ES2616095T3 - Derivados de 2-(1H-indolilsulfanil)-aril-amina - Google Patents
Derivados de 2-(1H-indolilsulfanil)-aril-amina Download PDFInfo
- Publication number
- ES2616095T3 ES2616095T3 ES06808965.5T ES06808965T ES2616095T3 ES 2616095 T3 ES2616095 T3 ES 2616095T3 ES 06808965 T ES06808965 T ES 06808965T ES 2616095 T3 ES2616095 T3 ES 2616095T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- ylsulfanyl
- amine
- indol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula general IV**Fórmula** en la que R1-R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, C1-6-alqu(en/in)il, C3-8-cicloalqu(en)il, y C3-8- cicloalqu(en)il-C1-6-alqu(en/in)il; o R1 y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo de 4-7 miembros que contiene cero o un doble enlace, opcionalmente dicho anillo además de dicho nitrógeno comprende además un heteroátomo seleccionado entre oxígeno y azufre; R3-R6 y R8-R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, C1-6-alqu(en/in)il, C3-8-cicloalqu(en)il, C3-8-cicloalqu(en)il-C1-6-alqu(en/in)il, amino, C1-6-alqu(en/in)ilamino, di-(C1-6- alqu(en/in)il)amino, C1-6-alqu(en/in)ilcarbonil, aminocarbonil, C1-6-alqu(en/in)ilaminocarbonil, di-(C1-6- alqu(en/in)il)aminocarbonil, hidroxi, C1-6-alqu(en/in)iloxi, C1-6-alqu(en/in)ilsulfanil, halo-C1-6-alqu(en/in)il, halo- C1-6-alqu(en/in)ilsulfonil, halo-C1-6-alqu(en/in)ilsulfanil y C1-6-alqu(en/in)ilsulfonil; R7 se selecciona entre hidrógeno, C1-6-alqu(en/in)il, C3-8-cicloalqu(en)il y C3-8-cicloalqu(en)il-C1-6- alqu(en/in)il; X se selecciona entre el grupo que consiste en CH2, CHR13 ó CR14R15; Y se selecciona entre el grupo que consiste en CH2, CHR16 y CR17R18; Z se selecciona entre el grupo que consiste en CH2, CHR19 y CR20R21; Q se selecciona entre el grupo que consiste en CH2, CHR22 y CR23R24; y m, n o y p son independientemente 0 ó 1, donde m+n+o+p es igual a 1, 2, 3 ó 4, con la condición de que cuando m+n+o+p es igual a 1 entonces ningún X, Y, Z, y Q son CH2; en la que R13- R24 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en C1-6-alqu(en/in)il, C3-8- cicloalqu(en)il, y C3-8-cicloalqu(en)il-C1-6-alqu(en/in)il; como la base libre o una de sus sales.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
descripcion
Derivados de 2-(1H-indolilsulfanil)-aril-amina Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos de formula IV y su uso medico p.ej. en el tratamiento de trastornos afectivos, trastornos del dolor, trastorno de hiperactividad con deficit de atencion (TDAH) e incontinencia urinaria por estres.
Antecedentes de la invencion
La mayona de los antidepresivos disponibles en la actualidad pueden clasificarse en 3 clases:
1) inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAOs),
2) bloqueadores de la recaptacion mediada por los transportadores de las aminas biogenas neurotransmisoras [serotonina (5-HT), norepinefrina (NE), y dopamina (Da)], y
3) Moduladores, especialmente bloqueadores de uno o mas de los receptores de 5-HT y/o NE.
Ya que la depresion esta asociada con una deficiencia relativa de las aminas biogenas, el uso de bloqueadores de los receptores de 5-HT y/o NE (es decir de antagonistas de 5-Ht y o NE) no han resultados ser muy exitosos en el tratamiento de la depresion y ansiedad y los tratamientos mas eficaces preferidos y actuales estan basados en la mejora de la neurotransmision de 5-HT y/o NE al bloquear su recaptacion desde la hendidura sinaptica (Slattery, D. a. et al., “The evolution of the antidepressant mechanisms”, fundamental and Clinical pharmacology, 2004, 18, 1-21; Schloss, P. et al., “new insights into the mechanism of antidepressant therapy”, Pharmacology and therapeutics, 2004, 102, 47-60).
Los inhibidores selectivos de la recaptacion de la serotonina (de ahora en adelante denominados como SSRIs) han sido la primera eleccion terapeutica para el tratamiento de la depresion, ciertas formas de ansiedad y fobias sociales, porque generalmente son eficaces, bien tolerados y tienen un perfil de seguridad favorable comparado con los antidepresivos triciclicos clasicos. Los farmacos reivindicados por ser SSRIs son por ejemplo fluoxetina, sertralina y paroxetina.
Sin embargo, los estudios clmicos sobre la depresion indican que la falta de respuesta de los conocidos SSRIs es sustancial, hasta el 30%. Otro factor, a menudo ignorado, en el tratamiento de la depresion es el retraso en la aparicion del efecto terapeutico de los SSRIs. Algunas veces los smtomas incluso empeoran durante las primeras semanas del tratamiento. Ademas, la disfuncion sexual es generalmente un efecto secundario comun en los SSRIs. De acuerdo con esto, existe un deseo de desarrollar compuestos capaces de mejorar el tratamiento de la depresion y otras enfermedades relacionas con el mal funcionamiento de la serotonina.
Los inhibidores duales de la recaptacion que proporcionan el efecto combinado de la inhibicion de la recaptacion de la 5-HT y la inhibicion de la recaptacion de la NE (norepinefrina tambien se denomina noradrenalina, nA) sobre la depresion se esta explorando en estudios clmicos de compuestos como Duloxetina (Wong, “Duloxetine (LY-248686): an inhibitor of serotonin and noradrenaline uptake and an antidepressant drug candidate”, Expert Opinion on Investigational Drugs, 1998, 7, 10, 1691-1699) y Venlafaxina (Khan-A et al, 30 “Venlafaxine in depressed outpatients”, Psychopharmacology Bulletin, 1991, 27, 141-144). Los compuestos que tienen tal efecto dual se denominan tambien SnRIs, “inhibidores de la recaptacion de serotonina y noradrenalina”, o NSRIs, “inhibidores de la recaptacion de noradrenalina y serotonina”
Ya que el tratamiento con el inhibidor selectivo de la recaptacion de NE reboxetina ha demostrado estimular las en las neuronas 5-HT y mediar la liberacion de 5-HT en el cerebro (Svensson, T. et al., J. Neural. Transmission, 2004, 111, 127) pueden ser una ventaja sinergica usar SNRI's en el tratamiento de la depresion o ansiedad.
El uso de SNRI's ha demostrado, en estudios clmicos, tener un efecto beneficioso sobre el dolor (p.ej. smdrome de fibromialgia, dolor general, dolor de espalda, dolor de hombro, dolor de cabeza, dolor mientras se esta despierto y durante las actividades diarias) y especialmente dolor asociado con la depresion (Berk, M. Expert Rev. Neurotherapeutics 2003, 3, 47-451; Fishbain, D. a., et al. "Evidence-based data from animal and human experimental studies on pain relief with antidepressants: A structured review" Pain Medicine 2000 1:310-316).
Los SNRI's han demostrado tambien, en estudios clmicos, tener un efecto beneficioso en el trastorno de hiperactividad con deficit de atencion (TDAH) (N. M. Mukaddes; Venlafaxine in attention deficit hyperactivity disorder, European Neuropsychopharmacology, Volume 12, Supplement 3, October 2002, pagina 421).
Ademas, los SNRI's han demostrado ser eficaces en el tratamiento de la incontinencia urinaria por estres (Dmochowski R.R. et al. "Duloxetine versus placebo for the treatment of North American women with stress urinary incontinence", Journal of Urology 2003, 170:4, 1259-1263).
5
10
15
20
25
30
35
Naranjo, C. et al. "The role of the brain reward system in depression" Prog. Neuro- Psychopharmacol. Bi'oI. Psychiatry 2001, 25, 781- 823 describe los hallazgos clmicos y preclrnicos de enlaces entre la falta de dopamina extra celular en el sistema mesocorticoKmbico y anhedonia, que es uno de los principales smtomas de la depresion.
Wellbutrin (bupropion) que tiene una actividad de la recaptacion de DA in vitro e in vivo, muestra una eficacia antidepresiva. Otros estudios en combinacion han indicado que la adicion de alguna afinidad en el sitio de la captacion de DA puede tener algun beneficio clmico (Nelson, J. C. J. Clin. Psychiatry 1998, 59, 65; Masand, P. S. et al. Depression Anxiety 1998, 7, 89; Bodkin, J. A et al. J. Clin. Psychiatry 1997, 58, 137).
Axford L. et al. (2003, Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 13, 3277-3280: "Bicyclo[2.2.1.]heptanes as novel triple re-uptake inhibitors for the treatment of depression") describe el desarrollo de inhibidores de la recaptacion triple de 5-HT, NE y DA para el tratamiento de la depresion. La combinacion de un SSRI y un inhibidor de la recaptacion de norepinefrina y dopamina, ha demostrado tener una mejor eficacia en los que no responden a SSRI (Lam R. W. et al. "Citalopram and Bupropion-SR: Combining Versus Switching in Patients With Treatment-Resistant Depression." J. Clin. Psychiatry 2004, 65, 337-340).
Existe una evidencia clmica que sugiere que la combinacion de un SSRI y un inhibidor de la recaptacion de norepinefrina y dopamina induce menos disfuncion sexual, que el tratamiento con SSRI solo (Kennedy S. H. et al. "Combining Bupropion SR With Venlafaxine, Paroxetine, or Duloxetine: A Preliminary Report on Pharmacokinetic, Therapeutic, and Sexual Dysfunction Effects" J. Clin. Psychiatry 2002, 63, 181-186).
Los sulfuros de difenilo de formula I y sus variaciones han sido descritos como inhibidores de la recaptacion de serotonina y se han sugerido para uso en el tratamiento de la depresion, cf p.ej. WO03029232 (Al).
formula I
Los sulfuros de difenilo de formula II y sus variaciones han sido descritos como inhibidores de la recaptacion de serotonina y se han sugerido para uso en tratamiento de la depresion, cf p.ej en los documentos US 5095039, US 4056632, EP 396827 Al y wO 9312080. El documento EP 402097 describe difenilsulfuros sustituidos con halogeno reivindicados por ser inhibidores selectivos de la serotonina para el tratamiento de la depresion. Del mismo modo, el documento WO 9717325 describe derivados de N,N-dimetil-2-(ariltio)bencilamina reivindicados por ser inhibidores selectivos del transporte de serotonina y se sugiere su uso como antidepresivos. J. Jilek et al, Collect. Czeck Chem. Commun. 1989, 54, 3294-3338 tambien describe varios derivados de difenilsulfuros, “fenil-tio-bencilaminas” como antidepresivos. Ademas, los difenilsulfuros estan descritos tambien en el documento US 3803143 y reivindicados como utiles como antidepresivos.
formula II
K. Sindelar et al., (K. Sindelar et al. Collect. Czeck Chem. Commun. 1991, 56, 449-458) describe compuestos de formula Ill con ensayo de selectividad como inhibidor de la recaptacion de 5-HT e inhibidor de la recaptacion de NA, respectivamente, para uso como antidepresivos.
formula Ill
Las referencias mencionadas anteriormente no describen compuestos que comprenden un grupo indol como indolil- sulfanil-arilaminas de la presente invencion.
5 La presente invencion proporciona derivados de 2-(1H-indolilsulfanil)-aril-amina de formula IV que son inhibidores de la recaptacion de la serotonina. Un aspecto particular de la invencion proporciona compuestos que poseen el efecto combinado de inhibicion de la recaptacion de la serotonina y la inhibicion de la recaptacion de la norepinefrina. Otro aspecto particular de la invencion proporciona compuestos que poseen el efecto combinado de inhibicion de la recaptacion de la serotonina y la inhibicion de la recaptacion de la dopamina. Ademas, algunos de los compuestos 10 son tambien inhibidores de la recaptacion triple de 5-Ht, NE y DA.
formula IV
en la que X, Y, Z, Q, m, n, o, p y R1-R12 son como se han definido anteriormente.
Sumario de la invencion
15 Un objetivo de la invencion es el suministro de compuestos, que sean inhibidores de la recaptacion de la serotonina. Otro objetivo e inhibidores de la invencion es el suministro de compuestos, que sean inhibidores de la recaptacion de la serotonina e inhibidores de la recaptacion de la noradrenalina. Ademas otro objetivo de la invencion es el suministro de compuestos, que sean inhibidores de la recaptacion de la serotonina, inhibidores de la recaptacion de la noradrenalina e inhibidores de la recaptacion de la dopamina.
20 Los compuestos de la invencion son derivados de indol sustituidos de formula general IV como la base libre o sus sales.
La invencion proporciona un compuesto segun lo descrito anteriormente para uso como un medicamento.
La invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun lo descrito anteriormente y al menos un vehuculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
25 La invencion proporciona el uso de un compuesto segun lo descrito anteriormente para la preparacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de trastornos afectivos, trastornos del dolor, TDAH e incontinencia urinaria por estres.
Ademas la invencion se refiere al uso de un compuesto segun lo descrito anteriormente en un metodo para el tratamiento de trastornos afectivos, trastornos del dolor, TDAH e incontinencia urinaria por estres.
30 Definicion de los sustituyentes
El termino heteroatomo se refiere a un atomo de nitrogeno, oxfgeno o azufre.
5
10
15
20
25
30
35
formula IV
Halo significa halogeno. Halogeno significa fluor, cloro, bromo o yodo.
La expresion Ci-a-alqu(en/in)il" significa un grupo a Ci-6-alquil, un C2-6-alquenil o un C2-6-alquinill. La expresion "Ci-a- alquil" se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de uno a seis incluido atomos de carbono, incluidos sin ser limitantes metil, etil, 1 -propil, 2-propil, 1 -butil, 2-butil, 2-metil-2-propil y 2-metil-1-propil. La expresion "C2-6-alquenil" se refiere a un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que tiene de dos a seis atomos de carbono, incluido un doble enlace, incluidos sin ser limitantes, etenil, propenil, y butenil. La expresion "C2-6-alquinil" se refiere a un grupo alquinilo ramificado o no ramificado que tiene de dos a seis atomos de carbono, incluido un triple enlace, incluidos sin ser limitantes etinil, propinil, y butinil.
La expresion "C3-8-cicloalqu(en)il" significa un grupo C3-8-cicloalquil o un grupo C3-8-cicloalquenil. La expresion C3-8- cicloalquil” designa un carbociclo monodclico o bidclico que tiene tres a ocho atomos de C, incluidos sin ser limitantes, ciclopropil, ciclopentil, y ciclohexil. La expresion "C3-8-cicloalquenil" designa un carbociclo monodclico o biciclico que tiene tres a ocho atomos de C y un doble enlace, incluidos sin ser limitantes ciclopropenil, ciclopentenil y ciclohexenil.
En la expresion "C3-8-cicloalqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)il", "Ci-6-alqu(en/in)ilamino", "di-(Ci-6-alqu(en/in)il)amino", "Ci-a- alqu(en/in)ilcarbonil", "Ci-6-alqu(en/in)ilaminocarbonil", "di-(Ci-6-alqu(en)il)aminocarbonil", "Ci-a-alqu(en/in)iloxi", "Ci-a- alqu(en/in)ilsulfanil", "halo-Ci-a-alqu(en/in)il", "halo-Ci-a-alqu(en/in)ilsulfonil", "halo-Ci-a-alqu(en/in)ilsulfanil" y "Ci-a- alqu(en/in)ilsulfonil" los terminos “amino”", "C3-8-cicloalqu(en)il", "Ci-a-alqu(en/in)il", "Ci-a-alqu(en)il" y "halo" son tal como se han definido anteriormente.
El termino “aminocarbonil” designa NH2-C=0 que esta unido al resto de la molecula v^a el atomo de carbono.
La expresion "Ri y R2 Junto con el nitrogeno forman un anillo de 4-7 miembros que contiene cero o un doble enlace, opcionalmente dicho anillo ademas de dicho nitrogeno comprende ademas un heteroatomo seleccionado entre ox^geno y azufre” se refiere a tales sistemas de anillo en los que un anillo esta formado por el nitrogeno al que estan unidos Ri y R2 y 3-6 atomos seleccionados entre 2-6 atomos de carbono y 0-i heteroatomos seleccionados entre azufre y oxfgeno, dicho anillo contiene cero o un doble enlace. Los eJemplos de anillos formados por Ri, R2 y el nitrogeno al que estan unidos son pirrolidina, piperidina, morfolina y tiomorfolina.
Descripcion de la invencion
La presente invencion se refiere a un compuesto representado por la formula general IV
formula IV
en la que
Ri- R2 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, Ci_a-alqu(en/in)il, C3-8-cicloalqu(en)il, y C3-8- cicloalqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)il; o Ri y R2 Junto con el nitrogeno forman un anillo de 4-7 miembros que contiene cero o un doble enlace, opcionalmente dicho anillo ademas de dicho nitrogeno comprende ademas un heteroatomo
5
10
15
20
25
30
35
40
seleccionado entre ox^geno y azufre; R3- R6 y R8- R12 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, Ci-6-alqu(en/in)il, C3-8-cicloalqu(en)il, C3-8-cicloalqu(en)il-Ci.6-alqu(en/in)il, amino, C1-6-alqu(en/in)ilamino, di-Ci_6-alqu(en/in)il)amino, Ci-6-alqu(en/in)ilcarbonil, aminocarbonil, Ci-6-alqu(en/in)ilaminocarbonil, di-(Ci_6-
alqu(en/in)il)aminocarbonil, hidroxi, Ci-6-alqu(en/in)iloxi, Ci-6-alqu(en/in)ilsulfanil, halo-Ci-6-alqu(en/in)il, halo-Ci-6- alqu(en/in)ilsulfonil, halo-Ci-6-alqu(en/in)ilsulfanil y Ci-6-alqu(en/in)ilsulfonil; R7 se selecciona entre hidrogeno, C1-6- alqu(en/in)il, C3-8-cicloalqu(en)il y C3-8-cicloalqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)il;
X se selecciona entre el grupo que consiste en CH2, CHR o CR R ;
1 fi 1T 1A
Y se selecciona entre el grupo que consiste en CH2, CHR y CR R ;
19 20 21
Z se selecciona entre el grupo que consiste en CH2, CHR yCR R ; y
Q se selecciona entre el grupo que consiste en CH2, CHR y CR R ;
m, n o y p son independientemente 0 o 1, donde m+n+o+p es igual a 1, 2, 3 o 4,
con la condicion de que cuando m+n+o+p es igual a 1
entonces ninguno de X, Y, Z, y Q es CH2;
donde R13- R24 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en C1-6-alqu(en/in)il, C3-8- cicloalqu(en)il, y C3-8-cicloalqu(en)il-C1-6-alqu(en/in)il;
como la base libre o una de sus sales.
En una realizacion del compuesto de formula IV, R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en C3-8-cicloalqu(en)il y C3-8-cicloalqu(en)il-C1-6-alqu(en/in)il. En otra realizacion del compuesto de formula IV, R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno y C1-6-alqu(en/in)il; o R1 y R2 Junto con el nitrogeno forman un anillo de 4-7 miembros que contiene cero o un doble enlace, opcionalmente dicho anillo ademas de dicho nitrogeno comprende ademas un heteroatomo seleccionado entre ox^geno y azufre.
Para ilustrar meJor la invencion sin limitarla una realizacion de R1 es hidrogeno; otra realizacion de R1 es C1-6- alqu(en/in)il como metilo.
Para ilustrar meJor la invencion sin limitarla una realizacion de R2 es hidrogeno; otra realizacion de R2 es C1-6- alqu(en/in)il como metilo.
Para ilustrar meJor la invencion sin limitarla una realizacion del compuesto de formula IV se refiere a tales compuestos en los que R1 y R2 Junto con el nitrogeno forman un anillo de 4-7 miembros que contiene cero o un doble enlace, opcionalmente dicho anillo ademas de dicho nitrogeno comprende ademas un heteroatomo seleccionado entre oxfgeno y azufre. En una realizacion dicho anillo de 4-7 miembros no contiene ningun doble enlace; en otra realizacion dicho anillo de 4-7 miembros contiene un doble enlace. En una realizacion el unico heteroatomo contenido en dicho anillo de 4-7 miembros es el nitrogeno al que estan unidos R1 y R2 En otra realizacion dicho anillo de 4-7 miembros contiene un heteroatomo ademas del nitrogeno al que estan unidos R1 y R2; en otra realizacion dicho heteroatomo es azufre; en otra realizacion dicho heteroatomo es oxfgeno. Tfpicamente dicho anillo de 4-7 miembros se selecciona entre el grupo que consiste en morfolina y tiomofolina.
En otra realizacion del compuesto de formula IV, R3-R6 y R8-R12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en C1-6-alqu(en/in)ilcarbonil, aminocarbonil, C1-6-alqu(en/in)ilaminocarbonil, di-(C1_6-
alqu(en/in)il)aminocarbonil e hidroxi.
En otra realizacion del compuesto de formula IV, R3-R6 y R8-R12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, C1-6-alqu(en/in)il, C3-8-cicloalqu(en)il, C3-8-cicloalqu(en)il-C1-6- alqu(en/in)il, amino, C1-6-alqu(en/in)ilamino, amino, C1-6-alqu(en/in)iloxi, C1-6-alqu(en/in)ilsulfanil, halo-C1-6-
alqu(en/in)il, halo-C1-6-alqu(en/in)ilsulfonil, halo-C1-6-alqu(en/in)ilsulfanil y C1-6-alqu(en/in)ilsulfonil.
En otra realizacion del compuesto de formula IV, R3-R6 y R8-R12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, nitro, C1-6-alqu(en/in)il, di-(C1-6-alqu(en/in)il)amino, C1-6-alqu(en/in)iloxi, y C1-6- alqu(en/in)ilsulfonil.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
En otra realizacion del compuesto de formula IV, R3-R6 y R8-R12 se selecclonan Independlentemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, Ci_6-alqu(en/in)M y Ci-6-alqu(en/in)iloxi.
En una realizacion del compuesto de formula IV, R3-R6 se seleccionan independlentemente entre el grupo que consiste en nitro, amino, Ci-6-alqu(en/in)ilamino, di-(Ci-6-alqu(en/in)il)amino, Ci.6-alqu(en/in)ilcarbonil, aminocarbonil, Ci.6-alqu(en/in)ilaminocarbonil, di-(Ci-6-alqu(en/in)il)aminocarbonil, hidroxi, halo-Ci-6-alqu(en/in)ilsulfonil, y Ci-6- alqu(en/in)ilsulfonil.
En una realizacion del compuesto de formula IV, R3-R6 se seleccionan independlentemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, ciano, Ci_6-alqu(en/in)il, C3-8-cicloalqu(en)il, C3-8-cicloalqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)il, halo-Ci-6-alqu(en/in)il, Ci-6-alqu(en/in)iloxi, Ci-6-alqu(en/in)ilsulfanil y halo-Ci-6-alqu(en/in)ilsulfanil. ^picamente, R3- R6 se seleccionan independlentemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno y Ci-6-alqu(en/in)iloxi.
Para ilustrar mejor la invencion sin limitarla una realizacion de R3 es hidrogeno.
Tfpicamente, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno y Ci-6-alqu(en/in)iloxi. Para ilustrar mejor la invencion sin limitarla una realizacion de R4 es hidrogeno; otra realizacion de R4 es halogeno tal como cloro o fluor; otra realizacion de R4 es Ci-6-alqu(en/in)iloxi tal como metoxi.
^picamente, R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno y Ci-6-alqu(en/in)iloxi. Para ilustrar mejor la invencion sin limitarla una realizacion de R5 es hidrogeno; otra realizacion de R5 es Ci-6-alqu(en/in)iloxi tal como metoxi.
Para ilustrar mejor la invencion sin limitarla una realizacion de R6 es hidrogeno.
En otra realizacion del compuesto de formula IV, R8-R12 se seleccionan independlentemente entre el grupo que consiste en Ci-6-alqu(en/in)ilcarbonil, aminocarbonil, Ci-6-alqu(en/in)ilaminocarbonil, di-(Ci_6-
alqu(en/in)il)aminocarbonil e hidroxi. En otra realizacion del compuesto de formula IV, R8-Ri2 se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, Ci-6-alqu(en/in)il, C3-8-cicloalqu(en)il, C3-8-cicloalqu(en)il-Ci- 6-alqu(en/in)il, amino, Ci-6-alqu(en/in)ilamino, di-(Ci-6-alqu(en/in)il)amino, Ci-6-alqu(en/in)iloxi, Ci-6-
alqu(en/in)ilsulfanil, halo-Ci-6-alqu(en/in)il, halo-Ci-6-alqu(en/in)ilsulfonil, halo-Ci-6-alqu(en/in)ilsulfanil y Ci-6-
alqu(en/in)ilsulfonil;
^picamente, R8-Ri2 se seleccionan independlentemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, nitro, Ci-6-alqu(en/in)il, di-(Ci-6-alqu(en/in)il)amino, Ci-6-alqu(en/in)iloxi y Ci-6-alqu(en/in)ilsulfonil.
En otra realizacion del compuesto de formula IV, R8-Ri2 se seleccionan independlentemente entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, Ci-6-alqu(en/in)il y Ci-6-alqu(en/in)iloxi. Tfpicamente, R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno y Ci-6-alqu(en/in)iloxi. Para ilustrar mejor la invencion sin limitarla una realizacion de R8 es hidrogeno; otra realizacion de R8 es halogeno tal como cloro o fluor; otra realizacion de R8 es Ci-6-alqu(en/in)iloxi tal como metoxi.
Tfpicamente, R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno y Ci-6-alqu(en/in)il y di-(Ci-6- alqu(en/in)il)amino. Para ilustrar mejor la invencion sin limitarla una realizacion de R9 es hidrogeno; otra realizacion de R9 es halogeno tal como cloro o fluor; otra realizacion de R9 es Ci-6-alqu(en/in)il tal como metilo; otra realizacion de R9 es di-(Ci-6-alqu(en/in)il)amino tal como dimetilamino.
Tfpicamente, Ri0 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno y Ci-6-alqu(en/in)ilsulfonil. Para ilustrar mejor la invencion sin limitarla una realizacion de Ri0 es hidrogeno; otra realizacion de Ri0 es halogeno tal como cloro o fluor; otra realizacion de Ri0 es Ci-6-alqu(en/in)ilsulfonil tal como metilsulfonilo.
Tfpicamente, R’1’1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, nitro y Ci-6-alqu(en/in)iloxi. Para ilustrar mejor la invencion sin limitarla una realizacion de R’1’1 es hidrogeno; otra realizacion de R” es halogeno tal como cloro o fluor; otra realizacion de R’1’1 es nitro; otra realizacion de R” es Ci-6-alqu(en/in)iloxi tal como metoxi.
Tfpicamente, Ri2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno y Ci-6-alqu(en/in)il. Para ilustrar mejor la invencion sin limitarla de Ri2 es hidrogeno; otra realizacion de Ri2 es Ci-6-alqu(en/in)il tal como metilo.
En otra realizacion del compuesto de formula IV, R7 se selecciona entre el grupo que consiste en C3-8-cicloalqu(en)il y C3-8-cicloalqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)il. Tfpicamente, R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrogeno y Ci-
6-alqu(en/in)il, Para ilustrar mejor la invencion sin limitarla una realizacion de R7 es hidrogeno; otra realizacion de R12 es Ci-6-alqu(en/in)il tal como metilo.
13 14 15
En otra realizacion del compuesto de formula IV, X se selecciona entre el grupo que consiste en CHR y CR R ; Y se selecciona entre el grupo que consiste en CHR16 y CR17R18, Z se selecciona entre el grupo que consiste en 5 CHR y CRR, y Q se selecciona entre el grupo que consiste en CHR y CRR
En otra realizacion del compuesto de formula IV, X, Y, Z y Q son CH2.
En otra realizacion del compuesto de formula IV, m+n+o+p es igual a 1,2, 3, o 4; en otra realizacion de formula IV, m+n+o+p es igual a 1; en otra realizacion de formula IV, m+n+o+p es igual a 2; en otra realizacion de formula IV, m+n+o+p es igual a 3; en otra realizacion de formula IV, m+n+o+p es igual a 4.
10 En otra realizacion del compuesto de formula IV dicho compuesto se selecciona entre la siguiente lista de compuestos:
- Compuesto no
- Nombre
- 1
- {2-[5-Fluoro-2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 2
- {2-[2-(6-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 3
- {2-[2-(5-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 4
- {2-[2-(4-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 5
- {2-[2-(7-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 6
- {2-[2-(7-Metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 7
- {2-[2-(5-Fluoro-2-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 8
- {2-[2-(5-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 9
- {2-[2-(4-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 10
- {2-[2-(7-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 11
- {2-[2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 12
- {2-[2-(1-Metil-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 13
- {2-[5-Cloro-2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 14
- {2-[5-Cloro-2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 15
- {2-[5-Cloro-2-(4-cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 16
- {2-[5-Fluoro-2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 17
- (2-(2-(4-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-etil}-metil-amina
- 18
- {2-[2-(6-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-4,5-dimetoxi-fenil]-etil}-metil-amina
- 19
- {2-[2-(4-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-4,5-dimetoxi-fenil]-etil}-metil-amina
- 20
- {2-[2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-4,5-dimetoxi-fenil]-etil}-metil-amina
- 21
- {4-[2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-butil}-metil-amina
- 22
- {4-[2-(4-Metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-butil}-metil-amina
- 23
- {4-[2-(4-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-butil}-metil-amina
5
10
15
20
25
- Compuesto no
- Nombre
- 24
- Metil-{4-[2-(1-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-butil}-amina
- 25
- {3-[2-(4-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-propil}-metil-amina
- 26
- {3-[2-(4-Metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-propil}-metil-amina
- 27
- Dimetil-{3-[2-(3-metilamino-propil)-fenilsulfanil]-1H-indol-5-il}-amina
- 28
- Metil-{3-[2-(7-nitro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-propil}-amina
- 29
- {3-[2-(6-Metanosulfonil-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-propil}-metil-amina
- 30
- {3-[2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-propil}-metil-amina
- 31
- {3-[2-(6-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-propil}-metil-amina
- 32
- Metil-{3-[2-(1-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-propil}-amina
- 33
- Metil-{3-[2-(5-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-propil}-amina
- 34
- 2-[2-(1H-lndol-3-ilsulfanil)-fenil]-etilamina
- 35
- {2-[2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-dimetil-amina
- 36
- 3-[2-(2-Morfolino-4-il-etil)-fenilsulfanil]-1H-indol
- 37
- 3-[2-(2-Tiomorfolino-4-il-etil)-fenilsulfanil]-1H-indol
como la base libre o una de sus sales. Cada uno de estos compuestos esta conslderado como una realizaeion espedfiea y puede estar sujeto a reivindicaciones individuales.
La presente inveneion comprende la base libre y sales de los compuestos de la inveneion, tipieamente, sales farmaceuticamente aceptables. Las sales de la invencion incluyen sales de adicion acidas, sales de metales, amonio y sales de amonio alquilado.
Las sales de la invencion son preferiblemente sales de adicion acidas. Las sales de adicion acidas de la invencion son preferiblemente sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la invencion formadas con acidos no toxicos. Las sales de adicion acidas incluyen sales de acidos inorganicos al igual que acidos organicos. Los ejemplos de acidos inorganicos adecuados incluyen acido elorhndrieo, bromhndrieo, iodlddrieo, fosforieo, sulfurieo, sulfamieo, mtrieo y similares. Los ejemplos de acidos organicos adecuados incluyen acido formieo, acetico, trieloroaeetieo, trifluoroaeetieo, propionico, benzoico, einamieo, citrico, fumarieo, glicolico, itaconico, laetico, metanosulfonico, maleico, malieo, malonieo, mandelieo, oxalieo, pfcrico, piruvieo, salicilieo, sueemico, metanosulfonico, etanosulfonieo, tartarieo, aseorbieo, pamoico, bismetilen-salic^lico, etanodisulfonieo, glueonieo, citraeonico, aspartieo, estearieo, palmttico, EDTA, glicolico, p-aminobenzoieo, glutamieo, beneenosulfonieo, p- toluensulfonieo, acidos teofilina acetico, al igual que los 8-aloteofillinas, por ejemplo 8-bromoteofilina y similares. Otros ejemplos de sales de adicion de acidos inorganicos u organicos farmaceuticamente aceptables incluyen las sales farmaceuticamente aceptables listadas en J. Pharm. Sci'. 1977, 66, 2, que se ineorpora en este texto como referenda.
Tambien se pretenden como sales de adicion acidas los hidratos, los cuales son eapaees de formar los presentes compuestos.
Ejemplos de sales de metales incluyen sales de litio, sodio, potasio, magnesio y similares.
Los ejemplos de sales de amonio y amonio alquilado incluyen sales de amonio, metil-, dimetil-, trimetil-, etil-, hidroxietil-, dietil-, n-butil-, see-butil-, tere-butil-, tetrametilamonio y similares.
Ademas, los compuestos de esta invencion pueden existir en formas no disueltas al igual que disueltas eon disolventes farmaceuticamente aceptables tal como agua, etanol y similares. En general, las formas disueltas se eonsideran equivalentes a las formas no disueltas para los propositos de la esta invencion.
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Los compuestos de la presente invencion pueden tener uno o mas centros asimetricos y se pretende que cualquier isomero optico (es decir enantiomeros o diastereoisomeros), como isomeros opticos separados, puros o parcialmente purificados y una cualquiera de sus mezclas incluyendo mezclas racemicas, es decir una mezcla de estereoisomeros, estan incluidos dentro del alcance de la invencion.
Las formas racemicas pueden resolverse en los enantiomeros por metodos conocidos, por ejemplo, por separacion de sus sales de diastereoisomeros con un acido activo opticamente, y liberando el compuesto de amina activa opticamente por tratamiento con una base. Otro metodo para resolver racematos en los enantiomeros esta basado en la cromatograffa sobre una matriz activa opticamente. Los compuestos racemicos de la presente invencion pueden resolverse tambien en sus enantiomeros, p.ej. por cristalizacion fraccional. Los compuestos de la presente invencion pueden resolverse tambien mediante la formacion de derivados diastereoisomericos. Se pueden usar metodos adicionales para la resolucion de isomeros opticos, conocidos por el experto en la tecnica. Tales metodos incluyen aquellos tratados por J. Jaques, A. Collet y S. Wilen en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Nueva York (1981). Los compuestos activos opticamente pueden prepararse tambien a partir de materiales de partida opticamente activos, o por smtesis estereoselectiva.
Ademas, cuando un doble enlace o un sistema de anillo total o parcialmente saturado esta presente en la molecula, se pueden formar los isomeros geometricos. Se pretende que cualquier isomero geometrico, como isomeros geometricos separados, puros o parcialmente purificados o sus mezclas estan incluidos en el alcance de la invencion. Del mismo modo, se pueden formar las moleculas que tienen un enlace con una rotacion restringida. Tambien se pretende que estos estan incluidos dentro del alcance de la presente invencion.
Ademas, algunos de los compuestos de la presente invencion puede existir en diferentes formas tautomericas y se pretende que cualquier forma tautomerica que sea capaz de formar los compuestos esta incluida dentro del alcance de la presente invencion.
La invencion tambien comprende profarmacos de los presentes compuestos, que en administracion sufren una conversion qmmica mediante procesos metabolicos antes de convertirse en sustancias activas farmacologicamente. En general, tales profarmacos seran derivados funcionales de los compuestos de formula general IV que son rapidamente convertibles in vivo en el compuesto requerido de la formula IV. Los procedimientos convencionales para la seleccion y preparacion de los derivados profarmacos adecuados estan descritos, por ejemplo, en “Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
La invencion comprende tambien metabolitos activos de los presentes compuestos.
Algunos compuestos segun la invencion inhiben el transportador de la serotonina y son as^ inhibidores de la recaptacion de la serotonina. Tfpicamente, los compuestos tienen un inhibicion de la recaptacion in vitro (IC50) de 5 |iM o menos, tfpicamente de 1 |iM o menos, preferiblemente menos de 500 nM, menos de 100 nM o menos de 50 nM, preferiblemente medido con el metodo descrito en el Ejemplo 13 - Mediciones de “recaptacion de [3H]-5-HT en sinaptosomas corticales de ratas”.
Algunos compuestos segun la invencion inhiben el transportador de la norepinefrina y son asf inhibidores de la recaptacion de la norepinefrina. Los compuestos tienen tfpicamente una inhibicion de la recaptacion in vitro (IC50) de 5 |iM o menos, tfpicamente de 1 |iM o menos, preferiblemente menos de 500 nM, menos de 100 nM o menos de 50 nM, preferiblemente medido con el metodo descrito en el Ejemplo 13 - “Mediciones de “recaptacion de [3H]- noradrenalina en sinaptosomas corticales de ratas”.
Algunos compuestos segun la invencion inhiben el transportador de la dopamina y son asf inhibidores de la recaptacion de la dopamina. Tfpicamente, tales compuestos tienen una inhibicion de la recaptacion in vitro (IC50) de 5 |iM o menos, tfpicamente de 1 |iM o menos, preferiblemente de menos te 500 nM, menos que 100 nM o menos que 50 nM, preferiblemente medido con el metodo descrito en el Ejemplo 13 - “Mediciones de “recaptacion de [3H]dopamina en sinaptosomas corticales de ratas”.
Tal como se ha mencionado, los compuestos segun la invencion son inhibidores de la recaptacion de la serotonina y de este modo se consideran que son aplicables en el tratamiento de uno o mas de las siguientes enfermedades/trastornos: trastornos afectivos, trastornos del dolor, TDAH e incontinencia urinaria por estres.
Una realizacion se refiere a compuestos de la invencion que tienen una accion dual, siendo dicho compuestos inhibidores de la recaptacion de la serotonina e inhibidores de la recaptacion de la norepinefrina al mismo tiempo. Tfpicamente, tales compuestos tienen una inhibicion de la recaptacion in vitro para el transportador de serotonina que es al menos 1, tfpicamente al menos 5 o incluso mas tfpicamente al menos 10, 20 o 3o veces mayor que la inhibicion de la recaptacion in vitro para el transportador de la norepinefrina medida siguiendo los metodos descritos
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
en el Ejemplo 13 - Mediciones de “recaptacion de [3H]-5-HT en sinaptosomas corticales de ratas” y “Mediciones de “recaptacion de [3H]-noradrenalina en sinaptosomas corticales de ratas”.
Una realizacion se refiere a compuestos de la invencion que tienen una accion dual, siendo dicho compuestos inhibidores de la recaptacion de la serotonina e inhibidores de la recaptacion de la dopamina al mismo tiempo. ^picamente, tales compuestos tienen una inhibicion de la recaptacion in vitro para el transportador de serotonina que es al menos 1, tipicamente al menos 5 o incluso mas tipicamente al menos 10, 20 o 3o veces mayor que la inhibicion de la recaptacion in vitro para el transportador de la dopamina medida siguiendo los metodos descritos en el Ejemplo 13 - Mediciones de “recaptacion de [3H]-5-HT en sinaptosomas corticales de ratas” y “Mediciones de “recaptacion de [3H]dopamina en sinaptosomas corticales de ratas”.
Otra realizacion se refiere a compuestos de la invencion que tienen una accion triple y de este modo son inhibidores de la recaptacion de la serotonina, inhibidores de la recaptacion de la norepinefrina e inhibidores de la recaptacion de la dopamina.
En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto de formula IV como la base libre o una de sus sales para uso como un medicamento.
Una realizacion de la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula IV como la base libre o una de sus sales y al menos un vetnculo o diluyente aceptable farmaceuticamente. La composicion puede comprender una cualquiera de las realizaciones de formula IV descritas anteriormente.
Otra realizacion de la invencion se refiere al uso de un compuesto de formula IV como la base libre o una de sus sales para la preparacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que es beneficioso un inhibidor de la recaptacion de la serotonina. Tal composicion farmaceutica puede comprender una cualquiera de las realizaciones de formula IV descritas anteriormente.
Otra realizacion de la invencion se refiere al uso de un compuesto de formula IV como la base libre o una de sus sales para la preparacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, en el que es beneficioso un inhibidor de la recaptacion combinado de la serotonina y norepinefrina. Tal composicion farmaceutica puede comprender una cualquiera de las realizaciones de formula IV descritas anteriormente.
Otra realizacion de la invencion se refiere al uso de un compuesto de formula IV como la base libre o una de sus sales para la preparacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, en el que es beneficioso un inhibidor combinado de la recaptacion de la serotonina y dopamina. Tal composicion farmaceutica puede comprender una cualquiera de las realizaciones de formula IV descritas anteriormente.
Otra realizacion de la invencion se refiere al uso de un compuesto de formula IV como la base libre o una de sus sales para la preparacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, en el que es beneficioso un inhibidor combinado de la recaptacion de la serotonina norepinefrina y dopamina. Tal composicion farmaceutica puede comprender una cualquiera de las realizaciones de formula IV descritas anteriormente.
Otra realizacion de la invencion se refiere al uso de un compuesto de formula IV como la base libre o una de sus sales para la preparacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de trastornos afectivos, trastornos del dolor, TDAH e incontinencia urinaria por estres.
En otra realizacion la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula IV como la base libre o una de sus sales para la preparacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de trastornos afectivos. Para ilustrar mejor la invencion sin limitarla, el trastorno afectivo a tratar se selecciona entre el grupo que consiste en trastornos depresivos y trastornos de ansiedad.
Otra realizacion se refiere al uso de un compuesto de formula IV como la base libre o una de sus sales para la preparacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de trastornos depresivos. Tfpicamente, el trastorno depresivo a tratar se selecciona entre el grupo que consiste en trastorno depresivo mayor, depresion postparto, distimia y depresion asociada con trastorno bipolar, alzheimer, psicosis y parkinson.
Otra realizacion se refiere al uso de un compuesto de formula IV como la base libre o una de sus sales para la preparacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de trastornos de ansiedad. Tfpicamente, los trastornos de ansiedad a tratar se seleccionan entre el grupo que consiste en trastorno de ansiedad general,
trastorno de ansiedad social, trastorno por estres post-traumatico, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de panico, ataques de panico, fobias espedficas, fobias sociales y agorafobia.
En otra realizacion la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula IV como la base libre o una de sus sales para la preparacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de trastornos del dolor. Para 5 ilustrar mejor la invencion sin limitarla, el trastorno del dolor se selecciona entre el grupo que consiste en smdrome de fibromialgia (FMS), dolor general, dolor de espalda, dolor de hombro, dolor de cabeza al igual que dolor mientras se esta despierto y durante las actividades diarias.
En otra realizacion la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula IV como la base libre o una de sus sales para la preparacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de trastorno de hiperactividad 10 con deficit de atencion.
En otra realizacion la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula IV como la base libre o una de sus sales para la preparacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de incontinencia urinaria por estres.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un metodo para preparar un compuesto de formula IV, que 15 comprende la reaccion de sustitucion nucleofflica de indoles apropiadamente sustituidos y cloruros de benceno- sulfenilo apropiadamente sustituidos.
El termino “tratamiento” tal como se usa en este texto en relacion con una enfermedad o trastornos incluye tambien la prevencion si procede.
Composiciones farmaceuticas
20 La presente invencion se refiere tambien a una composicion farmaceutica. Los compuestos de la invencion pueden administrarse solos o en combinacion con vehfculos o diluyentes farmaceuticamente aceptables, bien en dosis unicas o multiples. Las composiciones farmaceuticas segun la invencion pueden formularse con vehfculos o diluyentes farmaceuticamente aceptables al igual que cualquier otro adyuvante y excipientes conocidos de acuerdo con las tecnicas convencionales tal como las descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 25 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Las composiciones farmaceuticas pueden formularse espedficamente para administracion por cualquier ruta adecuada como la ruta oral, rectal, nasal, pulmonar, topica (incluido bucal y sublingual), transdermica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal y parenteral (incluida subcutanea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradermal), siendo preferida la ruta oral. Se apreciara que la ruta preferida dependera del estado general y la edad del sujeto a tratar, la 30 naturaleza del estado a tratar y el ingrediente activo elegido.
Las composiciones farmaceuticas formadas al combinar el compuesto de la invencion y los veldculos farmaceuticamente aceptables se administran luego rapidamente en una diversidad de formas de dosificacion para las rutas descritas de administracion. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosis unidad por metodos conocidos en la tecnica de la farmacia.
35 Los compuestos de esta invencion se utilizan generalmente como la base libre o como su sal farmaceuticamente aceptable. Un ejemplo es una sal de adicion acida de un compuesto que tiene la utilidad de una base libre. Cuando un compuesto de la invencion contiene una base libre tales sales se preparan de una manera convencional al tratar una solucion o suspension de una base libre de la invencion con equivalente qmmico de un acido farmaceuticamente aceptable. Los ejemplos representativos se han mencionado anteriormente.
40 Las composiciones farmaceuticas para administracion oral pueden ser solidas o Kquidas. Las formas de dosis solidas para administracion oral incluyen p.ej. capsulas, comprimidos, grageas, pMdoras, pastillas, polvos, granulos y tabletas p.ej. colocadas en una capsula de gelatina dura en forma de polvo o pelet o p.ej. en forma de una pastilla que se disuelve en la boca o pastilla. Cuando sea apropiado, las composiciones farmaceuticas para administracion oral pueden prepararse con recubrimientos tal como recubrimientos entericos o pueden formularse de modo que 45 proporcionen una liberacion controlada del principio activo como liberacion sostenida o prolongada segun metodos bien conocidos en la tecnica. Las formas de dosis Ifquida para administracion oral incluyen p.ej. soluciones, emulsiones, suspensiones, siropes y elixires.
Las formulaciones de la presente invencion adecuadas para administracion oral pueden presentarse como unidades discretas como capsulas o pastillas, conteniendo cada una cantidad predeterminada del ingrediente activo, y que
puede incluir un excipiente adecuado. Ademas, las formulaciones disponibles oralmente pueden estar en forma de un polvo o granulos, una solucion o suspension en un Kquido acuoso o no acuoso, o en una emulsion Ifquida aceite- en-agua o agua-en-aceite.
Los vehnculos farmaceuticamente aceptables incluyen diluyentes o rellenos solidos inertes, solucion acuosa esteril y 5 varios disolventes organicos. Los ejemplos de vehnculos solidos son lactosa, terra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, acido estearico, eteres de alquilo inferiores de celulosa, almidon de it^z, almidon de patata, gomas y similares. Los ejemplos de vehnculos Kquidos son sirope, aceite de cacahuete, aceite de oliva, fosfokpidos, acidos grasos, aminas de acidos grasos, polioxietileno y agua.
El vehnculo o diluyente puede incluir cualquier material de liberacion sostenida conocido en la tecnica, como 10 monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera.
Cualquier adyuvante o aditivo usado habitualmente para propositos tales como colorantes, aromatizantes, preservativos, etc, pueden usarse siempre que sean compatibles con los ingredientes activos.
La cantidad de vehnculo solido puede variar pero habitualmente estara entre aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se usa un vehnculo Ifquido, la preparacion puede estar en forma de un sirope, emulsion, 15 capsula de gelatina blanda o Kquido inyectable esteril tal como una suspension o solucion Ifquida acuosa o no acuosa.
Las pastillas pueden prepararse al mezclar el ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes ordinarios y posteriormente comprimir la mezcla en una maquina de hacer pastillas convencional.
Las composiciones farmaceuticas para administracion parenteral incluyen soluciones inyectables acuosas y no 20 acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones al igual que polvos esteriles para reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables esteriles antes de su uso. Las formulaciones inyectables de liberacion prologada tambien estan contempladas por estar dentro del alcance de la presente invencion.
Para administracion parenteral, se pueden emplear las soluciones del compuesto de la invencion en solucion acuosa esteril, propilenglicol acuoso, vitamina E acuosa o sesamo o aceite de cacahuete. Tales soluciones acuosas podnan 25 ser tamponadas adecuadamente si fuera necesario y el diluyente Ifquido se vuelve isotonico primero con suficiente salino o glucosa. Las soluciones acuosas son particularmente adecuadas para administracion intravenosa, intramuscular, subcutanea e intraperitoneal. Los medios acuosos esteriles empleados estan rapidamente disponibles por tecnicas estandares conocidas por el experto en la tecnica.
Las soluciones para inyecciones pueden prepararse al disolver el ingrediente activo y los aditivos posibles en una 30 parte del disolvente para inyeccion, preferiblemente agua esteril, ajustando la solucion al volumen deseado, esterilizando la solucion y rellenando con ellas ampollas o viales adecuados. Cualquier aditivo convencionalmente adecuado usado en la tecnica puede anadirse, como agentes de tonicidad, preservativos, antioxidantes, etc.
Otras formas de administracion adecuadas incluyen supositorios, pulverizaciones, unguentos, cremas, geles, inhaladores, parches dermicos, implantes, etc.
35 Una dosis oral tipica esta en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dfa, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por dfa, y mas preferido de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por dfa administrados en una o mas dosis tal como 1, 2 o 3 dosis. La dosis exacta dependera de la frecuencia y modo de administracion, el sexo, edad, peso y estado general del sujeto tratado, la naturaleza y severidad del estado tratado y cualquier 40 enfermedad concomitante a tratar y otros factores evidentes para el experto en la tecnica.
Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en una forma de dosis unitaria mediante metodos conocidos por el experto en la tecnica. Una forma de dosis unitaria tipica para administracion oral una o mas veces por dfa tal como 1, 2 o 3 veces por dfa puede contener de 0,01 a aproximadamente 1000 mg, tal como aproximadamente 0,01 a 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 500 mg, y mas 45 preferido de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg.
Para rutas parenterales tales como para administracion intravenosa, intratecal, intramuscular y similar, tfpicamente las dosis son del orden de aproximadamente media dosis empleada para administracion oral.
Los ejemplos tfpicos de recetas para la formulacion de la invencion son tal como sigue:
13
5
10
15
20
25
1) Pastillas que contienen 5,0 mg de un compuesto de la invencion calculado como la base libre;
- Compuesto de la invencion
- 5,0 mg
- Lactosa
- 60 mg
- Almidon de it^z
- 30 mg
- Hidroxipropilcelulosa
- 2,4 mg
- Celulosa microcristalina
- 19,2 mg
- Croscarmelosa de sodio de tipo A
- 2,4 mg
- Estearato de magnesio
- 0,84 mg
2) Pastillas que contienen 0,5 mg de un compuesto de la invencion calculado como la base libre
- Compuesto de la invencion
- 0,5 mg
- Lactosa
- 46,9 mg
- Almidon de mafz
- 23,5 mg
- Povidona
- 1,8 mg
- Celulosa microcristalina
- 14,4 mg
- Croscarmelosa de sodio de tipo A
- 1,8 mg
- Estearato de magnesio
- 0,63 mg
- 3) Jarabe que contiene por mililitro; Compuesto de la invencion
- 25 mg
- Sorbitol
- 500 mg
- Hidroxipropilcelulosa
- 15 mg
- Glicerol
- 50 mg
- Metilparabeno
- 1 mg
- Protilparabeno
- 0,1 mg
- Etanol
- 0,005 mL
- Aroma
- 0,05 mg
- Sacarina de sodio
- 0,5 mg
- Agua
- an ImL
5
10
15
20
25
30
4) Solucion para inyeccion que contiene por mililitro;
- Compuesto de la invencion
- 0,5 mg
- Sorbitol
- 5,1 mg
- Acido acetico
- 0,05 mg
- Sacarina de sodio
- 0,5 mg
- Agua
- an 1mL
Mediante la expresion de un compuesto de la invencion se identifica una cualquiera de las realizaciones de formula IV tal como se describe en este texto.
En otro aspecto la presente invencion se refiere a un metodo para preparar un compuesto de la invencion tal como se describe a continuacion.
Metodos de preparacion de Ios compuestos de la invencion
Metodos generales
Los compuestos de formula IV pueden prepararse mediante tecnicas sinteticas convencionales tal como se describe en los metodos a continuacion.
Metodo 1
Para la preparacion de compuestos de formula IV (para R1, R21 H). El indol apropiado de formula V se combina con el cloruro de sulfenilo apropiado de formula VI (para R1, R21 H) para generar el producto deseado de formula IV, usando la metodolog^a conocida (Hamel P. et al. J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 643). El producto de formula IV se afsla como la base libre o una de sus sales.
formula V formula VI
Los indoles de formula V estan o bien comercialmente disponibles o se pueden preparar segun los metodos descritos en los trabajos estandares como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. Nueva York, especialmente bajo condiciones de reaccion como aquellas conocidas como adecuadas para tales reacciones.
Metodo 2
Para la preparacion de compuestos de formula IV con R1= H. Los compuestos de formula VII se desprotegen por tecnicas estandares detalladas en el libro Protective Groups in Organic Synthesis Greene and Wuts, Wiley Interscience, (1999), ISBN 0471160199. El producto de formula IV se afsla como la base libre o como una de sus sales.
5
10
15
en la que R2-R12, X, Y, Z, Q, m, n, o, p son tal como se han definido en este texto y PG es un grupo protector de nitrogeno.
Metodo 3
Para la preparacion de compuestos de formula IV (para R1, R21 H). Los compuestos de formula VIII se tratan con un agente reductor tal como p.ej. LiAlH4 o AIH3. El producto de formula IV se afsla como la base libre o como una de sus sales.
formula VIII
en la que R1- R12, X, Y, Z, m, n, o son tal como se han definido en este texto.
Metodos de preparacion de intermedios para la smtesis de compuestos de la invencion
Los intermedios para la smtesis de compuestos de la invencion pueden prepararse mediante tecnicas sinteticas convencionales tal como se describen en los metodos a continuacion.
Metodo 4
Para la preparacion de compuestos de formula VII: el indol apropiado de formula V se combina con el cloruro de sulfenilo apropiado de formula IX usando una metodologfa conocida (Hamel P. et al. J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 643).
formula V formula IX
nitrogeno.
Para la preparacion de compuestos de formula VI (para R1, R21 H) y para la preparacion de compuestos de formula IX: reaccion de un tiofenol de formula X (para R1, R21 H) o de un tiofenol de formula XI con un agente clorante tal como W-cloro-succinimida.
formula X
formula XI
nitrogeno.
Metodo 6
10 Para la preparacion de compuestos de formula X (para R1, R21 H) y los compuestos de formula XI: desproteccion del resto tiol de un tiol de un tiol protegido de formula XII (para R1, R21 H) o de un tiol protegido de formula XIII, p.ej. usando un dador de fluor tal como p. ej. trietilamina tris(fluoruro de hidrogeno).
formula XII
formula XIII
15
en la que R1-R12, X, Y, Z, Q, m, n, o, p son tal como se han definido en este texto, PG es un grupo protector de nitrogeno y SPG es un grupo protector de tiol, p.ej. un grupo tri-iso-propil sililo.
Metodo 7
Para la preparacion de compuestos de formula XII (para R1, R21 H) y compuestos de formula XIII: reaccion de un 20 compuesto de formula XIV (para R1, R21 H) o de un compuesto de formula XV con un tiol protegido de formula XVI en presencia de un catalizador de paladio y una base apropiada, segun Arnould, J. C. et al. Tetrahedron Letters, 1996, 37, 4523 y Winn M. et al. J. Med. Chem, 2001, 44, 4393.
formula XIV
formula XV
formula XVI
5
10
15
20
25
30
en la que R1- R12, X, Y, Z, Q, m, n, o, p son tal como se han definido en este texto, PG es un grupo protector de nitrogeno, SPG es un grupo protector de tiol, p.ej. un grupo tri-iso-propil sililo y R25 es un halogeno tal como yodo o bromo o R25 es un pseudo halogeno tal como p.ej. un grupo trifluorometilsulfonilo o un grupo nonafluorobutilsulfonilo.
Metodo 8
Para la preparacion de compuestos de formula XIV (para R1, R2t H; Q= CH2) y para la preparacion de compuestos de formula XV (para Q= CH2): reduccion de una amida de formula XVII (para R1, R2t H) o reduccion de una amida de formula XVIII seguido de proteccion del resto nitrogeno con un grupo protector de nitrogeno.
formula XVII formula XVIII
en la que R1-R6, X, Y, Z, m, n, 0, son tal como se han definido en este texto y R25 es un halogeno tal como yodo 0 bromo 0 R25 es un pseudo halogeno tal como p.ej. un grupo trifluorometilsulfonilo 0 un grupo nonafluorobutilsulfonilo.
Metodo 9
Para la preparacion de compuestos de formula XVII y para la preparacion de compuestos de formula XVIII: activacion de un acido carboxflico de formula XIX con un agente activante tal como p.ej. cloruro de tionilo, N,N’- diciclohexilcarbodiimida 0 carbonil-diimidazol seguido de reaccion con una amina de formula XX.
formula XIX formula XX
en la que R1-R6, X, Y, Z, m, n, 0, son tal como se han definido en este texto y R25 es un halogeno tal como yodo 0 bromo 0 R25 es un pseudo halogeno tal como p.ej. un grupo trifluorometilsulfonilo 0 un grupo nonafluorobutilsulfonilo. Las aminas de formula XX estan disponibles comercialmente 0 pueden prepararse segun metodos descritos en los trabajos estandar tal como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. Nueva York, especialmente bajo condiciones de reaccion como aquellas conocidas como adecuadas para tales reacciones.
Metodo 10
Para la preparacion de compuestos de formula XIV (para R1, R2 t H; Q= CH2 0 CHR22) y para la preparacion de compuestos de formula XV (para Q= CH2 0 CHR22): aminacion reductiva de un aldetndo de formula XXI 0 de una cetona de formula XXII con una amina de formula XX, usando un reactivo reductor tal como p.ej. cianoborohidruro de sodio. Para R1= H, la aminacion reductiva va seguida de la proteccion del resto nitrogeno con un grupo protector de nitrogeno.
5
10
15
20
25
formula XXI
formula XXII
formula XX
1 6 22 25
en la que R -R , R , X, Y, Z, m, n, o, son tal como se han definido en este texto y R es un halogeno tal como yodo o bromo o R25 es un pseudo halogeno tal como p.ej. un grupo trifluorometilsulfonilo o un grupo nonafluorobutilsulfonilo.
Metodo 11
Para la preparacion de compuestos de formula XXI (para n= 1, X= CH2, Y= CH2, CHR16) y para la preparacion de compuestos de formula XXII (para n= 1, X= CH2, Y= CH2, CHR16): un reaccion tandem de Heck-isomerizacion de un compuesto 1-bromo-2-yodobenceno de formula XXIII y una olefina de formula XXIV o de formula XXV segun Gibson et al Synlett 1999, 954 y Qadir et al. Tetrahedron Letters, 44, 2003, 3675.
formula XXIII formula XXIV formula XXV
en la que R-R6, R22, Y, Z, o son tal como se han definido en este texto. Los compuestos 1-bromo-2-yodobenceno de formula XXIII, olefina de formula XXIV o de formula XXV estan disponibles comercialmente o pueden prepararse segun metodos descritos en trabajos estandar tal como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. Nueva York, especialmente bajo condiciones de reaccion como aquellas conocidas como adecuadas para tales reacciones.
Metodo 12
Para la preparacion de compuestos de formula VIII: activacion de un acido carbox^lico de formula XXVI con un reactivo activante tal como p.ej. carbonil-diimidazol seguido de la reaccion con una amina de formula XX.
formula XXVI formula XX
en la que R-R12, X, Y, Z, m, n o son tal como se han definido en este texto.
Metodo 13
Para la preparacion de compuestos de formula XXVI: hidrolisis de un ester de acido carboxflico de formula XXVII.
19
en la que R3-R12, X, Y, Z, m, n o son tal como se han definido en este texto. Metodo 14
5 Para la preparacion de compuestos de formula XXVII: el indol apropiado de formula V se combina con el cloruro de sulfenilo apropiado de formula XXVIII para generar el producto deseado de formula XXVII, usando la metodologfa conocida (Hamel P. et al. J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 643).
formula V
formula XXVIII
10
en la que R3- R12, X, Y, Z, m, n o son tal como se han definido en este texto.
Metodo 15
Para la preparacion de compuestos de formula XXVIII: reaccion de un tiofenol de formula XXIX con un agente clorante tal como N-cloro succinimida.
formula XXIX
15
en la que R3- R6, X, Y, Z, m, n o son tal como se han definido en este texto.
Metodo 16
Para la preparacion de compuestos de formula XXIX: desproteccion del resto tiol de un tiol protegido de formula
xxx.
20
formula XXX
5
10
15
20
25
en la que R3-R6, X, Y, Z, m, n o son tal como se han definido en este texto y SPG es un grupo protector de tiol, p.ej. un grupo tri-/so-propilsililo o un grupo metoxicarbonil-etilo.
Metodo 17
Para la preparacion de compuestos de formula XXX: reaccion de un compuesto de formula XXXI con un tiol protegido de formula XVI en presencia de un catalizador de paladio y una base apropiada segun Arnould, J. C. et al. Tetrahedron Letters, 1996, 37, 4523 y Winn M. et al. J. Med. Chem, 2001, 44, 4393.
formula XXXI formula XVI
en la que R3-R6, X, Y, Z, m, n o son tal como se han definido en este texto, SPG es un grupo protector de tiol, p.ej. un grupo tri-/so-propilsililo o un grupo metoxicarbonil-etilo, y R25 es un halogeno tal como yodo o bromo o R25 es un pseudo halogeno tal como p.ej. un grupo trifluorometilsulfonilo o un grupo nonafluorobutilsulfonilo.
Metodo 18
Para la preparacion de compuestos de formula XXXI: esterificacion de Fisher de un acido carboxflico de formula XXXII:
formula XXXII
en la que R3-R6, X, Y, Z, m, n o son tal como se han definido en este texto, y R25 es un halogeno tal como yodo o bromo. Los acidos carboxflicos de formula XXXII estan disponibles comercialmente o pueden prepararse segun los metodos descritos en los trabajos estandares como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. Nueva York, especialmente bajo condiciones de reaccion como aquellas conocidas como adecuadas para tales reacciones.
Ejemplos
Los datos de LC-MS analtticos (Metodo A) se obtuvieron con aparato PE Sciex API 150EX equipado con una foto- ionizacion a presion atmosferica y un sistema Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC. Columna: 30 X 4,6 mm Waters Symmetry C18 con tamano de particular de 3,5 |im; sistema de disolventes: A= agua/acido trifluoroacetico (100:0,05) y B= agua/acetonitrilo/acido trifluoroacetico (5:95:0,03); Metodo: elucion en gradiente lineal con 90% A/10% B a
100% B en 4 minutos y con un flujo de 2 mL/minuto. La pureza se determino por integracion del trazado de UV (254 nm) y ELSD (detector evaporativo de dispersion de luz por sus siglas en ingles). Los tiempos de retencion (tR) estan expresados en minutos.
La purificacion por LC-MS preparativa se llevo a cabo en el mismo aparato con ionizacion qmmica a presion 5 atmosferica. Columna: 50 X 20 mm YMC ODS-A con tamano de particular de 5 |im; Metodo: elucion en gradiente lineal con 80% A a 100% B en 7 minutos y con un flujo de 22,7 mL/minuto. La recoleccion de fracciones se llevo a cabo por deteccion de MS con divisor de flujo (Split-flow).
Los datos de LC-MS-TOF analfticos (TOF= tiempo de vuelo) (Metodo B) se obtuvieron en un micromasas LCT 4- ways MUX equipado con un sistema de deteccion Waters 2488/Sedex 754. Columna: 30 X 4,6 mm Waters 10 Symmetry C18 con tamano de particular de 3,5 |im; sistema de disolventes: A= agua/acido trifluoroacetico (100:0,05) y B= agua/acetonitrilo/acido trifluoroacetico (5:95:0,03); Metodo: elucion en gradiente lineal con 90% A/10% B a 100% B en 4 minutos y con un flujo de 2 mL/minuto. La pureza se determino por integracion del trazado de UV (254 nm) y ELSD. Los tiempos de retencion (tR) estan expresados en minutos.
La invencion descrita en este texto esta ilustrada ademas mediante los ejemplos siguientes no limitantes.
15 Preparacion de compuestos de la invencion Ejemplo 1
Smtesis de 1. {2-[5-fluoro-2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina (Metodo 2)
El terc-butil-ester del acido {2-[5-fluoro-2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-carbamico (99 mg, 0,24 mmol) se 20 disuelve en metanol (1,5 mL) y se anade dietileter saturado con acido clorhndrico (0,5 mL). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentra a vado. Se anade agua (5 mL) al residuo y la mezcla se basifica por adicion de amoniaco acuoso (25%). La fraccion acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las fracciones organicas combinadas se secan (MgS04) y se concentran a vado. El producto se purifica por HPLC preparativo o cromatograffa sobre gel de silice eluyendo con acetato de etilo-etanol-trietilamina (100:5:5) para dar 62 25 mg (83%) del compuesto del tttulo.
Los compuestos siguientes se prepararon de manera analoga:
2. {2-[2-(6-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
3. {2-[2-(5-Fluoro-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
4. {2-[2-(4-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
5 5. {2-[2-(7-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
6. {2-[2-(7-Metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
7. {2-[2-(5-Fluoro-2-metiMH-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
8. {2-[2-(5-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
5
9. {2-[2-(4-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
11. {2-[2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
12. {2-[2-(1 -Metil-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
5
13. {2-[5-Cloro-2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
15. {2-[5-Cloro-2-(4-cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
16. {2-[5-Fluoro-2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
5
17. (2-(2-(4-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-fluoro-fenil)-etil)-metil-amina
19. {2-[2-(4-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-4,5-dimetoxi-fenil]-etil}-metil-amina
20. {2-[2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-4,5-dimetoxi-fenil]-etil}-metil-amina
5
21. {4-[2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-butil}-metil-amina
23. {4-[2-(4-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-butil}-metil-amina
24. Metil-{4-[2-( 1 -metil-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-butil}-amina
5
Los siguientes compuestos se prepararon de manera analoga:
25. {3-[2-(4-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-propil}-metil-amina
26. {3-[2-(4-Metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-propil}-metil-amina
El siguiente compuesto se preparo de manera analoga:
27. Dimetil-{3-[2-(3-metilamino-propil)-fenilsulfanil]-1H-indol-5-il}-amina
28. Metil-{3-[2-(7-nitro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-propil}-amina
Los siguientes compuestos se prepararon de manera analoga:
5
30. {3-[2-(1H-indol-3-ilsulfaml)-feml]-propil}-metil-amma
5
31. {3-[2-(6-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenN]-propil}-metil-amina
El siguiente compuesto se preparo de manera analoga:
32. Metil-{3-[2-( 1 -metil-1H-indol-3-ilsulfanM)-fenil]-propM}-amina
El siguiente compuesto se preparo de manera analoga:
33. Metil-{3-[2-(5-metN-1H-indol-3-NsulfanN)-fenN]-propN}-amina
5 Los datos analtticos de los compuestos 1-24 se muestran en la Tabla 2. Ejemplo 2
Smtesis de 35. {2-[2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-dimetil-amina (Metodo 3)
Se anade 2-[2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-W,W-dimetil-acetamida (116 mg, 0,37 mmol) en 6 mL de THF a LiAlH4 (43 10 mg, 1,12 mmol) en 4 mL de THF. La mezcla de reacciOn se agita 16 horas a 50oC. La reacciOn se para con agua y NaOH 2N. La mezcla de reacciOn se agita durante 1 hora, luego se anaden 2,5 mL de agua y la agitaciOn se continuO durante otra hora. La mescla se filtra, se seca con MgS04 y se concentra a vado. La purificaciOn mediante cromatograffa flash o HPLC preparativo para dar el compuesto del tttulo. Los compuestos siguientes se prepararon de manera analoga:
15 36. 3-[2-(2-Morfolin-4-il-etil)-fenilsulfanil]-1H-indol
37. 3-[2-(2-Tiomorfolin-4-il-etil)-fenilsulfanil]-1H-indol
5 34. 2-[2-(1H-indol-3-ilsulfanil]-fenil]etilamina
Preparacion de intermedios Ejemplo 3
Smtesis de terc-butil-ester del acido {2-[5-Fluoro-2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-carbamico (Metodo 4, 10 Metodo 5, Metodo 14, Metodo 15)
El terc-butil-ester del acido [2-(5-Fluoro-2-mercapto-fenil)-etil]-metil-carbamico (240 mg, 0,84 mmol) se disuelve en THF seco (3 mL) y se anade gota a gota a una solucion de N-clorosuccinimida (112 mg, 0,84 mmol) en 1,2- dicloroetano (3 mL) a 0oC. La mezcla se deja alcanzar la temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. La solucion de cloruro de sulfenilo resultante se anade gota a gota a una solucion de 1H-indol (147 mg, 1,26 mmol) en 15 THF seco (3 mL) a 0oc. La mezcla se agita durante 15 minutos a 0oc antes de anadir una solucion saturada de bicarbonato sodico (15 mL). La mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x 20 mL) y las fracciones organicas combinadas se lavan con sal muera, se secan (MgS04) y se concentran a vado. El producto se purifica por cromatograffa sobre gel de silice eluyendo con acetato de etilo-heptano, primero (1:10) luego (1:4). De la evaporacion de los volatiles se aisla 99 mg (29%) del compuesto del tttulo.
20 Los intermedios siguientes se prepararon de manera analoga:
Terc-butil-ester del acido {2-[5-fluoro-2(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-carbamico
Terc-butil-ester del acido {2-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-carbamico
5
10
15
20
25
30
35
Terc-butil-ester del acido {2-[2-(5-fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-carbamico Terc-butil-ester del acido {2-[2-(4-fluoro-1H-indol-3-Nsulfanil)-fenil]-etil}-metil-carbamico Terc-butil-ester del acido {2-[2-(7-fluoro-1H-indol-3-Nsulfanil)-fenil]-etil}-metil-carbamico Terc-butil-ester del acido {2-[2-(7-metoxi-1H-indol-3-Nsulfanil)-fenil]-etil}-metil-carbamico Terc-butil-ester del acido {2-[2-(5-fluoro-2-metil-1H-indol-3-Nsulfanil)-fenil]-etil}-metil-carbamico Terc-butil-ester del acido {2-[2-(5-cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-carbamico Terc-butil-ester del acido {2-[2-(4-cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-carbamico Terc-butil-ester del acido {2-[2-(7-cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-carbamico Terc-butil-ester del acido {2-[2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-carbamico Terc-butil-ester del acido {2-[2-(1-metil-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-carbamico Terc-butil-ester del acido {2-[5-cloro-2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-carbamico Terc-butil-ester del acido {2-[5-cloro-2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-carbamico Terc-butil-ester del acido {2-[5-cloro-2-(4-cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-carbamico Terc-butil-ester del acido {2-[5-fluoro-2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-carbamico Terc-butil-ester del acido (2-(2-(4-cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-etil}-metil-carbamico Terc-butil-ester del acido {2-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-4,5-dimetoxi-fenil]-etil}-metil-carbamico Terc-butil-ester del acido {2-[2-(4-cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-4,5-dimetoxi-fenil]-etil}-metil-carbamico Terc-butil-ester del acido {2-[2-(1H-indol-3-Nsulfanil)-4,5-dimetoxi-fenil]-etil}-metil-carbamico Terc-butil-ester del acido {4-[2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-butil}-metil-carbamico Terc-butil-ester del acido 4-[2-(4-metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-butil-carbamico Terc-butil-ester del acido {4-[2-(4-cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-butil}-metil-carbamico Terc-butil-ester del acido metil-{4-[2-(1-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-butil}-carbamico Metil-ester del acido 2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-acetico Los siguientes intermedios se prepararon de manera analoga:
Terc-butil-ester del acido {3-[2-(4-cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-propil}-metil-carbamico Terc-butil-ester del acido {3-[2-(4-metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenN]-propil}-metil-carbamico Terc-butil-ester del acido {3-[2-(5-dimetilamino-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-propil}-metil-carbamico Terc-butil-ester del acido metil-{3-[2-(7-nitro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenN]-propil}-carbamico Terc-butil-ester del acido {3-[2-(6-metanosulfonil-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-propil}-metil-carbamico Terc-butil-ester del acido {3-[2-(1H-indol-3-Nsulfanil)-fenil]-propil}-metil-carbamico Terc-butil-ester del acido {3-[2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-propil}-metil-carbamico Terc-butil-ester del acido metil-{3-[2-(1-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-propil}-carbamico Terc-butil-ester del acido metil-{3-[2-(5-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-propil}-carbamico Ejemplo 4
Smtesis de terc-butil-ester del acido [2-(5-fluoro-2-mercapto-fenil)-etil]-metil-carbamico (Metodo 6, Metodo 16)
Se disuelve terc-butil-ester del acido [2-(5-fluoro-2-triisopropilsilanilsulfanil-fenil)-etil]-metil-carbamico (1,60 g, 3,62 mmol) en THF seco (12 mL) y trietilamina trihidrofluoruro (0,59 g, 3,66 mmol). La mezcla resultante se calienta a
60oC durante 5 minutos, luego se enfna y se concentra a vado. El producto se purifica eluyendo a traves de una columna de sflice con acetato de etilo-heptano (1:4) para dar 0,72 g (72%) del compuesto del titulo como un aceite.
Los intermedios siguientes se prepararon de manera analoga:
Terc-butil-ester del acido [2-(2-mercapto-fenil)-etil]-metil-carbamico
5 Terc-butil-ester del acido [2-(5-cloro-2-mercapto-fenil)-etil]-metil-carbamico
Terc-butil-ester del acido [2-(2-mercapto-4,5-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-carbamico
Terc-butil-ester del acido [4-(2-mercapto-fenil)-butil]-metil-carbamico
Metil-ester del acido (2-mercapto-fenil)-acetico
Terc-butil-ester del acido [3-(2-mercapto-fenil)-propil]-metil-carbamico
10 Ejemplo 5
Smtesis de terc-butil-ester del acido [2-(5-fluoro-2-triisopropilsilanilsulfanil-fenil)-etil]-metil-carbamico (Metodo 7, Metodo 17)
Terc-butil-ester del acido [2-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-etil]-metil-carbamico (3,0 g, 9,03 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (83 mg, 0,09 mmol), bis(2-difenilfosfinofenil)eter (97 mg, 0,18 mmol), tert- 15 butoxido de sodio (1,10 g, 11,7 mmol), triisopropilsilanotiol (1,90 g, 9,93 mmol) y tolueno seco (15 mL) se situan en tubo de reaccion para microondas Emrys Optimizer EXP de 20 mL. El recipiente de la reaccion se sella y se somete a microondas calentando a 160oc durante 15 minutos. Al enfriar la mezcla se vierte sobre una columna de s^lice y el producto se eluye con acetato de etilo-heptano (1:10). Esto proporciona 1,6 g (40%) del compuesto del tftulo como un aceite, que se usa en la siguiente etapa sin mas purificacion.
20 Los intermedios siguientes se prepararon de manera analoga:
Terc-butil-ester del acido metil-[2-(2-triisopropilsilanilsulfanil-fenil)-etil]-carbamico
Terc-butil-ester del acido [2-(5-cloro-2-triisopropilsilanilsulfanil-fenil)-etil]-metil-carbamico
Terc-butil-ester del acido [2-(4,5-dimetoxi-2-triisopropilsilanilsulfanil-fenil)-etil]-metil-carbamico
Terc-butil-ester del acido metil-[4-(2-trisiopropilsilanilsulfanil-fenil)-butil]-carbamico
25 Metil-ester del acido (2-triisopropilsilanilsulfanil-fenil)-acetico
Terc-butil-ester del acido metil-[3-(2-trisiopropilsilanilsulfanil-fenil)-propil]-carbamico
Ejemplo 6
Smtesis de [2-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-etil]-metil-amina (Metodo 8)
Se suspende hidruro de aluminio y litio (7,50 g, 197 mmol) en dietileter seco (75 mL) y se enfna a 0oc. El cloruro de 30 aluminio (Ill) (8,80 g, 65,8 mmol) se disuelve en dietileter seco (75 mL) y se anade gota a gota a 0-5oc. El bano de fno se retira y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La solucion del reactivo de hidruro de aluminio resultante se enfna a 0oc seguido de la adicion gota a gota de [2-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-etil]-N-metil- acetamida (16,2 g, 65,8 mmol) disuelto en THF seco (150 mL). Despues de la adicion completa, la solucion se deja calentar hasta temperatura ambiente y la agitacion se continua durante 16 horas. La mezcla se enfna a 10oc 35 seguido de la adicion lenta gota a gota de agua (16 mL) seguido de hidroxido de sodio 2M (16 mL) y agua (80 mL) para destruir el agente reductor en exceso. La mezcla se filtra y se concentra a vado. El residuo se retoma en acetato de etilo (200 mL), se seca (MgS04) y se concentra de nuevo para dar 14,6 g (95%) del compuesto del tftulo como un aceite.
Los intermedios siguientes se prepararon de manera analoga:
40 [2-(2-Yodo-fenil)-etil]-metil-amina
[2-(2-Bromo-5-cloro-fenil)-etil]-metil-amina
[2-(2-Bromo-4,5-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amina
[4-(2-Bromo-fenil)-butil]-metil-amina
Smtesis de terc-butil-ester del acido [2-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-etil]-metil-carbamico (Metodo 8)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se disuelve [2-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-etil]-metil-amina (14,6 g, 62,9 mmol) en THF seco (200 mL) y se anade diterc- butil-dicarbonato (15,1 g, 69,2 mmol). La mezcla se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Los volatiles se retiran por medio de evaporacion y el crudo de la mezcla se purifica mediante cromatograffa sobre gel de s^lice eluyendo con acetato de etilo-heptano (1:4) para proporcionar 19,4 g (93%) del compuesto del tftulo como un aceite.
Los intermedios siguientes se prepararon de manera analoga:
Terc-butil-ester del acido [2-(2-yodo-fenil)-etil]-metil-carbamico
Terc-butil-ester del acido [2-(2-bromo-5-cloro-fenil)-etil]-metil-carbamico
Terc-butil-ester del acido [2-(2-bromo-4,5-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-carbamico
Terc-butil-ester del acido [4-(2-bromo-fenil)-butil]-metil-carbamico
Ejemplo 7
Smtesis de [2-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-N-metil-acetamida (Metodo 9)
Se anade cloruro de tionilo (9,4 mL, 129 mmol) a una solucion de acido (2-bromo-5-fluoro-fenil)-acetico (20,0 g, 85,8 mmol) en tolueno seco (400 mL). La mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas y el disolvente se retira a vado. El residuo se retoma en tolueno seco (400 mL) y se enfna a 0oC. Se anade metilamina al 40% (ac) (17,7 mL, 515 mmol) gota a gota a 0-5oc. Luego la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, se vierte sobre agua (250 mL) y se extrae con acetato de etilo (3 x 200 mL). Las fracciones organicas combinadas se lavan sucesivamente con una solucion saturada de bicarbonato de sodio (150 mL) y sal muera (150 mL), se seca (MgS04) y se concentra a vado. Esto da 16,2 g (77%) de [2-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-N-metil-acetamida cristalina.
Los intermedios siguientes se prepararon de manera analoga:
2-(2-Yodo-fenil)-N-metil-acetamida
2-(2-Bromo-5-cloro-fenil)-N-metil-acetamida
2-(2-Bromo-4,5-dimetoxi-fenil)-N-metil-acetamida
4-(2-Bromo-fenil)-N-metil-acetamida
Ejemplo 8
Smtesis de terc-butil-ester del acido [3-(2-bromo-fenil)-propil]-metil-carbamico (Metodo 10)
Se anade metilamina (8M en etanol, 38 mL, 304 mmol) a 3-(2-bromo-fenil)-propionaldehido (6,32 g, 29,7 mmol) y cianoborohidruro de sodio (2,24 g, 35,6 mmol) en metanol. La mezcla de reaccion se enfna a 0oc y se anade acido acetico lentamente hasta pH<7. La mezcla de reaccion se agita durante A hora y se neutraliza con hidroxido de sodio acuoso. El metanol se retira a vado y se anaden acetato de etilo y sal muera. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases organicas combinadas se secan sobre MgS04 y se concentra a vado. El residuo se disuelve en THF (150 mL) y se anade di-terc-butil-dicarbonato (7,2 g, 33 mmol) y trietilamina (5,2 mL, 37,1 mmol). La mezcla de reaccion se agita durante 2 horas, se filtra sobre gel de sflice y se concentra a vado. El residuo se purifica mediante cromatograffa flash (gel de sflice acetato de etilo/heptano) para dar 3,23 g (33%) del compuesto del tftulo.
Ejemplo 9
Smtesis de 2-[2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-N,N-dimetil-acetamida (Metodo 12)
Se anade N,N'-diciclohexilcarbodiimida (875 mg, 4,2 mmol) a acido [2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-acetico (600 mg, 2,1 mmol) en 3 mL de DMF seca y 7 mL de acetonitrilo y se agita durante 10 minutos horas a temperatura ambiente. Se anaden 5,3 mL de dimetilamina (2M en THF, 10,6 mmol) y la mezcla de reaccion se agita 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentra a vado. El residuo se extrae con acetato de etilo (3 veces). Las fases organicas combinadas se lavan con sal muera, se secan sobre MgS04 y se concentra a vado. La purificacion mediante cromatograffa flash sobre gel de sflice (acetato de etilo/heptano) da 116 mg (18%) del compuesto del tftulo.
Los intermedios siguientes se prepararon de manera analoga:
2-[2-(1H-lndol-3-ilsulfanil)-fenil]-acetamida 2-[2-(1H-lndol-3-ilsulfanil)-fenil]-1 -morfolin-4-il-etanona 2-[2-(1H-lndol-3-ilsulfanil)-fenil]-1 -tiomorfolin-4-il-etanona
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 10
Smtesis de acido [2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-acetico (Metodo 13)
Se anade LiOH (1,6 g, 67,3 mmol) a metil-ester del acido [2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-acetico (2 g, 6,73 mmol) en 27 mL de mezcla THF/agua (20:7). La mezcla de reaccion se agita durante 10 minutos a 150oC en un reactor para microondas Emrys Optimizer EXP con calentamiento con microondas y se enfna a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vierte sobre agua y se acidula con HCl concentrado. Se anade acetato de etilo y la fase organica se lava con sal muera, se seca sobre MgS04 y se concentra a vado para dar el compuesto del tftulo, que se usa en la siguiente etapa sin mas purificacion.
Ejemplo 11
Smtesis de metil-ester del acido (2-bromo-fenil)-acetico (Metodo 18)
Se anaden 2 mL de H2SO4 a acido (2-bromo-fenil)-acetico (15 g, 70 mmol) en 150 mL de metanol. La mezcla de reaccion se pone a reflujo 16 horas y se enfna a temperatura ambiente. Se anaden 100 mL de NaHCOa saturado (ac). El metanol se retira a vado. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. La fase organica se lava con sal muera, se seca sobre MgS04 y se concentra a vado para dar el compuesto del tftulo.
Ejemplo 12
Smtesis de acido 4-(2-bromo-fenil)-butftico
Se anade cloruro de metanosulfonilo (7,7 mL, 97 mmol) en 100 mL de THF seco a una solucion de 3-(2-bromo-fenil)- propan-1-ol (17,4 g, 80,9 mmol) y trietilamina (14,7 g, 146 mmol) en 200 mL de THF seco a 0oc bajo atmosfera de argon. Se anade agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La fase organica se lava con sal muera, se seca sobre MgS04 y se concentra a vado para dar 23 g (97%) de 3-(2-bromo-fenil)-propil-ester del acido de metanosulfonico como un aceite. El 3-(2-bromo-fenil)-propil-ester del acido de metanosulfonico (23 g, 78 mmol) en 300 mL de DMF seca se anade a una suspension de cianuro de potasio (15,3 g, 235 mmol) en DMF seca. La mezcla de reaccion se agita a 60oc durante 16 horas. Se anade agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo (3 veces). La fase organica se lava con sal muera (dos veces), se seca sobre MgS04 y se concentra a vado. El residuo se situa sobre una columna de gel de sflice y se eluye con acetato de etilo/heptano (1:4) y se concentra a vado para dar 16,0 g de 4-(2-bromo-fenil)-butironitrilo (91%) como un aceite. Se anaden 300 mL de HCl concentrado a 4-(2- bromo-fenil)-butironitrilo (16,0 g, 71 mmol) en 150 mL de acido acetico. La mezcla de reaccion se agita a 60oc durante 16 horas. La mezcla de reaccion se concentra a vado parcialmente y se vierte sobre agua. La mezcla se extrae con acetato de etilo (3 veces). La fase organica se lava con sal muera (dos veces), se seca sobre MgS04 y se concentra a vado para dar el compuesto del tftulo como un material cristalino.
Tabla 1. Reactivos usados para la preparacion de compuestos en los Ejemplos 1-10
- Nombre
- Proveedor no cas No Cat.
- 6-Fluoroindol
- Avocado 399-51-9 24633
- 5-Fluoroindol
- Aldrich 399-52-0 F910-8
- 4-Fluoroindol
- Aldrich 387-43-9 45,739-6
- 7-Fluoroindol
- Lancaster 387-44-0 17621
- 7-Metoxiindol
- Aldrich 3189-22-8 11,398-0
- 5-Fluoro-7-metilindol
- Aldrich 399-72-4 51,153-6
- 5-Cloroindol
- Aldrich 17422-32-1 C4,760-4
- 4-Cloroindol
- Biosynth 25235-85-2 C4200
- 7-Cloroindol
- Matrix 53924-05-3 8757
- 1 -Metilindol
- Aldrich 603-76-9 19,398-4
- 4-Metoxiindol
- Biosynth 4837-90-5 M-3450
- 5-Aminoindol
- 5192-03-0
- Nombre
- Proveedor no cas No Cat.
- 7-Nitroindol
- 6960-42-5
- 6-(Metilsulfonil)-1H-indol
- Apollo na OR7793
- 4-Metilindol
- Acros 16096-32-5 13389-0010
- Metilamina
- Aldrich 74-89-5 42,646-6
- Dimetilamina
- Aldrich 124-40-3 39,195-6
- Morfolina
- Aldrich 110-91-8 25,236-0
- Tiomorfolina
- Fluka 123-90-0 88885
- Acido 2-yodofenil-acetico
- Aldrich 18698-96-9 53,147-2
- Acido 2-Bromo-5-clorofenil-acetico
- Apollo 81682-38-4 OR2153
- Acido 2-Bromo-5-fluorofenil- acetico
- Matrix na 11281
- Acido 2-Bromo-4,5-dimetoxifenil- acetico
- Apollo 4697-62-5 OR4518
- Acido 3-(2-bromofenil)propi6nico
- Transwld 15115-58-9 B3193
- 1 -Bromo-2-yodobenceno
- Aldrich 583-55-1 24,261-6
- Alcohol aklico
- Aldrich 107-18-6 24,053-2
- 3-Buten-1-ol
- Aldrich 627-27-0 11,036-1
- N-Clorosuccinimida
- Aldrich 128-09-6 10,968-1
- Cloruro de sulfurilo
- Aldrich 7791-25-5 27,850-5
- Triisopropilsilanotiol
- Aldrich 156275-96-6 42,993-7
- Di-terc-butil-dicarbonato
- Fluka 24424-99-5 34660
- Bis(2-difenilfosfinofenil)eter
- Aldrich 166330-10-5 51,001-7
- Tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
- Aldrich 52409-22-0 32,877-4
- Terc-butoxido de sodio
- Aldrich 865-48-5 35,927-0
- Trietilamina tris(fluoruro de hidrogeno)
- Aldrich 73602-61-6 34,464-8
- Hidruro de aluminio y litio
- Aldrich 16853-85-3 21,277-6
- Cloruro de aluminio
- Aldrich 7446-70-0 29,471-3
- N,N'-Diciclohexilcarbodiimida
- Aldrich 538-75-0 D8,000-2
- 1,1'-Carbonildiimidazol
- Aldrich 530-62-1 11,553-3
- Cloruro de tionilo
- Acros 7719-09-7 16949-0010
NA: no disponible por sus siglas en ingles
Tabla 2. Masa molecular medida (M+H+), tlempo de retencion medldo (tR, min) y purezas por UV y ELSD (%).
- Compuesto
- Metodo tR Pureza por Pureza por m+h+
- lc/ms min UV (%) elsd (%)
- 1
- a 1,87 93 99 301,0
- 2
- a 1,90 99 99 302,1
- 3
- a 1,87 98 99 301,1
- 4
- a 1,80 97 99 301,0
- 5
- a 1,88 94 100 301,1
- 6
- a 1,86 92 100 313,2
- 7
- a 1,92 99 100 315,0
- 8
- a 1,99 98 100 317,1
- 9
- a 1,89 100 100 317,1
- 10
- a 2,01 96 100 317,1
- 11
- a 1,81 99 100 283,2
- 12
- a 2,00 99 99 297,1
- 13
- a 2,00 98 99 317,1
- 14
- a 2,08 97 98 334,9
- 15
- a 2,07 95 97 351,1
- 16
- a 1,96 98 96 318,9
- 17
- a 1,94 98 98 335,1
- 18
- a 1,80 97 99 361,1
- 19
- a 1,83 99 98 377,1
- 20
- a 1,74 96 99 342,9
- 21
- b 1,68 100 100 311,2
- 22
- b 1,62 92 100 341,3
- 23
- b 1,70 97 100 345,2
- 24
- b 1,85 97 100 325,3
- 25
- a* 1,58 97 100 331,2
- 26
- a* 1,47 91 100 327,3
- 29
- £** 0,80 98 97 375,2
- Compuesto
- Metodo tR Pureza por Pureza por m+h+
- lc/ms min UV (%) elsd (%)
- 30
- a* 1,51 96 100 297,3
- 31
- a* 1,60 96 100 315,2
- 33
- a* 1,64 95 100 311,4
- 35
- a* 1,48 100 98 297,2
- 36
- a* 1,48 99 99 339,3
- 37
- a* 1,60 85 98 355,2
*: igual que el metodo A, pero con la temperatura de la columna a 40oC, **: Igual que el metodo A, pero con elucion con gradiente lineal con 90% eluyente A/10% eluyente B a 100% eluyente B en 2,4 minutos, el flujo es 3,3 mL/minuto y la columna es Waters SunFire (C18 3,5 |im 4,6 x 30 mm)
Ejemplo 1
5 Ensayo de inhibicion del transportador
Medidas de la recaptacion de [3H]-5-HT en sinaptosomas corticales de ratas
Los cerebros enteros de ratas Wistar machos (125-225 g), excluyendo el cerebelo, se homogene^zan en sacarosa 0,40 M suplementada con nialamida 1 mM con un homogeneizador de vidrio/tefIon. El homogeneizado se centrifuga a 1000 x g durante 10 min a 4oc. El pelet se retira y el sobrenadante se centrifuga a 40000 x g durante 20 min. El 10 pelet final se homogenefza en un tampon para ensayo (0,5 mg tejido original /pocillo). Los compuestos para el ensayo (o tampon) y [3H]-5-HT 10 nM se anaden a placas de 96 pocillos. Composicion del tampon del ensayo: NaCI 123 nM, KCI 4,82 mM, CaCh 0,973 mM, MgS04 1,12 mM, Na2HP04 12,66 mM, NaH2P04 2,97 mM, EDTA 0,162 mM, glucosa 2g/l y acido ascorbico 0,2 g/l. El tampon se oxigena con O2 95%/C02 5% durante 10 min. La incubacion se inicio al anadir tejido sobre un volumen de ensayo final de 0,2 mL. Despues de 15 min de incubacion con 15 radioligando a 37oc, las muestras se filtraron directamente sobre filtros de fibra de vidrio Unifilter GF/C (embebidos
durante 30 min en polietilenimina 0,1%) a vado y se lavan inmediatamente con tampon de ensayo 1 x 0,2 mL. La recaptacion no espedfica se determina usando citalopram (concentracion final 10 |iM). El citalopram se incluye como referenda en todos los experimentos como curva de dosis-respuesta.
Medidas de la recaptacion de [3H]noradrenaIina en sinaptosomas corticales de ratas
20 El cortex occipital, temporal 0 parietal fresco de ratas Wistar machos (125-225 g), se homogenefzan en sacarosa 0,4 M con un homogeneizador de vidrio/teflon. El homogeneizado se centrifugo a 1000 x g durante 10 min a 40c. El pelet se retira y el sobrenadante se centrifuga a 40000 x g durante 20 min. El pelet final se homogenefza en un tampon para ensayo: NaCI 123 nM, KCI 4,82 mM, CaCl2 0,973 mM, MgS041,12 mM, Na2HP04 12,66 mM, NaH2P04 2,97 mM, EDTA 0,162 mM, glucosa 2g/l y acido ascorbico 0,2 g/l (7,2 mg de tejido original /mL = 1 mg/ 140 |il). El 25 tampon se oxigena con O2 950/o/CO2 5% durante 10 min. El pelet se suspende en 140 volumenes de tampon de
ensayo. El tejido se mezcla con compuestos para el ensayo y despues de 10 min de pre-incubacion, se anaden [3H]noradrenaIina 10 nM a un volumen final de 0,2 mL y la mezcla se incuba durante 15 min a 37oc. Despues de 15 min de incubacion, las muestras se filtran directamente sobre filtros de fibra de vidrio Unifilter GF/C (embebidos durante 30 min en polietilenimina 0,1%) a vado y se lavan inmediatamente con tampon de ensayo 1 x 0,2 mL. La 30 recaptacion no espedfica se determina usando talsupram (concentracion final 10 |iM). La duloxetina se incluyo como referenda en todos los experimentos como curva de dosis-respuesta.
Medidas de la recaptacion de [3H]dopamina en sinaptosomas corticales de ratas
Preparacion del tejido: ratas Wistar machos (125-250 g) se sacrifican por decapitacion y se disecciona rapidamente el cuerpo estriado que se situa en sacarosa 0,40 M hielo. El tejido se homogene^za suavemente (homogeneizador 35 de vidrio/teflon) y la fraccion P2 se obtiene por centrifugacion (1000 g, 10 minutos y 40000 g, 20 minutos, 40c) y se suspende en 560 volumenes de un tampon fosfato Krebs-Ringer modificado, pH 7,4.
El tejido 0,25 mg/pocillo (140 |il) (tejido original) se mezcla con suspension de ensayo. Despues de 5 minutos de pre- incubacion a temperatura ambiente, se anade [3H]-dopamina 12,5 nM y la mezcla se incuba durante 5 minutos a temperatura ambiente. El volumen final es 0,2 mL. La incubacion se termina por filtracion de las muestras a vado a 40 traves de filtros Whatman GF/C con un lavado de tampon 1 x 0,2 ml. Los filtros se secan y se anade fluido de centelleo apropiado (Optiphase Supermix). Despues de almacenar durante 2 horas en la oscuridad el contenido de radioactividad se determina por conteo por centelleo Ifquido. La recaptacion se obtiene por sustraccion de la union
no espedfica y el transporte pasivo medido en presencia de 100 |iM de benztropina. Para la determinacion de la inhibicion de la recaptacion se usan diez concentraciones de farmacos que abarcan 6 decadas.
3H-DA = hidrocloruro de 3,4-(anillo-2,5,6-3H)dopamina de New England Nuclear, actividad espedfica 30-50 Ci/mmol.
Hyttel, Biochem. Pharmacol. 1978, 27, 1063-1068;
5 Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & bil. Psychiat. 1982, 6, 277-295;
Hyttel & Larsen, Acta Pharmacol. Tox. 1985, 56, suppl. 1, 146-153.
Claims (21)
- 5101520253035reivindicaciones1. La presente invencion se refiere a un compuesto representado por la formula general IV~R
- R10-
- Rs R3 (Y)n (Q)p
- (X)m J \ VN
- 1 (Z)o /
- R11-
- /V/ t N- A -R3 R1
- R7' r12 R6" V
- R5
Formula IVen la queR1-R2 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, Ci-6-alqu(en/in)il, C3-8-cicloalqu(en)il, y C3-8- cicloalqu(en)M-Ci_6-alqu(en/in)il; 0 R1 y R2 Junto con el nitrogeno forman un anillo de 4-7 miembros que contiene cero 0 un doble enlace, opcionalmente dicho anillo ademas de dicho nitrogeno comprende ademas un heteroatomo seleccionado entre oxfgeno y azufre;R3-R6 y R8-R12 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, Ci-6-alqu(en/in)il, C3-8-cicloalqu(en)il, C3-8-cicloalqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)il, amino, Ci-6-alqu(en/in)ilamino, di-(Ci_6-alqu(en/in)il)amino, Ci-6-alqu(en/in)ilcarbonil, aminocarbonil, Ci-6-alqu(en/in)ilaminocarbonil, di-(Ci-6- alqu(en/in)il)aminocarbonil, hidroxi, Ci-6-alqu(en/in)iloxi, Ci-6-alqu(en/in)ilsulfanil, halo-Ci-6-alqu(en/in)il, halo- Ci-6-alqu(en/in)ilsulfonil, halo-Ci-6-alqu(en/in)ilsulfanil y Ci-6-alqu(en/in)ilsulfonil;R7 se selecciona entre hidrogeno, Ci-6-alqu(en/in)il, C3-8-cicloalqu(en)il y C3-8-cicloalqu(en)il-Ci-6- alqu(en/in)il;
i3 i4 i5X se selecciona entre el grupo que consiste en CH2, CHR o CR R ;
1 fi 17 IfiY se selecciona entre el grupo que consiste en CH2, CHR y CR R ;
19 20 2iZ se selecciona entre el grupo que consiste en CH2, CHR yCR R ;
22 23 24Q se selecciona entre el grupo que consiste en CH2, CHR yCR R ; ym, n 0 y p son independientemente 0 o 1, donde m+n+o+p es igual a 1, 2, 3 o 4, con la condicion de que cuando m+n+o+p es igual a 1 entonces ningun X, Y, Z, y Q son CH2;en la que R13- R24 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en Ci-6-alqu(en/in)il, C3-8- cicloalqu(en)il, y C3-8-cicloalqu(en)il-Ci-6-alqu(en/in)il;como la base libre 0 una de sus sales. - 2. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, Ci-6-alqu(en/in)il 0 en el que R1 y R2Junto con el nitrogeno forman un anillo de 4-7 miembros que contiene cero 0 un doble enlace, opcionalmente dicho anillo ademas de dicho nitrogeno comprende ademas un heteroatomo seleccionado entre oxfgeno y azufre.
- 3. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que R3-R6 y R8-R12 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, halogeno, nitro, Ci-6-alqu(en/in)il, di-(Ci-6-alqu(en/in)il)amino, C1-6- alqu(en/in)iloxi y Ci-6-alqu(en/in)ilsulfonil.
- 4. Un compuesto segun la reivindicacion 3, en el que R3-R6 se seleccionan independientemente entrehidrogeno, halogeno y Ci-6-alqu(en/in)iloxi.
- 5. Un compuesto segun la reivindicacion 3, en el que R8-R12 se selecclonan Independlentemente entre hidrogeno, halogeno, nitro, Ci-6-alqu(en/in)il, di-(Ci-6-alqu(en/in)il)amino, Ci-6-alqu(en/in)iloxi y Ci-6- alqu(en/in)ilsulfonil.
- 6. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R7 se selecciona entre hidrogeno y Ci-6-alqu(en/in)il.
- 7. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que X, Y, Z y Q son CH2.
- 8. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, estando dichos compuestos seleccionados entre la lista siguiente de compuestos
- Compuesto no
- Nombre
- 1
- {2-[5-Fluoro-2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 2
- {2-[2-(6-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 3
- {2-[2-(5-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 4
- {2-[2-(4-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 5
- {2-[2-(7-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 6
- {2-[2-(7-Metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 7
- {2-[2-(5-Fluoro-2-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 8
- {2-[2-(5-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 9
- {2-[2-(4-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 10
- {2-[2-(7-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 11
- {2-[2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 12
- {2-[2-(1 -Metil-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etM}-metil-amina
- 13
- {2-[5-Cloro-2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 14
- {2-[5-Cloro-2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 15
- {2-[5-Cloro-2-(4-cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 16
- {2-[5-Fluoro-2-(6-fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-metil-amina
- 17
- (2-(2-(4-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-5-fluoro-fenil]-etil}-metil-amina
- 18
- {2-[2-(6-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-4,5-dimetoxi-fenil]-etil}-metil-amina
- 19
- {2-[2-(4-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-4,5-dimetoxi-fenil]-etil}-metil-amina
- 20
- {2-[2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-4,5-dimetoxi-fenil]-etil}-metil-amina
- 21
- {4-[2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-butil}-metil-amina
- 22
- {4-[2-(4-Metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-butil}-metil-amina
- 23
- {4-[2-(4-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-butil}-metil-amina
- 24
- Metil-{4-[2-(1-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-butil}-amina
- 25
- {3-[2-(4-Cloro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-propil}-metil-amina
- 26
- {3-[2-(4-Metoxi-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-propil}-metil-amina
51015202530- Compuesto no
- Nombre
- 27
- Dimetil-{3-[2-(3-metilamino-propil)-fenilsulfanil]-1H-indol-5-il}-amina
- 28
- Metil-{3-[2-(7-nitro-1H-indol-3-Nsulfanil)-fenil]-propil}-amina
- 29
- {3-[2-(6-Metanosulfonil-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-propil}-metil-amina
- 30
- {3-[2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-propil}-metil-amina
- 31
- {3-[2-(6-Fluoro-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-propil}-metil-amina
- 32
- Metil-{3-[2-(1-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-propil}-amina
- 33
- Metil-{3-[2-(5-metil-1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-propil}-amina
- 34
- 2-[2-(1H-lndol-3-ilsulfanil)-fenil]-etilamina
- 35
- {2-[2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-etil}-dimetil-amina
- 36
- 3-[2-(2-Morfolino-4-il-etil)-fenilsulfanil]-1H-indol
- 37
- 3-[2-(2-Tiomorfolino-4-il-etil)-fenilsulfanil]-1H-indol
como la base libre o una de sus sales. - 9. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y al menos un vehfculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
- 10. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 9, para uso en la inhibicion del transportador de serotonina.
- 11. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 10, para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que un inhibidor de la recaptacion de la serotonina es beneficioso.
- 12. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 9, para uso en la inhibicion de los transportadores de serotonina y noradrenalina.
- 13. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 12, para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno, en la que un inhibidor combinado de la recaptacion de la serotonina y norepinefrina es beneficioso.
- 14. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 9, para uso en la inhibicion de los transportadores de la serotonina y dopamina.
- 15. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 14, para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno, en la que un inhibidor combinado de la recaptacion de la serotonina y dopamina es beneficioso.
- 16. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 9, para uso en la inhibicion de los transportadores de serotonina, noradrenalina y dopamina.
- 17. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 16, para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno, en la que un inhibidor combinado de la recaptacion de la serotonina, norepinefrina y dopamina es beneficioso.
- 18. Una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 11, 13, 15 y 17, en la que dicho trastorno o enfermedad es un trastorno afectivo.
- 19. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 18, en la que el trastorno afectivo es un trastorno depresivo como un trastorno depresivo mayor, depresion post-parto, distimia o depresion asociada a trastorno pipolar, alzheimer, psicosis o parkinson.
- 20. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 18, en la que el trastorno afectivo es un trastorno de ansiedad como trastorno de ansiedad general, trastorno de ansiedad social, trastorno por estres post- traumatico, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de panico, ataques de panico, fobias espedficas, fobias sociales y agorafobia.5 22.
- 23.Una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 13 y 17, en la que dlcho trastorno o enfermedad es un trastorno de dolor como smdrome de fibromialgia, dolor general, dolor de espalda, dolor de hombro, dolor de cabeza al igual que dolor mientras se esta despierto y durante las actividades diarias.Una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 13 y 17, en la que dicho trastorno o enfermedad es un trastorno por hiperactividad con deficit de atencion.Una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 13 y 17, en la que dicho trastorno o enfermedad es incontinencia urinaria por estres.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69200905P | 2005-06-17 | 2005-06-17 | |
| US692009P | 2005-06-17 | ||
| PCT/IB2006/002785 WO2006134499A2 (en) | 2005-06-17 | 2006-06-14 | 2-(1h-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2616095T3 true ES2616095T3 (es) | 2017-06-09 |
Family
ID=37532681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06808965.5T Active ES2616095T3 (es) | 2005-06-17 | 2006-06-14 | Derivados de 2-(1H-indolilsulfanil)-aril-amina |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1893575B1 (es) |
| JP (1) | JP5144507B2 (es) |
| KR (1) | KR20080027462A (es) |
| CN (1) | CN101238101A (es) |
| AR (1) | AR054394A1 (es) |
| AU (1) | AU2006257288A1 (es) |
| BR (1) | BRPI0611748A2 (es) |
| CA (1) | CA2611566C (es) |
| EA (1) | EA200800070A1 (es) |
| ES (1) | ES2616095T3 (es) |
| IL (1) | IL188064A0 (es) |
| MX (1) | MX2007014954A (es) |
| NO (1) | NO20080265L (es) |
| WO (1) | WO2006134499A2 (es) |
| ZA (1) | ZA200710885B (es) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009042632A2 (en) * | 2007-09-24 | 2009-04-02 | H. Lundbeck A/S | Combination therapy related to serotonin dual action compounds |
| TW200938189A (en) * | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Lundbeck & Co As H | [2-(6-flouro-1H-indol-3-ylsulfanyl)benzyl]methyl amine for the treatment of affective disorders |
| WO2012024620A2 (en) * | 2010-08-20 | 2012-02-23 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Autotaxin inhibitors and uses thereof |
| US9260416B2 (en) | 2011-05-27 | 2016-02-16 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof |
| ES2687481T3 (es) * | 2013-03-15 | 2018-10-25 | Chromocell Corporation | Moduladores del canal de sodio para el tratamiento del dolor |
| WO2015042053A1 (en) | 2013-09-17 | 2015-03-26 | Pharmakea, Inc. | Vinyl autotaxin inhibitor compounds |
| EP3046909A4 (en) | 2013-09-17 | 2017-03-29 | Pharmakea, Inc. | Heterocyclic vinyl autotaxin inhibitor compounds |
| EP3049405A4 (en) | 2013-09-26 | 2017-03-08 | Pharmakea Inc. | Autotaxin inhibitor compounds |
| KR102367876B1 (ko) | 2013-11-22 | 2022-02-24 | 사브레 테라퓨틱스 엘엘씨 | 오토탁신 억제제 화합물 |
| EP4026549A1 (en) | 2015-05-27 | 2022-07-13 | Sabre Therapeutics LLC | Autotaxin inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4117129A (en) * | 1976-10-22 | 1978-09-26 | Warner-Lambert Company | Indolobenzoxazepines as cns depressants |
| AU7567596A (en) * | 1995-11-06 | 1997-05-29 | Gist-Brocades B.V. | De-esterification process |
| UA81749C2 (uk) * | 2001-10-04 | 2008-02-11 | Х. Луннбек А/С | Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну |
| TW200400177A (en) * | 2002-06-04 | 2004-01-01 | Wyeth Corp | 1-(Aminoalkyl)-3-sulfonylindole and-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
| BRPI0417858B1 (pt) * | 2003-12-23 | 2017-10-10 | H. Lundbeck A/S | Derivative compounds of aniline and pharmaceutical composition that understand it |
| AR052308A1 (es) * | 2004-07-16 | 2007-03-14 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto |
-
2006
- 2006-06-13 AR ARP060102491A patent/AR054394A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-06-14 WO PCT/IB2006/002785 patent/WO2006134499A2/en active Application Filing
- 2006-06-14 ZA ZA200710885A patent/ZA200710885B/xx unknown
- 2006-06-14 JP JP2008516452A patent/JP5144507B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-14 CN CNA2006800218382A patent/CN101238101A/zh active Pending
- 2006-06-14 CA CA2611566A patent/CA2611566C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-14 BR BRPI0611748A patent/BRPI0611748A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-06-14 EA EA200800070A patent/EA200800070A1/ru unknown
- 2006-06-14 EP EP06808965.5A patent/EP1893575B1/en active Active
- 2006-06-14 AU AU2006257288A patent/AU2006257288A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-14 ES ES06808965.5T patent/ES2616095T3/es active Active
- 2006-06-14 MX MX2007014954A patent/MX2007014954A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-06-14 KR KR1020077029334A patent/KR20080027462A/ko not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-12-11 IL IL188064A patent/IL188064A0/en unknown
-
2008
- 2008-01-15 NO NO20080265A patent/NO20080265L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2611566C (en) | 2011-08-16 |
| BRPI0611748A2 (pt) | 2016-11-22 |
| ZA200710885B (en) | 2009-03-25 |
| KR20080027462A (ko) | 2008-03-27 |
| CN101238101A (zh) | 2008-08-06 |
| WO2006134499A2 (en) | 2006-12-21 |
| EP1893575B1 (en) | 2017-01-11 |
| JP5144507B2 (ja) | 2013-02-13 |
| AR054394A1 (es) | 2007-06-20 |
| AU2006257288A1 (en) | 2006-12-21 |
| NO20080265L (no) | 2008-01-15 |
| EP1893575A2 (en) | 2008-03-05 |
| CA2611566A1 (en) | 2006-12-21 |
| WO2006134499A3 (en) | 2007-04-12 |
| EA200800070A1 (ru) | 2008-04-28 |
| IL188064A0 (en) | 2008-03-20 |
| MX2007014954A (es) | 2008-02-15 |
| JP2008546679A (ja) | 2008-12-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2616095T3 (es) | Derivados de 2-(1H-indolilsulfanil)-aril-amina | |
| FI92397C (fi) | Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoisia indolijohdoksia | |
| US7563908B2 (en) | 2-(1H-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as SSRI | |
| ES2317266T3 (es) | Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina para uso en el tratamiento de trastornos afectivos, dolor, hiperactividad con deficit de atencion e incontinencia urinaria por esfuerzo. | |
| US7629473B2 (en) | 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives | |
| US7534791B2 (en) | Benzo[b]furane and benzo[b]thiophene derivatives | |
| ES2362237T3 (es) | Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-bencilamina como isrs. |