TW200524922A - Heterocyclic substituted indane derivatives and related compounds for the treatment of schizophrenia - Google Patents

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TW200524922A TW093137739A TW93137739A TW200524922A TW 200524922 A TW200524922 A TW 200524922A TW 093137739 A TW093137739 A TW 093137739A TW 93137739 A TW93137739 A TW 93137739A TW 200524922 A TW200524922 A TW 200524922A
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James Michael Graham
Brian Edward Kornberg
Sham Shridhar Nikam
de-jian Xie
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Description

200524922 九、發明說明： 【發明所屬之技彳标領域】 發明背景 本發明係有關經雜環取代之哌畊類、含有該等化合物 5之藥學組成物及其用於治療精神分裂及其它中柩神經系統 (CNS)病症或病情之用途。 本發明之經雜環取代之哌畊衍生物具有用作為多巴月安 D2受器拮抗劑及血清素2 a(5HT2 A)受器拮抗劑之活性。 10 其它可用於治療精神分裂之雜環系哌畊衍生物可參照 美國專利第5,350,747號，核發日期1994年9月27日及美國專 利第6，127,357號，核發曰期2000年10月3曰。此等專利案全 文以引用方式併入此處。 其它已經陳述為可用作為抗精神病劑之旅。井及呢σ定衍 15 生物敘述於PCT專利公開案WO 93/04684，公告日期1993年 3月18日，及歐洲專利申請案ΕΡ 402644Α，公告日期1990 年12月19日。此等專利申請案全文以引用方式併入此處。 C ^^明内容；3 發明概要 20 本發明係有關式1化合物
1Α 5 200524922 或
(crc6)烷基、c(=o)(crc6)烷基、或c(=o)o-(crc6)烷基； 5 Μ為CH或N; G為CH或Ν ; m為1至6之整數； X為Ο或NR3,其中R3定義為如前文定義之R1G、C(=0)、 CHOH、CHOR3、CH(鹵）、或CHNR3R12，其中R12定義為如 10 前定義之r1g; 或X為不存在； R1為氫、鹵原子、氰基、（Q-C6)烷基選擇性經以1至3 個氟原子取代之(CrC6)烷基、（Q-Cd烷氧基選擇性經以1 至3個氟原子取代之(CrC6)烷基、或R1與R1G形成一個雜環 15 系環； R2定義為R1，但當R1存在時，R2不可形成雜環系環； R4及R5分別為氫、鹵原子、氰基、胺基、（CKC6)烷基、 (CVQ)烷基胺基-(CVC6)烷基、二(CrC6)烷基胺基-(CrC6) 烷基、羥基(CrC6)烷基、（CrC6)烷氧基、或(CrC6)烷氧基 6 200524922 烷基，其中前述R4基及R5基之烷氧基部分及烷基部分各自 可選擇性經以1至3個i原子取代’較佳以1至3個氟原子取 代； R6、R7、R8及R9各自分別為氫或選擇性經以1至3個氟 5 原子取代之(Ci~C6)烧基， 當R11存在時，Y係選自〇、NR13(其中Ri3定義為如前文 定義之R )或(CH2)W(其中w為1至6之整數）；或 當R11為不存在時，γ係選自（=〇)、羥基、nr13r14(其中 R13及R14定義如前文定義之R1G)及(CH2)qCH3(其中q為1至5 10 之整數）； η為1至3之整數； ζ為1至3之整數；及 R11為氫、（CrC6)烷基、-so2(cvc6)烧基、-SO2芳基、 芳基、芳基-(CrC6)烷基、雜芳基、雜芳基-(CrC6)烷基、雜 15 環基、雜環基-(CrC4)烷基、COR15、C(0)0R15、或 C(〇)Nr15r16，其中R15及R16各自分別選自（CrC6)烷基、芳 基、雜芳基、雜芳基-(CrC6)烷基、芳基-(CrC6)烷基、雜環 基及雜％基-((^-(^6)烧基； 其中於R】1基團之烷基部分可選擇性經以1至3個氟原 20子取代’以及R11基團之芳基、雜芳基、及雜環基部分可選 擇性經以一或多個取代基較佳以〇至2個取代基取代，該等 取代基係各自分別選自選擇性經以1至3個氟原子取代之 (CrC0)烧基、選擇性經以丨至3個氟原子取代之(Cl_c6)烷氧 基、氰基、硝基、鹵原子、胺基、（CrC6)烷基胺基、及二 200524922 -(CVC6)烷基胺基；或 R11為不存在； 但η加z之和不可超過3 ; 以及該化合物之藥學上可接受之鹽。 5 式1Α及1Β化合物於後文合稱為式1化合物。 本發明之更特定具體例係有關式1化合物及其藥學上 可接受之鹽，其中： J為硫及Μ為氮； Μ為氮及J為氧； 10 G為氮； in 為 2， X為不存在， X為CH(鹵）； X 為 CH(OH); 15 X 為 CHNR3R12 ; X為 C(=0); X 為 CHOR3 ; X 為 NR3 ; X為氧； 20 X為 CHNR13R〗2 ; R1及R2為氫； R1及R2係選自氫及氟； R1及R2係選自氫、甲基、曱氧基、氣及氟； R11為不存在； 8 200524922 R11為不存在以及Y為酮基； YR11 為 NR13 ; YR11為乙醯胺； YR11為醯胺； 5 Y 為 NR13R14 ; R13 為 C(=0)(CVC6)烷基； R14為甲基； R4氫以及R2及R3中之一或二者為氫； R2及R3中之一或二者為氫； 1〇 R4及R5為氫； R、R、R6、R7及R8各自分別選自氫及(Ci_c诚基； R6、R7、R8及 R9為氫； R6、R7、R8及R9為甲基； R6及r7為甲基及R8及R9為氫； r6及R7為氫及R8及R9為甲基；或 R R、R &r9各自分別係選自氫及甲基。 較佳實施例之詳細說明 例 異 乙基 八于、非另订心不’否則「烧基」一詞包括有直鏈部分 /刀支部分或環狀部分或其組合之飽和一價烴基。「烧基 如包括(但非限制性）甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基 ::::二丁基及第三丁基、戊基、己基、庚基、3-。签 片^等％丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、原冰 20 200524922 除非另行指示，否則「芳基」一詞包括未含環雜原子 之芳香環系（例如笨基或萘基）。 除非另行指示，否則「烷氧基」一詞表示「烷基_〇_」， 其中院基」定義如前。「烧氧基」例如包括（但非限制性) 5甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第二丁氧 基及戊氧基。 除非另行指示，否則「烯基」一詞包括有一或多個雙 鍵連、、Ό兩個奴原子之不餘和煙基，其中該烴基可具有直 鏈、分支或環狀部分或其組合。「烯基」例如包括（但非限 1〇制性)乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基。 除非另行指示’否則「雜芳基」-詞包括含有5或6個 環成員之單環芳香_環，其中1至4個環成員為分別選自 N、j及Ο之雜原子；以及含有8至12個環成員之雙環芳香族 雜環’其中1至4個環成員為分別選自N、S及Ο之雜原子。 15雜芳基例如包括(但非限制性)吱喃基、嘴吩基、三唾基”比 疋基密疋基口比口各基、味唾基、四嗤基、十坐基及異口号 σ坐基。 之 押「雜壤基」或「雜I系」等詞表示含5或6個環成員〜 單環飽和或讀和衫香環系，其巾1至4個環成S為分別 20 ^自氧π及氮之雜原子；以及含10至12個職員之雙環 飽和或不飽和非芳香環备 衣糸’其中1至4個環成員為分別選自 氧、硫及氣之雜原子。躲 摊方基例如包括下列：哌啶基、哌 铺、嗎琳基、四氫咬喃基及時比喃基。 或夕個取代基」~詞表示取代基數目係等於1至基 10 200524922 於可利用之鍵結位置數 除非另行指示，「南 及蛾。 目的最大可能取代基數目。 」及「幽素」等詞包括氟、氯、溴 式化。物及此等化合物之藥學上可接 合稱為「本發明化合物」及「本發明之活_““ 本毛月亦係關於—種藥學組成物包含 1化合物或其藥學上可里之式 七化人# 鹽以及藥學上可接受之載劑。
式1化5物可含有對掌中心因此可U 式及非對映«形式存在。本發明係關於全部式狄 10 15 光學異構物及讀異構物，呈料化合物之㈣旋混合物 及個別對映異構物及麵映㈣物，及其齡物，以及本 毛明係關於王。卩含有或制該等化合物之如前紋義之藥 學組成物及治療方法。烟異構物可經由已知方法獲得'，、 例如光學分、分選結晶、光學選擇性反應、或層析分離 用於終產物或其巾_之製備。制式1化合物之對映異構 物比較此等化合物之外消魏合物具有餘治療各種病症 或病情之優點。 當式1化合物為鹼性化合物時，其全部皆可與各種無機 酸及有機酸形成寬廣多種不同鹽類。雖然此等鹽類必須為 20藥學上可接受可供投予動物，但經常實務上係初步由反應 混合物呈藥學上不可接受之鹽形式分離鹼性化合物，以及 然後使用鹼性劑處理單純將其轉成自由態鹼性化合物，以 及隨後該自由態鹼轉成藥學上可接受之酸加成鹽。本發明 之驗性化合物之酸加成鹽之方便製法，係經由使用實質上 200524922 等量選用之礦物質或有機酸於水性溶劑或於適當有機溶劑 如甲醇、乙醇、乙醚、二氧己環、乙腈或四氫呋喃，處理 鹼性化合物而製備。當小心蒸發去除溶劑時，容易獲得所 需固體鹽。可用於製備前述本發明鹼性化合物之藥學上可 5 接受之酸加成鹽之酸為其形成無毒酸加成鹽之酸，亦即含 有藥學上可接受之陰離子之鹽類，例如氫氯酸鹽、氫溴酸 鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、或硫酸氫鹽、磷酸鹽或 酸性磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸性檸檬酸鹽、 酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁 10 烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、蔗糖酸鹽、苯甲酸鹽、曱烷磺酸 鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽及巴母酸鹽 (pamoate)(亦即1，Γ-亞曱基-貳-(2-羥基-3-萘甲酸))鹽。 本發明也包括經同位素標記之化合物，其係與式1化合 物相同，但實際上一或多個原子以一個具有原子量或質量 15 數與尋常天然出現之原子量或質量數不同的原子置換。可 摻混於本發明化合物之同位素例如包括氫、碳、氮、氧、 磷、硫、氟及氯同位素，例如2Η及3H、13C、nC、14C、15Ν、 18o、17o、31P、32P、35S、18F及36C1。本發明化合物、其前 驅藥、及該等化合物之藥學上可接受之鹽或該前驅藥之藥 20 學上可接受之鹽其含有前述同位素及/或其它原子同位素 係屬於本發明之範圍。若干經同位素標記之本發明化合 物，例如其中摻混放射性同位素例如3H及14c之化合物可用 於藥物及/或酶基質之組織分布檢定分析。氚化亦即3H及碳 -14亦即14C同位素由於容易準備且容易偵測因而為特佳。此 12 200524922 外，以較重同位素如氘亦即2h取代可提供某些由於代謝穩 疋丨生:¾南獲彳于的治療優點，例如活體内半生期延長或劑量 需求降低因此於某些情況下為較佳。簡位素標記之式1化 合物及其鹽及前驅藥通常係進行如下反應圖及/或實施例 5揭示之程序，經由使用方便易得之經同位素標記之實驗反 應劑取代未經同位素標記之反應劑而製備。 式1化合物具有有用之藥學及藥物性質。 「治療」一詞表示逆轉、改善、抑制疾病或病情的進 行，或預防病症或病情，或預防此等病情或病症之一或多 10種症狀。「處理」-詞表示治療動作，「治療」定義如前。 本發明亦係關於-種於哺乳類包括人類治療選自由下 列組成之群組之病症或病情之方法：單次發作型或復發型 重度表鬱症、〜理沮喪症、憂繫性神經官能症及神經官能 性憂營、憂f型抑鬱包括厭食症、體重減輕、失眠、早晨 15過早_或精神運動遲滯；非典型性憂鬱（或反應性憂誉） 包括食慾增加、嗜眠、精神運動激躁或不安、季節性情感 症及小兒憂鬱症；兩極性病症或躁鬱症例如第〗型兩極性病 症、第II型兩極性病症及循環情緒障礙；行為障礙；破壞行 為障礙；注意力缺乏過動症(ADHD);精神遲滯相關之行為 20障礙；孤僻症、及行為障礙；焦慮症例如帶有或未帶有廣 場恐懼症之恐慌症、無恐慌症病史之廣場恐懼症、特殊恐 懼症例如特殊動物恐懼症、社交焦慮、社交恐懼、強迫症、 壓力病症包括創傷後壓力病症及急性壓力病症，及全身性 焦慮病症；邊緣型人格障礙；精神分裂及其它精神病症， 13 200524922 例如精神分裂症樣病症、分裂情感型症、妄想症、短時間 精神症、共享精神症、帶有妄想或幻覺之精神症'焦慮之 精神病發作、精神病關聯之焦慮、精神病情緒障礙例如重 度憂鬱症；精神症關聯之情緒障礙例如兩極性病症關聯之 5躁狂及憂鬱；精神分裂相關情緒障礙；讀妄、痴呆、及失 憶及其它認知或神經退化症，例如帕金森氏病_、亨丁 頓氏病(HD)、阿⑵海默氏病、老年痴呆、阿兹海默型痴呆、 記憶力障礙、執行功能喪失、血管型痴呆及其它疾呆例如 由於HIV病、頭部創傷、帕金森氏病、亨丁頓氏病、皮克氏 ^庫賈氏病⑽軟化症）、或由於多重病叫成之痴呆；行 =早=如運動不能、運動困難包括家族型陣發性運動困 發之運動障礙 15 20 作用之—症候群= 足、神經作用_4& a 之急性肌張力不 生之延遲型運動困難U靜坐不能、神經作用藥物誘 酒精、海洛因、』二7 於驗或苯基巴比妥之依賴或成瘸） 开—奸類、 成癩’ ·以及眼部病症例::為成癩例如赌博 症或病情用量之式投予可有效治療此種病 本备明亦係闕於一種供於。 人類治療選自前p ^療之哺孔類包括 長疋義之病症或病情令之病症或病情之藥 14 200524922 ’包含可有效治療此種病症或病情用量之式】化合 物或=上可接受之鹽，及藥學上可接受之載劑。 中接、之更特定具體例係有關前述方法及組成物，其 =療之紐或病情係選自重度㈣、單次發作型憂 觀:;ζ憂•、受虐兒誘發憂鬱、產後憂鬱、心理沮喪、 循钱精相鬱、及兩極性病症。 其中該接明之具體例係有關前述方法及組成物 障m 病情須選自精神分裂、精神情感 型精神障:症誘發精神病、短時間精神障礙、分享 症。 *全身疾賴生之精神症及精神分裂症樣病 15 20 精神^或伴隨有焦慮之精神分^料有憂營症之 其中該接受治===:例係有關前述方法之組成物 注意力缺乏過=選自孤獨症、普遍發展障礙、及 迫症、創傷後壓力症、及恐懼症==、恐一 懼症及特殊恐懼症。 厄匕括社父恐懼症、廣場恐 另更特定本發明之1μ , 豆中嗜接為、A * 〇體例係有關前述方法之组成物 亥接Μ療之病情係選自行動障補A 、成物 動困難包括家族型陣發性運動困難動不能、運 &手狀態、督列特氏 15 200524922 群;以及=候群、麻痒.疾及運動不能型僵硬症候 經作用華物：糾早礙例如藥物誘發之運動障礙例如神 群=生之帕金森氏病、神經作用之惡性病症候 绣生之樂物誘生之急性肌張力不足、神經作用藥物 誘生之心性靜坐不能、神經 難、及藥物誘生之姿勢性震顏/、勿绣生之延遲型運動困 10 15 1二=本發明之具體例係有關前述方法之組成物 又治療之病情係選自讀妄、痴呆、及失憶及其它 =或神_化症，例如帕金森氏病(PD)、亨丁頓氏病 )、阿餘海默氏病、老年痴呆、阿茲海默型痴呆、記憶 早礙、執行功能喪失、血管型痴呆及其它痴呆例如由於 2病、頭部創傷、帕金森氏病、亨丁頓氏病、皮克氏病、 貝氏病（腦軟化症）、或由於多重病因造成之痴呆。 本發明之另-更敎具咖財關前述方法及組成 物’其中式1化合物投予人類用於治療任兩種或兩種以上同 時罹患之選自前述任-種方法所述之病症及病情中之病症 及病情。 用於前文本發明之方法及藥學組成物之說明供治療憂 繫、焦慮、精神分裂或任何其它前述病症及病情，本發明 20化合物可與-或多種其它抗鬱劑或其它抗焦慮劑組合使 用。可與本發明活性化合物組合使用之抗營劑類別例如包 括新腎上腺素再吸收抑制劑、選擇性血清素再吸收抑制劑 (SSRls)、NK-ls：裔拮抗劑、單胺氧化酶抑制劑、 單胺氧化酶之可逆抑制劑(RIMAs)、血清素及新腎上腺素再 16 200524922
吸收抑制劑（SNRIs)、促皮質激素釋放因子(CRF)拮抗劑、α_ 腎上腺受器拮抗劑及非典型抗鬱劑。適當新腎上腺素再吸 收抑制劑包括第三胺三環化合物及第二胺三環化合物。適 當第三胺三環化合物及第二胺三環化合物包括亞米崔林 5 (amitriptyline)、克米帕明（ci〇rnipramine)、朵奚平（doxepin)、 逸米帕明（imipramine)、崔米帕明（trimipramine)、朵席平 (dothiepin)、布崔皮林(butripyline)、宜品多（iprindole)、羅 菲帕平（lofepramine)、諾崔提林(n〇rtriptyiine)、波崔提林 (protriptyline)、亞摩薩平（arn〇xapine)、德喜帕明 10 (desipramine)、及麻波提林(mapr〇tiline)。適當血清素再吸 收抑制劑包括夫洛奚汀（fluoxetine)、夫佛薩明 (fluvoxamine)、帕羅美、;丁（paroxetine)及舍查林（sertraline) 〇 單胺氧化酶抑制劑包括伊索卡波吉(isocarboxazid)、菲納金 (phenelzine)、及查尼克帕明（tranylcyclopramine)。適當單胺 15 氧化酶之可逆抑制劑包括摩克卑麥(moclobemide)。適當可
用於本發明之血清素及新腎上腺素再吸收抑制劑包括凡拉 法辛(venlafaxine)。適當CRF拮抗劑包括國際專利申請案第 WO 94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676、 及WO 94/13677。適當非典型抗鬱劑包括布波皮昂 20 (bupropion)、鋰、尼法佐冬(nefazodone)、查佐冬(trazodone) 及菲洛薩金(viloxazine)。適當NK-1受器拮抗劑包括世界專 利公告案WO 01/77100所述之化合物。 可組合本發明活性化合物使用之適當抗焦慮劑類別包 括苯并二氮平類及血清素1A(5-HT1a)激動劑或拮抗劑，特 17 200524922 別5-ΗΤ1Α部分激動劑及促皮質激素釋放因子（CRF)拮抗 劑。適當苯并二氮平類包括阿帕佐蘭（alprazolam)、克洛波 賽（chlordiazepoxide)、克納吉潘（clonazepam)、克洛吉沛 (chlorazepate)、待吉潘（diazepam)、哈拉吉潘（halazepam)、 5 洛拉吉潘（lorazepam)、歐薩吉潘（oxazepam)、及帕吉潘 (prazepam)。適當5-HT1A受器激動劑及拮抗劑包括布斯皮隆 (buspirone)、菲喜諾桑（flesinoxan)、吉皮隆(gepirone)及伊 薩皮隆(ipsapirone)。 本發明亦係關於一種於哺乳類包括人類治療選自由下 10列組成之群組之病症或病情之方法：單次發作型或復發型 重度憂鬱症、心理沮喪症、憂鬱性神經官能症及神經官能 性憂鬱、憂鬱型抑鬱包括厭食症、體重減輕、失眠、早晨 過早醒轉或精神運動遲滯；非典型性憂鬱（或反應性憂鬱） 包括食慾增加、嗜眠、精神運動激躁或不安、季節性情感 15症及小兒㈣症；兩極性病症或躁鬱症例如第〗型兩極性病 症:第11型兩極性病症及循環情緒障礙；行為障礙；破壞行 t障礙；注意力缺乏過動症(ADHD);精神遲滞相關之行為 t礙’孤僻症、及行為障礙；焦慮症例如帶有或未帶有廣 %.忍懼症之恐慌症、無恐慌症病史之廣場恐懼症 20懼症例如特殊動物恐懼症、社交焦慮、社交恐懼、強迫；; 壓力病症包括創傷後壓力病症及急性壓力病症，及全身性 =慮病症·，邊緣型人格障礙；精神分裂及其它精神病症， I如精珅分裂症樣病症、分裂情感型症、妄想症、短時間 月神症4子精神症、帶有妄想或幻覺之精神症、焦慮之 18 200524922 5 10 15 20 ΓΓΓ作、精神病關聯之焦慮、精神病情緒障礙例如重 ==精神症關聯之情緒障礙例如兩極性病症關聯之 =相神分裂相關情緒障礙;讀妄、痴呆、及失 二二它認知或神經退化症，例如帕金森氏病㈣、亨丁 艽产r=D)、阿兹海默氏病、老年痴呆、阿兹海默型痴呆、 =礙、執行功能喪失、琳痴呆及其它痴呆例如ΓΓΓ叫帕金森氏病、亨丁頓氏病、皮克氏 =:氏病(腦軟化症)、或由於多重病因造成之痴呆;行運動不能、運動困難包括家族型陣發性運動困 發之、軍^以&硬症候群；錐體外運動障礙例如藥物誘 :;πρ早礙例如神經作用藥物誘生之杨金森氏病、神經 足、：:性病ΐ候群、神經作用藥物誘生之急性肌張力不 ?經作用樂物誘生之急性靜坐不能、神經作用藥物誘 型運動_、及㈣誘生之姿勢性震顫；化學品 2或«(例如酒精、海洛因、古柯驗、苯并二氮平類、 2或本基巴比*之依賴或成癩）以及行為成瘾例如諸博 ^痛；以及眼部病症例如青光眼及缺血性視網膜病變，該 方法包含對該哺乳類投予： (a)式1化合物或其藥學上可接受之鹽·以及 :)另一藥學上可接受之化合物其為:鬱劑或抗焦慮劑 或其藥學上可接受之鹽； 其令該活性化合物「aj及「bj係以讓該組合可有效 治療該病症或病情之用量存在。
19 200524922 本發明亦係關於一種供於需要此種治療之哺乳類包括 人類治療選自前段定義之病症或病情中之病症或病情之藥 學組成物，包含： (a)式1化合物或其藥學上可接受之鹽；以及 5 (b)另一藥學上可接受之化合物其為抗鬱劑或抗焦慮劑 或其藥學上可接受之鹽；以及 (c)藥學上可接受之載劑； 其中該活性化合物「a」及「b」係以讓該組合可有效 治療該病症或病情之用量存在。 10 本發明之更特定具體例係有關前述方法及組成物，其 中接受治療之病症或病情係選自重度憂鬱、單次發作型憂 鬱、復發型憂鬱、受虐兒誘發憂鬱、產後憂鬱、心理沮喪、 循環性精神躁營、及兩極性病症。 另一更特定本發明之具體例係有關前述方法及組成物 15 其中該接受治療之病症或病情須選自精神分裂、精神情感 障礙、妄想症、物質誘發精神病、短時間精神障礙、分享 型精神障礙、因全身疾病誘生之精神症及精神分裂症樣病 症。 另一更特定本發明之具體例係有關前述方法之組成物 20 其中該接受治療之病情係選自精神分裂、伴隨有憂鬱症之 精神分裂、或伴隨有焦慮之精神分裂。 另一更特定本發明之具體例係有關前述方法之組成物 其中該接受治療之病情係選自孤獨症、普遍發展障礙、及 注意力缺乏過動症。 20 200524922 更特疋本發明之具體例係有關、、 羑i力症、及恐懼症包括社交恐懼 懼症及特殊恐懼症。 贋琢心 5 10 本發明之具體例係有關前述方法之組成物 /、中療之病情係選自行動障礙例如運動不能、運 動困難包括家族型陣發性運動困難、痙攣狀態、 症候群、史考特症候群、麻痒癱叙勒不能型僵硬症候 群，以及錐體外運輯礙例如藥物誘發之運輯礙例如神 、=乍用藥物誘生之帕金森氏病、神經作用之純病症候 君、神經作用藥物誘生之急性肌張力从、神經作用藥物 誘生之紐靜坐不能、神經作用藥物誘生之延遲型運動困 難、及藥物誘生之姿勢性震顫。 另-更特定本發明之具體例係有關前述方法之組成物 Μ其中該接受治療之病情係選自擔妄、痴呆、及失情及 認知或神經退化症，例如帕金森氏病_、亨丁軌病 剛、阿兹海默氏病、老年痴呆、阿兹海默型痴呆、記憶 力Ρ早礙、執行功能喪失、血管型痴呆及其它痴呆例如由於 HIV病、頭部創傷、帕金森氏病、亨丁頓氏病、皮克氏病、 2〇庫賈氏病（腦軟化症）、或由於多重病因造成之痴呆。 本考X明之另更特定具體例係有關前述方法及組成 物’其中式1化合物及額外抗鬱劑或抗焦慮劑投予人類用於 治療任兩種或兩種以上同時罹患之選自前述任-種方法所 述之病症及病情中之病症及病情。 21 200524922 本發明活性化合物可如如下反應圖所述製備。除非另 行指示，否則於後文反應圖及討論中，Y、J、M、G、η、z、 m、q、X及R1至R16係如前文定義。
反應圖A
22 1
TFAA、Et3N、THF
ii) 氯乙醯氯、A1C13、DCM
iii) Et3SiH、TFA iv) Na2C〇3、H20、ul
10 v) K2C03、MeOH
vi)醯氣、Et3N、THF 反應圖A顯示合成式1A化合物之方法，其中YR11為胺 基（式lA(b)化合物）、三氟乙醯胺（式lA(a)化合物）、及 NHC(0)R15(式lA(c)化合物）。反應圖A步驟I、II及III係如本 15 案實驗例乙節製備例1、2及3所述進行。式lA(a)化合物之 200524922 衣備方法可經由式5化合物與式6化合物，於驗例如碳酸 鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙基胺、 11比啶或任何其它有機鹼或無機鹼其適合用於淬熄酸，較佳 為碳酸鈉存在下，於極性溶劑如水、乙腈、四氫呋喃（THF)、 5二甲基曱醯胺(DMF)、二氧己環、二甲亞颯(DMSO)、或前 述兩種或多種溶劑之混合物，較佳於水、於約4〇°c至約2〇〇 °C，且較佳約175°C之溫度，於微波輔助下反應約1〇分鐘至 180分鐘時間。此反應也可於約100。〇使用習知加熱經歷約 1-96小時，較佳約24-48小時時間進行。 10 式lA(a)化合物可轉換成對應之式ία⑻胺類，轉換方 式係經由式lA(a)化合物與碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫 氧化鉀、氫乳化裡、氫氧化鋇或三乙基胺，較佳為碳酸卸， 於極性溶劑如水、乙醇、丙醇或甲醇，或水與甲醇之混合 物，於約25艽至約溶劑回流溫度之溫度，較佳於約回流溫度 15反應。本反應較佳係於水與甲醇混合物進行約60分鐘時間。 式lA(b)化合物與適當酿氯或項醯氣之反應，或與異氰 酸酷’於無機驗如礙酸舒或碳酸納，或有機驗如三乙基胺 (TEA)、σ比α定或二異丙基乙基胺存在下，於醚系溶劑如 、一氧己環、二乙二醇、二甲_或乙峻或氯化烴溶劑 2〇如氯仿（chci3)、二氯乙烧、或二氣甲烧(CH2Cl2)，於約〇 °C至約反應混合物之回流溫度之溫度，較佳於約室溫反 應’獲付對應式lA(c)化合物。較佳本反應係於thf於三乙 基胺存在下，於約室溫進行。 式1 A(a)、lA(b)、及lA(c)化合物其中 200524922 ^CCh K基團 以
置換，可使用如熟諳技蓺人 ^ ^ Α人士已知之類似反應圖Α所述方 法，由適當式2’起始物料製備。
氟乙醯胺及 式1B化合物其中 〗 為胺基、三弗l。離肢从 NHCXC^R15可使用於孝
^ + 莱介人士技巧範圍内之類似反應圖A 所述方法，由適當式2”起始物料製備。
R7 24 200524922
反應圖B
1A(c)' i) Me0H/H20、K2C03 ii) 酒石酸、傳統光學分割 5 iii) (a) NaOH、Et20 ; (b) Et3N、醯氯 iv) Na2C03、H20 反應圖B顯示式1A(c)化合物之製備方法，該化合物具 有反應圖B所示立體化學於YR11附接之碳。此等化合物於後 文稱之為式lA(c)’化合物。 10 反應圖B步驟i、i i及i i i說明於本案實驗例乙節之製備例 7、8及9。式lA(c)，化合物由式8化合物之製備可使用前文於 反應圖A所述，由式5化合物製備式lA(a)化合物所述程序達 成。 式lA(c)，化合物其中如前文定義之K基團以如前文定 15義之L·基團置換，可使用業界人士已知之類似反應圖B所述 方法，由適當起始物料製備。 式1B化合物其中YR11定義如反應圖B對式1 A(c’）化合 物之定義，可使用類似反應圖B所述方法，由與式5化合物 200524922 相同之起始物㈣備，該起始物料如反應_所示，但該化 合物之二氟乙醯胺取代基係附接至相鄰於苯并環之碳原 子0 式lA(a)及lA(b)化合物其中γ為NRi3&Rl3為氫可轉化 5成其中y為NRl3及Rl3非為氫之對應化合物，該轉化係經由 該化合物與適當式X1Ri3化合物（其中χ1為離去基如鹵、甲 烷磺酸根或曱苯磺酸根較佳為碘），於鹼如氫化鈉(NaH)、 氫化鉀(KH)、曱氧化鈉(NaOCH3)或第三丁氧化鉀(KOt-Bu) 存在下反應。該反應典型係於醚系溶劑如THF、乙醚、二 10氧己環或二乙二醇二甲醚，於約室溫至約反應混合物之回 流溫度進行。較佳該反應係於THF，使用KOt-Bu作為鹼於 回流溫度進行。
反應圖C
9
1A(f)
i) 氣乙醯氯、A1C13、CH2C12
ii) K2C03、Na卜 CH3CN 26 200524922
iii) NaBH4、MeOH、i-PrOH、（TC
iv) DAST、CH2C12、0〇C
v) NaBH4、MeOH、i-PrOH 反應圖C顯示一種方法其可用於製備式ia及IB化合物 5其中R11為不存在、Y為酮基（=〇)或羥基（oh)以及X為 C(=0)、CHOH或CH(鹵）。雖然反應圖D只說明此種方法用 於式1A化合物之亞類，但熟諳技藝人士已知之類似方法也 可用於製備全部式1A及1B化合物其中R11為不存在、γ為 (=0)或OH及X為C(=0)、CHOH、或CH(鹵）。 · 1〇 反應圖C步驟i係如本案實驗例乙節所述製備例22之說 明進行。式10化合物與適當式6化合物反應生成對應式丨八^) 化合物。本反應典型係於溶劑例如乙腈、THF、二氧己環、 DMF、DMSO、二氯甲烧、乙_1、曱醇或乙醇，較佳於乙 腈，於碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉋、三乙基胺、二乙基異丙 15 基胺、定或第三丁氧化物、及峨化鈉或埃化鉀存在下於 約o°c至約反應混合物回流溫度之溫度進行。較佳反應係於 碳酸鉀及碘化鈉存在下於約室溫進行。 · 式lA(d)化合物還原獲得對應式lA(e)化合物。此種還 原反應可使用硼氫化鈉（NaBHU)或硼氫化鋰(LiBHU)，較隹 20 為NaBl·l4，於罗呈化溶劑如（。广（：6)烧醇或此等溶劑混合物， 於〇°c至室溫之溫度進行。以甲醇與異丙醇之混合溶劑為較 佳溶劑。較佳溫度約為0°c。 對應式1 A(f)化合物可經由前述步驟生成之式1 A(e)化 合物與（二乙基胺基）三氟化硫(DAST)於氣化烴溶劑如氣 27 200524922 仿、二氯乙烷或二氣甲烷，較佳於二氣甲烷於約〇它至約室 溫之溫度，較佳於約(TC反應而製備。使用前文對反應圖c 步驟iii所述方法，還原所得式1A(f)化合物，獲得對應式iA(g) 化合物。
反應圖D
反應圖D顯示式1化合物其中X為ch(鹵）由其中X為 CH(OH)之對應化合物之合成，以及說明其中X為不存在之 式1A化合物由其中X為CH(鹵）之對應化合物之合成。雖然 10 此等反應只對式1A化合物之若干亞群舉例說明，但此等方 法可應用至全部式1化合物。 參照反應圖D，式lA(e)化合物與Ts(鹵）或Ms(鹵）(其中 Ms為曱烷磺醯基及Ts為甲苯磺醯基），於氣化烴溶劑如氣仿 (CHC13)、二氣乙烷(DCE)或二氣甲烷(CH2C12)、或於醚系溶 15 劑如乙醚、二氧己環或THF，於約〇°C至約室溫之溫度，較 佳於約室溫，於鹼存在下進行反應，獲得對應式lA(h)化合 物。適當鹼包括第三有機鹼如三乙基胺(TEA、Et3N)、吡啶 或二乙基胺基咐0疋。以二乙基胺為較佳驗。以二氣甲烧為 28 200524922 較佳溶劑。 、所得式1 A(h)化合物可轉成對應式！ A(j)化合物 ，轉化方 式係經由式lA(h)化合物與三丁基氫化錫(Bu3SnH)，於基團 引發劑例如過氧化苯甲醯或偶氮貳異丁腈(AIBN)，較佳為 5 aibn等催化劑存在下，於芳香烴溶劑如苯、甲苯、或二甲 苯較佳為甲苯進行反應。適當反應溫度係於約室溫至約反 應混合物之回流溫度。以回流溫度為佳。式1A⑴化合物使 用前文於反應圖C對還原式式1A(d)化合物說明之程序還 原，獲得對應式lA(i)化合物。 0 式1化合物其中X為CH(鹵）可轉成其中X為CHNR3R12 之對應式1化合物，轉化方式係經由與式chnr3r12化合物 於醚系溶劑如THF、二乙二醇二甲醚、二氧己環、DMF、 DMSO、乙腈或乙醚，於約室溫至約反應混合物之回流溫 度之溫度，較佳於約回流溫度進行反應。 反應圖E ,.CH3NH2,Tia4 150 °C,2h
反應圖E說明其中YR11為NHCH3或N(CH3)C(=0)CH3之 式1化合物之合成。參照反應圖E，式lA(k)化合物可製備如 200524922 後。式1A⑴化合物與甲基胺於路易士酸如三氣化鋁或四氣 化鈦，較佳為四氣化鈦存在下反應。本反應通常係於芳香 族烴溶劑如甲苯、二甲苯或苯，較佳為甲苯 ，於約80°C至 約15(TC較佳於則贼之溫度進行。然後本反應產物與還 5原劑如NaBH4、LlBH4、氰基硼氫化鈉(NaCNBH3)或KBH4， 較佳為NaBH4，於羥化溶劑如（CVC6)烷醇或兩種或兩種以 上此等溶劑之混合物，於〇°C至室溫之溫度進行反應。甲醇 % 與異丙醇之混合物為較佳溶劑。較佳溫度約為0°C。所得式 lA(k)化合物之自由態鹼可經由與甲烷磺酸使用熟諳技藝 1〇人士眾所周知之方法反應，而轉成對應甲烧績酸鹽。 式lA(k)化合物與乙酐或醯氯反應，獲得所需式1A⑴ 化合物。與乙酐之反應典型係於氯化烴溶劑如二氯甲烷、 氣仿、或二氣乙烧，或於鱗系溶劑如THF、二乙二醇二甲 鱗或乙醚，於約0°C至約反應混合物之回流溫度之溫度進 15 行。較佳反應係於二氣甲烷溶劑於約室溫進行。
% 反應圖F
1A(m) 1A(b)· 30 200524922 反應圖F說明其中YR11為NHC(=0)CH3之式1化合物之 合成方法。雖然只對一小類式1A化合物做說明，但屬於熟 諳業界人士技巧範圍内之類似方法皆可用來製備其中YR11 為nhc(=o)ch3之式1化合物。
5 參照反應圖F，式1A⑴化合物與羥基胺鹽酸鹽(NH2OH • HC1)於第三胺鹼型溶劑如吡啶或三乙基胺反應。以吡啶 為佳。適當反應溫度係於约室溫至約反應混合物之回流溫 度之範圍，以回流溫度為佳。得自本反應之產物使用三氯 化鈦於喊系溶劑如二氧己環、乙醚、二乙二醇二甲醚或 10 THF，較佳為二氧己環，於約〇°c至約反應混合物之回流溫 度之溫度，較佳於約室溫處理，獲得對應式η化合物。式 11化合物使用前文於反應圖c對還原S1A(d)化合物所述程 序還原，獲得對應式lA(b)，化合物。 式lA(b)’化合物可使用前文於反應圖E對製備式1A(1) 15化合物自由態鹼所述程序，轉化為對應式lA(m)化合物。
31 200524922
反應圖G
二氧e
圖G。雖然反應圖中只顯示一小類式1A化合物，但反應圖G 之合成程序可用於製備全部具有式1其中YR11為nhso2ch3 之式1化合物。 參照反應圖G，式12及11化合物分別如本申請案實驗例 乙節於實施例110及111所述製備。式11化合物使用前文於 反應圖C對還原式lA(d)化合物所述程序還原，獲得對應式 10 1 A(b)化合物。所得式1 A(b)化合物可使用前文於反應圖F對 製備式lA(m)化合物所述程序，但醯基衍生物反應物為甲烷 磺醯氣而非乙酐或乙醯氣，而轉成具有式1Α(η)之對應化合 物。 32 200524922
反應圖Η
,.H2(40 psi), EtOH，87% (粗產物） 2. Ac20, Et3N, 55%
15 氱乙醯氣 aici3
Et3SiH BF3 · Et20
反應圖H說明其中YR11為NHChC^R15之式1化合物之 另一種合成方法。參照反應圖Η，化學中間物14、15、16(a)、 5 16(b)及17之製備程序說明於本案實驗例之製備例30至33。 式1 Α(ο)化合物可使用類似前文於反應圖C對製備式1 A(d) 化合物所述方法製備。 33 200524922 反應圖i
1，Α〇2〇, EtsN, CH2C12 -NHC2H5 2. CH3SO3H
式1Α(ρ)及lA(q)化合物可如反應圖I之說明製備。參照 反應圖I，式1Α(ο)化合物使用氫化硼如乙硼烷或鋁氫化鋰， 較佳為乙硼烷還原，獲得對應式1Α(ρ)化合物。典型地，本 反應係於醚系溶劑如THF、二乙二醇二甲醚、二氧己環或 乙醚，較佳於THF，於約室溫至約反應混合物回流溫度之 溫度’較佳於約回流溫度進行。式L7CH3S03H · 2H20甲烷 磺酸醋水合物之生成係說明於本案實驗例乙節實施例 117。所得式1Α(ρ)化合物與乙酐或乙醯氣，於氯化烴溶劑 如CHCI3、（¾¾或三氯乙烷，較佳於CH2Cl2，於約至 約反應混合物之回流溫度，較佳於約室溫反應，獲得對應 式lA(q)化合物。式2CH3S〇3H· i』h2〇曱烷磺酸酯水合物 之生成說明於本案實驗例乙節實施例118。 34 200524922 反應圖j
反應圖J說明式lA(r)、lA(s)及1A⑴之環外醯胺基四氫 萘衍生物之合成。式1Α及1Β類似化合物其中J、Μ、G、X、 5 Υ、m及R1至R11具有前文於式1Α及1Β化合物定義中之任一 種定義，以及其中η及z之一為1，而另一為2，該等類似化 合物可使用業界人士鑑於前文說明之合成方法以及實驗實 施例1至172所述合成方法製備。此種四氫萘衍生物之合成 例列舉於實驗實施例121至171。
1〇 參照反應圖J，化合物19之製備說明於本案實驗例乙節 之製備例34。化合物20、21及22之製備說明於本案實驗例 乙節之製備例35、製備例36及實施例121。化合物1A(r)之合 成說明於實施例122。化合物lA(r)也可使用類似前文於反應 圖C及D說明之方法，始於適當類似起始物料而製備。化合 15 物1A⑴及1 A(s)之合成分別舉例說明於實施例123及124。此 等化合物也可使用類似反應圖F所述方法，始於適當類似起 始物料而製備。 其它於前文實驗乙節未特別說明之式1化合物之製 35 200524922 備，可使用熟諳技藝人士顯然易知之前述反應之組合達成。 於前文討或舉例說明之各個反應，除非另行指示，否 則壓力並無特殊限制。通常可接受約0.5大氣壓至約5大氣 壓之壓力，以周圍壓力亦即約為1大氣壓就方便性而言為 5 佳。於微波輔助加熱下，適用密封反應器，結果獲得高達 350 psi之高壓反應。 式1化合物以及以上各反應圖所示中間物可藉習知程 序例如再結晶或層析分離而單離與純化。 式1化合物及其藥學上可接受之鹽可經口、腸道外（例 10 如皮下靜脈肌肉、胸骨内注射及輸注技術）、直腸、經頰及 鼻内途徑投予哺乳類。通常此等化合物最佳係以約3毫克至 約600毫克/曰範圍之劑量以單劑或平分多劑（亦即每曰1至4 劑）投藥，但依據接受治療之病人種屬、體重及情況以及病 人個別對藥物的反應、以及基於選用之藥學調配物以及投 15 藥進行之時間長度及間隔可能必須對劑量做改變。但最希 望採用每日於約25毫克至約100毫克範圍之劑量。某些情況 下，低於前述範圍下限之劑量可能超過適量劑量，另有些 情況下，可採用更高劑量而不會造成任何有害副作用，但 此種較高劑量首先係平分為數個較小劑量於一日期間投 20 藥。 本發明化合物可單獨投藥或組合藥學上可接受之載劑 或稀釋劑藉前述任一種途徑投藥，此種投藥可以單劑或多 劑進行。特別，本發明之治療劑可以寬廣多種不同劑型投 藥，亦即本發明治療劑可組合多種藥學上可接受之惰性載 36 200524922 劑呈錠劑、膠囊劑、菱形錠、含錠、硬糖、栓劑、凍膠劑、 凝膠劑、糊劑、軟膏劑、水性懸浮液劑、注射溶液劑、酿 劑、糖漿劑等劑型。此等載劑包括固體稀釋劑或填充劑、 無菌水性介質及多種無毒有機溶劑等。此外，口服藥學組 5 成物可適當增甜及/或適當矯味。通常本發明化合物對藥學 上可接受之載劑之比係於約1 : 6至約2 : 1且較佳約1 : 4至 約1 : 1之範圍。 供口服投藥用，錠劑含有多種賦形劑例如微晶纖維 素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣及甘胺酸可連同多種崩 10 散劑如澱粉(較佳為玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或樹薯澱粉）、褐 藻酸及某些錯合矽酸鹽類，以及連同造粒黏結劑例如聚乙 烯基吡咯啶酮、蔗糖、明膠及阿拉伯膠使用。此外，如硬 脂酸鎂、硫酸月桂酯鈉及滑石等潤滑劑對打錠用途極為有 用。類似類別之固體組成物可用作為明膠膠囊劑之填充 15 劑；就此方面而言之較佳材料包括乳糖或乳糖及高分子量 聚乙二醇類。當水性懸浮液劑及/或酏劑為口服投藥所需 時，活性成分可組合各種甜味劑或繞味劑、著色劑或染料， 以及若有所需也可組合乳化劑及/或懸浮劑連同水、乙醇、 丙二醇、甘油及其多項組合等稀釋劑。 20 供腸道外投藥，可採用本發明化合物於芝麻油或花生 油或於水性丙二醇之溶液劑。若有所需，水性溶液劑需經 過適當缓衝(較佳pH大於8)，且液體稀釋劑首先調整為等張 性。此等水性溶液劑適合供靜脈注射用途。油性溶液劑適 合供關節内、肌肉内及皮下注射用途。全部此等溶液劑於 37 200524922 無菌條件下之製備皆方便藉熟諳技藝人士已知之標準製藥 技術達成。 10 15 20 本發明係有關治療焦慮、憂鬱、精神分裂以及其它前 文於本發明方法說明之病症之方法，其中本發明化合物以 及一或多種其它前述活性劑(例wNK1受器拮抗劑、三環類 抗繁劑、5HT1D党器拮抗劑或血清素再吸收抑制劑)係共同 投藥作為相同藥學組成物之一部分；以及本發明係關於此 等活性劑分開投藥作為設計用來獲得組合治療效果之適當 用藥計畫之-部分之方法。適當用法用量、活性化合物: 劑投藥量、以及各活性劑各綱之特定間__ 療之個體、特定投予活性劑、以及接受治療之+ 口 病情之本質及嚴重程度決定。通常，本發明化合== 為早-活性誠組合另-種活性劑使料，將以每日^ * 克至3 00毫纟之劑量以單劑或平分多劑投予成a，約3笔 為每日25約毫克至約1〇〇毫克。此等化合物可以高1^^里 次較佳為每日丨至4次特別為每日2次，最特別為:日二曰6 用藥計畫投藥。雖言如此’依據接受治療之動物種屬Μ 個別對該等藥物之反應、以及依據選用之藥學調配物類 別、以及投藥時間長度及時間間隔，用法用旦 、 里0J有改戀。 某些情況下，低於前述範圍下限之劑量 _ ^ t ^ 释過適量齋| 里，另有^情況下，可採用更高劑量而不會造成任合 副作用，但此種較高劑量首先係平分為數個=有害 日期間投藥。 4里於- 5HT再吸收抑制劑較佳為舍查林用於本發明之組人方 38 200524922 法及組成物供經口、經腸道外或經頰投予一般成人供治療 前述病情，建議每曰劑量為約〇·1毫克至約2000毫克，較佳 每單位劑量為約1毫克至約200毫克5ΗΤ再吸收抑制劑，例 如可每曰投藥1至4次。5HT1D受器拮抗劑較佳為舍查林用 5 於本發明之組合方法及組成物供經口、經腸道外、經直腸 或經頰投予一般成人供治療前述病情，建議每日劑量為約 0.1¾克至約2000¾克，較佳每單位劑量為約1毫克至約2〇〇 毫克5HT1D受器拮抗劑，例如可每曰投藥丨至4次。 供鼻内投藥或藉吸入投藥，本發明化合物可方便以溶 10液劑或懸浮液劑劑型由幫浦喷霧容器輸送，噴霧容器係由 病人擠壓或泵送；或呈喷霧劑噴霧由加壓容器或噴霧器， 使用適當推進劑例如二氣二氟甲院、三氣氣甲&、二氣四 氟乙烷、二氧化碳或其它適當氣體推進輸送。以加壓喷霧 劑為例，劑量單位可由設置閥門輸送計量量測定。加壓容 15器或喷務為可δ有’舌性化合物溶液或懸浮液。用於吸入琴 或吹入器之膠囊或卡£(例如由明膠製成）可調配成含有本 發明化合物與適當粉末基劑例如乳糖或澱粉之粉狀混合 物。本發明化合物之調配物用於一般成人治療前述病情， 較佳係配置成喷霧劑之每個計量劑量或每一「噴」含有2〇 20微克至1〇〇〇微克活性化合物。使用噴霧劑之總每」日劑量係 於1()〇微克至10毫克之範圍。投藥可為每日數次例如2、3、 4或8次，例如每次使用1、2或3劑。 全部實施例之標題化合物皆經過測試，各化合物至少 有-種立體異構物具有以於濃度αι μΜ之抑㈣分比測 39 200524922 定’具有對D2受器之結合親和力不低於14%至高達ι〇0%。 各化合物至少有一種立體異構物具有以於濃度〇1 μΜ之抑 制百分比測定，具有對5ΗΤ2受器之結合親和力不低於80% 至高達100%。 5 本發明化合物結合多巴胺D2受器及血清素2Α(5ΗΤ2Α) 受器之能力可使用習知放射性配位子受器結合檢定分析測 定。全部受器可於細胞系非同源表現，實現係於得自細胞 系之細胞膜製劑，使用如下摘述之程序進行。IC50濃度可藉 濃度相依性特異性結合降低之非線性回歸分析測定。 10 Cheng-Prussoff方程式可用來將IC50轉成Ki濃度。 多巴胺D2受器結合： [3H]史拜沛戎（Spiperone)結合至得自CH0-hD2L細胞之 膜製劑係於250微升50mMTris-HCl緩衝液進行，該缓衝液 含有 100 mM NaC卜 1 mM MgCl2及 1% DMSO，於pH 7·4。 !5 含有（以添加順序排列）試樣化合物、0.4 ηΜ[3Η]史拜沛戎及 約12微克蛋白質之重複樣本於室溫培養120分鐘。結合的放 射性配位子係於減壓下，通過事先使用0.3%聚伸乙基亞胺 處理之瓦特曼（Whatman)GF/B玻璃纖維濾紙快速過濾分 離。保留於濾紙上的放射性係藉液體閃爍分光光譜術測定。 2〇 實施例1-120之標題化合物使用前述檢定分析測試，其 中於1 mM哈洛沛里多（haloperidol)存在下測得之特異性結 合為95%。全部實施例1-120標題化合物皆具有Ki值小於或 等於1 μΜ。實施例58標題化合物具有Ki 3 nM。實施例56 標題化合物具有Ki 5 nM。實施例60標題化合物具有Ki 9 40 200524922 ηΜ 〇 血清素2A之結合： [3H]科坦夕林(Ketanserin)結合至瑞士-h5HT2A細胞膜 可於250微升5〇111]^丁1^-11(^1緩衝液？117.4進行。含有（以添 5 加順序表示）試驗化合物、1.0 nM[3H]科坦夕林及約75微克 蛋白質之重複樣本於室溫培養120分鐘。結合的放射性配位 子係於減壓下，通過事先使用0.3%聚伸乙基亞胺處理之瓦 特曼(Whatman)GF/B玻璃纖維濾紙快速過濾分離。保留於濾 紙上的放射性係藉液體閃爍分光光譜術測定。 10 實施例1-120之標題化合物使用前述檢定分析測試，其 中於1 mM科坦夕林存在下測得之特異性結合為90%。全部 實施例1-120標題化合物皆具有Ki值小於或等於1 μΜ。實施 例58標題化合物具有Ki 0·03 ηΜ。實施例56標題化合物具有 Ki 0·55 ηΜ。實施例60標題化合物具有Ki 0.09 ηΜ。 15 下列實施例舉例說明本發明化合物之製備。溶點未經 校正。NMR資料係以每百萬份之份數表示，且參照得自樣 本溶劑之氘鎖定信號。 實施例 製備例1 2〇 2,2,2-三氟-Ν-四氫茆-2-基-乙醯胺_ 於2-胺基四氫茚（7.89克，69.71毫莫耳、1當量）於無水 THF(100毫升）及三乙基胺（19.43毫升，139.42毫莫耳，2.0 當量）之溶液内，於低於5°C(冰/丙酮）逐滴加入三氟乙酐 (TFAA)(14.77毫升，104.56毫莫导、1·5當量)於無水thF(20 41 200524922 毫升）之溶液，維持反應溫度低於1〇〇c。於添加丁伙八後， 讓反應溫熱至室溫(rt)及攪拌30分鐘。反應以水（100毫升)/ 乙酸乙醋（100毫升）稀釋，分離各層。有機相以2N鹽酸 (2x100毫升）、食鹽水(100毫升）洗滌，脫水(硫酸鎂)及濃縮 5成深色液態殘餘物。殘餘物攝取於甲醇(75毫升），所需產物 以水沈澱，獲得綠/褐色晶體。於6〇t真空乾燥1小時後， 獲得標題化合物（13.56克，59.16毫莫耳，85%產率）。 NMR(400 MHz, CDCl3)67.30-7.15(m, 4H), 6.44(bs, 1H), 4·81-4·71(Μ，1H)，3.40(d，J=7.1Hz，1H)，3.35(d，J=7.1Hz， 10 1H)，2.90(d，J=4.1Hz，1H)，2.86(d，J=4.1Hz，1H)。 製備例2 N-[5-(2-氣-乙醯基)-四氫茚-2-某1—2.2·2-三氣乙醯胺 於2,2,2-三氟-Ν-四氫節-2-基-乙醯胺（11.75克，51.26毫 莫耳，1.0當量）於二硫化碳（125毫升）之溶液内，於室溫加 15 入三氣化鋁（27.34克，205.04毫莫耳，4.0當量）。於攪拌之 漿液内逐滴加入氣乙醯氣(6.12毫升，76.90毫莫耳，1.5當量） 且觀察到有鹽酸逸出。於室溫攪拌15分鐘後，反應加熱至 回流經1.5小時，接著冷卻至室溫。清晰去除溶劑，殘餘物 小心以冷水淬熄。沈澱經過濾出，由2-丙醇/水再結晶及於 20 60°C真空乾燥，獲得標題產物呈橄欖色固體（13.43克，43.93 毫莫耳，86%產率。iHNMRGOOMHz^DClWT.SVs，1H)， 7.81(d，J=8.0Hz，1H)，7.36(d，J=8.0Hz，1H)，6.43(bs，1H)， 4.86-4.76(m，1H), 4.66(s，2H)，3.46(d，J=7.2Hz，1H)，3.42(d， J=7.2Hz，1H)，2.98(d，J=4.5Hz，1H)，2.94(d，J=4.5Hz，1H)。 42 200524922 製備例3 N-「5_(2-氣-乙基V四氣節-2_某ΐ-2·2,2-三氟乙酿腹 於Ν-[5-(2-氯-乙醯基)-四氫茚-2-基]-2,2,2-三氟乙醯胺 (13.43克，43.93毫莫耳，1.0當量)於TFA(100毫开)之溶液内 5 於室溫加入二乙基石夕烧基氫化物（17.5毫升，1〇9·82毫莫 耳，2·5當量）。反應加熱至60°C20分鐘。反應經冷卻及倒入 冷水中。所得固體藉過濾收集，由甲醇/水結晶，獲得所需 產物，87%產率。4 NMR(400 MHz，CDCl3)57.19(d，J=7.6Hz， 1H)，7.11(s，1H)，7.06(d，J=7.6Hz，1H)，6.42(bs，1H)， 10 4.83-3.73(m, 1H), 3.70(t, J=6.95, 2H), 3.40-3.3〇(m, 2H), 3.04(tm, J=6.95Hz, 1H), 2.87(dd, J!=4.5Hz, J2=4.9Hz, 1H), 2.83(dd, Ji=4.4Hz, J2=4.9Hz, 1H) ° 貫施例1 苯并延读噻唑-3_基·呱P并小某△某i_四氫茚 15 基丨-2,：L2-三氣^乙醯胺 N-[5-(2'氣-乙基)_四氫茚-2-基]-2,2,2-三氟乙醯胺（3.00 克，10.28¾莫耳），3-哌讲-1-基-苯并[d]異噻唑鹽酸鹽(5 26 克，20.57毫莫耳）及碳酸鈉(218克，20.57毫莫耳）於水(2〇 毫升）使用CEM MARS-5微波於微波輔助下至於i75°C經歷 2〇 10分鐘時間。反應以水(50毫升）及乙酸乙酯（100毫升）稀 釋。分離各層，有機層以4N鹽酸(2x25毫升）洗滌。水層調 整為鹼性且以二氣甲烷(3x50毫升）萃取。有機層經脫水(硫 酉欠鎂）及濃縮成固體殘餘物。殘餘物接受層析術(3%甲醇/二 氣甲烷）。分離N-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊-:^基卜 43 200524922 乙基]-四氫茚-2-基卜2,2,2-三氟-乙醯胺(3.20克），100%純度 @254 nm ; LCMS(APCI):475[M+H]+。4 NMR(400 MHz， CDCl3)37.90(d，J=8.2 Hz，1H)，7.80(d，J=8.2 Hz，1H)，7.46(t， J=7.4 Hz，1H)，7.34(t，J=7.4 Hz，1H)，7.17(d，J=7.4 Hz，1H)， 5 7.12(s，1H)，7.08(d，J=7.4 Hz，1H)，6.46(bs，1H), 4.82-4.71(m，1H)，3.63-3.55(m，4H)，3.40-3.29(m，2H)， 2.90-2.80(m，4H)，2.79-2.72(m，4H)，2.71-2.65(m，2H)。 實施例2 5-[2-(4-笨并「dl異嚏唑-3-某-喩4-1-臬乙基1-四氫茚-2-基 10 胺鹽酸鹽 於N-{ 5-[2-(4-苯弁[d]異嘴吐-3-基-°底σ井-1-基)-乙基]-四 氫茚-2-基卜2,2,2-三氟-乙醯胺(2.89克，6.09毫莫耳)於曱醇/ 水（100毫升，1: 1)之溶液内加入碳酸鉀(2.17克，30毫莫耳）， 全體加熱至60°C經歷2小時時間。有機層經蒸發，水層以二 15 氣甲烷(DCM)(4x50毫升）萃取。有機層經脫水(硫酸鎂），濃 縮，殘餘物藉層析術(MeOH/DCM含1·0%ΝΗ4ΟΗ)純化，獲 得所需產物（1.45克，3.83毫莫耳）。產物攝取於1Ν鹽酸於乙 醚且接受處理。鹽酸鹽藉過濾分離，於50°C真空乾燥，100% 純度@254 nm ; LCMS(APCI):379 [M+H]+。4 NMR(400 20 MHz，DMSO-D6)S ppm 2.99(d，J=8.40 Hz，1H) 3.09(d， J=16.80 Hz，2H) 3.20(m，3H) 3.32(d，J=11.92 Hz，4H) 3.51(s， 4H) 3.57(s, 1H) 3.62(s, 2H) 3.94(dq, J=12.26, 6.14 Hz, 1H) 4.05(d，J=13.29 Hz，2H) 5.07(s，1H) 7.09(d，J=7.62 Hz，1H) 7.20(m，2H) 7.44(t，J=7.42 Hz，1H) 7.57(t，J=7.52 Hz，1H) 44 200524922 8.10(dd，J=13.19, 8·30 Hz，2H) 8.41(s，3H) 11.71(s，1H)。 實施例3 N-|5-「2-(4-笨并fdl異噻唑-3-基-哌咁-1-基）-乙基1-四氫茚 _ 2 _基}-乙酸月安 5 於5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌讲-1-基）-乙基]-四氫 茚-2-基胺（1.00克，2.41毫莫耳）及三乙基胺（1.08毫升，7.23 毫莫耳）於無水THF(10毫升）之溶液内加入乙醯氯（0·26毫 升，3.61毫莫耳）。反應於室溫攪拌1小時然後以水(25毫升) 淬熄。反應以乙酸乙酯（50毫升）稀釋，分離各層。有機層經 10 脫水(硫酸鎂），濃縮，殘餘物接受層析術（乙酸乙酯），獲得 Ν-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊-1-基）-乙基]-四氫茚 -2-基卜乙醯胺(0.97克，2.30毫莫耳），100%純度@254 nm ; LCMS(APCI):421[M+H]+。4 NMR(400 MHz，氯仿-D)5 ppm 1.94(s, 3H) 2.65-2.71(m, 2H) 2.73-2.80(m, 6H) 2.81-2.87(m, 15 2H) 3.28(ddd, J=16.04, 6.10, 5.92 Hz, 2H) 3.57-3.62(m, 4H), 4.69-4.76(m，1H) 5.70(d，J=7.08 Hz，1H) 7.06(d，J=7.81 Hz， 1H) 7.11(s，1H) 7.16(d，J=7.56 Hz，1H)，7.35(ddd，J=8.17, 7.08, 1.10 Hz，1H) 7.46(ddd，J=8.11, 7.02，1.22 Hz，1H) 7.81(dt，J=8.05, 0.85 Hz，1H) 7.91(dt，J=8.30, 0.98 Hz，1H)。 20 實施例4 N-{542-(4-笨并「dl異噻唑-3-基-哌讲-1-基）-乙基1-四氫茚 -2-基丨-丁醯胺 5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊-1-基)-乙基]-四氫茚 -2-基胺使用無水二氣曱烷稀釋至0.20M，然後經滴量管 200524922 (0·20毫莫耳)輸送至8毫升小航。於胺溶液内加入ps-N-甲基 嗎啉樹脂(0.40毫莫耳）。丁醯氣以二氣甲烷稀釋至〇·2〇Μ， 於室溫添加(0.40毫莫耳）。溶液於室溫振搖隔夜。加入多胺 清除用樹脂(0.5毫莫耳）。溶液於室溫振搖隔夜，然後過濾 5 入8毫升小甑内。濾液藉MS評比，然後使用HT-12 GeneVac 濃縮。粗產物藉HPLC(30xl00毫米〇DS-AC(18) 5微米管柱） 純化。分離N-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊小基)-乙 基]-四氫茚-2-基}-丁醯胺，1〇〇%純度@ 254 nm ; LCMS(APCI) 449[M+H]+。 10 實施例5 - 4 2之醯胺類係遵照實施例i摘述之步驟以ο · 2 ο 宅莫耳之規模使用5-[2-(4-苯并[d]異η塞唾-3_基-°辰讲-1-基)-乙基]-四氫茚-2-基胺以及適當醯氯起始物料及N-甲基嗎琳 於聚苯乙烯樹脂，以組合存庫格式合成。粗產物係藉 HPLC(30xl00^ 米 ODS-A C(18) 5微米管柱）純化。 實施例 編號 化合物名稱 資料 5 異哼唑-5-羧酸{5-[2-(4-苯并[d]異嘍唑-3-基-哌 口 基)-乙基|-四氫節-2-基}-§4胺 分離呈90%純度@254 nm ; LCMS(APCI) 474[M+H]+ 6 噻吩-2-羧酸{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊 小基)-乙基]，四氫茚-2翁醯胺 分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI) 489[M+H]+ 7 N-{5-[2-(4-苯并[d]異。塞η坐-3-基-旅η井-I-基)·乙 基]-四氫茚-之-基丨-之-1畫吩^2-基-乙‘胺 分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI)503[M+H]+ 8 N-{5-[2-(4-苯并[d]異口塞口坐各基-口底口丼-1-基)_乙 基]-四氫節冬基卜苄醯胺 ’ 分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI) 483[M+H]+ 9 N-{5-[2-(4-苯并[d]異嚷嗤-3-基-°底。井-1-基)_乙 基]-四氫節_2_基M-甲基·苄醯胺 分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI) 497[M+H]+ 10 Ν-{5-[2·(4-苯并[d]異。塞唾-3-基-和丼小基)·乙 基1-四氫節-2-基j-2-笨基-乙醯胺 分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI) 497[M+H]+ 11 N-{ 5-[2-(4j苯并[d]異嚷唾-3-基辰σ井-μ基)_乙 基]-四氫印-2-基}«4-氟-苄醯胺 分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI)501[M+H]+ 12 jd]異嘴°坐各基_0底0井-1-基)-乙 基]-四A印_2·基j-4-氰基-苄醯胺 分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI) 508[M+H]+ 13 Ι^-{5-[ϋ^ jd]異嘍唑各基-哌啡小基)_乙 基]-四A^p-2-基j-異丁醯胺 分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI) 449[M+H]+ 46 200524922 14 Ν-{5·[2-(4-苯并[d] — 基]-四氫茚-2-^}-3-苯基-丙醯胺 土)-乙 分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI)511[M+H]+ 15 N-{5-[2-(4j 笨并 Id]異嗔唾 基^ 基]-四氫茚-2-i}>4-—氧基_苄酸胺 土)-乙 分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI)513[M+H]+ 16 N-{5-[2-(4-苯并 基]-四氫茚_2_基}冰氣-苄醯胺"辰井士基)-乙 分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI)518[M+H]+ 17 Ν々-[ϋ 苯并 基]-四氫印-2-基}-2佩二f胁苯基)_益’ 分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI)557[M+H]+ 18 分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI)515[M+H]+ 19 分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI) 519[M+H]+ 20 M-{5-[2^-苯并idj異嗔唑各基^^7^77~ 基]-四氫丙醯胺 土)-乙 分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI)435[M+H]+ 21 ’ 苯并[d]異嗔唑！基-°辰咕 -1_基)-乙基]-四氫印-2-基}-‘胺 〔开 分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI) 447[M+H]+ 22 -1-基)_乙基]-四❹卩-2-i}-醯胺 井 ^分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI) 461[M+H]+ 23 KilSl^ 分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI) 451[M+H]+ 24 1¾¾¾¾他·基 分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI) 461[M+H]+ 25 分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI) 492[M+H]+ 26 分離呈100%純度@254 nm ; LmS(APCI) 503[M+H]+ 27 乙1¾¾¾¾偷基-°底 分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI) 472[M+H]+ 28 比羧酸{5-[2_(4_苯并间显嘍唑 -3-基』底+1·基)-乙基]_四氫茚冬基μ醯g 分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI) 486[M+H]+ 29 1-^基-1H-咪唑羧酸{5-[2-(4·苯并[(}]異嚏崦 -3-基L1-基)-乙基]_四氫茚冬基μ醯月‘ 分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI) 487[M+H]+ 30 2,4^甲基-噻唾·5_羧酸{5-[2-(4-苯并[d]里噻唑 -3-基-哌+1-基)-乙基]_四氫茚_2_基μ醯g 分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI)518[M+H]+ 31 ί!5兮(t勞ί !d]異°塞°坐_3_基令井小基 > 乙 基]-四氫印-2-基j-2-苯氧基-乙醯胺 分離呈99%純度@254 nm ; LCMS(APCI)513[M+H]+ 32 1^·{5-[ϋ勞营[d]異免坐各基+井·卜基^乙 基]-四氫印_2_基卜2-(4-氟-苯基)-乙醯胺 分離呈99%純度@254 nm ; LCMS(APCI) 515[M+H]+ 33 勞f[d]異嘆σ坐各基令井小基)-乙 基]-四IUP-2-基卜2,2-二甲基-丙雜 分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI)463[M+H]+ 34 $5巧(1勞昔Μ異嘆咬各基令井小基 > 乙 基]-四H印-2-基卜3^比《定—3-基-丙醯胺 分離呈99%純度@254 nm ; LCMS(APCI)512[M+H]+ 35 ί^{5-[2·(^-苯并[d]異噻唑_3-基』底0井_1·基)_乙 基]-四氫扣-2_基卜孓乙基硫炫基_乙醯胺 分離呈99%純度@254 nm ; LCMS(APC1)512[M+H]+ 36 ，^2-叛酸{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊 小基)-乙基]-四氫茚-2-基卜ai胺 分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI)485[M+H]+ 47 200524922 37 N-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑各基-如丼小基)·乙 基]-四氫茚-2-基卜3-經基-2-甲基苄g‘胺 分離呈98%純度@254 nm ; LCMS(APCI)513[M+H]+ 38 環戊烷羧酸{5-[2-(4•苯并[d]異噻嗤_3_基-哌畊 小基)-乙基]-四鼠印·2-基卜酉篮胺 分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI)475[M+H]+ 39 N-{5-[2<4-苯并[d]異噻唑-3-基-味σ井小基)_乙 基]-四氫扣-2-基}·3-曱基-丁醯胺 分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI) 463[M+H]+ 40 Ν-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑各基-哌讲小基)-乙 基]-四氫茚-2-基}-3,3-二曱基·丁醢胺 分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI)477[M+H]+ 41 環己烷羧酸{5-[2<4-苯并[d]異噻唑_3_基-哌畊 -1-基)·乙基l·四氮節-2-基}-酿胺 分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI) 489[M+H]+ 42 呋喃-2-羧酸{5-[2-(4-苯并[d]異噻嗤各基-哌畊 -1-基)-乙基]_四氣印_2-基}-醢胺 分離呈100%純度@254 nm ; LCMS(APCI) 473[M+H]+ 製備例4 2.2.2-三氟-N-四氫茚-1-基乙醯胺 始於四氫茚-1-基胺(20.88克，156.77毫莫耳），三氟乙 5 酐(33.21毫升，235.15毫莫耳)及三乙基胺(2.0當量）且遵照如 製備例1摘述之程序，分離33.75克2,2,2-三氟-N-四氫茚-1-基乙醯胺，94%產率。NMR(400 MHz，氯仿-d)5ppm UKm，1H) 2.65(m, 1H) 2.92(ddd，J=16.00, 7·94, 7.82 Hz， 1H) 3.04(ddd，J=16.12, 8·79,4·40 Hz，1H) 5.49(q，J=7.57 Hz， 10 iH)6.42(s，lH)7.27(m，4H)。 氮-乙醯基)-四氫茚-1-某1-2.2.2-三氟 於2,2,2-三氟-N-四氫茚-1-基乙醯胺(33.45克’ 145.94毫 莫耳）於二氣甲烷（300毫升）之溶液内一次加入三氯化銘 15 (58.38克，437.82毫莫耳），接著加入氣乙醯氯(21·5毫升’ 218.91毫莫耳）。反應加熱至4CTC歷1.5小時，然後冷卻至低 於室溫。反應倒入冰冷水中且以DCM稀釋。分離各層’水 層以DCM(3x200毫升)洗滌。有機層以水(250毫升）、食鹽水 48 200524922 (250毫升）洗滌，脫水(硫酸鎂）及濃縮成為固體物質。溶解 於熱IPA(500毫升）及再結晶隔夜。藉過濾分離N-[6-(2-氣-乙醯基)-四氫茚-1-基]-2,2,2-三氟乙醯胺’呈黃褐色棉花狀 固體，於50°C真空乾燥隔夜。1HNMR(400 MHz，氯仿-d)5 5 ppm 2.00(m，1Η) 2.72(m，1Η) 2.98(m，1Η) 3.〇9(m，1Η) 3.13(m，1H) 4.62(s，2H) 5.53(dd，J=7.82, 16.37 Hz，1H，NOE， 單峰於 77.81 ppm) 6.65(s，1H，NOE，單峰於 77 81 ppm) 7.39(d, J=7.81 Hz，1H) 7.81(s，1H，NOE，單峰於6·65 ppm及 (1(1於5.53 00111)7.86((1<1，1=8.〇6，1.47 1^，211)。如上所得淚液 10 經層析（20%乙酸乙酯/己烧），獲得兩種化合物分別具有Rf 0·2及Rf 0.17。具有Rf 0.2之化合物測得為幾何異構物 N-[4-(2-氯-乙酿基）-四氫茚-1-基]-2,2,2-三I乙醯L胺。1η NMR(400 MHz，氣仿-d)3 ppm 1.94(m，1Η) 2.68(m，1Η) 3.23(ddd，J=19.13，8.00，7.82 hz，1H) 3.46(ddd，J=l8.19, 15 8·91，4.40 Hz，1H) 4.68(d，J=1.47 Hz，2H) 5.53(q，J=7.90 Hz， 1H) 6.45(s，1H) 7.39(t，J=7.69 Hz，1H) 7.54(d，J=7.57 Hz， 1H) 7.76(d，J=7.81 Hz，1H)。具有Rf 0.17之化合聚合物由乙 酸乙酯/己烷再結晶，獲得N-[5-(2-氣-乙醯基）-四氫茚-l-基]-2,2,2-三氟乙醯胺。〗H NMR(400 MHz，氯仿4)δ ppm 20 1.96(m, 1H) 2.73(m, 1H) 2.98(m, 1H) 3.08(m, 1H) 4.67(s, 2H) 5.55(q, J=8.06 Hz, 1H) 6.50(s, 1H) 7.39(d, J=8.06 Hz, 1H) 7.82(d, J=7.81 Hz, 1H) 7.85(s, 1H) 製備例6 N_「6-(2_氣-乙基)_四氮茚_1_基~|_2,2,2_三氣乙酿月安 49 200524922 始於N-[6-(2-氯-乙醯基)-四氫茚-1-基]·2,2,2-三氣乙酿 胺（1.00克，3.275毫莫耳)且遵照製備例3摘述之程序，分離 N-[6-(2-氣-乙基)-四氫茚-1-基]-2,2,2-三氟乙酿胺(ο ”克， 2.29毫莫耳）。4 NMR(400 MHz，氯仿-d)S ppm 1 91(m，1H) 5 2.66(m，1H) 2.89(ddd，J=15.94, 7·88, 7·69 Hz，1H) 3.00(m， 1H) 3.05(t，J=7.20 Hz，2H) 3.69(t，J=7.33 Hz，2H) 5.48(q， J=7.57 Hz，1H) 6.39(s，1H) 7.13(s，1H) 7.15(d，J=7.81 Hz， 1H) 7.22(m, 1H) 實施例43_ 10 Ν-Ι6-Γ2-(4-苯并[d〗異噻唑-3-基·呱π井-^基）·匕其p阳翁茆 -1-臬卜2,2,2-三氟-乙醯胺 始於N-[6-(2-氯-乙基）-四氫節小基]-2,2,2-三氟乙醯胺 (6.35克，21.76毫莫耳）及3-哌畊-1-基-苯并[d]異噚唑（11.13 克，43.52毫莫耳），且遵照實施例1摘述之程序，製備 15 N-{6-[2-(4-苯并[d]異嗔嗤-3-基-σ底。井-1-基）-乙基]-四氫茚 -1-基}-2,2,2·三氟-乙醯胺（6·31克，13.30毫莫耳），100%純 度@254 nm ; LCMS(APCI):475[M+H]+。NMR(400 MHz， 氯仿-d)S ppm 1.91(m，1H) 2.66(m，3H) 2.76(m，4H) 2.88(m， 3H) 3.01(ddd，J=16.30，8.73，4·52 Hz，1H) 3.59(m，4H) 20 5.49(q，J=7.82 Hz，1H) 6.41(d，J=8.55 Hz，1H) 7.18(m，3H) 7.35(ddd，J=8.06, 6.96, 1.10 Hz，1H) 7.81(d，J=8.30 Hz，1H) 7.91(d，J=8.30 Hz，1H)。 膏施例44 6-『2-(4-笨并fdl異嘍唑-3-某-喩π莽-i-基)_乙基i-四氫茚-i-基胺 50 200524922 於N-{6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊-1-基)-乙基]-四 氫茚-1-基卜2,2,2-三氟-乙醯胺(4.35克，9.17毫莫耳)於甲醇/ 水(3:1)之溶液内加入碳酸钾(6.34克，45.85毫莫耳）。全體使 用CEMMARS-5微波反應爐，接受微波照射，及加熱至100 5 °C 15分鐘。冷卻時，反應經濃縮及以乙酸乙酯（200毫升)及 水（100毫升)稀釋。分離各層，水層以乙酸乙酯（100毫升）萃 取。組合有機層以水(2x50毫升）、食鹽水(50毫升)洗滌及脫 水（硫酸鎂）及濃縮至乾。殘餘物攝取於1，4-二氧己環/乙醚 (2:1)，接著以1N鹽酸於乙醚處理。沈澱藉過濾收集呈淡黃 10 色固體，於50°c於高度真空乾燥，獲得6-[2-(4-苯并[d]異噻 唑-3-基-哌畊-1-基)-乙基]-四氫茚小基胺(3.371克，8.90毫莫 耳），100%純度 @254 nm ; LCMS(APCI) 379[M+H]+。4 NMR(400 MHz，氣仿-(1)δ ppm 2.16(m，1H) 2.51(m，1H) 2.91(m，6H) 3.12(ddd，J=16.12, 8.43, 5·25 Hz，1H) 3.68(s， 15 4H) 4.65(t，J=6.59 Hz，1H) 7.05(d，J=7.82 Hz，1H) 7.11(m， 1H) 7.33(ddd，J=8.06，7.08，0·98 Hz，1H) 7.44(td，J=7.57, 0.98 Hz，1H) 7.63(s，1H) 7.77(d，J=8.06 Hz，1H) 7.84(d， J=8.30 Hz，1H) 貫施例45 20 笨并[(1]異°塞唑—3-基-。痕畊-i-基乙某i_四㉗節 III·基卜乙醯胺 於6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-旅啡-1-基)_乙基]_四氫 茚-1-基胺（1.00克，2.41毫莫耳)及三乙基胺（1〇8毫升，7·23 毫莫耳）於無水THF(l〇毫升）之溶液内加入乙醯氣⑴·26毫 200524922 升，3.61毫莫耳）。反應於室溫攪拌1小時，然後以水(25毫 升）淬熄。反應以乙酸乙酯（50毫升）稀釋及分離各層。有機 層經脫水(硫酸鎮）’濃縮’殘餘物接受層析（乙酸乙醋），獲 得N-{6-[2-(4-苯并[d]異噻°坐-3-基-旅π井-1-基)-乙基]_四氫茚 5 -l-基}-乙醯胺(0.97克，2.30毫莫耳），1〇〇%純度@254 nm ; LCMS(APCI):475[M+H]+。4 NMR(400 MHz，氣仿-φδρριη 1.71-1.83(m, 1H) 2.04(s, 3H) 2.52-2.63(m, 1H) 2.63-2.70(m, 2H) 2.70-2.78(m, 4H) 2.78-2.87(m, 3H) 2.88-2.97(m, 1H) 3.59-3.63(m，4H) 5.46(dd，J=7.73, 16.80 Hz，1H) 5.65(d， 10 J=8.79 Hz, 1H) 7.11(d, J=7.81 Hz, 1H) 7.16(m, 2H) 7.35(ddd, J=8.12, 7.02, 0.98 Hz，1H) 7.46(ddd，J=8.06, 7.08, 0.98 Hz， 1H) 7.81(d，J=8.06 Hz，1H) 7.91(d，J=8.06 Hz，1H)。 實施例46-58係使用苯并[d]異噻唑-3-基哌畊-1-基)-乙 基]-四氫茚-1-基胺鹽酸鹽(〇·259克，0.624毫莫耳)與適當醯 15氣（1.5當量）起始物料及三乙基胺(2當量）於THF(5毫升），以 0·12毫莫耳規模，遵照實施例1摘述之各步驟，以平行格式 合成。粗產物係藉層析術(50%乙酸乙酯/己烷)純化。 實施例 編號 化合物名稱 資料 46 ^{6-[2-(4-苯并[d]異噻唑_3_基-〇辰0井-1-墓)·乙表]-四氫1(5-1-基}-丙酿胺 100% 純度 @ 254 nm ; LCMS(APCI) 435[M+H]+ 〇 々NMRGOOMHz，氯仿-φδ ppm 1.19(t, J=7.57 Hz, 3H) 1.76(ddd, J=15.75, 12.94, 8.43 Hz, 1H) 2.25(t, J=7.57 Hz, 2H) 2.54-2.64(m, 1H) 2.65-2.88(m, 9H) 2.93(ddd, J=16.06, 8.85, 3.91 Hz, 1H) 3.52-3.69(s, 4H) 5.47(dd, J=7.35, 17.35 Hz, 1H) 5.60(d, J=8.55 Hz, 1H) 7.11(d, J=7.75 Hz, 1H) 7.12(s, 1H) 7.16(d, J=7.75 Hz, 1H) 7.34(ddd, J=8.18, 7.08, 0.85 Hz, 1H) 7.45(ddd, J=8.06, 7.08, 0.98 Hz, 1H) 7.80(d, J=8.06 Hz, 1H) 7.89(d, J=8.30 Hz, 1H) 〇 52 200524922 47 N-{6-[2并苯異嘍唑-3-基_ 0辰口井-l-表)-乙基]_四氫節小基卜 丁醯胺 100% 純度 @ 254 nm ; LCMS(APCI) 449[M+H]+ 〇 ^NMR^OOMHz，氯仿-φδ ppm 0.96(t, J=7.45 Hz, 3H) 1.73(m, 3H) 2.18(t, J=7.15 Hz, 2H) 2.53-2.63(m, 1H) 2.64-2.71(¾ 2H) 2.73-2.88(m, 6H) 2.92(ddd, J=15.87, 8.79, 3.66 Hz, 1H) 3.54.3.65(m, 4H) 5.47(dd, J=15.90, 7.73 Hz, 1H) 5.61(d, J=8.55 Hz, 1H) 7.09((1, J=7.60 Hz, 1H) 7.11(s, 1H) 7.16(d, J=7.60 Hz, 1H) 7.34(t, J=8.06 Hz, 1H) 7.45(t, J=8.06 Hz, 1H) 7.79(d, J=8.06 Hz, 2H) 7.89(d, J=8.06 Hz, 2H) 〇 48 環丙烷羧酸{6J[2_(4~笨并[d]異 噻唑-3-基-旅°井小基)-乙基]-四 氫節-l-基}-酿胺 100% 純度 @ 254 nm ; LCMS(APCI) 447[M+H]+ 〇 】ΗΝΜΙΙ(400ΜΗζ，氣仿-φδ ppm 0.71-0.78(m, 2H) 0.99-1.06(m, 2H) 1.27-1.36(m, 1H) 1.79(ddd, J=15.87, 12.94, 8.55 Hz, 1H) 2.53-2.63(m, 1) 2.63-2.69(m, 2H) 2.72-2.78(m, 4H) 2.78-2.87(m, 3H) 2.94(ddd, J=15.69, 8.85, 4.03 Hz, 1H) 3.54-3.61(m, 4H) 5.48(dd, J=16.75, 7.57 Hz, 1H) 5.78(d, J=8.79 Hz, 1H) 7.16(m, 2H) 7.34(t, J=8.18 Hz, 1H) 7.45(t, J=8.18 Hz, 1H) 7.79(d, J=8.06 Hz, 1H) 7.89(d, J=8.06 Hz，1H) 〇 49 N-{ 6-[2-(4-苯并[d]異噻唾_3_基-哌口井小基)-乙基]-四氫節小基}-異丁醯胺 100% 純度 @ 254 nm ; LCMS(APCI) 449[M+H]+。^NMRGOOMHz，氣仿《d)6 ppm 1.19(d, rotomers, J=7.94, 6.96 Hz, 6H) 1.74(ddd, J=16.18, 12.88, 8.55 Hz, 1H) 2.36(七峰，J=6.85 Hz，1H) 2·54-2·71(π% 3H) 2.71-2.79(m, 4H) 2.79-2.88(m, 3H) 2.91(ddd, J=16.00, 8.79, 3.54 Hz, 1H) 3.54-3.65(m, 4H) 5.47(dd, J=16.51, 7.82 Hz, 1H) 5.59(d, J=8.30 Hz, 1H) 7.07-7.12(m, 2H) 7.16(d, J-8.10 Hz, 1H) 7.34(t, J=8.06 Hz, 1H) 7.45(t, J=8.18 Hz, 1H) 7.79(d, J=8.06 Hz, 1H) 7.89(d，J=8.30 Hz, 1H)。 50 N-{6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-〇底讲小基)_乙基]-四氫茚-1-基}斗氯醯胺 100% 純度 @ 254 nm ; LCMS(APCI) 517_H]+ 〇 】HNMR(400MHz，氣仿部 ppm 1.90(ddd, J=15.75, 12.82, 8.30 Hz, 1H) 2.69(m, 7H) 2.80-2.93(m, 3H) 2.99(ddd, J=15.94, 8.73, 3.91 Hz, 1H) 3.56(m, 4H) 5.66(dd, J=15.79, 7.57 Hz, 1H) 6.25(d, J=8.30 Hz, 1H) 7.13(dd, J=7.45, 1.59 Hz, 1H) 7.20(m, 2H) 7.33(ddd, J=8.12, 7.02, 0.98 Hz, 1H) 7.38(m, 1H) 7.40(m, 1H) 7.44(ddd, J=8.12,7.02,1.22 Hz, 1H) 7.71(m, 1H) 7.73(m, 1H) 7.79(d, J=8.06 Hz, 1H) 7.88(d，J=8.06Hz，lH)。 51 N-{6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-〇瓜〇并小基)_乙基四氫節-1-基}各甲基-苄醯胺 100% 純度 @ 254 nm ; LCMS(APCI) 497[M+H]+。】HNMR(400MHz，氣仿-d)6 ppm 1.89(ddd, J=16.06, 12.88, 8.43 Hz, 1H) 2.36(s, 3H) 2.61-2.77(m, 7H) 2.79-2.82(m, 3H) 2.98(ddd, J=15.81, 8.85, 3.66 Hz, 1H) 3.51-3.60(m, 4H) 5.67(d, J=16.41, 7.73 Hz, 1H) 6.27(d, J=8.30 Hz, 1H) 7.12(d, J=7.81 Hz, 1H) 7.17-7.23(m, 4H) 7.32(t, J=7.65 Hz, 1H) 7.44(t, J=7.65 Hz, 1H) 7.68(d, J=8.06 Hz, 2H) 7.79(d, J=8.06 Hz, 1H) 7.88(d, J=8.30Hz, 1H)。
53 200524922
52 N-{ 6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-°底〇井-1-基)-乙基]-四鼠印-1-基}- 苄醯胺 100% 純度 @ 254 nm ; LCMS(APCI) 483[M+H]+ 〇 ^NMRGOOMHz，氣仿-d)5 ppm 1.91(ddd, J=16.00, 12.82, 8.55 Hz, 1H) 2.62-2.79(m, 7H) 2.80-2.93(m, 3H) 3.00(ddd, J=16.12, 8.79, 3.66 Hz, 1H) 3.50-3.63(m, 4H) 5.68(dd, J=16.19, 7.65 Hz, 1H) 6.32(d, J=8.30 Hz, 1H) 7.13(d, J=7.82 Hz, 1H) 7.19(d, J=4.40 Hz, 2H) 7.33(ddd, J=8.12, 7.02, 0.98 Hz, 1H) 7.38-7.5l(m, 4H) 7.76-7.81(11% 3H) 7.88(d, J=8.06 Hz，1H)。 53 N-{ 6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-σ辰σ井-l_基)-乙基]_四氣印-l_ 基}~4_氟-苄醯胺 100% 純度 @ 254 nm ; LCMS(APCI) 501[M+H]+。WNMRGOOMHz，氣仿-d)6 ppm 1.90(ddd, J=15.81, 12.88, 8.43 Hz, 1H) 2.61-2.78(m, 7H) 2.80-2.93(m, 3H) 2.99(ddd, J=15.75, 8.67, 3.91 Hz, 1H) 3.51-3.60(m, 4H) 5.65(dd, J=16.20, 7.57 Hz, 1H) 6.26(d, J=8.30 Hz, 1H) 7.05-7.15(m, 3H) 7.16-7.22(m, 2H) 7.33(ddd, J=8.02, 8.19, 1.10 Hz, 1H) 7.44(ddd, J=8.02, 8.10, 0.981 H) 7.76-7.82(m, 3H) 7.88(d, J=8.06 Hz，1H)。 54 N-{6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-〇辰0井-1-基)-乙基]-四鼠印-1-基}-2-苯基-乙醯胺 100% 純度 @ 254 nm ; LCMS(APCI) 497[M+H]+。"ΗΝΜΙ^ΟΟΜΗζ，氯仿-d)5 ppm 1.55-1.69(m, 1H) 2.51-2.68(m, 3H) 2.70-2.90(m, 8H) 3.55-3.67(m, 6H) 5.45(dd, J=17.28, 8.14 Hz, 1H) 5.54(d, J=8.70 Hz, 1H) 6.95(s, 1H) 7.06(d, J=7.68 Hz, 1H) 7.11(d, J=7.168 Hz, 1H) 7.24-7.29(m, 3H) 7.30-7.37(m, 3H) 7.46(td, J=7.51, 1.10 Hz, 1H) 7.80(d, J=7.99 Hz, 1H) 7.91(d, J=7.99 Hz, 1H) 〇 55 N-{6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-旅σ井-1-基)-乙基]-四鼠印-1-基}-3-苯基-丙醯胺 100% 純度 @ 254 nm ; LCMS(APCI) 511[M+H]+ 〇 ^NMRGOOMHz，氯仿-d)8 ppm 1.53-1.70(m, 2H) 2.47-2.58(m, 3H) 2.59-2.68(m, 2H) 2.71-2.90(m, 7H) 2.95-3.06(m, 2H) 3.54-3.63(m, 4H) 5.37-5.51(m, 2H) 6.94(s, 1H) 7.07(d, J=6.86 Hz, 1H) 7.13(d, J=6.86 Hz, 1H) 7.17-7.23(m, 3H) 7.25-7.31(m, 2H) 7.34(td, J=7.57, 0.98 Hz, 1H) 7.79(d, J=8.37 Hz, 1H) 7.90(d, J=8.37 Hz, 1H)。 56 Ν-{ 6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-〇底〇井_ 1 -基)乙基]_四氣印_1_ 基-乙酿胺 100% 純度 @ 254 nm ; LCMS(APCI) 473[M+H]+。^NMRGOOMHz，氣仿-d)6 ppm 1.90(ddd, J=16.00, 12.94, 8.43 Hz, 1H) 2.60-2.71(m, 3H) 2.74(s, 4H) 2.79-2.92(m, 3H) 2.99(ddd, J=15.94, 8.85, 3.79 Hz, 1H) 3.50-3.62(m, 4H) 5.63(dd, J=17.05, 7.98 Hz, 1H) 6.48(dd, J=3.42, 1.71 Hz, 1H) 6.54(d, J=8.55 Hz, 1H) 7.10-7.16(m, 2H) 7.17-7.21(m, 2H) 7.33(td, J=7.57, 0.98 Hz, 1H) 7.39(dd, J=1.83, 0.85 Hz, 1H) 7.44(td, J=7.57, 0.98 Hz, 1H) 7.79(d, J=8.06 Hz, 1H) 7.88(d，J=8.30Hz，lH)。 54 200524922 57 5$[2-(4-苯并[〇1]異嘴吐_3-基-基)-乙基]-四氫茚小基}- 於鹼醯胺 100% 純度 @ 254 nm ; LCMS(APCI) 485[M+H]+ 〇 ^NMRGOOMHz，氣仿·ά)δ ppm 1.88-2.00(m, 1H) 2.64-2.76(m, 4H) 2.77(m, 3H) 2.83-2.94(m, 3H) 2.95-3.06(m, 1H) 359(s, 4H) 5.68(q, J=7.73 Hz, 1H) 6.36((1, J=7.82 Hz, 1H) 7.14(dd, J=7.45, 1.59 Hz, 1H) 7.19-7.22(m, 2H) 7.30-7.40(m, 2H) 7.45(ddd, J=8.06, 6.96, 1.10 Hz, 1H) 7.79(d, J=8.06 Hz, 1H) 7.87(d, J=8.30 Hz, 1H) 8.11-8.16(m, 1H) 8.71(dd, 1=4.88, 1.71 Hz, 1H) 8.97(dd, J=2.32,0.85 Hz，1H)。 58 坐 緩酸{6_[2-(4·苯并[d] 四虱印-1-基卜醯胺 100% 純度 @ 254 nm ; LCMS(APCI) 474[M+H]+ 〇 iHNMRGOOMHz，氣仿部 ppm 1.90-1.99(111, 1H) 2.63-2.71(m, 4H) 2.73-2.78(m, 4H) 2.82-2.91(m, 3H) 3.55-3.59(m, 4H) 5.62(q, J=7.90 Hz, 1H) 6.77(d, J=8.30 Hz, 1H) 6.96(d, J=1.71 Hz 1H) 7.13-7.21(m, 3H) 7.33(td, J=7.57, 0.98 Hz, 1H) 7.44(td, J=7.57, 0.98 Hz, 1H) 779(d, J=8.06 Hz, 1H) 7.88(d, J=8.30 Hz, lH)8.32(d，J=1.95Hz，lH)。 製備例7 氫節_2_基-銨(L)(+V酒石醢鹽 (+/-)2-四氫茚胺(4·4克，22·5毫莫耳)及^(+)·酒石酸(3·4 5克，22·5毫莫耳）溶解於5〇毫升乙醇與10毫升水之回流中之 混合物。鮮6㈣後，祕合物冷卻至室溫，所得沈殿經 收集’以乙醇/水(5/1)清洗及脫水。結晶鹽再結晶兩次。首 先係由50毫升乙醇/15毫升水結晶，第二次係使用兄毫升乙 醇及20毫升水結晶。分離5_(2_氣_乙基)四氣節冬基錢 10 (L)(+)酒石酸鹽(0·94克），具有胺之e.e. 98%。4 nmr(2〇〇 MHz > D6-DMSO) 62.80-3.10(m, 4H), 3.15-3.4〇(m, 2H), 3.8-4.1(m，4H)，6.0-6.9(bs，3H)，7.0-7.3(m，3H)。 製備例8 乏-(2-乳-乙基)-四氣知_2-基-I安(DK-V;西;p；祕鹽 15 (+/-)2-四氫節胺（1當量）及D(-)-酒石酸U當量）溶解於 55 200524922 50毫升乙醇與1〇毫升水之回流中之混合物。攪拌6小時後， 讓混合物冷卻至室溫，所得沈澱經收集，以乙醇/水(5/1)清 洗及脫水。結晶鹽再結晶兩次。首先係由50毫升乙醇/15毫 升水結晶’弟一次係使用50毫升乙醇及20毫升水結晶。分 5 離5~(2_氣-乙基)_四氫茚-2-基-銨(D)(-)酒石酸鹽，具有胺之 e.e. 95%〇1HNMR(200 MHz^D6-DMSO) 52.80-3.10(m, 4H), 3.15-3.40(m，2H)，3·80-4·10(πι，4H)，6.0-6.9(bs，3H)， 7.0-7.3(m，3Η)。 製備例9 10 (R)-N-「5_(2-氣-乙基)-四氡茚_2·基i-乙醯胺 於5-(2-氣-乙基）-四氫茚_2_基-銨（l)(+)酒石酸鹽（4.00 克，11.58毫莫耳）於乙醚（150毫升）之漿液内加入2·5Ν氫氧 化鈉（100毫升）。漿液經超音波振盪，然後以乙醚（100毫升) 稀釋，分離各層。有機層以2.5Ν氫氧化鈉(2x100毫升)洗滌， 15水層以乙鱗（100毫升）回萃取。組合有機相以水（100毫升）、 食鹽水(50毫升）洗滌，脫水(硫酸鎂）及過濾。醚系溶液以三 乙基胺(3.23毫升，23.15毫莫耳)處理，接著逐滴加入乙醯氣 (0.91宅升’ 12.74宅莫耳）。攪拌1小時後，反應以水淬媳及 分離各層。有機層以2Ν鹽酸(2x50毫升）、水(50毫升）、食鹽 20水(50毫升）洗滌’脫水(硫酸鎂）及濃縮成固體，（R)-N-[5-(2-氣-乙基)-四氫茚-2-基;μ乙醯胺(2/71克，1158毫莫耳）。ιΗ 丽R(400 MHz，氣仿_(ΐ)δ ppm 1.92(s，3H) 2.75(dt, J=16.30, 4.55 Hz, 2H) 3.02(t, J=7.33 Hz, 2H) 3.23-3.30(m, 2H) 3.68(t, J=7.45 Hz，2H) 4.67-4.75(m，1H) 5.74(s，lH)7.02(d，J=7.57 56 200524922
Hz，1H) 7.07(s，1H) 7.16(d，J=7.82 Hz，1H)。 製備例10 (S)-N-「5-(2-氩-乙基）-四氫茚-2-某1-乙醯胺 始於5-(2-氯-乙基)-四氫茚-2-基-銨(D)㈠酒石酸鹽(4.00 5 克，11.58毫莫耳)及乙醯氯（1.5當量），且遵照製備例9摘述 之程序’製備（S)-N-[5-(2-氣-乙基）-四氮印-2-基]-乙酿胺 (2·29克，9.65毫莫耳）。巾 NMR(400 MHz，氣仿4)δ ppm 1.93(s，3H) 2.75(dt，J=16.18, 4·61 Hz, 2H) 3.02(t，J=7.33 Hz， 2H) 3.27(dt，J=16.18, 5.95 Hz，2H) 3.69(t，J=7.33 Hz，2H) 10 4.67-4.75(m, 1H) 5.69(s, lH)7.03(d, J=7.57 Hz, 1H) 7.08(s, lH)7.16(d，J=7.81 Hz，1H)。 製備例11 氩-乙基)-四氤茚-2-基1-丙醯胺 始於5-(2-氣-乙基）-四氮印-2-基-鐘（L)(+)酒石酸鹽 15 (2.00克，5.79毫莫耳）及丙醯氣（1.5當量），且遵照製備例9 摘述之程序’製備（R)-N-[5-(2-氣-乙基）-四鼠印-2-基]-丙酿 胺（1.46克，5.79毫莫耳）。！ΗΝΜΙΙ(400ΜΗζ，氣仿-φδρριη 1.07(t, J=7.57 Hz, 3H) 2.09(q, J=7.65 Hz, 2H) 2.69(dt, J=16.30，4.55 Hz，2H) 2.97(t，J=7.45 Hz，2H) 3.23(dt， 20 J=16.12, 5·98 Hz，2H) 3.64(t，J=7.45 Hz，2H) 4.64-4.72(m， 1H) 5.58(s，lH)6.97(d，J=7.57 Hz，1H) 7.03(s，1H) 7.11(d, J=7.57 Hz, 1H)。 製備例11 (S)-N-f5-(2-氣-乙基)-四氮知-2-基1-丙酸胺 57 200524922 始於5-(2-氣-乙基)-四氮印-2-基-錢(D)(-)酒石酸鹽（2.50 克，7.24毫莫耳)及丙醯氯（ι·5當量），且遵照製備例9摘述之 程序，製備（S)-N-[5-(2-氣-乙基)-四氫茚-2-基]-丙醯胺（1,64 克，6.52毫莫耳）。iHNMRGOOMHz，氣仿-φδρρηι 1.07(t， 5 J=7.57 Hz，3H) 2.09(q，J=7.57 Hz, 2H) 2.69(dt，J=16.12, 4.64
Hz, 2H) 2.97(t, J=7.33 Hz, 2H) 3.23(dt, J=16.18, 5.95 Hz, 2H) 3.64(t，J=7.33 Hz，2H) 4.64-4.72(m，1H) 5.58(s，lH)6.97(d， J=7.57 Hz, 1H) 7.03(s, 1H) 7.11(d, J=7.81 Hz, 1H) 〇 製備例13 10 酸『5-(2-氣-乙基)-四氫茚-2-基1-醯胺 始於5-(2-氣-乙基）-四氮印-2-基-錄（L)(+)酒石酸鹽 (3·1〇克，8·97毫莫耳)及環丙烷羰基氣(1.5當量），且遵照製 備例9摘述之程序，製備(R)環丙烷羧酸[5 (2_氣_乙基>四氫 基]•酸胺(2.36克，8.95毫莫耳）。巾 NMR(400 MHz， 15 氣仿ppm 〇 61_〇 67(m，2H) 〇 88_〇 92(m, 2h) U5J.23 (m，1H) 2.72(dt，J=16.18, 4·61 Hz，2H) 2.98(t, J=7_45 Hz, 2H) 3.22(ddd, J^16.18, 6.90, 4.52 Hz, 2H) 3.64(t, J=7.45 Hz, 2H) 4.64-4.72(m9 1H) 5.74(s, 1H) 6.98(d, J=7.82 Hz, 1H) 7.04(s, 1H) 712(d，J=7.57 Hz，1H)。 2〇 製備例14
始於氯-乙基)-四氫茚-2-基-銨(D)㈠酒石酸鹽（3·08 克’ 8·91毫莫耳)及環丙烷羰基氣(1·5當量），且遵照製備例9 摘述之程序’製備(S)-環丙烷羧酸[5-(2-氯-乙基)-四氫茚-2- 58 200524922 基]-醯胺(2.09克’ 7.94毫莫耳）。巾NMR(400 MHz ’氯仿-d)5 ppm 0.67-0.72(m, 2H) 0.96(ddd, J=7.08, 4.15, 3.91 Hz, 2H) 1.19-1.28(m，1H) 2.78(ddd，J=15.94，4.88，4·58 Hz，2H) 3.03(t, J=7.33 Hz, 2H) 3.28(ddd, J=16.18, 7.02, 4.88 Hz, 5 2H).3.69(t, J=7.33 Hz, 2H) 4.64-4.72(m, 1H) 5.80(s, 1H) 7.03(d，J=8.06 Hz，1H) 7.09(s，1H) 7.17(d，J=7.81 Hz，1H)。 製備例15 -乙基）-四览印-2-基1_丁酿胺 始於5-(2-氣-乙基）-四氯印-2-基-錢（L)(+)酒石酸鹽 10 (3.05克，8·83毫莫耳）及丁醯氣（1.5當量），且遵照製備例9 摘述之程序’製備(R)-N-[5-(2-氣-乙基)-四氮Ip -2-基]-丁酿 胺(2.34克，8.80毫莫耳）。iHNMRGOOMHz，氯仿-d%ppm 0.91(t，J=7.45 Hz，3H) 1.63(六峰，J=7.39 Hz，2H) 2.06-2.11(m，2H) 2.74(dt，J=16.12，4·64 Hz，2H) 3.03(t, 15 J=7.45 Hz, 2H) 3.28(ddd, J=16.12, 6.84, 5.13 Hz, 2H) 3.69(t, J=7.33 Hz, 2H) 4.70-4.78(m, 1H) 5.61(s, lH)7.03(d, J=7.57 Hz，1H) 7.〇8(s, 1H) 7.16(d，J=7.57 Hz, 1H)。 製備例16 (S)-N-f5-(2-氣-乙基)-四氮節-2-基1-丁酿胺 20 始於5-(2-氣-乙基)-四氫茚-2-基-銨(D)㈠酒石酸鹽（3.00 克，8.83毫莫耳)及丁醯氣（ι·5當量），且遵照製備例9摘述之 程序，製備（S)-N-[5-(2-氯-乙基)-四氫茚-2-基]-丁醯胺（1.92 克，7.24毫莫耳）。bNMRGOOMHz，氣仿-dWPPm0.91(t， J=7.33 Hz, 3H) 1.57-1.73(m, 2H) 2.06-2.11(m, 2H) 2.74(dt, 59 200524922 J=16.30, 4.55 Hz, 2H) 3.03(t, J=7.45 Hz, 2H) 3.28(ddd, J=16.30，6.90，4·88 Hz，2H) 3.69(t，J=7.45 Hz，2H) 4.70- 4.78(m, 1H) 5.62(s, lH)7.03(d, J=7.57 Hz, 1H) 7.08(s, 1H) 7.16(d，J=7.81 Hz，1H)。 5 製備例17 (R) -環丙烷羧酸[5-(2-氯-乙基)-四氫茚-2-基1-異丁醯胺 始於5-(2-氣-乙基）-四氫茚_2_基-銨（L)(+)酒石酸鹽 (3.00克，8.68毫莫耳)及異丁醯氣（ι·5當量），且遵照製備例9 摘述之程序，製備(R)-環丙烷羧酸[5-(2-氯-乙基)-四氫茚-2-10 基]·異丁醯胺(2.29克，8.62毫莫耳）。NMR(400 MHz，氣 仿-d)3 ppm 1.12(d，J=6.84 Hz，6H) 2·25(七峰，J=6.88 Hz， 1H) 2.73(dt，J=16.30, 4·55 Hz，2H) 3.03(t，J=7.45 Hz，2H) 3.29(ddd，J=16.24, 6.96, 4·88 Hz，2H) 3.69(t，J=7.45 Hz，2H) 4.70- 4.78(m，1H) 5.61(s，1H) 7.03(d，J=7.57 Hz，1H) 7.08(s， 15 lH)7.16(d，J=7.82Hz，1H)。 製備例18 (S) -N-「5-(2_氣-乙基L·四氫茚-2-基1-異丁醯胺 始於5-(2-氣-乙基)-四氫茚-2-基-銨(D)(-)酒石酸鹽（3.00 克，8.68毫莫耳)及異丁醯氣（1.5當量），且遵照製備例9摘述 20 之程序，製備（S)-%^丙烧竣酸[5-(2-氣-乙基)-四氮印-2-基]_ 異丁醯胺（1.99克，7.49毫莫耳）。1：^^]\411(40〇]\«^，氣仿-(1)5 ppm 1.12(d，J=6.84 Hz，6H) 2.25(七峰，J=6.88 Hz，1H) 2.73(ddd，J=l6.24, 4.64, 4.52 Hz，2H) 3.03(t，J=7.33 Hz，2H) 3.29(ddd，J=16.24, 6.96, 4·88 Hz，2H) 3.69(t，J=7.33 Hz，2H) 60 200524922 4.69-4.78(m，1H) 5.61(s，1H) 7.03(d，J=7.57 Hz，1H) 7.08(s， 1H) 7.16(d，J=7.57 Hz, 1H)。 製備例19 (R)_異谔唑-5-羧酸「5-(2-氣-乙基)-四氫茚-2-基1-醯胺 5 始於5-(2-氯-乙基）-四氫茚-2-基-銨（L)(+)酒石酸鹽 (3.00克，8.68毫莫耳)及異丁醯氯（1.5當量），且遵照製備例9 摘述之程序，製備(R)-異呤唑-5-羧酸[5-(2-氯-乙基)-四氫茚 -2-基]-醯胺(2.27克，7.81 毫莫耳）。4 NMR(400 MHz，氯 仿-d)3 ppm 2.91(ddd，J=16.24, 4.40, 4.27 Hz，2H) 3.04(t， 10 J=7.45 Hz, 2H) 3.34-3.41(m, 2H) 3.70(t, J=7.45 Hz, 2H) 4.86- 4.94(m，1H) 6.76(d，J=6.59 Hz, 1H) 6.90(d，J=1.71 Hz， 1H) 7.06(d，J=7.57 Hz，1H) 7.11(s，1H) 7.20(d，J=7.81 Hz, 1H) 8.30(d，J=1.95 Hz，1H)。 製備例20 15 (S)-異噚唑-5-羧酸[5-(2-氣-乙基)-四氫茚-2-基1-醯胺 始於5-(2-氣-乙基)-四氫茚-2-基-銨(D)(-)酒石酸鹽（3.00 克，8.68毫莫耳)及異丁醯氯（1.5當量），且遵照製備例9摘述 之程序，製備（S)-異噚唑-5-羧酸[5-(2-氯-乙基）-四氫茚-2-基]-醯胺(2.01克，6.93毫莫耳）。屯NMR(400 MHz，氯仿-(1)δ 20 ppm 2.91(ddd，J=16.24, 4.40, 4·27 Ηζ，2Η) 3.04(t，J=7.33 Ηζ， 2H) 3.38(dt, J=16.12, 5.98, 2H) 3.70(t, J=7.45 Hz, 2H) 4.86- 4.94(m，1H) 6.75(s，1H) 6.90(d，J=1.95 Hz，1H) 7.06(d， J=7.57 Hz，1H) 7.11(s，1H) 7.20(d，J=7.57 Hz，1H) 8.30(d， J=1.71 Hz，1H) 〇 61 200524922 實施例59 苹并问異^€立少棊』底^^某)_乙基ϋ 氮印-2-基丨-乙酿胺 (R)-N-[5-(2-氯-乙基）-四氫茚基]-乙醯胺（2·00克， 5 8.41毫莫耳），碳酸鈉（1.5當量）及>哌畊-1-基-苯并[d]異噻唑
鹽酸鹽（2.0度量）於水(20毫升）之漿液使用CEM MARS-5微 波反應爐，於微波輔助下加熱至175°C 10分鐘反應。冷卻 時，反應以乙酸乙酯（250毫升）、水（100毫升）稀釋，分離各 層。水層以乙酸乙酯（2x50毫升）萃取。有機層經脫水(硫酸 10 鎂），濃縮，殘餘物藉層析#ί (乙酸乙酯）純化，獲得 (R)㈠-Ν_{5-[2-(4-苯并[d]異嗔唾·3-基-°辰讲-1-基)-乙基]-四 氫茚-2-基卜乙醯胺（2.92克，6.94毫莫耳），100%純度@254 nm ； LCMS(APCI) 474 [M+H]+ 〇 lU NMR(400 MHz, CDC13)6 1.94(s, 3H) 2.65-2.71(m, 2H) 2.73-2.80(m, 6H) 2.81-2.87(m, I5 2H) 3.28(ddd，J=16.04, 6·1〇, 5·92 Hz，2H) 3.57-3.62(m，4H) 4.69-4.76(m, 1H) 5.7〇(d, J=7.〇8 Hz, 1H) 7.06(d, 1=7.81 Hz, 1H) 7.11(s，m) 7.16(d，J==7 56 Hz，ih) 7 35(_，j=817, 7.08，1.10 Hz, 1H) 7.46(ddd，j=811，7 〇2，122 Hz，1H) 7.81(dt，J=8.05,0.85 Hz m、，。 Z，iH) 7.9l(dt，J=8.30, 0·98 Hz，1H)。 20 使用得自製備例9、20> i ^ . U之適當氣乙基四氫茚，實施例 60-68根據實施例59摘述夕# 义〈私序以平行格式反應。 62 200524922 實施例 編號 化合物名稱 資料 60 (S)(+)-N-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-D底口七1 -基)-乙基]-四氮印-2-基卜乙酿胺 100% 純度 @254 nm; LCMS(APCI) 474 [M+H]+ [0¾25 44.2°(c 5.5, CHC13)。它 NMR(400 MHz，氯仿領 ppm 1.93(s， 3H) 2.61-2.70(1X1, 2H) 2.72-2.79(m, 6H) 2.80-2.86(m, 2H) 3.22-3.325(m, 2H) 3.55-3.62(m, 4H) 4.674.77(m, 1H) 5.66(d, J=6.84 Hz, 1H) 7.05(d, J=7.57 Hz, 1H) 7.10(s, 1H) 7.15(d, J=7.82 Hz, 1H) 7.34(ddd, J=8.18,7.08,1.10 Hz, 1H) 7.45(ddd, J=8.18, 6.96, 0.98 Hz, 1H) 7.80(ddd, J=8.18, 0.98, 0.85 Hz, 1H) 7.90(ddd, J=8.18,0.98,0.85 Hz, 1H)。 61 (R)(-)-N-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-0底0士1-：^·)-乙墓]-四氮印-2-基}-丙酿月安 100% 純度 @254 nm; LCMS(APCI) 435 [M+H]+ [ocfo25 -2.0°(c 5.8, CHC13)。^ NMR(400 MHz，氯仿~d)5 ppm 1.13(t， J=7.57 Hz, 3H) 2.15(q, J=7.57 Hz, 2H) 2.62-2.70(m, 2H) 2.71-2.78(m, 6H) 2.80-2.86(m, 2H) 3.24-3.32(m, 2H) 3.57-3.61(m, 4H) 4.704.78(¾ 1H) 5.59(d, J=7.06 Hz, 1H) 7.05(d, J=7.33 Hz, 1H) 7.10(s, 1H) 7.15(d, 1=1.51 Hz, 1H) 7.34(ddd, J=8.12,7.02,0.98 Hz, 1H) 7.46(ddd, J=8.18, 6.96, 0.98 Hz, 1H) 7.80(dt, J=8.12, 0.95 Hz, 1H) 7.90(dt, J=8.12,0.95Hz,lH)。 62 ⑸(+)-Ν-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-π底1讲"l-基)_乙基]_四氮印_2-基}-丙酿胺 100%純度@254 nm ; LCMS(APCI) 435[M+H]+ [aJo25 +5.7°(c 6.3, CHC13) ° ^ NMR(400 MHz，氯仿<1)δ ppm 1.12(t, J=7.57 Hz, 3H) 2.14(q, J=7.57 Hz, 2H) 2.62-2.70(m, 2H) 2.71-2.78(m, 6H) 2.80-2.86(m, 2H) 3.28(ddd, J=16.06, 6.23, 6.04 Hz, 2H) 3.56-3.61(m, 4H) 4.704.77(m, 1H) 5.64(d, J=7.33 Hz, 1H) 7.05(d, J=7.57 Hz, 1H) 7.10(s, 1H) 7.15(d, J=7.82 Hz, 1H) 7.34(ddd, J=15.69, 7.02, 0.98 Hz, 1H) 7.45(ddd, J=8.12, 7.02, 1.22 Hz, 1H) 7.80(ddd, J=8.18, 0.85, 0.73 Hz, 1H) 7.90(ddd, J=8.18,0.98,0.85 Hz, 1H)。 63 (RX-)-環丙烷羧酸{5-[2-(4-苯并[d]異噻 唑-3-基-哌畊-1-基)-乙基]-四氫茚-2-基}-酿胺 95% 純度@254 nm ; LCMS(APCI) 447[M+H]+ [ocb25 -2.8°(c 7.0, CHC13) 〇 ^ NMR(400 MHz，氣仿~φδ ppm 0.66-0.73(m, 2H) 0.96(ddd, J=7.08,4.15, 3.91 Hz, 2H) 1.20-1.28(m, 1H) 2.64-2.72(m, 2H) 2.73-2.87(m, 8H) 3.27(ddd, J=16.06, 6.78, 5.01 Hz, 2H) 3.54-3.63(m, 4H) 4.71A79(m, 1H) 5.83(d, J=8.44 Hz, 1H) 7.05(d, J=9.04 Hz, 1H) 7.11(s, 1H) 7.16(d, J=7.82 Hz, 1H) 7.34(ddd, J=8.12,7.02,0.98 Hz, 1H) 7.46(ddd, J=8.12, 7.02, 0.98 Hz, 1H) 7.80(d, J=8.06 Hz, 1H) 7.90(d, J=8.06 Hz, 1H) 〇
63 200524922
64 ⑸⑴-環丙烷羧酸{5-[2-(4-苯并[d]異 噻唑-3-基-哌讲>1-基)-乙基]-四氫茚-2-基卜醯胺 100% 純度 @254 nm; LCMS(APCI) 447 [M+H]+ 〇 1HNMR(400MHz ^ |ΐ^^)δ ppm 0.66-0.72(m, 2Η) 0.95(ddd, J=7.02, 4.21, 3.91 Hz, 2H) 1.21-1.28(m, 1H) 2.77(ddd, J=16.24, 3.79, 3.66 Hz, 2H) 2.84-2.96(m, 4H) 2.97-3.02(m, 4H) 3.26(ddd, J=16.24, 6.96, 3.42 Hz, 2H) 3.70-3.75(m, 4H) 4704.78㈣ 1H) 5.89(d, J=7.33 Hz, 1H) 7.03(d, J=7.57 Hz, 1H) 7.09(s, 1H) 7.16(d, J=7.57 Hz, 1H) 7.36(ddd, J=8.12,7.02,0.98 Hz, 1H) 7.47(ddd, J=8.12, 7.02, 1.22 Hz, 1H) 7.81(d, J=8.06 Hz, 1H) 7.86(d, J=8.06 ttUH)。 65 (R)(+N-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-0底口^~1_墓)_乙墓]-四鼠印_2-基}-丁酿胺 100% 純度@254 nm ; LCMS(APCI) 449[M+H]+ Md25 -3.3°(c 7.1, CHC13) ° NMR(400 MHz，氯仿ppm 0.91¾ J=7.33 Hz，3H) 1.63(六峰，J=7.42 Hz, 2H) 2.08(t, J=7.42 Hz, 2H) 2.62-2.73(m, 3H) 2.74-2.78(m, 5H) 2.80-2.86(m, 2H) 3.24-3.32(m, 2H) 3.56-3.61(m, 4H) 4.7M.78(m, 1H) 5.63(d, J=8.45 Hz, 1H) 7.05(d, J=7.57 Hz, 1H) 7.09(s, 1H) 7.15(d, J=7.57 Hz, 1H) 7.34(ddd, J=8.12,7.02,0.98 Hz, 1H) 7.80(d, J=8.30 Hz, 1H) 7.90(d, J=8.30 Hz, 1H) ° 66 (S)(+)-N-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-0底口士 1-基)-乙墓]-四鼠印-2-基}-丁酿月安 100%純度®254 nm ; LCMS(APCI) 449[M+H]+ [0¾25 +7.3°(c 6.0, CHC13)。 4 NMR(400 MHz，氣仿<1)δ ppm 0·9ΐα J=7.33 Hz，3H) 1.64(六峰，J=7.42 Hz, 2H) 2.09(1, J=7.42 Hz, 2H) 2.65-2.74(m, 3H) 2.74-2.78(m, 5H) 2.79-2.86(m, 2H) 3.28(ddd, J=16.30, 6.65, 5.37 Hz, 2H) 3.56-3.62(m, 4H) 4.7M.78(m, 1H) 5.62(d, J=7.63 Hz, 1H) 7.05(d, J=7.57 Hz, 1H) 7.10(s, 1H) 7.15(d, J=7.57 Hz, 1H) 7.34(ddd, J=8.18, 6.96, 0.98 Hz, 1H) 7.46(ddd, J=8.06, 6.96, 1.10 Hz, 1H) 7.80(d, J=8.06 Hz, 1印7.90(〇1，〗=8.06电111)。 67 (R)(-)-N-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基· 基)-乙基]-四氫茚-2-基}-異丁醯 胺 100%純度@254 nm ; LCMS(APCI) 449[M+H]+ [ak25 -3.6°(c 5.5, CHC13)。 NMR(400 MHz，氣仿<1)δ ppm l.U(d，J=6.84 电 6H) 2.25(七峰， J=6.88 Hz, 1H) 2.62-2.73(m, 3H) 2.73-2.79(m, J=4.40 Hz, 5H) 2.80-2.86(m, 2H) 3.29(ddd, J=16.00, 6.23, 6.11 Hz, 2H) 3.56-3.62(m, 4H) 4.69-4.77(m, 1H) 5.63(d, J=7.33 Hz, 1H) 7.05(d, J=7.82 Hz, 1H) 7.09(s, 1H) 7.15(d, J=7.57 Hz, 1H) 7.34(ddd, J=8.12, 7.02, 0.98 Hz, 1H) 7.45(ddd, J=8.12, 7.02, 1.22 Hz, 1H) 7.80(d, J=8.30 Hz, 1H)7.90(cU=8.30Hz，1H)。 64 200524922 旅私基)·乙細 醯胺 100% 純度 @254 nm ; LCMS(APCI) 449[M+H]+ [ocfc25 +5.2°(c 5.4, CHC13)。 4 NMR(400 MHz，氯仿·φδ ppm 1.师，J=6.84 取 6H) 2.25(六峰， J=6.84 Hz, 1H) 2.65-2.73(m, 3H) 2.73-2.78(m, 5H) 2.80-2.86(m, 2H) 3.25-3.33(m, 2H) 3.56-3.62(m, 4H) 4.694.77(m, 1H) 5.63(d, J=7.57 Hz, 1H) 7.05(d, J=7.57 Hz, 1H) 7.09(s, 1H) 7.15(d, J=7.57 Hz, 1H) 7.34(ddd, J=8.12, 7.02, 0.98 Hz, 1H) 7.46(ddd, J=8.12, 7Ό2, 1.22 Hz, 1H) 7.80(d, J=8.06 Hz, lH)7.90(d,J=8.06Hz,lH)〇 製備例69 ifi)㈠二苤并異嗓唑井小基)乙基i_四 · -氫印-2-棊丄^曱基-乙醯胺鹽酸骧 5 於(R)(-)-N-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-旅。井-1-基)-乙 基]-四氫節-2-基卜乙醯胺(〇·5〇4克，1.199毫莫耳）於無水 THF(10毫升）之溶液内於室溫加入第三丁氧化鉀(〇161克， 1.439毫莫耳），反應攪拌1〇分鐘。於此攪拌溶液内逐滴加入 破甲烧(0.09毫升，1.439毫莫耳），反應攪拌1小時。反應加 10熱至回流1小時，接著冷卻及以水淬熄。反應以乙酸乙酯稀 釋’分離各層。水層以4N鹽酸洗滌(3次）。酸性水層以氫氧 春 化钟調整為鹼性且以二氣甲烷萃取(3次），脫水(硫酸鎂）， 濃縮及殘餘物藉層析術(5%甲醇/二氣甲烷)純化。自由態鹼 攝取於1，4-二氧己環，使用in鹽酸-乙醚溶液處理時沈澱出 15鹽酸鹽’獲得⑻㈠_N-{5-[2-(4-笨并[d]異噻唑各基-旅讲-1-基)-乙基]"•四氣印甲基··乙酿胺鹽酸鹽。1〇〇%純度 @254 nm ; LCMS(APCI) 435[M+H]+。[a]D25 -0.59o(c 6.7， CHC13)。咕 NMR(400 MHz，氣仿-d)3 ppm 2.09(s，CH3幾何 異構物，2H) 2.18(s，CH3幾何異構物，1H) 2.74-2.88(m，5H) 65 200524922 2.94-3.05(m, 1H) 3.07-3.21(m, 7H) 3.22-3.32(m, 3H) 3.47-3.61(m，2H) 4.07-4.22(m，5H) 4.68-4.78(m，CH幾何異 構物，0·4Η) 5.54-5.64(m，CH幾何異構物，〇·6Η) 7·01-7·08(Π1， 1Η) 7.09-7.18(m, 2Η) 7.39(t, 1=7.45 Hz, 1H) 7.51(t, 1=7.45 5 Hz， 1H) 7.83(t，J=9.16 Hz，2H) 13.31(s， 1H)。 C25H30N4〇1S1.1.0 HC1 之分析計算值：C，63.74 ; H，6.63 ; N，11.89。實測值·· C，63.76 ; H，6.55 ; N，11.76。 實施例70 (^)(+)-N-{5-「2-(4-笨并『(1~|異°塞峻-3-基-被啡-l-基)乙基 直印-2-基卜N-甲基-乙酿胺鹽酸鹽 始於（S)(+)-N-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基底啡小 基l·乙基]-四氫茚基卜乙醯胺及碘甲烷，遵照實施例69摘 述之程序，獲得(S)(+)-N-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-旅畊 -1-基）-乙基]-四氫茚-2-基卜N-甲基-乙醯胺呈其鹽酸鹽。 15 100% 純度 @ 254 nm ; LCMS(APCI) 435[M+H]+。[oc]D25 +3.5°(c 7.9, CHC13)。4 NMR(400 MHz，氣仿-φδ ppm 2.08(s，CH3幾何異構物，2H) 2.17(s，CH3幾何異構物，1H)， 2.75(s，C(0)CH3幾何異構物，1H) 2.79(s，C(0)CH3幾何異 構物，2H) 2.83(ddd，J=i6.85, 6·47, 3.30 Hz，1H) 2.98(dd， 20 J==16·12, 611 Hz，1H) 3.07-3.21(m，6H) 3.22-3.30(m，2H) 3.5〇-3.58(m，2H) 4.07-4.19(m，4H) 4.65-4.80(m，CH幾何異 構物，0·35Η) 5.48-5.63(m，CH 幾何異構物，0.65H) 7·00-7·07(ηι，1H) 7.09-7.16(m，2H)7.38(t，J=7.57 Hz, 1H) 7.5〇(t，J=7.57 Hz，1H) 7.82(t，J=8.79 Hz，2H) 13.24(s，1H)。 66 200524922 C25H30N401S1M.07 HC1 之分析計算值：c，63.40; Η，6·61 ; Ν，11.83。實測值：C，63.15 ; Η，6.60 ; Ν，11.43。 實施例71 (R) -N-{5-『2-(4-笨开『dl異°塞°坐-3-基-喊ρ井-1-基）·乙基i -四氫 5 印-2-基卜N-乙基-乙酿胺 始於(R)-N-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑！基-哌畊小基)_乙 基]-四氫茚-2 -基卜乙醯胺及碘乙烷，遵照實施例6 9摘述之程 序，獲得(R)-N-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基』瓜畊-1-基)-乙 基]-四氫茚-2-*}-N-甲基-乙醯胺呈其鹽酸鹽。1〇〇%純度@ 10 254 nm ; LCMS(APCI) 449[M+H]+。巾 NMR(400 MHz，氯 仿-(1)δ ppm 1·11-1·21(ιη，3H) 1.97-2.05(bs，3H) 2.12-2.22(m， 3H)3.00(ddd，J=15.78, 8.25, 3·71 Hz，2H) 3·06-3·22(ιη，6H) 3.23-3.33(m，4H) 3.54(d，J=11.14 Hz，2H) 4.08-4.21(m，4H) 4.62-4.71(m，CH幾何異構物，0.45H) 5.06-5.17(m，CH幾何 15 異構物，〇·55Η) 6.99-7.16(m，3H) 7.39(t，J=7.52 Hz，1H) 7.51(t，J=7.42 Hz，1H) 7.83(t，J=8.60 Hz，2H) 13.26(s，1H)。 實施例72 (S) -N]5-「2-(4-茉并[d]異噻唑-3·某-喩啫小基乙某1_四翁 印-2-基1-N-乙基-乙酿月安 20 始於(S)-N-{5-[2-(4-苯并[d]異嘆嗤-3-基-°辰讲-1-基)-乙 基]-四氫茚-2-基卜乙醯胺及碘乙烷，遵照實施例69摘述之程 序，獲得(S)-N-{5-[2-(4·苯并[d]異噻唑-3-基-旅畊-1-基)-乙 基]-四氫茚甲基-乙醯胺呈其鹽酸鹽。ι〇〇%純度@ 254 nm ; LCMS(APCI) 449[M+H]+。巾 NMR(400 MHz，氣 67 200524922 仿 4)δ ppm l.〇2-1.16(m，CH3幾何異構物，3H) 2.08(s， C(0)CH3幾何異構物，2H) 2.11(s，C(0)CH3幾何異構物，1H) 2.88-3.00(m, 2H) 3.00-3.16(m, 5H) 3.18-3.28(m, 4H) 3.44-3.52(m, 2H) 3.64(s, 3H) 4.03-4.17(m, 4H) 5.54-5.69(m, 5 CH幾何異構物，0.45H) 5.01-5.15(m，CH幾何異構物，0.55H) 6.95-7.12(m, 3H) 7.35(t, J=7.62 Hz, 1H) 7.45(t, J=7.81 Hz, 1H) 7.78(t，J=8.47 Hz，2H) 13.24(s，1H)。 實施例73 (R)-N-{5-[2-(4-笨并「dl異嚏唑-3-基-哌啡-1-基）-乙某1-四氤 10 印-2-基丨-N-壞丙基曱基-乙酿胺 始於(R)-N-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊小基)-乙 基]-四氫茚-2_基卜乙醯胺及溴甲基-環丙烷，遵照實施例69 摘述之程序，獲得(R)-N-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌讲 -1-基)-乙基]-四氫茚-2-基卜N-環丙基甲基-乙醯胺呈其鹽酸 15 鹽。100%純度@254 nm ; LCMS(APCI) 475[M+H]+。】H NMR(400 MHz，氣仿-φδ ppm 0.01-0.05(m，2H) 0.26-0.34(m， 1H) 0.38-0.46(m，1H) 0.69_0.88(m，1H) 2.00(s，C(0)CH3幾 何異構物，1·5Η) 2.04(s，C(0)CH3幾何異構物，1.5 H) 2.90-3.06(m，10H) 3.07-3.16(m, 2H) 3.32-3.42(m, 2H) 20 3.93-4.07(m，4H) 4.49-4.59(m，CH 幾何異構物，0.5H) 4.72-4.82(m，CH幾何異構物，〇·5Η) 6.83-7.02(m，3H) 7.25(t， J=7.57 Hz，1H) 7.36(t，J=7.69 Hz，1H) 7.68(dd，J=10.50, 8.30 Hz, 2H) 13.15(s，1H)。 實施例74 68 200524922 (8)-^[-{5-[2-(4-苯开|~(^1畢°塞嗤-3-基-°底17井-1-基）-乙基1-四氫 印-2-基卜N-環丙基甲基-乙酿胺 始於(S)-N-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌讲小基)-乙 基]-四氫茚-2-基}-乙醯胺及溴甲基-環丙烷，遵照實施例69 5 摘述之程序，獲得(S)-N-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌啡 -1-基)-乙基]-四氫茚-2-基卜N-環丙基甲基-乙醯胺呈其鹽酸 鹽。100% 純度 @254 nm ; LCMS(APCI) 475[M+H]+。巾 NMR(400 MHz，氣仿-φδ ppm 0·01-0·05(πι，2H) 0.26-0.34(m， 1H) 0.39-0.46(m，1H) 0.69-0.88(m，1H) 2.00(s，C(0)CH3幾 10 何異構物，2H) 2.04(s，C(0)CH3幾何異構物，1 H) 2.90-3.08(m, 10H) 3.08-3.16(m, 2H) 3.40(d, J=11.33 Hz, 2H) 3.92-4.05(m，4H) 4.48-4.59(m，CH 幾何異構物，0.4H) 4.71-4.82(m，CH幾何異構物，〇·6Η) 6.84-7.02(m，3H) 7.24(t， J=7.52 Hz, 1H) 7.36(t, J=7.42 Hz, 1H) 7.67(t, J=8.79 Hz, 2H) 15 13.05(s，1H) 〇 製備例21 j；，1，3，3 -四甲基-四氮節-2-S同
Beilstein註冊編號2048281 ; CAS註冊編號5689-12-3 Star，J.E. ; Eastman，R.H· J. Org· Chem. 1966, 31，1393。 2〇 皇備例22 氣-乙醢基)-1,1，3,3·四甲基-四氳節_2_西同 於250毫升圓底瓶内於氮氣氣氛下放置四甲基 四氫茚酮(5.00克，26.5毫莫耳），氣化鋁(21.2克，159毫莫 耳)及二氣甲烷(65毫升）。逐滴加入氣乙醯氣(3.37毫升，42.4 69 200524922 毫莫耳），反應加熱至40°C5小時。冷卻後，反應混合物倒 入冰水（100毫升）内同時攪拌。混合物以二氣甲烷(250毫升) 稀釋。有機層經分離，以飽和碳酸氫鈉、水、食鹽水洗滌， 以硫酸鈉脫水及蒸發。殘餘物藉層析術(矽膠，95 : 5己烷/ 5乙酸乙酯）純化，獲得5-(2-氣-乙醯基)-1，1，3,3-四甲基-四氫 茚-2-S同(6·65克，95%)，呈黃色固體：巾NMR(300 MHz， CDC13)S 7.93-7.89(m，2H)，7.40(dd，J=7.6，0·9 Hz，1H)， 4.73(s，2H)，1.38(s，6H)，1.37(s，6H)。 實施例75 10乏:[2-(4-苯并[41異°塞唑冬某-喷啡_1-某）-乙醯某1_1丄3,3-四 甲基-四氫節-2-酮 5-(2-氯-乙醯基)-1，1，3,3-四甲基-四氫茚-2-酮(7.85克， 29.6毫莫耳），3-哌畊-1-基-苯并[d]異噻唑鹽酸鹽(7·95克， 31.1毫莫耳），碳酸鉀（13.5克，97·7毫莫耳），碘化鈉(4.50克， 15如·〇宅莫耳）於乙骑（MO毫升）之混合物於室溫授拌24小 時。反應以水（120¾升）淬熄，蒸發去除乙腈。殘餘物以二 氣曱烧(2x250宅升）萃取。組合有機萃取物以水、食鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水，蒸發及藉層析術(矽膠，7 : 3至6 : 4己 烷/乙酸乙酯）純化，獲得5-[2-(4-苯并[d]異嚷唑-3_基_哌畊 20 _1_基)_乙醯基]-1，1，3,3-四曱基-四氫茚|酮（11.2克，85%)， 呈灰白色固體：4 NMR(300 ΜΗζ，〇χ：ΐ3)δ 7·93_7·89(πι， 2Η)，7.40(dd，J=7.6, 0.9 Ηζ，1Η)，4.73(s，2Η)，1.38(s，6Η)， 1.37(s，6H)。 實施例76 70 200524922 5-(2-「4-(1Η-吲唑-3-基)-喩 tu 四甲基 -四新，茚_2_酮 始於5-(2-氣-乙酿基）-i 1 3 3 m ^ 一 ，，3~四甲基-四氫茚-2-酮（3.00 克’ 11.3¾ \耳)及3制·1{1Η，鹽酸鹽(，化s 毫莫耳）且遵照實施例75摘述之超皮 ν 序’殘餘物經分離及藉層 析術（矽膠，3 : 2至4 : 1乙酸乙酯
Qg/己烷含〇·5%三乙基胺）純 化，獲得5-{2-[4-(1Η-吲唑j |〆 基）·哌畊小基]-乙醯 基}-1，1，3,3-四甲基-四氫茚-2>酮门5^士
NU.85克，37%)呈黃色固 體：】H NMR(300 MHz，CDC13)5 9 IV…了、 10 义U(s，1H)，8.03(dd，J=8.0, L6 Hz，1H)，7.97(d，K4 Hz，1H)，7 72(d，j=8 2 Hz，ih) 7.38-7.34(m, 3H), 7.06(m, 1H), 3.92(s, 2H), 3.57(ln, 4H), 2.87(m, 4H), 1.39(s, 6H), 1.37(s, 6H) ; ESl MS m/z 431 [C26H3〇N4〇2+H]+ ° 實施例77 15 5-f2-(4-苯并』虹县嘍.嗤-3-基羥乙甚3 甲基-四氫茚-2-酉同
於5-[2-(4-本并[d]異ϋ塞唾-3-基-。辰^井基）_乙醯 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫扣-2-酉同（ΐι·2克，25.0毫莫耳）於2_ 丙醇(560毫升）及曱醇(650毫升）之懸浮液内，於〇°c加入爛 2〇氫化納(〇·99克，26毫莫耳）。於0°C揽拌8小時後，反應藉加 入丙酮(50毫升)淬熄。真空去除溶劑。殘餘物攝取於氣仿（1 升），以水、食鹽水洗務，以硫酸鈉脫水，蒸發及藉層析術 (7 : 3至6 : 4己烷/乙酸乙酯）純化，獲得5-[2-(4-苯并[d]異嘴 唑-3-基-哌畊-1-基）-羥乙基H，l，3,3-四甲基-四氫茚-2-酉同 71 200524922 (8.50克，76%)，呈白色固體：mp 189-191°C ;巾 NMR(3〇〇 MHz，CDC13)3 7.92(d，J=8.1 Hz，1H)，7.83(d，J=8.1 Hz，1H) 7.48(td，J=7.0, 1·〇 Hz，1H)，7.40-7.30(m，3H)，7.24(s，1H)， 4.83(dd，J=10.0, 3·8 Hz，1H)，4.03(br s，1H)，3.63-3.57(m， 5 4H)，3·06-2·99(ιη，2H)，2·77-2·57(ιη，4H)，1.35(s，12H)。 實施例78 542-(4-笨开「d~|異°塞。坐-3-基-旅p井小某)-i_氟-乙基ι_ι·ι 3 \ 四甲基-四鼠印-2-酉同 籲 於5-[2-(4-苯并[d]異噻唑各基-哌畊小基）·羥乙 10基]-1，1，3,3-四曱基-四氫茚-2-酮（1.50克，3.34毫莫耳)於二氣 甲烷(300毫升)之溶液内，於〇它緩慢加入daST(0.53毫升， 4.0毫莫耳）。混合物於0°C攪拌30分鐘，然後藉加入冰水(2〇 毫升)淬媳。有機層經分離及以水、食鹽水洗蘇，以硫酸納 脫水、過濾、及於真空去除溶劑。殘餘物藉急速管柱層析術 15 (石夕膠’ 7 : 3己烧/乙酸乙醋)純化’獲得5 [2 (4苯并⑷異嗜 • 嗤_3_基_°辰°井小基乙基]义如-四甲基-四氫茚_2_酮 (1.00克，67%)，呈灰黃色固體：呷64 7汴；1hnmr⑽ MHz ^ CDCl3)6 7.92(d, J=8.l Hz, 1H), 7.83(d, J=8J Hz? m)< 7.48(dd, J=48.8, 8.6 Hz, 1H), 7.36(dd, J=7.8, 7.2 Hz> 1H)? 20 7.33-7.28(m, 3H), 5.75(dd, J=48.8, 8.6 Hz, 1H), 3.64-3 61(m ' 4H)，3.12-2.7〇(m，6H)，136(S，6H)，1.35(S，6H);ESIMS_
452tC.H30FN3OS.Hr； Rf 0.27(7:3 a|) ； HPLC (^^B)97.0%(AUC), tR=15.17 min 〇 C26H30FN3OS.〇.25 H2〇 之分析計算值：c，68.47;H，6.74;N，9mm:c， 72 200524922 68.17 ; Η，6.65 ; N，8.97 〇 實施例79 5—-[2-(4-茉莽「d~|異鳴ϋ坐-3-某/底^井士基Η-氟-乙基>1丄3.3- 四甲基·四氮節-2-醇 5 於5_[2-(4-苯并[d]異嘍唑各基-哌畊-1-基）小氟-乙 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫節-24同（3〇〇毫克，0.660毫莫耳)於 2-丙醇(40毫升)及甲醇（1〇毫升)之懸浮液内，於〇。〇加入删氫 化鈉(62毫克，1.6毫莫耳）。讓反應於室溫攪拌24小時，然 後藉加入丙酮（10毫升)淬熄。蒸發去除溶劑後，殘餘物攝取 10於氣仿（1〇〇毫升）。有機溶液以水、食鹽水洗滌，以硫酸鈉 脫水，蒸發。殘餘物藉層析術(石夕膠，7 : 3己烷/乙酸乙酯） 純化，獲得5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-旅畊-1-基)小氟-乙 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚_2_醇(290毫克，97%)，呈白色固 體：mp 49_54°C ; !H NMR(300 MHz，CDC13)S 7.92(d，J=8.1 15 Hz，1H)，7.83(d，J=8.1 Hz，1H)，7.45(td，J=7.2, 0.9 Hz，1H)， 7.36(td，J=7.2，0·9 Hz，1H)，7.24-7.16(m，3H)，5.73(dd， J=49.3, 8·9 Hz，1H)，3.85(d，J=8.2 Hz，1H)，3·64-3·61(ηι，4H)， 3.11-2.67(m，6H)，1.67(d，J=8.2 Hz，1H)，1.38(s，3H)，1.37(s， 3H)，1.20(s，3H)，1.19(s，3H) ; APCI MS m/z 454 20 [C26H32fn3〇S+H]+; Rf 0.29(3:2 己烷/ 乙酸乙 g旨）；HPLC(方法 B)>99%(AUC)，tR=14.24 min。C26H32FN3OS*0.25 H20之分 析計算值：C，68.17 ; Η，7·15 ; N，9.17。實測值：C，68.03 ; H，7.15 ; N，8.86。 實施例80 200524922 乏二[2-(4-苯并『dl辱嚷η全-3-基-°底讲小基 基]-1,1，3,3-四甲基-四氤茆_2_醇 於5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊小基）·乙酿 基]-1，1，3,3-四曱基-四氫茚_2-酮(500毫克，ΐ·ΐ2毫莫耳)於2 5丙醇(70毫升）及甲醇(20毫升）之懸浮液内，於(TC加入爛氯 化鈉（169毫克，4.48毫莫耳）。讓反應於室溫攪拌24小時及 以添加丙酮淬熄。於蒸發去除溶劑後，殘餘物攝取於氣仿 (100¾升）。有機溶液以水、食鹽水洗膝，以硫酸鈉脫水， 蒸發及藉層析術（矽膠，6 : 4己烷/乙酸乙酯）純化，碎得 10 5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊-1-基)-羥乙基]-113 3-四 曱基-四氫茚-2-醇(450毫克，89%)，呈白色固體：mp 88 97 °C ； XH NMR(300 MHz ^ CDC13)6 7.91(d, J=8.1 Hz, 1H) 7.83(d，J=8.1 Hz，1H) 7.48(td，J=7.0, 1·0 Hz，1H)，7.37(td， J=8.0, 1.0 Hz，1H)，7·23-7·13(ιη，3H)，4.82(dd，J=9.3, 4·3 Hz， 15 1H)，3.98(br s，1H)，3.83(dd，J=8.3, 1·8 Hz，lH)，3.66-3.56(m， 4H)，3.05-2.97(m，2H)，2.76-2.68(m，2H)，2.66-2.56(m，2H)， 1.38(s，3H)，1.36(s，3H)，1.19(s，3H)，1.18(s，3H);Rf 0.35(3:2 乙酸乙酯/己烷）；HPLC(方法B)>99%(AUC)，tR=i3.5i min。 C26N302S之分析計算值·· C，69·15 ; Η，7·36 ; N，9.30。 20 實測值：C，68.79 ; H，7.46 ; N，8.92。 實施例81 5-[2-(4-笨并丨dl異噻唑-3-基-哌啡-1-基)-1-氣-乙基i-hL33· 四曱基-四氫茚-2-酮 於5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌啡-1-基）_乙醯 74 200524922 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚-2-酮(4.30克，9·56毫莫耳)於二氣 甲烧（300毫升）之溶液内，於〇°c加入甲烧石黃醯氣（1·20毫 升，15.5毫莫耳），三乙基胺(3.23毫升，23·2毫莫耳）。讓反 應混合物於室溫攪拌2小時，然後以水淬熄。有機層經分 5 離，以水、食鹽水洗務，以硫酸納脫水及蒸發。殘餘物藉 層析術(矽膠，4 : 1己烷/乙酸乙酯）純化，獲得5-[2-(4-苯并 [d]異噻唑-3-基-哌畊-1-基)小氣-乙基]-1，1，3,3-四甲基-四氫 茚-2-酮(3.80克，85%)，呈白色固體：4 NMR(300 MHz， CDC13)6 7.90(d, J=8.1 Hz，1H)，7.80(d，J=8.1 Hz，1H) 10 7.48(td，J=8.0, 0·9 Hz，1H)，7.38-7.22(m，4H)，5.03(dd，J=8.1， 5·8 Hz，1H)，3.58-3.55(m，4H)，3.12(dd，J=13.5, 8.1 Hz，1H)， 2.96(dd，J=13.5，8.1 Hz，1H)，2·80·2·68(ιη，4H)，1.35(s， 6H) ; ESI MS m/z 468[C26H30CIN3OS+H]+。 實施例82 15 542-(4^并Id]異嚏唑基-喩P井小某乙基四甲 某-四氤茆-2-J同 5-[2-(4-苯并[d]異嘴唾-3-基-°辰讲-1-基）小氣_乙 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚-2-酮(2.00克，4.27毫莫耳;)於甲苯 (120毫升）之溶液，於密封燒瓶内藉通入氬氣除氣5分鐘。然 2〇 後溶液以三-正-丁基氫化錫（1.73毫升，6.40毫莫耳）及 ΑΙΒΝ(1〇5毫克，0.640毫莫耳)處理，及加熱至8(rci小時。 反應經冷卻及以水淬熄。甲苯經真空去除，殘餘物攝取於 氣仿(500毫升）。有機層經分離，以水、食鹽水洗條，以硫 酸鈉脫水及蒸發。殘餘物藉層析術(矽膠，7 : 3己燒/乙酸乙 75 200524922 酯）純化，獲得5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊-1-基)_乙 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚-2-酮（1.65克，89%)呈白色固體。 材料進一步藉再結晶而由二氣甲烧/己院純化獲得白色晶 體：mp 122-126°C，· 4 NMR(300 MHz，CDC13)5 7.93(d, J=8.1 5 Hz，1H)，7.82(d，J=8.1 Hz，1H)，7.47(td，J=7.2, 0·9 Hz，1H)， 7.36(td，J=7.2，0.9 Hz，1H)，7.19(m，2H)，7.13(s，1H)， 3·63-3·60(γπ，4H)，2.94-2.70(m，8H)，1.34(s，6H)，1·33(δ, 6H) ; ESI MS m/z 434 [C26H31N3OS+H]+ ; Rf 0.25(3:2己燒/ 乙酸乙酯）；HPLC(方法 B)>99%(AUC), tR=15.04 min。 10 C26H31N3OS之分析計算值：C，72.02 ; H，7·21 ; N，9·69。 實測值：C，71.67 ; Η，7.29 ; N，9·45。 實施例83 5-Γ2-(4-茉并「dl異嚏唑-3-某-呱讲-1-基乙某 某-四氫茚-2-醇 15 於5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊-1-基 > 乙 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚-2-酮(520毫克，1.20毫莫耳)於2· 丙醇(70毫升）及甲醇(20毫升）之懸浮液内，於〇°C加入硼氫 化鈉（113毫克，3.00毫莫耳）。讓反應於室溫攪拌36小時及 以添加丙酮淬熄。於蒸發去除溶劑後，殘餘物攝取於氣仿 20 (150毫升）。有機溶液以水、食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水， 蒸發及藉層析術（矽膠，3 : 2己烷/乙酸乙酯）純化，獲得 5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌讲小基)-乙基]-1，1，3,3-四甲 基-四氫茚-2-醇(420毫克，81%)，呈白色固體：mp 47-49°C ; NMR(300 MHz，CDC13)S 7.92(d，J=8.2 Hz，1H), 7.82(d， 76 200524922
J=8.2 Hz，1H) 7.47(td，】=7·1，0.8 Hz，1H)，7.36(td，J=7.1，〇·8 Hz，1H)，7.12-7.08(m，2H)，7.02(s，1H)，3.84(d，J=8.3 Hz， 1H)，3.63-3.60(m，4H)，2.89-2.67(m，8H)，1.65(d，J=8.3 Hz， 1H)，1.37(s，3H)，1.36(s，3H)，1.19(s，3H)，1.18(s，3H) ; APCI 5 MS m/z 436[C26N33N3OS+H]+ ; Rf 0.22(3:2己烷/乙酸乙酯）； HPLC(方法 B)98.0%(AUC)，tR=14.16 minC26N33N3〇S，〇.25 H20之分析計算值：C，70.95 ; H，7.67 ; N，9.55。實測值： C，71.22 ; Η，7.74 ; N，9.37。 實施例84 10 5-「2-(4-茉并fdl異嘍唑-3-某-喩4 -1-某VI-甲基胺 基1-1 1,3,3-四甲基-四览印-2-酉同 5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌啡-1-基）-1-氣-乙 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚-2-酮(500毫克，1.07毫莫耳）及甲 基胺(2M於THF，100毫升）之混合物，於密封容器於l〇〇°c 15 加熱5小時。冷卻後，於減壓下蒸發去除溶劑。殘餘物攝取 於乙酸乙酯（150毫升）及飽和碳酸氫鈉（20毫升）之混合物。 有機層經分離，以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發獲得 5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌讲-1 -基）小甲基胺基-乙 基H,l，3,3-四甲基-四氫茚-2-酮(500毫克，1〇〇%)，呈粗產 2〇 物：4 NMR(300 MHz，CDC13)S 7.91(d，J二8·1 Hz，1H)， 7.81(d，J=8.1 Ηζ，1Η)，7.47(dt，J=7.0, 1.0 Ηζ，1Η), 7.38(dt， J=7.0, 1.0 Hz，1H)，7.28-7.21(m，3H)，3.74(dd，J=H，3.3 Hz， 1H)，3.64-3.54(m，4H)，2.88-2.87(m，2H), 2.66-2.62(m，3H)， 2.52-2.47(m，1H)，2.37(s，3H)，1.34(s，12H)。 200524922 實施例85 5-「2-(4-茉并『引異°盡吨-3-基-旅讲-1-基）小甲某脸篡-λ 基1-1丄3.3-四甲基-四氫印-2-酉事一 於5-[2-(4-苯并间異噻唑各基-旅讲-1-基)小甲基胺基_ 5乙基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚酮(500毫克，1·〇8毫莫耳)於 2-丙醇(40毫升)及甲醇(40毫升）之懸浮液内，於〇°C加入硼氫 化鈉（102毫克，2.70毫莫耳）。讓反應於室溫攪拌36小時及 以添加丙酮淬熄。於蒸發去除溶劑後，殘餘物攝取於乙酸 乙酯（150毫升）。有機溶液以水、食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 10 水，蒸發及藉層析術(石夕膠，100:5:0.5 CH2Cl2/MeOH/Et3N) 純化，獲得5_[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊小基)-1-甲基胺 基-乙基]-1，1,3,3-四甲基-四氫茚-2-醇(300毫克），呈白色固 體：mp 96-l〇l°C ;NMR(300 MHz，CDC13)S 7.91(d，J=8.1 Hz，1H)，7.82(d，J=8.1 Hz，1H) 7.47(td，J=7.1，0.6 Hz，1H)， 15 7.36(t，J=7.3 Hz，1H)，7.21-7.17(m，2H)，7.12(d，J=7.6 Hz， 1H)，3.85(d，J=5.1 Hz, 1H)，3.69(dd，J=10.9，3.2 Hz， 4H)，3.59-3.53(m，4H)，2.90-2.84(m，2H)，2.66-2.42(m，5H)， 2.34(s, 1H), 1.69(d, J=7.2 Hz, 1H), 1.38(s, 3H), 1.36(s, 3H), 1.19(s，6H) ; APCI MS m/z 465 [C27H36N4OS+H]+ ; Rf 20 0.42(9:1 氯仿/甲醇）；HPLC (方法B)97.3%(AUC)，tR=13.44 min。C26N36N4OS.0.375 H20之分析計算值：C，68.79 ; H， 7.86 ; N，11.88。實測值：C，68·99 ; H，7.85 ; N，11.53。 實施例86 5-{1-羥基-2-『4-(1沁吲唑-3-基）-喩啫-1-某1乙基卜1,1，3,3-四 78 200524922 甲基-四氫茚-2-醇
於5-{2-[4-(1Η-吲唑-3-基)-哌畊小基]乙基}1丄33•四 甲基-四氫節_2_酮_毫克，m毫莫耳)於2丙醇(4〇毫升) 及甲醇(60毫升）之懸浮液内，於〇t力口入蝴氯化納（228毫 5克，6.04毫莫耳）。讓反應於室溫攪拌24小時及以添加丙嗣 淬熄。於蒸發去除溶劑後，殘餘物攝取於乙酸乙酯（2〇〇毫 升）。有機溶液以水、食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，蒸發及 藉層析術(石夕膠，20 · 1二氣曱烧/甲醇)純化，獲得5 P-經基 -2-[4-(1Η-吲唑-3-基)_哌畊-1·基]乙基卜u，3,3-四甲基_四氫 10茚-2-醇(486毫克，74%)，呈灰黃色固體：mp 1〇4_11〇它； !H NMR(300 MHz ^ CDC13)6 9.26(s, 1H), 7.72(d, J=8.1 Hz, 1H)，7·35-7·31(ιη，2H)，7.24-7.04(m，4H)，4.80(dd，J=9.0, 4.9 Hz，1H)，4.07(s，1H)，3.84(d，J=7.0 Hz，lH)，3.55-3.48(m， 4H)，3.04-2.98(m，2H)，2.75-2.60(m，6H)，1.72(d，J=8.2 Hz, 15 1H)，1.37(s，3H)，1.36(s，3H)，1.19(s，3H)，l.l8(s，3H) ; ESI MS m/z 435 [C26H34N402+H]+ ; Rf 0.20(20:1 二氯甲烷/甲 醇）；HPLC(方法B)96.4%(AUC)，tR=12.50 min。C26H34N4〇2· 0.25 H20之分析計算值：C，71.12 ; H，7.92 ; N，12.76。 實測值：C，71.18 ; H，7.89 ; N，12.57。 20 實施例87 異噚崦_3-某-呱。井-1-基）-乙醯基 1-U，3，^_ 甲基-四氫茚-2-酮 5-(2-氣-乙醯基)-1，1，3,3-四甲基-四氫茚-2-酮(9.20克’ 34.7毫莫耳），3-哌讲-1-基-苯并[d]異噚唑鹽酸鹽(8.33克’ 79 200524922 34.7毫莫耳），碳酸鉀（15.8克，114毫莫耳），碘化鈉(5.17克， 34·7宅莫耳）於乙腈（600宅升）之混合物加熱至回流歷4小 時。真空蒸發去除溶劑，殘餘物以水(3〇〇毫升）濕磨。所得 沈澱藉過濾收集獲得5-[2-(4-苯并[d]異噚唑各基-哌畊小 5 基)-乙醯基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚_2-酮（15.0克，100%)， 呈黃色固體：4 NMR(300 MHz，CDC13)S 8.00(dd，J=8.0, 1·6 Hz，1H)，7.95(d，J=1.3 Hz，1H)，7.70(d，J=8.0 Hz，1H)， 7.50-7.47(m，2H)，7.37(d，J=7.9 Hz，1H)，7.25-7.20(m，1H)， 3.92(s，2H)，3.72-3.66(m，4H)，2.87-2.81(m，4H)，1.39(s，6H)， 10 1.35(s，6H)。 貫施例8 8 5-[2-(4r苯并「dl異哼唑-3-基-哌啡基）小輜篡-乙 基1-1，1，3,3-四甲基-四氫茚-2-酮 5-[2-(4-苯并[d]異噚唑-3-基-哌啡小基）·乙醯 15 基]H3,3-四曱基-四氫印·2-酮（15.0克，34.7毫莫耳）於2· 丙醇（800毫升）及甲醇（800毫升）之懸浮液溫熱至溶液變澄 清。然後〉谷液冷卻至0C，以删氫化納（ι·38克，36.5毫莫耳） 處理。於〇C授拌4小時後，反應藉加入丙酮淬媳。真空去 除溶劑。殘餘物攝取於二氣甲烷(800毫升），以水、食鹽水 20洗滌，以硫酸鈉脫水，蒸發及藉層析術(7 : 3至ό : 4己烷/ 乙酸乙酯）純化，獲得5-[2-(‘苯并[d]異嘮唾基-旅π井 基）-1-羥基-乙基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚1酮（12·3克， 82%)，呈白色固體·· iH NMR(300 MHz，CDCl3)§ 7 7〇(山 J=8.0 Hz，1H)，7.51_7.46(m，2H)，7 33 7 27(m，2H)， 80 200524922 7.24-7.21(m，2H)，4.83(dd，J=9.8, 4.0 Hz，1H)，3.95(s，1H)， 3.68-3.61(m，4H)，3·03-2·96(ιη，2H)，2.74-2.56(m，4H)， 1.35(s，6H)，1.34(s，6H); ESI MS m/z 434 [C26H31N3〇3+H]+。 實施例89 5 5-Γ2-(4-茉#『dl異垮唑-3-某-哌。并-1-基VI-氮-乙某1-1 1 n 四甲基-四鼠印-2-嗣
於5-[2-(4-苯弁[d]異°等σ坐-3-基-0底°井-1-基）-1-經-乙 基]-1，1，3,3-四曱基-四氫茚-2-酮（8.30克，19.2毫莫耳)於二氣 曱烷(400毫升）之溶液内，於0°C加入曱烷磺醯氣（1.78毫 10 升，23.0毫莫耳），三乙基胺(4.00毫升，28.7毫莫耳）。讓反 應混合物於室溫攪拌1小時，然後以水淬熄。有機層經分 離，以水、食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發。殘餘物藉 層析術(矽膠，20:3至20:5己烷/乙酸乙酯）純化，獲得5-[2-(4-苯并[d]異崎唑-3-基-哌畊-l-基)-l-氣-乙基]-l，l,3,3-四甲基-l5 四氫茚-2-酮(5·50克，64%)，呈灰黃色半固體：iHNMRQOO
MHz，CDC13)S 7.67(d，J=8.1 Hz，1H)，7.48-7.38(m，2H)， 7.35(d，J=1.7 Hz，1H) 7.30-7.19(m，4H)，5.04(dd，J=8.1，5.8 Hz，1H)，3.58-3.55(m，4H)，3.13(dd，J=13.6，8·2 Hz，1H), 2.96(dd，J=13.6, 8.2 Hz，1H)，2.78-2.68(m，4H)，1.35(s，6H)， 20 1.34(s，6H) ; ESI MS m/z 452[C26H30CIN3O2+H]+。 實施例90 芙#「dl異噚唑-3-基-哌讲-1-基）-乙某1-1,1·3·3-四甲 某-四氤茆-2-酮曱烷磺酸鹽 5-[2-(4-苯并[d]異哼唑！基-哌讲-1-基）小氣-乙 81 200524922 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚·2酮（19〇克，1〇·8毫莫耳)於甲笨 (150毫升)之溶液，於密封燒瓶内藉通入氮氣除氣5分鐘。然 後溶液以三-正-丁基氫化錫（4.38毫升，16·2毫莫耳）及 ΑΙΒΝ(0·268克，1.63毫莫耳)處理，及加熱至8(TC1.5小時。 5反應經冷卻及以水淬媳。甲苯經真空去除，殘餘物攝取於 二氯曱烷(100毫升）。有機層經分離，以水、食鹽水洗滌， 以硫酸鈉脫水及蒸發。殘餘物藉層析術(矽膠，6 : 4己烷/ 乙酸乙酯）純化，獲得5-[2-(4-苯并[d]異谔唑-3-基-哌畊-；!_ 基)-乙基]-1，1，3,3-四曱基-四氫茚_2_酮(4 30克，95%)呈灰黃 10色固體。於5-[2-(4-苯并⑷異噚唑_3_基-哌畊小基乙 基]-1，1，3,3-四曱基-四氫茚_2-酮(53〇毫克，l27毫莫耳)於乙 酸乙酯（10毫升）之溶液内使用曱烷磺酸(2]y[於乙醚，〇·64毫 升，1.28毫莫耳）處理。反應混合物於室溫攪拌15分鐘。沈 殺藉過濾收集，及於55°C真空烘箱乾燥隔夜，獲得5-[2-(4-15苯并[d]異噚唑-3-基-哌啡-1-基)_乙基]-ΐ，ι，3,3-四曱基-四氫 茚-2-酮甲烷磺酸鹽(570毫克，88%)呈白色固體：mp 259-261 °C ； ]H NMR(300 MHz ^ DMSO-d6)6 9.94(br s, 1H), 8.08(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.67-7.61(m, 2H), 7.41-7.33(m, 3H), 7.26(dd, J=7.8, 1.3 Hz，1H)，4.20(d，J=12.7 Hz，2H)，3.73(d，J=11.2 20 Hz，2H)，3.49-3.33(m，6H)，3.11-3.05(m，2H)，2.35(s，3H)， 1.28(s，6H)，1.26(s，6H) ; ESI MS m/z 418 [C26H31N302+H]+ ; Rf 0.22(3:2 己烷/ 乙酸乙酯）；HPLC >99%(AUC)，tR=14.76 min。C26H31N302，CH3S03H之分析計算值：C，63.13 ; H， 6.87 ; N，8.18。實測值：C，62·98 ; Η，6·89 ; N，8.11。 82 200524922 實施例91 5-|"2-(4-笨开丨d]_^ 5唾-3-基-p底。井芊）小經基·乂^ 某1-1丄3,3-四甲基-四氫茚-2-醇 於5-[2-(4-苯并[d]異$嗤-3-基-哌畊小基）_乙酿 5基]-1，1，3,3·四曱基-四氫茚酮(2·1克，4.85毫莫耳)於2-丙 醇（100毫升）及甲醇（1〇〇毫升）之懸浮液内，加入硼氫化鈉 (0.370克，9·70毫莫耳）。讓反應於室溫攪拌24小時及以添加 丙酮淬媳。於療發去除溶劑後，殘餘物攝取於二氯甲烧(3〇〇 毫升）。有機溶液以水、食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發 10 獲得5-[2-(4-苯并[d]異4唾-3-基-呢u井小基）小經基乙 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫印-2-醇（2.00克，95%)，呈灰黃色泡 沫體：mp 88-97°C ; 4 NMR(300 MHz，CDC13W 7.70(d，J=8.1 Hz，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.35-7.12(m，4H)，4.80(dd，J=8.5, 5.3 Hz, 1H), 3.89-3.82(m, 2H), 3.66-3.59(m, 4H), 3.01-2.94 15 (m，2H)，2.73-2.59(m，4H)，1.72(d，J=8.2 Hz，1H)，1.37(s， 3H)，1.35(s，3H)，1.19(s，3H)，1.17(s，3H) ; ESI MS m/z 436 [〇2όΗ33Ν3〇3+Η]+ 〇 實施例92 5-『2-(4-笨并rdl辱嘢唑-3-某-喩啡小基)小氣-乙基 20 四甲基-四氪茚-I辞 於5-[2-(4-苯并[d]異σ号σ坐_3_基-17瓜啡-1-基）-1-經基-乙 基]-1，1，3,3-四甲基_四氫茚_2_醇(2·〇〇克，4.59毫莫耳)於二氣 甲烧(80毫升)之溶液内，於〇。〇加入甲炫石黃醯氯(〇·36毫升， 4.59¾莫耳），三乙基胺(〇 8〇毫升，5.74毫莫耳）。讓反應混 200524922 合物於0°C攪拌2小時，然後以水淬熄。有機層經分離，以 水、食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發。殘餘物藉層析術(矽 膠，5 : 1己烷/乙酸乙酯）純化，獲得5-[2-(4-苯并[d]異噚唑 -3-基-哌啡小基)小氯-乙基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚_2_醇 5 (600毫克，29%)，呈灰黃色半固體：4 NMR(300 MHz， CDC13)6 7.68(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.51-7.43(m, 2H), 7.29-7.13 (m，4H)，5.02(dd，J=8.2, 5.6 Hz，1H)，3.84(d，J=8.2 Hz，1H)， 3.59-3.55(m，4H)，3.11(dd，J=13.6, 8·3 Hz，1H)，2.89(dd， J=13.6, 5.6 Hz，1H)，2·76-2·73(ηι，4H)，1.37(s，3H)，1.36(s， 10 3H)，1.19(s，3H)，1.18(s，3H)。 實施例93 5-[2-(4-苯并丨dl異哼唑-3-某-呱讲小基)-乙基甲 基-四氫節-2-醇甲悅石备醅$ 5-[2-(4-苯并[d]異噚唑_3_基-哌畊小基）小氣乙 15基]―1，1，3,3-四甲基_四氫茚-2-醇(580毫克，1.28毫莫耳)於甲 苯(50¾升)之溶液，於密封燒瓶内藉通入氮氣除氣1〇分鐘。 然後/谷液以二-正-丁基氫化錫（〇·52毫升，192毫莫耳）及 ΑΙΒΝ(31毫克’ G.19毫莫耳)處理，及加熱至贼丨5小時。 反應經冷卻及以水淬總。甲笨經真空去除，殘餘物攝取於
以硫酸鈉脫水及蒸發。殘 乙 殘餘物藉層析術(矽膠，6 : 4己烷/
基)-乙基]-1，1，3,3-四甲基、 呈 四氫茚-2-醇之自由態鹼(380毫克)
84 200524922 乙基]-1，1，3,3-四曱基-四氫茚-2-醇（自由態驗，380毫克， 0.910毫莫耳）於乙酸乙酯（1〇毫升）之溶液内使用甲烷磺酸 (2Μ於乙醚，0.45毫升，0.90毫莫耳）處理。反應混合物於室 溫攪拌20分鐘。沈澱藉過濾收集，及於55°C真空烘箱乾燥 5 隔夜，獲得5-[2-(4-苯并[d]異哼唑-3-基-哌讲小基）-乙 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚-2-醇甲烷磺酸鹽(400毫克，61%) 呈白色固體：mp 245-247°C ; 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6)S 9.87(br s，1H)，8.08(d，J=8.1 Hz，1H)，7.65-7.60(m，2H)， 7.38-7.33(m，1H)，7.15-7.09(m，3H)，5.08(br s，1H)，4.19(d， 10 J=12.4 Hz，2H)，3.72(d，J=ll.l Hz，2H)，3.65(s，1H)， 3.46-3.32(m，6H)，3.03-2.98(m，2H)，2.34(s，3H)，1.27(s，3H)， 1.25(s，3H)，l.〇7(s，3H)，1.05(s，3H) ; ESI MS m/z 420 [C26H33N302+H]+ ; Rf 0.30(3:2 己烷 / 乙酸乙酯）；HPLC >99%(AUC)，tR=13.48 min。C26H33N302.CH3S03H之分析計 15 算值：C，62.89 ; Η，7·23 ; N，8·15。實測值：C，62.57 ; Η，7.08 ; N，8·04。 實施例94 茉舁「dl異噚峻_-3-基-哌啡-1-其n Α氳基 基]-i，m四甲篡-四氫茚-2-酮甲烧石蕾酴謅 2〇 5-[2-(4-苯并[d]異噚唑-3-基-哌畊小基）小氯-乙 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚_2-醇(500毫克，1.11毫莫耳)於乙 醇(30毫升）之溶液内加入把/碳(50毫克，1〇%把，50%濕）及 4滴三乙基胺。然後混合物於30 psi氫化隔夜。反應混合物 經希萊特襯墊過濾。濾液經濃縮，殘餘物藉層析術(矽膠， 85 200524922 6 ·· 4己院/乙酸乙S旨）純化’獲得5-[2-(4-苯弁[d]異$ιι坐_3-基 -口辰17丼-1-基)-1-乙氧基-乙基]四甲基-四氫茚(自 由態鹼，400毫克），呈白色固體。於5-0(4-苯并[d]異嘮唑 -3-基瓜11井-1-基)-1-乙氧基_乙基]_1，1，3,3_四甲基·四氫節_2_ 5 酮（自由態鹼，400毫克，0.87毫莫耳)於乙酸乙酯(6毫升）之 溶液内使用甲烷磺酸(2M於乙醚，0.43毫升，〇·87毫莫耳） 處理。反應混合物於室溫攪拌1〇分鐘。沈澱藉過濾收集， 及於55°C真空烘箱乾燥隔夜，獲得5-[2-(4-苯并[d]異噚唑-3-基-°瓜0井-1-基)-1-乙氧基-乙基]-1，1，3,3-四甲基-四氫節-2-酮 10 甲烧石黃酸鹽(430毫克，66%)呈白色固體：mp 219-222°C ; NMR(300 MHz，CDC13)S 11.80(br s，1H)，7.64(d，J=8.0 Hz， 1H)，7.59-7.50(m，2H)，7.37-7.25(m，4H)，5.24(dd，J=9.8, 8.5 Hz, 1H)，4.21-3.97(m， 5H)，3.66(d，J=12.5 Hz， 1H)， 3.54-3.42(m，2H)，3.35-3.12(m，4H)，2.90(s，3H)，L34(s，6H)， 15 1.33(s，6H) ; ESI MS m/z 462 [C28H35N303+H]+ ; Rf 0.32(3:2 己烷 / 乙酸乙酯）；HPLC 97.2%(AUC)，tR=15.72 min。 C28H35N3CVCH3S03H之分析計算值：C，62.45 ; H，7.05 ; N，7.53。實測值：C，62.29 ; H，6.95 ; N，7.17。 製備例23 20 5-(3-氣-丙—醯基）-1丄3」-四甲基-四氤茚-2-酮 於250毫升圓底瓶内於氮氣氣氛下放置四曱基四氫茚 酮(7.00克，37.2毫莫耳），氣化銘(29.7克，223毫莫耳)及二 氯甲烧(90毫升）。逐滴加入氣丙醯氯(5·68毫升，59·5毫莫 耳），反應加熱至4〇°C5小時。冷卻後，反應混合物倒入冰 86 200524922 水（150毫升）内同時攪拌。混合物以二氯甲烷(500毫升）稀 釋。有機層經分離，以飽和碳酸氫鈉、水、食鹽水洗滌， 以硫酸鈉脫水及蒸發。殘餘物藉層析術(矽膠，93 : 7至90 : 10己烷/乙酸乙酯）純化，獲得5-(3-氣-丙醯基）_U，3,3-四甲 5 基-四氫茚-2-酮(5.00克，48%)，呈黃色固體：4 NMR(300 MHz，CDC13)5 7.93-7.88(m，2H)，7.38(dd，J=7.9, 0·4 Hz，1H)， 3.95(t，J=6.8 Hz，2H)，3.49(t，J=6.8 Hz，2H)，1.38(s，3H)， 1.37(s，6H) ; ESI MS m/z 279 [C16H19Cl〇2+H]+。 實施例95 10 5-「3-(4-笨并fdl異噻唑-3-基-哌畊-T-某V丙醯基M丄3,3-四 曱基-四氫節-2-酮 5-(3-氣-丙酿基)-1，1，3,3-四曱基-四氮茚-2-嗣(4.00克， 14.4宅莫耳）’3-°辰。井-1-基-苯弁[(1]異嗔11坐鹽酸鹽(3.81克， 14.4毫莫耳），碳酸鉀(6·57克，47.5毫莫耳），碘化鈉(2.16克， 15 14.4毫莫耳）於乙腈（250毫升）之混合物於室溫攪拌24小 時。反應以水（120毫升）淬熄，蒸發去除乙腈。殘餘物以二 氯甲烧(2x250毫升）萃取。組合有機萃取物以水、食鹽水洗 滌，以硫酸鈉脫水，蒸發及藉層析術(矽膠，7 : 3至1 : 1己 烷/乙酸乙酯）純化，獲得5-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊 20 -1-基)-丙醯基]-1,1,3,3-四曱基-四氫茚-2-酮(4.60克，70%)， 呈灰黃色固體：4 NMR(300 MHz，CDC13)5 7.97-7.90(m， 3H)，7.82(d，J=8.1 Hz，1H)，7.47(dd，J=7.1，〇·9 Hz，1H)， 7.39-7.33(m，2H)，3.58(t，J=4.8 Hz，4H)，3.27(t，J=7.3 Hz， 2H), 2.97(t, J=7.3 Hz, 2H), 2.78(t, J=4.9 Hz, 4H), 1.38(s, 87 200524922 6H)，1.37(s，6H) ; ESI MS m/z 462 [C27H31N3〇2S+H]+。。 製備例24 5-[3·(4-笨并|~dl異嚷唑-3-基-唆啡-1-其)小教< 美一丙 基]·1，1，3,3·四甲基-四氫茚_2-5同以及5-『3-(4-苯并「d"[昇嗔口去 5二）:基基)小經基丙基1-1，1，3,3-四甲其_四ϋ節_?_辞 於5-[3-(4-苯并[d]異嚷唑-3-基-旅啡小基）·丙醯 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚-2-酮（3·30克，7.16毫莫耳）於2一 丙醇(300毫升）及甲醇(300毫升）之懸浮液内，於室溫加入蝴 氮化納(0.28克’ 7.5宅莫耳）。於室溫授摔5小時後，反鹿夢 10添加丙酮淬熄。真空去除溶劑。殘餘物攝取於氣仿（1升）， 以水、食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，蒸發及層析(矽膠，97 : 3至95 : 5二氣甲烷/甲醇)獲得化合物5_[3_(4-笨并⑷異嗔唾 -3-基-哌啫-1-基）_丙醯基]四甲基·四氫茚酮、 5-[3-(4-苯并[d]異噻唑！基-哌讲+基）小經基丙 15基]―1，1，3,3-四甲基—四氫節酮以及5-[3-(4-苯并[d]異噻唑 -3-基♦并小基)小經基-丙基四甲基_四氫節j 一醇 之混合物（1.73克，藉HPLC分析為3 : 10 : 4)。也回收〇·75 克5-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌啩-1-基)_丙醯基]·^ 3 3· 四甲基-四氫茚-2-酮。 20 實施例96-97 異噻唑-3-基-味U-基)_丨j 3 3_ 甲基 二1-基）-1'氣-丙某1-1，1，3,3-四甲某-四窬辞a! 前述5-[3-(4-苯并[d]異嘴唾_3_基-呢畊小基）丙醯 88 200524922 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚-2-酮、5-[3-(4-苯并[d]異售唾_3_ 基-哌畊小基)小羥基-丙基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚以 及5-[3-(4-苯并[d]異噻唑_3_基-哌畊-1-基）小羥基-丙 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚-2-醇之混合物（1.73克，約3·〇2毫 5 莫耳)於二氣甲烷(60毫升)使用甲烷磺醯氣(〇·23毫升，3 〇毫 莫耳)及三乙基胺(0.52毫升，3.8毫莫耳)於(TC處理。讓反廉 混合物於0°C攪拌2小時，然後以水淬熄。有機層經分離， 以水、食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發。殘餘物藉層析 術(矽膠，4:1至3:2己烷/乙酸乙酯）純化，獲得化合物$ 4 10 苯并[d]異噻唑-3-基-旅畊-1-基H-氣-丙基]·1;1 3 3四 四氫茚-2-酮以及5-[3-(4-苯并[d]異噻唑j基·呢哨^美 氣-丙基]-1，1，3,3-四甲基-四氮印-2-醇(360毫克，25y) 實施例96 異嘍唑-3-基嗥啩 15 _四甲基-四鱼t茚-2-西同 A NMR(300 MHz，CDC13)5 7.90(d，a Hz，1H) 7.82(d，J=8.l Hz，1H)，7.47(td，J=7.0, 1·〇 Hz，1H)，7 38 7 %’ 5.8 Hz, 1H), 、2.22(m，2H)， (m，2H)，7·30-7·25(πι，2H)，5.10(dd，J=8.6, 3.57(t，J=4.9 Hz，4H)，2.73-2.56(m，8H)，2.40 20 1.35(s，6H)，1.34(s，6H)。 實施例97
g—甲基-四氡訪畔 H NMR(300 MHz，CDCIW 7.90(d，j Hz, m). 89 200524922 7.82(d，J=8.1 Hz，1H)，7.47(td，J=7.0, 1·〇 Hz，1H)，7.35(td， J=7.0，1·0 Hz，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.17-7.13(m，2H)， 5.07(dd，J=8.0, 5.9 Hz，1H)，3.84(d，J=7.2 Hz)，3.56(t，J=4.8 Hz，4H)，2·72-2·63(ηι，4H)，2.57(t，J=7.0 Hz，2H)，2.38-2.22 5 (m，2H)，1.66(d，J=8.3 Hz，1H)，1.37(s，3H)，1.36(s，3H)， 1.19(s，3H)，1.18(s，3H) 〇 實施例98 5_Γ3-(4-茉并丨dl異嚏唑-3-某-喩诽-1-某）-丙基]-丄1，3,3-四甲 某-四氤茚-2-酮甲烷旖醢骧 10 5-[3-(4-苯并[d]異嘍唑！基-哌讲-1-基）小氣-丙 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚-2-酮（1.30克，2.70毫莫耳)於甲笨 (50毫升）之溶液，於密封燒瓶内藉通入氮氣除氣5分鐘。然 後溶液以三-正·丁基氫化錫（1.10毫升，4.00毫莫耳）及 AIBN(66毫克，〇.4〇毫莫耳)處理，及加熱至8〇°Cl小時。反 15 應經冷卻及以水淬熄。甲苯經真空去除，殘餘物攝取於二 氣曱烷(80毫升）。有機層經分離，以水、食鹽水洗滌，以硫 酸鈉脫水及蒸發。殘餘物藉層析術(矽膠，6 : 4己烷/乙酸乙 酯）純化，獲得自由態鹼5_[3-(4-苯并[d]異噻唑基·哌畊q· 基)-丙基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚-2-酮（1·13克，93%)呈白色 20泡沫體。於此自由態鹼5-[3-(4-苯并[d]異噻唑！基-呢畊小 基)-丙基>1，1，3,3-四甲基-四氫茚-2-酮(610毫克，ι·36毫莫耳) 於乙酸乙酯（10毫升）之溶液内使用甲烷磺酸(2Μ於乙_， 0.68毫升，1.36毫莫耳）處理。反應混合物於室溫攪拌加分 鐘，混合物維持澄清。將另一份CH3S〇3H(3.0〇毫升）添加至 90 200524922 混合物，結果導致開始沈澱。持續攪拌15分鐘。沈澱藉過 濾收集，及於55°C真空烘箱乾燥隔夜，獲得5-[3-(4-苯并[d] 異嗔ϋ坐-3-基-σ辰讲-1-基)-丙基]-1，1，3,3-四曱基-四氫印-2-酉同 甲烷磺酸鹽(920毫克，83%)呈白色固體：mp 144-147°C ; 4 5 NMR(300 MHz，DMSO-d6)S 9.67(br s，1H)，8.70(br s，2·2Η)， 8.15(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.12(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63-7.58(m, 1H)，7.55-7.47(m，1H)，7.34(d，J=7.8 Hz，1H)，7.29(s，1H)， 7.21(dd，J=1.5 Hz及7·8 Hz，1H)，4.10(d，J=10.2 Hz，2H)， 3.45-3.25(m，8H)，2.68(t，J=7.8 Hz，2H)，2.41(s，9·6 H)， 10 1.28(s，6H)，1.26(s，6H); ESI MS m/z 448 [C27H33N3OS+H]+ ;
Rf 0·37(40··1二氣甲烷/曱醇）；hPLC>99%(AUC)，tR=15.62 min。C27H33N3〇S.3.2CH3S03H之分析計算值：C，48.03 ; Η，6·11 ; N，5.56。實測值：c，48.25 ; Η，6.24 ; N，5.42。 實施例99 15 5·:Κ4·苯并某4珙-1-基丙基VI丄3.3-四甲 棊二g 氫茚 始於5_[3-(4-笨并[d]異噻唑-3-基-哌啡-1-基）-1-氣-丙 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚-2-醇(700毫克，1.45毫莫耳），遵 照實施例98摘述之裎序，獲得自由態驗5_[3 (4苯并[d]異嗔 20峻-3-基-旅啡-1-基四甲基四氫節-2_醇(柳 *克）呈白色泡沫體。於此自由態驗5-[3 (4·苯并[d]異嗔唾 冬基-辰讲小基)·丙基四甲基·四氫茚_2醇(毫 克0.890毫莫耳)於己酸乙酿⑼毫升)之溶液内使用甲烧石黃 酸（2M於乙醚，〇45龙f . Μ宅升，0·90毫莫耳）處理。反應混合物於 91 200524922 室溫攪拌20分鐘。沈澱藉過濾收集，及於55°C真空烘箱乾 燥隔夜，獲得5-[3-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌讲-1-基）-丙 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚-2-醇曱烷磺酸鹽(475毫克，60%) 呈白色固體：mp 223-225°C ; 4 NMR(300 MHz，DMSO-d6)5 5 9.60(br s，1H)，8.15(d，J=9.3 Hz，1H)，8.12(d，J=8.7 Hz，1H)， 7.58(m，1H)，7.48(dd，J=7.3及7.1 Hz，1H)，7·12-7·04(ιη，3H)， 4.10(d，J=9.6 Hz，2H)，3.66-3.21(m，10H)，2.62(t，J=7.7 Hz， 2H)，2.33(s，3H)，1.18-2.10(m，1H)，1.27(s，3H)，1.25(s，3H)， 1.07(s，3H)，l.〇5(s，3H); ESI MS m/z 450 [C27H35N3OS+H]+ ; 10 Rf 0.24 (40:1二氣甲烷/甲醇）；HPLC 98.0%(AUC)，tR=14.55 min。C27H35N3OS.CH3SO3H.0.5 H20之分析計算值：C， 60.62 ; H，7.27 ; N，7.57。實測值：C，60.88 ; H，7.21 ; N，7.31。 實施例100 15 5-[3-(4-笨开|~(11異4唾-3-基-°辰17井-1-基）-雨酿基〗-〗丄3,3-四 曱基-四氫節-2-酮 5-(3-氣-丙醯基)-1，1，3,3-四甲基-四氫茚_2_酮(6.00克， 21.6宅莫耳）’3-°辰讲-1-基-本并[(1]異$11坐鹽酸鹽(6.2〇克， 21.9毫莫耳），碳酸鉀(9.84克，71.2毫莫耳），碘化鈉(3.21克， 20 21.6¾莫耳）於乙腈（400宅升）之混合物加熱至回流4小時。 反應以水(200毫升)稀釋，蒸發去除乙腈。殘餘物以乙酸乙 酯（2x250毫升）萃取。組合有機萃取物以水、食鹽水洗蘇， 以硫酸鈉脫水，蒸發及藉層析術(矽膠，1 : 1己烧/乙酸乙酯） 純化’獲得5-[3-(4-苯并[d]異$嗤-3-基-旅σ井-1-基）_丙醯 92 200524922 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚-2-酮(4.00克，42%)，呈灰黃色固 體：NMR(300 MHz，CDCl3)57.94(dd，J=8.0, 1.6 Hz，1H)， 7.90(d，J=1.3 Hz，1H)，7.70(d，J=8.1 Hz，1H)，7.52-7.44(m， 2H)，7.38(d，J=7.9 Hz，1H)，7.24-7.20(m，1H)，3.61(t，J=5.0 5 Hz，4H)，3.26(t，J=7.5 Hz，2H)，2.94(t，J=7.5 Hz，2H)，2.75(t， J=5.0 Hz，4H)，1.38(s，6H)，1.37(s，6H)。 實施例101 5-[~3-(4-苯开[dl異喝p坐-3-某-峡p井-1-基）-1-經基-丙 基~|-1，1，3,3-四甲基-四氧茚-2__ 1〇 本弁[d]異π号σ坐基-°底讲-1-基）-丙酿 基]-1，1，3,3-四曱基-四氳茚_2-酮（4.00克，8.98毫莫耳）於2-丙醇(250毫升）及曱醇(250毫升）之懸浮液溫熱同時攪拌至 生成澄清溶液。然後溶液冷卻至〇°c，以硼氫化鈉（〇·37克， 9.9毫莫耳）處理。於(TC攪拌7小時後，反應藉加入丙酮淬 15熄、。真空去除溶劑。殘餘物攝取於二氣甲烧(500毫升），以 水、食鹽水洗務，以硫酸鈉脫水，蒸發及藉層析術(石夕膠， 2 : 3己烧/乙酸乙酯）純化，獲得5_[3_(4_苯并[d]異噚唑！基 辰口井-l-基H-經基-丙基四甲基_四氫節_2_酮(300 克，75%)，呈白色固體：iH NMR(300 MHz，CDC13)5 7.69(d， 20 J=8.1 Hz，1H)，7·53-7·45(ιη，2H)，7.32-7.14(m，4H)，6.29(br s 1H)，4.99(dd，J=8.6，4·0 Hz，1H)，3.85-3.62(m，4H)， 2.91-2.66(m，6H)，1.99_1.90(m，2H)，1.35(s，6H)，1.34(s， 6H)。 實施例102 93 200524922 5-『3-(4-笨并|"dl異崎吐-3-基-旅。井-1-基)小氯-丙某卜υ 四曱基-四氫茚-24同 5-[3-(4-苯并[d]異喝唑-3-基-哌啩小基）_；!_經_丙 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚-2-酮(3.00克，6.70毫莫耳)於二氯 5甲烷(7〇毫升)之溶液使用甲烷磺醯氣(0.67毫升，8.7毫莫耳） 及三乙基胺（1.49毫升，10.7毫莫耳)於〇°C處理。讓反應混合 物於室溫攪拌1小時，然後以水淬媳。有機層經分離，以水、 食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發。殘餘物藉層析術（矽 膠，7 : 3至3 : 2己烧/乙酸乙酯）純化，獲得5·[3_(4_苯并[d] 10異哼唑-3-基-哌畊-1-基)-1-氣-丙基pm、四曱基·四氫節 -2-酮(2.10克，68%)，呈白色泡沫體：NMR(300 MHz， CDC13)S 7.69(d，J=8.1 Hz，1H), 7.52-7.44(m，2H)，7.36(dd， J=7.8 Hz，1H)，7.29-7.19(m，3H)，5.09(dd，J=8.6, 5·7 Hz，1H)， 3.59(t，J=5.0 Hz，4H)，2.70-2.63(m，4H)，2.61-2.55(m，2H)， 15 2·38_2·21(ιη，2H)，1.35(s，6H)，1.34(s，6H) ; ESI MS m/z 466 [C27H32CIN3〇2+H]+。 實施例103 tL3:(卜苯并[d]呉啰唑畊小基)_丙基四甲 基-四氫茚-2-a同甲烧石簀酸鹽 5-[3-(4-苯并[d]異噚唑冬基-哌讲小基）小氣丙 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚-2·酮(2.1〇克，4.51毫莫耳)於甲笨 (75毫升)之溶液，於密封燒瓶内藉通入氮氣除氣5分鐘。然 後溶液以三-正-丁基氳化錫（L82毫升，6.77毫莫耳）及 AIBN(112毫克，0.680毫莫耳）處理，及加熱至8〇〇c 15小時。 94 200524922 反應經冷卻及以水淬熄。 甲笨經真空去除，
基]-1，1，3,3-四甲基-四氣節-2-酉同（自由態驗， 毫莫耳)於乙酸乙醋（1〇毫升)之溶液内使用甲烧續酸⑽於 乙醚’ 0.67毫升’ 1.3愛莫耳)處理。反應混合物於室溫攪拌 于、，殘餘物攝取於 欠、食鹽水洗滌， 〔石夕膠，6 : 4己燒/ 号唾-3-基-哌畊-“ 克，95%)呈白色 -哌畊-1-基）-丙 ’ 55〇亳克，1.27 10 15分鐘。沈澱藉過濾收集，及於55°C真空烘箱乾燥隔夜， 獲得化合物5-[3-(4-苯并[d]異嘮唑_3_基_哌σ井小基）丙 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚-2-酮甲烷磺酸鹽（540毫克，81%) 呈白色固體：mp 200-203°C ; NMR (300 MHz，DMSO-d6% 9.73(br s，1H)，8.06(d，J=8.1 Hz，1H)，7.68-7.60(m，2H)， 15 7.38-7.33(m，2H)，7.28(s，1H)，7.21(dd，J=7.8, 1.4 Hz，1H)， 4.16(d, J=12.8 Hz, 2H), 3.66(d, J=11.5 Hz, 2H), 3.44-3.28(m, 6H)，2.68(t，J=7.8 Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.35-1.99(m，2H)， 1.27(s，6H)，1.26(s，6H) ; ESI MS m/z 432 [C27H33N302+H]+ ; Rf 0.20(3:2 己烷/ 乙酸乙酯）；HPLC >99%(AUC)，tR=15.15 20 min。C27H33N3(VCH3S03H之分析計算值：C，63.73 ; H， 7.07 ; N，7.96。實測值：C，63.57 ; H，7.20 ; N，7.90。 實施例104 5_「3-(4-笨并「dl異噚唑-3-基-喩啫-1-基V丙基M，l，3,3二四曱 某-四氫茚-2-醇曱烷磺酸鹽 200524922 於5-[3-(4-苯并[d]異噻唑_3_基-哌畊小基）兩 基]_1，1，3,3-四甲基_四氫茚_2_酮（自由態驗，6〇〇毫克，工沾 毫莫耳)於2_丙醇(3〇毫升)及曱醇(30毫升)之懸浮液内，於〇 °C加入硼氫化鈉（1〇5毫克，2.78毫莫耳）。讓反應於室溫攪 5拌隔仪及以添加丙酮淬熄。真空去除溶劑。殘餘物攝取於 氣仿（100毫升）。有機溶液以水、食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水，蒸發及藉層析術(石夕膠，93 : 3二氣甲烷/甲醇)純化，獲 得自由態鹼5-[3-(4-苯并[d]異噚唑-3-基^瓜畊+基）—丙 基]-1，1，3,3_四甲基-四氫茚_2_醇(510毫克，85%)，絮狀白色 10固體。5-[3-(4-苯并[d]異。等唑-3-基-旅畊-1-基)-丙基]-ΐ，ι，3 3^ 四甲基-四氫茚-2-醇（自由態鹼，510毫克，1.18毫莫耳)溶解 於於乙酸乙酯（10毫升）之溶液内使用甲烷磺酸（2M於乙 醚，0.62毫升，1.22毫莫耳）處理。反應混合物於室溫攪拌 10分鐘。沈澱藉過濾收集，及於55°C真空烘箱乾燥隔夜， 15 獲得5-[3-(4-苯并[d]異g α坐-3-基-°瓜讲-1-基)-丙基]-1，1，3,3- 四甲基·四氳茚-2-醇曱烷磺酸鹽（601毫克，95%)呈白色固 體：mp 240-242。(： ； NMR(300 MHz，DMSO-d6)S 9.65(br s，1H)，8.05(d，J=8.1 Hz，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7·38-7·33(πι， 1H)，7·11-7·04(ιη，3H)，5.05(br s，1H)，4.15(d，J=12.6 Hz， 20 2H)，3.67-3.64(m，3H)，3.45-3.23(m，6H)，2.61(t，J=7.7 Hz， 2H)，2.33(s，3H)，1.27(s，3H)，2.05-1.91(m，2H)，1.26(s, 3H)， 1.24(s，3H)，1.06(s，3H)，1.04(m, 3H) ; ESI MS m/z 434 [C27H35N3〇2+H]+ ; Rf 0.19(2:3 乙酸乙醋 / 己烧）；HPLC 98.8%(AUC)，tR=13.82 min。C27H35N3O2.CH3SO3H.0.5 H20 96 200524922 之分析計算值：C，62.43 ; Η，7.48 ; N，7.80。實測值·· c， 62·62 ; Η，7.45 ; N，7·67。 實施例105 装共「dl 異噻唑-3-基-哌啡 5 基-四氫茚-2-某卜甲基胺甲烷磺酸鹽 於密封試管内放置5-[2-(4-苯并[d]異噻唑！基-旅畊+ 基)-乙基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚-2-酮(500毫克，U5毫莫耳) 及甲基胺(2.0Μ於THF，8·63毫升，17.2毫莫耳）。混合物冷 卻至0°C，然後加入四氣化鈦(2Μ於二氯甲烧，4.61毫升， 10 9.22毫莫耳）。混合物以曱苯（15毫升）稀釋，加熱至15〇。(：2 小時。冷卻後，反應混合物以二氣甲烷（1〇〇毫升)稀釋。固 體經希萊特(Celite)襯墊過濾去除。濾液經濃縮獲得褐色固 體(670毫克，理論值513毫克），固體溶解於2-丙醇(2〇毫升） 及甲醇(20毫升）溶液。然後溶液以NaBH4(284毫克，7·50毫 15莫耳)於室溫處理。讓反應混合物於室溫攪拌隔夜，然後藉 添加丙酮淬熄。真空去除溶劑。殘餘物攝取於二氯甲烷（15〇 毫升），以水、食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，蒸發及層析(矽 膠，20:1二氣甲烷/甲醇)獲得自由態鹼丨5_[2-(4-苯并[d]異噻 唾-3-基-旅喷-1-基)_乙基]_1，1，3,3-四甲基_四氫茚_2-基卜甲 20基胺(42〇宅克）呈半固體。自由態驗{5-[2-(4-苯并[d]異嘴。坐 3-基-旅σ丼-1-基)_乙基]四甲基-四氫節基卜甲美 胺(410毫克，0.910毫莫耳）溶解於乙酸乙酯（8毫升），然後以 CH3S〇3H(2M於乙驗，〇·48毫升，〇·96毫莫耳)處理。反應混 合物於室溫攪拌30分鐘。沈澱藉過濾收集，及於真空烘箱 97 200524922 於55°C乾燥隔夜，獲得{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊-1-基)-乙基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚-2-基卜甲基胺甲烷磺酸鹽 (318 毫克，64%)，呈白色固體：mp 200-203 °C dec ; 4 NMR(300 MHz，CDC13)5 7.91(d，J=8.1 Hz, 1H)，7.83(d， 5 J=8.1 Hz，1H)，7.48(td，7.1，0·8 Hz，1H)，7.37(td，J=7.1，0.8
Hz, 1H)，7.15(dd，J=7.8, 1.2 Hz，1H)，7.08(d，J=7.8 Hz，1H)， 7.01(s， 1H)， 3.68(m， 4H), 3.16(s， 1H)， 3.03(s， 3H)， 2.95-2.77(m，12H)，1.56(s，3H)，1.55(s，3H)，1.40(s，3H)， 1.39(s，3H) ; ESI MS m/z 449 [C27H36N4S+H]+ ; Rf 0.23(20:1 10 二氣甲烷 / 甲醇）；HPLC>99%(AUC)，tR=10.99 min。 C27H36N4S.CH3SO3H.0.25 H20之分析計算值：C ’ 61.23 ; H， 7.43 ; N，10.20。實測值：C，61.25 ; H，7.42 ; N，10.09。 實施例106 N-{5-『2-(4-笨#「dl 異嚏唑-3·某-命。斗 15 四甲基-四氫茚-2-某卜N-曱基乙醯胺甲烷碏酸致 於{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌讲小基）-乙 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚_2_基卜曱基胺（自由態鹼，9〇〇毫 克，2.00毫莫耳）於二氣甲烷(2〇毫升）之溶液内加入乙酐 (0.75毫升，8.0毫莫耳)及三乙基胺（167毫升，6·〇〇毫莫耳）。 20混合物於室溫攪拌5小時，以水淬熄。有機相經分離，以水、 食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，蒸發及層析（矽膠，25 : 1二 氯甲烷/甲醇含0·5%三乙基胺）獲得自由態鹼N-{5-[2-(4-苯 并[d]異噻唑-3-基-哌讲_1_基)-乙基四甲基—四氫茚 -2-基卜N-甲基乙醯胺（800毫克，82%)，呈灰黃色固體。 98 200524922 N-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唾_3基^井^基)乙基H，13,3_ 四甲基-四氫茚-2-基}鼻曱基乙醯胺（自由態鹼，792毫克， 1.61¾莫耳）溶解於乙酸乙酯（1〇毫升），然後以CH3S〇3H(2m 於乙_，0·81毫升，1.62毫莫耳）處理。反應混合物於室溫 5攪拌15分鐘。沈澱藉過濾收集及於55°C真空烘箱乾燥隔 夜’獲得N-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑！基_哌。井小基）_乙 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚么基卜N_甲基乙醯胺曱烷磺酸 鹽（809毫克，87%)呈白色固體：mp 248_25〇c>c ; iH nmR(300 mhz ’ CDCI3，註：兩種幾何異構物之混合物）δ n 6〇(br s， 10 1H)，7.88-7.83(m，2H)，7.53(t，J=7.5 Hz，1H)，7.42(t，J=7.5
Hz，2H)，7.18-6.99(m，3H)，5.13(s，0.5H)，4.19-3.96(m，4.5H)， 3.70-3.67(m，2H)，3.33-3.13(m，6H)，2.90(s，3H)，2.71(s， 1.5H)，2.67(s，1·5Η)，2.22(s，1.5H)，2.12(s，1.5H)，1.42(s， 1·5Η)，1.41(s，1.5H)，1.40(s，1.5H)，1.39(s，1.5H)，1.33(s， 15 1·5Η)，1.32(s，1.5H)，1.29(s，1.5H)，1.28(s，1·5Η) ; ESI MS m/z 491 [C29H38N4OS+H]+ ; Rf 0.45(20:1 二氣甲烷/ 甲醇）； HPLC>98.1%(AUC)，tR=14.00 min。C29H38N40S.CH3S03H 之分析計算值：C，61.40 ; H，7.21 ; N，9.55。實測值：C， 61.28 ; Η，7·31 ; N，9.52。 20 實施例107 其rdl異噻唑-3-基-哌畊-_1-基）-乙基1-1丄3,3-四甲 基-四氤茚-2-亞基胺 5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊小基)-乙基H，l，3,3-四曱基-四氫茚-2-酮（3.20克，7·66毫莫耳），羥基胺鹽酸鹽 99 200524922 (1·60克，23·0毫莫耳)於吡啶（loo毫升）之溶液加熱至i〇〇t：5 小時，然後讓其冷卻。溶劑經真空去除，殘餘物分溶於二 氯甲烷(300毫升)及水(1〇〇毫升）。有機層經分離，以水、食 鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及真空濃縮獲得肟(2.75克， 5 80%)，呈白色固體：ESI MS m/z 449 [C26H32N4〇S+H；T。白 色固體(2.75克，6·14毫莫耳）溶解於二氧己環(60毫升）。溶 液以三氣化鈦(26.5毫升，約8.9重量％於30%鹽酸，18.4毫 莫耳）處理，讓反應於氮氣下於室溫攪拌隔夜。讓反應混合 物以5·8Ν氫氧化鈉（75毫升）鹼化，以水（100毫升）稀釋，以 10 二氣甲烷(300毫升一次，2x100毫升）萃取。組合有機萃取物 以水、食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及真空濃縮。粗 產物殘餘物於矽膠藉層析術（1 : 1至4 : 1乙酸乙酯/己烷)純 化’獲得5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌啡小基）-乙 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚-2-亞基胺（1.50克，57%)，呈白色 15 泡沫體：4 NMR(300 MHz，CDC13)S 9.40(br s，1H)，7.93(d， J=8.1 Hz，1H)，7.92(d，J=8.1 Hz，1H)，7·50-7·45(ιη，1H)， 7.39-7.34(m，1H)，7.20-7.12(m，2H)，7.10(s，1H)，3.63-3.60 (m, 4H), 2.92-2.70(m, 8H), 1.38(s, 12H) ； ESI MS m/z 434 [C26H32N4S+H]+。 20 實施例108 5-[2-(4-笨并『dl異噻唑-3-基-喩哄-i-篡νΛ基M，l，3,3-四甲 基-四氫茚-2-某胺 於5-[2-(4-苯并[d]異噻唑！基-哌讲-1-基）-乙 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚-2-亞基胺（1.25克，2.89毫莫耳） 100 200524922 於2-丙醇（20毫升）及甲醇（20毫升）之溶液内於〇 °c加人 NaBH4(328毫克，8.68毫莫耳）。讓反應混合物於室溫攪拌 16小時，然後藉加入丙酮淬熄。溶劑於真空去除。殘餘物 攝取於二氣甲烷(250毫升），以水、食鹽水洗滌，以硫酸納 5 脫水，蒸發及層析(石夕膠，95 : 5二氣甲烷/甲醇），獲得5-[2-(4- 苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊-1-基)-乙基]-l，l，3,3-四甲基，氫 茚-2-基胺（1.12克，90%)，呈灰黃色半固體：4 NMR(3〇〇 MHz，CDC13)S 7.93(d，J=8.1 Hz，1H)，7.82(d，J=8.1 Hz，1H)， 7.47(td，J=7.0，1·〇 Hz，1H)，7.36(td，J=7.0，1.0 Hz，1H)， 10 7.14-7.08(m, 2H), 7.03(s, 1H), 3.63-3.60(m, 4H), 2.94-2.68 (m，8H), 2.0-l.〇(br s，1H)，1.32(s，3H)，1.31(s，3H)，l.ll(s， 3H)，l.l〇(s，3H) ; ESI MS m/z 435 [C26H34N4S+H]+。 實施例109 丨2_(4·苯并『dli噻唑-3-基·说诽-1-基乙基1-1丄3丄 15 m 基卜乙醯胺 於5-[2-(4-笨并[d]異噻唑冬基-哌讲小基 > 乙 基]-U，3,3-四甲基_四氫茚_2_基胺(595毫克，114毫莫耳)於 一氯甲烧(20毫升）之溶液内加入乙酐(0.21毫升，2.3毫莫耳） 及二乙基胺(0.63毫升，4.5毫莫耳）。混合物於室溫攪拌2小 2〇時’以水泮炮。有機相經分離，以水、食鹽水洗滌，以硫 酸鈉脫水’蒸發及層析(矽膠，20 : 1二氣甲烷/甲醇），獲得 N-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌讲-1-基)-乙基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚-2·基卜乙醯胺(44〇毫克，81%)，呈白色固 體：mp 75-8CTC ; 4 NMR(300 MHz，CDC13)S 8.01(d，J=8.1 200524922
Hz, 1H)，7.90(d，J=8.1 Hz, 1H)，7.58-7.53(m，1H)， 7.47-7.42(m, 1H)，7.21-7.16(m，2H)，7.10(s，1H)，5.63(d， J=10.7 Hz, 1H)，4.50(d, J=10.7 Hz, 1H)，3·72-3·68(ιη，4H)， 2.98-2.77(m，10H)，2.22(m，3H)，1.44(m，3H)，1.43(s, 3H)， 5 1.23(s，3H)，1.22(s，3H); ESI MS m/z 477 [C28H36N4OS+H]+ ;
Rf 0.44(20:1 二氯甲烷/甲醇）；HPLC 96.2%(AUC)，tR=13.47 min。C28H36N4〇S，0.5 H20之分析計算值：C，69.24 ; H， 7.68 ; N，11.54。實測值：C，68.90 ; Η，7·92 ; N，11.37。 實施例110 l〇 5-[2-(4-笨并rd~|異口号ϋ坐-3-基-呢p并-1-基）-乙基1 3,3_四甲 基-四鼠印-2-S同將 5-[2-(4-苯并[d]異噚唑各基-哌畊小基）小氣-乙 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫節-2-酮(2.30克，5.51毫莫耳），經基 胺鹽酸鹽（1.15克，16.5毫莫耳)於吡啶(8〇毫升）之溶液加熱 15至1〇〇 C6小時’然後讓其冷卻。溶劑於真空去除，殘餘物 分〉谷於一氣甲烧(200¾升）與水(5〇毫升）。有機層經分離， 以水、食鹽水洗滌，以硫酸納脫水，過濾及真空濃縮，獲 得5-[2-(4-苯并[d]異哼唑-3-基-哌畊-1-基)_乙基]-mg四 甲基-四氫茚-2-酮肟（2.30克，97%)，呈白色固體：ιΗ 20 NMR(300 MHz，CDC13，註：E/Z異構物混合物）δ 7 74_7 7() (m，2Η)，7.49-7.46(m，2Η)，7.25-7.30(m，3Η)，3·68-3·58(ιη 4Η)，2.88-2.84(m，2Η)，2.78-2.70(m，6Η)，1.65(s，3Η)，164(s 3H)，1.45(s, 3H)，1.44(s，3H) 〇 實施例111 102 200524922 異噚唑-3-基-哌讲-1-基）-乙基1-1,1,3,3-四甲 某-四氫12-亞基胺 5-[2-(4-苯并[d]異噚唑-3-基-旅啡小基)_乙基]-ΐ，ι，3,3-四甲基-四氫茚-2-酮肟(2.30克，5.32毫莫耳)於二氧己環（12〇 5 毫升）之溶液於氮下以三氯化鈦(111)(23毫升，約8.9 wt%於 30%鹽酸，16毫莫耳)處理，讓反應於室溫攪拌隔夜。反應 混合物以5.8N氫氧化鈉(45毫升)鹼化，以水(60毫升)稀釋， 以二氯甲烷(3x150毫升）萃取。組合有機萃取物以水、食鹽 水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及真空濃縮，獲得5-[2-(4-苯 10 并[d]異噚唑冬基-哌讲小基)-乙基H，l，3,3-四甲基-四氫茚 -2-亞基胺（2.20克，99%粗產物），呈黃褐色固體。粗產物 5-[2-(4-苯并[d]異哼唑冬基-哌畊小基)-乙基]-1，1，3,3-四甲 基-四氫茚-2-亞基胺未經進一步純化即用於次一步驟。分析 試樣係經由藉層析術(矽膠，4: 1乙酸乙酯/己烷含0.5%三乙 15 基胺）純化獲得，呈稠厚黃褐色油：4 NMR(300 MHz， CDC13)6 9.35(br s, 1H), 7.71(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49-7.45(m, 1H)，7.25-7.09(m，4H)，3.64(t，J=5.0 Hz，4H)，2.90-2.85(m， 2H)，2.77-2.67(m，6H)，1.39(m，6H)，1.38(s，6H) ; ESI MS m/z 417 [C26H32N40+H]+ 〇 20 實施例112 5-[2-(4-茉# fdl異噚唑-3-基-哌啡-1-某V乙基VU,3,3-四甲 基-四氫節-2-基胺 於5-[2-(4-苯并[d]異噚唑-3-基-哌啡-1-基）-乙 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚-2-亞基胺(2.15克，5.17毫莫耳) 200524922 於2-丙醇（45毫升）及甲醇（45毫升）之溶液内於室溫加入 NaBH4(586毫克，15.5毫莫耳）。讓反應混合物於室溫攪拌 隔夜，然後藉加入丙酮淬熄。溶劑於真空去除。殘餘物攝 取於二氯甲烷(200毫升）。有機溶液以水、食鹽水洗滌，以 5 硫酸鈉脫水及蒸發。殘餘物藉層析術(矽膠，4%至5%甲醇/ 二氣甲烷梯度），獲得5-[2-(4-苯并[d]異哼唑-3-基-哌畊-1-基)-乙基H，l，3,3-四曱基-四氫茚-2-基胺（1.40克，65%)，呈 白色泡沫體：NMR(300 MHz，CDC13)5 7.71(d，J=8.0 Hz， 1H)，7·49-7·47(ιη，2H)，7.25-7.20(m，1H)，7.12-7.08(m，2H)， 10 7.03(s，1H)，3.65-3.62(m，4H)，2.94(s，1H)，2·88-2·66(ιη，8H)， 1.52(br s，2H)，1.32(s，3H)，1.31(s，3H)，l.ll(s，3H)，l.l〇(s， 3H)。 實施例113 N-{5-[_2-(4-苯并[dl異口号嗤-3-某-吸讲-1-某乙基1-1丄n 15 四甲基-四氫茚-2-某丨-乙醯胺甲烷碏醢鹱 於5-[2-(4-苯并[d]異噚唑_3_基-哌畊-1-基）_乙 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚基胺(7〇〇毫克，1 67毫莫耳)於 二氯甲烧(20毫升）之溶液内加入乙酐(〇·31毫升，3·3毫莫耳） 及三乙基胺(0.93毫升，6.7毫莫耳）。混合物於室溫攪拌 20時，以水淬熄。有機相經分離，以水、食鹽水洗滌，以硫 酸納脫水，蒸發及層析[石夕膠(百歐特吉(Bi〇tage)公司），5〇% 至loo%乙酸乙酯/己烷梯度]，獲得自由態·ν_{5_[2-(冬笨并 [d]異嘮唑-3-基-哌畊-丨-基)·乙基四甲基_四氫茚·2_ 基卜乙醯胺（430毫克，56%)，呈白色固體。自由態鹼 104 200524922
Ν-{5-[2-(4·苯并[d]異十坐！基』辰啡小基)—乙基 四甲基-四氫茚-2-基卜乙醯胺(43〇毫克，〇·93毫莫耳)溶解於 乙酸乙酯（6毫升），然後以CH3S03H(2M於乙醚，0.51毫升， 1·〇2毫莫耳）處理。反應混合物於室溫攪拌15分鐘，獲得膠 5狀沈氣。混合物又持續攪;拌30分鐘。沈澱藉過遽收集，及 於真空烘箱於55°C乾燥隔夜，獲得{5-[2-(4-苯并[d]異噚唑 -3-基-派畊-1-基)-乙基]-ΐ，ι，3,3-四甲基-四氫茚-2-基卜乙醯 胺甲烷磺酸鹽(400毫克，70%)，呈白色固體·· mp 197-205 〇C ; 1h NMR(300 MHz，DMSO-d6)S 9.90(br s，1H)，8.08(d， 10 J=8.1 Hz，1H)，7.65-7.60(m，3H)，7.38-7.34(m，1H)， 7.20-7.12(m，3H)，4.28-4.18(m，3H)，3.72(d，J=10.9 Hz，2H)， 3.46-3.28(m，6H)，3·05-2·99(ηι，2H)，2.37(s，4.8H)，2.00(s， 3H)，1.21(s，3H)，1.19(s，3H)，1.09(s，3H)，1.08(s，3H) ; ESI MS m/z 461 [C28H36N4〇2+H]+ ; Rf 0.40(20:1 二氣甲烧/甲 15 醇）；HPLC >99%(AUC)，tR=12.86 min。C28H36N402.1.6 CH3S03H之分析計算值：c，57.87 ; Η，6·96 ; N，9.12。 實測值：C，58.01 ; Η，7·11 ; N，9.01。 實施例114 义{5-「2-(4-茉莽印異1唑-3-基-哌口井-1-基)—-乙基1-1丄3.3-20 四甲基-四氫茆-2-基j-[烷磺醯胺 於5-[2-(4-苯并[d]異σ等唑·3-基-哌啡-1·基）_乙 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚·2_基胺(330毫克，0.789毫莫耳） 於二氣甲烷(8毫升）之溶液内’於〇°C加入甲烧磺醯氯(〇·12 毫升，1.6毫莫耳)及三乙基胺(0·44毫升’ 3·2毫莫耳）。混合 105 200524922 物於室溫擅;摔1小時，及以水泮媳。混合物以一氣甲烧(22 毫升)稀釋。有機相經分離，以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水， 蒸發及層析（石夕膠，2 : 3至3 : 2乙酸乙酯/己院），獲得 N-{5-[2-(4-苯并[d]異哼唑_3_基-哌畊小基)-乙基]-1，1，3,3- 5 四曱基-四氫茚-2-基卜甲烷磺醯胺(360毫克，92%)，呈白色 固體·· mp 75-8CTC ; "H NMR(300 MHz，CDC13)S 7.71(d，J=8.1
Hz，1H)，7.49-7.46(m，2H)，7.25-7.19(m，1H)，7.13-7.09(m， φ 2H)，7.02(s，1H)，4.61(d，J=10.8 Hz，1H)，3.70-3.61(m，5H)， 3.12(s，3H)，2.88-2.66(m，8H)，1.41(s，3H)，1.40(s，3H)， 10 U7(s，3H)，l.i6(s，3H); ESI MS m/z 497 [C27H36N403S+H]+ ;
Rf 0.32(3:2乙酸乙酯/己烧）；hplC 97.0%(AUC)，tR=13.67 min。C27H36N4〇3s.〇.5 H20之分析計算值：C，64.13 ; H， 7·38，N ’ U·08。實測值：C，64.27 ; H，7.43 ; N，10.86。 製備例25 15 甲基笔羞二丁酸 Φ 於裝備有機械授拌器、冷凝器、及氮氣進氣口的12升 四，員瓶内，經套管饋進3_甲基冬苯基丙基氯化錢（〇·5Μ於醚 ,Γ)( 6莫耳，3.2升），溶液於乾冰/丙酮浴冷卻。分成數 份以0.5小時時間加入過量固體乾冰，生成淺黃褐色溶液。 讓反應此σ物溫熱至〇c，反應混合物以冷鹽酸水溶液(2〇〇 毫升濃鹽酸稀釋至1升)淬熄，同時以冰水浴冷卻。曾經雙 =合料H、時。有機相經㈣，晚旋轉紐器去除。 氯氧化鈉水/谷液(256克5〇%氯氧化納稀釋至1升）添加至殘 餘油’水性思合物以庚燒萃取兩次。庚燒溶液以水性氫氧 106 200524922 化鈉（H4克50%氫氧化鈉稀釋至研）回萃取。組合氮氧化鈉 溶液以冷濃鹽酸酸化獲得油，油經數分鐘後結晶。白色固 體經收集及風乾隔夜。粗產物酸溶解於乙酸乙酯，溶液以 食鹽水洗滌，脫水(硫酸鈉），於旋轉蒸發器蒸發去除溶劑。 5殘餘油於播晶種時結晶，獲得3-甲基-3-笨基丁酸，呈^色 固體，定量產率。MP53-54X：。 盤備例 3,3-二甲基-四氫節-1_酮 於5升燒瓶内饋入3-甲基_3_笨基丁酸(343克，193莫 魯 10耳），接著加入甲烷磺酸（1.5升）。反應溶液緩慢加熱至n〇 C 1.25小時。關閉加熱罩，讓褐色反應溶液緩慢冷卻至室 溫隔夜。反應混合物以攪拌倒入4.5升冰水中。水性混合物 以庚烷(2.5升）萃取，接著以乙酸乙酯（2χ2升萃取）。組合有 機溶液以水⑻升）、飽和碳酸氫納(2升）、食鹽水洗務，然 15後脫水(硫酸鈉）及於旋轉蒸發器去除溶劑，獲得3,3_二甲基 -四氫茚-1-酮(260克），呈淺褐色油。iH NMR(3〇〇 ΜΗζ， CDC13)6 7>7(d, 1H) 7.59(t, 1H) 7.45(d, 1H) 7.30(t, 1H) # 2 59(s，2H) 1.4(s，6H)。 製備彳 20 基_四氡茚-1-醇 於3升燒瓶内加入碳酸氫鈉溶液(4 〇克5〇%於225毫升 水），接著加入硼氫化鈉(0.444莫耳，16·8克），反應混合物 冷卻至約4°C。3,3-二曱基-四氫茚-1·酮（129克，〇 81莫耳） 於毫升乙醇之溶液以1小時時間添加，同時維持溫度低 107 200524922 於5°C。添加完成時，反應混合物於低於5°C攪拌1小時，然 後讓其溫熱至室溫（反應過程中定期加入1-2毫升50%氫氧 化鈉來維持pH大於9)。2小時後，TLC及LCMS顯示反應完 成。反應混合物倒入1.5升冰水中，水性混合物以乙酸乙酯 5 (3x600毫升）萃取。有機溶液以水(2x1升）、食鹽水洗滌，然 後脫水(硫酸鈉），蒸發去除溶劑，獲得3,3-二甲基-四氫茚-1-醇（127克），呈灰黃褐色油。1H NMR(300 MHz，CDC13)8 7.35(d，1H) 7.1-7.30(m，3H) 5.15-5.25(m，1H) 2.30(dd，1H) 1.9(bs，1H) 1.79(dd，1H) 1.4(s，3H) 1.2(s，3H)。 10 製備例28 U-二甲基-1H-茚 於庫吉洛(Kugelrohr)蒸餾裝置内，3,3-二甲基-四氫茚 -1-醇(63.2克，0.39莫耳)及硫酸氫鉀(5.3克，0.039莫耳）之溶 液於鐵弗龍真空幫浦之真空下緩慢加熱至烘箱溫度為 15 95-100°C(接收燒瓶係於乾冰/丙酮浴冷卻）。脫水始於約70 t：。脫水完成時，餾出物溫熱至室溫，以二氣甲烷及水稀 釋及分離。有機溶液經脫水(硫酸鈉），於約40°C緩慢蒸發去 除溶劑，接著又於約5(TC蒸發1小時，獲得U-二甲基-1H- 茚（53.2克）呈微灰黃色液體。1η NMR(300 MHz，CDC13# 20 7·25-7·35(ιη，2H) 7.15-7.25(m，2H) 6.6(d，1H) 6.35(d，1H) 1.30(s, 6H)。 製備例29 1，1-二甲基-四氮扣-2-嗣 於5升燒瓶内饋進88%曱酸(385毫升）及35%過氧化氫 108 200524922 (66毛升〇·753莫耳’ w當量)，混合物加熱至贼。以％ 刀知日守間加入U-一甲基、1H節（79 2克，〇·55莫耳），同時 、准持/皿度於50-53 C。添加完成時，紅燈色反應溶液於饥 加熱7小時，然後讓其放置隔週末。加入固體亞硫酸氮納 5 (21.1 克，0.202莫耳，〇 曰、匕 $_ ·37當ΐ)，反應〉谷液濃縮至約1/3體 積。浪縮後《反應混合物添加至熱硫酸水溶液(3升7%容積 比），混合物蒸氣蒸館至收集2 25升餾出物。顧出物以二氯 曱烧萃取，有機溶液以飽和碳酸氫納、食鹽水洗務，脫水(硫 酸鈉），蒸發去除溶劑，獲得丨，^二甲基__四氫茚_2_酮(721 10克）’呈撥色液體。此物料經短徑蒸餾頭蒸餾，獲得71.6克 1，1-二甲基-四氫茚-2-綱，呈灰黃橙色液體。！h nmr(3〇〇 MHz，氯仿-φδ ppm 1.3l(s，6H) 3 58(s，2H) 7.24(m，2H) 7.29(m，2H)。 製備例30 15 1，1-二曱基-四胤印-2-S同哼 1，1-二甲基-四氫節-2-酮(3.00克，18.78毫莫耳），羥基 胺鹽酸鹽(2·60克，37.5毫莫耳)於π比。定(5〇毫升）之溶液加熱 80°C6小時，然後讓其冷卻。真空蒸發去除溶劑，殘餘物分 溶於二氯甲烷(200毫升)及水(50毫升）。有機層經分離，以 20 水、食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及真空濃縮，獲得 黃色油，油與曱苯然後與氣仿共同蒸發，獲得1,1-二甲基-四氫茚-2-酮肟(3.20克，98%)，呈黃色固體：NMR(300 MHz，CDC13)5 8.60(br s，1H)，7.28-7.21(m，4H)，3.88(s，2H)， 1.47(s，6H) ; ESI MS m/z 176 [CnH^NO+Hr。 109 200524922 製備例31 N-(l，l:妥甲基^四氫茆_2_其醯胺 於1，1-二甲基_四氫節士酮肪（1〇·〇克，57.0毫莫耳)於乙 醇（120毫升）之溶液内，加入先前以乙醇(4x15毫升）洗滌之 5 阮尼鎳（11·〇克，50%於水）。然後混合物於40 psi氫化隔夜。 反應混合物經希萊特襯墊過濾，濾液經濃縮。殘餘物溶解 於一氣甲烧(220毫升），溶液以硫酸納脫水’ ί農縮，獲得胺 (8.00克，87%，粗產物），呈褐色液體。於前述胺(8·〇〇克， 49.7毫莫耳）於二氣甲烷（150毫升）之溶液内加入乙酐（12 〇 10 毫升，127毫莫耳）及三乙基胺(30·0毫升，216毫莫耳），混 合物於室溫攪拌3小時。反應混合物於二氣甲烷（150毫升） 稀釋，以水、食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發。殘餘物 藉層析術(矽膠，50至60%乙酸乙酯/己烷梯度）純化，獲得 N-(l，l-二甲基，氫茚-2-基)-乙醯胺(5.50克，55%)，呈褐色 15 油·· NMR(300 MHz，CDC13)3 7.25-7.13(m，4Η)，5.55(d， J=7.6 Hz，1H)，4.52(m，1H)，3.29(dd，J=7.2, 7.0 Hz，1H)， 2.67(dd，J=7.〇, 7·0 Hz，1H)，2.02(s，3H)，1.31(s，3H)，1.14(s， 3H) ; ESI MS m/z 204 [C13H17NO+H]+。 製備例32 20 N-[5-(2-氣乙醯某）-1,1-二甲基—四氤茚_2_基"μ乙醯脸乃 Ν-Γ6-0氣乙醯某)-1,1-二甲基-四氤茚_2_基1-乙醯胺 於250毫升圓底瓶内，於氮氣氣氛下，加入二甲 基-四氫茚-2-基)-乙醯胺(5·30克，26.0毫莫耳），氣化鋁（20.8 克，156毫莫耳）及二氣甲烷(8〇毫升）。逐滴加入氯乙醯氯 110 200524922
(3.31毫升，41 ·6毫莫耳），反應加熱至40°C 5小時。冷卻後， 反應混合物趁攪拌中倒入冰水(300毫升）。混合物以二氣甲 烧(2x200宅升）萃取。組合有機萃取物以飽和碳酸氫鈉、水、 食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發。殘餘物藉層析術(石夕 5 膠，2%至3%曱醇/二氣甲烷梯度)純化，獲得N-[5-(2-氣乙酿 基）-1，1-二甲基-四氫茚-2-基]-乙醯胺及N-[6-(2-氯乙酉藍 基)-U-二甲基-四氫茚-2-基]-乙醯胺(5.15克，71%)無法分 離之幾何異構物混合物(5.15克，71%)，呈灰黃色固體：lH NMR(300 MHz，CDC13)S 7.84-7.74(m，2H)，7.32-7.24(m， 10 1H)，5.56(d，J=7.0 Hz，1H)，4.69(s，1H)，4.67(s，ih)， 4.63-4.55(m，1H)，3.37-3.29(m，1H)，2.75(d，J=7.6 Hz，0.5H)， 2.70(d，J=7.6 Hz，0.5H)，2.04(s，3H)，1.36(s，1.5H)，1.35(s， 1.5H)，1.17(s，1.5H)，1.16(s，1.5H) ; ESI MS m/z 280 [C15H18CIN02+H]+ ; HPLC tR=15.3 min, tR =15.3 min。 15 製備例33 N-[5-(2-氣乙某）-1,1-二曱基-四氫印-2-基1-乙酿脸及 _Ν-[6-(2-氣乙篡vkl-二甲基-四氫茆-2-基1-乙醯胺 於100毫升密封試管内放置Ν-[5-(2-氣乙醯基二 甲基-四氫茚-2-基]-乙醯胺及Ν-[6-(2-氯乙醯基)-1，1-二甲基 2〇 -四氫茚-2-基]-乙醯胺之混合物(3.90克，14.0毫莫耳），三氟 化硼醚酸二乙酯（10.6毫升，83·8毫莫耳)及三乙基胺（13.5毫 升，83.8毫莫耳）。所得混合物置於經過預熱之油浴於80°C 經歷2小時時間。冷卻後，反應藉加入冰水(50毫升)淬熄， 混合物以二氣甲院(2x200毫升）萃取。組合萃取物以飽和碳 200524922 酸氫鈉、水、食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發。殘餘物 藉層析術(矽膠，2.5%曱醇/二氣曱烷)純化，於40°C真空烘 箱乾燥’獲得N-[5-(2-氣乙基)-1，1-二甲基-四氫茚-2-基]-乙 醯胺及N-[6-(2\氣乙基)-i，i-二甲基_四氳茚-2-基]-乙醯胺之 5無法分離之幾何異構物混合物(3.30克，89%)，呈稠厚油， 油於靜置時固化：4 NMR(300 MHz，CDC13)S 7.15-6.99(m， 3H)，5.56(d，J=8.8 Hz，1H)，4.57-4.48(m，1H)，3.73-3.68(m， 2H)，3.30-3.22(m，1H)，3.08-3.01(m，2H)，2.68-2.59(m，1H)， 2.02(s, 3H), 1.304(s, 1.5H), 1.300(s, 1.5H), 1.14(s, 1.5H), 10 113(s，1.5H) ; ESI MS m/z 266 [C15H20CINO+H]+。 實施例115-1巧 止』心[2-(4-笔並间異嘆唑-3ϋπ井-i-基)-乙基[1丄二曱 羞^四氫節_2二基卜乙醯胺及N- {642-(4-茉并fdl異噻唑-3-其_ 兔喷-1-基)-^^]-1，1-二曱基_玛氫茚_2_基丨_乙醯胺 15 化合物N-[5-(2_氣乙基)_U-二甲基-四氫茚-2-基]-乙醯 胺及N-[6-(2-氣乙基)-1，1_二甲基_四氫茚_2_基]乙醯胺之混 合物（1.63克，6.15毫莫耳），3-哌啡-丨_基-苯并⑷異嘍唑鹽 酸鹽（1·96克，7.69毫莫耳），碳酸鉀(2 55克，18·4毫莫耳）， 碘化鈉（1.02克，6.76毫莫耳)於乙腈（12〇毫升）之混合物回流 2〇攪拌60小時。去除溶劑後，殘餘物分溶於二氯甲院/水⑼〇 笔升/50毫升）。有機層經分離，水層以二氣甲烧(6〇毫升）萃 取。組合有機萃取物以水、食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及 瘵發。殘餘物藉層析術(矽膠，1%至2%甲醇/乙酸乙酯梯度) 純化，獲得兩種幾何異構物队叫2♦苯并[d]異☆坐各基_ 112 200524922 ϋ瓜p丼-1 -基)-乙基]-1，1二甲基-四鼠印-2-基}-乙酿胺(655宅克) 及N-{6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊-1-基)-乙基]-1,1二 甲基-四氫茚-2-基卜乙醯胺(440毫克）。 實施例115 5 Ν-{5-Γ2-(4-苯#「dl異噻唑-3-基-喩啡-1-基）-乙基1-U二甲 基-四鼠印-2 _基} _乙酿胺
(655毫克，24%)呈灰黃色固體：mp 58-68°C ; iNMR (300 MHz，CDC13)6 7.92(d，J=8.1 Hz，1H)，7.82(d，J=8.1 Hz， 1H)，7.47(td，J=7.0, 0·9 Hz，1H)，7.36(td，J=8.0, 1.0 Hz，1H)， 10 7.10-7.05(m，3H)，5.33(d，J=9.5 Hz，1H)，4.57-4.49(m，1H)， 3.61(t，J=4.8 Hz, 4H)， 3.27(dd，J=7.3， 7·2 Hz， 1H)， 2.87-2.61(m，9H)，2.02(s，3H)，1.30(s，3H), 1.14(s，3H) ; ESI MS m/z 449 [C26H32N4OS+H]+ ; Rf 0.25(40:1二氣甲烷/甲 醇）；HPLC 98.1%(AUC)，tR=12.87 min°C26H32N4OS.0.5 H20 15 之分析計算值：C，68.24 ; H，7.27 ; N，12.24。實測值：
C，68.12 ; Η，7.37 ; N，12.13。 實施例116 N-{6-f2-(4-笨并fdl異噻唑-3-基-哌畊-1-基）-乙基M，1二甲 基-四氣印_ 2 _基}-乙酿胺
20 (440毫克，16%)呈灰黃色固體：mp 62-72°C ; iHNMR (300 MHz，CDC13)5 7.92(d，J=8.1 Hz，1H)，7.82(d，J=8.1 Hz, 1H)，7.47(td，J=7.0, 1.0 Hz，1H)，7.36(td，J=8.0, 1.0 Hz，1H)， 7.13(d，J=7.6 Hz，1H)，7.05(d，J=7.6 Hz，1H)，7.01(s，1H)， 5.53(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.57-4.47(m, 1H), 3.61(t, J=4.8 Hz, 113
20 分離，藉NMR 2D-NOE識別 然後各幾何異構物使用對掌 200524922 4H)，3.26(dd, J=7.2, 7.2 Hz, 1H)，2·89-2·59(ιη，9H)，2.02(s， 3H)，1.31(s，3H)，i.i5(s，3h) ; ESI MS m/z 449 [C26H32N4OS+H]+ ; Rf 〇 29(4〇:i 二氯甲烧/ 甲醇）；HPLC 96.1%(AUC)，tR=12.63 min。C26H32N4〇S.0.5 H20之分析計 5 算值·· C，68.24 ; Η，7·27 ; N，12.24。實測值：〇68.11; Η，7·50 ; N，11.96 〇 實施例 115-116Α-Γ Ν-{5-[?:(4-苯并噻唑·3_基-喩诽」-基）_乙基u j二甲 基-四·_1節基}二^_酿胺及N-丨6-丨2V4-茉并fdl異嚏唑-3·篡-10 0底叫1基)-乙基:LU^甲基四羡節_2_基卜乙醯胺丨外消斿 混合物及（+)及（-)對喪異槿物） °底吨基苯并異噻唑鹽酸鹽（16.5〇克，75·3毫莫耳），醯 胺基四氫茚呈幾何異構物混合物（1〇〇〇克，37 63毫莫耳)及 碳酸鈉（5.98克，56·4毫莫耳)於水（18〇毫升）之懸浮液均分於 15 6個微波反應器容器内，於微波輔助下加熱至丨乃艺如分 鐘。冷卻時，質譜指示只存在有期望產物，而不含起始氣 乙基酿胺基四氫節。反應以乙酸乙S旨及水稀釋然後組合。 分離各層，有機相以水⑽毫升）洗條，脫水(硫酸鎭）及濃 縮呈黏性殘餘物。幾何異構物藉層析術(30%乙酸乙自旨/己烧) HPLC由Μ個料消旋混合物分離，最終單離呈其鹽酸 鹽。總反應轉化率以回收之敏絲絲準為娜。 實施例115Α
114 200524922 基-四氣印_2_基}_乙酸胺 NMR(400 MHz ^ DMSO-d6)5 ppm 0.94(s, 3H) 1.16(s, 3H) 1.84(s，3H) 2.56(m，2H) 2.68(q，J=13.35 Hz，7H) 2.95(dd，J=15.63, 7.62 Hz，1H) 3.43(s，4H) 4.24(q，J=8.60 Hz， 5 1H) 7.02(s，3H) 7.40(t，J=7.62 Hz，1H) 7.52(t，J=7.52 Hz，2H) 對掌HPLC:兩種對映異構物，滯留時間（r.t.)9.78及19.73分 鐘。開洛希(ChiralCel)OJ(250x4.6毫米），80: 20己烷/乙醇； LCMS :菲諾門士（Phenomenex)德維樂希（Develosil)康比 (Combi)RP3 50x4.6毫米管柱，45。(：，90-92%水/乙腈w/0.1% 10 甲酸經3.5分鐘，維持0·5分鐘，總回合時間4.0分鐘。結果：
100%純度@254 nm，M+ = 449，r.t.=2.68 min 〇 實施例115B (+)-N-{5-「2-(4-茉并「dl異嘍唑-3-基-哌啡-1-某）-乙基1-1,1-二曱基-四氫茚-2-基卜乙醯胺 15 NMR(400 MHz ^ DMSO-d6)5 ppm 0.94(s, 3H) 1.16(s, 3H) 1.82(s, 3H) 2.69(dd，J=15.75，8.91 Hz，1H) 3.00(m， J=12.74, 12.74, 8.70, 6.23, 6·23 Hz，3H) 3.30(m，4H) 3.49(t， J=11.96 Hz, 3H) 3.62(d, J=11.23 Hz, 2H) 4.04(d, J=13.43 Hz, 2H) 4.25(q, J=8.79 Hz, 1H) 7.07(m, J=7.39, 5.55, 4.36, 4.36 20 Hz, 3H) 7.42(t, J=7.32 Hz, 1H) 7.55(t, J=7.32 Hz, 1H) 7.88(d, J=8.79 Hz, 1H) 8.06(d，J=8.06 Hz，1H) 8.1〇(d，J=8.06 Hz, 1H) 11.37(s, 1H)對掌HPLC: 100%純度滯留時間9.66min.， 開洛希OJ(250x4.6毫米），80 : 20己院/乙醇；LCMS :菲諾 門士德維樂希康比RP3 50x4.6毫米管柱，45°C，90-92%水/ 200524922 乙腈w/0.1%甲酸經3.5分鐘，維持0·5分鐘，總回合時間4·〇 分鐘。結果：100%純度@254 nm，Μ+二449，r.t.=2.69 min·; [a]25/589=+7.57。
實施例115C 5 (-VN]5-「2-(4-茉并「dl異嚏唑-3-基-哌啡-1-基1-乙ϋ1·二 甲基-四鼠印_2-基}_乙酉篮月安 4 NMR(400 MHz，DMSO-d6)5 ppm 0.94(s，3Η) 1.16(s， 3H) 1.82(s，3H) 2.68(dd，J=15.87, 9.03 Hz，1H) 2.99(m，3H) 3.30(m，4H) 3.47(t，J=12.09 Hz，2H) 3.62(d，J=11.47 Hz，2H) 10 4.05(d，J=13.67 Hz，2H) 4.25(q，J=8.79 Hz，1H) 7.07(m， J=7.87 Hz，1H) 7.09(s，1H，NOE帶有m，2.99 ppm，3H及帶有 s, 1.16 ppm, 3H) 7.42(t, J=7.20 Hz, 1H) 7.55(t, J=7.20 Hz, 1H) 7.88(d，J=9.03 Hz，1H) 8.06(d，J=8.06 Hz，1H) 8.10(d， J=8.30Hz，1H) 11.22(s，1H)對掌HPLC: 100%純度滯留時間 15 19.78min·，開洛希OJ(250x4.6毫米），80 : 20 己烷/乙酵； LCMS :菲諾門士德維樂希康比RP3 50x4.6毫米管柱，45 °C，90-92%水/乙腈w/0.1%甲酸經3.5分鐘，維持0.5分鐘， 總回合時間4.0分鐘。結果：100%純度@254 nm，M+ = 449， r.t.=2.69 min. ; [a]25/589=-9.04 °
20 實施例116A N-{6-f2-(4-笨并fdl異噻唑-3-基-呱啡-1-基乙某1-1,1-二曱 基-四览印-2-基}-乙酿胺 NMR(400 MHz，DMSO-d6)3 ppm 0.95(s，3H) 1.17(s， 3H) 1.84(s，3H) 2.56(m，2H) 2.69(m，7H) 2.94(dd，J=15.43, 116 200524922 8.01 Hz，1H) 3.42(s，4H) 4.25(q，J=8.66 Hz，1H) 6.98(d， J=7.46 Hz，1H) 7.00(s，1H，NOE帶有 1.17 ppm，s, 3H) 7.05(d， J=7.43 Hz，1H，NOE帶有 2.69 ppm，m，7H) 7.40(t，J=7.72 Hz， 1H) 7.52(m，1H) 7.93(d，J=9.18 Hz，1H) 8.01(d，J=8.21 Hz， 5 2H)對掌HPLC:兩種對映異構物，滯留時間（r.t.)7.28及15.51
分鐘。開洛希OJ(250x4.6毫米），80 : 20己烷/乙醇；LCMS : 菲諾門士德維樂希康比RP3 50x4.6毫米管柱，45°C，90-92% 水/乙腈w/0.1%甲酸經3.5分鐘，維持0.5分鐘，總回合時間 4.0分鐘。結果：100%純度@254 nm，M+ = 449，r.t.=2.64 10 min 〇
實施例116B (+)_N_{6-f2-(4_笨开『dl異口塞口坐_3_基-口底口井-1 _基)_乙基1_ 1，1 _ 二甲基-四氫茚-2-基卜乙醯胺 NMR(400 MHz ^ DMSO-d6)5 ppm 0.96(s, 3H) 1.18(s, 15 3H) 1.82(s, 3H) 2.66(dd, J=15.75, 8.91 Hz, 1H) 2.95(dd,
J=15.75, 7.69 Hz，1H) 3.03(dd，J=10.50, 6·35 Hz，2H) 3.33(m， 4H) 3.46(t, J=13.06 Hz, 3H) 3.63(d, J=11.72 Hz, 2H) 4.06(d, J=13.43 Hz，2H) 4.25(dd，J=16.80, 8.80 Hz，1H) 7.02(dd， J=11.84, 4·27 Hz，2H) 7.11(d，J=7.57 Hz，1H) 7.43(t，J=7.20 20 Hz, 1H) 7.55(m, J=5.55, 5.55, 4.03, 0.98 Hz, 1H) 7.87(d, J=9.03 Hz，1H) 8.08(dd，J=13.43, 8.06 Hz，2H) ll.〇5(s，1H) 對掌HPLC : 100%純度滯留時間7.28 min·，開洛希 OJ(250x4.6毫米），80 ·· 20己烷/乙醇；LCMS :菲諾門士德 維樂希康比RP3 50x4.6毫米管柱，45°C，90-92%水/乙腈 117 200524922 w/0.1%曱酸經3·5分鐘，維持〇·5分鐘，總回合時間4.0分鐘。 結果：100%純度@254 nm，M+ = 449，r.t.=2.69 min.; [a]25/589=+34.40。
實施例116C 5 (-VNM6-丨2-(4-苯并fdl異噻唑-3-篡-哌讲-1-基)-乙某1-1,1-二 甲基-四氣印-2-基丨-乙酿胺 !H NMR(400 MHz ^ DMSO-d6)5 ppm 0.96(s, 3H) 1.18(s, 3H) 1.82(s，3H) 2.66(dd，J=15.87，9.03 Hz，1H) 3.03(dd， J=10.74, 6.59 Hz，2H) 3.31(m，J=18.71，10.50, 9.74, 8.42 Hz， 10 4H) 3.47(t，J=11.96 Hz，2H) 3.61(s，2H) 4.05(d，J=13.67 Hz， 2H) 4.25(m，1H) 7.01(dd，J=7.57, 1.46 Hz，1H) 7.04(s，1H) 7.11(d，J=7.57 Hz，1H) 7.43(m，1H) 7.55(t，J=7.20 Hz，1H) 7.87(d，J=8.79 Hz，1H) 8.06(d，J=8.30 Hz，1H)，8.09(d， J=8.30Hz，1H) 11.10(s，1H)對掌HPLC: 100%純度滯留時間 15 14.62min·，開洛希OJ(250x4.6毫米），80 : 20 己烷/ 乙醇； LCMS :菲諾門士德維樂希康比RP3 50x4.6毫米管柱，45 QC，90-92%水/乙腈w/0.1%甲酸經3.5分鐘，維持0·5分鐘， 總回合時間4.0分鐘。結果：100%純度@254 nm，Μ+二449， r.t.=2.69 min. ; [a]25/589=-29.05 ° 20 實施例117 {5-f2-(4-茉#fdl異噻唑-3-基-哌畊-1-基V乙基1-U-二甲基-四氫茚-2-基丨-乙某胺曱烷磺酸鹽 N-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊-1-基)-乙基]-1，1-二甲基-四氫茚-2-基卜乙醯胺（650毫克，1·45毫莫耳）於 118 200524922 THF(2〇毫升）之溶液以甲硼烷於THF(5.8毫升，15Μ，8·7毫 莫耳）逐滴處理。混合物加熱至回流3小時，讓其冷卻。反 應以1Ν鹽酸淬熄至氣體之逸出平息為止。混合物加熱至回 流1小時，讓其冷卻。然後THF經真空去除。水性殘餘物以 5 6Ν氫氧化鈉鹼化，以二氣甲烷(3x40毫升）萃取。組合有機 層以硫酸鈉脫水，過濾，真空去除溶劑。殘餘物藉急速管 柱層析術(矽膠，5%曱醇/二氣曱烷含〇·5%三乙基胺)純化， 獲得自由態鹼{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑_3-基j哜小基乙 基Η，1-二甲基_四氫茚-2-基卜乙基胺(440毫克，70%)，呈無 10色油。{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑_3_基-旅讲-1-基)_乙基 一甲基四4L印-2-基卜乙基胺（自由態驗，440毫克，1 〇1毫 莫耳）溶解於乙酸乙酯（10毫升），然後以甲院石黃酸(2jy[於乙 醚，0.51毫升，1.02毫莫耳）處理。反應混合物於室溫攪拌 30分鐘。沈澱藉過濾收集，於6〇。〇真空烘箱乾燥隔夜，獲 15得{5-[2-(4-苯并[d]異嘴唑-3-基-旅。井_1_基)-乙基]二甲 基-四氫茚-2-基卜乙基胺甲烷磺酸鹽(350毫克，38%)，呈白 色固體：mp 115-125°C dec ;NMR(300 MHz，CDC13)S 8.80(br s，1H)，7.89(d，J=8.1 Hz，1H)，7.83(d，J=8.1 Hz，1H)， 7.49(t，J=7.5 Hz，1H)，7.38(t，J=7.5 Hz，1H)，7.15-7.06(m， 20 3H), 3.88-3.68(m9 4H), 3.49(t, J=8.6 Hz, 1H), 3.39-2.96(m, 12.7H)，2.77(s，5.1H)，1.54-1.49(m，6H)，1.34(s，3H);ESI MS m/z 435 [C26H34N4S+H]+ ; Rf 0.27(10:1二氣甲烷/ 甲醇）； HPLC 97.9%(AUC)，tR=l〇.87 min。C26H34N4S*1.7CH3S03H· 2H20之分析計算值：C，52.47 ; H，7.13 ; N，8·84。實測 119 200524922 值：C，52·74 ; Η，7·01 ; N，8·74。 實施例118 并 fdll 嚏唑-3-基-喩畊-1-某、二甲 基-四氫茚-2-篡卜N-乙基-乙醯胺甲烷磺酸骧 5 於{5·[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊小基)-乙基]-U- 二甲基-四氫茚-2-基卜乙基胺（自由態驗，140毫克，〇·323毫 莫耳)於二氯甲烷（10毫升）之溶液内加入乙酐(66毫克，〇·64 毫莫耳)及三乙基胺（131毫克，1·29毫莫耳）。混合物於室溫 擾摔隔仪。反應混合物以水、食鹽水洗務，以硫酸納脫水’ 10 蒸發及層析(矽膠，3%曱醇/二氯甲烷），獲得Ν-{5-[2-(4-苯 并[d]異嘍唑-3-基-哌啡-1-基)-乙基Η，1·二甲基-四氫茚-2-基丨-N-乙基-乙醯胺（自由態鹼，142毫克，92%)，呈白色泡 沫體。Ν-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊-1-基)-乙基Η，1· 二甲基_四氫茚-2-基卜Ν-乙基-乙醯胺（自由態鹼，142毫克， 15 0.300毫莫耳)溶解於乙酸乙酯（6毫升），然後以甲烷磺酸(2Μ 於乙醚，0.15毫升，0.30毫莫耳）處理。反應混合物於室溫 攪拌30分鐘及於減壓下蒸發。所得固體以乙酸乙酯濕磨， 過濾及於真空烘箱於35t乾燥，獲得Ν-{5-[2-(‘笨并[d]異 噻唑-3-基-哌畊-1-基)-乙基]-1,1-二甲基-四氫茚1基卜N-乙 2〇 基-乙醯胺曱烷磺酸鹽（130毫克，57%)，呈白色固體：mp 60-70°C ; NMR(300 MHz，CDC13)S 11.00(br s，1H)，7.86(d， J=8.7 Hz，2H)，7.54(t，J=7.5 Hz，1H)，7.42(t，】=7·6 Hz，1H)， 7.21-7.05(m，3H)，5.11(dd, J=5.5, 4·9 Hz，0.5H)，4.35-4.11(m， 6.5H)，3.96(t，J=12.6 Hz，2H)，3.72(d，J=11.3 Hz，2H)， 120 200524922 3.49-3.13(m，7H)，2.93(s，6H)，2.37(s，1.5H)，2.33(s，1·5Η)， 1.28(s，1.5H)，1.27(s，1·5Η)，1.24-l.ll(m，6H) ; ESI MS m/z 477 [C28H36N4OS+H]+ ; Rf 0.0.34(100:3 二氯甲烷/甲醇）； HPLC 97.0%(AUC)，tR=13.78 min。C26H34N4S.2CH3S03H· 5 1·8Η20之分析計算值：c，51.38 ; H，6.84 ; N，7.99。實 測值：C，51.60 ; Η，6.84 ; N，7.64。 實施例119 l^-『2-(4-笨并fdl異嚷唾-3-暮-p辰哄-1-基)-乙基二甲其_ 粤氫茚-2-基卜乙基胺甲烷碏醯鹽 10 Ν_{6-[2-(4-苯并[d]異嘴峻-3-基-旅讲-1-基)-乙基]_ι，ι_ 一甲基-四氫印-2-基卜乙醢胺（630毫克，1.40毫莫耳）於 THF(15毫升）之溶液以甲硼烷於thf(5.5毫升，1.5M，5.5毫 莫耳）逐滴處理。混合物加熱至回流3小時，讓其冷卻。反 應以1N鹽酸淬熄至氣體之逸出平息為止。混合物加熱至回 15流1小時，讓其冷卻。然後THF經真空去除。水性殘餘物以 6N氫氧化鈉鹼化，以二氯甲烷(3χ4〇毫升）萃取。組合有機 層以硫酸鈉脫水，過濾，真空去除溶劑。殘餘物藉急速管 柱層析術(矽膠，5%甲醇/二氣甲烷含〇5%三乙基胺）純化， 獲得{6-[2-(4-苯并[㈣。塞嗤各基士井小基)乙基]·二 20曱基-四氫茚-2-基卜乙基胺（自由態鹼，438毫克，72%)，呈 無色油。{6-[2-(4-苯并[d]異.塞。坐冬基-旅讲小基)乙基^山 一甲基-四氫節-2-基卜乙基胺（自由態鹼，438毫克，⑽毫 莫耳)溶解於乙酸乙酉旨（1〇毫升），然後以甲烧石黃酸⑽於乙 醚，1.0¾升，2.0宅莫耳）處理。反應混合物於室溫擾掉 121 200524922 分鐘。沈澱藉過濾收集，於55aC真空烘箱乾燥隔夜，獲得 {6-[2-(4-苯并[d]異嗓唑-3-基-。瓜畊-1-基)-乙基]·1，1-二甲基-四氫茚-2-基卜乙基胺甲烷磺酸鹽（3〇5毫克，38%)，呈白色 固體：mp 125-1351 ; 4 NMR(300 MHz，CDC13)S 8.80(br s， 5 1H)，7.90(d，J=8.1 Hz，1H)，7.83(d，J=8.1 Hz，1H)，7.49(td， J=7.5, 0·9 Hz，1H)，7.38(td，J=7.9, 0.9 Hz，1H)，7.14-7.07(m, 2H), 7.03(s, 1H), 3.84-3.64(m9 4H), 3.49(t, J=8.6 Hz, 1H), _ 3.39-2.90(m, 12.4H), 2.77(s, 4.2H), 1.56-1.50(m, 6H), 1.35(s, 3H) ; ESI MS m/z 435 [C26H34N4S+H]+ ; Rf 0.21(20:1 二氯甲 10 烷/甲醇）；HPLC 98.4% (AUC)，tR=10.87 min。C26H34N4S· 1.4CH3S03H，〇.5H20之分析計算值：c，56.92 ; H，7.08 ; N，9 69。實測值：C，56.60 ; H，7.22 ; N，9.42。 實施例120 卜{6-[2必-苯異嚏嗤各基_喻畊+某二甲 15 基-四氫莖·2·卷丄^乙基胺甲烷碏酴m_ • 於{6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊-1-基^乙基：^，；!· 二甲基-四氫節-2-基}_乙基胺（自由態驗，膽毫克，〇 369毫 莫耳)於二氣曱院(10毫升)之溶液内加入乙針(75毫克，〇74 · ί莫耳)及三乙基胺(149毫克’ 1.48毫莫耳）。混合物於室溫 20攪拌隔夜。反應混合物財、食鹽水絲，以硫酸納脫水， 蒸發及層析(石夕膠，3%曱醇/二氣甲燒），獲得N{6御苯 并剛養唾冬基-呢。井：!_基)_乙基H l二甲基四氮節_2_ 基}-N-乙基-乙醯胺（自由態驗，158毫克，92%)，呈白色泡 泳體。N-{6-[2-(4-苯并[d]異嗔嗤_3如辰吨小基)乙基]_u_ 122 200524922 二甲基-四氫茚-2-基卜N-乙基-乙醯胺（自由態鹼，158毫克， 0.330毫莫耳）溶解於乙酸乙酯（8毫升），然後以甲烷磺酸(2M 於乙醚，0.17毫升，〇·34毫莫耳）處理。反應混合物於室溫 攪拌30分鐘及於減壓下蒸發。所得固體以乙酸乙酯濕磨， 5過濾及於真空烘箱於35。(：乾燥，獲得N-{6-[2-(4-苯并[d]異 噻唑-3-基-旅畊小基)-乙基]-i，i-二甲基_四氫茚_2_基卜N-乙 基-乙醢胺甲烧石黃酸鹽（140毫克，61%)，呈白色固體：mp 62-72〇C ； NMR(300 MHz^CDC13)6 11.08(br s, 1H), 7.86(d, J=8.7 Hz，2H)，7.54(t，J=7.7 Hz，1H)，7.42(t，J=7.7 Hz，1H)， 10 7.22-7.05(m，3H)，5.13(m，0.5H)，5.00-4.55(m，4H)，4.33(m， 0·5Η)，4.18(d，J=4.7 Hz，2H)，3.97(t，J=12.5 Hz，2H)，3.72(d， J=11.8 Hz，2H)，3.45-3.18(m，7H)，2.93(s，6H)，2.36(s，1.5H)， 2.32(s，1.5H)，1.27(s，1·5Η)，1.26(s，1.5H)，1.20-1.12(m， 6H) ; ESI MS m/z 477 [C28H36N4OS+H]+ ; Rf 0.0.34 (100:3 15 二氣甲烷 / 甲醇）；HPLC >99%(AUC)，tR=13.75 min ° C26H34N4S，2CH3S03H.1.5H20之分析計算值：c’ 51·78; H ’ 6·81 ; N，8.05。實測值：C，51.79 ; Η，6·89 ; N ’ 7.86 ° 製備例34 (3，，4，-二氣-ΓΗ-嫘「「1·31 二氫成琿-2,2，-萘 酸 ’ 賴 2〇 (6-酮基-5,6,7,8-四氫萘-2-基)-乙酸，乙酯（5〇〇宅克’2·15 毫莫耳，根據EP-430,459 A1製備），乙二醇（1.20宅升’ 21·5 毫莫耳）及催化量之對甲苯磺酸於苯(60毫升）之混合物使用 丁史塔克凝氣瓣回流加熱去除水。4小時後，停止回μ，反 應混合物以乙酸乙酯稀釋。有機層以飽和破酸氮納水/合液 123 200524922 洗滌’以硫酸鎂脫水，過濾及濃縮成黃色油（594毫克， 100%)，其未經進一步純化即供使用。MS(APCI): (M+l)+=277。h-NMI^CDCU，δ):7·03(ιη，3H)，4.11(q，2H， J=7.1，7.3, 7.1 Hz)，4.00(m，4H)，3.52(s，2H)，2.94(m，4H)， 5 1.93(t，2H，J=6.6, 6.8 Hz)，1.23(t，3H，J=7.1，7·3 Hz)。 製備例35 2-(3二4’_二氫螺[『1，31二氣戊環-2,2，-蓁 1-6，-基）乙醇 於製備例34標題化合物(594毫克，2.15毫莫耳)於無水 THF(5毫升）之溶液内，於氮氣下冷卻至〇。〇：逐滴加入6 45毫 10 升(6·45毫莫耳）1·〇Μ二異丁基氫化鋁於THF溶液(發泡）。添 加完成後，反應混合物於〇°C攪拌1小時，緩慢加入曱醇淬 熄。混合物分溶於飽和酒石酸鈉鉀水溶液及乙酸乙酯，全 體攪拌30分鐘。水層經分離及以乙酸乙酯洗滌，有機層經 組合，脫水(硫酸鎂），過濾及濃縮呈油，471毫克(93%)，其 15 未經進一步純化即供使用。MS(APCI) ·· (M+1)+=235。 ^-NMRCCDCh，S):6.98(s，3H)，4.01(s，4H)，3.81(t, 2H， J=6.4，6.6 Hz)，2.94(m，4H)，2.79(t，2H，J=6.6，6.6 Hz)， 1.93(t，2H，J=6.8, 6.8 Hz)。 f備例36 20 甲 t:4-磺酸-2-(3’，4’-二氫-l’H-嫘 ΓΓ1-31 二氣成環-2,2，-基)-乙醋 於製備例35化合物(471毫克，2.01毫莫耳)及對甲烧石黃 醯氣(421毫克，2·21毫莫耳，由己烷再結晶）於無水THF(10 毫升）之混合物内，逐滴加入三乙基胺(0.314毫升，2.21毫莫 124 200524922 耳，以氫氧化鈉脫水）。添加完成後，反應混合物於周圍溫 度攪拌40小時，分溶於水及乙酸乙酯。有機層經脫水(硫酸 鎂）過濾及濃縮。粗產物經急速管柱(矽膠6〇, 23〇-4〇〇篩號， 7 : 3己琛：乙酸乙酯洗提純化，獲得澄清油，531毫克(68%)。 5 MS(APCI):(M+l)+=389。δ):7·65((1，2H， J=8.3 Hz)，7.26(d，2Η，J=7.8n Hz)，6.85(m，3Η)，4.13(t，2Η， J=7.1，7·3 Hz)，4.01(s，4H)，2.90(m，6H)，2.41(s，3H), 1.91(t， 2H，J=6.8, 6.8 Hz)。 實施例121 10 3-{4-[2-(3’，4’-二氫-1，H-螺『『l，31二氣成瑷-2,2，-纂 1-6，ΡΛ 基]-ρ底讲-1-基I-笨并[~dl畢嗔4 3-(哌畊-1-基）苯并[d]異噻唑鹽酸鹽(349毫克，1.36毫莫 耳)及製備例36標題化合物(530毫克，1.36毫莫耳)與無水碳 酸鉀(376毫克，2.72毫莫耳)於乙腈（20毫升)之混合物回流加 15 熱24小時。反應混合物經過濾，濾液經濃縮。粗產物經急 速管柱(矽膠60，230-400篩目，1 : 1己烷：乙酸乙酯）洗提 純化，獲得澄清油，油於靜置時結晶，497毫克（84%)。 MS(APCI):(M+l)+=436。W-NMF^CDCh，6):7.89(d, 1H, J=7.8 Hz)，7.80(d，1H，J=8.1 Hz)，7.46(t，1H，J=7.3, 7·3 Hz)， 20 7.34(t，1H，J=7.3, 7.3 Hz)，6.98(s，3H)，4.01(s，4H)，3.58(br s， 4H), 2.95-2.65(m，12H)，1.93(t，2H，J=6.8, 6.8 Hz)。CHN， C25H29N302S之計算值：C，68.94% ; H，6.71% ; N，9.65% ; 實測值：C，68.75% ; H，6.70% ; N，9.54%。 實施例122 200524922 ^1[2-(4-苯并『(11異噻唑！某-哌啡小某、-匕某1-3,4-二|[.-111- 萘-2-酮鹽醢鹽 實施例121標題化合物(451毫克，1.04毫莫耳）於丙酮 (20毫升）及水性1·〇Ν鹽酸(2.0毫升）之溶液回流加熱2小時 5 (於最初5分鐘回流後，沈澱出白色固體）。冷卻至室溫，沈 澱產物經收集及以丙酮洗滌，獲得429毫克（96%)。 MS(APCI):(M+l)+=392，（M-l)+=390。iH-NMi^DMSO-dh δ):8·08(ιη，2H)，7.57(t, 1H，J=7.3, 7·6 Hz)，7.44(t，1H，J=7.8, 7.3 Hz)，7.18(s，1H)，7.11(s，2H)，4.07(br d，2H，J=13.7 Hz)， 10 3.65(br d，2H，J=12.2 Hz)，3.54(s，2H)，3.47-3.35(m，6H)， 3.04(m，2H)，2.98(t，2H，J=6.6, 6.6 Hz)，2.40(t，2H，J=6.6, 6.6 Hz)。CHN，C23H25N3OS HC1 之計算值：C，64.55% ; H， 6.12% ; N，9.82% ;實測值：C，64.61% ; H，6.26% ; N， 9.76% 〇 15 實施例123 6-『2-(4-笨开『(11異17塞嗤-3-基-0辰畔-1-基）-乙基1-1,2,3,4-四氫 養-2·基胺 實施例122之標題化合物(300毫克，0·70毫莫耳)與乙酸 銨(54毫克，0.70毫莫耳)及氰基硼氫化鈉（102毫克，1.6毫莫 2〇 耳)於無水曱醇（15毫升）之混合物於周圍溫度於氮氣氣氛下 攪拌48小時。反應混合物以碳酸氫鈉水溶液稀釋及以二氣 甲烷萃取。有機萃取物經脫水(硫酸鎂），過濾及濃縮成白色 泡沫狀固體，222 毫克（81%)。MS(APCI)·· (M+l)+=393， (M+2)+=394。iH-NMRCCDd δ)··7·89((1，1H，J=8.3 Hz)， 126 200524922 7.80(d，1H，J=8.3 Hz), 7.45(t，1H，J=7.1，7·1 Hz)，7.34(t，1H， J=7.3, 7·1 Hz)，6.99(m，3H)，3.60(m，4H)，3.32-2.41(m，15H)， 2.15(m，1H)，1·61(ιη，1H)。 實施例124 5 一苯并唑-3_基-喩啡_1-基乙基i_12.34_四氤 蓁-2-基丨-甲基胺 實施例122標題化合物(300毫克，0.70毫莫耳)與甲基胺 鹽酸鹽(319毫克，4.12毫莫耳)及氰基硼氫化鈉(51毫克，7.0 毫莫耳)於甲醇（10毫升）混合物，反應混合物於周圍溫度攪 10 拌4日。反應混合物以水稀釋，及以二氯甲烧萃取。有機萃 取物經脫水(硫酸鎂），過濾及濃縮成灰白色泡沫狀固體，244 毫克（86%)。MS(APCI》（M+l)+=407。h-NMRCCDCh， δ):7·90((1，1H，J=8.3 Hz), 7.80(d，1H，J=8.3 Hz)，7.46(t，1H， J=7.1，7.1 Hz)，7.36(t，1H，J=7.1，7·1 Hz)，7.03(s，2H)，6.98(s， 15 1H)，3.62(br s，4H)，3.33-3.17(m，2H)，3.00-2.70(m，15H)， 2.16(br s，1H)，1.95(m，1H)。 實施例125 Ν-(6-Γ2-(4-茉#『dl異嚏唑-3-基-味口弈-l-某V乙基>1，2,3,4二 四&秦基丨甲基乙酿胺 20 於實施例124標題化合物（242毫克，0.60毫莫耳)及三乙 基胺（125微升，0.90毫莫耳，以氫氧化鈉脫水)於無水THF(5 毫升）之溶液内，於氮下於室溫，以激烈攪拌逐滴加入乙醯 氣(64微升，0.90毫莫耳）。1小時後，反應混合物分溶於碳 酸氫鈉水溶液與二氣甲烷。有機層經脫水(硫酸鎂），過渡’ 200524922 及濃縮，粗產物經急速管柱(石夕膠60，230-400篩目，3%甲 醇於乙酸乙酯至5%曱醇於乙酸乙酯）洗提，獲得標題化合物 呈澄清玻璃狀固體，14〇毫克（52%)。MS(APCI): 5 7.80(d，1H，J=8.1 Ηζ)，7·45(ί，1H，J=7.1，8.3 Hz)，7.34(t，1H， J=7.8，7.3 Hz)，6.97(m，3H)，4.88(m，1H)，3.99(m，1H)， 3.58(br s，4H)，2·97-2·64(ιη，15H)，2.12(d，3H，J=6.6 Hz)， 1.97(m，1H)，1.86(m，1H) 〇 CHN，C26H32N4OS(0.4莫耳水) 之計算值：C，68.51% ; H，7.25% ; N，12.29% ;實測值： 10 C，68.22% ; Η，7·30% ; N，21.31%。 標題化合物之對映異構物之分離方式係經由外消旋混 合物通過開洛希AD管柱（250x4.6毫米）使用40 : 60己烷 (0.2%三氟乙酸）··乙醇做洗提劑洗提分離，流速= 0·80毫升 /分鐘，操作時間約42分鐘。（-)-對映異構物具有滯留時間 15 6.17分鐘，旋光度-28度（589 nm，c=5，MeOH)，以及（+)- 對映異構物具有滯留時間6.77分鐘，旋光度+32.8度（589 nm，c=5，MeOH) 〇 實施例126 N-{6-f2-(4-茉并fdl異嘍唑-3-基-喩哄-卜基l·乙基]-1,2,3,4-20 四氫蓁-2-基1-乙醯胺 於實施例123標題化合物(220毫克，0.56毫莫耳）及三乙 基胺（117微升，0.84毫莫耳，以氫氧化鈉脫水)於無水THF(5 毫升）之溶液内，於氮下於室溫，以激烈攪拌逐滴加入乙醯 氣(60微升，0.84毫莫耳）。1.5小時後，反應混合物分溶於飽 128 200524922 和板酸氫鈉水溶液與二氣甲烷。有機層經脫水(硫酸鎂），過 濾，及濃縮，粗產物經急速管柱(矽膠60，230 400篩目，3% 曱醇於乙酸乙酯至5%曱醇於乙酸乙酯）洗提純化。分 離之玻 璃狀固體/谷解於一氯甲燒，溶液以4.0N鹽酸於二氧己環溶 5液處理，沈澱鹽酸鹽，126毫克（48%)。MS(APCI): (M+l)+=435，（M-l)+=433。tNMF^DMSO-c^，δ):8·10(ιη， 2Η)，7.57(t，1Η，J=7.3, 7·1 Ηζ)，7.45(t，1Η，J=7.3, 7·3 Ηζ)， 7.01(m，3H)，4.08(br d，2H，J=12.5 Hz)，3.85(m，1H)，3.65(br d，2H，J=11.2 Hz)，3.32(m，6H)，2.88(m，5H)，2.47(s，3H)， 10 2.06(m，2H)，1.79(m，2H)。CHN，C25H3GN4OS 1.4 HC1 之計 算值：C，61.83% ; H，6.52% ; N，11.54% ;實測值：C， 61.43% ; H，6.58% ; N，10.74% 〇 標題化合物之對映異構物之分離方式係經由外消旋混 合物通過開洛帕(Chiralpak)AD管柱(250x4.6毫米）使用3 : 1 15 己烷(0.19DEA):乙醇做洗提劑洗提分離，流速=0.50毫升 /分鐘。（+)-對映異構物具有滯留時間20.1分鐘，旋光度+46 度(589 nm，c=l，CHfl2)，以及(-)-對映異構物具有滯留時 間22·8分鐘，旋光度-36度(589 nm，c=l，CH2C12)。 實施例126之製備所述方法可適當應用至實施例 20 127-130 之製備。 實施例127 苯莽丨dl異噻唑_3_基-哌畊小某Vrt篡ι_ι·2,3,4: 四氮秦-2 -基丨-丙Sife月女- 得自實施例123標題化合物(281宅克’ 〇·72毫莫耳)及丙 129 200524922 醯氯(94微升，1.07毫莫耳）。分離呈鹽酸鹽，155毫克(44%)。 δ):8·08(ιη，2H)，7.55(t，1H，J=7.6, 7.6 Hz)，7.42(t，1H，J=8.1， 7.1 Hz)，6.98(m，3H)，4.05(br d，2H，J=13.2 Hz)，3.63(br d， 5 2H，J=11.5 Hz)，3.29(m，12H)，2.80(m，5H)，2.02(m，1H)， 0.94(m，2H)。CHN，C26H32N4OS HC1 之計算值：C，64.38% ; Η，6·86% ; N，11.55% ;實測值：C，64.28% ; H，6.77% ; N，10.76%。 實施例128 10 N-{6-f2-(4-苯并[dl 異噻唑-3-某-哌啡-1-某）-乙基 1-1,2.3,4- 四氫蓁-2-基μ 丁醯胺 得自實施例123標題化合物(200毫克，0.51毫莫耳)及丁 醯氣(80微升，0·77毫莫耳）。分離呈鹽酸鹽，1〇4毫克(41%)。 MS(APCI): (M+l)+=463，（M-l)+=46卜1H-NMR (DMSO_d6, 15 δ):8·10(ιη，2H)，7.57(t，1H，J=7.6, 7·8 Hz)，7.45(t，1H，J=7.8, 7.3 Hz)，7.00(m，3H)，4.08(br d，2H，J=12.0 Hz)，3.65(br d， 2H，J=12.0 Hz)，3.31(m，10H)，2.85(m，6H)，2.02(t，2H， J=7.1，7.3 Hz)，1.50(q，2H，J=7.3, 7.3, 7.3 Hz)，0.85(quintet， 3H，J=7.3, 6.6, 7.1，7.6 Hz) 〇 CHN，C27H34N4OS 1.1 HC1 之計 20 算值：C，64.50% ; H，7.04% ; N，11.14% ;實測值：C， 64.60% ; H，6.92% ; N，10.57%。 實施例129 N]6-「2-(4-笨并[dl異噻唑·3-某-哌畊小某乙基1-1.2.3.4-四氣蒸-2-基丨-3-甲基-丁酿胺（13): 130 200524922 得自實施例123標題化合物(200毫克，0.51毫莫耳)及異 戊醯氣(94微升，0·77毫莫耳）。分離呈鹽酸鹽，1〇7毫克 (41%)。MS(APCI): (M+l)+=477，（M-l)+=475 〇 h-NMR _SO-d6, δ):8·10(ιη，2H)，7.57(t，1H，J=7.3, 7·8 Hz), 7.44(t， 5 1H，J=8.1，7.3 Hz), 7.00(m，3H)，4.08(bi: d，2H，J=12.2 Hz)， 3.65(br d, 2H, J=11.2 Hz), 3.36(m, 13H), 2.90(m, 4H), 1.93(m，2H)，0.86(m, 6H)。CHN，C28H36N4OS 1·1 HC1 之計 算值：C，65.08% ; H，7.24% ; N，10.84% ;實測值：c， 64.68% ; H，7.06% ; N，10.35%。 Φ 10 實施例130 環戍烷羧酸-丨642-(4-茉并fdl異嘍唑-3-基-哌啡-1-某 基1-1,2,3,4-四氫蓁-2-基卜醯胺 得自實施例123標題化合物(200毫克，0.51毫莫耳)及環 戊烷羰基氣（100微升，0.77毫莫耳）。分離呈鹽酸鹽，37毫 15 克（14%)。MS(APCI): (M+l)+=489。h-NMR (DMSO-d6， δ):8·08(ηι，2H)，7.55(t，1H，J=7.6, 7·6 Hz)，7.42(t，1H，J=7.8， 7.6 Hz)，6.98(m，3H)，4.06(br d，2H，J=12.7 Hz), 3.63(br d， % 2H，J=10.2 Hz)，3.29(m，9H)，2.82(m，4H)，2.44(m，8H)， 1.60(m，4H)。CHN，C29H36N4OS 1.2 HC1之計算值：c， 20 65.42% ; H，7.04% ; N，10.52% ;實測值：C，64.94% ; H， · 6.89% ; N，10.14%。 實施例131 1-甲基·環丙烷羧酸茉并fdl異噻唑-3-基-哌 基)_乙基1_ 1，2,3,4-四氮養-2_基}酿胺 131 200524922 6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊小基)-乙基]_i，2,3,4-四氫萘-2-基胺以無水二氯甲烷稀釋至〇·ι〇Μ，然後藉滴量 管(0.10毫莫耳)輸送至8毫升小瓶内。1-甲基-環丙烷羰基氣 以無水二氯甲烧稀釋至1·0Μ，然後添加至胺溶液(〇·2〇毫莫 5 耳）。加入PS-二異丙基乙基胺(0.20毫莫耳），反應於室溫振 搖隔夜。次晨，反應以1毫升無水二氯甲烷稀釋。然後加入 PS-Trisamine清除劑樹脂(0.20毫莫耳）。反應於室溫攪拌3小 時。樹脂經過濾及以1毫升二氯甲烷洗滌。濾液透過HT-12 金法克(GeneVac)濃縮。粗產物藉HPLC(30xl00毫米ODS-A 10 C(18) 5u管柱)純化。回收1-甲基-環丙烷羧酸-{6_[2_(4_苯并 [d]異噻唑-3-基-哌π井-1-基）_乙基]+2,3,4-四氫萘-2-基}醯 胺，90%純度@254 nm ; LCMS(APCI) 475[M+H]+。 實施例132-165係以組合存庫格式，遵照實施例131摘 述之步驟，以〇·1〇毫莫耳規模，使用6-[2-(4-苯并[d]異噻唑 15 基-哌啡-1·基)_乙基]-1，2,3,4-四氫萘-2-基胺與適當醯氣 或異氰酸S旨起始物料及PS-二異丙基乙基胺合成。粗產物藉 1^!^(1!(30\100毫米〇〇8-八(1!(18)511管柱)純化。 實施例 編號 化合物名稱 資料 132 分離呈90%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 515[M+H]+ 133 分離呈90%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 487[M+H]+ 134 分離呈94%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 477[M+H]+ 135 基)- 分離呈96%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 515[M+H]+ 136 分離呈90%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 497[M+H]+ 132 200524922 137 N-{本并[d]異°塞峻-3-基-σ底讲-1 -基)_ 乙基Η，2,3,4-四氫萘-2-基卜2-環戊基-乙醯胺 分離呈100%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 503[M+H]+ 138 實施例138 Ν- {6- [5-(4-本弁[d]異嚷口坐-3-基-〇底口井-1 -基)-乙基]-1，2,3,4-四氫萘-2-基}-3_氟-苄醯胺 分離呈100%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 515[M+H]+ 139 N-{6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊-1-基)-乙基H，2,3,4-四氫萘-2-基卜2-甲氧基-乙醯胺 分離呈91%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 465[M+H]+ 140 N-{6-[2-(4-苯并[d]異嘍唑-3-基-哌畊-1-基)-乙基]-1，2,3,4-四氫萘-2-基M-甲基-节醯胺 分離呈96%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 511[M+H]+ 141 N-{6-[2-(4_苯并[d]異噻唑各基-哌畊-1-基)-乙基]-1，2,3,4-四氫萘-2-基}-2-苯基-乙醯胺 分離呈98%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 511[M+H]+ 142 1-{6-[2-(4-苯并[d]異噻唑各基-哌畊小基)-乙基]-1，2,3,4-四氫萘冬基卜2-丙基-脲 分離呈91%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 478[M+H]+ 143 1-{6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊小基)_ 乙基]-1，2,3,4-四氫萘-2-基}-3-丁基-脲 分離呈94%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 492[M+H]+ 144 1-{6-[2-(4-本并[(1]異嚷1»坐-3-基-11底〇井-1-基)-乙基]-1，2,3,4_四氫萘-2-基}-3-異丙基-脲 分離呈90%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 478[M+H]+ 145 1-{6-Ρ-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊小基)_ 乙基H，2,3,4-四氫萘冬基}-3·苄基·脲 分離呈96%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 526[M+H]+ 146 環丙冬羧酸^防4-苯并[d]異噻唑各基-哌 口并-1-基)-乙基H，2,3,4-四氫篆-2-基}-甲基-“胺 分離呈99%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 475[M+H]+ 147 Ν-{6-[2·(4_苯并異嘍唑各基-旅畊小基 乙基]_1，么3,4_四氣秦-2-基}-队甲基-丙酿胺 分離呈99%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 463[M+H]+ 148 H基ff 苯并[d]異噻唑 if甲t-ti )乙基H，2,3’4·四氫萘-2- 分離呈94%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 489[M+H]+ 149 驗醢胺 ' 分離呈90%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 526[M+H]+ 150 醯胺 分離呈100%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 529[M+H]+ 151 分離呈99%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 501[M+H]+ 152 酿月女 分離呈90%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 517[M+H]+ 153 酿胺 分離呈100%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 491[M+H]+ 154 155 分離呈95%純度@214 nm ; LCMS(APCI)511[M+H]+ 分離呈90%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 517[M+H]+ 156 !|園萘異 分離呈95%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 529[M+H]+ 133 200524922 157 Ν- {6-[2-(4-苯并[d]異嘴峻-3-基H1 -基)-乙基]-1，2,3,4-四氫蔡-2-基丨-2-甲氧基-N-甲 基-乙醯胺 分離呈90%純度@214 nm ; LCMS(APCI)479[M+H]+ 158 N- {6-[2-(4-苯并[d]異。塞ϋ坐-3-基-旅σ井-1 -基)-乙基]-1，2,3,4-四氫萘-2-基}-队甲基-丁醯胺 分離呈100%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 477[M+H]+ 159 Ν-{6-[2-(4-苯并[d]異嘍唑-3-基-哌畊小基)-乙基]-1,2,3,4-四氫蔡-2-基卜N-曱基-異丁醯胺 分離呈100%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 477[M+H]+ 160 N- {6- [2-(4-苯并[d]異嘴u坐-3-基·旅σ丼小基)_ 乙基]-1,2,3,4-四氫萘_2-基}-3,3，化三甲基-丁 醯胺 分離呈90%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 505[M+H]+ 161 Ν-{ 6-[2-(4-苯并[d]異嘴ϋ坐-3-基-旅1»井-1 -基)-乙基Η，2,3,4-四氫萘！基}-2,2，队三曱基-丙 醯胺 分離呈100%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 491[M+H]+ 162 吡讲-2-羧酸{6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌 口井-1-基乙基]-1，2,3,4-四氫秦-2-基}-甲 醯胺 分離呈90%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 513[M+H]+ 163 N-{6-[2-(4-苯并[d]異嘍唑-3-基-旅畊-1-基)-乙基H，2,3,4-四氫萘-2-基}-N-曱基-乙醯胺 分離呈90%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 523[M+H]+ 164 N- {6- [2-(4_苯并[d]異嘴嗤-3-基-旅讲-1 -基)-乙基H，2,3,4-四氫萘冬基}»4，N-二甲基-+ 醯胺 分離呈99%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 525[M+H]+ 165 1-{ 6-[2-(4-苯专[dj異嘴哇_3_基·旅併_ι·基)·乙 基]-1，2,3,4-四氫萘冬基}小曱基各丙基 分離呈98%純度@214 nm ; LCMS(APCI)492[M+H]+ 166 1 - {6-[2-(4-苯并[d]異嘴n坐_3·基-旅+1 基)_乙 基H，2,3,4-四氫萘冬基}各^ 分離呈100%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 506[M+H]+ 167 l-{6-[2-(4-苯并[d]異嘴《坐_3-基-旅0井小基)_ 乙基]-1，2,3,4-四氫萘-2_基}_3—^ -脈 分離呈98%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 492[M+H]+ 168 乙基H，2,3,4-四虱萘-2-基卜3-苄基-1-甲基i 分離呈100%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 540[M+H]+ 169 J[5]f嚷哇各基-旅口丼小基> ^^1，2,3,4-四虱萘冬基卜2-羥基-N-甲基一 分離呈90%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 465[M+H]+ 實施例170 石黃酸rdl異嘍崎·3基·说p井小基乙 羞上1^，3，4-四_甲基_醯月色 5 6-[2-(4-苯并[(1]異°塞唾-3H井小基).乙基[^2,3,4- 四氫萘-2-基胺以無水u比咬稀釋至〇 i〇m，然後藉滴量管 (〇·1〇毫莫耳)輸送至8毫升小瓶内。乙烧績醯氣以無水二氣 甲烧稀釋至1.0Μ，然後添加至胺溶液⑴2〇毫莫耳），反應於 134 200524922 室溫振搖隔夜。次晨，反應以1毫升無水二氯甲烷稀釋。然 後加入PS-Trisamine清除劑樹脂(0·20毫莫耳）。反應於室溫 攪拌3小時。樹脂經過濾及以丨毫升二氣甲烷洗滌。濾液透 過HT-12金法克(GeneVac)濃縮。粗產物藉HPLC(3〇xl〇〇毫 5米〇DS-A C(18) 5u管柱)純化。回收乙烧石黃酸{6_[2_(4_苯并 [d]異噻唑-3-基-哌畊-1-基)-乙基]四氫萘_2_基卜甲 基-醯胺，97%純度@254 nm ; LCMS(APCI) 499[M+H]+。 實施例171-172係以組合存庫格式，遵照實施例17〇摘述 之步驟，以0.10毫莫耳規模，使用6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-10 基底讲-1-基)_乙基]-1，2,3,4·四氫萘-2-基胺與適當石黃醯氣合 成。粗產物藉HPLC(30xl00毫米〇DS-AC(18) 5u管柱)純化。 f施例171 g烷-1-磺酸{6-[2-(4-苯并|~dl異嚏唑-3-基-哌啡-1-某 臬1-1,2,3,4-四氫蓁-2-基卜醯胺 15 分離呈99%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 499[M+H]+。 f施例172
茉#「dl異嚏唑-3-基-哌讲-1-基）-乙基 ^氤蕙-2-基μ茉磺醯胺 分離呈90%純度@214 nm ; LCMS(APCI) 533[Μ+Η]+。 2〇 【圖式簡單說明】 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 135

Claims (1)

  1. 200524922 十、申請專利範圍： 1. 一種式1化合物
    5
    或
    氫、（CrC6)烷基、CbOXCVCO烷基、或¢:(=0)0-((^-(:6) 烧基； Μ為CH或N ; 10 G為CH或Ν ; m為1至6之整數； X為0或NR3，其中R3定義為如前文定義之R1G、 C(=0)、CH0H、CHOR3、CH(鹵）、或CHNR3R]2，其中 R12定義為如前定義之R1G ; 136 200524922 或x為不存在； R1為氫、鹵原子、氰基、（CrC6)烧基選擇性經以1 至3個氟原子取代之(Ci-C6)烧基、（CrC6)烧氧基選擇性 經以1至3個氟原子取代之(Ci-C6)烷基、或R1與R1G形成 5 一個雜環系環， R2定義為R1，但當R1存在時，R2不可形成雜環系環； R4及R5分別為氫、鹵原子、氰基、胺基、（q-Cd 烷基、（CrCd烷基胺基-(Q-C6)烷基、二(Q-Q)烷基胺 基-(CVC6)烷基、羥基(CrC6)烷基、（CrQ)烷氧基、或 10 (CVC6)烷氧基烷基，其中前述R4基及R5基之烷氧基部分 及烷基部分各自可選擇性經以1至3個函原子取代，較佳 以1至3個氟原子取代； R6、R7、R8及R9各自分別為氫或選擇性經以1至3個 氟原子取代之(Q-CJ烷基； 15 當R11存在時，Y係選自〇、NR13(其中R13定義為如 前文定義之R〗G)或(CH2)W(其中w為1至6之整數）；或 當R11為不存在時，Y係選自（=〇)、羥基、NR13R14(其 中R13及R14定義如前文定義之R10)及(CH2)qCH3(其中q為 1至5之整數）； 20 n為1至3之整數； z為1至3之整數；及 R11為氫、（crc6)烧基、-so2(crc6)烷基、-so2芳基、 芳基、芳基-(CVC6)烧基、雜芳基、雜芳基-(crc6)烷基、 雜環基、雜環基-(CrC4)烷基、COR15、C(0)0R15、或 137 200524922 C(0)NR15R16，其中R15及R16各自分別選自（CVC6)烧基、 芳基、雜芳基、雜芳基-(CVC6)烷基、芳基-(Q-C6)烷基、 雜環基及雜環基-(Q-C6)烷基； 其中於R11基團之烷基部分可選擇性經以1至3個氟 5 原子取代，以及R11基團之芳基、雜芳基、及雜環基部 分可選擇性經以一或多個取代基較佳以〇至2個取代基 取代，該等取代基係各自分別選自選擇性經以1至3個氟 原子取代之(CrCJ烷基、選擇性經以1至3個氟原子取代 之(CrC6)烷氧基、氰基、硝基、鹵原子、胺基、（Q-CJ 10 烧基胺基、及二-(Ci_C6)烧基胺基，或 R11為不存在； 但η加z之和不可超過3 ; 以及該化合物之藥學上可接受之鹽。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中J為硫及Μ為氮。 15 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其中G為Ν。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中m為2。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為不存在。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R6、R7、R8及R9 分別係選自氫及曱基。 20 7.如申請專利範圍第1項之化合物，其中YR11為NR13。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y為NR13R14。 9. 一種化合物，其係選自下列化合物及其藥學上可接受之 鹽： N-{6-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊-1-基)-乙基]- 138 200524922 四氮印-1-基卜乙酿胺； (S)(+)-N-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑_3_基-旅啡小基)_ 乙基]-四氫茚-2-基卜乙醯胺； (R) (-)-N-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑_3·基-派σ井小基 5 乙基]-四氫茚-2-基卜丙醯胺； (S) (+)-N-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑各基-采命小基)· 乙基]-四氫茚-2-基}-丙醯胺； (S)(+)-環丙烷羧酸{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑冬基辰 口井-1-基)-乙基]-四氯知-2-基}-S盘胺； 10 ⑻㈠善{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3ϋ,丼小基)_ 乙基]-四氫茚-2-基卜Ν-甲基-乙醯胺； (S)(+)-N-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑！基-旅。井小基)_ 乙基]-四氫茚-2-基卜N-甲基-乙醯胺； {5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊-1-基）_乙醯 15 基]m3-四甲基-四氫茚-2-基卜甲基胺； N-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌讲-1-基）_乙醯 基]-1，1，3,3-四曱基-四氫茚-2-基卜N-曱基乙醯胺； N-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌畊-1-基）_乙醯 基]-1，1，3,3-四甲基-四氫茚_2_基卜乙醯胺； 20 N-{5_[2-(‘苯并[d]異噻唑-3-基-哌讲-1-基）-乙醯 基]一曱基-四氮印-2-基}-乙酿胺； (+)-N-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑-3-基-哌讲_1_基）_乙 醯基]-1，1_二甲基-四氫茚-2-基卜乙醯胺； ㈠-N-{5-[2-(4-苯并[d]異噻唑_3_基-哌讲-1-基）·乙 139 200524922 fe基]-1，1-二甲基_四氫茚基卜乙酸胺； Ν-{6_[2-(4-苯并[d]異噻唾各基_嗓畊小基）_乙醯 基]-1，1-二甲基-四氫茚-2-基}•乙醯胺； (+)-N-{6-[2-(4-苯并[d]異嗔唑_3_基-。底畊小基)·乙 5 酏基]-1，1-二甲基-四氫茚-2-基卜乙醯胺；以及 (+Ν-{6-[2-(4-苯并[d]異噻唑_3_基_哌畊小基）_乙 酉监基]-1，1-二甲基_四氫茚基卜乙醯胺。 10.-種藥學組成物，包含治療有效量之如申請專利範圍第 1項之化合物及其藥學上可接受之載劑。 10 H.y種將有效量之如申請專利範圍第！項之化合物或其藥 學上可接受之鹽用於製造一藥劑的用途，該藥劑可有效 於治療-哺乳動物之-病症或病情，該病症或病情係選 自於：單:欠發作型或復發型重度憂鬱症、心ί里沮喪症、 15 ㈣性神經官能症及神經官能性憂t、憂鬱型抑鬱包括 15 厭食症、體重減輕、失眠、早晨過早醒轉或精神運動遲 滯；非典型性憂鬱（或反應性憂鬱）包括食慾增加、嗜眠、 精神運動激躁或不安、季節性情感症及小兒憂鬱症；兩 極性病症或躁鬱症例如第！型兩極性病症、第_兩極性 ⑴ 病症及循環情緒障礙；行為障礙；破壞行為障礙；注意 力缺乏過動症；精神遲滯相關之行為障礙；孤僻症、及 行為障礙；域症例如帶有絲”廣場恐懼症之恐慌 症、無恐慌症病史之廣場恐懼症、特殊恐懼症例如特殊 動物恐懼症、社交減、社交恐懼、強迫症、壓力病症 包括創傷後壓力病症及急性壓力病症，及全身性焦慮病 140 200524922 症；邊緣型人格障礙；精神分裂及其它精神病症，例如 精神分裂症樣病症、分裂情感型症、妄想症、短時間精 神症、共享精神症、帶有妄想或幻覺之精神症、焦慮之 精神病發作、精神病關聯之焦慮、精神病情緒障礙例如 5 重度憂#症；精神症關聯之情緒障礙例如兩極性病症關 聯之躁狂及憂鬱；精神分裂相關情緒障礙；譫妄、痴呆、 及失憶及其它認知或神經退化症，例如帕金森氏病、亨 丁頓氏病、阿兹海默氏病、老年痴呆、阿兹海:：了、 記憶力障礙、執行功能喪失、血管型痴呆及其它痴1 · 10 如由於111乂病、頭部創傷、帕金森氏病、亨丁頓氏病1 皮克氏病、庫賈氏病(腦軟化症）、或由於多重病因^成 之痴呆；行動障礙例如運動不能、運動困難包括家族q 陣發性運動困難、痙攣狀態、督列特氏症候群、史^型 症候群、麻痺癱瘓及運動不能型僵硬症候群；錐體外特 15 動障礙例如藥物誘發之運動障礙例如神經作用藥物運 生之帕金森氏病、神經作用之惡性病症候群、神經作誘 某物誘生之急性肌張力不足、神經作用藥物 I & 、丄 < 急性 ’ 疔丄不此、神經作用藥物誘生之延遲型運動困難、 物誘生之姿勢性震顫；化學品依賴或成瘾(例如酒精了 20 海洛因、古柯驗、苯并二氮平類、終驗或苯基巴比妥之 、 依賴或成瘾）以及行為成瘾例如賭博成癩；以及眼部病 一 症例如青光眼及缺血性視網膜病變。 ’ W A如申請專利範圍第山員之用途，其中該病症或病情係選 自於重度憂鬱、單次發作型憂鬱、復發型憂鬱、受虐兒 141 200524922 心理沮喪、循環性精神躁鬱、及 誘發憂鬱、產後憂鬱、 兩極性病症。 丄J·如甲請專利 自於…〗…貝之用途，其中該病症或病情係選 r 5
    10 15
    20 病、短時間精神障礙、分享型二:座物謝精神 子i精神p早礙、因全身疾病誘 生之精神症及精神分裂症樣病症。 14.如申請專利範圍第 “ώ & 貞之用述其中該藥劑係供用於治 療選自於前述任—用全 ”斤述之病症及病情之任兩或更 夕種八同罹患之人類病症或病情。 製造—途’該藥劑可有效 於治療哺乳類包括人類之—病症或病情，該病症或病情 係選自於·單次發作型或復發型重度憂鬱症、心理泣喪 症、憂鬱性神經官能症及神經官能性憂鬱、憂鬱型抑鬱 包括厭食症、體重減輕、失眠、早晨過早醒轉或精神運 動遲滯；非典型性憂鬱（或反應性«)包括食慾增加、 嗜眠、精神勒激躁或衫m情感症及小兒憂繫 症；兩極性病症或躁鬱症例如第〗型兩極性病症、第π 型兩極性病症及循環情緒障礙；行為障礙；破壞行為障 礙’注意力缺乏過動症(ADHD);精神遲滯相關之行為 障礙；孤僻症、及行為障礙；焦慮症例如帶有或未帶有 廣場恐懼症之恐慌症、無恐慌症病史之廣場恐懼症、特 殊恐懼症例如特殊動物恐懼症、社交焦慮、社交恐懷、 強迫症、壓力病症包括創傷後壓力病症及急性壓力病 症’及全身性焦慮病症，邊緣型人格障礙；精神分裂及 142 200524922 10 15 20 其它精神病症，例如精神分裂症樣病症、分裂情感型 症、妄想症、短時間精神症、共享精神症、帶有妄想或 幻覺之精神症、焦慮之精神病發作、精神病關聯之焦 慮、精神病情緒障礙例如重度憂鬱症；精神症關聯之情 緒IV礙例如兩極性病症關聯之躁狂及憂鬱；精神分裂相 關f月緒障礙；譫妄、痴呆、及失憶及其它認知或神經退 化症，例如帕金森氏病（PD)、亨丁頓氏病卿）、阿兹海 默氏病、老年痴呆、阿茲海默型痴呆、記憶力障礙、執 行功能喪失、血管型痴呆及其它痴呆例如由於贈病、 頭部創傷、帕金森氏病、亨丁頓氏病、皮克氏病、庫賈 氏病（腦軟化症）、或由於多重病®造成之痴呆；行動障 動不能、運動困難包括家族型陣發性運動困 :座鱗狀態、督列特氏症候群、史考特症候群、麻痒 癱瘓及運動不能型僵硬症候群； 物誘發之運動障礙例如神經作：障礙例如藥 病、神經仙遽細群、神之帕金森氏 性肌張力不神經作用藥物誘用樂物誘生之急 經作用藥物誘生之延遲型運動困難、二生:坐不能、神 性震顫；化學品依賴或成癘“誘生之安勢 驗、苯并4平類、祕或苯基海洛因、古柯 以及行為成瘾例如賭博成瘾；以及文之依賴或成瘾） 及缺血性視__，其中該組成；^㈣如青光眼 ⑻如申請專利範圍第丨項之化3 受之鹽；以及 i飞其樂學上可接
    143 200524922
    (b)另一藥學上可接受之化合物其為抗鬱劑或抗焦 慮劑或其藥學上可接受之鹽； 其中該活性化合物「a」及「b」係以讓該組合可有 效治療該病症或病情之用量存在。 144 200524922 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    4
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