PL204331B1

PL204331B1 - Zastosowanie związków będących kombinowanymi selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (5-HT)(SSRIs) i agonistami receptora 5-HT1A do wytwarzania leków weterynaryjnych

Info

Publication number: PL204331B1
Application number: PL360310A
Authority: PL
Inventors: Gerd Bartoszyk
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2000-11-14
Filing date: 2001-10-16
Publication date: 2010-01-29
Also published as: JP2004513924A; ES2296820T3; CZ302484B6; HUP0302751A3; CA2428511C; DE60131675D1; DE60131675T2; UA79583C2; AR031335A1; RU2288719C2; MXPA03004166A; CN1474691A; AU1502702A; SK287337B6; PL360310A1; CN1222291C; AU2002215027B2; BR0115296A; EP1333832A1; CA2428511A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków będących kombinowanymi selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (5-HT) (SSRIs) i agonistami receptora 5-HT1A do wytwarzania leków weterynaryjnych do terapii lub profilaktyki zaburzeń związanych ze stresorami behawioralnymi.

Przedmiotem wynalazku jest zwłaszcza zastosowanie kombinowanych selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (5-HT) (SSRIs) i agonistów receptora 5-HT1A wybranych z grupy składającej się z 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny lub jej fizjologicznie tolerowanej soli lub 3-{4-[4-(4-cyjanofenylo)-piperazyno-1-ylo]-butylo}-1H-indolo-5-karbonitrylu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli, do wytwarzania leku mającego zastosowanie w weterynarii do terapii autodestruktywnych zaburzeń traumatycznych związanych ze stresorami behawioralnymi i/lub zaburzeń kompulsywnych związanych ze stresorami behawioralnymi.

1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyna, jej fizjologicznie tolerowane sole (opis patentowy US 5,532,241, kol. 7, w. 30-58) i sposób (US 5,532,241, Przykład 4), którym może/mogą być ona/one otrzymane, znane są z opisu patentowego US 5,532,241. Związek, na który się powołano przedstawiono w tym opisie patentowym jako połączenie selektywnego inhibitora serotoniny (5-HT) wychwytu zwrotnego (SSRI) i agonisty receptora 5-HT1A. Ujawniono zatem zastosowanie 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny oraz jej fizjologicznie tolerowanych kwaśnych soli addycyjnych do wytwarzania leków do terapii zaburzeń depresyjnych, obejmujących zaburzenia pod-typu większości zaburzeń depresyjnych i zaburzeń dystymicznych (przewlekłego obniżenia nastroju), do terapii zaburzeń lękowych, do terapii zaburzeń psychiatrycznych takich jak psychozy, schizofrenia lub zaburzenia schizoafektywne, do terapii zawału mózgu jak udar i niedokrwienie mózgu, do terapii zaburzeń CNS takich jak napięcie, do terapii skutków ubocznych leczenia nadciśnienia (na przykład leczenia z α-metylodopa) i w profilaktyce i terapii zaburzeń mózgu (na przykład migreny). Ponadto, opisano tam zastosowanie tych związków w endokrynologii i ginekologii, na przykład do terapii akromegalii, hipogonadyzmu, wtórnego zaniku miesiączki, objawów przedmiesiączkowych lub niepożądanej laktacjii połogowej.

1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazynę i jej ujawniono także w opisie patentowym EP 648767.

3-{4-[4-(4-cyjanofenylo)-piperazyno-1-ylo]-butylo}-1H-indolo-5-karbonitryl, jego fizjologicznie tolerowane sole (opis patentowy EP 0 736 525, str. 3, w. 5, 26 i str. 8, w. 28 do str. 9, w. 12) i sposób (opis patentowy EP 0 736 525, Przykład 1), którym można je otrzymać znane są z opisu patentowego EP 0 736 525. Wykazują one szczególnie, działanie na centralny układ nerwowy, zwłaszcza działania inhibitujące 5-HT1A-agonistyczne i 5-HT-wychwytu zwrotnego. Dlatego też są one odpowiednie do terapii zaburzeń centralnego układu nerwowego takich jak stany napięcia, depresje i/lub psychozy i skutki uboczne leczenia nadciśnienia. Ponadto, opisano tam zastosowanie w endokrynologii i ginekologii, na przykład do terapii akromegalii, hipogonadyzmu, wtórnego zaniku miesiączki, zespołu napięcia przedmiesiączkowego lub niepożądanej laktacji połogowej, a ponadto w profilaktyce i terapii zaburzeń mózgowych (na przykład migreny), szczególnie w geriatrii, podobnie do pewnych alkaloidów sporysza i do kontroli następstw zawałów mózgu (udarów mózgu), takich jak udar i niedokrwienia mózgu.

Żadna z publikacji ze stanu techniki nie ujawnia jednak zastosowania związków będących połączeniem selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (5-HT) (SSRI) i agonistów receptora 5-HT1A do wytwarzania leków weterynaryjnych do terapii lub profilaktyki zaburzeń związanych ze stresorami behawioralnymi.

Celem wynalazku było dostarczenie nowych zastosowań związków będących kombinowanymi selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (5-HT) (SSRIs) i agonistami receptora 5-HT1A, szczególnie 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny i jej fizjologicznie tolerowanych soli lub 3-{4-[4-(4-cyjanofenylo)-piperazyno-1-ylo]-butylo}-1H-indolo-5-karbonitrylu lub jego fizjologicznie tolerowanych soli w dziedzinie weterynarii.

Okazało się, że związek będący kombinowanym selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny (5-HT) (SSRIs) i agonistą receptora 5-HT1A, zwłaszcza 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilo-benzofurano-5-ylo)-piperazyny lub jej fizjologicznie tolerowanej soli lub 3-{4-[4-(4-cyjanofenylo)-piperazyno-1-ylo]-butylo}-1H-indolo-5-karbonitrylu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli, wykazuje również działanie przeciwko zaburzeniom związanym ze stresorami behawioralnymi w weterynarii.

PL 204 331 B1

Zaburzenia związane ze stresorami behawioralnymi obejmują autodestruktywne zaburzenia traumatyczne związane ze stresorami behawioralnymi (znane również jako samookaleczenia) i zaburzenia kompulsywne związane ze stresorami behawioralnymi (na przykład C.C. Pinney, The illustrated veterinary guide for dogs, cats, birds i exotic pets. McGraw Hill, 1992; U.A. Luescher, w: N.H. Dodman i L. Shuster (eds.): Psychopharmacology of Animal Behavior, Blackwell Science Inc., Malden, 1998, strony 203 - 221). Autodestruktywne zaburzenia traumatyczne związane ze stresorami behawioralnymi i zaburzenia kompulsywne związane ze stresorami behawioralnymi skutkują szczególnie stereotypowymi zachowaniami zwierząt, które są wspólnym problemem właścicieli zwierząt, hodowców, właścicieli zoo i weterynarzy. Autodestruktywne zaburzenia traumatyczne charakteryzują się samookaleczaniem, jak acral lick dermatitis (ALD) (zapalenia skóry wywołane lizaniem), flank sucking, kręcenie się (wirowanie) i gonienie ogona, gryzienie paznokci, sprawdzanie obecności zadu (checking of the rear end) u psów, łysienie psychogenne (wyrywanie włosów), „atakowanie” ogona, dotykanie łapą pyska i przeczulica u kotów lub wyrywanie piór (trichotillomania) u ptaków.

Zaburzenia kompulsywne obserwuje się również u innych gatunków, na przykład powtarzalne lub rytualne kroczenie obserwowane u zwierząt w zoo, cribbing (chwytanie żłobu w zęby przy równoczesnym głośnym wciąganiu powietrza), samookaleczanie lub tańczenie (weaving) u koni. Hodowla zwierząt charakteryzuje się zwykle dużą ilością zwierząt na ograniczonym terenie. Zwierzęta trzymane w takich warunkach doś wiadczają ogromnego stresu i rozwijają się u nich zarówno zaburzenia traumatyczne jak i kompulsywne, na przykład gryzienie ogrodzenia przez świnie na fermach trzody chlewnej lub wyrywanie piór przez kury na fermach kurzych (na przykład M. Kiley-Worthinton, Behavioral problems of farm animals, Orial Press, Stockfields, 1977; R.J. Young et al., Appl. Anim. Behav. Sci., 1994, 39: 237 - 247).

Wśród tych zaburzeń, w praktyce weterynaryjnej szczególnie częste są autodestruktywne zaburzenia traumatyczne, to jest acral lick dermatitis (zapalenia skóry wywołane lizaniem) u psów, psychogenne łysienie u kotów, wyrywanie piór u ptaków w klatkach oraz samookaleczanie, cribbing i tańczenie (weaving) u koni, i są one zwykle powodem, dla którego właściciele zwracają się do weterynarza (na przykład R.R. Keiper, Anim. Behav., 1970, 18: 353 - 357; C. Davis, Vet. Clin. N Am. Sm. An. Pract., 1991, 21: 1281 - 1288; C.C. Pinney, The illustrated veterinary guide for dogs, cats, birds i exotic pets. McGraw Hill, 1992; D.J. Stein i N.H. Dodman, Comp. Psychiatr., 1994, 35: 275 - 285).

Acral lick deratitis (ALD) jest stanem charakteryzującym się nadmiernym lizaniem łap i drapaniem u psów. Skutkiem tego są charakterystyczne zapalenia skóry; inne następstwa obejmują ostre i przewlekł e zapalenia szpiku ALD, zwane również jako lick granuloma (ziarniniak wywoł any lizaniem), prowadzą do powstawania łysych miejsc i powodują uszkodzenia, które mogą mieć wielkość od kilku centymetrów do całej powierzchni kończyny, a dalej zapaleń i owrzodzeń, bólu, a w ciężkich przypadkach kalectwa. Zapalenie szpiku oznacza ropiejące infekcje tkanki kostnej o postępującym przebiegu z oznakami zaniku koś ci i tworzenia atrophic foci w koś ci; w niektórych przypadkach tworzą się matrwiaki i „fałszywe stawy”. Zaburzenia obserwuje się też w pewnych hodowlach dużych psów (szczególnie narażone są Doberman Pinscher, German Shephard, Great Danes, Golden Retriever, Labrador Retriever, Irish Setter, i Weimaraner), i częściej mogą one występować w przypadku chowu wsobnego (na przykład L. Veith, Canine Pract., 1986, 14: 15 - 22; J.J. Van Nes, J. Am. Vet. Med. Assoc., 1986, 198: 157 - 160; S.D. White, J. Am. Vet. Med. Assoc., 1990, 202: 1073 - 1076; B.A. Goldberger i J.L. Rapoport, J. Anim. Hosp. Assoc., 1990, 27: 179 - 182; U.A. Luescher et al., Vet. Clin. N Am. Sm. Anim. Pract., 1991, 21: 401 - 413; K. Overall, J. Am. Vet. Assoc., 1994, 205: 1733 - 1741; U.A. Luescher, Vet. Intern., 1998, 10: 7 - 12).

Psychogenne łysienie spotyka się u kotów, gdzie nadmierna depilacja prowadzi do miejscowego łysienia (na przykład U.A. Luescher et al., Vet. Clin. N Am. Sm. Anim. Pract, 1991, 21: 401 - 413; J.W.S. Bradshaw et al., J. Appl. An. Behav. Sci., 1997, 52: 373 - 379; J. Dehasse, Appl. An. Behav., 1997, 52: 365 - 371; L.S. Sawyer et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1999, 214: 71 - 74). Badacze zachowań zwierzęcych wiążą to zaburzenie ze stresem. Wszystkie te napięcia są przyczyną psychogennego łysienia.

Wyrywanie piór u ptaków obserwuje się u wielu gatunków drobiu. Komplikacje związane z tym zaburzeniem obejmują ciężkie krwotoki, infekcje, i hipotermię. Wiadomo również, że stres i zamknięcie wpływają na to zachowanie. Bardzo narażone są żako (African greys i Timneh greys), papużki faliste, „rosellas”, Lilianki (neophemas) i inne jak księżniczka wspaniała (Polytelis alexandrae, Australian parakeets), żałobnica (cockatoos), konury (conures), electus parrots, lorysy (lorikeets), nierozłączki (lovebirds), i ary (macaws) (na przykład R.R. Keiper, Anim. Behav., 1970, 18: 353 - 357; D. Alderton,

PL 204 331 B1

An essential reference for keeping more than 200 parrot family species, Salamander Books, 1992; G.A. Gallerstein, The complete bird owner's handbook, Macmillan, 1994; C. Davis, Vet. Clin. N Am. Sm. An. Pract., 1991, 21: 1281 - 1288; F. Iglauer i R. Rasim, J. Sm. An. Pract., 1993, 34: 564 - 566; P.S: Brodnick et al., J. Behav. Ther. Exp. Psychiatr., 1994, 25: 189 - 196; S. Blanchard, Pet Bird Report, 1995, 23; S.V Juarbe-Diaz, J. Am. Vet. Med. Assoc., 2000, 1562 - 1564).

Samookaleczanie u koni obejmuje gryzienie się (boków, kończyn, boków kręgów piersiowych, obszarów piersiowych, ogona) i inne niekontrolowane zachowania agresywne obejmujące chodzenie w kółko, „piłowanie” (ocieranie), tarcie, kopanie tyln ą nogą, czasem podczas szczypania boku, ramion lub klatki piersiowej i silnego rżenia. W skrajnych przypadkach, koń może agresywnie uderzać ciałem lub głową w ścianę lub inny obiekt. Pojedyncze ataki mogą trwać nieprzerwanie przez kilka minut i mogą powtarzać się przez kilka godzin w ciągu dnia. Ponadto w przypadku gryzienia do ran, uszkodzenia najczęściej dotyczą nóg i kopyt na skutek obracania się (wirowania) i kocking. Samookaleczanie najczęściej spotyka się u arabów, Quarterhorse i stajniach American Standardbred, chociaż występuje u obu płci i wielu innych rasa (na przykład A.F. Frazer, The behavior of the horse, CAB International, Oxon, 1992; L.C: Winskill et al., Appl. An Behav Sci, 1996, 48: 25 - 25).

Cribbing (chwytanie żłobu w zęby przy równoczesnym głośnym wciąganiu powietrza) jest najbardziej znanym zaburzeniem występującym w stajniach. Konie gryzą obiekt, wyginają szyje, odciągają zęby i połykają powietrze. Cribbing nie tylko uszkadza otoczenie koni, ale może też zagrażać ich życiu. Cribbing prowadzi do utraty wagi, złej formy, kolek gazowych i nadmiernego zużycia zębów (na przykład N.H. Dodman et al., Am. J. Vet. Res., 1987, 48: 311 - 319; M. Minero et al., Proc. Measuring Behav, 1996).

Tańczenie koni jest dziwnym zachowaniem, w którym koń kiwa się z nogi na nogę przez długi czas. Kiwanie z reguły pojawia się u koni, które są hodowane w stajniach (na przykład A.F. Frazer, The behavior of the horse, CAB International, Oxon, 1992).

Leczenie takich zaburzeń jest szczególnie trudne i często odporne na jakiekolwiek terapie.

Chlorowodorek Clomipramine, tricykliczny lek antydepresyjny o właściwościach inhibitujących wychwyt zwrotny serotoniny (5-HT), jest stosowany w przypadku psów (na przykład P.A. Mertens i N.H. Dodman, Kleintierpraxis, 1996, 41: 313 - 392; R.A. Eckstein i B.L. Hart, J. Am. An. Hosp. Assoc., 1996, 32: 225 - 230; R.A. Casey, Vet. Rec, 1998, 142: 587 - 588; A.L. Podberscek et al., Vet. Rec, 1999, 145: 365 - 369), kotów (na przykład L.S: Saxyer et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1999, 214: 71 - 74; K. Seksel i M.J. Lindeman, Aust. Vet. J., 1998, 76: 317 - 321), i ptaków (na przykład M.H. Grindlinger i E. Ramay, Proc. Assoc. Avian Vet., 1992). Alternatywnie, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (5-HT) (SSRIs) jak fluoxetine stosowane są u takich gatunków jak konie (na przykład K.L. Overall, Can. Pract., 1996, 21: 20 - 24; P.A. Mertens, ESVCE Newsletter, 1997,3: numer 4/5; H.G. Nurnberg et al., Biol. Psychiatr., 1997, 41: 226 - 229; D. Wynchank i M. Berk, Depress. Anxiety, 1998, 8: 21 - 23; J. Romatowski, Feline Pract., 1998, 26: 14 - 15). Ostatecznie, również antagoniści dopaminy jak haloperidol okazały się skuteczne u psów, kotów, ptaków i koni (na przykład F. Iglauer i R. Rasim, J. Sm. An. Pract., 1993, 34: 564 - 566; H.G. Nurnberg et al., Biol. Psychiatr., 1997, 41: 226 - 229; U.A. Luescher, w: N.H. Dodman i L. Shuster (eds.): Psychopharmacology of Animal Behavior, Blackwell Science Inc., Maiden, 1998, strony 203 - 221).

Pomimo, że antagoniści receptora serotoniny 5-HT1A nie zostały opracowane z myślą o terapii farmakologicznej zwierząt, agonistę receptora 5-HT1A busprione (Spamilan, Mabuson) zaproponowano dla psów i kotów (B.L. Hart et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 1993, 203: 254 - 258; K.L. Overall, J. Am. Vet. Med. Assoc., 1994, 205: 694 - 696; W. Jochle, Tierarztl. Prax., 1998, 26: 410 - 421). Znany jest fakt redukowania stresu i łagodzenia rozdrażnienia przez agonistów receptora 5-HT1A u zwierząt (na przykład J.E. Barrett i K.E. Vanover, Psychopharmacology, 1993, 112: 1 - 12; G.Griebel, Pharmac. Ther., 1995, 65: 319 - 395; F.G. Graeff et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1996, 54: 129 - 141) i ludzi (na przykład J.P. Feighner et al., J. Clin. Psychiatr., 1982, 43: 103 - 108; A.F. Jacobson et al., Pharmacotherapy, 1985, 5: 290 - 296; J.J. Sramek et al., Depress. Anxiety, 1999, 9: 131 - 134). Ponadto przedstawiono skuteczność samych agonistów receptora 5-HT1A (J.P. Apter i L.A. Allen, J. Clin. Psychopharmacol., 1999, 19: 86 - 93), szczególnie do zwiększenia efektu SSRIs (P.J. Markovitz et al., Am. J. Psychiatr., 1990, 147: 798 - 800) w zaburzeniach obsesyjno-kompulsywnych u ludzi, które przypominają pod różnymi względami (na przykład trichotillomania, onychophagia, obsesyjne sprawdzanie [obsesive checking]) autodestruktywne zaburzenia traumatyczne i zaburzenia kompulsywne u zwierząt (na przykład E. Yadin et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1991, 40: 311 - 315; J.L. Rapoport et al., Arch. Gen. Psychiatr., 1992, 49: 517 - 521; P.S. Bordnick et al., J. Behav. Ther. Exp.

PL 204 331 B1

Psychiatr., 1994, 25: 189 - 196; D.J. Stein i N.H. Dodman, Comp. Psychiatr., 1994, 35: 275 - 285; H.G. Nurnberg et al., Biol. Psychiatr., 1997, 41: 226 - 229; H. Szechtman et al., Behav. Neurosci., 1998, 112: 1475 - 1485, Pol. J. Pharmacol., 1999, 51: 55 - 61). Zatem kombinacja selektywnych właściwości inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (5-HT) i właściwości agonistycznych receptora 5-HT1A stanowi przewagę nad zarówno samym SSRIs jak i agonistami receptora 5-HT1A w terapii autodestruktywnych zaburzeń traumatycznych i zaburzeń kompulsywnych.

Odpowiednio, istotą wynalazku jest zastosowanie związków będących kombinowanymi selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (5-HT) (SSRIs) i agonistami receptora 5HT1A, wybranych z grupy 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny lub jej fizjologicznie tolerowanej soli lub 3-{4-[4-(4-cyjanofenylo)-piperazyno-1-ylo]-butylo}-1H-indolo-5-karbonitrylu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli, do wytwarzania leku do terapii zapalenia skóry kończyn wywołanego lizaniem u psów, łysienia psychogennego u kotów, wyrywania piór u ptaków w klatkach oraz samookaleczania, łykawości i tkania u koni.

Korzystnie solą 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny jest chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny.

Korzystnie solą 3-{4-[4-(4-cyjanofenylo)-piperazyno-1-ylo]-butylo}-1H-indolo-5-karbonitrylu jest chlorowodorek 3-{4-[4-(4-cyjanofenylo)-piperazyno-1-ylo]-butylo}-1H-indolo-5-karbonitrylu.

Korzystnymi rozczynnikami leku do zastosowania według wynalazku są substancje organiczne lub nieorganiczne, które są odpowiednie do podawania wewnętrznego (na przykład doustnie), pozajelitowo lub domiejscowo i które nie reagują ze związkami aktywnymi. Są to na przykład woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, alkylenoglikole, polietylenoglikole, trioctan glicerolu, żelatyna, węglowodany jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, wazelina. Formami stosowanymi do podawania doustnego są szczególnie tabletki, pigułki, tabletki powlekane cukrem, kapsułki, proszki, granulki, syropy, płyny lub krople, formami do podawania rektalnego są, szczególnie czopki, formami do podawania pozajelitowo są, szczególnie, roztwory, korzystnie na bazie oleju lub wody, ponadto zawiesiny, emulsje lub implanty, i formy do podawania domiejscowo: plastry przezskórne, maści, kremy lub pudry. Związki aktywne mogą być również liofilizowane, liofilizację stosuje się na przykład do wytwarzania zastrzyków. Powyższe preparaty mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać dodatki jak substancje nadające poślizg, konserwanty, stabilizatory i/lub środki zwilżające, emulgujące, sole zmieniające ciśnienie osmotyczne, substancje buforujące, barwniki, substancje smakowe i/lub inne składniki aktywne, na przykład jedną lub więcej witamin.

Związki, 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyna lub jej fizjologicznie tolerowane sole lub 3-{4-[4-(4-cyjanofenylo)-piperazyno-1-ylo]-butylo}-1H-indolo-5-karbonitryl lub jego fizjologicznie tolerowane sole, według wynalazku korzystnie podaje się analogicznie do innych znanych, handlowo dostępnych preparatów do terapii zaburzeń związanych z zaburzeniami behawioralnymi stosowanych w weterynarii. Dawka jednostkowa z reguły wynosi od 0,1 do 300 mg, korzystnie pomiędzy około 0,1 (dla małych ptaków) i 100 mg (dla dużych psów), szczególnie 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 30, 50, 100, 200, i 300 mg. Kompozycję można podawać raz lub więcej razy dziennie, na przykład 2, 3 lub 4 razy dziennie. Dzienna dawka wynosi korzystnie pomiędzy około 1 i 10 mg/kg wagi ciała. Jednak dawka specyficzna dla każdego zwierzęcia zależy nie tylko od gatunku, ale od wielu czynników, na przykład od aktywności stosowanego związku, od wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, czasu i drogi podania, od stopnia wydzielania, kombinacji substancji farmaceutycznych i charakteru choroby, której terapia dotyczy. Korzystnie stosuje się podawanie doustne; odpowiednia dawka może być bez większych trudności zmieszana z jedzeniem, ale również można wykorzystać inne drogi podawania (na przykład domięśniowo lub przezskórnie).

Aby potwierdzić skuteczność związków według wynalazku, opisano następujące badania kliniczne:

P r z y k ł a d 1

Celem badania była ocena skuteczności związku w terapii acral lick dermatitis (zapalenia skóry wywołane lizaniem) (ALD) u psów, w wielopunktowej, placebo-kontrolowanej próbie z udziałem praktykujących weterynarzy (na podstawie J.L. Rapoport et al., Arch. Gen.. Psychiatr., 1992, 49: 517 - 521; D. Wynchank i M. Berk, Depress. Anxiety, 1998, 8: 21 - 23; A. L. Podberscek et al., Vet. Rec, 1999, 145: 365 - 369).

Czterdzieści psów z ALD poddano terapii związkiem w ilości 2 mg/kg dwa razy dziennie, lub placebo, przez 8 tygodni. Jeśli właściwe, dawkę dopasowywano zgodnie z reakcją kliniczną. Właściciele oceniali tygodniowo zarówno pojawianie się zmian patologicznych jak i lizania, a weterynarze oceniali zmiany patologiczne przed i po terapii.

PL 204 331 B1

P r z y k ł a d 2

Celem badania była ocena skuteczności związku w terapii psychogennego łysienia u kotów, w wielopunktowej, placebo-kontrolowanej próbie z udziałem praktykujących weterynarzy (według K. Seksel i M.J. Lindeman, Aust. Vet. J., 1998, 76: 317 - 321).

Dwadzieścia osiem kotów z psychogennym łysieniem poddano terapii związkiem o dawce początkowej 1 mg/kg dwa razy dziennie, lub placebo, przez 8 tygodni. Jeśli właściwe, dawkę dopasowywano zgodnie z reakcją kliniczną. Właściciele oceniali tygodniowo zarówno występowanie i wielkość lizania, a weterynarze oceniali zmiany przed i po terapii.

P r z y k ł a d 3

Celem badania była ocena skuteczności związku w terapii wyrywania piór u ptaków, w wielopunktowej, placebo-kontrolowanej próbie z udziałem praktykujących weterynarzy (według P.A. Mertens, ESVCE Newsletter, 1997, numer 4/5).

Dwadzieścia cztery ptaki z wyrywaniem piór poddano terapii związkiem 3 mg/kg trzy razy dziennie, lub placebo, przez minimum 4 tygodnie, do 8 tygodni. Jeśli właściwe, dawkę dopasowywano zgodnie z reakcją kliniczną. Właściciele oceniali tygodniowo zarówno wystę powanie i wielkość patologicznego ubytku piór, a weterynarze oceniali zmiany przed i po terapii (w przypadku 4 tygodni i 8 tygodni).

Claims

1. Zastosowanie związków będących kombinowanymi selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (5-HT) (SSRIs) i agonistami receptora 5-HT1A do wytwarzania leku do terapii zapalenia skóry kończyn wywołanego lizaniem u psów, łysienia psychogennego u kotów, wyrywania piór u ptaków w klatkach oraz samookaleczania, łykawości i tkania u koni, przy czym związki te wybrane są z grupy składającej się z 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny lub jej fizjologicznie tolerowanej soli lub 3-{4-[4-(4-cyjanofenylo)-piperazyno-1-ylo]-butylo}-1H-indolo-5-karbonitrylu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że fizjologicznie tolerowaną solą 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny jest chlorowodorek 1-[4-(5-cyjanoindolo-3-ylo)butylo]-4-(2-karbamoilobenzofurano-5-ylo)-piperazyny.

3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że fizjologicznie tolerowaną solą 3-{4-[4-(4-cyjanofenylo)-piperazyno-1-ylo]-butylo}-1H-indolo-5-karbonitrylu jest chlorowodorek 3-{4-[4-(4-cyjanofenylo)-piperazyno-1-ylo]-butylo}-1H-indolo-5-karbonitrylu.