DE60131675T2 - Neue verwendung von substanzen mit kombinierten 5-ht1a agonistischen und serotonin reuptake inhibitor-aktivitäten - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen, die kombinierte selektive Serotonin-(5-HT-)Reuptake-Hemmer (SSRI) und 5-HT1A-Rezeptoragonisten sind, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der Veterinärmedizin zur Behandlung oder Prophylaxe von Störungen, die mit Verhaltensstressoren zusammenhängen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von kombinierten selektiven Serotonin-(5-HT-)Reuptake-Hemmern (SSRI) und 5-HT1A-Rezeptoragonisten, die aus der Gruppe bestehend aus 1-[4-(5-Cyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)-piperazin oder einem physiologisch unbedenklichen Salz davon oder 3-{4-[4-(4-Cyanphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1H-indol-5-carbonitril oder einem physiologisch unbedenklichen Salz davon ausgewählt sind, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der Veterinärmedizin zur Behandlung selbstgerichteter traumatischer Störungen, die mit Verhaltensstressoren zusammenhängen, und/oder von Zwangsstörungen, die mit Verhaltensstressoren zusammenhängen.
- 1-[4-(5-Cyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)-piperazin, physiologisch unbedenkliche Salze davon (
US 5,532,241 , Spalte 7, Zeilen 30 bis 58) und ein Verfahren (US 5,532,241 , Beispiel 4), durch das es/sie hergestellt werden kann/können, sind aus demU.S.-Patent US 5,532,241 bekannt. Die Verbindung, auf die hier Bezug genommen wird, ist in dem Patent als kombinierter selektiver Serotonin-(5-HT-)Reuptake-Hemmer (SSRI) und 5-HT1A-Rezeptoragonist beschrieben. Deshalb ist die Verwendung von 1-[4-(5-Cyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)-piperazin und seinen physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung depressiver Störungen, einschließlich der Subtyp-Störungen majore depressive Störung und dysthymische Störung, zur Behandlung von Angststörungen, zur Behandlung psychiatrischer Störungen, wie Psychosen, Schizophrenie oder schizo affektive Störung, zur Behandlung von Hirninfarkt, wie Schlaganfall und zerebrale Ischämie, zur Behandlung von ZNS-Störungen, wie Spannung, zur Therapie von Nebenwirkungen bei der Behandlung von Hypertonie (z. B. mit α-Methyldopa) und zur Prophylaxe und Therapie zerebraler Störungen (z. B. von Migräne) offenbart. Außerdem ist die Verwendung in der Endokrinologie und der Gynäkologie beschrieben, z. B. zur Behandlung von Akromegalie, Hypogonadismus, sekundärer Amenorrhö, prämenstruellem Syndrom oder ungewünschter vorzeitiger Milchbildung. - 3-{4-[4-(4-Cyanphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1H-indol-5-carbonitril, physiologisch unbedenkliche Salze davon (
EP 0 736 525 , Seite 3, Zeilen 5, 26 und Seite 8, Zeilen 28 bis Seite 9, Zeilen 12) und ein Verfahren (EP 0 736 525 , Beispiel 1), durch das es/sie hergestellt werden kann/können, sind aus derEP 0 736 525 bekannt. Sie zeigen insbesondere Wirkungen auf das zentrale Nervensystem, insbesondere 5-HT1A-agonistische und 5-HT-Reuptake hemmende Wirkungen. Deshalb eignen sie sich zur Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, wie Spannungszustände, Depressionen und/oder Psychosen, und von Nebenwirkungen bei der Behandlung von Hypertonie. Zusätzlich ist die Verwendung in der Endokrinologie und der Gynäkologie beschrieben, z. B. zur Behandlung von Akromegalie, Hypogonadismus, sekundärer Amenorrhö, prämenstruellem Syndrom oder ungewünschter vorzeitiger Milchbildung, sowie zudem zur Prophylaxe und Therapie zerebraler Störungen (z. B. von Migräne), insbesondere in der Geriatrie, ähnlich wie bestimmte Ergot-Alkaloide, und zur Kontrolle der späteren Komplikationen von Hirninfarkten (Apoplexia cerebri), wie Schlaganfall und zerebrale Ischämien. - Aufgabe der Erfindung war die Bereitstellung neuer Verwendungen für Verbindungen, die kombinierte selektive Serotonin-(5-HT-)Reuptake-Hemmer (SSRI) und 5-HT1A-Rezeptoragonisten sind, insbesondere von 1-[4-(5-Cyanindol-3-yl)butyl)-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)-piperazin und seinen physiologisch unbedenklichen Salzen oder 3-{4-[4-(4-Cyanphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl)-1H-indol-5-carbonitril oder einem physiologisch unbedenklichen Salz davon, insbesondere auf dem Gebiet der Veterinärmedizin.
- Es wurde gefunden, dass kombinierte selektive Serotonin-(5-HT-) Reuptake-Hemmer (SSRI) und 5-HT1A-Rezeptoragonisten, insbesondere 1-[4-(5-Cyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)-piperazin oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon oder 3-{4-[4-(4-Cyanphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1H-indol-5-carbonitril oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon, auch eine Wirkung gegenüber Störungen, die mit Verhaltensstressoren zusammenhängen, in der Veterinärmedizin haben.
- Störungen, die mit Verhaltensstressoren zusammenhängen, beinhalten selbstgerichtete traumatische Störungen, die mit Verhaltensstressoren zusammenhängen, (auch als selbstverletzendes Verhalten bekannt) und Zwangsstörungen, die mit Verhaltensstressoren zusammenhängen (z. B. C.C. Pinney, The illustrated veterinary guide for dogs, cats, birds and exotic pets. McGraw Hill, 1992; U.A. Luescher, in: N.H. Dodman und L. Shuster (Hrsg.): Psychopharmacology of Animal Behaviour, Blackwell Science Inc., Malden, 1998, S. 203–221). Selbstgerichtete traumatische Störungen, die mit Verhaltensstressoren zusammenhängen, und Zwangsstörungen, die mit Verhaltensstressoren zusammenhängen, führen insbesondere zu stereotypen Verhaltensweisen bei Tieren, ein allgemeines Problem für Haustierbesitzer, Züchter, Zoobesitzer und Veterinäre. Selbstgerichtete traumatische Störungen sind durch selbstverletzende Verhaltensweisen gekennzeichnet, wie akrale Leckdermatitis (ALD), Flanke Saugen, im Kreis Drehen und Rute Jagen, Nägelkauen und Untersuchen des Hinterendes bei Hunden, psychogene Alopezie (Ausziehen der Haare), Angreifen des Schwanzes, Berühren des Gesichts mit den Pfoten und Hyperästhesie bei Katzen oder Federpicken (Trichotillomanie) bei Vögeln.
- Zwangsstörungen werden auch bei anderen Spezies beobachtet, z. B. bei Zootieren beobachtetes wiederholtes oder ritualisiertes Drangwandern, Koppen, Selbstverstümmelung oder Weben bei Pferden.
- Zum Beispiel ist intensive Tierhaltung durch große Tierpopulationen auf beschränktem Grund gekennzeichnet. Unter solchen Bedingungen gehaltene Tiere erfahren extremen Stress und entwickeln sowohl traumatische als auch Zwangsstörungen, z. B. das Beißen in Gitterstäbe bei Schweinen auf fleischproduzierenden Höfen oder Federpicken bei Hühnern auf eierproduzierenden Höfen (z. B. Kiley-Worthington, Behavioral Problems of farm animals, Orial Press, Stockfields, 1977; R.J. Young et al., Appl. Anim. Behav. Sci., 1994, 39: 237–247).
- Unter diesen Störungen sind in der Veterinärpraxis insbesondere die selbstgerichteten traumatischen Störungen, d. h. akrale Leckdermatitis bei Hunden, psychogene Alopezie bei Katzen, Federpicken bei Käfigvögeln und Selbstverstümmlung, Koppen und Weben bei Pferden, sehr üblich und gewöhnlich der Grund, warum Haustierbesitzer einen Tierarzt aufsuchen (z. B. R.R. Keiper, Anim. Behav., 1970, 18: 353–357; C. Davis, Vet. Clin. N Am. Sm. An. Pract., 1991, 21: 1281–1288; C.C. Pinney, The illustrated veterinary guide for dogs, cats, birds and exotic pets. McGraw Hill, 1992; D.J. Stein und N.H. Dodman, Comp. Psychiatr., 1994, 35: 275–285).
- Akrale Leckdermatitis ist ein Zustand, der gekennzeichnet ist durch übermäßiges Pfotenlecken und Kratzen bei Hunden. Dies führt zu der charakteristischen Dermatitis; andere Folgeerkrankungen sind u. a. akute und chronische Osteomyelitis. Akrale Leckdermatitis, auch als Leckgranulom bekannt, führt zu Stellen mit Haarverlust und zur Erzeugung von Läsionen, die in der Größe im Bereich von mehreren Zentimetern bis zu der gesamten Oberfläche der Gliedmaße reichen, schließlich entzündet sein und ulzerieren können, wodurch Unwohlsein, Schmerz und in schwerwiegenden Fällen Verkrüppelung hervorgerufen werden können. Osteomyelitis ist eine eitrige Infektion von Knochengewebe mit progressivem Verlauf und Anzeichen für Knochenzerstörung sowie Bildung atropher Herde im Knochen; in einigen Fällen bilden sich Sequester und falsche Gelenke. Die Störung beobachtet man bei bestimmten großen Hunderassen (besonders anfällig sind Dobermann-Pinscher, Deutscher Schäferhund, Deutsche Dogge, Golden Retriever, Labradore-Retriever, Irischer Setter und Weimaraner), und sie kann innerhalb von Rassen in bestimmten Familien häufiger auftreten (z. B. L. Veith, Canine Pract., 1986, 14: 15–22; J.J. Van Nes, J. Am. Vet. Med. Assoc., 1986, 198: 157–160; S.D. White, J. Am. Vet. Med. Assoc., 1990, 202: 1073–1076; B.A. Goldberger und J.L. Rapoport, J. Anim. Hosp. Assoc., 1990, 27: 179–182; U.A. Luescher et al., Vet. Clin. N Am. Sm. Anim. Pract., 1991, 21: 401–413; K. Overall, J. Am. Vet. Assoc., 1994, 205: 1733–1741; U.A. Luescher, Vet. Intern., 1998, 10: 7–12).
- Psychogene Alopezie findet man bei Katzen, wobei übermäßige Enthaarung zu kahlen Stellen führt (z. B. U.A. Luescher et al., Vet. Clin. N Am. Sm. Anim. Pract., 1991, 21: 401–413; J.W.S. Bradshaw et al., J. Appl. An. Behav. Sci., 1997, 52: 373–379; J. Dehasse, Appl. An. Behav., 1997, 52: 365–371; L.S. Sawyer et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1999, 214: 71–74). Tier-Verhaltensforscher sehen die Störung im Allgemeinen in Zusammenhang mit Stress. Alle Stämme sind anfällig für psychogene Alopezie.
- Federpicken bei Vögeln wird bei einer Reihe von Vogelspezies beobachtet. Mit dieser Störung einhergehende Komplikationen sind u. a. schwere Hämorrhagie, Infektion und Hypothermie. Es ist ferner bekannt, dass Stress und Einsperren bei diesem Verhalten eine Rolle spielen. Sehr anfällig sind Afrikanische Graupapageien und Timneh-Graupapageien, Wellensittiche, Rosellasittiche, Grassittiche (Neophema) und andere australische Papageien, Kakadus, Sittiche, Electus-Papageien, Lori-Papageien, Unzertrennliche und Aras (z. B. R.R. Keiper, Anim. Behav., 1970, 18: 353–357; D.
- Alderton, An essential reference for keeping more than 200 parrot family species, Salamander Books, 1992; G.A. Gallerstein, The complete bird owner's handbook, Macmillan, 1994; C. Davis, Vet. Clin. N Am. Sm. An. Pract., 1991, 21: 1281–1288; F. Iglauer und R. Rasim, J. Sm. An. Pract., 1993, 34: 564–566; P.S. Brodnick et al., J. Behav. Ther. Exp. Psychiatr., 1994, 25: 189–196; S. Blanchard, Pet Bird Report, 1995, 23; S.V. Juarbe-Diaz, J. Am. Vet. Med. Assoc., 2000, 1562–1564).
- Selbstverstümmelndes Verhalten bei Pferden besteht aus Selbstbeißen (Flanken, Gliedmaßen, seitliche Brustwand, Brustbereich, Schwanz) und anderen unkontrollierbaren gewaltsamen Verhaltensweisen, zu denen üblicherweise das Drehen im Kreis, Bocken, Reiben, mit den Hinterbeinen Austreten, manchmal während es an der Flanke, den Schultern oder der Brust beißt, und Vokalisierung gehören. In extremen Fällen kann das Pferd seinen Körper oder Kopf heftig in eine Wand oder ein anderes festes Objekt stoßen. Eine einzelne Episode kann bis zu mehreren Minuten ununterbrochen andauern, und die Episoden können sich für Stunden über einen Tag verteilt wiederholen. Neben Bisswunden erfolgen die häufigsten Verletzungen an Beinen und Füßen vom Kreiseln und Schlagen. Selbstverstümmlung ist am häufigsten bei Araber-, Quarter Horse- und Amerikanischen Standardbred-Hengsten, sie tritt aber bei beiden Geschlechtern und bei einer Vielzahl anderer Rassen auf (z. B. A.F. Frazer, The behavior of the horse, CAB International, Oxon, 1992; L.C: Winskill et al., Appl. An Behav Sci, 1996, 48: 25–25).
- Koppen ist die bekannteste Stallunart. Pferde beißen an einem Objekt, es biegt seinen Hals zurück, zieht mit seinen Zähnen nach hinten und schluckt Luft. Koppen beschädigt nicht nur die Hausumgebung, sondern kann auch sein Leben bedrohen. Koppen führt zu Gewichtsverlust, schlechter Leistung, Gaskolik und übermäßiger Zahnabnutzung (z. B. N.H. Dodman et al., Am. J. Vet. Res., 1987, 48: 311–319; M. Minero et al., Proc. Measuring Behav, 1996).
- Weben bei Pferden ist ein sonderbares Verhalten, bei dem das Pferd für lange Zeitabschnitte von einem Vorderbein auf das andere schaukelt. Weben tritt in der Regel bei Pferden auf, die in Boxen gehalten werden (z. B. A.F. Frazer, The behavior of the horse, CAB International, Oxon, 1992).
- Die Behandlung dieser Störungen ist äußerst schwierig und oft resistent gegen jegliche Behandlung. Clomipraminhydrochlorid, ein trizyklisches Antidepressivum mit Serotonin-(5-HT-)Reuptake hemmenden Eigenschaften, wird eingesetzt bei Hunden (z. B. P.A. Mertens und N.H. Dodman, Kleintierpraxis, 1996, 41: 313–392; R.A. Eckstein und B.L. Hart, J. Am. An. Hose. Assoc., 1996, 32: 225–230; R.A. Casey, Vet. Rec., 1998, 142: 587–588; A.L. Podberscek et al., Vet. Rec., 1999, 145: 365–369), Katzen (z. B. L.S. Saxyer et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1999, 214: 71–74; K. Seksel und M.J. Lindeman, Aust. Vet. J., 1998, 76: 317–321) und Vögeln (z. B. M.H. Grindlinger und E. Ramay, Proc. Assoc. Avian Vet., 1992). Alternativ werden selektive Serotonin-(5-HT-)Reuptake-Hemmer (SSRI), wie Fluoxetin, bei solchen Spezies, einschließlich Pferden, eingesetzt (z. B. K.L. Overall, Can. Pract., 1996, 21: 20–24; P.A. Mertens, ESVCE Newsletter, 1997, 3: Nr. 4/5; H.G. Nurnberg et al., Biol. Psychiatr., 1997, 41: 226–229; D. Wynchank und M. Berk, Depress. Anxiety, 1998, 8: 21–23; J. Romatowski, Feline Pract., 1998, 26: 14–15). Schließlich hat man auch von Dopamin-Antagonisten, wie Haloperidol, beschrieben, dass sie bei Hunden, Katzen, Vögeln und Pferden wirksam sind (z. B. F. Iglauer und R. Rasim, J. Sm. An. Pract., 1993, 34: 564–566; H.G. Nurnberg et al., Biol. Psychiatr., 1997, 41: 226–229; U.A. Luescher, in: N.H. Dodman und L. Shuster (Hrsg.): Psychopharmacology of Animal Behavior, Blackwell Science Inc., Malden, 1998, S. 203–221).
- Serotonin-5-HT1A-Rezeptoragonisten sind zwar nicht als pharmakologische Behandlung bei Tieren etabliert, aber der 5-HT1A-Rezeptoragonist Buspiron ist für Hunde und Katzen vorgeschlagen worden (B.L. Hart et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1993, 203: 254–258; K.L. Overall, J. Am. Vet. Med. Assoc., 1994, 205: 694–696; W. Jochte, Tierärztl. Prax., 1998, 26: 410–421). Es ist jedoch seit langem bekannt, dass 5-HT1A-Rezeptoragonisten bei Tieren (z. B. J.E. Barrett und K.E. Vanover, Psychopharmacology, 1993, 112: 1–12; G. Griebel, Pharmac. Ther., 1995, 65: 319–395; F.G. Graeff et al., Pharmacol, Biochem. Behav., 1996, 54: 129–141) und Menschen (z. B. J.P. Feighner et al., J. Clin. Psychiatr., 1982, 43: 103–108; A. F. Jacobson et al., Pharmacotherapy, 1985, 5: 290–296; J.J. Sramek et al., Depress. Anxiety, 1999, 9: 131–134) Stress verringern und Angst lindern. Außerdem ist gezeigt worden, dass 5-HT1A-Rezeptoragonisten allein wirksam sind (J.P. Apter und L.A. Allen, J. Clin. Psychopharmacol., 1999, 19: 86–93) und insbesondere zu einer Steigerung der Wirkung von SSRI (P.J. Markovitz et al., Am. J. Psychiatr., 1990, 147: 798–800) bei Zwangsstörungen bei Menschen führen, die unter verschiedenen Gesichtspunkten (z. B. Trichotillomanie, Onychophagie, obsessives Prüfen) selbstgerichteten traumatischen Störungen und Zwangsstörungen bei Tieren ähneln (z. B. E. Yadin et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1991, 40: 311–315; J.L. Rapoport et al., Arch. Gen. Psychiatr., 1992, 49: 517–521; P.S. Bordnick et al., J. Behav. Ther. Exp. Psychiatr., 1994, 25: 189–196; D.J. Stein und N.H. Dodman, Corp. Psychiatr., 1994, 35: 275–285; H.G. Nurnberg et al., Biol. Psychiatr., 1997, 41: 226–229; H. Szechtman et al., Behav. Neurosci., 1998, 112: 1475–1485, Pol. J. Pharmacol., 1999, 51: 55–61). Deshalb stellt die Kombination von selektiv Serotonin-(5-HT-)Reuptake hemmenden Eigenschaften und 5-HT1A-Rezeptor agonistischen Eigenschaften einen Vorteil gegenüber entweder SSRI oder 5-HT1A-Rezeptoragonisten allein bei der Behandlung von selbstgerichteten traumatischen Störungen und Zwangsstörungen dar.
- Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen, die kombinierte selektive Serotonin-(5-HT-)Reuptake- Hemmer (SSRI) und 5-HT1A-Rezeptoragonisten sind, insbesondere von 1-[4-(5-Cyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)-piperazin oder einem physiologisch unbedenklichen Salz davon oder 3-{4-[4-(4-Cyanphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1H-indol-5-carbonitril oder einem physiologisch unbedenklichen Salz davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der Veterinärmedizin zur Behandlung von selbstgerichteten traumatischen Störungen, einschließlich akraler Leckdermatitis bei Hunden, psychogener Alopezie bei Katzen und Federpicken bei Vögeln, und/oder von Zwangsstörungen.
- Folglich betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 1-[4-(5-Cyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)-piperazin oder einem physiologisch unbedenklichen Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der Veterinärmedizin zur Behandlung von Störungen, die mit Verhaltensstressoren zusammenhängen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung von 3-{4-[4-(4-Cyanphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1H-indol-5-carbonitril oder einem physiologisch unbedenklichen Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Verwendung in der Veterinärmedizin zur Behandlung von Störungen, die mit Verhaltensstressoren zusammenhängen.
- Ein bevorzugtes Salz von 1-[4-(5-Cyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)-piperazin ist 1-[4-(5-Cyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)-piperazin-Hydrochlorid. Deshalb betrifft die Erfindung die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der Veterinärmedizin zur Behandlung von Störungen, die mit Verhaltensstressoren zusammenhängen, wobei das pharmakologisch unbedenkliche Salz von 1-[4-(5-Cyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)-piperazin 1-[4-(5-Cyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)-piperazin-Hydrochlorid ist.
- Ein bevorzugtes Salz von 3-{4-[4-(4-Cyanphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1H-indol-5-carbonitril ist 3-{4-[4-(4-Cyanphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1H-indol-5-carbonitril-Hydrochlorid. Deshalb betrifft die Erfindung die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der Veterinärmedizin zur Behandlung von Störungen, die mit Verhaltensstressoren zusammenhängen, wobei das pharmakologisch unbedenkliche Salz von 3-{4-[4-(4-Cyanphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1H-indol-5-carbonitril 3-{4-[4-(4-Cyanphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1H-indol-5-carbonitril-Hydrochlorid ist.
- Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung enthält, die ein kombinierter selektiver Serotonin-(5-HT-)Reuptake-Hemmer (SSRI) und 5-HT1A-Rezeptoragonist ist, insbesondere 1-[4-(5-Cyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)-piperazin oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon oder 3-{4-[4-(4-Cyanphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1H-indol-5-carbonitril oder ein physiologisch unbedenkliches Salz davon, zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Excipienten oder Zusatzstoff zur Behandlung von Störungen, die mit Verhaltensstressoren zusammenhängen.
- So stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Störungen, die mit Verhaltensstressoren zusammenhängen, für die Verwendung in der Veterinärmedizin bereit, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens 1-[4-(5-Cyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)-piperazin und/oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Salze und mindestens eine Hilfssubstanz enthält.
- So stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung von Störungen, die mit Verhaltensstressoren zusammenhängen, für die Verwendung in der Veterinärmedizin bereit, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens 3-{4-[4-(4-Cyanphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1H-indol-5-carbonitril und/oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Salze und mindestens eine Hilfssubstanz enthält.
- Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den Wirkstoffen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Flüssigkeiten oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungsmittel, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, und für die topische Anwendung Transdermalpflaster, Salben, Cremes oder Puder. Die Wirkstoffe können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die oben angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen, 1-[4-(5-Cyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)-piperazin und seine physiologisch unbedenklichen Salze oder 3-{4-[4-(4-Cyanphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1H-indol-5-carbonitril und seine physiologisch unbedenklichen Salze, werden vorzugsweise analog zu anderen bekannten, kommerziell erhältlichen Zubereitungen zur Behandlung von Störungen, die mit Verhaltensstörungen in der Veterinärmedizin zusammenhängen, verabreicht. Eine Einheitsdosis enthält in der Regel von 0,1 bis 300 mg, vorzugsweise zwischen etwa 0,1 (für kleine Vögel) und 100 mg (für große Hunde), insbesondere 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 30, 50, 100, 200 und 300 mg. Die Zusammensetzung kann einmal oder mehrmals täglich, zum Beispiel 2-, 3- oder 4-mal täglich, verabreicht werden. Die tägliche Dosis beträgt vorzugsweise zwischen etwa 1 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jedes Empfängertier hängt jedoch nicht nur von der Spezies, sondern auch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Verabreichung ist bevorzugt; die angemessene Dosis kann gewöhnlich ohne größere Schwierigkeiten mit der Nahrung gemischt werden, es können aber auch perorale Verabreichungsswege (z. B. intramuskulär oder transdermal) eingesetzt werden.
- Zur Verdeutlichung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen werden die folgenden klinischen Studien beschrieben:
- Beispiel 1:
- Das Ziel der Studie besteht darin, die Wirksamkeit der Behandlung von akraler Leckdermatitis (ALD) bei Hunden mit den Verbindungen in einer placebokontrollierten Multicenter-Studie zu untersuchen, an der Fachtierärzte teilnahmen (übernommen aus J.L. Rapoport et al., Arch. Gen. Psychiatr., 1992, 49: 517–521; D. Wynchank und M. Berk, Depress. Anxiety, 1998, 8: 21–23; A.L. Podberscek et al., Vet. Rec., 1999, 145: 365–369).
- Vierzig Hunde mit ALD werden mit der Verbindung, 2 mg/kg zweimal täglich, oder Placebo 8 Wochen lang behandelt. Wenn nötig, wird die Dosis entsprechend der klinischen Reaktion angepasst. Die Besitzer bewerten sowohl das Aussehen der Läsion als auch das Leckverhalten wöchentlich, und die Veterinäre beurteilen die Läsionen vor und nach der Behandlung.
- Beispiel 2:
- Das Ziel der Studie besteht darin, die Wirksamkeit der Behandlung von psychogener Alopezie bei Katzen mit den Verbindungen in einer placebokontrollierten Multicenter-Studie zu untersuchen, an der Fachtierärzte teilnahmen (gemäß K. Seksel und M.J. Lindemann, Aust. Vet. J., 1998, 76: 317–321).
- Achtundzwanzig Katzen mit psychogener Alopezie werden mit der Verbindung in einer Anfangsdosis von 1 mg/kg zweimal täglich oder mit Placebo 8 Wochen lang behandelt. Wenn nötig, wird die Dosis entsprechend der klinischen Reaktion angepasst. Die Besitzer bewerten sowohl das Aussehen als auch die Größe der Läsion wöchentlich, und die Veterinäre beurteilen vor und nach der Behandlung.
- Beispiel 3:
- Das Ziel der Studie besteht darin, die Wirksamkeit der Behandlung von Federpicken bei Vögeln mit den Verbindungen in einer placebokontrollierten Multicenter-Studie zu untersuchen, an der Fachtierärzte teilnahmen (gemäß P.A. Mertens, ESVCE Newsletter, 1997, Nr. 4/5).
- Vierundzwanzig Vögel mit Federpicken werden mit der Verbindung, 3 mg/kg dreimal täglich, oder Placebo mindestens 4 Wochen und bis zu 8 Wochen lang behandelt. Wenn nötig, wird die Dosis je nach der klinischen Reaktion angepasst. Die Besitzer bewerten sowohl das Aussehen als auch die Größe der federlosen Läsion wöchentlich, und die Veterinäre beurteilen vor und nach der Behandlung (je nachdem, 4 Wochen und 8 Wochen).
Claims (3)
- Verwendung von Verbindungen, die kombinierte selektive Serotonin-(5-HT-)Reuptake-Hemmer (SSRI) und 5-HT1A-Rezeptoragonisten sind, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von akraler Leckdermatitis bei Hunden, psychogener Alopezie bei Katzen, Federpicken bei Käfigvögeln und Selbstverstümmlung, Koppen und Weben bei Pferden, wobei die Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus 1-[4-(5-Cyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)-piperazin oder einem physiologisch unbedenklichen Salz davon oder 3-{4-[4-(4-Cyanphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1H-indol-5-carbonitril oder einem physiologisch unbedenklichen Salz davon ausgewählt sind.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem physiologisch annehmbaren Salz von 1-[4-(5-Cyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)-piperazin um 1-[4-(5-Cyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)-piperazin-Hydrochlorid handelt.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem physiologisch annehmbaren Salz von 3-{4-[4-(4-Cyanphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1H-indol-5-carbonitril um 3-{4-[4-(4-Cyanphenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-1H-indol-5-carbonitril-Hydrochlorid handelt.
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