CZ294904B6 - Saredutant a jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva, použitelného k léčení nebo prevenci poruch nálady, poruch adaptace nebo stavů úzkosti a deprese - Google Patents

Abstract

Použití saredutantu a jeho farmaceuticky přijatelných solí k výrobě léčivých přípravků, které jsou použitelné k léčení nebo prevenci všech poruch nálady, poruch adaptace nebo kombinovaných poruch při úzkosti a depresi.ŕ

Description

Saredutant a jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva, použitelného k léčeni nebo prevenci poruch nálady, poruch adaptace nebo stavů úzkosti a deprese

Oblast techniky

Tento vynález se týká nového použití saredutantu.

Dosavadní stav techniky

Saredutant je mezinárodní generické označení (I.N.N) pro (S)-(-(-N~methyl-N-[4-(4-acetylamino-4-fenylpiperid-l-yl)-2-(3,4-dichlorfenyl)butyl]benzamid vzorce I

Tato sloučenina a její farmaceuticky přijatelné soli jsou popsány v patentových spisech EP 0 474 561 B 1 a US 5 236 921.

Zmíněné sloučeniny jsou popsány jako antagonisté neurokininu A a mohou být použitelné při některých onemocněních, která jsou závislá na neurokininu A, především při neurogenních zánětech dýchacích cest. Tyto sloučeniny byly rovněž popsány jako účinní a selektivní nepeptidoví antagonisté receptorů NK₂ neurokininu A (Life Sciences, 1992, 50, (15), PL 101-PL 106).

Nyní bylo zjištěno, že saredutant a jeho farmaceuticky přijatelné soli jsou použitelné při léčení nebo prevenci všech poruch nálady, poruch adaptace a kombinovaných poruch úzkosti a deprese, přičemž tyto poruchy jsou nebo nejsou vyvolávány životními událostmi nebo stresovými stavy. Termín „porucha nálady“ označuje závažné depresivní poruchy, dysthymické poruchy a bipolámí poruchy.

Podstata vynálezu

Z výše uvedeného hlediska je tedy předmětem tohoto vynálezu použití saredutantu a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva, které je použitelné k léčení nebo prevenci všech poruch nálady, poruch adaptace nebo stavů úzkosti a deprese.

Předmětem tohoto vynálezu je především použití saredutantu a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva, které je použitelné k léčení nebo prevenci všech poruch nálady, zejména závažných depresivních poruch, dysthymických poruch nebo bipolámích poruch.

Předmětem tohoto vynálezu je tedy zejména použití saredutantu a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva, které je použitelné k léčení nebo prevenci poruch adaptace.

-1 CZ 294904 B6

Posléze je předmětem tohoto vynálezu rovněž použití saredutantu a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva, které je použitelné k léčení nebo prevenci kombinovaných poruch při úzkosti a depresi.

Z dalších hledisek je předmětem tohoto vynálezu způsob léčení nebo prevence všech poruch nálady, poruch adaptace a kombinovaných poruch při úzkosti a depresi, a to podáváním vhodné dávky saredutantu nebo některé z jeho farmaceuticky přijatelných solí.

Saredutant a jeho farmaceuticky přijatelné soli se připravují postupem, který je popsán v patentovém spisu EP 0 474 561 B 1 nebo v patentovém spisu EP 0 698 601 B 1.

Soli sloučeniny vzorce I jsou soli s obvyklými anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je hydrochlorid, hydrobromid, síran, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, methansulfonát, methylsulfát, octan, šťavelan, jablečnan, fumaran, jantaran, 2-naftalensulfonát, glykonan, glukonan, citronan, izethionát, benzensulfonát nebo para-toluensulfonát.

Při použití jaké léčiva jsou sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné soli obvykle podávány ve formě dávkovačích jednotek. Tyto dávkovači jednotky jsou s výhodou formulovány ve formě farmaceutických kompozic, ve kterých je účinná složka smíchána s farmaceutickým excipientem.

Ve farmaceutických kompozicích podle tohoto vynálezu pro aplikaci perorální, sublinguální, inhalační, subkutánní, intramuskulární, intravenózní, transdermální, lokální nebo rektální, může být účinná složka podávána buď samotná nebo v kombinaci s jinými účinnými složkami v jednotné aplikační formě, ve směsi s běžnými farmaceutickými nosiči, zvířatům nebo lidem. Vhodné jednotné aplikační formy zahrnují perorální formy, jako jsou tablety, želatinové tobolky, prášky, granule a perorální roztoky nebo suspenze, sublinguální a bukální aplikační formy, aerosoly, topické aplikační formy, implantáty, subkutánní, transdermální, intramuskulární, intravenózní nebo intranazální a rektální aplikační formy.

Denní dávka sloučeniny vzorce I může být podávána v množství od 0,05 do 5 mg/kg, s výhodou od 1 do 2,5 mg/kg, přednostně od 2 do 2,5 mg/kg, a to najednou nebo po částech. Sloučenina vzorce I a její soli jsou obvykle upraveny do dávkovačích jednotek, obsahujících od 2,5 do 500 mg, s výhodou od 50 do 250 mg a přednostně od 100 do 250 mg aktivní složky v jedné dávkovači jednotce, která se podává jednou, dvakrát nebo vícekrát ve stejnou dobu, podle potřeby. Ačkoliv jsou tyto dávky příkladem pro běžné situace, mohou se vyskytnout mimořádné případy, kdy jsou vhodné vyšší nebo nižší dávky, a tyto dávky tvoří také součást vynálezu. Podle obvyklé praxe je dávka, která je vhodná pro určitého pacienta, stanovena lékařem podle způsobu podávání, podle věku, hmotnosti a reakcí tohoto pacienta.

Když se připravuje tuhá kompozice ve formě tablet, přidává se k mikronizované nebo nemikronizované aktivní složce farmaceutický nosič, přičemž tento nosič může sestávat ze zřeďovadel, jako je například laktóza, mikrokrystalická celulóza, škrob a aditiva k formulaci, jako jsou pojivá (polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylcelulóza apod.), ztekucovadla, jako je silika, maziva, jako je stearan hořečnatý, glyceryl-tribehenát nebo stearylfumarát sodný. K formulaci se mohou přidávat zvlhčovadla nebo smáčedla, jako je laurylsíran sodný.

Tablety se mohou vyrábět různými technikami: přímou tabletací, suchou granulací, vlhkou granulací nebo tavením za horka.

Tablety mohou být rovné nebo potažené cukrem (například sacharózou) nebo různými polymery nebo jinými vhodnými materiály.

-2 CZ 294904 B6

Tablety se mohou po aplikaci uvolňovat ihned nebo až po určité době či nepřerušovaně, po úpravě polymerními matricemi nebo s použitím specifických polymerů při potahování krycím filmem.

Přípravek v podobě želatinové tobolky se získá prostým smícháním účinné složky se suchými farmaceutickými nosiči (prosté smíchání nebo suchá granulace, vlhká granulace nebo tavení za horka), kapalnými nebo polotuhými farmaceutickými nosiči. Želatinové tobolky mohou být měkké, tvrdé nebo potažené filmem apod., aby měly účinek okamžitý, dlouhotrvající apod. nebo až po určité době (například při enterické aplikaci).

Přípravek ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat účinnou složku zároveň se sladidlem, s výhodou se bezkalorickým sladidlem, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptiky, právě tak i vhodné činidlo, zlepšující chuť a vhodné barvivo.

Prášky nebo granule, které jsou dispergovatelné ve vodě, mohou obsahovat účinnou složku jako směs s disperzním činidlem, zvlhčovadly nebo suspenzními činidly, jako je polyvinylpyrrolidon, zároveň se sladidly nebo s činidly, zlepšujícími chuť.

Pro rektální aplikaci se používají čípky, které se připravují s pojivý, tajícími při rektální teplotě, například s kakaovým máslem nebo polyethylenglykolem.

Pro parenterální nebo intranazální aplikace se používají vodné suspenze, izotonické roztoky chloridu sodného nebo sterilní injekční roztoky, které obsahují farmakologicky kompatibilní disperzní činidla a/nebo solubilizační činidla, například propylenglykol nebo butylenglykol.

K přípravě vodného roztoku pro intravenózní injekce je možné používat pomocné rozpouštědlo, například alkohol, jako ethanol nebo glykol, například polyethylenglykol nebo propylenglykol, popřípadě hydrofilní smáčedlo, jakoje Tween^R 80. K přípravě olejového roztoku pro intramuskulární injekce se může účinná složka rozpustit v triglyceridu nebo v esteru glycerolu.

Při lokální aplikaci se mohou používat krémy, masti, gely nebo oční kapky.

Pro transdermální aplikaci lze používat náplasti s více vrstvami nebo v podobě zásobníku, který může účinnou složku obsahovat v alkoholickém roztoku.

Při inhalační aplikaci se používá aerosol, který obsahuje například trioleát sorbitolu nebo olejovou kyselinu a rovněž trichlorfluormethan, dichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan nebo jiný biologicky kompatibilní hnací plyn. Také se může používat systém, který obsahuje účinnou složku samotnou nebo v kombinaci s excipientem ve formě prášku.

Účinná složka se také může používat ve formě komplexu scyklodextrinem, α-, β- nebo y-cyklodextrinem, 2—hydroxypropyl—β—cyklodextrinem nebo methyl—β-cyklodextrinem.

Účinná složka může být rovněž zpracována do formy mikrotobolek nebo mikrokuliček, popřípadě s jedním nebo více nosiči nebo aditivy. V případě forem s prodlouženým uvolňováním, které jsou použitelné při dlouhodobé aplikaci, se mohou aplikovat implantáty, které se mohou připravovat ve formě olejových suspenzí nebo ve formě suspenze vizotonickém médiu.

Podle tohoto vynálezu se dává přednost perorálním aplikačním formám.

Účinek saredutantu u závažných depresivních poruch se zjišťuje u pacientů ve věkovém rozmezí od 18 do 65 let. Pacienti dostávají saredutant perorálně (300 mg denně) po dobu asi šesti měsíců.

Zlepšení depresivních syndromů se měří pomocí signifikantního poklesu bodu na Hamiltonově stupnici stanovení deprese (HAM. D) a zároveň se též hodnotí celkovými dojmy lékaře a pacien

-3 CZ 294904 B6 ta. Hamiltonova stupnice stanovení deprese je popsána M. Hamiltonem v J. Neurol. Neurosurg. Psychiat., 1960, 23, 56 - 62.

V následujících příkladech provedení se saredutant používá ve formě monosukcinátu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Želatinové tobolky s obsahem 25 mg saredutantu

saredutant (jako báze)	25,0 mg
monohydrát laktózy (200 mesh) 0,074 mm qs	170 mg
sodná sůl kroskarmelózy	3,4 mg
stearan hořečnatý	1,7 mg
čištěná vodax qs
pro neprůhlednou bílou želatinovou
tobolku velikosti 3 plněno do	170 mg

x odpařena sušením po vlhké granulaci

Příklad 2

Želatinová tobolka s obsahem 100 mg saredutantu

saredutant (jako báze)	100,0 mg
monohydrát laktózy (200 mesh) 0,074 mm qs	170 mg
sodná sůl kroskarmelózy	3,4 mg
stearan hořečnatý	1,7 mg
čištěná voda* qs
pro neprůhlednou bílou želatinovou
tobolku velikosti 3 plněno do	170 mg

x odpařena sušením po vlhké granulaci

Průmyslová využitelnost

Saredutant (sloučenina vzorce I) a jeho farmaceuticky přijatelné soli, zpracované do tekutých a/nebo tuhých lékových forem, jsou s výhodou použitelné jako léčivo při léčbě nebo prevenci různých duševních poruch. Lékové formy se připravují výrobní technikou, která je obvyklá ve farmaceutickém průmyslu.

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití saredutantu a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva, použitelného k léčení nebo prevenci poruch nálady, poruch adaptace nebo stavů úzkosti a deprese.
2. 2. Použití podle nároku 1 k léčení nebo prevenci všech poruch nálady.
3. 3. Použití podle nároku 2 k léčení nebo prevenci závažných depresivních poruch.
4. 4. Použití podle nároku 2 k léčení nebo prevenci dysthymických poruch.
5. 5. Použití podle nároku 2 k léčení nebo prevenci bipolámích poruch.
6. 6. Použití podle nároku 1 k léčení nebo prevenci poruch adaptace.
7. 7. Použití podle nároku 1 k léčení nebo prevenci kombinovaných poruch při úzkosti a depresi.