニル、ヒドロキシ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルホニル、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルファニルまたはC1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルホニルから独立して選択され;
R7が水素、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル), C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)またはC3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)から選択され;
XがCH2、CHR13およびCR14R15からなる群から選択され;
YがCH2、CHR16およびCR17R18からなる群から選択され;
ZがCH2、CHR19およびCR20R21からなる群から選択され;そして
QがCH2、CHR22およびCR23R24からなる群から選択され;
m、n、oおよびpが独立して0または1であって、ただし、m+ n + o + pが1である場合には、X、Y、ZおよびQがいずれもCH2でないことを条件とし;
R13〜R24がC1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)およびC3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)からなる群から独立して選択される、
前記の化合物に関する。
通常、R8〜R12は水素、ハロゲン、ニトロ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、ジ-(C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル))アミノ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシおよびC1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルホニルからなる群から独立して選択される。
本発明はまた、医薬調合物にも関する。本発明化合物は、単回または複数回の投与において、単独でまたは薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤と組み合わせて投与することができる。本発明の医薬調合物は、薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤、およびその他の公知の佐剤および賦形剤とともに、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995」に開示されているような慣用の技術に従って製剤化することができる。
1) 遊離塩基として計算した場合に5.0mgの本発明化合物を含む錠剤:
本発明化合物 5.0 mg
乳糖 60 mg
メイズスターチ 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.4 mg
微晶性セルロース 19.2 mg
クロスカルメロースナトリウムタイプA 2.4 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.84 mg
2) 遊離塩基として計算した場合に0.5mgの本発明化合物を含む錠剤:
本発明化合物 0.5 mg
乳糖 46.9 mg
メイズスターチ 23.5 mg
ポビドン 1.8 mg
微晶性セルロース 14.4 mg
クロスカルメロースナトリウムタイプA 1.8 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.63 mg
3) 1ミリリットルあたりに以下を含むシロップ剤:
本発明化合物 25 mg
ソルビトール 500 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 15 mg
グリセロール 50 mg
メチル-パラベン 1 mg
プロピル-パラベン 0.1 mg
エタノール 0.005 mL
フレイバー 0.05 mg
サッカリンナトリウム 0.5 mg
水で 1 mLに
4) 1ミリリットルあたりに以下を含む注射溶液:
本発明化合物 0.5 mg
ソルビトール 5.1 mg
酢酸 0.05 mg
サッカリンナトリウム 0.5 mg
水で1 mLに
本発明の化合物は、本明細書において記載されるような式IVの実施態様のうちのいずれか1つを意味する。
<方法の概要>
式IVの化合物は以下の方法に記載されるような一般的な合成技術によって製造することができる。
式IV(R1、R2≠H)の化合物の製造に関して。公知の方法(Hamel P. et al. J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 643)を用いて、適当な式Vのインドールを適当な式VI(R1、R2≠H)のスルフェニルクロリドと結合させ、所望の式IVの生成物を生成させる。式IVの生成物を遊離塩基またはその塩として単離する。
R1 = Hである式IVの化合物の製造に関して。式VIIの化合物は、「Protective Groups in Organic Synthesis Greene and Wuts, Wiley Interscience, (1999), ISBN 0471160199」に詳細が記載される標準的な方法によって脱保護することができる。式IVの生成物が遊離塩基またはその塩として単離される。
式IV(R1、R2≠H)の化合物の製造に関して。式VIIIの化合物を還元剤、例えばLiAlH4またはAlH3で処理する。式IVの生成物が遊離塩基またはその塩として単離される。
本発明化合物の合成用中間体は、以下の方法に記載されるような一般的な合成技術によって製造することができる。
式VIIの化合物の製造に関して:公知の方法(Hamel P. et al. J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 643)を用いて式Vの適当なインドールを式IXの適当なスルフェニルクロリドと結合させる。
式VI(R1、R2≠H)の化合物の製造および式IXの化合物の製造に関して:式X(R1、R2≠H)のチオフェノールまたは式XIのチオフェノールを塩素化剤、例えばN-クロロスクシンイミドと反応させる。
式X(R1、R2≠H)の化合物の製造および式XIの化合物の製造に関して:式XII(R1、R2≠H)の保護されたチオールまたは式XIIIの保護されたチオールのチオール部分を、例えばフロリド供与体、例えばトリエチルアミントリス(フッ化水素)を用いることによって脱保護する。
式XII(R1、R2≠H)の化合物および式XIIIの化合物の製造に関して:「Arnould, J. C. et al. Tetrahedron Letters, 1996, 37, 4523」および「Winn M. et al. J. Med. Chem., 2001, 44, 4393」に従って、式XIV(R1、R2≠H)の化合物または式XVの化合物を、パラジウム触媒および適当な塩基の存在下で、式XVIの保護されたチオールと反応させる。
式XIV(R1、R2≠H;Q = CH2)の化合物の製造および式XV(Q = CH2)の化合物の製造に関して:式XVII(R1, R2≠H)のアミドを還元するか、または式XVIIIのアミドを還元し、それに続いて、窒素部分を窒素保護基で保護する。
式XVIIの化合物の製造および式XVIIIの化合物の製造に関して:式XIXのカルボン酸を活性化剤、例えば塩化チオニル、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールで活性化させ、引き続き式XXのアミンと反応させる。
式XIV(R1、R2≠H;Q = CH2またはCHR22)の化合物の製造および式XV(Q = CH2またはCHR22)の化合物の製造に関して:還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる式XXIのアルデヒドまたは式XXIIのケトンの式XXのアミンでの還元アミノ化。R1 = Hの場合には、還元アミノ化に続いて窒素保護基での窒素部分の保護を行う。
式XXI(n = 1、X = CH2、Y = CH2、CHR16)の化合物の製造および式XXII(n = 1、X = CH2、Y = CH2、CHR16)の化合物の製造に関して:「Gibson et al. Synlett 1999, 954」および「Qadir et al. Tetrahedron Letters, 44, 2003, 3675」に従う、式XXIIIの1-ブロモ-2-ヨードベンゼン化合物および式XXIVもしくは式XXVのオレフィンのタンデム型Heck異性化反応。
式VIIIの化合物の製造に関して:式XXVIのカルボン酸の活性化剤、例えばカルボニルジイミダゾールでの活性化、それに続く式XXのアミンとの反応。
式XXVIの化合物の製造に関して:式XXVIIのカルボン酸エステルの加水分解。
式XXVIIの化合物の製造に関して:公知の方法(Hamel P. et al. J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 643)を用いて、式Vの適当なインドールを式XXVIIIの適当なスルフェニルクロリドと結合させることにより、式XXVIIの所望の生成物を生成させる。
式XXVIIIの化合物の製造に関して:式XXIXのチオフェノールの塩素化剤、例えばN-クロロスクシンイミドとの反応。
式XXIXの化合物の製造に関して:式XXXの保護されたチオールのチオール部分の脱保護。
式XXXの化合物の製造に関して:「Arnould, J. C. et al. Tetrahedron Letters, 1996, 37, 4523 and Winn M. et al. J. Med. Chem., 2001, 44, 4393」に従って、パラジウム触媒および適当な塩基の存在下で、式XXXIの化合物を式XVIの保護されたチオールと反応させる。
式XXXIの化合物の製造に関して:式XXXIIのカルボン酸のFischerエステル化:
分取LC-MS-精製(Preparative LC-MS-purification)は、大気圧光イオン化を有する同一の装置で行った。カラム:5μmの粒子径を有する50 X 20 mm YMC ODS-A;方法:7分間で80% Aから100% Bへ、22.7 mL/分の流速での直線勾配溶出。留分の回収は、スプリットフロー型MS 検出(split-flow MS detection)により行った。
<実施例1>
1. {2-[5-フルオロ-2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-アミンの合成(方法2)
2. {2-[2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-アミン
25. {3-[2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-メチル-アミン
27. ジメチル-{3-[2-(3-メチルアミノ-プロピル)-フェニルスルファニル]-1H-インドール-5-イル}-アミン
29. {3-[2-(6-メタンスルホニル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-メチル-アミン
32. メチル-{3-[2-(1-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-アミン
33. メチル-{3-[2-(5-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-アミン
35. {2-[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-ジメチル-アミンの合成(方法3)
36. 3-[2-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-フェニルスルファニル]-1H-インドール
34. 2-[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチルアミン
<実施例3>
{2-[5-フルオロ-2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成(方法4、方法5、方法14、方法15)
[2-(5-フルオロ-2-メルカプト-フェニル)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(240 mg、0.84 mmol)を乾燥THF(3 mL)に溶解し、0℃で1,2-ジクロロエタン(3 mL)におけるN-クロロスクシンイミド(112 mg, 0.84 mmol)の溶液に滴加する。混合物を常温に加熱し、30分間撹拌する。得られたスルフェニルクロリド溶液を、0℃で乾燥THF(3 mL)における1H-インドール(147 mg, 1.26 mmol)の溶液に滴加する。飽和重炭酸ナトリウム溶液(15 mL)を添加する前に、混合物を0℃で15分間撹拌する。混合物を酢酸エチル(3 x 20 mL)で抽出し、合わせた有機留分をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮する。生成物を酢酸エチル-ヘプタン(最初に(1:10)、その後(1:4))で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。揮発性物質の蒸発により、99 mg(29%)の表題化合物を単離する。
{2-[5-フルオロ-2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[2-(4-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[2-(7-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[2-(7-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[2-(5-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[2-(7-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[2-(1-メチル-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[5-クロロ-2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[5-クロロ-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[5-クロロ-2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[5-フルオロ-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(2-(2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-5-フルオロ-フェニル)-エチル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-4,5-ジメトキシ-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-4,5-ジメトキシ-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{2-[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-4,5-ジメトキシ-フェニル]-エチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{4-[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-ブチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
4-[2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-ブチルカルバミン酸tert-ブチルエステル
{4-[2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-ブチル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
メチル-{4-[2-(1-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-ブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-酢酸メチルエステル。
{3-[2-(4-クロロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{3-[2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{3-[2-(5-ジメチルアミノ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
メチル-{3-[2-(7-ニトロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{3-[2-(6-メタンスルホニル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{3-[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
{3-[2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
メチル-{3-[2-(1-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
メチル-{3-[2-(5-メチル-1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル。
[2-(5-フルオロ-2-メルカプト-フェニル)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(方法6、方法16)の合成
[2-(5-フルオロ-2-トリイソプロピルシラニルスルファニル-フェニル)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.60 g、3.62 mmol)を乾燥THF(12 mL)に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフロリド(0.59 g、3.66 mmol)を添加する。得られた混合物を60℃で5分間加熱し、その後冷却して、減圧下で濃縮する。生成物を酢酸エチル-ヘプタン(1:4)を用いるシリカプラグを通して溶出させて精製することによって、0.72 g(72%)の表題化合物を油状物として得る。
[2-(2-メルカプト-フェニル)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[2-(5-クロロ-2-メルカプト-フェニル)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[2-(2-メルカプト-4,5-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[4-(2-メルカプト-フェニル)-ブチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(2-メルカプト-フェニル)-酢酸メチルエステル
[3-(2-メルカプト-フェニル)-プロピル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル。
[2-(5-フルオロ-2-トリイソプロピルシラニルスルファニル-フェニル)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成(方法7、方法17)
[2-(2-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(3.0 g、9.03 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(83 mg、0.09 mmol)、ビス(2-ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル(97 mg、0.18 mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(1.10 g、11.7 mmol)、トリイソプロピルシランチオール(1.90g、9.93 mmol)および乾燥トルエン(15 mL)を全て、Emrys Optimizer EXPの 20 mLマイクロ波反応装置用チューブに入れる。反応容器を密封し、160℃で15分間マイクロ波による加熱に付す。冷却し、混合物をシリカプラグに加え、生成物を酢酸エチル-ヘプタン(1:10)で溶出する。これにより、1.6 g(40%)の表題化合物が油状物として得られ、これをさらなる精製なしに次の段階に使用する。
メチル-[2-(2-トリイソプロピルシラニルスルファニル-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[2-(5-クロロ-2-トリイソプロピルシラニルスルファニル-フェニル)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[2-(4,5-ジメトキシ-2-トリイソプロピルシラニルスルファニル-フェニル)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
メチル-[4-(2-トリイソプロピルシラニルスルファニル-フェニル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(2-トリイソプロピルシラニルスルファニル-フェニル)-酢酸メチルエステル
メチル-[3-(2-トリイソプロピルシラニルスルファニル-フェニル)-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル。
[2-(2-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)-エチル]-メチル-アミンの合成(方法8)
リチウムアルミニウム水素化物(7.50 g、197 mmol)を乾燥ジエチルエーテル(75 mL)に懸濁し、0℃に冷却する。乾燥ジエチルエーテル(75 mL)に溶解したアルミニウム(III)クロリド(8.80g、65.8 mmol)を0〜5℃で滴加する。冷却浴を取り外し、混合物を常温で1時間撹拌する。得られたアルミニウム水素化物試薬溶液を0℃に冷却し、続いて、乾燥THF(150 mL)に溶解した2-(2-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)-N-メチル-アセトアミド(16.2 g, 65.8 mmol)を滴加する。添加の完了後に、溶液を常温に加熱し、撹拌を16時間継続する。混合物を10℃に冷却し、引き続いて水(16 mL)を滴加し、引き続いて2M水酸化ナトリウム(16 mL)および水(80 mL)を添加することにより過剰な還元剤をクエンチする。混合物をろ過し、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル(200 mL)に再溶解し、乾燥し(MgSO4)、再度濃縮することにより、14.6 g(95%)の表題化合物を油状物として得る。
[2-(2-ヨード-フェニル)-エチル]-メチル-アミン
[2-(2-ブロモ-5-クロロ-フェニル)-エチル]-メチル-アミン
[2-(2-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-メチル-アミン
[4-(2-ブロモ-フェニル)-ブチル]-メチル-アミン。
[2-(2-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)-エチル]-メチル-アミン(14.6 g、62.9 mmol)を乾燥THF(200 mL)に溶解し、ジ-tert-ブチルジカルボネート(15.1 g、69.2 mmol)を添加する。混合物を常温で16時間撹拌する。揮発性物質を蒸発により除去し、粗製混合物を酢酸エチル-ヘプタン(1:4)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、19.4 g(93%)の表題化合物を油状物として得る。
[2-(2-ヨード-フェニル)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[2-(2-ブロモ-5-クロロ-フェニル)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[2-(2-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
[4-(2-ブロモ-フェニル)-ブチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル。
2-(2-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)-N-メチル-アセトアミドの合成(方法9)
塩化チオニル(9.4 mL、129 mmol)を乾燥トルエン(400mL)における(2-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)-酢酸(20.0 g、85.8 mmol)の溶液に添加する。混合物を4時間還流加熱し、溶剤を減圧下で除去する。残渣を乾燥トルエン(400 mL)に再溶解し、0℃に冷却する。40%メチルアミン(水溶液)(17.7 mL、515 mmol)を0〜5℃で滴加する。その後、混合物を常温で16時間撹拌し、水(250 mL)に加え、酢酸エチルで抽出する(3 x 200 mL)。引き続いて、合わせた有機留分を飽和重炭酸ナトリウム溶液(150 mL)およびブライン(150 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮する。これにより16.2 g(77%)の結晶質2-(2-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)-N-メチル-アセトアミドを得る。
2-(2-ヨード-フェニル)-N-メチル-アセトアミド
2-(2-ブロモ-5-クロロ-フェニル)-N-メチル-アセトアミド
2-(2-ブロモ-4,5-ジメトキシ-フェニル)-N-メチル-アセトアミド
4-(2-ブロモ-フェニル)-N-メチル-ブチルアミド
<実施例8>
[3-(2-ブロモ-フェニル)-プロピル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルの合成(方法10)
メチルアミン(エタノール中8M、38 mL、304 mmol)を、メタノール中の3-(2-ブロモ-フェニル)-プロピオンアルデヒド(6.32 g、29.7 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.24 g、35.6 mmol)に添加する。反応混合物を0℃に冷却し、酢酸をpHが7未満になるまでゆっくりと添加する。反応混合物を0.5時間撹拌し、水酸化ナトリウムで中和する。メタノールを減圧下で除去し、酢酸エチルおよびブラインを添加する。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をTHF(150 mL)に溶解し、ジ-tert-ブチルジカルボネート(7.2 g、33 mmol)およびトリエチルアミン(5.2 mL、37.1 mmol)を添加する。反応混合物を2時間撹拌し、シリカゲルを通してろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘプタン)によって精製することにより、3.23 g(33%)の表題化合物を得る。
2-[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-N,N-ジメチル-アセトアミドの合成(方法12)
N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(875 mg、4.2 mmol)を3 mLの乾燥DMFおよび7 mLのアセトニトリル中の [2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-酢酸(600 mg、2.1 mmol) に添加し、室温で10分間撹拌する。5.3 mLのジメチルアミン(2M THFにおける、10.6 mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌する。残渣を酢酸エチルで抽出する(3回)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮する。シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン)によって精製することにより、116 mg(18%)の表題化合物を得る。
2-[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-アセトアミド
2-[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-1-モルホリン-4-イル-エタノン
2-[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-1-チオモルホリン-4-イル-エタノン。
[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-酢酸の合成(方法13)
LiOH(1.6 g、67.3 mmol)を27 mLのTHF/水(20:7)混合物中における[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-酢酸メチルエステル(2 g、6.73 mmol)に添加する。反応混合物をEmrys Optimizer EXPマイクロ波反応装置中、マイクロ波加熱下において150℃で10分間撹拌し、そして室温に冷却する。反応混合物を水に加え、濃HClで酸性化する。酢酸エチルを添加し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の段階に使用する。
(2-ブロモ-フェニル)-酢酸メチルエステルの合成(方法18)
2 mLのH2SO4を150 mLメタノール中の(2-ブロモ-フェニル)-酢酸(15 g, 70 mmol)に添加する。反応混合物を16時間還流し、室温に冷却する。100 mLの飽和NaHCO3(水溶液)を添加する。メタノールを減圧下で除去する。得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、表題化合物を得る。
4-(2-ブロモ-フェニル)-酪酸の合成
アルゴン雰囲気下、0℃において、100 mLの乾燥THFにおけるメタンスルホニルクロリド(7.7 mL、97 mmol)を、200 mLの乾燥THFにおける3-(2-ブロモ-フェニル)-プロパン-1-オール(17.4 g、80.9 mmol)およびトリエチルアミン(14.7 g、146 mmol)の溶液に添加する。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、23 g(97%)のメタンスルホン酸3-(2-ブロモ-フェニル)-プロピルエステルを油状物として得る。300 mLの乾燥THFにおけるメタンスルホン酸3-(2-ブロモ-フェニル)-プロピルエステル(23g、78 mmol)を、乾燥DMFにおけるシアン化カリウム(15.3 g、235 mmol)の懸濁液に添加する。反応混合物を60℃で16時間撹拌する。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する(3回)。有機相をブラインで洗浄し(2回)、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルのプラグに入れ、酢酸エチル/ヘプタン(1:4)で溶出し、減圧下で濃縮することにより、16.0 gの4-(2-ブロモ-フェニル)-ブチロニトリル(91%)を油状物として得る。300 mLの濃縮HClを、150 mLの酢酸中における4-(2-ブロモ-フェニル)-ブチロニトリル(16.0 g、71 mmol)に添加する。反応混合物を60℃で16時間撹拌する。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、水に加える。混合物を酢酸エチルで抽出する(3回)。有機相をブラインで洗浄し(2回)、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、表題化合物を結晶質物質として得る。
トランスポーター阻害アッセイ
(ラット皮質シナプトソームへの[3H]-5-HT取り込みの測定)
雄ウィスターラット(Wistar rats)(125〜225 g)由来の全脳を、小脳を除いて、ガラス/テフロン・ホモジナイザーを用いて、1mM のニアラミドを加えた0.40 Mショ糖中で均質化(homogenized)した。ホモジネート(homogenate)を4℃ において1000 x gで10分間遠心分離した。ペレット(pellet)を廃棄し、上清を40.000 x g で20分間遠心分離した。最終的に得られたペレットをアッセイ緩衝液中で均質化した(元の組織0.5 mg /ウェル)。試験化合物(または緩衝液)および10 nMの[3H]- 5-HTを96ウェルプレートに添加した。アッセイ緩衝液の組成:123 mM NaCl、4.82 mM KCl、0.973 mM CaCl2、1.12 mM MgSO4、12.66 mM Na2HPO4、2.97 mM NaH2PO4、0.162 mM EDTA、2g/lグルコースおよび0,2g/l アスコルビン酸。緩衝液は、10分間、95% 02/5% C02で処理することにより酸素を包含させた。組織を0.2 mLの最終アッセイ容量に添加することによりインキュベーションを開始した。放射性リガンドとともに37 oCで15分間インキュベーションした後に、サンプルを減圧下、ユニフィルターGF/Cガラスファイバーフィルター(0.1%のポリエチレンイミンで30分浸漬)で直接ろ過し、1 x 0,2 mlのアッセイ緩衝液で直ちに洗浄した。非特異的な取り込みは、シタロプラム(最終濃度10 μM)を用いて測定した。シタロプラムは、用量反応曲線のようなすべての実験において対照基準として含まれる。
雄ウィスターラット(125〜225 g)由来の新鮮な後頭-、側頭-および頭頂葉皮質を、ガラス/テフロン・ホモジナイザーを用いて、0.4 Mショ糖中で均質化した。ホモジネートを4℃ において1000 x gで10分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を40.000 x g で20分間遠心分離した。最終的に得られたペレットを今回のアッセイ緩衝液中:123 mM NaCl、4.82 mM KCl、0.973 mM CaCl2、1.12 mM MgSO4、12.66 mM Na2HPO4、2.97 mM NaH2PO4、0.162 mM EDTA、2g/lグルコースおよび0,2g/l アスコルビン酸で均質化した(元の組織7,2mg/mL = 1 mg /140オl)。緩衝液は、10分間、95% 02/5% C02で処理することにより酸素を包含させた。ペレットを140倍容量のアッセイ緩衝液に懸濁した。組織を試験化合物と混合し、そして10分間のプレインキュベーションの後、10 nM [3H]-ノルアドレナリンを0.2 mLの最終容量まで添加して、混合物を37℃で15分間インキュベーションを行った。15分間インキュベーションした後に、サンプルを減圧下、ユニフィルターGF/Cガラスファイバーフィルター(0.1%のポリエチレンイミンで30分浸漬)で直接ろ過し、1 x 0,2 mLのアッセイ緩衝液で直ちに洗浄した。非特異的な取り込みは、タルスプラム(talsupram)(最終濃度10 μM)を用いて測定した。デュロキセチンが、用量反応曲線のようなすべての実験において対照基準として含まれる。
組織の調製:雄ウィスターラット(125〜250 g)を断頭により屠殺し、解剖により線条体を直ちに採取して、氷冷0.40 Mショ糖に入れた。該組織を徐々に均質化し(ガラステフロンホモジナイザー)、P2フラクションを遠心分離(1000 g、10分および40000 g、20分, 4℃)により得て、560容量部の改変Krebs-Ringerリン酸緩衝液(pH 7.4)に懸濁した。
Hyttel, Biochem. Pharmacol. 1978, 27, 1063-1068;
Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & bil. Psychiat. 1982, 6, 277-295;
Hyttel & Larsen, Acta Pharmacol. Tox. 1985, 56, suppl. 1, 146-153。
Claims (23)
- 本発明は、一般式IV
式中、R1〜R2が水素、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)またはC3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)から独立して選択されるか;またはR1およびR2が窒素と一緒に、0または1個の二重結合を含む4〜7員環であって、場合により前記窒素の他に1個以上のヘテロ原子(酸素および硫黄から選択される)を含む前記4〜7員環を形成し;
R3〜R6およびR8〜R12が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、アミノ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)アミノ、ジ-(C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル))アミノ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)カルボニル、アミノカルボニル、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル))アミノカルボニル、ヒドロキシ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルホニル、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルファニルまたはC1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルホニルから独立して選択され;
R7が水素、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)またはC3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)から選択され;
XがCH2、CHR13およびCR14R15からなる群から選択され;
YがCH2、CHR16およびCR17R18からなる群から選択され;
ZがCH2、CHR19およびCR20R21からなる群から選択され;
QがCH2、CHR22およびCR23R24からなる群から選択され;そして
m、n、oおよびpが独立して0または1であって、ただし、m+ n + o + pが1である場合には、X、Y、ZおよびQがいずれもCH2でないことを条件とし;
R13〜R24がC1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)およびC3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)からなる群から独立して選択される、
前記の化合物に関する。 - R1およびR2が水素またはC1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)から独立して選択されるか;またはR1およびR2が窒素と一緒に、0または1個の二重結合を含む4〜7員環であって、場合により前記窒素の他に1個以上のヘテロ原子(酸素および硫黄から選択される)を含む前記4〜7員環を形成する、請求項1記載の化合物。
- R3〜R6およびR8〜R12が水素、ハロゲン、ニトロ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、ジ-(C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル))アミノ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシまたはC1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルホニルから独立して選択される、請求項1または2のいずれか1つに記載の化合物。
- R3〜R6が水素、ハロゲンまたはC1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシから独立して選択される、請求項3記載の化合物。
- R8〜R12が水素、ハロゲン、ニトロ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、ジ-(C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル))アミノ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシまたはC1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルホニルから独立して選択される、請求項3記載の化合物。
- R7が水素またはC1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)から選択される、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
- X、Y、ZおよびQがCH2である、請求項1〜6のいずれか1つに記載の化合物。
- 請求項1〜8のいずれか1つに記載の化合物および少なくとも1種の薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤を含む医薬調合物。
- セロトニントランスポーターを阻害するために請求項9記載の医薬調合物を使用する方法。
- セロトニン再取り込み阻害剤が有効である疾患または障害の治療のための、請求項10記載の使用方法。
- セロトニンおよびノルアドレナリントランスポーターを阻害するために請求項9記載の医薬調合物を使用する方法。
- セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤の組み合わせが有効である疾患または障害の治療のための、請求項12記載の使用方法。
- セロトニンおよびドーパミントランスポーターを阻害するために請求項9記載の医薬調合物を使用する方法。
- セロトニンおよびドーパミン再取り込み阻害剤の組み合わせが有効である疾患または障害の治療のための、請求項14記載の使用方法。
- セロトニン、ノルアドレナリンおよびドーパミントランスポーターを阻害するために請求項9記載の医薬調合物を使用する方法。
- セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤の組み合わせが有効である疾患または障害の治療のための、請求項16記載の使用方法。
- 前記疾患または障害が情動障害である、請求項11、13、15または17のいずれか1つに記載の使用方法。
- 情動障害が抑うつ障害、例えば大うつ病性障害、産後うつ病、気分変調または双極性障害、アルツハイマー病、精神病もしくはパーキンソン病に伴ううつ病である、請求項18記載の使用方法。
- 情動障害が不安障害、例えば全般性不安障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、特定恐怖症、対人恐怖症または広場恐怖症である、請求項18記載の使用方法。
- 前記疾患または障害が疼痛性障害、例えば線維筋痛症候群、全身疼痛、背痛、肩痛、頭痛、ならびに覚醒中および生活活動中の疼痛である、請求項13または17のいずれか1つに記載の使用方法。
- 前記疾患または障害が注意欠陥多動性障害である、請求項13または17のいずれか1つに記載の使用方法。
- 前記疾患または障害が腹圧性尿失禁である、請求項13または17のいずれか1つに記載の使用方法。
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