KR20010070997A - 비페닐 유도체 - Google Patents

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KR20010070997A
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판암스테르담크리스토프
하르팅위르겐
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리아오이
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플레믹 크리스티안
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Abstract

화학식 I의 비페닐 유도체 (식중 R, X, Y, A1, A2, A3, Q 및 n은 제 1 항에서 정의된 대로이다) 및 이들의 염은 세로토닌 길항물질성을 나타내면서 중추신경계에 활성이다.

Description

비페닐 유도체{BIPHENYL DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 비페닐 유도체 (라세미체 및 거울상이성질체 포함) 및 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화합물에 관한 것이다:
[식중 R은 -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHA3, -C(=NH)-NHAc, -C(=NH)-NHSO2CH3, R2, -CO-NH-Z-R3또는 -CO-R1이고,
X는 -CONH-, -SO2NH-, -NHCO- 또는 -NHSO2-이고,
Y는 CH 또는 N이며,
A1은 H, 1 내지 7 개의 H 원자가 F로 대체될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬, SO2CH3또는 SO2CF3이고,
A2는 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
A3, A5는 각각의 경우 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
A6, A7은 각각의 경우 서로 독립적으로 H 또는 (CH2)PCH3이고,
Q는 H 또는 OA1이며,
R1은 4-A5-피페라진-1-일, 4-A5-호모피페라지닐, R4또는 -Z-R4로 한번 치환된 1-피롤리디닐, R4또는 -Z-R4로 한번 치환된 1-피페리디닐, N-A5-피롤리디닐-아미노, N-A5-피페리디닐-아미노, N-A5-피롤리디닐-Z-아미노 또는 N-A5-피페리디닐-Z-아미노, -N(A6)(ZR3) 또는 NA6A7이고,
R2는 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일 또는 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일이고,
R3, R4는 각각의 경우 서로 독립적으로 NHA5, N(A5)2, 4-모르폴리닐, 1-피롤리디닐 또는 1-피페리디닐이고,
Z는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌이고,
n은 0 또는 1이며,
p는 0, 1 또는 2이고,
단 Y가 N이고, X=-CONH이며 n=1이면, R ≠R2또는 R ≠-CONA6A7이다].
비페닐아미드 유도체는, 예를 들어, WO 96/31508 또는 [P.J. Pauwels, Gen.Pharmac. Vol. 29, No.3, 293-303 (1977)]에 기술되어 있다.
벤즈아닐리드 유도체는 EP 0 533 267, EP 0 533 268 또는 WO 94/15920으로부터 공지되어 있다.
본 발명은 유용한 성질을 갖는 신규 화합물, 특히 약의 제조에 사용될 수 있는 것들을 찾기 위한 목표를 기초로 한다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 염이 양호한 내성과 함께 매우 유용한 약리학적 성질을 갖는다는 것이 발견되었다.
따라서, 특히 이들은 중추신경계에 대해 활성이고, 특히 세로토닌 (5-히드록시트립타민) 길항물질로서 활성이다.
세로토닌은 중추신경계 (CNS), 혈소판 및 위장관에 분포한다. 세로토닌 예컨대 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1C또는 5-HT1D에 대한 많은 유형의 수용체가 존재한다. 5-HT1C수용체는 현재 5-HT2C로 다시 명명되었다. CNS에서 세로토닌 전송의 변화는 예를 들어 기분, 정신운동 활성, 식욕, 기억 및 혈압을 변형시킬 수 있다. 혈소판으로부터의 세로토닌의 방출은 혈관경련을 조정할 수 있고 위장관 내의 유리 세로토닌 수준의 변화는 분비 및 자동운동성을 변형시킬 수 있다.
약리학적 연구는 5-HT1B수용체의 활성화가 불안 및 운동의 증가 및 음식 섭취, 성적 활성 및 공격적 행동의 감소에 이를 수 있다는 것을 제안하였다. 또한, 중추 5-HT1B/D자가수용체의 선택적 차단은 5-HT 전송을 촉진해야 하고 따라서 새로운 항우울제 치료를 제공할 수 있다 (P.J. Pauwels in Gen. Pharmac. Vol.29,No.3, 293-303 (1997)). 다른 연구들은 고감도 5-HT1B/d수용체가 강박 장애 (OCD: obsessive-compulsive disorder)의 병태생리에서 기능할 수 있다는 것을 제안하였다 (O.T. Dolberg et al., Eur. Neuropsychopharmac. 5, 161-162 (1995)). 또다른 관찰은 5-HT-의존성 종양 세포 성장에서 5-HT1B/D수용체 길항물질을 사용하는 것에 대한 새로운 가능성을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 세로토닌성 시스템에서의 방해와 관련된 질환의 치료에서 사용될 수 있다. 이 화합물은 강력한 5-HT1B및/또는 5-HT1D길항물질성을 나타낸다.
5-HT1D길항물질성을 나타내는 화합물은 [Hoyer et al., Neuroscience Letters, 1988,85, 357-362]이 기술한 생체외 인간 대뇌피질 및 모르모트 선조체 방사리간드 결합 분석법에서 높은 수준의 친화력에 의해 확인될 수 있다. 5-HT1A수용체에 대한 화합물의 친화력은 [Gozlan et al., Nature, 1983,305, 140-142]가 기술한 생체외 시험을 사용하여 측정된다.
송아지 꼬리모양막 (주로 동일한 소 5-HT1B수용체를 구성함) 내의 5-HT1D수용체에 대한 화합물의 친화력뿐만 아니라 전부하된 래트 후두부 대뇌피질 박편으로부터의 [3H]-5-HT의 K+-자극 방출에서의 5-HT1B길항물질성은 [S. Berg et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 1934-1942]와 유사하게 결정될 수 있다. 생체 내 래트 뇌에서의 5-HT 전환 (turnover)에 대한 화합물의 효과는 5-HTP 축적 기술을 사용하여 측정할 수 있다 (S. Berg et al.).
따라서, 화학식 I의 화합물은 수의학 및 인간 의학 모두에서 중추 신경계의 기능 장애 및/또는 심혈관 장애의 치료를 위해 적절하다. 이들은 각종 CNS 장애 예컨대 우울증 및 기분변조를 포함하는 기분 장애, 일반화된 불안, 공황 장애, 광장공포증, 사회공포증, 강박 장애 및 외상후 스트레스 장애를 포함하는 불안 장애, 치매, 건망성 장애 및 노화-관련 기억 손상을 포함하는 기억 장애의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있다. 이들은 파키슨 질환, 파키슨 질환에서의 치매, 신경이완-유도 파키슨 및 지발성 디스키네시아를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 이들은 5-HT-의존성 종양 세포 성장, 신경성 식욕부진 및 이상 식욕 항진을 포함하는 먹는 행동의 장애의 치료에서 사용될 수 있다. 또한, 이들은 말초 5-HT1B/D수용체의 기능 부전을 특징으로 하는 심혈관 장애의 치료, 내분비 장애, 혈관경련, 고혈압, 자유운동성 및 분비에서의 변화가 수반되는 위장관의 장애, 및 성기능장애의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있다.
그러나, 이들은 특히 불안완화제, 항우울제, 항정신병약을 위한 약학적 활성 화합물로서 적절하고/적절하거나 강박 행동, 수면 장애, 지발성 디스키네시아, 학습 장애, 노화-의존성 기억 장애, 먹기 장애 예컨대 이상 식욕 항진, 및/또는 성기능장애에 양성적으로 영향을 미친다.
따라서 화학식 I의 화합물 및 이들의 약리학적으로 허용가능한 염은 불안완화제, 항우울제, 항정신병약, 신경이완제 및/또는 항고혈압제를 위한 약학적 활성 화합물로서, 및 강압 행동, 먹기 장애 예컨대 이상 식욕 항진, 지발성 디스키네시아, 학습 장애 및 노화-관련 기억 장애에 양성적으로 영향을 미치기 위해 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 인간 및 수의학에서 약학적 활성 화합물로서 사용될 수 있다. 또한 이들은 그 이상의 약학적 활성 화합물의 제조에서 중간체로서 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 용매화합물의 제조 방법으로,
a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 보론산 유도체와 반응시키거나:
[식중 L은 Cl, Br, I 또는 관능적으로 변형되어 반응성 기, 특히 적절한 이탈기를 형성하는 OH 기이고, R 및 A3는 상기 정의된 대로이다]
[식중 X, Y, A1, A2, Q 및 n은 상기 정의된 대로이다]; 또는
b) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키거나:
[식중 R 및 A3는 상기 정의된 대로이고, X'은 CO 또는 SO2이며, L은 Cl, Br, I 또는 관능적으로 변형되어 반응성 기, 특히 적절한 이탈기를 형성하는 OH 기이다]
[식중 Y, A1, A2, Q 및 n은 상기 정의된 대로이다]; 또는
c) R이 -CO-NH-Z-R3또는 -CO-R1인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 것:
[식중 L은 Cl, Br, I 또는 유리 또는 관능적으로 변형된 반응성 OH 기이고, X, Y, A1, A2, A3, Q 및 n은 상기 정의된 대로이다]
H-R' VII
[식중 R'은 NH-Z-R3또는 R1이고, Z, R3및 R1은 상기 정의된 대로이다],
및/또는 화학식 I의 화합물에서 하나 이상의 라디칼 R, Q, A1및/또는 A2를
i) R2기를 아미디노 기로 전환시킴,
ii) 에테르 기를 히드록실 기로 가수분해함,
iii) 히드록시 기를 술포닐옥시 기로 전환시킴
에 의해 하나 이상의 다른 라디칼 R, Q, A1및/또는 A2로 전환시키는 것,
및/또는 화학식 I의 염기성 화합물을 산으로 처리하여 이의 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법에 관한 것이다.
상기 및 하기에서, 라디칼 R, X, Y, X', R', A1, A2, A3, A4, Q, L 및 n은 따로 언급되지 않는 한 화학식 I, II, III, IV, V, VI 및 VII에서 나타난 것과 동일한 의미를 갖는다.
또한 본 발명은 세로토닌 (5-HT1B및/또는 5-HT1D) 길항물질성 작용을 갖는 화학식 I의 약제 및 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화합물에 관한 것이다.
본 발명은 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이들의 염 및 용매화합물에 관한 것이다. 용매화합물은 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 불활성 용매와의 부가 화합물을 의미한다. 용매 화합물은 예를 들어 1- 또는 2수화물, 또는 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과의 알코올레이트이다.
A1은 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, CH2CH2F, CF3, SO2CH3또는 SO2CF3이고,
A2는 바람직하게는 H, 메틸 또는 에틸이고,
A3및 A5는 각각의 경우 서로 독립적으로 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알킬이며,
A3는 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필이고,
A5는 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필이고,
Q는 바람직하게는 H, 더욱 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이고,
X는 바람직하게는 -CONH- 또는 -SO2NH-이며,
Z는 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌을 의미한다.
N-A5-피롤리디닐-아미노는을 의미하고,
N-A5-피페리디닐-아미노는을 의미하고,
N-A5-피롤리디닐-Z-아미노는을 의미하며,
N-A5-피페리디닐-Z-아미노는를 의미하고,
-N(A6)(ZR3)는 바람직하게는 -NH(CH2NHCH3), -NH(CH2CH2NHCH3), -NH(CH2CH2NMe2), -NMe(CH2CH2NMe2), -NH(CH2CH2CH2NMe2), -NMe(CH2CH2CH2NMe2)를 의미한다. NA6A7은 바람직하게는 NH2, NHCH3, NHC2H5, N(CH3)2또는 N(C2H5)2를 의미한다.
R1은 바람직하게는 4-메틸-피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 4-메틸-호모피페라지닐, 2-디메틸아미노메틸-피롤리딘-1-일, 2-디메틸아미노-메틸-피페리딘-1-일, N-메틸-피롤리딘-2-일-아미노, N-메틸-피페리딘-3- 또는 -4-일-아미노, N-메틸-피롤리딘-2-일-메틸아미노 또는 N-메틸-피페리디닐-메틸-아미노를 의미한다.
Ac는 아실이고, 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐 또는 벤조일을 의미한다.
me 또는 Me는 메틸이고, et 또는 Et는 에틸이다.
상기 화학식에서, 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 탄소원자를 갖고, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필, 더욱 바람직하게는 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸뿐만 아니라 n-펜틸, 네오펜틸 또는 이소펜틸이다.
NHA5는 바람직하게는 메틸아미노, 또한 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노 또는 tert-부틸아미노이다. N(A5)2는 바람직하게는 디메틸아미노, 또한 디에틸아미노, 디-n-프로필아미노, 디이소프로필아미노 또는 디-n-부틸아미노이다.
알킬렌은 바람직하게는 비측쇄 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 또는 헥실렌을 의미한다. 또한, 알킬렌은 측쇄 알킬렌 잔기를 의미한다.
따라서, 특히 본 발명은 하나 이상의 상기 언급된 라디칼이 상기에서 바람직한 것으로 제공된 것들 중 하나의 의미를 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 화합물의 일부 바람직한 기들은 하기 서브-화학식 Ia 내지 Ih로 표현될 수 있고, 이들은 화학식 I에 해당되고 식중 더 자세하게 기술되지 않은 라디칼들은 화학식 I에서 주어진 것과 동일한 의미를 갖지만,
Ia에서 R은 -C(=NH)-NH2또는 R2이고,
Ib에서 X는 SO2NH이고,
Ic에서 R은 -C(=NH)-NH2또는 R2이고, A3는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
Id에서 R은 -C(=NH)-NH2, R2또는 4-메틸-피페라지닐이며,
Ie에서 R은 -C(=NH)-NH2, R2또는 -CO-R1이고, A3는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
If에서 R은 -C(=NH)-NH2, R2또는 -CO-R1이고, A3는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, A1은 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, A2는 탄소수 1 내지 6의 알킬이며, A5는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
Ig에서 R은 -C(=NH)-NH2, R2또는 -CO-R1이고, A3는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, A1은 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, A2는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, A5는 탄소수 1 내지 6의 알킬이며, X는 SO2NH이고,
Ih에서 R은 -C(=NH)-NH2, R2또는 -CO-R1이고, A3는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, A1은 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, A2는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, A5는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, X는 SO2NH이며, Y는 CH이고,
Ii에서 R은 -C(=NH)-NH2, R2또는 -CO-R1이고, A3는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, A1은 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, A2는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, A5는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고, X는 CONH이며, Y는 CH이다.
또한, 화학식 I의 화합물 및 이들의 제조를 위한 출발 물질은 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조되고, 이들은 문헌 (예를 들어 표준 간행물 예컨대 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Method in Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)에 상기 언급된 반응에 적절한 공지된 반응 조건 하에 기술되어 있다. 또한 그 자체로 공지되어 있고 본 명세서에 더욱 자세하게 언급되지 않은 변형을 사용할 수 있다.
화학식 II, IV 및 VI의 유도체에서, L은 바람직하게는 Cl 또는 Br이지만, 이것은 I 또는 관능적으로 변형되어 반응성 기를 형성하는 OH 기일 수 있다. L이 에스테르화된 반응성 OH 기이면, 이는 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 알킬술포닐옥시 (바람직하게는 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴술포닐옥시 (바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴-술포닐옥시, 또한 2-나프탈렌술포닐-옥시)이다.
원한다면, 출발물질이 제자리에서 형성되어, 반응 혼합물로부터 분리되지 않고 즉시 더 반응되어 화학식 I의 화합물이 수득될 수 있다.
반면에, 반응을 단계적으로 수행할 수 있다.
바람직하게는 화학식 I의 화합물을 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다. 화학식 II 및 III의 출발물질은 일부 경우에 공지되어 있다. 이들이 공지되어 있지 않다면, 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
예를 들어, 화학식 III의 화합물을 상응하는 할로-유도체를 예를 들어B(OiPr)3또는 B(OMe)3및 n-BuLi (부틸리튬)으로 약 -80 내지 30 ℃ 사이의 온도에서 처리함으로써 수득할 수 있다.
자세하게, 화합물 II와 III의 반응은 불활성 용매의 존재 또는 부재 하에 약 -20 내지 약 180 ℃ 사이, 바람직하게는 40 내지 130 ℃ 사이의 온도에서 예를 들어 Pd(PPh3)4의 존재 하에 수행된다 (스즈끼 반응). 산-결합제, 예를 들어 알칼리금속 수산화물, 알칼리금속 카르보네이트, 알칼리금속 비카르보네이트, 알칼리토금속 수산화물, 알칼리코금속 카르보네이트 또는 알칼리토금속 비카르보네이트, 또는 알킬리금속 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨 또는 칼슘의 약산 염의 첨가, 또는 유기 염기 예컨대 트리에틸아민, 디메틸아민 또는 피리딘 또는 퀴놀린 또는 과량의 아민 성분의 첨가가 유리할 수 있다. 적절한 불활성 용매의 예는 탄화수소 예컨대 헥산, 페트롤륨 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염화 탄화수소 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (메틸글리콜 또는 에틸글리콜) 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 케톤 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 니트로 화합물 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르 예컨대 에틸 아세테이트, 또는 상기 언급된 용매들의 물과의 혼합물이다.
또한 화학식 I의 화합물을 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다. 화학식 IV 및 V, 특히 V의 화합물 일부는 공지되어 있고: 공지되어 있지 않은 화합물은 공지된 화합물과 유사하게 용이하게 제조할 수 있다. 따라서, 화학식 IV의 화합물을 상응하는 카르복실산 또는 술폰산을 SOCl2와 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 IV와 V의 반응은 아미드 또는 술폰아미드의 형성에 대한 문헌으로부터 공지된 방법에 의해 진행된다. 성분들을 정상 압력 또는 상승된 압력에서 압력을 증가시키기 위해 예를 들어 N2와 같은 불활성 기체를 첨가하면서 용매 없이 직접 서로 용융시킬 수 있다. 그러나, 불활성 용매의 존재 하에 화합물들을 반응시킬 수도 있다. 적절한 용매는 상기 언급된 것들이다. 산-결합제를 반응 혼합물에 첨가하는 것 또한 유리한 효능을 가질 수 있다. 상기 기술된 것들과 동일한 염기가 적절하다.
선택된 반응 조건에 따라, 최적의 반응 시간은 수분 내지 14 일이고, 반응 온도는 약 0 내지 150 ℃, 일반적으로 20 내지 130 ℃이다.
또한, R이 -CO-NH-Z-R3또는 -CO-R1인 화학식 I의 화합물을 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
화합물 VI와 VII의 반응은 아미드의 형성에 대한 문헌으로부터 공지된 방법에 따라 진행된다. 화학식 VII의 화합물의 N-아실화를 위한 화학식 VI의 화합물의 적절한 유도체의 예는 산 할로겐화물, 바람직하게는 클로라이드, 아지드, 무수물, 이미다졸리드 (예를 들어, 카르보디이미다졸로부터 수득될 수 있다), 활성화된 에스테르 또는 적절한 카르복사미드로부터 수득되는 O-아실우레아, 예컨대 디알킬카르보디이미드, 예를 들어 시클로헥실-카르보디이미드이다. 이러한 반응을 수행하기 전에, 적절한 보호기를 도입하여 화학식 VII의 화합물에 함유된 추가적인 아미노 기를 아실화 반응으로부터 배제시키는 것이 필요할 수 있다.
일반적으로 반응은 불활성 용매 내에서, 산-결합제, 바람직하게는 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수산화물, 카르보네이트 또는 비카르보네이트 또는 알칼리금속 또는 알칼리토금속, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 카에슘의 다른 약산 염의 존재 하에 수행된다. 유기 염기 예컨대 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린의 첨가 또는 과량의 화학식 VII의 화합물의 첨가 또는 화학식 VI의 알킬화 유도체의 첨가 또한 유리할 수 있다. 반응 시간은, 사용된 조건에 따라, 수분 내지 14일 사이이고, 반응 온도는 약 0 내지 150 ℃ 사이, 일반적으로 20 내지 130 ℃ 사이이다. 적절한 용매는 상기 언급된 것들이다.
표현 "아미노 보호기"는 일반적으로 공지되어 있고 화학반응으로부터 아미노 기를 보호 (또는 차단)하는데 적절한 기에 관한 것이고, 이러한 보호기는 분자 내의 다른 위치에서 원하는 화학반응이 수행된 후 용이하게 제거될 수 있다. 전형적인 이같은 기는, 특히, 비치환 또는 치환 아실, 아릴 (예를 들어 디니트로페닐 (DNP), 아랄콕시메틸 (예를 들어 벤족시메틸 (BOM)) 또는 아랄킬 기 (예를 들어,벤질, 4-니트로벤질, 트리페닐메틸)이다. 아미노 보호기는 원하는 반응 (또는 반응 순서) 후 제거되므로, 이들의 성질 또는 크기는 달리 제한적이지 않다; 그러나, 1-20, 특히 1-18 개의 탄소 원자를 갖는 것들이 바람직하다. 이와 관련해 표현 "아실 기"는 가장 넓은 의미로 해석되어야 한다. 지방족, 방향지방족 (araliphatic), 방향족 또는 복소환식 카르보실산 또는 술폰산으로부터 유도되는 아실 기, 특히 알콕시-카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 특별히 아랄옥시카르보닐 기가 포함된다. 이러한 유형의 아실 기의 예는 알카노일 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴; 아랄카노일 예컨대 펜아세틸; 아로일 예컨대 벤조일 또는 톨릴; 아릴옥시알카노일 예컨대 페녹시-아세틸; 알콕시카르보닐 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐; 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 이소-프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 (BOC), 2-요오도-에톡시카르보닐; 아랄킬-옥시카르보닐 예컨대 벤질옥시-카르보닐 (CBZ), 4-메톡시벤질-옥시카르보닐 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (FMOC)이다.
바람직한 아미노 보호기는 BOC, DNP 및 BOM, 더욱이 CBZ, 벤질 및 아세틸이다. 사용되는 보호기의 선택에서 중요한 요소는 실제 반응 후 이들을 선택적으로 반복하여 제거할 수 있는 가능성이다.
바람직하게는, R이 -CO-NH-Z-R3또는 C0-R1인 화학식 I의 아미드를, 예를 들어, -20 내지 약 100 ℃ 사이, 바람직하게는 -10 내지 60 ℃ 사이의 온도에서 P-EDC (M. Desai et al., Tetrahedron Letters 1993, 34 (48), 7685-7688에 따른 중합체-결합 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드) 불활성 용매를 사용하여 아민과 카르복실산을 커플링시킴으로써 제조할 수 있다. 적절한 용매는 상기 언급된 것들이다.
또한 바람직하게는 화학식 I의 화합물의 환원적 아민화에 의해 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 출발 물질은 일부 경우에 공지되어 있다. 이들이 공지되어 있지 않다면, 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
환원 아민화는 예를 들어 NaBH3CN, NaBH4및 NaBH(OAc3)와 같은 환원제의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응은 용매 내에서 및 상기 정의된 바와 같은 온도에서 수행된다.
또한, 예를 들어 불활성 용매 예컨대 메탄올 또는 에탄올 내에서 라니 니켈 또는 Pd-탄소 상에서의 수소화에 의해 R2기를 아미디노 기로 전환시키고/시키거나 에테르 기를 히드록시 기로 가수분해하여, 하나 이상의 라디칼 R, Q, A1및/또는 A2를 하나 이상의 다른 라디칼 R. A1및/또는 A2로 전환시킴으로써 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
편의상 불활성 용매 예컨대 디클로로메탄 또는 THF 내에서 및/또는 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 -60 내지 +30 ℃ 사이의 온도에서, 유리 아미노 기를 통상적인 방식으로 산 할로겐화물 또는 무수물을 사용하여 추가로 아실화시키거나 비치환 또는 치환 알킬 할로겐화물을 사용하여 알킬화시킬 수 있다.
원한다면, 화학식 I의 화합물 내의 관능적으로 변형된 아미노 및/또는 히드록실 기를 통상적인 방법에 따라 가용매분해 또는 가수소분해에 의해 유리시킬 수 있다. 따라서 NHCOO알킬 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은, 예를 들어, NHCOO알킬 기 대신 NH2기를 함유하는 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
예를 들어 불활성 용매 예컨대 아세톤 내의 동량의 염기와 산을 반응시킨 후 증발에 의해, 화학식 I의 염기를 산과 함께 전환시켜 상응하는 산부가염을 수득할 수 있다. 이러한 반응에 특히 적절한 산은 생리적으로 허용가능한 염을 제공하는 것들이다. 따라서, 무기 산, 예를 들어 황산, 질산, 할로겐화수소산 예컨대 염산 또는 브롬화수소산, 인산 예컨대 오르토인산, 술팜산, 또한 유기 산, 특히 지방족, 지환족, 방향지방족, 방향족 또는 복소환식 1- 또는 다염기성 카르복실산, 술폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌-모노- 또는 -디술폰산, 라우릴황산을 사용할 수 있다. 생리적으로 허용되지 않는 산과의 염, 예를 들어, 피크레이트를 화학식 I의 화합물을 분리하고/하거나 정제하기 위해 사용할 수 있다.
한편, 원한다면, 염기 (예를 들어, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨또는 탄산칼륨)을 사용하여 화학식 I의 화합물의 유리 염기를 이들의 염으로부터 유리시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물의 특히 비-화학적 경로에 의한 약학적 제품의 제조를 위한 용도에 관한 것이다. 이들을 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반고체 부형제 또는 보조물과 함께, 그리고 적절하다면 하나 이상의 기타 활성 성분과 조합하여 적절한 약학적 형태로 만들 수 있다.
또한 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 제품에 관한 것이다.
이러한 제품들은 인간 또는 수의학에서 약으로 사용될 수 있다. 적절한 부형제는 장 (예를 들어, 경구), 비경구 또는 국소적 투여에 적절하고 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질, 예를 들어 물, 식물성 오일, 벤질 알코올, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 탄수화물 예컨대 락토스 및 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 페트롤륨 젤리이다. 경구 투여용으로 사용되는 형태는 특히 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 분말, 과립, 시럽, 액체 또는 점적제이고, 직장 투여용 형태는 특히 좌약이고, 비경구 투여용 형태는 특히, 용매, 바람직하게는 오일성 또는 수성 용액, 더욱이 현탁액, 에멀션 또는 임플랜트이고, 국소 투여용 형태는 연고, 크림 또는 분말이다. 또한 신규 화합물을 동결건조시키고 생성된 동결건조물을 예를 들어 주사가능 제품의 제조를 위해 사용할 수 있다. 상기 언급된 제품들은 멸균 형태일 수 있고/있거나 보조물 예컨대글리단트 (glidant), 방부제, 안정화제 및/또는 습윤화제, 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 착색제, 조미제 및/또는 기타 활성 성분, 예를 들어 하나 이상의 비타민을 함유할 수 있다.
또한 본 발명은 세로토닌 (5-HT1B/D) 길항물질로서의 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화합물에 관한 것이다.
본 발명은 우울증 및 기분변조를 포함하는 기분 장애, 일반화된 불안, 공황 장애, 광장공포증, 사회공포증, 강박 장애 및 외상후 스트레스 장애를 포함하는 불안 장애, 치매, 건망성 장애 및 노화-관련 기억 손상을 포함하는 기억 장애, 파키슨 질환, 5-HT-의존성 종양 세포 성장, 신경성 식욕부진 및 이상 식욕 항진을 포함하는 먹는 행동의 장애, 말초 5-HT1B/D수용체의 기능 부전을 특징으로 하는 심혈관 장애, 내분비 장애, 혈관경련, 고혈압, 자유운동성 및 분비에서의 변화가 수반되는 위장관 장애, 및 성기능장애의 치료 또는 예방을 위한 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화합물에 관한 것이다.
더욱 바람직하게는 본 발명은 우울증, 일반화된 불안, 강박 장애 및 이상 식욕 항진의 치료 또는 예방을 위한 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화합물에 관한 것이다.
이러한 경우, 바람직하게는 본 발명에 따른 물질을 청구된 징후를 위한 다른 공지된 시판되는 제제 (이미프라민, 플루옥세틴, 클로미프라민)와 유사하게, 바람직하게는 약 0.1 내지 500 ㎎/투여량 단위, 특히 5 내지 300 ㎎/투여량 단위로 투여한다. 일일 투여량은 바람직하게는 약 0.01 내지 10 ㎎/체중 ㎏이다. 그러나, 각각의 환자에 대한 구체적인 투여량은 모든 종류의 요소, 예를 들어 사용된 구체적인 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성, 음식섭취, 투여 시간 및 경로, 배설 경로, 약학적 물질 조합 및 치료가 관련된 특정한 장애의 심각성에 따라 좌우된다. 경구 투여가 바람직하다.
추가적으로 본 발명은 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물의 우울증, 일반화된 불안, 강박 장애 및 이상 식욕 항진의 치료 또는 예방을 위한 약의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은 제 1 항에 따른 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물의 일반화된 불안, 강박 장애 및 이상 식욕 항진의 치료 또는 예방을 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 이들의 분자적 구조 때문에 키랄 (chiral)일 수 있고, 따라서 두 가지 거울상이성질체 형태로 생길 수 있다. 따라서 이들은 라세믹 형태 또는 광학적으로 활성인 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약학적 활성이 다를 수 있으므로, 거울상이성질체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우, 최종 산물 또는 심지어 중간체는 당업계의 숙련자에게 공지되었거나 이같은 합성에서 사용되는 화학적 또는 물리적 수단에 의해 거울상이성질체 화합물로 분할될 수 있다.
라세믹 아민의 경우, 광학적으로 활성인 분할제와의 반응에 의해 혼합물로부터 부분입체이성질체가 형성될 수 있다. 적절한 분할제는, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산, 예컨대 R 및 S 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적절하게 N-보호된 아미노산 (예를 들어, N-벤조일-프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린) 또는 각종 광학적으로 활성인 캄포르술폰산이다. 광학적으로 활성인 분할제 (예를 들어 실리카 겔에 부착된 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로스 트리아세테이트 또는 탄화수소 또는 키랄적으로 유도된 메타크릴레이트 중합체의 기타 유도체)를 사용하여 거울상이성질체를 크로마토그래피로 분할하는 것 또한 유리하다. 이러한 목적을 위한 적절한 용리제는 수성 또는 알코올성 용매 혼합물 예컨대 예를 들어 82:15:3 비율의 헥산/이소프로판올/아세토니트릴이다.
그러나, 특정한 조건 하에서, 합성 중에 상기 언급된 방법 중 하나에 의해 제조된 적절한 거울상이성질체적으로 순수한 중간체를 사용할 수도 있다. 이러한 경우, 추가적인 합성 과정에서 키랄성이 유지된다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 표시된다. 하기 실시예에서, "통상적인 반응마무리 (working up)"는 필요하다면 물을 첨가하고, 최종 제품의 구성에 따라 필요하다면 혼합물을 2 내지 10 사이의 pH로 조절하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 분리제거하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시키고, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 정제하는 것을 의미한다. 실리카 겔 상에서의 Rf; 용리제: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1.
질량분석법 (MS): EI (전자 충격 이온화)M+
FAB (고속 원자 충격) (M+H)+
실시예 1
10 ㎖의 THF 내의 511 ㎎의 4-브로모-페닐술포닉 클로라이드 ("A") 및 588 ㎎의 4-메톡시-3-(N-메틸피페라지노)아닐린 디히드로클로라이드의 혼합물에 2 ㎖의 트리아틸아민을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 여과 및 통상적인 반응마무리 후, 하기 화학식의 N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-4-브로모-벤조술폰아미드 850 ㎎ (융점 180-182 ℃)을 수득한다:
IR (KBr) 3005, 2946, 2830, 1594, 1574, 1510, 1334, 1153, 998 ㎝-1; EI m/z 439.
유사하게 "A"와 함께 4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)아닐린으로부터 N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-브로모-벤조술폰아민드를 수득한다.
유사하게, 4-브로모-벤조산 클로라이드와 함께
4-메톡시-3-(N-메틸피페라지노)아닐린,
4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)아닐린으로부터,
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-4-브로모-벤즈아미드,
N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-브로모-벤즈아미드를 수득한다.
실시예 2
2.1 ㎖의 트리-이소프로필옥시보론을 질소 하에 -80 ℃로 냉각된 15 ㎖의 건조 THF 내의 329 ㎎의 N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-4-브로모=벤조술폰아미드의 용액에 첨가하였다. 3.8 ㎖의 n-BuLi (헥산 내의 2.5 M)을 용액에 적가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 3 시간 동안 교반한 후 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 5 ㎖의 물을 첨가한 후, 1 시간 동안 교반하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 10 ㎖의 실리카 겔에 예비흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 [SiO2, 용리제로서 CH2Cl2: EtOH: 25 % 수성 NH4OH (90:10:1 내지 70:30:3)]에 의해 정제하여 220 ㎖의 4-{N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미노술포닐}벤젠보론산 ("B") [백색 결정, 융점 >217 ℃, Rf 0.20 (CH2Cl2/EtOH/25 % 수성 NH4OH 60:40:3)]를 제공하였다.
유사하게, 하기의 화합물들을 수득한다:
4-{N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미노술포닐}벤젠보론산,
4-{N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미노카르보닐}벤젠보론산,
4-{N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미노카르보닐}벤젠보론산.
실시예 3
18 ㎎의 테트라키스 [트리페닐포스핀]팔라듐(0)을 질소 대기 하에 10 ㎖의 DME (디메톡시에탄) 내의 180 ㎎의 "B", 189 ㎎의 2-(4-브로모-3-메틸-페닐)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 ("C") 및 230 ㎎의 Na2CO3ㆍ10 H2O의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 15 시간 동안 환류시키고 용매를 제거하였다. 잔류물을 5 g의 SiO2에 예비흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, THF; 90:10:1 이어서 70:30:3 CH2Cl2: EtOH: 25 % 수성 NH4OH)에 의해 정제하고 에틸아세테이트로부터 재결정화시켜 하기 식의 N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-비페닐-4-술폰아미드 200 ㎎ (융점 242-244 ℃)을 제공하였다;
IR (KBr) 2984, 2824, 1584, 1503, 1339, 1236, 1166 ㎝-1; EI m/z 533.
유사하게, "B"를 3-(4-브로모-3-메틸-페닐)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸 ("D")와 반응시켜 N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비페닐-4-술폰아미드를 수득한다.
유사하게
4-{N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미노술포닐}벤젠보론산,
4-{N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미노카르보닐}벤젠보론산,
4-{N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미노카르보닐}벤젠보론산의 "C"와의 반응에 의해,
N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-비페닐-4-술폰아미드,
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-비페닐-4-카르복사미드,
N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-비페닐-4-카르복사미드를 수득한다.
유사하게,
4-{N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미노술포닐}벤젠보론산,
4-{N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아미노카르보닐}벤젠보론산,
4-{N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미노카르보닐}벤젠보론산의 "D"와의 반응에 의해,
N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비페닐-4-술폰아미드,
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비페닐-4-카르복사미드,
N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비페닐-4-카르복사미드 (융점 97-99 ℃)를 수득한다.
실시예 4
200 ㎎의 N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비페닐-4-카르복사미드를 50 ㎖의 메탄올과 10 ㎖의 아세트산의 혼합물에 용해시킨 후, 물 내의 라니-니켈 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 수소화시켰다. 여과, 아세트산으로의 세정 및 여액의 증발로 오일 잔류물이 제공된다. 통상적인 반응 마무리 후, 하기 화학식의 N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-아미디닐-비페닐-4-카르복사미드 140 ㎎ (융점 159-162 ℃)를 수득한다:
IR (KBr) 3300, 2935, 2801, 1645, 1607, 1508 ㎝-1; FAB m/z 458.
유사하게,
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비페닐-4-술폰아미드,
N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비페닐-4-술폰아미드,
N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비페닐-4-카르복사미드의 수소화 반응에 의해,
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-아미디닐-비페닐-4-술폰아미드,
N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-2'-메틸-4'-아미디닐-비페닐-4-술폰아미드,
N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-2'-메틸-4'-아미디닐-비페닐-4-카르복사미드를 수득한다.
실시예 5
3 ㎖의 SOCl2를 15 ㎖의 CH2Cl2내의 338 ㎎의 2'-메틸-4'-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-비페닐-4-카르복실산 [스즈끼 조건 하에 4-카르복시-페닐보론산을 (4-브로모-3-메틸-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논과 반응시켜 수득됨] 및 1 ㎖의 트리에틸아민의 용액에 첨가하였다. 용액을 30 분 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고 10 ㎖의 CH2Cl2를 첨가하였다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고 2 ㎖의 트리에틸아민을 첨가한 후 265 ㎎의 4-메톡시-3-(N-메틸피페라지노)아닐린을 첨가하였다. 15 시간 동안의 교반 및 통상적인 반응 마무리 후, 210 ㎎의 하기 화학식의 N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-비페닐-4-카르복사미드 (융점 195-197 ℃)를 수득한다:
MS (APCI) 524 [M+1]; IR: 3430, 1663 ㎝-1.
유사하게, 2'-메틸-4'-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-비페닐-4-카르복실산을2,4-디메톡시-3-(N-메틸피페라지노)-아닐린과 반응시켜, 화합물 N-[2,4-디메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-비페닐-4-카르복사미드를 수득한다; EI 571; FAB 572; Rf 0.14 (CH2Cl2/EtOH 4:1).
실시예 5'
실시예 5와 유사하게, 2'-메틸-4'-(4-메틸-피페라진-1-일-카르보닐)-비페닐-4-카르복실산을 4-메톡시-3-(N-메틸피롤리딘-3-일)-아닐린과 반응시켜, 화합물 N-[4-메톡시-3-(N'-메틸피롤리딘-3-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(4-메틸-피페라진-1-일-카르보닐)-비페닐-카르복사미드를 수득한다; Rf 0.25 (CH2Cl2/EtOH/25 % 수성 NH4OH 80:20:1).
실시예 6
7.9 g의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC)를 400 ㎖의 DMF 내의 50 g의 클로로메틸화 폴리스티렌-디비닐벤젠 2 % 수지와 함께 100 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 여과, 세정 및 건조로 53 g의 P-EDC가 제공된다.
8 ㎖의 CHCl3/THF (7:1) 내의 0.3 mmol의 메틸피페라진, 0.45 mmol의 N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-카르복시-비페닐-4-카르복사미드 ("E") [스즈끼 조건 하에 4-카르복시-2-메틸-페닐보론산을 N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-브롬-페닐-카르복사미드와 반응시켜 수득됨] 및 1.0 g의 P-EDC의 현탁액을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 여과 후, 중합체를 CHCl3로 세정하였다. 용매의 제거 후, N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-비페닐-4-카르복사미드 (융점 195-197 ℃)를 수득한다.
유사하게, "E"를
N1,N1-디메틸-에탄-1,2-디아민,
N1,N1-디메틸-프로판-1,3-디아민,
4-아미노-N-메틸-피페리딘,
3-아미노-N-메틸-피롤리딘,
4-디메틸아미노-피페리딘,
3-디메틸아미노-피페리딘,
모르폴린과 반응시켜,
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(2-디메틸아미노-에틸)-아미노카르보닐]-비페닐-4-카르복사미드,
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(3-디메틸아미노-프로필)-아미노카르보닐]-비페닐-4-카르복사미드,
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(N-메틸-피페리딘-4-일)-아미노카르보닐]-비페닐-4-카르복사미드,
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(N-메틸-피롤리딘-3-일)-아미노카르보닐]-비페닐-4-카르복사미드,
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-아미노카르보닐]-비페닐-4-카르복사미드,
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(3-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-아미노카르보닐]-비페닐-4-카르복사미드,
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(모르폴린-4-일카르보닐)-비페닐-4-카르복사미드를 수득한다.
유사하게, N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-2'-메틸-4'-카르복시-비페닐-4-카르복사미드를
N1,N1-디메틸-에탄-1,2-디아민,
N1,N1-디메틸-프로판-1,3-디아민,
4-아미노-N-메틸-피페리딘,
3-아미노-N-메틸-피롤리딘,
4-디메틸아미노-피페리딘,
3-디메틸아미노-피페리딘,
모르폴린과 반응시켜,
N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(2-디메틸아미노-에틸)-아미노카르보닐]-비페닐-4-카르복사미드,
N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(3-디메틸아미노-프로필)-아미노카르보닐]-비페닐-4-카르복사미드,
N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(N-메틸-피페리딘-4-일)-아미노카르보닐]-비페닐-4-카르복사미드,
N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(N-메틸-피롤리딘-3-일)-아미노카르보닐]-비페닐-4-카르복사미드,
N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-아미노카르보닐]-비페닐-4-카르복사미드,
N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(3-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-아미노카르보닐]-비페닐-4-카르복사미드,
N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(모르폴린-4-일카르보닐)-비페닐-4-카르복사미드를 수득한다.
실시예 7
실시예 6과 유사하게, N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-카르복시-비페닐-4-술폰아미드 [스즈끼 조건 하에 4-카르복시-2-메틸-페닐보론산을 N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-브롬-페닐-술폰아미드와 반응시켜 수득됨]를
N1,N1-디메틸-에탄-1,2-디아민,
N1,N1-디메틸-프로판-1,3-디아민,
4-아미노-N-메틸-피페리딘,
3-아미노-N-메틸-피롤리딘,
4-디메틸아미노-피페리딘,
3-디메틸아미노-피페리딘,
모르폴린,
1-메틸-피페라진과 반응시켜,
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(2-디메틸아미노-에틸)-아미노카르보닐]-비페닐-4-술폰아미드 (융점 117-120 ℃),
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(3-디메틸아미노-프로필)-아미노카르보닐]-비페닐-4-술폰아미드,
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(N-메틸-피페리딘-4-일)-아미노카르보닐]-비페닐-4-술폰아미드,
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(N-메틸-피롤리딘-3-일)-아미노카르보닐]-비페닐-4-술폰아미드,
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-아미노카르보닐]-비페닐-4-술폰아미드,
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(3-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-아미노카르보닐]-비페닐-4-술폰아미드,
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(모르폴린-4-일카르보닐)-비페닐-4-술폰아미드,
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(1-메틸-피페라진-4-일카르보닐)-비페닐-4-술폰아미드, EI 577을 수득한다.
유사하게, N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-2'-메틸-4'-카르복시-비페닐-4-술폰아미드를
N1,N1-디메틸-에탄-1,2-디아민,
N1,N1-디메틸-프로판-1,3-디아민,
4-아미노-N-메틸-피페리딘,
3-아미노-N-메틸-피롤리딘,
4-디메틸아미노-피페리딘,
3-디메틸아미노-피페리딘,
모르폴린과 반응시켜,
N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(2-디메틸아미노-에틸)-아미노카르보닐]-비페닐-4-술폰아미드 (융점 117-120 ℃),
N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(3-디메틸아미노-프로필)-아미노카르보닐]-비페닐-4-술폰아미드,
N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(N-메틸-피페리딘-4-일)-아미노카르보닐]-비페닐-4-술폰아미드,
N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(N-메틸-피롤리딘-3-일)-아미노카르보닐]-비페닐-4-술폰아미드,
N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-아미노카르보닐]-비페닐-4-술폰아미드,
N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(3-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-아미노카르보닐]-비페닐-4-술폰아미드,
N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(모르폴린-4-일카르보닐)-비페닐-4-술폰아미드를 수득한다.
실시예 8
실시예 6과 유사하게, "E"를
1-메틸호모피페라진,
2-(N,N-디메틸아미노메틸)-피롤리딘,
C-(N-메틸-피롤리딘-2-일)-메틸아민,
2-(피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘,
2-(N,N-디에틸아미노메틸)-피페리딘,
2-(모르폴린-4-일)-에틸아민과 반응시켜,
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(1-메틸-호모피페라진-4-일)-카르보닐]-비페닐-4-카르복사미드,
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(2-(N,N-디메틸아미노메틸)-피롤리딘-1-일)-카르보닐]-비페닐-4-카르복사미드,
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(N-메틸-피롤리딘-2-일)-메틸아미노카르보닐]-비페닐-4-카르복사미드,
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(2-(피롤리딘-1-일메틸)-피롤리딘-1-일)-카르보닐]-비페닐-4-카르복사미드,
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(2-(N,N-디에틸아미노메틸)-피페리딘-1-일)-카르보닐]-비페닐-4-카르복사미드,
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(2-(모르폴린-4-일)-에틸아미노)-카르보닐]-비페닐-4-카르복사미드를 수득한다.
실시예 9
3.0 ㎖의 EtSH 및 2 ㎖의 CH2Cl2내의 200 ㎎의 N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비페닐-4-카르복사미드의 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 1.0 g의 AlCl3를 첨가하고 혼합물을 15 시간 동안 rt에서 교반하고, 20 ㎖의 빙수를 첨가하고, 용액의 pH가 약 8일 때까지 NaHCO3(분말)로 중화시키고, CH2Cl2(4 ×30 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 흡인에 의해 여과하고, 증발시켜 200 ㎎의 하기 화학식의 N-[4-히드록시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸'4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비페닐-4-카르복사미드를 수득하고, 이것을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고 1:2 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 140 ㎎을 제공한다:
융점 140-142 ℃; IR (KBr) 3296 (brs), 1504 (s), 1425 (s), 1261 (s) ㎝-1; EI 483
유사하게, N-[4-히드록시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-비페닐-4-카르복사미드를 수득한다: 융점 149-152 ℃; IR (KBr) 3504, 3350, 3294, 1646, 1505, 1262, 1241 ㎝-1.
실시예 10
실시예 3과 유사하게, 180 ㎎의 "B"를 143 ㎎의 N-[2-(N,N-디메틸아미노)-에틸]-4-브로모-3-메틸-벤젠-카르복사미드 [N',N'-디메틸-에탄-1,2-디아민과 함께 4-브로모-3-메틸-벤젠-카르복실산으로부터 수득된다]와 반응시켜, 하기 화학식의 화합물 N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[(2-디메틸아미노-에틸)-아미노카르보닐]-비페닐-4-술폰아미드 120 ㎎ (융점 117-120 ℃)을 수득한다:
Rf: 0.22 (CH2Cl2/EtOH/25 % 수성 NH4OH 90:10:1); IR (KBr) 1642 ㎝-1.
유사하게, "B"를
N-메틸-N-(2-디메틸아미노)-에틸)-4-브로모-3-메틸-벤젠-카르복사미드,
N-(3-디메틸아미노-프로필)-4-브로모-3-메틸-벤젠-카르복사미드,
N-메틸-N-(3-디메틸아미노-프로필)-4-브로모-3-메틸-벤젠-카르복사미드와 반응시켜,
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[N'-메틸-N'-(2-디메틸아미노-에틸)-아미노카르보닐]-비페닐-4-술폰아미드,
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[N'-(3-디메틸아미노-프로필)-아미노카르보닐]-비페닐-4-술폰아미드,
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-[N'-메틸-N'-(3-디메틸아미노-프로필)-아미노카르보닐]-비페닐-4-술폰아미드를 수득한다.
실시예 11
실시예 3과 유사하게, 350 ㎎의 "B"를 230 ㎎의 4-메틸-1-(4'-브로모-3'-메틸-페닐-1'-카르보닐)-피페라진을 반응시켜, 하기 화학식의 화합물 N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-비페닐-4-술폰아미드 300 ㎎ (융점 106-108 ℃)를 수득한다:
유사하게, "B"를
1-(4'-N,N-디메틸아미노-피페리딘-1'-카르노닐)-4-브로모-3-메틸-벤젠,
N-(N-메틸-피페리딘-4-일)-4-브로모-3-메틸-벤젠-카르복사미드와 반응시켜,
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일-카르보닐)-비페닐-4-술폰아미드,
N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(1-메틸-피페리딘-4-일-아미노카르보닐)-비페닐-4-술폰아미드를 수득한다.
실시예 12
실시예 6과 유사하게, 2'-메틸-4'-(4-메틸-피페라진-1-일-카르보닐)-비페닐-4-카르복실산을 2,4-디메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-아닐린과 반응시켜, 화합물 N-[2,4-디메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(4-메틸-피페라진-1-일-카르보닐)-비페닐-4-카르복사미드를 수득한다; Rf 0.14 (CH2Cl2/EtOH 4:1); FAB 572.
실시예 13
3 ㎖의 CH2Cl2내의 40 ㎎의 N-[4-히드록시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-비페닐-4-카르복사미드 및 0.1 ㎖의 트리에틸아민의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 0.06 ㎖의 메틸술포닐 클로라이드로 1 시간 동안 처리하였다. 혼합물에 0.1 ㎖의 2N NaOH 및 2 g의 SiO2를 첨가하였다. 증발 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 EtOAc-헥산으로부터 재결정화시켜 40 ㎎의 N-[4-메탄술포닐옥시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-비페닐-4-카르복사미드를 수득한다; 융점 194-197 ℃, IR (KBr) 3420 (brm), 2977 (s), 2941 (s), 2603 (vs), 2496 (vs), 1655 (s), 1397 (s), 1186 (s), 1037 (s) ㎝-1; EI 561.
유사하게, N-[4-트리플루오로메탄술포닐옥시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비페닐-4-카르복사미드를 수득한다; 융점 140 ℃, IR (KBr) 3416 (brm), 1676 (m), 1595 (s), 1422 (s), 1212 (brs) 1139 (s) ㎝-1.
실시예 14
15 ㎖의 아세토니트릴 내의 120 ㎎의 N-[4-히드록시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비페닐-4-카르복사미드, 52 ㎎의 BrCH2CH2F 및 600 ㎎의 CsCO3의 용액을 3 시간 동안 환류시켰다. 아세토니트릴을 제거하고, 통상적인 반응마무리 후 94 ㎎의 N-[4-(2-플루오로에틸)-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비페닐-4-카르복사미드를 수득한다; 융점 128-130 ℃, IR (KBr) 3417 (brm), 1654 (m), 1643 (m), 1607 (m), 1507 (m), 1257 (s), 1230 (s) ㎝-1; EI 529.
하기의 실시예들은 약학적 제품에 관한 것이다.
실시예 A; 유리병
3 ℓ의 2차 증류수 내의 100 g의 화학식 I의 활성 성분 및 5 g의 인산수소2나트륨의 용액을 2N 염산으로 pH 6.5로 조절하고, 여과-멸균하고, 유리병 내로 붓고, 멸균 조건 하에 동결건조시키고, 멸균 형태로 밀봉한다. 각각의 유리병은 5 ㎎의 활성 성분을 함유한다.
실시예 B: 좌약
20 g의 화학식 I의 활성 성분의 혼합물을 100 g의 콩 레시틴 및 1400 g의 코코아 버터와 함께 용융시키고, 혼합물을 주형 내로 붓고 냉각시킨다. 각각의 좌약은 20 ㎎의 활성 성분을 함유한다.
실시예 C: 용액
940 ㎖의 2차 증류수 내의 1 g의 화학식 I의 활성 성분, 9.38 g의 NaH2PO4ㆍ2H2O, 28.48 g의 Na2HPO4ㆍ12H2O 및 0.1 g의 벤즈알코늄 클로라이드의 용액을 제조한다. pH를 6.8로 조절하고, 용액을 1 ℓ로 만들고 조사에 의해 멸균한다. 이러한 용액을 점안액의 형태로 사용할 수 있다.
실시예 5; 연고
500 ㎎의 화학식 I의 활성 성분을 무균 상태의 99.5 g의 페트롤륨 젤리와 혼합한다.
실시예 E: 정제
1 ㎏의 화학식 I의 활성 성분, 4 ㎏의 락토스, 1.2 ㎏의 감자 전분, 0.2 ㎏의 탈크 및 0.1 ㎏의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 각 정제가 10 ㎎의 활성 성분을 함유하도록 통상적인 방식으로 정제로 만들었다.
실시예 F: 당의정
실시예 E와 유사하게 혼합물을 정제로 만들고, 이어서 정제를 통상적인 방식으로 수크로스, 감자 전분, 탈크, 트라가칸트 및 착색제의 코팅물로 코팅하였다.
실시예 G: 캡슐
2 ㎏의 화학식 I의 활성 성분을 경질 젤라틴 캡슐 내에 각 캡슐이 20 ㎎의활성 성분을 함유하도록 통상적인 방식으로 충전하였다.
실시예 H: 앰플
60 ℓ의 2차 증류수 내의 1 ㎏의 화학식 I의 활성 성분의 용액을 여과-멸균하고, 앰플 내에 충전하고, 멸균 조건 하에 동결건조시키고 멸균 상태로 밀봉하였다. 각 앰플은 10 ㎎의 활성 성분을 함유한다.
실시예 I: 흡입용 스프레이
14 g의 화학식 I의 활성 성분을 10 ℓ의 등장성 NaCl 용액에 용해시키고, 용액을 시판되는 펌프-작동 스프레이 컨테이너 내로 충전하였다. 용액을 입 또는 코 안으로 분무할 수 있다. 한번의 작동 (대락 0.1 ㎖)은 약 0.14 ㎎의 투여량에 상응한다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I의 비페닐 유도체 (라세미체 및 거울상이성질체 포함) 및 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화합물:
    [화학식 I]
    [식중 R은 -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHA3, -C(=NH)-NHAc, -C(=NH)-NHSO2CH3, R2, -CO-NH-Z-R3또는 -CO-R1이고,
    X는 -CONH-, -SO2NH-, -NHCO- 또는 -NHSO2-이고,
    Y는 CH 또는 N이며,
    A1은 H, 1 내지 7 개의 H 원자가 F로 대체될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬, SO2CH3또는 SO2CF3이고,
    A2는 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
    A3, A5는 각각의 경우 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬이고,
    A6, A7은 각각의 경우 서로 독립적으로 H 또는 (CH2)PCH3이고,
    Q는 H 또는 OA1이며,
    R1은 4-A5-피페라진-1-일, 4-A5-호모피페라지닐, R4또는 -Z-R4로 한번 치환된 1-피롤리디닐, R4또는 -Z-R4로 한번 치환된 1-피페리디닐, N-A5-피롤리디닐-아미노, N-A5-피페리디닐-아미노, N-A5-피롤리디닐-Z-아미노, N-A5-피페리디닐-Z-아미노, -N(A6)(ZR3) 또는 NA6A7이고,
    R2는 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일 또는 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일이고,
    R3, R4는 각각의 경우 서로 독립적으로 NHA5, N(A5)2, 4-모르폴리닐, 1-피롤리디닐 또는 1-피페리디닐이고,
    Z는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌이고,
    n은 0 또는 1이며,
    p는 0, 1 또는 2이고,
    단 Y가 N이고, X=-CONH이며 n=1이면, R ≠R2또는 R ≠-CONA6A7이다].
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 화합물
    (a) N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-아미디닐-비페닐-4-술폰아미드;
    (b) N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비페닐-4-술폰아미드;
    (c) N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비페닐-4-카르복사미드;
    (d) N-[4-메톡시-3-(N-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비페닐-4-술폰아미드;
    (e) N-[4-메톡시-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-2'-메틸-4'-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-비페닐-4-카르복사미드;
    및 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화합물 .
  3. 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 용매화합물의 제조 방법으로,
    a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 보론산 유도체와 반응시키거나:
    [화학식 II]
    [식중 L은 Cl, Br, I 또는 관능적으로 변형되어 반응성 기, 특히 적절한 이탈기를 형성하는 OH 기이고, R 및 A3는 상기 정의된 대로이다]
    [화학식 III]
    [식중 X, Y, A1, A2, Q 및 n은 상기 정의된 대로이다]; 또는
    b) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키거나:
    [화학식 IV]
    [식중 R 및 A3는 상기 정의된 대로이고, X'은 CO 또는 SO2이며, L은 Cl, Br, I 또는 관능적으로 변형되어 반응성 기, 특히 적절한 이탈기를 형성하는 OH 기이다]
    [화학식 V]
    [식중 Y, A1, A2및 n은 상기 정의된 대로이다]; 또는
    c) R이 -CO-NH-Z-R3또는 -CO-R1인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 것;
    [화학식 VI]
    [식중 L은 Cl, Br, I 또는 유리 또는 관능적으로 변형된 반응성 OH 기이고, X, Y, A1, A2, A3, Q 및 n은 상기 정의된 대로이다]
    [화학식 VII]
    H-R' VII
    [식중 R'은 NH-Z-R3또는 R1이고, Z, R3및 R1은 상기 정의된 대로이다],
    및/또는 화학식 I의 화합물에서 하나 이상의 라디칼 R, Q, A1및/또는 A2를
    i) R2기를 아미디노 기로 전환시킴,
    ii) 에테르 기를 히드록실 기로 가수분해함,
    iii) 히드록시 기를 술포닐옥시 기로 전환시킴
    에 의해 하나 이상의 다른 라디칼 R, Q, A1및/또는 A2로 전환시키는 것,
    및/또는 화학식 I의 염기성 화합물을 산으로 처리하여 이의 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염또는 용매화합물을 하나 이상의 고체, 액체 또는 반고체 부형제 또는 보조물과 함께 적절한 약학적 형태로 만드는 것을 특징으로 하는 약학적 제품의 제조 방법.
  5. 하나 이상의 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  6. 제 1 항에 있어서, 세로토닌 (5-HT1BD) 길항물질로서의 화학식 I의 화합물 및 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 우울증 및 기분변조를 포함하는 기분 장애, 일반화된 불안, 공황 장애, 광장공포증, 사회공포증, 강박 장애 및 외상후 스트레스 장애를 포함하는 불안 장애, 치매, 건망성 장애 및 노화-관련 기억 손상을 포함하는 기억 장애, 파키슨 질환, 5-HT-의존성 종양 세포 성장, 신경성 식욕부진 및 이상 식욕 항진을 포함하는 먹는 행동의 장애, 말초 5-HT1B/D수용체의 기능 부전을 특징으로 하는 심혈관 장애, 내분비 장애, 혈관경련, 고혈압, 자유운동성 및 분비에서의 변화가 수반되는 위장관의 장애, 및 성기능장애의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 생리적으로 허용가능한 염 및 용매화합물.
  8. 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염또는 용매화합물의 우울증, 일반화된 불안, 강박 장애 및 이상 식욕 항진의 치료 또는 예방을 위한 세로토닌 길항물질성을 갖는 약의 제조를 위한 용도.
  9. 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물의 우울증, 일반화된 불안, 강박 장애 및 이상 식욕 항진의 치료 또는 예방을 위한 용도.
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