JP2007513197A6 - 統合失調症の治療のための複素環式置換インダン誘導体および関連化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、複素環式置換ピペラジン、それを含んでなる医薬組成物ならびに統合失調症および他の中枢神経系(CNS)障害または状態を治療するためのその使用に関する。
本発明の複素環式置換ピペラジン誘導体は、ドーパミンD2受容体のおよびセロトニン2A(5HT2A)受容体のアンタゴニストとして活性を示す。
統合失調症の治療に有用な他の複素環式ピペラジン誘導体は、1994年9月27日に発行された米国特許第5,350,747号、および2000年10月3日に発行された米国特許第6,127,357号に記載されている。これらの特許は、その全体として参照により本明細書に組み込まれている。
抗精神病薬として有用であることが記載された他のピペラジンおよびピペリジン誘導体は、1993年3月18日に公示されたPCT特許公報WO 93/04684、および1990年12月19日に公示された欧州特許出願EP 402644Aに記載されたものである。これらの特許出願は、それらの全体として参照により本明細書に組み込まれている。
本発明は、式1
の化合物、
式中、Jは、S、SO、SO2、CH2、OまたはNR10であり、ここで、R10は、水素、(C1−C6)アルキル、C(=O)(C1−C6)アルキル、またはC(=O)O−(C1−C6)アルキルであり;
Mは、CHまたはNであり;
Gは、CHまたはNであり;
mは、1〜6の整数であり;
Xは、OまたはNR3であり、ここで、R3は、上記定義された通りのR10、C(=O)、CHOH、CHOR3、CH(ハロ)またはCHNR3R12として定義され、ここで、R12は、上記定義された通りのR10であり;
またはXは存在せず;
式中、Jは、S、SO、SO2、CH2、OまたはNR10であり、ここで、R10は、水素、(C1−C6)アルキル、C(=O)(C1−C6)アルキル、またはC(=O)O−(C1−C6)アルキルであり;
Mは、CHまたはNであり;
Gは、CHまたはNであり;
mは、1〜6の整数であり;
Xは、OまたはNR3であり、ここで、R3は、上記定義された通りのR10、C(=O)、CHOH、CHOR3、CH(ハロ)またはCHNR3R12として定義され、ここで、R12は、上記定義された通りのR10であり;
またはXは存在せず;
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、1〜3個のフッ素原子で場合により置換された(C1−C6)アルキル、1〜3個のフッ素原子で場合により置換された(C1−C6)アルコキシであるか、またはR1は、R10と共に複素環式環を形成し;
R2は、R1として定義された通りのものであるが、但し、R1が存在する場合、R2は複素環式環を形成することができず;
R4およびR5は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ−(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ−(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたは(C1−C6)アルコキシアルキルであり、ここで、前記R4およびR5基のアルコキシおよびアルキル部分のそれぞれは、1〜3個のハロ原子、好ましくは1〜3個のフッ素原子で場合により置換されていてもよく;
R6、R7、R8およびR9は、独立して水素または1〜3個のフッ素原子で場合により置換された(C1−C6)アルキルであり;
Yは、R11が存在する場合、O、NR13から選ばれ、ここで、R13は、上記定義された通りのR10であるか、または(CH2)w、ここで、wは1〜6の整数であるか;または
Yは、R11が存在しない場合、(=O)、ヒドロキシ、NR13R14から選ばれ、ここで、R13およびR14は、上記定義された通りのR10、および(CH2)qCH3であり、ここで、qは1〜5の整数であり;
nは1〜3の整数であり;
zは1〜3の整数であり;そして
R11は、水素、(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2アリール、アリール、アリール−(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル、COR15、C(O)OR15またはC(O)NR15R16であり、ここで、R15およびR16は、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル、アリール−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−(C1−C6)アルキルから独立して選ばれ;
ここで、前記R11基内の前記アルキル部分は、1〜3個のフッ素原子で場合により置換されていてもよく、そして前記R11基内のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、1〜3個のフッ素原子で場合により置換された(C1−C6)アルキル、1〜3個のフッ素原子で場合により置換された(C1−C6)アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、アミノ、(C1−C6)アルキルアミノおよびジ−(C1−C6)アルキルアミノから独立して選ばれる1つまたはそれ以上の置換基、好ましくは0〜2個の置換基で場合により置換されていてもよく;または、
R11は存在せず;
但し、n+zの合計は、3を超えることができないものとする;
およびこのような化合物の医薬上許容しうる塩に関する。
R2は、R1として定義された通りのものであるが、但し、R1が存在する場合、R2は複素環式環を形成することができず;
R4およびR5は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ−(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ−(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたは(C1−C6)アルコキシアルキルであり、ここで、前記R4およびR5基のアルコキシおよびアルキル部分のそれぞれは、1〜3個のハロ原子、好ましくは1〜3個のフッ素原子で場合により置換されていてもよく;
R6、R7、R8およびR9は、独立して水素または1〜3個のフッ素原子で場合により置換された(C1−C6)アルキルであり;
Yは、R11が存在する場合、O、NR13から選ばれ、ここで、R13は、上記定義された通りのR10であるか、または(CH2)w、ここで、wは1〜6の整数であるか;または
Yは、R11が存在しない場合、(=O)、ヒドロキシ、NR13R14から選ばれ、ここで、R13およびR14は、上記定義された通りのR10、および(CH2)qCH3であり、ここで、qは1〜5の整数であり;
nは1〜3の整数であり;
zは1〜3の整数であり;そして
R11は、水素、(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2アリール、アリール、アリール−(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル、COR15、C(O)OR15またはC(O)NR15R16であり、ここで、R15およびR16は、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル、アリール−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−(C1−C6)アルキルから独立して選ばれ;
ここで、前記R11基内の前記アルキル部分は、1〜3個のフッ素原子で場合により置換されていてもよく、そして前記R11基内のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、1〜3個のフッ素原子で場合により置換された(C1−C6)アルキル、1〜3個のフッ素原子で場合により置換された(C1−C6)アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、アミノ、(C1−C6)アルキルアミノおよびジ−(C1−C6)アルキルアミノから独立して選ばれる1つまたはそれ以上の置換基、好ましくは0〜2個の置換基で場合により置換されていてもよく;または、
R11は存在せず;
但し、n+zの合計は、3を超えることができないものとする;
およびこのような化合物の医薬上許容しうる塩に関する。
式1Aおよび1Bの化合物は、以下ひとまとめにして式1の化合物と称する。
本発明のより具体的な実施態様は、式1において、
Jは硫黄であり、そしてMは窒素であり;
Mは窒素であり、そしてJは酸素であり;
Gは、窒素であり;
mは、2であり;
Xは、存在せず;
Xは、CH(ハロ)であり;
Xは、CH(OH)であり;
Xは、CHNR3R12であり;
Xは、C(=O)であり;
Xは、CHOR3であり;
Xは、NR3であり;
Xは、酸素であり;
Xは、CHNR13R12であり;
R1およびR2は、水素であり;
R1およびR2は、水素およびフルオロから選ばれ;
R1およびR2は、水素、メチル、メトキシ、クロロおよびフルオロから選ばれ;
R11は、存在せず;
R11は、存在せず、そしてYはオキソであり;
YR11は、NR13であり;
YR11は、アセトアミドであり;
YR11は、アミドであり;
Yは、NR13R14であり;
R13は、C(=O)(C1−C6)アルキルであり;
R14は、メチルであり;
R4は、水素であり、そしてR2およびR3の一方または両方は、水素であり;
R2およびR3の一方または両方は、水素であり;
R4およびR5は、水素であり;
R1、R5、R6、R7およびR8は、水素および(C1−C3)アルキルから独立して選ばれ;
R6、R7、R8およびR9は、水素であり;
R6、R7、R8およびR9は、メチルであり;
R6およびR7は、メチルであり、そしてR8およびR9は、水素であり;
R6およびR7は、水素であり、そしてR8およびR9は、メチルであり;またはR6、R7、R8およびR9は、水素およびメチルから独立して選ばれる、
式1の化合物、およびその医薬上許容しうる塩に関する。
Jは硫黄であり、そしてMは窒素であり;
Mは窒素であり、そしてJは酸素であり;
Gは、窒素であり;
mは、2であり;
Xは、存在せず;
Xは、CH(ハロ)であり;
Xは、CH(OH)であり;
Xは、CHNR3R12であり;
Xは、C(=O)であり;
Xは、CHOR3であり;
Xは、NR3であり;
Xは、酸素であり;
Xは、CHNR13R12であり;
R1およびR2は、水素であり;
R1およびR2は、水素およびフルオロから選ばれ;
R1およびR2は、水素、メチル、メトキシ、クロロおよびフルオロから選ばれ;
R11は、存在せず;
R11は、存在せず、そしてYはオキソであり;
YR11は、NR13であり;
YR11は、アセトアミドであり;
YR11は、アミドであり;
Yは、NR13R14であり;
R13は、C(=O)(C1−C6)アルキルであり;
R14は、メチルであり;
R4は、水素であり、そしてR2およびR3の一方または両方は、水素であり;
R2およびR3の一方または両方は、水素であり;
R4およびR5は、水素であり;
R1、R5、R6、R7およびR8は、水素および(C1−C3)アルキルから独立して選ばれ;
R6、R7、R8およびR9は、水素であり;
R6、R7、R8およびR9は、メチルであり;
R6およびR7は、メチルであり、そしてR8およびR9は、水素であり;
R6およびR7は、水素であり、そしてR8およびR9は、メチルであり;またはR6、R7、R8およびR9は、水素およびメチルから独立して選ばれる、
式1の化合物、およびその医薬上許容しうる塩に関する。
用語「アルキル」は、特に明記しない限り、直鎖、分枝または環式部分またはそれらの組み合わせを有する飽和一価炭化水素基を含む。「アルキル」基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−、sec−およびtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、3−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、等が含まれるが、これらに限定されない。
用語「アリール」は、特に明記しない限り、環ヘテロ原子を有しない芳香族環系(例えばフェニルまたはナフチル)を含む。
用語「アルコキシ」は、特に明記しない限り、「アルキル−O−」を意味し、ここにおいて、「アルキル」は、上記定義された通りである。「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec−ブチルオキシおよびペ
ントキシが含まれるが、これらに限定されない。
ントキシが含まれるが、これらに限定されない。
用語「アルケニル」は、特に明記しない限り、2つの炭素原子を連結する1つまたはそれ以上の二重結合を有する不飽和炭化水素基を含み、ここで、前記炭化水素基は、直鎖、分枝または環式部分またはそれらの組み合わせを有することができる。「アルケニル」基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリール」は、特に明記しない限り、5または6個の環員を含み、このうちの1〜4個がN、SおよびOから独立して選ばれるヘテロ原子である単環式芳香族複素環、および8〜12個の環員を含み、このうちの1〜4個がN、SおよびOから独立して選ばれるヘテロ原子である二環式芳香族複素環が含まれる。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、トリアゾール、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、5または6個の環員を含み、このうちの1〜4個が酸素、硫黄および窒素から独立して選ばれるヘテロ原子である単環式飽和または不飽和非芳香族環系および10〜12個の環員を含み、このうちの1〜4個が酸素、硫黄および窒素から独立して選ばれるヘテロ原子である二環式飽和または不飽和非芳香族環系のことである。ヘテロシクリル基の例としては、以下:ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフリルおよびテトラヒドロピラニルが含まれる。
用語「1つまたはそれ以上の置換基」は、利用できる結合部位の数に基づいて可能な1個から置換基の最大数までの多くの置換基のことである。
用語「ハロ」および「ハロゲン」は、特に明記しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
式1の化合物およびこれらの化合物の医薬上許容しうる塩は、本明細書においてひとまとめにして「本発明の化合物」および「本発明の活性化合物」と称する。
また、本発明は、治療上有効量の式1の化合物、またはその医薬上許容しうる塩、および医薬上許容しうる担体を含んでなる医薬組成物に関する。
式1の化合物は、キラル中心を含むことができ、従って異なる鏡像異性体およびジアステレオマー形態で存在することができる。本発明は、ラセミ混合物としておよび式Iの化合物の個々の鏡像異性体およびジアステレオ異性体、およびそれらの混合物として、式1の化合物の全ての光学異性体および全ての立体異性体ならびにそれぞれ、それらを含むまたは使用する全ての医薬組成物および上記定義された治療方法に関する。個々の異性体は、最終生成物またはその中間体の製造における光学分割、分別結晶、光学的選択反応、またはクロマトグラフ分離といったような知られている方法によって得ることができる。式1の化合物の個々の鏡像異性体は、種々の障害または状態の治療においてこれらの化合物のラセミ混合物と比較して利点を有しうる。
式1の化合物が塩基性化合物である限り、それのすべては、種々の無機酸および有機酸と様々な異なる塩を形成することができる。このような塩は、動物に投与するため医薬上許容されなければならないが、実際には、しばしば最初に反応混合物から医薬上許容しえない塩として塩基化合物を単離し、次いでアルカリ性試薬で処理することよって単純に遊離塩基化合物に転化し、その後、遊離塩基を医薬上許容しうる酸付加塩に転化することは望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、水性溶媒または適切な有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン中で実質的に等価量の選ばれた鉱酸または有機酸で処理することによって容易に製造される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固形塩が容易に得られる。本発明の前記塩基化合物の医薬上許容しうる酸付加塩を製造するために使用する酸は、非毒性酸付加塩を形成するもの、すなわち、医薬上許容しうるアニオンを含む塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または硫酸水素塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸または酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩(すなわち1,1'−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート))塩である。
また、本発明は、1つまたはそれ以上の原子が、天然に通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、式1のものと同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clが含まれる。前記の同位体および/または別の原子の別の同位体を含む、本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物のまたは前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば3Hおよび14Cといったような放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および/または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化された、すなわち3H、および炭
素−14、すなわち14C同位体は、製造および検出が容易であるため特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素、すなわち2Hで置換すると、代謝安定性がより大きくなることからある種の治療上の利点が得られ、例えばin vivo半減期が高められるまたは必要な用量が低減されるため、いくつかの状況で好ましいといえる。式1の同位体標識化合物およびその塩およびプロドラッグは、一般に同位体標識化されてない試薬を、容易に入手可能な同位体標識化された実験試薬で置き換えることによって下記のスキーム中および/または実施例中に開示された方法を実施することによって製造することができる。
素−14、すなわち14C同位体は、製造および検出が容易であるため特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素、すなわち2Hで置換すると、代謝安定性がより大きくなることからある種の治療上の利点が得られ、例えばin vivo半減期が高められるまたは必要な用量が低減されるため、いくつかの状況で好ましいといえる。式1の同位体標識化合物およびその塩およびプロドラッグは、一般に同位体標識化されてない試薬を、容易に入手可能な同位体標識化された実験試薬で置き換えることによって下記のスキーム中および/または実施例中に開示された方法を実施することによって製造することができる。
式1の化合物は、有用な医薬および医薬性を有する。
用語「治療すること」は、このような用語が適用される障害または状態の進行を後退させる、緩和する、阻害するまたは予防する、またはこのような状態または障害の1つまたはそれ以上の症状を予防することである。用語「治療」は、「治療すること」としてすぐ上に定義されたような治療する行為のことである。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における、単一エピソードの大うつ病性障害または反復性大うつ病性障害、気分変調性障害、うつ性ノイローゼおよび神経症性うつ病、食欲不振、体重減少、不眠症、早朝覚醒または精神運動遅滞を含むメランコリー型うつ病;食欲亢進、睡眠過剰、精神運動性激越または被刺激性を含む非定型うつ病(または反応性抑うつ)、季節性感情障害および小児うつ病;双極性障害または躁うつ病、例えば双極I型障害、双極II型障害および循環障害;行為障害;破壊的行動障害;注意欠如多動性障害(ADHD);精神遅滞に伴う行動障害、自閉症および行為障害;不安障害、例えば広場恐怖症を伴うまたは伴わない恐慌性障害、恐慌性障害の病歴を伴わない広場恐怖、特定の恐怖、例えば、特定の動物恐怖、社会不安、社会恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、および全般性不安障害;境界型人格障害;統合失調症および他の精神病性障害、例えば、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想または幻覚を伴う精神病性障害、不安の精神病性エピソード、精神病に伴う不安、精神病性気分障害、例えば重症の大うつ病性障害;精神病性障害に伴う気分障害、例えば双極性障害に伴う急性躁病およびうつ病;統合失調症に伴う気分障害;せん妄、痴呆および健忘および他の認知または神経変性障害、例えばパーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、アルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶障害、遂行機能の喪失、血管性痴呆、および他の痴呆、例えばHIV疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病によるもの、または複数の病因によるもの;運動障害、例えば運動不能症、家族性発作性ジスキネジアを含むジスキネジア、痙性、ツレット症候群、スコット症候群、PALSYSおよび無動硬直性症候群;錐体外路運動障害、例えば投薬誘発性運動障害、例えば神経弛緩薬誘発性振せん麻痺、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬誘発性急性ジストニア、神経弛緩薬誘発性急性静坐不能、神経弛緩薬誘発性遅発性ジスキネジアおよび投薬誘発性姿勢振せん;薬物依存および嗜癖(例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチンまたはフェノバルビタールへの依存またはそれらに対する嗜癖)および行動嗜癖、例えばギャンブル中毒;および眼障害、例えば緑内障および虚血性網膜症からなる群より選ばれる障害または状態の治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、このような障害または状態を治療するのに有効な量の式1の化合物またはその医薬上許容しうる塩を投与することからなる前記治療方法に関する。
また、本発明は、すぐ上の段落において定義された障害または状態の治療に有効な量の式1の化合物またはその医薬上許容しうる塩および医薬上許容しうる担体を含んでなる、このような治療を必要とするヒトを含めた哺乳動物における、すぐ上の段落において定義された障害および状態から選ばれる障害または状態を治療するための医薬組成物に関する。
本発明のより具体的な実施態様は、治療する障害または状態が、大うつ病、単一エピソードのうつ病、反復性うつ病、小児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ、気分変調、循環気質および双極性障害から選ばれる上記の方法および組成物に関する。
本発明の別のより具体的な実施態様は、治療する障害または状態が、統合失調症、統合失調感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身性疾患による精神病性障害、および統合失調症様障害から選ばれる上記の方法および組成物に関する。
本発明の別のより具体的な実施態様は、治療する障害または状態が、統合失調症、同時にうつ病を伴う統合失調症または同時に不安を伴う統合失調症から選ばれる上記の方法および組成物に関する。
本発明の別のより具体的な実施態様は、治療する障害または状態が、自閉症、広汎性発達障害、および注意欠如多動性障害から選ばれる上記の方法および組成物に関する。
本発明の別のより具体的な実施態様は、治療する障害または状態が、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、ならびに社会恐怖、広場恐怖および特定の恐怖を含む恐怖から選ばれる上記の方法および組成物に関する。
本発明の別のより具体的な実施態様は、治療する障害または状態が、運動障害、例えば運動不能症、家族性発作性ジスキネジアを含むジスキネジア、痙性、ツレット症候群、スコット症候群、PALSYSおよび無動硬直性症候群;および錐体外路運動障害、例えば投薬誘発性運動障害、例えば神経弛緩薬誘発性振せん麻痺、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬誘発性急性ジストニア、神経弛緩薬誘発性急性静坐不能、神経弛緩薬誘発性遅発性ジスキネジアおよび投薬誘発性姿勢振せんから選ばれる上記の方法および組成物に関する。
本発明の別のより具体的な実施態様は、治療する障害または状態が、せん妄、痴呆、および健忘および他の認知または神経変性障害、例えばパーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、アルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶障害、血管性痴呆、および他の痴呆、例えばHIV疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病によるもの、または複数の病因によるものから選ばれる上記の方法および組成物に関する。
本発明の別のより具体的な実施態様は、上記の方法のいずれかにおいて記載されたこれらの障害および状態から選ばれるいずれか2つまたはそれ以上の共存症の障害または状態を治療するため、式1の化合物をヒトに投与する、上記の方法および組成物に関する。
うつ病、不安、統合失調症または本発明の方法および医薬組成物の説明において上記されたいずれか他の障害および状態を治療するため、本発明の化合物は、1つまたはそれ以上の他の抗うつ薬または抗不安薬と同時に使用することができる。本発明の活性化合物と組み合わせて使用することができる抗うつ薬の種類の例としては、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、NK−1受容体アンタゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(MAOI)、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤(RIMA)、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤(SNRI)、コルチコトロピン放出因子(CRF)アンタゴニスト、α−アドレノセプターアンタゴニストおよび非定型抗抑うつ薬が含まれる。適切なノルエピネフリン再取り込み阻害剤としては、第三級アミン三環式抗うつ薬および第二級アミン三環式抗うつ薬が含まれる。適切な第三級アミン三環式抗うつ薬および第二級アミン三環式抗うつ薬としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリピリン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミンおよびマプロチリンが含まれる。適切な選択的セロトニン再取り込み阻害剤としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびサートラリンが含まれる。モノアミンオキシダーゼ阻害剤の例としては、イソカルボキサジド、フェネルジン、およびトラニルシクロポラミンが含まれる。モノアミンオキシダーゼの適切な可逆的阻害剤としては、モクロベミドが含まれる。本発明に有用な適切なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤としては、ベンラファキシンが含まれる。適切なCRFアンタゴニストとしては、国際特許出願WO 94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676およびWO 94/13677に記載されたそれらの化合物が含まれる。適切な非定型抗うつ薬としては、ブプロピン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジンが含まれる。適切なNK−1受容体アンタゴニストとしては、国際特許公報WO 01/77100に記載されたものが含まれる。
本発明の活性化合物と組み合わせて使用することができる抗不安薬の適切な種類としては、ベンゾジアゼピンおよびセロトニン1A(5−HT1A)アゴニストまたはアンタゴニスト、特に5−HT1A部分アゴニスト、およびコルチコトロピン放出因子(CRF)アンタゴニストが含まれる。適切なベンゾジアゼピンとしては、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパムが含まれる。適切な5−HT1A受容体アゴニストまたはアンタゴニストとしてはブスピロン、フレシノキサン(flesinoxan)、ジェピロンおよびイプサピロンが含まれる。
また、本発明は、ヒトを含む下記のような治療を必要とする哺乳動物において、単一エピソードまたは反復性大うつ病性障害、気分変調性障害、うつ性ノイローゼおよび神経症性うつ病、食欲不振を含むメランコリー型うつ病、体重減少、不眠症、早朝覚醒または精神運動遅滞;食欲亢進、睡眠過剰、精神運動性激越または被刺激性を含む非定型うつ病(または反応性抑うつ)、季節性感情障害および小児うつ病;双極性障害または躁うつ病、例えば、双極I型障害、双極II型障害および循環障害;行為障害;破壊的行動障害;注意欠如多動性障害(ADHD);精神遅滞に伴う行動障害、自閉症および行為障害;不安障害、例えば広場恐怖を伴うまたは伴わない恐慌性障害、恐慌性障害の病歴を伴わない広場恐怖、特定の恐怖、例えば、特定の動物恐怖、社会不安、社会恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、および全般性不安障害;境界型人格障害;精神分裂病およびその他の精神障害、例えば、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想または幻覚を伴う精神病性障害、不安の精神病性エピソード、精神病に伴う不安、精神病性気分障害例えば重症の大うつ病性障害;精神病性障害に伴う気分障害、例えば双極性障害に伴う急性躁病およびうつ病;統合失調症に伴う気分障害;せん妄、痴呆および健忘および他の認知または神経変性障害、例えばパーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、アルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶障害、遂行機能の喪失、血管性痴呆、および他の痴呆、例えば、HIV疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病によるもの、または複数の病因によるもの;運動障害、例えば運動不能症、家族性発作性ジスキネジアを含むジスキネジア、痙性、ツレット症候群、スコット症候群、PALSYSおよび無動硬直性症候群;錐体外路運動障害、例えば投薬誘発性運動障害、例えば神経弛緩薬誘発性振せん麻痺、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬誘発性急性ジストニア、神経弛緩薬誘発性急性静坐不能、神経弛緩薬誘発性遅発性ジスキネジアおよび投薬誘発性姿勢振せん;薬物依存および嗜癖(例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチンまたはフェノバルビタールへの依存またはそれらに対する嗜癖)および行動嗜癖、例えばギャンブル中毒;および眼障害、例えば緑内障および虚血性網膜症から選ばれる障害または状態の治療方法であって前記哺乳動物に
(a) 式1の化合物またはその医薬上許容しうる塩;および
(b)抗うつ薬または抗不安薬である他の医薬上活性化合物またはそれらの医薬上許容しうる塩;を投与することからなり、
その際、活性化合物「a」および「b」は、このような障害または状態の治療に有効な組み合わせとなるような量で存在する前記治療方法に関する。
(a) 式1の化合物またはその医薬上許容しうる塩;および
(b)抗うつ薬または抗不安薬である他の医薬上活性化合物またはそれらの医薬上許容しうる塩;を投与することからなり、
その際、活性化合物「a」および「b」は、このような障害または状態の治療に有効な組み合わせとなるような量で存在する前記治療方法に関する。
また、本発明は、ヒトを含むこのような治療を必要とする哺乳動物において、
(a) 式1の化合物またはその医薬上許容しうる塩;
(b)抗うつ薬または抗不安薬である他の医薬活性化合物またはそれらの医薬上許容しうる塩;および
(c)は医薬上許容しうる担体;を含んでなるすぐ上の段落で定義された障害および状態から選ばれる障害または状態を治療するための医薬組成物であって、
その際、活性化合物「a」および「b」は、組成物がこのような障害または状態の治療に有効となる量で存在する前記組成物に関する。
(a) 式1の化合物またはその医薬上許容しうる塩;
(b)抗うつ薬または抗不安薬である他の医薬活性化合物またはそれらの医薬上許容しうる塩;および
(c)は医薬上許容しうる担体;を含んでなるすぐ上の段落で定義された障害および状態から選ばれる障害または状態を治療するための医薬組成物であって、
その際、活性化合物「a」および「b」は、組成物がこのような障害または状態の治療に有効となる量で存在する前記組成物に関する。
本発明のより具体的な実施態様は、治療する障害または状態が、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、小児虐待誘発性うつ病、産後抑鬱、気分変調、循環気質および双極性障害から選ばれる上記の方法および組成物に関する。
本発明の別のより具体的な実施態様は、治療する障害または状態が、統合失調症、統合失調感情障害、妄想性障害、物質−誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身性疾患による精神病性障害、および統合失調症様障害から選ばれる上記の方法および組成物に関する。
本発明の別のより具体的な実施態様は、治療する障害または状態が、統合失調症、同時にうつ病を伴う統合失調症または同時に不安を伴う統合失調症から選ばれる上記の方法および組成物に関する。
本発明の別のより具体的な実施態様は、治療する障害または状態が、自閉症、広汎性発達障害および注意欠如多動性障害から選ばれる上記の方法および組成物に関する。
本発明の別のより具体的な実施態様は、治療する障害または状態が、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害ならびに社会恐怖、広場恐怖および特定の恐怖を含む恐怖から選ばれる上記の方法および組成物に関する。
本発明の別のより具体的な実施態様は、治療する障害または状態が、運動障害、例えば運動不能症、家族性発作性ジスキネジアを含むジスキネジア、痙性、ツレット症候群、スコット症候群、PALSYSおよび無動硬直性症候群;および錐体外路運動障害、例えば投薬誘発性運動障害、例えば神経弛緩薬誘発性振せん麻痺、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬誘発性急性のジストニア、神経弛緩薬誘発性急性の静坐不能、神経弛緩薬誘発性遅発性ジスキネジアおよび投薬誘発性姿勢振せんから選ばれる上記の方法および組成物に関する。
本発明の別のより具体的な実施態様は、治療する障害または状態が、せん妄、痴呆および健忘および他の認知または神経変性障害、例えばパーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、アルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶障害、血管性痴呆、および他の痴呆、例えばHIV疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病によるもの、または複数の病因によるものから選ばれる上記の方法および組成物に関する。
本発明の別のより具体的な実施態様は、上記の方法のいずれかにおいて記載されたこれらの障害および状態から選ばれるいずれか2つまたはそれ以上の共存症の障害または状態を治療するため、式1の化合物およびさらなる抗うつ薬または抗不安薬をヒトに投与する上記の方法および組成物に関する。
本発明の活性化合物は、以下の反応スキームに記載した通り製造することができる。特に明記しない限り、以下の反応スキームおよび議論におけるY、J、M、G、n、z、m、q、X、およびR1〜R16は、上記定義された通りである。
i) TFAA、Et3N、THF
ii) クロロアセチルクロリド、AlCl3、DCM
iii) Et3SiH、TFA
iv) Na2CO3、H2O、μl
v) K2CO3、MeOH、
vi) アシルクロリド、Et3N、THF
ii) クロロアセチルクロリド、AlCl3、DCM
iii) Et3SiH、TFA
iv) Na2CO3、H2O、μl
v) K2CO3、MeOH、
vi) アシルクロリド、Et3N、THF
スキームAは、YR11が、アミノ(式1A(b)の化合物)、トリフルオロアセトアミド(式1A(a)の化合物)およびNHC(O)R15(式1A(c)の化合物)である式1Aの化合物の合成方法を説明する。スキームAの工程i、iiおよびiiiは、本明細書の実験的な実施例部分の製造例1、2および3に記載された通り実施した。式1A(a)の化合物は、式5の化合物を式6の化合物と極性溶媒、例えば水、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジオキサン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、または前記溶媒の2つまたはそれ以上の混合物中、好ましくは水中、塩基、例えばNa2CO3、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、または酸をクエンチするのに適した他のいずれかの有機または無機塩基、好ましくは炭酸ナトリウムの存在下で、マイクロ波の補助下、約40℃〜約200℃、好ましくは約175℃の温度で約10〜180分間、反応させることによって製造することができる。この反応は、また慣用的な加熱手段を用いて約100℃で1〜96時間、好ましくは約24〜48時間実施することができる。
式1A(a)の化合物は、これを極性溶媒、例えば水、エタノール、プロパノールまたはメタノール、または水およびメタノールの混合物中、約25℃から溶媒の還流温度までの温度、好ましくは還流温度付近で炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムまたはトリエチルアミン、好ましくは炭酸カリウムと反応させることによって式1A(b)の対応するアミンに転化することができる。この反応は、水およびメタノールの混合物中、約60℃で実施するのが好ましい。
エーテル性溶媒、例えばTHF、ジオキサン、ジグリムまたはエチルエーテルまたは塩素化炭化水素溶媒、例えばクロロホルム(CHCl3)、ジクロロエタンまたは塩化メチレン(CH2Cl2)中、無機塩基、例えば炭酸カリウムまたはナトリウム炭酸塩または有機塩基、例えばトリエチルアミン(TEA)、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で、約0℃から反応混合物の還流温度付近までの温度で、好ましくは室温付近で、式1A(b)の化合物と、適当なアシルクロリドまたはスルホニルクロリド、またはイソシアネートとの反応により、式1A(c)の対応する化合物を得る。この反応は、THF中、トリエチルアミンの存在下、室温付近で実施することが好ましい。
式1A(a)、1A(b)および1A(c)の化合物であって、ここで
が
によって置き換えられた化合物は、当業者に知られたスキームAに記載されたものと類似の方法を用いて、式2’
の適当な出発物質から製造することができる。
YR11がアミノ、トリフルオロアセトアミドおよびNHC(O)R15である式1Bの化合物は、当業者のスキル内にあるスキームAに記載されたものと類似の方法を用いて、式2''
の適当な出発物質から製造することができる。
スキームBは、YR11が結合した炭素のところでスキームBに記載された立体化学を有する式1A(c)の化合物の製造方法を説明する。このような化合物は、以下、式1A(c)'の化合物と称する。
スキームBの工程i、iiおよびiiiは、本明細書の実験的な実施例部分の製造例7、8および9に記載されている。式8の化合物からの式1A(c)'の化合物の製造は、スキームAにおいて式5の化合物から式1A(a)の化合物を製造するために上記された方法を用いて実施することができる。
上記定義された基Kが、上記定義された基Lによって置き換えられた式1A(c)'の化合物は、スキームBに記載されたものと類似の方法を用いて当業者に知られている適当な出発物質から製造することができる。
YR11がスキームB中で式1A(c)'の化合物に関して定義された通りである式1Bの
化合物は、スキームBに記載されたものと類似の方法を用いて、スキームBに記載した式5の化合物中のトリフルオロアセトアミド置換基が、ベンゾ環に隣接した炭素原子に結合していることは除いて、式5のものと同一の出発物質から製造することができる。
化合物は、スキームBに記載されたものと類似の方法を用いて、スキームBに記載した式5の化合物中のトリフルオロアセトアミド置換基が、ベンゾ環に隣接した炭素原子に結合していることは除いて、式5のものと同一の出発物質から製造することができる。
YがNR13であり、そしてR13は水素である式1A(a)および1A(b)の化合物は、このような化合物を、塩基、例えば水素化ナトリウム(NaH)、水素化カリウム(KH)、ナトリウムメトキシド(NaOCH3)またはカリウムt−ブトキシド(KOt−ブチル)の存在下で式X1R13(ここで、X1は脱離基、例えばハロ、メシレートまたはトシレート、好ましくはヨードである)の適当な化合物と反応させることによってYがNR13であり、そしてR13は水素以外である対応する化合物に転化することができる。この反応は、エーテル性溶媒、例えばTHF、エチルエーテル、ジオキサンまたはジグリム中、室温付近から反応混合物の還流温度付近の温度で典型的に実施される。塩基としてKOt−ブチルを用いて、THF中、還流温度で実施するのが好ましい。
ii) K2CO3、NaI、CH3CN
iii) NaBH4、MeOH、i−PrOH、0℃
iv) DAST、CH2Cl2、0℃
v) NaBH4、MeOH、i−PrOH
スキームCは、R11が存在せず、Yはオキソ(=O)またはヒドロキシ(OH)であり、そしてXはC(=O)、CHOHまたはCH(ハロ)である式1Aおよび1Bの化合物の製造に使用することができる方法を説明する。スキームDは、式1Aの化合物の亜種についてしかこの方法を説明していないが、R11が存在せず、Yは(=O)またはOHであり、そしてXはC(=O)、CHOHまたはCH(ハロ)である式1Aおよび1Bの全ての化合物を製造するためには、当業者のスキル内にある類似のプロセスを使用することができる。
スキームCのステップiは、本明細書の実験的な実施例部分の製造例22に記載された通り実施される。式10の化合物を適当な式6の化合物と反応させて式1A(d)の対応する化合物が形成される。この反応は、溶媒、例えばアセトニトリル、THF、ジオキサン、DMF、DMSO、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、メタノールまたはエタノール中、好ましくはアセトニトリル中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ピリジンまたはtert−ブトキシドおよびヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在下で、約0℃から反応混合物の還流温度付近までの温度で典型的に実施される。反応は室温付近で炭酸カリウムおよびヨウ化ナトリウムの存在下で実施することが好ましい。
式1A(d)の化合物を還元して式1A(e)の対応する化合物を得る。この還元は、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)または水素化ホウ素リチウム(LiBH4)、好ましくはNaBH4を用いて、ヒドロキシル化された溶媒、例えば(C1−C6)アルカノール、またはこのような溶媒の混合物中、0℃と室温との間の温度で実施することができる。メタノールおよびイソプロパノールの混合物は、好ましい溶媒である。好ましい温度は約0℃である。
対応する式1A(f)の化合物は、塩素化炭化水素溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロエタンまたは塩化メチレン中、好ましくは塩化メチレン中、約0℃から室温までの温度、好ましくは約0℃で、上記の工程で形成された式1A(e)の化合物を、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)と反応させることによって製造することができる。スキームCの工程iiiについて上記された方法を用いて生成した式1A(f)の化合物を還元して対応する式1A(g)の化合物を得る。
スキームDは、XがCH(OH)である対応する化合物からXがCH(ハロ)である式1の化合物の合成、およびXがCH(ハロ)である対応する化合物からXが存在しない式1Aの化合物の合成を説明する。これらの方法は式1Aの化合物の特定の亜種について説明するが、それは式1の全ての化合物に適用できる。
スキームDを参照して、式1A(e)の化合物を、塩素化炭化水素溶媒、例えばクロロホルム(CHCl3)、ジクロロエタン(DCE)または塩化メチレン(CH2Cl2)中、またはエーテル系溶媒、例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはTHF中、塩基の存在下、約0℃から室温付近の温度、好ましくは室温付近で、Ts(ハロ)またはMs(ハロ)(ここで、Msはメシルであり、そしてTsはトシルである)と反応させて対応する式1A(h)の化合物を得る。適切な塩基としては、第三級有機塩基、例えばトリエチルアミン(TEA、Et3N)、ピリジンまたはジエチルアミノピリジン)が含まれる。トリエチルアミン
は、好ましい塩基である。塩化メチレンは、好ましい溶媒である。
は、好ましい塩基である。塩化メチレンは、好ましい溶媒である。
生成した式1A(h)の化合物は、それを、芳香族炭化水素溶媒、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン、好ましくはトルエン中、ラジカル開始剤である触媒、例えばベンゾイルペルオキシドまたはアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)、好ましくはAIBNの存在下で、トリブチルスズヒドリド(Bu3SnH)と反応させることによって対応する式1A(j)の化合物に転化することができる。適切な反応温度は、室温付近から反応混合物の還流温度付近までの範囲である。還流温度が好ましい。スキームCの式1A(d)の化合物の還元について上記された方法を用いて式1A(j)の化合物を還元して、対応する式1A(i)の化合物を得る。
XがCH(ハロ)である式1の化合物は、それを、エーテル系溶媒、例えばTHF、ジグリム、ジオキサン、DMF、DMSO、アセトニトリルまたはエチルエーテル中、室温付近から反応混合物の還流温度付近までの温度、好ましくは還流温度付近で式NHR3R12の化合物と反応させることによって、XがCHNR3R12である対応する式1の化合物に転化することができる。
スキームEは、YR11がNHCH3またはN(CH3)C(=O)CH3である式1の化合物の合成を説明する。スキームEに関して、式1A(k)の化合物は、以下の通り製造することができる。式1A(j)の化合物をルイス酸、例えば三塩化アルミニウムまたは四塩化チタン、好ましくは四塩化チタンの存在下でメチルアミンと反応させる。この反応は、一般に芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、キシレン(zylene)またはベンゼン、好ましくはトルエン中、約80℃から約150℃の温度、好ましくは約150℃で実施する。次いで、この反応の生成物を、ヒドロキシル化された溶媒、例えば(C1−C6)アルカノール、または2つまたはそれ以上のこのような溶媒の混合物中、0℃および室温との間の温度で還元剤、例えばNaBH4、LiBH4、ナトリウムシアノボロヒドリド(NaCNBH3)またはKBH4、好ましくはNaBH4と反応させる。メタノールおよびイソプロパノールの混合物は、好ましい溶媒である。好ましい温度は約0℃である。生成した式1A(k)の化合物の遊離塩基は、これを、当業者によく知られた方法を用いてメタンスルホン酸と反応させることによって対応するメタンスルホン酸塩に転化することができる。
式1A(k)の化合物を無水酢酸またはアセチルクロリドと反応させて所望の式1A(l)の化合物を得る。無水酢酸との反応は、塩素化炭化水素溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタン中、またはエーテル系溶媒、例えばTHF、ジグリムまたはエチルエーテル中、約0℃から反応混合物の還流温度付近までの温度で典型的に実施される。反応は、塩化メチレン溶媒中、室温付近で実施することが好ましい。
スキームFは、YR11がNHC(=O)CH3である式1の化合物の合成方法を記載する。式1Aの化合物の亜種についてしか記載してないが、当業者のスキル内にある類似の方法を用いてYR11がNHC(=O)CH3である全ての式1の化合物を製造することができる。
スキームFを参照して、式1A(j)の化合物を、第三級アミン塩基溶媒、例えばピリジンまたはトリエチルアミン中でヒドロキシルアミン塩酸塩(NH2OH・HCl)と反応させる。ピリジンが好ましい。適切な反応温度は、室温付近から反応混合物の還流温度付近までの範囲であり、還流温度が好ましい。この反応からの生成物を、エーテル系溶媒、例えばジオキサン、エチルエーテル、ジグリムまたはTHF、好ましくはジオキサン中、約0℃から反応混合物の還流温度付近の温度、好ましくは室温で、三塩化チタンで処理して、対応する式11の化合物を得る。スキームCの式1A(d)の化合物を還元するために上記された方法を用いて式11の化合物を還元して、対応する式1A(b)'の化合物を得る。
式1A(b)'の化合物は、式1A(l)の化合物の遊離塩基を製造するためにスキームEにおいて上記された方法を用いて対応する式1A(m)の化合物に転化することができる。
YR11がNHSO2CH3である式1の化合物の合成をスキームGに記載する。式1Aの化合物の亜種しかスキーム中に示してないが、スキームGの合成方法は、YR11がNHSO2CH3である式1を有する全ての化合物を製造するために使用することができる。
スキームGを参照して、式12および11の化合物は、それぞれ、本明細書の実験的な実施例部分の実施例110および111に記載された通り製造することができる。スキームCにおいて式1A(d)の化合物を還元するために上記された方法を用いて式11の化合物を還元して対応する式1A(b)の化合物を得る。生成した式1A(b)の化合物は、アシル誘導体反応体が無水酢酸またはアセチルクロリドの代わりにメシルクロリドであることを除いてスキームFにおいて式1A(m)の化合物を製造するために上記された方法を用いて、式1A(n)を有する対応する化合物に転化することができる。
スキームHは、YR11がNHC(=O)R15である式1の化合物を合成する別法を記載する。スキームHを参照して、化学的中間体14、15、16(a)、16(b)および17の製造方法は、本明細書の実験的な実施例部分の製造例30〜33に記載されている。式1A(o)の化合物は、スキームCにおいて式1A(d)の化合物の製造について上記されたものと類似の方法を用いて製造することができる。
式1A(p)および1A(q)の化合物は、スキームIに説明した通り製造することができる。スキームIを参照して、式1A(o)の化合物は、例えばジボランまたは水素化アルミニウムリチウム、好ましくはジボランボランを用いて還元して、対応する式1A(p)の化合物を得る。典型的に、この反応は、エーテル系溶媒、例えばTHF、ジグリム、ジオキサンまたはエチルエーテル中、好ましくはTHF中、室温付近から反応混合物の還流温度付近の温度、好ましくは還流温度付近で実施される。式1.7CH3SO3H・2H2Oのメタンスルホン酸塩水和物の形成は、本明細書の実験的な実施例部分の実施例117に記載されている。塩素化炭化水素溶媒、例えばCHCl3、CH2Cl2またはトリクロロエタン、好ましくはCH2Cl2中、約0℃から反応混合物の還流温度付近の温度、好ましくは室温で、生成した式1A(p)の化合物と無水酢酸またはアセチルクロリドとの反応により、対応する式1A(q)の化合物を得る。式2CH3SO3H・1.8H2Oのメタンスルホン酸塩水和物の形成は、本明細書の実験的な実施例部分の実施例118に記載されている。
スキームJは、式1A(r)、1A(s)および1A(t)の環外アミドテトラリン誘導体の合成を説明する。J、M、G、X、Y、mおよびR1〜R11は、式1Aおよび1Bの化合物の定義において上記されたいずれかの意味を有し、そしてnおよびzの一方は1であり、そして他方は2である、式1Aおよび1Bの類似の化合物は、上記のおよび実験的な実施例1〜172において合成方法を考慮して当業者のスキル内にある方法を用いて製造することができる。このようなテトラリン誘導体の合成の実施例は、実験的な実施例121〜172に記載されている。
スキームJを参照して、化合物19の製造は、本明細書の実験的な実施例部分の製造例34に記載されている。化合物20、21および22の製造は、それぞれ、本明細書の実験的な実施例部分の製造例35、製造例36および実施例121に記載されている。化合物1A(r)の合成は、実施例122に記載されている。また、化合物1A(r)は、スキームCおよびDに上記されたものと類似の方法を用いて、適当な類似の出発物質で出発して製造することができる。化合物1A(t)および1A(s)の合成は、それぞれ、実施例123および124に説明されている。また、これらの化合物は、スキームFに記載されたものと類似の方法を用いて、適当な類似の出発物質で出発して製造することができる。
前述の実験部分に具体的に記載されてない式1の他の化合物の製造は、当業者に明らかな上記の反応の組み合わせを用いて実施することができる。
上で議論または説明された反応のそれぞれにおいて、特に明記しない限り、圧力は決定的なものでない。約0.5気圧から約5気圧の圧力が一般に許容され、周囲圧力、すなわち約1気圧は、便宜上、好ましい。マイクロ波の補助による加熱下で、密閉された反応器は、350psiまでの高圧反応になることを示している。
式1の化合物、および上記の反応スキーム中に示した中間体は、慣用の方法、例えば再結晶またはクロマトグラフ分離によって単離して精製することができる。
式1の化合物およびその医薬上許容しうる塩は、経口、非経口(例えば、皮下、静脈内、筋内、胸骨内および注入技術)、直腸、口腔内または、鼻腔内の経路のいずれかを経て哺乳動物に投与することができる。一般に、これらの化合物は、約3mg〜約600mg/日の範囲の用量で、単一のまたは分割された用量(すなわち、1日当たり1〜4用量)で投与することが最も望ましいが、治療する患者の種類、体重および状態ならびに前記医薬に対する患者の個々の反応の他に選択する医薬組成物のタイプならびにこのような投与を実施する期間および間隔に応じて必然的に変化する。しかしながら、約25mg〜約100mg/日の範囲の用量レベルが最も望ましく使用される。場合によっては、上記範囲の下限より下の用量レベルで十分過ぎることもあるが、その他の場合には、なんらかの有害な副作用を生じることなくさらにより大きい用量で使用することができ、但し、このようなより高い用量レベルは、1日を通して投与するために最初にいくつかの小さな用量に分割されている。
本発明の化合物は、単独でまたは医薬上許容しうる担体または希釈剤と組み合わせて前に記載した経路いずれかによって投与することができ、そしてこのような投与は、一回または複数の用量で実施することができる。より詳しくは、本発明の治療剤は、様々な異なる剤形で投与することができ、すなわち、それらは、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディ、坐剤、ゼリー、ゲル剤、ペースト剤、軟膏、水性懸濁剤、注射可能溶液、エリキシル剤、シロップ剤、等の形態で種々の医薬上許容しうる不活性担体と合わせることができる。このような担体としては、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性の有機溶媒、等が含まれるさらに、経口医薬組成物は、適切に甘くするおよび/または風味をつけることができる。一般に、本発明の化合物対医薬上許容しうる担体の質量比は、約1:6〜約2:1、そして好ましくは約1:4〜約1:1の範囲にある。
経口投与では、種々の賦形剤、例えば微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンを含む錠剤は、種々の崩壊剤、例えばデンプン(および好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン)、アルギン酸およびある複合体シリケートに加えて、造粒結合剤、例えばポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアと共に使用することができる。さらに、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクは、錠剤化の目的でしばしば非常に有用である。類似タイプの固体組成物は、ゼラチンカプセル中の充填物として使用することもでき、これに関して好ましい物質としては、ラクトースすなわち乳糖の他に高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。経口投与のために水性懸濁剤および/またはエリキシル剤が望ましい場合、活性成分は、種々の甘味料または着香剤、着色剤または色素、および所望により、乳化剤および/または懸濁化剤の他にこのような希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの種々の組み合わせと一緒にすることができる。
非経口投与では、ゴマもしくはラッカセイ油のいずれかまたは水性プロピレングリコール中の本発明の化合物の溶液を使用することができる。必要に応じて、水溶液を適切に緩衝化しなければならず(好ましくはpH8よりも大きい)、そして最初に液体希釈剤を等張性にする。これらの水溶液は、静脈注射の目的に適している。油性溶液は、関節内、筋内および皮下注射の目的に適している。無菌条件下での全てのこれらの溶液の製造は、当業者によく知られている標準医薬技術によって容易に実施される。
本発明は、不安、うつ病、統合失調症および本発明の方法の説明において参照された他の障害の治療方法であって、本発明の化合物および1つまたはそれ以上の上記参照した他の活性薬剤(例えばNK1受容体アンタゴニスト、三環式抗うつ薬、5HT1D受容体アンタゴニストまたはセロトニン再取り込み阻害剤)を、同じ医薬組成物の一部として一緒に投与する前記方法と同様に、このような活性剤を設計された適当な用量処方計画の一部として別々に投与する組み合わせ治療の利益を得る前記方法に関する。適当な用量処方計画、投与する活性剤のそれぞれの用量、およびそれぞれの活性剤の用量間の特定の間隔は、治療する被験者、投与する特定の活性剤ならびに治療する特定の障害または状態の性質および重篤さに左右される。一般に、本発明の化合物は、単一の活性剤としてまたは別の活性剤と組み合わせて使用する場合、一回または分割された用量で約3mg〜約300mg/日の量で、好ましくは約25〜約100mg/日の量でヒト成人に投与する。このような化合物は、1日当たり6回まで、好ましくは1日当たり1〜4回、特に1日当たり2回、そして最も特定すると1日1回の処方計画で投与することができる。それでも、治療する動物の種類および前記医薬に対するその個別の反応と同様に、選択する医薬組成物のタイプならびにこのような投与を実施する時間および間隔に応じて変更が生じることがある。場合によっては、前述の範囲の下限より低い用量レベルでも十分過ぎることがありうるが、一方で別の場合において、より大きい用量でも1日を通して投与するために最初にいくつかの小さな用量に分割されるならば、このようなより大きい用量はいかなる有害な副作用を生じることなく使用することができる。
上記で述べた状態を治療するため、平均的なヒト成人への経口、非経口または、口腔内投与するための本発明の組み合わせ方法および組成物において、5HT再取り込み阻害剤、好ましくはサートラリンの提案される日用量は、単位用量当たり5HT再取り込み阻害剤約0.1mg〜約2000mg、好ましくは約1mg〜約200mgで、これは、例えば1日当たり1〜4回投与することができる。上記で述べた状態を治療するため、平均的なヒト成人へ経口、非経口、直腸または口腔内投与するための本発明の組み合わせ方法および組成物において、5HT1D受容体アンタゴニストの提案された日用量は、単位用量当たり5HT1D受容体アンタゴニスト約0.01mg〜約2000mg、好ましくは約0.1mg〜約200mgであり、これは、例えば1日当たり1〜4回投与することができる。
鼻腔内投与または吸入による投与をするには、患者によってまたは適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適切なガスを用いて加圧された容器もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして圧搾またはポンピングされる溶液または懸濁液の形態で、ポンプスプレー容器から本発明の化合物は都合よく送達される。加圧されたエーロゾル剤の場合、投与単位は、計量された量を供給するバルブを設けることによって測定することができる。加圧された容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を含むことができる。吸入器または注入器に使用するためのカプセル剤およびカートリッジ(例えば、ゼラチン製)は、本発明の化合物および適切な粉末ベース、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含んで処方することができる。平均的なヒト成人における上記で述べた状態を治療するための本発明の活性化合物の製剤は、それぞれエーロゾル剤の計量された用量または「一吹き(puff)」が20μg〜1000μgの活性化合物を含むように準備するのが好ましい。エーロゾル剤を用いた全体の日用量は、100μg〜10mgの範囲である。投与は、1日数回、例えば2、3、4または8回行うことができ、例えば各回1、2または3用量である。
実施例の標題化合物の全てを試験し、そしてこのようなそれぞれの化合物の少なくとも1つの立体異性体は、D2受容体についての結合親和性を0.1μmの濃度でパーセント阻害として測定したところ14%を下廻らないものから100%までを示した。このような化合物それぞれの少なくとも1つの立体異性体は、5HT2受容体についての結合親和性を0.1μmの濃度でパーセント阻害として測定しところ80%を下廻らないものから100%までを示した。
ドーパミンD2およびセロトニン2A(5HT2A)受容体に結合する本発明の化合物の能力は、慣用の放射性リガンド受容体結合アッセイを用いて測定することができる。全ての受容体は、細胞系統で非相同的に発現させることができ、そして実験は、細胞系統から膜標品で実施する以下に説明する方法を用いて実施する。IC50濃度は、特異的結合における濃度依存性の減少の非線形回帰によって測定することができる。Cheng−Prussoff式を用いてIC50をKi濃度に転化することができる。
ドーパミンD2受容体結合:
CHO−hD2L細胞から膜標品への[3H]スピペロン結合を、100mM NaCl、1mM MgCl2および1%DMSOを含む50mMトリス−HCl緩衝液250μl中pH7.4で実施した。(添加順に)試験化合物、0.4nM[3H]スピペロンおよびタンパク質約12μgを含む重複試料を室温で120分間インキューベートした。0.3%ポリエチレンイミンで予め処理したWhatman GF/Bガラス繊維フィルタを通して減圧下で急速濾過することによって結合した放射性リガンドを分離した。フィルタ上に保持された放射活性を、液体シンチレーション分光光度法によって測定した。
上記のアッセイを用いて実施例1〜120の標題化合物を試験し、その際、1mMハロペリドールの存在下で測定された特異的結合は、95%であった。実施例1〜120の標題化合物は、全て1μMまたはそれ未満のKi値を示した。実施例58の標題化合物は、3nMのKiを示した。実施例56の標題化合物は、5nMのKiを示した。実施例60の標題化合物は、9nMのKiを示した。
CHO−hD2L細胞から膜標品への[3H]スピペロン結合を、100mM NaCl、1mM MgCl2および1%DMSOを含む50mMトリス−HCl緩衝液250μl中pH7.4で実施した。(添加順に)試験化合物、0.4nM[3H]スピペロンおよびタンパク質約12μgを含む重複試料を室温で120分間インキューベートした。0.3%ポリエチレンイミンで予め処理したWhatman GF/Bガラス繊維フィルタを通して減圧下で急速濾過することによって結合した放射性リガンドを分離した。フィルタ上に保持された放射活性を、液体シンチレーション分光光度法によって測定した。
上記のアッセイを用いて実施例1〜120の標題化合物を試験し、その際、1mMハロペリドールの存在下で測定された特異的結合は、95%であった。実施例1〜120の標題化合物は、全て1μMまたはそれ未満のKi値を示した。実施例58の標題化合物は、3nMのKiを示した。実施例56の標題化合物は、5nMのKiを示した。実施例60の標題化合物は、9nMのKiを示した。
セロトニン2A結合:
Swiss−h5HT2A細胞膜への[3H]ケタンセリン結合を、50mMトリス−HCl緩衝液250μl,pH7.4中で実施することができる。(添加順に)試験化合物、1.0nM[3H]ケタンセリンおよびタンパク質約75μgを含む重複試料を室温で120分間インキューベートした。0.3%ポリエチレンイミンで予め処理したWhatman GF/Bガラス繊維フィルタを通して減圧下で急速濾過することによって結合した放射性リガンドを分離した。フィルタ上に保持された放射活性を、液体シンチレーション分光光度法によって測定した。
上記のアッセイを用いて実施例1〜120の標題化合物を試験し、その際、1mMケタンセリンの存在下で測定された特異的結合は90%であった。実施例1〜120の標題化合物は、すべて1μMまたはそれ未満のKi値を示した。実施例58の標題化合物は、0.03nMのKiを示した。実施例56の標題化合物は、0.55nMのKiを示した。実施例60の標題化合物は、0.09nMのKiを示した。
Swiss−h5HT2A細胞膜への[3H]ケタンセリン結合を、50mMトリス−HCl緩衝液250μl,pH7.4中で実施することができる。(添加順に)試験化合物、1.0nM[3H]ケタンセリンおよびタンパク質約75μgを含む重複試料を室温で120分間インキューベートした。0.3%ポリエチレンイミンで予め処理したWhatman GF/Bガラス繊維フィルタを通して減圧下で急速濾過することによって結合した放射性リガンドを分離した。フィルタ上に保持された放射活性を、液体シンチレーション分光光度法によって測定した。
上記のアッセイを用いて実施例1〜120の標題化合物を試験し、その際、1mMケタンセリンの存在下で測定された特異的結合は90%であった。実施例1〜120の標題化合物は、すべて1μMまたはそれ未満のKi値を示した。実施例58の標題化合物は、0.03nMのKiを示した。実施例56の標題化合物は、0.55nMのKiを示した。実施例60の標題化合物は、0.09nMのKiを示した。
以下の実施例は、本発明の化合物の製造を説明する。融点は補正していない。NMRデータは、ppmで報告し、そして試料溶媒からの重水素ロックシグナルを参照した。
〔実施例〕
製造例1
2,2,2−トリフルオロ−N−インダン−2−イル−アセトアミド
<5℃(氷/アセトン)で、無水THF(100ml)およびトリエチルアミン(19.43ml,139.42ミリモル,2.0当量)中の2−アミノインダン(7.89g,69.71ミリモル,1当量)の溶液に、反応温度を<10℃に保ちながら無水THF(20ml)中のトリフルオロ無水酢酸(TFAA)(14.77ml,104.56ミリモル,1.5当量)の溶液を滴加した。TFAAを添加した後、反応物を室温(rt)に加温するのにまかせて30分間撹拌した。反応物をH2O(100ml)/酢酸エチル(100ml)で希釈し、層を分離した。有機物層を2N HCl(2×100ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮すると黒ずんだ液体残留物になった。残留物をMeOH(75ml)中に取り、水を用いて所望の生成物を沈殿させて緑/褐色の結晶を得た。真空下、60℃で1時間乾燥させて標題生成物を得た(13.56g,59.16ミリモル,収率85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.15 (m, 4H), 6.44 (bs, 1H), 4.81-4.71 (M, 1H), 3.40 (d, J= 7.1Hz, 1H), 3.35 (d, J=7.1Hz, 1H), 2.90 (d, J= 4.1Hz, 1H), 2.86 (d, J= 4.1Hz, 1H)。
製造例1
2,2,2−トリフルオロ−N−インダン−2−イル−アセトアミド
<5℃(氷/アセトン)で、無水THF(100ml)およびトリエチルアミン(19.43ml,139.42ミリモル,2.0当量)中の2−アミノインダン(7.89g,69.71ミリモル,1当量)の溶液に、反応温度を<10℃に保ちながら無水THF(20ml)中のトリフルオロ無水酢酸(TFAA)(14.77ml,104.56ミリモル,1.5当量)の溶液を滴加した。TFAAを添加した後、反応物を室温(rt)に加温するのにまかせて30分間撹拌した。反応物をH2O(100ml)/酢酸エチル(100ml)で希釈し、層を分離した。有機物層を2N HCl(2×100ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮すると黒ずんだ液体残留物になった。残留物をMeOH(75ml)中に取り、水を用いて所望の生成物を沈殿させて緑/褐色の結晶を得た。真空下、60℃で1時間乾燥させて標題生成物を得た(13.56g,59.16ミリモル,収率85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.15 (m, 4H), 6.44 (bs, 1H), 4.81-4.71 (M, 1H), 3.40 (d, J= 7.1Hz, 1H), 3.35 (d, J=7.1Hz, 1H), 2.90 (d, J= 4.1Hz, 1H), 2.86 (d, J= 4.1Hz, 1H)。
製造例2
N−[5−(2−クロロ−アセチル)−インダン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
二硫化炭素(125ml)中の2,2,2−トリフルオロ−N−インダン−2−イル−アセトアミド(11.75g,51.26ミリモル,1.0当量)の溶液に、室温で三塩化アルミニウム(27.34g,205.04ミリモル,4.0当量)を加えた。撹拌スラリーにクロロアセチルクロリド(6.12ml,76.90ミリモル,1.5当量)を少しずつ加えると顕著なHCl発生を伴った。室温で15分間撹拌した後、反応物を1.5時間加熱還流し、続いて室温にさました。溶媒をデカントし、残留物を冷水で注意深くクエンチした。沈殿を濾過し、2−プロパノール/水から再結晶させ、真空下@60℃ o/nで乾燥させてオリーブ色の固形物として標題生成物を得た(13.43g,43.93ミリモル,収率86%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.0Hz, 1H), 6.43 (bs, 1H), 4.86-4.76 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.46 (d, J= 7.2Hz, 1H), 3.42 (d, J= 7.2Hz, 1H), 2.98 (d, J= 4.5Hz, 1H), 2.94 (d, J= 4.5Hz, 1H)。
N−[5−(2−クロロ−アセチル)−インダン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
二硫化炭素(125ml)中の2,2,2−トリフルオロ−N−インダン−2−イル−アセトアミド(11.75g,51.26ミリモル,1.0当量)の溶液に、室温で三塩化アルミニウム(27.34g,205.04ミリモル,4.0当量)を加えた。撹拌スラリーにクロロアセチルクロリド(6.12ml,76.90ミリモル,1.5当量)を少しずつ加えると顕著なHCl発生を伴った。室温で15分間撹拌した後、反応物を1.5時間加熱還流し、続いて室温にさました。溶媒をデカントし、残留物を冷水で注意深くクエンチした。沈殿を濾過し、2−プロパノール/水から再結晶させ、真空下@60℃ o/nで乾燥させてオリーブ色の固形物として標題生成物を得た(13.43g,43.93ミリモル,収率86%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.0Hz, 1H), 6.43 (bs, 1H), 4.86-4.76 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.46 (d, J= 7.2Hz, 1H), 3.42 (d, J= 7.2Hz, 1H), 2.98 (d, J= 4.5Hz, 1H), 2.94 (d, J= 4.5Hz, 1H)。
製造例3
N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
TFA(100ml)中のN−[5−(2−クロロ−アセチル)−インダン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(13.43g,43.93ミリモル,1.0当量)を、室温でトリエチルシリルヒドリド(17.5ml,109.82ミリモル,2.5当量)に加えた。反応物を60℃に20分間加熱した。反応物をさまして冷水へ注いだ。生成した固形物を濾過によって集め、MeOH/H2Oから結晶化させて収率87%で所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.06 (d, J= 7.6Hz, 1H), 6.42 (bs, 1H), 4.83-3.73 (m, 1H), 3.70 (t, J= 6.95, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.04 (t, J= 6.95Hz, 1H), 2.87 (dd, J1= 4.5Hz, J2= 4.9Hz, 1H), 2.83 (dd, J1= 4.4Hz, J2= 4.9Hz, 1H)。
N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
TFA(100ml)中のN−[5−(2−クロロ−アセチル)−インダン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(13.43g,43.93ミリモル,1.0当量)を、室温でトリエチルシリルヒドリド(17.5ml,109.82ミリモル,2.5当量)に加えた。反応物を60℃に20分間加熱した。反応物をさまして冷水へ注いだ。生成した固形物を濾過によって集め、MeOH/H2Oから結晶化させて収率87%で所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.06 (d, J= 7.6Hz, 1H), 6.42 (bs, 1H), 4.83-3.73 (m, 1H), 3.70 (t, J= 6.95, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.04 (t, J= 6.95Hz, 1H), 2.87 (dd, J1= 4.5Hz, J2= 4.9Hz, 1H), 2.83 (dd, J1= 4.4Hz, J2= 4.9Hz, 1H)。
実施例1
N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
H2O(20mL)中のN−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(3.00g,10.28mmol)、3−ピペラジン−1−イル−ベンゾ[d]イソチアゾール塩酸塩(5.26g,20.57mmol)および炭酸ナトリウム(2.18g,20.57mmol)を、CEM MARS-5マイクロ波を用いてマイクロ波の補助下で175℃にさらした。反応物をH2O(50mL)およびEtOAc(100mL)で希釈した。層を分離し、有機物層を4N HCl(2×25mL)で洗浄した。水層を塩基性にし、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。有機物層を乾燥(MgSO4)、濃縮して固形残留物を得た。残留物をクロマトグラフィ(3%MeOH/CH2Cl2)にかけた。N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(3.20g)を純度100%@254nmで単離した;LCMS(APCI):475[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.2Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.4Hz, 1H), 7.17 (d, J= 7.4Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08 (d, J= 7.4Hz, 1H), 6.46 (bs, 1H), 4.82-4.71 (m, 1H), 3.63-3.55 (m, 4H), 3.40-3.29 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.79-2.72 (m, 4H), 2.71-2.65 (m, 2H)。
N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
H2O(20mL)中のN−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(3.00g,10.28mmol)、3−ピペラジン−1−イル−ベンゾ[d]イソチアゾール塩酸塩(5.26g,20.57mmol)および炭酸ナトリウム(2.18g,20.57mmol)を、CEM MARS-5マイクロ波を用いてマイクロ波の補助下で175℃にさらした。反応物をH2O(50mL)およびEtOAc(100mL)で希釈した。層を分離し、有機物層を4N HCl(2×25mL)で洗浄した。水層を塩基性にし、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。有機物層を乾燥(MgSO4)、濃縮して固形残留物を得た。残留物をクロマトグラフィ(3%MeOH/CH2Cl2)にかけた。N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(3.20g)を純度100%@254nmで単離した;LCMS(APCI):475[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.2Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.34 (t, J= 7.4Hz, 1H), 7.17 (d, J= 7.4Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08 (d, J= 7.4Hz, 1H), 6.46 (bs, 1H), 4.82-4.71 (m, 1H), 3.63-3.55 (m, 4H), 3.40-3.29 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.79-2.72 (m, 4H), 2.71-2.65 (m, 2H)。
実施例2
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イルアミン塩酸塩
MeOH/H2O(100ml,1:1)中のN−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(2.89g,6.09ミリモル)の溶液にK2CO3(2.17g,30ミリモル)を加え、全体を60℃に2時間加熱した。有機物を蒸発させ、水層をジクロロメタン(DCM)(4×50ml)で抽出した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィ(1%NH4OH入りの10%MeOH/DCM)によって精製し、所望の生成物(1.45g,3.83ミリモル)を得た。生成物を、Et2O中の1N HClで取り出し処理した。HCl塩を濾過によって単離し、そして真空下、50℃で乾燥させた。純度100%@254nm;LCMS(APCI):379[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δppm 2.99 (d, J=8.40 Hz, 1 H) 3.09 (d, J=16.80 Hz, 2 H) 3.20 (m, 3 H) 3.32 (d, J=11.92 Hz, 4 H) 3.51 (s, 4 H) 3.57 (s, 1 H) 3.62 (s, 2 H) 3.94 (dq, J=12.26, 6.14 Hz, 1 H) 4.05 (d, J=13.29 Hz, 2 H) 5.07 (s, 1 H) 7.09 (d, J=7.62 Hz, 1 H) 7.20 (m, 2 H) 7.44 (t, J=7.42 Hz, 1 H) 7.57 (t, J=7.52 Hz, 1 H) 8.10 (dd, J=13.19, 8.30 Hz, 2 H) 8.41 (s, 3 H) 11.71 (s, 1 H)。
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イルアミン塩酸塩
MeOH/H2O(100ml,1:1)中のN−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(2.89g,6.09ミリモル)の溶液にK2CO3(2.17g,30ミリモル)を加え、全体を60℃に2時間加熱した。有機物を蒸発させ、水層をジクロロメタン(DCM)(4×50ml)で抽出した。有機物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィ(1%NH4OH入りの10%MeOH/DCM)によって精製し、所望の生成物(1.45g,3.83ミリモル)を得た。生成物を、Et2O中の1N HClで取り出し処理した。HCl塩を濾過によって単離し、そして真空下、50℃で乾燥させた。純度100%@254nm;LCMS(APCI):379[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δppm 2.99 (d, J=8.40 Hz, 1 H) 3.09 (d, J=16.80 Hz, 2 H) 3.20 (m, 3 H) 3.32 (d, J=11.92 Hz, 4 H) 3.51 (s, 4 H) 3.57 (s, 1 H) 3.62 (s, 2 H) 3.94 (dq, J=12.26, 6.14 Hz, 1 H) 4.05 (d, J=13.29 Hz, 2 H) 5.07 (s, 1 H) 7.09 (d, J=7.62 Hz, 1 H) 7.20 (m, 2 H) 7.44 (t, J=7.42 Hz, 1 H) 7.57 (t, J=7.52 Hz, 1 H) 8.10 (dd, J=13.19, 8.30 Hz, 2 H) 8.41 (s, 3 H) 11.71 (s, 1 H)。
実施例3
N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−アセトアミド
乾燥THF(10ml)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イルアミン(1.00g,2.41ミリモル)およびEt3N(1.08ml,7.23ミリモル)の溶液に、アセチルクロリド(0.26ml,3.61ミリモル)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで水(25ml)でクエンチした。反応物をEtOAc(50ml)で希釈し、層を分離した。有機物を乾燥(MgSO4)、濃縮し、残留物をクロマトグラフィ(EtOAc)にかけてN−{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−1−イル}−アセトアミド(0.97g,2.30ミリモル)を純度100%@254nmで得た。LCMS(APCI)421[M+H]+.1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.94 (s, 3 H) 2.65-2.71 (m, 2 H) 2.73-2.80 (m, 6 H) 2.81-2.87 (m, 2 H) 3.28 (ddd, J=16.04, 6.10, 5.92 Hz, 2 H) 3.57-3.62 (m, 4 H) 4.69-4.76 (m, 1 H) 5.70 (d, J=7.08 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.16 (d, J=7.56 Hz, 1 H) 7.35 (ddd, J=8.17, 7.08, 1.10 Hz, 1 H) 7.46 (ddd, J=8.11, 7.02, 1.22 Hz, 1 H) 7.81 (dt, J=8.05, 0.85 Hz, 1 H) 7.91 (dt, J=8.30, 0.98 Hz, 1 H)。
N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−アセトアミド
乾燥THF(10ml)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イルアミン(1.00g,2.41ミリモル)およびEt3N(1.08ml,7.23ミリモル)の溶液に、アセチルクロリド(0.26ml,3.61ミリモル)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで水(25ml)でクエンチした。反応物をEtOAc(50ml)で希釈し、層を分離した。有機物を乾燥(MgSO4)、濃縮し、残留物をクロマトグラフィ(EtOAc)にかけてN−{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−1−イル}−アセトアミド(0.97g,2.30ミリモル)を純度100%@254nmで得た。LCMS(APCI)421[M+H]+.1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.94 (s, 3 H) 2.65-2.71 (m, 2 H) 2.73-2.80 (m, 6 H) 2.81-2.87 (m, 2 H) 3.28 (ddd, J=16.04, 6.10, 5.92 Hz, 2 H) 3.57-3.62 (m, 4 H) 4.69-4.76 (m, 1 H) 5.70 (d, J=7.08 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.16 (d, J=7.56 Hz, 1 H) 7.35 (ddd, J=8.17, 7.08, 1.10 Hz, 1 H) 7.46 (ddd, J=8.11, 7.02, 1.22 Hz, 1 H) 7.81 (dt, J=8.05, 0.85 Hz, 1 H) 7.91 (dt, J=8.30, 0.98 Hz, 1 H)。
実施例4
N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−ブチルアミド
5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イルアミンを無水ジクロロメタンで0.20Mに希釈し、次いでピペットを経て8mLバイアルに供給した(0.20mmol)。アミン溶液に、PS−N−メチルモルホリン樹脂(0.40mmol)を加えた。塩化ブチリルをジクロロメタンで0.20Mに希釈し、室温で加えた(0.40mmol)。溶液を室温で一夜振盪した。ポリアミン掃去樹脂を加えた(0.5mmol)。溶液を室温で一夜振盪し、次いで8mLバイアル中に濾過した。濾液をMSによって評価し、次いでHT-12 GeneVacを用いて濃縮した。粗生物をHPLC(30×100mm ODS−A C(18) 5uカラム)によって精製した。N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−ブチルアミドを純度100%@254nmで単離した。LCMS(APCI)449[M+H]+。
N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−ブチルアミド
5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イルアミンを無水ジクロロメタンで0.20Mに希釈し、次いでピペットを経て8mLバイアルに供給した(0.20mmol)。アミン溶液に、PS−N−メチルモルホリン樹脂(0.40mmol)を加えた。塩化ブチリルをジクロロメタンで0.20Mに希釈し、室温で加えた(0.40mmol)。溶液を室温で一夜振盪した。ポリアミン掃去樹脂を加えた(0.5mmol)。溶液を室温で一夜振盪し、次いで8mLバイアル中に濾過した。濾液をMSによって評価し、次いでHT-12 GeneVacを用いて濃縮した。粗生物をHPLC(30×100mm ODS−A C(18) 5uカラム)によって精製した。N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−ブチルアミドを純度100%@254nmで単離した。LCMS(APCI)449[M+H]+。
次の実施例5〜42のアミドは、0.20mmolスケールで、5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イルアミンを適切な酸塩化物出発物質およびN−メチルモルホリンと共にポリスチレン樹脂上で用いて実施例1に説明した工程に従ってコンビナトリアルライブラリーフォーマットで合成した。粗生成物は、HPLC(30×100mm ODS−A C(18) 5uカラム)によって精製した。
製造例4
2,2,2−トリフルオロ−N−インダン−1−イル−アセトアミド
インダン−1−イルアミン(20.88g、156.77ミリモル)、トリフルオロ無水酢酸(33.21ml、235.15ミリモル)およびトリエチルアミン(2.0当量)を用いて出発し、製造例1で説明した方法に従って、2,2,2−トリフルオロ−N−インダン−1−イル−アセトアミド33.75gを収率94%で単離した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.91 (m, 1 H) 2.65 (m, 1 H) 2.92 (ddd, J=16.00, 7.94, 7.82 Hz, 1 H) 3.04 (ddd, J=16.12, 8.79, 4.40 Hz, 1 H) 5.49 (q, J=7.57 Hz, 1 H) 6.42 (s, 1 H) 7.27 (m, 4 H)。
2,2,2−トリフルオロ−N−インダン−1−イル−アセトアミド
インダン−1−イルアミン(20.88g、156.77ミリモル)、トリフルオロ無水酢酸(33.21ml、235.15ミリモル)およびトリエチルアミン(2.0当量)を用いて出発し、製造例1で説明した方法に従って、2,2,2−トリフルオロ−N−インダン−1−イル−アセトアミド33.75gを収率94%で単離した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.91 (m, 1 H) 2.65 (m, 1 H) 2.92 (ddd, J=16.00, 7.94, 7.82 Hz, 1 H) 3.04 (ddd, J=16.12, 8.79, 4.40 Hz, 1 H) 5.49 (q, J=7.57 Hz, 1 H) 6.42 (s, 1 H) 7.27 (m, 4 H)。
製造例5
N−[6−(2−クロロ−アセチル)−インダン−1−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
DCM(300ml)中の2,2,2−トリフルオロ−N−インダン−1−イル−アセトアミド(33.45g,145.94ミリモル)の溶液にAlCl3(58.38g,437.82ミリモル)を一度に加え、続いてクロロアセチルクロリド(21.5ml,218.91ミリモル)を加えた。反応物を40℃に1.5時間加熱し、次いで<室温にさました。反応物を氷水中へ注ぎ、DCMで希釈した。層を分離し、水層をDCM(3×200ml)で洗浄した。有機物層を水(250ml)、ブライン(250ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濃縮して固形物塊を得た。熱IPA(500ml)中に溶解し、一夜再結晶させた。濾過によってN−[6−(2−クロロ−アセチル)−インダン−1−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドを黄褐色ワタ状固形物として単離し、真空下50℃で一夜乾燥させた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 2.00 (m, 1 H) 2.72 (m, 1 H) 2.98 (m, 1 H) 3.09 (m, 1 H) 3.13 (m, 1 H) 4.62 (s, 2H) 5.53 (dd, J=7.82, 16.37 Hz, 1 H, 7.81ppmで一重線を有するNOE ) 6.65 (s, 1 H, 7.81ppmで一重線を有するNOE) 7.39 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.81 (s, 1 H, 6.65ppmで一重線および5.53ppmでddを有するNOE ) 7.86 (dd, J=8.06, 1.47 Hz, 2 H)。上記の濾液を、クロマトグラフ処理(20%EtOAc/ヘキサン)してRf0.2および0.17の2つの化合物を得た。Rf0.2を有する化合物は、位置異性体N−[4−(2−クロロ−アセチル)−インダン−1−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドであることがわかった。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.94 (m, 1 H) 2.68 (m, 1 H) 3.23 (ddd, J=18.13, 8.00, 7.82 Hz, 1 H) 3.46 (ddd, J=18.19, 8.91, 4.40 Hz, 1 H) 4.68 (d, J=1.47 Hz, 2 H) 5.53 (q, J=7.90 Hz, 1 H) 6.45 (s, 1 H) 7.39 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=7.81 Hz, 1 H)。Rf0.17を有する化合物をEtOAc/ヘキサンから再結晶させてN−[5−(2−クロロ−アセチル)−インダン−1−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.96 (m, 1 H) 2.73 (m, 1 H) 2.98 (m, 1 H) 3.08 (m, 1 H) 4.67 (s, 2 H) 5.55 (q, J=8.06 Hz, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 7.39 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H)。
N−[6−(2−クロロ−アセチル)−インダン−1−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
DCM(300ml)中の2,2,2−トリフルオロ−N−インダン−1−イル−アセトアミド(33.45g,145.94ミリモル)の溶液にAlCl3(58.38g,437.82ミリモル)を一度に加え、続いてクロロアセチルクロリド(21.5ml,218.91ミリモル)を加えた。反応物を40℃に1.5時間加熱し、次いで<室温にさました。反応物を氷水中へ注ぎ、DCMで希釈した。層を分離し、水層をDCM(3×200ml)で洗浄した。有機物層を水(250ml)、ブライン(250ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濃縮して固形物塊を得た。熱IPA(500ml)中に溶解し、一夜再結晶させた。濾過によってN−[6−(2−クロロ−アセチル)−インダン−1−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドを黄褐色ワタ状固形物として単離し、真空下50℃で一夜乾燥させた。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 2.00 (m, 1 H) 2.72 (m, 1 H) 2.98 (m, 1 H) 3.09 (m, 1 H) 3.13 (m, 1 H) 4.62 (s, 2H) 5.53 (dd, J=7.82, 16.37 Hz, 1 H, 7.81ppmで一重線を有するNOE ) 6.65 (s, 1 H, 7.81ppmで一重線を有するNOE) 7.39 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.81 (s, 1 H, 6.65ppmで一重線および5.53ppmでddを有するNOE ) 7.86 (dd, J=8.06, 1.47 Hz, 2 H)。上記の濾液を、クロマトグラフ処理(20%EtOAc/ヘキサン)してRf0.2および0.17の2つの化合物を得た。Rf0.2を有する化合物は、位置異性体N−[4−(2−クロロ−アセチル)−インダン−1−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドであることがわかった。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.94 (m, 1 H) 2.68 (m, 1 H) 3.23 (ddd, J=18.13, 8.00, 7.82 Hz, 1 H) 3.46 (ddd, J=18.19, 8.91, 4.40 Hz, 1 H) 4.68 (d, J=1.47 Hz, 2 H) 5.53 (q, J=7.90 Hz, 1 H) 6.45 (s, 1 H) 7.39 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=7.81 Hz, 1 H)。Rf0.17を有する化合物をEtOAc/ヘキサンから再結晶させてN−[5−(2−クロロ−アセチル)−インダン−1−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.96 (m, 1 H) 2.73 (m, 1 H) 2.98 (m, 1 H) 3.08 (m, 1 H) 4.67 (s, 2 H) 5.55 (q, J=8.06 Hz, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 7.39 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H)。
製造例6
N−[6−(2−クロロ−エチル)−インダン−1−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
N−[6−(2−クロロ−アセチル)−インダン−1−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(1.00g,3.275ミリモル)を用いて出発し、製造例3に説明した方法に従って、N−[6−(2−クロロ−エチル)−インダン−1−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(0.67g,2.29ミリモル)を単離した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.91 (m, 1 H) 2.66 (m, 1 H) 2.89 (ddd, J=15.94, 7.88,
7.69 Hz, 1 H) 3.00 (m, 1 H) 3.05 (t, J=7.20 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 5.48 (q, J=7.57 Hz, 1 H) 6.39 (s, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.15 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.22 (m, 1 H)。
N−[6−(2−クロロ−エチル)−インダン−1−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
N−[6−(2−クロロ−アセチル)−インダン−1−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(1.00g,3.275ミリモル)を用いて出発し、製造例3に説明した方法に従って、N−[6−(2−クロロ−エチル)−インダン−1−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(0.67g,2.29ミリモル)を単離した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.91 (m, 1 H) 2.66 (m, 1 H) 2.89 (ddd, J=15.94, 7.88,
7.69 Hz, 1 H) 3.00 (m, 1 H) 3.05 (t, J=7.20 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 5.48 (q, J=7.57 Hz, 1 H) 6.39 (s, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.15 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.22 (m, 1 H)。
実施例43
N−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
N−[6−(2−クロロ−エチル)−インダン−1−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(6.35g,21.76ミリモル)および3−ピペラジン−1−イル−ベンゾ[d]イソチアゾール(11.13g,43.52ミリモル)を用いて出発し、実施例1に説明した方法に従って、N−{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(6.31g,13.30ミリモル)を純度100%@254nmで製造した。LCMS(APCI)475[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.91 (m, 1 H) 2.66 (m, 3 H) 2.76 (m, 4 H) 2.88 (m, 3 H) 3.01 (ddd, J=16.30, 8.73, 4.52 Hz, 1 H) 3.59 (m, 4 H) 5.49 (q, J=7.82 Hz, 1 H) 6.41 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.18 (m, 3 H) 7.35 (ddd, J=8.18, 7.08, 0.85 Hz, 1 H) 7.46 (ddd, J=8.06, 6.96, 1.10 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.30 Hz, 1 H)。
N−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド
N−[6−(2−クロロ−エチル)−インダン−1−イル]−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(6.35g,21.76ミリモル)および3−ピペラジン−1−イル−ベンゾ[d]イソチアゾール(11.13g,43.52ミリモル)を用いて出発し、実施例1に説明した方法に従って、N−{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(6.31g,13.30ミリモル)を純度100%@254nmで製造した。LCMS(APCI)475[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.91 (m, 1 H) 2.66 (m, 3 H) 2.76 (m, 4 H) 2.88 (m, 3 H) 3.01 (ddd, J=16.30, 8.73, 4.52 Hz, 1 H) 3.59 (m, 4 H) 5.49 (q, J=7.82 Hz, 1 H) 6.41 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.18 (m, 3 H) 7.35 (ddd, J=8.18, 7.08, 0.85 Hz, 1 H) 7.46 (ddd, J=8.06, 6.96, 1.10 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.30 Hz, 1 H)。
実施例44
6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−1−イルアミン
MeOH/H2O(3:1)中のN−{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(4.35g,9.17ミリモル)の溶液に、K2CO3(6.34g,45.85ミリモル)を加えた。CEM MARS-5マイクロ波反応器を用いて全体をマイクロ波照射に付し、100℃に15分間加熱した。冷却した後で反応物を濃縮し、EtOAc(200ml)および水(100ml)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(100ml)で抽出した。合体した有機物層を水(2×50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濃縮して乾燥状態にした。残留物を1,4−ジオキサン/Et2O(2:1)中に取り上げ、続いてEt2O中の1N HClで処理した。沈殿を濾過して淡黄色の固形物として集め、高真空下、50℃で乾燥させて6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−1−イルアミン(3.371g,8.90ミリモル)を純度100%@254nmで得た。LCMS(APCI)379[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 2.16 (m, 1 H) 2.51 (m, 1 H) 2.91 (m, 6 H) 3.12 (ddd, J=16.12, 8.43, 5.25 Hz, 1 H) 3.68 (s, 4 H) 4.65 (t, J=6.59 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.11 (m, 1 H) 7.33 (ddd, J=8.06, 7.08, 0.98 Hz, 1 H) 7.44 (td, J=7.57, 0.98 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.30 Hz, 1 H)。
6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−1−イルアミン
MeOH/H2O(3:1)中のN−{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(4.35g,9.17ミリモル)の溶液に、K2CO3(6.34g,45.85ミリモル)を加えた。CEM MARS-5マイクロ波反応器を用いて全体をマイクロ波照射に付し、100℃に15分間加熱した。冷却した後で反応物を濃縮し、EtOAc(200ml)および水(100ml)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(100ml)で抽出した。合体した有機物層を水(2×50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濃縮して乾燥状態にした。残留物を1,4−ジオキサン/Et2O(2:1)中に取り上げ、続いてEt2O中の1N HClで処理した。沈殿を濾過して淡黄色の固形物として集め、高真空下、50℃で乾燥させて6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−1−イルアミン(3.371g,8.90ミリモル)を純度100%@254nmで得た。LCMS(APCI)379[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 2.16 (m, 1 H) 2.51 (m, 1 H) 2.91 (m, 6 H) 3.12 (ddd, J=16.12, 8.43, 5.25 Hz, 1 H) 3.68 (s, 4 H) 4.65 (t, J=6.59 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.11 (m, 1 H) 7.33 (ddd, J=8.06, 7.08, 0.98 Hz, 1 H) 7.44 (td, J=7.57, 0.98 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.30 Hz, 1 H)。
実施例45
N−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−1−イル}−アセトアミド
乾燥THF(10ml)中の6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−1−イルアミン(1.00g,2.41ミリモル)およびEt3N(1.08ml,7.23ミリモル)の溶液に、アセチルクロリド(0.26ml,3.61ミリモル)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで水(25ml)でクエンチした。反応物をEtOAc(50ml)で希釈し、そして層を分離した。有機物層を乾燥(MgSO4)、濃縮し、残留物をクロマトグラフィ(EtOAc)にかけ、N−{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−1−イル}−アセトアミド(0.97g,2.30ミリモル)を純度100%@254nmで得た。LCMS(APCI)421[M+H]+。 1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.71-1.83 (m, 1 H) 2.04 (s, 3 H) 2.52-2.63 (m, 1 H) 2.63-2.70 (m, 2 H) 2.70-2.78 (m, 4H) 2.78-2.87 (m, 3H) 2.88-2.97 (m, 1H) 3.59-3.63 (m, 4 H) 5.46 (dd, J=7.73, 16.80 Hz, 1 H) 5.65 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.16 (m, 2 H) 7.35 (ddd, J=8.12, 7.02, 0.98 Hz, 1 H) 7.46 (ddd, J=8.06, 7.08, 0.98 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.06 Hz, 1 H)。
N−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−1−イル}−アセトアミド
乾燥THF(10ml)中の6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−1−イルアミン(1.00g,2.41ミリモル)およびEt3N(1.08ml,7.23ミリモル)の溶液に、アセチルクロリド(0.26ml,3.61ミリモル)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで水(25ml)でクエンチした。反応物をEtOAc(50ml)で希釈し、そして層を分離した。有機物層を乾燥(MgSO4)、濃縮し、残留物をクロマトグラフィ(EtOAc)にかけ、N−{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−1−イル}−アセトアミド(0.97g,2.30ミリモル)を純度100%@254nmで得た。LCMS(APCI)421[M+H]+。 1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.71-1.83 (m, 1 H) 2.04 (s, 3 H) 2.52-2.63 (m, 1 H) 2.63-2.70 (m, 2 H) 2.70-2.78 (m, 4H) 2.78-2.87 (m, 3H) 2.88-2.97 (m, 1H) 3.59-3.63 (m, 4 H) 5.46 (dd, J=7.73, 16.80 Hz, 1 H) 5.65 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.16 (m, 2 H) 7.35 (ddd, J=8.12, 7.02, 0.98 Hz, 1 H) 7.46 (ddd, J=8.06, 7.08, 0.98 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=8.06 Hz, 1 H)。
実施例46〜58は、実施例1に説明した工程に従う同様のやり方で0.12ミリモルスケールでベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−1−イルアミン塩酸塩(0.259g,0.624ミリモル)をTHF(5ml)中の適切な酸塩化物(1.5当量)出発物質およびEt3N(2当量)と共に用いて合成した。粗生成物をクロマトグラフィ(50%EtOAc/ヘキサン)によって精製した。
製造例7
5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(L)(+)酒石酸塩
(+/−)2−インダンアミン(4.4g,22.5mmol)およびL−(+)酒石酸(3.4g,22.5mmol)をエタノール50mLおよび水10mLの還流している混合物中に溶解した。6時間撹拌した後、混合物を室温に冷却するにまかせ、得られた沈殿を集め、エタノール/水(5/1)ですすぎ、乾燥させた。結晶性塩を二回再結晶させた。最初は、エタノール50mL/水15mLから、そして2回目は、エタノール50mLおよび水20mLを用いた。5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(L)(+)酒石酸塩(0.94g)を、アミンについて98%e.e.で単離した。1H NMR(200MHz,D6−DMSO)δ2.80-3.10 (m, 4H), 3.15-3.40 (m, 2H), 3.8-4.1 (m, 4H), 6.0-6.9 (bs, 3H), 7.0-7.3 (m, 3H)。
5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(L)(+)酒石酸塩
(+/−)2−インダンアミン(4.4g,22.5mmol)およびL−(+)酒石酸(3.4g,22.5mmol)をエタノール50mLおよび水10mLの還流している混合物中に溶解した。6時間撹拌した後、混合物を室温に冷却するにまかせ、得られた沈殿を集め、エタノール/水(5/1)ですすぎ、乾燥させた。結晶性塩を二回再結晶させた。最初は、エタノール50mL/水15mLから、そして2回目は、エタノール50mLおよび水20mLを用いた。5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(L)(+)酒石酸塩(0.94g)を、アミンについて98%e.e.で単離した。1H NMR(200MHz,D6−DMSO)δ2.80-3.10 (m, 4H), 3.15-3.40 (m, 2H), 3.8-4.1 (m, 4H), 6.0-6.9 (bs, 3H), 7.0-7.3 (m, 3H)。
製造例8
5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(D)(−)酒石酸塩
(+/−)2−インダンアミン(1当量)およびD(−)−酒石酸(1当量)をエタノール50mLおよび水10mLの還流混合物中に溶解した。6時間撹拌した後、混合物を室温に冷却するにまかせて、得られた沈殿を集め、エタノール/水(5/1)ですすぎ、乾燥させた。結晶性塩を二回再結晶させた。最初は、エタノール50mL/水15mLから、そして2回目はエタノール50mLおよび水20mLを用いた。5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(D)(−)酒石酸塩をアミンについて95%e.e.で単離した。1H NMR(200MHz,D6−DMSO)δ2.80-3.10 (m, 4H), 3.15-3.40 (m, 2H), 3.80-4.10 (m, 3H), 6.0-6.9 (bs, 3H), 7.1-7.3 (m, 3H)。
5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(D)(−)酒石酸塩
(+/−)2−インダンアミン(1当量)およびD(−)−酒石酸(1当量)をエタノール50mLおよび水10mLの還流混合物中に溶解した。6時間撹拌した後、混合物を室温に冷却するにまかせて、得られた沈殿を集め、エタノール/水(5/1)ですすぎ、乾燥させた。結晶性塩を二回再結晶させた。最初は、エタノール50mL/水15mLから、そして2回目はエタノール50mLおよび水20mLを用いた。5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(D)(−)酒石酸塩をアミンについて95%e.e.で単離した。1H NMR(200MHz,D6−DMSO)δ2.80-3.10 (m, 4H), 3.15-3.40 (m, 2H), 3.80-4.10 (m, 3H), 6.0-6.9 (bs, 3H), 7.1-7.3 (m, 3H)。
製造例9
(R)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−アセトアミド
Et2O(150ml)中の5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(L)(+)酒石酸塩(4.00g,11.58ミリモル)のスラリーに2.5N NaOH(100ml)を加えた。スラリーを超音波処理し、次いでEt2O(100ml)で希釈し、そして層を分離した。有機物層を2.5N NaOH(2×100ml)で洗浄し、水層をEt2O(100ml)逆抽出した。合体した有機物層を水(100ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて濾過した。エーテル溶液をEt3N(3.23ml,23.15ミリモル)、続いてアセチルクロリド(0.91ml,12.74ミリモル)を滴加して処理した。1時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、層を分離した。有機物層は2H HCl(2×50ml)、水(50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濃縮して固形物として(R)N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−アセトアミド(2.71g,11.58ミリモル)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.92 (s, 3 H) 2.75 (dt, J=16.30, 4.55 Hz, 2 H) 3.02 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.23-3.30 (m, 2 H) 3.68 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 4.67-4.75 (m, 1 H) 5.74 (s, 1 H) 7.02 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.16 (d, J=7.82 Hz, 1 H)。
(R)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−アセトアミド
Et2O(150ml)中の5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(L)(+)酒石酸塩(4.00g,11.58ミリモル)のスラリーに2.5N NaOH(100ml)を加えた。スラリーを超音波処理し、次いでEt2O(100ml)で希釈し、そして層を分離した。有機物層を2.5N NaOH(2×100ml)で洗浄し、水層をEt2O(100ml)逆抽出した。合体した有機物層を水(100ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて濾過した。エーテル溶液をEt3N(3.23ml,23.15ミリモル)、続いてアセチルクロリド(0.91ml,12.74ミリモル)を滴加して処理した。1時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、層を分離した。有機物層は2H HCl(2×50ml)、水(50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濃縮して固形物として(R)N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−アセトアミド(2.71g,11.58ミリモル)を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.92 (s, 3 H) 2.75 (dt, J=16.30, 4.55 Hz, 2 H) 3.02 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.23-3.30 (m, 2 H) 3.68 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 4.67-4.75 (m, 1 H) 5.74 (s, 1 H) 7.02 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.16 (d, J=7.82 Hz, 1 H)。
製造例10
(S)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−アセトアミド
5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(D)(−)酒石酸塩(4.00g,11.58ミリモル)およびアセチルクロリド(1.5当量)を用いて出発し、製造例9に説明した方法に従って、(S)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−アセトアミド(2.29g,9.65ミリモル)を製造した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.93 (s, 3 H) 2.75 (dt, J=16.18, 4.61 Hz, 2 H) 3.02 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.27 (dt, J=16.18, 5.95 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 4.67-4.75 (m, 1 H) 5.69 (s, 1 H) 7.03 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.16 (d, J=7.81 Hz, 1 H)。
(S)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−アセトアミド
5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(D)(−)酒石酸塩(4.00g,11.58ミリモル)およびアセチルクロリド(1.5当量)を用いて出発し、製造例9に説明した方法に従って、(S)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−アセトアミド(2.29g,9.65ミリモル)を製造した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.93 (s, 3 H) 2.75 (dt, J=16.18, 4.61 Hz, 2 H) 3.02 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.27 (dt, J=16.18, 5.95 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 4.67-4.75 (m, 1 H) 5.69 (s, 1 H) 7.03 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.16 (d, J=7.81 Hz, 1 H)。
製造例11
(R)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−プロピオンアミド
5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(L)(+)酒石酸塩(2.00g,5.79ミリモル)およびプロピオニルクロリド(1.5当量)を用いて出発し、製造例9に説明した方法に従って、(R)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−プロピオンアミド(1.46g,5.79ミリモル)を単離した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.07 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 2.09 (q, J=7.65 Hz, 2 H) 2.69 (dt, J=16.30, 4.55 Hz, 2 H) 2.97 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 3.23 (dt, J=16.12, 5.98 Hz, 2 H) 3.64 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 4.64-4.72 (m, 1 H) 5.58 (s, 1 H) 6.97 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.11 (d, J=7.57 Hz, 1 H)。
(R)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−プロピオンアミド
5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(L)(+)酒石酸塩(2.00g,5.79ミリモル)およびプロピオニルクロリド(1.5当量)を用いて出発し、製造例9に説明した方法に従って、(R)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−プロピオンアミド(1.46g,5.79ミリモル)を単離した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.07 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 2.09 (q, J=7.65 Hz, 2 H) 2.69 (dt, J=16.30, 4.55 Hz, 2 H) 2.97 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 3.23 (dt, J=16.12, 5.98 Hz, 2 H) 3.64 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 4.64-4.72 (m, 1 H) 5.58 (s, 1 H) 6.97 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.11 (d, J=7.57 Hz, 1 H)。
製造例12
(S)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−プロピオンアミド
5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(D)(−)酒石酸塩(2.50g,7.24ミリモル)およびプロピオニルクロリド(1.5当量)を用いて出発し、製造例9に説明した方法に従って、(S)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−プロピオンアミド(1.64g,6.52ミリモル)を単離した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.07 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 2.09 (q, J=7.57 Hz, 2 H) 2.69 (dt, J=16.12, 4.64 Hz, 2 H) 2.97 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.23 (dt, J=16.18, 5.95 Hz, 2 H) 3.64 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 4.64-4.72 (m, 1 H) 5.58 (s, 1 H) 6.97 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.11 (d, J=7.81 Hz, 1 H)。
(S)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−プロピオンアミド
5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(D)(−)酒石酸塩(2.50g,7.24ミリモル)およびプロピオニルクロリド(1.5当量)を用いて出発し、製造例9に説明した方法に従って、(S)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−プロピオンアミド(1.64g,6.52ミリモル)を単離した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.07 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 2.09 (q, J=7.57 Hz, 2 H) 2.69 (dt, J=16.12, 4.64 Hz, 2 H) 2.97 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.23 (dt, J=16.18, 5.95 Hz, 2 H) 3.64 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 4.64-4.72 (m, 1 H) 5.58 (s, 1 H) 6.97 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.11 (d, J=7.81 Hz, 1 H)。
製造例13
(R)−シクロプロパンカルボン酸[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−アミド
5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(L)(+)酒石酸塩(3.10g,8.97ミリモル)およびシクロプロパンカルボニルクロリド(1.5当量)を用いて出発し、製造例9に説明した方法に従って、(R)−シクロプロパンカルボン酸[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−アミド(2.36g,8.95ミリモル)を単離した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 0.61-0.67 (m, 2 H) 0.88-0.92 (m, 2 H) 1.15-1.23 (m, 1 H) 2.72 (dt, J=16.18, 4.61 Hz, 2 H) 2.98 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 3.22 (ddd, J=16.18, 6.90, 4.52 Hz, 2 H) 3.64 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 4.64-4.72 (m, 1 H) 5.74 (s, 1 H) 6.98 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.12 (d, J=7.57 Hz, 1 H)。
(R)−シクロプロパンカルボン酸[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−アミド
5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(L)(+)酒石酸塩(3.10g,8.97ミリモル)およびシクロプロパンカルボニルクロリド(1.5当量)を用いて出発し、製造例9に説明した方法に従って、(R)−シクロプロパンカルボン酸[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−アミド(2.36g,8.95ミリモル)を単離した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 0.61-0.67 (m, 2 H) 0.88-0.92 (m, 2 H) 1.15-1.23 (m, 1 H) 2.72 (dt, J=16.18, 4.61 Hz, 2 H) 2.98 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 3.22 (ddd, J=16.18, 6.90, 4.52 Hz, 2 H) 3.64 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 4.64-4.72 (m, 1 H) 5.74 (s, 1 H) 6.98 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.12 (d, J=7.57 Hz, 1 H)。
製造例14
(S)−シクロプロパンカルボン酸[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−アミド
5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(D)(−)酒石酸塩(3.08g,8.91ミリモル)およびシクロプロパンカルボニルクロリド(1.5当量)を用いて出発し、製造例9に説明した方法に従って、(S)−シクロプロパンカルボン酸[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−アミド(2.09g,7.94ミリモル)を単離した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 0.67-0.72 (m, 2 H) 0.96 (ddd, J=7.08, 4.15, 3.91 Hz, 2 H) 1.19-1.28 (m, 1 H) 2.78 (ddd, J=15.94, 4.88, 4.58 Hz, 2 H) 3.03 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.28 (ddd, J=16.18, 7.02, 4.88 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 4.64-4.72 (m, 1 H) 5.80 (s, 1 H) 7.03 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.17 (d, J=7.81 Hz, 1 H)。
(S)−シクロプロパンカルボン酸[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−アミド
5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(D)(−)酒石酸塩(3.08g,8.91ミリモル)およびシクロプロパンカルボニルクロリド(1.5当量)を用いて出発し、製造例9に説明した方法に従って、(S)−シクロプロパンカルボン酸[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−アミド(2.09g,7.94ミリモル)を単離した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 0.67-0.72 (m, 2 H) 0.96 (ddd, J=7.08, 4.15, 3.91 Hz, 2 H) 1.19-1.28 (m, 1 H) 2.78 (ddd, J=15.94, 4.88, 4.58 Hz, 2 H) 3.03 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.28 (ddd, J=16.18, 7.02, 4.88 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 4.64-4.72 (m, 1 H) 5.80 (s, 1 H) 7.03 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.17 (d, J=7.81 Hz, 1 H)。
製造例15
(R)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−ブチルアミド
5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(L)(+)酒石酸塩(3.05g,8.83ミリモル)および塩化ブチリル(1.5当量)を用いて出発し、製造例9に説明した方法に従って、(R)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−ブチルアミド(2.34g,8.80ミリモル)を単離した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 0.91 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.63 (六重線, J=7.39 Hz, 2 H) 2.06-2.11 (m, 2 H) 2.74 (dt, J=16.12, 4.64 Hz, 2 H) 3.03 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 3.28 (ddd, J=16.12, 6.84, 5.13 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 4.70-4.78 (m, 1 H) 5.61 (s, 1 H) 7.03 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.16 (d, J=7.57 Hz, 1 H)。
(R)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−ブチルアミド
5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(L)(+)酒石酸塩(3.05g,8.83ミリモル)および塩化ブチリル(1.5当量)を用いて出発し、製造例9に説明した方法に従って、(R)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−ブチルアミド(2.34g,8.80ミリモル)を単離した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 0.91 (t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.63 (六重線, J=7.39 Hz, 2 H) 2.06-2.11 (m, 2 H) 2.74 (dt, J=16.12, 4.64 Hz, 2 H) 3.03 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 3.28 (ddd, J=16.12, 6.84, 5.13 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 4.70-4.78 (m, 1 H) 5.61 (s, 1 H) 7.03 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.16 (d, J=7.57 Hz, 1 H)。
製造例16
(S)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−ブチルアミド
5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(D)(−)酒石酸塩(3.00g,8.83ミリモル)および塩化ブチリル(1.5当量)を用いて出発し、製造例9に説明した方法に従って、(S)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−ブチルアミド(1.92g,7.24ミリモル)を単離した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 0.91 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.57-1.73 (m, 2 H) 2.06-2.11 (m, 2 H) 2.74 (dt, J=16.30, 4.55 Hz, 2 H) 3.03 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 3.28 (ddd, J=16.30, 6.90, 4.88 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 4.70-4.78 (m, 1 H) 5.62 (s, 1 H) 7.03 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.16 (d, J=7.81 Hz, 1 H)。
(S)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−ブチルアミド
5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(D)(−)酒石酸塩(3.00g,8.83ミリモル)および塩化ブチリル(1.5当量)を用いて出発し、製造例9に説明した方法に従って、(S)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−ブチルアミド(1.92g,7.24ミリモル)を単離した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 0.91 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.57-1.73 (m, 2 H) 2.06-2.11 (m, 2 H) 2.74 (dt, J=16.30, 4.55 Hz, 2 H) 3.03 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 3.28 (ddd, J=16.30, 6.90, 4.88 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 4.70-4.78 (m, 1 H) 5.62 (s, 1 H) 7.03 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.16 (d, J=7.81 Hz, 1 H)。
製造例17
(R)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−イソブチルアミド
5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(L)(+)酒石酸塩(3.00g,8.68ミリモル)およびイソブチリルクロリド(1.5当量)を用いて出発し、製造例9に説明した方法に従って、(R)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−イソブチルアミド(2.29g,8.62ミリモル)を単離した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.12 (d, J=6.84 Hz, 6 H) 2.25 (七重線, J=6.88 Hz, 1 H) 2.73 (dt, J=16.30, 4.55 Hz, 2 H) 3.03 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 3.29 (ddd, J=16.24, 6.96, 4.88 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 4.70-4.78 (m, 1 H) 5.61 (s, 1 H) 7.03 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.16 (d, J=7.82 Hz, 1 H)。
(R)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−イソブチルアミド
5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(L)(+)酒石酸塩(3.00g,8.68ミリモル)およびイソブチリルクロリド(1.5当量)を用いて出発し、製造例9に説明した方法に従って、(R)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−イソブチルアミド(2.29g,8.62ミリモル)を単離した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.12 (d, J=6.84 Hz, 6 H) 2.25 (七重線, J=6.88 Hz, 1 H) 2.73 (dt, J=16.30, 4.55 Hz, 2 H) 3.03 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 3.29 (ddd, J=16.24, 6.96, 4.88 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 4.70-4.78 (m, 1 H) 5.61 (s, 1 H) 7.03 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.16 (d, J=7.82 Hz, 1 H)。
製造例18
(S)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−イソブチルアミド
5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(D)(−)酒石酸塩(3.00g,8.68ミリモル)およびイソブチリルクロリド(1.5当量)を用いて出発し、製造例9に説明した方法に従って、(S)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−イソブチルアミド(1.99g,7.49ミリモル)を単離した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.12 (d, J=6.84 Hz, 6 H) 2.25 (七重線, 6.88 Hz, 1 H) 2.73 (ddd, J=16.24, 4.64, 4.52 Hz, 2 H) 3.03 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.29 (ddd, J=16.24, 6.96, 4.88 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 4.69-4.78 (m, 1 H) 5.61 (s, 1 H) 7.03 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.16 (d, J=7.57 Hz, 1 H)。
(S)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−イソブチルアミド
5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(D)(−)酒石酸塩(3.00g,8.68ミリモル)およびイソブチリルクロリド(1.5当量)を用いて出発し、製造例9に説明した方法に従って、(S)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−イソブチルアミド(1.99g,7.49ミリモル)を単離した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.12 (d, J=6.84 Hz, 6 H) 2.25 (七重線, 6.88 Hz, 1 H) 2.73 (ddd, J=16.24, 4.64, 4.52 Hz, 2 H) 3.03 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.29 (ddd, J=16.24, 6.96, 4.88 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 4.69-4.78 (m, 1 H) 5.61 (s, 1 H) 7.03 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.16 (d, J=7.57 Hz, 1 H)。
製造例19
(R)−イソオキサゾール−5−カルボン酸[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−アミド
5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(L)(+)酒石酸塩(3.00g,8.68ミリモル)およびイソブチリルクロリド(1.5当量)を用いて出発し、製造例9に説明した方法に従って、(R)−イソオキサゾール−5−カルボン酸[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−アミド(2.27,7.81ミリモル)を単離した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 2.91 (ddd, J=16.24, 4.40, 4.27 Hz, 2 H) 3.04 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 3.34-3.41 (m, 2 H) 3.70 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 4.86-4.94 (m, 1 H) 6.76 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.20 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=1.95 Hz, 1 H)。
(R)−イソオキサゾール−5−カルボン酸[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−アミド
5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(L)(+)酒石酸塩(3.00g,8.68ミリモル)およびイソブチリルクロリド(1.5当量)を用いて出発し、製造例9に説明した方法に従って、(R)−イソオキサゾール−5−カルボン酸[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−アミド(2.27,7.81ミリモル)を単離した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 2.91 (ddd, J=16.24, 4.40, 4.27 Hz, 2 H) 3.04 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 3.34-3.41 (m, 2 H) 3.70 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 4.86-4.94 (m, 1 H) 6.76 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.20 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=1.95 Hz, 1 H)。
製造例20
(S)−イソオキサゾール−5−カルボン酸[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−アミド
5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(D)(−)酒石酸塩(3.00g,8.68ミリモル)およびイソブチリルクロリド(1.5当量)を用いて出発し、製造例9に説明した方法に従って、(S)−イソオキサゾール−5−カルボン酸[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−アミド(2.01,6.93ミリモル)を単離した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 2.91 (ddd, J=16.24, 4.40, 4.27 Hz, 2 H) 3.04 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.38 (dt, J=16.12, 5.98 Hz, 2 H) 3.70 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 4.86-4.94 (m, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.90 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.20 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=1.71 Hz, 1 H)。
(S)−イソオキサゾール−5−カルボン酸[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−アミド
5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル−アンモニウム(D)(−)酒石酸塩(3.00g,8.68ミリモル)およびイソブチリルクロリド(1.5当量)を用いて出発し、製造例9に説明した方法に従って、(S)−イソオキサゾール−5−カルボン酸[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−アミド(2.01,6.93ミリモル)を単離した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 2.91 (ddd, J=16.24, 4.40, 4.27 Hz, 2 H) 3.04 (t, J=7.33 Hz, 2 H) 3.38 (dt, J=16.12, 5.98 Hz, 2 H) 3.70 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 4.86-4.94 (m, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.90 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.20 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=1.71 Hz, 1 H)。
実施例59
(R)(−)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−アセトアミド
H2O(20ml)中の(R)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−アセトアミド(2.00g,8.41ミリモル)、Na2CO3(1.5当量)および3−ピペラジン−1−イル−ベンゾ[d]イソチアゾール塩酸塩(2.0当量)のスラリーを、CEM MARS-5マイクロ波反応器を用いるマイクロ波の補助下で175℃で10分間反応させた。冷却の後、反応物をEtOAc(250ml)、H2O(100ml)で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(2×50ml)で抽出した。有機物層を濃縮し、乾燥させ(MgSO4)、残留物をクロマトグラフィ(EtOAc)によって精製し、(R)(−)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−アセトアミド(2.92g,6.94ミリモル)を純度100%@254nmで得た。LCMS(APCI)474[M+H]+。[α]D 25−3.6°(c5.5,CHCl3)。 1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.94 (s, 3 H) 2.65-2.71 (m, 2 H) 2.73-2.80 (m, 6 H) 2.81-2.87 (m, 2 H) 3.28 (ddd, J=16.04, 6.10, 5.92 Hz, 2 H) 3.57-3.62 (m, 4 H) 4.69-4.76 (m, 1 H) 5.70 (d, J=7.08 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.16 (d, J=7.56 Hz, 1 H) 7.35 (ddd, J=8.17, 7.08, 1.10 Hz, 1 H) 7.46 (ddd, J=8.11, 7.02, 1.22 Hz, 1 H) 7.81 (dt, J=8.05, 0.85 Hz, 1 H) 7.91 (dt, J=8.30, 0.98 Hz, 1 H)。
(R)(−)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−アセトアミド
H2O(20ml)中の(R)−N−[5−(2−クロロ−エチル)−インダン−2−イル]−アセトアミド(2.00g,8.41ミリモル)、Na2CO3(1.5当量)および3−ピペラジン−1−イル−ベンゾ[d]イソチアゾール塩酸塩(2.0当量)のスラリーを、CEM MARS-5マイクロ波反応器を用いるマイクロ波の補助下で175℃で10分間反応させた。冷却の後、反応物をEtOAc(250ml)、H2O(100ml)で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(2×50ml)で抽出した。有機物層を濃縮し、乾燥させ(MgSO4)、残留物をクロマトグラフィ(EtOAc)によって精製し、(R)(−)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−アセトアミド(2.92g,6.94ミリモル)を純度100%@254nmで得た。LCMS(APCI)474[M+H]+。[α]D 25−3.6°(c5.5,CHCl3)。 1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.94 (s, 3 H) 2.65-2.71 (m, 2 H) 2.73-2.80 (m, 6 H) 2.81-2.87 (m, 2 H) 3.28 (ddd, J=16.04, 6.10, 5.92 Hz, 2 H) 3.57-3.62 (m, 4 H) 4.69-4.76 (m, 1 H) 5.70 (d, J=7.08 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.16 (d, J=7.56 Hz, 1 H) 7.35 (ddd, J=8.17, 7.08, 1.10 Hz, 1 H) 7.46 (ddd, J=8.11, 7.02, 1.22 Hz, 1 H) 7.81 (dt, J=8.05, 0.85 Hz, 1 H) 7.91 (dt, J=8.30, 0.98 Hz, 1 H)。
製造例9〜20からの適切なクロロエチルインダンを用いて、実施例59に説明した方法とは同様のやり方で実施例60〜68を得た。
実施例69
(R)(−)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−N−メチルアセトアミド塩酸塩
乾燥THF(10ml)中の(R)(−)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−アセトアミド(0.504g,1.199ミリモル)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(0.161g,1.439ミリモル)を室温で加え、反応物を10分間撹拌した。この撹拌溶液に、ヨードメタン(0.09ml,1.439ミリモル)を滴加し、反応物を1時間撹拌した。反応物を1時間加熱還流させ次いで冷却し水でクエンチした。反応物をEtOAcで希釈し、層を分離した。水層を4N HCl(3×)で洗浄した。酸性の水層をKOHで塩基性にし、DCM(3×)で抽出し、乾燥(MgSO4)、濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィ(5%MeOH/DCM)によって精製した。遊離塩基を1,4−ジオキサン中に取り上げ、1N HClEt2O溶液で処理してHCl塩を沈殿させて(R)(−)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−N−メチルアセトアミドをその塩酸塩として得た。純度100%@254nm;LCMS(APCI)435[M+H]+。[α]D 25−0.59°(c6.7,CHCl3)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 2.09 (s, CH3回転異性体, 2 H) 2.18 (s, CH3 回転異性体, 1 H) 2.74-2.88 (m, 5 H) 2.94-3.05 (m, 1 H) 3.07-3.21 (m, 7H) 3.22-3.32 (m, 3 H) 3.47-3.61 (m, 2 H) 4.07-4.22 (m, 5 H) 4.68-4.78 (m, CH 回転異性体, 0.4H) 5.54-5.64 (m, CH 回転異性体, 0.6 H) 7.01-7.08 (m, 1 H) 7.09-7.18 (m,
2 H) 7.39 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.83 (t, J=9.16 Hz, 2 H)
13.31 (s, 1 H)。C25H30N4O1S1・1.0HClについての分析計算値:C,63.74;H,6.63;N,11.89。実測値:C,63.76;H,6.55;N,11.76。
(R)(−)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−N−メチルアセトアミド塩酸塩
乾燥THF(10ml)中の(R)(−)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−アセトアミド(0.504g,1.199ミリモル)の溶液に、カリウムtert−ブトキシド(0.161g,1.439ミリモル)を室温で加え、反応物を10分間撹拌した。この撹拌溶液に、ヨードメタン(0.09ml,1.439ミリモル)を滴加し、反応物を1時間撹拌した。反応物を1時間加熱還流させ次いで冷却し水でクエンチした。反応物をEtOAcで希釈し、層を分離した。水層を4N HCl(3×)で洗浄した。酸性の水層をKOHで塩基性にし、DCM(3×)で抽出し、乾燥(MgSO4)、濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィ(5%MeOH/DCM)によって精製した。遊離塩基を1,4−ジオキサン中に取り上げ、1N HClEt2O溶液で処理してHCl塩を沈殿させて(R)(−)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−N−メチルアセトアミドをその塩酸塩として得た。純度100%@254nm;LCMS(APCI)435[M+H]+。[α]D 25−0.59°(c6.7,CHCl3)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 2.09 (s, CH3回転異性体, 2 H) 2.18 (s, CH3 回転異性体, 1 H) 2.74-2.88 (m, 5 H) 2.94-3.05 (m, 1 H) 3.07-3.21 (m, 7H) 3.22-3.32 (m, 3 H) 3.47-3.61 (m, 2 H) 4.07-4.22 (m, 5 H) 4.68-4.78 (m, CH 回転異性体, 0.4H) 5.54-5.64 (m, CH 回転異性体, 0.6 H) 7.01-7.08 (m, 1 H) 7.09-7.18 (m,
2 H) 7.39 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 7.83 (t, J=9.16 Hz, 2 H)
13.31 (s, 1 H)。C25H30N4O1S1・1.0HClについての分析計算値:C,63.74;H,6.63;N,11.89。実測値:C,63.76;H,6.55;N,11.76。
実施例70
(S)(+)N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−N−メチルアセトアミド塩酸塩
(S)(+)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−アセトアミドおよびヨードメタンを用いて出発し、実施例69に説明した方法に従って、(S)(+)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−N−メチルアセトアミドをその塩酸塩として得た。純度100%@254nm;LCMS(APCI)435[M+H]+。[α]D 25+3.5°(c7.9,CHCl3)。 1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 2.08 (s, CH3 回転異性体, 2 H) 2.17 (s, CH3 回転異性体 1 H) 2.75 (s, C(O)CH3 回転異性体, 1 H) 2.79 (s, C(O)CH3 回転異性体, 2 H) 2.83 (ddd, J=16.85, 6.47, 3.30 Hz, 1 H) 2.98 (dd, J=16.12, 6.11 Hz, 1 H) 3.07-3.21 (m, 6H) 3.22-3.30 (m, 2 H) 3.50-3.58 (m, 2 H) 4.07-4.19 (m, 4 H) 4.65-4.80 (m, CH 回転異性体, 0.35H) 5.48-5.63 (m, CH 回転異性体, 0.65H) 7.00-7.07 (m, 1 H) 7.09-7.16 (m, 2 H) 7.38 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 7.50 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 7.82 (t, J=8.79 Hz, 2 H) 13.24 (s, 1 H)。C25H30N4O1S1・1.07HClについての分析計算値:C,63.40;H,6.61;N,11.83。実測値:C,63.15;H,6.60;N,11.43。
(S)(+)N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−N−メチルアセトアミド塩酸塩
(S)(+)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−アセトアミドおよびヨードメタンを用いて出発し、実施例69に説明した方法に従って、(S)(+)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−N−メチルアセトアミドをその塩酸塩として得た。純度100%@254nm;LCMS(APCI)435[M+H]+。[α]D 25+3.5°(c7.9,CHCl3)。 1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 2.08 (s, CH3 回転異性体, 2 H) 2.17 (s, CH3 回転異性体 1 H) 2.75 (s, C(O)CH3 回転異性体, 1 H) 2.79 (s, C(O)CH3 回転異性体, 2 H) 2.83 (ddd, J=16.85, 6.47, 3.30 Hz, 1 H) 2.98 (dd, J=16.12, 6.11 Hz, 1 H) 3.07-3.21 (m, 6H) 3.22-3.30 (m, 2 H) 3.50-3.58 (m, 2 H) 4.07-4.19 (m, 4 H) 4.65-4.80 (m, CH 回転異性体, 0.35H) 5.48-5.63 (m, CH 回転異性体, 0.65H) 7.00-7.07 (m, 1 H) 7.09-7.16 (m, 2 H) 7.38 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 7.50 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 7.82 (t, J=8.79 Hz, 2 H) 13.24 (s, 1 H)。C25H30N4O1S1・1.07HClについての分析計算値:C,63.40;H,6.61;N,11.83。実測値:C,63.15;H,6.60;N,11.43。
実施例71
(R)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−N−エチル−アセトアミド
(R)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−アセトアミドおよびヨードエタンを用いて出発し、実施例69に説明した方法に従って、(R)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−N−メチルアセトアミドを、その塩酸塩として得た。純度100%@254nm;LCMS(APCI)449[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.11-1.21 (m, 3 H) 1.97-2.05 (bs, 3 H) 2.12-2.22 (m, 3 H) 3.00 (ddd, J=15.78, 8.25, 3.71 Hz, 2 H) 3.06-3.22 (m, 6 H) 3.23-3.33 (m, 4 H) 3.54 (d, J=11.14 Hz, 2 H) 4.08-4.21 (m, 4 H) 4.62-4.71 (m, CH 回転異性体, 0.45H) 5.06-5.17 (m, CH 回転異性体, 0.55H) 6.99-7.16 (m, 3 H) 7.39 (t, J=7.52 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=7.42 Hz, 1 H) 7.83 (t, J=8.60 Hz, 2 H) 13.26 (s, 1 H)。
(R)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−N−エチル−アセトアミド
(R)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−アセトアミドおよびヨードエタンを用いて出発し、実施例69に説明した方法に従って、(R)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−N−メチルアセトアミドを、その塩酸塩として得た。純度100%@254nm;LCMS(APCI)449[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.11-1.21 (m, 3 H) 1.97-2.05 (bs, 3 H) 2.12-2.22 (m, 3 H) 3.00 (ddd, J=15.78, 8.25, 3.71 Hz, 2 H) 3.06-3.22 (m, 6 H) 3.23-3.33 (m, 4 H) 3.54 (d, J=11.14 Hz, 2 H) 4.08-4.21 (m, 4 H) 4.62-4.71 (m, CH 回転異性体, 0.45H) 5.06-5.17 (m, CH 回転異性体, 0.55H) 6.99-7.16 (m, 3 H) 7.39 (t, J=7.52 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=7.42 Hz, 1 H) 7.83 (t, J=8.60 Hz, 2 H) 13.26 (s, 1 H)。
実施例72
(S)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−N−エチル−アセトアミド
(S)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−アセトアミドおよびヨードエタンを用いて出発し、実施例69に説明した方法に従って、(S)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−N−メチルアセトアミドをその塩酸塩として得た。純度100%@254nm;LCMS(APCI)449[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.02-1.16 (m, CH3 回転異性体, 3 H) 2.08 (s, C(O)CH3 回転異性体,2 H) 2.11 (s, C(O)CH3 回転異性体,1 H) 2.88-3.00 (m, 2 H) 3.00-3.16 (m, 5 H) 3.18-3.28 (m, 4 H) 3.44-3.52 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 4.03-4.17 (m, 4 H) 5.54-5.69 (m, CH 回転異性体, 0.45H) 5.01-5.15 (m, CH 回転異性体, 0.55H) 6.95-7.12 (m, 3 H) 7.35 (t, J=7.62 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=7.81 Hz, 1 H) 7.78 (t, J= 8.47Hz, 2 H) 13.24 (s, 1 H)。
(S)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−N−エチル−アセトアミド
(S)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−アセトアミドおよびヨードエタンを用いて出発し、実施例69に説明した方法に従って、(S)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−N−メチルアセトアミドをその塩酸塩として得た。純度100%@254nm;LCMS(APCI)449[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.02-1.16 (m, CH3 回転異性体, 3 H) 2.08 (s, C(O)CH3 回転異性体,2 H) 2.11 (s, C(O)CH3 回転異性体,1 H) 2.88-3.00 (m, 2 H) 3.00-3.16 (m, 5 H) 3.18-3.28 (m, 4 H) 3.44-3.52 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 4.03-4.17 (m, 4 H) 5.54-5.69 (m, CH 回転異性体, 0.45H) 5.01-5.15 (m, CH 回転異性体, 0.55H) 6.95-7.12 (m, 3 H) 7.35 (t, J=7.62 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=7.81 Hz, 1 H) 7.78 (t, J= 8.47Hz, 2 H) 13.24 (s, 1 H)。
実施例73
(R)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−N−シクロプロピルメチル−アセトアミド
(R)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−アセトアミドおよびブロモメチル−シクロプロパンを用いて出発し、実施例69に説明した方法に従って、(R)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−N−シクロプロピルメチル−アセトアミドを、その塩酸塩として得た。純度100%@254nm;LCMS(APCI)475[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 0.01-0.05 (m, 2 H) 0.26-0.34 (m, 1 H) 0.38-0.46 (m, 1 H) 0.69-0.88 (m, 1 H) 2.00 (s, C(O)CH3 回転異性体, 1.5 H) 2.04 (s, C(O)CH3 回転異性体,1.5 H) 2.90-3.06 (m, 10 H) 3.07-3.16 (m, 2 H) 3.32-3.42 (m, 2 H) 3.93-4.07 (m, 4 H) 4.49-4.59 (m, CH 回転異性体, 0.5H) 4.72-4.82 (m, CH 回転異性体, 0.5H) 6.83-7.02 (m, 3 H) 7.25 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=10.50, 8.30 Hz, 2 H) 13.15 (s, 1 H)。
(R)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−N−シクロプロピルメチル−アセトアミド
(R)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−アセトアミドおよびブロモメチル−シクロプロパンを用いて出発し、実施例69に説明した方法に従って、(R)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−N−シクロプロピルメチル−アセトアミドを、その塩酸塩として得た。純度100%@254nm;LCMS(APCI)475[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 0.01-0.05 (m, 2 H) 0.26-0.34 (m, 1 H) 0.38-0.46 (m, 1 H) 0.69-0.88 (m, 1 H) 2.00 (s, C(O)CH3 回転異性体, 1.5 H) 2.04 (s, C(O)CH3 回転異性体,1.5 H) 2.90-3.06 (m, 10 H) 3.07-3.16 (m, 2 H) 3.32-3.42 (m, 2 H) 3.93-4.07 (m, 4 H) 4.49-4.59 (m, CH 回転異性体, 0.5H) 4.72-4.82 (m, CH 回転異性体, 0.5H) 6.83-7.02 (m, 3 H) 7.25 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=10.50, 8.30 Hz, 2 H) 13.15 (s, 1 H)。
実施例74
(S)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−N−シクロプロピルメチル−アセトアミド
(S)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−アセトアミドおよびブロモメチル−シクロプロパンを用いて出発し、実施例69に説明した方法に従って、(S)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−N−シクロプロピルメチル−アセトアミドを、その塩酸塩として得た。純度100%@254nm;LCMS(APCI)475[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 0.01-0.05 (m, 2 H) 0.26-0.34 (m, 1 H) 0.39-0.46 (m, 1 H) 0.69-0.88 (m, 1 H) 2.00 (s, C(O)CH3 回転異性体, 2H) 2.04 (s, C(O)CH3 回転異性体, 1H) 2.90-3.08 (m, 10 H) 3.08-3.16 (m, 2 H) 3.40 (d, J=11.33 Hz, 2 H) 3.92-4.05 (m, 4 H) 4.48-4.59 (m, CH 回転異性体, 0.4H) 4.71-4.82 (m, CH 回転異性体, 0.6H) 6.84-7.02 (m, 3 H) 7.24 (t, J=7.52 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.42 Hz, 1 H) 7.67 (t, J=8.79 Hz, 2 H) 13.05 (s, 1 H)。
(S)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−N−シクロプロピルメチル−アセトアミド
(S)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−アセトアミドおよびブロモメチル−シクロプロパンを用いて出発し、実施例69に説明した方法に従って、(S)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−N−シクロプロピルメチル−アセトアミドを、その塩酸塩として得た。純度100%@254nm;LCMS(APCI)475[M+H]+。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 0.01-0.05 (m, 2 H) 0.26-0.34 (m, 1 H) 0.39-0.46 (m, 1 H) 0.69-0.88 (m, 1 H) 2.00 (s, C(O)CH3 回転異性体, 2H) 2.04 (s, C(O)CH3 回転異性体, 1H) 2.90-3.08 (m, 10 H) 3.08-3.16 (m, 2 H) 3.40 (d, J=11.33 Hz, 2 H) 3.92-4.05 (m, 4 H) 4.48-4.59 (m, CH 回転異性体, 0.4H) 4.71-4.82 (m, CH 回転異性体, 0.6H) 6.84-7.02 (m, 3 H) 7.24 (t, J=7.52 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.42 Hz, 1 H) 7.67 (t, J=8.79 Hz, 2 H) 13.05 (s, 1 H)。
製造例21
1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
Beilstein Registry Number 2048281; CAS Registry Number 5689-12-3 Star, J. E.; Eastman, R. H. J. Org. Chem. 1966, 31, 1393.
1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
Beilstein Registry Number 2048281; CAS Registry Number 5689-12-3 Star, J. E.; Eastman, R. H. J. Org. Chem. 1966, 31, 1393.
製造例22
5−(2−クロロ−アセチル)−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
N2下の250mL丸底面フラスコに1,1,3,3−テトラメチルインダノン(5.00g,26.5mmol)、塩化アルミニウム(21.2g,159mmol)および塩化メチレン(65mL)を入れた。クロロアセチルクロリド(3.37mL,42.4mmol)を滴加し、反応物を40℃に5時間加熱した。放冷した後、撹拌しながら、反応混合物を氷水(100mL)中へ注いだ。混合物を塩化メチレン(250mL)で希釈した。有機層を分離し、そして飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル,95:5ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、黄色固形物として5−(2−クロロ−アセチル)−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(6.65g,95%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93-7.89 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.37 (s, 6H)。
5−(2−クロロ−アセチル)−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
N2下の250mL丸底面フラスコに1,1,3,3−テトラメチルインダノン(5.00g,26.5mmol)、塩化アルミニウム(21.2g,159mmol)および塩化メチレン(65mL)を入れた。クロロアセチルクロリド(3.37mL,42.4mmol)を滴加し、反応物を40℃に5時間加熱した。放冷した後、撹拌しながら、反応混合物を氷水(100mL)中へ注いだ。混合物を塩化メチレン(250mL)で希釈した。有機層を分離し、そして飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル,95:5ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、黄色固形物として5−(2−クロロ−アセチル)−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(6.65g,95%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93-7.89 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.37 (s, 6H)。
実施例75
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−アセチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
アセトニトリル(550mL)中の5−(2−クロロ−アセチル)−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(7.85g,29.6mmol)、3−ピペラジン−1−イル−ベンゾ[d]イソチアゾール塩酸塩(7.95g,31.1mmol)、炭酸カリウム(13.5g,97.7mmol)、ヨウ化ナトリウム(4.50g,30.0mmol)の混合物を室温で24時間撹拌した。反応物を水(120mL)でクエンチし、アセトニトリルを蒸発させた。残留物を塩化メチレン(2×250mL)で抽出した。合体した有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させ、クロマトグラフィ(シリカゲル,7:3〜6:4ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、オフホワイトの固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−アセチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(11.2g,85%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.02 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 3.94 (br s, 2H), 3.67-3.65 (m, 4H), 2.90-2.88 (m, 4H), 1.38 (s, 6H), 1.37 (s, 6H)。
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−アセチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
アセトニトリル(550mL)中の5−(2−クロロ−アセチル)−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(7.85g,29.6mmol)、3−ピペラジン−1−イル−ベンゾ[d]イソチアゾール塩酸塩(7.95g,31.1mmol)、炭酸カリウム(13.5g,97.7mmol)、ヨウ化ナトリウム(4.50g,30.0mmol)の混合物を室温で24時間撹拌した。反応物を水(120mL)でクエンチし、アセトニトリルを蒸発させた。残留物を塩化メチレン(2×250mL)で抽出した。合体した有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させ、クロマトグラフィ(シリカゲル,7:3〜6:4ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、オフホワイトの固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−アセチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(11.2g,85%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.02 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 3.94 (br s, 2H), 3.67-3.65 (m, 4H), 2.90-2.88 (m, 4H), 1.38 (s, 6H), 1.37 (s, 6H)。
実施例76
5−{2−[4−(1H−インダゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−アセチル}−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
5−(2−クロロ−アセチル)−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(3.00g,11.3mmol)および3−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール塩酸塩(2.76g,11.6mmol)を用いて出発し、実施例75に説明した方法に従って、残留物を単離し、クロマトグラフィ(シリカゲル,0.5%Et3N入り3:2〜4:1EtOAc/ヘキサン)によって精製して黄色固形物として5−{2−[4−(1H−インダゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−アセチル}−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(1.85g,37%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.13 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.57 (m, 4H), 2.87 (m, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.37 (s, 6H);ESI MS m/z 431[C26H30N4O2+H]+。
5−{2−[4−(1H−インダゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−アセチル}−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
5−(2−クロロ−アセチル)−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(3.00g,11.3mmol)および3−ピペラジン−1−イル−1H−インダゾール塩酸塩(2.76g,11.6mmol)を用いて出発し、実施例75に説明した方法に従って、残留物を単離し、クロマトグラフィ(シリカゲル,0.5%Et3N入り3:2〜4:1EtOAc/ヘキサン)によって精製して黄色固形物として5−{2−[4−(1H−インダゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−アセチル}−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(1.85g,37%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.13 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 3H), 7.06 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.57 (m, 4H), 2.87 (m, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.37 (s, 6H);ESI MS m/z 431[C26H30N4O2+H]+。
実施例77
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシエチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
2−プロパノール(650mL)およびメタノール(650mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−アセチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(11.2g,25.0mmol)の懸濁液にNaBH4(0.99g,26mmol)を0℃加えた。0℃で8時間撹拌した後、アセトン(50mL)を添加して反応物をクエンチした。溶媒を真空下で除去する。残留物をクロロホルム(1L)中に取り上げ、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させ、そしてクロマトグラフィ(シリカゲル,7:3〜6:4ヘキサン/EtOAc)によって精製し、白色固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシエチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(8.50g,76%)を得た:融点189〜191℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 4.83 (dd, J = 10.0, 3.8 Hz, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.63-3.57 (m, 4H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.77-2.57 (m, 4H), 1.35 (s, 12H)。
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシエチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
2−プロパノール(650mL)およびメタノール(650mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−アセチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(11.2g,25.0mmol)の懸濁液にNaBH4(0.99g,26mmol)を0℃加えた。0℃で8時間撹拌した後、アセトン(50mL)を添加して反応物をクエンチした。溶媒を真空下で除去する。残留物をクロロホルム(1L)中に取り上げ、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させ、そしてクロマトグラフィ(シリカゲル,7:3〜6:4ヘキサン/EtOAc)によって精製し、白色固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシエチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(8.50g,76%)を得た:融点189〜191℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 4.83 (dd, J = 10.0, 3.8 Hz, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.63-3.57 (m, 4H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.77-2.57 (m, 4H), 1.35 (s, 12H)。
実施例78
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−フルオロエチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
CH2Cl2(300mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシエチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(1.50g,3.34mmol)の溶液にDAST(0.53mL,4.0mmol)を0℃でゆっくりと加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで氷水(20mL)を添加してクエンチした。有機層を分離し、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル,7:3ヘキサン/EtOAc)によって精製し、淡色の黄色固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−フルオロエチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(1.00g,67%)を得た:融点64〜73℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 7.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 7.2 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 3H), 5.75 (dd, J = 48.8, 8.6 Hz, 1H), 3.64-3.61 (m, 4H), 3.12-2.70 (m, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.35 (s. 6H);ESI MS m/z 452[C26H30FN3OS+H]+;Rf0.27(7:3ヘキサン/EtOAc);HPLC(方法B)97.0%(AUC),tR=15.17分。C26H30FN3OS・0.25H2Oについての分析計算値:C,68.47;H,6.74;N,9.21。実測値:C,68.17;H,6.65;N,8.97。
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−フルオロエチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
CH2Cl2(300mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシエチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(1.50g,3.34mmol)の溶液にDAST(0.53mL,4.0mmol)を0℃でゆっくりと加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで氷水(20mL)を添加してクエンチした。有機層を分離し、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、そして溶媒を真空下で除去した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル,7:3ヘキサン/EtOAc)によって精製し、淡色の黄色固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−フルオロエチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(1.00g,67%)を得た:融点64〜73℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 7.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 7.2 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 3H), 5.75 (dd, J = 48.8, 8.6 Hz, 1H), 3.64-3.61 (m, 4H), 3.12-2.70 (m, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.35 (s. 6H);ESI MS m/z 452[C26H30FN3OS+H]+;Rf0.27(7:3ヘキサン/EtOAc);HPLC(方法B)97.0%(AUC),tR=15.17分。C26H30FN3OS・0.25H2Oについての分析計算値:C,68.47;H,6.74;N,9.21。実測値:C,68.17;H,6.65;N,8.97。
実施例79
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−フルオロエチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール
2−プロパノール(40mL)およびメタノール(10mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−フルオロエチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(300mg,0.660mmol)の懸濁液にNaBH4(62mg,1.6mmol)を0℃で加えた。反応物を室温で24時間撹拌し、アセトン(10mL)を添加してクエンチした。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロロホルム(100mL)中に取り上げた。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル,7:3ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、白色固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−フルオロエチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール(290mg,97%)を得た:融点49〜54℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 3H), 5.73 (dd, J = 49.3, 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.64-3.61 (m, 4H), 3.11-2.67 (m, 6H), 1.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H);APCI MS m/z 454[C26H32FN3OS+H]+;Rf0.29(3:2ヘキサン/EtOAc);HPLC(方法B)>99%(AUC)、tR=14.24分 C26H32FN3OS・0.25H2Oについての分析計算値:C,68.17;H,7.15;N,9.17。実測値:C,68.03;H,7.15;N,8.86。
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−フルオロエチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール
2−プロパノール(40mL)およびメタノール(10mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−フルオロエチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(300mg,0.660mmol)の懸濁液にNaBH4(62mg,1.6mmol)を0℃で加えた。反応物を室温で24時間撹拌し、アセトン(10mL)を添加してクエンチした。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロロホルム(100mL)中に取り上げた。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル,7:3ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、白色固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−フルオロエチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール(290mg,97%)を得た:融点49〜54℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 3H), 5.73 (dd, J = 49.3, 8.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.64-3.61 (m, 4H), 3.11-2.67 (m, 6H), 1.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.19 (s, 3H);APCI MS m/z 454[C26H32FN3OS+H]+;Rf0.29(3:2ヘキサン/EtOAc);HPLC(方法B)>99%(AUC)、tR=14.24分 C26H32FN3OS・0.25H2Oについての分析計算値:C,68.17;H,7.15;N,9.17。実測値:C,68.03;H,7.15;N,8.86。
実施例80
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシエチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール
2−プロパノール(70mL)およびメタノール(20mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−アセチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(500mg,1.12mmol)の懸濁液に0℃でNaBH4(169mg,4.48mmol)を加えた。反応物を室温で24時間撹拌し、アセトンを添加してクエンチした。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロロホルム(100mL)中に取り上げた。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル,6:4ヘキサン/EtOAc)によって精製し、白色固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシエチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール(450mg,89%)を得た:融点88〜97℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.23-7.13 (m, 3H), 4.82 (dd, J = 9.3, 4.3 Hz, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.83 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 3.66-3.56 (m, 4H), 3.05-2.97 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.66-2.56 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.36 ( s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H);Rf0.35(3:2 EtOAc/ヘキサン);HPLC(方法B)>99%(AUC)、tR=13.51分。C26H33N3O2Sについての分析計算値:C,69.15;H,7.36;N,9.30。実測値:C,68.79;H,7.46;N,8.92。
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシエチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール
2−プロパノール(70mL)およびメタノール(20mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−アセチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(500mg,1.12mmol)の懸濁液に0℃でNaBH4(169mg,4.48mmol)を加えた。反応物を室温で24時間撹拌し、アセトンを添加してクエンチした。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロロホルム(100mL)中に取り上げた。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル,6:4ヘキサン/EtOAc)によって精製し、白色固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシエチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール(450mg,89%)を得た:融点88〜97℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.23-7.13 (m, 3H), 4.82 (dd, J = 9.3, 4.3 Hz, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.83 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 3.66-3.56 (m, 4H), 3.05-2.97 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.66-2.56 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.36 ( s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H);Rf0.35(3:2 EtOAc/ヘキサン);HPLC(方法B)>99%(AUC)、tR=13.51分。C26H33N3O2Sについての分析計算値:C,69.15;H,7.36;N,9.30。実測値:C,68.79;H,7.46;N,8.92。
実施例81
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
CH2Cl2(300mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシエチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(4.30g,9.56mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(1.20mL,15.5mmol)、トリエチルアミン(3.23mL,23.2mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水でクエンチした。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル,4:1ヘキサン/EtOAc)によって精製し、白色固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(3.80g,85%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.38-7.22 (m, 4H), 5.03 (dd, J = 8.1, 5.8 Hz, 1H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.12 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.80-2.68 (m, 4H), 1.35 (s, 6H), 1.34 (s, 6H);ESI MS m/z 468[C26H30ClN3OS+H]+。
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
CH2Cl2(300mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシエチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(4.30g,9.56mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(1.20mL,15.5mmol)、トリエチルアミン(3.23mL,23.2mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水でクエンチした。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル,4:1ヘキサン/EtOAc)によって精製し、白色固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(3.80g,85%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.38-7.22 (m, 4H), 5.03 (dd, J = 8.1, 5.8 Hz, 1H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.12 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.80-2.68 (m, 4H), 1.35 (s, 6H), 1.34 (s, 6H);ESI MS m/z 468[C26H30ClN3OS+H]+。
実施例82
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
密閉フラスコ中でトルエン(120mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(2.00g,4.27mmol)の溶液を、アルゴンで5分間バブリングすることによって脱気した。次いで、溶液をトリ−n−ブチルスズヒドリド(1.73mL,6.40mmol)およびAIBN(105mg,0.640mmol)で処理し、80℃に1時間加熱した。反応物をさまし、水でクエンチした。トルエンを真空下で除去し、残留物をクロロホルム(500mL)中に取り上げた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル,7:3ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、白色固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(1.65g,89%)を得た。さらに、この物質をCH2Cl2/ヘキサンから再結晶させることによって精製し、白色結晶を得た:融点122〜126℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 3.63-3.60 (m, 4H), 2.94-2.70 (m, 8H), 1.34 (s, 6H), 1.33 (s, 6H);ESI MS m/z 434[C26H31N3OS+H]+;Rf0.25(3:2ヘキサン/EtOAc);HPLC(方法B)>99%(AUC),tR=15.04分。C26H31N3OSについての分析計算値:C,72.02;H,7.21;N,9.69。実測値:C,71.67;H,7.29;N,9.45。
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
密閉フラスコ中でトルエン(120mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(2.00g,4.27mmol)の溶液を、アルゴンで5分間バブリングすることによって脱気した。次いで、溶液をトリ−n−ブチルスズヒドリド(1.73mL,6.40mmol)およびAIBN(105mg,0.640mmol)で処理し、80℃に1時間加熱した。反応物をさまし、水でクエンチした。トルエンを真空下で除去し、残留物をクロロホルム(500mL)中に取り上げた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル,7:3ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、白色固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(1.65g,89%)を得た。さらに、この物質をCH2Cl2/ヘキサンから再結晶させることによって精製し、白色結晶を得た:融点122〜126℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 3.63-3.60 (m, 4H), 2.94-2.70 (m, 8H), 1.34 (s, 6H), 1.33 (s, 6H);ESI MS m/z 434[C26H31N3OS+H]+;Rf0.25(3:2ヘキサン/EtOAc);HPLC(方法B)>99%(AUC),tR=15.04分。C26H31N3OSについての分析計算値:C,72.02;H,7.21;N,9.69。実測値:C,71.67;H,7.29;N,9.45。
実施例83
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール
2−プロパノール(70mL)およびメタノール(20mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(520mg,1.20mmol)の懸濁液に0℃でNaBH4(113mg,3.00mmol)を加えた。反応物を室温で36時間撹拌し、アセトンを添加してクエンチした。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロロホルム(150mL)中に取り上げた。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させてクロマトグラフィ(シリカゲル,3:2ヘキサン/EtOAc)によって精製し、白色固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール(420mg,81%)を得た:融点47〜49℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.1, 0.8 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 7.1, 0.8 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 3.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.63-3.60 (m, 4H), 2.89-2.67 (m, 8H), 1.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H);APCI MS m/z 436[C26H33N3OS+H]+;Rf0.22(3:2ヘキサン/EtOAc);HPLC(方法B)98.0%(AUC),tR=14.16分。C26H33N3OS・0.25H2Oについての分析計算値:C,70.95;H,7.67;N,9.55。実測値:C,71.22;H,7.74;N,9.37。
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール
2−プロパノール(70mL)およびメタノール(20mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(520mg,1.20mmol)の懸濁液に0℃でNaBH4(113mg,3.00mmol)を加えた。反応物を室温で36時間撹拌し、アセトンを添加してクエンチした。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロロホルム(150mL)中に取り上げた。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させてクロマトグラフィ(シリカゲル,3:2ヘキサン/EtOAc)によって精製し、白色固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール(420mg,81%)を得た:融点47〜49℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.1, 0.8 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 7.1, 0.8 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 3.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.63-3.60 (m, 4H), 2.89-2.67 (m, 8H), 1.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H);APCI MS m/z 436[C26H33N3OS+H]+;Rf0.22(3:2ヘキサン/EtOAc);HPLC(方法B)98.0%(AUC),tR=14.16分。C26H33N3OS・0.25H2Oについての分析計算値:C,70.95;H,7.67;N,9.55。実測値:C,71.22;H,7.74;N,9.37。
実施例84
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−メチルアミノ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
密閉容器中で5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(500mg,1.07mmol)およびメチルアミン(THF中2M,100mL)の混合物を100℃で5時間加熱した。放冷した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル(150mL)および飽和NaHCO3(20mL)の混合物中に取り上げた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させて粗生成物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−メチルアミノ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(500mg,100%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 3H), 3.74 (dd, J = 11, 3.3 Hz, 1H), 3.64-3.54 (m, 4H), 2.88-2.87 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 3H), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.34 (s, 12H)。
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−メチルアミノ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
密閉容器中で5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(500mg,1.07mmol)およびメチルアミン(THF中2M,100mL)の混合物を100℃で5時間加熱した。放冷した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル(150mL)および飽和NaHCO3(20mL)の混合物中に取り上げた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させて粗生成物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−メチルアミノ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(500mg,100%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 3H), 3.74 (dd, J = 11, 3.3 Hz, 1H), 3.64-3.54 (m, 4H), 2.88-2.87 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 3H), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.34 (s, 12H)。
実施例85
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−メチルアミノ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール
2−プロパノール(40mL)およびメタノール(40mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−メチルアミノ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(500mg,1.08mmol)の懸濁液に、0℃でNaBH4(102mg,2.70mmol)を加えた。反応物を室温で36時間撹拌し、アセトンを添加してクエンチした。溶媒を蒸発させた後、残留物を酢酸エチル(150mL)中に取り上げた。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、クロマトグラフィ(シリカゲル,100:5:0.5 CH2Cl2/MeOH/Et3N)によって精製し、白色固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−メチルアミノ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール(300mg)を得た:融点96〜101℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.1, 0.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.9, 3.2 Hz, 4H), 3.59-3.53 (m, 4H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.66-2.42 (m, 5H), 2.34 (s, 1H), 1.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.19 (s, 6H);APCI MS m/z 465[C27H36N4OS+H]+;Rf0.42(9:1クロロホルム/メタノール);HPLC(方法B)97.3%(AUC),tR=13.44分 C27H36N4OS・0.375H2Oについての分析計算値:C,68.79;H,7.86;N,11.88。実測値:C,68.99;H,7.85;N,11.53。
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−メチルアミノ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール
2−プロパノール(40mL)およびメタノール(40mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−メチルアミノ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(500mg,1.08mmol)の懸濁液に、0℃でNaBH4(102mg,2.70mmol)を加えた。反応物を室温で36時間撹拌し、アセトンを添加してクエンチした。溶媒を蒸発させた後、残留物を酢酸エチル(150mL)中に取り上げた。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、クロマトグラフィ(シリカゲル,100:5:0.5 CH2Cl2/MeOH/Et3N)によって精製し、白色固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−メチルアミノ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール(300mg)を得た:融点96〜101℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.1, 0.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.9, 3.2 Hz, 4H), 3.59-3.53 (m, 4H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.66-2.42 (m, 5H), 2.34 (s, 1H), 1.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.19 (s, 6H);APCI MS m/z 465[C27H36N4OS+H]+;Rf0.42(9:1クロロホルム/メタノール);HPLC(方法B)97.3%(AUC),tR=13.44分 C27H36N4OS・0.375H2Oについての分析計算値:C,68.79;H,7.86;N,11.88。実測値:C,68.99;H,7.85;N,11.53。
実施例86
5−{1−ヒドロキシ−2−[4−(1H−インダゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール
2−プロパノール(40mL)およびメタノール(60mL)中の5−{2−[4−(1H−インダゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−アセチル}−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(650mg,1.51mmol)の懸濁液に0℃でNaBH4(228mg,6.04mmol)を加えた。反応物を室温で24時間撹拌し、アセトンを添加してクエンチした。溶媒を蒸発させた後、残留物を酢酸エチル(200mL)中に取り上げた。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル,20:1CH2Cl2/MeOH)によって精製し、淡黄色の固形物として5−{1−ヒドロキシ−2−[4−(1H−インダゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール(486mg,74%)を得た:融点104〜110℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.26 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.24-7.04 (m, 4H), 4.80 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 4.07(s, 1H), 3.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.55-3.48 (m, 4H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 6H), 1.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H);ESI MS m/z 435[C26H34N4O2+H]+;Rf0.20(20:1CH2Cl2/MeOH);HPLC(方法B)96.4%(AUC),tR=12.50分。C26H34N4O2・0.25H2Oについての分析計算値:C,71.12;H,7.92;N,12.76。実測値:C,71.18;H,7.89;N,12.57。
5−{1−ヒドロキシ−2−[4−(1H−インダゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール
2−プロパノール(40mL)およびメタノール(60mL)中の5−{2−[4−(1H−インダゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−アセチル}−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(650mg,1.51mmol)の懸濁液に0℃でNaBH4(228mg,6.04mmol)を加えた。反応物を室温で24時間撹拌し、アセトンを添加してクエンチした。溶媒を蒸発させた後、残留物を酢酸エチル(200mL)中に取り上げた。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル,20:1CH2Cl2/MeOH)によって精製し、淡黄色の固形物として5−{1−ヒドロキシ−2−[4−(1H−インダゾール−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール(486mg,74%)を得た:融点104〜110℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.26 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.24-7.04 (m, 4H), 4.80 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 4.07(s, 1H), 3.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.55-3.48 (m, 4H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.75-2.60 (m, 6H), 1.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H);ESI MS m/z 435[C26H34N4O2+H]+;Rf0.20(20:1CH2Cl2/MeOH);HPLC(方法B)96.4%(AUC),tR=12.50分。C26H34N4O2・0.25H2Oについての分析計算値:C,71.12;H,7.92;N,12.76。実測値:C,71.18;H,7.89;N,12.57。
実施例87
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−アセチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
アセトニトリル(600mL)中の5−(2−クロロ−アセチル)−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(9.20g,34.7mmol)、3−ピペラジン−1−イル−ベンゾ[d]イソオキサゾール塩酸塩(8.33g,34.7mmol)、炭酸カリウム(15.8g,114mmol)、ヨウ化ナトリウム(5.17g,34.7mmol)の混合物を4時間加熱還流した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を水(300mL)で磨砕した。生成した沈殿を濾過によって集め、黄色固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−アセチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(15.0g,100%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.00 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.72-3.66 (m, 4H), 2.87-2.81 (m, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.35 (s, 6H)。
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−アセチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
アセトニトリル(600mL)中の5−(2−クロロ−アセチル)−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(9.20g,34.7mmol)、3−ピペラジン−1−イル−ベンゾ[d]イソオキサゾール塩酸塩(8.33g,34.7mmol)、炭酸カリウム(15.8g,114mmol)、ヨウ化ナトリウム(5.17g,34.7mmol)の混合物を4時間加熱還流した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を水(300mL)で磨砕した。生成した沈殿を濾過によって集め、黄色固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−アセチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(15.0g,100%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.00 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.72-3.66 (m, 4H), 2.87-2.81 (m, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.35 (s, 6H)。
実施例88
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシエチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
2−プロパノール(800mL)およびメタノール(800mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−アセチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(15.0g,34.7mmol)の懸濁液を、溶液が透明になるまで加温した。次いで、溶液を0℃に冷却し、そしてNaBH4(1.38g,36.5mmol)で処理した。0℃4時間撹拌した後、アセトンを添加して反応物をクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残留物を塩化メチレン(800mL)中に取り上げ、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させ、そしてクロマトグラフィ(シリカゲル,7:3〜6:4ヘキサン/EtOAc)によって精製し、白色固形物として化合物5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシエチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(12.3g,82%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 2H), 4.83 (dd, J = 9.8, 4.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.68-3.61 (m, 4H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.74-2.56 (m, 4H), 1.35 (s, 6H), 1.34 (s, 6H);ESI MS m/z 434[C26H31N3O3+H]+。
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシエチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
2−プロパノール(800mL)およびメタノール(800mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−アセチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(15.0g,34.7mmol)の懸濁液を、溶液が透明になるまで加温した。次いで、溶液を0℃に冷却し、そしてNaBH4(1.38g,36.5mmol)で処理した。0℃4時間撹拌した後、アセトンを添加して反応物をクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残留物を塩化メチレン(800mL)中に取り上げ、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させ、そしてクロマトグラフィ(シリカゲル,7:3〜6:4ヘキサン/EtOAc)によって精製し、白色固形物として化合物5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシエチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(12.3g,82%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 2H), 4.83 (dd, J = 9.8, 4.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.68-3.61 (m, 4H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.74-2.56 (m, 4H), 1.35 (s, 6H), 1.34 (s, 6H);ESI MS m/z 434[C26H31N3O3+H]+。
実施例89
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
CH2Cl2(400mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシエチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(8.30g,19.2mmol)の溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(1.78mL,23.0mmol)、トリエチルアミン(4.00mL,28.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水でクエンチした。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル,20:3〜20:5ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、淡黄色の半固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(5.50g,64%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 4H), 5.04 (dd, J = 8.1, 5.8 Hz, 1H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.13 (dd, J = 13.6, 8.2 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 13.6, 8.2 Hz, 1H), 2.78-2.68 (m, 4H), 1.35 (s, 6H), 1.34 (s, 6H);ESI MS m/z 452[C26H30ClN3O2+H]+。
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
CH2Cl2(400mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシエチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(8.30g,19.2mmol)の溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(1.78mL,23.0mmol)、トリエチルアミン(4.00mL,28.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水でクエンチした。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル,20:3〜20:5ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、淡黄色の半固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(5.50g,64%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 4H), 5.04 (dd, J = 8.1, 5.8 Hz, 1H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.13 (dd, J = 13.6, 8.2 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 13.6, 8.2 Hz, 1H), 2.78-2.68 (m, 4H), 1.35 (s, 6H), 1.34 (s, 6H);ESI MS m/z 452[C26H30ClN3O2+H]+。
実施例90
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンメタンスルホン酸塩
密閉フラスコ中でトルエン(150mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(4.90g,10.8mmol)の溶液を、N2を5分間バブリングすることによって脱気した。次いで、溶液を、トリ−n−ブチルスズヒドリド(4.38mL,16.2mmol)およびAIBN(0.268g,1.63mmol)で処理し、80℃に1.5時間加熱した。反応物をさまして水でクエンチした。トルエンを真空下で除去し、そして残留物を塩化メチレン(100mL)中に取り上げた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル,6:4ヘキサン/EtOAc)によって精製し、淡黄色の固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(4.30g,95%)を得た。酢酸エチル(10mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(530mg,1.27mmol)の溶液をCH3SO3H(Et2O中2M,0.64mL,1.28mmol)で処理した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中55℃で一夜乾燥させて白色固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンメタンスルホン酸塩(570mg,88%)を得た:融点259〜261℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)9.94 (br s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.49-3.33 (m, 6H), 3.11-3.05 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.28 (s, 6H), 1.26 (s, 6H);ESI MS m/z 418[C26H31N3O2+H]+;Rf0.22(3:2ヘキサン/EtOAc);HPLC>99%(AUC),tR=14.76分。C26H31N3O2・CH3SO3Hについての分析計算値:C,63.13;H,6.87;N,8.18。実測値:C,62.98;H,6.89;N,8.11。
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンメタンスルホン酸塩
密閉フラスコ中でトルエン(150mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(4.90g,10.8mmol)の溶液を、N2を5分間バブリングすることによって脱気した。次いで、溶液を、トリ−n−ブチルスズヒドリド(4.38mL,16.2mmol)およびAIBN(0.268g,1.63mmol)で処理し、80℃に1.5時間加熱した。反応物をさまして水でクエンチした。トルエンを真空下で除去し、そして残留物を塩化メチレン(100mL)中に取り上げた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル,6:4ヘキサン/EtOAc)によって精製し、淡黄色の固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(4.30g,95%)を得た。酢酸エチル(10mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(530mg,1.27mmol)の溶液をCH3SO3H(Et2O中2M,0.64mL,1.28mmol)で処理した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中55℃で一夜乾燥させて白色固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンメタンスルホン酸塩(570mg,88%)を得た:融点259〜261℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)9.94 (br s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.49-3.33 (m, 6H), 3.11-3.05 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.28 (s, 6H), 1.26 (s, 6H);ESI MS m/z 418[C26H31N3O2+H]+;Rf0.22(3:2ヘキサン/EtOAc);HPLC>99%(AUC),tR=14.76分。C26H31N3O2・CH3SO3Hについての分析計算値:C,63.13;H,6.87;N,8.18。実測値:C,62.98;H,6.89;N,8.11。
実施例91
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシル−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール
2−プロパノール(100mL)およびメタノール(100mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−アセチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(2.1g,4.85mmol)の懸濁液にNaBH4(0.370g,9.70mmol)を加えた。反応物を室温で24時間撹拌し、アセトンを添加してクエンチした。溶媒を蒸発させた後、残留物を塩化メチレン(300mL)中に取り上げた。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させて、淡黄色の泡状物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシル−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール(2.00g、95%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.35-7.12 (m, 4H), 4.80 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 4H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.73-2.59 (m, 4H), 1.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.17 (s, 3H);ESI MS m/z 436[C26H33N3O3+H]+。
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシル−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール
2−プロパノール(100mL)およびメタノール(100mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−アセチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(2.1g,4.85mmol)の懸濁液にNaBH4(0.370g,9.70mmol)を加えた。反応物を室温で24時間撹拌し、アセトンを添加してクエンチした。溶媒を蒸発させた後、残留物を塩化メチレン(300mL)中に取り上げた。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させて、淡黄色の泡状物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシル−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール(2.00g、95%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.35-7.12 (m, 4H), 4.80 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 4H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.73-2.59 (m, 4H), 1.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.17 (s, 3H);ESI MS m/z 436[C26H33N3O3+H]+。
実施例92
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール
CH2Cl2(80mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシル−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール(2.00g,4.59mmol)に0℃でメタンスルホニルクロリド(0.36mL,4.59mmol)およびトリエチルアミン(0.80mL,5.74mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで水でクエンチした。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル,5:1ヘキサン/EtOAc)によって精製し、淡黄色の半固体として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール(600mg,29%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.29-7.13 (m, 4H), 5.02 (dd, J = 8.2, 5.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.59-3.55 (m, 4H), 3.11 (dd, J = 13.6, 8.3 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 1H), 2.76-2.73 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール
CH2Cl2(80mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシル−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール(2.00g,4.59mmol)に0℃でメタンスルホニルクロリド(0.36mL,4.59mmol)およびトリエチルアミン(0.80mL,5.74mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで水でクエンチした。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル,5:1ヘキサン/EtOAc)によって精製し、淡黄色の半固体として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール(600mg,29%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.29-7.13 (m, 4H), 5.02 (dd, J = 8.2, 5.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.59-3.55 (m, 4H), 3.11 (dd, J = 13.6, 8.3 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 1H), 2.76-2.73 (m, 4H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。
実施例93
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オールメタンスルホン酸塩
密閉フラスコ中でトルエン(50mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール(580mg,1.28mmol)の溶液を、N2で10分間バブリングすることによって脱気した。次いで、溶液をトリ−n−ブチルスズヒドリド(0.52mL,1.92mmol)およびAIBN(31mg,0.19mmol)で処理し、80℃に1.5時間加熱した。反応物を冷却して水でクエンチした。トルエンを真空下で除去し、そして残留物を塩化メチレン(100mL)中に取り上げた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル,6:4ヘキサン/EtOAc)によって精製し、白色泡状物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オールの遊離塩基(380mg)を得た。酢酸エチル(10mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール(遊離塩基,380mg,0.910mmol)の溶液をCH3SO3H(Et2O中2M,0.45mL,0.90mmol)で処理した。反応混合物を、室温で20分間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中55℃で一夜乾燥させて白色固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オールメタンスルホン酸塩(400mg,61%)を得た:融点245〜247℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)9.87 (br s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 3H), 5.08 (br s, 1H), 4.19 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.46-3.32 (m, 6H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H);ESI MS m/z 420[C26H33N3O2+H]+;Rf0.30(3:2ヘキサン/EtOAc);HPLC>99%(AUC),tR=13.48分。C26H33N3O2・CH3SO3Hについての分析計算値:C,62.89;H,7.23;N,8.15。実測値:C,62.57;H,7.08;N,8.04。
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オールメタンスルホン酸塩
密閉フラスコ中でトルエン(50mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール(580mg,1.28mmol)の溶液を、N2で10分間バブリングすることによって脱気した。次いで、溶液をトリ−n−ブチルスズヒドリド(0.52mL,1.92mmol)およびAIBN(31mg,0.19mmol)で処理し、80℃に1.5時間加熱した。反応物を冷却して水でクエンチした。トルエンを真空下で除去し、そして残留物を塩化メチレン(100mL)中に取り上げた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル,6:4ヘキサン/EtOAc)によって精製し、白色泡状物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オールの遊離塩基(380mg)を得た。酢酸エチル(10mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール(遊離塩基,380mg,0.910mmol)の溶液をCH3SO3H(Et2O中2M,0.45mL,0.90mmol)で処理した。反応混合物を、室温で20分間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中55℃で一夜乾燥させて白色固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オールメタンスルホン酸塩(400mg,61%)を得た:融点245〜247℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)9.87 (br s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 3H), 5.08 (br s, 1H), 4.19 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.65 (s, 1H), 3.46-3.32 (m, 6H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H);ESI MS m/z 420[C26H33N3O2+H]+;Rf0.30(3:2ヘキサン/EtOAc);HPLC>99%(AUC),tR=13.48分。C26H33N3O2・CH3SO3Hについての分析計算値:C,62.89;H,7.23;N,8.15。実測値:C,62.57;H,7.08;N,8.04。
実施例94
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−エトキシ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンメタンスルホン酸塩
エタノール(30mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(500mg,1.11mmol)の溶液に炭素上パラジウム(50mg,10%のPd,湿性50%)およびトリエチルアミン4滴を加えた。次いで、混合物を30psiで一夜水素化した。Celite(R)のパッドを通して反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル,6:4ヘキサン/EtOAc)によって精製し、白色固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−エトキシ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(遊離塩基,400mg)を得た。酢酸エチル(6mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−エトキシ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(遊離塩基,400mg,0.87mmol)の溶液をCH3SO3H(Et2O中2M,0.43mL,0.87mmol)で処理した。反応混合物を室温で10分間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中55℃で一夜乾燥させて白色固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−エトキシ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンメタンスルホン酸塩(430mg,66%)を得た:融点219〜222℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.80 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 4H), 5.24 (dd, J = 9.8, 8.5 Hz, 1H), 4.21-3.91 (m, 5H), 3.66 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.54-3.42 (m, 2H), 3.35-3.12 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 1.34 (s, 6H), 1.33 (s, 6H);ESI MS m/z 462[C28H35N3O3+H]+;Rf0.32(3:2ヘキサン/EtOAc);HPLC97.2%(AUC)、tR=15.72分。C28H35N3O3・CH3SO3Hについて分析計算値:C,62.45;H,7.05;N,7.53。実測値:C,62.29;H,6.95;N,7.17。
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−エトキシ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンメタンスルホン酸塩
エタノール(30mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(500mg,1.11mmol)の溶液に炭素上パラジウム(50mg,10%のPd,湿性50%)およびトリエチルアミン4滴を加えた。次いで、混合物を30psiで一夜水素化した。Celite(R)のパッドを通して反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル,6:4ヘキサン/EtOAc)によって精製し、白色固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−エトキシ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(遊離塩基,400mg)を得た。酢酸エチル(6mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−エトキシ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(遊離塩基,400mg,0.87mmol)の溶液をCH3SO3H(Et2O中2M,0.43mL,0.87mmol)で処理した。反応混合物を室温で10分間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中55℃で一夜乾燥させて白色固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−エトキシ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンメタンスルホン酸塩(430mg,66%)を得た:融点219〜222℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.80 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 4H), 5.24 (dd, J = 9.8, 8.5 Hz, 1H), 4.21-3.91 (m, 5H), 3.66 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.54-3.42 (m, 2H), 3.35-3.12 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 1.34 (s, 6H), 1.33 (s, 6H);ESI MS m/z 462[C28H35N3O3+H]+;Rf0.32(3:2ヘキサン/EtOAc);HPLC97.2%(AUC)、tR=15.72分。C28H35N3O3・CH3SO3Hについて分析計算値:C,62.45;H,7.05;N,7.53。実測値:C,62.29;H,6.95;N,7.17。
製造例23
5−(3−クロロ−プロピオニル)−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
N2下の250mL丸底面フラスコ中に、テトラメチルインダノン(7.00g,37.2mmol)、塩化アルミニウム(29.7g,223mmol)および塩化メチレン(90mL)を入れた。3−クロロプロピオニルクロリド(5.68mL,59.5mmol)を滴加し、反応物を40℃に5時間加熱した。放冷した後、撹拌しながら、反応混合物を氷水(150mL)中へ注いだ。混合物を塩化メチレン(500mL)で希釈した。有機層を分離し、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル,93:7〜90:10ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、黄色固形物として5−(3−クロロ−プロピオニル)−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(5.00g,48%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93-7.88 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 7.9, 0.4 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.37 (s, 6H);ESI MS m/z 279[C16H19ClO2+H]+。
5−(3−クロロ−プロピオニル)−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
N2下の250mL丸底面フラスコ中に、テトラメチルインダノン(7.00g,37.2mmol)、塩化アルミニウム(29.7g,223mmol)および塩化メチレン(90mL)を入れた。3−クロロプロピオニルクロリド(5.68mL,59.5mmol)を滴加し、反応物を40℃に5時間加熱した。放冷した後、撹拌しながら、反応混合物を氷水(150mL)中へ注いだ。混合物を塩化メチレン(500mL)で希釈した。有機層を分離し、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル,93:7〜90:10ヘキサン/酢酸エチル)によって精製し、黄色固形物として5−(3−クロロ−プロピオニル)−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(5.00g,48%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93-7.88 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 7.9, 0.4 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.37 (s, 6H);ESI MS m/z 279[C16H19ClO2+H]+。
実施例95
5−[3−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピオニル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
アセトニトリル(250mL)中の5−(3−クロロ−プロピオニル)−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(4.00g,14.4mmol)、3−ピペラジン−1−イル−ベンゾ[d]イソチアゾール塩酸塩(3.81g,14.4mmol)、炭酸カリウム(6.57g,47.5mmol)、ヨウ化ナトリウム(2.16g,14.4mmol)の混合物を室温で24時間撹拌した。反応物を水(120mL)でクエンチし、そしてアセトニトリルを蒸発させた。残留物を塩化メチレン(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル,7:3〜1:1ヘキサン/EtOAc)によって精製し、5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピオニル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(4.60g,70%)を淡黄色の固形物として得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97-7.90 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.38 (s, 6H), 1.37 (s, 6H);ESI MS m/z 462[C27H31N3O2S+H]+。
5−[3−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピオニル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
アセトニトリル(250mL)中の5−(3−クロロ−プロピオニル)−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(4.00g,14.4mmol)、3−ピペラジン−1−イル−ベンゾ[d]イソチアゾール塩酸塩(3.81g,14.4mmol)、炭酸カリウム(6.57g,47.5mmol)、ヨウ化ナトリウム(2.16g,14.4mmol)の混合物を室温で24時間撹拌した。反応物を水(120mL)でクエンチし、そしてアセトニトリルを蒸発させた。残留物を塩化メチレン(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル,7:3〜1:1ヘキサン/EtOAc)によって精製し、5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピオニル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(4.60g,70%)を淡黄色の固形物として得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97-7.90 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 3.58 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.38 (s, 6H), 1.37 (s, 6H);ESI MS m/z 462[C27H31N3O2S+H]+。
製造例24
5−[3−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンおよび5−[3−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール
2−プロパノール(300mL)およびメタノール(300mL)中の5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピオニル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(3.30g,7.16mmol)懸濁液に室温でNaBH4(0.28g,7.5mmol)を加えた。室温で5時間撹拌した後、アセトンを添加して反応物をクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残留物をクロロホルム(1L)中に取り上げ、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させてクロマトグラフ処理(シリカゲル,97:3〜95:5CH2Cl2/MeOH)し、化合物5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピオニル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン、5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンおよび5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オールの混合物(1.73g,HPLC分析によって3:10:4)を得た。また、5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピオニル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン0.75gを回収した。
5−[3−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンおよび5−[3−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール
2−プロパノール(300mL)およびメタノール(300mL)中の5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピオニル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(3.30g,7.16mmol)懸濁液に室温でNaBH4(0.28g,7.5mmol)を加えた。室温で5時間撹拌した後、アセトンを添加して反応物をクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残留物をクロロホルム(1L)中に取り上げ、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させてクロマトグラフ処理(シリカゲル,97:3〜95:5CH2Cl2/MeOH)し、化合物5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピオニル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン、5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンおよび5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オールの混合物(1.73g,HPLC分析によって3:10:4)を得た。また、5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピオニル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン0.75gを回収した。
実施例96〜97
5−[3−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンおよび5−[3−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール
CH2Cl2(60mL)中の上記5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピオニル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン、5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンおよび5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オールの混合物(1.73g,約3.02mmol)を、0℃で、メタンスルホニルクロリド(0.23mL,3.0mmol)およびトリエチルアミン(0.52mL,3.8mmol)で処理した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで水でクエンチした。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル,4:1〜3:2ヘキサン/EtOAc)によって精製し、化合物5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(820mg,58%)および5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール(360mg,25%)を得た。
5−[3−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンおよび5−[3−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール
CH2Cl2(60mL)中の上記5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピオニル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン、5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンおよび5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オールの混合物(1.73g,約3.02mmol)を、0℃で、メタンスルホニルクロリド(0.23mL,3.0mmol)およびトリエチルアミン(0.52mL,3.8mmol)で処理した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで水でクエンチした。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル,4:1〜3:2ヘキサン/EtOAc)によって精製し、化合物5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(820mg,58%)および5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール(360mg,25%)を得た。
実施例96
5−[3−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 8.6, 5.8 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.73-2.56 (m, 8H), 2.40-2.22 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.34 (s, 6H)。
5−[3−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 8.6, 5.8 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.73-2.56 (m, 8H), 2.40-2.22 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.34 (s, 6H)。
実施例97
5−[3−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 5.07 (dd, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 7.2 Hz), 3.56 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.72-2.63 (m, 4H), 2.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.38-2.22 (m, 2H), 1.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。
5−[3−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 5.07 (dd, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 7.2 Hz), 3.56 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.72-2.63 (m, 4H), 2.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.38-2.22 (m, 2H), 1.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)。
実施例98
5−[3−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンメタンスルホネート
密閉フラスコ中でトルエン(50mL)中の5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(1.30g,2.70mmol)の溶液を、N2で5分間バブリングすることによって脱気した。次いで、溶液をトリ−n−ブチルスズヒドリド(1.10mL,4.00mmol)およびAIBN(66mg,0.40mmol)で処理し、80℃に1時間加熱した。反応物をさまして水でクエンチした。トルエンを真空下で除去し、残留物を塩化メチレン(80mL)中に取った。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル,6:4ヘキサン/EtOAc)によって精製し、白色泡状物として5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンの遊離塩基(1.13g,93%)を得た。酢酸エチル(10mL)中の5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(610mg,1.36mmol)のこの遊離塩基の溶液をCH3SO3H(Et2O中2M,0.68mL,1.36mmol)で処理した。反応混合物を室温で20分間撹拌し、その間、溶液は透明なままであった。さらなる部分のCH3SO3H(3.00mL)を混合物に加えると、沈殿が始まった。撹拌を15分間続けた。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中55℃で一夜乾燥させて白色固形物として5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンメタンスルホネート(920mg,83%)を得た:融点144〜147℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)9.67 (br s, 1H), 8.70 (br s, 2.2H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 1.5 Hz および 7.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 3.45-3.25 (m, 8H), 2.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 9.6 H), 1.28 (s, 6H), 1.26 (s, 6H);ESI MS m/z 448[C27H33N3OS+H]+;Rf0.37(40:1 CH2Cl2/MeOH);HPLC >99%(AUC),tR=15.62分。C27H33N3OS・3.2CH3SO3Hについての分析計算値:C,48.03;H,6.11;N,5.56。実測値:C,48.25;H,6.24;N,5.42。
5−[3−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンメタンスルホネート
密閉フラスコ中でトルエン(50mL)中の5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(1.30g,2.70mmol)の溶液を、N2で5分間バブリングすることによって脱気した。次いで、溶液をトリ−n−ブチルスズヒドリド(1.10mL,4.00mmol)およびAIBN(66mg,0.40mmol)で処理し、80℃に1時間加熱した。反応物をさまして水でクエンチした。トルエンを真空下で除去し、残留物を塩化メチレン(80mL)中に取った。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル,6:4ヘキサン/EtOAc)によって精製し、白色泡状物として5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンの遊離塩基(1.13g,93%)を得た。酢酸エチル(10mL)中の5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(610mg,1.36mmol)のこの遊離塩基の溶液をCH3SO3H(Et2O中2M,0.68mL,1.36mmol)で処理した。反応混合物を室温で20分間撹拌し、その間、溶液は透明なままであった。さらなる部分のCH3SO3H(3.00mL)を混合物に加えると、沈殿が始まった。撹拌を15分間続けた。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中55℃で一夜乾燥させて白色固形物として5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンメタンスルホネート(920mg,83%)を得た:融点144〜147℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)9.67 (br s, 1H), 8.70 (br s, 2.2H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 1.5 Hz および 7.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 3.45-3.25 (m, 8H), 2.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.41 (s, 9.6 H), 1.28 (s, 6H), 1.26 (s, 6H);ESI MS m/z 448[C27H33N3OS+H]+;Rf0.37(40:1 CH2Cl2/MeOH);HPLC >99%(AUC),tR=15.62分。C27H33N3OS・3.2CH3SO3Hについての分析計算値:C,48.03;H,6.11;N,5.56。実測値:C,48.25;H,6.24;N,5.42。
実施例99
5−[3−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オールメタンスルホネート
5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール(700mg,1.45mmol)を用いて出発し、実施例98に説明した方法に従って、白色泡状物として5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール(400mg)の遊離塩基を得た。酢酸エチル(10mL)中の5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール(400mg,0.890mmol)のこの遊離塩基の溶液を、CH3SO3H(Et2O中2M,0.45mL.0.90mmol)で処理した。反応混合物を室温で20分間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中55℃で一夜乾燥させて白色固形物として5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オールメタンスルホネート(475mg,60%)を得た:融点223〜225℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)9.60 (br s, 1H), 8.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.3 および 7.1 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 3H), 4.10 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.66-3.21 (m, 10H), 2.62 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.33 (s, 3 H), 1.18-2.10 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H);ESI MS m/z 450[C27H35N3OS+H]+;Rf0.24(40:1 CH2Cl2/MeOH);HPLC 98.0%(AUC),tR=14.55分。C27H35N3OS・CH3SO3H・0.5H2Oについての分析計算値:C,60.62;H,7.27;N,7.57。実測値:C,60.88;H,7.21;N,7.31。
5−[3−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オールメタンスルホネート
5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール(700mg,1.45mmol)を用いて出発し、実施例98に説明した方法に従って、白色泡状物として5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール(400mg)の遊離塩基を得た。酢酸エチル(10mL)中の5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール(400mg,0.890mmol)のこの遊離塩基の溶液を、CH3SO3H(Et2O中2M,0.45mL.0.90mmol)で処理した。反応混合物を室温で20分間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中55℃で一夜乾燥させて白色固形物として5−[3−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オールメタンスルホネート(475mg,60%)を得た:融点223〜225℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)9.60 (br s, 1H), 8.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.3 および 7.1 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 3H), 4.10 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.66-3.21 (m, 10H), 2.62 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.33 (s, 3 H), 1.18-2.10 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H);ESI MS m/z 450[C27H35N3OS+H]+;Rf0.24(40:1 CH2Cl2/MeOH);HPLC 98.0%(AUC),tR=14.55分。C27H35N3OS・CH3SO3H・0.5H2Oについての分析計算値:C,60.62;H,7.27;N,7.57。実測値:C,60.88;H,7.21;N,7.31。
実施例100
5−[3−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピオニル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
アセトニトリル(400mL)中の5−(3−クロロ−プロピオニル)−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(6.00g,21.6mmol)、3−ピペラジン−1−イル−ベンゾ[d]イソオキサゾール塩酸塩(6.20g,21.9mmol)、炭酸カリウム(9.84g,71.2mmol)、ヨウ化ナトリウム(3.21g,21.6mmol)の混合物を還流に4時間加熱した。反応物を水(200mL)で希釈し、そしてアセトニトリルを蒸発させた。残留物を酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル,1:1ヘキサン/EtOAc)によって精製し、淡黄色の固形物として5−[3−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピオニル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(4.00g,42%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.94 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 3.61 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.38 (s, 6H), 1.37 (s, 6H)。
5−[3−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピオニル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
アセトニトリル(400mL)中の5−(3−クロロ−プロピオニル)−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(6.00g,21.6mmol)、3−ピペラジン−1−イル−ベンゾ[d]イソオキサゾール塩酸塩(6.20g,21.9mmol)、炭酸カリウム(9.84g,71.2mmol)、ヨウ化ナトリウム(3.21g,21.6mmol)の混合物を還流に4時間加熱した。反応物を水(200mL)で希釈し、そしてアセトニトリルを蒸発させた。残留物を酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル,1:1ヘキサン/EtOAc)によって精製し、淡黄色の固形物として5−[3−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピオニル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(4.00g,42%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.94 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 3.61 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.38 (s, 6H), 1.37 (s, 6H)。
実施例101
5−[3−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
2−プロパノール(250mL)およびメタノール(250mL)中の5−[3−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピオニル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(4.00g,8.98mmol)の懸濁液を、透明な溶液が形成されるまで撹拌しながら加温した。次いで、混合物を0℃まで冷却し、NaBH4(0.37g,9.9mmol)で処理した。0℃で7時間撹拌した後、アセトンを添加して反応物をクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残留物を塩化メチレン(500mL)中に取り上げ、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させ、クロマトグラフ処理(シリカゲル,2:3ヘキサン/EtOAc)して白色固形物として5−[3−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシプロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(3.00g,75%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.32-7.14 (m, 4H), 6.29 (br s, 1H), 4.99 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 3.85-3.62 (m, 4H), 2.91-2.66 (m, 6H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.34 (s, 6H)。
5−[3−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
2−プロパノール(250mL)およびメタノール(250mL)中の5−[3−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピオニル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(4.00g,8.98mmol)の懸濁液を、透明な溶液が形成されるまで撹拌しながら加温した。次いで、混合物を0℃まで冷却し、NaBH4(0.37g,9.9mmol)で処理した。0℃で7時間撹拌した後、アセトンを添加して反応物をクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残留物を塩化メチレン(500mL)中に取り上げ、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させ、クロマトグラフ処理(シリカゲル,2:3ヘキサン/EtOAc)して白色固形物として5−[3−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシプロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(3.00g,75%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.32-7.14 (m, 4H), 6.29 (br s, 1H), 4.99 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 3.85-3.62 (m, 4H), 2.91-2.66 (m, 6H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.34 (s, 6H)。
実施例102
5−[3−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
CH2Cl2(70mL)中の5−[3−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(3.00g,6.70mmol)の溶液を、0℃で、メタンスルホニルクロリド(0.67mL,8.7mmol)およびトリエチルアミン(1.49mL,10.7mmol)で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水でクエンチした。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル,7:3〜3:2ヘキサン/EtOAc)によって精製し、白色泡状物として5−[3−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(2.10g,68%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 3H), 5.09 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.70-2.63 (m, 4H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.38-2.21 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.34 (s, 6H);ESI MS m/z 466[C27H32ClN3O2+H]+。
5−[3−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン
CH2Cl2(70mL)中の5−[3−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−ヒドロキシ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(3.00g,6.70mmol)の溶液を、0℃で、メタンスルホニルクロリド(0.67mL,8.7mmol)およびトリエチルアミン(1.49mL,10.7mmol)で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水でクエンチした。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル,7:3〜3:2ヘキサン/EtOAc)によって精製し、白色泡状物として5−[3−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(2.10g,68%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 3H), 5.09 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.70-2.63 (m, 4H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.38-2.21 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.34 (s, 6H);ESI MS m/z 466[C27H32ClN3O2+H]+。
実施例103
5−[3−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンメタンスルホネート
密閉フラスコ中でトルエン(75mL)中の5−[3−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(2.10g,4.51mmol)の溶液をN2で5分間バブリングすることによって脱気した。次いで、溶液を、トリ−n−ブチルスズヒドリド(1.82mL,6.77mmol)およびAIBN(112mg,0.680mmol)で処理し、そして80℃に1.5時間加熱した。反応物をさまして水でクエンチした。トルエンを真空下で除去し、そして残留物を塩化メチレン(100mL)中に取り上げた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル,6:4ヘキサン/EtOAc)によって精製し、白色の半固形物として5−[3−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(1.80g,95%)の遊離塩基を得た。酢酸エチル(10mL)中の5−[3−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(遊離塩基,550mg,1.27mmol)の溶液をCH3SO3H(Et2O中2M,0.67mL,1.3mmol)で処理した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中55℃で一夜乾燥させて白色固形物として化合物5−[3−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンメタンスルホネート(540mg,81%)を得た:融点200〜203℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)9.73 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.44-3.28 (m, 6H), 2.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.35-1.99 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.26 (s, 6H);ESI MS m/z 432[C27H33N3O2+H]+;Rf0.20(3:2ヘキサン/EtOAc);HPLC >99%(AUC),tR=15.15分。C27H33N3O2・CH3SO3Hについての分析計算値:C,63.73;H,7.07;N,7.96。実測値:C,63.57;H,7.20;N,7.90。
5−[3−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンメタンスルホネート
密閉フラスコ中でトルエン(75mL)中の5−[3−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(2.10g,4.51mmol)の溶液をN2で5分間バブリングすることによって脱気した。次いで、溶液を、トリ−n−ブチルスズヒドリド(1.82mL,6.77mmol)およびAIBN(112mg,0.680mmol)で処理し、そして80℃に1.5時間加熱した。反応物をさまして水でクエンチした。トルエンを真空下で除去し、そして残留物を塩化メチレン(100mL)中に取り上げた。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィ(シリカゲル,6:4ヘキサン/EtOAc)によって精製し、白色の半固形物として5−[3−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(1.80g,95%)の遊離塩基を得た。酢酸エチル(10mL)中の5−[3−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(遊離塩基,550mg,1.27mmol)の溶液をCH3SO3H(Et2O中2M,0.67mL,1.3mmol)で処理した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中55℃で一夜乾燥させて白色固形物として化合物5−[3−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンメタンスルホネート(540mg,81%)を得た:融点200〜203℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)9.73 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.44-3.28 (m, 6H), 2.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.35-1.99 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.26 (s, 6H);ESI MS m/z 432[C27H33N3O2+H]+;Rf0.20(3:2ヘキサン/EtOAc);HPLC >99%(AUC),tR=15.15分。C27H33N3O2・CH3SO3Hについての分析計算値:C,63.73;H,7.07;N,7.96。実測値:C,63.57;H,7.20;N,7.90。
実施例104
5−[3−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オールメタンスルホネート
2−プロパノール(30mL)およびメタノール(30mL)中の化合物5−[3−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(遊離塩基,600mg,1.39mmol)の懸濁液に、0℃でNaBH4(105mg,2.78mmol)を加えた。反応混合物を室温一夜撹拌し、次いでアセトンを添加してクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残留物を塩化メチレン(100mL)中に取り上げ、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させ、クロマトグラフ処理(シリカゲル,93:3CH2Cl2/MeOH)してフロッピーホワイトの固形物として5−[3−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オールの遊離塩基(510mg,85%)を得た。5−[3−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール(遊離塩基,510mg,1.18mmol)を酢酸エチル(10mL)中に溶解し、次いでCH3SO3H(Et2O中2M,0.62mL,1.22mmol)で処理した。反応混合物を室温で10分間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中55℃で一夜乾燥させて白色固形物として5−[3−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オールメタンスルホネート(601mg,95%)を得た:融点240〜242℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)9.65 (br s, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 3H), 5.05 (br s, 1H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.67-3.64 (m, 3H), 3.45-3.23 (m, 6H), 2.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.04 (s, 3H);ESI MS m/z 434[C27H35N3O2+H]+;Rf0.19(2:3 EtOAc/ヘキサン);HPLC 98.8%(AUC),tR=13.82分。C27H35N3O2・CH3SO3H・0.5H2Oについて分析計算値:C,62.43;H,7.48;N,7.80。実測値:C,62.62;H,7.45;N,7.67。
5−[3−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オールメタンスルホネート
2−プロパノール(30mL)およびメタノール(30mL)中の化合物5−[3−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(遊離塩基,600mg,1.39mmol)の懸濁液に、0℃でNaBH4(105mg,2.78mmol)を加えた。反応混合物を室温一夜撹拌し、次いでアセトンを添加してクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残留物を塩化メチレン(100mL)中に取り上げ、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させ、クロマトグラフ処理(シリカゲル,93:3CH2Cl2/MeOH)してフロッピーホワイトの固形物として5−[3−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オールの遊離塩基(510mg,85%)を得た。5−[3−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オール(遊離塩基,510mg,1.18mmol)を酢酸エチル(10mL)中に溶解し、次いでCH3SO3H(Et2O中2M,0.62mL,1.22mmol)で処理した。反応混合物を室温で10分間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中55℃で一夜乾燥させて白色固形物として5−[3−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オールメタンスルホネート(601mg,95%)を得た:融点240〜242℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)9.65 (br s, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 3H), 5.05 (br s, 1H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.67-3.64 (m, 3H), 3.45-3.23 (m, 6H), 2.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.04 (s, 3H);ESI MS m/z 434[C27H35N3O2+H]+;Rf0.19(2:3 EtOAc/ヘキサン);HPLC 98.8%(AUC),tR=13.82分。C27H35N3O2・CH3SO3H・0.5H2Oについて分析計算値:C,62.43;H,7.48;N,7.80。実測値:C,62.62;H,7.45;N,7.67。
実施例105
{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−メチルアミンメタンスルホネート
密閉管中に5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(500mg,1.15mmol)およびメチルアミン(THF中2.0M,8.63mL,17.2mmol)を入れた。混合物を0℃に冷却し、次いで、四塩化チタン(CH2Cl2中2M,4.61mL,9.22mmol)を加えた。混合物をトルエン(15mL)で希釈し150℃に2時間加熱した。放冷した後、反応混合物を塩化メチレン(100mL)で希釈した。Celite(R)のパッドを通して固形物を濾過した。濾液を濃縮し、褐色の固形物(670mg,理論値513mg)を得、これを2−プロパノール(20mL)およびメタノール(20mL)の溶液に溶解した。次いで、溶液を、室温で、NaBH4(284mg,7.50mmol)で処理した。反応混合物を室温一夜撹拌し、次いでアセトンを添加してクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残留物を塩化メチレン(150mL)中に取り上げ、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させ、そしてクロマトグラフ処理(シリカゲル,20:1CH2Cl2/MeOH)して半固形物として{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−メチルアミンの遊離塩基(420mg)を得た。この{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−メチルアミン(410mg,0.910mmol)の遊離塩基を酢酸エチル(8mL)中に溶解し、次いでCH3SO3H(Et2O中2M,0.48mL,0.96mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中55℃で一夜乾燥させて白色固形物として{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−メチルアミンメタンスルホネート(318mg,64%)を得た:融点200〜203℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.1, 0.8 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 7.1, 0.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.68 (m, 4H), 3.16 (s, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.95-2.77 (m, 12H), 1.56 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.39 (s, 3H);ESI MS m/z 449[C27H36N4S+H]+;Rf0.23(20:1 CH2Cl2/MeOH);HPLC >99%(AUC),tR=10.99分。C27H36N4S・CH3SO3H・0.25H2Oについての分析計算値:C,61.23;H,7.43;N,10.20。実測値:C,61.25;H,7.42;N,10.09。
{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−メチルアミンメタンスルホネート
密閉管中に5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(500mg,1.15mmol)およびメチルアミン(THF中2.0M,8.63mL,17.2mmol)を入れた。混合物を0℃に冷却し、次いで、四塩化チタン(CH2Cl2中2M,4.61mL,9.22mmol)を加えた。混合物をトルエン(15mL)で希釈し150℃に2時間加熱した。放冷した後、反応混合物を塩化メチレン(100mL)で希釈した。Celite(R)のパッドを通して固形物を濾過した。濾液を濃縮し、褐色の固形物(670mg,理論値513mg)を得、これを2−プロパノール(20mL)およびメタノール(20mL)の溶液に溶解した。次いで、溶液を、室温で、NaBH4(284mg,7.50mmol)で処理した。反応混合物を室温一夜撹拌し、次いでアセトンを添加してクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残留物を塩化メチレン(150mL)中に取り上げ、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させ、そしてクロマトグラフ処理(シリカゲル,20:1CH2Cl2/MeOH)して半固形物として{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−メチルアミンの遊離塩基(420mg)を得た。この{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−メチルアミン(410mg,0.910mmol)の遊離塩基を酢酸エチル(8mL)中に溶解し、次いでCH3SO3H(Et2O中2M,0.48mL,0.96mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中55℃で一夜乾燥させて白色固形物として{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−メチルアミンメタンスルホネート(318mg,64%)を得た:融点200〜203℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.1, 0.8 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 7.1, 0.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.68 (m, 4H), 3.16 (s, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.95-2.77 (m, 12H), 1.56 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.39 (s, 3H);ESI MS m/z 449[C27H36N4S+H]+;Rf0.23(20:1 CH2Cl2/MeOH);HPLC >99%(AUC),tR=10.99分。C27H36N4S・CH3SO3H・0.25H2Oについての分析計算値:C,61.23;H,7.43;N,10.20。実測値:C,61.25;H,7.42;N,10.09。
実施例106
N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−N−メチルアセトアミドメタンスルホネート
塩化メチレン(20mL)中の{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−メチルアミン(遊離塩基,900mg,2.00mmol)の溶液に無水酢酸(0.75mL,8.0mmol)およびトリエチルアミン(1.67mL,6.00mmol)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌し、水でクエンチした。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させ、そしてクロマトグラフ処理(シリカゲル,0.5%Et3N入り25:1CH2Cl2/MeOH)して淡黄色の固形物としてN−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−N−メチルアセトアミドの遊離塩基(800mg,82%)を得た。N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−N−メチルアセトアミド(遊離塩基,792mg,1.61mmol)を酢酸エチル(10mL)中に溶解し、次いでCH3SO3H(Et2O中2M,0.81mL,1.62mmol)で処理した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中55℃で一夜乾燥させて白色固形物としてN−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−N−メチルアセトアミドメタンスルホネート(809mg,87%)を得た:融点248〜250℃;1H NMR(300MHz,CDCl3,注:2つの回転異性体の混合物)δ11.60 (br s, 1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18-6.99 (m, 3H), 5.13 (s, 0.5 H), 4.19-3.96 (m, 4.5 H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.33-3.13 (m, 6H), 2.90 (s, 3H), 2,71(s, 1.5H), 2.67 (s, 1.5H), 2.22 (s, 1.5 H), 2.12 (s, 1.5 H), 1.42 (s, 1.5H), 1.41 (s, 1.5H), 1.40 (s, 1.5H), 1.39 (s, 1.5H), 1.33 (s, 1.5H), 1.32 (s, 1.5H), 1.29 (s, 1.5H), 1.28 (s, 1.5H);ESI MS m/z 491[C29H38N4OS+H]+;Rf0.45(20:1 CH2Cl2/MeOH);HPLC >98.1%(AUC),tR=14.00分。C29H38N4OS・CH3SO3Hについての分析計算値:C,61.40;H,7.21;N,9.55。実測値:C,61.28;H,7.31;N,9.52。
N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−N−メチルアセトアミドメタンスルホネート
塩化メチレン(20mL)中の{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−メチルアミン(遊離塩基,900mg,2.00mmol)の溶液に無水酢酸(0.75mL,8.0mmol)およびトリエチルアミン(1.67mL,6.00mmol)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌し、水でクエンチした。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させ、そしてクロマトグラフ処理(シリカゲル,0.5%Et3N入り25:1CH2Cl2/MeOH)して淡黄色の固形物としてN−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−N−メチルアセトアミドの遊離塩基(800mg,82%)を得た。N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−N−メチルアセトアミド(遊離塩基,792mg,1.61mmol)を酢酸エチル(10mL)中に溶解し、次いでCH3SO3H(Et2O中2M,0.81mL,1.62mmol)で処理した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中55℃で一夜乾燥させて白色固形物としてN−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−N−メチルアセトアミドメタンスルホネート(809mg,87%)を得た:融点248〜250℃;1H NMR(300MHz,CDCl3,注:2つの回転異性体の混合物)δ11.60 (br s, 1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18-6.99 (m, 3H), 5.13 (s, 0.5 H), 4.19-3.96 (m, 4.5 H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.33-3.13 (m, 6H), 2.90 (s, 3H), 2,71(s, 1.5H), 2.67 (s, 1.5H), 2.22 (s, 1.5 H), 2.12 (s, 1.5 H), 1.42 (s, 1.5H), 1.41 (s, 1.5H), 1.40 (s, 1.5H), 1.39 (s, 1.5H), 1.33 (s, 1.5H), 1.32 (s, 1.5H), 1.29 (s, 1.5H), 1.28 (s, 1.5H);ESI MS m/z 491[C29H38N4OS+H]+;Rf0.45(20:1 CH2Cl2/MeOH);HPLC >98.1%(AUC),tR=14.00分。C29H38N4OS・CH3SO3Hについての分析計算値:C,61.40;H,7.21;N,9.55。実測値:C,61.28;H,7.31;N,9.52。
実施例107
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イルインデンアミン
ピリジン(100mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(3.20g,7.66mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(1.60g,23.0mmol)の溶液を100℃に5時間加熱し、次いで冷却するのにまかせた。溶媒を真空下で除去し、残留物をCH2Cl2(300mL)と水(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過して真空下で濃縮し、白色固形物としてオキシム(2.75g,80%)を得た:ESI MS m/z 449[C26H32N4OS+H]+。白色固形物(2.75g,6.14mmol)をジオキサン(60mL)中に溶解した。溶液を、三塩化チタン(26.5mL,30%HCl中〜8.9質量%,18.4mmol)で処理し、反応物をN2下、室温で一夜撹拌した。反応混合物を、5.8N NaOH(75mL)で塩基性にし、水(100mL)で希釈し、および塩化メチレン(300mLで1回、次いで、2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過して真空下で濃縮した。粗残留物を、シリカゲル(1:1〜4:1EtOAc/ヘキサン)上でクロマトグラフィによって精製し、白色泡状物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イルインデンアミン(1.50g,57%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.40 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 3.63-3.60 (m, 4H), 2.92-2.70 (m, 8H), 1.38 (s, 12H);ESI MS m/z 433[C26H32N4S+H]+。
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イルインデンアミン
ピリジン(100mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(3.20g,7.66mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(1.60g,23.0mmol)の溶液を100℃に5時間加熱し、次いで冷却するのにまかせた。溶媒を真空下で除去し、残留物をCH2Cl2(300mL)と水(100mL)との間で分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過して真空下で濃縮し、白色固形物としてオキシム(2.75g,80%)を得た:ESI MS m/z 449[C26H32N4OS+H]+。白色固形物(2.75g,6.14mmol)をジオキサン(60mL)中に溶解した。溶液を、三塩化チタン(26.5mL,30%HCl中〜8.9質量%,18.4mmol)で処理し、反応物をN2下、室温で一夜撹拌した。反応混合物を、5.8N NaOH(75mL)で塩基性にし、水(100mL)で希釈し、および塩化メチレン(300mLで1回、次いで、2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過して真空下で濃縮した。粗残留物を、シリカゲル(1:1〜4:1EtOAc/ヘキサン)上でクロマトグラフィによって精製し、白色泡状物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イルインデンアミン(1.50g,57%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.40 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 3.63-3.60 (m, 4H), 2.92-2.70 (m, 8H), 1.38 (s, 12H);ESI MS m/z 433[C26H32N4S+H]+。
実施例108
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イルアミン
2−プロパノール(20mL)およびメタノール(20mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イルインデンアミン(1.25g,2.89mmol)の溶液に0℃でNaBH4(328mg,8.68mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでアセトンを添加してクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残留物を塩化メチレン(250mL)中に取り上げ、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させ、そしてクロマトグラフ処理(シリカゲル,95:5CH2Cl2/MeOH)し、淡黄色の半固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イルアミン(1.12g,90%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.63-3.60 (m, 4H), 2.94-2.68 (m, 8H), 2.0-1.0 (br s, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.11 (s, 3H) 1.10 (s, 3H);ESI MS m/z 435[C26H34N4S+H]+。
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イルアミン
2−プロパノール(20mL)およびメタノール(20mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イルインデンアミン(1.25g,2.89mmol)の溶液に0℃でNaBH4(328mg,8.68mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでアセトンを添加してクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残留物を塩化メチレン(250mL)中に取り上げ、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させ、そしてクロマトグラフ処理(シリカゲル,95:5CH2Cl2/MeOH)し、淡黄色の半固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イルアミン(1.12g,90%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.63-3.60 (m, 4H), 2.94-2.68 (m, 8H), 2.0-1.0 (br s, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.11 (s, 3H) 1.10 (s, 3H);ESI MS m/z 435[C26H34N4S+H]+。
実施例109
N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド
塩化メチレン(20mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イルアミン(595mg,1.14mmol)の溶液に、無水酢酸(0.21mL,2.3mmol)およびトリエチルアミン(0.63mL,4.5mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、水でクエンチした。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させ、そしてクロマトグラフ処理(シリカゲル,20:1 CH2Cl2/MeOH)して白色固形物としてN−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド(440mg,81%)を得た:融点75〜80℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.01(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.63 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 10.7 Hz), 3.72-3.68 (m, 4H), 2.98-2.77 (m, 10H), 2.22 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);ESI MS m/z 477[C28H36N4OS+H]+;Rf0.44(20:1CH2Cl2/MeOH);HPLC 96.2%(AUC),tR=13.47分。C28H36N4OS・0.5H2Oについての分析計算値:C,69.24;H,7.68;N,11.54。実測値:C,68.90;H,7.92;N,11.37。
N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド
塩化メチレン(20mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イルアミン(595mg,1.14mmol)の溶液に、無水酢酸(0.21mL,2.3mmol)およびトリエチルアミン(0.63mL,4.5mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、水でクエンチした。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させ、そしてクロマトグラフ処理(シリカゲル,20:1 CH2Cl2/MeOH)して白色固形物としてN−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド(440mg,81%)を得た:融点75〜80℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.01(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.63 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 10.7 Hz), 3.72-3.68 (m, 4H), 2.98-2.77 (m, 10H), 2.22 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.22 (s, 3H);ESI MS m/z 477[C28H36N4OS+H]+;Rf0.44(20:1CH2Cl2/MeOH);HPLC 96.2%(AUC),tR=13.47分。C28H36N4OS・0.5H2Oについての分析計算値:C,69.24;H,7.68;N,11.54。実測値:C,68.90;H,7.92;N,11.37。
実施例110
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンオキシム
ピリジン(80mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(2.30g,5.51mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(1.15g,16.5mmol)の溶液を100℃に6時間加熱し、次いで冷却するのにまかせた。溶媒を真空下で除去し、残留物をCH2Cl2(200mL)と水(50mL)との間で分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、そして真空下で濃縮して白色固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンオキシム(2.30g,97%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3,注:E/Z異性体の混合物)δ7.74-7.70 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 3H), 3.68-3.58 (m, 4H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 6H), 1.65 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.44 (s, 3H)。
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンオキシム
ピリジン(80mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1−クロロ−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オン(2.30g,5.51mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(1.15g,16.5mmol)の溶液を100℃に6時間加熱し、次いで冷却するのにまかせた。溶媒を真空下で除去し、残留物をCH2Cl2(200mL)と水(50mL)との間で分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、そして真空下で濃縮して白色固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンオキシム(2.30g,97%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3,注:E/Z異性体の混合物)δ7.74-7.70 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 3H), 3.68-3.58 (m, 4H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 6H), 1.65 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.44 (s, 3H)。
実施例111
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イルインデンアミン
N2下、ジオキサン(120mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンオキシム(2.30g,5.32mmol)の溶液、三塩化チタン(III)(23mL,30%HCl中〜8.9質量%,16mmol)で処理し、反応物を室温で一夜撹拌した。5.8N NaOH(45mL)を用いて反応混合物を塩基性にし、水(60mL)で希釈し、そして塩化メチレン(3×150mL)で抽出した。合体した有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄褐色固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イルインデンアミン(2.20g,99%粗生物)を得た。粗生物5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イルインデンアミンを、さらに精製することなく次の工程に使用した。5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イルインデンアミンをクロマトグラフィ(シリカゲル,0.5%Et3N入りの4:1EtOAc/ヘキサン)によって精製することによって濃厚な黄褐色油として分析試料を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.35 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.25-7.09 (m, 4H), 3.64 (t, J = 5.0 Hz4H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.77-2.67 (m, 6H), 1.39 (m, 6H), 1.38 (s, 6H);ESI MS m/z 417[C26H32N4O+H]+。
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イルインデンアミン
N2下、ジオキサン(120mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−オンオキシム(2.30g,5.32mmol)の溶液、三塩化チタン(III)(23mL,30%HCl中〜8.9質量%,16mmol)で処理し、反応物を室温で一夜撹拌した。5.8N NaOH(45mL)を用いて反応混合物を塩基性にし、水(60mL)で希釈し、そして塩化メチレン(3×150mL)で抽出した。合体した有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄褐色固形物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イルインデンアミン(2.20g,99%粗生物)を得た。粗生物5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イルインデンアミンを、さらに精製することなく次の工程に使用した。5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イルインデンアミンをクロマトグラフィ(シリカゲル,0.5%Et3N入りの4:1EtOAc/ヘキサン)によって精製することによって濃厚な黄褐色油として分析試料を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.35 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.25-7.09 (m, 4H), 3.64 (t, J = 5.0 Hz4H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.77-2.67 (m, 6H), 1.39 (m, 6H), 1.38 (s, 6H);ESI MS m/z 417[C26H32N4O+H]+。
実施例112
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イルアミン
2−プロパノール(45mL)およびメタノール(45mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イルインデンアミン(2.15g,5.17mmol)の溶液に、室温でNaBH4(586mg,15.5mmol)を加えた。反応混合物を室温一夜撹拌し、次いでアセトンを添加してクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残留物をCH2Cl2(200mL)中に取り上げた。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル,4%から5%MeOH/CH2Cl2への勾配)で精製し、白色泡状物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イルアミン(1.40g,65%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.65-3.62 (m, 4H), 2.94 (s, 1H), 2.88-2.66 (m, 8H), 1.52 (br s, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。
5−[2−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イルアミン
2−プロパノール(45mL)およびメタノール(45mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イルインデンアミン(2.15g,5.17mmol)の溶液に、室温でNaBH4(586mg,15.5mmol)を加えた。反応混合物を室温一夜撹拌し、次いでアセトンを添加してクエンチした。溶媒を真空下で除去した。残留物をCH2Cl2(200mL)中に取り上げた。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル,4%から5%MeOH/CH2Cl2への勾配)で精製し、白色泡状物として5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イルアミン(1.40g,65%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.65-3.62 (m, 4H), 2.94 (s, 1H), 2.88-2.66 (m, 8H), 1.52 (br s, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。
実施例113
N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−アセトアミドメタンスルホネート
塩化メチレン(20mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イルア
ミン(700mg,1.67mmol)の溶液に無水酢酸(0.31mL,3.3mmol)およびトリエチルアミン(0.93mL,6.7mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、そして水でクエンチした。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させ、そしてクロマトグラフ処理[シリカゲル(Biotage),50%から100%EtOAC/ヘキサンの勾配]して白色固形物としてN−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−アセトアミドの遊離塩基(430mg,56%)を得た。N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−アセトアミドの遊離塩基(430mg,0.93mmol)を酢酸エチル(6mL)中に溶解し、次いで、CH3SO3H(Et2O中2M,0.51mL,1.02mmol)で処理した。反応混合物を室温で15分間撹拌すると粘着性の沈殿が生じた。混合物をさらに30分間撹拌を続けた。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中55℃で一夜乾燥させて白色固形物としてN−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−アセトアミドメタンスルホネート(400mg,70%)を得た:融点197〜205℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)9.90 (br s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 3H), 4.28-4.18 (m, 3H), 3.72 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.46-3.28 (m, 6H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.37 (s, 4.8 H), 2.00 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.08 (s, 3H);ESI MS m/z 461[C28H36N4O2+H]+;Rf0.40(20:1CH2Cl2/MeOH);HPLC>99%(AUC),tR=12.86分。C28H36N4O2・1.6CH3SO3Hについての分析計算値:C,57.87;H,6.96;N,9.12。実測値:C,58.01;H,7.11;N,9.01。
N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−アセトアミドメタンスルホネート
塩化メチレン(20mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イルア
ミン(700mg,1.67mmol)の溶液に無水酢酸(0.31mL,3.3mmol)およびトリエチルアミン(0.93mL,6.7mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、そして水でクエンチした。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させ、そしてクロマトグラフ処理[シリカゲル(Biotage),50%から100%EtOAC/ヘキサンの勾配]して白色固形物としてN−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−アセトアミドの遊離塩基(430mg,56%)を得た。N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−アセトアミドの遊離塩基(430mg,0.93mmol)を酢酸エチル(6mL)中に溶解し、次いで、CH3SO3H(Et2O中2M,0.51mL,1.02mmol)で処理した。反応混合物を室温で15分間撹拌すると粘着性の沈殿が生じた。混合物をさらに30分間撹拌を続けた。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中55℃で一夜乾燥させて白色固形物としてN−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−アセトアミドメタンスルホネート(400mg,70%)を得た:融点197〜205℃;1H NMR(300MHz,DMSO−d6)9.90 (br s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 3H), 4.28-4.18 (m, 3H), 3.72 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.46-3.28 (m, 6H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.37 (s, 4.8 H), 2.00 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.08 (s, 3H);ESI MS m/z 461[C28H36N4O2+H]+;Rf0.40(20:1CH2Cl2/MeOH);HPLC>99%(AUC),tR=12.86分。C28H36N4O2・1.6CH3SO3Hについての分析計算値:C,57.87;H,6.96;N,9.12。実測値:C,58.01;H,7.11;N,9.01。
実施例114
N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−メタンスルホンアミド
塩化メチレン(8mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イルアミン(330mg,0.789mmol)の溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(0.12mL,1.6mmol)およびトリエチルアミン(0.44mL,3.2mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、水でクエンチした。混合物を塩化メチレン(22mL)で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させ、クロマトグラフ処理(シリカゲル,2:3〜3:2EtOAC/ヘキサン)して白色固形物としてN−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−メタンスルホンアミド(360mg,92%)を得た:融点75〜80℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.70-3.61 (m, 5H), 3.12 (s, 3H), 2.88-2.66 (m, 8H), 1.41 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.16 (s, 3H);ESI MSm/z 497[C27H36N4O3S+H]+;Rf0.32(3:2EtOAC/ヘキサン);HPLC 97.0%(AUC),tR=13.67分。C27H36N4O3S・0.5H2Oについての分析計算値:C,64.13;H,7.38;N,11.08。実測値:C,64.27;H,7.43;N,10.86。
N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−メタンスルホンアミド
塩化メチレン(8mL)中の5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イルアミン(330mg,0.789mmol)の溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(0.12mL,1.6mmol)およびトリエチルアミン(0.44mL,3.2mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、水でクエンチした。混合物を塩化メチレン(22mL)で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させ、クロマトグラフ処理(シリカゲル,2:3〜3:2EtOAC/ヘキサン)して白色固形物としてN−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−メタンスルホンアミド(360mg,92%)を得た:融点75〜80℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.70-3.61 (m, 5H), 3.12 (s, 3H), 2.88-2.66 (m, 8H), 1.41 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.16 (s, 3H);ESI MSm/z 497[C27H36N4O3S+H]+;Rf0.32(3:2EtOAC/ヘキサン);HPLC 97.0%(AUC),tR=13.67分。C27H36N4O3S・0.5H2Oについての分析計算値:C,64.13;H,7.38;N,11.08。実測値:C,64.27;H,7.43;N,10.86。
製造例25
3−メチル−3−フェニル−酪酸
機械式撹拌機、冷却器およびN2入口を備えた12L4つ口フラスコに、カニューレを通して3−メチル−3−フェニルプロピルマグネシウムクロリド(エーテル中0.5M溶液)(1.6mol,3.2L)を投入し、溶液をドライアイス/アセトン浴中で冷却した。過剰の固体ドライアイスを少しずつ0.5時間かけて加えると薄い黄褐色溶液が形成された。反応混合物を0℃に温まるのにまかせ、氷水浴で冷却しながら、反応混合物を冷たい水性HCl(濃塩酸200mlを1Lに希釈した)でクエンチした。透明な二相混合物を1時間撹拌した。有機相を分離し、エーテルをロータリーエバポレータで除去した。水性NaOH(50%NaOH256gを1Lに希釈した)を残留油に加え、水性混合物をヘプタンで2回抽出した。ヘプタン溶液を水性NaOH(50%NaOH144gを1Lに希釈した)で逆抽出した。合体したNaOH溶液を冷濃HClで酸性化して油を得、これは数分後に結晶化した。白色固形物を集めて一夜空気乾燥した。粗酸をEtOAcに溶解し、溶液をブラインで洗浄し、乾燥(NaSO4)させて、ロータリーエバポレータで溶媒を除去した。種晶を添加して残留油を結晶化させて定量的収率で白色固形物として3−メチル−3−フェニル酪酸を得た。融点53〜54℃
3−メチル−3−フェニル−酪酸
機械式撹拌機、冷却器およびN2入口を備えた12L4つ口フラスコに、カニューレを通して3−メチル−3−フェニルプロピルマグネシウムクロリド(エーテル中0.5M溶液)(1.6mol,3.2L)を投入し、溶液をドライアイス/アセトン浴中で冷却した。過剰の固体ドライアイスを少しずつ0.5時間かけて加えると薄い黄褐色溶液が形成された。反応混合物を0℃に温まるのにまかせ、氷水浴で冷却しながら、反応混合物を冷たい水性HCl(濃塩酸200mlを1Lに希釈した)でクエンチした。透明な二相混合物を1時間撹拌した。有機相を分離し、エーテルをロータリーエバポレータで除去した。水性NaOH(50%NaOH256gを1Lに希釈した)を残留油に加え、水性混合物をヘプタンで2回抽出した。ヘプタン溶液を水性NaOH(50%NaOH144gを1Lに希釈した)で逆抽出した。合体したNaOH溶液を冷濃HClで酸性化して油を得、これは数分後に結晶化した。白色固形物を集めて一夜空気乾燥した。粗酸をEtOAcに溶解し、溶液をブラインで洗浄し、乾燥(NaSO4)させて、ロータリーエバポレータで溶媒を除去した。種晶を添加して残留油を結晶化させて定量的収率で白色固形物として3−メチル−3−フェニル酪酸を得た。融点53〜54℃
製造例26
3,3−ジメチル−インダン−1−オン
5Lフラスコに、3−メチル−3−フェニル酪酸(343g,1.93モル)、続いてメタンスルホン酸(1.5L)を投入した。反応溶液を110℃に1.25時間ゆっくりと加熱した。加熱マントルの電源をオフにし、褐色の反応溶液を一夜かけてゆっくりと室温に冷却するのにまかせた。反応混合物を撹拌しながら氷水4.5L中に注いだ。水性混合物をヘプタン(2.5L)、続いてEtOAc(2×2L)で抽出した。合体した有機溶液を、水(2×2L)、飽和NaHCO3(2L)、ブラインで洗浄し、次いで乾燥(NaSO4)させて、ロータリエバポレータで溶媒を除去して薄茶色の油状物として3,3−ジメチル−インダン−1−オン(260g)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.7 (d, 1H) 7.59 (t, 1H) 7.45 (d, 1H) 7.30 (t,1H) 2.59 (s, 2H) 1.4 (s, 6H)。
3,3−ジメチル−インダン−1−オン
5Lフラスコに、3−メチル−3−フェニル酪酸(343g,1.93モル)、続いてメタンスルホン酸(1.5L)を投入した。反応溶液を110℃に1.25時間ゆっくりと加熱した。加熱マントルの電源をオフにし、褐色の反応溶液を一夜かけてゆっくりと室温に冷却するのにまかせた。反応混合物を撹拌しながら氷水4.5L中に注いだ。水性混合物をヘプタン(2.5L)、続いてEtOAc(2×2L)で抽出した。合体した有機溶液を、水(2×2L)、飽和NaHCO3(2L)、ブラインで洗浄し、次いで乾燥(NaSO4)させて、ロータリエバポレータで溶媒を除去して薄茶色の油状物として3,3−ジメチル−インダン−1−オン(260g)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.7 (d, 1H) 7.59 (t, 1H) 7.45 (d, 1H) 7.30 (t,1H) 2.59 (s, 2H) 1.4 (s, 6H)。
製造例27
3,3−ジメチル−インダン−1−オール
3Lフラスコに、NaOHの溶液(水225ml中50%4.0g)、続いてNaBH4(0.444モル,16.8g)を加え、そして反応混合物を〜4℃まで冷却した。温度を<5℃に維持しながらEtOH500ml中の3,3−ジメチル−インダン−1−オン(129g,0.81モル)の溶液を1時間かけて加えた。添加が完了したら、反応混合物を、<5℃<で1時間撹拌し、次いで室温に温まるのにまかせた(反応の経過中にpH>9を維持するために50%NaOH1〜2mlを定期的に加えた)。2時間後、TLCおよびLCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を氷水1.5Lへ注ぎ、水性混合物をEtOAc(3×600ml)で抽出した。有機溶液を水(2×1L)、ブライン)で洗浄し、次いで乾燥(NaSO4)、溶媒を蒸発させて淡黄褐色の油状物として3,3−ジメチル−インダン−1−オール(127g)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35 (d, 1H) 7.1-7.30 (m, 3H) 5.15-5.25 (m, 1H) 2.30 (dd, 1H) 1.9 (bs, 1H) 1.79 (dd, 1H) 1.4 (s, 3H) 1.2 (s, 3H)。
3,3−ジメチル−インダン−1−オール
3Lフラスコに、NaOHの溶液(水225ml中50%4.0g)、続いてNaBH4(0.444モル,16.8g)を加え、そして反応混合物を〜4℃まで冷却した。温度を<5℃に維持しながらEtOH500ml中の3,3−ジメチル−インダン−1−オン(129g,0.81モル)の溶液を1時間かけて加えた。添加が完了したら、反応混合物を、<5℃<で1時間撹拌し、次いで室温に温まるのにまかせた(反応の経過中にpH>9を維持するために50%NaOH1〜2mlを定期的に加えた)。2時間後、TLCおよびLCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を氷水1.5Lへ注ぎ、水性混合物をEtOAc(3×600ml)で抽出した。有機溶液を水(2×1L)、ブライン)で洗浄し、次いで乾燥(NaSO4)、溶媒を蒸発させて淡黄褐色の油状物として3,3−ジメチル−インダン−1−オール(127g)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35 (d, 1H) 7.1-7.30 (m, 3H) 5.15-5.25 (m, 1H) 2.30 (dd, 1H) 1.9 (bs, 1H) 1.79 (dd, 1H) 1.4 (s, 3H) 1.2 (s, 3H)。
製造例28
1,1−ジメチル−1H−インデン
クーゲルロール蒸留装置中で、3,3−ジメチル−インダン−1−オール(63.2g,0.39モル)およびKHSO4(5.3g,0.039モル)の混合物を、テフロン真空ポンプの真空下で95〜100℃のオーブン温度にゆっくりと加熱した(受器フラスコはドライアイス/アセトン浴中で冷却されている)。脱水は、〜70℃で始まった。脱水が完了した時、蒸留物を室温に加温させ、ジクロロメタンおよび水で希釈し、そして分離した。有機溶液を乾燥(NaSO4)させて、ゆっくりと〜40℃で、続いて〜50℃でさらに1時間溶媒を蒸発させてわずかに淡黄色の液体として1,1−ジメチル−1H−インデン(53.2g)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.25-7.35 (m, 2H) 7.15-7.25 (m, 2H) 6.6 (d, 1H) 6.35 (d, 1H) 1.30 (s, 6H)。
1,1−ジメチル−1H−インデン
クーゲルロール蒸留装置中で、3,3−ジメチル−インダン−1−オール(63.2g,0.39モル)およびKHSO4(5.3g,0.039モル)の混合物を、テフロン真空ポンプの真空下で95〜100℃のオーブン温度にゆっくりと加熱した(受器フラスコはドライアイス/アセトン浴中で冷却されている)。脱水は、〜70℃で始まった。脱水が完了した時、蒸留物を室温に加温させ、ジクロロメタンおよび水で希釈し、そして分離した。有機溶液を乾燥(NaSO4)させて、ゆっくりと〜40℃で、続いて〜50℃でさらに1時間溶媒を蒸発させてわずかに淡黄色の液体として1,1−ジメチル−1H−インデン(53.2g)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.25-7.35 (m, 2H) 7.15-7.25 (m, 2H) 6.6 (d, 1H) 6.35 (d, 1H) 1.30 (s, 6H)。
製造例29
1,1−ジメチル−インダン−2−オン
5Lフラスコ中に88%ギ酸(385ml)および35%過酸化水素(66ml,0.753モル,1.37当量)を投入し、混合物を50℃に加熱した。温度を50〜53℃で維持しながら、1,1−ジメチル−1H−インデン(79.2g,0.55モル)を35分かけて加えた。添加が完了したら、橙赤色反応溶液を55℃で7時間加熱し、次いで週末にかけて放置した。固体NaHSO3(21.1g,0.202モル,0.37当量)を加え、反応溶液を〜1/3体積に濃縮した。濃縮した反応混合物を、熱H2SO4水溶液(7体積%3L)に加え、蒸留物2.25Lが集まるまで混合物蒸気を蒸留した。蒸留物をジクロロメタンで抽出し、有機溶液を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、溶媒を蒸発させて橙色液体として1,1−ジメチル−インダン−2−オン(72.1g)を得た。この物質を、短経路蒸留ヘッドを通して蒸留し、淡黄色がかった橙色液体として1,1−ジメチル−インダン−2−オン71.6gを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.31 (s, 6 H) 3.58 (s, 2 H) 7.24 (m, 2 H) 7.29 (m, 2 H)。
1,1−ジメチル−インダン−2−オン
5Lフラスコ中に88%ギ酸(385ml)および35%過酸化水素(66ml,0.753モル,1.37当量)を投入し、混合物を50℃に加熱した。温度を50〜53℃で維持しながら、1,1−ジメチル−1H−インデン(79.2g,0.55モル)を35分かけて加えた。添加が完了したら、橙赤色反応溶液を55℃で7時間加熱し、次いで週末にかけて放置した。固体NaHSO3(21.1g,0.202モル,0.37当量)を加え、反応溶液を〜1/3体積に濃縮した。濃縮した反応混合物を、熱H2SO4水溶液(7体積%3L)に加え、蒸留物2.25Lが集まるまで混合物蒸気を蒸留した。蒸留物をジクロロメタンで抽出し、有機溶液を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)、溶媒を蒸発させて橙色液体として1,1−ジメチル−インダン−2−オン(72.1g)を得た。この物質を、短経路蒸留ヘッドを通して蒸留し、淡黄色がかった橙色液体として1,1−ジメチル−インダン−2−オン71.6gを得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−D)δppm 1.31 (s, 6 H) 3.58 (s, 2 H) 7.24 (m, 2 H) 7.29 (m, 2 H)。
製造例30
1,1−ジメチル−インダン−2−オンオキシム
ピリジン(50mL)中の1,1−ジメチル−インダン−2−オン(3.00g,18.7mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(2.60g,37.5mmol)の溶液を80℃に6時間加熱してからさました。溶媒を真空下で除去し、残留物をCH2Cl2(200mL)と水(50mL)との間で分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、そして真空下で濃縮して黄色油状物を得、トルエン、次いでクロロホルムと共に共蒸発させて黄色固形物として1,1−ジメチル−インダン−2−オンオキシム(3.20g,98%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.60 (br s, 1H), 7.28-7.21 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 1.47 (s, 6H);ESI MS m/z 176[C11H13NO+H]+。
1,1−ジメチル−インダン−2−オンオキシム
ピリジン(50mL)中の1,1−ジメチル−インダン−2−オン(3.00g,18.7mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(2.60g,37.5mmol)の溶液を80℃に6時間加熱してからさました。溶媒を真空下で除去し、残留物をCH2Cl2(200mL)と水(50mL)との間で分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、濾過し、そして真空下で濃縮して黄色油状物を得、トルエン、次いでクロロホルムと共に共蒸発させて黄色固形物として1,1−ジメチル−インダン−2−オンオキシム(3.20g,98%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.60 (br s, 1H), 7.28-7.21 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 1.47 (s, 6H);ESI MS m/z 176[C11H13NO+H]+。
製造例31
N−(1,1−ジメチル−インダン−2−イル)−アセトアミド
エタノール(120mL)中の1,1−ジメチル−インダン−2−オンオキシム(10.0g,57.0mmol)の溶液にエタノール(4×15mL)で予め洗浄したラネーNi(11.0g,H2O中50%)を加えた。次いで、混合物を40psiで一夜水素化した。Celite(R)のパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をCH2Cl2(220mL)中に溶解し、溶液をNa2SO4で乾燥、濃縮して褐色の液体としてアミン(8.00g,87%,粗生物)を得た。塩化メチレン(150mL)中上記アミン(8.00g,49.7mmol)の溶液に無水酢酸(12.0mL,127mmol)およびトリエチルアミン(30.0mL,216mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(150mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル,50〜60%EtOAc/ヘキサンの勾配)で精製して褐色の油(5.50g,55%)としてN−(1,1−ジメチル−インダン−2−イル)−アセトアミドを得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.25-7.13 (m, 4H), 5.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 7.2, 7.0 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.14 (s, 3H);ESI MS m/z 204[C13H17NO+H]+。
N−(1,1−ジメチル−インダン−2−イル)−アセトアミド
エタノール(120mL)中の1,1−ジメチル−インダン−2−オンオキシム(10.0g,57.0mmol)の溶液にエタノール(4×15mL)で予め洗浄したラネーNi(11.0g,H2O中50%)を加えた。次いで、混合物を40psiで一夜水素化した。Celite(R)のパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をCH2Cl2(220mL)中に溶解し、溶液をNa2SO4で乾燥、濃縮して褐色の液体としてアミン(8.00g,87%,粗生物)を得た。塩化メチレン(150mL)中上記アミン(8.00g,49.7mmol)の溶液に無水酢酸(12.0mL,127mmol)およびトリエチルアミン(30.0mL,216mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(150mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル,50〜60%EtOAc/ヘキサンの勾配)で精製して褐色の油(5.50g,55%)としてN−(1,1−ジメチル−インダン−2−イル)−アセトアミドを得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.25-7.13 (m, 4H), 5.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 7.2, 7.0 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 7.0, 7.0 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.14 (s, 3H);ESI MS m/z 204[C13H17NO+H]+。
製造例32
N−[5−(2−クロロアセチル)−1,1−ジメチル−インダン−2−イル]−アセトアミドおよびN−[6−(2−クロロアセチル)−1,1−ジメチル−インダン−2−イル]−アセトアミド
N2下で250mL丸底フラスコ中にN−(1,1−ジメチル−インダン−2−イル)−アセトアミド(5.30g,26.0mmol)、塩化アルミニウム(20.8g,156mmol)および塩化メチレン(80mL)を入れた。クロロアセチルクロリド(3.31mL,41.6mmol)を滴加し、反応物を40℃に5時間加熱した。放冷した後、撹拌しながら、反応混合物を氷水(300mL)中へ注いだ。混合物を塩化メチレン(2×200mL)で抽出した。合体した有機抽出物を飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル,2〜3%MeOH/CH2Cl2の勾配)で精製し、淡色の黄色固形物として分離できない位置異性体N−[5−(2−クロロアセチル)−1,1−ジメチル−インダン−2−イル]−アセトアミドおよびN−[6−(2−クロロアセチル)−1,1−ジメチル−インダン−2−イル]−アセトアミドの混合物(5.15g,71%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.84-7.75 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 1H), 5.56 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 3.37- 3.29 (m, 1H), 2.75 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 2.70 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 2.04 (s, 3H), 1.36 (s, 1.5 H), 1.35 (s, 1.5 H), 1.17(s, 1.5 H), 1.16 (s, 1.5 H);ESI MS m/z 280[C15H18ClNO2+H]+;HPLC tR=15.3分,tR'=15.5分。
N−[5−(2−クロロアセチル)−1,1−ジメチル−インダン−2−イル]−アセトアミドおよびN−[6−(2−クロロアセチル)−1,1−ジメチル−インダン−2−イル]−アセトアミド
N2下で250mL丸底フラスコ中にN−(1,1−ジメチル−インダン−2−イル)−アセトアミド(5.30g,26.0mmol)、塩化アルミニウム(20.8g,156mmol)および塩化メチレン(80mL)を入れた。クロロアセチルクロリド(3.31mL,41.6mmol)を滴加し、反応物を40℃に5時間加熱した。放冷した後、撹拌しながら、反応混合物を氷水(300mL)中へ注いだ。混合物を塩化メチレン(2×200mL)で抽出した。合体した有機抽出物を飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル,2〜3%MeOH/CH2Cl2の勾配)で精製し、淡色の黄色固形物として分離できない位置異性体N−[5−(2−クロロアセチル)−1,1−ジメチル−インダン−2−イル]−アセトアミドおよびN−[6−(2−クロロアセチル)−1,1−ジメチル−インダン−2−イル]−アセトアミドの混合物(5.15g,71%)を得た:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.84-7.75 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 1H), 5.56 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 3.37- 3.29 (m, 1H), 2.75 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 2.70 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 2.04 (s, 3H), 1.36 (s, 1.5 H), 1.35 (s, 1.5 H), 1.17(s, 1.5 H), 1.16 (s, 1.5 H);ESI MS m/z 280[C15H18ClNO2+H]+;HPLC tR=15.3分,tR'=15.5分。
製造例33
N−[5−(2−クロロエチル)−1,1−ジメチル−インダン−2−イル]−アセトアミドおよびN−[6−(2−クロロエチル)−1,1−ジメチル−インダン−2−イル]−アセトアミド
100mL密閉管中にN−[5−(2−クロロアセチル)−1,1−ジメチル−インダン−2−イル]−アセトアミドおよびN−[6−(2−クロロアセチル)−1,1−ジメチル−インダン−2−イル]−アセトアミド(3.90g,14.0mmol)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(10.6mL,83.8mmol)、およびトリエチルシラン(13.5mL,83.8mmol)の混合物を入れた。生成した混合物を、予め加熱した油浴中に80℃で2時間置いた。放冷した後、氷水(50mL)を添加して反応物をクエンチし、混合物をCH2Cl2(2×200mL)で抽出した。合体した抽出物を飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル,2.5%MeOH/CH2Cl2)で精製し、真空オーブン中40℃で乾燥させて、濃厚な油として分離できない位置異性体N−[5−(2−クロロエチル)−1,1−ジメチル−インダン−2−イル]−アセトアミドおよびN−[6−(2−クロロエチル)−1,1−ジメチル−インダン−2−イル]−アセトアミドの混合物(3.30g,89%)を得、これを放置すると凝固した:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-6.99 (m, 3H), 5.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.57-4.48 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.304 (s, 1.5 H)1.300 (s, 1.5 H), 1.14(s, 1.5 H), 1.13 (s, 1.5 H);ESI MS m/z 266[C15H20ClNO+H]+。
N−[5−(2−クロロエチル)−1,1−ジメチル−インダン−2−イル]−アセトアミドおよびN−[6−(2−クロロエチル)−1,1−ジメチル−インダン−2−イル]−アセトアミド
100mL密閉管中にN−[5−(2−クロロアセチル)−1,1−ジメチル−インダン−2−イル]−アセトアミドおよびN−[6−(2−クロロアセチル)−1,1−ジメチル−インダン−2−イル]−アセトアミド(3.90g,14.0mmol)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(10.6mL,83.8mmol)、およびトリエチルシラン(13.5mL,83.8mmol)の混合物を入れた。生成した混合物を、予め加熱した油浴中に80℃で2時間置いた。放冷した後、氷水(50mL)を添加して反応物をクエンチし、混合物をCH2Cl2(2×200mL)で抽出した。合体した抽出物を飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル,2.5%MeOH/CH2Cl2)で精製し、真空オーブン中40℃で乾燥させて、濃厚な油として分離できない位置異性体N−[5−(2−クロロエチル)−1,1−ジメチル−インダン−2−イル]−アセトアミドおよびN−[6−(2−クロロエチル)−1,1−ジメチル−インダン−2−イル]−アセトアミドの混合物(3.30g,89%)を得、これを放置すると凝固した:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-6.99 (m, 3H), 5.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.57-4.48 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.304 (s, 1.5 H)1.300 (s, 1.5 H), 1.14(s, 1.5 H), 1.13 (s, 1.5 H);ESI MS m/z 266[C15H20ClNO+H]+。
実施例115〜116
N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミドおよびN−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド
アセトニトリル(120mL)中の化合物N−[5−(2−クロロエチル)−1,1−ジメチル−インダン−2−イル]−アセトアミドおよびN−[6−(2−クロロエチル)−1,1−ジメチル−インダン−2−イル]−アセトアミド(1.63g,6.15mmol)、3−ピペラジン−1−イル−ベンゾ[d]イソチアゾール塩酸塩(1.96g,7.69mmol)、炭酸カリウム(2.55g,18.4mmol)、ヨウ化ナトリウム(1.02g,6.76mmol)の混合物を還流温度で60時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をCH2Cl2/H2O(200mL/50mL)中に分配した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(60mL)で抽出した
。合体した有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル,1%から2%MeOH/EtOAcの勾配)で精製して2つの位置異性体N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド(655mg)およびN−{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド(440mg)を得た。
N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミドおよびN−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド
アセトニトリル(120mL)中の化合物N−[5−(2−クロロエチル)−1,1−ジメチル−インダン−2−イル]−アセトアミドおよびN−[6−(2−クロロエチル)−1,1−ジメチル−インダン−2−イル]−アセトアミド(1.63g,6.15mmol)、3−ピペラジン−1−イル−ベンゾ[d]イソチアゾール塩酸塩(1.96g,7.69mmol)、炭酸カリウム(2.55g,18.4mmol)、ヨウ化ナトリウム(1.02g,6.76mmol)の混合物を還流温度で60時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をCH2Cl2/H2O(200mL/50mL)中に分配した。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(60mL)で抽出した
。合体した有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、そして蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル,1%から2%MeOH/EtOAcの勾配)で精製して2つの位置異性体N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド(655mg)およびN−{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド(440mg)を得た。
実施例115
N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド
淡黄色の固形物として(655mg,24%):融点58〜68℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (td,
J = 7.0, 0.9 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 3H), 5.53 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.57-4.49 (m, 1H), 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.27 (dd, J = 7.3, 7.2 Hz, 1H), 2.87-2.61 (m, 9H), 2.02 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.14 (s, 3H);ESI MS m/z 449[C26H32N4OS+H]+;Rf0.25(40:1CH2Cl2/MeOH);HPLC98.1%(AUC),tR=12.87分。C26H32N4OS・0.5H2Oについての分析計算値:C,68.24;H,7.27;N,12.24。実測値:C,68.12;H,7.37;N,12.13。
N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド
淡黄色の固形物として(655mg,24%):融点58〜68℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (td,
J = 7.0, 0.9 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 3H), 5.53 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.57-4.49 (m, 1H), 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.27 (dd, J = 7.3, 7.2 Hz, 1H), 2.87-2.61 (m, 9H), 2.02 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.14 (s, 3H);ESI MS m/z 449[C26H32N4OS+H]+;Rf0.25(40:1CH2Cl2/MeOH);HPLC98.1%(AUC),tR=12.87分。C26H32N4OS・0.5H2Oについての分析計算値:C,68.24;H,7.27;N,12.24。実測値:C,68.12;H,7.37;N,12.13。
実施例116
N−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド
淡黄色の固形物として(440mg,16%):融点62〜72℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (td,
J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H),
7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.53 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.57-4.47 (m,
1H), 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.26 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 2.89-2.59 (m, 9H), 2.02 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.15 (s, 3H);ESI MS m/z 449[C26H32N4OS+H]+;Rf0.29(40:1CH2Cl2/MeOH);HPLC 96.1%(AUC),tR=12.63分。C26H32N4OS・0.5H2Oについての分析計算値:C,68.24;H,7.27;N,12.24。実測値:C,68.11;H,7.50;N,11.96。
N−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド
淡黄色の固形物として(440mg,16%):融点62〜72℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (td,
J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H),
7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.53 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.57-4.47 (m,
1H), 3.61 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.26 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H), 2.89-2.59 (m, 9H), 2.02 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.15 (s, 3H);ESI MS m/z 449[C26H32N4OS+H]+;Rf0.29(40:1CH2Cl2/MeOH);HPLC 96.1%(AUC),tR=12.63分。C26H32N4OS・0.5H2Oについての分析計算値:C,68.24;H,7.27;N,12.24。実測値:C,68.11;H,7.50;N,11.96。
実施例115〜116A〜C
N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミドおよびN−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド(ラセミ体ならびに(+)および(−)鏡像異性体)
水(180ml)中のピペラジニルベンゾイソチアゾール塩酸塩(16.50g,75.3mmol)、位置異性体の混合物としてアミドインダン(10.00g,37.63mmol)およびNa2CO3(5.98g,56.4mmol)の懸濁液を6つのマイクロ波反応容器中に均等に分割し、マイクロ波の補助下で175℃に30分間加熱した。さますと、MSは出発クロロエチルアミドインダンを含まず、所望の生成物のみを示した。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈し、次いで合体した。層を分離し、有機物層を水(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、そして濃縮して粘性残留物を得た。位置異性体を、クロマトグラフィ(30%酢酸エチル/ヘキサン)によって分離し、NMR2D−NOEによって同定し、次いで、キラルHPLCを用いてそれぞれのラセミ体の一部からそれぞれの立体異性体を分離し、最終的にそのHCl塩として単離した。全反応転化率は、回収された所望の生成物に基づいて95%であった。
N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミドおよびN−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド(ラセミ体ならびに(+)および(−)鏡像異性体)
水(180ml)中のピペラジニルベンゾイソチアゾール塩酸塩(16.50g,75.3mmol)、位置異性体の混合物としてアミドインダン(10.00g,37.63mmol)およびNa2CO3(5.98g,56.4mmol)の懸濁液を6つのマイクロ波反応容器中に均等に分割し、マイクロ波の補助下で175℃に30分間加熱した。さますと、MSは出発クロロエチルアミドインダンを含まず、所望の生成物のみを示した。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈し、次いで合体した。層を分離し、有機物層を水(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、そして濃縮して粘性残留物を得た。位置異性体を、クロマトグラフィ(30%酢酸エチル/ヘキサン)によって分離し、NMR2D−NOEによって同定し、次いで、キラルHPLCを用いてそれぞれのラセミ体の一部からそれぞれの立体異性体を分離し、最終的にそのHCl塩として単離した。全反応転化率は、回収された所望の生成物に基づいて95%であった。
実施例115A
N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δppm 0.94 (s, 3 H) 1.16 (s, 3 H) 1.84 (s, 3 H) 2.56 (m, 2 H) 2.68 (q, J=13.35 Hz, 7 H) 2.95 (dd, J=15.63, 7.62 Hz, 1 H) 3.43 (s, 4 H) 4.24 (q, J=8.60 Hz, 1 H) 7.02 (s, 3 H) 7.40 (t, J=7.62 Hz, 1 H) 7.52 (t, J=7.52 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.99 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=8.21, 3.52 Hz, 2 H)キラルHPLC:2つの鏡像異性体,保持時間(r.t.)9.78および19.73分,ChiralCel OJ(250×4.6mm),80:20ヘキサン/EtOH;LCMS:Phenomenex Develosil Combi RP3 50×4.6mmカラム(45℃)3.5分かけて90−2%H2O/MeCNw/0.1%HCO2H,0.5分保持,合計操作時間4.0分。結果:純度100%@254nm,M+=449,r.t.=2.68分。
N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δppm 0.94 (s, 3 H) 1.16 (s, 3 H) 1.84 (s, 3 H) 2.56 (m, 2 H) 2.68 (q, J=13.35 Hz, 7 H) 2.95 (dd, J=15.63, 7.62 Hz, 1 H) 3.43 (s, 4 H) 4.24 (q, J=8.60 Hz, 1 H) 7.02 (s, 3 H) 7.40 (t, J=7.62 Hz, 1 H) 7.52 (t, J=7.52 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.99 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=8.21, 3.52 Hz, 2 H)キラルHPLC:2つの鏡像異性体,保持時間(r.t.)9.78および19.73分,ChiralCel OJ(250×4.6mm),80:20ヘキサン/EtOH;LCMS:Phenomenex Develosil Combi RP3 50×4.6mmカラム(45℃)3.5分かけて90−2%H2O/MeCNw/0.1%HCO2H,0.5分保持,合計操作時間4.0分。結果:純度100%@254nm,M+=449,r.t.=2.68分。
実施例115B
(+)N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δppm 0.94 (s, 3 H) 1.16 (s, 3 H) 1.82 (s, 3 H) 2.69 (dd, J=15.75, 8.91 Hz, 1 H) 3.00 (m, J=12.74, 12.74, 8.70, 6.23, 6.23 Hz, 3 H) 3.30 (m, 4 H) 3.49 (t, J=11.96 Hz, 3 H) 3.62 (d, J=11.23 Hz, 2 H) 4.04 (d, J=13.43 Hz, 2 H) 4.25 (q, J=8.79 Hz, 1 H) 7.07 (m, J=7.93, 5.55, 4.36, 4.36 Hz, 3 H) 7.42 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 11.37 (s, 1 H)キラルHPLC:純度100%,r.t.9.66分,ChiralCel OJ(250×4.6mm),80:20ヘキサン/EtOH;LCMS:Phenomenex Develosil Combi RP3 50×4.6mmカラム,45℃,3.5分かけて90−2%H2O/MeCNw/0.1%HCO2H,0.5分保持,合計操作時間4.0分。結果:純度100%@254nM,M+=449,r.t.=2.69分;[a]25/589=+7.57。
(+)N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δppm 0.94 (s, 3 H) 1.16 (s, 3 H) 1.82 (s, 3 H) 2.69 (dd, J=15.75, 8.91 Hz, 1 H) 3.00 (m, J=12.74, 12.74, 8.70, 6.23, 6.23 Hz, 3 H) 3.30 (m, 4 H) 3.49 (t, J=11.96 Hz, 3 H) 3.62 (d, J=11.23 Hz, 2 H) 4.04 (d, J=13.43 Hz, 2 H) 4.25 (q, J=8.79 Hz, 1 H) 7.07 (m, J=7.93, 5.55, 4.36, 4.36 Hz, 3 H) 7.42 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 11.37 (s, 1 H)キラルHPLC:純度100%,r.t.9.66分,ChiralCel OJ(250×4.6mm),80:20ヘキサン/EtOH;LCMS:Phenomenex Develosil Combi RP3 50×4.6mmカラム,45℃,3.5分かけて90−2%H2O/MeCNw/0.1%HCO2H,0.5分保持,合計操作時間4.0分。結果:純度100%@254nM,M+=449,r.t.=2.69分;[a]25/589=+7.57。
実施例115C
(−)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δppm 0.94 (s, 3 H) 1.16 (s, 3 H) 1.82 (s, 3 H) 2.68 (dd, J=15.87, 9.03 Hz, 1 H) 2.99 (m, 3 H) 3.30 (m, 4 H) 3.47 (t, J=12.09 Hz, 2 H) 3.62 (d, J=11.47 Hz, 2 H) 4.05 (d, J=13.67 Hz, 2 H) 4.25 (q, J=8.79 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.87Hz, 1H) 7.09 (s, 1H, mでNOE , 2.99ppm, 3H およびmで, 3.30ppm, 4H) 7.11 (d, J=7.11Hz, 1H, sでNOE, 0.94ppm, 3H およびsで, 1.16ppm, 3H) 7.42 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 11.22 (s, 1 H)キラルHPLC:純度100%、r.t.19.78分,ChiralCel OJ(250×4.6mm),80:20ヘキサン/EtOH;LCMS:Phenomenex Develosil Combi RP3 50×4.6mmカラム,45℃,3.5分かけて90−2%H2O/MeCNw/0.1%HCO2H,0.5分保持,合計操作時間4.0分。結果:純度100%@254nm,M+=449,r.t.=2.69分;[a]25/589=−9.04。
(−)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δppm 0.94 (s, 3 H) 1.16 (s, 3 H) 1.82 (s, 3 H) 2.68 (dd, J=15.87, 9.03 Hz, 1 H) 2.99 (m, 3 H) 3.30 (m, 4 H) 3.47 (t, J=12.09 Hz, 2 H) 3.62 (d, J=11.47 Hz, 2 H) 4.05 (d, J=13.67 Hz, 2 H) 4.25 (q, J=8.79 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.87Hz, 1H) 7.09 (s, 1H, mでNOE , 2.99ppm, 3H およびmで, 3.30ppm, 4H) 7.11 (d, J=7.11Hz, 1H, sでNOE, 0.94ppm, 3H およびsで, 1.16ppm, 3H) 7.42 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 11.22 (s, 1 H)キラルHPLC:純度100%、r.t.19.78分,ChiralCel OJ(250×4.6mm),80:20ヘキサン/EtOH;LCMS:Phenomenex Develosil Combi RP3 50×4.6mmカラム,45℃,3.5分かけて90−2%H2O/MeCNw/0.1%HCO2H,0.5分保持,合計操作時間4.0分。結果:純度100%@254nm,M+=449,r.t.=2.69分;[a]25/589=−9.04。
実施例116A
N−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δppm 0.95 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.84 (s, 3 H) 2.56 (m, 2 H) 2.69 (m, 7 H) 2.94 (dd, J=15.43, 8.01 Hz, 1 H) 3.42 (s, 4 H) 4.25 (q, J=8.66 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=7.46Hz, 1 H) 7.00 (s, 1H, 1.17ppmでNOE, s, 3H) 7.05 (d, J=7.43Hz, 1 H, 2.69ppmでNOE, m, 7H) 7.40 (t, J=7.72 Hz, 1 H) 7.52 (m, 1 H) 7.93 (d, J=9.18 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=8.21 Hz, 2 H)キラルHPLC:2つの鏡像異性体 r.t.7.28および15.51分,Chiralcel OJ(250×4.6mm),80:20ヘキサン/EtOH;LCMS:Phenomenex Develosil Combi RP3 50×4.6mmカラム,45℃,3.5分かけて90−2%H2O/MeCNw/0.1%HCO2H,0.5分保持,合計操作時間4.0分。結果:純度100%@254nm,M+=449,r.t.=2.64分。
N−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δppm 0.95 (s, 3 H) 1.17 (s, 3 H) 1.84 (s, 3 H) 2.56 (m, 2 H) 2.69 (m, 7 H) 2.94 (dd, J=15.43, 8.01 Hz, 1 H) 3.42 (s, 4 H) 4.25 (q, J=8.66 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=7.46Hz, 1 H) 7.00 (s, 1H, 1.17ppmでNOE, s, 3H) 7.05 (d, J=7.43Hz, 1 H, 2.69ppmでNOE, m, 7H) 7.40 (t, J=7.72 Hz, 1 H) 7.52 (m, 1 H) 7.93 (d, J=9.18 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=8.21 Hz, 2 H)キラルHPLC:2つの鏡像異性体 r.t.7.28および15.51分,Chiralcel OJ(250×4.6mm),80:20ヘキサン/EtOH;LCMS:Phenomenex Develosil Combi RP3 50×4.6mmカラム,45℃,3.5分かけて90−2%H2O/MeCNw/0.1%HCO2H,0.5分保持,合計操作時間4.0分。結果:純度100%@254nm,M+=449,r.t.=2.64分。
実施例116B
(+)N−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δppm 0.96 (s, 3 H) 1.18 (s, 3 H) 1.82 (s, 3 H) 2.66 (dd, J=15.75, 8.91 Hz, 1 H) 2.95 (dd, J=15.75, 7.69 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J=10.50, 6.35 Hz, 2 H) 3.33 (m, 4H) 3.46 (t, J=13.06 Hz, 3H) 3.63 (d, J=11.72 Hz, 2 H) 4.06 (d, J=13.43 Hz, 2 H) 4.25 (dd, J=16.80, 8.80 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J=11.84, 4.27 Hz, 2 H) 7.11 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.55 (m, J=5.55, 5.55, 4.03, 0.98 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.08 (dd, J=13.43, 8.06 Hz, 2 H) 11.05 (s, 1 H)キラルHPLC:純度100%,r.t.7.28分,ChiralCel OJ(250×4.6mm),80:20ヘキサン/EtOH;LCMS:Phenomenex Develosil Combi RP3 50×4.6mmカラム,45℃,3.5分かけて90−2%H2O/MeCNw/0.1%HCO2H,0.5分保持,合計操作時間4.0分。結果:純度100%@254nm,M+=449,r.t.=2.69分;[a]25/589=+34.40。
(+)N−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δppm 0.96 (s, 3 H) 1.18 (s, 3 H) 1.82 (s, 3 H) 2.66 (dd, J=15.75, 8.91 Hz, 1 H) 2.95 (dd, J=15.75, 7.69 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J=10.50, 6.35 Hz, 2 H) 3.33 (m, 4H) 3.46 (t, J=13.06 Hz, 3H) 3.63 (d, J=11.72 Hz, 2 H) 4.06 (d, J=13.43 Hz, 2 H) 4.25 (dd, J=16.80, 8.80 Hz, 1 H) 7.02 (dd, J=11.84, 4.27 Hz, 2 H) 7.11 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.55 (m, J=5.55, 5.55, 4.03, 0.98 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.08 (dd, J=13.43, 8.06 Hz, 2 H) 11.05 (s, 1 H)キラルHPLC:純度100%,r.t.7.28分,ChiralCel OJ(250×4.6mm),80:20ヘキサン/EtOH;LCMS:Phenomenex Develosil Combi RP3 50×4.6mmカラム,45℃,3.5分かけて90−2%H2O/MeCNw/0.1%HCO2H,0.5分保持,合計操作時間4.0分。結果:純度100%@254nm,M+=449,r.t.=2.69分;[a]25/589=+34.40。
実施例116C
(−)−N−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δppm 0.96 (s, 3 H) 1.18 (s, 3 H) 1.82 (s, 3 H) 2.66 (dd, J=15.87, 9.03 Hz, 1 H) 2.95 (dd, J=15.87, 7.57 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J=10.74, 6.59 Hz, 2 H) 3.31 (m, J=18.71, 10.50, 9.74, 8.42 Hz, 4 H) 3.47 (t, J=11.96 Hz, 2 H) 3.61 (s, 2 H) 4.05 (d, J=13.67 Hz, 2 H) 4.25 (m, 1 H) 7.01 (dd, J=7.57, 1.46 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.11 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.43 (m, 1 H) 7.55 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 11.10 (s, 1 H) キラルHPLC:純度100%,r.t.14.62分,ChiralCel OJ(250×4.6mm),80:20ヘキサン/EtOH;LCMS:Phenomenex Develosil Combi RP3 50×4.6mmカラム,45℃,3.5分かけて90−2%H2O/MeCNw/0.1%HCO2H,0.5分保持,合計操作時間4.0分。結果:純度100%@254nm,M+=449,r.t.=2.65分;[a]25/589=−29.05。
(−)−N−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δppm 0.96 (s, 3 H) 1.18 (s, 3 H) 1.82 (s, 3 H) 2.66 (dd, J=15.87, 9.03 Hz, 1 H) 2.95 (dd, J=15.87, 7.57 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J=10.74, 6.59 Hz, 2 H) 3.31 (m, J=18.71, 10.50, 9.74, 8.42 Hz, 4 H) 3.47 (t, J=11.96 Hz, 2 H) 3.61 (s, 2 H) 4.05 (d, J=13.67 Hz, 2 H) 4.25 (m, 1 H) 7.01 (dd, J=7.57, 1.46 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.11 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.43 (m, 1 H) 7.55 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 11.10 (s, 1 H) キラルHPLC:純度100%,r.t.14.62分,ChiralCel OJ(250×4.6mm),80:20ヘキサン/EtOH;LCMS:Phenomenex Develosil Combi RP3 50×4.6mmカラム,45℃,3.5分かけて90−2%H2O/MeCNw/0.1%HCO2H,0.5分保持,合計操作時間4.0分。結果:純度100%@254nm,M+=449,r.t.=2.65分;[a]25/589=−29.05。
実施例117
{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−エチルアミンメタンスルホネート
THF(20mL)中のN−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド(650mg,1.45mmol)の溶液に、THF中のBH3の溶液(5.8mL,1.5M,8.7mmol)を滴下して処理した。混合物を還流させて3時間加熱し、冷却するのにまかせた。ガス発生がおさまるまで反応物を1N HClでクエンチした。混合物を還流させて1時間加熱し、冷却するのにまかせた。次いで、THFを真空下で除去した。水性残留物を6N NaOHで塩基性にしてCH2Cl2(3×40mL)で抽出した。合体した有機層をNa2SO4で乾燥、濾過して溶媒を真空下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル,0.5%Et3N入り5%MeOH/CH2Cl2)で精製し、無色の油状物として{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−エチルアミンの遊離塩基(440mg,70%)を得た。{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−エチルアミン(遊離塩基,440mg,1.01mmol)を酢酸エチル(10mL)中に溶解し、次いでCH3SO3H(Et2O中2M,0.51mL,1.02mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中60℃で一夜乾燥させて白色固形物として{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−エチルアミンメタンスルホネート(350mg,38%)を得た:融点115〜125℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.80 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 3.88-3.68 (m, 4H), 3.49 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.39-2.96 (m, 12.7 H), 2.77 (s, 5.1H), 1.54-1.49 (m, 6H), 1.34 (s, 3H);ESI MS m/z 435[C26H34N4S+H]+;Rf0.27(10:1CH2Cl2/MeOH);HPLC 97.9%(AUC),tR=10.87分。C26H34N4S・1.7CH3SO3H・2H2Oについての分析計算値:C,52.47;H,7.13;N,8.84。実測値:C,52.74;H,7.01;N,8.74。
{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−エチルアミンメタンスルホネート
THF(20mL)中のN−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド(650mg,1.45mmol)の溶液に、THF中のBH3の溶液(5.8mL,1.5M,8.7mmol)を滴下して処理した。混合物を還流させて3時間加熱し、冷却するのにまかせた。ガス発生がおさまるまで反応物を1N HClでクエンチした。混合物を還流させて1時間加熱し、冷却するのにまかせた。次いで、THFを真空下で除去した。水性残留物を6N NaOHで塩基性にしてCH2Cl2(3×40mL)で抽出した。合体した有機層をNa2SO4で乾燥、濾過して溶媒を真空下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル,0.5%Et3N入り5%MeOH/CH2Cl2)で精製し、無色の油状物として{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−エチルアミンの遊離塩基(440mg,70%)を得た。{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−エチルアミン(遊離塩基,440mg,1.01mmol)を酢酸エチル(10mL)中に溶解し、次いでCH3SO3H(Et2O中2M,0.51mL,1.02mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中60℃で一夜乾燥させて白色固形物として{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−エチルアミンメタンスルホネート(350mg,38%)を得た:融点115〜125℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.80 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 3.88-3.68 (m, 4H), 3.49 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.39-2.96 (m, 12.7 H), 2.77 (s, 5.1H), 1.54-1.49 (m, 6H), 1.34 (s, 3H);ESI MS m/z 435[C26H34N4S+H]+;Rf0.27(10:1CH2Cl2/MeOH);HPLC 97.9%(AUC),tR=10.87分。C26H34N4S・1.7CH3SO3H・2H2Oについての分析計算値:C,52.47;H,7.13;N,8.84。実測値:C,52.74;H,7.01;N,8.74。
実施例118
N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−N−エチル−アセトアミドメタンスルホネート
塩化メチレン(10mL)中の{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−エチルアミン(遊離塩基,140mg,0.323mmol)の溶液に、無水酢酸(66mg,0.64mmol)およびトリエチルアミン(131mg,1.29mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させてクロマトグラフ処理(シリカゲル,3%MeOH/CH2Cl2)し、白色泡状物としてN−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−N−エチル−アセトアミド(遊離塩基,142mg,92%)を得た。N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−N−エチル−アセトアミド(遊離塩基,142mg,0.300mmol)を酢酸エチル(6mL)中に溶解し、次いでCH3SO3H(Et2O中2M,0.15mL,0.30mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、減圧下で蒸発させた。生成した固形物をEtOAcで磨砕し、濾過し、そして真空オーブン中35℃で乾燥させて白色泡状物としてN−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−N−エチル−アセトアミドメタンスルホネート(130mg,57%)を得た:融点60〜70℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.00 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H),7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.05 (m, 3H), 5.11 (dd, J = 5.5, 4.9 Hz, 0.5H), 4.35-4.11 (m, 6.5H), 3.96 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.49-3.13 (m, 7H), 2.93 (s, 6H), 2.37 (s, 1.5 H), 2.33 (s, 1.5H), 1.28 (s, 1.5H), 1.27 (s, 1.5H), 1.24-1.11 (m, 6H);ESI MS m/z 477[C28H36N4OS+H]+;Rf0.34(100:3CH2Cl2/MeOH);HPLC 97.0%(AUC),tR=13.78分。C26H34N4S・2CH3SO3H・1.8H2Oについての分析計算値:C,51.38;H,6.84;N,7.99。実測値:C,51.60;H,6.84;N,7.64。
N−{5−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−N−エチル−アセトアミドメタンスルホネート
塩化メチレン(10mL)中の{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−エチルアミン(遊離塩基,140mg,0.323mmol)の溶液に、無水酢酸(66mg,0.64mmol)およびトリエチルアミン(131mg,1.29mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させてクロマトグラフ処理(シリカゲル,3%MeOH/CH2Cl2)し、白色泡状物としてN−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−N−エチル−アセトアミド(遊離塩基,142mg,92%)を得た。N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−N−エチル−アセトアミド(遊離塩基,142mg,0.300mmol)を酢酸エチル(6mL)中に溶解し、次いでCH3SO3H(Et2O中2M,0.15mL,0.30mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、減圧下で蒸発させた。生成した固形物をEtOAcで磨砕し、濾過し、そして真空オーブン中35℃で乾燥させて白色泡状物としてN−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−N−エチル−アセトアミドメタンスルホネート(130mg,57%)を得た:融点60〜70℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.00 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H),7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.05 (m, 3H), 5.11 (dd, J = 5.5, 4.9 Hz, 0.5H), 4.35-4.11 (m, 6.5H), 3.96 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.49-3.13 (m, 7H), 2.93 (s, 6H), 2.37 (s, 1.5 H), 2.33 (s, 1.5H), 1.28 (s, 1.5H), 1.27 (s, 1.5H), 1.24-1.11 (m, 6H);ESI MS m/z 477[C28H36N4OS+H]+;Rf0.34(100:3CH2Cl2/MeOH);HPLC 97.0%(AUC),tR=13.78分。C26H34N4S・2CH3SO3H・1.8H2Oについての分析計算値:C,51.38;H,6.84;N,7.99。実測値:C,51.60;H,6.84;N,7.64。
実施例119
{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−エチルアミンメタンスルホネート
THF(15mL)中のN−{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド(630mg,1.40mmol)の溶液に、THF中のBH3の溶液(5.5mL,1.5M,5.5mmol)を滴下して処理した。混合物を還流させて3時間加熱し、冷却するのにまかせた。ガス発生がおさまるまで、反応物を1N HClでクエンチした。混合物を還流させて1時間加熱し、冷却するのにまかせた。次いで、THFを真空下で除去した。水性残留物を6N NaOHで塩基性にし、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合体した有機層をNa2SO4で乾燥、濾過して溶媒を真空下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル(0.5%Et3N入り5%MeOH/CH2Cl2)で精製し、無色の油状物として{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−エチルアミン(遊離塩基,438mg,72%)を得た。{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−エチルアミン(遊離塩基,438mg,1.01mmol)を酢酸エチル(10mL)中に溶解し、次いでCH3SO3H(Et2O中2M,1.0mL,2.0mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中55℃で一夜乾燥させて白色固形物として{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−エチルアミンメタンスルホネート(305mg,38%)を得た:融点125〜135℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.80 (br s, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.84-3.64 (m, 4H), 3.49 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.39-2.90 (m, 12.4 H), 2.77 (s, 4.2H), 1.56-1.50 (m, 6H), 1.35 (s, 3H);ESI MS m/z 435[C26H34N4S+H]+;Rf0.21(20:1CH2Cl2/MeOH);HPLC 98.4%(AUC),tR=10.78分。C26H34N4S・1.4CH3SO3H・0.5H2Oについて分析計算値:C,56.92;H,7.08;N,9.69。実測値:C,56.60;H,7.22;N,9.42。
{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−エチルアミンメタンスルホネート
THF(15mL)中のN−{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド(630mg,1.40mmol)の溶液に、THF中のBH3の溶液(5.5mL,1.5M,5.5mmol)を滴下して処理した。混合物を還流させて3時間加熱し、冷却するのにまかせた。ガス発生がおさまるまで、反応物を1N HClでクエンチした。混合物を還流させて1時間加熱し、冷却するのにまかせた。次いで、THFを真空下で除去した。水性残留物を6N NaOHで塩基性にし、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合体した有機層をNa2SO4で乾燥、濾過して溶媒を真空下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル(0.5%Et3N入り5%MeOH/CH2Cl2)で精製し、無色の油状物として{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−エチルアミン(遊離塩基,438mg,72%)を得た。{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−エチルアミン(遊離塩基,438mg,1.01mmol)を酢酸エチル(10mL)中に溶解し、次いでCH3SO3H(Et2O中2M,1.0mL,2.0mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、沈殿を濾過によって集め、真空オーブン中55℃で一夜乾燥させて白色固形物として{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−エチルアミンメタンスルホネート(305mg,38%)を得た:融点125〜135℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.80 (br s, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.84-3.64 (m, 4H), 3.49 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.39-2.90 (m, 12.4 H), 2.77 (s, 4.2H), 1.56-1.50 (m, 6H), 1.35 (s, 3H);ESI MS m/z 435[C26H34N4S+H]+;Rf0.21(20:1CH2Cl2/MeOH);HPLC 98.4%(AUC),tR=10.78分。C26H34N4S・1.4CH3SO3H・0.5H2Oについて分析計算値:C,56.92;H,7.08;N,9.69。実測値:C,56.60;H,7.22;N,9.42。
実施例120
N−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−N−エチル−アセトアミドメタンスルホネート
塩化メチレン(10mL)中の{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−エチルアミン(遊離塩基,160mg,0.369mmol)の溶液に、無水酢酸(75mg,0.74mmol)およびトリエチルアミン(149mg,1.48mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させ、そしてクロマトグラフ処理(シリカゲル,3%MeOH/CH2Cl2)して白色泡状物としてN−{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−N−エチル−アセトアミド(遊離塩基,158mg,92%)を得た。N−{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−N−エチル−アセトアミド(遊離塩基,158mg,0.330mmol)を酢酸エチル(8mL)中に溶解し、次いでCH3SO3H(Et2O中2M,0.17mL,0.34mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌し減圧下で蒸発させた。生成した固形物をEtOAcで磨砕し、濾過し、真空オーブン中35℃で一夜乾燥させて白色固形物としてN−{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−N−エチル−アセトアミドメタンスルホネート(140mg,61%)を得た:融点62〜72℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.08 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22-7.05 (m, 3H), 5.13 (m, 0.5H), 5.00-4.55 (m, 4H), 4.33 (m, 0.5H), 4.18 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.45-3.18 (m, 7H), 2.93 (s, 6H), 2.36 (s, 1.5 H), 2.32 (s, 1.5H), 1.27 (s, 1.5H), 1.26 (s, 1.5H), 1.20-1.12 (m, 6H);ESI MS m/z 477[C28H36N4OS+H]+;Rf0.34(100:3CH2Cl2/MeOH);HPLC>99%(AUC),tR=13.75分。C26H34N4S・2CH3SO3H・1.5H2Oについての分析計算値:C,51.78;H,6.81;N,8.05。実測値:C,51.79;H,6.89;N,7.86。
N−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−N−エチル−アセトアミドメタンスルホネート
塩化メチレン(10mL)中の{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−エチルアミン(遊離塩基,160mg,0.369mmol)の溶液に、無水酢酸(75mg,0.74mmol)およびトリエチルアミン(149mg,1.48mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させ、そしてクロマトグラフ処理(シリカゲル,3%MeOH/CH2Cl2)して白色泡状物としてN−{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−N−エチル−アセトアミド(遊離塩基,158mg,92%)を得た。N−{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−N−エチル−アセトアミド(遊離塩基,158mg,0.330mmol)を酢酸エチル(8mL)中に溶解し、次いでCH3SO3H(Et2O中2M,0.17mL,0.34mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分間撹拌し減圧下で蒸発させた。生成した固形物をEtOAcで磨砕し、濾過し、真空オーブン中35℃で一夜乾燥させて白色固形物としてN−{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−N−エチル−アセトアミドメタンスルホネート(140mg,61%)を得た:融点62〜72℃;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.08 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22-7.05 (m, 3H), 5.13 (m, 0.5H), 5.00-4.55 (m, 4H), 4.33 (m, 0.5H), 4.18 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.45-3.18 (m, 7H), 2.93 (s, 6H), 2.36 (s, 1.5 H), 2.32 (s, 1.5H), 1.27 (s, 1.5H), 1.26 (s, 1.5H), 1.20-1.12 (m, 6H);ESI MS m/z 477[C28H36N4OS+H]+;Rf0.34(100:3CH2Cl2/MeOH);HPLC>99%(AUC),tR=13.75分。C26H34N4S・2CH3SO3H・1.5H2Oについての分析計算値:C,51.78;H,6.81;N,8.05。実測値:C,51.79;H,6.89;N,7.86。
製造例34
(3',4'−ジヒドロ−1'H−スピロ[[1,3]ジオキソラン−2,2'−ナフタレン]−6'−イル)−酢酸,エチルエステル
ベンゼン(60ml)中の(6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−酢酸,エチルエステル(500mg,2.15mmol)(EP−430,459 A1に従って製造)、エチレングリコール(1.20ml,21.5mmol)および触媒量のp−TsOHの混合物を、水を除去するためにディーン−スタークトラップを用いて還流温度で加熱した。4時間後、還流をやめ、反応混合物をEtOAcで希釈した。有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して濃縮し、黄色油状物(594mg,100%)を得、これをさらに精製することなく用いた:MS(APCI):(M+1)+=277。1H−NMR(CDCl3,δ):7.03 (m, 3H), 4.11 (q, 2H, J = 7.1, 7.3, 7.1 Hz), 4.00 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.94 (m, 4H), 1.93 (t, 2H, J = 6.6, 6.8 Hz), 1.23 (t, 3H, J = 7.1, 7.3 Hz)。
(3',4'−ジヒドロ−1'H−スピロ[[1,3]ジオキソラン−2,2'−ナフタレン]−6'−イル)−酢酸,エチルエステル
ベンゼン(60ml)中の(6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−酢酸,エチルエステル(500mg,2.15mmol)(EP−430,459 A1に従って製造)、エチレングリコール(1.20ml,21.5mmol)および触媒量のp−TsOHの混合物を、水を除去するためにディーン−スタークトラップを用いて還流温度で加熱した。4時間後、還流をやめ、反応混合物をEtOAcで希釈した。有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して濃縮し、黄色油状物(594mg,100%)を得、これをさらに精製することなく用いた:MS(APCI):(M+1)+=277。1H−NMR(CDCl3,δ):7.03 (m, 3H), 4.11 (q, 2H, J = 7.1, 7.3, 7.1 Hz), 4.00 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.94 (m, 4H), 1.93 (t, 2H, J = 6.6, 6.8 Hz), 1.23 (t, 3H, J = 7.1, 7.3 Hz)。
製造例35
2−(3',4'−ジヒドロ−1'H−スピロ[[1,3]ジオキソラン−2,2'−ナフタレン]−6'−イル)エタノール
0℃に冷却された、窒素下の無水THF(5ml)中の製造例34の標題化合物(594mg,2.15mmol)の溶液にTHF中の1.0Mジイソ−ブチルアルミニウムヒドリド溶液6.45ml(6.45mmol)(発泡性)を滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合物を0℃で1時間撹拌し、MeOHをゆっくりと添加してクエンチした。混合物を飽和水性酒石酸ナトリウムカリウム溶液とEtOAcとの間で分配し、全体を30分間撹拌した。水層を分離しEtOAcで洗浄し、有機層を合体して、乾燥(MgSO4)、濾過、そして濃縮して油状物471mg(93%)とし、これをさらに精製することなく用いた:MS(APCI):(M+1)+=235。1H−NMR(CDCl3,δ):6.98 (s, 3H), 4.01 (s, 4H), 3.81 (t, 2H, J = 6.4, 6.6 Hz), 2.94 (m, 4H), 2.79 (t, 2H, J = 6.6, 6.6 Hz), 1.93 (t, 2H, J = 6.8, 6.8 Hz)。
2−(3',4'−ジヒドロ−1'H−スピロ[[1,3]ジオキソラン−2,2'−ナフタレン]−6'−イル)エタノール
0℃に冷却された、窒素下の無水THF(5ml)中の製造例34の標題化合物(594mg,2.15mmol)の溶液にTHF中の1.0Mジイソ−ブチルアルミニウムヒドリド溶液6.45ml(6.45mmol)(発泡性)を滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合物を0℃で1時間撹拌し、MeOHをゆっくりと添加してクエンチした。混合物を飽和水性酒石酸ナトリウムカリウム溶液とEtOAcとの間で分配し、全体を30分間撹拌した。水層を分離しEtOAcで洗浄し、有機層を合体して、乾燥(MgSO4)、濾過、そして濃縮して油状物471mg(93%)とし、これをさらに精製することなく用いた:MS(APCI):(M+1)+=235。1H−NMR(CDCl3,δ):6.98 (s, 3H), 4.01 (s, 4H), 3.81 (t, 2H, J = 6.4, 6.6 Hz), 2.94 (m, 4H), 2.79 (t, 2H, J = 6.6, 6.6 Hz), 1.93 (t, 2H, J = 6.8, 6.8 Hz)。
製造例36
トルエン−4−スルホン酸−2−(3',4'−ジヒドロ−1'H−スピロ[[1,3]ジオキソラン−2,2'−ナフタレン]−6'−イル)−エチルエステル
窒素下、無水THF(10ml)中の製造例35の標題化合物(471mg,2.01mmol)およびp−トルエンスルホニルクロリド(421mg,2.21mmol,ヘキサンから再結晶した)の混合物にトリエチルアミン(0.314ml,2.21mmol,NaOHで乾燥)を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度で40時間撹拌し、水とEtOAcとの間で分配した。有機層を乾燥(MgSO4)、濾過、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラム(シリカゲル60,230〜400メッシュ,7:3ヘキサン:EtOAc)を通して溶出して精製し、透明な油状物531mg(68%)を得た。MS(APCI):(M+1)+=389。1H−NMR(CDCl3,δ):7.65 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 6.85 (m, 3H), 4.13 (t, 2H, J = 7.1, 7.3 Hz), 4.01 (s, 4H), 2.90 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 1.91 (t, 2H, J = 6.8, 6.8 Hz)。
トルエン−4−スルホン酸−2−(3',4'−ジヒドロ−1'H−スピロ[[1,3]ジオキソラン−2,2'−ナフタレン]−6'−イル)−エチルエステル
窒素下、無水THF(10ml)中の製造例35の標題化合物(471mg,2.01mmol)およびp−トルエンスルホニルクロリド(421mg,2.21mmol,ヘキサンから再結晶した)の混合物にトリエチルアミン(0.314ml,2.21mmol,NaOHで乾燥)を滴加した。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度で40時間撹拌し、水とEtOAcとの間で分配した。有機層を乾燥(MgSO4)、濾過、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラム(シリカゲル60,230〜400メッシュ,7:3ヘキサン:EtOAc)を通して溶出して精製し、透明な油状物531mg(68%)を得た。MS(APCI):(M+1)+=389。1H−NMR(CDCl3,δ):7.65 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 6.85 (m, 3H), 4.13 (t, 2H, J = 7.1, 7.3 Hz), 4.01 (s, 4H), 2.90 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 1.91 (t, 2H, J = 6.8, 6.8 Hz)。
実施例121
3−{4−[2−(3',4'−ジヒドロ−1'H−スピロ[[1,3]ジオキソラン−2,2'−ナフタレン]−6'−イル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−ベンゾ[D]イソチアゾール
アセトニトリル(20ml)中の3−(ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール塩酸塩(349mg,1.36mmol)および製造例36の標題化合物(530mg,1.36mmol)と無水K2CO3(376mg,2.72mmol)との混合物を還流温度で24時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラム(シリカゲル60,230〜400メッシュ,1:1ヘキサン:EtOAc)を通して溶出することによって精製し、透明な油状物を得、これを放置して結晶化させた、497mg(84%)。MS(APCI):(M+1)+=436。1H−NMR(CDCl3,δ):7.89 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz), 6.98 (s, 3H), 4.01 (s, 4H), 3.58 (br s, 4H), 2.95-2.65 (m, 12H), 1.93 (t, 2H, J = 6.8, 6.8 Hz)。C25H29N3O2SについてのCHN計算値:C,68.94%;H,6.71%;N,9.65%;実測値:C,68.75%;H,6.70%;N,9.54%.
3−{4−[2−(3',4'−ジヒドロ−1'H−スピロ[[1,3]ジオキソラン−2,2'−ナフタレン]−6'−イル)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−ベンゾ[D]イソチアゾール
アセトニトリル(20ml)中の3−(ピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]イソチアゾール塩酸塩(349mg,1.36mmol)および製造例36の標題化合物(530mg,1.36mmol)と無水K2CO3(376mg,2.72mmol)との混合物を還流温度で24時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラム(シリカゲル60,230〜400メッシュ,1:1ヘキサン:EtOAc)を通して溶出することによって精製し、透明な油状物を得、これを放置して結晶化させた、497mg(84%)。MS(APCI):(M+1)+=436。1H−NMR(CDCl3,δ):7.89 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz), 6.98 (s, 3H), 4.01 (s, 4H), 3.58 (br s, 4H), 2.95-2.65 (m, 12H), 1.93 (t, 2H, J = 6.8, 6.8 Hz)。C25H29N3O2SについてのCHN計算値:C,68.94%;H,6.71%;N,9.65%;実測値:C,68.75%;H,6.70%;N,9.54%.
実施例122
6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オン塩酸塩
1.0N HCl水溶液(2.0ml)を含むアセトン(20ml)中の実施例121の標題化合物(451mg,1.04mmol)の溶液を、還流温度で2時間加熱した(還流の最初の5分後、白色固形物が沈殿した)。室温に冷却した後、沈殿する生成物を集め、アセトンで洗浄して429mg(96%)を得た。MS(APCI):(M+1)+=392,(M−1)+ =
390。1H−NMR(DMSO−d6,δ):8.08 (m, 2H), 7.57 (t, 1H, J = 7.3, 7.6
Hz), 7.44 (t, 1H, J = 7.8, 7.3 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 4.07 (br d, 2H,
J = 13.7 Hz), 3.65 (br d, 2H, J = 12.2 Hz), 3.54 (s, 2H), 3.47-3.35 (m, 6H), 3.04 (m, 2H), 2.98 (t, 2H, J = 6.6, 6.6 Hz), 2.40 (t, 2H, J = 6.6, 6.6 Hz)。C23H25N3OS HClについてのCHN計算値:C,64.55%;H,6.12%;N,9.82%;実測値:C,64.61%;H,6.26%;N,9.76%。
6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−3,4−ジヒドロ−1H−ナフタレン−2−オン塩酸塩
1.0N HCl水溶液(2.0ml)を含むアセトン(20ml)中の実施例121の標題化合物(451mg,1.04mmol)の溶液を、還流温度で2時間加熱した(還流の最初の5分後、白色固形物が沈殿した)。室温に冷却した後、沈殿する生成物を集め、アセトンで洗浄して429mg(96%)を得た。MS(APCI):(M+1)+=392,(M−1)+ =
390。1H−NMR(DMSO−d6,δ):8.08 (m, 2H), 7.57 (t, 1H, J = 7.3, 7.6
Hz), 7.44 (t, 1H, J = 7.8, 7.3 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.11 (s, 2H), 4.07 (br d, 2H,
J = 13.7 Hz), 3.65 (br d, 2H, J = 12.2 Hz), 3.54 (s, 2H), 3.47-3.35 (m, 6H), 3.04 (m, 2H), 2.98 (t, 2H, J = 6.6, 6.6 Hz), 2.40 (t, 2H, J = 6.6, 6.6 Hz)。C23H25N3OS HClについてのCHN計算値:C,64.55%;H,6.12%;N,9.82%;実測値:C,64.61%;H,6.26%;N,9.76%。
実施例123
6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミン
無水MeOH(15ml)中の実施例122の標題化合物(300mg,0.70mmol)と酢酸アンモニウム(54mg,0.70mmol)およびナトリウムシアノボロヒドリド(102mg,1.6mmol)との混合物を窒素下、周囲温度で48時間撹拌した。反応混合物を水性NaHCO3溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)、濾過して濃縮し、白色の泡状固形物222mg(81%)を得た。MS(APCI):(M+1)+=393,(M+2)+=394。1H−NMR(CDCl3,δ):7.89 (d, 1H, J = 8.
3 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 7.34 (t, 1H, J =
7.3, 7.1 Hz), 6.99 (m, 3H), 3.60 (m, 4H), 3.32-2.41 (m, 15H), 2.15 (m, 1H), 1.61 (m, 1H)。
6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イルアミン
無水MeOH(15ml)中の実施例122の標題化合物(300mg,0.70mmol)と酢酸アンモニウム(54mg,0.70mmol)およびナトリウムシアノボロヒドリド(102mg,1.6mmol)との混合物を窒素下、周囲温度で48時間撹拌した。反応混合物を水性NaHCO3溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)、濾過して濃縮し、白色の泡状固形物222mg(81%)を得た。MS(APCI):(M+1)+=393,(M+2)+=394。1H−NMR(CDCl3,δ):7.89 (d, 1H, J = 8.
3 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 7.34 (t, 1H, J =
7.3, 7.1 Hz), 6.99 (m, 3H), 3.60 (m, 4H), 3.32-2.41 (m, 15H), 2.15 (m, 1H), 1.61 (m, 1H)。
実施例124
{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル}−メチルアミン
MeOH(10ml)中の実施例122の標題化合物(300mg,0.70mmol)とメチルアミン塩酸塩(319mg,4.12mmol)およびナトリウムシアノボロヒドリド(51mg,7.0mmol)との混合物を周囲温度で4日撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)、濾過して濃縮し、オフホワイトの泡状固形物244mg(86%)を得た。MS(APCI):(M+1)+=407。1H−NMR(CDCl3,δ):7.90 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 7.03 (s, 2H), 6.98 (s, 1H),
3.62 (br s, 4H), 3.33-3.17 (m, 2H), 3.00- 2.70 (m, 15H), 2.16 (br s, 1H), 1.95 (m, 1H)。
{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル}−メチルアミン
MeOH(10ml)中の実施例122の標題化合物(300mg,0.70mmol)とメチルアミン塩酸塩(319mg,4.12mmol)およびナトリウムシアノボロヒドリド(51mg,7.0mmol)との混合物を周囲温度で4日撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)、濾過して濃縮し、オフホワイトの泡状固形物244mg(86%)を得た。MS(APCI):(M+1)+=407。1H−NMR(CDCl3,δ):7.90 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 7.03 (s, 2H), 6.98 (s, 1H),
3.62 (br s, 4H), 3.33-3.17 (m, 2H), 3.00- 2.70 (m, 15H), 2.16 (br s, 1H), 1.95 (m, 1H)。
実施例125
N−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル}−N−メチルアセトアミド
室温で窒素下、無水THF(5ml)中の実施例124の標題化合物(242mg,0.60mmol)およびトリエチルアミン(125μl,0.90mmol,NaOHで乾燥)の溶液に、激しく撹拌しながらアセチルクロリド(64μl,0.90mmol)を滴加した。1時間後、反応混合物を水性NaHCO3溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を乾燥(MgSO4)、濾過して濃縮し、粗生成物をフラッシュカラム(シリカゲル60,230〜400メッシュ,EtOAc中の3%MeOH〜EtOAc中の5%MeOH)を通して溶出し、透明なガラス状固形物140mg(52%)として標題化合物を得た。MS(APCI):(M+1)+=449。1H−NMR(CDCl3,δ):7.90 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.1, 8.3 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.8, 7.3 Hz), 6.97 (m, 3H), 4.88 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.58 (br s, 4H), 2.97-2.64 (m, 15H), 2.12 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.97 (m, 1H), 1.86 (m, 1H)。C26H32N4OS(0.4mol水)についてのCHN計算値:C,68.51%;H,7.25%;N,12.29%;実測値:C,68.22%;H,7.30%;N,12.31%。
標題化合物の鏡像異性体は、溶出剤として40:60ヘキサン(0.2%TFA):EtOH、流速=0.80ml/分,操作時間〜42分でChiralcel ADカラム(250×4.6mm)を通してラセミ体を溶出することによって単離した。(−)−鏡像異性体は、保持時間6.17分、旋光度−28°(589nm,c=5,MeOH)であり、そして(+)鏡像異性体は、保持時間6.77分、旋光度+32.8°(589nm,c=5,MeOH)であった。
N−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル}−N−メチルアセトアミド
室温で窒素下、無水THF(5ml)中の実施例124の標題化合物(242mg,0.60mmol)およびトリエチルアミン(125μl,0.90mmol,NaOHで乾燥)の溶液に、激しく撹拌しながらアセチルクロリド(64μl,0.90mmol)を滴加した。1時間後、反応混合物を水性NaHCO3溶液とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を乾燥(MgSO4)、濾過して濃縮し、粗生成物をフラッシュカラム(シリカゲル60,230〜400メッシュ,EtOAc中の3%MeOH〜EtOAc中の5%MeOH)を通して溶出し、透明なガラス状固形物140mg(52%)として標題化合物を得た。MS(APCI):(M+1)+=449。1H−NMR(CDCl3,δ):7.90 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.1, 8.3 Hz), 7.34 (t, 1H, J = 7.8, 7.3 Hz), 6.97 (m, 3H), 4.88 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.58 (br s, 4H), 2.97-2.64 (m, 15H), 2.12 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.97 (m, 1H), 1.86 (m, 1H)。C26H32N4OS(0.4mol水)についてのCHN計算値:C,68.51%;H,7.25%;N,12.29%;実測値:C,68.22%;H,7.30%;N,12.31%。
標題化合物の鏡像異性体は、溶出剤として40:60ヘキサン(0.2%TFA):EtOH、流速=0.80ml/分,操作時間〜42分でChiralcel ADカラム(250×4.6mm)を通してラセミ体を溶出することによって単離した。(−)−鏡像異性体は、保持時間6.17分、旋光度−28°(589nm,c=5,MeOH)であり、そして(+)鏡像異性体は、保持時間6.77分、旋光度+32.8°(589nm,c=5,MeOH)であった。
実施例126
N−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−アセトアミド
窒素下、室温で無水THF(5ml)中の実施例123の標題化合物(220mg,0.56mmol)およびトリエチルアミン(117μl,0.84mmol,NaOHで乾燥)の溶液に、激しく撹拌しながらアセチルクロリド(60μl,0.84mmol)を滴加した。1.5時間後、反応混合物を、飽和NaHCO3(水性)とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を乾燥(MgSO4)、濾過して濃縮し、粗生成物をフラッシュカラム(シリカゲル60,230〜400メッシュ,EtOAc中の3%MeOH〜EtOAc中の5%MeOH)を通して溶出することによって精製した。単離したガラス状固形物をジクロロメタン中に溶解し、溶液を、ジオキサン中の4.0N HCl溶液で処理してHCl塩126mg(48%)を沈殿させた。MS(APCI):(M+1)+=435,(M−1)+=433。1H−NMR(DMSO−d6,δ):8.10 (m, 2H), 7.57 (t, 1H, J = 7.3, 7.1 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.01 (m, 3H), 4.08 (br d, 2H, J = 12.5 Hz), 3.85 (m, 1H), 3.65 (br d, 2H, J = 11.2 Hz), 3.32 (m, 6H), 2.88 (m, 5H), 2.47 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.79 (m, 2H)。C25H30N4OS 1.4HClについてのCHN計算値:C,61.83%;H,6.52%;N,11.54%;実測値:C,61.43%;H,6.58%;N,10.74%。
標題化合物の鏡像異性体は、溶出剤として3:1ヘキサン(0.19DEA):EtOH、流速=0.50ml/分を用いてChiralpak ADカラム(250×4.6mm)を通してラセミ体を溶出することによって単離した。(+)鏡像異性体は、保持時間20.1分、旋光度+46°(589nm,c=1,CH2Cl2)であり、そして(−)−鏡像異性体は、保持時間22.8分、旋光度−36°(589nm,c=1,CH2Cl2)であった。
N−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−アセトアミド
窒素下、室温で無水THF(5ml)中の実施例123の標題化合物(220mg,0.56mmol)およびトリエチルアミン(117μl,0.84mmol,NaOHで乾燥)の溶液に、激しく撹拌しながらアセチルクロリド(60μl,0.84mmol)を滴加した。1.5時間後、反応混合物を、飽和NaHCO3(水性)とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を乾燥(MgSO4)、濾過して濃縮し、粗生成物をフラッシュカラム(シリカゲル60,230〜400メッシュ,EtOAc中の3%MeOH〜EtOAc中の5%MeOH)を通して溶出することによって精製した。単離したガラス状固形物をジクロロメタン中に溶解し、溶液を、ジオキサン中の4.0N HCl溶液で処理してHCl塩126mg(48%)を沈殿させた。MS(APCI):(M+1)+=435,(M−1)+=433。1H−NMR(DMSO−d6,δ):8.10 (m, 2H), 7.57 (t, 1H, J = 7.3, 7.1 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.01 (m, 3H), 4.08 (br d, 2H, J = 12.5 Hz), 3.85 (m, 1H), 3.65 (br d, 2H, J = 11.2 Hz), 3.32 (m, 6H), 2.88 (m, 5H), 2.47 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.79 (m, 2H)。C25H30N4OS 1.4HClについてのCHN計算値:C,61.83%;H,6.52%;N,11.54%;実測値:C,61.43%;H,6.58%;N,10.74%。
標題化合物の鏡像異性体は、溶出剤として3:1ヘキサン(0.19DEA):EtOH、流速=0.50ml/分を用いてChiralpak ADカラム(250×4.6mm)を通してラセミ体を溶出することによって単離した。(+)鏡像異性体は、保持時間20.1分、旋光度+46°(589nm,c=1,CH2Cl2)であり、そして(−)−鏡像異性体は、保持時間22.8分、旋光度−36°(589nm,c=1,CH2Cl2)であった。
実施例126の製造例に記載した方法論を、実施例127〜130の製造例に適切に適用した。
実施例127
N−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−プロパンアミド
実施例123の標題化合物(281mg,0.72mmol)およびプロピオニルクロリド(94μl,1.07mmol)から得られた。HCl塩155mg(44%)として単離した。MS(APCI):(M+1)+=449,(M−1)+ = 447。1H−NMR(DMSO−d6,δ):8.08 (m, 2H), 7.55 (t, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.42 (t, 1H, J = 8.1, 7.1 Hz), 6.98 (m, 3H), 4.05 (br d, 2H, J = 13.2 Hz), 3.63 (br d, 2H, J = 11.5 Hz), 3.29 (m, 12H), 2.80 (m, 5H), 2.02 (m, 1H), 0.94 (m, 2H)。C26H32N4OS HClについてのCHN計算値):C,64.38%;H,6.86%;N,11.55%;実測値:C,64.28%;H,6.77%;N,10.76%。
N−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−プロパンアミド
実施例123の標題化合物(281mg,0.72mmol)およびプロピオニルクロリド(94μl,1.07mmol)から得られた。HCl塩155mg(44%)として単離した。MS(APCI):(M+1)+=449,(M−1)+ = 447。1H−NMR(DMSO−d6,δ):8.08 (m, 2H), 7.55 (t, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.42 (t, 1H, J = 8.1, 7.1 Hz), 6.98 (m, 3H), 4.05 (br d, 2H, J = 13.2 Hz), 3.63 (br d, 2H, J = 11.5 Hz), 3.29 (m, 12H), 2.80 (m, 5H), 2.02 (m, 1H), 0.94 (m, 2H)。C26H32N4OS HClについてのCHN計算値):C,64.38%;H,6.86%;N,11.55%;実測値:C,64.28%;H,6.77%;N,10.76%。
実施例128
N−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−ブチルアミド
実施例123の標題化合物(200mg,0.51mmol)および塩化ブチリル(80μl,0.77mmol)から得られた。HCl塩104mg(41%)として単離した。MS(APCI):(M+1)+=463,(M−1)+=461。1H−NMR(DMSO−d6,δ):8.10 (m, 2H), 7.57 (t, 1H, J = 7.6, 7.8 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.8, 7.3 Hz), 7.00 (m, 3H), 4.08 (br d, 2H, J = 12.0 Hz), 3.65 (br d, 2H, J = 12.0 Hz), 3.31 (m, 10H), 2.85 (m, 6H), 2.02 (t, 2H, J = 7.1, 7.3 Hz), 1.50 (q, 2H, J = 7.3, 7.3, 7.3 Hz),
0.85 (五重線, 3H, J = 7.3, 6.6, 7.1, 7.6 Hz)。C27H34N4OS 1.1HClについてのCHN計算値:C,64.50%;H,7.04%;N,11.14%;実測値:C,64.60%;H,6.92%;N,10.57%。
N−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−ブチルアミド
実施例123の標題化合物(200mg,0.51mmol)および塩化ブチリル(80μl,0.77mmol)から得られた。HCl塩104mg(41%)として単離した。MS(APCI):(M+1)+=463,(M−1)+=461。1H−NMR(DMSO−d6,δ):8.10 (m, 2H), 7.57 (t, 1H, J = 7.6, 7.8 Hz), 7.45 (t, 1H, J = 7.8, 7.3 Hz), 7.00 (m, 3H), 4.08 (br d, 2H, J = 12.0 Hz), 3.65 (br d, 2H, J = 12.0 Hz), 3.31 (m, 10H), 2.85 (m, 6H), 2.02 (t, 2H, J = 7.1, 7.3 Hz), 1.50 (q, 2H, J = 7.3, 7.3, 7.3 Hz),
0.85 (五重線, 3H, J = 7.3, 6.6, 7.1, 7.6 Hz)。C27H34N4OS 1.1HClについてのCHN計算値:C,64.50%;H,7.04%;N,11.14%;実測値:C,64.60%;H,6.92%;N,10.57%。
実施例129
N−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−3−メチルブチルアミド(13):
実施例123の標題化合物(200mg,0.51mmol)およびイソバレリルクロリド(94μl,0.77mmol)から得られた。HCl塩107mg(41%)として単離した。MS(APCI):(M+1)+=477,(M−1)+=475。1H−NMR(DMSO−d6,δ):8.10 (m, 2H), 7.57 (t, 1H, J = 7.3, 7.8 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 8.1, 7.3 Hz), 7.00 (m, 3H), 4.08 (br d, 2H, J = 12.2 Hz), 3.65 (br d, 2H, J = 11.2 Hz), 3.36 (m, 13H), 2.90 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 0.86 (m, 6H)。C28H36N4OS 1.1HClについてのCHN計算値:C,65.08%;H,7.24%;N,10.84%;実測値:C,64.68%;H,7.06%;N,10.35%.
N−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−3−メチルブチルアミド(13):
実施例123の標題化合物(200mg,0.51mmol)およびイソバレリルクロリド(94μl,0.77mmol)から得られた。HCl塩107mg(41%)として単離した。MS(APCI):(M+1)+=477,(M−1)+=475。1H−NMR(DMSO−d6,δ):8.10 (m, 2H), 7.57 (t, 1H, J = 7.3, 7.8 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 8.1, 7.3 Hz), 7.00 (m, 3H), 4.08 (br d, 2H, J = 12.2 Hz), 3.65 (br d, 2H, J = 11.2 Hz), 3.36 (m, 13H), 2.90 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 0.86 (m, 6H)。C28H36N4OS 1.1HClについてのCHN計算値:C,65.08%;H,7.24%;N,10.84%;実測値:C,64.68%;H,7.06%;N,10.35%.
実施例130
シクロペンタンカルボン酸−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル}−アミド
実施例123の標題化合物(200mg,0.51mmol)およびシクロペンタンカルボニルクロリド(100μl,0.77mmol)から得られた。HCl塩37mg(14%)として単離した。MS(APCI):(M+1)+=489。1H−NMR(DMSO−d6,δ):8.08 (m, 2H), 7.55 (t, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.42 (t, 1H, J = 7.8, 7.6 Hz), 6.98 (m, 3H), 4.06 (br d, 2H, J = 12.7 Hz), 3.63 (br d, 2H, J = 10.2 Hz), 3.29 (m, 9H), 2.82 (m, 4H), 2.44 (m, 8H), 1.60 (m, 4H)。C29H36N4OS 1.2HClについてのCHN計算値:C,65.42%;H,7.04%;N,10.52%;実測値:C,64.94%;H,6.89%;N,10.14%.
シクロペンタンカルボン酸−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル}−アミド
実施例123の標題化合物(200mg,0.51mmol)およびシクロペンタンカルボニルクロリド(100μl,0.77mmol)から得られた。HCl塩37mg(14%)として単離した。MS(APCI):(M+1)+=489。1H−NMR(DMSO−d6,δ):8.08 (m, 2H), 7.55 (t, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.42 (t, 1H, J = 7.8, 7.6 Hz), 6.98 (m, 3H), 4.06 (br d, 2H, J = 12.7 Hz), 3.63 (br d, 2H, J = 10.2 Hz), 3.29 (m, 9H), 2.82 (m, 4H), 2.44 (m, 8H), 1.60 (m, 4H)。C29H36N4OS 1.2HClについてのCHN計算値:C,65.42%;H,7.04%;N,10.52%;実測値:C,64.94%;H,6.89%;N,10.14%.
実施例131
1−メチルシクロプロパンカルボン酸{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}アミド
6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミンを無水ジクロロメタンで0.10Mに希釈し、次いで、ピペットを経て8mLバイアルに移した(0.10mmol)。1−メチルシクロプロパンカルボニルクロリドを、無水ジクロロメタンで1.0Mに希釈し、次いでアミン溶液(0.20mmol)に加えた。PS−ジイソプロピルエチルアミン(0.20mmol)を加え、反応物を室温で一夜振盪した。翌朝、反応物を無水ジクロロメタン1mLで希釈した。次いで、PS−トリスアミンスカベンジャー樹脂(0.20mmol)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン1mLで洗浄した。HT-12 GeneVacを介して濾液を濃縮した。粗生成物を、HPLC(30×100mm ODS−A C(18) 5μカラム)によって精製した。1−メチルシクロプロパンカルボン酸{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}アミドを純度90%@214nmで回収した。LCMS(APCI)475[M+H]+
1−メチルシクロプロパンカルボン酸{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}アミド
6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミンを無水ジクロロメタンで0.10Mに希釈し、次いで、ピペットを経て8mLバイアルに移した(0.10mmol)。1−メチルシクロプロパンカルボニルクロリドを、無水ジクロロメタンで1.0Mに希釈し、次いでアミン溶液(0.20mmol)に加えた。PS−ジイソプロピルエチルアミン(0.20mmol)を加え、反応物を室温で一夜振盪した。翌朝、反応物を無水ジクロロメタン1mLで希釈した。次いで、PS−トリスアミンスカベンジャー樹脂(0.20mmol)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン1mLで洗浄した。HT-12 GeneVacを介して濾液を濃縮した。粗生成物を、HPLC(30×100mm ODS−A C(18) 5μカラム)によって精製した。1−メチルシクロプロパンカルボン酸{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}アミドを純度90%@214nmで回収した。LCMS(APCI)475[M+H]+
次の実施例132〜165は、6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミンを適切な酸塩化物またはイソシアネート出発物質およびPS−ジイソプロピルエチルアミンと共に用いて、0.10mmolスケールで実施例131中に説明した工程に従ってコンビナトリアルライブラリーフォーマットで合成した。粗生成物は、HPLC(30×100mm ODS−A C(18) 5μカラム)によって精製した。
実施例170
エタンスルホン酸{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−メチル−アミド
6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミンを無水ピリジンで0.10Mに希釈し、次いでピペットを経て8mLバイアルに移した(0.10mmol)。エタンスルホニルクロリドを無水ピリジンで1.0 Mに希釈し、次いでアミン溶液(0.20mmol)に加え、反応物を室温で一夜振盪した。翌朝、反応物を無水ピリジン1mLで希釈した。次いで、PS−トリスアミンスカベンジャー樹脂(0.20mmol)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン1mLで洗浄した。HT-12 GeneVacを通して濾液を濃縮した。粗生成物を、HPLC(30×100mmODS−A C(18) 5uカラム)によって精製した。エタンスルホン酸{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−メチルアミドを純度97%@214nmで回収した。LCMS(APCI)499[M+H]+
エタンスルホン酸{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−メチル−アミド
6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミンを無水ピリジンで0.10Mに希釈し、次いでピペットを経て8mLバイアルに移した(0.10mmol)。エタンスルホニルクロリドを無水ピリジンで1.0 Mに希釈し、次いでアミン溶液(0.20mmol)に加え、反応物を室温で一夜振盪した。翌朝、反応物を無水ピリジン1mLで希釈した。次いで、PS−トリスアミンスカベンジャー樹脂(0.20mmol)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。樹脂を濾過し、ジクロロメタン1mLで洗浄した。HT-12 GeneVacを通して濾液を濃縮した。粗生成物を、HPLC(30×100mmODS−A C(18) 5uカラム)によって精製した。エタンスルホン酸{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−メチルアミドを純度97%@214nmで回収した。LCMS(APCI)499[M+H]+
次の実施例171および172は、6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルアミン適切なスルホニルクロリドと共に用いて0.10mmolスケールで実施例170に説明した工程に従ってコンビナトリアルライブラリーフォーマットで合成した。粗生成物はHPLC(30×100mmODS−A C(18) 5uカラム)によって精製した。
実施例171
プロパン−1−スルホン酸{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−アミド
純度99%@214nmで単離;LCMS(APCI)499[M+H]+
プロパン−1−スルホン酸{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−アミド
純度99%@214nmで単離;LCMS(APCI)499[M+H]+
実施例172
N−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド
純度90%@214nmで単離;LCMS(APCI)533[M+H]+
N−{6−[2−(4−ベンゾ[D]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド
純度90%@214nmで単離;LCMS(APCI)533[M+H]+
Claims (15)
- 式1
Mは、CHまたはNであり;
Gは、CHまたはNであり;
mは、1〜6の整数であり;
Xは、OまたはNR3であり、ここで、R3は、上記定義されたR10、C(=O)、CHOH、CHOR3、CH(ハロ)またはCHNR3R12として定義され、ここで、R12は、上記定義されたR10として定義され;
またはXは存在せず;
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、1〜3個のフッ素原子で場合により置換された(C1−C6)アルキル、1〜3個のフッ素原子で場合により置換された(C1−C6)アルコキシであるか、またはR1は、R10と複素環式環を形成し;
R2は、R1として定義されるが、但し、R1が存在する場合、R2は複素環式環を形成することができず;
R4およびR5は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ−(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ−(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたは(C1−C6)アルコキシアルキルであり、ここで、該R4およびR5基のアルコキシおよびアルキル部分のそれぞれは、1〜3個のハロ原子、好ましくは1〜3個のフッ素原子で場合により置換されることができ;
R6、R7、R8およびR9は、独立して水素または1〜3個のフッ素原子で場合により置換された(C1−C6)アルキルであり;
Yは、R11が存在する場合、O、NR13から選ばれ、ここで、R13は、上記定義されたR10または(CH2)w(ここで、wは1〜6の整数である)として定義され;または
Yは、R11が存在しない場合、(=O)、ヒドロキシ、NR13R14(ここで、R13およびR14は、上記定義されたR10として定義される)および(CH2)qCH3(ここで、qは1〜5の整数である)から選ばれ;
nは1〜3の整数であり;
zは1〜3の整数であり;そして
R11は、水素、(C1−C6)アルキル、−SO2(C1−C6)アルキル、−SO2アリール、アリール、アリール−(C1−C6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(C1−C4)アルキル、COR15、C(O)OR15またはC(O)NR15R16であり、ここで、R15およびR16は、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(C1−C6)アルキル、アリール−(C1−C6)アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−(C1−C6)アルキルから独立して選ばれ;
ここで、R11基内のアルキル部分は、1〜3個のフッ素原子で場合により置換されることができ、そして該R11基内のアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、1〜3個のフッ素原子で場合により置換された(C1−C6)アルキル、1〜3個のフッ素原子で場合により置換された(C1−C6)アルコキシ、シアノ、ニトロ、ハロ、アミノ、(C1−C6)アルキルアミノおよびジ−(C1−C6)アルキルアミノから独立して選ばれる1つまたはそれ以上の置換基、好ましくは0〜2個の置換基で場合により置換されることができ;または、
R11は存在せず;
但し、n+zの合計は、3を超えることができない]
の化合物およびこのような化合物の医薬上許容しうる塩。 - Jは硫黄であり、そしてMは窒素である、請求項1に記載の化合物。
- GはNである、請求項1に記載の化合物。
- mは2である、請求項1に記載の化合物。
- Xは存在しない、請求項1に記載の化合物。
- R6、R7、R8およびR9は、水素およびメチルから独立して選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- YR11はNR13である、請求項1に記載の化合物。
- YはNR13R14である、請求項1に記載の化合物。
- 以下:
N−{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−1−イル}−アセトアミド;
(S)(+)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−アセトアミド;
(R)(−)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−プロピオンアミド;
(S)(+)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−プロピオンアミド;
(S)(+)−シクロプロパンカルボン酸{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−アミド;
(R)(−)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−N−メチル−アセトアミド;
(S)(+)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−インダン−2−イル}−N−メチル−アセトアミド;
{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−メチルアミン;
N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−N−メチルアセトアミド;
N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1,3,3−テトラメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド;
N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド;
(+)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド;
(−)−N−{5−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド;
N−{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド;
(+)−N−{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド;および
(−)−N−{6−[2−(4−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−1,1−ジメチル−インダン−2−イル}−アセトアミド:
の化合物およびそれらの医薬上許容しうる塩から選ばれる化合物。 - 治療上有効量の請求項1に記載の化合物および医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
- 哺乳動物における、単一エピソードのまたは反復性大うつ病性障害、気分変調性障害、うつ性ノイローゼおよび神経症性うつ病、食欲不振、体重減少、不眠症、早朝覚醒または精神運動遅滞を含むメランコリー型うつ病;食欲亢進、睡眠過剰、精神運動性激越または被刺激性、季節性感情障害および小児うつ病を含む非定型うつ病(または反応性抑うつ);双極性障害または躁うつ病、例えば双極I型障害、双極II型障害および循環障害;行為障害;破壊的行動障害;注意欠如多動性障害;精神遅滞に伴う行動障害、自閉症および行為障害;不安障害、例えば広場恐怖を伴うまたは伴わない恐慌性障害、恐慌性障害の病歴を伴わない広場恐怖、特定の恐怖、例えば特定の動物恐怖、社会不安、社会恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、および全般性不安障害;境界型人格障害;統合失調症および他の精神病性障害、例えば統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想または幻覚を伴う精神病性障害、不安の精神病性エピソード、精神病と関連している不安、精神病性気分障害、例えば重症の大うつ病性障害;精神病性障害に伴う気分障害、例えば双極性障害に伴う急性躁病およびうつ病;統合失調症に伴う気分障害;せん妄、痴呆、および健忘および他の認知または神経変性障害、例えばパーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶障害、遂行機能の損失、血管性痴呆、および他の痴呆、例えばHIV疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ疾患によるもの、または複数の病因によるもの;運動障害、例えば運動不能症、家族性発作性のジスキネジアを含むジスキネジア、痙性、ツレット症候群、スコット症候群、PALSYSおよび無動硬直性症候群;錐体外路運動障害、例えば投薬誘発性運動障害、例えば神経弛緩薬誘発性振せん麻痺、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬誘発性急性ジストニア、神経弛緩薬誘発性急性静坐不能、神経弛緩薬誘発性遅発性ジスキネジアおよび投薬誘発性姿勢振せん;薬物依存および嗜癖(例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチンまたはフェノバルビタールへの依存またはそれらに対する嗜癖)および行動嗜癖、例えばギャンブル中毒;および眼障害、例えば緑内障および虚血性網膜症;から選ばれる障害または状態の治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、このような障害または状態の治療に有効な量の請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩を投与することからなる上記治療方法。
- 治療する障害または状態は、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、小児虐待誘発性うつ病、産後抑鬱、気分変調、循環気質および双極性障害から選ばれる、請求項11に記載の方法。
- 治療する障害または状態は、統合失調症、統合失調感情障害、妄想性障害、物質−誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身性疾患による精神病性障害および統合失調症様障害から選ばれる、請求項11に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物を、上記の方法のいずれかにおいて記載された障害および状態から選ばれるいずれか2つまたはそれ以上の共存症の障害または状態を治療するためにヒトに投与する、請求項11に記載の方法。
- ヒトを含む哺乳動物における、単一エピソードのまたは再発性の大うつ病性障害、気分変調性障害、うつ性ノイローゼおよび神経症性うつ病、食欲不振、体重減少、不眠症、早朝覚醒または精神運動遅滞を含むメランコリー型うつ病;食欲亢進、睡眠過剰、精神運動性激越または被刺激性、季節性感情障害および小児うつ病を含む非定型うつ病(または反応性抑うつ);双極性障害または躁うつ病、例えば双極I型障害、双極II型障害および循環障害;行為障害;破壊的行動障害;注意欠如多動性障害(ADHD);精神遅滞に伴う行動障害、自閉症および行為障害;不安障害、例えば広場恐怖を伴うまたは伴わない恐慌性障害、恐慌性障害の病歴を伴わない広場恐怖、特定の恐怖、例えば、特定の動物恐怖、社会不安、社会恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、および全般性不安障害;境界型人格障害;統合失調症および他の精神病性障害、例えば統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想または幻覚を伴う精神病性障害、不安の精神病性エピソード、精神病に伴う不安、精神病性気分障害、例えば重症の大うつ病性障害;精神病性障害に伴う気分障害、例えば双極性障害に伴う急性躁病およびうつ病;統合失調症に伴う気分障害;せん妄、痴呆、および健忘および他の認知または神経変性障害、例えばパーキンソン病(PD)、ハンチントン病(HD)、アルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶障害、遂行機能の損失、血管性痴呆、および他の痴呆、例えば、HIV疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病によるもの、または複数の病因によるもの;運動障害、例えば運動不能症、家族性発作性ジスキネジアを含むジスキネジア、痙性、ツレット症候群、スコット症候群、PALSYSおよび無動硬直性症候群;錐体外路運動障害、例えば投薬誘発性運動障害、例えば神経弛緩薬誘発性振せん麻痺、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬誘発性急性ジストニア、神経弛緩薬誘発性急性静坐不能、神経弛緩薬誘発性遅発性ジスキネジアおよび投薬誘発性姿勢振せん;薬物依存および嗜癖(例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチンまたはフェノバルビタールにおける依存またはそれらに対する嗜癖)および行動嗜癖、例えばギャンブル中毒;および眼障害、例えば緑内障および虚血性網膜症から選ばれる障害または状態の治療方法であって、該哺乳動物に
(a) 請求項1に記載の化合物またはその医薬上許容しうる塩、および
(b) 抗うつ薬または抗不安薬である別の医薬上活性化合物、またはその医薬上許容しうる塩
を投与することからなり、その際、活性剤(a)および(b)は、このような障害または状態の治療に有効な組み合わせとなる量で存在する上記治療方法。
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