KR101315192B1 - 도파민 ｄ3 수용체 조절에 반응하는 질환 치료에 적합한헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents

도파민 ｄ3 수용체 조절에 반응하는 질환 치료에 적합한헤테로사이클릭 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 도파민 D3 수용체 리간드로 치료가능한 의학 질환의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112010066214116-pct00088
위의 화학식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
G는 CH2 또는 CHR3이고;
R1은 H, C1-C6-알킬; C3-C6-사이클로알킬로 치환된 C1-C6-알킬; C1-C6-하이드록시알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-알케닐, 플루오르화된 C3-C6-알케닐, 포밀, 아세틸 또는 프로피오닐이고;
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
A는 할로겐, 메틸, 메톡시 및 CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 페닐렌, 피리딜렌, 피리미딜렌, 피라지닐렌, 피리다지닐렌 또는 티오페닐렌이고;
E는 NR5 또는 CH2이고, 여기서 R5은 H 또는 C1-C3-알킬이고;
Ar은 페닐; N, O 및 S으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 원으로서 포함하는 5 또는 6원의 헤테로방향족 라디칼; 및 포화 또는 불포화 5 또는 6원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클릭 라디칼이고, 여기서 헤테로사이클릭 환은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 및/또는 NR8로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 함유 그룹을 환 원으로서 포함하고, 여기서 R8은 H, C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카보닐 또는 플루오르화된 C1-C4-알킬카보닐이고, 여기서 사이클릭 라디칼 Ar은 1, 2 또는 3개의 치환체 Ra를 함유할 수 있고;
Ra는 청구항 및 명세서에 기재된 바와 같다.
도파민 D3 수용체 리간드, 중추신경계, 헤테로사이클릭 화합물

Description

도파민 Ｄ3 수용체 조절에 반응하는 질환 치료에 적합한 헤테로사이클릭 화합물{Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor}
본 발명은 신규한 6-아미노(아자)인단 화합물에 관한 것이다. 본 화합물은 유용한 치료학적 특성을 갖고, 특히 도파민 D3 수용체 조절에 응답하는 질환 치료에 적합하다.
뉴런은 특히 G 단백질-커플링 수용체에 의해 이들의 정보를 수득한다. 다수의 물질은 이들 수용체를 통해 이들의 효과를 나타낸다. 이들 중의 하나는 도파민이다. 도파민의 존재 및 신경 전달 물질로서 이의 생리학적 기능면에서 결과가 확인되었다. 도파민 작용성 전달 물질 시스템에서 장애는, 예를 들면, 정신분열증, 우울증 및 파킨슨병을 포함하는 중추신경계 질환을 초래한다. 이들 질환 및 기타 질환은 도파민 수용체와 상호작용하는 약물로 치료한다.
1990년까지, 2개의 서브타입의 도파민 수용체, 즉 D1 및 D2 수용체가 약리학적으로 명백하게 정의되었다. 최근에, 제3 서브타입, 즉 약간의 항정신병 및 항파킨슨병 효과를 매개하는 것으로 보이는 D3 수용체가 발견되었다[참조: J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, pages 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, pp. 231-59 "The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs"].
그 이후로, 도파민 수용체는 2개의 군으로 분류된다. 한편으로는, D2, D3 및 D4 수용체로 이루어진 D2 그룹이 있고, 다른 한편으로는, D1 및 D5 수용체로 이루어진 D1 그룹이 있다. D1 및 D2 수용체가 널리 분포된 반면, D3 수용체는 구역선택적으로 발현될 수 있는 것으로 보인다. 따라서, 이들 수용체는 바람직하게는 주변 시스템, 변연관련 도파민 시스템의 돌출 구역, 특히 측위 신경핵, 또한 다른 구역, 예를 들면, 편도체에서 발견된다. 이러한 비교적 구역선택적인 발현으로 인해, D3 수용체는 거의 부작용이 없는 표적으로 간주되고, 선택적인 D3 리간드가 공지된 항정신병약의 성질을 갖더라도, 이의 도파민 D2 수용체-매개된 신경 부작용을 갖지 않는 것으로 추정된다[참조: P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224(1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor(D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146(1990)].
도파민 D3 수용체에 대한 친화도를 갖는 화합물은 국제 공개공보 제WO 95/04713호, 제WO 96/23760호, 제WO 97/45503호, 제WO98/27081호 및 제WO 99/58499호에 기재되어 있다. 이들 화합물들 중의 몇몇은 도파민 D3 수용체에 대한 친화도가 높다. 따라서, 이들은 중추신경계의 질병을 치료하는 데 적합한 것으로 제안되어 왔었다. 당해 문헌들에 기재된 화합물의 일부는 피롤리디닐페닐 구조를 갖는다. 불행하게도, D3 수용체에 대한 이의 친화도 및 선택도 또는 이의 약리학적 프로파일은 만족스럽지 않다. 결과적으로, 친화도가 높고 선택도가 개선된 신규한 화합물을 제공할 필요가 계속해서 요구되었다. 또한, 당해 화합물은 우수한 약리학적 프로파일, 예를 들면, 높은 뇌 혈장 비, 높은 생체이용률, 우수한 대사 안정성 또는 감소된 미토콘드리아 호흡 억제를 갖어야 한다.
발명의 개요
본 발명은 고도로 선택적인 도파민 D3 수용체 리간드로 기능하는 화합물을 제공하는 목적을 기본으로 한다. 이러한 목적은 놀랍게도 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 산 부가염에 의해 성취한다.
Figure 112007035512951-pct00001
위의 화학식 I에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
G는 CH2 또는 CHR3이고;
R1은 H, C1-C6-알킬; C3-C6-사이클로알킬로 치환된 C1-C6-알킬; C1-C6-하이드록시알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-알케닐, 플루오르화된 C3-C6-알케닐, 포밀, 아세틸 또는 프로피오닐이고;
R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
A는 할로겐, 메틸, 메톡시 및 CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 페닐렌, 피리딜렌, 피리미딜렌, 피라지닐렌, 피리다지닐렌 또는 티오페닐렌이고;
E는 NR5 또는 CH2이고, 여기서 R5은 H 또는 C1-C3-알킬이고;
Ar은 페닐; N, O 및 S으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 원으로서 포함하는 5 또는 6원의 헤테로방향족 라디칼; 및 포화 또는 불포화 5 또는 6원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클릭 라디칼이고, 여기서 헤테로사이클릭 환은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 및/또는 NR8로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 함유 그룹을 환 원으로서 포함하고, 여기서 R8은 H, C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카보닐 또는 플루오르화된 C1-C4-알킬카보닐이고, 여기서 사이클릭 라디칼 Ar은 1, 2 또는 3개의 치환체 Ra를 함유할 수 있고;
Ra는 할로겐, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-하이드록시알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설피닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설피닐, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, 페닐설포닐, 벤질옥시, 펜옥시(여기서, 마지막에 언급된 3개의 라디칼 내의 페닐 라디칼은 치환되지 않거나 C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 함유할 수 있다), CN, 니트로, C1-C6-알킬카보닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐, C1-C6-알킬카보닐아미노, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐아미노, 카복시, NH-C(O)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-C1-C6-알킬렌 또는 O-NR6R7이고, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이거나 N과 함께 4, 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 환을 형성하거나, 환 원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 및/또는 NR9로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 함유 그룹을 포함하는 포화 또는 불포화 3 내지 7원의 헤테로사이클릭 환이고, 여기서 R9는 R8의 정의 중 하나, SO, SO2 및 CO이고, 여기서 헤테로사이클릭 환은 하이드록시, 할로겐, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 함유할 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 적절한 경우, 생리학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조 물질과 함께 화학식 I의 화합물 하나 이상 및/또는 화학식 I의 생리학적으로 허용되는 산 부가염 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 도파민 D3 수용체 길항제 또는 도파민 D3 작용제에 의한 영향에 반응하는 질환의 치료방법에 관한 것이고, 당해 방법은 화학식 I의 화합물 하나 이상 및/또는 화학식 I의 생리학적으로 허용되는 산 부가염 하나 이상을 유효량으로 이를 필요로 하는 개체에 투여함을 포함한다.
도파민 D3 수용체 길항제 또는 작용제의 영향에 반응하는 질환은 특히 중추신경계의 장애 및 질환, 특히 정동 장애, 신경증성 장애, 스트레스 장애 및 신체형 장애 및 정신병, 특히 정신분열증 및 우울증 및, 또한 신장 기능 장애, 특히 당뇨병에 의해 유발된 신장 기능 장애를 포함한다[참조: 국제 공개공보 제WO 00/67847호].
본 발명에 따르면, 도입부에서 언급된 의미를 갖는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 상기 언급된 적응증에 사용한다. 단, 기재된 구성의 화학식 I의 화합물은 상이한 공간 배위로 존재할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물이 1개 이상의 비대칭 중심, 다치환된 환 또는 이중 결합, 또는 상이한 토토머로서 갖는 경우, 에난티오머 혼합물, 특히 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 염의 라세미체, 부분입체이성질체 혼합물 및 토토머 혼합물, 바람직하게는, 그러나, 각각 본질적으로 순수한 에난티오머, 부분입체이성질체 및 토토머를 사용할 수도 있다.
특히, 그룹 A를 함유하는 질소-함유 환의 탄소 원자는 (S) 또는 (R) 배위를 갖는다. 그러나, (S) 배위가 바람직하다.
또한, 라디칼 A는 치환체 R2, R3 또는 R4(하나 이상이 수소가 아닌 경우)에 대해 시스 또는 트랜스 위치일 수 있다. 그러나, 시스 위치가 바람직하다.
마찬가지로, 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 특히 생리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염을 사용할 수 있다. 적합한 생리학적으로 허용되는 유기 산 및 무기 산의 예로는 염화수소산, 하이드로브롬산, 인산, 황산, C1-C4-알킬설폰산, 예를 들면, 메탄설폰산, 방향족 설폰산, 예를 들면, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산, 아디프산 및 벤조산이 있다. 다른 유용한 산은 문헌[참조: Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966]에 기재되어 있다.
변수들의 상기 정의에서 언급된 유기 잔기는 - 용어 할로겐과 마찬가지로 - 각각의 그룹 구성원의 각각의 기재에 대한 총체적인 용어이다. 접두어 Cn-Cm은, 각각의 경우에, 그룹에서 가능한 수의 탄소 원자를 의미한다.
용어 할로겐은, 각각의 경우에, 불소, 브롬, 염소 또는 요오드, 특히 불소 또는 브롬을 의미한다.
C1-C4 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹이다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2-부틸, 이소-부틸 또는 3급-부틸이다. C1-C2 알킬은 메틸 또는 에틸이고, C1-C3 알킬은 추가로 n-프로필 또는 이소프로필이다.
C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹이다. 이의 예는 상기 기재된 C1-C4 알킬 및 또한 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필을 포함한다.
플루오르화된 C1-C6 알킬은 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4개 또는 모든 수소 원자가 불소 원자로 교체된, 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개, 특히 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹, 예를 들면, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (R)-1-플루오로에틸, (S)-1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, (R)-1-플루오로프로필, (S)-1-플루오로프로필, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 1,1-디플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, (R)-2-플루오로-1-메틸에틸, (S)-2-플루오로-1-메틸에틸, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에틸, 1-(트리플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로에틸, 1-(트리플루오로메틸)-1,2,2,2-테트라플루오로에틸, (R)-1-플루오로부틸, (S)-1-플루오로부틸, 2-플루오로부틸, 3-플루오로부틸, 4-플루오로부틸, 1,1-디플루오로부틸, 2,2-디플루오로부틸, 3,3-디플루오로부틸, 4,4-디플루오로부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸 등이다.
측쇄 C3-C6 알킬은 하나 이상의 탄소 원자가 2급 또는 3급 탄소 원자인 탄소 원자를 3개 내지 6개 갖는 알킬이다. 예로는 이소프로필, 3급-부틸, 2-부틸, 이소부틸, 2-펜틸, 2-헥실, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸 1-메틸-1-에틸프로필이 있다.
플루오르화된 측쇄 C3-C6 알킬은 하나 이상이 2차 또는 3차 탄소 원자일 수 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹이고, 여기서 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4개 또는 모든 수소 원자가 불소 원자로 교체된다.
C1-C6 알콕시는 탄소 원자를 통해 분자의 잔기에 결합하는 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹이다. 이의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2-부톡시, 이소-부톡시, 3급-부톡시 펜틸옥시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 2,2-디메틸프로폭시, 1-에틸프로폭시, 헥실옥시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 1-메틸펜틸옥시, 2-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 4-메틸펜틸옥시, 1,1-디메틸부틸옥시, 1,2-디메틸부틸옥시, 1,3-디메틸부틸옥시, 2,2-디메틸부틸옥시, 2,3-디메틸부틸옥시, 3,3-디메틸부틸옥시, 1-에틸부틸옥시, 2-에틸부틸옥시, 1,1,2-트리메틸프로폭시, 1,2,2-트리메틸프로폭시, 1-에틸-1-메틸프로폭시 및 1-에틸-2-메틸프로폭시를 포함한다.
플루오르화된 C1-C6 알콕시는 하나 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4개 또는 모든 수소 원자가 불소 원자로 교체된, 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알콕시 그룹, 예를 들면, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (R)-1-플루오로에톡시, (S)-1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 1,1-디플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, (R)-1-플루오로프로폭시, (S)-1-플루오로프로폭시, (R)-2-플루오로프로폭시, (S)-2-플루오로프로폭시, 3-플루오로프로폭시, 1,1-디플루오로프로폭시, 2,2-디플루오로프로폭시, 3,3-디플루오로프로폭시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, (R)-2-플루오로-1-메틸에톡시, (S)-2-플루오로-1-메틸에톡시, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에톡시, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에톡시, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에톡시, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에톡시, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에톡시, (R)-1-플루오로부톡시, (S)-1-플루오로부톡시, 2-플루오로부톡시, 3-플루오로부톡시, 4-플루오로부톡시, 1,1-디플루오로부톡시, 2,2-디플루오로부톡시, 3,3-디플루오로부톡시, 4,4-디플루오로부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시 등이다.
C1-C6 하이드록시알킬은 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 그룹으로 교체된, 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹, 예를 들면, 2-하이드록시에틸 또는 3-하이드록시프로필이다.
C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬은 하나의 수소 원자 C1-C6-알콕시 그룹으로 교체된, 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자, 특히 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹, 예를 들면, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 에톡시메틸, 3-메톡시프로필, 3-에톡시프로필 등이다.
C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시는 하나의 수소 원자가 C1-C6-알콕시 그룹로 교체된, 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자, 특히 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹, 예를 들면, 2-메톡시에톡시, 에톡시메톡시, 2-에톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 3-에톡시프로폭시 등이다.
C1-C6-알킬카보닐은 하나의 수소 원자가 카보닐 그룹(CO)으로 교체된, 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자, 특히 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹, 예를 들면, 아세틸 및 프로피오닐이다.
플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐은 하나의 수소 원자가 카보닐 그룹(CO)으로 교체되고, 하나 이상의 잔여 수소 원자, 예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4개의 수소 원자가 불소 원자로 교체된, 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자, 특히 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹, 예를 들면, 트리플루오로아세틸 및 3,3,3-트리플루오로프로피오닐이다.
C1-C6-알킬카보닐아미노는 하나의 수소 원자가 카보닐아미노 그룹(CO-NH-)으로 교체된, 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자, 특히 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹, 예를 들면, 아세트아미도(CH3CONH-) 및 프로피온아미도(CH3CH2CONH-)이다.
플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐아미노는 하나의 수소 원자가 카보닐아미노 그룹(CO-NH-)로 교체되고, 하나의 잔여 수소 원자, 예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개 수소 원자가 불소 원자로 교체된 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자, 특히 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹, 예를 들면, 트리플루오로아세틸 및 3,3,3-트리플루오로프로피오닐이다.
C1-C6 알킬티오(또한, C1-C6-알킬설파닐로 정의됨)(또는 각각 C1-C6-알킬설피닐 또는 C1-C6-알킬설포닐)는 1 내지 6개의 탄소 원자, 예를 들면, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬 그룹은 황 원자(또는 각각 알킬설피닐의 경우 S(O)O 또는 알킬설포닐의 경우 S(O)2O)를 통해 임의의 알킬 그룹의 결합에서 분자의 잔기에 결합한다. C1-C4-알킬티오의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오 및 n-부틸티오를 포함한다. C1-C4-알킬설피닐의 예는 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 이소프로필설피닐 및 n-부틸설피닐을 포함한다. C1-C4-알킬설포닐은 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐 및 n-부틸설포닐의 포함한다.
플루오르화된 C1-C6 알킬티오(또한, 플루오르화된 C1-C6-알킬설파닐로 불리움)는 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2, 3, 4개 또는 모든 수소 원자가 불소 원자로 교체된 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬티오 그룹이다. 플루오르화된 C1-C6 알킬설피닐은 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2, 3, 4개 또는 모든 수소 원자가 불소 원자로 교체된 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬설피닐 그룹이다. 플루오르화된 C1-C6 알킬설포닐은 하나 이상의, 예를 들면, 1, 2, 3, 4개 또는 모든 수소 원자가 불소 원자로 교체된 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬설포닐 그룹이다.
C3-C6 사이클로알킬은 탄소수 3 내지 6의 지환족 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸이다. 사이클로알킬 라디칼은 치환되지 않거나 1개, 2개, 3개 또는 4개의 C1-C4 알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸 라디칼을 운반할 수 있다. 1개의 알킬 라디칼은 바람직하게는 사이클로알킬 라디칼의 1위치, 예를 들면, 1-메틸사이클로프로필 또는 1-메틸사이클로부틸에 위치할 수 있다.
플루오르화된 C3-C6 사이클로알킬은 탄소수 3 내지 6의 지환족 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸에서 하나 이상의, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개의 또는 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된 것이고, 예를 들면, 1-플루오로사이클로프로필, 2-플루오로사이클로프로필, 2,2-디플루오로사이클로프로필, 1,2-디플루오로사이클로프로필, 2,3-디플루오로사이클로프로필, 펜타플루오로사이클로프로필, 1-플루오로사이클로부틸, 2-플루오로사이클로부틸, 3-플루오로사이클로부틸, 2,2-디플루오로사이클로부틸, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 1,2-디플루오로사이클로부틸, 1,3-디플루오로사이클로부틸, 2,3-디플루오로사이클로부틸, 2,4-디플루오로사이클로부틸, 또는 1,2,2-트리플루오로사이클로부틸이 있다.
C2-C6-알케닐은 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6의 단일 불포화된 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 비닐, 알릴(2-프로펜-1-일), 1-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 메트알릴(2-메틸프로프-2-엔-1-일) 등이다. C3-C4-알케닐은 특히 알릴, 1-메틸프로프-2-엔-1-일, 2-부텐-1-일, 3-부텐-1-일, 메트알릴, 2-펜텐-1-일, 3-펜텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 1-메틸부트-2-엔-1-일 또는 2-에틸프로프-2-엔-1-일이다.
플루오르화된 C2-C6-알케닐은 하나 이상의, 예를 들면, 1개, 2개, 3개, 4개의 또는 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된 탄소수 2, 3, 4, 5 또는 6의 단일 불포화된 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 1-플루오로비닐, 2-플루오로비닐, 2,2-플루오로비닐, 3,3,3-플루오로프로페닐, 1,1-디플루오로-2-프로페닐 1-플루오로-2-프로페닐 등이다.
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C1-C6-알킬렌은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 탄소 원자를 갖는 탄화수소 브릿지 그룹, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 1,2- 및 1,3-프로필렌, 1,4-부틸렌 등이다.
5 또는 6원의 헤테로방향족 라디칼의 예는 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 상기 언급된 라디칼 Ra을 함유할 수 있는 2-, 3-또는 4-피리딜, 2-, 4-또는 5-피리미디닐, 피라지닐, 3-또는 4-피리다지닐, 2-또는 3-티에닐, 2-또는 3-푸릴, 2-또는 3-피롤릴, 2-, 3-또는 5-옥사졸릴, 3-, 4-또는 5-이속사졸릴, 2-, 3-또는 5-티아졸릴, 3-, 4-또는 5-이소티아졸릴, 3-, 4-또는 5-피라졸릴, 2-, 4-또는 5-이미다졸릴, 2-또는 5-[1,3,4]옥사디아졸릴, 4-또는 5-[1,2,3]옥사디아졸릴, 3-또는 5-[1,2,4]옥사디아졸릴, 2-또는 5-[1,3,4]티아디아졸릴, 2-또는 5-[1,3,4]티아디아졸릴, 4-또는 5-[1,2,3]티아디아졸릴, 3-또는 5-[1,2,4]티아디아졸릴 1H-, 2H-또는 3H-1,2,3-트리아졸-4-일, 2H-트리아졸-3-일, 1H-, 2H-, 또는 4H-1,2,4-트리아졸릴 및 1H-또는 2H-테트라졸릴을 포함한다.
포화 또는 불포화 5 또는 6원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐 환의 예는 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 상기 언급된 라디칼 Ra을 함유하는 인데닐, 인다닐, 나프틸, 1,2-또는 2,3-디하이드로나프틸, 테트랄린, 벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤족사지닐, 디하이드로벤족사지닐, 신놀리닐, 이소신놀리닐, 테트라하이드로이소신놀리닐, 크로메닐, 크로마닐 등을 포함한다. 이러한 융합 시스템은 페닐 잔기의 탄소 원자를 통하거나 페닐에 융합된 환의 환 원자(C- 또는 N-원자)를 통해 분자의 나머지(보다 상세히는 설포닐 그룹)에 결합할 수 있다.
포화 또는 불포화 3 내지 7원의 헤테로사이클릭 환(라디칼 Ra로서)의 예는 포화 또는 불포화, 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환을 포함한다. 이의 예는 따라서, 상기 정의된 5 또는 6원의 헤테로방향족 라디칼 이외에, 아지리딜, 디아지리디닐, 옥시라닐, 아제티디닐, 아제티닐, 디- 및 테트라하이드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 옥소피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥소-옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 등을 포함한다.
R6 및 R7이 N과 함께 4, 5 또는 6원의 환을 형성하는 경우, 이러한 타입의 라디칼의 예는 환 원자로서 하나 이상의 N 원자를 함유하는 상기 정의된 5 또는 6원의 헤테로방향족 라디칼 이외에, 아제티디닐, 아제티닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴린닐 등을 포함한다.
특정한 양태에서,
R1은 H; C3-C6-사이클로알킬로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬; 플루오르화된 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-알케닐, 플루오르화된 C3-C6-알케닐, 포밀, 아세틸 또는 프로피오닐이고;
Ar은 페닐; 환 원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원의 헤테로방향족 라디칼 및 포화 또는 불포화 5 또는 6원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클릭 라디칼이고, 여기서 헤테로사이클릭 환은 환 원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서 사이클릭 라디칼은 할로겐, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, CN, 아세틸, 카복시, NR6R7, NR6R7-C1-C6-알킬렌(여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C4-알킬 또는 플루오르화된 C1-C4-알킬이거나, N과 함께 4, 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 환을 형성한다) 및 환 원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체 Ra를 함유한다.
화학식 I의 화합물에서, n은 바람직하게는 0 또는 1이고; 즉, 질소 함유 환은 아제티디닐 그룹 또는 피롤리디닐 그룹이고; 특히, n은 1이고, 이는 특히 바람직한 양태에서, 질소 함유 환은 피롤리디닐 환이라는 의미이다.
바람직하게는, 라디칼 R1은 H, C1-C4-알킬; C3-C6-사이클로알킬 또는 하이드록시로 치환된 C1-C4-알킬; 플루오르화된 C1-C4-알킬 및 C2-C4-알케닐로부터 선택된다. 보다 바람직한 것은 H, 프로필, 사이클로프로필메틸렌, 플루오르화된 에틸, 예를 들면, 2-플루오로에틸, 플루오르화된 프로필, 예를 들면, 3-플루오로프로필, 하이드록시프로필, 예를 들면, 3-하이드록시프로필, 프로피오닐 및 알릴이다. 보다 바람직하게는, R1은 H, 프로필, 사이클로프로필메틸렌, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3-하이드록시프로필 및 알릴로부터 선택된다. 특히 바람직한 양태에서, R1은 n-프로필 또는 알릴 및 특히 n-프로필이다.
대안적인 양태에서, R1은 바람직하게는 H, C1-C4-알킬; C3-C6-사이클로알킬로 치환된 C1-C4-알킬; 플루오르화된 C1-C4-알킬 및 C2-C4-알케닐로부터 선택된다. H, 프로필, 사이클로프로필메틸렌, 플루오르화된 에틸, 예를 들면, 2-플루오로에틸, 플루오르화된 프로필, 예를 들면, 3-플루오로프로필 및 알릴이 보다 바람직하다. 특히 바람직한 양태에서, R1은 n-프로필 또는 알릴 및 특히 n-프로필이다.
바람직하게는, R2, R3 및 R4는 H이다.
그룹 A는 바람직하게는 페닐렌, 피리딜렌 또는 피리미딜렌이다. 보다 바람직한 양태에서, A는 1,4-페닐렌, 1,2-페닐렌, 2,5-피리딜렌 3,6-피리딜렌 또는 2,5-피리미딜렌이고, 여기서 A는 상기 정의된 바와 같이 치환된다. 보다 더욱 바람직한 양태에서, A는 1,4-페닐렌, 1,2-페닐렌, 3,6-피리딜렌 또는 2,5-피리미딜렌이다. A가 치환되는 경우, 바람직한 치환체는 할로겐, 특히 불소 및 메톡시로부터 선택된다. 예는 2-플루오로-1,4-페닐렌, 3-플루오로-1,4-페닐렌, 2-메톡시-1,4-페닐렌 및 3-메톡시-1,4-페닐렌을 포함한다. 특정한 양태에서, A는 치환되지 않는다. 특히, A는 1,4-페닐렌이다.
그룹 E는 바람직하게는 NR5, 보다 바람직하게는 NH 또는 NCH3, 특히 NH이다.
그룹 Ar의 바람직한 사이클릭 라디칼은 페닐, 2-또는 3-티에닐, 특히 3-티에닐, 이미다졸릴, 특히 4-이미다졸릴, 이속사졸릴, 특히 4-이속사졸릴, 티아졸릴, 특히 2-티아졸릴, 트리아졸릴, 특히 3-[1,2,4]트리아졸릴, 티아디아졸릴, 특히 3- 및 5-[1,2,4]티아디아졸릴 및 2-[1,3,4]티아디아졸릴, 2-, 3-또는 4-피리딜, 2- 및 5-피리미디닐, 1-, 2-, 3-, 4-또는 5-인다닐, 2-, 3-, 4-또는 5-벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 특히 8-퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 특히 5-이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 특히 7-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일, 벤조티에닐, 특히 2-벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 특히 6-벤조티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 특히 4-[2,1,3]벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 특히 4-[2,1,3]벤조티아디아졸릴, 벤족사진 및 디하이드로벤족사진을 포함한다. 숫자는 Ar이 설포닐 그룹에 결합된 위치를 의미한다. 보다 바람직한 라디칼 Ar은 페닐, 2-티에닐, 3-피리딜, 5-피리딜, 5-인다닐, 2-벤조푸라닐 및 2,3-디하이드로벤조푸란-2-일이다. 보다 바람직한 라디칼 Ar은 페닐, 2-티에닐, 5-인다닐, 벤조푸란-2-일 및 2,3-디하이드로벤조푸란-2-일이다. 특히, Ar은 페닐이다.
대안적인 양태에서, 바람직한 그룹 Ar의 사이클릭 라디칼은 페닐, 2-또는 3-티에닐, 2-, 3-또는 4-피리딜, 1-, 2-, 3-, 4-또는 5-인다닐, 2-, 3-, 4-또는 5-벤조푸라닐, 특히 2-티에닐, 2-또는 3-피리디닐, 5-인다닐, 5-벤조푸라닐 및 특히 페닐이다.
바람직하게는, Ra는 할로겐, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설포닐, 페닐설포닐, 벤질옥시, 펜옥시, CN, 니트로, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 아세트아미도, 카복시, NH-C(O)-NH2, NR6R7, NR6R7-C1-C6-알킬렌, O-NR6R7(여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이다) 및 환 원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 및/또는 NR9로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 함유 그룹을 포함하는 포화 또는 불포화 3 내지 7원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R9는 R8의 정의에 대한, SO, SO2 및 CO이고, 여기서 당해 3 내지 7원의 헤테로사이클릭 환은 하이드록시, 할로겐, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 함유할 수 있다.
바람직하게는, 포화 또는 불포화 3 내지 7원의 헤테로사이클릭 환은 아제티딘-1-일, 2-메틸아제티디닐, 3-메톡시아제티디닐, 3-하이드록시아제티디닐, 3-플루오로아제티디닐, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 2- 및 3-플루오로피롤리딘-1-일, 2,2-디플루오로피롤리딘-1-일, 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일, 2- 및 3-메틸피롤리딘-1-일, 1-메틸피롤리딘-2-일, 2,2-디메틸피롤리딘-1-일 3,3-디메틸피롤리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2- 및 3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일, 2-옥소-옥사졸리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 2-메틸피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1-옥소티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일, 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 1-메틸피롤-2-일, 1-메틸피롤-3-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 5-프로필티오펜-2-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 1-메틸피라졸-4-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, [1,2,3]트리아졸-1-일, [1,2,4]트리아졸-1-일, [1,2,3]트리아졸-2-일, [1,2,4]트리아졸-3-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, 4-메틸-[1,2,4]트리아졸-3-일, 2-메틸-[1,2,3]트리아졸-4-일, [1,3,4]-옥사디아졸-2-일, [1,2,4]-옥사디아졸-3-일, [1,2,4]-옥사디아졸-5-일, [1,2,3]-옥사디아졸-5-일, [1,2,3]티아디아졸-4-일, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일, 2-메틸테트라졸-5-일, 1-메틸테트라졸-5-일, 푸라잔-3-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일 및 피리미딘-5-일로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 포화 또는 불포화 3 내지 7원의 헤테로사이클릭 환은 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-옥사졸리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 2-푸라닐, 5-프로필티엔-2-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 1-메틸피라졸-4-일, 1-에틸피라졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-5-일 및 4-[1,2,3]티아디아졸릴로부터 선택된다. 매우 보다 바람직하게는, 포화 또는 불포화 3 내지 7원의 헤테로사이클릭 환은 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤-1-일, 푸란-2-일, 피라졸-1-일, 1-메틸피라졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-5-일 및 4-[1,2,3]티아디아졸릴로부터 선택된다.
바람직한 양태에서, 사이클릭 라디칼 Ar은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 플루오르화된 C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알콕시, C2-C4-알케닐, 플루오르화된 C2-C4-알케닐, NR6R7, ONR6R7, C1-C6-알킬렌-NR6R7(여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시이다), 유레이도(NHCONH2) C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, 아세틸, 카복실, 하이드록시, 시아노, 니트로, 벤즈옥시, 메틸설파닐, 플루오로메틸설파닐, 디플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메틸설파닐, 메틸설포닐 및 하나의 상기 정의된 포화 또는 불포화 3 내지 7원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체 Ra로 치환된다. 보다 바람직한 양태에서, Ra는 할로겐, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, OCF3, OCHF2, OCH2F, C2-C4-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, 유레이도, 아세틸, 카복실, 하이드록시, 시아노, 벤즈옥시, 트리플루오로메틸설파닐, 메틸설포닐, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2-옥소-옥사졸리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 2-푸라닐, 5-프로필티엔-2-일, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 1-메틸피라졸-4-일, 1-에틸피라졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-5-일 및 4-[1,2,3]티아디아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, Ra는 할로겐, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, OCF3, OCHF2, C2-C4-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, 유레이도, 아세틸, 카복실, 하이드록시, 벤즈옥시, 트리플루오로메틸설파닐, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피롤-1-일, 푸란-2-일, 피라졸-1-일, 1-메틸피라졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-5-일 및 4-[1,2,3]티아디아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
Ar이 헤테로방향족 환인 경우, Ra는 특히 할로겐, C2-C4-알케닐, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택된다. Ar이 융합된 시스템인 경우, 바람직하게는 치환되지 않는다.
대안적인 양태에서, 사이클릭 라디칼은 할로겐, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 플루오르화된 C1-C4-알콕시, C2-C4-알케닐, 플루오르화된 C2-C4-알케닐, NR6R7 및 C1-C6-알킬렌-NR6R7로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체 Ra로 치환되고, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C4-알킬 또는 플루오르화된 C1-C4-알킬이거나, N과 함께 4, 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 환, 예를 들면, CH2N(CH3)2; 할로겐, 아세틸 또는 카복실로 치환된 C3-C6-사이클로알킬을 형성하였다. 보다 바람직한 양태에서, Ar은 할로겐, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, OCF3, OCHF2, OCH2F, C2-C4-알케닐, 플루오르화된 C2-C4-알케닐, CH2N(CH3)2, NR6R7(여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C4-알킬 또는 플루오르화된 C1-C4-알킬이다) 및 할로겐, 아세틸 또는 카복실로 임의로 치환된 C3-C6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이거나, Ar은 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알케닐으로 임의로 치환되는 티에닐, 피리딜, 벤조푸라닐 또는 인다닐이다. 보다 바람직하게는, Ar은 불소 또는 브롬, C1-C6-알킬, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2급-부틸, 이소부틸, 디메틸프로필, 특히, 이소프로필, 플루오르화된 C1-C4-알킬, 특히 CF3 또는 플루오르화된 이소프로필, C1-C4-알콕시, 특히, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시, OCF3, OCHF2, OCH2F, 이소프로페닐, CH2N(CH3)2, NR6R7(여기서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C4-알킬 또는 플루오르화된 C1-C4-알킬이다), C3-C6-사이클로알킬, 특히 사이클로펜틸, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, 특히 2,2-디플루오로사이클로프로필, 아세틸 또는 카복실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체 Ra로 치환된 페닐이다. 대안적으로, Ar은 할로겐, 특히 염소 및 C1-C4-알케닐, 특히 이소프로페닐로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 함유하는 티에닐 또는 피리딜이거나, Ar은 벤조푸라닐 또는 인다닐이다.
상기 언급된 5원의 헤테로방향족 라디칼에서, Ar은 바람직하게는 5 위치(SO2-라디칼의 2 위치에 대하여)에서 하나의 라디칼 Ra를 갖고, 임의로 할로겐, 특히 불소 또는 염소로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 라디칼을 갖는다.
페닐 및 상기 언급된 6원의 헤테로방향족 라디칼 Ar은 바람직하게는 4 위치(SO2-라디칼의 1 위치에 대하여)에서 하나의 라디칼 Ra을 갖고, 임의로 할로겐, 특히 불소 또는 브롬으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 라디칼을 갖는다.
본 발명의 매우 바람직한 양태에서, Ar은 페닐 환의 4 위치에서 하나의 라디칼 Ra 및 할로겐, 특히 불소 또는 염소로부터 선택된 임의로 1 또는 2개의 할로겐 원자를 함유하는 페닐이다.
매우 바람직한 양태에서, 라디칼 Ar은 바람직하게는 화학식 Ra'를 갖는 1개의 라디칼 Ra를 포함한다.
화학식 Ra'
Figure 112007035512951-pct00002
위의 화학식 Ra'에서,
Y는 N, CH 또는 CF이고,
Ra1 및 Ra2는 서로 독립적으로 C1-C2-알킬, 특히 메틸, 플루오르화된 C1-C2-알킬, 특히 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되고, 단 Y는 CH 또는 CF인 경우, 라디칼 Ra1 및 Ra2 중의 하나는 또한 수소 또는 불소이거나,
Ra1과 Ra2는 함께 라디칼 (CH2)m을 형성하고, 여기서, 1 또는 2개의 수소 원자는 불소로 대체될 수 있고, m은 2, 3 또는 4이고, 특히 CH2-CH2, CHF-CH2, CF2-CH2, CH2-CH2-CH2, CHF-CH2-CH2, CF2-CH2-CH2, CH2-CHF-CH2 또는 CH2-CF2-CH2이다.
Ra1 및 Ra2가 각각 상이한 경우, 상기 언급된 화학식 Ra의 라디칼은 Y-잔기에 관해 (R)-또는 (S)-배위를 가질 수 있다.
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화학식 Ra'의 바람직한 라디칼의 예는 이소프로필, (R)-1-플루오로에틸, (S)-1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, (R)-1-플루오로프로필, (S)-1-플루오로프로필, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 1,1-디플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, (R)-2-플루오로-1-메틸에틸, (S)-2-플루오로-1-메틸에틸, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에틸, 1-플루오로-1-메틸에틸 사이클로프로필, 사이클로부틸, 1-플루오로사이클로프로필, (S)- 및 (R)-2,2-디플루오로사이클로프로필 및 2-플루오로사이클로프로필을 포함한다.
1, 2, 3 또는 4개, 특히 1, 2 또는 3개의 불소 원자를 함유하는 화학식 Ra'의 라디칼이 바람직하다.
특히 바람직한 양태에서, 라디칼 Ra'는 페닐 환의 4 위치에 존재한다.
Ar의 바람직한 예는 특히 다음과 같다. 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-프로필페닐, 4-이소프로필페닐, 4-2급-부틸페닐, 4-이소부틸페닐, 4-(1,1-디메틸프로필)-페닐, 4-비닐페닐, 4-이소프로페닐페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-(플루오로메틸)페닐, 3-(플루오로메틸)페닐, 2-(플루오로메틸)페닐, 4-(디플루오로메틸)페닐, 3-(디플루오로메틸)페닐, 2-(디플루오로메틸)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(1-플루오로에틸)-페닐, 4-((S)-1-플루오로에틸)-페닐, 4-((R)-1-플루오로에틸)-페닐, 4-(2-플루오로에틸)-페닐, 4-(1,1-디플루오로에틸)-페닐, 4-(2,2-디플루오로에틸)-페닐, 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-페닐, 4-(3-플루오로프로필)-페닐, 4-(2-플루오로프로필)-페닐, 4-((S)-2-플루오로프로필)-페닐, 4-((R)-2-플루오로프로필)-페닐, 4-(3,3-디플루오로프로필)-페닐, 4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-페닐, 4-(1-플루오로-1-메틸에틸)-페닐, 4-(2-플루오로-1-메틸에틸)-페닐, 4-((S)-2-플루오로-1-메틸에틸)-페닐, 4-((R)-2-플루오로-1-메틸에틸)-페닐, 4-(2,2-디플루오로-1-메틸에틸)-페닐, 4-((S)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸)-페닐, 4-((R)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸)-페닐, 4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)-페닐, 4-((S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)-페닐, 4-((R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)-페닐, 4-(2-플루오로-1-플루오로메틸에틸)-페닐, 4-(1-디플루오로메틸-2,2-디플루오로에틸)-페닐, 4-(1,1-디메틸-2-플루오로에틸)-페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-프로폭시페닐, 4-이소프로폭시페닐, 4-부톡시페닐, 4-(플루오로메톡시)-페닐, 4-(디플루오로메톡시)-페닐, 4-(트리플루오로메톡시)-페닐, 3-(트리플루오로메톡시)-페닐, 4-(2-플루오로에톡시)-페닐, 4-(2,2-디플루오로에톡시)-페닐, 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐, 4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐, 4-사이클로프로필페닐, 4-사이클로부틸페닐, 4-사이클로펜틸페닐, 4-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-브로모-3-플루오로페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, 4-브로모-2,5-디플루오로페닐, 2-플루오로-4-이소프로필페닐, 3-플루오로-4-이소프로필페닐, 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-페닐, 4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-페닐, 4-아세틸페닐, 4-카복시페닐, 4-시아노페닐, 4-하이드록시페닐, 4-(O-벤질)-페닐, 4-(2-메톡시에톡시)-페닐, 4-(CH2-N(CH3)2)-페닐, 4-(NH-CO-NH2)-페닐, 4-(메틸설파닐)-페닐, 4-(플루오로메틸설파닐)-페닐, 4-(디플루오로메틸설파닐)-페닐, 4-(트리플루오로메틸설파닐)-페닐, 4-(메틸설포닐)-페닐, 4-(N-메톡시-N-메틸-아미노)-페닐, 4-(메톡시아미노)-페닐, 4-(에톡시아미노)-페닐, 4-(N-메틸아미노옥시)-페닐, 4-(N,N-디메틸아미노옥시)-페닐, 4-(아제티딘-1-일)-페닐, 4-(2-메틸아제티딘-1-일)-페닐, 4-((S)-2-메틸아제티딘-1-일)-페닐, 4-((R)-2-메틸아제티딘-1-일)-페닐, 4-(3-플루오로아제티딘-1-일)-페닐, 4-(3-메톡시아제티딘-1-일)-페닐, 4-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-페닐, 4-(피롤리딘-1-일)-페닐, 4-(피롤리딘-2-일)-페닐, 4-((S)-피롤리딘-2-일)-페닐, 4-((R)-피롤리딘-2-일)-페닐, 4-(피롤리딘-3-일)-페닐, 4-((S)-피롤리딘-3-일)-페닐, 4-((R)-피롤리딘-3-일)-페닐, 4-(2-플루오로피롤리딘-1-일)-페닐, 4-((S)-2-플루오로피롤리딘-1-일)-페닐, 4-((R)-2-플루오로피롤리딘-1-일)-페닐, 4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-페닐, 4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-페닐, 4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-페닐, 4-(2,2-디플루오로피롤리딘-1-일)-페닐, 4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-페닐, 4-(2-메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 4-((S)-2-메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 4-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 4-(3-메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 4-((S)-3-메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 4-((R)-3-메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 4-(1-메틸피롤리딘-2-일)-페닐, 4-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일)-페닐, 4-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일)-페닐, 4-(1-메틸피롤리딘-3-일)-페닐, 4-((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)-페닐, 4-((R)-1-메틸피롤리딘-3-일)-페닐, 4-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 4-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 4-(2-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 4-((S)-2-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 4-((R)-2-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 4-(3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 4-((S)-3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 4-((R)-3-트리플루오로메틸피롤리딘-1-일)-페닐, 4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-페닐, 4-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-페닐, 4-(피페리딘-1-일)-페닐, 4-(2-메틸피페리딘-1-일)-페닐, 4-((S)-2-메틸피페리딘-1-일)-페닐, 4-((R)-2-메틸피페리딘-1-일)-페닐, 4-(피페라진-1-일)-페닐, 4-(4-메틸피페라진-1-일)-페닐, 4-(모르폴린-4-일)-페닐, 4-(티오모르폴린-4-일)-페닐, 4-(1-옥소-티오모르폴린-4-일)-페닐, 4-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일)-페닐, 4-(피롤-1-일)-페닐, 4-(피롤-2-일)-페닐, 4-(피롤-3-일)-페닐, 4-(1-메틸피롤-2-일)-페닐, 4-(1-메틸피롤-3-일)-페닐, 4-(푸란-2-일)-페닐, 4-(푸란-3-일)-페닐, 4-(티오펜-2-일)-페닐, 4-(티오펜-3-일)-페닐, 4-(5-프로필티엔-2-일)-페닐, 4-(피라졸-1-일)-페닐, 4-(피라졸-3-일)-페닐, 4-(피라졸-4-일)-페닐, 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-페닐, 4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-페닐, 4-(1H-이미다졸-2-일)-페닐, 4-(이미다졸-1-일)-페닐, 4-(1-메틸이미다졸-2-일)-페닐, 4-(옥사졸-2-일)-페닐, 4-(옥사졸-4-일)-페닐, 4-(옥사졸-5-일)-페닐, 4-(이속사졸-3-일)-페닐, 4-(이속사졸-4-일)-페닐, 4-(이속사졸-5-일)-페닐, 4-([1,2,3]-트리아졸-1-일)-페닐, 4-([1,2,4]-트리아졸-1-일)-페닐, 4-([1,2,3]-트리아졸-2-일)-페닐, 4-(4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일)-페닐, 4-([1,2,4]-트리아졸-4-일)-페닐, 4-(2H-[1,2,3]-트리아졸-4-일)-페닐, 4-(4-메틸-4H-[1,2,4]-트리아졸-3-일)-페닐, 4-(2-메틸-2H-[1,2,3]-트리아졸-4-일)-페닐, 4-([1,3,4]-옥사디아졸-2-일)-페닐, 4-([1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-페닐, 4-([1,2,4]-옥사디아졸-5-일)-페닐, 4-([1,2,3]-옥사디아졸-4-일)-페닐, 4-([1,2,3]-옥사디아졸-5-일)-페닐, 4-([1,2,3]-티아디아졸-4-일)-페닐, 4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐, 4-(테트라졸-1-일)-페닐, 4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐, 4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-페닐, 4-푸라잔-3-일-페닐, 4-(피리드-2-일)-페닐, 4-(피리드-3-일)-페닐, 4-(피리드-4-일)-페닐, 4-(피리미딘-2-일)-페닐, 4-(피리미딘-4-일)-페닐, 4-(피리미딘-5-일)-페닐, 5-이소프로필티오펜-2-일, 2-클로로티오펜-5-일, 2,5-디클로로티오펜-4-일, 2,3-디클로로티오펜-5-일, 2-클로로-3-니트로티오펜-5-일, 2-(페닐설포닐)-티오펜-5-일, 2-(피리딘-2-일)티오펜-5-일, 2-(5-(트리플루오로메틸)이속사졸-3-일)-티오펜-5-일, 2-(2-메틸티아졸-4-일)-티오펜-5-일, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일, 1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일, 4-이소프로필티아졸-2-일, 4-트리플루오로메틸티아졸-2-일, 5-메틸티아졸-2-일, 5-이소프로필티아졸-2-일, 5-트리플루오로메틸티아졸-2-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일, 2-아세트아미도-4-메틸티아졸-5-일, 4H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 5-이소프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 5-트리플루오로메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 4,5-디메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 5-이소프로필-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 5-트리플루오로메틸-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일, [1,3,4]티아디아졸-2-일, 5-메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일, 5-이소프로필-[1,3,4]티아디아졸-2-일, 5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일, 3-브로모-2-클로로피리드-5-일, 2-(4-모르폴리노)-피리드-5-일, 2-펜옥시피리드-5-일,(2-이소프로필)-피리미딘-5-일,(5-이소프로필)-피리미딘-2-일, 8-퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-(트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일, 5-클로로-3-메틸벤조티오펜-2-일, 3,4-디하이드로-4-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 벤조티아졸-6-일, 벤조[2,1,3]옥사디아졸-4-일, 5-클로로벤조[2,1,3]옥사디아졸-4-일, 7-클로로벤조[2,1,3]옥사디아졸-4-일 및 벤조[2,1,3]티아디아졸-4-일.
특히 바람직한 화합물 I은 R1 및 Ar이 상기 정의된 의미를 갖는 화학식 I.a, I.b, I.c, I.d, I.e, I.f, I.g, I.h, I.i, I.k, I.l, I.m, I.n, I.o, I.p, I.q, I.r, I.s 및 I.t의 화합물이다. R1 및 Ar의 바람직한 의미는 상기 정의된 바와 같다.
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화학식 I.a, I.b, I.c, I.d, I.e, I.f, I.g, I.h, I.i, I.k, I.l, I.m, I.n, I.o, I.p, I.q, I.r, I.s 및 I.t로 대표되는 바람직한 화합물의 예는 상기 열거된 개별적인 화합물이고, 여기서 변수 Ar 및 R1 은 표 A의 하나의 열로 제공된다.
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본 발명의 화학식 I의 화합물을 하기 합성 경로 A, B 및 C에 기재된 바와 같이 합성할 수 있다.
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반응식 1에서, A, Ar, G, n, R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같다. R'은 R1 또는 R1의 전구체이다.
경로 A
경로 A에서, 아미노 화합물(II-1)을 적합한 설폰산 유도체와 반응시켜 설폰아미드(I-1)(E = NH)를 수득하였다. 적합한 설폰산 유도체는, 예를 들면, 설포닐 클로라이드 Ar-SO2Cl이다. 설폰화 반응은 바람직하게는 염기의 존재하에 당해 분야의 표준 방법에 따라 제조한다. 상기 반응식 1에 기재된 반응에서, 설폰화 반응은 각각 아릴설폰아미드 화합물 또는 아릴설포닉 에스테르의 제조에 통상적으로 사용되는 반응 조건하에, 예를 들면, 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1985 page 444ff and the literature cited therein, European J. Org. Chem. 2002(13), pp. 2094-2108, Tetrahedron 2001, 57(27) pp. 5885-5895, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp. 835-838 and Synthesis 2000(1), pp. 103-108]에 기재된 반응 조건하에 수행한다. 반응은 통상적으로 불활성 용매, 예를 들면, 불활성 용매, 예를 들면, 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란, 할로탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄, 지방족 또는 사이클로지방족 탄화수소, 예를 들면, 펜탄, 헥산 또는 사이클로헥산, 또는 방향족 탄화수소, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌, 큐멘 등 또는 상기 언급된 용매의 혼합물 중에서 수행한다. Cl-SO2-Ar과의 반응을 통상적으로 보조 염기의 존재하에 수행한다. 적합한 염기를 무기 염기, 예를 들면, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨 및 유기 염기, 예를 들면 트리알킬아민, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 피리딘 화합물, 예를 들면, 피리딘, 루티딘 등을 포함한다. 후자 화합물을 용매로서 동시에 제공할 수 있다. 보조 염기는 통상적으로 아민 화합물(II-1)을 기준으로 하여 동몰량 이상의 양으로 사용한다.
설폰화 반응 전, 라디칼 NH2를 NR5' 그룹으로 전환할 수 있고, 여기서 R5'는 R5에 특이적인 수소와 상이한 의미를 같는다(반응식 1에 나타내지 않는다). 수득된 설폰아미드(I'-1) R'이 목적하는 라디칼 R1이 아니라 이의 전구체인 경우, 화합물을 하기 기재된 바와 같이 개질하여 목적하는 치환체 R1를 수득할 수 있다. 전구체를 용이하게 제거하고 목적하는 그룹 R1 으로 교체하거나 개질하여 R1을 수득할 수 있다. 전구체는 또한 N-보호 그룹일 수 있다.
R'이 알릴인 경우, 알릴 그룹을 개열하여 R'이 수소인 화합물을 수득할 수 있다. 알릴 그룹의 개열을, 예를 들면, 화합물(I'-1)[R' = 알릴]을 알릴 트랩핑제, 예를 들면, 머캅토벤조산 또는 1,3-디메틸바르비투르산과 반응하에 팔라듐(0) 화합물을 형성할 수 있는 촉매량의 팔라듐(0) 화합물 또는 팔라듐 화합물, 예를 들면, 유리하게는 포스핀 리간드, 예를 들면, 트리아릴포스핀, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리알킬포스핀, 예를 들면, 트리부틸포스핀 및 사이클로알킬포스핀, 예를 들면, 트리사이클로헥실포스핀 및 특히 포스핀 킬레이트 리간드, 예를 들면, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 또는 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄과 배합물로서 팔라듐 디클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)의 존재하에 머캅토벤조산의 존재하에 N-알릴의 제거와 관련하여 WO 제94/24088호를 참조하고, 1,3-디메틸바르비투르산의 존재하의 제거와 관련하여 문헌[참조: J. Am. Chem. Soc. 2001, 123(28), pp. 6801-6808 and J. Org. Chem 2002, 67(11) pp. 3718-3723]의 방법을 사용하여 반응시킨다. 대안적으로, N-알릴의 개열은 로듐 화합물, 예를 들면, 트리스(트리페닐포스핀)클로로로듐(I)의 존재하에 문헌[참조: J. Chem. Soc., Perkin Transaction I: Organic and Bio-Organic Chemistry 1999(21) pp. 3089-3104 and Tetrahedron Asymmetry 1997, 8(20), pp. 3387 -3391]에 기재된 방법을 사용하여 반응을 수행할 수 있다.
R'이 벤질인 경우, 당해 치환체를 개열하여 또한 R'이 H인 화합물 (I'-1)를 수득할 수 있다. 개열 반응 조건은 당해 분야에 공지된 것이다. 전형적으로, 벤질 그룹을 적합한 Pd 촉매, 예를 들면, 탄소 상 Pd 또는 수산화팔라듐의 존재하에 수소화 반응으로 제거한다.
R'은 또한 보호 그룹일 수 있다. 보호 그룹을 제거하고 R'이 H인 화합물 (I'-1)를 수득할 수 있다. 적합한 보호 그룹은 당해 그룹에 공지된 바와 같고, 예를 들면, 3급-부톡시카보닐(boc), 벤질옥시카보닐(Cbz), 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc), 트리페닐메틸(Trt) 및 니트로벤젠설페닐(Nps)과 같다. 바람직한 보호 그룹은 boc이다. 보호 그룹은 공지된 방법으로, 예를 들면, 보호된 아민을 산, 예를 들면, 할로겐산, 예를 들면, HCl 또는 HBr, 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하거나, Pd 촉매의 존재하에 임의로 수소화시켜 제거할 수 있다.
R'이 H인 수득된 화합물을 공지된 방식으로, 알킬화의 방식으로 화합물 R1-X과 반응시킬 수 있다. 당해 화합물에서, R1은 C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 C3-C6-사이클로알킬-C1-C4-알킬이고, X는 친핵적으로 교체가능한 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐, 트리플루오로아세테이트, 알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 알킬 설페이트 등이다. 알킬화에 필요한 반응 조건을 문헌[참조: Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp. 2443-2446 and also 2002, 12(5), pp. 1917-1919]에 적절하게 공지되어 있다.
알킬화를 환원성 아민화의 방식으로 R'가 H인 화합물 (I'-1)을 적합한 케톤 또는 알데히드와 환원제의 존재하에, 예를 들면, 보로하이드라이드, 예를 들면, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재하에 반응시켜 달성할 수 있다. 숙련가는 환원성 아민화에 필요한 반응 조건[참조: Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp. 795-798 and 12(7) pp. 1269-1273]에 친숙하다.
R'이 수소인 경우, 수득된 설폰아미드(I'-1)를 추가로 할로겐화아실과 반응시켜 R1이 C1-C3-알킬카보닐인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 당해 화합물의 카보닐 그룹을 디보란으로 환원시켜 R1이 C2-C4-알킬인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 카보닐 그룹을 플루오르화제와 반응시켜 R1이 1,1-디플루오로알킬인 화합물 I을 수득할 수 있다. 아실화 및 환원 반응을 표준적인 방법[참조: Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York 1985, p.370 and 373(acylation) and p. 1099 f.] 및 아실화에 관해서는 문헌[참조: Synth. Commun. 1986, 16, p. 267]을 참조하고, 환원에 대해서는 문헌[참조: J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p. 1525]을 참조하여 수행할 수 있다.
경로 B
경로 B에서, 브로모 치환된 화합물(II-2)을 적절한 설폰아미드 ArSO2NHR5와 반응시켜 설폰아미드(I'-1)를 수득하였다. 반응을 일반적으로, 활성화 조건하에, 예를 들면, 마이크로웨이브 조건하에 수행하고, Pd, 특히 Pd(0) 또는 Cu 촉매를 커플링을 위해 사용할 수 있다[참조: Org. Lett. 2000, 2, 1101; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043; Org. Lett. 2003, 5, 4373; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3385]. 적합한 Pd(0) 촉매의 예는 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) 및 Pd2(dba)3(트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0))을 수득하고, 이를 통상적으로 트리(치환된)포스핀, 예를 들면, 트리아릴포스핀, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리톨릴포스핀 또는 크산토포스, 트리(사이클로)알킬포스핀, 예를 들면, 트리스-n-부틸포스핀, 트리스(3급-부틸)포스핀 또는 트리스(사이클로헥실포스핀)의 존재하에 사용한다. 당해 경로는 특히 상응하는 설포닐 클로라이드이 유용하지 않는 경우 유용하다.
대안적으로, 브로모 치환체를 팔라듐(0) 화합물, 예를 들면, 트리스(디벤질리덴e아세톤e)-디팔라듐(0)의 존재하에 트리(치환된)포스핀, 예를 들면, 트리아릴포스핀, 예를 들면, 트리페닐포스핀 또는 트리톨릴포스핀, 트리(사이클로)알킬포스핀, 예를 들면, 트리스-n-부틸포스핀, 트리스(3급-부틸)포스핀 또는 트리스(사이클로헥실포스핀)의 존재하에, 바람직하게는 염기의 존재하에, 예를 들면, 수소화나트륨의 존재하에 벤조페논 이민 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 반응시켜 아미노 치환체를 교체할 수 있다[참조: 예를 들면, J. Org. Chem., 68(2993) pp 8274-8276, J. Org. Chem. 2000, 65, 2612]. 그 다음, 수득된 아미노 화합물을 경로 A의 설폰화 반응을 수행할 수 있다.
경로 C
경로 C에서, 화합물(II-3)을 염기의 존재하에, 예를 들면, 수소화나트륨 또는 알콕시화나트륨 또는 이의 알칼리 금속염 머캅토 화합물 HS-Ar과 반응시켜 티오에테르 화합물을 수득한다. 그 다음, 티오에테르 잔기를 설폰 잔기, 예를 들면, 옥손으로 산화시켜 설폰(I'-2)을 수득한다.
치환체 Ar을 상이한 설포닐 클로라이드를 사용하거나 사이클릭 그룹 Ar의 치환체를 개질하여 다양화한 다음 공지된 방법으로 설폰아미드(I'-1)의 형성시킬 수 있다. 예를 들면, Ar 그룹의 브롬 치환체를 문헌[참조: Tetrahedron Asym. 1999, 10, 1831]에 기재된 바에 따라 N-결합된 피롤리딘닐 그룹으로 교체할 수 있다. Ar 그룹의 브롬 치환체를 스틸 커플링에 따라 이소프로페닐 그룹으로 교체할 수 있고, 여기서 브로모 화합물은 Pd 커플링 촉매, 예를 들면, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)의 존재하에 알케닐 트리부틸과 반응시킨다[참조: 예를 들면, Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545 and Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665]. 그 다음, 이소프로페닐 그룹을 공지된 수소화 방법으로 이소프로필 그룹으로 전환시킬 수 있다.
화학식 (II)(II-1, II-2 및 II-3)의 화합물을 하기에 기재된 방법으로 합성할 수 있다.
1. 화합물(II-1)의 합성
Figure 112007035512951-pct00072
반응식 2에서, A, G, n 및 R'은 상기 정의된 바와 같다.
산(III)을 이의 메틸 에스테르(IV)로 전화시키는 것은 문헌[참조: Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, page 348ff]에 기재된 바와 같은 표준 기술로 수행한다. 예를 들면, 산을 SOCl2와 반응시킴으로서 상응하는 산 클로라이드로 변형시킨다. 그 다음, 클로라이드를 메탄올과 반응시켜 에스테르로 전환시킨다.
단계(ii)에서의 환원을 카복실릭 에스테르를 알코올로 전환시키기 위한 표준적이 조건하에 수행한다. 적합한 반응 조건 및 환원제는, 예를 들면, 무헌[참조: Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, page1093ff]에 기재되어 있다. 전형적인 환원제는 금속 수소화물 및 착물 수소화물이다. 적합한 금속 수소화물의 예는 적합하게 착물 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 및 디에틸에테르의 존재하에 BH3, 9-BBN, AlH3 및 AlH(i-Bu)2(DIBAL-H)이다. 금속 수소화물은, 예를 들면, NaBH4, LiAlH4 및 LiAlH(OR)3이고, 여기서 R은 C1-C4-알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 이소부틸 또는 3급-부틸이다. 바람직한 환원제는 LiAlH4이다. 환원은 용매, 예를 들면, 열린-쇄 및 사이클릭 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르 및 메틸부틸 에테르 중에서 수행한다. 용매는 테트라하이드로푸란이다.
메실화 단계(iii)에서, 알코올 관능기는 더 나은 이탈 그룹으로 전환된다. 메실화는 표준적인 조건하에, 예를 들면, 알코올을 염기의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드과 반응시킴으로써 수행된다. 적합한 염기는, 특히, 알킬 아민, 예를 들면, 디에틸 아민, 트리에틸 아민 및 에틸디이소프로필 아민이다. 당해 단계에서, 기타 관능기는 우수한 이탈 그룹, 예를 들면, 트리플루오로아세테이트, 기타 알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 예를 들면, 토실레이트, 알킬 설페이트 등 토실레이트이 메탄설포닐 그룹 대신 도입될 수 있다.
환형화 단계(iv)에서, 화합물(VI) 또는 이의 적합한 유도체를 1차 아민 NH2R'과 반응시킨다. 1차 아민이 액체인 경우, 용매로서 사용될 수 있고, 이 때 추가의 용매는 필요하지 않다. 아민이 기체 또는 고체인 경우, 반응은 적합한 용매 중에 용이하게 수행된다.
단계(v)의 반응을 방향족 라디칼 상에 질화 반응을 위한 통상적인 반응 조건하에 수행한다[참조: Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, page 468ff, Tetrahedron 1999, 55(33), pp. 10243-10252, J. Med. Chem. 1997, 40(22), pp. 3679-3686 and Synthetic Communications, 1993, 23(5), pp. 591-599]. 예를 들면, 화합물(VII)을 농축 황산의 존재하에 농축 질산 또는 질산염, 예를 들면, 칼륨 또는 질산나트륨과 반응시킨다. A이 페니 또는 6원의 헤트아릴인 경우, 수득된 생성물(VIII)은 상이한 기하학이성체의 형태(예, 오르토, 메타 또는 파라)일 수 있다. A가 페닐 또는 6원의 헤트아릴인 경우, 일반적으로 파라-니트로 화합물이 주를 이룬다. 그러나, 일부 오르토 생성물을 수득할 수 있고, 메타 생성물은 수득할 있는 반면, 메타 생성물은 전혀 생성되지 않거나 무시해되 되는 양으로 생성된다. 오르토 및 파라 생성물을 분리하여, A가 1,4-결합된 아릴 또는 헤트아릴 뿐만 아니라 A가 1,2-결합된 아릴 또는 헤트아릴인 화합물 I을 반응식 2에 나타난 반응 경로를 통해 접근할 수 있다.
단계(vi)에서, (VIII)의 니트로 그룹을 NH2 그룹을 환원시킨다. 후속적으로, NH2 그룹을 -NR5' 그룹로 전환시키고, 여기서 R5'는 R5인 수소와는 상이한 의미를 갖는다. 단계(vi)에서 필요한 반응 조건은 본원에 참조로서 인용되는 문헌[참조: J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., J. Wiley & Sons, New-York, 1985, p. 1183]에 확장되어 기재되어 있는 방향족 니트로 그룹을 환원하기 위한 통상적인 조건에 상응한다. 환원은, 예를 들면, 니트로 화합물 VII을 금속, 예를 들면, 철, 아연 또는 주석과 산성 반응 조건하에, 즉 발생기의 수소를 사용하거나 착물 수소화물, 예를 들면, 수소화리튬알루미늄 또는 수소화붕소나트륨을 사용하여, 바람직하게는 니켈 또는 코발트의 전이 금속 화합물, 예를 들면, NiCl2(P(페닐)3)2 또는 CoCl2[참조: Ono et al. Chem. Ind.(London), 1983 p.480), or using NaBH2S3(see Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971, p. 2990]의 존재하에 반응시키고, 시약에 따라 성분 또는 용매 또는 희석제 중에서 당해 환원 반응을 수행할 수 있다. 대안적으로, 환원 전이금속 촉매의 존재하에, 예를 들면, 백금, 팔라듐, 니켈, 루테늄 또는 로듐에 기반한 촉매의 존재하에 수소와 수행될 수 있다. 촉매는 통상적인 코리간드, 예를 들면, 유기 포스핀 화합물, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리사이클로헥실포스핀 또는 트리-n-부틸포스핀 또는 포스파이트를 사용하기 위한 활성을 개질하는 목적을 위하여, 전이 금속의 염 또는 산화물의 원소 형태 또는 착물 화합물의 형태로 전이 금속을 함유할 수 있다. 촉매는 통상적으로 촉매 금속으로서 계산하여 니트로 화합물 몰당 0.001 내지 1몰의 양으로 사용한다. 바람직한 변형에서, 환원은 문헌[참조: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp. 1917-1919 and J. Med. Chem. 2002, 45(21), pp. 4679-4688]에 기재된 방법과 동일하게 염화주석(II)을 사용하여 수행한다. VII과 염화주석(II)의 반응은 바람직하게는 불활성 유기 용매, 바람직하게는 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올 중에서 수행한다.
화합물을 위하여, 여기서 n은 1이고, A는 페닐렌(즉, (I)은 N-(피롤리딘-3-일)-페닐-설폰아미드이다), 출발 화합물(III)은, 예를 들면, 시중에서 구입할 수 있는 (S) 또는 (R) 페닐석신산 또는 이의 라세미 혼합물이다. 에난티오머적으로 순수한 (S)-또는 (R)-화합물(III)로부터 출발하여, 순수한 (S)-또는 (R)을 수득할 수 있다.
a) (S) 이성체
Figure 112007035512951-pct00073
단계(i)에서, 시중에서 구입할 수 있는 (S)-페닐석신산(II-S)을 메틸 에스테르(III)로 전환하고; 이를 알코올(IV)로 환원시키고, 이를 메틸설포닐클로라이드와 반응시켰다. 1차 아민으로 환형화시켜 페닐 피롤리딘(VI)을 수득한다. 페닐 그룹을 먼저 질화시킨 다음, 니트로 그룹을 아미노 관능기로 환원시키고, 이를 염화설포닐과 반응시켜 목적하는 설포닐 아미드(I'-S)를 수득한다.
b) (R) 이성체
(R)-이성체는 시중에서 구입할 수 있는 (R)-페닐석신산(III-R)로부터 출발하여 동일한 방법으로 수득할 수 있다.
Figure 112007058117496-pct00089
c) 이성체 혼합물
화합물 I'-S 및 I'-R의 이성체 혼합물을 라세미 III 또는 III-S 및 III-R의 혼합물로부터 출발하여 수득할 수 있다.
숙련가들은 반응식 2에 기재된 합성이 또한 상응하는 화합물 III로부터 출발하여 결과적으로 화학식 I(여기서, R2, R3 및 R4는 H가 아니다)의 제조를 위한 화합물 II의 제조에 적합함을 인식한다. 상응하는 에난티오머(III)로부터 출발하여 합성할 수 있는 에난티오머적으로 순수한(I)의 합성에 동일하게 적용할 수 있다.
2. 화합물(II-2)의 합성
화학식 II-2의 화합물을 질화 대신에 할로겐화를 사용하여 반응식 2의 단계(v)로 수행하여 합성할 수 있다. 아릴 및 헤트아릴의 할로겐화 반응은 널리퍼진 표준적인 방법이고, 예를 들면, 문헌[참조: Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition page 476 ff]에서 논의된다.
3. 화합물(II-3)의 합성
당해 화합물의 합성은 또한 표준적인 반응 방법에 따라 수행되고, 메틸-치환된 아릴 또는 헤트아릴 화합물의 메틸 그룹의 모노할로겐화로 수행할 수 있다.
4. 특이적인 합성
4.1 n이 5인 화합물(피롤리디닐 설폰 유도체)의 합성
4.1.1
Figure 112007035512951-pct00075
반응식 3에서, A 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
피롤리딘 환은 또한 비안정화된 아조메틴의 [3+2] 양극성 사이클로첨가에 의해 1-알케닐아릴 또는 헤트아릴 유도체(IX)(예를 들면, 비닐 벤젠, R3 = H)를 수득할 수 있다. 당해 과정은 일반적으로 문헌[참조: J. Org. Chem 1987, 52, 235]에 기재되어 있다. 일리드(ylid)의 전구체, 아민 N(CH2Rb)(CH2SiMe3)(CH2OCH3)(X)는 시중에서 구입할 수 있거나 NH2(CH2Rb), Me3SiCH2Cl 및 HCHO로부터 메탄올의 존재하에 수득할 수 있다.
1-알케닐-(헤테로)방향족 화합물(IX)은, 예를 들면, 할로게노 벤젠, 예를 들면, 브로모 벤젠과 적적한 Pd 커플링 촉매, 예를 들면, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)의 존재하에 상응하는 알케닐 트리부틸 스탄네이트, 예를 들면, 비닐 또는 이소부테닐 트리부틸 스탄네이트과 스틸 커플링시켜 수득할 수 있다[참조: Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545 and Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665]. 특 정한 스틸 이성체(예를 들면, 시스-또는 트랜스-이소부테닐 트리부틸 스탄네이트)을 수득학 위하여, 상응하는 시스-또는 트랜스-알킬 페닐 피롤리딘을 선택적으로 제조할 수 있다.
대안적으로, 1-알케닐-(헤테로)방향족 화합물(IX)을 아릴 알데히드와 윗팅(Wittig) 시약, 예를 들면, PPh3=CHR(여기서, R은 H, 또는 C1-C3-알킬이다)을 윗팅 반응시켜 합성할 수 있다. 윗팅 반응의 조건은 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌[참조: Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, page 845 ff]에 기재되어 있다.
유리하게는, 1-(헤테로)알케닐-방향족 화합물(IX)은 추가로 니트로 그룹 또는 추가의 할로게노 치환체(X = NO2 또는 할로겐)를 함유한다. 당해 경우에, 후속적인 반응 단계는 경로 A 또는 B에 따라 수행할 수 있다. X가 H인 경우, A 환은 반응식 2의 단계(v)에 기재된 바에 따라 먼저 질화된 다음, 반응식 2, 단계(vi)의 반응 및 반응식 1, 경로 A에 따라 반응을 수행하거나, 할로겐화시킨 다음, 환 A는 경로 B의 과정에 따라 수행한다.
전구체 아민의 그룹 CH2Rb는 유리하게는 최종 화합물 I의 목적하는 그룹 R1에 상응하거나, 대안적으로 개열가능한 그룹, 예를 들면, 벤질이고, 이를 제거하여 N-비치환된 피롤리딘을 수득할 수 있다. 후자를 후속적으로 상기 기재된 바와 같이 관능화시킨다(경로 A 참조).
A가 피리딜렌인 헤트아릴피롤리딘의 합성은, 예를 들면, 문헌[참조: Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 2762-66; J. Heterocyclic Chemistry, 1996, 1995-2005; J. Heterocyclic Chemistry, 2001, 38, 1039-1044; Tetrahedron Letters, 1992, 33, 44, 6607-10; Heterocycles, 1998, 48, 12, 2535-2541]에 기재되어 있다. 비닐-치환된 티오펜 및 티아졸의 합성은, 예를 들면, 문헌[참조: Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665]에 기재되어 있다.
4.1.2
Figure 112007035512951-pct00076
페닐피롤리딘을 또한 1-알키닐벤젠(XII)에 대한 비-안정화된 아조메틴 일드의 [3+2] 양극성 사이클로첨가로 제조할 수 있다[참조: 예를 들면, Tetrahedron 1996, 52, 59]. 그 다음, 수득된 피롤린(XIII) 또는 최종 생성물(I')을 상으하는 피롤리딘(XI)로 수소화시킨다. 수소화가, 예를 들면, 키랄 촉매를 사용하는 키랄 조건하에 수행되는 경우, 에난티오머적으로 순수한 페닐피롤리딘 화합물을 수득할 수 있다. 키랄 수소화 촉매는 당해 분야에 공지되어 있다.
목적하는 설폰아미드로의 전환은 경로 A 또는 B에 따라 수행할 수 있다.
4.1.3
대안적으로, 헤트아릴피롤리디닐 화합물은 유기아연 피롤리딘 화합물과의 Pd-매개된 교차 커플링을 수행하여 헤트아릴 할로겐화물로부터 제조할 수 있다. 당해 과정을 하기 경로 F에서 추가로 상세히 설명한다. 이러한 대안에서, 헤트아릴 할로겐화물은 유리하게는 니트로 그룹을 함유한다. 당해 경우에, 목적하는 설폰아미드로의 전환은 경로 A에서 목적하는 바와 같이 수행할 수 있다. 대안적으로, 헤트아릴 할로겐화물은 할로겐 원자를 함유한다. 당해 경우에서, 목적하는 설폰아미드로의 전환은 경로 B에서 기재된 바와 같이 달성할 수 있다.
4.1.4
n이 1이고, G가 CH2이고, A가 1,3-결합된 아릴렌 또는 헤트아릴렌이고, E가 NH인 화합물 I을 1,4-결합된 화합물와 비해 유사한 방식으로 3-아미노아릴 또는 헤트아릴-피롤리딘로부터 적절한 설포닐 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 유리하게는, 피롤리딘 환의 N-원자를 우라탄-기반 보호 그룹, 예를 들면, 벤질옥시카보닐(cbz) 및 3급-부틸옥시카보닐(boc)로 보호하였다. 화합물을 산, 예를 들면, 염산으로 처리하여, 산 그룹을 제거한 다음, 목적하는 치환체를 경로 A와 같이 도입하여 당해 그룹을 목적하는 치환체 R1로 교체할 수 있다.
보호된 피롤린을 전형적인 헥(Heck) 조건하에 1-요오도-3-니트로벤젠과 반응시켜 헥 반응 방식으로 3-아미노아릴 또는 헤트아릴-피롤리딘을 제조할 수 있다. 피롤린 이중 결합의 전형적인 수소화 및 반응식 2에 기재된 방법에 따른 니트로 그룹의 환원화로 목적하는 생성물을 수득한다.
4.2 N-(아제티딘-3-일)-설폰아미드의 합성
n이 0(아제티딘 화합물)인 화합물 I을 하기와 같이 합성할 수 있다.
Figure 112007035512951-pct00077
반응식 5에서, Ar 및 R1은 상기 정의된 바와 같다. X 및 Y는, 각각 독립적으로, CH 또는 N이다.
1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-올로부터 출발하여, 아민의 Pd-매개된 탈보호화[참조: Tetrahedron 2002, 58, 9865-9870], 카바메이트 형성 및 후속적인 할로겐화는 중간체가 Zn 삽입[참조: Tetrahedron 1987, 43, 2203-2212; J. Org. Chem. 1988, 53, 2390-2392]을 겪도록 유발한다. 이로써 수득된 유기아연 종은 적절한 2-할로-니트로-환[참조: Synlett 1998, 4, 379-380; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12527-12530]과 반응시켜 니트로-아릴-아제티딘 코어를 수득할 수 있다. 2-할로-할로-환을 사용하는 경우, 아릴-아제티딘 할로겐화물 및 적절한 설폰아미드 사이의 직접적인 커플링을 현실화시킬 수 있는 가능성이 존재한다[참조: Org. Lett. 2000, 2, 1101-1104; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043-6048; Org. Lett. 2003, 5, 4373-4376; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3385-3386]. 아민을 (예를 들면, Boc 카바메이트의 경우, 트리플루오로아세트산에 의한) 카바메이트의 개열로 야기할 수 있고, 후속적으로 적절한 아실 클로라이드로 반응으로 아미드로 전환할 수 있다. 니트로 그룹은 클로라이드 또는 촉매적 수소화(예를 들면, Pd-C)를 통해 아민으로 환원시킨 다음, 염기의 존재하에, 예를 들면, 피리딘의 존재하에 적절한 설포닐 클로라이드와의 반응으로 목적하는 설폰아미드로 전환될 수 있다. 하이드로보르화를 통한 아미드의 최종 환원으로 최종 화합물을 수득한다.
물론, 반응을 아제티딘 그룹에 결합된 (헤테로)방향족 환이 5원의 헤테로사이클릭 라디칼, 예를 들면, 티에닐인 화합물에 적용한다.
4.3 N-(피페리딘-3-일)-설폰아미드의 합성
상기 기재된 합성(경로 A, B 및 C) 이외에, n이 2이고, E가 NR5인 화합물 I(피페리딘-3-일 설폰아미드)을 시중에서 구입할 수 있는 3-아릴 또는 3-헤트아릴 피페리딘으로부터 출발하여 제조할 수 있다. 그 다음, 당해 출발 화합물은 아미노-치환된 또는 할로겐화된 유도체로 전환한 다음, 경로 A 또는 B의 합성 경로에 따 라 수행할 수 있다.
숙련된 당업자는 화학식 I의 화합물을 관능성 그룹 상호전환에 의해 구조적으로 유사한 화합물로부터 수득할 수도 있다는 것을 용이하게 인지할 것이다. 상응하는 할로겐 화합물, 즉 화학식 I의 화합물(이때, Ra 대신에 할로겐 원자, 특히 브롬 또는 요오드 원자를 운반한다)을 부치발트-하르트위그(Buchwald-Hartwig) 반응의 견지에서 염기의 존재하에, 바람직하게는 또한 팔라듐 촉매의 존재하에 1급 또는 2급 아민과 반응시킴으로써 특히 N-결합 라디칼 Ra를 화학식 I의 화합물에 도입할 수 있다.
달리 기재되어 있지 않으면, 상기 기재된 반응은 일반적으로 실온 내지 사용된 용매의 비점에서 용매 속에서 수행한다. 또는, 중요한 것으로 판명된 것인, 반응에 필요한 활성화 에너지는 특히 전이 금속에 의해 촉매된 반응의 경우에 마이크로파를 사용하여 반응 혼합물로 도입할 수 있다[마이크로파를 사용하는 반응과 관련하여 참조: Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ff. 및 또한, 일반적인 방식으로, "Microwaves in Organic Synthesis", Andre Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002].
화학식 Cl-SO2-Ar의 염화설포닐은 상업적으로 구입 가능하거나 표준 합성 방법에 따라 제조할 수 있다. 상이한 합성방법으로, 예를 들면, 적합한 하이드록시 또는 옥소 전구체(예를 들면, 하이드록시 또는 옥소 치환된 라디칼을 운반하는 화학식 Cl-SO2-Ar의 화합물)를 DAST(디에틸아미노황트리플루오라이드), 모르폴린-DAST, 데옥소-플루오르(비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드), 이시카와(Ishikawa) 시약(N,N-디에틸-(1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필)아민)과 같은 플루오르화 시약과 반응시킴으로써 플루오르화 라디칼 Ra를 함유하는 염화설포닐을 제조할 수 있다[참조: Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377]. 보다 통상적으로는, 클로로설포닐 그룹이 아닌 하이드록시 치환된 라디칼을 운반하는 방향족 화합물의 하이드록시 그룹은 이탈 그룹으로 변형되고, 이어서 이를 불소 이온으로 대체한다[참조: J. Org. Chem., 1994, 59, 2898-22901; Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6; J. Org. Chem., 1998, 63, 9587-9589, Synthesis 1987, 920-21]. 후속적인 클로로설폰산와의 직접 클로로설포닐화[참조: Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803; J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406] 또는 2단계 공정[우선 설폰산 유도체를 제조한 후, 염화설포닐, 예를 들면, 클로로설폰산, 포스포로르 펜타클로라이드(참조: Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828) 등으로 변형시킨다]은 목적하는 염화설포닐을 생성시킨다[참조: Tetrahedron Letters, 1991, 33,50 7787-7788]. 적합한 화학식 Ar-NH2의 아민 전구체를 아질산나트륨으로 산성 조건하에 디아조화시키고 아세트산 속의 이산화황과 반응시킴으로써[반응식(iii) 참조; J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26]; 적합한 화학식 HS-Ar의 헤테로아릴-티올 또는 화학식 C6H5-CH2-S-Ar의 헤테로아릴-벤질-티오에테르를 직접 염소와 상응하는 염화설포닐로 산화시킴으로써[참조: Synthesis 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc., 1950, 74, 4890-92] 염화설포닐을 제조할 수도 있다. 추가의 정보가 당해 분야에 공지되어 있거나 표준 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 머캅토-피리미딘 또는 피리미디닐-벤질티오에테르 전구체를, 예를 들면, 문헌[참조: Chemische Berichte, 1960, 1208-11; Chemische Berichte, 1960, 95, 230-235; Collection Czechoslow. Chem. Comm., 1959, 24, 1667-1671; Austr. J. Chem., 1966, 19, 2321-30; Chemiker-Zeitung, 101, 6, 1977, 305-7; Tetrahedron, 2002, 58, 887-890; Synthesis, 1983, 641-645]에 따라 제조할 수 있다.
하기의 반응식 6 내지 반응식 8에서, 플루오르화 프로필 라디칼을 운반하는 벤젠설포닐 클로라이드를 제조하기 위해 적합한 몇몇 경로가 도시되어 있다.
Figure 112007035512951-pct00078
4-(1,1-디플루오로프로판-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 중간체를 상업적으로 구입 가능한 2-페닐프로파논산으로부터 제조할 수 있다. 제1 단계(a)에서, 알코올(예: 메탄올 또는 에탄올)로 산 촉매반응(예: HCl, SO2Cl2)하에 에스테르화시킴으로써 2-페닐프로판산을 알킬 에스테르로 전환시킨다. 에스테르를 환원제, 예를 들면, DIBAL(디이소부틸알루미늄 하이드리드)에 의해 상응하는 2-페닐 프로파날로 환원시킬 수 있다. DAST(디에틸아미노황트리플루오라이드), 모르폴린-DAST, 데옥소-플루오르(비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드), 이시카와 시약(N,N- 디에틸-(1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필)아민)과 같은 적합한 플루오르화 시약과 반응시킴으로써 알데하이드를 1,1-디플루오로-2-프로필 유도체로 전환시킨다(단계 b)[참조: Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377]. 이렇게 수득된 1,1-디플루오로-2-페닐프로판을, 클로로설폰산과 직접 클로로설포닐화함으로써(단계 c)[참조: Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803; J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406] 또는 2단계 공정[우선 설폰산 유도체를 제조한 후(단계 d), 예를 들면, 클로로설폰산, 오염화인과의 반응으로 설포닐클로라이드로 변형시킨다(단계 e)(참조: Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828)]에 의해; 적합한 아민 전구체를 산성 조건하에 아질산나트륨으로 디아조화시킴을 통해 그리고 아세트산 속의 이산화황과 반응시킴으로써[참조: J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26]; 적합한 헤테로아릴-티올 또는 헤테로아릴-벤질-티오에테르를 염소로 상응하는 설포닐 클로라이드로 직접 산화시킴으로써[참조: Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc., 1950, 74, 4890-92], 4-(1,1-디플루오로-2-프로필)벤젠설포닐 클로라이드로 전환시킬 수 있다.
반응식 6에 도시된 합성을 (R)-2-페닐프로판산 및 (S)-2-페닐프로판산 각각을 사용하여 수행하여 상응하는 키랄 4-(1,1-디플루오로프로판-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 제공할 수 있다.
Figure 112007035512951-pct00079
4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드 중간체를 반응식 7에 도시된 합성방법에 의해 상업적으로 구입 가능한 2,2,2-트리플루오로-1-페닐에타논으로부터 제조할 수 있다. 적합한 일리드, 예를 들면, 메틸렌-트리페닐포스판(메틸트리페닐포스포늄 할라이드와 적합한 염기, 예를 들면, 리튬 디이소프로필아미드 또는 칼륨 3급-부톡사이드와의 반응으로 제조)과의 위티그(Wittig) 반응에 의해 또는 케톤을 적합한 포스포네이트, 예를 들면, 디에틸 메틸포스포네이트 및 적합한 적합한 염기, 예를 들면, 리튬 디이소프로필아미드 또는 칼륨 3급-부톡사이드와 반응시킴으로써 호르너-에몬스(Horner-Emmons) 반응에 따라 케톤을 3,3,3-트리플루오로-2-페닐프로펜으로 전환시킬 수 있다. 이어서, 촉매 수소화(예: Pd-C) 이후, 이렇게 수득된 3,3,3-트리플루오로-2-페닐프로펜을, 반응식 6에 도시된 방법에 의해 염화설포닐로 전환시킴으로써 포화된 알칸으로 환원시킬 수 있다.
반응식 7의 합성을 알켄 수소화용 키랄 촉매를 사용하여 수행하여 상응하는 키랄 4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드가 제조되도록 할 수도 있다.
Figure 112007035512951-pct00080
4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 반응식 8에 도시된 4단계 절차에 의해 상업적으로 구입 가능한 1-페닐-에타논으로부터 제조할 수도 있다. 케톤을 트리메틸-트리플루오로메틸-실란과의 반응에 의해 트리플루오로메틸 하이드록실 중간체로 전환시킨 후[참조: Journal of Organic Chemistry, 2000, 65, 8848-8856; Journal of Fluorine Chemistry, 2003, 122, 243-246], 트리플루오로메틸 브로마이드로 전환시킬 수 있다[참조: Journal of the American Chemical Society, 1987, 109, 2435-4]. 촉매 수소화(예: Pd-C)로 탄할로겐화시킨 후, 상기 기재된 방법에 따라 염화설포닐로 전환시킬 수 있다.
사용할 수 있는 용매의 예로는 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 3급-부틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란, 비양성자성 극성 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 디메톡시에탄, 및 아세토니트릴, 방향족 탄화수소, 예를 들면, 톨루엔 및 크실렌, 케톤, 예를 들면, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤, 할로탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄, 트리클로로메탄 및 디클로로에탄, 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트 및 메틸 부티르에이트, 카복실산, 예를 들면, 아세트산 또는 프로피온산, 및 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, 2-부탄올 및 3급-부탄올이 있다.
목적하는 경우, 반응에서 방출되는 양성자를 중성화시키기 위해 염기가 존재할 수 있다. 적합한 염기는 무기 염기, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 및, 또한, 알콕사이드, 예를 들면, 나트륨 메트옥사이드 또는 나트륨 에톡사이드, 알칼리 금속 하이드리드, 예를 들면, 수소화나트륨, 또한 오가노금속성 화합물, 예를 들면, 부틸리튬 화합물 또는 알킬마그네슘 화합물, 또는 유기 질소 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 피리단을 포함한다. 후자의 화합물은 동시에 용매로서 기능할 수 있다.
조악한 생성물을, 통상의 방식, 예를 들면, 용매를 여과, 증류 제거함으로써 또는 반응 혼합물 등으로부터 추출함으로써 분리시킨다. 수득된 화합물을 통상의 방식, 예를 들면, 용매로부터의 재결정화의 방식, 크로마토그래피에 의한 방식 또는 산 부가염으로의 전환의 방식에 의해 정제할 수 있다.
자유 염기를, 적절한 경우, 용액, 유기 용매, 예를 들면, 저급 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올, 에테르, 예를 들면, 메틸 3급-부틸 에테르 또는 디이소프로필 에테르, 케톤, 예를 들면, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤, 또는 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트 속에서 상응하는 산과 혼합함으로써 통상의 방식으로 산 부가염을 제조한다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 놀랍게도 다른 수용체, 예를 들면, D1 수용체, D4 수용체, 알파-아드레날린성 및/또는 베타-아드레날린성 수용체, 무스카린성 수용체, 히스타민 수용체, 아편성 수용체, 특히 도파민 D2 수용체에 대한 이의 낮은 친화도로 인해, D2 수용체 길항제인 통상의 신경이완제보다 부작용이 적은 고도로 선택적인 도파민 D3 수용체 리간드이다. 본 발명의 화합물은 부분 작용제 활성을 포함하는 도파민 D3 수용체 작용제, 또는 부분 길항제 활성을 포함하는 도파민 D3 수용체 길항제일 수 있다.
D3 수용체에 대한 본 발명에 따르는 화합물의 높은 친화도는 일반적으로 50nM(nmol/l) 미만, 바람직하게는 10nM 미만, 특히 5nM 미만인 매우 낮은 생체내 수용체 결합 상수(Ki(D3) 값)에 반영되어 있다. [125I]-요오도설프라이드의 치환은, 예를 들면, D3 수용체에 대한 결합 친화도를 측정하기 위한 수용체 결합 연구에서 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물의 선택도, 즉 수용체 결합 상수의 비 Ki(D2)/Ki(D3)는 일반적으로 50 이상, 바람직하게는 100 이상, 훨씬 보다 150 이상이다. [3H]SCH23390, [125I] 요오도설프라이드 또는 [125I] 스피페론의 치환은, 예를 들면, D1, D2 및 D4 수용체에 대한 수용체 결합 연구를 수행하기 위해 사용할 수 있다.
이의 결합 프로파일로 인해, 당해 화합물은 도파민 D3 수용체 리간드에 반응하는(또는 각각 도파민 D3 수용체 리간드로 치료되기 쉬운) 질환을 치료하는 데 사 용할 수 있다. 즉, 당해 화합물은 도파민 D3 수용체가 치료될 임상적 사진 또는 질환의 개선을 유발하는데 영향을 발휘함으로써 상기한 의학 장애 또는 질환을 치료하는 데 효과적이다. 이러한 질환의 예로는 중추신경계의 장애 또는 질환이 있다.
중추신경계의 장애 또는 질환은 척수, 특히 뇌에 영향을 미치는 장애를 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "장애"는 병리학적 상태 또는 기능으로서 일반적으로 고려되고 특정한 징후, 증상 및/또는 이상의 형태로 이들을 증명할 수 있는 질병 및/또는 이상을 의미한다. 본 발명에 따르는 치료가 각각의 장애, 즉 이상 또는 병리학적 상태에 관한 것일 수 있는 반면, 또한 몇몇 이상에 있어서, 패턴, 즉 본 발명에 따라 치료될 수 있는 증후군으로 서로 원인적으로 연결될 수 있다.
본 발명에 따라 치료할 수 있는 장애는 특히 정신 및 신경 장애이다. 이들 장애는 특히 증상성 장애, 예를 들면, 급성 외인성 반응 형태의 정신병 또는, 예를 들면, 대사 장애, 감염 및 내인성병과 관련된 기질적 또는 외인성 원인의 부수적인 정신병을 포함하는 기질적 장애; 내인성 정신병, 예를 들면, 정신분열증 및 분열형 인격장애 및 망상장애; 정동 장애, 예를 들면, 우울증, 조병 및/또는 조울성 상태; 또한 상기 기재된 장애들의 혼합된 형태; 신경증 및 신체 장애 또한 스트레스와 관련된 장애; 해리 장애, 예를 들면, 의식 상실, 의식 흐림, 이중 의식 및 인격 장애; 주의력 및 보행/수면 행동에서의 장애, 예를 들면, 행동 장애 및 소아 및 유아에서 발생하는 감정 장애, 예를 들면, 소아에서 과활성, 지능 결핍, 특히 주의력 장애(주의 결핍 장애), 기억 장애 및 인지 장애, 예를 들면, 손상된 학습 및 기억 (손상된 인지 기능), 치매, 수면발작 및 수면 장애, 예를 들면, 하지불안 증후군; 발달 장애; 불안 상태, 섬망; 성교 장애, 예를 들면, 남성에서의 불능; 식이 장애, 예를 들면, 식욕부진 또는 식욕 이상 항진; 중독; 및 다른 비특이적 정신의학적 장애를 포함한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 장애는 또한 파킨슨병 및 간질, 특히 이와 관련된 정동 장애를 포함한다.
중독 질환은 향정신성 물질, 예를 들면, 약물 또는 수면제의 남용에 의해 유발되는 정신 질환 및 행동 장애, 또한 다른 중독 질환, 예를 들면, 게임 중독(달리 정의되지 않는 충동 억제 장애)를 포함한다. 중독 물질의 예로는 아편(예: 들면 몰핀, 헤로인 및 코데인), 코카인; 니코틴; 알코올; GABA 클로라이드 채널 착물과 상호작용하는 물질, 진정제, 수면제 및 최면제, 예를 들면, 벤조디아제핀; LSD; 칸나비노이드; 정신운동자극제, 예를 들면, 3,4-메틸렌디옥시-N-메틸아세타민(엑스터시); 아세타민 및 아세타민형 물질, 예를 들면, 메틸페니데이트 및 카페인을 포함하는 다른 자극제를 포함한다. 특히 고려할 수 있는 중독 물질은 아편, 코카인, 아세타민 또는 아세타민형 물질, 니코틴 및 알코올이 있다.
중독 질환의 치료와 관련하여, 그 자체가 어떠한 향정신성 효과를 갖지 않는 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. 이는 본 발명에 따라 사용할 수 있는 화합물을 투여한 후, 향정신성 물질, 예를 들면, 코카인의 자발 투여를 감소시키는 랫트를 사용하는 시험에서 관찰할 수도 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명에 따르는 화합물은 도파민 D3 수 용체의 비정상적 활성에 적어도 부분적으로 공헌할 수 있는 원인의 장애를 치료하는 데 적합하다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 치료는 특히 합당한 의학 치료의 견지내에서, 바람직하게는 도파민 D3 수용체에 외인성으로 투여되는 결합 파트너(리간드)의 결합력에 의해 영향을 받을 수 있는 상기 장애에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 화합물에 의해 치료될 수 있는 질환은 흔히 점진적 진행으로 특징지어진다. 즉, 상기 기재된 상태가 경시적으로 변한다. 일반적으로, 중증도는 증가하고 상태는 아마도 서로 동화되거나 이미 존재하는 상태에 부가하여 다른 상태가 발생할 것이다.
본 발명에 따르는 화합물은 중추신경계의 장애, 특히 상기 언급된 상태와 관련된 다양한 징후, 증상 및/또는 이상을 치료하는 데 사용할 수 있다. 이러한 징후, 증상 및/또는 이상은, 예를 들면, 현실에서의 관계 부족, 인지 부족 및 통상의 사회 규칙 또는 일상 생활 중 규범을 준수하기 위한 능력 부족, 기질 변화, 배고픔, 졸림, 갈증 등과 같은 개인의 욕구 변화, 및 기분 변화를 만족시키기 위한 능력 부족, 성격 변화, 특히 감정 기복을 관찰하고 결합시키고자 하는 능력에서의 장애, 환각, 자아 장애, 주의산만, 양가감정, 자폐증, 이인증 및 망각, 망상 관념, 읊조리는 어휘구사, 공동운동증의 부족, 짧은 보폭 걸음, 몸통 및 사지에서 구부정한 자세, 진전, 얼굴 표정 부족, 단음절 어휘구사, 우울증, 무감정, 자발성 및 결단력 결여, 저하된 사회 능력, 불안, 신경 동요, 더듬거림, 사회공포증, 공항 장애, 의존물과 관련된 금단 증상, 손모양 증후군(maniform syndrome), 흥분 및 혼돈 상태, 불쾌감, 이상운동증후군 및 틱 장애, 예를 들면, 헌틴톤무도병 및 투렛증후군, 어지러움 증후군, 예를 들면, 말초성 체위성, 회전 및 진동 현훈, 울병, 히스테리, 심기증 등을 포함한다.
본 발명의 범위 내에서, 치료는 또한 특히 재발 예방 조치 또는 단계 예방 조치로서의 예방적 치료(예방 조치), 및 급성 또는 만성 징후, 증상 및/또는 이상의 치료를 포함한다. 이러한 치료는 증후적으로, 예를 들면, 증상의 억제로서 발생할 수 있다. 단기간에 걸쳐 효과가 있거나, 중기간에 걸쳐 발생하거나, 예를 들면, 유지 치료와 관련하여 장기간 치료일 수 있다.
따라서, 본 발명에 따르는 화합물은 바람직하게는 중추신경계의 질환, 특히 정동 장애; 신경증성 장애, 스트레스 장애 및 신체형 장애 및 정신병을 치료하는 데, 특히 정신분열증 및 우울증을 치료하는 데 적합하다. D3 수용체와 관련하여 이의 높은 선택도로 인해, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 또한 신장 기능 장애, 특히 당뇨병(참조 국제 공개공보 제WO 00/67847호), 특히 당뇨병성 신증에 의해 유발된 신장 기능 장애를 치료하는 데 적합하다.
치료의 문맥내에서, 본 발명의 개재된 화합물에 따르는 용도는 방법을 포함한다. 당해 방법에서, 약제학적 및 수의학적 실행에 따라 일반적으로 제제화된 하나 이상의 화합물을 유효량으로 치료할 개체, 바람직하게는 포유류, 특히 인간, 유용한 동물 또는 가축 동물에게 투여한다. 이러한 치료의 적응증 여부, 및 치료의 형태는 각각의 경우에 따라 좌우되고, 존재하는 징후, 증상 및/또는 이상을 고려한 의학적 측정(진단), 특정한 징후, 증상 및/또는 이상의 발전 위험, 및 다른 요인에 따른다.
일반적으로, 경구 투여의 경우에, 바람직하게는 체중당 약 0.1 내지 1000mg/kg의 1일 용법, 또는, 비경구 투여의 경우에, 체중당 약 0.1 내지 100mg/kg의 1일 용법을 치료할 개체에 제공하도록, 적합한 경우, 다른 활성 화합물 또는 활성 화합물 함유 제제와 함께 또는 교대로 단일 또는 반복 1일 투여에 의해 치료를 수행한다.
또한, 본 발명은 개인, 바람직하게는 포유류, 특히 인간, 유용한 동물 또는 가축 동물을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 관한 것이다. 따라서, 리간드는 통상적으로 하나 이상의 본 발명에 따르는 화합물 및, 적절한 경우, 다른 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 투여한다. 이러한 조성물은, 예를 들면, 경구로, 직장으로, 경피내로, 피하내로, 정맥내로, 근육내로 또는 비강내로 투여할 수 있다.
적합한 약제학적 제형의 예로는 고체 의약 형태, 예를 들면, 산제, 과립, 정제, 특히 필름정, 드롭스제, 샤세제, 캬셰제, 당의정, 캡슐, 예를 들면, 경질 젤라틴 캡슐 및 연질 젤라틴 캡슐, 좌제 또는 질내 의약 형태, 반고체 의약 형태, 예를 들면, 연고, 크림, 하이드로겔, 페이스트 또는 플라스터, 또한 액체 의약 형태, 예를 들면, 용액, 에멀젼, 특히 수중유 에멀젼, 현탁액, 예를 들면, 로션, 주사제 및 주입제, 및 점안액 및 점이액이다. 이식된 방출 디바이스를 본 발명에 따르는 억제제를 투여하는 데 사용할 수도 있다. 또한, 소포 또는 미세소체를 사용할 수도 있다.
당해 조성물을 제조할 때, 본 발명에 따르는 화합물을 하나 이상의 부형제와 임의로 혼합하거나 희석할 수 있다. 부형제는 활성 화합물을 위한 기제, 담체 또는 매질로서 기능하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다.
적합한 부형제는 전문 의학 논문에 기재되어 있다. 또한, 당해 제형은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 통상의 보조 물질, 예를 들면, 유동화제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제; 항산화제; 항자극제; 킬레이트화제; 코팅 보조제; 에멀젼 안정제; 필름 형성제; 겔 형성제; 악취 차폐제; 맛 교정제; 수지; 하이드로콜로이드; 용매; 용매화제; 중성화제; 확산 촉진제; 안료; 4급 암모늄 화합물; 보습제 및 보유제; 연고, 크림 또는 오일용 원료 물질; 실리콘 유도체; 분사 보조제; 안정제; 멸균제; 좌제 기제; 정제 보조제, 예를 들면, 결합제, 충전제, 유동화제, 붕괴제 또는 코팅제; 분사제; 건조제; 유백제; 증점제; 왁스; 가소화제 및 유동파라핀을 포함할 수 있다. 이점과 관련하여 당해 제형은 기재된 바대로 전문 지식, 예를 들면, 문헌[참조: Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996]에 기재된 바를 기본으로 한다.
하기의 실시예들은 본 발명을 제한함이 없이 이를 설명하기 위해 제공된다.
당해 화합물은 400MHz 또는 500MHznMR 기구[브룩커 아반스(Bruker AVANCE)]에서 d6-디메틸설폭시드 또는 d-클로로포름 속의 양성자-NMR을 통해, 또는 C18-물 질(전자분사-이온화(ESI) 방법)에서 일반적으로 고속 농도구배로 HPLC-MS를 통해 기록되는 질량 분광법에 의해, 또는 용융점을 통해 특정화된다.
핵자기 공명 스펙트럼 특성(NMR)은 (ppm)으로 표현되는 화학적 쉬프트(chemical shift)(d)로 호칭된다. 1HnMR 스펙트럼에서 시프트들의 상대 면적은 분자에서 특정한 관능성 형태에 대한 수소 원자의 수에 상응한다. 다중도로 고려되는 쉬프트의 성질은 일중항(s), 넓은 일중항(s. br.), 이중항(d), 넓은 이중항(d br.), 삼중항(t), 넓은 삼중항(t br.), 사중항(q), 오중항(quint.) 및 다중항(m)으로 표현된다.
제조 실시예:
I. 중간체의 제조
a. 설포닐 클로라이드의 제조
a.1 4-((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드
a.1.1 톨루엔-4-설폰산 (S)-2-페닐-프로필 에스테르
디클로로메탄 240㎖ 중의 (S)-(-)-2-페닐-1-프로판올 20g 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(146.8mmol) 28g을 가하였다. 18시간 동안 실온에서 교반한 다음, 유기 상을 물 100㎖로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물 43g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.65(d, 2H), 7.15-7.3(m, 5H), 7.1(d, 2H), 4.0-4.1(m, 2H), 3.1(m, 1H), 2.4(s, 3H), 1.3(d, 3H).
a.1.2((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠
톨루엔-4-설폰산 (S)-2-페닐-프로필 에스테르(33.13mmol) 9.62g을 폴리에틸렌글리콜 400 80㎖ 중에 용해시켰다. 불화칼륨(165.6mmol) 9.62g을 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 3일 동안 교반하고, 추가 2일 동안 55 내지 70℃에서 교반하였다. 반응을 포화 수성 염화나트륨 용액 150㎖로 처리하고, 디에틸 에테르로 2회 추출하고, 배합된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트 15%를 용리액으로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 제거 부산물 약 25%를 함유하는 목적하는 생성물 2.85g을 분리하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm]7.2-7.4(m, 5H), 4.3-4.6(수회 m, 2H), 3.15(m, 1H).1.3(m, 3H).
a.1.3 4-((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드
((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠(25.32mmol) 3.5g을 디클로로메탄 80㎖ 중에 용해시켰다. 0 내지 5℃에서, 디클로로메탄 20㎖에 용해시킨 클로로설폰산(101.31mmol) 11.81g을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 2시간 동안 30℃에서 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 디에틸 에테르 150㎖ 를 잔여물에 가하고, 물 150㎖로 1회 세척하고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조악한 생성물을 용리액으로 n-헵탄-디클로로메탄(6:4)을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물 1.5g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0(d, 2H), 7.5(d, 2H), 4.5(dd, 2H), 3.25(m, 1H), 1.4(d, 3H).
a.2 4-((R)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드
a.2.1 톨루엔-4-설폰산 (R)-2-페닐-프로필 에스테르
톨루엔-4-설폰산 (S)-2-페닐-프로필 에스테르의 합성에 사용된 바와 동일한 방법에 따라 (R)-2-페닐-1-프로판올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
a.2.2((R)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠
표제 화합물을 ((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠의 합성에 사용된 바와 동일한 방법에 따라 톨루엔-4-설폰산 (R)-2-페닐-프로필 에스테르를 톨루엔-4-설폰산 (S)-2-페닐-프로필 에스테르 대신 사용하여 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.2-7.4(m, 5H), 4.3-4.6(수회 m, 2H), 3.15(m, 1H).1.3(m, 3H).
a.2.3 4-((R)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드
((R)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠(9.4mmol) 1.3g을 디클로로메탄 50㎖ 중에 용해시켰다. 0 내지 5℃에서, 디클로로메탄 10㎖ 중에 용해시킨 클로로설폰산(9.4mmol) 1.1g을 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 0 내지 5℃에서 교반한 다음, 디클로로메탄 40㎖에 용해된 오염화인 2.15g 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0 내지 5℃에서 교반하고, 1시간 동안 실온에서. 용매를 증발시키고, 디에틸 에테르 100㎖를 가하고, 혼합물을 물 150㎖로 1회 세척하고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조악한 생성물을 n-헵탄-디클로로메탄(1:1)를 용리액으로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.261g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0(d, 2H), 7.5(d, 2H), 4.5(dd, 2H), 3.25(m, 1H), 1.4(d, 3H).
a.3 4-(2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드
4-((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드의 제조에 사용된 바와 동일한 방법에 따라 단계 3.1에서 2-페닐-1-프로판올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0(d, 2H), 7.5(d, 2H), 4.5(dd, 2H), 3.25(m, 1H), 1.4(d, 3H).
a.4 4-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드
a.4.1 (2-플루오로-1-플루오로메틸-에틸)-벤젠
3-페닐글루타르산(19.21mmol) 4g을 디클로로메탄 350㎖ 중에 현탁시켰다. 실온에서, 이불화제논(38.42mmol) 6.5g을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 유기 상을 6% 수성 탄산수소나트륨 975㎖로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 123℃의 욕에서 21mm에서 증발시켜 4-(2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠을 약 50% 함유하는 표제 화합물 0.78g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.2-7.4(m, 5H), 4.6-4.8(dd, 4H), 3.3(m, 1H).
a.4.2 4-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드
4-((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드의 제조와 동일한 방법에 따라 클로로설폰산 5당량을 사용하여 표제 화합물 0,12g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.05(d, 2H), 7.55(d, 2H), 4.75(dd, 4H), 3.4(m, 1H).
a.5 4-(3,3,3-트리플루오로프로필)-벤젠설포닐 클로라이드
시중에서 구입할 수 있는(3,3,3-트리플루오로프로필)-벤젠로부터 상기 기재 된 4-((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드의 합성에 사용된 방법에 따라 2.9g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0(d, 2H), 7.45(d, 2H), 3.0(t, 2H), 2.45(m, 2H).
a.6 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-벤젠설포닐 클로라이드
생성물을 문헌[참조: J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26]에 기재된 방법에 따라 시중에서 구입할 수 있는 (2,2,2-트리플루오로에틸)-벤젠으로부터 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.05(d, 2H), 7.55(d, 2H), 3.5(q, 2H).
a.7 4-(3-플루오로프로필)-벤젠설포닐 클로라이드
a.7.1(3-플루오로프로필)-벤젠
디에틸아미노설퍼트리플루오라이드(DAST, 96.91mmol) 15.6g을 디클로로메탄 18㎖ 중에 용해시켰다. 0 내지 5℃에서, 디클로로메탄 30㎖ 중에 용해시킨 3-페닐-1-프로판올(88.1mmol) 12g을 가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 30㎖를 첨가한 다음, 빙수 100㎖에 부었다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조악한 생성물을 온도 106℃의 욕에서 20mm에서 증발시켜 표제 화합물 7.4g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.1-7.3(m, 5H), 4.4(dt, 2H), 2.7(m, 2H).2.0(m, 2H).
a.7.2 4-(3-플루오로프로필)-벤젠설포닐 클로라이드
(3-플루오로-프로필)-벤젠(29.67mmol) 4.1g을 디클로로메탄 40㎖에 가하였다. 0 내지 5℃에서, 디클로로메탄 10㎖에 용해시킨 클로로설폰산(59.34mmol) 6.91g을 적가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 0 내지 5℃에서 교반한 다음, 디클로로메탄 50㎖에 용해시킨 오염화인(32.63mmol) 6.8g 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 5 내지 10℃에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 디에틸 에테르 150㎖를 가하고, 빙수 150㎖로 1회 세척하고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조악한 생성물을 n-헵탄-디클로로메탄(11:9)을 용리액으로서 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 표제 화합물 5.5g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.95(d, 2H), 7.45(d, 2H), 4.5(dt, 2H), 2.9(t, 2H), 2.05(m, 2H).
a.8 4-(2,2-디플루오로-사이클로프로필)-벤젠설포닐 클로라이드
시중에서 구입할 수 있는 2,2-디플루오로사이클로프로필)-벤젠으로부터 출발하여 오염화인 1.1당량을 사용하는 것만 제외하고, (3-플루오로프로필)-벤젠설포닐 클로라이드의 합성을 위해 사용된 방법에 따라 2.07g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0(d, 2H), 7.45(d, 2H), 2.85(m, 1H), 2.0(m, 1H), 1.75(m, 1H).
a.9 3-브로모-4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐 클로라이드
1-브로모-2-(트리플루오로-메톡시)벤젠(8.3mmol) 2.0g을 디클로로메탄 30㎖ 중에 용해시켰다. 0 내지 5℃에서, 디클로로메탄 3㎖ 중에 용해시킨 클로로설폰산(9.13mmol) 1.06g을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 디클로로메탄 중의 클로로설폰산 5.5당량을 가하여 반응 완료를 유발하였다. 표준적인 후처리를 수행하고, n-헵탄-디클로로메탄(6:4)을 용리액으로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.19g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.3(d, 1H), 8.05(dd, 1H), 7.5(dd, 1H).
a.10 4-(2-플루오로에틸)-벤젠설포닐 클로라이드
a.10.1(2-플루오로에틸)-벤젠
표제 화합물 6.8g을 시중에서 구입할 수 있는 2-페닐-에탄올로부터 (3-플루오로프로필)-벤젠의 합성에 사용된 방법에 따라 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.1-7.3(m, 5H), 4.6(m, 1H), 4.45(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.9(m, 1H).
a.10.2 4-(2-플루오로에틸)-벤젠설포닐 클로라이드
3.55g을 4-((R)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드의 합성에 사용된 방법에 따라 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0(d, 2H), 7.5(d, 2H), 4.7(dt, 2H), 3.05-3.2(dt, 2H).
a.11 5-프로필티오펜-2-설포닐 클로라이드
오염화인 1당량을 사용하는 것만 제외하고 (3-플루오로-프로필)-벤젠설포닐 클로라이드의 제조에 사용된 방법과 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.7(d, 1H), 6.85(d, 1H), 2.9(t, 2H), 1.75(m, 2H), 1.0(t, 3H).
a.12 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐 클로라이드
a.12.1 1-메틸-4-페닐-1H-피라졸
2-페닐말론알데히드(6.75mmol) 1g을 에탄올 25㎖ 중에 용해시켰다. N-메틸-하이드라진(6.75mmol) 0.36㎖를 가하고, 반응 혼합물을 환류하에 4시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 증발시켜 생성물 1.09g을 수득하였다.
ESI-MS: 159.1 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.75(s, 1H), 7.6(s, 1H), 7.45(d, 2H), 7.35(t, 2H), 7.2(t, 1H), 3.9(s, 3H)
a.12.2 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설포닐 클로라이드
1-메틸-4-페닐-1H-피라졸(3.16mmol) 0.5g을 디클로로메탄 20ml 중에 용해시켰다. 0℃에서, 클로로설폰산 0.232㎖를 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 얼음 냉각하에 교반하였다. 추가의 클로로설폰산 0.7㎖를 가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 90분 동안 50℃에서 교반하였다. 2상을 분리하고, 더 낮은 층을 얼음에 두고, 디에틸 에테르로 2회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 생성물 0.496g을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0(d, 2H), 7.85(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.65(d, 2H), 4.0(s, 3H).
a.13 4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤젠설포닐 클로라이드 및
2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤젠설포닐 클로라이드
반응식 7에 기재된 방법에 따라 14g 규모로 제조하였다. 2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤젠설포닐 클로라이드는 반응의 부산물이다.
4-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤젠설포닐 클로라이드:
MS(ESI) m/z: 273.1 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 7.62(d, 2H), 7.33(d, 2H), 3.81(m, 1H), 1.42(d, 3H).
2-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)벤젠설포닐 클로라이드:
MS(ESI) m/z: 273.1 [M+H]+
a.14 4-(1,1-디플루오로프로판-2-일)벤젠설포닐 클로라이드 및
2-(1,1-디플루오로프로판-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드
반응식 6에 기재된 방법에 따라 11g 규모로 제조하였다. 2-(1,1-디플루오로프로판-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드는 반응의 부산물이다
4-(1,1-디플루오로프로판-2-일)벤젠설포닐 클로라이드:
MS(ESI) m/z: 255.0 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 8.03(d, 2H), 7.55(d, 2H), 5.88(dt, 1H), 3.34(m, 1H), 1.47(d, 3H).
13C-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 146.43, 143.54, 129.77, 127.28, 117.06(t), 43.76, 13.78.
2-(1,1-디플루오로프로판-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드:
크로마토그래피로 110mg 규모로 분리하였다.
MS(ESI) m/z: 255.0 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 8.15(d, 1H), 7.77(t, 1H), 7.70(d, 1H), 7.54(t, 1H), 5.99(dt, 1H), 4.43(m, 1H), 1.51(d, 3H).
13C-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 143.45, 138.63, 135.53, 130.93, 129.04, 128.17, 116.61(t), 38.38, 13.68.
b. 톨루엔-4-설폰산 3-플루오로-프로필 에스테르의 제조
3-플루오로-프로판올(64.03mmol) 5g 및 트리에틸아민(129.32mmol) 18㎖를 디클로로메탄 50㎖ 중에 용해시켰다. 0 내지 5℃에서, 톨루엔-4-설포닐클로라이드(67.66mmol) 12.9g을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 표준적인 후처리로 톨루엔-4-설폰산 3-플루오로-프로필 에스테르 13.7g을 수득하였다.
ESI-MS: 233.1 [M+H] +
II. 화합물 I의 제조
실시예 1
4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
1.1 (S)-2-페닐-석신산 디메틸 에스테르
(S)-2-페닐 석신산(25.75mmol) 5g을 메탄올 50㎖ 중에 용해시켰다. 4℃에서 염화티오닐(64.37mmol) 4.7㎖를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 1회 세척하고, 디에틸 에테르로 재추출하고, 배합된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 목적하는 생성물 5.8g을 수득하였다.
1.2 (S)-2-페닐-부탄-1,4-디올
수소화리튬알루미늄(66.95mmol) 2.54g을 얼음 냉각하에 테트라하이드로푸란 25㎖ 중에 현탁시켰다. 테트라하이드로푸란 25㎖ 중에 용해된 (S)-2-페닐 석신산 디메틸 에스테르(25.75mmol) 5.8g을 5 내지 10℃에서 천천히 가하였다. 15분 동안 계속 교반한 다음, 테트라하이드로푸란/물(1:1) 15㎖를 적가하였다. 현탁액을 농축 염산으로 pH 3 내지 4로 조절하고, 여과하고, 여과물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 증발 건조시키고, 디에틸에테르에 흡입시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 디에틸에테르로 재추출하고, 배합된 유기 층을 황산마그네슘 상에 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 디올 4.2g을 수득하였다.
ESI-MS: 189.1 [M+Na]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 7.25-7.4 (m, 2H), 7.15-7.3 (m, 3H), 4.2-4.35 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.1-2.3 (m, 3H).
1.3 메탄설폰산 (S)-4-메탄설포닐옥시-3-페닐-부틸 에스테르
(S)-2-페닐-부탄-1,4-디올(25.21mmol) 4.19g을 디클로로메탄 50㎖ 중에 용해시켰다. 얼음 냉각하에 트리에틸아민 10.53㎖를 가하고, 메탄설포닐 클로라이드 5㎖를 가하였다. 15분 동안 계속 교반한 다음, 물 40㎖를 가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 배합된 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 생성물 8.37g을 수득하였다.
1.4 (S)-3-페닐-1-프로필-피롤리딘
메탄설폰산 (S)-4-메탄설포닐옥시-3-페닐-부틸 에스테르(5.51mmol) 2.0g을 n-프로필아민(60.82mmol) 5㎖ 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하고, 디에틸 에테르를 가하고, 유기 상을 물로 2회 세척하였다. 수성 상을 디에틸에테르로 1회 재추출하고, 유기 층을 배합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 생성물 1.09g을 수득하였다.
ESI-MS: 190.1 [M+H]+
1.5 (S)-3-(4-니트로-페닐)-1-프로필-피롤리딘
(S)-3-페닐-1-프로필-피롤리딘(1.48mmol) 0.3g을 아르곤 하에 얼음 냉각시키면서 농축 황산 2㎖ 중에 용해시켰다. 질산칼륨(1.63mmol) 165.16mg을 소량으로 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 얼음 냉각하에 교반하고, 15시간 동안 실온에서 교반하고, 부서진 얼음 위로 부었다. 수성 용액을 25% 수산화나트륨으로 염기성으로 만들고, 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 수성 상을 디에틸에테르로 1회 추출하고, 유기 층을 배합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 갈색 오일 0.326g을 수득하였다. 제2 반응으로 추가의 목적하는 생성물 0.919g을 수득하였다.
ESI-MS: 235.1 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 8.15(d, 2H), 7.45(d, 2H), 3.4-3.5(m, 1H), 2.9-3.0(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.3-2.6(m, 4H), 1.8-1.9(m, 1H), 1.5-1.65(m, 3H), 0.95(m, 3H).
1.6 (S)-3-(4-아미노-페닐)-1-프로필-피롤리딘
(S)-3-(4-니트로-페닐)-1-프로필-피롤리딘(3.59mmol) 0.907g을 메탄올 20㎖ 중에 용해시키고, 이염화주석(31.02mmol) 7.0g을 가하고, 반응 혼합물을 환류하에 1시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 1N 수산화나트륨 60㎖ 및 디클로로메탄을 가하고, 강하게 교반하여 상을 분리시켰다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 층을 배합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 조악한 아미노 화합물 0.744g을 수득하였다.
ESI-MS: 205.2 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 6.9(d, 2H), 6.45(d, 2H), 4.7(s, 브로드, 2H), 3.1(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.25-2.45(m, 3H), 2.1(m, 1H), 1.65(m, 1H), 1.4-1.5(m, 2H), 0.85(m, 3H).
1.7 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
(S)-3-(4-아미노-페닐)-1-프로필-피롤리딘(1.96mmol) 0.4g 및 4-이소프로필-페닐설포닐 클로라이드(1.86mmol) 0.407mg을 테트라하이드로푸란 15㎖ 중에 용해시켰다. 트리에틸아민(5.87mmol) 0.82㎖를 가하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물을 물로 처리하고, 수산화나트륨 용액을 사용하여 염기성 pH로 조절하였다. 수성 층을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 유기 층을 배합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 및 용 매를 감압하에 증발시켰다. 조악한 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/메탄올(2.5-3%)을 갖는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 정제된 생성물 0.225g을 수득하였다. 당해 물질을 디에틸 에테르 15㎖ 및 디클로로메탄 1㎖ 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 1N HCl 0.61㎖를 가하고, 침전물 형성 후, 현탁액을 감압하에 증발시켜 백색 침전물 0.235g을 수득하였다.
ESI-MS: 387.2 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 11.3 및 11.1(2 s, 브로드, 1H), 10.35(m, 1H), 7.7(d, 2H), 7.4(d, 2H), 7.15-7.3(m, 2H), 7.1(m, 2H), 3.2-3.8(수회 m, 4H), 2.85-3.15(수회 m, 4H), 2.3(m, 1H), 1.8-2.0(m, 1H), 1.6-1.75(m, 2H), 1.15(d, 6H), 0.9(m, 3H).
실시예 2
4-(1,1-디메틸-프로필)-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
목적하는 생성물 0.219g을 시중에서 구입할 수 있는 4-(1,1-디메틸-프로필)벤젠설포닐클로라이드를 사용하여 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 수득하였다.
ESI-MS: 415.5 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 11.3 및 11.1(2 s, 브로드, 1H), 10.3(m, 1H), 7.7(d, 2H), 7.5(d, 2H), 7.1-7.3(m, 2H), 7.1(m, 2H), 3.15-3.8(수회 m, 4H), 2.85-3.15(수회 m, 3H), 2.3(m, 1H), 1.8-2.0(m, 1H), 1.5-1.75(수회 m, 4H), 1.2(s, 6H), 0.9(m, 3H), 0.55(m, 3H).
실시예 3
4-(이소프로필)-N-[4-((S)-1-알릴-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
3.1 (S)-1-알릴-3-페닐-피롤리딘
목적하는 생성물 1.3g을 알릴아민을 사용하여 (S)-3-페닐-1-프로필-피롤리딘에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 수득하였다.
ESI-MS: 188.2 [M+H]+
3.2 (S)-1-알릴-3-(4-니트로-페닐)-피롤리딘
목적하는 생성물 1.27g을 (S)-3-(4-니트로-페닐)-1-프로필-피롤리딘에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 수득하였다.
ESI-MS: 233.3 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 8.15(d, 2H), 7.4(d, 2H), 5.85-6.0(m, 1H), 5.2(m, 1H), 5.1(m, 1H), 3.4-3.5(m, 1H), 3.05-3.2(m, 2H), 3.0(m, 1H), 2.75(m, 2H), 2.6(m, 1H), 2.3-2.4(m, 1H), 1.8-1.9(m, 1H).
3.3 (S)-1-알릴-3-(4-아미노-페닐)-피롤리딘
목적하는 생성물 1.01g을 (S)-3-(4-니트로-페닐)-1-프로필-피롤리딘에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 수득하였다.
ESI-MS: 203.1 [M+H]+
3.4 4-(이소프로필)-N-[4-((S)-1-알릴-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
목적하는 생성물 0.184g을 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 수득하였다.
ESI-MS: 385.1 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 11.8 및 11.5(2 s, 브로드, 1H), 10.45(m, 1H), 7.7(d, 2H), 7.4(d, 2H), 7.2-7.3(m, 2H), 7.1(m, 2H), 6.0(m, 1H), 5.4-5.55(m, 2H), 3.8 m(2H), 3.3-3.7(수회 m, 3H), 3.2(m, 1H), 2.9-3.1(수회 m, 2H), 2.3(m, 1H), 1.85-2.05(m, 1H), 1.15(s, 6H).
실시예 4
4-(이소프로필)-N-[4-((R)-1-알릴-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
4.1 (R)-1-알릴-3-(4-니트로-페닐)-피롤리딘
목적하는 생성물 2.1g을 (S)-3-(4-니트로-페닐)-1-프로필-피롤리딘에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 수득하였다.
ESI-MS: 233.1 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 8.15(d, 2H), 7.4(d, 2H), 5.85-6.0(m, 1H), 5.2(m, 1H), 5.1(m, 1H), 3.4-3.5(m, 1H), 3.05-3.2(m, 2H), 3.0(m, 1H), 2.75(m, 2H), 2.6(m, 1H), 2.3-2.4(m, 1H), 1.8-1.9(m, 1H).
4.2 (R)-1-알릴-3-(4-아미노-페닐)-피롤리딘
목적하는 생성물 1.12g을 (S)-1-알릴-3-(4-아미노-페닐)-1-프로필-피롤리딘에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 수득하였다.
ESI-MS: 203.1 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm]
4.3 4-(이소프로필)-N-[4-((R)-1-알릴-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
목적하는 생성물 0.138g을 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 수득하였다.
ESI-MS: 385.1 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 11.65 및 11.45(2 s, 브로드, 1H), 10.35(m, 1H), 7.7(d, 2H), 7.4(d, 2H), 7.2-7.3(m, 2H), 7.1(m, 2H), 6.0(m, 1H), 5.4-5.55(m, 2H), 3.8 m(2H), 3.3-3.7(수회 m, 3H), 3.2(m, 1H), 2.9-3.1(수회 m, 2H), 2.3(m, 1H), 1.85-2.05(m, 1H), 1.15(s, 6H).
실시예 5
4-(이소프로필)-N-[4-((R)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
4-(이소프로필)-N-[4-((R)-1-알릴-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(1.37mmol) 0.525g을 에탄올 15㎖ 중에 용해시키고, Pd/C(10%) 0.075g을 가하고, 80℃로 가온하고, 물 7.5㎖에 용해된 암모늄 포르미에이트 0.861g(13.65mmol)을 가하였다. 15시간 동안 실온에서 교반한 다음, 촉매를 여과시키고, 물 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 수성 상을 1N 수성 수산화나트륨으로 pH 9로 조절하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 배합된 유기 층을 포화 염화나트륨 용액, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 N-프로필- 및 N-디알킬화된 생성물의 혼합물 0.55g을 수득하였다. 당해 혼합물을 디클로로메탄 25㎖ 중에 용해시키고, 프로피오닉 알데히드(1.6mmol) 0.116㎖, 아세트산(2.39mmol) 0.14㎖ 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.39mmol) 0.508g을 가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 다음, 혼합물을 증발 건조시키고, 물을 가하고, 1N 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH를 9로 조절하였다. 수성 층을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 유기 층을 배합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조악한 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올(17.5%)을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 배합하고, 감압하에 증발시키고, 잔여물을 염기성(pH 9-10) 수성 및 디에틸 에테르로 분할하고, 에틸 에테르로 2회째 추출한 다음, 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 배합된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 정제된 생성물 0.21g을 수득하였다. 물질을 디에틸 에테르 10㎖ 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 2N HCl 0.285㎖를 가하였다. 형성된 현탁액을 감압하에 증발 건조시켜 하이드로클로라이드로서 생성물 0.201g을 수득하였다.
ESI-MS: 387.2 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 11.4 및 11.3(2 s, 브로드, 1H), 10.35(m, 1H), 7.7(d, 2H), 7.4(d, 2H), 7.15-7.3(m, 2H), 7.1(m, 2H), 3.2-3.8(수회 m, 4H), 2.85-3.15(수회 m, 4H), 2.3(m, 1H), 1.8-2.0(m, 1H), 1.6-1.75(m, 2H), 1.15(d, 6H), 0.9(m, 3H).
실시예 6
4-에틸-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
목적하는 생성물 0.096g을 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 시중에서 구입할 수 있는 4-에틸-벤젠설포닐클로라이드를 사용하여 수득하였다.
ESI-MS: 373.3 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 11.35 및 11.15(2 s, 브로드, 1H), 10.3(m, 1H), 7.7(d, 2H), 7.4(d, 2H), 7.15-7.3(m, 2H), 7.05(m, 2H), 2.9-3.8(수회 m, 7H),2.6-2.7(m, 2H), 2.3(m, 1H), 1.8-2.0(m, 1H), 1.6-1.75(m, 2H), 1.2(m, 3H), 0.9(m, 3H).
실시예 7
4-트리플루오로메톡시-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
목적하는 생성물 0.067g을 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 시중에서 구입할 수 있는 4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐클로라이드를 사용하여 수득하였다.
ESI-MS: 429.1 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 11.25 및 11.05(2 s, 브로드, 1H), 10.65(m, 1H), 8.0(m, 브로드, 4H), 7.2-7.35(m, 2H), 7.1(m, 2H), 2.9-3.8(수회 m, 7H), 2.3(m, 1H), 1.8-2.05(m, 1H), 1.6-1.75(m, 2H), 0.9(m, 3H).
실시예 8
4-트리플루오로메틸-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
목적하는 생성물 0.12g을 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 시중에서 구입할 수 있는 4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐클로라이드를 사용하여 수득하였다.
ESI-MS: 413.1 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 11.3 및 11.1(2 s, 브로드, 1H), 10.55(m, 1H), 7.9(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.2-7.35(m, 2H), 7.1(m, 2H), 2.9-3.8(수회 m, 7H), 2.3(m, 1H), 1.8-2.05(m, 1H), 1.6-1.75(m, 2H), 0.9(m, 3H).
실시예 9
4-디플루오로메톡시-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
목적하는 생성물 0.125g을 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 시중에서 구입할 수 있는 4-디플루오로메톡시-벤젠설포닐클로라이드를 사용하여 수득하였다.
ESI-MS: 411.1 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 7.8(d, 2H), 7.0-7.2(m, 6H), 7.1(m, 2H), 6.55(t, 1H), 3.25(m, 1H), 3.0(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.4-2.55(m, 3H), 2.25(m, 1H), 1.8(m, 1H), 1.5(m, 2H), 0.9(t, 3H).
실시예 10
4-메틸-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
목적하는 생성물 0.31g을 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)- 페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 시중에서 구입할 수 있는 4-메틸-벤젠설포닐클로라이드를 사용하여 수득하였다.
ESI-MS: 359.1 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 7.7(m, 1H), 7.2(m, 1H), 7.05(m, 1H), 3.3(m, 1H), 3.0(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.2-2.6(수회 m, 4H), 2.35(s, 3H), 1.8(m, 1H), 1.55(m, 2H), 0.9(m, 3H).
실시예 11
6-클로로-피리딘-3-설폰산 [4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미드
목적하는 생성물 0.163g을 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 시중에서 구입할 수 있는 6-클로로-피리딘-설포닐클로라이드를 사용하여 수득하였다.
ESI-MS: 380.1 [M+H]+
실시예 12
4-메톡시-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
목적하는 생성물 0.154g을 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3- 일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 시중에서 구입할 수 있는 4-메톡시-벤젠-설포닐클로라이드를 사용하여 수득하였다.
ESI-MS: 375.1 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 7.7(m, 1H), 7.05(m, 1H), 6.85(m, 1H), 3.8(s, 3H), 3.3(m, 1H), 3.1(m, 1H), 2.9(m, 1H), 2.7(m, 1H), 2.4-2.6(수회 m, 3H), 2.3(m, 1H), 1.8(m, 1H), 1.55(m, 2H), 0.9(m, 3H).
실시예 13
4-클로로-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
목적하는 생성물 0.175g을 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 시중에서 구입할 수 있는 4-클로로-벤젠-설포닐클로라이드를 사용하여 수득하였다.
ESI-MS: 379.05 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 7.7(d, 2H), 7.35(d, 2H), 7.0-7.2(m, 4H), 7.1(m, 2H), 3.3(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.4-2.55(m, 3H), 2.25(m, 1H), 1.8(m, 1H), 1.55(m, 2H), 0.9(m, 3H).
실시예 14
2,3-디하이드로-벤조푸란-5-설폰산 [4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미드
목적하는 생성물 0.207g을 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 시중에서 구입할 수 있는 2,3-디하이드로-벤조푸란-5-설포닐클로라이드를 사용하여 수득하였다.
ESI-MS: 387.1 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 7.5-7.6(m, 2H), 7.15(m, 2H), 6.95(m, 2H), 6.7(m, 1H), 4.65(m, 2H), 3.35(m, 1H), 3.2(m, 2H), 3.0(m, 1H), 2.8(m, 1H), 2.6(m, 1H), 2.3-2.5(m, 3H), 2.2-2.3(m, 1H), 1.8(m, 1H), 1.5(m, 2H), 0.9(m, 3H).
실시예 15
4-브로모-3-플루오로-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
목적하는 생성물 0.289g을 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드에 기재된 바와 동일한 합성 방법으 로 시중에서 구입할 수 있는 4-브로모-3-플루오로-벤젠-설포닐클로라이드를 사용하여 수득하였다.
ESI-MS: 441.0/443.0 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 7.65(m, 1H), 7.5(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.15(d, 2H), 7.0(d, 2H), 3.3(m, 1H), 3.0(m, 1H), 2.8(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.35-2.5(m, 3H), 2.3(m, 1H), 1.8(m, 1H), 1.5(m, 2H), 0.9(m, 3H).
실시예 16
4-브로모-3-플루오로-N-[2-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
오르토 생성물 0.02g을 주요 파라 생성물의 정제 중 분리할 수 있었다.
ESI-MS: 441.0/443.0 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 7.5-7.7(m, 3H), 7.1-7.2(m, 3H), 7.0(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.3(m, 1H), 3.1-3.2(m, 2H), 2.7-2.9(m, 3H), 2.3-2.4(m, 1H), 1.9-2.1(m, 2H), 1.6-1.8(m, 2H), 0.9(m, 3H).
실시예 17
4-브로모-2-플루오로-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아 미드
목적하는 생성물 0.387g을 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 시중에서 구입할 수 있는 4-브로모-2-플루오로-벤젠-설포닐클로라이드를 사용하여 수득하였다.
ESI-MS: 441.0/443.0 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 7.65(m, 1H), 7.3-7.4(m, 2H), 7.15(d, 2H), 7.0(d, 2H), 3.3(m, 1H), 3.0(m, 1H), 2.8(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.35-2.55(m, 3H), 2.25(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.5(m, 2H), 0.9(m, 3H).
실시예 18
4-이소프로필-N-[4-((S)-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
4-이소프로필-N-[4-((S)-1-알릴-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(1.34mmol) 0.515g을 테트라하이드로푸란 10㎖ 중에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 3㎖ 중의 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)(0.05mmol) 0.049g 및 1,4-비스-(디페닐포스피노)-부탄(0.05mmol) 0.023g 용액에 아르곤 하에 가한 다음, 테트라하이드로푸란 3㎖ 중의 2-머캅토 벤조산(1.47mmol) 0.227mg을 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 감압하에 증발시키고, 1N 염산을 함유하는 물을 가해 pH를 산성 값으로 조절하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출한 다음, 1N 수산화나트륨을 사용하여 염기성 pH로 조절하고, 디에틸 에테르로 2회 추출하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 배합된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 및 용매를 감압하에 증발시켜 2차 아민 0.215g을 수득하였다.
ESI-MS: 345.1 [M+H]+
실시예 19
2-플루오로-4-이소프로페닐-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
2-플루오로-4-브로모-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(0.45mmol) 0.2g, 트리부틸-이소프로페닐-스탄난(3.17mmol) 1.05g 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(0.02mmol) 0.026g을 테트라하이드로푸란 3㎖ 중에 용해시키고, 40분 동안 150℃의 마이크로웨이브(CEM) 중에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여과물을 건조물로 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(20%), 에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트/메탄올(15%)를 함유하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 배합하고, 용매를 증발시켜 표제 생성물 0.176g을 수득하였다.
ESI-MS: 403.1 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 7.7(m, 1H), 7.2-7.3(m, 2H), 7.1(m, 2H), 7.0(m, 2H), 5.45(m, 1H), 5.25(m, 1H), 3.3-3.4(m, 1H), 2.6(m, 1H), 2.25-2.35(m, 1H), 2.1(s, 3H), 1.8-1.9(m, 2H), 1.55-1.7(m, 3H), 1.2-1.4(m, 3H), 0.9(m, 3H).
실시예 20
3-플루오로-4-이소프로페닐-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
3-플루오로-4-이소프로페닐-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드를 2-플루오로-4-이소프로페닐-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드에 기재된 바와 동일한 합성 방법에 따라 3-플루오로-4-브로모-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드로부터 출발하여 0.17g의 수율로 수득하였다.
ESI-MS: 403.1 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 7.3-7.5(m, 3H), 7.15(d, 2H), 7.0(d, 2H), 5.3(m, 2H), 3.35(m, 1H), 2.6(m, 2H), 2.3(m, 1H), 2.1(s, 3H), 1.8-1.9(m, 2H), 1.55-1.7(m, 3H), 1.2-1.4(m, 1H), 0.9(m, 4H).
실시예 21
2-플루오로-4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
2-플루오로-4-이소프로페닐-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(0.37mmol) 0.161g을 메탄올 20㎖ 중에 용해시키고, 10% Pd/C를 주걱 팁으로 가하고, 반응 혼합물 3시간 동안 50℃에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여과물을 건조물로 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트/메탄올(10%)을 함유하는 크로마본드(chromabond) 상의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 배합하고, 용매를 증발시켜 표제 생성물 0.11g을 수득하였다.
ESI-MS: 405.1 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 7.7(m, 1H), 6.9-7.2(수회 m, 6H), 3.5-3.6(m, 2H), 3.2-3.4(m, 2H), 2.85-3.05(m, 4H), 2.4(m, 1H), 2.1(m, 1H), 1.8(m, 2H), 1.2(d, 6H), 0.95(m, 3H).
실시예 22
3-플루오로-4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
3-플루오로-4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 0.122g를 2-플루오로-4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)- 페닐]-벤젠설폰아미드에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 3-플루오로-4-이소프로페닐-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드로부터 출발하여 수득하였다.
ESI-MS: 405.1 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 7.5(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.3(m, 1H), 7.1(d, 2H), 7.0(d, 2H), 3.4(m, 1H), 3.2(m, 2H), 3.05(m, 1H), 2.9(m, 1H), 2.6-2.7(m, 3H), 2.1(m, 1H), 1.9(m, 1H), 1.6-1.7(m, 2H), 1.2(d, 6H), 0.9(m, 3H).
실시예 23
4-이소프로폭시-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
목적하는 생성물 0.083g을 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 시중에서 구입할 수 있는 4-이소프로폭시-벤젠-설포닐클로라이드를 수득하였다.
ESI-MS: 403.3 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 11.3 및 11.1(2 s, 브로드, 1H), 10.2(m, 1H), 7.7(d, 2H), 7.25(m, 1H), 7.2(m, 1H), 6.95-7.1(m, 4H), 4.7(m, 1H), 2.9-3.8(수회 m, 7H), 2.3(m, 1H), 1.85-2.0(m, 1H), 1.7(m, 2H), 1.2(d, 6H), 0.9(m, 3H).
실시예 24
인단-5-설폰산 [4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미드 하이드로클로라이드
목적하는 생성물 0.15g을 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 시중에서 구입할 수 있는 인단-5-설포닐클로라이드로부터 출발하여 수득하였다.
ESI-MS: 385.1 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 11.3 및 11.1(2 s, 브로드, 1H), 10.25(m, 1H), 7.6(s, 1H), 7.5(d, 1H), 7.35(d, 1H), 7.25(m, 1H), 7.2(m, 1H), 7.05(m, 2H), 3.2-3.8(수회 m, 4H), 2.8-3.1(수회 m, 7H), 2.3(m, 1H), 1.8-2.05(m, 3H), 1.6-1.7(m, 2H), 0.9(m, 3H).
실시예 25
4-브로모-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
목적하는 생성물 0.07g을 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 시중에서 구입할 수 있는 4-브로모-벤젠-설포닐클로라이드로부터 출발하여 수득하였 다.
ESI-MS: 425.0 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 11.3 및 11.05(2 s, 브로드, 1H), 10.45(m, 1H), 7.8(d, 2H), 7.7(d, 2H), 7.3(m, 1H), 7.2(m, 1H), 7.05(m, 2H), 2.9-3.8(수회 m, 7H), 2.3(m, 1H), 1.85-2.05(m, 1H), 1.6-1.8(m, 2H), 0.9(m, 3H).
실시예 26
4-아세틸-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
목적하는 생성물 0.159g을 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 시중에서 구입할 수 있는 4-아세틸-벤젠-설포닐클로라이드로부터 출발하여 수득하였다.
ESI-MS: 387.1 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 8.0(d, 2H), 7.8(d, 2H), 7.15(d, 2H), 6.95(d, 2H), 3.3(m, 1H), 3.0(m, 1H), 2.8(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.6(s, 3H), 2.35-2.5(m, 3H), 2.25(m, 1H), 1.8(m, 1H), 1.5(m, 2H), 0.9(m, 3H).
실시예 27
4-사이클로프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
4-브로모-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(0.71mmol) 0.3g, 사이클로프로필보론산(0.92mmol) 0.079g, 인산칼륨(2.48mmol) 0.526g 및 트리사이클로헥실포스핀 0.02g을 톨루엔 4㎖ 및 물 2㎖ 혼합물 중에 용해시켰다. 팔라듐(II)-아세테이트(0.04mmol) 0.008g을 가한 다음, 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃의 마이크로웨이브(CEM)에 용해시켰다. 용액의 웃물을 가만히 따라내고, 결정을 함유하는 잔여 현탁액을 에틸 아세테이트로 다시 세척하고, 배합된 용매 추출물을 증발 건조시키고, 에틸 아세테이트 중에 재용해시키고, 물로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 1회 재추출하고, 유기 층을 배합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 조악한 생성물을 디클로로메탄 및 디클로로메탄-메탄올(5.5%)을 함유하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 배합하고, 용매를 제거하여 표제 생성물 0.066g을 수득하였다.
ESI-MS: 385.1 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 7.65(d, 2H), 6.95-7.15(m, 6H), 3.3(m, 1H), 3.1(m, 1H), 2.9(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.5(m, 3H), 2.35(m, 1H), 2.0(m, 1H), 1.8(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.25(m, 1H), 1.0(m, 1H), 0.9(m, 3H), 0.7(m, 1H).
실시예 28
5-브로모-티오펜-2-설폰산 [4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미드 하이드로클로라이드
표제 생성물 0.05g을 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 시중에서 구입할 수 있는 5-브로모-티오펜-2-설포닐클로라이드로부터 출발하여 수득하였다.
ESI-MS: 431.0 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 11.2 및 11.0(2 s, 브로드, 1H), 10.65(m, 1H), 7.2-7.4(수회 m, 4H), 7.1(m, 2H), 3.0-3.8(수회 m, 7H), 2.3(m, 1H), 1.85-2.0(m, 1H), 1.7(m, 2H), 0.9(m, 3H).
실시예 29
5-이소프로페닐-티오펜-2-설폰산 [4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미드
표제 생성물 0.154g을 2-플루오로-4-이소프로페닐-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 5-브로모-티오펜-2-설폰산 [4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미드로부터 출발하여 수득하였다.
ESI-MS: 391.1 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 7.3(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.2(d, 2H), 7.05(d, 2H), 6.9(m, 1H), 5.4(s, 1H), 5.1(s, 1H), 3.3(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.9(m, 1H), 2.7(m, 1H), 2.5(m, 2H), 2.3(m, 1H), 2.05(s, 3H), 1.85(m, 1H), 1.6(m, 2H), 1.3(m, 1H), 0.9(m, 3H).
실시예 30
4-프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
표제 생성물 0.037g을 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 시중에서 구입할 수 있는 4-프로필-벤젠-설포닐클로라이드로부터 출발하여 수득하였다.
ESI-MS: 387.2 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 10.3(m, 1H), 7.7(d, 2H), 7.3(d, 2H), 7.25(m, 1H), 7.2(m, 1H), 7.05(m, 2H), 2.9-3.8(수회 m, 7H), 2.55(m, 2H), 2.3(m, 1H), 1.85-2.0(m, 1H), 1.7(m, 2H), 1.55(m, 2H), 0.9(m, 3H), 0.8(m, 3H).
실시예 31
N-[6-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-피리딘-3-일]-4-이소프로필-벤젠-설폰아미드
31.1 5-니트로-2-비닐-피리딘
2-클로로-5-니트로-피리딘(3.15mmol) 0.5g, 트리부틸-비닐-스탄난(3.78mmol) 1.2g, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(0.03mmol) 0.036g 및 트리페닐포스핀(0.09mmol) 0.024g을 톨루엔 20㎖ 중에 용해시키고, 2시간 동안 환류하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 물 10㎖를 가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 배합된 유기 층을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(10%)를 함유하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 배합하고, 용매를 증발시켜 목적하는 생성물 0.528g을 수득하였다.
ESI-MS: 151.1 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 9.4(s, 1H), 8.4(m, 1H), 7.45(m, 1H), 6.9(q, 1H), 6.45(m, 1H), 5.7(m, 1H).
31.2 2-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-5-니트로-피리딘
5-니트로-2-비닐-피리딘 0.15g을 디클로로메탄 2.5㎖ 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1.31mmol) 0.149g을 가한 다음, N-벤질-N-(메톡시메틸)-N-트리메틸실릴메틸아민(3.91mmol) 0.928g을 천천히 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 재추출하고, 유기 층을 배합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하 고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조악한 생성물을 에틸 아세테이트를 함유하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 배합하고, 용매를 증발시켜 목적하는 생성물 0.186g을 수득하였다.
ESI-MS: 284.1 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 9.25(m, 1H), 8.3(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.15-7.3(m, 5H), 3.6(d, 2H), 3.55(m, 1H), 2.9(m, 1H), 2.7(m, 2H), 2.65(m, 1H), 2.3(m, 1H), 2.0(m, 1H).
31.3 2-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-5-아미노-피리딘
2-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-5-니트로-피리딘 0.181g을 메탄올 10㎖에 용해시키고, 염화주석 SnCl2(5.11mmol) 1.15g을 나누어 가하였다. 1시간 동안 환류 조건하에 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 1N 수성 수산화나트륨 및 에틸 아세테이트로 처리하고, 여과하였다. 2상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 배합된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 조악한 아미노 생성물 0.191g을 수득하고, 이를 다음 반응에서 추가의 정제없이 사용하였다.
ESI-MS: 254.1 [M+H]+
31.4 N-[6-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-피리딘-3-일]-4-이소프로필-벤젠-설폰아미드
목적하는 생성물 0.12g을 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 시중에서 구입할 수 있는 4-프로필-벤젠-설포닐클로라이드로부터 출발하여 수득하였다. 이로써 수득한 조악한 생성물을 에틸 아세테이트를 용리액으로 함유하는 크로모본드 컬럼 상의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다.
ESI-MS: 436.1 [M+H]+
31.5 N-[6-(피롤리딘-3-일)-피리딘-3-일]-4-이소프로필-벤젠-설폰아미드
N-[6-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-피리딘-3-일]-4-이소프로필-벤젠-설폰아미드(0.28mmol) 0.12g을 메탄올 20㎖ 중에 용해시키고, 10% Pd/C의 주걱 팁을 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 및 4시간 동안 50℃에서 수소화시켰다. 결정을 여과로 제거하고, 여과물을 증발 건조시켜 목적하는 탈벤질화된 화합물 0.088g을 수득하였다.
ESI-MS: 346.1 [M+H]+
31.6 N-[6-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-피리딘-3-일]-4-이소프로필-벤젠-설폰아미드
N-[6-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-피리딘-3-일]-4-이소프로필-벤젠-설폰아미드(0.25mmol) 0.088g을 디클로로메탄 10㎖ 중에 용해시켰다. 프로피오닐 알데히드(0.38mmol) 0.022g, 아세트산(0.38mmol) 0.023g 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.38mmol) 0.081g을 가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 가하고, pH를 1N 수산화나트륨을 사용하여 10로 조절하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기 층을 배합하고, 증발 건조시켰다. 조악한 물질을 디클로로메탄/메탄올 20%를 함유하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 배합하고, 용매를 증발시켜 생성물 0.026mg을 수득하였다.
ESI-MS: 388.1 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 8.15(m, 1H), 7.7(d, 2H), 7.5(m, 1H), 7.3(d, 2H), 7.1(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.2(m, 1H), 2.95(m, 2H), 2.75(m, 2H), 2.5-2.65(m, 2H), 2.3(m, 1H), 2.0(m, 1H), 1.6(m, 2H), 1.2(m, 6H), 0.9(m, 3H).
실시예 32
4-디메틸아미노메틸-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
32.1 4-포밀-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
목적하는 생성물 0.584g을 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드에 기재된 바와 동일한 합성 방법에 따라 시중에서 구입 할 수 있는 4-포밀-벤젠-설포닐클로라이드를 사용하여 수득하였다. 추가의 정제없이 생성물을 후속 단계에서 사용하였다.
ESI-MS: 373.4 [M+H]+
32.2 4-디메틸아미노메틸-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
4-포밀-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(0.81mmol) 0.3g을 디클로로메탄 20㎖ 중에 용해시키고, 테트라하이드로푸란(1.21mmol) 중의 디메틸아민 2M 용액 0.6㎖를 가한 다음, 아세트산 0.07㎖ 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 0.256g을 가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하고, 물을 가하고, pH를 1N 수성 수산화나트륨으로 염기성으로 조절하고, 수성 층을 디에틸에테르로 2회 추출하였다. 배합된 에테르 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조악한 생성물을 메탄올/물/0.1% 아세트산을 함유하는 40mm 델타팩(Deltapak) 컬럼 상의 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 배합하고, 용매를 증발시키고, 생성물을 염기성 수성 층 분리후, 추출하여 분리하였다(0.051g).
ESI-MS: 402.1 [M+H]+
실시예 33
4-2급-부틸-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
목적하는 생성물 0.082g을 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 시중에서 구입할 수 있는 4-2급-부틸-벤젠설포닐클로라이드(ART-Chem)로부터 수득하였다.
ESI-MS: 401.1 [M+H]+
실시예 34
4-브로모-3,6-디플루오로-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
목적하는 생성물 0.131g을 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 시중에서 구입할 수 있는 4-브로모-3,6-디플루오로-벤젠설포닐클로라이드를 사용하여 수득하였다.
ESI-MS: 459.0/461.0 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 7.55(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.15(d, 2H), 7.0(d, 2H), 4.7(s, 매우 브로드, 2H), 3.3(m, 1H), 3.0(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.7(m, 1H), 2.4-2.6(m, 3H), 2.25(m, 1H), 1.8(m, 1H), 1.55(m, 2H), 0.85(m, 3H).
실시예 35
4-이소부틸-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
목적하는 생성물 0.164g을 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 시중에서 구입할 수 있는 4-이소부틸-벤젠설포닐클로라이드를 사용하여 수득하였다.
ESI-MS: 401.1 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 11.3 및 11.1(2 s, 브로드, 1H), 10.3(m, 1H), 7.7(d, 2H), 7.3(d, 2H), 7.25(m, 1H), 7.2(m, 1H), 7.05(m, 2H), 2.9-3.8(수회 m, 9H), 2.3(m, 1H), 1.8-2.0(m, 2H), 1.7(m, 2H), 0.9(m, 3H), 0.8(m, 6H).
실시예 36
4-카복시-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
목적하는 생성물 0.105g을 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 시중에서 구입할 수 있는 4-카복시-벤젠설포닐클로라이드를 사용하여 수득하였다. 그러나, 생성물을 여과를 통해 수성 층으로부터 침전물로서 최종적으로 분리하고, 메탄올과 교반 하고, 다시 여과시키고, 건조시켰다.
ESI-MS: 389.1 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 10.25(s, 1H), 9.6(s, 브로드, 1H), 7.9(d, 2H), 7.7-7.8(m, 4H), 7.3(d, 2H), 3.0-3.9(수회 브로드 m, 7H), 2.4(m, 1H), 2.0(m, 1H), 1.7(m, 2H), 0.9(m, 3H).
실시예 37
4-사이클로펜틸-N-[4-(S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
4-브로모-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(0.66mmol) 0.278g을 테트라하이드로푸란 5㎖ 중에 용해시켰다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(dppf)PdCl2(0.03mmol) 0.027g 및 CuI(0.04mmol) 0.008g을 가한 다음, 테트라하이드로푸란 중의 시중에서 구입할 수 있는 0.5M 사이클로펜틸브롬화아연 2㎖를 적가하였다. 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 사이클로펜틸브롬화아연을 추가로 가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 처리하고, 물로 세척하고, 유기 층을 셀라이트로 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 물로 세척하고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조악한 생성물을 메탄올/물/0.1% 아세트산을 용리액으로서 사용하는 분취용 HPLC(델타팩 컬럼, 직경 40mm)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 배합하고, 메탄올을 제거하고, 1N 염산 0.2㎖를 가하고, 수성 층을 동결건조시켜 생성물 0.0107g을 수득하였다.
ESI-MS: 413.1 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 12.4 & 12.3(2 s, 브로드, 1H), 7.7-7.9(m, 3H), 7.25(m, 2H), 7.0-7.2(m, 3H), 4.0(m, 브로드, 2H), 3.75(m, 브로드, 1H), 2.5-3.0(수회 m, 브로드, 6H), 2.35(m, 브로드, 1H), 1.5-2.1(수회 m, 브로드, 10H), 1.0(m, 브로드, 3H).
실시예 38
4-이소프로필-N-[4-((S)-1-(3-플루오로-프로필)-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
4-이소프로필-N-[4-((S)-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(0.0.62mmol) 0.215g 및 톨루엔-4-설폰산 3-플루오로-프로필 에스테르(0.69mmol) 0.16g을 디메틸포름아미드 5㎖, 트리에틸아민 0.43㎖를 가하고, 반응을 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 추가의 톨루엔-4-설폰산 3-플루오로-프로필 에스테르 및 트리에틸아민을 가해 반응을 완료시켰다. 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발시키고, 잔여물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 유기 층을 1N 수성 수산화나트륨으로 세척하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기 층을 배합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조악한 생성물을 디 클로로메탄/메탄올 0 내지 3%를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피(크로마본드 컬럼)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 목적하는 생성물 0.115g을 수득하였다.
ESI-MS: 405.1 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.7(d, 2H), 7.3(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.0(d, 2H), 4.6(m, 1H), 4.45(m, 1H), 3.3(m, 1H), 2.95(m, 2H), 2.8(m, 1H), 2.5-2.7(수회 m, 3H), 2,45(m, 1H), 2.25(m, 1H), 1.75-2.0(수회 m, 3H), 1.2(m, 6H).
실시예 39
3-트리플루오로메틸-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
목적하는 생성물 0.11g을 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 시중에서 구입할 수 있는 3-트리플루오로메틸-벤젠설포닐클로라이드를 사용하여 수득하였다.
ESI-MS: 427.2 [M+H]+
실시예 40
4-부틸옥시-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
목적하는 생성물을 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 시중에서 구입할 수 있는 4-부틸옥시-벤젠설포닐클로라이드를 사용하여 수득하였다.
ESI-MS: 417.3 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.7(d, 2H), 7.15(d, 2H), 6.95(d, 2H), 6.85(d, 2H), 5.6(s, 브로드, 1H), 3.95(t, 2H), 3.3(m, 1H), 3.0(m, 1H), 2.8(m, 1H), 2.6(m, 1H), 2.45(m, 1H), 2.35(m, 2H), 2.25(m, 1H), 1.75(m, 3H), 1.5(m, 4H), 0.96(m, 6H).
실시예 41
4-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
목적하는 생성물을 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드에 기재된 바와 동일한 합성 방법으로 4-(2,2-디플루오로-사이클로프로필)-벤젠설포닐클로라이드를 사용하여 수득하였다.
ESI-MS: 421.15 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.75(d, 2H), 7.25(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.0(d, 2H), 5.65(bs,1H), 3.3(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.45(m, 3H), 2.3(m, 1H), 1.9(m, 1H), 1.8(m, 1H), 1.65(m, 1H), 1.55(m, 2H), 0.95(t, 3H).
실시예 42
N-[3-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드 x HCl
42.1 3-[3-(4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스테르
THF(20㎖) 중의 3-(3-아미노-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스테르(500mg, 2.27mmol) 및 트리에틸아민(500mg, 4.94mmol) 용액에 10℃에서 4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐클로라이드(600mg, 2.3mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염화나트륨 용액로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 감압하에 증발시켜 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다(1g, 99%).
42.2 N-(3-피롤리딘-3-일-페닐)-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드
EtOH(10㎖) 중의 3-[3-(4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스테르(500mg, 1.13mmol) 및 HCl(8M, 137.82mmol)을 환류하에 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 다음, NaOH(2M)를 가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 배합된 유기 층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 감압하에 증발시켜 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다(200mg, 46%).
42.3 N-[3-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드 x HCl
N-(3-피롤리딘-3-일-페닐)-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드(200mg, 0.52mmol), 아세트산(30㎕, 0.52mmol) 및 프로피오닉 알데히드(30mg, 0.52mmol) 용액을 디클로로메탄(20㎖) 중에서 30분 동안 실온에서 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(165mg, 0.78mmol)를 15℃에서 나누어 가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물/디클로로메탄(1/1)에 붓고, 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/메탄올 - 2%, 3%, 4%, 6%)로 정제하여 갈색 오일을 수득하였다. 디에틸에테르 중의 당해 오일에 디에틸에테르(1M) 중의 HCl을 가하고, 혼합물을 감압하에 증발시켜 생성물을 백색 발포체로서 수득하고, 이를 진공하에 건조시켰다(55mg, 23%).
MS(ESI) m/z: 429.15 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 11.0-11.2(m, 1H), 10.6(s, 1H), 7.90-7.95(m, 2H), 7.60-7.65(m, 2H), 7.20-7.25(m, 1H), 6.95-7.10(m, 3H), 3.35-3.80(m, 3H), 3.20-3.30(m, 1H), 3.05-3.15(m, 2H), 2.90-3.05(m, 1H), 2.25-2.35(m, 1H), 1.85-2.05(m, 1H), 1.65-1.80(m, 2H), 0.90-1.00(m, 3H).
실시예 43
4-이소프로필-N-[3-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 x HCl
43.1 3-[3-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스테르
THF(20㎖) 중의 3-(3-아미노-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스테르(500mg, 2.27mmol) 및 트리에틸아민(500mg, 4.94mmol) 용액에 10℃에서 4-이소프로필-벤젠설포닐클로라이드(500mg, 2.27mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 감압하에 증발시켜 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다(1g, 100%).
43.2 4-이소프로필-N-(3-피롤리딘-3-일-페닐)-벤젠설폰아미드
EtOH(20㎖) 중의 3-[3-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-페닐]-피롤리딘-1-카복실산 메틸 에스테르(900mg, 1.13mmol) 및 HCl(8M, 273.90mmol)를 가열하여 48시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 다음, NaOH(2M)를 가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 배합된 유기 층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 감압하에 증발시켜 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다(100mg, 13%).
43.3 4-이소프로필-N-[3-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 x HCl
4-이소프로필-N-(3-피롤리딘-3-일-페닐)-벤젠설폰아미드(100mg, 0.29mmol), 아세트산(20㎕, 0.29mmol) 및 프로피오닉 알데히드(16.86mg, 0.29mmol) 용액을 디클로로메탄(20㎖) 중에서 30분 동안 실온에서 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(123mg, 0.58mmol)를 실온에서 나누어 가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3/디클로로메탄(1/1)에 붓고, 유기 층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/메탄올 - 2%, 4%, 6%)로 정제하였다. 디에틸에테르(1M) 중의 디에틸에테르 HCl 중의 정제된 생성물 용액을 가하고, 혼합물을 감압하에 증발시켜 생성물을 백색 발포체로서 수득하고, 이를 진공하에 건조시켰다(55mg, 45%).
MS(ESI) m/z: 387.15 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 8.95-9.15-(m, 1H), 7.72-7.82(m, 2H), 6.85-7.31(m, 6H), 3.85-4.05(m, 1H), 3.65-3.79(m, 1H), 3.25-3.56(m, 1H), 3.0-3.2(m, 2H), 2.78-3.0(m, 2H), 2.43-2.55(m, 1H), 1.80-2.40(m, 5H), 1.12-1.21(m, 6H), 0.9-1.02(m, 3H).
실시예 44
N-[3-(1-사이클로프로필메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-이소프로필-벤젠설폰아미드 x HCl
4-이소프로필-N-(3-피롤리딘-3-일-페닐)-벤젠설폰아미드(100mg, 0.29mmol), 아세트산(20㎕, 0.29mmol) 및 사이클로프로판카브알데히드(20.35mg, 0.29mmol)를 디클로로메탄(20㎖) 중에서 30분 동안 실온에서 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(123mg, 0.58mmol)를 실온에서 나누어 가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3/디클로로메탄(1/1) 중에 붓고, 유기 층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/메탄올 - 2%, 4%, 6%)로 정제하였다. 디에틸에테르 중의 정제된 생성물 용액에 디에틸에테르(1M) HCl을 가하고, 혼합물을 감압하에 증발시켜 생성물을 갈색 발포체로서 수득하고, 이를 진공하에 건조시켰다(50mg, 40%).
MS(ESI) m/z: 399.25 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 9.05-9.35-(m, 1H), 7.72-7.81(m, 2H), 6.82- 7.35(m, 6H), 3.69-4.05(m, 2H), 2.70-3.25(m, 5H), 2.0-2.55(m, 3H), 1.1-1.3(m, 7H), 0.6-0.8(m, 2H), 0.47-0.5(m, 2H).
실시예 45
N-[3-(1-알릴-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-이소프로필-벤젠설폰아미드 x HCl
아세톤(20㎖) 중의 4-이소프로필-N-(3-피롤리딘-3-일-페닐)-벤젠설폰아미드(100mg, 0.29mmol), 알릴브로마이드(38mg, 0.31mmol), 탄산칼륨(60mg, 0.43mmol) 및 불화칼륨(0.2mg, 0.003mmol)을 4시간 동안 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/메탄올 - 2%, 4%, 6%)로 정제하였다. 디클로로메탄 중의 정제된 생성물 용액에 디에틸에테르(1M) 중의 HCl를 가하고, 혼합물을 감압하에 증발시켜 생성물을 갈색 발포체로서 수득하고, 이를 진공하에 건조시켰다(25mg, 21%).
MS(ESI) m/z: 385.15 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 8.79-8.95-(m, 1H), 7.72-7.81(m, 2H), 6.85-7.30(m, 6H), 6.05-6.20(m, 1H), 5.43-5.56(m, 2H), 3.10-3.95(m, 6H), 2.80-2.95(m, 1H), 1.90-2.55(m, 3H), 1.15-1.25(m, 6H).
실시예 46
4-이소프로필-N-[6-(1-프로필-아제티딘-3-일)-피리딘-3-일]-벤젠설폰아미드
46.1 3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
메탄올(메탄올)(150㎖) 중의 1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-올(4.75g, 19.84mmol)의 탈기체화된 용액에 암모늄 포르메이트(8.76g, 138.91mmol), 10% Pd/C(450mg) 및 Boc2O(디-3급-부틸 디카보네이트)(13g, 59.56mmol)를 가하였다. 수득된 현탁액을 N2하에 1시간 동안 가열하여 환류시켰다. 그 다음, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 숏 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 조물질을 실리카겔(헵탄:에틸 아세테이트(에틸 아세테이트), 1:1) 상에 크로마토그래피하여 표제 화합물(3.30g, 96%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
MS(ESI+) m/z = 118.1 [M-tBu+H]+
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : d(ppm) 1.43(s, 9H), 2.35(d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.80(dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 2H), 4.15(dd, J = 9.6, 6.7 Hz, 2H), 4.58(m, 1H).
46.2 3-요오도-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
톨루엔(200㎖) 중의 3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테 르(3.35g, 19.34mmol) 용액을 이미다졸(3.95g, 58.01mmol), 트리페닐포스핀(10.14g, 38.65mmol) 및 I2(7.36g, 28.99mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 포화 수성 NaHCO3(30㎖)에 부었다. 과량의 트리페닐포스핀을 요오드를 첨가하여 I2 착색화가 유기 층에 잔존할 때까지 파괴하였다. 후자를 5% 수성 Na2S2O3으로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 증발시켰다. 조악한 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트, 2:1)로 정제하여 표제 화합물(5.19g, 95%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS(ESI+) m/z = 227.9 [M-tBu+H]+
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : d(ppm) 1.44(s, 9H), 4.29(dd, J = 10.4, 5.4 Hz, 2H), 4.47(m, 1H), 4.64(dd, J = 9.5, 8.0 Hz, 2H).
46.3 3-(5-니트로-피리딘-2-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
아연 분진(520mg, 7.95mmol)을 질소하에 THF(2㎖) 중에 힘차게 교반하고, 1,2 디브로모에탄(84㎖, 0.97mmol)을 가하였다. 현탁액을 80℃에서 8분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 그 다음, THF(1㎖) 중의 트리메틸실릴 클로라이드(115㎖, 0.92mmol) 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 추가로 교반하였다. THF(2㎖) 중의 3-요오도-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.74g, 6.14mmol) 용액을 용액에 15분 동안 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, Pd2(dba)3(90mg, 0.10mmol) 및 P(2-푸릴)3(85mg, 0.36mmol)을 혼합물에 가한 다음, THF(4㎖) 중의 2-브로모-5-니트로피리딘(1.37g, 6.74mmol)을 가하였다. 그 다음, 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 포화 수성 NaCl로 퀸칭시켰다. CH2Cl2로 추출하고, 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 증발시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트, 3:1)로 정제하여 표제 화합물(1.22g, 71%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS(ESI+) m/z = 224.1 [M-tBu+H]+
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : d(ppm) 1.47(s, 9H), 3.99(m, 1H), 4.18(dd, J = 8.2, 6.1 Hz, 2H), 4.35(t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 9.44(d, J = 2.4 Hz, 1H).
46.4 1-[3-(5-니트로-피리딘-2-일)-아제티딘-1-일]-프로판-1-온
CH2Cl2(100㎖) 중의 3-(5-니트로-피리딘-2-일)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.22g, 4.36mmol) 용액을 트리플루오로아세트산(TFA)(15㎖)으로 처리한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축시킨 다음, 조악한 혼합물을 CH2Cl2에 흡입시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 수성 상을 CH2Cl2(x3)으로 추출하고, 배합된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조악한 물질을 THF(80㎖) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 프로피오닐 클로라이드(460㎖, 5.26mmol) 및 트리에틸아민(735㎖, 5.28mmol)을 가하고, 혼합물을 20℃에 도달하도록 하고, 추가 12시간 동안 교반하였다. 그 다음, CH2Cl2로 희석하고, 연속적으로 1N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔(CH2Cl2:메탄올, 49:1) 상에 크로마토그래피하여 표제 화합물(880mg, 2단계 85%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
MS(ESI+) m/z = 236.1 [M+H]+
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : d(ppm) 1.16(t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.18(q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.07(m, 1H), 4.22(dd, J = 9.5, 6.0 Hz, 1H), 4.44(m, 2H), 4.52(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46(dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 9.45(d, J = 2.5 Hz, 1H).
46.5 4-이소프로필-N-[6-(1-프로피오닐-아제티딘-3-일)-피리딘-3-일]-벤젠설폰아미드
1-[3-(5-니트로-피리딘-2-일)-아제티딘-1-일]-프로판-1-온(340mg, 1.44mmol)을 에탄올(EtOH)(25㎖) 중에 용해시키고, SnCl2.2H2O(1.63g, 7.22mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 8시간 동안 환류시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조악한 물 질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 연속적으로 2N 수성 NaOH(x2) 및 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트 패드로 여과하고, 증발시켰다. 그 다음, 조악한 물질의 반을 CH2Cl2(40㎖) 및 피리딘(115㎖, 1.41mmol)에 용해시킨 다음, 4-이소프로필벤젠설포닐클로라이드(190㎖, 1.05mmol)을 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 다음, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 연속적으로 1N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔(헵탄:에틸 아세테이트, 1:3)로 크로마토그래피하여 표제 화합물(150mg, 2단계 54%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS(ESI+) m/z = 388.1 [M+H]+
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : d(ppm) 1.14(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.24(d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.14(q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94(m, 1H), 3.87(m, 1H), 4.10(dd, J = 9.7, 5.9 Hz, 1H), 4.34(m, 2H), 4.42(t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31(m, 3H), 7.59(dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.25(d, J = 2.3 Hz, 1H).
46.6 4-이소프로필-N-[6-(1-프로필-아제티딘-3-일)-피리딘-3-일]-벤젠설폰아미드
THF(15㎖) 중의 4-이소프로필-N-[6-(1-프로피오닐-아제티딘-3-일)-피리딘-3-일]-벤젠설폰아미드(150mg, 0.38mmol) 용액에 1M BH3.THF(3.8㎖)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 1N 수성 HCl(10㎖)를 조심스럽게 첨가하여 퀸칭시키고, 수득된 용액을 4시간 동안 가열하여 환류시켰다. 그 다음, 용액을 실온으로 냉각시키고, 2N NaOH 용액을 사용하여 약 pH 8로 조절하고, CH2Cl2로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 증발시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:메탄올, 95:5)로 정제하여 표제 화합물(95mg, 66%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS(ESI+) m/z = 374.1 [M+H]+
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : d(ppm) 0.93(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.24(d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.47(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.94(m, 1H), 3.44(m, 2H), 3.90(m, 3H), 7.15(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52(dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.70(d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.22(d, J = 1.8 Hz, 1H).
실시예 47
N-[6-(1-프로필-아제티딘-3-일)-피리딘-3-일]-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드
47.1 N-[6-(1-프로피오닐-아제티딘-3-일)-피리딘-3-일]-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드.
상기 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 46.5에서 수득된 조악한 아미노피리딘의 나머지 절반을 CH2Cl2(40㎖) 중의 피리딘(115㎖, 1.41mmol) 및 4-(트리플루오로메톡시)벤젠설포닐클로라이드(180㎖, 1.06mmol)로 처리하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트, 1:2)로 조악한 생성물을 정제하여 표제 화합물(130mg, 2단계 42%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS(ESI+) m/z = 430.0 [M+H]+
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : d(ppm) 1.14(t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.16(q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.86(m, 1H), 4.08(dd, J = 9.5, 6.1 Hz, 1H), 4.34(m, 2H), 4.43(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60(dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.87(d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.01(bs, 1H), 8.28(d, J = 2.0 Hz, 1H).
47.2 N-[6-(1-프로필-아제티딘-3-일)-피리딘-3-일]-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드
실시예 46.6에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, THF(15㎖) 중의 N-[6-(1-프로피오닐-아제티딘-3-일)-피리딘-3-일]-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드(130mg, 0.30mmol)를 1M BH3.THF(3㎖)로 처리하고. 조악한 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:메탄올, 95:5)로 정제하여 표제 화합물(75mg, 60%) 담황색 오일로 서 수득하였다.
MS(ESI+) m/z = 416.1 [M+H]+
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : d(ppm) 0.96(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.57(m, 2H), 2.88(t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.76(t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.98(m, 1H), 4.19(t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.04(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33(bs, 1H), 7.50(dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.90(d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.33(d, J = 2.3 Hz, 1H).
실시예 48
4-이소프로필-N-[4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-벤젠 설폰아미드
48.1 3-(4-니트로-페닐)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
46.3에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 유기아연 종을 3-요오도-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.74g, 6.14mmol), 아연 분진(520mg, 7.95mmol), 1,2-디브로모에탄(84㎖, 0.97mmol) 및 트리메틸실릴 클로라이드(115㎖, 0.92mmol)을 사용하여 제조하였다. 그 다음, 이를 Pd2(dba)3(90mg, 0.10mmol) 및 P(2-푸릴)3(85mg, 0.36mmol)를 사용하여 1-브로모-4-니트로벤젠(1.24g, 6.13mmol)와 커플링시켰다. 조악한 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트, 4:1)로 정제하여 표제 화합물(880mg, 52%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS(ESI+) m/z = 223.1 [M-tBu+H]+.
48.2 1-[3-(4-니트로-페닐)-아제티딘-1-일]-프로판-1-온
46.4에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여, 3-(4-니트로-페닐)-아제티딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 CH2Cl2(100㎖) 중의 TFA(15㎖)로 탈보호화시키고, 수득된 아민을 THF(80㎖) 중의 프로피오닐 클로라이드(290㎖, 3.31mmol) 및 트리에틸아민(470㎖, 3.37mmol)으로 처리하였다. 조악한 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 표제 화합물(570mg, 2단계 87%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
MS(ESI+) m/z = 235.1 [M+H]+
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : d(ppm) 1.17(t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.17(q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.93(m, 1H), 4.09(dd, J = 9.8, 5.9 Hz, 1H), 4.14(dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 4.47(t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.59(t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.24(d, J = 8.7 Hz, 2H).
48.3 4-이소프로필-N-[4-(1-프로피오닐-아제티딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
46.5에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, EtOH(20㎖) 중의 1-[3-(4-니트로- 페닐)-아제티딘-1-일]-프로판-1-온(480mg, 2.04mmol)을 SnCl2.2H2O(2.25g, 9.97mmol)로 처리한 다음, CH2Cl2(15㎖) 중의 수득된 아닐린의 절반을 피리딘(140㎖, 1.71mmol) 및 4-이소프로필벤젠설포닐클로라이드(230㎖, 1.28mmol)으로 처리하였다. 조악한 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하여 표제 화합물(140mg, 2단계 36%)을 담황색 고무로서 수득하였다.
MS(ESI+) m/z = 387.1 [M+H]+
48.4 4-이소프로필-N-[4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-벤젠 설폰아미드
실시예 46.6에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, THF(18㎖) 중의 4-이소프로필-N-[4-(1-프로피오닐-아제티딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(140mg, 0.36mmol)를 1M BH3.THF(3.6㎖)로 처리하였다. 조악한 물질을 크로마토그래피하여(에틸 아세테이트) 표제 화합물(90mg, 67%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS(ESI+) m/z = 373.1 [M+H]+
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : d(ppm) d 0.93(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.24(d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.38(m, 2H), 2.41(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94(m, 1H), 3.03(m, 2H), 3.67(m, 3H), 7.01(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68(d, J = 8.4 Hz, 2H).
실시예 49
N-[4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-4-트리플루오로메톡시벤젠 설폰아미드
49.1 N-[4-(1-프로피오닐-아제티딘-3-일)-페닐]-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드
상기 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 48.3으로부터 수득된 아닐린의 절반을 CH2Cl2(15㎖) 중의 피리딘(140㎖, 1.71mmol) 및 4-(트리플루오로메톡시)벤젠설포닐클로라이드(215㎖, 1.26mmol)으로 처리하였다. 조악한 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄:에틸 아세테이트, 2:1)로 정제하여 표제 화합물(170mg, 2단계 40%)를 담황색 고무로서 수득하였다.
MS(ESI+) m/z = 429.0 [M+H]+
49.3 N-[4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-4-트리플루오로메톡시벤젠 설폰아미드
실시예 47.2에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, THF(20㎖) 중의 N-[4-(1-프로피오닐-아제티딘-3-일)-페닐]-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드(170mg, 0.39mmol) 용액을 1M BH3.THF(3.9㎖)로 처리하였다. 조악한 물질을 크로마토그래피하여(에틸 아세테이트) 표제 화합물(86mg, 52%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS(ESI+) m/z = 415.1 [M+H]+
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : d(ppm) 0.90(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.38(m, 2H), 2.43(t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.05(m, 2H), 3.68(m, 3H), 7.01(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79(d, J = 8.8 Hz, 2H).
실시예 50
4-브로모-N-[2-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-피리미딘-5-일]-벤젠설폰아미드.
50.1 5-브로모-2-비닐-피리미딘
5-브로모-2-요오도-피리미딘(9.15g, 32.11mmol)을 THF(150㎖) 중에 용해시키고, Pd(PPh3)4(18.85g, 1.60mmol)를 가한 다음, 트리부틸-비닐-스탄난(9.38㎖, 32.11mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 140℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 조사하에 가열한 다음. 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조악한 물질을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 증발시켜 조악한 물질을 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물(4.05g, 68%)을 휘발성 황색 오일로서 4℃에서 결정화시켰다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : d(ppm) 5.77(dd, J = 10.5, 1.4 Hz, 1H), 6.62(dd, J = 17.3, 1.4 Hz, 1H), 6.83(dd, J = 17.3, 10.5 Hz, 1H).
50.2 5-브로모-2-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-피리미딘
CH2Cl2(4㎖) 중의 메톡시메틸-프로필-트리메틸실라닐메틸-아민(14.13g, 74.61mmol)을 0℃로 냉각된 CH2Cl2(45㎖) 중의 5-브로모-2-비닐-피리미딘(2g, 10.80mmol) 및 TFA(210㎖, 2.72mmol) 용액에 20분 동안 적가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조악한 물질을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔(CH2Cl2:메탄올, 97:3) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(1.03g, 34%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
MS(ESI+) m/z = 271.9 [M+H]+
50.3 2-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-피리미딘-5-일아민.
건조 플라스크를 5-브로모-2-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-피리미딘(300mg, 1.11mmol), Pd2(dba)3(트리스(디벤질리덴아세토네이트) 디팔라듐(30mg, 0.032mmol)), rac-BINAP(2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸)(35mg, 0.056mmol), tBuONa(150mg, 1.56mmol), 벤조페논 이민(300mg, 1.65mmol) 및 톨루엔(4㎖)으로 채웠다. 그 다음, 비우고, 질소로 플러싱하고, 혼합물을 80℃의 마이크로웨이브 조사로 3시간 동안 가열하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 그 다음, 조악한 물질을 THF(10㎖) 중에 용해시키 고, 1N 수성 HCl(3㎖)를 가하였다. 용액을 실온에서 45분 동안 교반하고, 유기 용매를 진공하에 제거하였다. 수득된 수성 상을 2N NaOH 용액으로 pH 9로 조절하고, 헵탄:에틸 아세테이트 2:1(50㎖)로 세척하고, 농축시켜 조악한 아민을 수득하였다.
MS(ESI+) m/z = 207.1 [M+H]+
50.4 4-브로모-N-[2-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-피리미딘-5-일]-벤젠설폰아미드
조악한 2-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-피리미딘-5-일아민(약 1.11mmol)을 CH2Cl2:피리딘 9:1(50㎖) 중에 용해시키고, 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드(566mg, 2.21mmol)를 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 그 다음, 조악한 물질을 EtOH(35㎖) 중의 EtONa(400mg, 5.87mmol) 용액에 용해시키고, 수득된 용액을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. 그 다음, 실리카겔(1g)을 혼합물에 가하고, 용매 감압하에 제거하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:메탄올, 9:1)를 수행하여 표제 화합물(100mg, 4단계 21%)을 황색 고무로서 수득하였다.
MS(ESI+) m/z = 426.9 [M+H]+
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 로타머 δ(ppm) 0.99(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.84(m, 2H), 2.33(m, 1H), 2.53(m, 1H), 3.05(m, 1H), 3.17(m, 1H), 3.46(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70(m, 2H), 3.86(m, 1H), 5.67(bs, 1H), 7.53(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70-7.75(2d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.44(s, 2H).
실시예 51
N-[2-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-피리미딘-5-일]-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드.
실시예 50.4에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 상기 언급된 프로토콜을 통해 수득한 조악한 2-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-피리미딘-5-일아민(약 0.74mmol)을 CH2Cl2:피리딘 9:1(50㎖) 중의 4-(트리플루오로메톡시)벤젠설포닐 클로라이드(250㎖, 1.47mmol)로 처리하였다. 그 다음, EtONa/EtOH로 처리하고, 조악한 생성물 을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:메탄올, 9:1)로 정제하여 표제 화합물(44mg, 4단계 14%)를 황색 고무로서 수득하였다.
MS(ESI+) m/z = 431.0 [M+H]+
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 로타머 d(ppm) 0.98(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.84(m, 2H), 2.30(m, 1H), 2.58(m, 1H), 3.14(m, 2H), 3.31(m, 1H), 3.64(m, 2H), 3.92(m, 2H), 7.24(m, 2H), 7.93-7.97(2d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.44(s, 2H).
실시예 52
4-이소프로필-N-[2-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-피리미딘-5-일]-벤젠설폰아미드.
실시예 50.4에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 상기 언급된 프로토콜로 수득한 조악한 2-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-피리미딘-5-일아민(약 0.13mmol)을 CH2Cl2:피리딘 9:1(50㎖) 중의 4-이소프로필벤젠설포닐 클로라이드(56㎖, 0.31mmol)로 처리하고. EtONa/EtOH로 처리하고, 조악한 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:메탄올, 85:15)로 정제하여 표제 화합물(26mg, 4단계 50%)을 황색 고무로서 수득하였다.
MS(ESI+) m/z = 389.1 [M+H]+
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : 로타머 d(ppm) 0.96(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.21-1.23(2d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.80(m, 2H), 2.26(m, 1H), 2.52(m, 1H), 2.90(m, 1H), 3.07(m, 2H), 3.24(m, 1H), 3.55(m, 2H), 3.85(m, 2H), 6.34(bs, 1H), 7.25(m, 2H), 7.76-7.81(2d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.54(s, 2H).
실시예 53
N-{4-[(S)-1-(3-하이드록시-프로필)-피롤리딘-3-일]-페닐}-4-이소프로필-벤젠설폰아미드
53.1 아세트산 3-{(S)-3-[4-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-페닐]-피롤리 딘-1-일}-프로필 에스테르
4-이소프로필-N-[4-((S)-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(0.62mmol) 0.21g을 디메틸포름아미드 5㎖ 중에 용해시켰다. 요오드화나트륨(0.01mmol) 0.0019mg 및 트리에틸아민(0.94mmol) 0.13㎖를 가한 다음, 3-아세톡시-1-브로모-프로판(0.75mmol) 0.136mg을 가하였다. 15시간 동안 실온에서 계속 교반한 다음, 반응 혼합물을 부순 얼음 50㎖ 상에 넣었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 배합된 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조물로 감압하에 증발시켜 조악한 생성물 0.26g을 수득하였다.
ESI-MS: 445.1 [M+H]+
53.2 N-{4-[(S)-1-(3-하이드록시-프로필)-피롤리딘-3-일]-페닐}-4-이소프로필-벤젠설폰아미드
아세트산 3-{(S)-3-[4-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-페닐]-피롤리딘-1-일}-프로필 에스테르(0.58mmol) 0.26g을 테트라하이드로푸란 4㎖를 가하였다. 물 4㎖ 중에 용해된 수산화리튬(0.88mmol) 0.021g을 가하고, 반응 혼합물 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 수산화리튬 추가 당량을 가하고, 24시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 배합된 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 건조물로 감압하에 증발시켜 생성물 0.157g을 수득하였다.
ESI-MS: 403.3 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 7.7(d, 2H), 7.25(m, 2H), 7.1(d, 2H), 6.95(d, 2H), 3.8(m, 2H), 3.3(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.7-2.9(m, 4H), 2.55(m, 1H), 2.25(m, 1H), 1.7-1.85(m, 2H), 1.15-1.3(브로드, 7H).
실시예 54
4-사이클로부틸-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
표제 화합물을 실시예 37에 기재된 방법과 동일하게 제조하였다.
ESI-MS: 399.1 [M+H]+
실시예 55
4-옥사졸-5-일-N-[4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
55.1 4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐아민
1-(3-(4-니트로페닐)아제티딘-1-일)프로판-1-온(3.16g, 13.49mmol)을 에탄올(200㎖) 중에 용해시키고, SnCl2.2H2O(15.20g, 67.45mmol)를 가하였다. 수득된 혼합물을 8시간 동안 환류시킨 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 조악한 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 연속적으로 2N 수성 NaOH(x2) 및 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 증발시켰다. 그 다음, 조악한 1-[3-(4-아미노-페닐)-아제티딘-1-일]-프로판-1-온을 테트라하이드로푸란(THF)(200㎖) 중에 용해시키고, 테트라하이드로푸란(19.5㎖, 19.5mmol) 중의 1M LiAlH4를 0℃에서 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 THF/H2O 9:1(20㎖)로 0℃에서 퀸칭시킨 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조악한 4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐아민을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS(ESI+) m/z = 191.1 [M+H]+
55.2 4-옥사졸-5-일-N-[4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
조악한 4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐아민(40mg, 0.21mmol)을 CH2Cl2/피리딘 9:1(10㎖) 중에 용해시키고, 4-옥사졸-5-일-벤젠설포닐 클로라이드(51mg, 0.21mmol)를 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 연속적으로 1N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔(CH2Cl2:메탄올, 95:5) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(30mg, 36%)을 백색 무정형 고체로서 수득하였다.
MS(ESI+) m/z = 398.1 [M+H]+
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : δ(ppm) 1.02(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.75(m, 2H), 3.08(m, 2H), 3.72(m, 2H), 4.24(m, 1H), 4.62(m, 2H), 7.10(m, 2H), 7.22(d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45(s, 1H), 7.69(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95(s, 1H).
실시예 56
4-(2-플루오로-에틸)-N-[4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
실시예 55에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, CH2Cl2/피리딘 9:1(12㎖) 중의 4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐아민(100mg, 0.52mmol) 용액을 4-(2-플루오로-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드(117mg, 0.52mmol)으로 처리하였다. 조악한 생성물을 역상 실리카겔(H2O+0.1% 아세트산:CH3CN+0.1% 아세트산, 75:25) 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(11mg, 6%)을 무색 고무로서 수득하였다.
MS(ESI+) m/z = 377.1 [M+H]+
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : δ(ppm) 0.97(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.59(m, 2H), 2.89(m, 2H), 3.00(t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.06(t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.76(m, 2H), 4.05(m, 1H), 4.29(m, 2H), 4.57(t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.69(t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71(d, J = 8.2 Hz, 2H).
실시예 57
4-(3-플루오로-프로필)-N-[4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
실시예 55에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, CH2Cl2/피리딘 1:1(12㎖) 중의 4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐아민(100mg, 0.52mmol)을 4-(3-플루오로-프로필)-벤젠설포닐 클로라이드(161mg, 0.68mmol)로 처리하였다. 조악한 생성물을 역상 실리카겔(H2O+0.1% 아세트산:CH3CN+0.1% 아세트산, 75:25) 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(40mg, 20%)을 무색 고무로서 수득하였다.
MS(ESI+) m/z = 391.3 [M+H]+
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : δ(ppm) 0.96(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.66(m, 2H), 1.97(m, 2H), 2.76(m, 2H), 3.08(m, 1H), 3.25(m, 1H), 3.73(m, 2H), 4.21(m, 1H), 4.34(t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.46(t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.66(m, 2H), 7.04(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70(d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.17(s, 1H).
실시예 58
4-브로모-N-[4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
실시예 55에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, CH2Cl2/피리딘 9:1(50㎖) 중의 4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐아민(1g, 5.25mmol)을 4-브로모-벤젠설포닐 클로라이드(1.34g, 5.25mmol)으로 처리하였다. 조악한 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:메탄올, 95:5)로 처리하여 표제 화합물(1.1g, 51%)을 무색 고무로서 수득하였다.
MS(ESI+) m/z = 410.0 [M+H]+
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : δ(ppm) 0.92(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.47(m, 2H), 2.60(m, 2H), 3.28(m, 2H), 3.78(m, 1H), 3.91(m, 2H), 6.07(bs, 1 H), 7.07(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64(d, J = 8.5 Hz, 2H).
실시예 59
4-((R)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-N-[4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
실시예 55에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, CH2Cl2/피리딘 1:1(12㎖) 중의 4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐아민(150mg, 0.78mmol)을 4-((R)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드(242mg, 1.02mmol)로 처리하였다. 조악한 생성물을 역상 실리카겔(H2O+0.1% 아세트산:CH3CN+0.1% 아세트산, 75:25) 상의 크로마 토그래피로 정제하여 표제 화합물(15mg, 5%)을 무색 고무로서 수득하였다.
MS(ESI+) m/z = 391.1 [M+H]+
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : d(ppm) 0.93(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.27(m, 3H), 1.60(m, 2H), 2.99(m, 2H), 3.13(m, 1H), 3.86(m, 2H), 4.10(m, 1H), 4.42(m, 5H), 4.36(m, 1H), 4.49(m, 1H), 7.07(m, 4H), 7.27(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74(d, J = 8.3 Hz, 2H).
실시예 60
4-((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-N-[4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
실시예 55에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, CH2Cl2/피리딘 1:1(12㎖) 중의 4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐아민(110mg, 0.57mmol)을 4-((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드(178mg, 0.75mmol)로 처리하였다. 조악한 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:메탄올, 95:5)로 정제하여 표제 화합물(50mg, 22%)을 고무로서 수득하였다.
MS(ESI+) m/z = 391.1 [M+H]+
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : d(ppm) 0.93(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.27(m, 3H), 1.60(m, 2H), 2.92(m, 2H), 3.15(m, 1H), 3.73(m, 2H), 4.06(m, 1H), 4.32(m, 2H), 4.36(m, 1H), 4.49(m, 1H), 7.07(m, 4H), 7.28(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74(d, J = 8.3 Hz, 2H).
실시예 61
N-[4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-4-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-벤젠설폰아미드
실시예 55에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, CH2Cl2/피리딘 9:1(12㎖) 중의 4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐아민(100mg, 0.52mmol)을 4-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-벤젠설포닐 클로라이드(214mg, 0.78mmol)로 처리하였다. 조악한 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:메탄올, 95:5)로 정제하여 표제 화합물(26mg, 11%)을 무색 고무로서 수득하였다.
MS(ESI+) m/z = 427.1 [M+H]+
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : d(ppm) 0.99(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.73(m, 2H), 2.36(m, 2H), 2.87(m, 2H), 3.10(m, 2H), 3.70-4.20(m, 5H), 7.15(m, 4H), 7.24(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79(d, J = 8.3 Hz, 2H).
실시예 62
N-[4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-벤젠설폰아미드
실시예 55에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, CH2Cl2/피리딘 9:1(10㎖) 중의 4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐아민(100mg, 0.52mmol)을 4-(3,3,3-트리플루오로-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드(163mg, 0.63mmol)로 처리하였다. 조악한 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:메탄올, 95:5)로 정제하여 표제 화합물(65mg, 30%)을 무색 고무로서 수득하였다.
MS(ESI+) m/z = 413.1 [M+H]+
1H NMR(400 MHz, CDCl3) : d(ppm) 0.98(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.71(m, 2H), 3.09(m, 2H), 3.38(m, 2H), 3.66-4.75(m, 5H), 7.13(m, 4H), 7.33(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83(d, J = 8.1 Hz, 2H).
실시예 63
N-[4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설폰아미드
실시예 55에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, CH2Cl2/피리딘 9:1(15㎖) 중의 4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐아민(100mg, 0.52mmol)을 4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드(145mg, 0.52mmol)로 처리하였다. 조악한 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:메탄올, 95:5)로 정제하여 표제 화합물(40mg, 18%)을 담황색 고무로서 수득하였다.
MS(ESI+) m/z = 427.1 [M+H]+
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) : δ(ppm) 0.98(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.49(d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.68(m, 2H), 3.02-3.21(m, 2H), 3.47(m, 1H), 3.68-4.70(m, 5H), 7.07(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76(d, J = 8.3 Hz, 2H).
실시예 64
4-(2,2-디플루오로-1-메틸-에틸)-N-[4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드;
실시예 55에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, CH2Cl2/피리딘 1:1(12㎖) 중의 4-(1-프로필-아제티딘-3-일)-페닐아민(150mg, 0.78mmol)을 4-(2,2-디플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설포닐 클로라이드(321mg, 1.26mmol)로 처리하였다. 조악한 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:메탄올, 95:5)로 정제하여 표제 화합물(40mg, 18%)을 무색 고무로서 수득하였다.
MS(ESI+) m/z = 409.1 [M+H]+
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) : d(ppm) 0.97(t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.36(m, 3H), 1.69(m, 2H), 3.07(m, 2H), 3.17(m, 1H), 3.54-4.65(m, 5H), 5.76(td, J = 3.5 Hz, 1H), 7.11(m, 4H), 7.30(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.78(d, J = 8.3 Hz, 2H).
실시예 65
N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-벤젠설폰아미드
설폰아미드 커플링을 실시예 55에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 달성하였다. 수율: 75mg(52%).
MS(ESI) m/z: 429.0 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 9.75(s, 1H), 8.29(d, 2H), 7.91(d, 2H), 7.13(d, 2H), 7.04(d, 1H), 3.16(m, 1H), 2.83(m, 1H), 2.60(t, 1H, J = 7.3 Hz, 2H), 2.23(m, 3H), 2.15(m, 1H), 1.65(m, 1H), 1.43(m, 2H), 0.85(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 66
N-[2-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-벤젠설폰아미드
설폰아미드 커플링을 실시예 55에 기재된 바 동일한 방법에 따라 달성하였다. 수율: 15mg(10%)
MS(ESI) m/z: 429.0 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 9.73(s, 1H), 8.30(d, 2H), 7.88(d, 2H), 7.12(t, 1H), 6.98(m, 3H), 3.16(m, 1H), 2.81(m, 1H), 2.60(t, 1H, J = 7.3 Hz, 2H), 2.23(m, 3H), 2.14(m, 1H), 1.58(m, 1H), 1.39(m, 2H), 0.82(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 67
N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-피롤리딘-1-일-벤젠설폰아미드
실시예 25에서 수득된 4-브로모-N[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]벤젠설폰아미드로부터 출발하여 실시예 50(피롤리딘, BINAP, 3급-NaOC4H9, Pd2(dba)3, 140℃ MW(마이크로웨이브))에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 크로마토그래피 CH2Cl2-메탄올 9:1. 수율: 36mg(14%).
MS(ESI) m/z: 414.1 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 9.85(br s, 1H), 7.50(d, 2H), 7.11(d, 2H), 7.00(d, 2H), 6.51(d, 2H), 3.30(m, 6H), 2.91(m, 2H), 2.63(m, 3H), 2.19(m, 1H), 1.87(m, 4H), 1.73(m, 1H), 1.51(m, 2H), 0.85(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 68
N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-트리플루오로메틸설파닐-벤젠설폰아미드
4-((S)-1-프로필피롤리딘-3-일)페닐아민(50mg, 0.24mmol)을 THF(5㎖) 중에 -78℃에서 용해시키고, 칼륨 헥사메틸디실라지드(146mg, 0.73mmol)를 가하였다. 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 4-(트리플루오로메틸티오)벤젠-1-설포닐 플루오라이드(64mg, 0.24mmol)를 가하고, 용액을 실온이 되도록 밤새 두었다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 아세테이트 및 NaOH(2M)로 분할하였다. 유기 추출물을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 생성물(97mg, 수율 89%)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 445.0 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 10.27(br s, 1H), 7.87(m, 2H), 7.68(m, 2H), 7.19(d, 2H), 7.03(d, 2H), 3.30(m, 2H), 3.16(m, 2H), 2.82(m, 3H), 2.26(m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.53(m, 2H), 0.88(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 69
N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-피라졸-1-일-벤젠설폰아미드
설폰아미드 커플링을 실시예 55.2에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 달성하여 표제 화합물 2mg(34%)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 411.1 [M+H]+
1H-NMR(CH3OH-d4): δ [ppm] 8.30(s, 1H), 7.84(m, 4H), 7.72(s, 1H), 7.19(d, 2H), 7.08(d, 2H), 6.52(s, 1H), 3.50(m, 2H), 3.30(m, 2H), 2.96(m, 2H), 2.38(m, 1H), 2.02(m, 1H), 1.68(m, 2H), 0.96(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 70
4-옥사졸-5-일-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
설폰아미드 커플링을 실시예 55.2에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 달성하였다. 표제 화합물 148mg(수율 84%)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 412.1 [M+H]+
1H-NMR(CH3OH-d4): δ [ppm] 8.28(s, 1H), 7.79(m, 4H), 7.62(s, 1H), 7.20(d, 2H), 7.13(d, 2H), 3.69(m, 1H), 3.53(m, 1H), 3.47(m, 2H), 3.12(m, 3H), 2.38(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.75(m, 2H), 0.99(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 71
4-옥사졸-5-일-N-[2-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
설폰아미드 커플링을 실시예 55.2에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 달성하였다. 표제 화합물 11mg(수율 6%)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 412.1 [M+H]+
1H-NMR(CH3OH-d4): δ [ppm] 8.29(s, 1H), 7.82(m, 4H), 7.66(s, 1H), 7.21(m, 1H), 7.06(m, 3H), 3.61(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.37(m, 2H), 3.03(m, 3H), 2.38(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.69(m, 2H), 0.99(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 72
4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
설폰아미드 커플링을 실시예 55.2에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 달성하였다. 표제 화합물 86mg(수율 66%)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 428.1 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 7.72(m, 4H), 7.12(d, 2H), 7.01(d, 2H), 3.83(t, 2H), 3.32(m, 1H), 3.14(m, 1H), 2.92(m, 1H), 2.81(m, 1H), 2.53(m, 5H), 2.27(m, 1H), 2.13(m, 2H), 1.83(m, 1H), 1.52(m, 2H), 0.91(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 73
4-푸란-2-일-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
실시예 25에서 수득한 4-브로모-N[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]벤젠설폰아미드로부터 출발하여 실시예 19에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 수행하여 표제 화합물(92mg(수율 76%))을 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 412.1 [M+H]+
1H-NMR(CH3OH-d4): δ [ppm] 7.73(s, 4H), 7.61(s, 1H), 7.19(d, 2H), 7.12(d, 2H), 6.91(s, 1H), 6.52(s, 1H), 3.95-3.40(m, 5H), 3.32(m, 1H), 3.20(m, 2H), 2.15(m, 1H), 1.74(m, 2H), 0.99(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 74
N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-피롤-1-일-벤젠설폰아미드
설폰아미드 커플링을 실시예 55에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 달성하였다. 표제 화합물 86mg(수율 66%)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 411.1 [M+H]+
1H-NMR(CH3OH-d4): δ [ppm] 7.78(d, 2H), 7.76(s, 1H), 7.61(d, 2H), 7.26(s, 1H), 7.18(d, 2H), 7.09(d, 2H), 6.31(s, 1H), 3.36(m, 2H), 3.17(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.82(m, 3H), 2.32(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.62(m, 2H), 0.97(t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 75
4-아제티딘-1-일-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
표제 화합물을 실시예 67에 기재된 방법과 동일하게 제조하였다. 표제 화합물 9mg(수율 11%)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 400.2 [M+H]+
1H-NMR(CH3OH-d4): δ [ppm] 7.50(d, 2H), 7.12(d, 2H), 7.03(d, 2H), 6.31(d, 2H), 3.89(m, 4H), 3.49(m, 2H), 3.26(m, 2H), 2.92(m, 3H), 2.33(m, 3H), 2.02(m, 1H), 1.68(m, 2H), 0.97(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 76
4-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
표제 화합물을 실시예 67에 기재된 방법과 동일하게 제조하였다. 표제 화합물 7mg(수율 10%)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 430.2 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 7.74(d, 2H), 7.68(d, 2H), 7.14(d, 2H), 7.07(d, 2H), 4.50(m, 2H), 4.10(m, 2H), 3.50(m, 4H), 2.96(m, 3H), 2.37(m, 1H), 2.01(m, 1H), 1.68(m, 2H), 0.98(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 77
4-(2,2-디플루오로-1-메틸-에틸)-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
설폰아미드 커플링을 실시예 55.2에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 달성하였다. 크로마토그래피 에틸 아세테이트-CH2Cl2 1:1으로 정제하여 표제 화합물 36mg(수율 12%)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 423.1 [M+H]+
1H-NMR(CDCl3): δ [ppm] 7.74(d, 2H), 7.52(d, 2H), 7.14(d, 2H), 7.03(d, 2H), 6.14(m, 1H), 3.30(m, 5H), 2.82(m, 1H), 2.65(t, 1H, J = 7.3 Hz, 2H), 2.39(m, 2H), 2.15(m, 1H), 1.65(m, 1H), 1.41(m, 1H), 1.31(d, 3H), 0.98(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 78
N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설폰아미드
설폰아미드 커플링을 실시예 55.2에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 달성하였다. 표제 화합물 57mg(수율 43%)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 441.1 [M+H]+
1H-NMR(CH3OH-d4): δ [ppm] 7.72(d, 2H), 7.49(d, 2H), 7.12(d, 2H), 7.03(d, 2H),
3.65(m, 2H), 3.24(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.51(m, 3H), 2.25(m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.57(m, 2H), 1.47(d, 3H), 0.94(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 79
벤조푸란-2-설폰산 [4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미드
설폰아미드 커플링을 실시예 55.2에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 달성하였다. 크로마토그래피(에틸 아세테이트-메탄올 사용) 1-50%로 정제하여 표제 화합물 52mg(수율 24%)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 385.1 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 10.50(br s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.55(m, 3H), 7.34(m, 1H), 7.18(d, 2H), 7.10(d, 2H), 3.10(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.61(m, 5H), 2.22(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.52(m, 3H), 0.86(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 80
5-이속사졸-5-일-티오펜-2-설폰산 [4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미드
4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐아민(100mg, 0.49mmol)을 테트라하이드로푸란(5㎖) 중에 용해시켰다. 후속적으로, 디메틸아미노피리딘(24mg, 0.20mmol) 및 5-(5-이속사질)티오펜-2-설포닐 클로라이드(159mg, 0.64mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물 물 및 에틸 아세테이트로 처리하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 조악한 생성물을 디클로로메탄/메탄올(100:0 내지 96:4)을 용리액으로서 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물(67mg, 33%)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 418.1 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 8.65(s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.24(d, 2H), 7.12(m, 3H), 7.07(s, 1H), 4.02(m, 1H), 3.16(d, 2H), 3.10(m, 3H), 2.28(m, 1H), 1.91(m, 1H), 1.58(m, 2H), 0.88(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 81
5-이속사졸-3-일-티오펜-2-설폰산 [4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미드
설폰아미드 커플링을 실시예 80에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 달성하였 다. 표제 화합물 66mg(수율 32%)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 418.1 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 8.72(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.24(d, 2H), 7.14(m, 3H), 7.09(s, 1H), 4.08(m, 1H), 3.16(d, 2H), 3.10(m, 3H), 2.33(m, 1H), 1.97(m, 1H), 1.62(m, 2H), 0.92(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 82
5-옥사졸-5-일-티오펜-2-설폰산 [4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미드
설폰아미드 커플링을 실시예 80에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 달성하고, 표제 화합물 110mg(수율 54%)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 418.1 [M+H]+
1H-NMR(CH3OH-d4): δ [ppm] 8.70(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.36(d, 2H), 7.14(m, 3H), 7.09(s, 1H), 4.05(m, 1H), 3.18(d, 2H), 3.04(m, 3H), 2.32(m, 1H), 1.93(m, 1H), 1.59(m, 2H), 0.91(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 83
N-(4-아제티딘-3-일-페닐)-4-(2,2-디플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설폰아미드
단계 1: 설폰아미드 커플링을 4-(1,1-디플루오로프로판-2-일)벤젠-1-설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 55에 사용된 바와 동일한 방법에 따라 수행하였다. 표제 화합물 90mg(29%)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 467.1 [M+H]+
단계 2: 실시예 46.4에 사용된 바와 동일한 방법에 따라 boc 탈보호화를 수행하였다. 표제 화합물 77mg(100%)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 367.1 [M+H]+
실시예 84
4-이소프로필-N-[4-((S)-1-에틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
4-이소프로필-N-((S)-4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤젠설폰아미드(0.87mmol) 0.3g을 디클로로메탄 20㎖ 중에 용해시켰다. 아세트산 0.07㎖, 아세트알데히드(1.31mmol) 0.073㎖ 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.31mmol) 0.277g을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 물에 용해시키고, pH를 수성 수산화나트륨 용액 pH 8 내지 9로 조절하였다. 수성 상을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 배합된 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조악한 생성물을 디클로로메탄, 디클로로메탄/메탄올 4%를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피(크로마본드 컬럼)로 정제하여 표제 화합물 64mg을 수득하였다.
ESI-MS: 373.25 [M+H] +
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.7(d, 2H), 7.3(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.1(bs, 1H), 3.35(m, 1H), 3.1(m, 1H), 2.95(m, 2H), 2.65(m, 2H), 2.55(m, 1H), 2.45(m, 1H), 2.3(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.25(d, 6H), 1.15(t, 3H).
실시예 85
4-이소프로필-N-[4-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
4-이소프로필-N-[4-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드를 실시예 84에 기재된 바에 따라 카보닐 시약의 공급원으로서 포름 알데히드 수용액을 사용하여 제조하였다.
ESI-MS: 359.2 [M+H] +
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.7(d, 2H), 7.3(d, 2H), 7.1(d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.0(s, 브로드, 1H), 3.3(m, 1H), 3.0(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.7(m, 1H), 2.5(m, 1H), 2.4(s, 3H), 2.3(m, 1H), 1.8(m, 1H), 1.2(m, 6H).
상기 기재된 실시예에 따라, 실시예 86 내지 93의 화합물을 제조하였다. 화합물을 하기 물리적 데이타로 특성화시켰다.
실시예 86
4-(2-플루오로-에틸)-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
ESI-MS: 391.4 [M+H] +
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 11.35(bs, 1H), 10.35(m, 1H), 7.75(d, 2H), 7.45(d, 2H), 7.35(m, 2H), 7.1(m, 2H), 4.7(m, 1H), 4.6(m, 1H), 3.8-3.2(m, 5H), 3.15-2.95(m, 4H), 2.3(m, 1H), 2.0(m, 1H), 1.7(m, 2H), 0.9(t, 3H).
실시예 87
4-((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 405.15 [M+H] +
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.75(d, 2H), 7.3(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.0(d, 2H), 5.35(bs,1H), 4.5(m, 1H), 4.4(m, 1H), 3.3(m, 1H), 3.15(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.5(m, 1H), 2.45(m, 2H), 2.3(m, 1H), 1.8(m, 1H), 1.55(m, 2H), 1.3(d, 3H), 0.9(t, 3H).
실시예 88
N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-(3,3,3-트리플루오로-프로필)- 벤젠설폰아미드
ESI-MS: 441.1 [M+H] +
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.75(d, 2H), 7.25(d, 2H), 7.1(d, 2H), 7.0(d, 2H), 5.7(bs,1H), 3.3(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.9(m, 3H), 2.7(m, 1H), 2.2-2.6(수회 m, 6H), 1.8(m, 1H), 1.55(m, 2H), 0.9(t, 3H).
실시예 89
5-프로필-티오펜-2-설폰산 [4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미드
ESI-MS: 393.1 [M+H] +
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.3(d, 1H), 7.2(d, 2H), 7.05(d, 2H), 6.65(d, 1H), 3.35(m, 1H), 3.1(m, 1H), 2.9(m, 1H), 2.75(m, 3H), 2.5(m, 3H), 2.3(m, 1H), 1.85(m, 1H), 1.5-1.7(m, 4H), 0.9(m, 6H).
실시예 90
N-[4-((R)-1-알릴-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-(2,2-디플루오로-사이클로프로필)-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 419.1 [M+H] +
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.65(d, 2H), 7.2(d, 2H), 7.05(d, 2H), 6.95(d, 2H), 6.0(bs, 1H), 5.8(m, 1H), 5.15(d, 1H), 5.05(d, 1H), 3.25(m, 1H), 3.1(m, 2H), 2.95(m, 1H), 2.8(m, 1H), 2.7(m,1H), 2.6(m, 1H), 2.4(m, 1H), 2.2(m, 1H), 1.8(m, 1H), 1.7(m, 1H), 1.55(m, 1H).
실시예 91
5-메틸-피리딘-2-설폰산 [4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미드
ESI-MS: 360.1 [M+H] +
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.5(s, 1H), 7.9(bs, 1H), 7.8(d, 1H), 7.6(d, 1H), 7.15(d, 2H), 7.1(d, 2H), 3.25(m, 1H), 3.0(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.6(m, 1H), 2.5(m,1H), 2.4(m, 2H), 2.4(s, 3H), 2.2(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.5(m, 2H), 0.9(t, 3H).
실시예 92
4-(3-플루오로-프로필)-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 405.1 [M+H] +
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.7(d, 2H), 7.25(d, 2H), 7.1(d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.3(bs,1H), 4.4(dt, 2H), 3.3(m, 1H), 3.0(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.8(m, 2H), 2.7(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.45(m, 2H), 2.3(m, 1H), 2.0(m, 2H), 1.8(m, 1H), 1.55(m, 2H), 0.9(t, 3H).
실시예 93
4-((R)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 405.15 [M+H] +
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.75(d, 2H), 7.3(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.0(d, 2H), 5.5(bs,1H), 4.5(m, 1H), 4.4(m, 1H), 3.3(m, 1H), 3.15(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.5(m, 1H), 2.45(m, 2H), 2.3(m, 1H), 1.8(m, 1H), 1.55(m, 2H), 1.3(d, 3H), 0.9(t, 3H).
실시예 94
N-[4-((S)-1-사이클로프로필메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-이소프로필-벤젠설폰아미드
N-[4-((S)-1-사이클로프로필메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-이소프로필-벤젠설 폰아미드를 실시예 84의 4-이소프로필-N-[4-((S)-1-에틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드에 기재된 바에 따라 카보닐 시약으로서 사이클로프로필카브알데히드를 사용하여 제조하였다.
ESI-MS: 399.1 [M+H] +
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.65(d, 2H), 7.25(d, 2H), 7.1(d, 2H), 6.95(d, 2H), 5.25(s, 1H), 3.3(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.9(m, 2H), 2.65(m, 1H), 2.6(m, 1H), 2.4(m, 1H), 2.35(m, 2H), 2.25(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.2(d, 6H), 0.9(m, 1H), 0.45(d, 2H), 0.1(d, 2H).
상기 기재된 실시예에 따라, 실시예 95 내지 119의 화합물을 제조하였다. 화합물을 하기 물리적 데이타로 특성화시켰다.
실시예 95
4-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에틸)-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 423.15 [M+H] +
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.75(d, 2H), 7.35(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.0(d, 2H), 5.3(s, 1H), 4.75(d, 2H), 4.65(d, 2H), 3.3(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.85(m, 2H), 2.65(m, 1H), 2.45(m, 4H), 2.3(m, 1H), 1.8(m, 1H), 1.55(m, 2H), 0.9(t, 3H).
실시예 96
N-{4-[(S)-1-(2-플루오로-에틸)-피롤리딘-3-일]-페닐}-4-이소프로필-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 391.1 [M+H] +
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.7(d, 2H), 7.3(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.0(d, 2H), 4.63(t, 1H), 4.5(t, 1H), 3.3(m, 1H), 3.1(m, 1H), 2.7-3.0(수회 m, 5H), 2.5(m, 1H), 2.25(m, 1H), 1.8(m, 1H), 1.2(d, 6H).
실시예 97
4-이소프로필-N-[4-((S)-1-프로피오닐-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 401.15 [M+H] +
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.7(d, 2H), 7.3(m, 3H), 7.1(m, 3H), 4.0(m, 0.5H), 3.8(m, 2H), 3.65(m, 0.5H), 3.5(m, 1H), 3.35(m, 2H), 2.95(sept, 1H), 2.8(m, 3H), 1.95(m, 1H), 1.2(d, 6H), 1.15(m, 3H).
실시예 98
N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 429.15 [M+H] +
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.7(d, 1H), 7.55(s, 1H), 7.5(t, 1H), 7.4(d, 1H), 7.15(d, 2H), 6.95(d, 2H), 5.3(bs, 1H), 3.3(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.5(m, 1H), 2.45(m, 2H), 2.3(m, 1H), 1.8(m, 1H), 1.55(m, 2H), 0.9(t, 3H).
실시예 99
N-[2-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 429.15 [M+H] +
실시예 100
N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-2-트리플루오로메틸-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 413.15 [M+H] +
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.65(t, 1H), 7.55(t, 1H), 7.1(d, 2H), 6.95(d, 2H), 5.9(bs, 1H), 3.3(m, 1H), 3.0(m, 1H), 2.8(m, 1H), 2.6(m, 1H), 2.45(m, 1H), 2.4(m, 2H), 2.25(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.55(m, 2H), 0.95(t, 3H).
실시예 101
N-[4-((S)-1-알릴-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 427.1 [M+H] +
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 11.3(bd, 1H), 10.45(m, 1H), 7.9(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.25(m, 2H), 7.1(d, 2H), 6.0(m, 1H), 5.5(m, 1H), 5.45(m, 1H), 3.8(m, 2H), 2.9-3.75(수회 m, 5H), 2.3(m, 1H), 1.95(m, 1H).
실시예 102
N-((S)-4-피롤리딘-3-일-페닐)-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 387.05 [M+H] +
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 7.85(d, 2H), 7.45(d, 2H), 7.05(d, 2H), 6.95(d, 2H), 5.2(m, 1H), 3.3(m, 1H), 3.1(m, 2H), 3.05(m, 1H), 2.7(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.7(m, 1H)
실시예 103
N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 427.2 [M+H] +
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.8(d, 2H), 7.4(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.0(d, 2H), 5.7(bs,1H), 3.4(m, 2H), 3.3(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.7(m, 1H), 2.5(m, 3H), 2.3(m, 1H), 1.8(m, 1H), 1.55(m, 2H), 0.9(t, 3H).
실시예 104
N-[4-((S)-1-에틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 415.1 [M+H] +
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.8(d, 2H), 7.25(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.0(d, 2H), 4.9(bs, 1H), 3.3(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.5-2.7(수회 m, 3H), 2.45(m, 1H), 2.3(m, 1H), 1.8(m, 1H), 1.15(t, 3H).
실시예 105
5-클로로-티오펜-2-설폰산 [4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-아미드
ESI-MS: 385.0 [M+H] +
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.25(d, 1H), 7.2(d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.8(d, 1H), 5.1(bs, 1H), 3.3(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.7(m, 1H), 2.4-2.6(수회 m, 3H), 2.3(m, 1H), 1.8(m, 1H), 1.55(m, 2H), 0.9(t, 3H).
실시예 106
N-[4-((S)-1-알릴-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 403.4 [M+H] +
실시예 107
N-[4-((S)-1-알릴-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-(3-플루오로-프로필)-벤젠 설폰아미드
ESI-MS: 403.15 [M+H] +
실시예 108
4-(3-플루오로-프로필)-N-((S)-4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 363.1 [M+H] +
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 7.7(d, 2H), 7.4(d, 2H), 7.1(d, 2H), 7.0(d, 2H), 4.6(bs), 4.5(m, 1H), 4.35(m, 1H), 3.15(m, 1H), 3.0(m, 2H), 2.9(m, 1H), 2.7(m, 2H), 2.6(m, 1H), 2.05(m,1H), 1.95(m, 1H), 1.9(m, 1H), 1.6(m, 1H).
실시예 109
4-((S)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-N-((S)-4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 363.05 [M+H] +
1H-NMR(CH3OH-d4, 400 MHz): δ [ppm] 7.7(d, 2H), 7.4(d, 2H), 7.1(d, 2H), 7.0(d, 2H), 4.5(m, 1H), 4.4(m, 1H), 2.95-3.35(수회 m, 6H), 2.7(m, 1H), 2.2(m, 1H), 1.3(d, 3H).
실시예 110
4-((R)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-N-((S)-4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 363.1 [M+H] +
1H-NMR(아세트산-d4, 400 MHz): δ [ppm] 7.7(d, 2H), 7.4(d, 2H), 7.2(m, 4H), 4.55(m, 1H), 4.45(m, 1H), 3.8(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.5(m, 2H), 3.2(m, 2H), 2.4(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.3(d, 3H).
실시예 111
N-[4-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 401.1 [M+H] +
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 7.9(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.0(d, 2H), 3.2(m, 1H), 2.8(m, 1H), 2.6(m, 2H), 2.3(m, 1H), 2.25(s, 3H), 2.15(m, 1H), 1.65(m, 1H).
실시예 112
N-[4-((R)-1-알릴-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 439.1 [M+H] +
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): d 7.8(d, 2H), 7.4(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.0(d, 2H), 5.9(m, 1H), 5.2(d, 1H), 5.1(d, 1H), 3.45(m, 1H), 3.3(m, 1H), 3.2(m, 2H), 3.1(m, 1H), 2.9(m, 1H), 2.7(m, 1H), 2.5(m, 1H), 2.3(m, 1H), 1.8(m, 1H), 1.5(d, 3H).
실시예 113
N-[4-((S)-1-알릴-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-((R)-2-플루오로-1-메틸-에틸)-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 403.1 [M+H] +
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.75(d, 2H), 7.3(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.0(d, 2H), 5.9(m, 1H), 5.2(d, 1H), 5.1(d, 1H), 4.5(m, 1H), 4.4(m, 1H), 3.3(m, 1H), 3.1-3.2(m, 3H), 3.0(m, 1H), 2.8(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.4(m, 1H), 2.25(m, 1H), 1.8(m, 1H), 1.3(d, 3H).
실시예 114
N-{4-[(S)-1-(3-플루오로-프로필)-피롤리딘-3-일]-페닐}-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 447.1 [M+H] +
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.25(bs, 1H), 7.85(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.0(d, 2H), 4.55(t, 1H), 4.4(t, 1H), 3.2(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.6(m, 2H), 2.5(m, 2H), 2.35(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.8(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.65(m, 1H).
실시예 115
4-메탄설포닐-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 423.1 [M+H] +
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.95(m, 4H), 7.1(d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.2(bs, 1H), 3.3(m, 1H), 3.1(m, 1H), 3.05(s, 3H), 2.9(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.5(m, 3H), 2.3(m, 1H), 1.8(m, 1H), 1.55(m, 2H), 0.9(t, 3H).
실시예 116
N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-유레이도-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 403.1 [M+H] +
실시예 117
4-시아노-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 370.1 [M+H] +
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.85(d, 2H), 7.7(d, 2H), 7.1(d, 2H), 6.95(d, 2H), 6.0(bs, 1H), 3.3(m, 1H), 3.1(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.75(m, 1H), 2.5(m, 3H), 2.3(m, 1H), 1.8(m, 1H), 1.55(m, 2H), 0.9(t, 3H).
실시예 118
4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 425.1 [M+H] +
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.75(s, 1H), 7.7(d, 2H), 7.65(s, 1H), 7.45(d, 2H), 7.1(d, 2H), 7.0(d, 2H), 3.9(s, 3H), 3.3(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.7(m, 1H), 2.5(m, 3H), 2.3(m, 1H), 1.8(m, 1H), 1.55(m, 2H), 0.9(t, 3H).
실시예 119
1-에틸-1H-피라졸-4-설폰산 [4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-
페닐]-아미드 하이드로클로라이드
ESI-MS: 363.1 [M+H] +
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.65(s, 1H), 7.6(s, 1H), 7.15(d, 2H), 7.0(d, 2H), 4,25(bs, 1H), 4.1(q, 2H), 3.3(m, 1H), 3.0(m, 1H), 2.8(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.4-2.55(m, 3H), 2.3(m, 1H), 1.8(m, 1H), 1.55(m, 2H), 1.4(t, 3H), 0.9(t, 3H).
실시예 120
4-모르폴린-4-일-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
테트라하이드로푸란 5ml 중의 rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(BINAP, 0.11mmol) 및 0.043g 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)(0.05mmol) 0.07g 용액을 테트라하이드로푸란 20㎖ 중의 4-브로모-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드(실시예 25(0.59mmol)), 모르폴린(0.9mmol) 0.078㎖ 및 나트륨 3급-부틸레이트(1.08mmol) 0.104g 0.25g 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 5 1/2시간 동안 환류시키고, 모르폴린 0.04㎖를 첨가한 다음, 추가 2시간 동안. 증발시킨 후, 잔여물을 물로 처리하고, 디에틸 에테르 및 디클로로메탄으로 각각 2회 추출하고, 배합된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 따라서 수득한 조악한 생성물을 디클로로메탄/메탄올 0 내지 12%를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다.
ESI-MS: 430.2 [M+H] +
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 11.25(d 브로드, 1H), 10.05(m, 1H), 9.4(bs, 1H), 7.6(d, 2H), 7.25(d, 1H), 7.2(d, 1H), 7.05(m, 2H), 7.0(d, 2H), 3.8(m, 2H), 3.5-3.8(m, 5H), 3.2(m, 4H), 3.0-3.1(m, 4H), 2.3(m, 1H), 1.9(m, 1H), 1.7(m, 2H), 0.9(t, 3H).
상기 기재된 실시예에 따라, 실시예 121 내지 132의 화합물을 제조하였다. 화합물을 하기 물리적 데이타로 특성화시켰다.
실시예 121
4-벤질옥시-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 451.1 [M+H] +
실시예 122
4-하이드록시-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 361.1 [M+H] +
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.0(bs, 1H), 7.55(d, 2H), 7.1(d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.85(d, 2H), 3.15(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.6(m, 2H), 2.3- 2.45(m, 3H), 2.15(m, 1H), 1.65(m, 1H), 1.4(m, 2H), 0.85(t, 3H).
실시예 123
N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-비닐-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 371.1 [M+H] +
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.7(d, 2H), 7.4(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.7(q, 1H), 5.8(d, 1H), 5.4(d, 1H), 4.25(bs, 1H), 3.3(m, 1H), 3.0(m, 1H), 2.8(m, 1H), 2.6(m, 1H), 2.35-2.5(m, 3H), 2.25(m, 1H), 1.8(m, 1H), 1.5(m, 2H), 0.9(t, 3H).
실시예 124
N-[2-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-비닐-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 371.1 [M+H] +
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.75(d, 2H), 7.4(d, 2H), 7.05-7.2(m, 3H), 6.95(d, 1H), 6.65(q, 1H), 5.8(d, 1H), 5.35(d, 1H), 5.0(bs), 3.45(m, 1H), 3.3(m, 1H), 3.15(m, 1H), 3.1(m, 1H), 2.65-2.8(m, 3H), 2.3(m, 1H), 1.9(m, 1H), 1.7(m, 2H), 0.9(t, 3H).
실시예 125
4-플루오로-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
ESI-MS: 363.1 [M+H] +
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 11.25(bd, 1H), 10.4(m, 1H), 7.8(m, 2H), 7.4(m, 2H), 7.3(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.1(m, 2H), 3.2-3.8(m, 5H), 2.9-3.1(m, 2H), 2.3(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.7(m, 2H), 0.9(t, 3H).
실시예 126
3,4-디플루오로-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
ESI-MS: 381.2 [M+H] +
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 11.25(bd, 1H), 10.55(m, 1H), 7.85(t, 1H), 7.65(m, 2H), 7.3(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.1(m, 2H), 3.2-3.8(m, 5H), 2.9-3.15(m, 2H), 2.3(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.7(m, 2H), 0.9(t, 3H).
실시예 127
4-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-N-[4-((S)-1-프로필-피롤리딘-3-일)-페 닐]-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 450.1 [M+H] +
실시예 128
N-[4-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-3-플루오로-페닐]-4-이소프로필-벤젠설폰아미드
128.1 2-플루오로-4-니트로-1-비닐-벤젠
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0(m, 1H), 7.95(m, 1H), 7.65(m, 1H), 6.9(dd 1H), 6.0(m, 1H), 5.6(m, 1H).
128.2 1-벤질-3-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-피롤리딘
ESI-MS: 301.1 [M+H] +
128.3 1-벤질-3-(2-플루오로-4-아미노-페닐)-피롤리딘
ESI-MS: 271.1 [M+H] +
128.4 N-[4-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-3-플루오로-페닐]-4-이소프로필-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 453.15 [M+H] +
상기 기재된 실시예에 따라, 실시예 129 내지 131의 화합물을 제조하였다. 화합물을 하기 물리적 데이타로 특성화시켰다.
실시예 129
N-(3-플루오로-4-피롤리딘-3-일-페닐)-4-이소프로필-벤젠설폰아미드
ESI-MS: 363.15 [M+H] +
실시예 130
N-[3-플루오로-4-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-이소프로필-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
ESI-MS: 405.15 [M+H] +
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 11.2(bs, 1H), 10.65(m, 1H), 7.75(d, 2H), 7.45(m, 3H), 6.95(m, 2H), 3.85-3.2(m, 4H), 3.15-2.9(m, 4H), 2.3(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.7(m, 2H), 1.2(d, 6H), 0.9(t, 3H).
실시예 131
(-)-N-[6-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-피리딘-3-일]-4-이소프로필-벤젠-설폰아미드
라세미 화합물, N-[6-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-피리딘-3-일]-4-이소프로필-벤젠-설폰아미드를 용리액으로서 n-헥산/에탄올/트리에틸아민(85:15:1)을 사용하는 예비용 CHIRACEL AD 컬럼 상의 키랄 크로마토그래피를 수행하였다. 목적하는 에난티오머를 함유하는 분획을 분석용 키랄 HPLC로 분석하고, 이를 배합하였다.
ESI-MS: 388.1 [M+H] +
[α]D: -18.1°
실시예 132
(+)-N-[6-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-피리딘-3-일]-4-이소프로필-벤젠-설폰아미드, 하이드로클로라이드
라세미 화합물, N-[6-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-피리딘-3-일]-4-이소프로필-벤젠-설폰아미드를 용리액으로서 n-헥산/에탄올/트리에틸아민(85:15:1)을 사용하는 예비용 CHIRACEL AD 컬럼 상의 키랄 크로마토그래피를 수행하였다. 목적하는 에난티오머를 함유하는 분획을 분석용 키랄 HPLC로 분석하고, 이를 배합하였다.
ESI-MS: 388.1 [M+H] +
[α]D: +17.2
실시예 133
N-[4-((S)-1-프로필-피페리딘-3-일)-페닐]-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드
133.1 (S)-3-페닐-1-프로필-피페리딘
시중에서 구입할 수 있는 (S)-3-페닐피페리딘 1g(6.2mmol)을 디클로로메탄 및 아세트산(6.51mmol) 0.37㎖ 중에 용해시켰다. 프로판알(6.93mmol) 0.5㎖ 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(9.3mmol) 1.97g을 가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교바하였다. 물을 가하고, 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 배합된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 (S)-3-페닐-1-프로필-피페리딘 1.1g을 수득하였다.
ESI-MS: 204.1 [M+H] +
133.2 (S)-3-(4-니트로-페닐)-1-프로필-피페리딘
ESI-MS: 249.1 [M+H] +
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.15(d, 2H), 7.4(d, 2H), 2.95(m, 4H), 2.3(m, 2H), 1.9-2.1(m, 3H), 1.65-1.85(m, 2H), 1.4-1.6(m, 2H), 0.9(t, 3H).
133.3 (S)-3-(4-아미노-페닐)-1-프로필-피페리딘
ESI-MS: 219.1 [M+H] +
133.4 N-[4-((S)-1-프로필-피페리딘-3-일)-페닐]-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드
실시예 55.2에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 설폰아미드 커플링을 달성하였다.
ESI-MS: 443.1 [M+H] +
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.8(d, 2H), 7.2(d, 2H), 7.1(d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.7(bs, 1H), 3.0(m, 2H), 2.8(m, 1H), 2.35(m, 2H), 1.95(m, 2H), 1.85(m, 1H), 1.75(m, 2H), 1.5(m, 2H), 1.4(m, 1H), 0.9(t, 3H).
실시예 134
N-[2-플루오로-4-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-이소프로필-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
134.1 2-플루오로-1-니트로-4-비닐-벤젠
4-브로모-2-플루오로-1-니트로-벤젠(691mg, 3.14mmol), 트리부틸-비닐-스탄난(1.2g, 3.77mmol), 트리페닐포스핀(49mg, 0.19mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(73mg, 0.06mmol)을 톨루엔(25㎖) 중에 용해시키고, 5시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 물(25㎖) 및 디에틸 에테르(50㎖)로 분할하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 오일(1.8g)을 수득하였다. 잔여물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(구배 0 내지 5%)를 사이클로헥산/에틸 아세테이트(구배 0 내지 5%)를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 배합하 고, 용매를 증발시켜 오일(360mg, 69%)을 수득하였다.
134.2 1-벤질-3-(3-플루오로-4-니트로-페닐)-피롤리딘
2-플루오로-1-니트로-4-비닐-벤젠(360mg, 2.15mmol)을 디클로로메탄(2㎖) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(70㎕, 0.88mmol)을 가한 다음, N-벤질-N-(메톡시메틸)-N-트리메틸실릴메틸아민(633mg, 2.67mmol)을 가하였다. 2시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. N-벤질-N-(메톡시메틸)-N-트리메틸실릴메틸아민(300mg, 1.26mmol)의 추가 분을 가하고, 추가 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(25㎖)로 희석하고, 수성 NaHCO3(15㎖)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 오일(900mg)을 수득하였다. 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(구배 0 내지 25%)를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 배합하고, 용매를 증발시켜 오일(550mg, 85%)을 수득하였다.
ESI-MS: 301.1 [M+H]+
134.3 4-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-2-플루오로-페닐아민
1-벤질-3-(3-플루오로-4-니트로-페닐)-피롤리딘(550mg, 1.83mmol)을 메탄올(30㎖) 중에 용해시키고, 염화주석(3.125g, 16.48mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 1N 수산화나트륨(60㎖) 및 에틸 아세테이트를 가하고, 계속 교반하였다. 주석 염을 여과시키고, 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 오일(400mg)을 수득하였다.
ESI-MS: 271.1 [M+H]+
134.4 N-[4-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-4-이소프로필-벤젠설폰아미드
4-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-2-플루오로-페닐아민(400mg, 1.48mmol) 및 4-이소프로필-페닐설포닐 클로라이드(324mg, 1.48mmol)를 테트라하이드로푸란(25㎖) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.62㎖, 4.44mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고(10% 전환), 후속적으로 4시간 동안 환류시켰다(30% 전환). 소량의 4-이소프로필-페닐설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민을 가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 150℃의 마이크로웨이브(CEM) 중에서 가열하였다. 당해 과정을 완전한 전환이 관찰될 때까지 반복한다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물 에틸 아세테이트로 처리하고(50㎖), 약산성인 물로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 오일(170mg, 21%)을 수득하였다.
ESI-MS: 453.1 [M+H]+
134.5 N-(2-플루오로-4-피롤리딘-3-일-페닐)-4-이소프로필-벤젠설폰아미드
에틸 아세테이트(25㎖) 및 아세트산(10㎖) 중의 N-[4-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-2-플루오로-페닐]-4-이소프로필-벤젠설폰아미드(170mg, 0.31mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐(20mg) 용액을 밤새 수소화시켰다(20% 전환). 반응 혼합물을 3시간 동안 인프라-레드(infra-red) 램프로 조사하였다(완전한 전환). 촉매를 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 오일(45mg, 64% 순도, 26%)을 수득하였다.
ESI-MS: 363.1 [M+H]+
134.6 N-[2-플루오로-4-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-이소프로필-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
N-(2-플루오로-4-피롤리딘-3-일-페닐)-4-이소프로필-벤젠설폰아미드(45mg, 0.08mmol) 및 프로피온알데히드(4.7mg, 0.08mmol)를 테트라하이드로푸란(5㎖) 중에 용해시켰다. 아세트산(10㎕, 0.12mmol) 및 나트륨 트리스아세톡시보로하이드라이드(34mg, 0.16mmol)를 순차적으로 반응 혼합물에 가하고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 수성 NaHCO3(10㎖)에 용해시키고, 디에틸 에테르(30㎖)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 오일(45mg)을 수득하였다. 잔여물을 디에틸 에테르(25㎖) 중에 용해시키고, 에테르 중의 HCl을 가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 가만히 따라내고, 잔여물에 H2O 3㎖를 가하였다. 당해 용액을 동결 건조시켜 순수한 생성물(32mg, 91%)을 수득하였다.
ESI-MS: 405.1 [M+H]+
1H-NMR(CH3OH-d4): δ [ppm] 7.7(d, 2H), 7.4(m, 3H), 7.0(m, 2H), 3.4(m, 2H), 3.2-2.9(m, 4H), 2.8(m, 2H), 2.4(m, 1H), 2.0(m, 1H), 1.6(m, 2H), 1.2(d, 6H), 1.0(t, 3H).
실시예 135
4-이소프로필-N-(2-메톡시-4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤젠설폰아미드, 아세테이트
135.1 4-브로모-2-메톡시-1-니트로-벤젠
메탄올(50㎖) 중의 4-브로모-2-플루오로-1-니트로-벤젠 (2.0g, 9.09mmol) 용액에 나트륨 메탄올레이트(메탄올 중의 30%)(1.64g, 9.09mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 물(30㎖) 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 배합된 유기 상을 물로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 및 증발 건조시켜 결정질 고체(2.1g, 99%)를 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6): δ [ppm] 7.9(d, 1H), 7.6(s, 1H), 7.3(d, 1H), 4.0(s, 3H).
135.2 2-메톡시-1-니트로-4-비닐-벤젠
4-브로모-2-메톡시-1-니트로-벤젠(691mg, 3.14mmol), 트리부틸-비닐-스탄난(1.2g, 3.77mmol), 트리페닐포스핀(49mg, 0.19mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(73mg, 0.06mmol)을 톨루엔(25㎖) 중에 용해시키고, 5시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 물(25㎖) 및 디에틸 에테르(50㎖)로 분할하였다. 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 오일(2.0g)을 수득하였다. 잔여물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(구배 0 내지 25%)를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 배합하고, 용매를 증발시켜 오일(435mg, 72%)을 수득하였다.
135.3 1-벤질-3-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-피롤리딘
2-메톡시-1-니트로-4-비닐-벤젠(435mg, 2.43mmol)을 디클로로메탄(2㎖)에 용해시키고, 트리플루오로 아세트산(80㎕, 1.0mmol)을 가한 다음, N-벤질-N-(메톡시메틸)-N-트리메틸실릴메틸아민(715mg, 3.01mmol)을 천천히 가하였다. 2시간 동안 실온에서 계속 교반하였다. 추가 분의 N-벤질-N-(메톡시메틸)-N-트리메틸실릴메틸아민(300mg, 1.26mmol)을 가하고, 추가 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(25㎖)로 희석하고, 수성 NaHCO3(15㎖)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 오일(970mg)을 수득하였다. 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(구배 0 내지 50%)를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 배합하고, 용매를 증발시켜 오일(320mg, 46%)을 수득하였다.
ESI-MS: 313.1 [M+H]+
135.4 4-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-2-메톡시-페닐아민
1-벤질-3-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-피롤리딘(350mg, 1.12mmol)을 메탄올(20㎖) 중에 용해시키고, 염화주석(1.912g, 10.08mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 1N 수산화나트륨(50㎖) 및 에틸 아세테이트를 가하고, 계속 교반하였다. 주석 염을 여과시키고, 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 오일(220mg, 70%)을 수득하였다.
ESI-MS: 283.1 [M+H]+
135.5 N-[4-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-2-메톡시-페닐]-4-이소프로필-벤젠설폰아미드
4-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-2-메톡시-페닐아민(220mg, 0.78mmol) 및 4-이소프로필페닐설포닐 클로라이드(170mg, 0.78mmol)를 테트라하이드로푸란(20㎖) 중에 용 해시켰다. 트리에틸아민(0.32㎖, 2.34mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고(10% 전환), 후속적으로 4시간 동안 환류시켰다(70% 전환). 소량의 4-이소프로필페닐설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민를 한번에 가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 150℃의 마이크로웨이브(CEM)에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물 에틸 아세테이트로 처리하고(50㎖), 약산성 물로 2회 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 오일(470mg)을 수득하였다. 조악한 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트(구배 0 내지 100%)를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 배합하고, 용매를 증발시켜 오일(143mg, 40%)을 수득하였다.
ESI-MS: 465.1 [M+H]+
135.6 4-이소프로필-N-(2-메톡시-4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤젠설폰아미드, 아세테이트
에틸 아세테이트(20㎖) 및 아세트산(20㎖) 중의 N-[4-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-2-메톡시-페닐]-4-이소프로필-벤젠설폰아미드(143mg, 0.31mmol) 및 탄소 상 10% 팔라듐(20mg) 혼합물을 4시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 오일(100mg, 71%)을 수득하였다.
ESI-MS: 375.2 [M+H]+
1H-NMR(D2O): δ [ppm] 7.6(d, 2H), 7.4(d, 2H), 7.3(d, 1H), 6.9(d, 1H), 6.8(s, 1H), 3.7(m, 1H), 3.6-3.4(m, 6H), 3.2(m, 1H), 3.0(m, 1H), 2.4(m, 1H), 2.1(m, 1H), 1.2(d, 6H).
실시예 136
4-이소프로필-N-[2-메톡시-4-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
4-이소프로필-N-(2-메톡시-4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤젠설폰아미드, 아세테이트(40mg, 0.09mmol) 및 프로피온알데히드(5.1mg, 0.09mmol)를 테트라하이드로푸란(5㎖) 중에 용해시켰다. 아세트산(10㎕, 0.12mmol) 및 나트륨 트리스아세톡시보로하이드라이드(37mg, 0.18mmol)를 연속적으로 반응 혼합물에 가하고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 수성 NaHCO3(10㎖) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르(30㎖)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 오일(30mg)을 수득하였다. 잔여물을 디에틸 에테르(25㎖) 중에 용해시키고, 에테르 중의 HCl을 가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 가만히 따라내고, 잔여물에 H2O 3㎖를 가하였다. 당해 용액을 동결 건조시켜 순수한 생성물(23mg, 48%)을 수득하였다.
ESI-MS: 417.1 [M+H]+
1H-NMR(CH3OH-d4): δ [ppm] 7.6(d, 2H), 7.4(d, 2H), 7.3(d, 1H), 6.9(d, 1H), 6.8(s, 1H), 3.5(m, 5H), 3.3-3.2(m, 2H), 3.0-2.9(m, 4H), 2.4(m, 1H), 2.0(m, 1H), 1.7(m, 2H), 1.2(d, 6H), 1.0(t, 3H).
실시예 137
N-[4-(1-알릴-피롤리딘-3-일)-2-메톡시-페닐]-4-이소프로필-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 중의 4-이소프로필-N-(2-메톡시-4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤젠설폰아미드, 아세테이트(40mg, 0.09mmol) 용액에 알릴 브로마이드(8㎕, 0.1mmol) 및 K2CO3(36mg, 0.26mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(35㎖)로 희석하고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다(20㎖). 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 및 증발 건조시켜 오일(36mg)을 수득하였다. 잔여물을 디에틸 에테르(25㎖) 중에 용해시키고, 에테르 중의 HCl을 가하고, 밤새 교반하였다. 용매를 가만히 따라내고, 잔여물에 H2O 3㎖를 가하였다. 당해 용액을 동결 건조시켜 순수한 생성물(17mg, 37%)을 수득하였다.
ESI-MS: 415.1 [M+H]+
1H-NMR(CH3OH-d4): δ [ppm] 7.6(d, 2H), 7.3(m, 3H), 6.8(d, 1H), 6.7(s, 1H), 5.9(m, 1H), 5.3(d, 1H), 5.2(d, 1H), 3.4(s, 3H), 3.2(m, 1H), 3.0-2.9(m, 3H), 2.6(m, 1H), 2.3(m, 1H), 1.9(m, 1H), 1.2(d, 6H).
실시예 138
4-이소프로필-N-[4-(1-프로필-피페리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
138.1 3-페닐-1-프로필-피페리딘
3-페닐-피페리딘(4.0g, 24.81mmol) 및 프로피온알데히드(1.8㎖, 24.81mmol)을 테트라하이드로푸란(100㎖) 중에 용해시켰다. 아세트산(2.14㎖, 37.21mmol) 및 나트륨 트리스아세톡시보로하이드라이드(10.515g, 49.61mmol)를 연속적으로 반응 혼합물에 가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 수성 NaHCO3 용액(50㎖) 및 디에틸 에테르(100㎖)에 용해시켰다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 조악한 생성물(4.6g, 87% 순도)을 수득하였다.
ESI-MS: 204.15 [M+H]+
138.2 3-(4-니트로-페닐)-1-프로필-피페리딘
얼음 냉각된 3-페닐-1-프로필-피페리딘(4.6g, 19.73mmol) 및 KNO3(2.254g, 22.29mmol) 용액에 농축 H2SO4를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 얼음에 가하고, 후속적으로 pH를 9 내지 10으로 조절하였다. 수성 상을 수회 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 조악한 생성물(5.2g, 81% 순도)을 수득하였다.
ESI-MS: 249.15 [M+H]+
138.3 4-(1-프로필-피페리딘-3-일)-페닐아민
메탄올(35㎖)에 용해시킨 3-(4-니트로-페닐)-1-프로필-피페리딘(5.2g, 1.86mmol)을 염화주석(3.78g, 16.74mmol)에 가하고, 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 1N 수산화나트륨(50㎖) 및 에틸 아세테이트를 가하고, 계속 교반하였다. 주석 염을 여과시키고, 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 조악한 생성물(450mg, 90% 순도)을 수득하였다.
138.4 4-이소프로필-N-[4-(1-프로필-피페리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
4-(1-프로필-피페리딘-3-일)-페닐아민(600mg, 1.65mmol) 및 4-이소프로필-페닐설포닐 클로라이드(397mg, 1.81mmol)를 테트라하이드로푸란(25㎖) 중에 용해시켰다. 트리에틸아민(760㎕, 5.44mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물 디에틸 에테르(50㎖)로 처리 하고, 3회 물(3 x 30㎖)로 추출하였다. 유기 상을 1몰 HCl 용액으로 처리하였다. 산성 수성 용액을 NaOH 용액으로 pH 9 내지 10로 염기성화 시킨 다음, 에틸 아세테이트(25㎖)로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 및 용매를 감압하에 증발시켜 조악한 생성물(580mg)을 수득하였다. 조악한 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 배합하고, 용매를 증발시켜 순수한 생성물을 디에틸 에테르 중의 1N HCl 용액을 사용하여 하이드로클로라이드 염으로 전환하였다. 침전물을 여과시키고, 진공하에 건조시켜 순수한 생성물(283mg, 39%)을 수득하였다.
ESI-MS: 401.15 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.3(s, 1H), 10.25(bs, 1H), 7.7(d, 2H), 7.45(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.1(d, 2H), 3.45(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.1-2.8(m, 6H), 1.9(m, 2H), 1.85(m, 1H), 1.75(m, 2H), 1.55(m, 1H), 1.2(d, 6H), 0.9(t, 3H).
실시예 138.4와 동일한 방법에 따라, 실시예 139 내지 142의 화합물을 제조하였다. 화합물을 하기 물리적 데이타로 특성화시켰다.
실시예 139
N-[4-(1-프로필-피페리딘-3-일)-페닐]-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
ESI-MS: 443.15 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.5(s, 1H), 10.15(bs, 1H), 7.9(d, 2H), 7.6(d, 2H), 7.2(d, 2H), 7.1(d, 2H), 3.45(m, 2H), 3.1-2.8(m, 5H), 1.9(m, 2H), 1.85(m, 1H), 1.7(m, 2H), 1.55(m, 1H), 0.9(t, 3H).
실시예 140
4-디플루오로메톡시-N-[4-(1-프로필-피페리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
ESI-MS: 425.15 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.4(s, 1H), 10.15(bs, 1H), 7.85(d, 2H), 7.4(t, J = 70 Hz, 1H), 7.35(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.1(d, 2H), 3.45(m, 1H), 3.4(m, 1H), 3.1-2.8(m, 5H), 1.9(m, 2H), 1.85(m, 1H), 1.75(m, 2H), 1.55(m, 1H), 0.9(t, 3H).
실시예 141
N-[4-(1-프로필-피페리딘-3-일)-페닐]-4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
ESI-MS: 441.15 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.4(s, 1H), 10.2(bs, 1H), 7.8(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.1(d, 2H), 3.8(q, 2H), 3.45(m, 1H), 3.4(m, 1H), 3.1-2.8(m, 5H), 1.9(m, 2H), 1.85(m, 1H), 1.7(m, 2H), 1.55(m, 1H), 0.9(t, 3H).
실시예 142
4-(2,2-디플루오로-사이클로프로필)-N-[4-(1-프로필-피페리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
ESI-MS: 435.15 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.35(s, 1H), 10.15(bs, 1H), 7.75(d, 2H), 7.45(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.1(d, 2H), 3.45(m, 1H), 3.4(m, 1H), 3.15-2.8(m, 5H), 2.05(m, 2H), 1.9(m, 2H), 1.8(m, 1H), 1.7(m, 2H), 1.55(m, 1H), 0.9(t, 3H).
실시예 143
N-(3-피페리딘-3-일-페닐)-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드
143.1 3-[3-(4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-페닐]-피페리딘-1-카 복실산 3급-부틸 에스테르
3-(3-아미노-페닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(500mg, 1.81mmol) 및 디메틸아미노피리딘(30mg, 0.25mmol)를 테트라하이드로푸란(40㎖) 중에 용해시켰다. 4-트리플루오로메톡시페닐설포닐 클로라이드(519mg, 1.99mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가량의 트리플루오로메톡시페닐설포닐 클로라이드를 3-(3-아미노-페닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르가 완전히 소비될 때까지 가하여 비스-설포닐화된 생성물을 수득하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물 물(25㎖) 및 디에틸 에테르(50㎖)로 처리하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 불활성 대기에서, 잔여물을 에탄올(30㎖)에 용해시키고, 소량의 금속 나트륨을 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔여물 물(25㎖) 및 디에틸 에테르(50㎖)로 처리하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 조악한 생성물(385mg)을 수득하였다. 조악한 생성물을 디클로로메탄/메탄올(구배 100:0 내지 97:3)을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 배합하고, 용매를 증발시켜 순수한 생성물(340mg, 36%)을 수득하였다.
ESI-MS: 445.05 [M+H-C(CH3)3]+
143.2 N-(3-피페리딘-3-일-페닐)-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드
3-[3-(4-트리플루오로메톡시-벤젠설포닐아미노)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(340mg, 0.66mmol)를 디클로로메탄(30㎖) 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(2㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 수성 NaHCO3 용액(10㎖)을 가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고(25㎖). 배합된 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 순수한 생성물(250mg, 95% 수율)을 수득하였다.
ESI-MS: 401.05 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 7.85(d, 2H), 7.5(d, 2H), 7.1(t, 1H), 6.9(d, 1H), 6.85(m, 2H), 2.95(m, 2H), 2.5(m, 3H), 1.75(m, 1H), 1.65(m, 1H), 1.45(m, 2H).
실시예 144
4-이소프로필-N-(3-피페리딘-3-일-페닐)-벤젠설폰아미드
144.1 3-[3-(4-이소프로필-벤젠설포닐아미노)-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 143.1에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
ESI-MS: 403.15 [M+H-C(CH3)3]+
144.2 4-이소프로필-N-(3-피페리딘-3-일-페닐)-벤젠설폰아미드
표제 화합물을 실시예 144.1에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
ESI-MS: 359.15 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 7.75(d, 2H), 7.4(d, 2H), 7.1(t, 1H), 6.9(d, 1H), 6.85(m, 2H), 2.95(m, 2H), 2.85(m, 1H), 2.5-2.35(m, 3H), 1.75(m, 1H), 1.6(m, 1H), 1.4(m, 2H), 1.2(d, 6H).
실시예 145
N-[3-(1-프로필-피페리딘-3-일)-페닐]-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
N-(3-피페리딘-3-일-페닐)-4-트리플루오로메톡시-벤젠설폰아미드(60mg, 0.15mmol) 및 프로피온알데히드(11㎕, 0.15mmol)를 테트라하이드로푸란(10㎖)에 용해시켰다. 아세트산(14mg, 0.22mmol) 및 나트륨 트리스아세톡시보로하이드라이드(64mg, 0.30mmol)를 연속적으로 반응 혼합물에 가하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 수성 NaHCO3 용액(5㎖) 및 디에틸 에테르(25㎖)에 용해시켰다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 조악한 생성물(62mg)을 수득하였다. 조악한 생성물을 디클로로메탄/메탄올(구배 100:0 내지 75:25)을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 배합하고, 용매를 증발시켜 순수한 생성물(42mg)을 하이드로클로라이드 염(45mg, 63%)으로 전환시켰다.
ESI-MS: 443.15 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.45(s, 1H), 10.25(bs, 1H), 7.9(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.25(t, 1H), 7.0(m, 3H), 3.45(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.1-2.85(m, 6H), 1.9(m, 2H), 1.75(m, 3H), 1.55(m, 1H), 0.9(t, 3H).
실시예 146
4-이소프로필-N-[3-(1-프로필-피페리딘-3-일)-페닐]-벤젠설폰아미드, 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 145에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
ESI-MS: 401.25 [M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.3(s, 1H), 10.15(bs, 1H), 7.7(d, 2H), 7.45(d, 2H), 7.2(t, 1H), 7.0(m, 2H), 6.95(d, 1H), 3.45(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.05-2.85(m, 6H), 1.9(m, 2H), 1.75(m, 3H), 1.55(m, 1H), 1.2(d, 6H), 0.9(t, 3H).
III. 생약 투여 형태의 예
A) 정제
하기의 조성의 정제를 통상의 방식으로 타정기에서 압축한다.
40mg: 실시예 8로부터의 물질
120mg: 옥수수 전분
13.5mg: 젤라틴
45mg: 락토즈
2.25mg: 에어로실(초현미경적으로 미세한 분산액 속의 화학적으로 순수한 규산)
6.75mg: 감자 전분(6% 페이스트로서)
B) 당의정
20mg: 실시예 8로부터의 물질
60mg: 코어 조성물
70mg: 당화 조성물
코어 조성물은 옥수수 전분 9부, 락토즈 3부 및 60:40 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 1부로 이루어진다. 당화 조성물은 사탕수수 5부, 옥수수 전분 2부, 탄산칼슘 2부 및 탈크 1부로 이루어진다. 이러한 방식으로 제조된 당의정은 후속적으로 위액 보호 코팅으로 제공된다.
IV. 생물학적 연구
수용체 결합 연구:
시험될 당해 물질을 메탄올/크레모퍼®(Chremophor)[바스프 아게(BASF-AG)] 또는 디메틸 설폭사이드 속에 용해시킨 후, 물로 목적하는 농도로 희석한다.
도파민 D3 수용체:
검정 혼합물(0.250ml)은 안정하게 발현된 인간 도파민 D3 수용체, 0.1nM[125I]-요오도설프라이드 및 배양 완충제(총 결합), 또한 시험 물질(억제 곡선) 또는 1μM 스피페론(비특이적 결합)을 갖는 약 106개의 HEK-293 세포로부터 유도된 막으로 이루어진다. 각각의 검정 혼합물은 3회 시행한다.
배양 완충제는 50mM 트리스, 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2, 2mM MgCl2 및 소혈청 알부민 0.1%, 10μM 퀴놀론 및 아스코르빈산(매일 새로 제조) 0.1%를 함유한다. 완충제는 HCl로 pH 7.4로 조정한다.
도파민 D2L 수용체:
검정 혼합물(1ml)은 안정하게 발현된 인간 도파민 D2L 수용체(긴 아이소형) 및 0.01nM[125I] 요오도스피페론 및 배양 완충제(총 결합), 또한 시험 물질(억제 곡선) 또는 1μM 할로페리돌(비특이적 결합)을 갖는 약 106개의 HEK-293 세포로 이루어진 막으로 이루어진다. 각각의 검정 혼합물은 3회 시행한다.
배양 완충제는 50mM 트리스, 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2, 2mM MgCl2 및 소혈청 알부민 0.1%를 포함한다. 완충제는 HCl로 pH 7.4로 조정한다.
측정 및 분석:
25℃에서 60분 동안 배양한 후, 검정 혼합물을 왓트만(Whatman) GF/B 유리 섬유 필터를 통해 세포 수집 디바이스를 사용하여 진공하에 여과시킨다. 필터를 필터 이동 시스템을 사용하여 신틸레이션 바이알로 이동시킨다. 울티마 골드(Ultima Gold)®[팩커드(Packard)] 4ml를 첨가한 후, 샘플을 1시간 동안 진탕시킨 후, 방사능을 베타-카운터(Beta-Counter)[팩커드, 트리카브(Tricarb) 2000 또는 2200CA]에서 계수한다. cpm 값을 표준 퀀치 시리즈(standard quench series) 및 기구에 탑재된 프로그램을 사용하여 dpm로 변환시킨다.
문손(Munson) 및 로드바드(Rodbard)에 의해 기술된 "리간드(LIGAND)" 프로그램과 유사한 통계 분석 시스템(Statistical Analysis System; SAS)을 사용하여 반복 비직선 회귀 분석에 의해 억제 곡선을 분석한다.
수용체 결합 연구의 결과는 본원에서 상기에서, 및 표 6에 기재된 바대로 각각 수용체 결합 상수 Ki(D2) 및 Ki(D3)로서 표현된다.
당해 시험에서, 본 발명에 따르는 화합물은 D3 수용체에 대해 매우 우수한 친화도(<5nM 또는 < 10nM, 흔히 < 5nM)를 나타내고 D3 수용체에 선택적으로 결합한다.
결합 시험의 결과는 표 6에 기재되어 있다.
Figure 112007035512951-pct00081
Figure 112007035512951-pct00082
Figure 112007035512951-pct00083
Figure 112007035512951-pct00084
* 검정에 따라 수득한 수용체 결합 상수는 본원에서 상기에 기재되어 있다.

Claims (23)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 산 부가 염.
    화학식 I
    Figure 112013014906312-pct00085
    위의 화학식 I에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    G는 CH2이고;
    R1은 H, C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬로 치환된 C1-C6-알킬, C1-C6-하이드록시알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-알케닐, 플루오르화된 C3-C6-알케닐, 포밀, 아세틸 또는 프로피오닐이고;
    R2 및 R4는 각각 독립적으로 H이고;
    A는 할로겐, 메틸, 메톡시 및 CF3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는, 1,4-페닐렌, 1,2-페닐렌, 2,5-피리딜렌, 3,6-피리딜렌 또는 2,5-피리미딜렌이고;
    E는 NR5이고, 여기서 R5은 H 또는 C1-C3-알킬이고;
    Ar은 페닐, N, O 및 S으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 원으로서 포함하는 5 또는 6원의 헤테로방향족 라디칼, 및 포화 또는 불포화 5 또는 6원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클릭 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 환은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자, NR8로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 함유 그룹, 또는 이들 둘 다를 환 원으로서 포함하고, 여기서 R8은 H, C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카보닐 또는 플루오르화된 C1-C4-알킬카보닐이고, 여기서 상기 사이클릭 라디칼 Ar은 1, 2 또는 3개의 치환체 Ra를 함유할 수 있고;
    Ra는 할로겐, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, 플루오르화된 C2-C6-알케닐, C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 플루오르화된 C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설포닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬설포닐, 벤질옥시 (여기서, 마지막에 언급된 라디칼의 페닐 라디칼은 치환되지 않거나, C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 함유할 수 있다), CN, C1-C6-알킬카보닐, 플루오르화된 C1-C6-알킬카보닐, 카복시, NH-C(O)-NR6R7, NR6R7 또는 NR6R7-C1-C6-알킬렌 (여기서 R6 및 R7은 각각 서로 독립적으로 H, C1-C4-알킬 또는 플루오르화된 C1-C4-알킬이거나, N과 함께 4, 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 환을 형성한다)이거나, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자, NR9로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 함유 그룹, 또는 이들 둘 다를 환 원으로서 포함하는 포화 또는 불포화 3 내지 7원의 헤테로사이클릭 환이고, 여기서 R9는 R8의 정의 중 하나이거나 CO이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 환은 할로겐, C1-C6-알킬 및 플루오르화된 C1-C6-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 함유할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 H, C3-C6-사이클로알킬에 의해 치환될 수 있는 C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, C3-C6-알케닐, 플루오르화된 C3-C6-알케닐, 포밀, 아세틸 또는 프로피오닐이고;
    Ar이 페닐, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 원으로서 포함하는 5 또는 6원의 헤테로방향족 라디칼, 및 포화 또는 불포화 5 또는 6원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환에 융합된 페닐 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 사이클릭 라디칼이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 환은 환 원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고, 여기서 상기 사이클릭 라디칼은 할로겐, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C6-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 플루오르화된 C3-C6-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 플루오르화된 C1-C6-알콕시, CN, 아세틸, 카복시, NR6R7 및 NR6R7-C1-C6-알킬렌(여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C4-알킬 또는 플루오르화된 C1-C4-알킬이거나, N과 함께 4, 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 환을 형성할 수 있다) 및 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 환 원으로서 포함하는 포화 또는 불포화 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체 Ra를 함유할 수 있는, 화합물.
    화학식 I
    Figure 112013014906312-pct00086
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 0 또는 1인, 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3-하이드록시프로필, 사이클로프로필메틸 또는 알릴인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 n-프로필 또는 알릴인, 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2 및 R4가 H인, 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된, 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, E가 NH인, 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar이 페닐, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사지닐, 벤조티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴 또는 인다닐이고, 이들이 제1항에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, Ar이 페닐, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-인다닐, 또는 2-, 3-, 4- 또는 5-벤조푸라닐인, 화합물.
  11. 제9항에 있어서, Ar이 페닐, 티에닐, 피리딜, 벤조푸라닐 또는 인다닐이고, 이들이 제2항에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있는, 화합물.
  12. 제9항에 있어서, Ar이 할로겐, C1-C6-알킬, 플루오르화된 C1-C4알킬, C1-C4-알콕시, 플루오르화된 C1-C4-알콕시, C2-C4-알케닐, 플루오르화된 C2-C4-알케닐, CH2N(CH3)2, NR6R7(여기서 R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, C1-C4-알킬 또는 플루오르화된 C1-C4-알킬이다), 및 할로겐, 아세틸 또는 카복실로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 함유하는 페닐이거나; Ar이 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알케닐로 치환되거나 치환되지 않은 티에닐, 피리딜, 벤조푸라닐 또는 인다닐인, 화합물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar이 화학식 Ra'의 라디칼 중 Ra를 하나 포함하는, 화합물.
    화학식 Ra'
    Figure 112013014906312-pct00087
    위의 화학식 Ra'에서,
    Y는 N, CH 또는 CF이고,
    Ra1 및 Ra2는 서로 독립적으로 C1-C2-알킬, 플루오르화된 C1-C2-알킬 및 C1-C2-알콕시로부터 선택되고, 단 Y가 CH 또는 CF인 경우, 라디칼 Ra1 및 Ra2 중의 하나는 수소 또는 불소일 수도 있거나,
    Ra1과 Ra2는 함께 라디칼 (CH2)m을 형성하고, 여기서, 1개 또는 2개의 수소 원자는 불소, 하이드록시, C1-C2-알킬 또는 C1-C2-알콕시로 대체될 수 있고, 1개의 CH2 잔기는 O, S, SO, SO2 또는 N-Rc로 대체될 수 있고, 여기서 Rc는 수소 또는 C1-C2-알킬이고, m은 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
  14. 제12항에 있어서, 라디칼 Ra'가 이소프로필, (R)-1-플루오로에틸, (S)-1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, (R)-1-플루오로프로필, (S)-1-플루오로프로필, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 1,1-디플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, (R)-2-플루오로-1-메틸에틸, (S)-2-플루오로-1-메틸에틸, (R)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸, (S)-2,2-디플루오로-1-메틸에틸, (R)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸, (S)-1,2-디플루오로-1-메틸에틸, (R)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, (S)-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸, 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸, 1-(디플루오로메틸)-2,2-디플루오로에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 1-플루오로사이클로프로필, 2-플루오로사이클로프로필, (S)-2,2-디플루오로사이클로프로필 및 (R)-2,2-디플루오로사이클로프로필로부터 선택되는, 화합물.
  15. 제13항에 있어서, 라디칼 Ra'가 1, 2, 3 또는 4개의 불소 원자를 함유하는, 화합물.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar이 페닐 환의 4 위치에서 라디칼 Ra를 함유하는 페닐인, 화합물.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 그룹 A를 함유하는 탄소 원자에서 절대 배위가 (S)인, 화합물.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar이 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥소피롤리디닐, 옥소-옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-옥소티오모르폴리닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티아디아졸릴 및 테트라졸릴로부터 선택된 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 라디칼로 치환된 페닐이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C4-알킬, 플루오르화된 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 하이드록시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 함유할 수 있는, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, Ar이 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥소피롤리디닐, 옥소-옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 티아디아졸릴로부터 선택된 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 라디칼로 치환된 페닐이고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 라디칼은 치환되지 않거나 할로겐 및 C1-C4-알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 함유할 수 있는, 화합물.
  20. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 하나 이상을 임의로 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 보조제 물질과 함께 포함하는, 파킨슨병, 정신분열증, 인지 장애, 우울증, 불안, 중독, 신장 기능 장애 및 식이 장애로부터 선택되는 중추신경계 질환 치료용 약제학적 조성물.
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