JP2004513924A - 組み合わせた5−ht1aアゴニストおよびセロトニン再取り込み阻害剤の新規な使用 - Google Patents
組み合わせた5−ht1aアゴニストおよびセロトニン再取り込み阻害剤の新規な使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004513924A JP2004513924A JP2002542397A JP2002542397A JP2004513924A JP 2004513924 A JP2004513924 A JP 2004513924A JP 2002542397 A JP2002542397 A JP 2002542397A JP 2002542397 A JP2002542397 A JP 2002542397A JP 2004513924 A JP2004513924 A JP 2004513924A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- butyl
- acceptable salt
- physiologically acceptable
- treatment
- piperazine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 title 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 title 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 74
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 27
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims abstract description 15
- SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N vilazodone Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 SGEGOXDYSFKCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 13
- RLOOSXIPPHQRNN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[4-(1H-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]benzonitrile Chemical compound C(#N)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CCCCC1=CNC2=CC=CC=C12 RLOOSXIPPHQRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 21
- BPSWBRVXRVOQSP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(4-cyanophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1N1CCN(CCCCC=2C3=CC(=CC=C3NC=2)C#N)CC1 BPSWBRVXRVOQSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- RPZBRGFNBNQSOP-UHFFFAOYSA-N vilazodone hydrochloride Chemical group Cl.C1=C(C#N)C=C2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CNC2=C1 RPZBRGFNBNQSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 15
- 230000008733 trauma Effects 0.000 abstract description 14
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 13
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 13
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 12
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 11
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 8
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 7
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 7
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 7
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 6
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- 241000726096 Aratinga Species 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- -1 5-cyanoindol-3-yl Chemical group 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- XJIYBYSWFJPBIM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(4-cyanophenyl)piperazin-1-yl]butyl]-1h-indole-5-carbonitrile;hydrochloride Chemical group Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1N1CCN(CCCCC=2C3=CC(=CC=C3NC=2)C#N)CC1 XJIYBYSWFJPBIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 2
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000287531 Psittacidae Species 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- DJJNYEXRPRQXPD-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylbenzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1N1CCNCC1 DJJNYEXRPRQXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGBFEFJZYZDLSZ-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethoxy-2,3-dimethyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC2=C1C(=O)C(C)C2C FGBFEFJZYZDLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 241000269333 Caudata Species 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000721576 Melopsittacus undulatus Species 0.000 description 1
- 241001494208 Neophema Species 0.000 description 1
- 206010057342 Onychophagia Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010031253 Osteomyelitis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010031256 Osteomyelitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000004188 Tooth Wear Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 238000003975 animal breeding Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 231100000871 behavioral problem Toxicity 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001564 clomipramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940096055 prax Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013138 pruning Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
選択的セロトニン(5−HT)再取り込み阻害剤(SSRI)および5−HT1Aレセプターアゴニストを組み合わせた化合物、特に1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンもしくはこの生理学的に許容し得る塩または3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリルもしくはこの生理学的に許容し得る塩の、行動ストレッサーに関連する自律外傷性障害および行動ストレッサーに関連する強迫障害の治療または予防のための、獣医学において用いるための薬剤の製造への使用。
Description
【0001】
本発明は、選択的セロトニン(5−HT)再取り込み阻害剤(SSRI)および5−HT1Aレセプターアゴニストを組み合わせた化合物の、行動ストレッサー(behavioral stresssor)に関連する障害の治療または予防のための、獣医学において用いるための薬剤の製造への使用に関する。
【0002】
特に、本発明は、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンもしくはこの生理学的に許容し得る塩または3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリルもしくはこの生理学的に許容し得る塩からなる群から選択された、組み合わせた選択的セロトニン(5−HT)再取り込み阻害剤(SSRI)および5−HT1Aレセプターアゴニストの、行動ストレッサーに関連する自律外傷性障害および/または行動ストレッサーに関連する強迫障害の治療のための、獣医学において用いるための薬剤の製造への使用に関する。
【0003】
1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン、この生理学的に許容し得る塩(US 5,532,241、第7欄、第30〜58行)およびこれ/これらを製造することができる方法(US 5,532,241、例4)は、米国特許第US 5,532,241号から知られている。ここで言及されている化合物は、該特許明細書中に、組み合わせた選択的セロトニン(5−HT)再取り込み阻害剤(SSRI)および5−HT1Aレセプターアゴニストとして記載されている。従って、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンおよびこの生理学的に許容し得る酸付加塩の、亜類型障害主要抑うつ性障害および情緒異常障害を含む抑うつ性障害の治療のための、不安障害の治療のための、精神医学的障害、例えば精神病、統合失調症または分裂情動性障害の治療のための、脳梗塞、例えば発作および脳虚血の治療のための、CNS障害、例えば緊張の治療のための、高血圧症の治療(例えばα−メチルドーパでの)における副作用の治療のための、並びに脳障害(例えば片頭痛)の予防および治療のための薬剤の製造への使用が、開示されている。さらに、例えば末端肥大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群または不所望な産褥催乳の治療のための、内分泌科および婦人科における使用が、記載されている。
【0004】
3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、この生理学的に許容し得る塩(EP 0 736 525、第3頁、第5、26行および第8頁第28行〜第9頁第12行)およびこれ/これらを製造することができる方法(EP 0 736 525、例1)は、EP 0 736 525から知られる。これらは、特に、中枢神経系に対する作用、特に5−HT1A−アゴニストおよび5−HT−再取り込み阻害作用を示す。従って、これらは、中枢神経系の障害、例えば緊張、抑うつおよび/または精神病および高血圧症の治療における副作用の状態の治療に適する。さらに、例えば末端肥大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群または不所望な産褥催乳の治療のための、内分泌科および婦人科における、およびさらに、ある麦角アルカロイドと同様に、特に老人病科における脳障害(例えば片頭痛)の予防および治療のための、並びに脳梗塞(脳卒中)の続発症、例えば発作および脳虚血の抑制のための使用が、記載されている。
【0005】
本発明は、選択的セロトニン(5−HT)再取り込み阻害剤(SSRI)および5−HT1Aレセプターアゴニストを組み合わせた化合物、特に1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンおよびこの生理学的に許容し得る塩または3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリルまたはこの生理学的に許容し得る塩の、特に獣医学の分野における新規な使用を提供する目的を有していた。
【0006】
選択的セロトニン(5−HT)再取り込み阻害剤(SSRI)および5−HT1Aレセプターアゴニストを組み合わせたもの、特に1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンもしくはこの生理学的に許容し得る塩または3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリルもしくはこの生理学的に許容し得る塩はまた、獣医学における行動ストレッサーに関連する障害に対する活性を有することが見出された。
【0007】
行動ストレッサーに関連する障害には、行動ストレッサー(また自己損傷行動として知られている)に関連する自律外傷性障害および行動ストレッサーに関連する強迫障害が含まれる(例えば、C.C. Pinney, 犬、猫、鳥および外国産ペットについての例示された獣医学的ガイド、McGraw Hill, 1992; U.A. Luescher, N.H. DodmanおよびL. Shuster(編)中:動物行動の精神薬理学、Blackwell Science Inc., Malden. 1998, 第203〜221頁)。
【0008】
行動ストレッサーに関連する自律外傷性障害および行動ストレッサーに関連する強迫障害は、特に、動物における類型的な行動、ペット所有者、飼育者、動物園経営者および獣医についての共通の問題をもたらす。自律外傷性障害は、自己損傷行動、例えば肢端舐性皮膚炎(ALD)、横腹吸引、転回および尾チェーシング(chaising)、爪かみおよび犬における後端の確認、心因性脱毛症(髪の毛を抜くこと)、尾攻撃、顔を足でかくことおよび猫における知覚過敏または鳥における毛抜き(抜毛癖)により特徴づけられる。
【0009】
強迫障害は、他の種においても見られる。例えば、反復性または儀式化された歩調合わせは、動物園の動物において見られ、クリビング(cribbing)、自傷またはよろめきは、馬において見られる。
【0010】
例えば、強度な動物の飼育は、限定された領域における高度な動物集団により特徴づけられる。このような状態の下で飼育された動物は、極度なストレスを経験し、外傷性および強迫障害の両方、例えば肉生産農場におけるブタの棒へのかみつきまたは卵生産農場におけるメンドリの毛抜きを生じる(例えば、M. Kiley−Worthinton, 農場動物の行動問題、Orial Press, Stockfields, 1977; R.J. Young et al., Appl. Anim. Behav. Sci., 1994, 39: 237−247)。
【0011】
これらの障害の中で、獣医学的実際において、特に自律外傷性障害、即ち犬における肢端舐性皮膚炎、猫における心因性脱毛症、鳥かごに入れられた鳥における毛抜き並びに馬における自傷、?癖およびよろめきは、極めて一般的であり、通常ペット所有者が獣医に相談する理由である(例えば、R.R. Keiper, Anim. Behav., 1970, 18: 353−357; C. Davis, Vet. Clin. N Am. Sm. An. Pract., 1991, 21: 1281−1288; C.C. Pinney, 犬、猫、鳥および外国産ペットについての例示された獣医学的ガイド、McGraw Hill, 1992; D.J. SteinおよびN.H. Dodman, Comp. Psychiatr., 1994, 35: 275−285)。
【0012】
肢端舐性皮膚炎は、犬における過度の足の舐めおよび引っ掻きにより特徴づけられる症状である。この結果、特徴的な皮膚炎が生じる;他の続発症は、急性および慢性骨髄炎を含む。また舐性肉芽腫として知られている肢端舐性皮膚炎により、毛髪損失の領域および外傷の形成が生じ、これは、数センチメートルから肢の表面全体までの大きさの範囲内にあり得、最終的に炎症性および潰瘍性となり、不快感、痛みおよび重大な場合においては身体障害を生じる。骨髄炎は、骨組織の、骨破壊および骨における萎縮性病巣の形成の徴候を伴う進行性の経過での膿性感染を示す;いくつかの場合において、壊死片および仮間接を形成する。
【0013】
この障害は、ある種の大型の犬系統(特に傾向があるのはドーベルマンピンシェル、ジャーマンシェパード、グレートデーン、ゴールデンレトリバー、ラブラドールレトリバー、アイリッシュセッターおよびワイマラナーである)に見られ、系統内の特定のファミリーにおいて一層一般的であり得る(例えば、L. Veith, Canine Pract., 1986, 14: 15−22; J.J. Van Nes, J. Am. Vet. Med. Assoc., 1986, 198: 157−160; S.D. White, J. Am. Vet. Med. Assoc., 1990, 202: 1073−1076; B.A. GoldbergerおよびJ.L. Rapoport, J. Anim. Hosp. Assoc., 1990, 27: 179−182; U.A. Luescher et al., Vet. Clin. N Am. Sm. Anim. Pract., 1991, 21: 401−413; K. Overall, J. Am. Vet. Assoc., 1994, 205: 1733−1741; U.A. Luescher, Vet. Intern., 1998, 10: 7−12)。
【0014】
心因性脱毛症は、猫において見出され、ここで、過度の脱毛により、露出したパッチに至る(例えば、U.A. Luescher et al., Vet. Clin. N Am. Sm. Anim. Pract., 1991, 21: 401−413; J.W.S. Bradshaw et al., J. Appl. An. Behav. Sci., 1997, 52: 373−379; J. Dehasse, Appl. An. Behav., 1997, 52: 365−371; L.S. Sawyer et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1999, 214: 71−74)。動物行動主義者は、典型的に、前記障害をストレスと関連するものとして考えている。すべての血統は、心因性脱毛症の傾向がある。
【0015】
鳥における毛抜きは、ある範囲の鳥類種に見られる。この障害と関連する合併症は、重篤な出血、感染症および低体温を含む。また、ストレスおよび監禁は、この行動におけるある役割を果たしていることが知られている。極めて傾向があるのは、アフリカングレーおよびチムネー(Timneh)グレー、セキセイインコ、ナナクサインコ、ネオフェマ(neophema)および他のオーストラリアインコ(parakeet)、バタンインコ、クサビオインコ、エレクタスパロット(electus parrot)、インコ(lorikeet)、ボタンインコおよびコンゴウインコである(例えば、R.R. Keiper, Anim. Behav., 1970, 18: 353−357; D. Alderton, 200種を超えるオウム族種を飼育するための本質的な参照、Salamander Books, 1992; G.A. Gallerstein, 完全な鳥所有者のハンドブック、Macmillan, 1994; C. Davis, Vet. Clin. N Am. Sm. An. Pract., 1991, 21: 1281−1288; F. IglauerおよびR. Rasim. J. Sm. An. Pract., 1993, 34: 564−566; P.S: Brodnick et al., J. Behav. Ther. Exp. Psychiatr., 1994, 25: 189−196; S. Blanchard, Pet Bird Report, 1995, 23; S.V. Juarbe−Diaz, J. Am. Vet. Med. Assoc., 2000, 1562−1564)。
【0016】
馬における自傷行動は、自咬症(横腹、肢、側方胸壁、胸領域、尾)並びに、代表的には、円中の転回、バッキング、すり合わせ、時々横腹、肩または胸をつねる間の、後肢での蹴り上げおよび発声を含む、他の制御不能な暴力的行動からなる。極端な場合において、馬は、この体または頭を、壁または他の固体物体中に暴力的に突き得る。単一の症状は、数分間中断せずに継続し得、このエピソードは、一日にわたり数時間繰り返され得る。咬み傷に加えて、最も一般的な創傷は、転回およびノッキングからの脚(leg)および足(feet)への創傷である。自傷は、最も一般的にはアラビア、クオーターホースおよびアメリカスタンダードブレッドスタリオンにおいてであるが、これは、両性において、および種々の他の品種において生じる(例えば、A.F. Frazer, 馬の行動、CAB International, Oxon, 1992; L.C.; Winskill et al., Appl. An. Behav Sci, 1996, 48: 25−25)。
【0017】
クリビング行動は、最も十分に知られている不変の悪習である。馬は、物体を咬み、この頸を曲げ、この歯で引き、空気を飲み込む。クリビングは、馬の周囲を損傷するのみならず、この生命を脅かし得る。クリビングは、体重損失、乏しい動作、ガス状コリックおよび過度の歯の摩耗をもたらす(例えば、N.H. Dodman et al., Am. J. Vet. Res., 1987, 48: 311−319; M. Minero et al., Proc. Measuring Behav, 1996)。
【0018】
馬におけるよろめき行動は、馬が長時間にわたり前足から前足へと揺れ動く奇妙な行動である。よろめきは、一般的に、馬小屋中で飼育されている馬において発生する(例えば、A.F. Frazer, 馬の行動、CAB International, Oxon, 1992)。
【0019】
これらの障害の治療は、極めて困難であり、しばしばすべての治療に対して耐性である。
クロミプラミン塩酸塩、セロトニン(5−HT)再取り込み阻害特性を有する三環系抗うつ薬は、犬(例えば、P.A. MertensおよびN.H. Dodman, Kleintierpraxis, 1996, 41: 313−392; R.A. EcksteinおよびB.L. Hart, J. Am. An. Hosp. Assoc., 1996, 32: 225−230; R.A. Casey, Vet. Rec., 1998, 142: 587−588; A.L. Podberscek et al., Vet. Rec., 1999, 145: 365−369)、猫(例えば、L.S. Saxyer et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1999, 214: 71−74; K. SekselおよびM.J. Lindeman, Aust. Vet. J., 1998, 76: 317−321)および鳥(例えば、M.H. GrindlingerおよびE. Ramay, Proc. Assoc. Avian Vet., 1992)において用いられる。
【0020】
あるいはまた、選択的セロトニン(5−HT)再取り込み阻害剤(SSRI)、例えばフルオキセチンは、馬を含むこのような種において用いられる(例えば、K.L. Overall, Can. Pract., 1996, 21: 20−24; P.A. Mertens, ESVCE Newsletter, 1997, 3: no 4/5; H G. Nurnberg et al., Biol. Psychiatr., 1997, 41: 226−229; D. WynchankおよびM. Berk, Depress. Anxiety, 1998, 8: 21−23; J. Romatowski, Feline Pract., 1998, 26: 14−15)。最後に、またドーパミンアンタゴニスト、例えばハロペリドールは、犬、猫、鳥および馬において有効であることが報告されている(例えば、F. IglauerおよびR. Rasim, J. Sm. An. Pract., 1993, 34: 564−566; H.G. Nurnberg et al., Biol. Psychiatr., 1997, 41: 226−229; U.A. Luescher, N.H. DodmanおよびL. Shuster(編):動物行動の精神薬理学、Blackwell Science Inc., Malden, 1998, 第203〜221頁)。
【0021】
セロトニン5−HT1Aレセプターアゴニストは、動物における薬理学的治療剤として確立されていないが、5−HT1Aレセプターアゴニストであるブスプリオンは、犬および猫のために提案されている(B.L. Hart et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1993, 203: 254−258; K.L. Overall, J. Am. Vet. Med. Assoc., 1994, 205: 694−696; W. Jochle, Tieraerztl. Prax., 1998, 26: 410−421)。しかし、5−HT1Aレセプターアゴニストが、動物(例えば、J.E. BarrettおよびK.E. Vanover, Psychopharmacology, 1993, 112: 1−12; G. Griebel, Pharmac. Ther., 1995, 65: 319−395; F.G. Graeff et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1996, 54: 129−141)およびヒト(例えば、J.P. Feighner et al., J. Clin. Psychiatr., 1982, 43: 103−108; A.F. Jacobson et al., Pharmacotherapy, 1985, 5: 290−296; J.J. Sramek et al., Depress. Anxiety, 1999, 9: 131−134)におけるストレスを減少し、不安を緩和することは、長く知られている。
【0022】
さらに、5−HT1Aレセプターアゴニストは、単独で有効であり(J.P. ApterおよびL.A. Allen, J. Clin. Psychopharmacol., 1999, 19: 86−93)、特に、種々の観点(例えば、抜毛癖、爪かみ、強迫性確認)において、動物における自律外傷性障害および強迫性障害に類似するヒトにおける強迫性障害におけるSSRIの効果を増大する(P.J. Markovitz et al., Am. J. Psychiatr., 1990, 147: 798−800)ことが示されている(例えば、E. Yadin et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1991, 40: 311−315; J.L. Rapoport et al., Arch. Gen. Psychiatr., 1992, 49: 517−521; P.S. Bordnick et al., J. Behav. Ther. Exp. Psychiatr., 1994, 25: 189−196; D.J. SteinおよびN.H. Dodman, Comp. Psychiatr., 1994, 35: 275−285; H.G. Nurnberg et al., Biol. Psychiatr., 1997, 41: 226−229; H. Szechtman et al., Behav. Neurosci., 1998, 112: 1475−1485, Pol. J. Pharmacol., 1999, 51: 55−61)。従って、選択的セロトニン(5−HT)再取り込み阻害特性と、5−HT1Aレセプターアゴニスト特性との組み合わせは、自律外傷性障害および強迫性障害の治療のために、SSRIまたは5−HT1Aレセプターアゴニストのいずれかにまさる利点を示す。
【0023】
従って、本発明は、選択的セロトニン(5−HT)再取り込み阻害剤(SSRI)および5−HT1Aレセプターアゴニストを組み合わせた化合物、特に1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンもしくはこの生理学的に許容し得る塩または3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリルもしくはこの生理学的に許容し得る塩の、犬における肢端舐性皮膚炎、猫における心因性脱毛症および鳥における毛抜きおよび/または強迫障害を含む自律外傷性障害の治療のための、獣医学において用いるための薬剤の製造への使用に関する。
【0024】
従って、本発明は、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンまたはこの生理学的に許容し得る塩の、行動ストレッサーに関連する障害の治療のための、獣医学において用いるための薬剤の製造への使用に関する。
本発明は、さらに、3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリルまたはこの生理学的に許容し得る塩の、行動ストレッサーに関連する障害の治療のための、獣医学において用いるための薬剤の製造への使用に関する。
【0025】
1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンの好ましい塩は、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩である。
従って、本発明は、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンの薬理学的に許容し得る塩が、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩である、行動ストレッサーに関連する障害の治療のための、獣医学において用いるための薬剤の製造への使用に関する。
【0026】
3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリルの好ましい塩は、3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル塩酸塩である。
従って、本発明は、3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリルの薬理学的に許容し得る塩が、3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル塩酸塩である、行動ストレッサーに関連する障害の治療のための、獣医学において用いるための薬剤の製造への使用に関する。
【0027】
さらに、本発明は、選択的セロトニン(5−HT)再取り込み阻害剤(SSRI)および5−HT1Aレセプターアゴニストを組み合わせた化合物、特に1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンもしくはこの生理学的に許容し得る塩または3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリルもしくはこの生理学的に許容し得る塩を少なくとも1種含む医薬組成物を、少なくとも1種の固体、液体または半液体補形剤または補助剤と共に、行動ストレッサーに関連する障害の治療のために用いることに関する。
【0028】
従って、本発明は、行動ストレッサーに関連する障害の治療のための、獣医学において用いるための医薬製剤であって、これが、少なくとも1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンおよび/またはこの薬学的に許容し得る塩の1種および少なくとも1種の補助物質を含むことを特徴とする、前記医薬製剤を提供する。
従って、本発明は、行動ストレッサーに関連する障害の治療のための、獣医学において用いるための医薬製剤であって、これが、少なくとも3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリルおよび/またはこの薬学的に許容し得る塩の1種および少なくとも1種の補助物質を含むことを特徴とする、前記医薬製剤を提供する。
【0029】
好適な補形剤は、腸内(例えば経口)、非経口または局所的投与に適し、前記活性化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンである。経口投与に用いられる形態は、特に、錠剤、ピル、糖で被覆された錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、液体またはドロップであり、直腸内投与のための形態は、特に、座剤であり、非経口投与のための形態は、特に、溶媒、好ましくは油性または水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的投与のための形態は、経皮硬膏、軟膏、クリームまたは粉末である。活性化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注射可能な生成物を製造する。前述の製剤は、滅菌した形態であり、および/または補助剤、例えば潤滑剤(glidant)、保存剤、安定剤および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤、調味剤および/または他の活性成分、例えば1種または2種以上のビタミンを含むことができる。
【0030】
本発明の化合物、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンおよびこの薬学的に許容し得る塩または3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリルおよびこの薬学的に許容し得る塩を、好ましくは、獣医学における行動障害に関連する障害の治療のための他の市販されている製剤と同様にして投与する。単位用量は、一般的に、0.1〜300mg、好ましくは約0.1(小型の鳥のため)〜100mg(大型の犬のため)、特に0.1、0.5、1、5、10、30、50、100、200および300mgを含む。組成物は、一日に1回または2回以上、例えば毎日2、3または4回投与することができる。
【0031】
日用量は、好ましくは、約1〜10mg/体重1kgである。しかし、各々の受容体動物への特定の用量は、種のみならず、すべての群の因子、例えば用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および経路、排出速度、薬学的物質の組み合わせおよび療法が関連する特定の障害の重篤度に依存する。経口投与が好ましい;適切な投与量を、代表的には、主な困難を伴わずに、食物と混合させることができ、また投与の経口経路(例えば筋肉内または経皮)を用いることができる。
【0032】
本発明の化合物の効能を明らかにするために、以下の臨床的研究結果を記載する:
例1:
この研究の目的は、犬における肢端舐性皮膚炎(ALD)に対する化合物治療の効能を、獣医師との多機関プラシーボ対照研究において評価することである(J.L. Rapoport et al., Arch. Gen..Psychiatr., 1992, 49: 517−521; D. WynchankおよびM. Berk, Depress. Anxiety, 1998, 8: 21−23; A.L. Podberscek et al., Vet. Rec., 1999, 145: 365−369から採用した)。
【0033】
ALDを患っている40匹の犬を、毎日2回2mg/kgの化合物またはプラシーボで、8週間処理した。所要に応じて、用量を、臨床的応答に従って調整した。所有者は、外傷の外見および舐性行動の両方を毎週評価し、獣医師は処理前および処理後外傷を評価した。
【0034】
例2:
この研究の目的は、猫における心因性脱毛症に対する化合物治療の効能を、獣医師との多機関プラシーボ対照研究において評価することである(K. SekselおよびM.J. Lindeman, Aust. Vet. J., 1998, 76: 317−321による)。
心因性脱毛症を患っている28匹の猫を、毎日2回1mg/kgの出発用量での化合物またはプラシーボで、8週間処理した。所要に応じて、用量を、臨床的反応に従って調整した。所有者は、外傷の外見および大きさの両方を毎週評価し、獣医師は処理前および処理後を評価した。
【0035】
例3:
この研究の目的は、鳥における毛抜きに対する化合物治療の効能を、獣医師との多機関プラシーボ対照研究において評価することである(P.A. Mertens, ESVCE Newsletter, 1997, no 4/5による)。
毛抜きを患っている24匹の鳥を、毎日3回3mg/kgの化合物またはプラシーボで、最小4週間から8週間まで処理した。所要に応じて、用量を、臨床的反応に従って調整した。所有者は、羽のない外傷の外見および大きさの両方を評価し、獣医師は、処理前および処理後を評価した(4週間および8週間の場合において)。
本発明は、選択的セロトニン(5−HT)再取り込み阻害剤(SSRI)および5−HT1Aレセプターアゴニストを組み合わせた化合物の、行動ストレッサー(behavioral stresssor)に関連する障害の治療または予防のための、獣医学において用いるための薬剤の製造への使用に関する。
【0002】
特に、本発明は、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンもしくはこの生理学的に許容し得る塩または3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリルもしくはこの生理学的に許容し得る塩からなる群から選択された、組み合わせた選択的セロトニン(5−HT)再取り込み阻害剤(SSRI)および5−HT1Aレセプターアゴニストの、行動ストレッサーに関連する自律外傷性障害および/または行動ストレッサーに関連する強迫障害の治療のための、獣医学において用いるための薬剤の製造への使用に関する。
【0003】
1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン、この生理学的に許容し得る塩(US 5,532,241、第7欄、第30〜58行)およびこれ/これらを製造することができる方法(US 5,532,241、例4)は、米国特許第US 5,532,241号から知られている。ここで言及されている化合物は、該特許明細書中に、組み合わせた選択的セロトニン(5−HT)再取り込み阻害剤(SSRI)および5−HT1Aレセプターアゴニストとして記載されている。従って、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンおよびこの生理学的に許容し得る酸付加塩の、亜類型障害主要抑うつ性障害および情緒異常障害を含む抑うつ性障害の治療のための、不安障害の治療のための、精神医学的障害、例えば精神病、統合失調症または分裂情動性障害の治療のための、脳梗塞、例えば発作および脳虚血の治療のための、CNS障害、例えば緊張の治療のための、高血圧症の治療(例えばα−メチルドーパでの)における副作用の治療のための、並びに脳障害(例えば片頭痛)の予防および治療のための薬剤の製造への使用が、開示されている。さらに、例えば末端肥大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群または不所望な産褥催乳の治療のための、内分泌科および婦人科における使用が、記載されている。
【0004】
3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル、この生理学的に許容し得る塩(EP 0 736 525、第3頁、第5、26行および第8頁第28行〜第9頁第12行)およびこれ/これらを製造することができる方法(EP 0 736 525、例1)は、EP 0 736 525から知られる。これらは、特に、中枢神経系に対する作用、特に5−HT1A−アゴニストおよび5−HT−再取り込み阻害作用を示す。従って、これらは、中枢神経系の障害、例えば緊張、抑うつおよび/または精神病および高血圧症の治療における副作用の状態の治療に適する。さらに、例えば末端肥大症、性腺機能低下症、続発性無月経、月経前症候群または不所望な産褥催乳の治療のための、内分泌科および婦人科における、およびさらに、ある麦角アルカロイドと同様に、特に老人病科における脳障害(例えば片頭痛)の予防および治療のための、並びに脳梗塞(脳卒中)の続発症、例えば発作および脳虚血の抑制のための使用が、記載されている。
【0005】
本発明は、選択的セロトニン(5−HT)再取り込み阻害剤(SSRI)および5−HT1Aレセプターアゴニストを組み合わせた化合物、特に1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンおよびこの生理学的に許容し得る塩または3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリルまたはこの生理学的に許容し得る塩の、特に獣医学の分野における新規な使用を提供する目的を有していた。
【0006】
選択的セロトニン(5−HT)再取り込み阻害剤(SSRI)および5−HT1Aレセプターアゴニストを組み合わせたもの、特に1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンもしくはこの生理学的に許容し得る塩または3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリルもしくはこの生理学的に許容し得る塩はまた、獣医学における行動ストレッサーに関連する障害に対する活性を有することが見出された。
【0007】
行動ストレッサーに関連する障害には、行動ストレッサー(また自己損傷行動として知られている)に関連する自律外傷性障害および行動ストレッサーに関連する強迫障害が含まれる(例えば、C.C. Pinney, 犬、猫、鳥および外国産ペットについての例示された獣医学的ガイド、McGraw Hill, 1992; U.A. Luescher, N.H. DodmanおよびL. Shuster(編)中:動物行動の精神薬理学、Blackwell Science Inc., Malden. 1998, 第203〜221頁)。
【0008】
行動ストレッサーに関連する自律外傷性障害および行動ストレッサーに関連する強迫障害は、特に、動物における類型的な行動、ペット所有者、飼育者、動物園経営者および獣医についての共通の問題をもたらす。自律外傷性障害は、自己損傷行動、例えば肢端舐性皮膚炎(ALD)、横腹吸引、転回および尾チェーシング(chaising)、爪かみおよび犬における後端の確認、心因性脱毛症(髪の毛を抜くこと)、尾攻撃、顔を足でかくことおよび猫における知覚過敏または鳥における毛抜き(抜毛癖)により特徴づけられる。
【0009】
強迫障害は、他の種においても見られる。例えば、反復性または儀式化された歩調合わせは、動物園の動物において見られ、クリビング(cribbing)、自傷またはよろめきは、馬において見られる。
【0010】
例えば、強度な動物の飼育は、限定された領域における高度な動物集団により特徴づけられる。このような状態の下で飼育された動物は、極度なストレスを経験し、外傷性および強迫障害の両方、例えば肉生産農場におけるブタの棒へのかみつきまたは卵生産農場におけるメンドリの毛抜きを生じる(例えば、M. Kiley−Worthinton, 農場動物の行動問題、Orial Press, Stockfields, 1977; R.J. Young et al., Appl. Anim. Behav. Sci., 1994, 39: 237−247)。
【0011】
これらの障害の中で、獣医学的実際において、特に自律外傷性障害、即ち犬における肢端舐性皮膚炎、猫における心因性脱毛症、鳥かごに入れられた鳥における毛抜き並びに馬における自傷、?癖およびよろめきは、極めて一般的であり、通常ペット所有者が獣医に相談する理由である(例えば、R.R. Keiper, Anim. Behav., 1970, 18: 353−357; C. Davis, Vet. Clin. N Am. Sm. An. Pract., 1991, 21: 1281−1288; C.C. Pinney, 犬、猫、鳥および外国産ペットについての例示された獣医学的ガイド、McGraw Hill, 1992; D.J. SteinおよびN.H. Dodman, Comp. Psychiatr., 1994, 35: 275−285)。
【0012】
肢端舐性皮膚炎は、犬における過度の足の舐めおよび引っ掻きにより特徴づけられる症状である。この結果、特徴的な皮膚炎が生じる;他の続発症は、急性および慢性骨髄炎を含む。また舐性肉芽腫として知られている肢端舐性皮膚炎により、毛髪損失の領域および外傷の形成が生じ、これは、数センチメートルから肢の表面全体までの大きさの範囲内にあり得、最終的に炎症性および潰瘍性となり、不快感、痛みおよび重大な場合においては身体障害を生じる。骨髄炎は、骨組織の、骨破壊および骨における萎縮性病巣の形成の徴候を伴う進行性の経過での膿性感染を示す;いくつかの場合において、壊死片および仮間接を形成する。
【0013】
この障害は、ある種の大型の犬系統(特に傾向があるのはドーベルマンピンシェル、ジャーマンシェパード、グレートデーン、ゴールデンレトリバー、ラブラドールレトリバー、アイリッシュセッターおよびワイマラナーである)に見られ、系統内の特定のファミリーにおいて一層一般的であり得る(例えば、L. Veith, Canine Pract., 1986, 14: 15−22; J.J. Van Nes, J. Am. Vet. Med. Assoc., 1986, 198: 157−160; S.D. White, J. Am. Vet. Med. Assoc., 1990, 202: 1073−1076; B.A. GoldbergerおよびJ.L. Rapoport, J. Anim. Hosp. Assoc., 1990, 27: 179−182; U.A. Luescher et al., Vet. Clin. N Am. Sm. Anim. Pract., 1991, 21: 401−413; K. Overall, J. Am. Vet. Assoc., 1994, 205: 1733−1741; U.A. Luescher, Vet. Intern., 1998, 10: 7−12)。
【0014】
心因性脱毛症は、猫において見出され、ここで、過度の脱毛により、露出したパッチに至る(例えば、U.A. Luescher et al., Vet. Clin. N Am. Sm. Anim. Pract., 1991, 21: 401−413; J.W.S. Bradshaw et al., J. Appl. An. Behav. Sci., 1997, 52: 373−379; J. Dehasse, Appl. An. Behav., 1997, 52: 365−371; L.S. Sawyer et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1999, 214: 71−74)。動物行動主義者は、典型的に、前記障害をストレスと関連するものとして考えている。すべての血統は、心因性脱毛症の傾向がある。
【0015】
鳥における毛抜きは、ある範囲の鳥類種に見られる。この障害と関連する合併症は、重篤な出血、感染症および低体温を含む。また、ストレスおよび監禁は、この行動におけるある役割を果たしていることが知られている。極めて傾向があるのは、アフリカングレーおよびチムネー(Timneh)グレー、セキセイインコ、ナナクサインコ、ネオフェマ(neophema)および他のオーストラリアインコ(parakeet)、バタンインコ、クサビオインコ、エレクタスパロット(electus parrot)、インコ(lorikeet)、ボタンインコおよびコンゴウインコである(例えば、R.R. Keiper, Anim. Behav., 1970, 18: 353−357; D. Alderton, 200種を超えるオウム族種を飼育するための本質的な参照、Salamander Books, 1992; G.A. Gallerstein, 完全な鳥所有者のハンドブック、Macmillan, 1994; C. Davis, Vet. Clin. N Am. Sm. An. Pract., 1991, 21: 1281−1288; F. IglauerおよびR. Rasim. J. Sm. An. Pract., 1993, 34: 564−566; P.S: Brodnick et al., J. Behav. Ther. Exp. Psychiatr., 1994, 25: 189−196; S. Blanchard, Pet Bird Report, 1995, 23; S.V. Juarbe−Diaz, J. Am. Vet. Med. Assoc., 2000, 1562−1564)。
【0016】
馬における自傷行動は、自咬症(横腹、肢、側方胸壁、胸領域、尾)並びに、代表的には、円中の転回、バッキング、すり合わせ、時々横腹、肩または胸をつねる間の、後肢での蹴り上げおよび発声を含む、他の制御不能な暴力的行動からなる。極端な場合において、馬は、この体または頭を、壁または他の固体物体中に暴力的に突き得る。単一の症状は、数分間中断せずに継続し得、このエピソードは、一日にわたり数時間繰り返され得る。咬み傷に加えて、最も一般的な創傷は、転回およびノッキングからの脚(leg)および足(feet)への創傷である。自傷は、最も一般的にはアラビア、クオーターホースおよびアメリカスタンダードブレッドスタリオンにおいてであるが、これは、両性において、および種々の他の品種において生じる(例えば、A.F. Frazer, 馬の行動、CAB International, Oxon, 1992; L.C.; Winskill et al., Appl. An. Behav Sci, 1996, 48: 25−25)。
【0017】
クリビング行動は、最も十分に知られている不変の悪習である。馬は、物体を咬み、この頸を曲げ、この歯で引き、空気を飲み込む。クリビングは、馬の周囲を損傷するのみならず、この生命を脅かし得る。クリビングは、体重損失、乏しい動作、ガス状コリックおよび過度の歯の摩耗をもたらす(例えば、N.H. Dodman et al., Am. J. Vet. Res., 1987, 48: 311−319; M. Minero et al., Proc. Measuring Behav, 1996)。
【0018】
馬におけるよろめき行動は、馬が長時間にわたり前足から前足へと揺れ動く奇妙な行動である。よろめきは、一般的に、馬小屋中で飼育されている馬において発生する(例えば、A.F. Frazer, 馬の行動、CAB International, Oxon, 1992)。
【0019】
これらの障害の治療は、極めて困難であり、しばしばすべての治療に対して耐性である。
クロミプラミン塩酸塩、セロトニン(5−HT)再取り込み阻害特性を有する三環系抗うつ薬は、犬(例えば、P.A. MertensおよびN.H. Dodman, Kleintierpraxis, 1996, 41: 313−392; R.A. EcksteinおよびB.L. Hart, J. Am. An. Hosp. Assoc., 1996, 32: 225−230; R.A. Casey, Vet. Rec., 1998, 142: 587−588; A.L. Podberscek et al., Vet. Rec., 1999, 145: 365−369)、猫(例えば、L.S. Saxyer et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1999, 214: 71−74; K. SekselおよびM.J. Lindeman, Aust. Vet. J., 1998, 76: 317−321)および鳥(例えば、M.H. GrindlingerおよびE. Ramay, Proc. Assoc. Avian Vet., 1992)において用いられる。
【0020】
あるいはまた、選択的セロトニン(5−HT)再取り込み阻害剤(SSRI)、例えばフルオキセチンは、馬を含むこのような種において用いられる(例えば、K.L. Overall, Can. Pract., 1996, 21: 20−24; P.A. Mertens, ESVCE Newsletter, 1997, 3: no 4/5; H G. Nurnberg et al., Biol. Psychiatr., 1997, 41: 226−229; D. WynchankおよびM. Berk, Depress. Anxiety, 1998, 8: 21−23; J. Romatowski, Feline Pract., 1998, 26: 14−15)。最後に、またドーパミンアンタゴニスト、例えばハロペリドールは、犬、猫、鳥および馬において有効であることが報告されている(例えば、F. IglauerおよびR. Rasim, J. Sm. An. Pract., 1993, 34: 564−566; H.G. Nurnberg et al., Biol. Psychiatr., 1997, 41: 226−229; U.A. Luescher, N.H. DodmanおよびL. Shuster(編):動物行動の精神薬理学、Blackwell Science Inc., Malden, 1998, 第203〜221頁)。
【0021】
セロトニン5−HT1Aレセプターアゴニストは、動物における薬理学的治療剤として確立されていないが、5−HT1Aレセプターアゴニストであるブスプリオンは、犬および猫のために提案されている(B.L. Hart et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1993, 203: 254−258; K.L. Overall, J. Am. Vet. Med. Assoc., 1994, 205: 694−696; W. Jochle, Tieraerztl. Prax., 1998, 26: 410−421)。しかし、5−HT1Aレセプターアゴニストが、動物(例えば、J.E. BarrettおよびK.E. Vanover, Psychopharmacology, 1993, 112: 1−12; G. Griebel, Pharmac. Ther., 1995, 65: 319−395; F.G. Graeff et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1996, 54: 129−141)およびヒト(例えば、J.P. Feighner et al., J. Clin. Psychiatr., 1982, 43: 103−108; A.F. Jacobson et al., Pharmacotherapy, 1985, 5: 290−296; J.J. Sramek et al., Depress. Anxiety, 1999, 9: 131−134)におけるストレスを減少し、不安を緩和することは、長く知られている。
【0022】
さらに、5−HT1Aレセプターアゴニストは、単独で有効であり(J.P. ApterおよびL.A. Allen, J. Clin. Psychopharmacol., 1999, 19: 86−93)、特に、種々の観点(例えば、抜毛癖、爪かみ、強迫性確認)において、動物における自律外傷性障害および強迫性障害に類似するヒトにおける強迫性障害におけるSSRIの効果を増大する(P.J. Markovitz et al., Am. J. Psychiatr., 1990, 147: 798−800)ことが示されている(例えば、E. Yadin et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1991, 40: 311−315; J.L. Rapoport et al., Arch. Gen. Psychiatr., 1992, 49: 517−521; P.S. Bordnick et al., J. Behav. Ther. Exp. Psychiatr., 1994, 25: 189−196; D.J. SteinおよびN.H. Dodman, Comp. Psychiatr., 1994, 35: 275−285; H.G. Nurnberg et al., Biol. Psychiatr., 1997, 41: 226−229; H. Szechtman et al., Behav. Neurosci., 1998, 112: 1475−1485, Pol. J. Pharmacol., 1999, 51: 55−61)。従って、選択的セロトニン(5−HT)再取り込み阻害特性と、5−HT1Aレセプターアゴニスト特性との組み合わせは、自律外傷性障害および強迫性障害の治療のために、SSRIまたは5−HT1Aレセプターアゴニストのいずれかにまさる利点を示す。
【0023】
従って、本発明は、選択的セロトニン(5−HT)再取り込み阻害剤(SSRI)および5−HT1Aレセプターアゴニストを組み合わせた化合物、特に1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンもしくはこの生理学的に許容し得る塩または3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリルもしくはこの生理学的に許容し得る塩の、犬における肢端舐性皮膚炎、猫における心因性脱毛症および鳥における毛抜きおよび/または強迫障害を含む自律外傷性障害の治療のための、獣医学において用いるための薬剤の製造への使用に関する。
【0024】
従って、本発明は、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンまたはこの生理学的に許容し得る塩の、行動ストレッサーに関連する障害の治療のための、獣医学において用いるための薬剤の製造への使用に関する。
本発明は、さらに、3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリルまたはこの生理学的に許容し得る塩の、行動ストレッサーに関連する障害の治療のための、獣医学において用いるための薬剤の製造への使用に関する。
【0025】
1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンの好ましい塩は、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩である。
従って、本発明は、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンの薬理学的に許容し得る塩が、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩である、行動ストレッサーに関連する障害の治療のための、獣医学において用いるための薬剤の製造への使用に関する。
【0026】
3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリルの好ましい塩は、3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル塩酸塩である。
従って、本発明は、3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリルの薬理学的に許容し得る塩が、3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル塩酸塩である、行動ストレッサーに関連する障害の治療のための、獣医学において用いるための薬剤の製造への使用に関する。
【0027】
さらに、本発明は、選択的セロトニン(5−HT)再取り込み阻害剤(SSRI)および5−HT1Aレセプターアゴニストを組み合わせた化合物、特に1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンもしくはこの生理学的に許容し得る塩または3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリルもしくはこの生理学的に許容し得る塩を少なくとも1種含む医薬組成物を、少なくとも1種の固体、液体または半液体補形剤または補助剤と共に、行動ストレッサーに関連する障害の治療のために用いることに関する。
【0028】
従って、本発明は、行動ストレッサーに関連する障害の治療のための、獣医学において用いるための医薬製剤であって、これが、少なくとも1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンおよび/またはこの薬学的に許容し得る塩の1種および少なくとも1種の補助物質を含むことを特徴とする、前記医薬製剤を提供する。
従って、本発明は、行動ストレッサーに関連する障害の治療のための、獣医学において用いるための医薬製剤であって、これが、少なくとも3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリルおよび/またはこの薬学的に許容し得る塩の1種および少なくとも1種の補助物質を含むことを特徴とする、前記医薬製剤を提供する。
【0029】
好適な補形剤は、腸内(例えば経口)、非経口または局所的投与に適し、前記活性化合物と反応しない有機または無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ワセリンである。経口投与に用いられる形態は、特に、錠剤、ピル、糖で被覆された錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、液体またはドロップであり、直腸内投与のための形態は、特に、座剤であり、非経口投与のための形態は、特に、溶媒、好ましくは油性または水性溶液、さらに懸濁液、エマルジョンまたは移植片であり、局所的投与のための形態は、経皮硬膏、軟膏、クリームまたは粉末である。活性化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を用いて、例えば注射可能な生成物を製造する。前述の製剤は、滅菌した形態であり、および/または補助剤、例えば潤滑剤(glidant)、保存剤、安定剤および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を改変するための塩、緩衝物質、着色剤、調味剤および/または他の活性成分、例えば1種または2種以上のビタミンを含むことができる。
【0030】
本発明の化合物、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンおよびこの薬学的に許容し得る塩または3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリルおよびこの薬学的に許容し得る塩を、好ましくは、獣医学における行動障害に関連する障害の治療のための他の市販されている製剤と同様にして投与する。単位用量は、一般的に、0.1〜300mg、好ましくは約0.1(小型の鳥のため)〜100mg(大型の犬のため)、特に0.1、0.5、1、5、10、30、50、100、200および300mgを含む。組成物は、一日に1回または2回以上、例えば毎日2、3または4回投与することができる。
【0031】
日用量は、好ましくは、約1〜10mg/体重1kgである。しかし、各々の受容体動物への特定の用量は、種のみならず、すべての群の因子、例えば用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食物、投与の時間および経路、排出速度、薬学的物質の組み合わせおよび療法が関連する特定の障害の重篤度に依存する。経口投与が好ましい;適切な投与量を、代表的には、主な困難を伴わずに、食物と混合させることができ、また投与の経口経路(例えば筋肉内または経皮)を用いることができる。
【0032】
本発明の化合物の効能を明らかにするために、以下の臨床的研究結果を記載する:
例1:
この研究の目的は、犬における肢端舐性皮膚炎(ALD)に対する化合物治療の効能を、獣医師との多機関プラシーボ対照研究において評価することである(J.L. Rapoport et al., Arch. Gen..Psychiatr., 1992, 49: 517−521; D. WynchankおよびM. Berk, Depress. Anxiety, 1998, 8: 21−23; A.L. Podberscek et al., Vet. Rec., 1999, 145: 365−369から採用した)。
【0033】
ALDを患っている40匹の犬を、毎日2回2mg/kgの化合物またはプラシーボで、8週間処理した。所要に応じて、用量を、臨床的応答に従って調整した。所有者は、外傷の外見および舐性行動の両方を毎週評価し、獣医師は処理前および処理後外傷を評価した。
【0034】
例2:
この研究の目的は、猫における心因性脱毛症に対する化合物治療の効能を、獣医師との多機関プラシーボ対照研究において評価することである(K. SekselおよびM.J. Lindeman, Aust. Vet. J., 1998, 76: 317−321による)。
心因性脱毛症を患っている28匹の猫を、毎日2回1mg/kgの出発用量での化合物またはプラシーボで、8週間処理した。所要に応じて、用量を、臨床的反応に従って調整した。所有者は、外傷の外見および大きさの両方を毎週評価し、獣医師は処理前および処理後を評価した。
【0035】
例3:
この研究の目的は、鳥における毛抜きに対する化合物治療の効能を、獣医師との多機関プラシーボ対照研究において評価することである(P.A. Mertens, ESVCE Newsletter, 1997, no 4/5による)。
毛抜きを患っている24匹の鳥を、毎日3回3mg/kgの化合物またはプラシーボで、最小4週間から8週間まで処理した。所要に応じて、用量を、臨床的反応に従って調整した。所有者は、羽のない外傷の外見および大きさの両方を評価し、獣医師は、処理前および処理後を評価した(4週間および8週間の場合において)。
Claims (6)
- 選択的セロトニン(5−HT)再取り込み阻害剤(SSRI)および5−HT1Aレセプターアゴニストを組み合わせた化合物の、行動ストレッサーに関連する障害の治療のための獣医学において用いるための薬剤の製造への使用。
- 選択的セロトニン(5−HT)再取り込み阻害剤(SSRI)および5−HT1Aレセプターアゴニストを組み合わせた化合物が、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンもしくはこの生理学的に許容し得る塩または3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリルもしくはこの生理学的に許容し得る塩からなる群から選択されている、請求項1に記載の使用。
- 1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンの生理学的に許容し得る塩が、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジン塩酸塩である、請求項2に記載の使用。
- 3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリルの生理学的に許容し得る塩が、3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリル塩酸塩である、請求項2に記載の使用。
- 行動ストレッサーに関連する障害の治療のための、獣医学において用いるための医薬製剤であって、これが、選択的セロトニン(5−HT)再取り込み阻害剤(SSRI)および5−HT1Aレセプターアゴニストを組み合わせた少なくとも1種の化合物を含むことを特徴とする、前記医薬製剤。
- 組み合わせた選択的セロトニン(5−HT)再取り込み阻害剤(SSRI)および5−HT1Aレセプターアゴニストが、1−[4−(5−シアノインドール−3−イル)ブチル]−4−(2−カルバモイル−ベンゾフラン−5−イル)−ピペラジンもしくはこの生理学的に許容し得る塩または3−{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−ブチル}−1H−インドール−5−カルボニトリルもしくはこの生理学的に許容し得る塩からなる群から選択されている、請求項5に記載の医薬製剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP00124815 | 2000-11-14 | ||
PCT/EP2001/011952 WO2002040024A1 (en) | 2000-11-14 | 2001-10-16 | Novel uses of combined 5-ht1a agonists and serotonin reuptake inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004513924A true JP2004513924A (ja) | 2004-05-13 |
Family
ID=8170369
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002542397A Pending JP2004513924A (ja) | 2000-11-14 | 2001-10-16 | 組み合わせた5−ht1aアゴニストおよびセロトニン再取り込み阻害剤の新規な使用 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040082594A1 (ja) |
EP (1) | EP1333832B1 (ja) |
JP (1) | JP2004513924A (ja) |
KR (1) | KR20030059244A (ja) |
CN (1) | CN1222291C (ja) |
AR (1) | AR031335A1 (ja) |
AU (2) | AU2002215027B2 (ja) |
BR (1) | BR0115296A (ja) |
CA (1) | CA2428511C (ja) |
CZ (1) | CZ302484B6 (ja) |
DE (1) | DE60131675T2 (ja) |
ES (1) | ES2296820T3 (ja) |
HK (1) | HK1060697A1 (ja) |
HU (1) | HUP0302751A3 (ja) |
MX (1) | MXPA03004166A (ja) |
NO (1) | NO20032148D0 (ja) |
PL (1) | PL204331B1 (ja) |
RU (1) | RU2288719C2 (ja) |
SK (1) | SK287337B6 (ja) |
UA (1) | UA79583C2 (ja) |
WO (1) | WO2002040024A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200304606B (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10305739A1 (de) | 2003-02-11 | 2004-08-19 | Merck Patent Gmbh | Benzofuranderivate |
DE602004014190D1 (de) | 2003-12-23 | 2008-07-10 | Lundbeck As Valby H | 2-(1h-indolylsulfanyl)-benzylaminderivate als ssri |
US7893261B2 (en) | 2004-03-26 | 2011-02-22 | Baylor University | Serotonin reuptake inhibitors |
AR052308A1 (es) | 2004-07-16 | 2007-03-14 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto |
WO2006034788A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Merck Patent Gmbh | Combinations of n-(indolecarbonyl-)piperazine derivatives and serotonin reuptake inhibitors |
AR054393A1 (es) | 2005-06-17 | 2007-06-20 | Lundbeck & Co As H | Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos. |
US7629473B2 (en) | 2005-06-17 | 2009-12-08 | H. Lundbeck A/S | 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives |
RU2462462C2 (ru) * | 2006-08-11 | 2012-09-27 | ДСМ АйПи АССЕТС Б.В. | Производные лигустилида для лечения расстройств центральной нервной системы |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4333254A1 (de) * | 1993-09-30 | 1995-04-06 | Merck Patent Gmbh | Piperidine und Piperazine |
DE19512639A1 (de) * | 1995-04-05 | 1996-10-10 | Merck Patent Gmbh | Benzonitrile und -fluoride |
DE19637237A1 (de) * | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Merck Patent Gmbh | Piperazin-Derivate |
DE19730989A1 (de) * | 1997-07-18 | 1999-01-21 | Merck Patent Gmbh | Piperazin-Derivate |
SK492001A3 (en) * | 1998-07-20 | 2001-08-06 | Merck Patent Gmbh | Biphenyl derivatives |
-
2001
- 2001-10-16 JP JP2002542397A patent/JP2004513924A/ja active Pending
- 2001-10-16 ES ES01983555T patent/ES2296820T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-16 CN CNB018188591A patent/CN1222291C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-16 KR KR10-2003-7006473A patent/KR20030059244A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-10-16 CZ CZ20031433A patent/CZ302484B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-16 DE DE60131675T patent/DE60131675T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-16 WO PCT/EP2001/011952 patent/WO2002040024A1/en active IP Right Grant
- 2001-10-16 MX MXPA03004166A patent/MXPA03004166A/es active IP Right Grant
- 2001-10-16 UA UA2003065408A patent/UA79583C2/uk unknown
- 2001-10-16 BR BR0115296-3A patent/BR0115296A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-10-16 CA CA002428511A patent/CA2428511C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-16 EP EP01983555A patent/EP1333832B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-16 AU AU2002215027A patent/AU2002215027B2/en not_active Ceased
- 2001-10-16 PL PL360310A patent/PL204331B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-10-16 US US10/416,573 patent/US20040082594A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-16 AU AU1502702A patent/AU1502702A/xx active Pending
- 2001-10-16 HU HU0302751A patent/HUP0302751A3/hu unknown
- 2001-10-16 SK SK638-2003A patent/SK287337B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-10-16 RU RU2003115431/15A patent/RU2288719C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-14 AR ARP010105299A patent/AR031335A1/es unknown
-
2003
- 2003-05-13 NO NO20032148A patent/NO20032148D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-06-12 ZA ZA200304606A patent/ZA200304606B/en unknown
-
2004
- 2004-05-25 HK HK04103692A patent/HK1060697A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2002215027B2 (en) | 2006-10-05 |
PL360310A1 (en) | 2004-09-06 |
CN1222291C (zh) | 2005-10-12 |
HUP0302751A3 (en) | 2007-06-28 |
CN1474691A (zh) | 2004-02-11 |
SK6382003A3 (en) | 2003-11-04 |
RU2288719C2 (ru) | 2006-12-10 |
AR031335A1 (es) | 2003-09-17 |
DE60131675D1 (de) | 2008-01-10 |
EP1333832A1 (en) | 2003-08-13 |
NO20032148L (no) | 2003-05-13 |
SK287337B6 (sk) | 2010-07-07 |
MXPA03004166A (es) | 2003-09-22 |
KR20030059244A (ko) | 2003-07-07 |
CZ302484B6 (cs) | 2011-06-08 |
US20040082594A1 (en) | 2004-04-29 |
UA79583C2 (en) | 2007-07-10 |
ES2296820T3 (es) | 2008-05-01 |
NO20032148D0 (no) | 2003-05-13 |
ZA200304606B (en) | 2004-09-13 |
CA2428511A1 (en) | 2002-05-23 |
CZ20031433A3 (cs) | 2003-09-17 |
HK1060697A1 (en) | 2004-08-20 |
BR0115296A (pt) | 2003-09-02 |
AU1502702A (en) | 2002-05-27 |
DE60131675T2 (de) | 2008-11-20 |
WO2002040024A1 (en) | 2002-05-23 |
EP1333832B1 (en) | 2007-11-28 |
HUP0302751A2 (hu) | 2003-11-28 |
PL204331B1 (pl) | 2010-01-29 |
CA2428511C (en) | 2009-12-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Clarke et al. | Medetomidine, a new sedative‐analgesic for use in the dog and its reversal with atipamezole | |
US9186359B2 (en) | Combinations of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders | |
US20030109557A1 (en) | Treatment of renal disorders | |
EP3897641B1 (en) | Treatment of movement disorders | |
JP2004513924A (ja) | 組み合わせた5−ht1aアゴニストおよびセロトニン再取り込み阻害剤の新規な使用 | |
Lin | Pain management for farm animals | |
NZ335166A (en) | Anthelmintic composition containing triclabendazole in at least one solvent | |
AU2002215027A1 (en) | Novel uses of combined 5-HT1A agonists and serotonin reuptake inhibitors | |
CZ294904B6 (cs) | Saredutant a jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva, použitelného k léčení nebo prevenci poruch nálady, poruch adaptace nebo stavů úzkosti a deprese | |
US20040014788A1 (en) | Novel uses of combined selective dopamine d2 receptor antagonists and 5-ht receptor agonists | |
Bentz | Clinical pharmacology of the equine musculoskeletal system | |
Re et al. | Reversible chemical restraint of free-range cattle with a concentrated combination of tiletamine‐zolazepam, ketamine, and detomidine | |
WO2015075003A1 (en) | Reducing pain in male animals during castration |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041015 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20071225 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080325 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20080513 |