KR20070036061A - 정동 장애, 통증, ａｄｈｄ 및 스트레스성 요실금 치료에사용되는 2-(1ｈ-인돌릴설파닐)아릴 아민 유도체 - Google Patents

정동 장애, 통증, ａｄｈｄ 및 스트레스성 요실금 치료에사용되는 2-(1ｈ-인돌릴설파닐)아릴 아민 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아닐린 유도체인 화학식 I 화합물의 자유 염기 또는 그 염에 관련된다.

Description

정동 장애, 통증, ＡＤＨＤ 및 스트레스성 요실금 치료에 사용되는 2-(1Ｈ-인돌릴설파닐)아릴 아민 유도체{2-(1H-INDOLYLSULFANYL)-ARYL AMINE DERIVATIVES FOR USE IN THE TREATMENT OF AFFECTIVE DISORDERS, PAIN, ADHD AND STRESS URINARY INCONTINENCE}
본 발명은, 세로토닌 재흡수 억제제이며 바람직하게 또한 노르에피네프린 재흡수 억제제 및/또는 도파민 재흡수 억제제인 화합물 및 정동장애, 통증 장애, 주의력 결핍 과다활동성장애 (ADHD) 및 스트레스성 요실금 치료와 같은, 이들 화합물의 의학적 용도에 관련된다.
현재 사용되는 항우울제는 하기의 3 부류로 분류가능하다;
1)모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI),
2)생물성 아민 신경전달물질 (neurotransmitter) [세로토닌 (5-HT), 노르에피네프린 (NE) 및 도파민 (DA)] 수송체 (transporter) 재흡수 차단제, 및
3)조절제, 특히 5-HT 및/또는 NE 수용체 하나 이상의 차단제.
우울증이 생물성 아민의 상대적 결핍과 관련되므로, 5-HT 및/또는 NE-수용체 차단제 (즉, 5-HT 및/또는 NE-안타고니스트)의 사용은 우울증 및 불안증 치료에 매우 성공적인 것으로는 아직 입증되지 않았고, 바람직하면서 현재 가장 효과적인 처 리는, 시냅스 간극으로부터 이들의 재흡수를 차단함에 의한 5-HT 및/또는 NE 신경전달의 제고에 기초한 것이다 (Slattery, D.A.등, "The evolution of antidepressant mechanisms", fundamental and Clinical pharmacology, 2004, 18, 1-21; Schloss, P.등, "New insights into the mechanism of antidepressant therapy", Pharmacology and therapeutics, 2004, 102, 47-60).
선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (이하 SSRI로 칭함)는, 우울증, 불안증 및 사회 공포의 특정형태 치료에서 제 1 선택 치료제인데, 이는 전통적 3고리 항우울제에 비해 이들이 보통 효과적이면서 순응성이고 바람직한 안전성 프로필을 가지는 때문이다. SSRI로 불리는 약물의 예는, 플록세틴, 세르트랄린 및 파록세틴이다.
그러나, 우울증에 대한 임상연구는, 공지의 SSRI에 대한 무반응성이 30%에 이르는 것을 나타낸다. 나아가, 종종 간과되는 것으로, SSRI의 치료에서 보통 지연이 있다는 사실 인자가 있다. 치료의 첫주일들 동안 증상이 종종 나빠지기 조차한다. 나아가, 통상의 SSRI 에 대한 일반적 부작용으로 성기능부전이 있다. 따라서, 우울증 및 기타 세로토닌 관련 질환의 치료 개선이 가능한 화합물 개발이 필요하다.
새로운 시도로서 이중 재흡수 억제제가 개발되고 있는데, 일례로 5-HT 재흡수 억제 및 NE (노르에피네프린은 또한 노르아드레날린, NA로 불림) 재흡수 억제의 우울증에 대한 조합 효과가 둘록세틴 (Wong, "Duloxetine (LY-248686): an inhibitor of serotonin and noradrenaline uptake and an antidepressant drug candidate", Expert Opinion on Investigational Drugs, 1998, 7, 10, 1691-1699) 및 벤라팍신 (Khan-A 등, 30 "Venlafaxine in depressed outpatients", Psychopharmacology Bulletin, 1991, 27, 141-144)와 같은 화합물에 대해 임상 연구되고 있다. 그러한 이중 효과를 지닌 화합물은 또한 SNRI "세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제", 또는 NSRI "노르아드레날린 및 세로토닌 재흡수 억제제"로 불린다.
선택적 NE 재흡수 억제제인 리복세틴 치료가, 뇌에서 5-HT 신경을 자극하여 5-HT 방출을 매개하는 것으로 밝혀져 있기 때문에 (Svensson,T.등, J. Neural . Transmission, 2004, 111, 127), 우울증 또는 불안증의 치료에 SNRI 사용에서 시너지적 유리함이 있을 수 있다.
SNRI의 사용은, 통증 (일례로, 섬유근육통, 전신 통증, 요통, 어깨 통증, 두통, 기상 및 주간 활동중 통증), 특히 우울증 관련 통증 (Berk, M.Expert Rev.Neurotherapeutics 2003, 3, 47-451; Fishbain, D.A., 등 "Evidence-based data from animal and human experimental studies on pain relief with antidepressants: structured review" Pain Medicine 2000 1:310-316)에 유리한 효과를 가지는 것으로 임상 연구에서 밝혀졌다
SNRI는 또한, 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD)에 대해 유리한 효과를 가지는 것으로 임상 연구에서 밝혀졌다 (N.M.Mukaddes; Venlafaxine　in attention deficit hyperactivity disorder, European Neuropsychopharmacology, Volume 12, Supplement 3, October 2002, Page 421).
나아가 SNRI는 스트레스성 요실금의 치료에 대해 유리한 효과를 가지는 것으로 밝혀졌다 (Dmochowski R.R.등 "Duloxetine versus placebo for the treatment of North American women with stress urinary incontinence", Journal of Urology 　2003,　170:4, 1259-1263.)
Naranjo, C.등 ("The role of the brain reward system in depression" Prog . Neuro-Psychopharmacol. Biol . Psychiatry 2001, 25, 781-823)은, 임상 및 임상전, 중간코르티코지엽계 (mesocorticolimbic system) 내의 세포외 도파민 결핍과 성적냉감 (anhedonia) 간의 연결고리를 발견하였으며, 이는 우울증의 주요 증상 중 하나이다.
나아가, Axford L.등은, 우울증 치료를 위한 5-HT, NE 및 DA 3중 재흡수 억제제를 개시하였다 (2003, Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 13, 3277-3280: "Bicyclo [2.2.1.]heptanes as novel triple reuptake inhibitior for the treatment of depression"). 시험관내 및 생체내에서 DA 재흡수 활성을 가지는 웰뷰트린 (wellbutrin (bupropion))은, 항우울증 효능을 나타낸다. 기타 조합연구는, DA 재흡수 부위에 친화도를 일부 추가하는 것이 임상적 장점을 가질 수 있는 것으로 보고하였다 (Nelson, J.C.J.Clin . Psychiatry 1998, 59, 65; Masand, P.S.등 Depression Anxiety 1998, 7, 89; Bodkin, J.등 J. Clin . Psychiatry 1997, 58, 137).
SSRI 및 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 억제제의 조합은, SSRI-무반응성 대상에 있어 보다 나은 효능을 가지는 것으로 보고되었다 (Lam R.W.등 "Citalopram and Bupropion-SR: Combining Versus Switching in Patients with Treatment-Resistant Depression." J. Clin . Psychiatry 2004, 65, 337-340).
SSRI 및 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 억제제의 조합이, SSRI들 단독으로의 치료에 비해 성기능 부전을 덜 초래한다는 임상적 증거가 있다 (Kennedy S.H.등 "Combining Bupropion SR with Venlafaxine, Paroxetine, or Duloxetine: Preliminary Report on Pharmacokinetic, Therapeutic, and Sexual Dysfunction Effects" J. Clin . Psychiatry 2002, 63, 181-186).
화학식 II의 디페닐 설파이드 및 그 변형물은, 세로토닌 재흡수 억제제로 알려져 있고, 우울증 치료에서의 그 사용이 제안되어 왔다 (일례로 WO 03029232(A1) 참조).
Figure 112006090685288-PCT00001
상기한 문헌은 본 발명의 인돌릴-설파닐 아릴아민과 같은 인돌 함유 화합물을 개시하지 않고 있다.
화학식 (IIA)의 디페닐 설파이드 및 그 변형물은, 세로토닌 재흡수 억제제로 알려져 왔고, 우울증 치료에서의 그 사용이 제안되어 왔다 (일례로 US 5095039, US 4056632, EP 396827 A1 및 WO 9312080 참조). EP 402097은 우울증 치료를 위한 선택적 세로토닌 억제제임을 주장하는 할로겐 치환된 디페닐설파이드를 개시한다. 유사하게, WO 9717325 는 선택적 세로토닌 수송 억제제임을 주장하는 N,N-디메틸-2-(아릴티오)벤질아민의 유도체를 개시하며, 항우울제로서의 이들의 용도를 제안한다. J. Jilek 등은, 또한 항우울제로서의 디페닐 설파이드, "페닐-티오-벤질아민" 의 각종 변형물을 개시한다 (1989, Collect.Czeck Chem.Commun., 54, 3294-3338).
나아가, 디페닐 설파이드는 US 3803143에 또한 개시되어 있고 항우울제로 유용하다고 주장되어 있다.
Figure 112006090685288-PCT00002
K.Sindelar 등은, 항우울제로 사용하기 위한, 5-HT 재흡수 억제제 및 NA 재흡수 억제제로 각각 선택성 테스트를 위해 고리들 중 하나가 티오펜 고리로 치환된 화학식 (IIB)의 화합물을 개시한다 ("Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56(2), 449-58, K.Sindelar 등" ).
Figure 112006090685288-PCT00003
본 발명은, 세로토닌 재흡수 억제제인 화학식 I의 2-(1H-인돌릴설파닐)-아릴 아민 유도체를 제공한다. 본 발명의 특정한 면에서는, 세로토닌 재흡수 억제 및 노르에피네프린 재흡수 억제의 조합 효과를 가지는 화합물을 제공한다. 본 발명의 또 다른 면에서는, 세로토닌 재흡수 억제 및 도파민 재흡수 억제의 조합 효과를 가지는 화합물을 제공한다. 나아가 이들 화합물의 일부는 또한 5-HT, NE 및 DA 3중 재흡수 억제제이다.
본 발명의 한 목적은, 세로토닌 재흡수 억제제인 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은, 세로토닌 재흡수 억제제 및 노르아드레날린 재흡수 억제제 모두인 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은, 세로토닌 재흡수 억제제 및 도파민 재흡수 억제제 모두인 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은, 세로토닌 재흡수 억제제, 노르아드레날린 재흡수 억제제 및 도파민 재흡수 억제제인 화합물을 제공하는 것이다
본 발명의 화합물은 자유 염기로서의 하기 화학식 I의 치환 인돌 유도체 또는 그 염이다
Figure 112006090685288-PCT00004
[식 중, Z, 점선 및 R1-R10 는 하기에 정의된다].
본 발명은 의약 용도의 상기 화합물을 제공한다.
본 발명은, 상기 화합물 및 하나 이상의 약학허용담체 또는 희석제 함유 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은, 정동 장에, 통증 장애, ADHD 및 스트레스성 요실금 치료용 의약 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관련된다.
나아가 본 발명은, 정동 장에, 통증 장애, ADHD 및 스트레스성 요실금 치료방법에서 상기 화합물의 용도에 관련된다.
치환체의 정의
헤테로원자는 질소, 산소 또는 황원자를 의미한다.
할로는, 할로겐을 의미하며, 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
"C1 -6-알크(엔/인)일" 이라는 표현은, C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐 또는 C2 -6-알키닐기를 의미한다. "C1 -6-알크(엔)일" 이라는 표현은, C1 -6-알킬 또는 C2 -6-알케닐 기를 의미한다.
"C1 -6-알킬" 이라는 표현은, 1-6 탄소원자를 포함하는 분지 또는 비분지 알킬기를 의미하며, 다음을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다; 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필 및 2-메틸-1-프로필.
"C2 -6-알케닐" 이라는 표현은, 1개의 2중 결합을 포함하여 2-6개의 탄소 원자를 가진 기를 의미하며, 다음을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다; 에테닐, 프로페닐 및 부테닐. 그러한 C2 -6-알케닐기는 또한 분지 또는 비분지일 수 있다.
"C2 -6-알키닐" 이라는 표현은, 1개의 3중 결합을 포함하여 2-6개의 탄소 원자를 가진 기를 의미하며, 다음을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다; 에티닐, 프로피닐 및 부티닐. 그러한 C2 -6-알키닐기는 또한 분지 또는 비분지일 수 있다.
"C3 -8-시클로알크(엔)일" 이라는 표현은, C3 -8-시클로알킬 또는 C3 -8-시클로알케닐 기를 의미한다. "C3 -8-시클로알킬" 이라는 표현은, 3-8개의 탄소원자를 가지는 단일고리 또는 2고리 탄소환을 의미하며 다음을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다; 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실. "C3 -8-시클로알케닐" 이라는 표현은, 3-8개의 탄소원자를 가지며 1개의 2중 결합을 가지는 단일고리 또는 2고리 탄소환을 의미하며 다음을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다; 시클로프로페닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐.
"C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일", "C1 -6-알크(엔/인)일아미노", "디-(C1 -6-알크(엔/인)일)아미노", "C1 -6-알크(엔/인)일카보닐", "C1 -6-알크(엔/인)일아미노카보닐", "디-(C1 -6-알크(엔)일)아미노카보닐", "C1 -6-알크(엔/인)일옥시", "C1 -6-알크(엔/인)일설파닐", "할로-C1 -6-알크(엔/인)일", "할로-C1 -6-알크(엔/인)일설포닐", "할로-C1 -6-알크(엔/인)일설파닐", "C1 -6-알크(엔/인)일-O-CO-" 및 "C1-6-알크(엔/인)일설포닐"라는 용어에서, "C3 -8-시클로알크(엔)일", "C1 -6-알크(엔/인)일", "C1 -6-알크(엔)일"의 용어 및 "할로"는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명은, 세로토닌 재흡수 억제제이며 화합물 일부는 또한 노르아드레날린 재흡수 억제제인 2-(1H-인돌릴설파닐)-아릴 아민 유도체에 관련된다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은, 세로토닌 재흡수 억제제 및 도파민 재흡수 억제제이다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은, 세로토닌 재흡수 억제제, 노르아드레날린 재흡수 억제제 및 도파민 재흡수 억제제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 일례로 우울증 및 불안증인 정동 장애의 치료에 유용한 것으로 판단된다.
본 발명은 자유 염기로서의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그 염에 관련된다
Figure 112006090685288-PCT00005
[식 중, 점선은 임의의 결합을 나타내고; 그리고
R1-R4 각각은 하기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다; 하이드로겐, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아미노, C1 -6-알크(엔/인)일아미노, 디-(C1 -6-알크(엔/인)일)아미노, C1 -6-알크(엔/인)일카보닐, 아미노카보닐, C1 -6-알크(엔/인)일아미노카보닐, 디-(C1 -6-알크(엔)일)아미노카보닐, 하이드록시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C1 -6-알크(엔/인)일설파닐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일설포닐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일설파닐 및 C1 -6-알크(엔/인)일설포닐; 그리고
R5 은 하기로 이루어진 군에서 선택된다; 하이드로겐, 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아미노, C1 -6-알크(엔/인)일아미노, 디-(C1 -6-알크(엔/인)일)아미노, C1 -6-알크(엔/인)일카보닐, 아미노카보닐, C1 -6-알크(엔/인)일아미노카보닐, 디-(C1 -6-알크(엔)일)아미노카보닐, 하이드록시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C1 -6-알크(엔/인)일설파닐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일설포닐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일설파닐 및 C1 -6-알크(엔/인)일설포닐; 그리고
R6-R10각각은 하기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다; 하이드로겐, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아미노, C1 -6-알크(엔/인)일아미노, 디-(C1 -6-알크(엔/인)일)아미노, C1 -6-알크(엔/인)일카보닐, 아미노카보닐, C1 -6-알크(엔/인)일아미노카보닐, 디-(C1 -6-알크(엔)일)아미노카보닐, 하이드록시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C1 -6-알크(엔/인)일설파닐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일설포닐, 할로-C1-6-알크(엔/인)일설파닐, C1 -6-알크(엔/인)일설포닐 및 C1 -6-알크(엔/인)일-O-CO-; 그리고
R10 은 하기로 이루어진 군에서 선택된다; 하이드로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일; 그리고,
Z 은 N, CH 및 C로 이루어진 군에서 선택되며, 단, Z가 C 일 때 점선은 결합을 나타내고, Z가 N 또는 CH 일 때 점선은 결합을 나타내지 않는다.
화학식 I의 화합물의 한 구현에서, 점선 --- 은 결합을 나타낸다. 화학식 I의 화합물의 다른 구현에서, 점선 --- 은 결합을 나타내지 않는다.
화학식 I의 화합물의 추가의 구현에서, 점선 --- 은 결합을 나타내지 않고, Z는 질소원자를 나타낸다. 화학식 I의 화합물의 추가의 구현에서, 점선 --- 은 결합을 나타내지 않고, Z는 CH를 나타낸다. 화학식 I의 화합물의 추가의 구현에서, 점선 --- 은 결합을 나타내고, Z는 탄소원자를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 추가의 구현에서, R1 -4 각각은, 하기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며; 니트로, 아미노, C1 -6-알크(엔/인)일아미노, 디-(C1 -6-알크(엔/인)일)아미노, C1 -6-알크(엔/인)일카보닐, 아미노카보닐, C1 -6-알크(엔/인)일아미노카보닐, 디-(C1 -6-알크(엔)일)아미노카보닐, 하이드록시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C1 -6-알크(엔/인)일설파닐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일설포닐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일설파닐 및 C1 -6-알크(엔/인)일설포닐; 다른 구현에서, R1 -4 각각은, 하기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다; 하이드로겐, 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일. 보통, R1 -4 각각은, 하기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다; 하이드로겐, 할로겐 및 C1 -6-알크(엔/인)일. 본 발명을 제한하지 않는 추가의 구현으로는, R1 -4 중 하나 이상이 하이드로겐인 화합물이며; 추가의 구현에서는 R1 -4 중 하나 이상이 할로겐, 일례로 플루오로이고; 추가의 구현에서는 R1 -4 중 하나 이상이 C1 -6-알크(엔/인)일, 일례로 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 구현에서 R1 은 하이드로겐이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 구현에서 R2 는 하기로 이루어지는 군에서 선택된다; 하이드로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일. 보통 R2 는 하이드로겐 및 C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어지는 군에서 선택된다. 본 발명을 제한하지 않는 추가의 구현으로는 R2 가 하이드로겐; 다른 구현으로 는 R2 가 C1 -6-알크(엔/인)일, 보통 C1 -6-알킬, 일례로 메틸과 같은 것이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 구현에서 R3 는 하이드로겐이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 구현에서 R4 는 하이드로겐, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군에서 선택된다. 보통, R4 는 하이드로겐 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된다. 본 발명을 제한하지 않는 추가의 구현으로는 R4 가 하이드로겐; 다른 구현으로는 R4 가 할로겐, 일례로 플루오로이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 구현에서 R5 는 하기로 이루어진 군에서 선택된다; 할로겐, 시아노, 아미노, C1 -6-알크(엔/인)일아미노, 디-(C1 -6-알크(엔/인)일)아미노, C1 -6-알크(엔/인)일카보닐, 아미노카보닐, C1 -6-알크(엔/인)일아미노카보닐, 디-(C1-6-알크(엔)일)아미노카보닐, 하이드록시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C1 -6-알크(엔/인)일설파닐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일설포닐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일설파닐 및 C1 -6-알크(엔/인)일설포닐; 다른 구현에서 R5 는 하기로 이루어진 군에서 선택된다; 하이드로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, C3-8-시클로알크(엔)일 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일. 보통, R5 는 하이드로겐 및 C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군에서 선택된다. 본 발명을 제한하지 않는 추가의 구현으로는 R5 가 하이드로겐; 다른 구현으로는 R5 가 C1 -6-알크(엔/인)일, 보통 C1 -6-알킬, 일례로 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 구현에서 R5 는 인돌잔기의 2위치에 결합한다. 화학식 I의 화합물의 추가의 구현에서 R5 는 인돌잔기의 3위치에 결합한다.
화학식 I의 화합물의 추가의 구현에서 R6 -9 각각은, 하기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며; 아미노, C1 -6-알크(엔/인)일아미노, 디-(C1 -6-알크(엔/인)일)아미노, C1 -6-알크(엔/인)일카보닐, 아미노카보닐, C1 -6-알크(엔/인)일아미노카보닐, 디-(C1-6-알크(엔)일)아미노카보닐, 하이드록시, C1 -6-알크(엔/인)일설파닐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일설포닐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일설파닐 및 C1 -6-알크(엔/인)일설포닐; 다른 구현에서 R6 -9 각각은, 하기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다; 하이드로겐, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시 및 C1-6-알크(엔/인)일-O-CO-. 보통, R6 -9 각각은, 하기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다; 하이드로겐, 할로겐, 니트로, C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시 및 C1 -6-알크(엔/인)일-O-CO-. 발명을 제한하지 않는 추가의 구현에서, 하나 이상의 R6 -9 은 하이드로겐인 화합물이고; 추가의 구현에서, 하나 이상의 R6 -9 은 할로겐, 일례로 클로로 또는 플루오로인 화합물이고; 추가의 구현에서, 하나 이상의 R6 -9 은 니트로인 화합물이고; 추가의 구현에서, 하나 이상의 R6 -9 은 C1 -6-알크(엔/인)일, 보통 C1 -6-알킬, 일례로 메틸 또는 에틸인 화합물이고; 추가의 구현에서, 하나 이상의 R6-9 은 C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 보통 C1 -6-알킬옥시, 일례로 메톡시인 화합물이고; 추가의 구현에서, 하나 이상의 R6 -9 은 C1 -6-알크(엔/인)일-O-CO- 이고, 보통은 C1 -6-알킬-O-CO-, 일례로 CH3-O-CO- 인 화합물임.
화학식 I의 화합물의 추가의 구현에서 R6 는, 하기로 이루어진 군에서 선택된다; 하이드로겐, 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일 및 C1 -6-알크(엔/인)일옥시. 보통 R6 는, 하기로 이루어진 군에서 선택된다; 하이드로겐, 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시. 발명을 제한하지 않는 추가의 구현에서 R6 는 하이드로겐이고, 다른 구현에서 R6 는 할로겐, 일례로 클로로 또는 플루오로; 다른 구현에서 R6 는 C1 -6-알크(엔/인)일, 보통 C1 -6-알킬, 일례로 메틸; 다른 구현에서 R6 는 C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 보통 C1 -6-알킬옥시, 일례로 메톡시이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 구현에서 R7 는, 하기로 이루어진 군에서 선택된다; 하이드로겐, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시 및 C1-6-알크(엔/인)일-O-CO-. 보통, R7 은, 하기로 이루어진 군에서 선택된다; 하이드로겐, 할로겐, 니트로, C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시 및 C1 -6-알크(엔/인)일-O-CO-. 본 발명을 제한하지 않는 추가의 구현에서 R7 는 하이드로겐이고, 다른 구현에서 R7 는 할로겐, 일례로 클로로 또는 플루오로; 다른 구현에서 R7 은 니트로; 다른 구현에서 R7 은 C1 -6-알크(엔/인)일, 보통 C1 -6-알킬, 일례로 메틸, 다른 구현에서 R7 은 C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 보통 C1 -6-알킬옥시, 일례로 메톡시; 다른 구현에서 R7 은 C1 -6-알크(엔/인)일-O-CO-, 보통 C1 -6-알킬-O-CO-, 일례로 Me-O-CO-이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 구현에서 R8 는, 하기로 이루어진 군에서 선택된다; 하이드로겐, 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일 및 C1 -6-알크(엔/인)일옥시. 보통, R8 은, 하기로 이루어진 군에서 선택된다; 하이드로겐, 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일 및 C1 -6-알크(엔/인)일옥시. 본 발명을 제한하지 않는 추가의 구현에서 R8 는 하이드로겐이고, 다른 구현에서 R8 는 할로겐, 일례로 클로로 또는 플루오로; 다른 구현에서 R8 은 C1 -6-알크(엔/인)일, 보통 C1 -6-알킬, 일례로 메틸, 다른 구현에서 R8 은 C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 보통 C1 -6-알킬옥시, 일례로 메톡시이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 구현에서 R9 는, 하기로 이루어진 군에서 선택된다; 하이드로겐, 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시 및 C1 -6-알크(엔/인)일-O-CO-. 보통, R9 은, 하기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다; 하이드로겐, 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C1 -6-알크(엔/인)일-O-CO-. 본 발명을 제한하지 않는 추가의 구현에서 R9 는 하이드로겐이고, 다른 구현에서 R9 는 할로겐, 일례로 클로로 또는 플루오로; 다른 구현에서 R9 은 C1 -6-알크(엔/인)일, 보통 C1 -6-알킬, 일례로 메틸 또는 에틸, 다른 구현에서 R9 은 C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 보통 C1 -6-알킬옥시, 일례로 메톡시; 다른 구현에서 R9 은 C1 -6-알크(엔/인)일-O-CO-, 보통 C1 -6-알킬-O-CO-, 일례로 Me-O-CO-이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 구현에서 R10 는, 하기로 이루어진 군에서 선택된다; 하이드로겐 및 C1 -6-알크(엔/인)일. 본 발명을 제한하지 않는 추가의 구현에서 R10 는 하이드로겐이고, 다른 구현에서 R10 는 은 C1 -6-알크(엔/인)일, 보통 C1 -6-알킬, 일례로 메틸이다.
본 발명을 제한하지 않는 추가의 독립적 구현은 하기와 같은 화합물에 관련된다;
Figure 112006090685288-PCT00006
할로겐, 보통은 플루오로 또는 클로로.
Figure 112006090685288-PCT00007
C1 -6-알크(엔/인)일, 보통은 C1 -6-알킬, 일례로 메틸.
Figure 112006090685288-PCT00008
C3 -8-시클로알크(엔)일, 보통은 C3 -8-시클로알킬.
Figure 112006090685288-PCT00009
C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 보통은 C3 -8-시클로알킬-C1 -6-알킬.
Figure 112006090685288-PCT00010
C1 -6-알크(엔/인)일아미노, 보통은 C1 -6-알킬아미노.
Figure 112006090685288-PCT00011
디-(C1 -6-알크(엔/인)일)아미노, 보통은 디-(C1 -6-알킬)아미노.
Figure 112006090685288-PCT00012
C1 -6-알크(엔/인)일카보닐, 보통은 C1 -6-알킬카보닐.
Figure 112006090685288-PCT00013
C1 -6-알크(엔/인)일아미노카보닐, 보통은 C1 -6-알킬아미노카보닐.
Figure 112006090685288-PCT00014
디-(C1 -6-알크(엔)일)아미노카보닐, 보통은 디-(C1 -6-알킬)아미노카보닐.
Figure 112006090685288-PCT00015
C1 -6-알크(엔/인)일옥시, 보통은 C1 -6-알콕시, 일례로 메톡시.
Figure 112006090685288-PCT00016
C1 -6-알크(엔/인)일설파닐, 보통은 C1 -6-알킬설파닐, 일례로 메틸설파닐.
Figure 112006090685288-PCT00017
할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 보통은 할로-C1 -6-알킬, 일례로 트리플루오로메틸.
Figure 112006090685288-PCT00018
할로-C1 -6-알크(엔/인)일설포닐, 보통은 트리플루오로메틸설포닐.
Figure 112006090685288-PCT00019
할로-C1 -6-알크(엔/인)일설파닐, 보통은 트리플루오로메틸설파닐
Figure 112006090685288-PCT00020
C1 -6-알크(엔/인)일설포닐, 보통은 C1 -6-알킬설포닐.
추가의 구현에서, 본 발명은 R1 -10 중 0, 1, 2, 또는 3개가 하이드로겐과 상이한 화합물에 관련되며, 보통은 1 또는 2 개의 R1 -10가 하이드로겐과 상이하다. 추가의 구현에서, R1 -4 중 0 또는 1개가 하이드로겐과 상이하고, R6 -9중 0, 1, 또는 2개가 하이드로겐과 상이하다. 추가의 구현에서, R1 -10 중 어느 것도 하이드로겐과 상이하지 않다. 추가의 구현에서, R1 -10 중 하나가 하이드로겐과 상이하다. 추가의 구현에서, 화합물은, R1 -4 중 1개가 하이드로겐과 상이하고, R6 -10 중 어느 것도 하이드로겐이 아니다. 추가의 구현에서, 화합물은, R6 -10 중 1개가 하이드로겐과 상이하고, R1 -4 중 어느 것도 하이드로겐이 아니다. 추가의 구현에서, R1 -10 중 2개가 하이드로겐과 상이하다. 본 발명을 제한하지 않는 추가의 구현에서, 화합물은, R1 -4 중 0개가 하이드로겐과 상이하고, R6 -9 중 2개가 하이드로겐과 상이하다. 추가의 구현에서, R1 -4 중 1개가 하이드로겐과 상이하고, R6 -9 중 1개가 하이드로겐과 상이하다. 추가의 구현에서, R1 -10 중 3개가 하이드로겐과 상이하다. 본 발명을 제한하지 않는 추가의 구현에서, 화합물은, R1 -4 중 1개가 하이드로겐과 상이하고, R6 -9 중 2개가 하이드로겐과 상이하다. 각 구현에서, 언급한 바와 같이 나머지 치환기는 하이드로겐이다.
제한 없이 본 발명을 추가로 개시하면 다음과 같다;
R1 이 하이드로겐과 상이한 화합물 관련 구현;
R2 이 하이드로겐과 상이한 화합물 관련 다른 구현;
R3 이 하이드로겐과 상이한 화합물 관련 다른 구현;
R4 이 하이드로겐과 상이한 화합물 관련 다른 구현;
R5 이 하이드로겐과 상이한 화합물 관련 다른 구현;
R6 이 하이드로겐과 상이한 화합물 관련 다른 구현;
R7 이 하이드로겐과 상이한 화합물 관련 다른 구현;
R8 이 하이드로겐과 상이한 화합물 관련 다른 구현;
R9 이 하이드로겐과 상이한 화합물 관련 다른 구현;
R10 이 하이드로겐과 상이한 화합물 관련 다른 구현.
화학식 I 화합물의 다른 구현에서, R5 는 인돌의 2위치에 결합되며, 그러한 화합물은 하기 화학식 IA이다;
Figure 112006090685288-PCT00021
[식 중, Z, 점선 및 R1-R10 은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다]. 화학식 I에 대한 구현 임의의 것은 또한 화학식 IA의 구현이다.
화학식 I 화합물의 다른 구현에서, R5 는 인돌의 3위치에 결합되며, 그러한 화합물은 하기 화학식 IB이다;
Figure 112006090685288-PCT00022
[식 중, Z, 점선 및 R1-R10 은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다]. 화학식 I에 대한 구현 임의의 것은 또한 화학식 IB의 구현이다.
화학식 IB 화합물의 추가의 구현에서 R1 -4 각각은 하이드로겐 및 C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 IB 화합물의 추가의 구현에서 R5 는 C1 -6-알크(엔/인)일이다.
화학식 IB 화합물의 추가의 구현에서 R6 -9 는 각각은 하이드로겐이다.
화학식 IB 화합물의 추가의 구현에서 R10 는 하이드로겐이다.
화학식 I 화합물의 다른 구현에서, 점선은 선이 아니며, Z는 N 이고, 그러한 화합물은 하기 화학식 IC이다;
Figure 112006090685288-PCT00023
[식 중, R1-R10 은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다]. 화학식 I에 대한 구현 임의의 것은 또한 화학식 IC의 구현이다.
화학식 IC 화합물의 추가의 구현에서 R1 -4 각각은 하이드로겐, 할로겐 및 C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다. 보통, R1 은 하이드로겐; R2 는 하이드로겐 또는 C1 -6-알크(엔/인)일; R3 는 하이드로겐 및 R4 는 하이드로겐 또는 할로겐이다.
화학식 IC 화합물의 추가의 구현에서 R5 는 하이드로겐 또는 C1 -6-알크(엔/인)일이다.
화학식 IC 화합물의 추가의 구현에서 R6 -9 각각은 하기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된다; 하이드로겐, 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C1 -6-알크(엔/인)일-O-CO- 및 NO2 . 보통 R6 은 하이드로겐, 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일 또는 C1 -6-알크(엔/인)일옥시; R7 은 하이드로겐, 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시 또는 NO2; R8 는 하이드로겐, 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일 또는 C1 -6-알크(엔/인)일옥시; 및 R9 는 하이드로겐, 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시 또는 C1 -6-알크(엔/인)일-O-CO- 이다.
화학식 IC 화합물의 추가의 구현에서 R10 는 하이드로겐 또는 C1 -6-알크(엔/인)일이다.
화학식 I 화합물의 다른 구현에서, 점선은 선이며, Z는 C 이고, 그러한 화합물은 하기 화학식 ID이다;
Figure 112006090685288-PCT00024
[식 중, R1-R10 은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다]. 화학식 I에 대한 구현 임의의 것은 또한 화학식 ID의 구현이다.
화학식 ID 화합물의 추가의 구현에서 R1-R10 각각은 하이드로겐 원자들이다.
화학식 I 화합물의 다른 구현에서, 점선은 선이 아니며, Z는 CH이고, 그러한 화합물은 하기 화학식 IE이다;
Figure 112006090685288-PCT00025
[식 중, R1-R10 은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다]. 화학식 I에 대한 구현 임의의 것은 또한 화학식 IE의 구현이다.
화학식 IE 화합물의 추가의 구현에서 R1 -4 각각은 하이드로겐이다.
화학식 IE 화합물의 추가의 구현에서 R5 는 하이드로겐 또는 C1 -6-알크(엔/인)일이다.
화학식 IE 화합물의 추가의 구현에서 R6 -9 각각은 하이드로겐, 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일 또는 C1 -6-알크(엔/인)일옥시이다. 보통 R6 은 하이드로겐, 할로겐 또는 C1 -6-알크(엔/인)일; R7 은 하이드로겐, 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일 또는 C1 -6-알크(엔/인)일옥시; R8 은 하이드로겐 또는 할로겐; R9 은 하이드로겐, 할로겐, C1 -6-알크(엔/인)일 또는 C1 -6-알크(엔/인)일옥시이다.
화학식 IE 화합물의 추가의 구현에서 R10 은 하이드로겐 또는 C1 -6-알크(엔/인)일이다.
화학식 I 화합물의 추가의 구현에서 상기 화합물들은 자유 염기인 하기 리스트의 화합물들 또는 그 염으로부터 선택된다.
이들 화합물 각각은 특별 구현으로 간주되며, 별개의 청구항이 될 수 있다.
화합물 번호 명칭
1 3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
2 4-메톡시-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
3 3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌-7-카복시산메틸 에스터
4 5-니트로-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
5 6-클로로-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
6 6-메톡시-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
7 6-플루오로-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
8 7-메틸-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
9 3-[2-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-페닐설파닐]-1H-인돌
10 6-메틸-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
11 4-플루오로-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
12 5-플루오로-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
13 4-메틸-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
14 6-플루오로-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
15 4-플루오로-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
16 7-플루오로-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
17 5-메톡시-4-메틸-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
18 5-메톡시-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
19 7-메톡시-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
20 4-메톡시-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
21 4-클로로-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
22 7-클로로-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
23 1-메틸-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
24 3-메틸-2-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
25 2-메틸-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
26 5-메틸-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
27 4-메틸-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
28 7-플루오로-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
29 7-에틸-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
30 5-메톡시-4-메틸-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
31 5-메톡시-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
32 7-메톡시-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
33 5-플루오로-2-메틸-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
34 5-클로로-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
35 4-클로로-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
36 7-클로로-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
37 1-메틸-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
38 3-메틸-2-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
39 6-메틸-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
40 2-메틸-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
41 5-메틸-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
42 7-메틸-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
44 3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
45 2-메틸-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
46 1-메틸-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
47 5-메틸-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
48 7-플루오로-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
49 6-플루오로-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
50 5-메톡시-4-메틸-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
51 4-플루오로-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
52 7-메틸-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
53 4-메틸-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
54 4-클로로-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
55 6-클로로-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
56 5-플루오로-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
57 5-메톡시-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
58 5-클로로-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
59 7-메톡시-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
60 7-클로로-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
61 7-에틸-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
62 3-메틸-2-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
63 6-메틸-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
64 5-플루오로-2-메틸-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
본 발명은 본 발명 화합물의 자유 염기 및 보통 약학허용염인 염을 포함한다. 본 발명의 염은 산부가염, 금속염, 암모늄 및 알킬화 암모늄염을 포함한다.
본 발명의 염은 바람직하게 산부가염이다. 본 발명의 산부가염은, 바람직하게, 비독성산으로 형성되는 본 발명 화합물의 약학 허용염이다. 산부가염은 무기산 및 유기산 염을 포함한다. 적절한 무기산의 예는 염산, 브롬산, 요오드산, 인산, 황산, 설팜산, 질산등을 포함한다. 적절한 유기산의 예는, 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 퓨마르산, 글리콜산, 이타콘산, 락트산, 메탄설폰산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 석신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 타타르산, 아스코르브산, 팜산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디설폰산, 글루콘산, 시타콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노 벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 티오필린 아세트산 및, 8-할로티오필린, 일례로, 8-브로모티오필린등을 포함한다. 약학허용 무기 또는 유기산 부가염의 추가의 예는, 문헌 (J.Pharm.Sci. 1977, 66, 2)에 기재된 약학허용염을 포함하며, 이는 여기에 참조로 편입된다.
여기에 또한 의도한 산 부가염은 수화물로써, 본 발명 화합물이 형성될 수 있는 것이다.
금속염의 예는, 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘 염 등을 포함한다.
암모늄 및 알킬화 암모늄염의 예는, 암모늄, 메틸-, 디메틸-, 트리메틸-, 에틸-, 하이드록시에틸-, 디에틸-, n-부틸-, sec-부틸-, tert-부틸-, 테트라메틸 암모늄염 등을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은, 비용매화 형태 및, 물, 에탄올 등과 같은 약학허용용매로 용매화된 형태로 존재 가능하다. 일반적으로, 용매화 형태는 본 발명의 목적하에 비용매화 형태와 동일한 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭중심을 가질 수 있고, 이는 임의의 분리된 상태의 광학 이성질체 (거울상 이성질체 또는 디아스테레오머), 정제 또는 부분 정제 광학 이성질체 및 일례로 입체이성질체의 혼합물인 라세미 혼합물을 포함하는 임의의 이들 혼합물을 포함하며, 이는 본 발명 범위 내에 포함된다.
라세미 형태는, 공지의 방법, 일례로 광학활성산으로 디아스테레오머 염을 분리, 및 염기 처리로 광학활성 아민 화합물을 유리해내는 것에 의해 광학적 반대물질로 분리 가능하다. 라세메이트를 광학적 반대물질로 분리하는 다른 방법은, 광학 활성 매트릭스상의 크로마토그래피에 기초한다. 본 발명의 라세미 화합물은 또한, 일례로 분별 결정에 의해 그들의 광학적 반대물질로 분리가능하다. 본 발명의 화합물은 또한 디아스테레오머성 유도체의 형성에 의해 분리가능하다. 광학 이성질체 분리를 위한 추가의 방법으로 당업자에게 공지인 것을 사용가능하다. 그러한 방법은, 문헌에 공지인 것을 포함한다 [ J.Jaques, A.Collet and S. Wilen in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)]. 광학 활성 화합물은 또한, 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택적 합성에 의해 제조 가능하다.
나아가, 분자 내에 완전 또는 부분 포화 고리계 또는 이중결합이 존재시, 기하이성질체가 형성 가능하다. 임의의 분리된 기하 이성질체, 순수 또는 부분 분리된 기하 이성질체 또는 그들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함되는 것이다. 유사하게, 제한된 회전의 결합을 가지는 분자는 기하 이성질체를 형성 가능하다. 이들 또한 본 발명의 범위에 포함되는 것이다.
나아가, 본 발명 화합물의 일부는 상이한 토토머 형태로 존재가능하며, 화합물이 형성할 수 있는 토토머 형태 임의의 것들도 본 발명 범위 내의 것이다.
본 발명은 또한, 본 화합물의 전구약물을 포함하며, 이는 투여시에, 약학 활성물질로 변화하기 이전에 대사작용에 의해 화학전환을 거치는 것이다. 일반적으로 그러한 전구약물은 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE 화합물들의 기능적 유도체로, 생체내에서 목적 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE 화합물로 쉽게 전환되는 것이다. 적절한 전구약물 유도체의 선택 및 제조의 통상 기법은 일례로 문헌에 공지이다 ("Design of Prodrugs", H.Bundgaard, Elsevier, 1985).
본 발명은 또한 본 화합물의 활성 대사물질을 포함한다.
본 발명의 일부 화합물은 세로토닌 수송체를 억제하므로 따라서 세로토닌 재흡수 억제제이다. 보통, 화합물은 시험관내에서 흡수 억제 (IC50)가 5 μM 이하, 보통은 1 μM 이하, 바람직하게는 500 nM 미만, 100 nM 미만, 또는 50 nM 미만이며, 바람직하게는 실시예 3에 기재된 방법으로 측정된다- "래트 피질 시냅토조옴으로의 [3H]-5-HT 흡수 측정".
본 발명의 일부 화합물은 노르에피네프린 수송체를 억제하므로 따라서 노르에피네프린 재흡수 억제제이다. 보통, 화합물은 시험관내에서 흡수 억제 (IC50)가 5 μM 이하, 보통은 1 μM 이하, 바람직하게는 500 nM 미만, 100 nM 미만, 또는 50 nM 미만이며, 바람직하게는 실시예 3에 기재된 방법으로 측정된다- "래트 피질 시냅토조옴으로의 [3H]노르아드레날린 흡수 측정".
본 발명의 일부 화합물은 도파민 수송체를 억제하므로 따라서 도파민 재흡수 억제제이다. 보통, 화합물은 시험관내에서 흡수 억제 (IC50)가 5 μM 이하, 보통은 1 μM 이하, 바람직하게는 500 nM 미만, 100 nM 미만, 또는 50 nM 미만이며, 바람직하게는 실시예 3에 기재된 방법으로 측정된다- "래트 피질 시냅토조옴으로의 [3H] 도파민 흡수 측정".
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 세로토닌 재흡수 억제제로서, 따라서 하기 장애 중 하나 이상의 치료에 적용가능한 것으로 고려된다; 정동장애, 통증장애, ADHD 및 스트레스성 요실금.
한 구현은, 세로토닌 재흡수 억제제이면서 동시에 도파민 재흡수 억제제로 2중 작용하는 본 발명의 화합물에 관련된다. 보통, 2중 작용을 가지는 본 발명의 화합물은, 도파민 수송체의 시험관내 흡수 억제보다, 5 이상, 바람직하게는 10 이상, 더 바람직하게는 20 또는 30 이상의 세로토닌 수송체에 대한 시험관내 흡수 억제를 가지며, 이는 실시예 3에 기재된 방법으로 측정된다- "래트 피질 시냅토조옴으로의 [3H]-5-HT 흡수 측정" 및 "래트 피질 시냅토조옴으로의 [3H]도파민 흡수 측정."
한 구현은, 세로토닌 재흡수 억제제이면서 동시에 노르에피네프린 재흡수 억제제로 2중 작용하는 본 발명의 화합물에 관련된다. 보통, 2중 작용을 가지는 본 발명의 화합물은, 노르에피네프린 수송체의 시험관내 흡수 억제보다, 5 이상, 바람직하게는 10 이상, 더 바람직하게는 20 또는 30 이상의 세로토닌 수송체에 대한 시험관내 흡수 억제를 가지며, 이는 실시예 3에 기재된 방법으로 측정된다- "래트 피질 시냅토조옴으로의 [3H]-5-HT 흡수 측정" 및 "래트 피질 시냅토조옴으로의 [3H] 노르아드레날린 흡수 측정."
추가의 구현은, 세로토닌 재흡수 억제제, 노르에피네프린 재흡수 억제제 및 도파민 재흡수 억제제로 3중 작용을 가지는 본 발명 화합물에 관련된다.
본 발명의 추가의 구현에서, 의약용의 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물의 자유 염기 또는 그 염이 제공된다.
본 발명의 한 구현에서, 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물의 자유 염기 또는 그 염 및 하나 이상의 약학허용담체 또는 희석제를 포함한 약학조성물이 제공된다. 조성물은, 상기한 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE 중 임의의 구현을 포함가능하다.
본 발명의 추가의 구현은, 세로토닌 재흡수 억제제가 유용한, 장애 또는 질환 치료용 약학 조성물 제조를 위한 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물의 자유 염기 또는 그 염의 용도와 관련된다. 그러한 약학 조성물은, 상기한 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE 중 임의의 구현을 포함가능하다.
본 발명의 추가의 구현은, 조합된 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제가 유용한, 장애 또는 질환 치료용 약학 조성물 제조를 위한 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물의 자유 염기 또는 그 염의 용도와 관련된다. 그러한 약학 조성물은, 상기한 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE 중 임의의 구현을 포함가능하다.
본 발명의 추가의 구현은, 조합된 세로토닌 및 도파민 재흡수 억제제가 유용한, 장애 또는 질환 치료용 약학 조성물 제조를 위한 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물의 자유 염기 또는 그 염의 용도와 관련된다. 그러한 약학 조성물은, 상기한 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE 중 임의의 구현을 포함가능하다.
본 발명의 추가의 구현은, 조합된 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 억제제가 유용한, 장애 또는 질환 치료용 약학 조성물 제조를 위한 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물의 자유 염기 또는 그 염의 용도와 관련된다. 그러한 약학 조성물은, 상기한 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE 중 임의의 구현을 포함가능하다.
본 발명의 추가의 구현은, 정동 장애, 통증 장애, ADHD 및 스트레스성 요실금 치료용 약학 조성물 제조를 위한 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물의 자유 염기 또는 그 염의 용도와 관련된다.
본 발명의 추가의 구현은, 정동 장애 치료용 약학 조성물 제조를 위한 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물의 자유 염기 또는 그 염의 용도와 관련된다. 제한이 아닌 발명의 추가 예시를 위해, 치료할 정동장애는, 우울성 장애 및 불안 장애로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 구현은, 우울성 장애 치료용 약학 조성물 제조를 위한 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물의 자유 염기 또는 그 염의 용도와 관련된다. 일반적으로 치료할 우울성 장애는, 주 우울성 장애, 후천성 우울증, 기분변조, 양극성 장애, 알츠하이머, 정신병 또는 파킨슨병 관련 우울증으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 제한이 아닌 발명의 추가 예시를 위해, 본 발명의 한 구현은 주 우울성 장애 치료에 관련된다; 다른 구현은 후천성 우울증 치료에 관련된다; 다른 구현은 기분변조 치료에 관련된다; 다른 구현은 양극성 장애, 알츠하이머, 정신병 또는 파킨슨병 관련 우울증 치료에 관련된다. 제한이 아닌 발명의 추가 예시를 위해, 본 발명의 한 구현은 양극성 장애 관련 우울증 치료에 관련된다; 다른 구현은 알츠하이머 관련 우울증 치료에 관련된다; 다른 구현은 정신병 관련 우울증 치료에 관련된다; 다른 구현은 파킨슨병 관련 우울증 치료에 관련된다.
본 발명의 추가의 구현은, 불안 장애 치료용 약학 조성물 제조를 위한 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물의 자유 염기 또는 그 염의 용도와 관련된다. 일반적으로 치료할 불안 장애는, 일반 불안 장애, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스성 불안 장애, 집착 강박성 장애, 패닉 장애, 패닉 엄습, 특정 공포, 사회 공포 및 광장공포증으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 제한이 아닌 발명의 추가 예시를 위해, 본 발명의 한 구현은 일반 불안 장애 치료에 관련된다; 다른 구현은 사회 불안 장애 치료에 관련된다; 다른 구현은 외상후 스트레스성 불안 장애 치료에 관련된다; 다른 구현은 집착 강박성 장애 치료에 관련된다; 다른 구현은 패닉 장애 치료에 관련된다; 다른 구현은 패닉 엄습 치료에 관련된다; 다른 구현은 특정 공포 치료에 관련된다; 다른 구현은 사회 공포 치료에 관련된다; 다른 구현은 광장공포증치료에 관련된다.
본 발명의 추가의 구현은, 통증 장애 치료용 약학 조성물 제조를 위한 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물의 자유 염기 또는 그 염의 용도와 관련된다. 제한이 아닌 발명의 추가 예시를 위해, 치료할 통증 장애는, 섬유근육통(FMS), 전신 통증, 요통, 어깨 통증, 두통, 기상 및 주간 활동중 통증으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 제한이 아닌 발명의 추가 예시를 위해, 본 발명의 한 구현은 섬유근육통 치료에 관련된다; 다른 구현은 전신 통증 치료에 관련된다; 다른 구현은 요통 치료에 관련된다; 다른 구현은 어깨 통증 치료에 관련된다; 다른 구현은 두통 치료에 관련된다; 다른 구현은 기상 및 주간 활동중 통증 치료에 관련 된다.
본 발명의 추가의 구현은, 주의력 결핍 과다 활동성 장애 치료용 약학 조성물 제조를 위한 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물의 자유 염기 또는 그 염의 용도와 관련된다.
본 발명의 추가의 구현은, 스트레스성 요실금 치료용 약학 조성물 제조를 위한 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물의 자유 염기 또는 그 염의 용도와 관련된다.
질환 또는 장애와 관련하여 본원에서 사용한 '치료'라는 단어는, 경우에 따라서는 또한 예방을 의미한다.
추가의 구현에서, 본 발명은, 화학식 I 화합물의 제조 방법에 관련되며, 이는, 화학식 VA 또는 VB 화합물의 중합체 지지체로부터의 절단 또는 탈보호를 포함하는 것이다
Figure 112006090685288-PCT00026
[식 중, Z, 점선 및 R1-R10 는 상기한 바와 같고, R' 는 카바메이트 또는 벤질-유도된 보호기를 의미한다].
약학 조성물
본 발명은 또한 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물의 자유 염기 또는 이의 염은 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 병용되어, 단독 또는 다중 투여량으로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 뿐만 아니라, [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995] 에 개시된 것과 같은 통상적인 기술에 따라 임의의 기타 공지된 보조제 및 부형제를 사용하여 제형화될 수 있다.
상기 약학 조성물은 경구, 직장, 비강, 폐, 국소 (협측 및 설하 포함), 경피, 수조내 (intracisternal), 복막내, 질내 및 비경구 (피하, 근육내, 경막내, 정맥내 및 진피내 포함) 경로와 같은 임의의 적합한 경로로 투여하기 위해 구체적으로 제형화될 수 있으며, 경구 경로가 바람직하다. 바람직한 경로가 투여될 대상의 일반적인 상태 및 연령, 치료될 증상의 성질 및 선택된 활성 성분에 따라 좌우된다는 것이 인정될 것이다.
본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체가 조합되어 형성된 약학 조성물은 개시된 투여 경로에 적합한 다양한 제형으로서 이후 용이하게 투여된다. 통상적으로, 제형물은 약학 분야에서 공지된 방법에 의하여 단위 투여량으로 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 유리 물질 (염기)로서 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서 사용된다. 하나의 예는 유리 염기로서의 이용성이 있는 화합물의 산 부가 염이다. 본 발명 화합물이 유리 염기를 함유하는 경우, 본 발명 화합물의 유리 염기의 용액 또는 현탁액을 화학적 당량의 약학적으로 허용가능한 산으로 처리하여 통상적인 방법으로 상기 염을 제조할 수 있다. 대표적인 예는 전술하였다.
경구 투여용 약학 조성물은 고체 또는 액체일 수 있다. 경구 투여용 고체 투여 형태에는, 예를 들어, 캡슐, 정제 (tablet), 당의정 (dragee), 환제 (pill), 정제 (lozenge), 파우더, 과립이 포함되며, 경질 젤라틴 (hard gelatine) 캡슐 중에 파우더 또는 펠렛 형태로 놓여진 정제 (tablette)이거나, 또는, 예를 들어, 트로키 (troche) 또는 로젠지 (lozenge)일 수 있다. 적절한 경우, 경구 투여용 약학 조성물이 장용성 (enteric) 코팅과 같은 코팅을 사용하여 제조될 수 있거나 또는 지속형 또는 서방형과 같이 활성 성분의 방출을 조절하기 위하여 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 경구 투여용 액체 투여 형태에는, 예를 들어, 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭셔 (elixir)가 포함된다.
경구 투여용으로 적합한 본 발명의 제형물은, 각각이 소정량의 활성 성분을 함유하는, 캡슐 또는 정제와 같은 개별 단위체로서 존재할 수 있고, 이는 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 더욱이, 경구적으로 이용가능한 제형물은 분말 또는 과립, 용액 또는 수성 또는 비수성 액체 중 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼 형태일 수 있다.
적합한 약학적 담체에는 비활성 고체 희석제 또는 충진제, 살균 수용액 및 다양한 유기 용매가 포함된다. 고체 담체의 예는 락토스, 테라 알바 (terra alba), 수크로스, 시클로덱스트린, 활석, 젤라틴, 한천 (agar), 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르, 옥수수 전분, 감자 전분, 검 (gum) 등이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물이다.
담체 또는 희석제에는, 단독으로 또는 왁스와 혼합된 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 당업계에 공지된 임의의 서방형 물질이 포함될 수 있다.
그러한 목적을 위해 통상적으로 사용되는 임의의 기타 보조제 또는 첨가제, 예컨대 착색제, 향신료, 보존제 등이 사용될 수 있으나, 단, 이들은 활성 성분과 상용성이어야 한다.
고체 담체의 함량은 매우 가변적이지만 통상적으로 약 25 mg 내지 약 1 g 일 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 (soft gelatine) 캡슐, 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 살균 주사액 형태일 수 있다.
정제는 통상의 보조제 및/또는 희석제와 활성 성분을 혼합한 다음, 통상의 타정기에서 상기 혼합물을 압축함으로써 제조할 수 있다.
비경구 투여용 약학적 조성물에는 살균 수성 및 비수성 주사 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐만 아니라, 사용 전에 살균 주사 용액 또는 분산액 내에 재구성되는 살균 파우더가 포함된다. 저장형 주사 제형물이 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 이해된다.
살균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜, 수성 비타민 E 또는 참깨 또는 땅콩 오일 중 본 발명의 화합물의 용액이, 비경구 투여용으로서, 사용될 수 있다. 그러한 수용액은 필요한 경우 적절하게 완충되어야 하고, 액체 희석제를 먼저 충분한 식염수 또는 글루코오스로 등장시켜야 한다. 상기 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 투여용으로 특히 적합하다. 사용되는 살균 수성 매체는 모두 당업자에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 이용가능하다.
주사 용액은 주사용 용매 일부분, 바람직하게는 살균수에 활성 성분 및 가능한 첨가제를 용해시키고, 상기 용액을 원하는 부피로 조절하고, 상기 용액을 살균하고, 적합한 앰플 (ampule) 또는 바이얼에 채움으로써 제조할 수 있다. 긴장제 (tonicity agent), 보존제, 항산화제 등과 같은, 당업계에서 통상적으로 사용되는 임의의 적합한 첨가제가 첨가될 수 있다.
기타 적합한 투여형태로는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부 패치, 이식물 등이 포함된다.
1 내지 3 회의 복용과 같이 1 회 이상의 복용으로 투여되는 전형적인 경구 복용량은 1 일 약 0.001 내지 약 100 ㎎/체중kg, 바람직하게는 1 일 약 0.01 내지 약 50 mg/체중kg, 더욱 바람직하게는 1 일 약 0.05 내지 약 10 mg/체중kg 범위이다. 정확한 복용량은 투여 빈도 및 방식, 치료 대상의 성별, 연령, 체중 및 일반적인 상태, 치료될 장애 및 질환의 성질 및 심각성, 치료되는 임의의 부수 질환 및 당업자에게 자명한 기타 요인들에 의존한 것이다.
통상적으로는 제형물이 당업자에게 공지된 방법으로 단위 복용량 내에 존재할 수 있다. 1 일 1 내지 3 회와 같이 1 일 1 회 이상의 경구 투여를 위한 전형적인 단위 복용량은 0.01 내지 약 1000 ㎎, 일례로 약 0.01 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 500 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 200 ㎎ 을 함유할 수 있다.
정맥내, 경막내, 근육내 및 유사한 투여와 같은 비경구 경로에 대하여, 전형적인 복용량은 경구 투여에 적용되는 복용량의 약 절반이다.
본 발명의 제형물을 위한 대표적 처방예는 하기와 같다 :
1) 유리 염기로서 계산된 본 발명의 화합물 5.0 mg 을 함유하는 정제 (tablet):
본발명 화합물 5.0 mg
락토스 60 mg
옥수수 전분 (Maize starch) 30 mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.4 mg
미세결정질 셀룰로오스 19.2 mg
크로스카멜로스 나트륨 A 형 2.4 mg
마그네슘 스테아레이트 0.84 mg
2) 유리 염기로서 계산된 본 발명의 화합물 0.5 mg 을 함유하는 정제 :
본발명 화합물 0.5 mg
락토스 46.9 mg
옥수수 전분 23.5 mg
포비돈 1.8 mg
미세결정질 셀룰로오스 14.4 mg
크로스카멜로스 나트륨 A 형 1.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.63 mg
3) 밀리리터 당 하기를 함유하는 시럽 :
본발명 화합물 25 mg
소르비톨 500 mg
히드록시프로필셀룰로오스 15 mg
글리세롤 50 mg
메틸-파라벤 1 mg
프로필-파라벤 0.1 mg
에탄올 0.005 mL
향료 0.05 mg
사카린 나트륨 0.5 mg
물 1 mL 까지
4) 밀리리터 당 하기를 함유하는 주사 용액 :
본발명 화합물 0.5 mg
소르비톨 5.1 mg
아세트산 0.05 mg
사카린 나트륨 0.5 mg
물 1 mL 까지
본 발명의 화합물이란 표현은 본원에서 기술되는 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE 의 구현예 중 임의의 하나를 의미한다.
추가적 국면에서, 본 발명은 하기 되는 바와 같은 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본원 발명 화합물의 제조방법
본원 발명 화합물은 하기와 같이 제조된다.
화학식 VA 또는 VB 화합물의 중합체 지지체로부터의 절단 또는 탈보호
Figure 112006090685288-PCT00027
[식 중, Z, 점선 및 R1-R10 는 상기한 바와 같고, R' 는 카바메이트 (일례로 메틸-, 에틸-, tert-부틸-, 알릴-, 또는 벤질-카바메이트) 또는 벤질-유도된 보호기이고, 여기에서 보호기는 Wang 수지 기재 카바메이트 링커와 같은 고체 지지체에 연결 가능하고, 이에 따라 화학식 I의 화합물이 자유 염기 또는 그 산부가염으로 분리된다].
'본 발명 화합물의 제조방법' 에 따른 탈보호는 당업자에게 공지되고 교재 [Protective Groups in Organic Synthesis Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Wiley Interscience, (1991) ISBN 0471623016]에 상세히 설명된 표준 기술로써 실시될 수 있다. 방법 A)에 따른 Wang 수지 기재 카바메이트 링커와 같은 중합체 지지체로부터의 절단은, 공지 방법에 따라 문헌에 의거 실시하였다 (Zaragoza Tetrahedron Lett. 1995, 36, 8677-8678 및 Conti 등 Tetrahedron Lett . 1997, 38, 2915-2918).
화학식 VA 및 VB 중간체는 하기의 방법에 의해 제조가능하다;
방법 A; 화학식 VIA의 치환된 티오페놀 화합물 또는 화학식 VIB 의 치환된 디페닐 디설파이드의 화합물을 해당 벤젠 설페닐 클로라이드 화합물로 화학전환시키고 화학식 VIII 또는 IX의 인돌 화합물과 후속 반응시켜 보호된 화학식 VA 및 VB 중간체를 각각 수득한다.
Figure 112006090685288-PCT00028
상기 식 중, Z 는 CH 또는 N이고, R1-R10 는 상기 기재된 바와 같고, R' 는 질소원자 보호기, 일례로 카바메이트기 (일례로 메틸-, 에틸-, tert-부틸-, 알릴-, 또는 벤질-카바메이트) 또는 벤질-유도된 보호기이고, 여기에서 보호기는 Wang 수지 기재 카바메이트 링커와 같은 고체 지지체에 연결 가능하다. 화학식 VIA의 화합물 (Z가 CH)는, 해당 4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘의 탈메틸화, 피페리딘 고리 (R'은 상기한 바와 같음) 질소원자의 보호, 페놀작용기의 활성화 (트리플릴 또는 노나플릴기 등으로) 및 일례로 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 촉매를 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르와 조합으로 사용하여 트리알킬실란티올 (일례로 트리-이소-프로필실란티올)과의 팔라듐 촉매화 교환반응에 의해 제조 가능하다. 실란 보호기를 이후 제거하여 화학식 VIA 화합물을 제공한다. 화학식 VIB 화합물 (Z가 N임)은, 단일보호된 피페라진 (R'은 상기한 바와 같음)과, 2-플루오로-1-니트로벤젠의 반응, 니트로 작용기의 환원, 디아조늄염 제조, 이후 잔테이트염 (일례로 포타슘 에틸 잔테이트)과의 반응에 의해 제조 가능하다. 새로이 형성된 잔테이트기를 가수분해하고 이후 산화하여 화학식 VIB의 디설파이드를 수득한다. 화학식 VIII 및 IX의 인돌은 시판 또는 공지의 표준방법에 의해 즉, 그러한 반응에 적절하고 공지인 반응 조건하에서 제조 가능하다 [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York].
방법 B; 화학식 X의 티오페놀 화합물을 해당 벤젠 설페닐 클로라이드 화합물로 화학전환하고, 화학식 VIII 또는 IX 의 인돌 화합물과 후속반응시켜 중간체 XIIA 또는 XIIB를 수득하여, 이를 일례로 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐과 같은 팔라듐 촉매를 2-포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노) 비페닐과 조합으로 사용하여, 화학식 XIII의 적절하게 보호된 아민과 커플링시킬 수 있고 화합물 VA 또는 VB를 수득한다.
Figure 112006090685288-PCT00029
상기 식 중, Z 는 N이고, R1-R10 는 상기 기재된 바와 같고, R' 는 카바메이트기 (일례로 메틸-, 에틸-, tert-부틸-, 알릴-, 또는 벤질-카바메이트) 또는 벤질-유도된 보호기이고, 여기에서 보호기는 Wang 수지 기재 카바메이트 링커와 같은 고체 지지체에 연결 가능하다.
방법 C; 화학식 X의 티오페놀 화합물을 해당 벤젠 설페닐 클로라이드 화합물로 화학전환하고, 화학식 VIII 또는 IX 의 인돌 화합물과 후속반응시켜 중간체 XIIA 또는 XIIB를 수득하며, 이는 팔라듐 촉매하에서 화학식 XIV의 적절하게 보호된 아민 보론산 에스터에 커플링시킬 수 있고 일례로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)과 같은 촉매를 사용하여 화학식 VA 또는 VB의 화합물을 수득한다.
Figure 112006090685288-PCT00030
상기 식 중, Z 는 C이고, 점선은 결합을 나타내고, R1-R10 는 상기 기재된 바와 같고, R' 는 카바메이트 (일례로 메틸-, 에틸-, tert-부틸-, 알릴-, 또는 벤질-카바메이트) 또는 벤질-유도된 보호기이고, 여기에서 보호기는 Wang 수지 기재 카바메이트 링커와 같은 고체 지지체에 연결 가능하다.
방법 D; 화학식 VA 의 테트라하이드로피리딘 화합물 (식 중 Z 는 C이고, 점선은 결합을 나타냄)을 화학식 VA의 해당 피페리딘 화합물 (식 중 Z는 CH)로 환원하고, 화학식 VB의 테트라하이드로피리딘 화합물 (식 중 Z 는 C이고, 점선은 결합을 나타냄)을 해당 화학식 VB의 피페리딘 화합물 (식 중 Z는 CH)로 환원한다. 이어서, 화학식 I의 화합물을 자유 염기 또는 그 산부가염으로 분리한다.
본 발명은 이제 하기의 비제한적인 실시예에 의해 추가로 예시된다.
일반적 방법
Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC 시스템 및 광이온화(APPI) 이온 소스가 장착된 PE Sciex API 150EX 장치 상에서 분석 LC-MS 자료를 수득했다. LC 조건 (대칭 C18 컬럼 4.6 × 30 mm, 입자 크기 3.5 ㎛)은 용리액 A (0.05% TFA 함유 물) 및 B (5% 물 및 0.035% TFA 함유 아세토니트릴)으로한 선형 구배 용리였다. 구배 (시간[분]/%B): 2mL/분, (0.00/10.0);(4.00/100.0);(4.10/10.0);(5.00/10.0). 순도를 UV 트레이스 (254 nm) 및 ELS (Heto CBN 8-30 냉각조가 있는 SEDERE SEDEX 55)을 통합하여 측정했다. 체류 시간 Rt 는 분으로 표시했다.
질량 스펙트럼을 분자량 정보를 제공하기 위해 교차 스캔 법으로 수득했다. 분자 이온, MH+ 를 저 오리피스 전압(5V)에서 수득하고, 단편화를 고 오리피스 전압(100V)에서 수득했다.
제조용 LC-MS-분리를 동일한 장치에서 실시했다. LC 조건(대칭 C18 컬럼 10 ×50 mm)은 용리액 A (0.05% TFA 함유 물) 및 B (5% 물 및 0.035% TFA 함유 아세토니트릴)으로 하는 선형 구배 용리였다: (시간[분]/%B): (0.00/20.0); (7.00/100.0); (7.10/20.0); (8.00/20.0), 5.7 mL/분. 분획 수집을 스플리트-플로우 MS 검출로써 실시했다.
식 Kieselgel 60의 컬럼 크로마토그래피 실리카겔에 대해, 230-400 메시 ASTM 을 사용했다. 이온교환 크로마토그래피 (SCX, 1 g, Varian Mega Bond Elut®Chrompack cat.No.220776)을 이용했다. SCX-컬럼을 이용하기 전에, 메탄올 중 10% 아세트산 용액(3 mL)으로 미리 조건을 조절했다.
중간체 제조
4-(2- 메톡시 - 페닐 )-피페리딘 (방법 A)
Maybridge로부터 구입함 (제품번호 BTB 13447)
4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-카복시산 tert 부틸 에스터 (방법 A)
BBr3 (7.0 mL; 74 mmol)를 아르곤하 0℃에서 100mL 디클로로메탄 중의 4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘 (6.25 g; 32.7 mmol)에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온하고 16시간 교반하였다. 반응 혼합물에 0℃의 100ml 물을 조심스럽게 가하여 반응을 정지시켰다. 추가로 300mL 물을 가하고, 50 mL 28% 수성 NaOH를 가하였다. 유기상을 제거하였다. 디-tert-부틸 디카보네이트 (9.0 g; 41 mmol)를 수상에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한후, 1 N HCl로 중성화하여 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조하여 진공하에 농축하여 4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-카복시산 tert-부틸 에스터를 수득하였다.
4-[2-( 노나플루오로부탄 -1- 설포닐옥시 )-페닐]-피페리딘--1-카복시산 tert 부틸 에스터 (방법 A)
노나플루오로-부탄-1-설포닐 플루오라이드 (2.71 mL; 15.1 mmol)를 아르곤 하 0℃에서 50 ml 1,2-디클로로-에탄 중 에틸-디이소프로필-아민 (2.87 mL; 16.5 mmol), 4-(N,N-디메틸아미노)-피리딘 (25 mg) 및 4-(2-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-카복시산 tert-부틸 에스터 (3.81 g; 13.7 mmol) 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온하고 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 염수(100 mL)로 추출하였다. 수합한 수상을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조하여 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (실리카젤; 에틸 아세테이트/헵탄) 4.34 g의 4-[2-(노나플루오로부탄-1-설포닐옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복시산 tert-부틸 에스터 (7.76 mmol; 57 %)를 수득하였다.
4-(2- 트리이소프로필실라닐설파닐 -페닐)-피페리딘-1-카복시산 tert 부틸 에스터 (방법 A)
비스[(2-디페닐포스피노) 페닐] 에테르 (0.43 g; 0.80 mmol) 및 트리스(디벤 질리덴아세톤)-디팔라듐 (0.37 mg; 0.40 mmol)을, 40 mL 톨루엔에 용해시켰다. 4-[2-(노나플루오로부탄-1-설포닐옥시)-페닐]-피페리딘-1-카복시산 tert-부틸 에스터 (4.34 g; 7.76 mmol), 트리이소프로필-실란티올 (1.83 mL; 8.53 mmol) 및 소듐 tert-부톡시드 (0.90 g; 9.3 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 아르곤하 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 실리카 패드로 여과하여 진공 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (실리카젤; 에틸 아세테이트/헵탄) 1.58 g의 4-(2-트리이소프로필실라닐설파닐-페닐)-피페리딘-1-카복시산 tert-부틸 에스터 (3.51 mmol; 45 %)를 수득하였다.
4-(5- 메틸 -2-니트로- 페닐 )-피페라진-1- 카복시산벤질 에스터 (방법 A)
피페라진-1-카복시산벤질 에스터 (8.00 g; 36.3 mmol), 2-플루오로-4-메틸-1-니트로-벤젠 (4.70 g; 30.3 mmol) 및 포타슘카보네이트 (8.5 g; 61.5 mmol)를 50mL DMSO 중 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 250mL 의 물을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸에테르 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 유기상을 물 (100 mL), 1 N HCl (2 x 100 mL), 염수(2 x 100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하여 진공농축하여 10.5 g의 (29.5 mmol; 97.6 %) 4-(5-메틸-2-니트로-페닐)-피페라진-1-카복시산벤질 에스터를 수득하였다.
4-(2-아미노-5-메틸-페닐)-피페라진-1-카복시산벤질 에스터 (방법 A)
4-(5-메틸-2-니트로-페닐)-피페라진-1-카복시산벤질 에스터 (5.60 g; 15.7 mmol) 및 SnCl2.H2O (17.5 g; 77.6 mmol)를 2½ 시간 동안 100 mL 에탄올 중에서 환 류하였다. 에탄올을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 300 mL 포화 NaHCO3에 쏟아 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 250 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수(2 x 100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고 실리카 패드로 여과한후 진공농축하여 4.71 g의 (14.5 mmol; 91.6 %) 4-(2-아미노-5-메틸-페닐)-피페라진-1-카복시산벤질 에스터를 수득하였다.
2-(4-( 벤질옥시 - 카보닐 )-피페라진-1-일)-4- 메틸 - 벤젠디설파이드 (방법 A)
20 mL 물 중의 황산 (2.37 g; 24.2 mmol)을 20 mL THF 중의 4-(2-아미노-5-메틸-페닐)-피페라진-1-카복시산벤질 에스터에 가하였다. THF를 진공에서 제거하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 10 mL 물 중의 NaNO2 (0.611 g; 8.86 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고, 70℃에서 30 mL 물 중의 포타슘 에틸 잔테이트 (3.87 g; 24.2 mmol)에 적가하였다 (주의!: 기체 발생). 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 10 mL 28% NaOH 및 30 mL 에탄올을 가하고, 반응 혼합물을 열린 플라스크 내에서 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디에틸에테르 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수(2 x 100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고 진공농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (실리카젤; 에틸 아세테이트/헵탄) 1.19g의 2-(4-(벤질옥시-카보닐)-피페라진-1-일)-4-메틸-벤젠디설파이드 (1.74 mmol; 43%)를 수득하였다.
2-(4-(벤질옥시-카보닐)-피페라진-1-일)- 벤젠디설파이드 (방법 A)를 유사한 방법으로 제조하였다.
3-(2- 브로모 - 페닐설파닐 )-1H-인돌 (방법 B, C)
69.9 mmol N-클로로석신이미드를 200 mL 건조 CH2Cl2에 현탁하고, 빙냉조 내에서 0 oC로 냉각하였다. 66.6 mmol 2-브로모티오페놀로 천천히 처리하였다. 첨가 완료후 용액은 투명해지며 오렌지색이 되었다. 1시간 동안 실온에서 교반하였다.
상기 용액을 아르곤하 0 oC에서 건조 DMF 180 mL 중의 66.6 mmol 인돌 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가 완료후, 용액을 0 oC에서 2½ 시간 동안 교반하였다.
200 mL 물 및 150 mL 포화 NaHCO3를 가하여 반응을 정지시켰다. 250 mL 에틸 아세테이트를 가하여 상을 분리시켰다. 물 층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 수합한 유기상을 이후 염수로 세척하고, MgSO4로 건조 및 진공에서 증발시켰다. 표제 화합물을 아세토니트릴로부터 재결정하였다.
3-(2- 브로모 - 페닐설파닐 )-인돌-1- 카복시산 tert -부틸 에스터 (방법 B, C)
건조 CH2Cl2 (120 mL) 중 26.3 mmol 3-(2-브로모-페닐설파닐)-1H-인돌 용액에 1.3mmol 4-디메틸 아미노피리딘 및 28.9mmol 트리에틸아민, 28.9 mmol 디-tert-부틸-디카보네이트를 가하고, 용액을 실온 및 아르곤하에서 밤새 교반하였다. 용액을 0.5 M 수성 HCl로 세척하였다. 물 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 수합한 유기상을 이후 K2CO3로 건조 및 진공에서 증발시켰다. 화합물을 1/4 에틸 아세테이트/헵탄 실리카 컬럼에 가하고, 1/4 에틸 아세테이트/헵탄을 이용하여 여과하였다. 용출액을 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
3-[2-(4- tert - 부톡시카보닐 -피페라진-1-일)- 페닐설파닐 ]-인돌-1- 카복시산 tert -부틸 에스터 (방법 B)
0.0086 mmol Pd(dba)2 (비스-(디벤질리덴아세톤)팔라듐) 및 0.0172 mmol 2-포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노) 비페닐을, 건조 플라스크에 가하고, 아르곤 하에서 저장하였다.
0.043 mmol 3-(2-브로모-페닐설파닐)-인돌-1-카복시산 tert-부틸 에스터 및 0.052 mmol N-tert-부톡시카보닐-피페라진을 2.5 mL 건조 톨루엔에 녹이고, 톨루엔 중 0.061 mmol 소듐-tert-부톡시드를 가하였다. 용액을 탈기하고, 비스-(디벤질리덴아세톤)팔라듐 및 2-포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐의 플라스크에 가하였다. 반응을 100 oC에서 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (3 mL)를 가하고, 유기상을 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하여 진공하 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥소보롤란 -2-일)-3,6- 디하이드로 -2H-피리딘-1-카복시산 tert -부틸 에스터 (방법 C) 을 문헌에 기재된 방법에 따라 제조하였 다 [Tetrahedron Letters 41 (2000) 3705-3708].
실시예 1 본 발명 화학식 IA 화합물
3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 합성
건조 에틸 아세테이트 (3 mL) 중의 3 M HCl-기체를, 3-[2-(4-tert-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-페닐설파닐]-인돌-1-카복시산 tert-부틸 에스터에 가하였다. 용액을 0 oC 에서 1시간 교반후, 진공하에서 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 LC-MS로 정제하였다. 분리 생성물을 테스트를 위해 DMSO 용액으로 취하였다.
하기 화합물들을 유사한 방법으로 제조하고 분석결과를 표 1에 기재하였다:
1. 3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
2. 4-메톡시-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
3. 3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌-7-카복시산메틸 에스터
4. 5-니트로-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
5. 6-클로로-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
6. 6-메톡시-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
7. 6-플루오로-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
8. 7-메틸-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
9. 3-[2-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-페닐설파닐]-1H-인돌
11. 4-플루오로-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
12. 5-플루오로-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
실시예 2 본 발명 화학식 IA 또는 IB 화합물
3-(2-피페리딘-4-일- 페닐설파닐 )-1H-인돌 합성
10 mL THF 중 1.58 g의 4-(2-트리이소프로필실라닐설파닐-페닐)-피페리딘-1-카복시산 tert-부틸 에스터 (3.51 mmol)를, 5mL THF 중 1.21g의 테트라부틸암모늄플루오라이드 2수화물 (3.85 mmol)에 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하고, 실리카 플러그를 통해 여과한 후 (EtOAc/헵탄 1:1로 용리) 진공 농축하였다. 잔류물을 14 mL THF에 재용해하고, 이 용액 2 mL (
Figure 112006090685288-PCT00031
0.5 mmol)를 2mL 1,2-디클로로에탄 중 67 mg N-클로로 석신이미드 (0.50 mmol)에 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 결과의 용액을 2mL THF 중 90 mg 인돌 (0.75 mmol)에 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 교반하고, 20 mL 포화 NaHCO3 에 붓고, 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 수합한 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고 진공농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (실리카젤; 에틸 아세테이트/헵탄) 89 mg 4-[2-(1H-인돌-3-일설파닐)-페닐]-피페리딘-1-카복시산 tert-부틸 에 스터 (0.22 mmol,
Figure 112006090685288-PCT00032
44%)를 수득하였다. HCl 포화된 2mL 디에틸에테르를 4-[2-(1H-인돌-3-일설파닐)-페닐]-피페리딘-1-카복시산 tert-부틸 에스터에 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 중화하고, 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 수합한 유기상을 염수(20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고 진공농축하였다. 제조용 HPLC에 의해 3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌을 분리하였다.
하기 화합물들을 유사한 방법으로 제조하고 분석결과를 표 1에 기재하였다:
44. 3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
45. 2-메틸-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
46. 1-메틸-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
47. 5-메틸-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
48. 7-플루오로-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
49. 6-플루오로-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
50. 5-메톡시-4-메틸-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
51. 4-플루오로-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
52. 7-메틸-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
53. 4-메틸-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
54. 4-클로로-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
55. 6-클로로-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
56. 5-플루오로-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
57. 5-메톡시-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
58. 5-클로로-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
59. 7-메톡시-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
60. 7-클로로-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
61. 7-에틸-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
62. 3-메틸-2-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
3-(4- 메틸 -2-피페라진-1-일- 페닐설파닐 )-1H-인돌 합성
SO2Cl2 (120 마이크로리터; 1.50 mmol)를, 28mL 1,2-디클로로에탄 중 2-(4-(벤질옥시-카보닐)-피페라진-1-일)-4-메틸-벤젠디설파이드 (0.956 g; 1.40 mmol)에 가하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 1 mL의 상기 혼합물을 1mL THF 중 인돌 (23 mg; 0.20 mmol)에, 아르곤하 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 교반하였다. 2 mL 포화 NaHCO3 및 2 mL 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 분리하여 진공농축하였다. 잔류물을 1 mL DMSO 에 용해시켰다. 0.5 mL 20% 수성 KOH를 가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파를 조사하면서 150℃에서 4분 동안 교반하였다. 3 mL 포화 수성 NH4Cl를 가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)로 추출하고, 유기상을 진공 농축하였다. 제 조용 HPLC 에 의해 3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌을 분리하였다.
하기 화합물들을 유사한 방법으로 제조하고 분석결과를 표 1에 기재하였다:
10. 6-메틸-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
13. 4-메틸-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
14. 6-플루오로-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
15. 4-플루오로-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
16. 7-플루오로-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
17. 5-메톡시-4-메틸-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
18. 5-메톡시-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
19. 7-메톡시-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
20. 4-메톡시-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
21. 4-클로로-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
22. 7-클로로-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
23. 1-메틸-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
24. 3-메틸-2-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
25. 2-메틸-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
26. 5-메틸-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
27. 4-메틸-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
28. 7-플루오로-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
29. 7-에틸-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
30. 5-메톡시-4-메틸-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
31. 5-메톡시-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
32. 7-메톡시-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
33. 5-플루오로-2-메틸-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
34. 5-클로로-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
35. 4-클로로-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
36. 7-클로로-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
37. 1-메틸-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
38. 3-메틸-2-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
39. 6-메틸-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
40. 2-메틸-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
41. 5-메틸-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
42. 7-메틸-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌
Figure 112006090685288-PCT00033
Figure 112006090685288-PCT00034
실시예 3 수송체 억제 어세이
래트 피질 시냅토조옴으로의 [ 3 H]-5- HT 흡수 측정
글라스/테플론 균질화기로 1mM 니알라미드로 보충된 0.32 M 수크로오스에서 Wistar 수컷 래트(125 ~ 225 g)의 소뇌를 제외한 전체 뇌를 균질화했다. 균질물을 10 분 동안 4 oC 에서 600 × g 에서 원심분리했다. 펠릿을 버리고, 상층액을 55 분 동안 20.000 x g 에서 원심분리했다. 최종 펠릿을 상기 검정 완충액 (0.5 mg 원 조직/웰) 중에 균질화했다(20초). 시험 화합물(또는 완충액) 및 10 nM [3H]-5-HT 를 96 웰 플레이트에 첨가하고 가볍게 흔들었다. 검정 완충액의 조성: 123 mM NaCl, 4.82 mM KCl, 0.973 mM CaCl2, 1.12 mM MgSO4, 12.66 mM Na2HPO4, 2.97 mM NaH2PO4, 0.162 mM EDTA, 10 mM 글루코오스 및 1 mM 아스코르브산. 완충액을 10 분 동안 37 ℃에서 95% 02/5% C02 로 산소화하고 pH 를 7.4 로 조절했다. 조직을 최종 검정 부피 0.2 mL에 첨가함으로써 항온배양을 시작했다. 37 ℃에서 방사성리간드로 15분간 항온배양한 후, 시료를 진공 하, Unifilter GF/C 글라스 섬유 필터(1 시간 동안 0.1 % 폴리에틸렌이민 중에 적셨음) 상에서 직접 여과하고 즉시 3 × 0.2 ml 검정 완충액으로 세척했다. 비특이적 흡수를 시탈로프람(10 μM 최종 농도)를 이용해 측정했다. 시탈로프람은 투여-반응 곡선으로서 모든 실험에 참고로서 포함된다.
래트 피질 시냅토조옴으로의 [ 3 H]노르아드레날린 흡수 측정
수컷 Wistar 래트 (125 ~ 225 g) 유래의 신선한 피질을 글라스/테플론 균질화기를 이용해 0.4 M 수크로오스 중에서 균질화했다. 균질화물을 10 분 동안 4 oC에서 600 × g 에서 원심분리했다. 펠릿을 버리고 상층액을 55 분 동안 20,000 × g 에서 원심분리했다. 최종 펠릿을 상기 검정 완충액(6mg 원 조직/mL = 4 mg/웰) 중에서 균질화했다(20 초). 시험 화합물 (또는 완충액) 및 10 nM [3H]-노르아드레날린을 깊은 96 웰 플레이트에 첨가하고 가볍게 흔들었다. 검정 완충액 조성물: 123 mM NaCl, 4.82 mM KCl, 0.973 mM CaCl2, 1.12 mM MgSO4, 12.66 mM Na2HPO4, 2.97 mM NaH2PO4, 0.162 mM EDTA, 10 mM 글루코오스 및 1 mM 아스코르브산. 완충액을 95% 02/5% C02 으로 10 분 동안 37 ℃ 에서 산소화시키고, pH 를 7.4 로 조절했다. 조직을 최종 검정 부피 1 ml에 첨가함으로써 항온 배양을 시작했다. 37 ℃ 에서 방사성리간드로 15 분간 항온배양 후, 시료를 진공하 Unifilter GF/C 글라스 섬유 필터 상(1 시간 동안 0.1 % 폴리에틸렌이민 중에 적심)에 직접 여과하고, 3 x 1 mL 검정 완충액으로 즉시 세척했다. 비특이적 흡수를 탈수프람 (10 μM 최종 농도)를 이용해 측정했다. 둘록세틴을 투여-반응 곡선으로 나타낸 모든 실험에 참고로 포함했다.
래트 피질 시냅토조옴으로의 [ 3 H]도파민 흡수 측정
조직 준비: 수컷 wistar 래트 (125∼250 g)를 목을 베어 희생시키고, 줄무늬체(striatum)를 신속히 절개하고 40 부피(w/v)의 냉 0.40 M 수크로오스에 놓았다. 상기 조직을 서서히 균질화하고(글래스 테플론 균질화기), P2 분획을 원심분리(1000 g, 10 분 및 40000 g, 20 분, 4℃)로써 수득하고 560 부피의 개질 Krebs-Ringer-포스페이트 완충액, pH 7.4 에서 현탁시켰다. 조직 0.25 mg/웰(140㎕) (원 조직)을 시험 현탁액과 혼합했다. 5 분간 예비 항온배양후, 12.5 nM 3H-도파민을 첨가하고 상기 혼합물을 5 분 동안 RT 에서 항온배양했다.
Whatman GF/C 필터를 통해 진공하에서 시료를 여과하고 1 ml 완충액으로 세척해 항온배양을 종결시켰다. 상기 여액을 건조시키고 적절한 섬광 유체(Optiphase Supermix)를 첨가했다. 2 시간 동안 어두운 곳에서 저장한 후, 방사활성 함량을 액체 섬광 카운팅으로 측정했다. 흡수는, 100 μM 벤즈트로핀 존재하에서 측정된 수동 전달 및 비특이적 결합을 차감함으로써 수득했다. 흡수 억제 측정을 위해, 6 자릿수를 포함하는 10 가지 농도의 약물을 사용했다.
3H-DA = 3,4-(고리-2,5,6-3H)도파민 히드로클로라이드, New England Nuclear, 특이 활성 30-50 Ci/mmol.
　
Hyttel, Biochem.Pharmacol.1978, 27, 1063-1068;
Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol.& bil.Psychiat. 1982, 6, 277-295;
Hyttel & Larsen, Acta Pharmacol.Tox.1985, 56, suppl.1, 146-153.

Claims (24)

  1. 자유 염기로서의 화학식 I의 화합물 또는 그 염:
    Figure 112006090685288-PCT00035
    [식 중,
    점선은 임의의 결합을 나타내고; 그리고
    R1-R4 각각은 독립적으로 하기로 이루어진 군에서 선택되고: 하이드로겐, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아미노, C1 -6-알크(엔/인)일아미노, 디-(C1 -6-알크(엔/인)일)아미노, C1 -6-알크(엔/인)일카보닐, 아미노카보닐, C1 -6-알크(엔/인)일아미노카보닐, 디-(C1 -6-알크(엔)일)아미노카보닐, 하이드록시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C1 -6-알크(엔/인)일설파닐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일설포닐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일설파닐 및 C1 -6-알크(엔/인)일설포닐; 그리고
    R5 는 하기로 이루어진 군에서 선택되고: 하이드로겐, 할로겐, 시아노, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아미노, C1 -6-알크(엔/인)일아미노, 디-(C1 -6-알크(엔/인)일)아미노, C1 -6-알크(엔/인)일카보닐, 아미노카보닐, C1 -6-알크(엔/인)일아미노카보닐, 디-(C1 -6-알크(엔)일)아미노카보닐, 하이드록시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C1 -6-알크(엔/인)일설파닐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일설포닐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일설파닐 및 C1 -6-알크(엔/인)일설포닐; 그리고
    R6-R9 각각은 독립적으로 하기로 이루어진 군에서 선택되고: 하이드로겐, 할로겐, 시아노, 니트로, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일, C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일, 아미노, C1 -6-알크(엔/인)일아미노, 디-(C1 -6-알크(엔/인)일)아미노, C1 -6-알크(엔/인)일카보닐, 아미노카보닐, C1 -6-알크(엔/인)일아미노카보닐, 디-(C1 -6-알크(엔)일)아미노카보닐, 하이드록시, C1 -6-알크(엔/인)일옥시, C1 -6-알크(엔/인)일설파닐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일설포닐, 할로-C1 -6-알크(엔/인)일설파닐, C1 -6-알크(엔/인)일설포닐 및 C1 -6-알크(엔/인)일-O-CO-; 그리고
    R10 는 하기로 이루어진 군에서 선택되고: 하이드로겐, C1 -6-알크(엔/인)일, C3 -8-시클로알크(엔)일 및 C3 -8-시클로알크(엔)일-C1 -6-알크(엔/인)일; 그리고
    Z 는 N, CH 및 C 로 이루어진 군에서 선택되고, 단, Z 가 C 일 때 점선은 결합을 나타내며, Z 가 CH 또는 N 일 때 점선은 결합을 나타내지 않음].
  2. 제 1 항에 있어서, R1-R4 각각이 독립적으로 하이드로겐, 할로겐 및 C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R5 이 하이드로겐 및 C1 -6-알크(엔/인)일로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R6-R9 각각이 독립적으로 하이드로겐, 할로겐, 니트로, C1 -6-알크(엔/인)일, C1 -6-알크(엔/인)일옥시 및 C1 -6-알크(엔/인)일-O-CO-로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R10 이 하이드로겐 및 C1 -6-알 크(엔/인)일 로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 점선이 결합을 나타내고, Z가 탄소원자인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 질소원자를 나타내고 점선이 선을 나타내지 않는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 CH를 나타내고 점선이 선을 나타내지 않는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물들이 하기 화합물 리스트에서 선택되는 자유 염기로서의 화합물 및 그 염
    화합물 번호 명칭 1 3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 2 4-메톡시-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 3 3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌-7-카복시산메틸 에스터 4 5-니트로-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 5 6-클로로-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 6 6-메톡시-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 7 6-플루오로-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 8 7-메틸-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 9 3-[2-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-페닐설파닐]-1H-인돌 10 6-메틸-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 11 4-플루오로-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 12 5-플루오로-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 13 4-메틸-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 14 6-플루오로-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 15 4-플루오로-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 16 7-플루오로-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 17 5-메톡시-4-메틸-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 18 5-메톡시-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 19 7-메톡시-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 20 4-메톡시-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 21 4-클로로-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 22 7-클로로-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 23 1-메틸-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 24 3-메틸-2-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 25 2-메틸-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 26 5-메틸-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 27 4-메틸-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 28 7-플루오로-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 29 7-에틸-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 30 5-메톡시-4-메틸-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 31 5-메톡시-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 32 7-메톡시-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 33 5-플루오로-2-메틸-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 34 5-클로로-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 35 4-클로로-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 36 7-클로로-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 37 1-메틸-3-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 38 3-메틸-2-(2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 39 6-메틸-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 40 2-메틸-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 41 5-메틸-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 42 7-메틸-3-(4-메틸-2-피페라진-1-일-페닐설파닐)-1H-인돌 44 3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌 45 2-메틸-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌 46 1-메틸-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌 47 5-메틸-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌 48 7-플루오로-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌 49 6-플루오로-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌 50 5-메톡시-4-메틸-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌 51 4-플루오로-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌 52 7-메틸-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌 53 4-메틸-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌 54 4-클로로-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌 55 6-클로로-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌 56 5-플루오로-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌 57 5-메톡시-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌 58 5-클로로-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌 59 7-메톡시-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌 60 7-클로로-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌 61 7-에틸-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌 62 3-메틸-2-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌 63 6-메틸-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌 64 5-플루오로-2-메틸-3-(2-피페리딘-4-일-페닐설파닐)-1H-인돌
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 화합물 및 하나 이상의 약학허용담체 또는 희석제 함유 약학 조성물.
  11. 세로토닌 수송체 억제용 제 10 항의 약학 조성물의 용도.
  12. 제 11 항에 있어서, 세로토닌 재흡수 억제제가 유용한 질환 또는 장애 치료용 용도.
  13. 세로토닌 및 노르아드레날린 수송체 억제용 제 10 항의 약학 조성물의 용도.
  14. 제 13 항에 있어서, 조합된 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제가 유용한 질환 또는 장애 치료용 용도.
  15. 세로토닌, 노르아드레날린 및 도파민 수송체 억제용 제 10 항의 약학 조성물의 용도.
  16. 제 15 항에 있어서, 조합된 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민 수송체 재흡수 억제제가 유용한 질환 또는 장애 치료용 용도.
  17. 세로토닌 및 도파민 수송체 억제용 제 10 항의 약학 조성물의 용도.
  18. 제 17 항에 있어서, 조합된 세로토닌 및 도파민 수송체 재흡수 억제제가 유용한 질환 또는 장애 치료용 용도.
  19. 제 12, 13, 16 및 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 정동 장애인 용도.
  20. 제 19 항에 있어서, 정동 장애가, 주 우울성 장애, 후천성 우울증, 기분변조, 또는 양극성 장애, 알츠하이머, 정신병 또는 파킨슨병 관련 우울증과 같은 우울성 장애인 용도.
  21. 제 19 항에 있어서, 정동 장애가, 일반 불안 장애, 사회 불안 장애, 외상후 스트레스성 불안 장애, 집착 강박성 장애, 패닉 장애, 패닉 엄습, 특정 공포, 사회 공포 및 광장공포증과 같은 불안장애인 용도.
  22. 제 14 항 및 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애 또는 질환이, 섬유근육통, 전신 통증, 요통, 어깨 통증, 두통, 기상 및 주간 활동중 통증과 같은 통증 장애인 용도.
  23. 제 14 항 및 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애 또는 질환이, 주의력 결핍 과다활동 장애인 용도.
  24. 제 14 항 및 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장애 또는 질환이, 스트레스성 요실금인 용도.
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