ES2317266T3 - Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina para uso en el tratamiento de trastornos afectivos, dolor, hiperactividad con deficit de atencion e incontinencia urinaria por esfuerzo. - Google Patents
Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina para uso en el tratamiento de trastornos afectivos, dolor, hiperactividad con deficit de atencion e incontinencia urinaria por esfuerzo. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula general I como la base libre o una de sus sales ** ver fórmula** en la que: la línea de puntos representa un enlace opcional; y cada uno de R 1 -R 4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alqu(en/in)ilo de C 1-6, un grupo cicloalqu(en)ilo de C 3-8, un grupo cicloalqu(en)ilo de C3-8-alqu(en/in)ilo de C1-6, un grupo amino, un grupo alqu(en/in)ilo de C1-6-amino, un grupo di-(alqu(en/in)ilo de C1-6)amino, un grupo alqu(en/in)ilo de C1-6-carbonilo, un grupo aminocarbonilo, un grupo alqu(en/in)ilo de C1-6-aminocarbonilo, un grupo di-(alqu(en)ilo de C1-6)aminocarbonilo, un grupo hidroxi, un grupo alqu(en/in)ilo de C 1-6-oxi, un grupo alqu(en/in)ilo de C 1-6-sulfanilo, un grupo halo-alqu(en/in)ilo de C 1-6, un grupo halo-alqu(en/in)ilo de C 1-6-sulfonilo, un grupo halo-alqu(en/in)ilo de C 1-6-sulfanilo y un grupo alqu(en/in)ilo de C 1-6sulfonilo; y R 5 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alqu(en/in)ilo de C1-6, un grupo cicloalqu(en)ilo de C3-8, un grupo cicloalqu(en)ilo de C3-8-alqu(en/in)ilo de C1-6, un grupo amino, un grupo alqu(en/in)ilo de C1-6-amino, un grupo di-(alqu(en/in)ilo de C1-6)amino, un grupo alqu(en/in)ilo de C 1-6-carbonilo, un grupo aminocarbonilo, un grupo alqu(en/in)ilo de C 1-6-aminocarbonilo, un grupo di-(alqu(en)ilo de C 1-6)-aminocarbonilo, un grupo hidroxi, un grupo alqu(en/in)ilo de C 1-6-oxi, un grupo alqu(en/in) ilo de C1-6-sulfanilo, un grupo halo-alqu(en/in)ilo de C1-6, un grupo halo-alqu(en/in)ilo de C1-6-sulfonilo, un grupo halo-alqu(en/in)ilo de C1-6-sulfanilo y un grupo alqu(en/in)ilo de C1-6-sulfonilo; y cada uno de R 6 -R 9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alqu(en/in)ilo de C1-6, un grupo cicloalqu(en)ilo de C3-8, un grupo cicloalqu(en)ilo de C 3-8-alqu(en/in)ilo de C 1-6, un grupo amino, un grupo alqu(en/in)ilo de C 1-6-amino, un grupo di-(alqu(en/in)ilo de C 1-6)amino, un grupo alqu(en/in)ilo de C 1-6-carbonilo, un grupo aminocarbonilo, un grupo alqu(en/in)ilo de C1-6-aminocarbonilo, un grupo di-(alqu(en)ilo de C1-6)aminocarbonilo, un grupo hidroxi, un grupo alqu(en/in)ilo de C1-6-oxi, un grupo alqu(en/in)ilo de C1-6-sulfanilo, un grupo halo-alqu(en/in)ilo de C1-6, un grupo halo-alqu(en/in)ilo de C1-6-sulfonilo, un grupo halo-alqu(en/in)ilo de C1-6-sulfanilo, un grupo alqu(en/in)ilo de C1-6 sulfonilo y un grupo alqu(en/in)ilo de C 1-6-O-CO-; y R 10 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un grupo alqu(en/in)ilo de C1-6, un grupo cicloalqu(en)ilo de C 3-8 y un grupo cicloalqu(en)ilo de C 3-8-alqu(en/in)ilo de C 1-6; y Z se selecciona del grupo que consiste en un átomo de N, un grupo CH y un átomo de C, con la condición de que la línea de puntos representa un enlace cuando Z es un átomo de C y la línea de puntos no representa un enlace cuando Z es un grupo CH o un átomo de N.
Description
Derivados de
2-(1H-indolilsulfanil)-arilamina
para uso en el tratamiento de trastornos afectivos, dolor,
hiperactividad con déficit de atención e incontinencia urinaria por
esfuerzo.
La presente invención se refiere a compuestos,
los cuales son agentes inhibidores de la reabsorción de la
serotonina y preferiblemente también agentes inhibidores de la
reabsorción de la dopamina y/o agentes inhibidores de la
reabsorción de la dopamina y al uso médico de tales compuestos, por
ejemplo, en el tratamiento de trastornos afectivos, trastornos del
dolor, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) e
incontinencia urinaria por esfuerzo.
Todos los agentes antidepresivos actualmente
disponibles pueden clasificarse en 3 clases:
- 1)
- agentes inhibidores de la monoamina oxidasa (MAOIs),
- 2)
- agentes bloqueantes de la reabsorción de transportadores de neurotransmisores amínicos biogénicos [serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) y dopamina (DA)], y
- 3)
- agentes moduladores, en especial agentes bloqueantes de uno o más de los receptores de 5-HT y/o NE.
\vskip1.000000\baselineskip
Puesto que la depresión está asociada con una
deficiencia relativa de las aminas biogénicas, el uso de agentes
bloqueantes de los receptores de 5-HT y/o NE (es
decir, agentes antagonistas de 5-HT y/o NE) no ha
demostrado ser muy útil en el tratamiento de la depresión y de la
ansiedad, y los tratamientos preferidos y actualmente más eficaces
se basan en la potenciación de la neurotransmisión por
5-HT y/o NE bloqueando su reabsorción desde la
hendidura sináptica (Slattery, D.A. et al., "The evolution
of antidepressant mechanisms", Fundamental and Clinical
Pharmacology, 2004, 18, 1-21; Schloss, P.
et al, "new insights into the mechanism of antidepressant
therapy", Pharmacology and Therapeutics, 2004, 102,
47-60).
Los agentes inhibidores selectivos de la
reabsorción de serotonina (de aquí en adelante denominados como
SSRI, por sus siglas en inglés) se han convertido en medicamentos
de primera elección en el tratamiento de la depresión, de ciertas
formas de ansiedad y fobias sociales, debido a que son eficaces, se
toleran bien y tienen un perfil de seguridad favorable, comparados
con los agentes antidepresivos tricíclicos clásicos. Los fármacos
reivindicados como SSRI son por ejemplo fluoxetina, sertralina y
paroxetina.
Sin embargo, estudios clínicos sobre la
depresión indican que la no respuesta a los ISRS conocidos es
sustancial, de hasta 30%. Otro factor, con frecuencia despreciado,
en el tratamiento antidepresivo es el hecho de que en general hay
un retraso en el efecto terapéutico de los SSRI. A veces los
síntomas incluso empeoran durante las primeras semanas de
tratamiento. Además, la disfunción sexual es en general un efecto
secundario común a los SSRI. Por consiguiente, hay un deseo de
desarrollar compuestos capaces de mejorar el tratamiento de la
depresión y de otras enfermedades relacionadas con la
serotonina.
Una estrategia más nueva ha sido el desarrollo
de agentes inhibidores de la reabsorción duales, por ejemplo, en
estudios clínicos de compuestos tales como la duloxetina se explora
el efecto combinado de la inhibición de la reabsorción de
5-HT y de la inhibición de la reabsorción de NE (la
norepinefrina también se nombra como noradrenalina, NA) sobre la
depresión (Wong, "Duloxetine (LY-248686): an
inhibitor of serotonin and noradrenaline uptake and an
antidepressant drug candidate", Expert Opinion on
Investigational Drugs, 1998, 7, 10,
1691-1699) y la venlafaxina (Khan-A
et al., 30 "Venlafaxine in depressed outpatients",
Psychopharmacology Bulletin, 1991, 27,
141-144). Los compuestos que tienen tal efecto doble
se denominan también SNRI "agentes inhibidores de la reabsorción
de la serotonina y la noradrenalina" o NSRI "agentes
inhibidores de la reabsorción de la noradrenalina y la
serotonina".
Puesto que se ha mostrado que el tratamiento con
el agentes inhibidor reboxetina selectivo de la reabsorción de la
NE estimula la 5-HT de las neuronas y media la
liberación de 5-HT en el cerebro (Svensson, T. et
al., J. Neural. Transmission, 2004, 111, 127)
puede haber una ventaja sinérgica en el uso de SNRI en el
tratamiento de la depresión o de la ansiedad.
Se ha mostrado en estudios clínicos que el uso
de SNRI tiene un efecto beneficioso sobre el dolor (por ejemplo,
síndrome de fibromialgia, dolor generalizado, dolor de espalda,
dolor de hombro, cefalea, dolor mientras se está despierto y
durante las actividades diarias) y en especial en el dolor asociado
con la depresión (Berk, M., Expert Rev. Neurotherapeutics
2003, 3, 47-451; Fishbain, D.A., et
al. "Evidence-based data from animal y human
experimental studies on pain relief with antidepressants: A
structured review" Pain Medicine 2000
1:310-316).
También se ha mostrado en estudios clínicos que
los SNRI tienen un efecto beneficioso en el trastorno por déficit
de atención con hiperactividad (ADHD) (N. M. Mukaddes; Venlafaxine
in attention deficit hyperactivity disorder, European
Neuropsychopharmacology, Volume 12, Supplement 3, October 2002,
Page 421).
Además, se ha mostrado que los SNRI son eficaces
para el tratamiento de la incontinencia urinaria por esfuerzo
(Dmochowski R.R. et al. "Duloxetine versus placebo for the
treatment of North American women with stress urinary
incontinence", Journal of Urology 2003, 170:4,
1259-1263).
Naranjo, C. et al . "The role of
the brain reward system in depression" Prog.
Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry
2001, 25, 781-823, describen hallazgos
clínicos y preclínicos de vínculos entre la carencia de dopamina
extracelular en el sistema mesocorticolímbico y la anhedonia, que es
uno de los síntomas principales de depresión.
Además, Axford L. et al. describen el
desarrollo de agentes inhibidores de la reabsorción triple de
5-HT, NE y DA para el tratamiento de la depresión.
(2003, Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 13,
3277-3280: "Bicyclo[2.2.1.]heptanes as
novel triple re-uptake inhibitors for the treatment
of depression"). El Wellbutrin (bupropión) que tiene actividad
de reabsorción de DA in vitro e in vivo, muestra
eficacia antidepresiva. Otros estudios de combinaciones han
indicado que la adición de algo de afinidad en el sitio de absorción
de DA puede tener algún beneficio clínico (Nelson, J. C., J.
Clin. Psychiatry 1998, 59, 65; Masand, P. S. et
al., Depression Anxiety 1998, 7, 89; Bodkin, J. A
et al., J. Clin. Psychiatry 1997, 58, 137).
Se ha demostrado que la combinación de un SSRI y
un agente inhibidor de la reabsorción de la dopamina y de la
norepinefrina tiene mejor eficacia en pacientes que no responden a
los SSRI (Lam R. W. et al . "Citalopram and
Bupropion-SR: Combining Versus Switching in Patients
with Treatment-Resistant Depression." J. Clin.
Psychiatry 2004, 65,
337-340).
Hay evidencia clínica que sugiere que la
combinación de un SSRI y un agente inhibidor de la reabsorción de
la dopamina y de la norepinefrina induce menos disfunción sexual que
el tratamiento con SSRI solos (Kennedy S. H. et al .
"Combining Bupropion SR with Venlafaxine, Paroxetine, or
Duloxetine: A Preliminary Report on Pharmacokinetic, Therapeutic,
and Sexual Dysfunction Effects" J Clin. Psychiatry
2002, 63, 181-186).
Los sulfuros de difenilo de fórmula II y sus
variaciones han sido descubiertos como agentes inhibidores de la
reabsorción de la serotonina y se ha sugerido su uso en el
tratamiento de la depresión, véase por ejemplo el documento
WO03029232(A1).
La referencia anteriormente mencionada describe
compuestos que comprenden un grupo indol, como las
indolil-sulfanil arilaminas de la presente
invención.
Los sulfuros de difenilo de fórmula (IIA) y sus
variaciones han sido descritos como agentes inhibidores de la
reabsorción de la serotonina y se ha sugerido su uso en el
tratamiento de la depresión, véase por ejemplo los documentos US
5095039, US 4056632, EP 396827 A1 y WO 9312080. El documento EP
402097 describe sulfuros de difenilo sustituidos con átomos de
halógeno reivindicados como agentes inhibidores selectivos de la
serotonina para el tratamiento de la depresión. Asimismo, el
documento WO 9717325 describe derivados de
N,N-dimetil-2-(ariltio)bencilamina
reivindicados como agentes inhibidores del transporte de la
serotonina y sugiere su uso como agentes antidepresivos. J. Jilek
et al., 1989, Collect. Czeck Chem. Commun., 54,
3294-3338, también describen derivados de sulfuros
de difenilo,
"fenil-tio-bencilaminas" como
agentes antidepresivos. Además, también se describen sulfuros de
difenilo en el documento US 3803143 y se reivindica que son útiles
como agentes antidepresivos.
K. Sindelar et al., "Collection of
Czechoslovak Chemical Communications", (1991), 56(2),
449-58, de K. Sindelar et al. describen
compuestos de fórmula (IIB) en la que uno de los anillos está
sustituido con un anillo de tiofeno con un ensayo de selectividad
como agentes inhibidores de la reabsorción de 5-HT y
agentes inhibidores de la reabsorción de NA, respectivamente, para
usar como agentes antidepresivos.
La presente invención proporciona derivados de
2-(1H-indolilsulfanil)-aril amina de
fórmula I que son agentes inhibidores de la reabsorción de la
serotonina. Un aspecto particular de la invención proporciona
compuestos que poseen el efecto combinado de inhibición de la
reabsorción de la serotonina e inhibición de la reabsorción de la
norepinefrina. Otro aspecto particular de la invención proporciona
compuestos que poseen el efecto combinado de inhibición de la
reabsorción de la serotonina e inhibición de la reabsorción de la
dopamina. Además, algunos de los compuestos también son agentes
inhibidores triples de la reabsorción de 5-HT, NE y
DA.
Un objeto de la invención es la provisión de
compuestos, que son agentes inhibidores de la reabsorción de la
serotonina. Otro objeto de la invención es la provisión de
compuestos, que son tanto agentes inhibidores de la reabsorción de
la serotonina como agentes inhibidores de la reabsorción de la
noradrenalina. Aún otro objeto de la invención es la provisión de
compuestos, que son tanto agentes inhibidores de la reabsorción de
la serotonina como agentes inhibidores de la reabsorción de la
dopamina. Aún otro objeto de la invención es la provisión de
compuestos, que son agentes inhibidores de la reabsorción de la
serotonina, agentes inhibidores de la reabsorción de la
noradrenalina y agentes inhibidores de la reabsorción de la
dopamina.
Los compuestos de la invención son derivados
sustituidos del indol de la fórmula general I como sus bases libres
o sus sales
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z, la línea de puntos y
R^{1}-R^{10} son como se definen más
adelante.
La invención proporciona un compuesto acorde con
lo anterior para el uso como medicamento.
La invención proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto acorde con lo anterior y al
menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona el uso de un compuesto
acorde con lo anterior para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de trastornos afectivos, trastornos del dolor, ADHD e
incontinencia urinaria por esfuerzo.
El término heteroátomo se refiere a un átomo de
nitrógeno, oxígeno o azufre.
Halo significa halógeno. El término halógeno se
refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión "alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}" significa un grupo alquilo de
C_{1-6}, un grupo alquenilo de
C_{2-6} o un grupo alquinilo de
C_{2-6}. La expresión "alqu(en)ilo
de C_{1-6}" quiere decir un grupo alquilo de
C_{1-6} o un grupo alquenilo de
C_{2-6}.
La expresión "alquilo de
C_{1-6}" se refiere a un grupo alquilo
ramificado o sin ramificar que tiene de uno a seis átomos de
carbono inclusive, que incluye, pero no se limita a, los grupos
metilo, etilo, 1-propilo,
2-propilo, 1-butilo,
2-butilo,
2-metil-2-propilo y
2-metil-1-propilo.
La expresión "alquenilo de
C_{2-6}" designa los grupos que tienen de dos a
seis átomos de carbono, que incluyen un doble enlace, que incluyen,
pero no limitan a, los grupos etenilo, propenilo y butenilo.
Tal grupo alquenilo de C_{2-6}
puede ser ramificado o sin ramificar.
La expresión "alquenilo de
C_{2-6}" designa los grupos que tienen de dos a
seis átomos de carbono, que incluyen un triple enlace, que
incluyen, pero no se limitan a, los grupos etinilo, propinilo y
butinilo. Tal grupo alquinilo de C_{2-6} puede
ser ramificado o sin ramificar.
La expresión "cicloalqu(en)ilo
de C_{3-8}" significa un grupo cicloalquilo de
C_{3-8} o cicloalquenilo de
C_{3-8}. La expresión "cicloalquilo de
C_{3-8}" designa un carbociclo monocíclico o
bicíclico que tiene de tres a ocho átomos de carbono, incluyendo,
pero no se limita a, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. La
expresión "cicloalquenilo de C_{3-8}" indica
un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene de tres a ocho
átomos de C y un doble enlace, incluyendo pero no limitado a
ciclopropenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
En las expresiones
"cicloalqu(en)ilo de
C_{1-6}-alqu(en/in)ilo
de C_{3-8}",
"alqu(en/in)ilamino de
C_{1-6}", "di-(alqu(en/in)ilo
de C_{1-6})amino",
"alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-carbonilo",
"alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-aminocarbonilo",
"di-(alqu(en)ilo de
C_{1-6})aminocarbonilo",
"alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-oxi",
"alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfanilo",
"halo-alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}",
"halo-alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfonilo",
"halo-alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfanilo",
"alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-O-CO-"
y "alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfonilo", las
expresiones "cicloalqu(en)ilo de
C_{3-8}", "alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}", "alqu(en)ilo de
C_{1-6}" y "halo" son como se definieron
anteriormente.
La presente invención se refiere a derivados de
2-(1H-indolilsulfanil)-aril amina que son
agentes inhibidores de la reabsorción de la serotonina, algunos de
los compuestos también son agentes inhibidores de la reabsorción de
la noradrenalina. Además, algunos compuestos de la invención son
agentes inhibidores de la reabsorción de la serotonina y agentes
inhibidores de la reabsorción de la dopamina. Además, algunos
compuestos de la invención son agentes inhibidores de la
reabsorción de la serotonina, agentes inhibidores de la reabsorción
de la noradrenalina y agentes inhibidores de la reabsorción de la
dopamina. Por consiguiente, se considera que los compuestos de la
invención son útiles en el tratamiento de trastornos afectivos tales
como por ejemplo la depresión y la ansiedad.
La presente invención se refiere a un compuesto
representado por la fórmula general I como su base libre o una de
sus sales
en la
que:
la línea de puntos representa un enlace
opcional;
y
cada uno de R^{1}-R^{4} se
selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo
de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo
alqu(en/in)ilo de C_{1-6}, un grupo
cicloalqu(en)ilo de C_{3-8}, un
grupo cicloalqu(en)ilo de
C_{3-8}-alqu(en/in)ilo
C_{1-6}, un grupo amino, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-amino, un grupo
di-(alqu(en/in)ilo de
C_{1-6})amino, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-carbonilo, un grupo
aminocarbonilo, un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-aminocarbonilo, un grupo
di-(alqu(en/in)ilo de
C_{1-6})aminocarbonilo, un grupo hidroxi,
un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-oxi, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfanilo, un grupo
halo-alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}, un grupo
halo-alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfonilo, un grupo
halo-alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfanilo y un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfonilo; y
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en
un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un
grupo alqu(en/in)ilo de C_{1-6}, un
grupo cicloalqu(en)ilo de C_{3-8},
un grupo cicloalqu(en)ilo de
C_{3-8}-alqu(en/in)ilo
de C_{1-6}, un grupo amino, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-amino, un grupo
di-(alqu(en/in)ilo de
C_{1-6})amino, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-carbonilo, un grupo
aminocarbonilo, un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-aminocarbonilo, un grupo
di-(alqu(en)ilo de
C_{1-6})-aminocarbonilo, un grupo
hidroxi, un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-oxi, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfanilo, un grupo
halo-alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}, un grupo
halo-alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfonilo, un grupo
halo-alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfanilo y un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfonilo;
y
cada uno de R^{6}-R^{9} se
selecciona independientemente del grupo que consiste en un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un
grupo alqu(en/in)ilo de C_{1-6}, un
grupo cicloalqu(en)ilo de C_{3-8},
un grupo cicloalqu(en)ilo de
C_{3-8}-alqu(en/in)ilo
de C_{1-6}, un grupo amino, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-amino, un grupo
di-(alqu(en/in)ilo de
C_{1-6})amino, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-carbonilo, un grupo
aminocarbonilo, un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-aminocarbonilo, un grupo
di-(alqu(en)ilo de
C_{1-6})aminocarbonilo, un grupo hidroxi,
un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-oxi, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfanilo, un grupo
halo-alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}, un grupo
halo-alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfonilo, un grupo
halo-alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfanilo, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfonilo y un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-O-CO-;
y
R^{10} se selecciona del grupo que consiste en
un átomo de hidrógeno, un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}, un grupo cicloalqu(en)ilo
de C_{3-8} y un grupo
cicloalqu(en)ilo de
C_{3-8}-alqu(en/in)ilo
de C_{1-6}; y
Z se selecciona del grupo que consiste en un
átomo de N, un grupo CH y un átomo de C, con la condición de que la
línea de puntos representa un enlace cuando Z es un átomo de C y con
la condición de que la línea de puntos no representa un enlace
cuando Z es un átomo de N o un grupo CH.
En una realización del compuesto de fórmula I,
la línea de puntos - - - - representa un
enlace. En otra realización del compuesto de fórmula I. la línea de
puntos - - - - no representa un enlace.
En otra realización del compuesto de fórmula I,
la línea de puntos - - - - no representa un enlace
y Z representa un átomo de nitrógeno. En otra realización del
compuesto de fórmula I, la línea de puntos - - - -
no representa un enlace y Z representa un grupo CH. En otra
realización del compuesto de fórmula I, la línea de puntos
- - - - representa un enlace y Z representa un
átomo de carbono.
En otra realización del compuesto de fórmula I
cada uno de R^{1-4} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en un grupo nitro, un
grupo amino, un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-amino, un grupo
di-(alqu(en/in)ilo de
C_{1-6})amino, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-carbonilo, un grupo
aminocarbonilo, un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-aminocarbonilo, un grupo
di-(alqu(en)ilo de
C_{1-6})aminocarbonilo, un grupo hidroxi,
un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-oxi, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfanilo, un grupo
halo-alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}, un grupo
halo-alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfonilo, un grupo
halo-alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfanilo y un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfonilo; En otra
realización cada uno de R^{1-4} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno,
un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo
alqu(en/in)ilo de C_{1-6}, un grupo
cicloalqu(en)ilo de C_{3-8} y un
grupo cicloalqu(en)ilo de
C_{3-8}-alqu(en/in)ilo
de C_{1-6}. Típicamente, cada uno de
R^{1-4} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y
un grupo alqu(en/in)ilo de C_{1-6}.
Para ilustrar más sin limitar la invención, una realización
concierne a compuestos tales en los que al menos uno de
R^{1-4} es un átomo de hidrógeno; En otra
realización al menos uno de R^{1-4} es un átomo de
halógeno tal como flúor; En otra realización, al menos uno de
R^{1-4} es un grupo alqu(en/in)ilo
de C_{1-6} tal como metilo.
En otra realización del compuesto de fórmula I,
R^{1} es un átomo de hidrógeno.
En otra realización del compuesto de fórmula I,
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en un átomo de
hidrógeno, un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}, un grupo cicloalqu(en)ilo
de C_{3-8} y un grupo
cicloalqu(en)ilo de
C_{3-8}-alqu(en/in)ilo
de C_{1-6}. Típicamente, R^{2} se selecciona del
grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y un grupo
alqu(en/in)ilo de C_{1-6}. Para
ilustrar más sin limitar la invención, una realización de R^{2}
es un átomo de hidrógeno; otra realización de R^{2} es un grupo
alqu(en/in)ilo de C_{1-6},
típicamente un grupo alquilo de C_{1-6} tal como
un grupo metilo.
En otra realización del compuesto de fórmula I,
R^{3} es un átomo de hidrógeno.
En otra realización del compuesto de fórmula I,
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo ciano. Típicamente,
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en un átomo de
hidrógeno y un átomo de halógeno. Para ilustrar más sin limitar la
invención, una realización de R^{4} es un átomo de hidrógeno;
otra realización de R^{4} es un átomo de halógeno tal como
flúor.
En otra realización del compuesto de fórmula I,
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en un átomo de
halógeno, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-amino, un grupo
di-(alqu(en/in)ilo de
C_{1-6})amino, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-carbonilo, un grupo
aminocarbonilo, un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-aminocarbonilo, un grupo
di-(alqu(en)ilo de
C_{1-6})aminocarbonilo, un grupo hidroxi,
un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-oxi, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfanilo, un grupo
halo-alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}, un grupo
halo-alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfonilo, un grupo
halo-alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfanilo y un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfonilo; En otra
realización, R^{5} se selecciona del grupo que consiste en un
átomo de hidrógeno, un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}, un grupo cicloalqu(en)ilo
de C_{3-8} y un grupo
cicloalqu(en)ilo de
C_{3-8}-alqu(en/in)ilo
de C_{1-6}. Típicamente, R^{5} se selecciona del
grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y un grupo
alqu(en/in)ilo de C_{1-6}. Para
ilustrar más sin limitar la invención, una realización de R^{5}
es un átomo de hidrógeno; otra realización de R^{5} es un grupo
alqu(en/in)ilo de C_{1-6},
típicamente un grupo alquilo de C_{1-6} tal como
un grupo metilo.
En otra realización del compuesto de fórmula I,
R^{5} está unido a la posición 2 del resto indol. En otra
realización del compuesto de fórmula I, R^{5} está unido a la
posición 3 del resto indol.
En otra realización del compuesto de fórmula I,
cada uno de R^{6-9} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en un grupo amino, un
grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-amino, un grupo
di-(alqu(en/in)ilo de
C_{1-6})amino, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-carbonilo, un grupo
aminocarbonilo, un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-aminocarbonilo, un grupo
di-(alqu(en)ilo de
C_{1-6})aminocarbonilo, un grupo hidroxi,
un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfanilo, un grupo
halo-alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}, un grupo
halo-alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfonilo, un grupo
halo-alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfanilo y un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfonilo; En otra
realización, cada uno de R^{6-9} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno,
un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo
alqu(en/in)ilo de C_{1-6}, un grupo
cicloalqu(en)ilo de C_{3-8}, un
grupo cicloalqu(en)ilo de
C_{3-8}-alqu(en/in)ilo
de C_{1-6}, un grupo alqu(en/in)ilo
de C_{1-6}-oxi y un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-O-CO-.
Típicamente, cada uno de R^{6-9} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno,
un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo
alqu(en/in)ilo de C_{1-6}, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-oxi y un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-O-CO-.
Para ilustrar más sin limitar la invención, una realización
concierne a compuestos tales en los que al menos uno de
R^{6-9} es un átomo de hidrógeno; En otra
realización, al menos uno de R^{6-9} es un átomo
de halógeno tal como cloro o flúor; En otra realización, al menos
uno de R^{6-9} es un grupo nitro; En otra
realización, al menos uno de R^{6-9} es un grupo
alqu(en/in)ilo de C_{1-6},
típicamente un grupo alquilo de C_{1-6} tal como
un grupo metilo o etilo; En otra realización, al menos uno de
R^{6-9} es un grupo alqu(en/in)ilo
de C_{1-6}-oxi, típicamente un
grupo alquilo de C_{1-6}-oxi tal
como un grupo metoxi; En otra realización, al menos uno de
R^{6-9} es un grupo alqu(en/in)ilo
de C_{1-6}-O-CO-,
típicamente un grupo alquilo de
C_{1-6}-O-CO- tal
como un grupo CH_{3}-O-CO-.
En otra realización del compuesto de fórmula I,
R^{6} se selecciona del grupo que consiste en un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo
alqu(en/in)ilo de C_{1-6}, un grupo
cicloalqu(en)ilo de C_{1-6}, un
grupo cicloalqu(en)ilo de
C_{3-8}-alqu(en/in)ilo
de C_{1-6} y un grupo alqu(en/in)ilo
de C_{1-6}-oxi. Típicamente,
R^{6} se selecciona del grupo que consiste en un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
alqu(en/in)ilo de C_{1-6}, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-oxi. Para ilustrar más
sin limitar la invención una realización de R^{6} es un átomo de
hidrógeno, otra realización de R^{6} es un átomo de halógeno tal
como cloro o flúor; otra realización de R^{6} es un grupo
alqu(en/in)ilo de C_{1-6},
típicamente un grupo alquilo de C_{1-6} tal como
un grupo metilo; otra realización de R^{6} es un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-oxi, típicamente un grupo
alquilo de C_{1-6}-oxi tal como un
grupo metoxi.
En otra realización del compuesto de fórmula I,
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un
grupo alqu(en/in)ilo de C_{1-6}, un
grupo cicloalqu(en)ilo de C_{3-8},
un grupo cicloalqu(en)ilo de
C_{3-8}-alqu(en/in)ilo
de C_{1-6}, un grupo alqu(en/in)ilo
de C_{1-6}-oxi y un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-O-CO-.
Típicamente, R^{7} se selecciona del grupo que consiste en un
átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo
alqu(en/in)ilo de C_{1-6}, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-oxi y un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-O-CO-.
Para ilustrar más sin limitar la invención, una realización de
R^{7} es un átomo de hidrógeno, otra realización de R^{7} es un
átomo de halógeno tal como cloro o flúor; otra realización de
R^{7} es un grupo nitro; otra realización de R^{7} es un grupo
alqu(en/in)ilo de C_{1-6},
típicamente un grupo alquilo de C_{1-6} tal como
un grupo metilo, otra realización de R^{7} es un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-oxi, típicamente un grupo
alquilo de C_{1-6}-oxi tal como un
grupo metoxi; otra realización de R^{7} es un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-O-CO-,
típicamente un grupo alquilo de
C_{1-6}-O-CO- tal
como un grupo Me-O-CO-.
En otra realización del compuesto de fórmula I,
R^{8} se selecciona del grupo que consiste en un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo
alqu(en/in)ilo de C_{1-6}, un grupo
cicloalqu(en)ilo de C_{3-8}, un
grupo cicloalqu(en)ilo de
C_{3-8}-alqu(en/in)ilo
de C_{1-6} y un grupo alqu(en/in)ilo
de C_{1-6}-oxi. Típicamente,
R^{8} se selecciona del grupo que consiste en un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
alqu(en/in)ilo de C_{1-6} y
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-oxi. Para ilustrar más sin
limitar la invención una realización de R^{8} es un átomo de
hidrógeno; otra realización de R^{8} es un átomo de halógeno, tal
como cloro o flúor; otra realización de R^{8} es un grupo
alqu(en/in)ilo de C_{1-6},
típicamente un grupo alquilo de C_{1-6} tal como
un grupo metilo; otra realización de R^{8} es un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-oxi, típicamente un grupo
alquilo de C_{1-6}-oxi tal como un
grupo metoxi.
En otra realización del compuesto de fórmula I,
R^{9} se selecciona del grupo que consiste en un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo
alqu(en/in)ilo de C_{1-6}, un grupo
cicloalqu(en)ilo de C_{3-8}, un
grupo cicloalqu(en)ilo de
C_{3-8}-alqu(en/in)ilo
de C_{1-6}, un grupo alqu(en/in)ilo
de C_{1-6}-oxi y un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-O-CO-.
Típicamente, R^{9} se selecciona del grupo que consiste en un
átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
alqu(en/in)ilo de C_{1-6}, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-oxi, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-O-CO-.
Para ilustrar más sin limitar la invención, una realización de
R^{9} es un átomo de hidrógeno. otra realización de R^{9} es un
átomo de halógeno, tal como cloro o flúor; otra realización de
R^{9} es un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}, típicamente un grupo alquilo de
C_{1-6} tal como un grupo metilo o etilo; otra
realización de R^{9} es un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-oxi, típicamente un grupo
alquilo de C_{1-6}-oxi tal como un
grupo metoxi; otra realización de R^{9} es un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-O-CO-,
típicamente un grupo alquilo de
C_{1-6}-O-CO- tal
como un grupo Me-O-CO-.
En otra realización del compuesto de fórmula I,
R^{10} se selecciona del grupo que consiste en un átomo de
hidrógeno y un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}. Para ilustrar más sin limitar la
invención, una realización de R^{10} es un átomo de hidrógeno;
otra realización de R^{10} es un grupo
alqu(en/in)ilo de C_{1-6},
típicamente un grupo alquilo de C_{1-6} tal como
un grupo metilo.
Para ilustrar más sin limitar la invención,
realizaciones independientes conciernen a compuestos tales en los
que
- \bullet
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\vtcortauna
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-
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\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la invención concierne a
compuestos tales en los que 0, 1, 2 ó 3 de
R^{1-10} son diferentes de un átomo de hidrógeno,
típicamente 1 ó 2 de R^{1-10} son diferentes de un
átomo de hidrógeno. En otra realización 0 ó 1 de
R^{1-4} es diferente de un átomo de hidrógeno y 0,
1 ó 2 de R^{6-9} es/son diferentes de un átomo de
hidrógeno. En otra realización, ninguno de
R^{1-10} es diferente de un átomo de hidrógeno.
En otra realización, uno de R^{1-10} es diferente
de un átomo de hidrógeno. Otra realización concierne a compuestos
tales en los que uno de R^{1-4} es diferente de un
átomo de hidrógeno y ninguno de R^{6-10} es un
átomo de hidrógeno; En otra realización uno de
R^{6-10} es diferente de un átomo de hidrógeno y
ninguno de R^{14} es un átomo de hidrógeno. En otra realización
dos de R^{1-10} son diferentes de un átomo de
hidrógeno. Para ilustrar más sin limitar la invención una
realización concierne a compuestos tales en los que cero de
R^{1-4} son diferentes de un átomo de hidrógeno y
dos de R^{6-9} son diferentes de un átomo de
hidrógeno; En otra realización uno de R^{1-4} es
diferente de un átomo de hidrógeno y uno de
R^{6-9} es diferente de un átomo de hidrógeno. En
otra realización tres de R^{1-10} son diferentes
de un átomo de hidrógeno. Para ilustrar más sin limitar la
invención, una realización concierne a compuestos tales en los que
uno de R^{1-4} es diferente de un átomo de
hidrógeno y dos de R^{6-9} son diferen-
tes de un átomo de hidrógeno. En cada realización, como se ha mencionado, los sustituyentes restantes son hidrógeno.
tes de un átomo de hidrógeno. En cada realización, como se ha mencionado, los sustituyentes restantes son hidrógeno.
Para ilustrar más sin limitar la invención, una
realización concierne a compuestos tales en los que R^{1} es
diferente de un átomo de hidrógeno; otra realización concierne a
compuestos tales en los que R^{2} es diferente de un átomo de
hidrógeno; otra realización concierne a compuestos tales en los que
R^{3} es diferente de un átomo de hidrógeno; otra realización
concierne a compuestos tales en los que R^{4} es diferente de un
átomo de hidrógeno; otra realización concierne a compuestos tales en
los que R^{5} es diferente de un átomo de hidrógeno; otra
realización concierne a compuestos tales en los que R^{6} es
diferente de un átomo de hidrógeno; otra realización concierne a
compuestos tales en los que R^{7} es diferente de un átomo de
hidrógeno; otra realización concierne a compuestos tales en los que
R^{8} es diferente de un átomo de hidrógeno; otra realización
concierne a compuestos tales en los que R^{9} es diferente de un
átomo de hidrógeno; otra realización concierne a compuestos tales
en los que R^{10} es diferente de un átomo de hidrógeno.
En otra realización del compuesto de fórmula I,
R^{5} está unido a la posición 2 del resto indol. Tales
compuestos están abarcados por la siguiente fórmula IA:
en la que Z, la línea de puntos y
R^{1}-R^{10} son como se definen bajo la fórmula
I. Una cualquiera de las realizaciones relacionadas con la fórmula
I también es una realización de fórmula
IA.
En otra realización del compuesto de fórmula I,
R^{5} está unido a la posición 3 del resto indol. Tales
compuestos están abarcados por la siguiente fórmula IB:
en la que Z, la línea de puntos y
R^{1}-R^{10} son como se definen bajo la fórmula
I. Una cualquiera de las realizaciones relacionadas con la fórmula
I también es una realización de fórmula
IB.
En otra realización del compuesto de fórmula IB,
cada uno de R^{1-4} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno
y un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}.
En otra realización del compuesto de fórmula IB,
R^{5} es un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}.
En otra realización del compuesto de fórmula IB,
cada uno de R^{6-9} es un átomo de hidrógeno.
En otra realización del compuesto de fórmula IB,
R^{10} es un átomo de hidrógeno.
En otra realización del compuesto de fórmula I,
la línea de puntos no representa una línea y Z es un átomo de N.
Tales compuestos están abarcados por la siguiente fórmula IC:
en la que
R^{1}-R^{10} son como se definen bajo la fórmula
I. Una cualquiera de las realizaciones relacionadas con la fórmula
I también es una realización de fórmula
IC.
En otra realización del compuesto de fórmula IC,
cada uno de R^{1-4} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno,
un átomo de halógeno y un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}. Típicamente, R^{1} es un átomo de
hidrógeno; R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alqu(en/in)ilo de C_{1-6}; R^{3}
es un átomo de hidrógeno y R^{4} es un átomo de hidrógeno o un
átomo de halógeno.
En otra realización del compuesto de fórmula IC,
R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}.
C_{1-6}.
En otra realización del compuesto de fórmula IC,
cada uno de R^{6-9} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno,
un átomo de halógeno, un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}, un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-oxi, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-O-CO- y un
grupo NO_{2}. Típicamente, R^{6} es un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6} o un grupo alqu(en/in)ilo
de C_{1-6}-oxi; R^{7} es un
átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
alqu(en/in)ilo de C_{1-6}, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-oxi o un grupo NO_{2};
R^{8} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
alqu(en/in)ilo de C_{1-6} o un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-oxi; y R^{9} es un
átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
alqu(en/in)ilo de C_{1-6}, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-oxi o un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-O-CO-.
En otra realización del compuesto de fórmula IC,
R^{10} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}.
C_{1-6}.
En otra realización del compuesto de fórmula I,
la línea de puntos representa una línea y Z es un átomo de C. Tales
compuestos están abarcados por la siguiente fórmula ID:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}-R^{10} son como se definen bajo la fórmula
I. Una cualquiera de las realizaciones relacionadas con la fórmula
I también es una realización de fórmula
ID.
En otra realización del compuesto de fórmula ID,
cada uno de R^{1-10} es un átomo de hidrógeno.
En otra realización del compuesto de fórmula I,
la línea de puntos no representa una línea y Z es un grupo CH.
Tales compuestos están abarcados por la siguiente fórmula IE:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}-R^{10} son como se definen bajo la fórmula
I. Una cualquiera de las realizaciones relacionadas con la fórmula
I también es una realización de fórmula
IE.
En otra realización del compuesto de fórmula IE,
cada uno de R^{1-4} es un átomo de hidrógeno.
En otra realización del compuesto de fórmula IE,
R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alqu(en/in)ilo de C_{1-6}.
En otra realización del compuesto de fórmula IE,
cada uno de R^{6-9} es un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6} o un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-oxi. Típicamente, R^{6}
es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo
alqu(en/in)ilo de C_{1-6}; R^{7}
es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
alqu(en/in)ilo de C_{1-6} o un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-oxi; R^{8} es un átomo
de hidrógeno o un átomo de halógeno; R^{9} es un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
alqu(en/in)ilo de C_{1-6} o un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-oxi.
En otra realización del compuesto de fórmula IE,
R^{10} es un átomo de hidrógeno o un grupo
alqu(en/in)ilo de C_{1-6}.
En otra realización del compuesto de fórmula I,
dicho compuesto se selecciona de la siguiente lista de
compuestos
como la base libre o una de sus
sales. Cada uno de estos compuestos se considera una realización
específica y puede estar sometido a reivindicaciones
individuales.
La presente invención comprende la base libre y
sales de los compuestos de la invención, típicamente sales
farmacéuticamente aceptables. Las sales de la invención incluyen
sales de adición de ácido, sales de metales, sales de amonio y
amonio alquilado.
Las sales de la invención son preferiblemente
sales de adición de ácido. Las sales de adición de ácido de la
invención son preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de
los compuestos de la invención formadas con ácidos no tóxicos. Las
sales de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos así
como ácidos orgánicos. Los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados
incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico,
fosfórico, sulfúrico, sulfámico, nítrico y similares. Los ejemplos
de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácidos fórmico, acético,
tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico,
cítrico, fumárico, glicólico, itacónico, láctico, metanosulfónico,
maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico,
salicílico, succínico, metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico,
ascórbico, pamoico, bismetilenosalicílico, etanodisulfónico,
glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA,
glicólico, p-aminobenzoico, glutámico,
bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ácidos
teofilinacético, así como las 8-haloteofilinas, por
ejemplo la 8-bromoteofilina y similares. Otros
ejemplos de sales de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos
farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente
aceptables listadas en J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, que se
incorpora en la presente memoria por referencia.
También están previstos como sales de adición de
ácidos los hidratos que los presentes compuestos pueden formar.
Ejemplos de sales de metales incluyen sales de
litio, sodio, potasio, magnesio y similares.
Ejemplos de sales de amonio y amonio alquilado
incluyen sales de amonio, metil-, dimetil-, trimetil-, etil-,
hidro-
xietil-, dietil-, n-butil-, sec-butil-, terc-butil-, tetrametilamonio y similares.
xietil-, dietil-, n-butil-, sec-butil-, terc-butil-, tetrametilamonio y similares.
Además, los compuestos de esta invención pueden
existir en formas no solvatadas, así como en solvatadas, con
disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y
similares. En general, las formas solvatadas se consideran
equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de esta
invención.
Los compuestos de la presente invención pueden
tener uno o más centros asimétricos y se pretende que cualquier
isómero óptico (es decir, enantiómeros o diastereoisómeros), como
isómeros ópticos puros o parcialmente purificados, separados y
cualquier mezcla de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, es
decir una mezcla de estereoisómeros, estén incluidos dentro del
alcance de la invención.
Las formas racémicas pueden ser resueltas en las
antípodas ópticas por métodos conocidos, por ejemplo, por
separación de sus sales diastereómeras con un ácido ópticamente
activo y liberación del aminocompuesto ópticamente activo por
tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en los
antípodas ópticos se basa en la cromatografía en una matriz
ópticamente activa. Los compuestos racémicos de la presente
invención también se pueden resolver en sus antípodas ópticos, p.
ej. por cristalización fraccionada. Los compuestos de la presente
invención también se pueden resolver por la formación de derivados
diastereoisómeros. Se pueden usar métodos adicionales para la
resolución de isómeros ópticos, conocidos para los expertos en la
técnica. Tales métodos incluyen los discutidos por J. Jaques, A.
Collet y S. Wilen en "Enantiomers, Racemates and Resolutions",
John Wiley and Sons, Nueva York (1981). También se pueden preparar
compuestos ópticamente activos a partir de materiales de partida
ópticamente activos o por síntesis estereoselectiva.
Además, cuando está presente un doble enlace o
sistema anular total o parcialmente saturado en la molécula se
pueden formar isómeros geométricos. Se pretende que cualesquiera
isómeros geométricos, como isómeros geométricos separados, puros o
parcialmente purificados o mezclas de los mismos, estén incluidos
dentro del alcance de la invención. Asimismo, las moléculas que
tienen un enlace con rotación restringida pueden formar isómeros
geométricos. También se pretende que éstos estén incluidos dentro
del alcance de la presente invención.
\newpage
Además, algunos de los compuestos de la presente
invención pueden existir en diferentes formas tautómeras y se desea
que cualquier forma tautómera que los compuestos puedan formar estén
incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Algunos compuestos según la invención inhiben al
transportador de la serotonina y por tanto son agentes inhibidores
de la reabsorción de la serotonina. Típicamente, los compuestos
tienen una inhibición de la absorción (IC50) in vitro de 5
\muM o menos, típicamente de 1 \muM o menos, preferiblemente
menos que 500 nM o menos que 100 nM o menos que 50 nM,
preferiblemente medida por el método descrito en el ejemplo 3 -
Medidas de la "absorción de
[3H]-5-HT en sinaptosomas corticales
de rata".
Algunos compuestos según la invención inhiben al
transportador de la norepinefrina y por tanto son agentes
inhibidores de la reabsorción de la norepinefrina. Típicamente, los
compuestos tienen una inhibición de la absorción (IC50) in
vitro de 5 \muM o menos, típicamente de 1 \muM o menos,
preferiblemente menos que 500 nM o menos que 100 nM o menos que 50
nM, medida por el método descrito en el ejemplo 3 - "Medidas de la
absorción de [^{3}H]noradrenalina en sinaptosomas
corticales de rata".
Algunos compuestos según la invención inhiben al
transportador de la dopamina y por tanto son agentes inhibidores de
la reabsorción de la dopamina. Típicamente, tales compuestos tienen
una inhibición de la absorción (IC50) in vitro de 5 \muM o
menos, típicamente de 1 \muM o menos, preferiblemente menos que
500 nM, menos que 100 nM o menos que 50 nM, preferiblemente medida
por el método descrito en el ejemplo 3 - "Medidas de la absorción
de [^{3}H]dopamina en sinaptosomas corticales de
rata".
Como ya se mencionó, los compuestos según la
invención son agentes inhibidores de la reabsorción de la serotonina
y por tanto se considera que son aplicables en el tratamiento de
uno o más de los siguientes trastornos: trastornos afectivos,
trastornos del dolor, ADHD e incontinencia urinaria por
esfuerzo.
Una realización concierne a compuestos de la
invención que tienen una acción doble siendo al mismo tiempo
agentes inhibidores de la reabsorción de la serotonina y agentes
inhibidores de la reabsorción de la dopamina. Típicamente, los
compuestos según la invención que tienen una acción doble tienen una
inhibición de la absorción del transportador de la serotonina in
vitro que al menos es 5, preferiblemente al menos 10 ó incluso
más preferido al menos 20 ó 30 veces mayor que la inhibición in
vitro de la absorción del transportador de la dopamina medida
por los métodos descritos en el ejemplo 3 - "Medidas de la
absorción de [^{3}H]-5-HT en
sinaptosomas corticales de rata" y "Medidas de la absorción de
[^{3}H]dopamina en sinaptosomas corticales de rata".
Una realización concierne a compuestos de la
invención que tienen una acción doble siendo al mismo tiempo
agentes inhibidores de la reabsorción de la serotonina y agentes
inhibidores de la reabsorción de la norepinefrina. Típicamente, los
compuestos según la invención que tienen una acción doble tienen una
inhibición de la absorción del transportador de la serotonina in
vitro que al menos es 5, preferiblemente al menos 10 o incluso
más preferido al menos 20 ó 30 veces mayor que la inhibición in
vitro de la absorción del transportador de la norepinefrina
medida por los métodos descritos en el ejemplo 3 - "Medidas de la
absorción de [^{3}H]-5-HT en
sinaptosomas corticales de rata" y "Medidas de la absorción de
[^{3}H]noradrenalina en sinaptosomas corticales de
rata".
Otra realización concierne a compuestos de la
invención que tienen triple acción y por tanto son agentes
inhibidores de la reabsorción de la serotonina, agentes inhibidores
de la reabsorción de la norepinefrina y agentes inhibidores de la
reabsorción de la dopamina.
En otro aspecto, la invención proporciona un
compuesto de fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE como la base libre o
una de sus sales para usar como un medicamento.
Una realización de la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I,
IA, IB, IC, ID o IE como la base libre o una de sus sales y al menos
un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición
puede comprender una cualquiera de las realizaciones de fórmula I,
IA, IB, IC, ID o IE anteriormente descritas.
Otra realización de la invención se refiere al
uso de un compuesto de fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE como la base
libre o una de sus sales para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en
el que es beneficioso un agente inhibidor de la reabsorción de la
serotonina. Tal composición farmacéutica puede comprender una
cualquiera de las realizaciones de fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE
anteriormente descritas.
Otra realización de la invención se refiere al
uso de un compuesto de fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE como la base
libre o una de sus sales para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en
el que es beneficioso un agente inhibidor combinado de la
reabsorción de la serotonina y de la norepinefrina. Tal composición
farmacéutica puede comprender una cualquiera de las realizaciones
de fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE anteriormente descritas.
Otra realización de la invención se refiere al
uso de un compuesto de fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE como la base
libre o una de sus sales para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en
el que es beneficioso un agente inhibidor combinado de la
reabsorción de la serotonina y de la dopamina. Tal composición
farmacéutica puede comprender una cualquiera de las realizaciones
de fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE anteriormente descritas.
Otra realización de la presente invención se
refiere al uso de un compuesto de fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE
como la base libre o una de sus sales para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o
trastorno, en el que es beneficioso un agente inhibidor combinado de
la reabsorción de la serotonina, norepinefrina y de la dopamina.
Tal composición farmacéutica puede comprender una cualquiera de las
realizaciones de fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE anteriormente
descritas.
Otra realización de la invención se refiere al
uso de un compuesto de fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE como la base
libre o una de sus sales para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento de trastornos afectivos,
trastornos del dolor, ADHD e incontinencia urinaria por
esfuerzo.
En otra realización, la presente invención se
refiere al uso de un compuesto de fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE
como la base libre o una de sus sales para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos
afectivos. Para ilustrar mejor sin limitar la invención, el
trastorno afectivo que se va a tratar se selecciona del grupo que
consiste en trastornos de depresión y trastornos de ansiedad.
Otra realización concierne el uso de un
compuesto de fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE como la base libre o una
de sus sales para la preparación de una composición farmacéutica
para el tratamiento de trastornos depresivos. Normalmente, el
trastorno de depresión que se va a tratar se selecciona del grupo
que consiste en trastorno depresivo mayor, depresión postnatal,
distimia y depresión asociada con trastorno dipolar, alzheimer,
psicosis o parkinson. Para ilustrar más sin limitar la invención,
una realización de la invención concierne al tratamiento de un
trastorno depresivo mayor; otra realización concierne al tratamiento
de depresión postnatal; otra realización concierne al tratamiento
de la distimia; otra realización concierne al tratamiento de la
depresión asociada con el trastorno bipolar, alzheimers, psicosis o
parkinsons. Para ilustrar más sin limitar la invención, una
realización de la invención concierne al tratamiento de la depresión
asociada con el trastorno bipolar; otra realización concierne al
tratamiento de la depresión asociada con alzheimers; otra
realización concierne al tratamiento de la depresión asociada con
las psicosis; otra realización concierne al tratamiento de la
depresión asociada con las parkinsons.
Otra realización concierne el uso de un
compuesto de fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE como la base libre o una
de sus sales para la preparación de una composición farmacéutica
para el tratamiento de trastornos de ansiedad. Típicamente, los
trastornos de ansiedad que se van a tratar se seleccionan del grupo
que consiste en trastorno de ansiedad general, trastorno de
ansiedad social, trastorno de esfuerzo postraumático, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, ataques
de pánico, fobias específicas, fobia social y agorafobia. Para
ilustrar más sin limitar la invención, una realización de la
invención concierne al tratamiento del trastorno de ansiedad
general; otra realización concierne al tratamiento del trastorno de
ansiedad social; otra realización concierne al tratamiento del
trastorno de esfuerzo postraumático; otra realización concierne al
tratamiento del trastorno obsesivo-compulsivo; otra
realización concierne al tratamiento del trastorno de pánico; otra
realización concierne al tratamiento de ataques de pánico; otra
realización concierne al tratamiento de fobias específicas; otra
realización concierne al tratamiento de la fobia social; otra
realización concierne al tratamiento de la agorafobia.
En otra realización, la presente invención se
refiere al uso de un compuesto de fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE
como la base libre o una de sus sales para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del
dolor. Para ilustrar mejor sin limitar la invención, el trastorno de
dolor que se va a tratar se selecciona del grupo que consiste en
síndrome de fibromialgia (SFM), dolor generalizado, dolor de
espalda, dolor de hombro, cefalea así como dolor mientras se está
despierto y durante las actividades diarias. Para ilustrar mejor
sin limitar la invención, una realización de la invención se refiere
al tratamiento del síndrome de fibromialgia; otra realización se
refiere al tratamiento del dolor generalizado; otra realización se
refiere al tratamiento del dolor de espalda; otra realización se
refiere al tratamiento del dolor de hombro; otra realización se
refiere al tratamiento de la cefalea; otra realización se refiere al
tratamiento del dolor mientras se está despierto y durante
actividades diarias.
En otra realización, la presente invención se
refiere al uso de un compuesto de fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE
como la base libre o una de sus sales para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento del trastorno de
hiperactividad con déficit de atención.
En otra realización La presente invención se
refiere a el uso de un compuesto de fórmula I, IA, IB, IC, ID o IE
como la base libre o una de sus sales para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de incontinencia
urinaria por esfuerzo.
El término "tratamiento" tal como se usa en
el presente documento en relación con una enfermedad o trastornos
incluye también la prevención cuando pueda darse el caso.
\newpage
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un método de preparar un compuesto de fórmula I, que
comprende desprotección o escisión de un soporte polímero de un
compuesto de fórmula VA o VB
en las que Z, la línea de puntos y
R^{1}-R^{10} son como se describieron
previamente, y R' es un carbamato o un grupo protector derivado de
bencilo.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica. Los compuestos de la invención en forma
de la base libre o de una de sus sales, se pueden administrar solos
o combinados con vehículos o diluyentes farmacéuticamente
aceptables, en una única dosis o en múltiples dosis. Las
composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden
formular con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables
así como cualquier otro compuesto auxiliar y excipiente conocido de
acuerdo con técnicas convencionales tales como las descritas en
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edición,
Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1.995.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
formular específicamente para su administración por cualquier ruta
adecuada tal como la ruta oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica
(incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, intracisternal,
intraperitoneal, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea,
intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica),
prefiriéndose la ruta oral. Se apreciará que la vía preferida
dependerá del estado general y la edad del individuo que se vaya a
tratar, la naturaleza de la afección que se vaya a tratar y el
principio activo elegido.
Las composiciones farmacéuticas formadas por
combinación del compuesto de la invención y los vehículos
farmacéuticos aceptables se administran después fácilmente en una
variedad de formas farmacéuticas para las rutas de administración
descritas. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en
una forma farmacéutica unitaria por métodos conocidos en la técnica
farmacéutica.
Los compuestos de esta invención se utilizan en
general como la sustancia libre (base) o como una de sus sales
farmacéuticamente aceptables. Un ejemplo es una sal de adición de
ácido de un compuesto que tiene la utilidad de una base libre.
Cuando un compuesto de la invención contiene una base libre, dichas
sales se preparan de una forma convencional tratando una solución o
suspensión de una base libre de la invención con un equivalente
químico o un ácido farmacéuticamente aceptable. Se han mencionado
ejemplos representativos anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas para
administración oral pueden ser sólidas o líquidas. Las formas de
dosificación sólidas para la administración oral incluyen, p. ej.
cápsulas, comprimidos, grageas, píldoras, pastillas para chupar,
polvos, gránulos y pastillas, p. ej. puestas en una cápsula de
gelatina dura en forma de polvo o pelet, o p. ej. en forma de un
trocisco o pastilla para chupar. Cuando sea adecuado, las
composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden
preparar con recubrimientos tales como recubrimientos entéricos o se
pueden formular para que proporcionen liberación controlada del
principio activo, tal como liberación sostenida o prolongada de
acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Las formas de
dosificación líquida para la administración oral incluyen, p. ej.,
soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades
discretas tales como cápsulas o comprimidos, conteniendo cada uno
una cantidad predeterminada del ingrediente activo y pudiendo
incluir un excipiente adecuado. Además, las formulaciones
disponibles para vía oral pueden estar en forma de polvo o
gránulos, una disolución o suspensión en un líquido acuoso o no
acuoso o una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en
aceite.
Portadores farmacéuticos adecuados incluyen
diluyentes o cargas sólidas, inertes, disolución acuosa estéril y
diversos disolventes orgánicos. Los ejemplos de vehículos sólidos
son lactosa, terra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina,
agar, pectina, goma arábiga, estearato magnésico, ácido esteárico,
éteres de alquilo inferior de celulosa, almidón de maíz, almidón de
patata, gomas y similares. Los ejemplos de vehículos líquidos son
jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos
grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno y agua.
El vehículo o diluyente puede incluir cualquier
material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como
monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o
mezclado con una cera.
Se puede usar cualesquiera adyuvantes o aditivos
usados normalmente para propósitos tales como colorantes, agentes
de sabor, conservantes, etc., con la condición de que sean
compatibles con los principios activos.
La cantidad de vehículo sólido puede variar pero
usualmente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si
se usa un vehículo líquido, la preparación puede estar en la forma
de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido
inyectable estéril tal como una suspensión o una disolución líquida
acuosa o no acuosa.
Se pueden preparar comprimidos mezclando el
ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes habituales y
comprimiendo posteriormente la mezcla en una máquina de formación de
comprimidos convencional.
Composiciones farmacéuticas para administración
parenteral incluyen disoluciones dispersiones, suspensiones o
emulsiones, inyectables acuosas y no acuosas, estériles, así como
polvo estériles para reconstituir en disoluciones o dispersiones
inyectables, estériles, previamente a su uso. También se considera
que están dentro del alcance de la presente invención las
formulaciones inyectables de depósito.
Para administración parenteral, se pueden usar
disoluciones del compuesto de la invención en disolución acuosa
estéril, propilenglicol acuoso, vitamina E acuosa o aceite de sésamo
o de cacahuete. Dichas disoluciones acuosas se deben tamponar
adecuadamente si es necesario y el diluyente líquido debe hacerse
primero isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Las
disoluciones acuosas son particularmente adecuadas para
administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e
intraperitoneal. Los medios acuosos estériles empleados están todos
fácilmente disponibles por técnicas clásicas conocidas por los
expertos en la técnica.
Se pueden preparar disoluciones para inyecciones
disolviendo el ingrediente activo y los posibles aditivos en una
parte del disolvente para inyección, preferiblemente agua estéril,
ajustando la disolución al volumen deseado, esterilizando la
disolución y rellenando con ella ampollas o viales adecuados. Se
puede añadir cualquier aditivo adecuado usado convencionalmente en
la técnica, tal como agentes de tonicidad, conservantes,
antioxidantes, etc.
Otras formas de administración adecuadas
incluyen supositorios, pulverizadores, pomadas, cremas, geles,
inhalantes, parches dérmicos, implantes, etc.
Una dosis oral típica está en el intervalo de
aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal
al día, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50
mg/kg de peso corporal al día y más preferido de aproximadamente
0,05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día administrado
en una o más dosis, tal como 1 a 3 dosis. La dosis exacta dependerá
de la frecuencia y el modo de administración, el sexo, la edad, el
peso y el estado general del individuo tratado, la naturaleza y la
gravedad de la afección tratada y cualquier enfermedad concomitante
que se vaya a tratar y otros factores evidentes para el experto en
la materia.
Las formulaciones se pueden presentar
convenientemente en una forma farmacéutica unitaria por métodos
conocidos por los expertos en la materia. Una forma de dosificación
unitaria típica para la administración oral una o más veces al día,
tal como 1 a 3 veces al día, puede contener de 0,01 a
aproximadamente 1000 mg, tal como aproximadamente 0,01 a 100 mg,
preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 500 mg, y
más preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200
mg.
Para rutas parenterales tales como
administración intravenosa, intratecal, intramuscular y similar,
típicamente las dosis son del orden de aproximadamente la mitad de
la dosis empleada para administración oral.
Los ejemplos típicos de recetas para la
formulación de la invención son los siguientes:
- 1)
- Comprimidos que contienen 5,0 mg de un compuesto de la invención como la base libre:
\hskip0.8cm
- 2)
- Comprimidos que contienen 0,5 mg de un compuesto de la invención calculado como la base libre:
\hskip0.6cm
\vskip1.000000\baselineskip
- 3)
- Jarabe que contiene por mililitro:
\hskip0.8cm
\vskip1.000000\baselineskip
- 4)
- Disolución para inyección que contiene por mililitro:
\hskip0.8cm
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante la expresión un compuesto de la
invención se quiere decir una cualquiera de las realizaciones de
fórmula I, IA, IB, IC, ID y IE que se describen en la presente
memoria.
En un aspecto adicional, la presente invención
se refiere a un método de preparación de un compuesto de la
invención como se describe a continuación.
\newpage
Los compuestos de la invención se pueden
preparar como sigue:
Desprotección o escisión de un soporte polímero
de un compuesto de fórmula VA o VB
en las que Z, la línea de puntos y
R^{1}-R^{10} son como se describieron
previamente, y R' es un carbamato (tal como metil-, etil-,
terc-butil-, alil-, o
bencil-carbamato) o un grupo protector derivado de
bencilo, en las que los grupos protectores pueden estar unidos a un
soporte sólido, como el ligante de carbamatos basado en resina
Wang, tras lo cual el compuesto de fórmula I se aísla como la base
libre o una de sus sales de adición de
ácidos.
La desprotección según "Methods of preparation
of the compounds of the invention" se realizó mediante técnicas
estándar, conocidas por los expertos en la técnica y detalladas en
el libro de texto "Protective Groups in Organic Synthesis"
Greene y Wuts, Wiley Interscience, (1991), ISBN 0471623016. La
escisión de un soporte polimérico, tal como del ligante de
carbamatos basado en resina Wang, de acuerdo con el método a) se
llevó a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos en la
bibliografía (Zaragoza, Tetrahedron Lett. 1995, 36,
8677-8678 y Conti et al. Tetrahedron
Lett. 1.997, 38, 2.915-2.918).
Los compuestos intermedios de fórmulas VA y VB
pueden prepararse por los siguientes métodos:
Método
A
La transformación química de un compuesto de
tiofenol sustituido de fórmula VIA o de un compuesto de disulfuro
de difenilo sustituido de fórmula VIB en el correspondiente
compuesto cloruro de bencenosulfenilo y la subsiguiente reacción
con un indol de fórmula VIII o IX da los compuestos intermedios
protegidos VA o VB, respectivamente.
en los que Z es un grupo CH o un
átomo de N, y R^{1}-R^{10} son como se
describieron previamente y R' es un grupo protector del átomo de
nitrógeno tal como un grupo carbamato (tal como metil-, etil-,
terc-butil-, alil-, o
bencil-carbamato) o un grupo protector derivado del
bencilo, en los que los grupos protectores pueden estar unidos a un
soporte sólido, como el ligante de carbamatos basado en la resina
Wang. Los compuestos de fórmula VIA (siendo Z un grupo CH) pueden
prepararse por desmetilación de la correspondiente
4-(2-metoxi-fenil)-piperidina,
protección del átomo de nitrógeno del anillo de piperidina (con R'
como se describió anteriormente), activación de la funcionalidad
fenol (con, por ejemplo, un -grupo triflilo o nonaflilo) e
intercambio catalizado por paladio con un trialquil silanotiol (por
ejemplo, tri-iso-propil silanotiol)
usando un catalizador tal como por ejemplo
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio en combinación con
bis(2-difenilfosfinofenil)éter. La
separación del grupo protector silano da entonces compuestos de
fórmula VIA. Los compuestos de fórmula VIB (siendo Z un átomo de
nitrógeno) pueden prepararse mediante la reacción de una piperazina
monoprotegida (con R' como se describió anteriormente) y
2-fluoro-1-nitrobencenos,
reducción de la funcionalidad nitro, formación de la sal de
diazonio, seguido por reacción con una sal de xantato (por ejemplo,
etilxantato de potasio). La hidrólisis del resto xantato nuevamente
formado seguida por oxidación da los disulfuros de fórmula VIB. Los
indoles de fórmulas VIII y IX bien están comercialmente disponibles
o se pueden preparar de acuerdo con métodos descritos en trabajos
clásicos tales como Houben-Weyl, Methoden der
organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry),
Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart;
Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. Nueva York, es
decir, en condiciones de reacción tales como las que se conocen y
son adecuadas para dichas
reacciones.
Método
B
Transformación química de un compuesto tiofenol
con la fórmula X en el correspondiente compuesto cloruro de
bencenosulfenilo y reacción subsiguiente con un indol de fórmula
VIII o IX que da lugar al compuesto intermedio XIIA o XIIB, el cual
puede condensarse con una amina protegida adecuada de fórmula XIII
en condiciones de catálisis con paladio, tal como por ejemplo
bis-(dibencilidenoacetona)paladio) en combinación con
2-fosfino-2'-(N,N-dimetilamino)
bifenilo, para dar los compuestos VA o VB.
\vskip1.000000\baselineskip
en los que Z es un átomo de
nitrógeno, R^{1}-R^{10} son como se describieron
previamente y R' es un carbamato (tal como metil-, etil-,
terc-butil-, alil-, o
bencil-carbamato) o un grupo protector derivado del
bencilo, en los que los grupos protectores pueden estar unidos a un
soporte sólido, como el ligante de carbamatos basado en la resina
Wang.
\newpage
Método
C
Transformación química de un compuesto tiofenol
con la fórmula X en el correspondiente compuesto de cloruro de
bencenosulfenilo y reacción subsiguiente con un indol de fórmula
VIII o IX que da lugar al compuesto intermedio XIIA o XIIB, el cual
puede condensarse con un éster del ácido borónico con el grupo amina
protegido de fórmula XIV en condiciones de catálisis con paladio
para dar los compuestos VA o VB usando un catalizador tal como por
ejemplo
1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro-paladio(II).
en los que Z es un átomo de C, la
línea de puntos representa un enlace,
R^{1}-R^{10} son como se describieron
previamente y R es un carbamato (tal como metil-, etil-,
terc-butil-, alil-, o
bencil-carbamato) o un grupo protector derivado del
bencilo, en los que grupos protectores pueden estar unidos a un
soporte sólido, como el ligante de carbamatos basado en la resina
Wang.
Método
D
Reducción de un compuesto de tetrahidropiridina
de fórmula VA (en la cual Z es un átomo de C y la línea de puntos
representa un enlace) en el correspondiente compuesto de piperidina
de fórmula VA (en la cual Z es un grupo CH), y reducción de un
compuesto de tetrahidropiridina de fórmula VB (en la cual Z es un
átomo de C y la línea de puntos representa un enlace) en el
correspondiente compuesto de piperidina de fórmula VB (en la cual Z
es un grupo CH). El compuesto de fórmula I se aísla
subsiguientemente como la base libre o como una de sus sales de
adición de ácidos.
La invención descrita en esta memoria se ilustra
con más detalle mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Los datos analíticos de CL-EM se
obtuvieron en un instrumento PE Sciex API 150EX equipado con una
fuente iónica de fotoionización (APPI) y sistema de CL Shimadzu
LC-8A/SLC-10A. Las condiciones de la
CL (columna Symmetry C18 4,6 x 30 mm con un tamaño de partícula de
3,5 \mum) fueron elución con gradiente lineal con los eluyentes A
(agua que contenía TFA al 0,05%) y B (acetonitrilo que contenía agua
al 5% y TFA al 0,035%). Gradiente (tiempo[min]/%B):
(0,00/10,0); (4,00/100,0); (4,10/10,0); (5,00/10,0) con 2 ml/min. La
pureza se determinó por integración de la señal de UV (254 nm) y
ELS (SEDERE SEDEX 55 con baño de enfriamiento Heto CBN
8-30). Los tiempos de retención, R_{t}, se
expresan en minutos.
Los espectros de masas se obtuvieron por un
método de barrido alternante para dar la información del peso
molecular. El ion molecular, MH+, se obtuvo con un voltaje de
orificio bajo (5 V) y la fragmentación con un voltaje de orificio
alto (100 V).
La separación por CL
preparativa-EM se llevó a cabo en el mismo
instrumento. Las condiciones de la CL (columna Symmetry C18 10 x 50
mm) fueron elución con gradiente lineal con los eluyentes A (agua
que contenía TFA al 0,05%) y B (acetonitrilo que contenía agua al
5% y TFA al 0,035%): (tiempo[min]/%B): (0,00/20,0);
(7,00/100,0); (7,10/20,0); (8,00/20,0) con 5,7 ml/min. La
recolección de fracciones se llevó a cabo con detección de EM de
flujo dividido.
Para la cromatografía en columna se usó gel de
sílice del tipo Kieselgel 60, malla 230-400 ASTM.
Para la cromatografía de intercambio de iones se usó (SCX, 1 g,
Varian Mega Bond Elut®, Chrompack cat.
No. 220776). Antes del uso las columnas SCX se
preacondicionaron con una disolución de ácido acético al 10% en
metanol (3 mL).
Adquirido a Maybridge (Número de producto BTB
13447).
Se añadió BBr_{3} (70 mL; 74 mmol) lentamente
a
4-(2-metoxi-fenil)-piperidina
(6,25 g; 32,7 mmol) en 100 mL de diclorometano a 0ºC en atmósfera
de argón. Se permitió que la mezcla de reacción se calentara a
temperatura ambiente y se agitó 16 horas. La mezcla de reacción se
trató para parar la reacción añadiendo cuidadosamente 100 mL de
agua a 0ºC. Se añadieron otros 300 mL de agua, seguidos por la
adición de 50 mL de una disolución acuosa de NaOH al 28%. La fase
orgánica se desechó. Se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (9,0 g; 41 mmol) a
la fase acuosa. La mezcla de reacción se agitó 1 hora a temperatura
ambiente, se neutralizó con HCl 1 N y se extrajo con acetato de
etilo (2 x 200 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (100 mL),
se secó con MgSO_{4} y se concentró a vacío para dar el
éster de terc-butilo del ácido
4-(2-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxílico.
Se añadió fluoruro de
nonafluoro-butano-1-sulfonilo
(2,71 mL; 15,1 mmol) a una mezcla de
etil-diisopropil-amina (2,87 mL;
16,5 mmol), 4-(N,N
dimetilamino)-piridina (25 mg) y éster de
terc-butilo del ácido
4-(2-hidroxi-fenil)-piperidina-1-carboxílico
(3,81 g; 13,7 mmol) en 50 mL 1,2-dicloroetano a 0ºC
en atmósfera de argón. Se permitió que la mezcla de reacción se
calentara a temperatura ambiente y se agitó 16 horas. La mezcla de
reacción se extrajo con agua (100 mL) y salmuera (100 mL). Las
fases acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo (100
mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100
mL), se secaron con MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice;
acetato de etilo/heptano) para dar 4,34 g del éster de
terc-butilo del ácido
4-[2-(nonafluorobutano-1-sulfoniloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxílico
(7,76 mmol; 57%).
Se disolvieron
bis[(2-difenilfosfino)fenil] éter (0,43 g;
0,80 mmol) y
tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio (0,37
mg; 0,40 mmol) en 40 mL de tolueno. Se añadieron éster de
terc-butilo del ácido
4-[2-(nonafluorobutano-1-sulfoniloxi)-fenil]-piperidina-1-carboxílico
(4,34 g; 7,76 mmol), triisopropil-silanotiol (1,83
mL; 8,53 mmol) y terc-butóxido de sodio (0,90 g; 9,3
mmol) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de argón
durante 3 horas a 100ºC. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de sílice y se
concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía
súbita (gel de sílice; acetato de etilo/heptano) para dar 1,58 g del
éster de terc-butilo del ácido
4-(2-triisopropilsilanilsulfanil-fenil)-piperidina-1-carboxílico
(3,51 mmol; 45%).
El éster de bencilo del ácido
piperazina-1-carboxílico (8,00 g;
36,3 mmol),
2-fluoro-4-metil-1-nitrobenceno
(4,70 g; 30,3 mmol) y carbonato de potasio (8,5 g; 61,5 mmol) se
agitaron 3 horas en 50 mL DMSO a 80ºC. La mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 250 mL de agua. La
mezcla se extrajo con éter dietílico (2 x 250 mL). La fase orgánica
se lavó con agua (100 mL), HCl 1 N (2 x 100 mL), salmuera (2 x 100
mL), se secó con MgSO_{4} y se concentró a vacío para dar
10,5 g (29,5 mmol; 97,6%) del éster de bencilo del ácido
4-(5-metil-2-nitro-fenil)-piperazina-1-carboxílico.
El éster de bencilo del ácido
4-(5-metil-2-nitro-fenil)-piperazina-1-carboxílico
(5,60 g; 15,7 mmol) y SnCl_{2}\cdotH_{2}O (17,5 g; 77,6 mmol)
se mantuvieron a reflujo en 100 mL de etanol durante 2½ horas. El
etanol se separó a vacío. El residuo se vertió sobre 300 mL
de disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La mezcla se extrajo
con acetato de etilo (2 x 250 mL). La fase orgánica se lavó con
salmuera (2 x 100 mL), se secó con MgSO4, se filtró a través de un
lecho de sílice y se concentró a vacío para dar 4,71 g (14,5
mmol; 91,6%) del éster de bencilo del ácido
4-(2-amino-5-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico.
Se añadió ácido sulfúrico (2,37 g; 24,2 mmol) en
20 mL de agua al éster de bencilo del ácido
4-(2-amino-5-metilfenil)-piperazina-1-carboxílico
en 20 mL de THF. El THF se separó a vacío. La mezcla se
enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota NaNO_{2} (0,611 g; 8,86
mmol) in 10 mL de agua. La mezcla de reacción se agitó 15 minutos a
temperatura ambiente y se añadió gota a gota a etilxantato de
potasio (3,87 g; 24,2 mmol) en 30 mL de agua a 70ºC (¡PRECAUCIÓN!:
evolución de gas). La mezcla de reacción se agitó 2 horas a 70ºC. Se
añadieron 10 mL de NaOH al 28% y 30 mL de etanol y la mezcla de
reacción se agitó 16 horas a 60ºC en un matraz abierto. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con éter
dietílico (2 x 250 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x
100 mL), se secó con MgSO_{4} y se concentró a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía súbita (gel de sílice;
acetato de etilo/heptano) para dar 1,19 g de
2-(4-(benciloxi-carbonilo)-piperazin-1-il)-4-metil-bencenodisulfuro
(1,74 mmol; 43%).
De una manera similar se preparó
2-(4-(benciloxi-carbonilo)-piperazin-1-il)-bencenodisulfuro
(Método A).
Se suspendieron en 200 mL de CH_{2}Cl_{2}
seco 69,9 mmol de N-clorosuccinimida y se enfrió en
un baño de hielo a 0ºC. Se trató lentamente con 66,6 mmol de
2-bromotiofenol. Después de terminar la adición, la
disolución se aclaró y se tornó naranja. Se continuó la agitación a
temperatura ambiente durante 1 hora.
La disolución anterior se añadió lentamente a
una disolución de 66,6 mmol de indol en 180 mL de DMF seca a 0ºC en
atmósfera de argón. Después de terminar la adición, la disolución se
agitó durante 2½ horas a 0ºC.
La reacción se paró rápidamente con 200 mL de
agua y se añadieron 150 mL de disolución acuosa saturada de
NaHCO_{3}. Se añadieron 250 mL de acetato de etilo y las fases se
separaron. La fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo.
Las fases orgánicas combinadas se lavaron entonces con salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a vacío. El compuesto del
título se recristalizó en acetonitrilo.
A una disolución de 26,3 mmol
3-(2-bromo-fenilsulfanil)-1H-indol
en CH_{2}Cl_{2} seco (120 mL) se añadieron 1,3 mmol de
4-dimetil aminopiridina y 28,9 de mmol de
trietilamina. Se añadieron 28,9 mmol de dicarbonato de
di-terc-butilo y la disolución se
agitó a temperatura ambiente durante toda la noche en atmósfera de
argón. La disolución se lavó con una disolución acuosa de HCl 0.5
M. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica
combinada se secó sobre K_{2}CO_{3} y se evaporó a vacío. El
compuesto se aplicó a una columna de sílice en acetato de
etilo/heptano 1/4 y se filtró a su través usando acetato de
etilo/heptano 1/4. El eluyente se evaporó a vacío para dar el
compuesto del título.
Se añadieron 0,0086 mmol de
Pd(dba)_{2}
(bis-(dibencilidenoacetona)paladio) y 0,0172 mmol de
2-fosfino-2'-(N,N-dimetilamino)
bifenilo a un matraz seco y se almacenaron en atmósfera de
argón.
Se disolvieron 0,043 mmol del éster de
terc-butilo del ácido
3'-(2-bromo-fenilsulfanil)-indol-1-carboxílico
y 0,052 mmol de
N-terc-butoxicarbonil-piperazina
en 2,5 mL de tolueno seco y se añadieron 0,061 mmol de
terc-butóxido de sodio en tolueno. La disolución se
desgasificó y se añadió al matraz con
bis(dibencilidenoacetona)-paladio y
2-fosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo.
La reacción se agitó durante 18 horas a 100ºC. Se añadió acetato de
etilo (3 mL) y la fase orgánica se lavó con disolución acuosa de
NH_{4}Cl y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a
vacío para dar el compuesto del título.
Se obtuvo según el procedimiento descrito en
Tetrahedron Letters 41 (2000) 3705-3708.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió HCl gas 3 M en acetato de etilo seco
(3 mL) al éster de terc-butilo del ácido
3-[2-(4-terc-butoxicarbonilopiperazin-1-il)-fenilsulfanil]-indol-1-carboxílico.
La disolución se agitó durante 1 h a 0ºC y se evaporó a vacío. El
producto bruto se purificó por LC-MS preparativa.
El producto aislado se envió a ensayar como una disolución en
DMSO.
Los siguientes compuestos se prepararon de una
forma similar y los datos analíticos se muestran en la tabla 1:
1.
3-(2-Piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
2.
4-Metoxi-3-(2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
3. Éster de metilo del ácido
3-(2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol-7-carboxílico
4.
5-Nitro-3-(2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
5.
6-Cloro-3-(2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
6.
6-Metoxi-3-(2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
7.
6-Fluoro-3-(2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
8.
7-Metil-3-(2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
9.
3-[2-(1,2,3,6-Tetrahidro-piridin-4-il)-fenilsulfanil]-1H-indol
11.
4-Fluoro-3-(2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
12.
5-Fluoro-3-(2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 1,58 g del éster de
terc-butilo del ácido
4-(2-triisopropilsilanilsulfanil-fenil)-piperidina-1-carboxílico
(3,51 mmol) en 10 mL de THF a 1,21 g de fluoruro de
tetrabutilamonio dihidrato (3,85 mmol) en 5 mL de THF a 0ºC. La
mezcla de reacción se agitó 1 hora a 0ºC, se filtró a través de un
tapón de sílice (se eluyó con EtOAc/heptano 1:1) y se concentró
a vacío. El residuo se redisolvió en 14 mL de THF. Se
añadieron 2 mL de esta disolución (\approx 0.5 mmol) a 67 mg de
N-clorosuccinimida (0,50 mmol) en 2 mL de
1,2-dicloroetano a 0ºC. La mezcla de reacción se
agitó 30 minutos a temperatura ambiente. La disolución resultante se
añadió a 90 mg de indol (0,75 mmol) en 2 mL de THF a 0ºC. La mezcla
de reacción se agitó 2 horas a 0ºC, se vertió sobre 20 mL de
disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con acetato
de etilo (2 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera (20 mL), se secaron con MgSO_{4} y se concentraron a
vacío. El residuo se purificó por cromatografía súbita (gel de
sílice; acetato de etilo/heptano) para dar 89 mg del éster de
terc-butilo del ácido
4-[2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-piperidina-1-carboxílico
(0,22 mmol, \approx 44%). Se añadieron 2 mL de éter dietílico
saturado con HCl al éster de terc-butilo del ácido
4-[2-(1H-indol-3-ilsulfanil)-fenil]-piperidina-1-carboxílico
y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se neutralizó con disolución acuosa saturada de
NaHCO_{3} y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se
secaron con MgSO_{4} y se concentraron a vacío. Después de
HPLC preparativa se aisló
3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-1H-indol.
Los siguientes compuestos se prepararon de una
forma similar y los datos analíticos se muestran en la tabla 1:
44.
3-(2-Piperidin-4-il-fenilsulfanil)-1H-indol
45.
2-Metil-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-1H-indol
46.
1-Metil-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-1H-indol
47.
5-Metil-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-1H-indol
48.
7-Fluoro-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-1H-indol
49.
6-Fluoro-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-1H-indol
50.
5-Metoxi-4-metil-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-1H-indol
51.
4-Fluoro-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-1H-indol
52.
7-Metil-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-1H-indol
53.
4-Metil-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-1H-indol
54.
4-Cloro-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-1H-indol
55.
6-Cloro-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-1H-indol
56.
5-Fluoro-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-1H-indol
57.
5-Metoxi-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-1H-indol
58.
5-Cloro-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-1H-indol
59.
7-Metoxi-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-1H-indol
60.
7-Cloro-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-1H-indol
61.
7-Etil-3-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-1H-indol
62.
3-Metil-2-(2-piperidin-4-il-fenilsulfanil)-1H-indol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió SO_{2}Cl_{2} (120 \muL; 1,50
mmol) a
2-(4-(benciloxi-carbonilo)-piperazin-1-il)-4-metil-bencenodisulfuro
(0,956 g; 1,40 mmol) en 28 mL de 1,2-dicloroetano y se agitó 15 minutos a temperatura ambiente. Se añadió 1 mL de esta mezcla a indol (23 mg; 0,20 mmol) en 1 mL de THF a 0ºC en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó 2 horas a 0ºC. Se añadieron 2 mL de disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y 2 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 1 mL de DMSO. Se añadieron 0,5 mL de disolución acuosa de KOH al 20%. La mezcla de reacción se agitó 4 minutos a 150ºC bajo irradiación con microondas. Se añadieron 3 mL de disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 mL). La fase orgánica se concentró a vacío. Después de HPLC preparativa se aisló 3-(4-metil-2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol.
(0,956 g; 1,40 mmol) en 28 mL de 1,2-dicloroetano y se agitó 15 minutos a temperatura ambiente. Se añadió 1 mL de esta mezcla a indol (23 mg; 0,20 mmol) en 1 mL de THF a 0ºC en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó 2 horas a 0ºC. Se añadieron 2 mL de disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y 2 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 1 mL de DMSO. Se añadieron 0,5 mL de disolución acuosa de KOH al 20%. La mezcla de reacción se agitó 4 minutos a 150ºC bajo irradiación con microondas. Se añadieron 3 mL de disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 mL). La fase orgánica se concentró a vacío. Después de HPLC preparativa se aisló 3-(4-metil-2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se prepararon de una
forma similar y los datos analíticos se muestran en la tabla 1:
10.
6-Metil-3-(2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
13.
4-Metil-3-(4-metil-2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
14.
6-Fluoro-3-(4-metil-2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
15.
4-Fluoro-3-(4-metil-2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
16.
7-Fluoro-3-(4-metil-2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
17.
5-Metoxi-4-metil-3-(4-metil-2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
18.
5-Metoxi-3-(4-metil-2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
19.
7-Metoxi-3-(4-metil-2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
20.
4-Metoxi-3-(4-metil-2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
21.
4-Cloro-3-(4-metil-2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
22.
7-Cloro-3-(4-metil-2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
23.
1-Metil-3-(4-metil-2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
24.
3-Metil-2-(4-metil-2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
25.
2-Metil-3-(2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
26.
5-Metil-3-(2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
27.
4-Metil-3-(2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
28.
7-Fluoro-3-(2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
29.
7-Etil-3-(2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
30.
5-Metoxi-4-metil-3-(2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
31.
5-Metoxi-3-(2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
32.
7-Metoxi-3-(2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
33.
5-Fluoro-2-metil-3-(2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
34.
5-Cloro-3-(2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
35.
4-Cloro-3-(2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
36.
7-Cloro-3-(2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
37.
1-Metil-3-(2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
38.
3-Metil-2-(2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
39.
6-Metil-3-(4-metil-2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
40.
2-Metil-3-(4-metil-2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
41.
5-Metil-3-(4-metil-2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol
42.
7-Metil-3-(4-metil-2-piperazin-1-il-fenilsulfanil)-1H-indol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se homogeneizan cerebros completos de ratas
Wistar macho (125-225 g), excluyendo cerebelo, en
sacarosa 0,32 M enriquecido con nialamid 1 mM con un homogeneizador
de vidrio/teflón. El homogeneizado se centrifuga a 600 x g, durante
10 min, a 4ºC. El sedimento se desecha y se centrifuga el líquido
sobrenadante a 20.000 x g durante 55 min. El sedimento final se
homogeneiza (20 s) en este tampón de prueba (0,5 mg de tejido
original/pocillo). Se añadieron los compuestos de ensayo (o tampón)
y [^{3}H]-5-HT 10 nM a placas de
96 pocillos y se agitaron un poco. Composición del tampón de
prueba: NaCl 123 mM, KCl 4,82 mM, CaCl_{2} 0,973 mM, MgSO_{4}
1,12 mM, Na_{2}HPO_{4} 12,66 mM, NaH_{2}PO_{4} 2,97 mM,
EDTA 0,162 mM, glucosa 10 mM y ácido ascórbico 1 mM. Se oxigena el
tampón con 95% de O_{2}/5% de CO_{2} durante 10 min a 37ºC y se
ajusta el pH a 7,4. La incubación se inicia por adición de tejido a
un volumen de prueba final de 0,2 ml. Después de 15 min de
incubación con el radioligando a 37ºC, las muestras se filtran
directamente sobre filtros de fibra de vidrio Unifilter GF/C
(empapados durante 1 hora en polietilenimina al 0,1%) a vacío y se
lavan inmediatamente con 3 x 0,2 ml de tampón de prueba. La
absorción no especifica se determina usando citalopram
(concentración final 10 \muM). Se incluye citalopram como
referencia en todos los experimentos como curva de
dosis-respuesta.
\vskip1.000000\baselineskip
Se homogeneizó corteza fresca de ratas Wistar
macho (125-225 g) en sacarosa 0,4M con un
homogeneizador de vidrio/teflón. El homogeneizado se centrifuga a
600 x g, durante 10 min, a 4ºC. El sedimento se desecha y el
líquido sobrenadante se centrifuga a 20.000 x g, durante 55 min. El
sedimento final se homogeneiza (20 s) en este tampón de prueba (6
mg de tejido original/ml = 4 mg/pocillo).
Se añaden los compuestos de ensayo (o tampón) y
[^{3}H]-noradrenalina 10 nM a placas de 96
pocillos profundas y se agitan un poco. Composición del tampón de
prueba: NaCl 123 mM, KCl 4,82 mM, CaCl_{2} 0,973 mM, MgSO_{4}
1,12 mM, Na_{2}HPO_{4} 12,66 mM, NaH_{2}PO_{4} 2,97 mM, EDTA
0,162 mM, glucosa 10 mM y ácido ascórbico 1 mM. Se oxigena el
tampón con 95% de O_{2}/5% de CO_{2} durante 10 min a 37ºC y se
ajusta el pH a 7,4. La incubación se inicia añadiendo tejido a un
volumen de prueba final de 1 ml. Después de 15 min de incubación
con radioligando a 37ºC, las muestras se filtran directamente sobre
filtros de fibra de vidrio Unifilter GF/C (empapados durante 1 hora
en polietilenimina al 0,1%) a vacío y se lavan inmediatamente con 3
x 1 ml de tampón de prueba. La absorción no especifica se determina
usando talsupram (concentración final 10 \muM). Se incluye
duloxetina como referencia en todos los experimentos como curva de
dosis-respuesta.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del tejido: Se sacrifican ratas
Wistar macho (125-250 g) por decapitación y se
disecciona rápidamente el cuerpo estriado y se pone en 40 volúmenes
(p/v) de sacarosa 0,40 M enfriada con hielo. El tejido se
homogeneiza suavemente (homogeneizador de
vidrio-teflón) y la fracción de P2 se obtiene por
centrifugación (1000 g, 10 minutos y 40000 g, 20 minutos, 4ºC) y se
suspende en 560 volúmenes de tampón de fosfato de Ringer modificado
con Krebs, pH 7,4. Se mezclan 0,25 mg de tejido/pocillo (140 \mul)
(tejido original) con la suspensión de ensayo. Después de 5 minutos
de preincubación se añade 3H-dopamina 12,5 nM y la
mezcla se incuba durante 5 minutos a temperatura
ambiente.
ambiente.
La incubación se termina filtrando las muestras
a vacío a través de filtros GF/C Whatman con un lavado de 1 ml de
tampón. Los filtros se secan y se añade el líquido de centelleo
adecuado (Optiphase Supermix). Después de almacenar durante 2 horas
en la oscuridad, se determina el contenido de radiactividad por
recuento de centelleo del líquido. La reabsorción se obtiene
restando la unión no específica y el transporte pasivo medidos en
presencia de benztropina 100 \muM. Para determinar la inhibición
de la reabsorción se usan diez concentraciones de fármacos que
cubren 6
decenas.
decenas.
^{3}H-DA = Hidrocloruro de
3,4-(ciclo-2,5,6-^{3}H)dopamina
de New England Nuclear, actividad específica 30-50
Ci/mmol.
Hyttel, Biochem. Pharmacol. 1978, 27,
1063-1068;
Hyttel, Prog.
Neuro-Psychopharmacol. & bil. Psychiat, 1982,
6,277-295;
Hyttel & Larsen, Acta Pharmacol. Tox. 1985,
56, suppl. 1,146-153.
Claims (25)
1. Un compuesto que tiene la fórmula general I
como la base libre o una de sus sales
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
la línea de puntos representa un enlace
opcional;
y
cada uno de R^{1}-R^{4} se
selecciona independientemente del grupo que consiste en un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un
grupo alqu(en/in)ilo de C_{1-6}, un
grupo cicloalqu(en)ilo de C_{3-8},
un grupo cicloalqu(en)ilo de
C_{3-8}-alqu(en/in)ilo
de C_{1-6}, un grupo amino, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-amino, un grupo
di-(alqu(en/in)ilo de
C_{1-6})amino, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-carbonilo, un grupo
aminocarbonilo, un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-aminocarbonilo, un grupo
di-(alqu(en)ilo de
C_{1-6})aminocarbonilo, un grupo hidroxi,
un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-oxi, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfanilo, un grupo
halo-alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}, un grupo
halo-alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfonilo, un grupo
halo-alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfanilo y un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfonilo;
y
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en
un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un
grupo alqu(en/in)ilo de C_{1-6}, un
grupo cicloalqu(en)ilo de C_{3-8},
un grupo cicloalqu(en)ilo de
C_{3-8}-alqu(en/in)ilo
de C_{1-6}, un grupo amino, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-amino, un grupo
di-(alqu(en/in)ilo de
C_{1-6})amino, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-carbonilo, un grupo
aminocarbonilo, un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-aminocarbonilo, un grupo
di-(alqu(en)ilo de
C_{1-6})-aminocarbonilo, un grupo
hidroxi, un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-oxi, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfanilo, un grupo
halo-alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}, un grupo
halo-alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfonilo, un grupo
halo-alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfanilo y un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfonilo;
y
cada uno de R^{6}-R^{9} se
selecciona independientemente del grupo que consiste en un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un
grupo alqu(en/in)ilo de C_{1-6}, un
grupo cicloalqu(en)ilo de C_{3-8},
un grupo cicloalqu(en)ilo de
C_{3-8}-alqu(en/in)ilo
de C_{1-6}, un grupo amino, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-amino, un grupo
di-(alqu(en/in)ilo de
C_{1-6})amino, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-carbonilo, un grupo
aminocarbonilo, un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-aminocarbonilo, un grupo
di-(alqu(en)ilo de
C_{1-6})aminocarbonilo, un grupo hidroxi,
un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-oxi, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfanilo, un grupo
halo-alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}, un grupo
halo-alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfonilo, un grupo
halo-alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfanilo, un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-sulfonilo y un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-O-CO-;
y
R^{10} se selecciona del grupo que consiste en
un átomo de hidrógeno, un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}, un grupo cicloalqu(en)ilo
de C_{3-8} y un grupo
cicloalqu(en)ilo de
C_{3-8}-alqu(en/in)ilo
de C_{1-6}; y
Z se selecciona del grupo que consiste en un
átomo de N, un grupo CH y un átomo de C, con la condición de que la
línea de puntos representa un enlace cuando Z es un átomo de C y la
línea de puntos no representa un enlace cuando Z es un grupo CH o
un átomo de N.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que cada uno de R^{1}-R^{4} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno,
un átomo de halógeno y un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}.
3. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-2, en el que R^{5} se
selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y un
grupo alqu(en/in)ilo de C_{1-6}.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en el que cada uno de
R^{6}-R^{9} se selecciona independientemente
del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo nitro, un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}, un grupo alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-oxi y un grupo
alqu(en/in)ilo de
C_{1-6}-O-CO-.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que R^{10} se
selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y un
grupo alqu(en/in)ilo de C_{1-6}.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que la línea de puntos
representa un enlace y Z es un átomo de carbono.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que Z es un átomo de
nitrógeno y la línea de puntos no representa una línea.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que Z representa un
grupo CH y la línea de puntos no representa una línea.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, siendo dicho compuesto
seleccionado de la siguiente lista de compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
en forma de la base libre o una de
sus
sales.
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, para usar como un
medicamento.
11. Una composición farmacéutica, que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-9 y al menos un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
12. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-9, para la fabricación de
una composición farmacéutica para la inhibición del transportador
de la serotonina.
13. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-9, para la fabricación de
una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad
o trastorno en el que es beneficioso un agente inhibidor de la
reabsorción de la serotonina.
14. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-9, para la fabricación de
una composición farmacéutica para la inhibición de los
transportadores de la serotonina y de la noradrenalina.
\newpage
15. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-9 para la fabricación de
una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad
o trastorno, en el que es beneficioso un inhibidor combinado de la
reabsorción de la serotonina y la norepinefrina.
16. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-9, para la fabricación de
una composición farmacéutica para la inhibición de los
transportadores de la serotonina, de la noradrenalina y de la
dopamina.
17. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-9 para la fabricación de
una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad
o trastorno, en el que es beneficioso un inhibidor combinado de la
reabsorción de la serotonina, de la norepinefrina y de la
dopamina.
18. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-9, para la fabricación de
una composición farmacéutica para la inhibición de los
transportadores de la serotonina y de la dopamina.
19. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-9 para la fabricación de
una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad
o trastorno, en el que es beneficioso un inhibidor combinado de la
reabsorción de la serotonina y de la dopamina.
20. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 13, 15, 17 y 19, en el que dicho trastorno o
enfermedad es un trastorno afectivo.
21. El uso según la reivindicación 20, en el que
el trastorno afectivo es un trastorno depresivo tal como trastorno
depresivo mayor, depresión postnatal, distimia y depresión asociada
con trastorno dipolar, alzheimer, psicosis o parkinsons.
22. El uso según la reivindicación 20, en el que
el trastorno afectivo es un trastorno de ansiedad tal como
trastorno de ansiedad general, trastorno de ansiedad social,
trastorno de esfuerzo postraumático, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, ataques de
pánico, fobias específicas, fobia social y agorafobia.
23. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 15 y 17, en el que dicho trastorno o enfermedad es
un trastorno del dolor tal como síndrome de fibromialgia, dolor
generalizado, dolor de espalda, dolor de hombro, cefalea así como
dolor mientras se está despierto y durante las actividades
diarias.
24. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 15 y 17, en el que dicho trastorno o enfermedad es
trastorno de hiperactividad con déficit de atención.
25. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 15 y 17, en el que en el que dicho trastorno o
enfermedad es incontinencia urinaria por esfuerzo.
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