JP2008506640A - 情動障害、疼痛、adhdおよび腹圧性尿失禁の治療に使用するための2−(1h−インドリルスルファニル)−アリールアミン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
1)モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOIs)、
2)生体アミン神経伝達物質[セロトニン(5-HT)、ノルエピネフリン(NE)およびドーパミン(DA)]トランスポーター再取り込み遮断薬、および
3)モジュレーター、特に5-HTおよび/またはNE受容体のうちの1つまたはそれ以上の遮断薬。
SSRI、およびノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤の組み合わせは、SSRI非応答者において良好な効果を有することが示されている(非特許文献13)。
ヘテロ原子という語句は、窒素、酸素または硫黄原子を表す。
本発明は、セロトニン再取り込み阻害剤である2-(1H-インドリルスルファニル)-アリールアミン誘導体に関し、該化合物の一部はノルアドレナリン再取り込み阻害剤でもある。さらに、本発明の一部の化合物は、セロトニン再取り込み阻害剤およびドーパミン再取り込み阻害剤である。従って、本発明の化合物は、例えばうつ病および不安のような情動障害の治療に有用であると考えられる。
式中、点線は任意の結合を表し、そして
R1〜R4はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、アミノ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)アミノ、ジ-(C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル))アミノ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)カルボニル、アミノカルボニル、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル(アルケニル))アミノカルボニル、ヒドロキシ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルホニル、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルファニルおよびC1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルホニルからなる群から独立して選択され;そして
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、アミノ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)アミノ、ジ-(C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル))アミノ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)カルボニル、アミノカルボニル、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル(アルケニル))アミノカルボニル、ヒドロキシ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルホニル、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルファニルおよびC1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルホニルからなる群から選択され;そして
R6〜R9はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、アミノ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)アミノ、ジ-(C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル))アミノ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)カルボニル、アミノカルボニル、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル(アルケニル))アミノカルボニル、ヒドロキシ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルホニル、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルファニル、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルホニルおよびC1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)-O-CO-からなる群から独立して選択され;そして
R10は、水素、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)およびC3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)からなる群から選択され;そして
ZはN、CH およびCからなる群から選択され、ただし、ZがCである場合には点線は結合を表すことを条件とし、そしてZがNまたはCHである場合には、点線は結合を表さないことを条件とする、
前記の遊離塩基としての化合物またはその塩に関する。
・ ハロゲンは典型的にはフルオロまたはクロロであり、
・ C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)は典型的にはC1-6-アルキル、例えばメチルであり、
・ C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)は典型的にはC3-8-シクロアルキルであり、
・ C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)は典型的にはC3-8-シクロアルキル-C1-6-アルキルであり、
・ C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)アミノは典型的にはC1-6-アルキルアミノであり、
・ ジ-(C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル))アミノは典型的にはジ-(C1-6-アルキル)アミノであり、
・ C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)カルボニルは典型的にはC1-6-アルキルカルボニルであり、
・ C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)アミノカルボニルは典型的にはC1-6-アルキルアミノカルボニルであり、
・ ジ-(C1-6-アルキル(アルケニル))アミノカルボニルは典型的にはジ-(C1-6-アルキル)アミノカルボニルであり、
・ C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシは典型的にはC1-6-アルコキシ、例えばメトキシであり、
・ C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルファニルは典型的にはC1-6-アルキルスルファニル、例えばメチルスルファニルであり、
・ ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)は典型的にはハロ-C1-6-アルキル、例えばトリフルオロメチルであり、
・ ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルホニルは典型的にはトリフルオロメチルスルホニルであり、
・ ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルファニルは典型的にはトリフルオロメチルスルファニルであり、
・ C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルホニルは典型的にはC1-6-アルキルスルホニルである。
本発明はまた、医薬調合物にも関する。遊離塩基としての本発明化合物またはその塩は、単回または複数回の投与において、単独でまたは薬学的に許容されるキャリアーまたは賦形剤と組み合わせて投与することができる。本発明の医薬調合物は、薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤、およびその他の公知のアジュバントおよび賦形剤とともに、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995」に開示されているような慣用の技術に従って製剤化することができる。
本発明の製剤化方法の典型的な例は以下のとおりである:
1) 遊離塩基として計算した場合に5.0mgの本発明化合物を含む錠剤:
本発明化合物 5.0 mg
乳糖 60 mg
メイズスターチ 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.4 mg
微晶性セルロース 19.2 mg
クロスカルメロースナトリウムタイプA 2.4 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.84 mg
2) 遊離塩基として計算した場合に0.5mgの本発明化合物を含む錠剤:
本発明化合物 0.5 mg
メイズスターチ 23.5 mg
ポビドン 1.8 mg
微晶性セルロース 14.4 mg
クロスカルメロースナトリウムタイプA 1.8 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.63 mg
3) 1ミリリットルあたりに以下を含むシロップ剤:
本発明化合物 25 mg
ソルビトール 500 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 15 mg
グリセロール 50 mg
メチル-パラベン 1 mg
プロピル-パラベン 0.1 mg
エタノール 0.005 mL
フレイバー 0.05 mg
サッカリンナトリウム 0.5 mg
水で 1 mLに
4) 1ミリリットルあたりに以下を含む注射溶液:
本発明化合物 0.5 mg
ソルビトール 5.1 mg
酢酸 0.05 mg
サッカリンナトリウム 0.5 mg
水で1 mLに
本発明の化合物は、本明細書において記載されるような式I、IA、IB、IC、IDおよびIEの実施態様のうちのいずれか1つを意味する。
本発明化合物は以下のように製造することができる。
式中、Z、点線およびR1〜R10が上記に記載されるとおりであり、R’がカルバメート(例えば、メチル-、エチル-、tert-ブチル-、アリル-、またはベンジル-カルバメート)またはベンジルから誘導された保護基であり、この保護基はワングレジン結合カルバメートリンカー(Wang resin-based carbamate linker)のように固体の支持体に結合していてもよい前記化合物の、ポリマー支持体からの脱保護または切断により、式Iの化合物が遊離塩基としてまたはその酸付加塩として単離される。
<方法A> 式VIAの置換されたチオフェノール化合物または式VIBの置換されたジフェニルジスルフィド化合物の、対応するベンゼンスルフェニルクロリド化合物への化学変換、およびそれに続く式VIIIまたはIXのインドールとの反応により、それぞれ、保護された中間体VAまたはVBが得られ、式中、ZはCHまたはNであり、R1〜R10は上述のとおりであり、そしてR’は窒素保護基、例えばカルバメート基(例えば、メチル-、エチル-、tert-ブチル-、アリル-またはベンジル-カルバメート)またはベンジルから誘導される保護基であり、この保護基はワングレジン結合カルバメートリンカーのように固体の支持体に結合していてもよい。
分析LC-MSデータは、光イオン化(APPI)イオン源を装備したPE Sciex API 150EX 装置およびShimadzu LC-8A/SLC-10A LCシステムにより得た。LC条件(粒子サイズ3.5 μmを有する4.6 X 30 mmのSymmetry C18カラム)は溶出液A(0.05% TFAを含む水)およびB(5%の水および0.035%のTFAを含むアセトニトリル)を用いる直線的勾配であった。勾配(時間[分]/%B):2 mL/分で(0.00/10.0); (4.00/100.0); (4.10/10.0); (5.00/10.0)。純度は、UVトレース(trace) (254 nm) およびELS (Heto CBN 8-30冷却槽を有するSEDERE SEDEX 55)の積分(integration)により決定した。保持時間(Rt)は分で表す。
4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペリジン(方法A)
Maybridge社から購入した(製品番号BTB 13447)。
アルゴン下において、0℃で、BBr3(7.0 mL; 74 mmol)を100 mLのジクロロメタンにおける4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペリジン(6.25 g;32.7 mmol)にゆっくりと添加した。反応混合物を室温に温め、16時間撹拌した。該反応混合物を、0℃で100 mLの水を慎重に添加することによりクエンチ(quenched)した。さらに300 mLの水を添加し、引き続き50 mLの28%NaOH水溶液を添加した。有機相を廃棄した。ジ-tert-ブチルジカルボネート(9.0 g;41 mmol)を水性相に添加した。該混合物を室温で1時間撹拌し、1 N HClで中和して、酢酸エチルで抽出した(2 x 200 mL)。有機相をブライン(brine)(100 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥して、減圧下で濃縮することにより4-(2-ヒドロキシ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。
ノナフルオロ-ブタン-1-スルホニルフロリド(2.71 mL;15.1 mmol)を、アルゴン下、0℃において、50 mlの1,2-ジクロロエタンにおけるエチル-ジイソプロピル-アミン(2.87 mL;16.5 mmol)、4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン(25 mg) および4-(2-ヒドロキシ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (3.81 g; 13.7 mmol) の混合物に添加した。該反応混合物を室温に温め、16時間撹拌した。反応混合物を水(100 mL)およびブライン(100 mL)で抽出した。合わせた水性相を酢酸エチル(100 mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/ヘプタン)により精製することによって、4.34 gの4-[2-(ノナフルオロブタン-1-スルホニルオキシ)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(7.76 mmol;57 %)を得た。
ビス[(2-ジフェニルホスフィノ)-フェニル] エーテル(0.43 g;0.80 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0.37 mg;0.40 mmol)を40 mLのトルエンに溶解した。4-[2-(ノナフルオロブタン-1-スルホニルオキシ)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(4.34 g;7.76 mmol)、トリイソプロピル-シランチオール(1.83 mL;8.53 mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド(0.90 g;9.3 mmol)を添加し、反応混合物をアルゴン下、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、シリカのパッド(pad)を通してろ過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/ヘプタン)により精製することにより、1.58 gの4-(2-トリイソプロピルシラニルスルファニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(3.51 mmol;45 %)。
ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(8.00 g;36.3 mmol)、2-フルオロ-4-メチル-1-ニトロ-ベンゼン(4.70 g;30.3 mmol)および炭酸カリウム(8.5 g;61.5 mmol)を50 mLのDMSO中において80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、250 mLの水を添加した。混合物をジエチルエーテル(2 x 250 mL)で抽出した。有機相を水(100 mL)、1 N HCl(2 x 100 mL)、ブライン(2 x 100 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥して、減圧下で濃縮することにより、10.5 gの4-(5-メチル-2-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(29.5 mmol;97.6 %)を得た。
4-(5-メチル-2-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(5.60 g;15.7 mmol)およびSnCl2×H2O(17.5 g;77.6 mmol)を、100 mLのエタノールにおいて2.5時間還流した。エタノールを減圧下で除去した。残渣を300 mLの飽和NaHCO3に入れた。該混合物を酢酸エチルで抽出した(2 x 250 mL)。有機相をブライン(2 x 100 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、シリカのパッドを通してろ過して、減圧下で濃縮することにより、4.71 g(14.5 mmol;91.6 %)の4-(2-アミノ-5-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステルを得た。
20 mLの水における硫酸(2.37 g;24.2 mmol)を、20 mLのTHFにおける4-(2-アミノ-5-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルエステルに添加した。THFを減圧下で除去した。該混合物を0℃に冷却し、10 mLの水におけるNaNO2(0.611 g;8.86 mmol)を滴加した。反応混合物を室温で15分間撹拌し、70℃で30 mLの水におけるエチルキサントゲン酸カリウム(3.87 g;24.2 mmol)に滴加した(注意!:ガス発生)。該反応混合物を70℃で2時間撹拌した。10 mLの28% NaOHおよび30 mLエタノールを添加し、反応混合物を開放系(open flask)において60℃で16時間撹拌した。 反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで抽出した(2 x 250 mL)。有機相をブライン(2 x 100 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/ヘプタン)によって精製することにより、1.19gの2-(4-(ベンジルオキシ-カルボニル)-ピペラジン-1-イル)-4-メチル-ベンゼンジスルフィド(1.74 mmol;43%)を得た。
69.9 mmolのN-クロロスクシンイミドを200 mLの乾燥CH2Cl2に懸濁し、氷浴中で0℃に冷却した。これを66.6 mmolの2-ブロモチオフェノールでゆっくりと処理した。添加が完了した後、溶液は透明になり、そして橙色となった。撹拌を室温で1時間継続した。
乾燥CH2Cl2(120 mL)における26.3 mmolの3-(2-ブロモ-フェニルスルファニル)-1H-インドールの溶液に、1.3 mmolの4-ジメチルアミノピリジンおよび28.9 mmolのトリエチルアミンを添加した。28.9 mmolのジ-tert-ブチル-ジカルボネートを添加し、該溶液をアルゴン下における室温で一晩撹拌した。溶液を0.5 MのHCl水溶液で洗浄した。水性相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をK2CO3で乾燥し、減圧下で蒸発させた。化合物を1 / 4 酢酸エチル/ヘプタンにおけるシリカカラムに付し、1 / 4 酢酸エチル/ヘプタンを用いてろ過した。溶出液を減圧下で蒸発させることにより表題化合物を得た。
0.0086 mmolのPd(dba)2 (ビス-(ジベンジリデンアセトン)パラジウム)および0.0172 mmolの2-ホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニルを乾燥したフラスコに添加し、アルゴン下に置いた。0.043 mmolの3-(2-ブロモ-フェニルスルファニル)-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルおよび0.052 mmolのN-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジンを2.5 mLの乾燥トルエンに溶解し、トルエンにおける0.061 mmolのナトリウム-tert-ブトキシドを添加した。該溶液を脱気し、ビス(ジベンジリデンアセトン)-パラジウムおよび2-ホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニルとともにフラスコに添加した。反応を100℃で18時間撹拌した。酢酸エチル(3 mL)を添加し、有機相をNH4Cl水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して、減圧下で蒸発させることにより表題化合物を得た。
を「Tetrahedron Letters 41 (2000) 3705-3708」に記載される方法に従って製造した。
3-(2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドールの合成
乾燥酢酸エチル(3 mL)における3 M HCl-ガスを3-[2-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-フェニルスルファニル]-インドール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルに添加した。該溶液を0℃で1時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を分取LC-MS(preparative LC-MS)により精製した。単離した生成物をDMSO溶液として試験用に使用した。
1. 3-(2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
2. 4-メトキシ-3-(2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
3. 3-(2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール-7-カルボン酸メチルエステル
4. 5-ニトロ-3-(2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
5. 6-クロロ-3-(2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
6. 6-メトキシ-3-(2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
7. 6-フルオロ-3-(2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
8. 7-メチル-3-(2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
9. 3-[2-(1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-フェニルスルファニル]-1H-インドール
11. 4-フルオロ-3-(2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
12. 5-フルオロ-3-(2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
<実施例2 式IAまたはIBの化合物>
3-(2-ピペリジン-4-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドールの合成
10 mLのTHFにおける1.58 gの4-(2-トリイソプロピルシラニルスルファニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3.51 mmol)を、5 mLのTHFにおける1.21 gのテトラブチルアンモニウムフロリド二水和物(3.85 mmol)に0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、シリカのプラグ(plug)を通してろ過して(EtOAc/ヘプタン 1:1で溶出)、減圧下で濃縮した。残渣を14 mLのTHFに再溶解した。この溶液のうちの2 mL(約0.5 mmol)を、2 mLの1,2-ジクロロ-エタンにおける67 mgのN-クロロスクシンイミド(0.50 mmol)に0℃で添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。得られた溶液を2 mLのTHFにおける90 mgのインドール(0.75 mmol)に0℃で添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、20 mLの飽和NaHCO3に入れ、酢酸エチルで抽出した(2x50 mL)。合わせた有機相をブライン(20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;酢酸エチル/ヘプタン)により精製することによって、89 mgの4-[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.22 mmol、約44%)を得た。HClで飽和した2 mLのジエチルエーテルを4-[2-(1H-インドール-3-イルスルファニル)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルに添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3で中和し、酢酸エチルで抽出した(2x50 mL)。合わせた有機相をブライン(20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。3-(2-ピペリジン-4-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドールを分取HPLC後に単離した。
44. 3-(2-ピペリジン-4-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
45. 2-メチル-3-(2-ピペリジン-4-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
46. 1-メチル-3-(2-ピペリジン-4-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
47. 5-メチル-3-(2-ピペリジン-4-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
48. 7-フルオロ-3-(2-ピペリジン-4-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
49. 6-フルオロ-3-(2-ピペリジン-4-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
50. 5-メトキシ-4-メチル-3-(2-ピペリジン-4-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
51. 4-フルオロ-3-(2-ピペリジン-4-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
52. 7-メチル-3-(2-ピペリジン-4-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
53. 4-メチル-3-(2-ピペリジン-4-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
54. 4-クロロ-3-(2-ピペリジン-4-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
55. 6-クロロ-3-(2-ピペリジン-4-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
56. 5-フルオロ-3-(2-ピペリジン-4-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
57. 5-メトキシ-3-(2-ピペリジン-4-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
58. 5-クロロ-3-(2-ピペリジン-4-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
59. 7-メトキシ-3-(2-ピペリジン-4-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
60. 7-クロロ-3-(2-ピペリジン-4-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
61. 7-エチル-3-(2-ピペリジン-4-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
62. 3-メチル-2-(2-ピペリジン-4-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
3-(4-メチル-2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドールの合成
SO2Cl2(120 μL;1.50 mmol)を28 mLの1,2-ジクロロエタンにおける2-(4-(ベンジルオキシ-カルボニル)-ピペラジン-1-イル)-4-メチル-ベンゼンジスルフィド(0.956 g;1.40 mmol)に添加し、室温で15分間撹拌した。この混合物のうちの1 mLを、アルゴン下における0℃で、1 mLのTHFにおけるインドール(23 mg;0.20 mmol)に添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。2 mLの飽和NaHCO3および2 mLの酢酸エチルを添加した。有機相を分離し、減圧下で濃縮した。残渣を1 mL のDMSOに溶解した。0.5 mLの20%KOH水溶液を添加した。 反応混合物をマイクロ波照射下において150℃で4分間撹拌した。3 mLの飽和NH4Cl水溶液を添加した。 混合物を酢酸エチルで抽出した(2 x 5 mL)。有機相を減圧下で濃縮した。3-(4-メチル-2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドールを分取HPLC後に単離した。
10. 6-メチル-3-(2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
13. 4-メチル-3-(4-メチル-2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
14. 6-フルオロ-3-(4-メチル-2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
15. 4-フルオロ-3-(4-メチル-2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
16. 7-フルオロ-3-(4-メチル-2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
17. 5-メトキシ-4-メチル-3-(4-メチル-2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
18. 5-メトキシ-3-(4-メチル-2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
19. 7-メトキシ-3-(4-メチル-2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
20. 4-メトキシ-3-(4-メチル-2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
21. 4-クロロ-3-(4-メチル-2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
22. 7-クロロ-3-(4-メチル-2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
23. 1-メチル-3-(4-メチル-2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
24. 3-メチル-2-(4-メチル-2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
25. 2-メチル-3-(2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
26. 5-メチル-3-(2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
27. 4-メチル-3-(2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
28. 7-フルオロ-3-(2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
29. 7-エチル-3-(2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
30. 5-メトキシ-4-メチル-3-(2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
31. 5-メトキシ-3-(2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
32. 7-メトキシ-3-(2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
33. 5-フルオロ-2-メチル-3-(2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
34. 5-クロロ-3-(2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
35. 4-クロロ-3-(2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
36. 7-クロロ-3-(2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
37. 1-メチル-3-(2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
38. 3-メチル-2-(2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
39. 6-メチル-3-(4-メチル-2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
40. 2-メチル-3-(4-メチル-2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
41. 5-メチル-3-(4-メチル-2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
42. 7-メチル-3-(4-メチル-2-ピペラジン-1-イル-フェニルスルファニル)-1H-インドール
表1. 測定した分子量、測定した保持時間(RT、分)およびUV-およびELSD-純度(%)
(ラット皮質シナプトソームへの[3H]-5-HT取り込みの測定)
雄ウィスターラット(Wistar rats)(125〜225 g)由来の全脳を、小脳を除いて、ガラス/テフロン(R)・ホモジナイザーを用いて、1mM のニアラミドを加えた0.32 Mショ糖中で均質化(homogenized)した。ホモジネート(homogenate)を4℃において600 x gで10分間遠心分離した。ペレット(pellet)を廃棄し、上清を20.000 x g で55分間遠心分離した。最終的に得られたペレットを今回のアッセイ緩衝液中で均質化(20秒)した(元の組織0.5 mg /ウェル)。試験化合物(または緩衝液)および10 nMの[3H]-5-HTを96ウェルプレートに添加し、短時間振とうした。アッセイ緩衝液の組成:123 mM NaCl、4.82 mM KCl、0.973 mM CaCl2、1.12 mM MgSO4、12.66 mM Na2HPO4、2.97 mM NaH2PO4、0.162 mM EDTA、10 mMグルコースおよび1 mM アスコルビン酸。緩衝液は、37 ℃において10分間、95% 02/5% C02で処理することにより酸素を包含させ、pHを7.4に調整した。組織を0.2 mLの最終アッセイ容量に添加することによりインキュベーションを開始した。放射性リガンドとともに37 oCで15分間インキュベーションした後に、サンプルを減圧下、ユニフィルターGF/Cガラスファイバーフィルター(0.1%のポリエチレンイミンで1時間浸漬)で直接ろ過し、3 x 0.2 mLのアッセイ緩衝液で直ちに洗浄した。非特異的な取り込みは、シタロプラム(最終濃度10 μM)を用いて測定した。シタロプラムは、用量反応曲線のようなすべての実験において対照基準として含まれる。
雄ウィスターラット(125〜225 g)由来の新鮮な皮質を、ガラス/テフロン(R)・ホモジナイザーを用いて、0.4 Mショ糖中で均質化した。ホモジネートを4℃ において600 x gで10分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を20.000 xg で55分間遠心分離した。最終的に得られたペレットを今回のアッセイ緩衝液中で均質化(20秒)した(元の組織6 mg/mL = 4 mg /ウェル)。試験化合物(または緩衝液)および10 nMの[3H]-ノルアドレナリンを96ディープウェルプレートに添加し、短時間振とうした。アッセイ緩衝液の組成:123 mM NaCl、4.82 mM KCl、0.973 mM CaCl2、1.12 mM MgSO4、12.66 mM Na2HPO4、2.97 mM NaH2PO4、0.162 mM EDTA、10 mMグルコースおよび1 mM アスコルビン酸。緩衝液は、37℃において10分間、95% 02/5% C02で処理することにより酸素を包含させ、pHを 7.4に調整した。組織を1 mLの最終アッセイ容量に添加することによりインキュベーションを開始した。放射性リガンドとともに37 ℃で15分間インキュベーションした後に、サンプルを減圧下、ユニフィルターGF/Cガラスファイバーフィルター(0.1%のポリエチレンイミンで1時間浸漬)で直接ろ過し、3 x 1 mLのアッセイ緩衝液で直ちに洗浄した。非特異的な取り込みは、タルスプラム(talsupram)(最終濃度10 μM)を用いて測定した。デュロキセチンが、用量反応曲線のようなすべての実験において対照基準として含まれる。
組織の調製:雄ウィスターラット(125〜250 g)を断頭により屠殺し、解剖により線条体を直ちに採取して、40容量部(w/v)の氷冷0.40 Mショ糖に入れた。該組織を徐々に均質化し(ガラステフロン(R)ホモジナイザー)、P2フラクションを遠心分離(1000 g、10分および40000 g、20分, 4℃)により得て、560容量部の改変Krebs-Ringerリン酸緩衝液(pH 7.4)に懸濁した。
Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & bil. Psychiat. 1982, 6, 277-295;
Hyttel & Larsen, Acta Pharmacol. Tox. 1985, 56, suppl. 1, 146-153。
Claims (24)
- 一般式I
式中、点線は任意の結合を表し;そして
R1〜R4はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、アミノ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)アミノ、ジ-(C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル))アミノ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)カルボニル、アミノカルボニル、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル(アルケニル))アミノカルボニル、ヒドロキシ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルホニル、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルファニルおよびC1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルホニルからなる群から独立して選択され;そして
R5は、水素、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、アミノ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)アミノ、ジ-(C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル))アミノ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)カルボニル、アミノカルボニル、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル(アルケニル))アミノカルボニル、ヒドロキシ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルホニル、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルファニルおよびC1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルホニルからなる群から選択され;そして
R6〜R9はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、アミノ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)アミノ、ジ-(C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル))アミノ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)カルボニル、アミノカルボニル、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル(アルケニル))アミノカルボニル、ヒドロキシ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルファニル、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルホニル、ハロ-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルファニル、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)スルホニルおよびC1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)-O-CO-からなる群から独立して選択され;そして
R10は、水素、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)およびC3-8-シクロアルキル(シクロアルケニル)-C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)からなる群から選択され;そして
ZはN、CH およびCからなる群から選択され、ただし、ZがCである場合には点線は結合を表すことを条件とし、そしてZがNまたはCHである場合には、点線は結合を表さないことを条件とする、前記の遊離塩基としての化合物またはその塩。 - R1〜R4がそれぞれ、水素、ハロゲンおよびC1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)からなる群から独立して選択される、請求項1記載の化合物。
- R5が水素およびC1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)からなる群から選択される、請求項1または2のいずれか1つに記載の化合物。
- R6〜R9はそれぞれ、水素、ハロゲン、ニトロ、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)、C1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)オキシおよびC1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)-O-CO-からなる群から独立して選択される、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
- R10が水素およびC1-6-アルキル(アルケニル/アルキニル)からなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物。
- 点線が結合を表し、そしてZが炭素原子である、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
- Zが窒素原子であり、そして点線が線を表さない、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
- ZがCHを表し、そして点線が線を表さない、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
- 請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物および少なくとも1種の薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤を含む医薬調合物。
- セロトニントランスポーターの阻害に請求項10記載の医薬調合物を使用する方法。
- セロトニン再取り込み阻害剤が有益である疾患または障害を治療するための、請求項10記載の使用方法。
- セロトニンおよびノルアドレナリントランスポーターの阻害に請求項10記載の医薬調合物を使用する方法。
- セロトニンとノルアドレナリン再取り込み阻害剤との組み合わせが有益である疾患または障害を治療するための、請求項13記載の使用方法。
- セロトニン、ノルアドレナリンおよびドーパミントランスポーターの阻害に請求項10記載の医薬調合物を使用する方法。
- セロトニン、ノルアドレナリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤の組み合わせが有益である疾患または障害を治療するための、請求項15記載の使用方法。
- セロトニンおよびドーパミントランスポーターの阻害に請求項10記載の医薬調合物を使用する方法。
- セロトニンとドーパミン再取り込み阻害剤との組み合わせが有益である疾患または障害を治療するための、請求項17記載の使用方法。
- 前記障害または疾患が情動障害である、請求項12、14、16または18のいずれか1つに記載の使用方法。
- 情動障害が抑うつ障害、例えば大うつ病性障害、産後うつ病、気分変調、または双極性障害、アルツハイマー病、精神病またはパーキンソン病に伴ううつ病である、請求項19記載の使用方法。
- 情動障害が不安障害、例えば全般性不安障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、パニック障害、パニック発作、特定恐怖症、対人恐怖症または広場恐怖症である、請求項19記載の使用方法。
- 前記障害または疾患が疼痛性障害、例えば線維筋痛症候群、全身疼痛、背痛、肩痛、頭痛、および覚醒中および生活活動中の疼痛である、請求項14または16のいずれか1つに記載の使用方法。
- 前記障害または疾患が注意欠陥多動性障害である、請求項14または16のいずれか1つに記載の使用方法。
- 前記障害または疾患が腹圧性尿失禁である、請求項14または16のいずれか1つに記載の使用方法。
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