TWI364414B - Phenylpyrrolidine dopamine d3 receptor antagonists - Google Patents

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TWI364414B
TWI364414B TW094136070A TW94136070A TWI364414B TW I364414 B TWI364414 B TW I364414B TW 094136070 A TW094136070 A TW 094136070A TW 94136070 A TW94136070 A TW 94136070A TW I364414 B TWI364414 B TW I364414B
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Sean C Turner
Christophe Henry
Armin Beyerbach
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Wilfried Lubisch
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Description

1364414 . ‘ 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於新賴之雜環化合物。該化合物具有有價值之 >口療性質’且尤其適用於治療對多巴胺仏受體之調節有反 應之疾病。 • 【先前技術】 . 神經元尤其可經由G蛋白質偶合之受體獲取資訊。大量 之物質藉由此等受體發揮其作用。其中之—為多巴n • 4定發現有關多巴胺之存在及其作為神經傳送素之生理功 能。多巴胺能傳送素系統失調會導致中插神經系統之疾 病，其包含例如精神分裂症、抑鬱及帕金森症(pardon、 disease)。此等疾病以及其他疾病係以與多巴胺受體相關 之藥物治療。 迄1990為止，二種亞型之多巴胺受體已經就藥理學上清 楚的被定義，亦即〇1及〇2受體。更最近，發現第三種亞 型，亦即〇3受體，其呈現可調節抗精神病及抗帕金森症之 部分作用[.J.C. Schwartz等人，新穎之抗精神病藥物中做為 . 抗精神病之標的之多巴胺D3受體（The Dopamine D3
Receptor as a Target f〇r Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs), H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New
York 1992，135-144頁；M. Dooley 等人，藥物及老化 (Drugs and Aging) 1998，12，495-514，J.N. Joyce， Pharmacology and Therapeutics 2001，90, pp. 231-59 "作為 抗精神病及抗帕金森症藥物之治療標的之多巴胺D3受體 105674.doc ⑧ (The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Targe· for
Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs)"]。 自此之後’多巴胺受體被區分成兩族。一方面，其為d2 族群’由Dr Da及D4受體組成’且另一方面為Di族群，由 Di及D5受體組成《但口！及〇2受體係廣泛的分布，D3受體則 以區域選擇性地被表現。因此，此等受體會先發現於邊緣 系統及中邊緣多巴胺系統之突起區域中，尤其是見於伏隔 核中（nucleus accumbens)，但亦見於其他區物如扁桃腺。 由於該比較性區域選擇性表現，因此d3受體被視為具有少 許副作用之標的，且假設當選擇之A配位體具有已知之抗 精神病性質時，其將不具有其多巴胺d2受體調節之神經性 副作用[P. Sokoloff等人，ο;多巴胺受體之位置及功能 (Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor), Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992) ； p
Sokoloff 4人。作為抗精神病藥Neuroleptics標的之新賴 多巴胺受體（DO之分子無性生殖與特性（M〇lecular cl〇ning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics), Nature, 347, 146 (1990)] 〇 對多巴胺D3受體具有親和性之化合物已描述於各種先前 技蟄中，如WO 95/04713、WO 96/23760、WO 97/45503、 WO 98/27081及WO 99/58499號。有些該等化合物對多巴 胺〇3受體具有適度親和性及/或選擇性。因此其已被提出 適用於治療中樞神經系統之疾病。述於該等公報中之有些 化合物帶有。比落啶基苯基結構。不幸的，其對d3受體之親 105674.doc 1364414 和性及選擇性或其藥理學輪廓並未令人滿意。因此持續需 要提供具有高親和性及改善選擇性之新穎化合物^該等化 。物亦應具有良好之藥理學輪廓，例如高腦部血漿比、高 生物利用性、良好之新陳代謝安定性或降低線粒體呼吸之 抑制作用。 【發明内容】 本發明主要目的為提供可作用為高度選擇性多巴胺h受
體配位體之化合物。該目的意外地可藉由式〗化合物達 成：
(I) 其中 η 為0、1或2 ; G 為 CH2 或 CHR3 ;
R1為Η、CVCV烷基、經c3_c6_環烷基取代之Ci_c6_烷 基、CVCV經烧基、氟化Ci_c6_烧基、c3_c6_環烷基、 氣化C3-C6-環烧基、c3_c6_婦基、敦化C3_C6_稀基、曱 酉盘基、乙醯基或丙酿基； R、R及R4係彼此獨立為H、甲基、氟曱基、二氟曱基或 三氟甲基； A為伸苯基、伸°比啶基、伸嘧啶基、伸，比畊基、伸嗒畊 基或伸苯硫基，其可經一或多個選自鹵素、曱基、甲 氧基及CF3之取代基取代； 105674.doc ⑧ 1364414 E為NR5或ch2，其中r、H4Ci c3烧基；
Ar為選自由苯基、包括1、2或3個選自Ν、ο及s之雜原 子作為環員之5·或6-員雜芳族基及稠合至飽和或不飽 和5 -或6-員碳環或雜環系環之笨基環所組成組群之環 系基’其中雜環系環包括1、2或3個選自N、〇及S之 雜原子及/或1、2或3個各獨立選自NR8之含雜原子之 基作為環員，其中R8為H、C^-CV烷基、氟化（VC4-烷 基、h-c：4-烷基羰基或氟化Cl_C4_烷基羰基，且其中 該環系基Ar可帶有1、2或3個取代基Ra ;
Ra為自素、Ct-Ce-烧基、氟化q-CV烧基、CrCV經烷 基、q-cv烷氧基-(VC6-烷基、C2-C6-烯基、氟化c2-C6-烯基、c3-C6-環烷基、氟化c3-C6-環烷基、Q-CV 烷氧基、CVCV羥烷氧基、烷氧基-Ci-CV烷氧 基、氟化CVC6-烷氧基、CVCV烷硫基、氟化(VC6-烷 硫基、Ci-C6·烷基亞磺醯基、氟化c!-C6-烷基亞磺醯 基、CVC6-院基績醯基、氟化烧基績醯基、苯 基績醯基、苄基氧基、苯氧基（其中後3個提及之基中 之苯基可未經取代或可帶有1至3個選自C^-Cr烷基、 氟化(：丨-(：4-烷基及鹵素之取代基）、CN、硝基、（：丨-(：6-烧基羰基、氟化Ci-Cr烷基羰基、G-C6-烷基羰基胺 基、氟化Ci-CV烷基羰基胺基、羧*、nh-c(o)- nr6r7、NR6R7、NW-CVCe-伸烷基、o-nr6r7(其中 R6及R7係彼此獨立選自Η、CVC4-烷基、氟化CVCV烷 基或Ci-C4·烧氧基，或可與N—起形成4-、5-或6-員飽 105674.doc •10· ⑧ 1364414 和或不飽和環）’或為包括1、2、3或4個選自N、〇及§ 之雜原子及/或1、2或3個選自NR9之含雜原子基作為 環組成之飽和或不飽和3-至7-員雜環系環，其中尺9具 有R8所示之意義、SO、S〇2及C0之一，且其中雜環系 環可帶有1、2或3個選自羥基、鹵素、CpC：6-烧基、氣 化(3丨-(116-统基及CVC^-烧氧基之取代基； 及其生理上可耐受之酸加成鹽》 本發明因此關於通式I之化合物及其生理上可耐受之酸 加成鹽》 本發明亦關於醫藥組合物，該醫藥組合物包括至少一種 式I之化合物及/或至少一種式I之生理上可耐受之酸加成 鹽’且適當可與生理上可接受性載劑及/或輔助物質倂 用。
本發明亦關於一種治療對多巴胺D3受體拮抗劑或多巴胺 D3激動劑影響有反應之疾病之方法，該方法包括對需要治 療之個體投予有效量之至少一種式I化合物及/或至少一種 式I之生理上可耐受之酸加成鹽。 【實施方式】 對多巴胺D3受體拮抗劑或激動劑之影響有反應之疾病尤 其包含中樞神經系統失調及疾病，特別是情感失調、神經 失調、壓力失調及軀體形式失調及精神病，尤其是精神分 裂症及抑鬱，此外，以及腎臟功能失調，特別是由糖尿病 引起之腎臟功能失調（見W0 00/67847)。 依據本發明，具有前述提及之至少一種通式I之化合物 105674.doc ⑧ 1364414 係用以治療上述適應症。條件為既定組態之式“匕合物可 以不同之空間排列存在，例如若其帶有一或多個不對稱中 〜、多取代之環或雙鍵，或為不同之互變體，則亦可使用 對映體混合物，尤其是消旋體、非對映體混合物及互變體 昆β物，然而較好為式I化合物及/或其鹽之各別實質上純 的對映體、非對映體及互變體。
△尤其，帶有Α基之含氮鍰之碳原子可具有（8)或（11)組 態。然而，以（S)組態較佳。 —再者，A基可為對取代基r2、r34R4(若至少一個不為 氫）之的順式或反式位置。然而，以順式位置較佳。 同樣的可使用式I化合物之生理上可耐受之鹽，尤其是 與生理上可耐受之酸之酸加成鹽。適用之生理上可耐受之 有機及無機酸為鹽酸 '氫溴酸、鱗酸、硫酸、烧基 嶒酸如甲烷磺酸、芳族磺酸如笨磺酸及甲苯磺酸、草酸、 馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、己二酸及苯甲酸。其他
可使用之酸敘述於 Fortschritte der Arzneimittelfonchimg [Advances in drug research]，第 l〇 冊，第 224 頁 ff
BirkhSuserVerlag，Basel及 Stuttgart，1966 中。 上述變數之定義中提及之有機基團（例如名詞鹵素）_為個 別列出之個別基組成之總稱。字首Cn_Cm指出各情況下之 基團中可能之碳原子數。 名詞i素在各情況下代表氟、溴、氯或碘，尤其是氟或 峨。 G-C4烷基為具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基。烷 I05674.doc •12· 1364414 基之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-丁 基、異丁基或第三丁基e CrCz烷基為甲基或乙基，C「C3 院基又為正丙基或異丙基。
CrC6烧基為具有6個碳原子之直鏈或支鏈烷基。實 例包含上述之C^-CU烷基以及戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁 基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1·乙基丙基、己基、 1，1_二甲基丙基、1，2-二曱基丙基、1_甲基戊基、2-甲基戊 基、3-曱基戊基、4-甲基戊基、二甲基丁基、12-二曱 基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二曱基丁 基、3,3-二甲基丁基、丨_乙基丁基、2_乙基丁基' hi三 甲基丙基、1，2,2-三甲基丙基、丨_乙基_丨_甲基丙基及丨-乙 基-2-曱基丙基。
氟化Ci-Ce烧基為具有1至6個，尤其是1至4個碳原子， 更好1至3個碳原子且其中至少一個，例如丨、2、3、4個或 所有虱原子被款原子置換之直鍵或支鍵烧基，如氟甲基、 二氟曱基、三氟曱基、（RH•氟乙基、（Sy-氟乙基、2•氟 乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基' 2,2,2-三氟乙基、 (R)-l-氟丙基、（S)-l-氟丙基、2_氟丙基、％氟丙基、丨^ 二氟丙基、2,2-二氟丙基、3,3·二氟丙基、3,3,3_三氟丙 基、（R)-2-氟-1·甲基乙基、甲基乙基、（r)_2,2_ 二氟-1-甲基乙基、（S)-2,2-二氟-1-甲基乙基、（r)^。·二 氟-1-甲基乙基、（S)-l，2-二氟-i_曱基乙基、（R)_2,2,2·三 氟-1-曱基乙基、（S)-2,2,2·三氟·ι_曱基乙基、2_氟_丨_(氟甲 基）乙基、1-(二氟甲基）·2,2-二氟乙基、（幻—卜氟丁基、（s)_ 105674.doc -13· 1364414 卜氟丁基、2-氟丁基、3_氟丁基、4_氟丁基、u 基、2,2·二氟丁基、3,3_二氟丁基、4,4•二氟丁基 三氟丁基等。 分支之CrC6烷基為具有3至6個碳原子且至少之一為一 級或二級碳原子之烷基。實例為異丙 基、異丁基、2·戊基、2-己基、”基戊基 丁基、1，2-二甲基丁基、卜甲基^•乙基丙基。 土
氟化之刀支CrC6烷基為具有3至ό個碳原子且至少—個 為二級或三級碳原子之烷基其中至少一個例如丨、2二3、= 或所有氫原子經氟原子置換。
_二氟丁 ' 4,4,4-
Ci-C6烷氧基為具有1至6個，特別是丨至4個碳原子且經 由氧原子與其餘分子鍵結之直鏈或支鏈烷基。實例包含T 氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、2_ 丁氧 基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、卜甲基丁氧基、2_ 甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2,2_二甲基丙氧基、】·乙基 丙氧基己氧基、1，丨_二甲基丙氧基、丨’2·二甲基丙氧 基、卜甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3_甲基戊氧基、心甲 基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1>2·二甲基丁氧基、込3-二 甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3·二甲基丁氧基、3,3_ 甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2 -乙基丁氧基、ι，ι，2_三甲 基丙氧基、1，2,2-三甲基丙氧基、丨_乙基_丨_曱基丙氧基及 1-乙基-2-甲基丙氧基。 氟化cvc：6烷氧基為具有1至6個，尤其是丄至4個碳原子 且其中至少一個例如丨、2、3、4個或所有氫原子被氟原子 105674.doc •14- 1364414 置換之直鏈或支鏈烷氧基，如氟甲氧基、二氟甲氧基、三 氟甲氧基、（R)-l-氣乙氧基、⑻· i•氟乙氧基、2·氣乙氧氧 基一氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2三氟乙氧 基、W-1·氟丙氧基、⑻小氟丙氧基、2_氟丙氧基、3•氣 丙氧基、1，1-二氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、3,3_二氟丙氧 基、3’3,3-三氟丙氧基、（R)_2_氟甲基乙氧基、（s)-2氟· 1-甲基乙氧基、(R)-2,2-二氟-L甲基乙氧基、⑻_2,2·二氟·
1-甲基乙氧基、（R)_l，2·二氟甲基乙氧基、（s)12二氣- b甲基乙氧基、（R)-2,2,2-三敗· h甲基乙氧基、⑻·2 2 2_ 二氟_1-曱基乙氧基、2-氟-1·(氟曱基）乙氧基、Η二敗甲 基）·2,2-二氟乙氧基、⑻+氟丁氧基、⑻小氣丁氧基、 2_氟丁氧基、…氧基、4_氟丁氧基、u-二氟丁氧 基、2’2-二氟丁氧基、3’3-二敗丁氧基、4,4_二敦丁氧基、 4,4,4-三氟丁氧基等。 羥基烷基為具有1至6個碳原子，尤其具有【至斗個
碳原子’㈣是⑴個碳原子且其中—個氫原子以經基置 換之直鏈或分支烧基’如2·經基乙基或3_經基丙基。 1 6貌氧基-CVCV烧基為具有個碳原？，尤其具 個厌原子’特別是！至3個碳原子且其中一個氨原子 =其C6炫氧基置換之直鏈或分支烧基，如甲氧基m 7氧基乙基、乙稾其田甘， ^ 氧基甲基、3·▼氧基丙基、3-乙氧基丙基 等。
Ci-c6烷氧基 _Ci_c 具有1至4個碳原子， 6貌氧基為具有】至6個碳肩子，尤其 特別是1至3個碳原子且其甲一個氫原 105674.doc 1364414 子經q-c：6烷氧基置換之直鏈或分支烷氧基， 氧基、乙氧基f氧基、2·乙氧基乙氧基、 基、3-乙氧基丙氧基等。 A烧基幾基為具有1至6個碳原子’尤其具有！至4個 碳原子，特別是1至3個碳原子且其中-個氫原子經幾基 (C0)置換之直鏈或分支烷基如乙醯基及丙醯基。 氟化CrC6烷基羰基為具有！至6個碳原子，尤立具有！至
4個碳原子，特別是⑴個碳原子且其中—個氫原子㈣ 基（CO)置換且其中至少一個剩餘氫原子如卜2、3或4個氣 原子經氟原子置換之直鏈或分支烷基如三氟乙醯基及 3,3,3-三氟丙醯基。 • Cl-C6烷基羰基胺基為具有1至6個碳原子，尤其具有1至 4個碳原特別是⑴個碳原子且其中—個氫原子經幾 基胺基（C0.NH_)置換之直鏈或分支院基如乙酿胺基 (CH3CONH·)及丙醯胺基（CH3CH2c〇NH_)。
如2-曱氧基乙 3-甲氧基丙氧 氟化CrC6烷基羰基胺基為具有1至6個碳原子尤其具 有1至4個碳原子’特別是1至3個碳原子且其中一個氫原子 經幾基胺基（CQ.NH_)置換且其中至少—個剩餘氫原子如 1、2、3或4個氫原子經孰原子置換之直鏈或分支烧基如三 氟乙酿胺基及3,3,3-三氟丙醯胺基。 C,-C6烧硫基（亦稱為Ci.C6^基硫基）(或分別為CiC成基 亞磺醯基或Cl-C6烷基磺醯基）為具有丨至6個碳原子，如具 有1至4個碳原子之直鏈或分支烷基’其經由在烷基之任： 鍵上之硫原子（或分別在烷基亞磺醯基之例係經S(0)0或在 105674.doc -16- 1364414 烧基項酿基之例係經由S(0)2〇)鍵結至剩餘分子者。Ci_Ci 烧硫基實例包含甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基及正 丁硫基。C1-C4烧基亞續酿基實例包括甲基亞續酿基、乙 基亞續酿基、丙基亞續醯基、異丙基亞續酿基及正丁基亞 %醯基。Ci-C4统基續醒基實例包括甲基續酿基、乙基續 酿基、丙基績醢基、異丙基項酿基及正丁基續醒基。
氟化Ci-Cfi烷硫基（或稱為氟化Cl_C6烷基硫基）為具有1至 6個碳原子’尤其具有i至4個碳原子且其中至少一個如i、 2 ' 3、4個或所有氫原子經氟原子置換之直鏈或分支烷硫 基。氟化Ci-C6烷基亞磺醯基為具有i至6個碳原子，尤其 具有1至4個碳原子且其中至少一個如丨、2、3、4個或所有 氫原子經氟原子置換之直鏈或分支烷基亞磺醯基。氟化 c^c：6烷基磺醯基為具有1至6個碳原子，尤其具有^至斗個 碳原子且其_至少一個如卜2、3、4個或所有氛原子經氣 原子置換之直鏈或分支烷基磺醯基。 %
CrC6環烷基為具有3至6個（：原子之環脂族基，如環 土衣丁基、環戊基及環己基。環院基可未經取代或可 有1、2、3或4個CVC4烷基，較好為甲基。一個烷基較: 位在環烧基之位置，如i•甲基環丙基幻甲基環丁基。 氟化q-C6環烷基為具有3至6個〇原子之環脂族基，如〕 丙基、％ 丁基 '環戊基及環己基，且其中至少一個例， 2、3、4個或全部氫原子以氟原子置換，如丨_氟環丨 土 2-氟裱丙基、及（R)·2,2·二氟環丙基、1，2-二氟3 丙基、2,3_二氟環丙基、五氟環丙基、卜氟環丁基' 105674.doc 1364414 壞丁基、3-1環丁基、2,2-二氟環丁基、3,3_二 1,2-二氟環丁基、D·二氟環了基、2,3·二氟環τ基、2,4· 二氟環丁基或1，2,2-三氟環丁基。 C2-C6-稀基為具有2、3、4、5或6個C_原子之單一不飽和 烴基’例如乙稀基、稀丙基（2_丙稀·卜基）、“丙稀小基、 2- 丙烯-2-基、甲基烯丙基（2_甲基丙_2·烯基）等。C3_C4· 烯基尤其為烯丙基、1-甲基丙_2_烯_1•基、2 丁烯基、
3- 丁烯小基、甲基烯丙基、2_戊稀基、3_戊稀小基、4· 戊烯-1-基、1-甲基丁-2-烯-1-基或2·乙基丙·2_烯_1_基。 氟化CVCV烯基為具有2、3、4、5或6個C-原子，且其中 至少一個例如1、2、3、4個或全部之氫原子以氟原子置換 之單一不飽和烴基，如1-氟乙烯基、2_氟乙烯基、2,2_二 氟乙烯基、3,3,3-三氟丙烯基、1，丨·二氟_2_丙烯基、丨_氟· 2-丙烯基等。
(：丨-(：6-伸烷基為具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烴橋 接基如亞甲基、伸乙基、1，2-及1，3-伸丙基、1，4-伸丁基 等。 5 -或6-員雜芳族基之實例包括2-、3 -或4-°比咬基、2-、4-或5-嘧啶基、吡n井基、3-或4-嗒畊基、2-或3-噻吩基、2-或 3- 呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、3-或5-噚唑基、3-、4-或5-異p号唑基、2-、3-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基' 3-、 4- 或5-吡唑基、2-、4-或5-咪唑基、2-或5-[1，3,4]-哼二唑 基、4-或 5-[1，2,3]-气二 〇坐基、3-或 5-[l，2,4]-ff号二 D坐基、2-或 5-[1，3,4]-»塞二唑基、4-或 5-[1，2,3]-嘍二唑基、3-或 5- 105674.doc -18- ⑧ 1364414 [1’2,4]·嘍二唑基、m-、2H_或三唑基、2H-三唑- 3·基、1H-、2Η·或4Η·三唑基及1H-或2H-四唑基，其可未 經取代或可帶有1、2或3個前述Ra基。 祠合至飽和或不飽和5_或6_員碳環或雜環之苯基環實例 包括茚基、茚滿基、萘基、1，2_或2,3_二氫萘基、四氫萘 基、苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、嘀 木基吲唾基、苯并咪嗤基、苯并》号嘆唑基、苯并吟二啥 基' 笨并嘍二唑基、苯并噚畊基、二氫笨并呤哜基、唓啉 基異唓啉基、四氫異唓啉基、色烯基、色滿基等，其可 „代或可帶有1、2或3個上述之Ra基。此稠合系統可 經由苯基基團之碳原子或經由稠合至苯基之環的環原子 (C-或N-原子）鍵結至剩餘分子（更正確為鍵結至續酿基）、。 飽和或不飽和3-至7_員雜環基（作為Ra&)之實例包 和或不飽和、芳族或非芳族雜環基環。其實例除上述定義 =或/.員雜芳基以外’又包括氮丙咬基、二氮丙咬基、 :林：丙基、叶丁咬基、"咬基、二-及四氫°夫喃基、°比 ^林基、㈣録、氧代㈣m㈣基 基、咪蝴、，如林基、十坐咬基、氧代…基、 、唑啉基、異噚唑啶基、哌啶基、哌畊美 "、 若R6及形成4_、5_或6_貝環，:二=等° 述定義之含至少-個N原子之5•或6_員雜=基實例除上 括叮丁咬基"丫咬基、。比略琳基、_ 二以外，又包 峨唾咬基、咪麵基、„米唾絲、号=$坐琳基、 哌啶基、哌啡基、嗎啉基等。 可坐啶基、 105674.doc •19- 1364414 特定具體例中，
Rl為Η、可經CVC6·環烷基取代之Cl_C6_烷基、氟化Cr c6烷基、c3-C6-環烷基、氟化c3_c6_環烷基、C3_C6_烯 基、氟化C3.c6-稀基、甲酿基、乙酿基或丙醯基；及
Ar為選自由苯基、包括1、2或3個選自N、0及s之雜原 子作為環組成之5•或6_員雜芳族基及稠合至飽和或不飽和 5或6員石反该或雜環系環之苯基環，《中之雜環系環包括 ! 2或3個選自N、〇及s之雜原子作為環組成且其中該環 狀基可帶有1、2或3個選自取代基Ra，該Ra基係選自幽 素、c,-c6-院基、氟化C|_C6_烧基、c3_c6_環烷基、氟化 C3-C6-環院基、院氧基、氟化院氧基、cn、 乙醯基、敌基、NRV、她7_CrC6_伸烧基（其中❼r7彼此 獨立為H、Cl-C4_烧基或氟化Ci_C4.炫基、或可_一起形 成4-、5-或6_員飽和或不飽和環），及包括ι、2或3個選自 二、乂及S之雜原子作為環組成之飽和或不飽和5_或6_員雜 援糸援。 式I化合物中，n較佳為_ 亦即含氮之環為叮丁咬茂 或吡咯啶基；且特佳11為！，其咅指 土 丹^扣特佳具體例中此含t 為吡咯啶環。 乳衣 車父好R1基係選自Η'Γ1 γ1 圮目η Cl-c4-烷基、經C3_C6_環烷 取代之C丨-c4-烷基、氟化「Γ栌苴n广 ^ 虱化CrCV烷基及c2_C4_烯基。 Η、丙基、環丙基亞甲基、氣化 ’、“ τ丞a化乙基如2-氟乙基、氟 基如3-說丙基、經基丙基如3,基丙基、丙酿 基。更好R,係選自H、丙基、環丙基亞甲基、2_氣乙基 105674.doc -20- 1364414 3-虱丙基、3-羥基丙基及烯丙基。特佳具體例中，r1為正 丙基或烯丙基，尤其是正丙基。 其他具體例中，Ri較好係選自H、Ci_C4•烷基、經C3_c^ 環烷基取代之Cl_C4_烷基、氟化Ci_C4_烷基及C2_c4_烯基。 更好為H、丙基、環丙基亞甲基、氟化乙基如2-氟乙基、 氟化丙基如3·氟丙基及烯丙基。特佳具體例中，Rl為正丙 基或烯丙基’尤其是正丙基。 較好’ R2、R3及R4為Η。 Α基較好為伸苯基、伸吡啶基或伸嘧啶基。更佳具體例 中，A為丨，4_伸苯基、1，2-伸苯基、2,5·伸咕啶基、3,6_伸 "比啶基或2,5·伸嘧啶基，其中A可如上述經取代。甚至更 佳具體例中，A為1，4-伸苯基、1,2-伸苯基、3,6·伸吡啶基 或2,5_伸嘧啶基。若A經取代，較佳之取代基係選自鹵素 尤其是氟、及甲氧基。實例包含2-氟-1,4-伸苯基、3_氟_ M-伸苯基、2-曱氧基_M_伸苯基及3_甲氧基]，4·伸苯 基。特定具體例中，Α未經取代。尤其Α為1，4-伸苯基。 E基較佳為NR5，更好為nh或NCH3且尤其是NH。 ΑΓ基之較佳環狀基為苯基、2-或3-噻吩基尤其是3_噻吩 基、咪唑基尤其是4-咪唑基、異噚唑基尤其是4-異唠唑 基、噻唑基尤其是2-噻唑基、三唑基尤其是3-[1，2,4]三唑 基、塞二唑基尤其是3-及5-[1，2,4]噻二唑基及2-[1，3,4]嘍二 °坐基、2_、3-或4-π比啶基、2-及5-嘧啶基、1-、2-、3-、4. 或5 I卩滿基2-、3-、4 -或5 -苯并°夫喃基、林基尤其是& 喳啉基、異喹啉基尤其是5-異喳啉基、1，2,3,4-四氫異喳琳 I05674.doc ⑧ -21 - 1364414 基尤其是7-l，2,3,4-四氫異喹啉-7-基、苯并噻吩基尤其是2-苯并噻吩基、苯并噻唑基尤其是6_苯并噻唑基、苯并咩二 唾基尤其是4-[2，1，3]苯并啰二唑基、苯并噻二唑基尤其是 4- [2，1，3]苯并嚙二唑基、苯并哼畊及二氫苯并哼畊。數字 表示Ar鍵結至磺醯基之位置。更好Ar基為苯基、2噻吩 基、3-。比啶基、5_吡啶基、5·節滿基、2_苯并呋喃基及2,3· 二氫苯并呋喃-2-基。甚至更佳之Ar基為笨基、2_噻吩基、 5- 茚滿基、笨并呋喃_2_基及2,3_二氫苯并呋喃_2_基。尤其 Ar為苯基。 其他具體例中，Ar基之較佳環狀基為苯基、2_或3_噻吩 基、2-、3-或4-吡啶基、丨_、2·、3·、4_或5-節滿基、孓、 3-、4-或5-苯并呋喃基，尤其是2·噻吩基、2_或3_吡啶基、 5-茚滿基、5-苯并呋喃基且尤其是苯基。 較好’ Ra選自函素、C丨-Cp院基、氣化Ci_C6_烧基、k c6•經烧基、CrC6_燒氧基«烷基、c2_c6•烯基、^ c6-環烧基、a化c3_c6_環烷基、Ci_C6•燒氧基、境 氧基-CrCV炫氧基、氟化Ci_C6_烧氧基、i化CIA·貌硫 基、C,-C6-烷基磺醯基、笨基磺醯基、苄基氧基、笨： 基、CN、硝基、乙醯基、三i乙醯基、乙醯胺基、： 基、NH-C⑼權2、NRV、败6r7々c6•伸烧基、〇_ NR6R7(其中R6及R7係彼此獨立選自H、Ci·^烷基 Cl-c4-r元基或Cl-c4-院氧基）及包括個選自n、〇 及S之雜原子及/或卜2或3個選自NR9之含雜原子基作 組成之飽和或不飽和3_至7_員雜環系環，其中r9具有心 I05674.doc -22· 1364414 提之意義、SO、S02及CO之一，且其中3-至7-員雜環系環 可帶有1、2或3個選自羥基、鹵素、CVCV烷基、氟化C,-C 6 -炫《基及C 1 - C 6 -烧氧基之取代基。
較好，飽和或不飽和3-至7-員雜環狀環係選自吖丁啶-1-基、2-甲基吖丁啶基、3-甲氧基吖丁啶基、3-羥基吖丁啶 基、3 -氟η 丫丁咬基、。比°各咬-1-基、°比0各咬-2-基、°比略咬-3 -基、2 -及3 -氣π比嘻咬-1 -基、2，2 -二氣β比洛咬-1 -基、3,3 · 二氟吡咯啶-1-基、2-及3 -甲基吡咯啶-1-基、1-甲基吡咯 咬-2 -基、2，2 -二曱基D比洛咬-1 -基、3，3 -二甲基0比洛咬-1 _ 基、2 -乳代洛咬-1 -基、2 -及3 -二氣甲基α比嘻咬-1 -基、2 _ 氧代-呤.吐啶-1-基、哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、哌畊-1-基、4-甲基哌畊-1 -基、嗎啉-4-基、硫嗎啉-4-基、1 -氧代 硫嗎11林-4 -基、1，1 -二氧代嗎ρ林-4 -基、°比略· -1 -基、°比1ϊ§· - 2_ 基、吡咯-3-基、1-甲基吡咯-2-基、1-曱基吡咯-3-基、呋 喃-2 -基、α夫喃-3 -基、嘆吩-2 -基、α塞吩-3 -基、5 -丙基^吩-2 -基、？比°坐-2 -基、卩比α坐-1 -基、ρ比唾-3 -基、ρ比α坐-4 -基、1 -曱基吡唑-4-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、1-甲基咪唑-2-基、今峻_2_基、ρ号吐-4-基、11号°坐-5-基、異17号。坐-3-基、異 呤唑-4-基、異嘮唑-5-基、[1，2,3]三唑-1-基、[1，2,4]三唑-1-基、[1，2,3]三唑-2-基、[1，2,4]三唑-3-基、[1，2,4]三唑-4-基、4-甲基-[1，2,4]三唑-3-基、2-曱基-[1，2,3]三唑-4-基、 [1，3,4]哼二唑-2-基、[1，2,4]，号二唑-3-基、[1，2,4]哼二唑-5-基、[1,2,3]11 号二。坐-5-基、[1,2,3]?塞二唑-4-基、四。坐-1-基、四。坐-5-基、2 -曱基四。坐-5-基、1-曱基四。坐-5-基、吱 105674.doc -23 - 1364414 基比咬-2-基、地咬_3基、〇比咬· 嘧啶-4·基及嘧吩A奋 佑疋/丞 土。更好該飽和或不飽和3-至7-員雜環 =係選自w W3，HW_ 基、2-氧代…-1·基、2-氧代州·卜基、嗎斜 基、2-咬喃基、5_丙基嗟吩_2•基、料小基、咐嗤小 基、im坐-4-基、乙基峨唾·4_基ϋ-5·基、異 哼唑-3-基、里α号唑5其 土、 ” 了唑_5_基、[f1，2,3]噻二唑基。甚至更好該 飽矛或不飽和3-至7-員雜環狀環係選自口丫丁咬.卜基"比洛 啶-1-基、3,3-二氟。比„各咬小基、2氧代_π比略咬小基、嗎 啉-4·基、°比咯-1·基、咬喃_2-基、t坐-1-基、1-甲基吡〇坐- 4-基、十坐-5-基、異十坐·5_基、叫二小塞二唑基。 較佳具體例中，環狀基^為未經取代或經1、2或3個選 自由_素、c,-c6•烧基、Cl-C6_經烷基、氟化Ci-C4烧基、 cvcv烷氧基、氟化C|_C4·烷氧基、烷氧基烷 氧基、c2-c4-稀基、氟化 c2_c4_烯基、NR6r7、〇nr6r7、 CrCV烯基-NR6R7，其中R6及R7彼此獨立為H、Ci_C4·烷基 或(^-(：4-烷氧基 '脲基（nhconh2)c3-c6-環烷基、氟化C3_ C6_環烧基、乙醯基 '致基、經基 '氰基、確基、苯氧 基、甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、甲續 醯基及上述飽和或不飽和3-至7-員雜環之一組成之取代基 Ra取代。更好之具體例中，Ra係選自由鹵素、CrCV院 基、氟化 C1-C4-烧基、Ci-Cr烧氧基、〇CF3、〇CHF2、 OCH2F、C2-C4-稀基、C3-C6-環烷基、氟化c3-C6-環院基、 脲基、乙醯基、羧基、羥基、氰基、苄氧基、三氣甲硫 J05674.doc •24- ⑧ 1364414 基甲境酿基、丫丁沒-1-基、0比洛突臭、3 3 _ 咬-1-基、2-氧代·咕洛咬_卜基、2·氧代号嗤 琳-4-基、2-咬喃基、5_丙基噻吩_2·基、吡咯小基、%、嗎 1-基、1-甲基吡唑_4•基、1_乙基吡唑·4基、，号唑$ 異噚唑-3·基、異嘮唑·5·基及‘[。，小塞二唑基基、 組。最好Ra係選自由i素、CA道基、氟化CiC之群 基、q-CV垸氧基、0Cf3、0CHF2、c”c '元 i3-L6_ 環
烷基、氟化C^C：6-環烷基、脲基、乙醯基、羧基、羥義 苄氧基、三氟甲硫基、吖丁啶·丨_基、吡咯啶基' 3 = _ 氟吡咯啶-1-基、2·氧代-吡咯啶基、嗎啉_4基、吡咯_1_ 基、呋喃-2·基、吡唑_丨_基、丨·甲基吡唑_4_基、气唑_5_ 基、異4嗤-5-基及4·[1，2,3]嘍二唑基組成之群組。 若Ar為雜芳族環，此時之Ra尤其是選自鹵素、烯 基、崎唑基及異》号唑基。若Ar為稠合之系統，則較好未經 取代。
另一具體例中，環狀基係以i、2或3個選自由鹵素、Ci_ C6-烧基、氟化（VC#·烷基、（VCU-烷氧基、氟化Cl_C4_^ 氧基、C2-C4-稀基、敦化c2_C4稀基、NR6R7、Ci_C6_伸烧 基-NR6R7 ’其中R6及R7彼此獨立為η、Cl_C4_烷基或氟化 Ci-C4-烧基，或可與N —起形成4-、5-或6-員飽和或不飽和 環如CHzNCCH3)2、視情況以鹵素、乙醯基或羧基取代之 CyC6-環烷基組成之取代基Ra取代。更好之具體例中，Ar 為經1、2或3個選自由鹵素、Cl-C6-烷基、氟化CVC4-烷 基、（VC4-烷氧基、〇CF3、ochf2、OCH2F、c2-c4-烯 105674.doc -25- 1364414 基、氟化 C2-C4-烯基、CH2N(CH3)2、NR6R7其中 R6及 R7彼 此獨立為Η、烷基或氟化烷基、視情況經卤 素、乙酿基或羧基取代之C3-C6_環烷基組成之取代基取代 之苯基，或Ar為噻吩基、《比啶基、苯并呋喃基或茚滿基， 其可視清況經產素、C1-C4 -烧基或C1-C4 -稀基取代。更 好’ Ar為可經1 ' 2或3個選自氟或溴、Ci_C6_烷基尤其是甲 基、乙基、正丙基、異丙基、第二丁基、異丁基、二甲基 丙基、尤其是異丙基、氟化之(^-(：4-烷基尤其是CF3或氟化 • 異丙基、C1-C4_烷氧基尤其是甲氧基、乙氧基、丙氧基、 異丙氧基或丁氧基、0CF3、0CHF2、〇CH2F、異丙烯基、 ch2n(ch3)2、nr6r7其中尺6及尺7彼此獨立為H、Ci_c4烷基 或氟化CrC4-烷基、C3_C：6_環烷基尤其是環戊基、氟化 環烷基尤其是2,2-二氟環丙基、乙醯基或羧基之取代基 Ra取代之苯基。或者，Ar為帶有1、2或3個選自自素尤其 是氣及C〖-C4_烯基尤其是異丙烯基之取代基取代之噻吩基 或°比咬基’或Ar為苯并呋喃基或茚滿基。 月J述5員雜芳族基中之Ar較好在5•位置（相對於so]基之 置）處帶有一個R基及視情況帶有一或二個選自齒素尤 . 其是氟或氣之其他基。 苯基及上述6_貞雜芳族基Ar較好在4位置（相對於叫·基 之1-位置）處帶有一個Ra基及視情況帶有一或二個選自齒素 尤其是氟或溴之其他基。 μ 本發明最佳具體例中為在苯基環之4_ 個“及視情況帶有_個選自㈣尤其是氣或氣^: 105674.doc ⑧ -26- 1364414 原子之笨基。 最佳具體例中之Ar較好帶有一個具有下式Ra之Ra基
Ra1 —Y Ra，
RaZ 其中 Y為 N、CH或 CF，
尺31及！^2彼此獨立選自烷基尤其是甲基、氟化q-Cr 烷基尤其是氟曱基、二氟曱基或三氟甲基，但條件為 Y為CH或CF，則Ral或Ra2之一亦可為氫或氟，或 Ral及Ra2—起形成（CH2)m基，其中氫原子之1或2可以氟取 代，且111為2、3或4，尤其是（^2-(：112、（：1^-(：112、 CF2-CH2 ' CH2-CH2-CH2 ' CHF-CH2-CH2 ' CF2-CH2- ch2、ch2-chf-ch2、CH2-CF2-CH2 〇
若Ral及Ra2彼此不同，則對於Y-基團，上述式Ra可具有 (R)-或（S)-組態。 較佳式Ra'基之實例包括異丙基、（幻—丨·氟乙基、 氟乙基、2·氟乙基、1，1-二氟乙基、2,2_二氟乙基、2,2,2_ 二氟乙基、（R)-l-氟丙基、（S)-l -氟丙基、2-氟丙基、3 -氟 丙基、1，1-二氟丙基、2,2-二氟丙基、3,3-二氟丙基、 3,3,3-二氟丙基、（R)-2 -氟-1·甲基乙基、（§)_2_氟_卜甲基乙 基、（R)-2,2-二氟-1-甲基乙基、（S)_2,2_二氟甲基乙基、 (R)-l，2-二氟-1-甲基乙基、（s)_i，2_二氟]•甲基乙基、（R)_ 2,2,2-三氟-1_曱基乙基、（S)_2,2,2-三氟-l_甲基乙基、2- 105674.doc 27- 1364414 氣-Η氟甲基）乙基、i-(二氟甲基）·2,2·二氟乙基、i-氟小 甲基乙基、環丙基、環丁基、卜氟環丙基（s)•及（尺)_22_二 氣環丙基及2 -氣環丙基。 式R基中較佳者為帶有1、2、3或4個，尤其是1、2或3 個氟原子者。 最佳具體例中之Ra’基係在苯基環之4•位置處。 較佳之Ar實例尤其如下·· 4-曱基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-異丙基苯基、4_第二丁基苯基、4•異丁基苯 基、4-(1,1-二甲基丙基）_笨基、4_乙烯基苯基、4·異丙烯 基苯基、4-氟苯基、4_氯苯基、4_溴苯基、4_(氟f基）苯 基、3-(氟甲基）苯基、2_(氟甲基）苯基、4_(二氟甲基）苯 基、3-(二氟甲基）苯基、2_(二氟甲基）苯基、4_(三氟甲基） 苯基、3-(二氟甲基）苯基、2_(三氟甲基）苯基、4-(卜氟乙 基苯基、4-((S)_l -氟乙基）-苯基、4-((R)-l-氟乙基）-苯 基、4-(2-氟乙基）_苯基、4 •二氟乙基）_苯基、4_(2,2_ 二氣乙基）-苯基、4-(2,2,2·三氟乙基）-苯基、4-(3-氟丙基）-苯基、4-(2-敗丙基）_苯基、4_((s)_2_氟丙基）苯基、4_ ((R)-2-敗丙基）_笨基、4_(3,3·二氟丙基苯基、4 (3,3 3三 氟丙基）_苯基、4-U-氟-1·甲基乙基）-苯基、4-(2•氟-1-曱基 乙基）-苯基、4-((S)-2-氟-1-甲基乙基）_苯基、4-((R)-2-氟-1-甲基乙基）-笨基、4_(2,2_二氟曱基乙基）_苯基、4_ ((S)_2,2_ 二氟 _1-甲基乙基）-苯基、4-((R)-2,2-二氟-1-曱基 乙基）-苯基、4-(2,2,2-三氟-1·甲基乙基）_苯基、4-((S)- 2,2,2-三氟曱基乙基）-苯基、4-((H)-2,2,2-三氟-1_曱基乙 105674.doc ⑧ -28 - 1364414 基）·苯基、4-(2-氟-1-氟曱基乙基）_苯基、4_(1_二氟甲基_ 2,2-二氟乙基）-苯基、4-(1，1-二甲基-2-氟乙基）-笨基、4-甲 氧基笨基、4-乙氧基苯基、4 -丙氧基苯基、4 -丁氧基笨 基' 4-(氟甲氧基）-苯基、4-(二氟甲氧基苯基、4_(三氟甲 氧基）·苯基、3-(三氟甲氧基苯基、4_(2_氟乙氧基）·笨 基、4-(2,2-二氟乙氧基）·苯基、4-(2,2,2-三氟乙氧基）_笨 基、4-(1，1，2,2-四氟乙氧基）-笨基、4_環丙基苯基、4環丁 基苯基、4-環戊基笨基、4-(2,2-二氟環丙基）_苯基、3,4_二 氟苯基、4-溴-3-氟苯基、4-溴_2_氟苯基、4-溴-2,5-二氟笨 基、2·氟-4-異丙基苯基、3-氟-4-異丙基笨基、4-(1-羥基· 1-甲基乙基）-苯基、4-(2-羥基·2_甲基丙基）·苯基、4·乙醯 基苯基、4-羧基苯基、4-氰基苯基、4-羥基苯基、4-(〇-苄 基）-苯基、4-(2-甲氧基乙氧基）·苯基、4_(Ch2 N(CH3)2)-笨 基、4-(NH-CO-NH2)-苯基、4-(曱硫基）_苯基、4_(氟甲硫 基）-苯基、4-(二氟曱硫基）-苯基、4_(三氟甲硫基苯基、 4-(甲基磺醯基）-苯基、4-(N-甲氧基_N_甲基_胺基）_苯基、 4-(甲氧基胺基）-苯基、4-(乙氧基胺基）·笨基、4_(N甲基胺 基氧基）-苯基、4-(N，N-二甲基胺基氧基）_笨基、4_(吖丁 啶_1_基）·苯基、4-(2-甲基吖丁啶基）·苯基、4_((s) 2甲 基吖丁啶-1-基）-苯基、4-((R)_2-甲基吖丁啶_丨·基）_苯基、 4-(3-氟吖丁啶-1-基）-苯基、4 — (3_甲氧基吖丁啶_丨_基笨 基、4-(3-羥基吖丁啶-1-基）·笨基、4_(吡咯啶·丨-基）·苯基、 4-("比咯啶-2-基）-苯基、4-((S)-n比咯啶_2_基）_苯基、4_((R)_ °比咯啶-2·基）-苯基、4-(«比咯啶_3_基）_苯基、4_((s)_u比咯 -29- 105674.doc ⑧ 1364414 啶-3-基）-苯基、4-((R)-»比咯啶-3-基）-苯基、4-(2-氟》比咯 啶-1-基）-苯基、4-((S)-2-氟。比咯啶-1-基）-苯基、4-((R)-2-氣0比洛咬-1 -基）-苯基、4-(3-氣°比哈咬-1 _基）-苯基、4-((S)- 3- 氟°比咯啶-1-基）-苯基、4-((R)-3-氟°比咯啶-1-基）-苯基、
4- (2，2-二氣格咬-1 -基）-苯基、4-(3,3 -二氣D比洛咬-1 -基）_ 苯基、4-(2-甲基α比嘻咬-1 -基）-苯基、4-((8)-2-曱基π比洛咬 1-基）-苯基、4-((R)-2-甲基》比咯啶-1-基）-苯基、4-(3-甲基 。比咯啶-1-基）-苯基、4-((S)-3-甲基°比咯啶-1-基）-苯基、4-((R)-3-曱基他咯啶-1-基）-苯基、4-(1·甲基吼咯啶-2-基）-苯 基、4-((S)-l-曱基。比咯啶-2-基）-苯基、4-((R)-l-甲基吼咯 啶-2-基）-苯基、4-(1-甲基》比咯啶-3-基）-苯基、4-((S)-l-甲 基°比咯啶-3-基）-苯基、4-((R)-l-曱基》比咯啶-3-基）-苯基、 4-(2,2-二曱基吡咯啶-1-基）-苯基、4-(3,3-二曱基吡咯啶-1-基）-苯基、4-(2-三氟甲基。比咯啶-1-基）-苯基、4-((S)-2-三 氟曱基D比咯啶-1-基）-苯基、4-((R)-2-三氟曱基吼咯啶-1-基）-苯基、4-(3-三氟甲基》比咯啶-1-基）-笨基、4-((S)-3-三 敗甲基D比洛咬-1 -基）-苯基、4-((R)-3-二氣甲基π比洛咬-1 · 基）-苯基、4 - ( 2 -氧代β比洛咬-1 -基）-苯基、4 - ( 2 -氧代-ρ亏。坐 啶-3-基）-苯基、4-(哌啶-1-基）-苯基、4-(2-甲基哌啶-1-基）-苯基、4-((S)-2-甲基哌啶-1-基）-苯基、4-((R)-2-甲基哌啶-1 -基）-苯基、4-(略11井-1 -基）-苯基、4-(4-曱基略p井-1-基）-苯 基、4-(嗎啉-4-基）-苯基、4·(硫嗎啉-4-基）-苯基、4-(1-氧 代-硫嗎p林_ 4 -基）-本基、4-(1,1-二氧代-硫嗎p林-4 -基）-苯 基、4-(。比咯-1-基）-苯基、4-(n比咯-2-基）-苯基、4-(。比咯-3- 105674.doc -30· ⑧ 1364414
基）-苯基、4-(1-甲基。比咯-2-基）-苯基、4-(卜甲基吼咯-3-基）-苯基、4-(呋喃-2-基）-苯基、4-(呋喃-3-基）-苯基、4-(售吩-2 -基）-苯基、4 -(嗟吩-3 -基）-苯基、4 - (5 -丙基嗟吩-2 · 基）-苯基、4-( p比唾-1 -基）-苯基、4 - ( p比嗤-3 -基）-苯基、4 ·* (吡唑-4-基）-苯基、4-(1-甲基-1Η-吡唑-4-基）-苯基、4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基）-苯基、4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）-苯 基、4-(1Η-咪唑-2-基）-苯基、4-(咪唑-1-基）-苯基、4-(1-甲 基咪唑-2-基）-苯基、4-(哼唑-2-基）-苯基、4-(哼唑-4-基）-苯基、4-(哼唑-5-基）-苯基、4-(異噚唑-3-基）-苯基、4-(異 喝唑-4-基）-苯基、4-(異呤唑-5-基）-苯基、4-([1,2,3]-三唑- 1- 基）-苯基、4-([1，2,4]-三唑-1-基）-苯基、4-([1，2,3]-三唑·
2- 基）-苯基、4-(4Η-[1，2,3]-三唑-4-基）-苯基、4-([1，2,4]三 唑-4-基）-苯基、4-(2Η-[1，2,3]-三唑-4-基）-苯基、4-(4-曱 基-4H-[1,2,4]-三唑-3-基）-苯基、4-(2-甲基-2H-[1，2,3]-三 唑-4-基）-苯基、4-([1,3,4]-吟二唑-2-基）-苯基、4-([1,2,4]-。号二唑-3-基）-苯基、4-([1，2,4]-吟二唑-5-基）-苯基、4-([1,2,3]-啰二唑-4-基）-苯基、4-([1，2,3]-噚二唑-5-基）-苯 基、4-([1，2,3]-噻二唑-4-基）-苯基、4-(1Η-四唑-5-基）-苯 基、4-(四唑-1-基）-苯基、4-(2-甲基-2H-四唑-5-基）-苯基、 4-(1-甲基-1H-四唑-5-基）-苯基、4-呋咕-3-基-苯基、4-(吡 咬-2 -基）-苯基、4-(。比咬-3 -基）-苯基、4-(。比咬-4 -基）-苯 基、4-(σ密咬-2-基）-苯基、4-(嘴咬-4-基）-苯基、4-(°¾咬- 5-基）-苯基、5-異丙基。塞吩-2 -基、2-氯。塞吩-5-基、2,5 -二氣 °塞吩-4-基、2,3 -二氣°塞吩-5-基、2 -氣-3-$肖基°塞吩-5-基、 105674.doc -31 - ⑧ 1364414 2-(苯基磺醯基）-噻吩_5-基、2-(吡啶-2-基）噻吩-5-基、2 (5·(三氟f基）異呤唑·3·基）_噻吩_5_基、2(2甲基噻唑^ 基）-噻吩-5·基、卜甲基-1H_咪唑基、甲基·1H_咪 唑-4-基、3,5-二f基異噚唑-4-基、噻唑_2_基、4-甲基噻 . 唑_2_基、4·異丙基噻唑-2-基、4-三氟甲基噻唑_2_基、5· 甲基噻唑·2-基、5-異丙基噻唑_2_基、5•三氟甲基噻唑·2_ 基、2,4-二f基噻唑_5_基、2-乙醯醯胺基_4_ ▼基噻唑_5_ 基、犯屮，2,4]三唑小基、5_甲基-纽七，2,4]三唑·3·基、 4- 甲基-4-Η-[1，2,4]三唑-3-基、5-異丙基 _4Η-[1，2,4]三唑 _3· 基、5-二款甲基·4Η-[1，2,4]三唑-3-基、4,5·二甲基·1Ή_ [1’2,4]三唑-3-基、5-異丙基-4-曱基-4Η-[1,2,4]三唑-3-基、 5- 三氟甲基_4·甲基-纽屮#]三嗤_3_基、[13,4卜塞二唾！ 基、5-甲基-Π，3,4]嘧二唑_2_基、5異丙基·π，3,4]嚙二唾_ 2-基、5-三I甲基嘍二唑·2·基、3_溴_2·氣吡啶 基、2-(4-嗎啉基）_吡啶_5_基、2·苯氧基吡啶·5_基、，異 • 丙基）_嘧啶基、（5·異丙基）·嘧啶-2-基、8-喹啉基、5_異 喹0林基、2-(三氟乙醯基）_ι，2,3,4-四氫異喹琳·7_基、5_氣 3·甲基苯并替_2_基、3,4_二氫_4·甲基_2η苯并[聊，㈣ • 啩基、苯并噻唑-6-基、苯并[2，1，3]噚二唑_4_基、5_氯苯并 [2，1，3]噚二唑_4·基、7_氯苯并[^,3]噚二唑_4基及笨并 [2，1，3]噻二唑·4-基。 最佳之化合物I為式La、Lb、U、Ld、： e、！ f、！ g、ς上、i i、 I’k ' I‘l、l.m、Ln、L〇、！ p、】q、工r、！如t之化合物其中…及
Ar具有上述定義之意。Rl&Ar較佳之意義如以上定義。 105674.doc •32- 1364414
l.i l.k 105674.doc •33 - ⑧ 1364414
以式 I.a、I.b、I.c、I.d、I.e、I.f、I.g、I.h、I.i、I.k、Ι·1、I.m、Ι·η、 I.o、I.p、I.q、I.r、I.s及I.t代表之較佳化合物實例為以上所列之 個別化合物，其中變數Ar及R1之意義如表A之一列中所 列。 105674.doc -34- ⑧ 1364414
表A 編號 R1 Ar 1. 丙基 4-曱基苯基 2. 丙基 4-乙基苯基 3. 丙基 4-丙基苯基 4. 丙基 4-異丙基苯基 5. 丙基 4-第二丁基苯基 6. 丙基 4-異丁基苯基 7. 丙基 4-(1，1-二甲基丙基）-苯基 8. 丙基 4-乙烯基苯基 9. 丙基 4-異丙烯基苯基 10. 丙基 4-氟苯基 11. 丙基 4-氯苯基 12. 丙基 4-溴苯基 13. 丙基 4-(氟甲基）苯基 14. 丙基 3-(氟甲基）苯基 15. 丙基 2-(氟甲基）苯基 16. 丙基 4-(二氟曱基）苯基 17. 丙基 3-(二氟曱基）苯基 18. 丙基 2-(二氟甲基）苯基 19. 丙基 4-(三氟甲基）苯基 20. 丙基 3-(三氟甲基）苯基 21. 丙基 2-(三氟甲基）苯基 22. 丙基 4-(1-1乙基）-苯基 23. 丙基 4-((S)-l-氟乙基）-苯基 24. 丙基 4-((R)-l -氟乙基）-苯基 25. 丙基 4-(2-氟乙基）-苯基 26. 丙基 4-(1，1-二氟乙基）-苯基 27. 丙基 4-(2,2-二氟乙基）-苯基 28. 丙基 4-(2,2,2-三氟乙基）-苯基 29. 丙基 4-(3-氟丙基）-苯基 30. 丙基 4-(2 -氟丙基）-苯基 31. 丙基 4-((S)-2-氟丙基）-苯基 105674.doc -35- 1364414
32. 丙基 4- ((R) - 2 -敦丙基）-苯基 33. 丙基 4-(3,3-二氟丙基）-苯基 34. 丙基 4·(3,3,3-三氟丙基）-苯基 35. 丙基 4-(1-氣-1-甲基乙基）-苯基 36. 丙基 4-(2-氣-1-甲基乙基）-苯基 37. 丙基 4-((S)-2-氟-1-甲基乙基）-苯基 38. 丙基 4-((R)-2 -氟-1-甲基乙基）-苯基 39. 丙基 4-(2,2 -二氣-1-甲基乙基）-苯基 40. 丙基 4-((S)-2,2-二氟-1-甲基乙基）-苯基 41. 丙基 4-((R)-2,2 -二氟-1-甲基乙基）-苯基 42. 丙基 4-(2,2,2-二氣-1-甲基乙基）-苯基 43. 丙基 4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基）-苯基 44. 丙基 4-((R)_2,2,2-三敗-1-甲基乙基）-苯基 45. 丙基 4_(2 -氟-1-氟甲基乙基）-苯基 46. 丙基 4-(1-二氟^曱基-2,2-二氟1乙基）-苯基 47. 丙基 4-(1,1-二曱基-2-氟乙基）-苯基 48. 丙基 4-甲氧基苯基 49. 丙基 4-乙氧基苯基 50. 丙基 4-丙氧基苯基 51. 丙基 4-異丙氧基苯基 52. 丙基 4-丁氧基苯基 53. 丙基 4-(氟曱氧基）-苯基 54. 丙基 4-(二氟甲氧基）-苯基 55. 丙基 4-(三氟曱氧基）-苯基 56. 丙基 3-(三氟甲氧基）-苯基 57. 丙基 4-(2-氧乙氧基）-苯基 58. 丙基 4-(2,2-二氟乙氧基）-苯基 59. 丙基 4-(2,2,2-三氟乙氧基）-苯基 60. 丙基 4-(1，1,2,2-四氟乙氧基）-苯基 61. 丙基 4-環丙基苯基 62. 丙基 4-環丁基苯基 63. 丙基 4-環戊基苯基 64. 丙基 4-(2,2-二氟環丙基）-苯基 65. 丙基 3，4-二敗苯基 105674.doc -36- ⑧ 1364414
66. 丙基 4->臭-3_氟苯基 67. 丙基 4 -漠-2 -氟苯基 68. 丙基 4 -漠-2,5 -二氣苯基 69. 丙基 2 -氟-4 -異丙基苯基 70. 丙基 3 -氟-4-異丙基苯基 71. 丙基 4-(1-經基-1-甲基乙基）-苯基 72. 丙基 4-(2-羥基-2-甲基丙基）-苯基 73. 丙基 4-乙醯基苯基 74. 丙基 4-缓基苯基 75. 丙基 4-氰基苯基 76. 丙基 4-羥苯基 77. 丙基 4-(0-节基）-苯基 78. 丙基 4-(2-曱氧基乙氧基）-苯基 79. 丙基 4-(CH2-N(CH3)2)-苯基 80. 丙基 4-(NH-CO-NH2)-苯基 81. 丙基 4-(甲硫基）-苯基 82. 丙基 4-(氟甲硫基）·苯基 83. 丙基 4-(二氟甲硫基）-苯基 84. 丙基 4-(三氟曱硫基）-苯基 85. 丙基 4-(甲基磺醯基）-苯基 86. 丙基 4-(N-甲氧基-N-曱基胺基）-苯基 87. 丙基 4-(甲氧基胺基）-苯基 88. 丙基 4-(乙氧基胺基）-苯基 89. 丙基 4-(N-甲基胺基氧基）-苯基 90. 丙基 4-(N，N-二甲基胺基氧基）-苯基 91. 丙基 4-(吖丁啶-1-基）-苯基 92. 丙基 4-(2-甲基吖丁啶-1-基）-苯基 93. 丙基 4-((S)-2-甲基吖丁啶-1-基）-苯基 94. 丙基 4-((R)-2-曱基吖丁啶-1-基）-苯基 95. 丙基 4-(3-氟吖丁啶-1-基）-笨基 96. 丙基 4-(3-甲氧基吖丁啶-卜基）-苯基 97. 丙基 4-(3-羥基吖丁啶-1-基）-苯基 98. 丙基 4-(°比咯啶-1-基）-苯基 99. 丙基 4 · (σ比洛咬-2 -基）-苯基 105674.doc •37- 1364414
100. 丙基 4-((S)-°比咯啶-2-基）-苯基 101. 丙基 4-((R)-吼咯啶-2-基）-苯基 102. 丙基 4-(吡咯啶-3-基）-苯基 103. 丙基 4 - ( ( S) - °比嘻咬-3 -基）-苯基 104. 丙基 4-((R)-°比咯啶-3-基）-苯基 105. 丙基 4 - ( 2 -鼠β比嘻咬-1 -基）-苯基 106. 丙基 4-((8)-2-氣σ比嘻咬-1·基）·苯基 107. 丙基 4-((R)-2 -氣σ比洛咬-1 -基）-苯基 108. 丙基 4-(3-氟啦咯啶-1-基）-苯基 109. 丙基 4-((S)-3-氟》比咯啶-1-基）-苯基 110. 丙基 4-((R)-3-氟°比咯啶-1-基）-苯基 111. 丙基 4 - (2，2 ·二氣σ比洛咬-1 -基）-苯基 112. 丙基 4 - (3，3 -二氣D比洛咬-1 -基）-苯基 113. 丙基 4 - (2 _甲基σ比洛咬-1 -基）-苯基 114. 丙基 4-((S)-2-甲基。比咯啶-1-基）-苯基 115. 丙基 4-((R)-2-甲基°比咯啶-1-基）-苯基 116. 丙基 4 - (3 -甲基σ比洛咬-1 -基）-苯基 117. 丙基 4-((S)-3-甲基吼咯啶-1-基）-苯基 118. 丙基 4-((R)-3-甲基》比咯啶-1-基）-苯基 119. 丙基 4 - (1 -曱基比洛咬-2 -基）-苯基 120. 丙基 4-((S)-l-甲基°比咯啶-2-基）-苯基 121. 丙基 4-((R)-l-甲基。比咯啶-2-基）-苯基 122. 丙基 4 - (1 -曱基《比洛咬_ 3 -基）-苯基 123. 丙基 4-((S)-l-甲基。比咯啶-3-基）-苯基 124. 丙基 4-((R)-l-甲基》比咯啶-3-基）-苯基 125. 丙基 4-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基）-苯基 126. 丙基 4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基）-苯基 127. 丙基 4-(2-三氟甲基。比咯啶-1-基）-苯基 128. 丙基 4-((S)-2·二氣曱基σ比略咬-1 -基）-苯基 129. 丙基 4-((R)-2-二乳曱基σ比洛变-1-基）-苯基 130. 丙基 4-(3-三氟甲基吼咯啶-1-基）-苯基 131. 丙基 4-((S)-3-三氟甲基。比咯啶-1-基）-苯基 132. 丙基 4-((R)-3-三氟甲基吡咯啶-1-基）-苯基 133. 丙基 4 - (2 -氧代π比洛淀-1 -基）-苯基 105674.doc -38- ⑧ 1364414
134. 丙基 4-(2 -氧代亏嗤咬-3-基）-苯基 135. 丙基 4-(哌啶-1-基）-苯基 136. 丙基 4-(2-甲基哌啶-1-基）-苯基 137. 丙基 4-((S)-2 -甲基旅咬-1 -基）-苯基 138. 丙基 4-((R)-2-甲基哌啶-1-基）-苯基 139. 丙基 4-(旅〃井-1-基）-苯基 140. 丙基 4 - (4 -甲基派p井-1 -基）-苯基 141. 丙基 4 -(嗎琳-4 _基）-苯基 142. 丙基 4-(硫嗎琳-4 -基）-苯基 143. 丙基 4-(1·乳代-硫嗎琳-4-基）-苯基 144. 丙基 4-(1，1-二乳代-硫嗎琳-4-基）-苯基 145. 丙基 4-(°比咯-1-基）-苯基 146. 丙基 4-(吼咯-2-基）-苯基 147. 丙基 4-(吼咯-3-基）-苯基 148. 丙基 4-(1-甲基°比咯-2-基）-苯基 149. 丙基 4-(1-曱基。比咯-3-基）-苯基 150. 丙基 4-(咬喃-2 -基）-苯基 151. 丙基 4-(。夫σ南-3-基）-苯基 152. 丙基 4-(嗟吩-2-基）-苯基 153. 丙基 4 -(嗟吩-3 -基）-苯基 154. 丙基 4 - (5 -丙基嘆吩-2 ·基）-苯基 155. 丙基 4-(吡哇-1-基）-苯基 156. 丙基 4-(吡唑-3-基）-苯基 157. 丙基 4-(吡唑-4-基）-苯基 158. 丙基 4-(1-曱基-1Η-吡唑-4-基）-苯基 159. 丙基 4 · (1 -乙基 1Η ?比°坐 4 ·基）·苯基 160. 丙基 4-(1-甲基-1Η-吡唑-5-基）-苯基 161. 丙基 4-(1Η-咪唑-2-基）-苯基 162. 丙基 4-(咪唑-1-基）-苯基 163. 丙基 4-(1-甲基咪唑-2-基）-苯基 164. 丙基 4-(哼唑-2-基）-苯基 165. 丙基 4-(哼唑-4-基）-苯基 166. 丙基 4-(哼唑-5-基）-苯基 167. 丙基 4-(異呤唑-3-基）-苯基 105674.doc -39- ⑧ 1364414
168. 丙基 4-(異喝唑-4-基）-苯基 169. 丙基 4-(異哼唑-5-基苯基 170. 丙基 4-([1,2,3]-三唑-1-基）-苯基 171. 丙基 4-([1，2,4]-二嗤-1 -基）-苯基 172. 丙基 4-([1，2,3]-三唑-2-基）-苯基 173. 丙基 4-(4Η-[1，2,4]-三唑-3-基）-苯基 174. 丙基 4-([1，2,4]-三唑-4-基）-苯基 175. 丙基 4-(2Η-[1，2,3]-三唑-4-基）-苯基 176. 丙基 4-(4-甲基-4H-[1，2,4]-三唑-3-基）-苯基 177. 丙基 4-(2-甲基-2H-[1,2,3]-三唑-4-基）-苯基 178. 丙基 4-([1，3,4]-嘮二唑-2-基）-苯基 179. 丙基 4-([1，2,4]-吟二唑-3-基）-苯基 180. 丙基 4-([1,2,4]-噚二唑-5-基）-苯基 181. 丙基 4-([1,2,3]-呤二唑-4-基）-苯基 182. 丙基 4-([1，2,3]-哼二唑-5-基）-苯基 183. 丙基 4-([1,2,3]-嘧二唑-4-基）-苯基 184. 丙基 4-(1Η-四唑-5-基）-笨基 185. 丙基 4-(四唑-1-基）-苯基 186. 丙基 4-(2-甲基-2H-四唑-5-基）-苯基 187. 丙基 4-(1-甲基-1H-四唑-5-基）-苯基 188. 丙基 4-呋咕-3-基-苯基 189. 丙基 4-(吼啶-2-基）-苯基 190. 丙基 4-(°比啶-3-基）-苯基 191. 丙基 4-(。比啶-4-基）-苯基 192. 丙基 4-(嘧啶-2-基）-苯基 193. 丙基 4-(嘧啶-4-基）-苯基 194. 丙基 4-(嘧啶-5-基）-苯基 195. 丙基 5-異丙基σ塞吩-2-基 196. 丙基 2-氣σ塞吩-5-基 197. 丙基 2,5 -二氣。塞吩-4-基 198. 丙基 2,3-二氣噻吩-5-基 199. 丙基 2 -氣-3·硝基售吩-5-基 200. 丙基 2 -(苯基續酿基）-σ塞吩-5 -基 201. 丙基 2-(°比咬-2-基）°塞吩-5-基 105674.doc •40 - 1364414
202. 丙基 2-(5-(三氟甲基）異噚唑-3-基）-氯噻吩-5-基 203. 丙基 2-(2-甲基噻唑-4-基）-噻吩-5-基 204. 丙基 1-甲基-1H-咪唑-4-基 205. 丙基 1，2-二曱基-1H-咪唑-4-基 206. 丙基 3,5-二甲基異啐唑-4-基 207. 丙基 嗟唑-2-基 208. 丙基 4-曱基噻唑-2-基 209. 丙基 4-異丙基噻唑-2-基 210. 丙基 4-三氟曱基噻唑-2-基 211. 丙基 5-甲基噻唑-2-基 212. 丙基 5-異丙基噻唑-2-基 213. 丙基 5-三氟曱基噻唑-2-基 214. 丙基 2,4-二甲基噻唑-5-基 215. 丙基 2-乙醯胺基-4-甲基噻唑-5-基 216. 丙基 4H-[1，2,4]三唑-3-基 217. 丙基 5-曱基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 218. 丙基 4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 219. 丙基 5-異丙基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 220. 丙基 5-三氟甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 221. 丙基 4,5-二甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 222. 丙基 5-異丙基-4-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基 223. 丙基 5-三氟甲基-4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 224. 丙基 [1，3,4]噻二唑-2-基 225. 丙基 5-甲基-[1，3,4]嘧二唑-2-基 226. 丙基 5-異丙基-[1，3,4]噻二唑-2-基 227. 丙基 5-三氟曱基-[1，3,4]噻二唑-2-基 228. 丙基 3-溴-2-氯吡啶-5-基 229. 丙基 2 - (4 -嗎p林基）-°比咬-5 -基 230. 丙基 2-苯氧基。比啶-5-基 231. 丙基 (2-異丙基）-嘧啶-5-基 232. 丙基 (5-異丙基）-痛淀-2·基 233. 丙基 8 -喧〇林基 234. 丙基 5-異喹啉基 105674.doc -41 - 1364414
235. 丙基 2-(三氟乙醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-7-基 236. 丙基 5-氣-3-曱基苯并噻吩-2-基 237. 丙基 3,4-二氫-4-甲基-2Η·苯并[b][l，4]噚畊基 238. 丙基 苯并噻唑-6-基 239. 丙基 苯并[2，1，3]噚二唑-4-基 240. 丙基 5-氯苯并[2,1，3]哼二唑-4-基 241. 丙基 7-氯苯并[2，1，3]哼二唑-4-基 242. 丙基 苯并[2，1，3]嘧二唑-4-基 243. 乙基 4-甲基苯基 244. 乙基 4-乙基苯基 245. 乙基 4-丙基苯基 246. 乙基 4-異丙基苯基 247. 乙基 4-第二丁基苯基 248. 乙基 4-異丁基苯基 249. 乙基 4-(1,1-二甲基丙基）-苯基 250. 乙基 4-乙烯基苯基 251. 乙基 4-異丙烯基苯基 252. 乙基 4-氟苯基 253. 乙基 4-氯苯基 254. 乙基 4 -演苯基 255. 乙基 4-(氟甲基）苯基 256. 乙基 3-(氟甲基）苯基 257. 乙基 2-(氟甲基）苯基 258. 乙基 4-(二氟曱基）苯基 259. 乙基 3-(二氟曱基）苯基 260. 乙基 2-(二氟甲基）苯基 261. 乙基 4-(三氟曱基）苯基 262. 乙基 3-(三氟甲基）苯基 263. 乙基 2-(三氟甲基）苯基 264. 乙基 4-(1-襄乙基）-苯基 265. 乙基 4-((S)-l-氟乙基）-苯基 266. 乙基 4-((R)-l-氟乙基）-苯基 267. 乙基 4-(2-氟乙基）-苯基 105674.doc ·42·
1364414
268. 乙基 4-(1，1-二氟乙基）-苯基 269. 乙基 4-(2,2-二氟乙基）-苯基 270. 乙基 4-(2,2,2-三氟乙基）-苯基 271. 乙基 4-(3-氟丙基）-苯基 272. 乙基 4-(2-氟丙基）-苯基 273. 乙基 4-((S)-2-敦丙基）-苯基 274. 乙基 4-((R)-2-l丙基）-苯基 275. 乙基 4-(3,3-二氣丙基）-苯基 276. 乙基 4-(3,3,3-三氟丙基）-苯基 277. 乙基 4-(1·氣-1-甲基乙基）-苯基 278. 乙基 4-(2-氣-1-甲基乙基）-苯基 279. 乙基 4-((S)-2 -氟-1-甲基乙基）-苯基 280. 乙基 4_((R)_2 -敗-1-曱基乙基）-苯基 281. 乙基 4-(2,2-二氟-1-甲基乙基）-苯基 282. 乙基 心（（S)-2,2-二氟-1-甲基乙基）-苯基 283. 乙基 4-((R)-2,2-二氟-1-甲基乙基）-苯基 284. 乙基 4-(2,2,2-三氟-1-甲基乙基）-苯基 285. 乙基 4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基）-苯基 286. 乙基 4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基）-苯基 287. 乙基 4-(2-氣-1-氣甲基乙基）-苯基 288. 乙基 4-(1-二氟曱基-2,2-二氟乙基）-苯基 289. 乙基 4-(1，1-二曱基-2-氣乙基）_笨基 290. 乙基 4-甲氧基苯基 291. 乙基 4-乙氧基苯基 292. 乙基 4-丙氧基苯基 293. 乙基 4-異丙氧基苯基 294. 乙基 4-丁氧基苯基 295. 乙基 4-(氟甲氧基）-苯基 296. 乙基 4-(二氟甲氧基）-苯基 297. 乙基 4-(三氟甲氧基）-苯基 298. 乙基 3-(三氟曱氧基）-苯基 299. 乙基 4-(2-氟乙氧基）-苯基 300. 乙基 4-(2,2-二氟乙氧基）-苯基 301. 乙基 4-(2,2,2-三氟乙氧基）-苯基 105674.doc •43 - ⑧ 1364414
302. 乙基 4-(1，1,2,2-四氟乙氧基）-苯基 303. 乙基 4-環丙基苯基 304. 乙基 4-環丁基苯基 305. 乙基 4-環戊基苯基 306. 乙基 4-(2,2-二氟壞丙基）·苯基 307. 乙基 3,4-二氟苯基 308. 乙基 4 -溴-3-氟苯基 309. 乙基 4-溴-2-氟苯基 310. 乙基 4-溴-2,5-二氟苯基 311. 乙基 2 -氟-4-異丙基苯基 312. 乙基 3 -亂-4-異丙基苯基 313. 乙基 4-(1-羥基-1-甲基乙基）-苯基 314. 乙基 4-(2-羥基-2-曱基丙基）-苯基 315. 乙基 4-乙醯基苯基 316. 乙基 4-羧基苯基 317. 乙基 4-氰塞苯基 318. 乙基 4-羥苯基 319. 乙基 4·(0-节基）-苯基 320. 乙基 4-(2-曱氧基乙氧基）-苯基 321. 乙基 4-(CH2-N(CH3)2)-苯基 322. 乙基 4-(NH-CO-NH2)-苯基 323. 乙基 4-(甲硫基）-苯基 324. 乙基 4-(氟甲硫基）-苯基 325. 乙基 4-(二氟甲硫基）-苯基 326. 乙基 4-(三氟甲硫基）-苯基 327. 乙基 4-(甲基磺醯基）-苯基 328. 乙基 4-(N-甲氧基-N-甲基胺基）-苯基 329. 乙基 4-(甲氧基胺基）-苯基 330. 乙基 4-(乙氧基胺基）-苯基 331. 乙基 4-(N-甲基胺基氧基）-苯基 332. 乙基 4-(N，N-二甲基胺基氧基）-苯基 333. 乙基 4-(叶丁唆-1_基）-苯基 334. 乙基 4 - (2 -曱基17 f 丁咬-1 -基）-苯基 335. 乙基 4-((S)-2-曱基叶丁咬-1-基）-苯基 105674.doc -44- ⑧ 1364414
336. 乙基 4-((R)-2-甲基吖丁啶-1-基）-苯基 337. 乙基 4-(3-氣卩「丁咬-1-基）-苯基 338. 乙基 4-(3-曱氧基叶丁咬-1-基）-苯基 339. 乙基 4 - ( 3 -經基p f 丁咬-1 -基）-苯基 340. 乙基 4 - (σ比洛咬-1 ·基）-苯基 341. 乙基 4-(°比咯啶-2-基）-苯基 342. 乙基 4 - ((S) -σ比洛咬-2 -基）-苯基 343. 乙基 4-((R)-°比咯啶-2-基）-苯基 344. 乙基 4-("比咯啶-3-基）-苯基 345. 乙基 4-((S)-n比咯啶-3-基）-苯基 346. 乙基 4-((R)-«比咯啶-3-基）-苯基 347. 乙基 4 - ( 2 -氣σ比洛唆-1 -基）_苯基 348. 乙基 4-((S)-2 -鼠σ比洛咬-1 -基）-苯基 349. 乙基 4-((R)-2 -氣β比洛咬-1 -基）-苯基 350. 乙基 4 - ( 3 -鼠σ比洛咬-1 -基）-苯基 351. 乙基 4-((S)-3·氣°比洛咬 1 基）·苯基 352. 乙基 4-((R)-3-氣n比嘻淀-1 -基）-苯基 353. 乙基 4-(2,2-二氣。比洛咬-1 -基）-苯基 354. 乙基 4-(3,3-二氟吼咯啶-1-基）-苯基 355. 乙基 4 - ( 2 -曱基0比洛咬-1 -基）-苯基 356. 乙基 4-((S)-2 -曱基^比哈咬-1 -基）-苯基 357. 乙基 4-((R)-2-甲基。比咯啶-1-基）-苯基 358. 乙基 4-(3-甲基°比咯啶-1-基）-苯基 359. 乙基 4-((S)-3_曱基σ比洛淀 1 -基）-苯基 360. 乙基 4-((R)-3-甲基《比咯啶-1-基）-苯基 361. 乙基 4 · (1 -甲基σ比洛咬-2 -基）-苯基 362. 乙基 4-((S)-l -曱基σ比洛咬-2-基）·苯基 363. 乙基 4-((R)-l-甲基》比咯啶-2-基）-苯基 364. 乙基 4 - (1 -曱基比洛咬-3 -基）-苯基 365. 乙基 4-((S)-l-甲基°比咯啶-3-基）-苯基 366. 乙基 4-((R)-l-甲基吡咯啶-3-基）-苯基 367. 乙基 4-(2,2-二曱基吡咯啶-1-基）-苯基 368. 乙基 4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基）-苯基 369. 乙基 4-(2-二氣曱基〇比嚷咬-1 -基）-苯基 105674.doc -45 · ⑧ 1364414
370. 乙基 4-((S)-2-二敗甲基。比洛咬-1-基）-苯基 371. 乙基 4-((R)-2·二氣甲基比洛唆-1 -基）-苯基 372. 乙基 4-(3-三氟曱基°比咯啶-1-基）-苯基 373. 乙基 4-((S)-3-三氟甲基吼咯啶-1-基）-苯基 374. 乙基 4-((R)-3-二乱曱基°比洛咬-1-基）-苯基 375. 乙基 4-(2-氧代'«比咯啶-1-基）-苯基 376. 乙基 4-(2-氧代-噚唑啶-3-基）-苯基 377. 乙基 4_(旅咬-1 -基）-苯基 378. 乙基 4-(2 -甲基旅咬-1 -基）-苯基 379. 乙基 4-((S)-2-曱基派咬-1-基）-苯基 380. 乙基 4-((R)-2 -曱基旅咬-1 -基）-苯基 381. 乙基 4-(略喷-1-基）-苯基 382. 乙基 4-(4-曱基哌畊-1-基）-苯基 383. 乙基 4-(嗎啉-4-基）-苯基 384. 乙基 4-(硫嗎啉-4-基）-苯基 385. 乙基 4-(1-乳代·硫嗎淋-4-基）-苯基 386. 乙基 4-(1，1·二氧代·硫嗎琳_4_基）·苯基 387. 乙基 4 -(。比洛-1 -基）-苯基 388. 乙基 4 - (°比洛-2 -基）-苯基 389. 乙基 4 · ( ΰ比洛-3 -基）-苯基 390. 乙基 4-(1-甲基啦咯-2-基）-苯基 391. 乙基 4-(1-甲基吼咯-3-基）-苯基 392. 乙基 4-(呋喃-2-基）-苯基 393. 乙基 4-(咬喃-3 -基）-苯基 394. 乙基 4-(噻吩-2-基）-苯基 395. 乙基 4 -(嗟吩-3 -基）-苯基 396. 乙基 4 - (5 -丙基嗟吩-2 -基）-苯基 397. 乙基 4 - (嗤-1 -基）。苯基 398. 乙基 4-(吡唑-3-基）-苯基 399. 乙基 4-(吡唑-4-基）-苯基 400. 乙基 4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-苯基 401. 乙基 4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基）-苯基 402. 乙基 4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）-苯基 403. 乙基 4-(1Η-咪唑-2-基）-苯基 105674.doc -46- ⑧ 1364414
404. 乙基 4-(咪唑-1-基）-苯基 405. 乙基 4-(1-甲基咪唑-2-基）-苯基 406. 乙基 4-(哼唑-2-基）-苯基 407. 乙基 4-(噚唑-4-基）-笨基 408. 乙基 4-(噚唑-5-基）-苯基 409. 乙基 4-(異呤唑-3-基）-苯基 410. 乙基 4-(異喝唑-4-基）-苯基 411. 乙基 4-(異呤唑-5-基）-苯基 412. 乙基 4-([1,2,3]-三唑-1-基）-苯基 413. 乙基 4-([1，2,4]-三唑-1-基）-苯基 414. 乙基 4-([1，2,3]-三唑-2-基）-苯基 415. 乙基 4-(411-[1，2,4]-三唑-3-基）-苯基 416. 乙基 4-([1，2,4]-三唑-4-基）-苯基 417. 乙基 4(2H-[l,2,3]-三唑-4-基）-苯基 418. 乙基 4-(4-甲基-4H-[1，2,4]-三唑-3-基）-苯基 419. 乙基 4-(2-甲基-2H-[1,2,3]-三唑-4-基）-苯基 420. 乙基 4-([1，3,4]-噚二唑-2-基）-苯基 421. 乙基 4-([1，2,4]-嘮二唑-3-基）-苯基 422. 乙基 4-([1，2,4]-呤二唑-5-基）-苯基 423. 乙基 4-([1,2,3]-咩二唑-4-基）-苯基 424. 乙基 4-([1，2,3]-呤二唑-5-基）-苯基 425. 乙基 4-([1，2,3]-噻二唑-4-基）-苯基 426. 乙基 4-(1Η-四唑-5-基）-苯基 427. 乙基 4-(四唑-1-基）-苯基 428. 乙基 4-(2-甲基-2H-四唑-5-基）-苯基 429. 乙基 4-(1-曱基-1H-四唑-5-基）-苯基 430. 乙基 4-呋咕-3-基-苯基 43 1. 乙基 4 -(。比贫-2 -基）-苯基 432. 乙基 4 - (0比咬-3 ·基）-苯基 433. 乙基 4 -(。比贫-4 -基）·苯基 434. 乙基 4-(鳴σ定-2-基）-苯基 435. 乙基 4-(嘧啶-4-基）-苯基 436. 乙基 4 - (11密淀-5 -基）-苯基 437. 乙基 5 -異丙基σ塞吩-2 -基 105674.doc -47 - ⑧ 1364414
438, 乙基 2-氯噻吩-5-基 439. 乙基 2,5-二氯噻吩-4-基 440. 乙基 2,3-二氯噻吩-5-基 441. 乙基 2 -乳-3 -硝基嗟吩-5 -基 442. 乙基 2-(苯基磺醯基）-噻吩-5-基 443. 乙基 2-(α比咬-2-基）售吩-5-基 444. 乙基 2-(5-(三氟曱基）異哼唑-3-基）-氯噻吩-5-基 445. 乙基 2-(2-甲基噻唑-4-基）-噻吩-5-基 446. 乙基 1-曱基-1H-咪唑-4-基 447. 乙基 1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基 448. 乙基 3,5-二曱基異呤唑-4-基 449. 乙基 噻唑-2-基 450. 乙基 4-甲基噻唑-2-基 451. 乙基 4 -異丙基嗟嗤-2-基 452. 乙基 4-三氟甲基噻唑-2-基 453. 乙基 5-甲基噻唑-2-基 454. 乙基 5-異丙基噻唑-2-基 455. 乙基 5-三氟甲基噻唑-2-基 456. 乙基 2,4-二甲基噻唑-5-基 457. 乙基 2-乙醯胺基-4-甲基噻唑-5-基 458. 乙基 4H-[1，2,4]三唑-3-基 459. 乙基 5-曱基-4H-[1,2,4]三唑-3-基 460. 乙基 4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 461. 乙基 5-異丙基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 462. 乙基 5-三氟甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 463. 乙基 4,5-二甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 464. 乙基 5-異丙基-4-曱基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 465. 乙基 5-三氟甲基-4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 466. 乙基 [1，3,4]嘧二唑-2-基 467. 乙基 5-甲基-[1，3,4]噻二唑-2-基 468. 乙基 5-異丙基-[1，3,4>塞二唑-2-基 469. 乙基 5-三氟甲基-[1，3,4]嘧二唑-2-基 470. 乙基 3->臭-2-氣°比咬-5-基 105674.doc -48 -
1364414
471. 乙基 2 - ( 4 -嗎〃林基）·。比咬-5 -基 472. 乙基 2-苯氧基啦啶-5-基 473. 乙基 (2-異丙基）-嘧啶-5-基 474. 乙基 (5-異丙基）-鳴咬-2-基 475. 乙基 8 -喧淋基 476. 乙基 5 -異啥淋基 477. 乙基 2-(三氟乙醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-7-基 478. 乙基 5-氯-3-甲基苯并噻吩-2-基 479. 乙基 3,4-二氫-4-甲基-2H-苯并[b][l，4]嘮畊基 480. 乙基 笨并噻唑-6-基 481. 乙基 苯并[2,1，3]噚二唑-4-基 482. 乙基 5-氣苯并[2，1，3]噚二唑-4-基 483. 乙基 7-氯苯并[2，1，3]噚二唑-4-基 484. 乙基 苯并[2，1，3]噻二唑-4-基 485. 甲基 ‘甲基笨基 486. 甲基 4-乙基苯基 487. 甲基 4-丙基苯基 488. 甲基 4-異丙基苯基 489. 甲基 4-第二丁基苯基 490. 曱基 4-異丁基苯基 491. 曱基 4-(1,1-二甲基丙基）-苯基 492. 甲基 4-乙烯基苯基 493. 甲基 4-異丙烯基苯基 494. 甲基 4-氣苯基 495. 甲基 4-氣苯基 496. 曱基 4-溴苯基 497. 甲基 4-(氟甲基）苯基 498. 甲基 3-(氟甲基）苯基 499. 曱基 2-(氟甲基）苯基 500. 甲基 4-(二氟曱基）苯基 501. 甲基 3-(二氟甲基）苯基 502. 曱基 .2-(二氟甲基）苯基 503. 甲基 4-(三氟曱基）苯基 105674.doc -49- ⑧ 1364414
504. 甲基 3-(三氟甲基）苯基 505. 曱基 2-(三氟甲基）苯基 506. 甲基 4-(1-氟乙基）-苯基 507. 甲基 4-((S)-l-氟乙基）-苯基 508. 甲基 4-((R)-l-氟乙基）-苯基 509. 甲基 4-(2 -說乙基）-苯基 510. 曱基 4-(1，1-二氟乙基）-苯基 511. 甲基 4-(2,2-二氟乙基）-苯基 512. 甲基 4-(2,2,2-二氣乙基）-苯基 513. 甲基 4-(3-氟丙基）-苯基 514. 甲基 4-(2 -氟丙基）-苯基 515. 曱基 4-((S)-2-敗丙基）-苯基 516. 曱基 4-((R)-2-氟丙基）-苯基 517. 甲基 4-(3,3-二1丙基）-苯基 518. 甲基 4-(3,3,3-三氟丙基）-苯基 519. 甲基 4-(1-氣-1-甲基乙基）-苯基 520. 甲基 4-(2-氟-1-曱基乙基）-苯基 521. 甲基 4-((S)-2-氟-1-甲基乙基）-苯基 522. 曱基 4-((R)-2-^-l-曱基乙基）苯基 523. 甲基 4-(2,2-二氣-1-甲基乙基）-苯基 524. 甲基 4-((S)-2,2-二氟-1-曱基乙基）-苯基 525. 曱基 4-((R)-2,2 -二氟-1-甲基乙基）-苯基 526. 甲基 4-(2,2,2-三氟-1-曱基乙基）-苯基 527. 甲基 4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基）-苯基 528. 甲基 4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基）-苯基 529. 甲基 4-(2-氟-1-氟甲基乙基）-苯基 530. 甲基 4-(1-二氟曱基-2,2-二氣乙基）-苯基 53 1. 甲基 4-(1，1-二甲基- 2-1乙基）-苯基 532. 甲基 4-甲氧基苯基 533. 甲基 4-乙氧基苯基 534. 甲基 4-丙氧基苯基 535. 甲基 4-異丙氧基苯基 536. 甲基 4-丁氧基苯基 537. 甲基 4-(氟曱氧基）-苯基 105674.doc -50- ⑧ 1364414
538. 甲基 4-(二氟甲氧基）-苯基 539. 甲基 4-(三氟甲氧基）-苯基 540. 曱基 3-(三氟甲氧基）-苯基 541. 甲基 4-(2-氟乙氧基）-苯基 542. 甲基 4-(2,2-二氟乙氧基）-苯基 543. 甲基 4-(2,2,2-三氟乙氧基）-苯基 544. 甲基 4-(1，1，2,2-四氟乙氧基）-苯基 545. 曱基 4-環丙基苯基 546. 曱基 4-環丁基苯基 547. 甲基 4-環戊基苯基 548. 甲基 4-(2,2-二氟環丙基）-苯基 549. 甲基 3,4-二敦苯基 550. 曱基 4->臭-3 -敗苯基 551. 甲基 4 - >臭-2 -氟苯基 552. 甲基 4 -漠-2,5 -二氟苯基 553. 曱基 2 -氟-4-異丙基苯基 554. 甲基 3 -氣-4-異丙基苯基 555. 曱基 4 - (1 -經基-1 -曱基乙基）·苯基 556. 甲基 4 - ( 2 -經基· 2 -甲基丙基）·苯基 557. 甲基 4-乙醯基苯基 558. 曱基 4-羧基苯基 . 559. 曱基 4-氰基苯基 560. 甲基 4-羥苯基 561. 曱基 4-(0-节基）-苯基 562. 甲基 4-(2-甲氧基乙氧基）-苯基 563. 甲基 4-(CH2-N(CH3)2)-苯基 564. 甲基 4-(NH-CO-NH2)-苯基 565. 甲基 4-(甲硫基）-苯基 566. 甲基 4-(氟甲硫基）-苯基 567. 甲基 4-(二說曱硫基苯基 568. 甲基 4-(三氟甲硫基）-苯基 569. 甲基 4-(甲基磺醯基）-苯基 570. 曱基 4-(N-甲氧基-N-甲基胺基）-苯基 571. 甲基 4-(曱氧基胺基）-苯基 105674.doc -51 - 1364414
572. 甲基 4-(乙氧基胺基）-苯基 573. 曱基 4-(N-甲基胺基氧基）-苯基 574. 甲基 4-(N，N-二甲基胺基氧基）-苯基 575. 甲基 4-(叶丁咬-1-基）-苯基 576. 甲基 4-(2-甲基吖丁啶-1-基）-苯基 577. 甲基 4-((S)-2-甲基吖丁啶-1-基）-苯基 578. 曱基 4-((R)-2·甲基叶丁咬-1-基）-苯基 579. 甲基 4-(3-鼠叶丁咬-1-基）-笨基 580. 甲基 4-(3-甲氧基吖丁啶-1-基）-苯基 581. 曱基 4 - (3 -經基p卩丁咬-1 -基）-苯基 582. 甲基 4-(»比咯啶-1-基）-苯基 583. 曱基 4-(°比咯啶-2-基）-苯基 584. 甲基 4 - ( ( S ) - σ比洛咬-2 -基）·苯基 585. 甲基 4-((R)-°比咯啶-2-基）-苯基 586. 甲基 4 - (°比洛咬-3 -基）-苯基 587. 曱基 4 _ ( ( S ) - 洛咬 3 基）-苯基 588. 甲基 4-((R)-n比咯啶-3-基）-苯基 589. 甲基 4 - ( 2 -氣π比洛咬-1 -基）-苯基 590. 甲基 4-((S)-2-氟η比咯啶-1-基）-苯基 591. 甲基 4-((R)-2-氟。比咯啶-1-基）-苯基 592. 甲基 4 - (3 -亂°比洛咬-1-基）-苯基 593. 甲基 4-((S)-3 -敗ϋ比洛咬-1 -基）·苯基 594. 曱基 4-((R)-3 -敗π比嘻咬-1 -基）-苯基 595. 甲基 4-(2,2_二氣σ比洛咬-1 -基）·苯基 596. 甲基 4 - (3，3 -二氣0比洛咬-1 -基）-苯基 597. 曱基 4-(2-曱基吡咯啶-1-基）-苯基 598. 曱基 4-((S)-2 -曱基D比洛嗅-1-基）-苯基 599. 曱基 4-((R)-2-曱基吼咯啶-1-基）-苯基 600. 曱基 4-(3-甲基吡咯啶-1-基）-苯基 601. 甲基 4-((S)-3-甲基吼咯啶-1-基）-苯基 602. 曱基 4-((R)-3-甲基。比咯啶-1-基）-苯基 603. 甲基 4-(1-甲基吼咯啶-2-基）-苯基 604. 甲基 4-((S)-l-甲基吼咯啶-2-基）-苯基 605. 甲基 4-((R)-l-甲基。比咯啶-2-基）-苯基 105674.doc •52-
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606. 甲基 4 - (1 -甲基σ比洛咬-3 -基）-苯基 607. 甲基 4-((S)-l-曱基。比咯啶-3-基）-苯基 608. 甲基 4-((R)-l -曱基ϋ比哈咬-3-基）-苯基 609. 甲基 4-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基）-苯基 610. 甲基 4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基）-苯基 611. 甲基. 4-(2-二氟曱基0比哈咬-1-基）-苯基 612. 曱基 4-((S)-2-三說〒基σ比洛咬-1·基）-苯基 613. 曱基 4-((R)-2 -二鼠曱基σ比洛咬-1-基）-苯基 614. 曱基 4-(3-三氟甲基0比洛咬-1-基）-苯基 615. 甲基 4-((S)-3-二氣甲基°比洛咬-1-基）-苯基 616. 甲基 4-((R)-3 -二氣甲基°比洛咬-1-基）-苯基 617. 甲基 4 - ( 2 ·氧代洛咬-1 -基）-笨基 618. 曱基 4-(2-氧代-噚唑啶-3-基）-苯基 619. 甲基 4-(娘咬·1·基）·苯基 620. 甲基 4 _ ( 2 -曱基派咬-1 -基）-苯基 621. 甲基 4-((S)-2-曱基哌啶-1-基）-苯基 622. 甲基 4-((R)-2-曱基派咬-1-基）-苯基 623. 甲基 4 -(娘p井-1 -基）-苯基 624. 甲基 4-(4-甲基哌畊-1-基）-苯基 625. 曱基 4 -(嗎淋-4 -基）-苯基 626. 甲基 4-(硫嗎啉-4-基）-苯基 627. 甲基 4·(1·氧代-硫嗎淋-4-基）-苯基 628. 曱基 4-(1，1-二氧代-硫嗎淋-4-基）-苯基 629. 甲基 4-(啦咯-1-基）-苯基 630. 甲基 4 - (σ各-2 ·基）-苯基 631. 甲基 4-(。比咯-3-基）-苯基 632. 甲基 4-(1-甲基。比咯-2-基）-苯基 633. 曱基 4 - (1 -曱基σ比嘻-3 -基）-苯基 634. 甲基 4-(呋喃-2-基）-苯基 635. 甲基 4-(咬喃-3-基）-苯基 636. 甲基 4-(嗟吩-2-基）-苯基 637. 甲基 4-(噻吩-3-基）-苯基 638. 甲基 4 - (5 -丙基嗟吩· 2 -基）-苯基 639. 甲基 4 - (ρ比。坐-1 -基）-苯基 105674.doc -53 · 1364414
640. 甲基 4-(吡嗤-3-基）-苯基 641. 甲基 4-(吡唑-4-基）-苯基 642. 甲基 4-(1-曱基·1Η-吡唑-4-基）-苯基 643. 甲基 4-(1-乙基-1Η-吡唑-4-基）-苯基 644. 甲基 4-(1-曱基-1H-吡唑-5-基）-苯基 645. 甲基 4-(1Η-咪唑-2-基）-苯基 646. 甲基 4-(咪唑-1-基）-苯基 647. 曱基 4-(1-曱基咪唑-2-基）-苯基 648. 甲基 4-(哼唑-2-基）-苯基 649. 甲基 4-(σ号。坐-4-基）-苯基 650. 甲基 4-(噚哇-5-基）-苯基 651. 曱基 4-(異咩唑-3-基）-苯基 652. 甲基 4-(異呤唑-4-基）-苯基 653. 甲基 4-(異崎唑-5-基）-苯基 654. 甲基 4-([1，2,3]-三唑-1-基）-苯基 655. 曱基 4-([1，2,4]-三唑-1-基）-苯基 656. 甲基 4-([1，2,3]-三唑-2-基）-苯基 657. 甲基 4-(4Η-[1，2,4]-三唑-3-基）-苯基 658. 曱基 4-([1，2,4]-三唑-4-基）-苯基 659. 曱基 4-(2Η-[1，2,3]-三唑-4-基）-苯基 660. 曱基 4-(4-甲基-4Η-[1，2,4]-三唑-3-基）-苯基 661. 曱基 4-(2-甲基-2Η-[1，2,3]-三唑-4-基）-苯基 662. 甲基 4-([1，3,4]-哼二唑-2-基）-苯基 663. 甲基 4-([1，2,4]-噚二唑-3-基）-苯基 664. 甲基 4-([1，2,4]-呤二唑-5-基）-苯基 665. 甲基 4-([1，2,3]-噚二唑-4-基）-苯基 666. 曱基 4-([1，2,3]-呤二唑-5-基）-苯基 667. 曱基 4-([1,2,3]-嘧二唑-4-基）-苯基 668. 曱基 4-(1Η-四唑-5-基）-苯基 669. 曱基 4-(四唑-1-基）-苯基 670. 曱基 4-(2-甲基-2Η-四唑-5-基）-苯基 671. 曱基 4-(1-甲基-1H-四唑-5-基）-苯基 672. 甲基 4-呋咕-3-基-苯基 673. 曱基 4-(。比啶-2-基）-苯基 105674.doc -54-
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674. 甲基 4-(°比啶-3-基）-苯基 675. 甲基 4-(»比啶-4-基）-苯基 676. 甲基 4-(°¾咬-2-基）-苯基 677. 甲基 4-(嘧啶-4-基）-苯基 678. 甲基 4-(°¾咬-5-基）-苯基 679. 甲基 5-異丙基嗟吩·2 -基 680. 甲基 2-氯噻吩-5-基 681. 甲基 2,5-二氣噻吩-4-基 682. 甲基 2,3-二鼠嗟吩-5·基 683. 曱基 2 -氯-3-硝基1^吩-5-基 684. 甲基 2-(苯基磺醯基）-噻吩-5-基 685. 甲基 2 - ( °比咬-2 -基）售吩-5 -基 686. 甲基 2-(5-(三氟甲基）異噚唑-3-基）-氯噻吩-5-基 687. 甲基 2-(2-甲基噻唑-4-基）-噻吩-5-基 688. 甲基 1-曱基-1H-咪唑-4-基 689. 甲基 1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基 690. 甲基 3,5-二甲基異嘮唑-4-基 691. 甲基 噻唑-2-基 692. 甲基 4-甲基噻唑-2-基 693. 甲基 4-異丙基噻唑-2-基 694. 甲基 4-三氟甲基噻唑-2-基 695. 曱基 5-甲基噻唑-2-基 696. 甲基 5-異丙基噻唑-2-基 697. 甲基 5-三氟曱基噻唑-2-基 698. 甲基 2,4-二甲基噻唑-5-基 699. 甲基 2-乙醯胺基-4-甲基噻唑-5-基 700. 甲基 4H-[1，2,4]三唑-3-基 701. 甲基 5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 702. 曱基 4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 703. 曱基 5-異丙基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 704. 甲基 5-三氟甲基-4H-[ 1,2,4]三唑-3-基 705. 曱基 4,5-二甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 706. 甲基 5-異丙基-4-曱基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 105674.doc -55- ⑧ 1364414
707. 曱基 5-三氟曱基-4-曱基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基 708. 甲基 [1，3,4]嘧二唑-2-基 709. 曱基 5-甲基-[1，3,4]嘧二唑-2-基 710. 曱基 5-異丙基-[1，3,4]嘧二唑-2-基 711. 甲基 5-三氟甲基-[1，3,4]嘍二唑-2-基 712. 曱基 3 - >臭-2 ·氣D比咬-5 -基 713. 甲基 2-(4-嗎啉基）-吡啶-5-基 714. 曱基 2-苯氧基吼啶-5-基 715. 曱基 (2-異丙基）-嘴咬-5-基 716. 曱基 (5-異丙基）-嘧啶-2-基 717. 甲基 8 -嗤淋基 718. 甲基 5-異喹啉基 719. 曱基 2-(三敗乙酸基）-1,2,3,4-四氫異啥>>林-7-基 720. 甲基 5 -氯-3-曱基苯并嗟吩-2-基 721. 曱基 3,4-二氫-4-甲基-211-苯并[1)][1，4]噚啡基 722. 甲基 苯并噻唑-6-基 723. 甲基 苯并[2，1，3]嘮二唑-4-基 724. 甲基 5-氣苯并[2,1，3]噚二唑-4-基 725. 甲基 7-氣苯并[2，1,3]噚二唑-4-基 726. 曱基 苯并[2，1，3]噻二唑-4-基 727. Η 4-甲基苯基 728. Η 4-乙基苯基 729. Η 4-丙基苯基 730. Η 4-異丙基苯基 731. Η 4-第二丁基苯基 732. Η 4-異丁基苯基 733. Η 4-(1，卜二甲基丙基）-苯基 734. Η 4-乙烯基苯基 735. Η 4-異丙烯基苯基 736. Η 4-氟苯基 737. Η 4-氣苯基 738. Η 4-溴苯基 739. Η 4-(氟曱基）苯基 105674.doc -56-
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740. Η 3-(氟曱基）苯基 741. Η 2-(氟甲基）苯基 742. Η 4-(二氟曱基）苯基 743. Η 3-(二氟甲基）苯基 744. Η 2-(二氟甲基）苯基 745. Η 4-(三氟甲基）苯基 746. Η 3-(三氟曱基）苯基 747. Η 2-(三氟甲基）苯基 748. Η 4-(1-氣乙基）-苯基 749. Η 4-((S)-l-氟乙基）-苯基 750. Η 4-((R)-l-氟乙基）-苯基 751. Η 4-(2 -氣乙基）-苯基 752. Η 4·(1，1·二氟乙基）_苯基 753. Η 4·(2,2-二氣乙基）-苯基 754. Η 4-(2,2,2-三氟乙基）-苯基 755. Η 4-(3-氣丙基）-苯基 756. Η 4-(2·說丙基）-苯基 757. Η 4-((S)-2-氟丙基）-苯基 758. Η 4-((R)-2-氟丙基）-苯基 759. Η 4-(3,3-二氣丙基）-苯基 760. Η 4-(3,3,3-三氟丙基）-苯基 761. Η 4-(1-氣-1-甲基乙基）-苯基 762. Η 4-(2 -氣-1-曱基乙基）-苯基 763. Η 4-((S)-2-氟-1-曱基乙基）-苯基 764. Η 4-((R)-2 -氟-1_甲基乙基）-苯基 765. Η 4-(2,2 -二敦-1-甲基乙基）-苯基 766. Η 4-((S)-2,2-二氟-1-曱基乙基）-苯基 767. Η 4-((R)-2,2-二氟-1-曱基乙基）-苯基 768. Η 4-(2,2,2 -三氟-1-曱基乙基）-苯基 769. Η 4-((S)-2,2,2-三氟-1-曱基乙基）-苯基 770. Η 4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基）-苯基 771. Η 4-(2-氟-1·^曱基乙基）-苯基 772. Η 4-(1-二氟曱基-2,2-二氟乙基）-苯基 773. Η 4-(1，1-二曱基-2-說乙基）-苯基 105674.doc -57- 1364414
774. Η 4-甲氧基苯基 775. Η 4·乙乳基苯基 776. Η 4-丙氧基苯基 111. Η 4-異丙氧基苯基 778. Η 4-丁氧基苯基 779. Η 4-(氟甲氧基）-苯基 780. Η 4-(二氟甲氧基）-苯基 781. Η 4-(三氟甲氧基）-苯基 782. Η 3-(三氟甲氧基）-苯基 783. Η 4-(2-氟乙氧基）-苯基 784. Η 4-(2,2-二氟乙氧基）-苯基 785. Η 4-(2,2,2-三氟乙氧基）-苯基 786. Η 4-(1，1,2,2-四氟乙氧基）-苯基 787. Η 4-環丙基苯基 788. Η 4-環丁基苯基 789. Η 4-環戊基苯基 790. Η 4-(2,2·二象環丙基）-苯基 791. Η 3，4-二氣苯基 792. Η 4 - >臭-3 -戴苯基 793. Η 4 -漠-2 -氣苯基 794. Η 4 -漠-2，5 -二氟苯基 795. Η 2-氟-4-異丙基苯基 796. Η 3 -氣-4-異丙基苯基 797. Η 4 - (1 -經基-1 -〒基乙基）-苯基 798. Η 4-(2-羥基-2-曱基丙基）-苯基 799. Η 4-乙醯基苯基 800. Η 4-羧基苯基 801. Η 4-氰基苯基 802. Η 4-羥苯基 803. Η 4-(0-苄基）-苯基 804. Η 4-(2-甲氧基乙氧基）-苯基 805. Η 4-(CH2-N(CH3)2)-苯基 806. Η 4-(NH-CO-NH2)-苯基 807. Η 4-(甲硫基）-苯基 105674.doc -58-
1364414
808. Η 4-(氟甲硫基）-苯基 809. Η 4-(二氟曱硫基）-苯基 810. Η 4-(三氟甲硫基）-苯基 811. Η 4-(甲基磺醯基）-苯基 812. Η 4-(N-甲氧基-N-甲基胺基）-苯基 813. Η 4-(甲氧基胺基）-苯基 814. Η 4-(乙氧基胺基）-苯基 815. Η 4-(N-甲基胺基氧基）-苯基 816. Η 4-(N，N-二曱基胺基氧基）-苯基 817. Η 4 -(叶丁咬-1 -基）-苯基 818. Η 4 · (2 -甲基叶丁咬-1 -基）-苯基 819. Η 4-((S)-2-甲基吖丁啶-1-基）-苯基 820. Η 4_((R)-2-甲基叶丁咬-1-基）-苯基 821. Η 4-(3-氟叶丁咬-1-基）-苯基 822. Η 4-(3-曱氧基叶丁咬-1-基）-苯基 823. Η 4-(3 -經基叶丁咬-1-基）-苯基 824. Η 4-(吡咯啶-1-基）-苯基 825. Η 4 · ( 比洛咬-2 -基）-苯基 826. Η 4 - ((S) - 洛咬-2 -基）-苯基 827. Η 4-((R)-。比咯啶-2-基）-苯基 828. Η 4 - (Dtt*洛变-3 -基）-苯基 829. Η 4-((S)-。比咯啶-3-基）-苯基 83 0. Η 4-((R)-吼咯啶-3-基）-苯基 831. Η 4 - (2 -氣σ比洛咬-1 -基）-苯基 832. Η 4-((S)-2-氟》比咯啶-1 -基）-苯基 833. Η 4-((化)_2-氣σ比洛咬-1·基）·苯基 834. Η 4 - ( 3 -敗°比洛咬-1 -基）-苯基 83 5. Η 4-((S)-3-氟。比咯啶-1-基）-苯基 836. Η 4-((R)-3 -氣π比洛咬-1 -基）-苯基 837. Η 4-(2,2 -二敗ϋ比洛咬-1 -基）-苯基 838. Η 4-(3,3-二氟°比17各咬-1-基）-苯基 839. Η 4-(2-甲基吡咯啶-1-基）-苯基 840. Η 4-((S)-2-甲基。比咯啶-1-基）-苯基 841. Η 4-((R)-2-甲基。比咯啶-1-基）-苯基 105674.doc -59- ⑧ 1364414
842. Η 4 - ( 3 -甲基°比洛咬-1 -基）-苯基 843. Η 4-((S)_3_甲基σ比洛咬-1 -基）·苯基 844. Η 4-((R)-3-曱基°比咯啶-1-基）-苯基 845. Η 4-(1-甲基°比咯啶-2-基）-苯基 846. Η 4-((S)-l-甲基。比咯啶-2-基）-苯基 847. Η 4-((R)-l-甲基。比咯啶-2-基）-苯基 848. Η 4 - (1 -曱基η比洛咬-3 -基）-苯基 849. Η 4-((S)-l-甲基》比咯啶-3-基）-苯基 850. Η 4-((R)-l -甲基^比嘻咬-3-基）-苯基 851. Η 4-(2,2-二曱基°比洛咬-1 -基）-苯基 852. Η 4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基）-苯基 853. Η 4-(2-二氣曱基σ比洛咬-1 -基）-苯基 854. Η 4-((S)-2_二氣甲基σ比洛咬-1 -基）·苯基 855. Η 4-((R)-2-二鼠甲基σ比略咬-1 ·基）苯基 856. Η 4-(3-三氟甲基吼咯啶-1-基）-苯基 857. Η 4-((S)-3·二氟甲基σ比σ各咬-1_基）-苯基 858. Η 4-((R)-3-二鼠曱基。比洛咬-1-基）-苯基 859. Η 4 - ( 2 -乳代洛咬-1 -基）-苯基 860. Η 4-(2-氧代-哼唑啶-3-基）-苯基 861. Η 4-(娘淀-1 -基）-苯基 862. Η 4-(2_甲基略咬-1 -基）-苯基 863. Η 4-((S)-2-甲基哌啶-1-基）-苯基 864. Η 4-((R)-2 -甲基娘变-1-基）-苯基 865. Η 4 -(娘p井-1 -基）-苯基 866. Η 4-(4-甲基哌畊-1-基）-苯基 867. Η 4 -(嗎淋-4 -基）-苯基 868. Η 4 -(硫嗎淋-4 -基）_苯基 869. Η 4-(1-氧代-硫嗎1Ψ - 4-基）-苯基 870. Η 4-(1，1-二氧代-硫嗎淋-4-基）-苯基 871. Η 4 · (D比ϋ各-1 -基）-苯基 872. Η 4-(。比咯-2-基）-苯基 873. Η 4-(。比咯-3-基）-苯基 874. Η 4-(1-曱基吼咯-2-基）-苯基 875. Η 4-(1-曱基π比洛_3 -基）-笨基 105674.doc -60- 1364414
876. Η 4-(呋喃-2-基）-苯基 877. Η 4-(°夫喃-3 -基）-苯基 878. Η 4-(嗟吩-2-基）-苯基 879. Η 4-(噻吩-3-基）-苯基 880. Η 4-(5-丙基噻吩-2-基）-苯基 881. Η 4-(吡唑-1_基）-苯基 882. Η 4-(吡唑-3-基）-苯基 883. Η 4-(吡唑-4-基）-苯基 884. Η 4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-苯基 885. Η 4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基）-苯基 · 886. Η 4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）-苯基 887. Η 4-(1Η-咪唑-2-基）-苯基 888. Η 4-(咪唑-1-基）-苯基 889. Η 4-(1-甲基咪唑-2-基）-苯基 890. Η 4-(噚唑-2-基）-苯基 891. Η 4-(吟唑-4-基）-苯基 892. Η 4-(噚唑-5-基）-苯基 893. Η 4-(異噚唑-3-基）-苯基 894. Η 4-(異噚唑-4-基）-苯基 895. Η 4 -(異〃亏。坐-5 -基）-苯基 896. Η 4-([1，2,3]-三唑-1-基）-苯基 897. Η 4-([1，2,4]-三唑-1-基）-苯基 898. Η 4-([1，2,3]-三唑-2-基）-苯基 899. Η 4-(411-[1，2,4]-三唑-3-基）-苯基 900. Η 4-([1，2,4]-三唑-4-基）-苯基 901. Η 4-(211-[1，2,3]-三唑-4-基）-苯基 902. Η 4-(4-甲基-411-[1，2,4]-三唑-3-基）-苯基 903. Η 4-(2-甲基-2H-[1,2,3]-三唑-4-基）-苯基 904. Η 4-([1，3,4]-哼二唑-2-基）-苯基 905. Η 4-([1,2,4]-噚二唑-3-基）-苯基 906. Η 4-([1，2,4]-呤二唑-5-基）-苯基 907. Η 4-([1,2,3]-喝二唑-4-基）-苯基 908. Η 4-([1，2,3]-崎二唑-5-基）-苯基 909. Η 4-([1，2,3]-嘧二唑-4-基）-苯基 105674.doc •61 · ⑧ 1364414
910. Η 4-(1Η-四唑-5-基）-苯基 911. Η 4-(四唑-1-基）-苯基 912. Η 4-(2-曱基-2H-四唑-5-基）-苯基 913. Η 4-(1-甲基-1H-四唑-5-基）-苯基 914. Η 4 -σ夫咕-3 -基-苯基 915. Η 4-(ntt受-2_基）-苯基 916. Η 4-(。比啶-3-基）-笨基 917. Η 4-(°比啶-4-基）-苯基 918. Η 4-(嘧啶-2_基）-苯基 919. Η 4-(°¾淀-4-基）-苯基 920. Η 4-(°¾咬-5-基）-苯基 921. Η 5 -異丙基嗟吩-2-基 922. Η 2-氣噻吩-5-基 923. Η 2,5-二氣噻吩-4-基 924. Η 2,3-二氣噻吩-5-基 925. Η 2 -氣-3 -硝基σ塞吩-5 -基 926. Η 2 -(苯基續酿基）-嘆吩-5 _基 927. Η 2-(°比咬-2-基）嗟吩-5 -基 928. Η 2-(5-(三氟甲基）異呤唑-3-基）-氯噻吩-5-基 929. Η 2-(2-甲基噻唑-4-基）-噻吩-5-基 930. Η 1-甲基-1H-咪唑-4-基 931. Η 1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基 932. Η 3,5-二甲基異哼唑-4-基 933. Η 噻唑-2-基 934. Η 4-曱基噻唑-2-基 935. Η 4 -異丙基。塞σ坐-2 -基 936. Η 4-三氟甲基噻唑-2-基 937. Η 5-甲基噻唑-2-基 938. Η 5-異丙基噻唑-2-基 939. Η 5-三氟甲基噻唑-2-基 940. Η 2,4-二甲基噻唑-5-基 941. Η 2-乙醯胺基-4-甲基噻唑-5-基 942. Η 4Η-[1,2,4]三唑-3-基 105674.doc -62-
1364414
943. Η 5-甲基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基 944. Η 4-甲基-4Η-[1,2,4]三唑-3-基 945. Η 5-異丙基·4Η-[1，2,4]三唑-3-基 946. Η 5-三氟甲基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基 947. Η 4,5-二曱基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基 948. Η 5-異丙基-4-甲基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基 949. Η 5-三氟甲基-4-曱基-4Η-[1,2,4]三唑-3-基 950. Η [1,3,4]嘧二唑-2-基 951. Η 5-甲基-[1，3,4]嘧二唑-2-基 952. Η 5-異丙基-[1，3,4]嘧二唑-2-基 953. Η 5-三氟甲基-[1，3,4]嘍二唑-2-基 954. Η 3-溴-2-氯吡啶-5-基 955. Η 2 - ( 4 _嗎林基）-°比咬-5 -基 956. Η 2-苯氧基°比啶-5-基 957. Η (2-異丙基）-嘧啶-5-基 958. Η (5-異丙基）-啦咬-2-基 959. Η 8 -啥〃林基 960. Η 5-異喹啉基 961. Η 2-(三氟乙醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-7-基 962. Η 5 -氣-3-曱基苯并嗔吩-2-基 963. Η 3,4-二氫-4-甲基-2H-苯并[b][l，4]噚畊基 964. Η 苯弁售°坐-6 -基 965. Η 苯并[2，1，3]呤二唑-4-基 966. Η 5-氣苯并[2，1，3]嘮二唑-4-基 967. Η 7-氣苯并[2，1，3]噚二唑-4-基 968. Η 苯并[2，1,3]嘧二唑-4-基 969. 3-氟丙基 4-甲基苯基 970. 3-氟丙基 4-乙基苯基 971. 3 -氟丙基 4 -丙基苯基 972. 3 -氣丙基 4-異丙基苯基 973. 3-氟丙基 4-第二丁基苯基 974. 3 -敗丙基 4-異丁基苯基 975. 3 -氣丙基 4-(1,1-二甲基丙基）-苯基 105674.doc •63 - ⑧ 1364414
976. 3 -氟丙基 4-乙烯基苯基 977. 3 -鼠丙基 4-異丙烯基苯基 978. 3 -氟丙基 4-氟苯基 979. 3 -氟丙基 4-氯苯基 980. 3 -氟丙基 4-溴苯基 981. 3 -氟丙基 4-(氟甲基）苯基 982. 3 -氟丙基 3-(氟曱基）苯基 983. 3 -氟丙基 2-(氟甲基）笨基 984. 3-氟丙基 4-(二氟甲基）苯基 985. 3 -氣丙基 3-(二氟甲基）苯基 986. 3 -氟丙基 2-(二氟曱基）苯基 987. 3 -氣丙基 4-(三氟甲基）苯基 988. 3 -鼠丙基 3-(三氟甲基）苯基 989. 3 -氟丙基 2-(三氟甲基）苯基 990. 3 -氣丙基 4-(1-氟乙基）-苯基 991. 3 -敗丙基 4-((S)-l-氟乙基）-苯基 992. 3 -敦丙基 乙基）-苯基 993. 3 -氣丙基 4-(2-氟乙基）-苯基 994. 3 -氣丙基 4-(1，1-二氟乙基）-苯基 995. 3 -氣丙基 4-(2,2-二氟乙基）-苯基 996. 3 -氣丙基 4-(2,2,2-三氟乙基）-苯基 997. 3 -說丙基 4-(3-氟丙基）-苯基 998. 3 -敦丙基 4-(2-氟丙基）-苯基 999. 3 -氟丙基 4-((S)-2-氟丙基）-苯基 1000. 3 -氟丙基 4-((R)-2-敗丙基）-苯基 1001. 3 -氟丙基 4-(3,3-二氟丙基）-苯基 1002. 3 -敗丙基 4-(3,3,3-三氟丙基）-苯基 1003. 3 -氣丙基 4-(1-氣-1-甲基乙基）-苯基 1004. 3 -氣丙基 4-(2-氟-1-甲基乙基）-苯基 1005. 3 -氣丙基 4-((S)-2-氟-1-曱基乙基）-苯基 1006. 3 -氟丙基 4-((R)-2-氟-1-甲基乙基）-苯基 1007. 3 -氟丙基 4-(2,2-二氟-1-甲基乙基）-苯基 1008. 3 _敗丙基 4-((S)-2,2-二氟-1-甲基乙基）-苯基 1009. 3 -敗丙基 4-((R)-2,2-二氟-1-甲基乙基）-苯基 105674.doc •64- 1364414
1010. 3 -氟*丙基 4-(2,2,2-二氟-1-曱基乙基）-苯基 1011. 3 -氟丙基 4-((S)-2,2,2-二氟*-1-甲基乙基）·苯基 1012. 3 -氟丙基 4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基）-苯基 1013. 3 -氟丙基 4-(2-氟-1-氟甲基乙基）-苯基 1014. 3 -氟丙基 4-(1-二氟甲基-2,2-二氟乙基）-苯基 1015. 3 -氟丙基 4-(1,1-二甲基-2 -氣乙基）-苯基 1016. 3-氟丙基 4·曱氧基苯基 1017. 3 -氟丙基 4-乙氧基苯基 1018. 3-氟丙基 4-丙氧基苯基 1019. 3 -氟丙基 4-異丙氧基苯基 1020. 3 -1丙基 4-丁氧基苯基 1021. 3-氟丙基 4-(氟甲氧基）-苯基 1022. 3 -氟丙基 4-(二氟甲氧基）-苯基 1023. 3 -氟丙基 4-(三氟甲氧基）-苯基 1024. 3 -氟丙基 3-(三氟甲氧基）-苯基 1025. 3 -氟丙基 4-(2-氟乙氧基）-苯基 1026. 3 -敗丙基 4_(2,2_二氟乙氧基）·苯基 1027. 3 -氣丙基 4-(2,2,2-三氟乙氧基）-苯基 1028. 3 -氣丙基 4-(1，1，2,2-四氟乙氧基）-苯基 1029. 3 -氟丙基 4-環丙基苯基 1030. 3 -氣丙基 4-環丁基苯基 1031. 3 -氟丙基 4-環戊基苯基 1032. 3 -氣丙基 4-(2,2-二1環丙基）-苯基 1033. 3-氟丙基 3,4-二氟苯基 1034. 3-氟丙基 4 -演-3 -敗苯基 1035. 3 -氣丙基 4->臭-2 -氟苯基 1036. 3 -氟丙基 4-溴-2,5-二氟苯基 1037. 3 -氟丙基 2-氟-4-異丙基苯基 1038. 3 -敗丙基 3-敦-4 -異丙基苯基 1039. 3 -氟丙基 4-(1-羥基-1-甲基乙基）-苯基 1040. 3 -氟丙基 4-(2-羥基-2-甲基丙基）-苯基 1041. 3 -氟i丙基 4-乙醯基苯基 1042. 3 -氣丙基 4-羧基苯基 1043. 3 -氟丙基 4-氰基苯基 105674.doc -65 - ⑧ 1364414
1044. 3 -氣丙基 4-羥苯基 1045. 3 -氟丙基 4-(0-节基）-苯基 1046. 3 -氟丙基 4-(2-甲氧基乙氧基）·苯基 1047. 3-氟丙基 4-(CH2-N(CH3)2)-苯基 1048. 3-氟丙基 4-(NH-CO-NH2)-苯基 1049. 3 -氟丙基 4-(甲硫基）-苯基 1050. 3-氟丙基 4-(氟曱硫基）-苯基 1051. 3 -氣丙基 4-(二氟曱硫基）-苯基 1052. 3 -氟丙基 4-(三氟曱硫基）-苯基 1053. 3 -氟丙基 4-(甲基磺醯基）-苯基 1054. 3 -氟丙基 4-(N-甲氧基-N-甲基胺基）-苯基 1055. 3-氟丙基 4-(甲氧基胺基）-苯基 1056. 3-氟丙基 4-(乙氧基胺基）-苯基 1057. 3 -氟丙基 4-(N-曱基胺基氧基）-苯基 1058. 3 -氣丙基 4-(N,N-二甲基胺基氧基）-苯基 1059. 3-氣丙基 4 - ( p「丁咬-1 -基）-苯基 1060. 3 -氟丙基 4-(2-甲基吖丁啶-1-基）-苯基 1061. 3 -氟丙基 4 - ((S) - 2 -甲基叶丁咬-1 -基）-苯基 1062. 3 -氟丙基 4-((R)-2-甲基吖丁啶-1-基）-苯基 1063. 3 -氟丙基 4 - ( 3 -氣p「丁咬-1 -基）-苯基 1064. 3 _氣丙基 4-(3 -曱氧基叶丁咬-1 -基）-苯基 1065. 3 -氣丙基 4 - (3 -輕基叶丁唆-1 -基）-苯基 1066. 3 -氣丙基 4-(吡咯啶-1-基）-苯基 1067. 3 -氣丙基 4 - (β比洛咬-2 -基）-苯基 1068. 3 -氟丙基 4-((S)-。比咯啶-2-基）-苯基 1069. 3 -氣丙基 4 - ( ( R ) - 0比洛咬-2 -基）-苯基 1070. 3 -氟丙基 4-(°比咯啶-3-基）-苯基 1071. 3-敗丙雀 4-((S)-吼咯啶-3-基）-苯基 1072. 3 -氟丙基 4-((R)-°比咯啶-3-基）-苯基 1073. 3 -氟丙基 4 - (2 -說σ比洛咬-1 -基）-苯基 1074. 3 -氟丙基 心（（8)-2-氣。比洛咬-1-基）-苯基 1075. 3 -敗丙基 4-((R)-2-氟吼咯啶-1-基）-苯基 1076. 3 -氟丙基 4-(3 -氣σ比洛咬-1-基）-苯基 1077. 3 -氟丙基 4-((S)-3 -氣11比洛咬-1-基）-苯基 105674.doc •66- ⑧ 1364414
1078. 3 -氟丙基 4-((R)-3-氣β比洛咬-1 -基）-苯基 1079. 3 -氟丙基 4-(2,2-二氣°比洛咬-1 -基）-苯基 1080. 3 -氟丙基 4-(3,3 -二氣°比洛咬-1-基）-苯基 1081. 3 -氟丙基 4-(2·甲基η比咯啶-1-基）-苯基 1082. 3-氟丙基 4-((S)-2-甲基。比咯啶-1-基）-苯基 1083. 3 -氟丙基 4-((R)-2-甲基吼咯啶-1-基）-苯基 1084. 3 -氟丙基 4-(3-甲基°比咯啶-1-基）-苯基 1085. 3-氟丙基 4-((S)-3-甲基°比咯啶-1-基）-苯基 1086. 3-氟丙基 4-((R)-3 -曱基σ比洛咬-1 _基）-苯基 1087. 3 -氣丙基 4-(1-甲基"比咯啶-2-基）-苯基 1088. 3 -氟丙基 4-((S)-l-曱基°比咯啶-2-基）-苯基 1089. 3-氟丙基 4-((R)-l-曱基"比咯啶-2-基）-苯基 1090. 3 -氧丙基 4-(1-甲基°比咯啶-3-基）-苯基 1091. 3 -氣丙基 4-((S)-l-曱基比咯啶-3-基）-苯基 1092. 3 -氣丙基 4-((R)-l -曱基ϋ比洛咬-3-基）-苯基 1093. 3 -敗丙基 4-(2,2-二甲基《比咯啶-1-基）-苯基 1094. 3 -1丙基 4-(3,3-二甲基"比咯啶-1-基）-苯基 1095. 3 -氣丙基 4-(2-三氟曱基吼咯啶-1-基）-苯基 1096. 3-氟丙基 4-((S)-2-二敗甲基吼17各咬-1-基）-苯基 1097. 3 -氟丙基 4-((R)-2-三氟甲基。比咯啶-1-基）-苯基 1098. 3 -氣丙基 4-(3-二氣甲基σ比嘻咬-1 -基）-苯基 1099. 3 -氟丙基 4-((S)-3-三氟甲基〇比咯啶-1-基）-苯基 1100. 3 -氣丙基 4-((R)-3-三氟甲基。比咯啶-1-基）-苯基 1101. 3 - iL丙基 4 - ( 2 -乳代π比洛受-1 -基）-苯基 1102. 3 -氟*丙基 4-(2-氧代-5嗤唆-3-基）-苯基 1103. 3 -氣两基 4-(哌啶-1-基）-苯基 1104. 3 -氟*丙基 4-(2-甲基哌啶-1-基）-苯基 1105. 3 -氟i丙基 4-((S)-2 -曱基派咬-1-基）-苯基 1106. 3 -敦两基 4-((R)-2-曱基哌啶-1-基）-苯基 1107. 3 - it丙基 4 -(。底p井-1 -基）-苯基 1108. 3 -氟丙基 4-(4-甲基哌畊-1-基）-苯基 1109. 3 -敗丙基 4-(嗎啉-4-基）-苯基 1110. 3 -氟两基 4-(硫嗎啉-4-基）-苯基 11 11. 3 -氟*丙基 4-(1-氧代-硫嗎淋-4-基）-苯基 105674.doc -67- ⑧ 1364414
1112. 3 -氟丙基 4-(1，1-二氧代-硫嗎淋- 4· -基）-苯基 1113. 3 -氟丙基 4-("比咯-1-基）-苯基 1114. 3-敦丙基 4-(。比咯-2-基）-苯基 1115. 3 -乳丙基 4-(。比咯-3-基）-苯基 1116. 3-氟丙基 4-(1-甲基。比咯-2-基）-苯基 1117. 3 -氟丙基 4-(1-曱基°比咯-3-基）-笨基 1118. 3 -氟丙基 4-(呋喃-2-基）-苯基 1119. 3 -氟丙基 4-(呋喃-3-基）-苯基 1120. 3 -氟丙基 4 -(嗟吩-2 -基）-苯基 1121. 3-敦丙基 4-(嗟吩-3-基）-苯基 1122. 3 -氟丙基 4-(5-丙基噻吩-2-基）-苯基 1123. 3 -氟丙基 4-(吡唑-1-基）-苯基 1124. 3-氣*丙基 4-(吡唑-3-基）-苯基 1125. 3 -氟丙基 4-(吡唑-4-基）-苯基 1126. 3 -氟丙基 4-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）-苯基 1127. 3 -氟丙基 4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基）-苯基 1128. 3 -氟丙基 4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）-苯基 1129. 3 -氣丙基 4-(1Η-咪唑-2-基）-苯基 1130. 3-氟丙基 4-(咪唑-1-基）-苯基 1131. 3 -1丙基 4-(1-曱基咪唑-2-基）-苯基 1132. 3 -氣丙基 4-(噚唑-2-基）-苯基 1133. 3-氟丙基 4-(嘮唑-4-基）-苯基 1134. 3 -氟丙基 4-(噚唑-5-基）-苯基 1135. 3 -氟丙基 4-(異噚唑-3-基）-苯基 1136. 3 -說丙基 4-(異噚唑-4-基）-苯基 1137. 3-敗丙基 4-(異噚唑-5-基）-苯基 1138. 3 -氣丙基 4-([1,2,3]-三唑-1-基）-苯基 1139. 3 -敦丙基 4-([1，2,4]-三唑-1-基）-苯基 1140. 3 -敗丙基 4-([1，2,3]-二。坐-2·基）-苯基 1141. 3 -氣丙墓 4-(411-[1，2,4]-三唑-3-基）-苯基 1142. 3 -鼠丙基 4-([1,2,4]-三唑-4-基）-苯基 1143. 3 -氟丙基 4-(211-[1，2,3]-三唑-4-基）-苯基 1144. 3 -氟丙基 4-(4-曱基-4H-[1，2,4]-三唑-3-基）-苯基 1145. 3-氟丙基 4-(2-甲基-2H-[1，2,3]-三唑-4-基）-苯基 105674.doc -68- ⑧ 1364414
1146. 3 -氟丙基 4-([1，3,4]-嘮二唑-2-基）-苯基 1147. 3 -氟丙基 4-([1,2,4]-呤二唑-3-基）-苯基 1148. 3 -氟丙基 4-([1，2,4]-哼二唑-5-基）-苯基 1149. 3-氟丙基 4-([1，2,3]-嘮二唑-4-基）-苯基’ 1150. 3 -氣丙基 4-([1，2,3]-哼二唑-5-基）-苯基 1151. 3 -氟丙基 4-([1，2,3]-嘧二唑-4-基）-苯基 1152. 3-氟丙基 4-(1Η-四唑-5-基）-苯基 1153. 3 -氟丙基 4-(四唾-1-基）-苯基 1154. 3 -氟丙基 4-(2-甲基-2H-四唑-5-基）-苯基 1155. 3 -氟丙基 4-(1-甲基-1H-四唑-5-基）-苯基 1156. 3 -氟丙基 4-呋咕-3-基-苯基 1157. 3 -氟丙基 4-(吼啶-2-基）-苯基 1158. 3-氟丙基 4-(°比啶-3-基）-苯基 1159. 3 -氟丙基 4-(°比咬-4-基）-苯基 1160. 3 -11丙基 4-(嘴咬-2-基）·苯基 1161. 3-氟丙基 4-(啦咬-4 -基）-苯基 1162. 3 -氟丙基 4-(°¾淀-5-基）-苯基 1163. 3 -氣丙基 5 -異丙基嗟吩-2 -基 1164. 3 -敗丙基 2-氣噻吩-5-基 1165. 3 -氣丙基 2,5-二氣噻吩-4-基 1166. 3-氟丙基 2,3-二氯噻吩-5-基 1167. 3 -氟丙基 2 -氣-3 -硝基σ塞吩-5 -基 1168. 3 -氟丙基 2 -(苯基續酿基）·σ塞吩-5 -基 1169. 3 -氟丙基 2-(吡啶-2-基）噻吩-5-基 1170. 3 -氟丙基 2-(5-(三氟甲基）異呤唑-3-基）-氣噻吩-5 -基 1171. 3 -氟丙基 2-(2-甲基噻唑-4-基）-噻吩-5-基 1172. 3 -氣丙基 1-甲基-1H-咪唑-4-基 1173. 3 -氟丙基 1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基 1174. 3 -氣丙基 3,5-二甲基異哼唑-4-基 1175. 3 -敦丙基 噻唑-2-基 1176. 3 -氟丙基 4-曱基噻唑-2-基 1177. 3 -氟丙基 4-異丙基噻唑-2-基 1178. 3 - it丙基 4-三氟甲基噻唑-2-基 I05674.doc ·69· ⑧ 1364414
1179. 3-氟丙基 5-甲基噻唑-2-基 1180. 3-氟丙基 5-異丙基噻唑-2-基 1181. 3-氟丙基 5-三氟甲基噻唑-2-基 1182. 3 -氟丙基 2,4-二甲基噻唑-5-基 1183. 3-氟丙基 2-乙醯胺基-4-甲基噻唑-5-基 1184. 3-氟丙基 4H-[1，2,4]三唑-3-基 1185. 3-氟丙基 5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 1186. 3 -氟丙基 4-.甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 1187. 3 -氟*丙基 5-異丙基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 1188. 3 -氟丙基 5-三氟甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 1189. 3-氟丙基 4,5-二曱基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 1190. 3 -氟丙基 5-異丙基-4-曱基-4H-[1,2,4]三唑-3-基 1191. 3-氟丙基 5-三氟甲基-4-曱基-4H-[1，2,4]三唑-3- 基 1192. 3 -敗丙基 [1，3,4]嘧二唑-2-基 1193. 3-氟丙基 5-甲基-[1，3,4]嘍二唑-2-基 1194. 3-氟丙基 5-異丙基-[1，3,4]嘧二唑-2-基 1195. 3 -氟*丙基 5-三氟曱基-[l，3,4]u塞二唑-2-基 1196. 3-氟丙基~ 3-溴-2-氯吡啶-5-基 1197. 3-氟丙基 2-(4-嗎啉基）-吡啶-5-基 1198. 3-氟丙基 2-苯氧基吼啶-5-基 1199. 3 -氟丙基 (2-異丙基）-°¾咬-5-基 1200. 3-氟丙基 (5-異丙基）-嘧啶-2-基 1201. 3-氟丙基 8 -喧ο林基 1202. 3-氟丙基 5-異喹啉基 1203. 3-氟丙基 2-(三氟乙醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-7-基 1204. 3-氟丙基 5-氣-3-甲基苯并噻吩-2-基 1205. 3-氟丙基 3,4-二氫-4-曱基-2H-苯并[b][l，4]噚畊基 1206. 3 -氣丙基 苯并噻唑-6-基 1207. 3-氟丙基 苯并[2，1，3]哼二唑-4-基 1208. 3 -氣丙基 5-氣苯并[2，1，3]哼二唑-4-基 1209. 3-氟丙基 7-氣苯并[2，1，3]呤二唑-4-基 1210. 3-氟丙基 苯并[2，1，3]噻二唑-4-基 1211. 2 -敗乙基 4-甲基苯基 105674.doc -70- ⑧ 1364414
1212. 2-氣乙基 4-乙基苯基 1213. 2-氟乙基 4-丙基苯基 1214. 2-氟乙基 4-異丙基笨基 1215. 2-氟乙基 4-第二丁基苯基 1216. 2-氣乙基 4-異丁基苯基 1217. 2-氟乙基 4-(1，1-二曱基丙基）-苯基 1218. 2-氣乙基 4-乙烯基苯基 1219. 2-氟乙基 4-異丙烯基苯基 1220. 2-氣乙基 4-氟苯基 1221. 2-氟乙基 4-氯苯基 1222. 2-氣乙基 4 - >臭苯基 1223. 2-乳乙基 4-(氟甲基）苯基 1224. 2-氟乙基 3-(氟曱基）苯基 1225. 2-氣乙基 2-(氟甲基）苯基 1226. 2-說乙基 4-(二氟甲基）苯基 1227. 2-氟乙基 3-(二氟甲基）苯基 1228. 2-氣乙基 2-(二氟甲基）苯基 1229. 2-氟*乙基 4-(三氟甲基）笨基 1230. 2-氣乙基 3-(三氟甲基）苯基 1231. 2-氟乙基 2-(三氟甲基）苯基 1232. 2-敗乙基 4-(1-氣乙基）-苯基 1233. 2-襄乙基 4-((S)- 1-氧乙基）-苯基 1234. 2-氟乙基 4-((R)- 1-氟乙基）-苯基 1235. 2-氟乙基 4-(2-氟乙基）-苯基 1236. 2-默乙基 4-(1，1-二氟乙基）-苯基 1237. 2-氟乙基 4-(2,2-二氟乙基）-苯基 1238. 2-氟乙基 4-(2,2,2-三氟乙基）-苯基 1239. 2-氟乙基 4-(3-氟丙基）-苯基 1240. 2-1乙基 4-(2 -氟丙基）-苯基 1241. 2-氟乙基 4-((S)-2-氟丙基）-苯基 1242. 2-氟乙基 4-((R)-2 -氟丙基）-苯基 1243. 2-氟乙基 4-(3,3-二氟丙基）-苯基 1244. 2-氟乙基 4-(3,3,3-三氟丙基）-苯基 1245. 2-氟乙基 4-(1-氟-1-曱基乙基）-苯基 105674.doc -71 - ⑧ 1364414
1246. 2-氟乙基 甲基乙基）-苯基 1247. 2-氟乙基 4-((S)-2-氟-1-甲基乙基）-苯基 1248. 2-敦乙基 4-((R)-2-氟-1-甲基乙基）-苯基 1249. 2-氟乙基 4-(2,2-二氟-1-曱基乙基）-苯基 1250. 2·.氟乙基 4-((S)- 2,2-二氟-1-曱基乙基）-苯基 1251. 2-氟乙基 4-((R)-2,2-二氟-1-甲基乙基）-苯基 1252. 2-氟乙基 4-(2,2,2-三氟-1-甲基乙基）-苯基 1253. 2-氟乙基 4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基）-苯基 1254. 2-敗乙基 4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基）-苯基 1255. 2-氟乙基 4-(2-氟-1-氟甲基乙基）-苯基 1256. 2-氟乙基 4-(1-二氟甲基-2,2-二氟乙基）-苯基 1257. 2-氟乙基 4-(1,1-二甲基-2-氟乙基）-苯基 1258. 2-氟乙基 4-曱氧基苯基 1259. 2-氟乙基 4-乙氧基苯基 1260. 2-氟乙基 4-丙氧基苯基 1261. 2-氟乙基 4-異丙氧基苯基 1262. 2-氟乙基 4-丁氧基苯基 1263. 2-氣乙基 4-(氟曱氧基）-苯基 1264. 2-氟乙基 4-(二氟曱氧基）-苯基 1265. 2-氟乙基 4-(三氟曱氧基）-苯基 1266. 2-.敗乙基 3-(三氟甲氧基）-苯基 1267. 2-1乙基 4-(2-氟乙氧基）-苯基 1268. 2-氟乙基 4-(2,2-二氟乙氧基）-苯基 1269. 2-氟乙基 4-(2,2,2-三氟乙氧基）-苯基 1270. 2- 1乙基 4-(1，1，2,2_四氣乙氧基）-苯基 1271. 2-氟乙基 4-環丙基苯基 1272. 2-氟乙基 4-環丁基苯基 1273. 2-氟乙基 4-環戊基苯基 1274. 2-敗乙基 4-(2,2-二氟環丙基）-苯基 1275. 2-敗乙基 3，4-二敗苯基 1276. 2-氟乙基 4 - >臭-3 -氣苯基 1277. 2-氟乙基 4 - >臭-2 -乳苯基 1278. 2-氣乙基 4-溴-2,5-二氟苯基 1279. 2-氟乙基 2-氟-4-異丙基苯基 105674.doc -72· 1364414
1280. 2-氣乙基 3-氟-4-異丙基苯基 1281. 2-氣乙基 4-( 1 -經基-1 -曱基乙基苯基 1282. 2-氣乙基 4-(2-羥基-2-曱基丙基）-苯基 1283. 2-氟*乙基 4-乙醯基苯基 1284. 2-氟乙基 4-羧基苯基 1285. 2-氟乙基 4-氰基苯基 1286. 2-氟乙基 4-羥苯基 1287. 2-氟乙基 4-(0-节基）-苯基 1288. 2-氟乙基 4-(2-甲氧基乙氧基）-苯基 1289. 2-氟乙基 4-(CH2-N(CH3)2)-苯基 1290. 2-氟乙基 4-(NH-CO-NH2)-苯基 1291. 2-氟乙基 4-(甲硫基）-苯基 1292. 2-氟乙基 4-(氟曱硫基）-苯基 1293. 2-氟乙基 4-(二氟曱硫基）-苯基 1294. 2-氟乙基 4-(三氟甲硫基）-苯基 1295. 2 -氟乙基 4-(甲基磺醯基）-苯基 1296. 2-氟乙基 4-(N-曱氧基-N-甲基胺基）-苯基 1297. 2-氟乙基 4-(甲氧基胺基）-苯基 1298. 2-氟乙基 4-(乙氧基胺基）-苯基 1299. 2-氟乙基 4-(N-甲基胺基氧基）-笨基 1300. 2-氟乙基 4-(N，N-二曱基胺基氧基）-苯基 1301. 2-氣乙基 4-(叶丁咬-1-基）-苯基 1302. 2-氟乙基 4-(2-甲基叶丁咬-1·基）-苯基 1303. 2-氟乙基 4-((S)-2-甲基吖丁啶-1-基）-苯基 1304. 2-氟乙基 4-((R)-2-甲基吖丁啶-1-基）-苯基 1305. 2-氟乙基 4-(3-亂叶丁咬-1-基）-苯基 1306. 2-敗乙基 4-(3-曱氧基吖丁啶-1-基）-苯基 1307. 2-氟乙基 4-(3-羥基吖丁啶-1-基）-苯基 1308. 2-氣乙基 4 - ( 咯咬-1 -基）-苯基 1309. 2-氟乙基 4-(n比咯啶-2-基）-苯基 1310. 2-氟乙基 4-((S)-〇比咯啶-2-基）-苯基 1311. 2-氟乙基 4-((R)-吼咯啶-2-基）-苯基 1312. 2-1乙基 4-(。比咯啶-3-基）-苯基 1313. 2-氟乙基 4 · ((S ) · °比洛咬 3 -基）苯基 105674.doc -73- 1364414
1314. 2-氟乙基 4-((R)-»比咯啶-3-基）-苯基 1315. 2-氟乙基 4 - (2 -氣°比洛淀-1 -基）-苯基 1316. 2-氟乙基 4-((S)-2-氟咐•咯啶-1-基）-苯基 1317. 2-狀乙基 4-((R)-2-氟吼咯啶-1-基）-苯基 1318. 2-氟乙基 4 - ( 3 -氣°比洛咬-1 -基）-苯基 1319. 2-氣乙基 4-((S)-3-氟η比咯啶-1-基）-苯基 1320. 2-氟乙基 4-((11)-3-氟°比咯啶-1-基）-苯基 1321. 2-氟乙基 4-(2,2-二氟。比咯啶-1-基）·苯基 1322. 2-氟乙基 4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基）-苯基 1323. 2-氟乙基 4 - ( 2 -甲基α比略咬· 1 -基）-苯基 1324. 2-氟乙基 4-((S)-2 -甲基σ比洛咬-1 -基）-苯基 1325. 2-敗乙基 4-((R)-2-甲基。比咯啶-1-基）-苯基 1326. 2-氟乙基 4-(3-曱基吼咯啶-1-基）-苯基 1327. 2-氣乙基 4-((S)-3-甲基吼咯啶-1-基）-苯基 1328. 2-氣乙基 4-((R)-3-曱基。比咯啶-1-基）-苯基 1329. 2-敗乙基 4-(1-曱基0比咯啶-2-基）-苯基 1330. 2-襄乙基 4-((S)-l -甲基σ比洛咬-2基）-苯基 1331. 2-襄乙基 4-((R) -1 -曱基°比洛咬-2-基）-苯基 1332. 2-氟乙基 4 - (1 -甲基σ比洛淀-3 -基）-苯基 1333. 2-氟乙基 4-((S)-l -曱基。比洛咬·3基）-苯基 1334. 2-氟乙基 4-((R)-l-甲基。比咯啶-3-基）-苯基 1335. 2-襄乙基 4-(2,2-二甲基°比咯啶-1-基）-苯基 1336. 2-氣乙基 4-(3,3-二甲基。比咯啶-1-基）-苯基 1337. 2-敗乙基 4-(2-三氟曱基吼咯啶-1-基）-苯基 1338. 2-1乙基 4-((S)-2-三氟甲基吼咯啶-1-基）-苯基 1339. 2-氟乙基 4-((R)-2-二氣曱基σ比洛咬 1 -基）苯基 1340. 2-氟乙基 4-(3-二氣甲基°比洛咬-1-基）-苯基 1341. 2-氟乙基 4-((S)-3-二氣曱基。比洛嘆·1-基）-苯基 1342. 2-氟乙基 4-((R)-3-三氟甲基吼咯啶-1-基）-苯基 1343. 2-氟乙基 4-(2-氧代吼咯啶-1-基）-苯基 1344. 2-氣乙基 4-(2-氧代-嘮唑啶-3-基）-苯基 1345. 2-敗乙基 4-(娘咬_ 1 -基）-苯基 1346. 2-氣乙基 4-(2-甲基哌啶-1-基）-苯基 1347. 2-氣乙基 4-((S)-2-甲基哌啶-1-基）-苯基 105674.doc -74- ⑧ 1364414
1348. 2-氟乙基 4-((R)-2 -甲基派咬-1 -基）-苯基 1349. 2-氟乙基 4-(哌哺-1-基）-苯基 1350. 2-說基 4-(4-甲基旅呼-1-基）-苯基 1351. 2-氟乙基 4 -(嗎〃林-4 -基）-苯基 1352. 2-氟乙基 4 -(硫嗎琳-4 -基）-苯基 1353. 2-1乙基 4-(1-乳代-硫嗎淋-4-基）-苯基 1354. 2-氟乙基 4-(1,1-二氧代-硫嗎淋-4-基）-苯基 1355. 2-氟乙基 4 - (°比洛-1 -基）-苯基 1356. 2-氟乙基 4-(啦咯-2-基）-苯基 1357. 2-氟乙基 4 - (α比洛-3 -基）-苯基 1358. 2-氣乙基 4-(1-曱基。比咯-2-基）-苯基 1359. 2-氣乙基 4-(1-甲基°比咯-3-基）-苯基 1360. 2-氟乙基 4-(呋喃-2-基）-苯基 1361. 2-氣乙基 4-(σ夫喝-3-基）-苯基 1362. 2-氟乙基 4-(噻吩-2-基）-苯基 1363. 2-氟乙基 4-(嘆吩-3-基）-苯基 1364. 2-1乙基 4 - (5 •丙基嗟吩· 2 ·基）-苯基 1365. 2-氟乙基 4-(吡唑-1-基）-苯基 1366. 2-敦乙基 4-(吡唑-3-基）-苯基 1367. 2-氟乙基 4-(吡唑-4-基）-苯基 1368. 2-氟乙基 4-(1-曱基-1Η-吡唑-4-基）-苯基 1369. 2-1乙基 4-(1 -乙基-1H-?比嗤-4-基）-苯基 1370. 2-氣乙基 4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）-苯基 1371. 2-氟乙基 4-(1Η-咪唑-2-基）-苯基 1372. 2-氟乙基 4-(咪唑-1-基）-苯基 1373. 2-氟乙基 4-(1-甲基咪唑-2-基）-苯基 1374. 2-氟乙基 4 ·(。亏。坐-2 -基）-苯基 1375. 2-氟乙基 4-(呤唑-4-基）-苯基 1376. 2-氟乙基 4-(噚唑-5-基）-苯基 1377. 2-氟乙基 4-(異呤唑-3-基）-苯基 1378. 2-氟*乙基 4-(異呤唑-4-基）-苯基 1379. 2-氟乙基 4-(異呤唑-5-基）-苯基 1380. 2-氟乙基 4-([1，2,3]-三唑-1-基）-苯基 1381. 2-默乙基 4-([1,2,4]-三唑-1-基）-苯基 105674.doc •75- 1364414
1382. 2-氟乙基 4-([1，2,3]-三唑-2-基）-苯基 1383. 2-氟乙基 4-(4士[1，2,4]-三唑-3-基）-苯基 1384. 2-說乙基 4-([1,2,4]-三唑-4_基）-苯基 1385. 2-氟乙基 4-(211-[1,2,3]-三唑-4-基）-苯基 1386. 2-氟乙基 4-(4-甲基-4H-[1，2,4]-三唑-3-基）-苯基 1387. 2-氟乙基 4-(2-甲基-2H-[1，2,3]-三唑-4-基）-苯基 1388. 2-氟乙基 4-([1，3,4]-呤二唑-2-基）-苯基 1389. 2-氟乙基 4-([1，2,4]-哼二唑-3-基）-苯基 1390. 2 ·氟乙基 4-([1，2,4]-噚二唑-5-基）-苯基 1391. 2 -氟乙基 4-([1，2,3]-噚二唑-4-基）-苯基 1392. 2 -氟乙基 4-([1,2,3]-〃号二唑-5-基）-苯基 1393. 2 -氟乙基 4-([1，2,3]-噻二唑-4-基）-苯基 1394. 2 -氟乙基 4-(1Η-四唑-5-基.)-苯基 1395. 2 -氣乙基 4-(四唑-1-基）-苯基 1396. 2-敗乙基 4-(2-甲基-2H-四唑-5-基）-苯基 1397. 2-氟乙基 4 - (1 -曱基 1Η -四°坐-5 基）-苯基 1398. 2-氟乙基 4 -咬咕-3 -基-苯基 1399. 2-氟乙基 4 -(。比咬-2 -基）-苯基 1400. 2-氟乙基 4 -(。比咬-3 -基）-苯基 1401. 2-氟乙基 4 - (π比淀-4 -基）-苯基 1402. 2-氟乙基 4-(°¾咬-2 -基）-苯基 1403. 2-氟乙基 4-(°¾淀-4-基）-苯基 1404. 2-氟乙基 4-(嘧啶-5-基）-苯基 1405. 2-氟乙基 5 -異丙基σ塞吩-2 _基 1406. 2 -氟乙基 2-氣嗟吩-5-基 1407. 2 -氟^乙基 2,5-二氣噻吩-4-基 1408. 2 -氟乙基 2，3 -二氣σ塞吩-5-基 1409. 2-氟乙基 2 -鼠胃3 -瑣基σ塞吩-5 -基 1410. 2-氟乙基 2-(苯基磺醯基）-噻吩-5-基 1411. 2 -氟乙基 2-(吡啶-2-基）噻吩-5-基 1412. 2-氟乙基 2-(5-(三氟甲基）異吟唑-3-基）-氣噻吩-5 -基 1413. 2-氟乙基 2-(2-甲基噻唑-4-基）-噻吩-5-基 1414. 2-氟乙基 1-曱基-1H-咪唑-4-基 105674.doc -76- 1364414
1415. 2-氟乙基 1，2-二曱基-1H-咪唑-4-基 1416. 2-1乙基 3,5-二甲基異噚唑-4-基 1417. 2-敦乙基 噻唑-2-基 1418. 2-氟乙基 4-曱基噻唑-2-基 1419. 2-氟乙基 4-異丙基噻唑-2-基 1420. 2-敗乙基 4-三氟甲基噻唑-2-基 1421. 2-氟乙基 5-曱基噻唑-2-基 1422. 2-氟乙基 5-異丙基噻唑-2-基 1423. 2-氟乙基 5-三氟甲基噻嗤-2-基 1424. 2-氟乙基 2,4-二甲基噻唑-5-.基 1425. 2-氣乙基 2-乙醯胺基-4-甲基噻唑-5-基 1426. 2-說乙基 4H-[1，2,4]三唑-3-基 1427. 2-氟乙基 5-曱基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 1428. 2-氟乙基 4-曱基-411-[1,2,4]三唑-3-基 1429. 2-氟乙基 5-異丙基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 1430. 2-氟*乙基 5-三氟曱基-4H-[1,2,4]三唑-3-基 1431. 2-氟乙基 4,5-二甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 1432. 2-氟乙基 5-異丙基-4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 1433. 2-氟乙基 5-三氟曱基-4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 1434. 2-氟乙基 [1,3,4]嘍二唑-2-基 1435. 2-氟乙基 5-甲基-[1,3,4]嘧二唑-2-基 1436. 2-敦乙基 5-異丙基-[1，3,4]嘧二唑-2-基 1437. 2-氟乙基 5-三氟甲基-[1，3,4]嘧二唑-2-基 1438. 2-氟乙基 3 -漠-2 -氣Π比淀-5-基 1439. 2-氟乙基 2-(4-嗎啉基）-吡啶-5-基 1440. 2-氣乙基 2-笨氧基吼啶-5-基 1441. 2-氟乙基 (2-異丙基）-嘧啶-5-基 1442. 2-氟乙基 (5-異丙基）-嘴咬-2-基 1443. 2-敦乙基 8 -喧淋基 1444. 2-氟乙基 5-異喹啉基 1445. 2-氟乙基 2-(三氟乙醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-7-基 1446. 2-1乙基 5 -氣-3·曱基苯弁嗟吩-2-基 1447. 2-氟乙基 3,4-二氫-4-甲基-2H-苯并[b][l，4]哼畊基 105674.doc -77- 1364414
1448. 2-氟乙基 苯并噻唑-6-基 1449. 2-氣乙基 苯并[2，1，3]噚二唑-4-基 1450. 2-氟乙基 5-氣苯并[2，1，3]噚二唑-4-基 1451. 2-氟乙基 7-氣苯并[2，1，3]呤二唑-4-基 1452. 2-氟乙基 苯并[2，1，3]嘧二唑-4-基 1453. 環丙基甲基 4-甲基苯基 1454. 環丙基曱基 4-乙基苯基 1455. 環丙基曱基 4-丙基笨基 1456. 環丙基甲基 4-異丙基苯基 1457. 環丙基甲基 4-第二丁基笨基 1458. 環丙基曱基 4-異丁基苯基 1459. 環丙基甲基 4-( 1，1 -二甲基丙基）-苯基 1460. 環丙基甲基 4-乙烯基苯基 1461. 環丙基曱基 4-異丙烯基苯基 1462. 環丙基甲基 4-氟苯基 1463. 環丙基甲基 4-氣苯基 1464. 環呙基曱基 4 -漠苯基 1465. 環丙基甲基 4-(氟甲基）苯基 1466. 環丙基甲基 3-(氟曱基）苯基 1467. 環丙基甲基 2-(氟曱基）苯基 1468. 環丙基曱基 4_(二氤甲基）苯基 1469. 環丙基甲基 3-(二氟曱基）苯基 1470. 環丙基曱基 2-(二氟甲基）苯基 1471. 環丙基甲基 4-(三氟曱基）笨基 1472. 環丙基甲基 3-(三氟甲基）苯基 1473. 環丙基曱基 2-(三氟甲基）苯基 1474. 環丙基曱基 4-(1-氟乙基）-苯基 1475. 環丙基曱基 4-((S)-l-氟乙基）-苯基 1476. 環丙基曱基 4-((R)-l-氟乙基）-苯基 1477. 環丙基甲基 4-(2-氟乙基）-苯基 1478. 環丙基甲基 4-(1,1-二氟乙基）-苯基 1479. 環丙基曱基 4-(2,2-二氟乙基）-苯基 1480. 環丙基曱基 4-(2,2,2-三氟乙基）-苯基 1481. 環丙基曱基 4-(3-氟丙基）-苯基 105674.doc -78- 1364414
1482. 環丙基甲基 4-(2-氟丙基）_苯基 1483. 環丙基曱基 4_(⑻-2-敗丙基）·策篡 1484. 環丙基甲基 4-((R)-2-氟丙基）_笨基 1485. 環丙基甲基 4-(3,3-二氟丙基）·茉某 1486. 環丙基甲基 4-(3,3,3·三氟丙基）·茉基 1487. 環丙基甲基 .4-(1-氟-1-甲基乙篡v笨基 1488. 環丙基甲基 4-(2-氟-1·甲基乙基）_苯基 1489. 環丙基甲基 4_((S)-2-氟-1-甲基乙基）·苯基 1490. 環丙基曱基 4_((R)-2-氟-1-甲基乙基）·笨基 1491. 環丙基甲基 4-(2,2-二氟-i_曱基乙基）_笨基 1492. 環丙基甲基 4-((S)-2,2-二氟-1·曱基乙基苯基 1493. 環丙基甲基 4-((R)-2,2-二氟-i_甲基乙基苯基 1494. 環丙基曱基 4-(2,2,2-三氟_1_甲基乙基）·苯基 1495. 環丙基甲基 4-((S)·2,2,2-三氟-卜甲基乙基）·苯基 1496. 環丙基甲基 4-((R)-2,2,2-三氟-l_曱基乙基）_苯基 1497. 環丙基曱基 4-(2-氟-1-氟甲基乙基苯基 1498. 環丙基曱基 4-(1-二氟曱基-2,2-二氟乙基）-笨基 1499. 環丙基甲基 4·(1，1_二甲基-2_氟乙基）·苯基 1500. 環丙基甲基 4-甲氧基苯基 1501. 環丙基甲基 4-乙氧基苯基 1502. 環丙基曱基 4-丙氧基苯基 1503. 環丙基曱基 4-異丙氧基苯基 1504. 環丙基甲基 4-丁氧基苯基 1505. 環丙基甲基 4-(氟甲氧基）-苯基 1506. 環丙基甲基 4-(二氟甲氧基）-苯基 1507. 環丙基甲基 4-(三氟甲氧基）-苯基 1508. 環丙基甲基 3-(三氟甲氧基）-苯基 1509. 環丙基曱基 4-(2 -氟乙氧基）-苯基 1510. 環丙基甲基 4-(2,2-二氟乙氧基）-苯基 1511. 環丙基甲基 4-(2,2,2-三氟乙氧基）-苯基 1512. 環丙基曱基 4-(1，1，2,2-四氟乙氧基）-苯基 1513. 環丙基甲基 4-環丙基苯基 1514. 環丙基曱基 4 -環丁基苯基 1515. 環丙基曱基 4-環戊基苯基 105674.doc ·79·
1516. 環丙基甲基 4-(2,2-二氟環丙基茉基 1517. 環丙基甲基 3,4-二氟苯基 - 1518. 環丙基甲基 4 -漠-3 -氣苯基 — 1519. 環丙基甲基 4-溴-2-氟苯基 1520. 環丙基甲基 4->臭-2,5-一氟苯基 1521. 環丙基曱基 2-氟-4-異丙基笨基 1522. 環丙基甲基 3 -氣-4·異丙基苯基 1523. 環丙基曱基 4-(1-羥基-1-甲基乙基苯基 一 1524. 環丙基甲基 4-(2-羥基-2-甲基丙基）·袈基 一— 1525. 環丙基甲基 4-乙醯基苯基 一 1526. 環丙基曱基 4-羧基苯基 -— 1527. 環丙基甲基 4-氰基苯基 1528. 環丙基甲基 4-經本基 1529. 環丙基甲基 4-(0-节基）-笨基 - 1530. 環丙基甲基 4-(2-曱氧基乙氧基）_笨基 1531. 環丙基甲基 4-(CH2-N(CH3)2)-苯基 1532. 環丙基甲基 4-(NH-CO-NH2)-苯基 1533. 環丙基甲基 4-(曱硫基）-苯基 —— 1534. 環丙基甲基 4-(氟曱硫基）-苯基 1535. 環丙基曱基 4-(二氟甲硫基）-苯基 1536. 環丙基甲基 4-(三氟甲硫基）_苯基 1537. 環丙基甲基 4-(甲基磺醯基）-苯基 1538. 環丙基甲基 4-(N-曱氧基-N-曱基胺基）-苯^ ~~ 1539. 環丙基曱基 4-(甲氧基胺基）-苯基 1540. 環丙基甲基 4-(乙氧基胺基）-苯基 1541. 環丙基甲基 4-(N-甲基胺基氧基）-苯基 1542. 環丙基甲基 4·(Ν，Ν-二甲基胺基氧基）-笨基 ' 1543. 環丙基曱基 4-(吖丁啶-1-基）-苯基 一 1544. 環丙基曱基 4-(2-曱基吖丁啶-1-基）·苯基 1545. 環丙基曱基 4-((S)-2-甲基吖丁啶-1-基）-苯基 1546. 環丙基曱基 4-((R)-2·甲基吖丁啶-1-基）_笨某 1547. 環丙基甲基 4-(3-氟吖丁啶-1·基）_苯基 一— 1548. 環丙基曱基 4-(3-甲氧基吖丁啶-1-基）_苯基 一 1549. 環丙基曱基 4-(3-羥基吖丁啶-1-基）_苯基 105674.doc -80 - 1364414 1550. 環丙基甲基 4-(°比咯啶-1-基）-苯基 1551. 環丙基甲基 4 · (°比洛咬-2 -基）·苯基 1552. 環丙基甲基 4 - ((S) - °比洛咬-2 -基）-苯基 1553. 環丙基甲基 4 - (( R) -σ比略咬-2 -基）-苯基 1554. 環丙基甲基 4-(°比咯啶-3-基）-苯基 1555. 環丙基曱基 4-((S)-吼咯啶-3-基）-苯基 1556. 環丙基曱基 4-((R) -σ比洛咬-3 -基）-苯基 1557. 環丙基曱基 4 - (2 -敗σ比嘻咬-1 -基）-苯基 1558. 環丙基甲基 4-((S)-2-氟。比咯啶-1-基）-苯基 1559. 環丙基曱基 4-((R)-2-氟吡咯啶-1-基）-苯基 1560. 環丙基曱基 4 - (3 -氣σ比洛咬-1 -基）-苯基 1561. 環丙基曱基 4-((S)-3-氟》比咯啶-1 -基）-苯基 1562. 環丙基甲基 4-((R)-3-氟"比咯啶-1-基）-苯基 15 63. 環丙基甲基 4-(2,2-二氟"比咯啶-1-基）-苯基 1564. 環丙基甲基 4-(3,3 -二氣洛咬-1 -基）-苯基 1565. 環丙基甲基 4-(2-甲基吡咯啶-1-基）-苯基 1566. 環丙基曱基 4-((S)-2-甲基"比咯啶-1-基）-苯基 1567. 環丙基甲基 4-((R)-2-甲基吼咯啶-1-基）-苯基 1568. 環丙基甲基 4-(3-曱基。比咯啶-1-基）-苯基 1569. 環丙基曱基 4-((S)-3-甲基°比咯啶-1-基）-苯基 1570. 環丙基曱基 4-((R)-3-甲基"比咯啶-1-基）-苯基 1571. 環丙基甲基 4-(1 -曱基σ比洛咬-2·基）·苯基 1572. 環丙基甲基 4-((S)-l -甲基ϋ比洛咬-2-基）-苯基 1573. 環丙基甲基 4-((R)-l-甲基吼咯啶-2-基）-苯基 1574. 環丙基甲基 4-(1-甲基。比咯啶-3-基）-苯基 1575. 環丙基甲基 4-((S)-l-甲基》比咯啶-3-基）-苯基 1576. 環丙基甲基 4-((R)-l-甲基"比咯啶-3-基）-苯基 1577. 環丙基甲基 4-(2,2_二甲基α比哈咬-1-基）-苯基 1578. 環丙基曱基 4-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基）-苯基 1579. 環丙基甲基 4-(2-三氟甲基吼咯啶-1-基）-苯基 1580. 環丙基甲基 4-((S)-2-二氣甲基°比洛受-1 -基）-苯基 1581. 環丙基甲基 4-((R)-2-三氟甲基。比咯啶-1-基）-苯基 1582. 環丙基曱基 4-(3-三氟甲基吼咯啶-1-基）-苯基 1583. 環丙基甲基 4-((S)-3-三氟甲基吼咯啶-1-基）-苯基 105674.doc -81 - 1364414 1584. 環丙基甲基 4-((R)-3-三氟甲基。比咯啶-1-基）-苯基 1585. 環丙基甲基 4 - ( 2 -氧代11比洛咬-1 -基）-苯基 1586. 環丙基甲基 4-(2 -乳代吐咬-3-基）-苯基 1587. 環丙基曱基 4-(派咬-1-基）_苯基 1588. 環丙基甲基 4-(2-甲基哌啶-1-基）-苯基 1589. 環丙基甲基 4-((S)-2-甲基哌啶-1-基）-苯基 1590. 環丙基甲基 4-((R)-2-甲基旅咬-1-基）-苯基 1591. 環丙基曱基 4-(哌畊-1-基）-苯基 1592. 環丙基甲基 4-(4-甲基哌畊-1-基）-苯基 1593. 環丙基甲基 4-(嗎啉-4-基）-苯基 1594. 環丙基甲基 4 -(硫嗎琳-4 -基）-苯基 1595. 環丙基甲基 4-(1-氧代-硫嗎淋-4-基）-苯基 1596. 環丙基甲基 4-(1，1-二氧代-硫嗎琳-4-基）-苯基 1597. 環丙基甲基 4-("比咯-1-基）-苯基 1598. 環丙基曱基 4 - (°比洛-2 -基）·苯基 1599. 環丙基甲基 4-(°比咯-3-基）-苯基 1600. 環丙基曱基 4-(1-甲基°比咯-2-基）-苯基 1601. 環丙基甲基 4-(1-甲基》比咯-3-基）-苯基 1602. 環丙基甲基 4-(呋喃-2-基）-苯基 1603. 環丙基甲基 4-(。夫。南-3-基）-苯基 1604. 環丙基甲基 4-(噻吩-2-基）-苯基 1605. 環丙基曱基 4-(嗟吩-3-基）-苯基 1606. 環丙基甲基 4-(5-丙基嗟吩-2·基）-苯基 1607. 環丙基曱基 4-(吡唑-1-基）-苯基 1608. 環丙基曱基 4-(吡唑-3-基）-苯基 1609. 環丙基甲基 4-(吡唑-4-基）-苯基 1610. 環丙基甲基 4-(1-甲基-1Η-吡唑-4-基）-苯基 1611. 環丙基甲基 4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基）-笨基 1612. 環丙基曱基 4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）-苯基 1613. 環丙基曱基 4-(1Η-咪唑-2-基）-苯基 1614. 環丙基甲基 4-(咪唑-1-基）-苯基 1615. 環丙基甲基 4-(1-甲基咪唑-2-基）-苯基 1616. 環丙基甲基 4-(噚唑-2-基）-苯基 1617. 環丙基曱基 4-(噚唑-4-基）-苯基 105674.doc -82- 1618. 環丙基甲基 4-(哼唑-5-基）-苯基 1619. 環丙基甲基 4-(異呤唑-3-基）-苯基 1620. 環丙基甲基 4-(異咩唑-4-基）-苯基 1621. 環丙基甲基 4-(異哼唑-5-基）-苯基 1622. 環丙基甲基 4-([1，2,3]-三唑-1-基）-苯基 1623. 環丙基甲基 4-([1，2,4]-三唑-1-基）-苯基 1624. 環丙基甲基 4-([1，2,3]-三唑-2-基）-苯基 1625. 環丙基甲基 4-(411-[1,2,4]-三唑-3-基）-苯基. 1626. 環丙基甲基 4-([1，2,4]-三唑-4-基）-苯基 1627. 環丙基甲基 4-(211-[1，2,3]-三唑-4-基）-苯基 1628. 環丙基甲基 4-(4-甲基-4H-[1，2,4]-三唑-3-基）-苯基 1629. 環丙基甲基 4-(2-甲基-211-[1，2,3]-三唑-4-基）-苯基 1630. 環丙基甲基 4-([1，3,4]-咩二唑-2-基）-苯基 1631. 環丙基甲基 4-([1，2,4]-咩二唑-3-基）-苯基 1632. 環丙基甲基 4-([1，2,4]-噚二唑-5-基）-苯基 1633. 環丙基甲基 4-([1，2,3] -17亏二。坐-4 -基）-苯基 1634. 環丙基甲基 4-([1，2,3]-咩二唑-5-基）-苯基 1635. 環丙基甲基 4-([1，2,3]-遠二吐-4-基）-笨基 1636. 環丙基曱基 4-(1Η-四唑-5-基）-苯基 1637. 環丙基曱基 4-(四唑-1-基）-苯基 1638. 環丙基曱基 4-(2-甲基-2H-四唑-5-基）-苯基 1639. 環丙基曱基 4-(1-甲基-1H-四唑-5-基）-苯基 1640. 環丙基甲基 4-呋咕-3-基-苯基 1641. 環丙基甲基 4 - (°比淀-2 -基）-苯基 1642. 環丙基曱基 4 - (°比咬_ 3 -基）·苯基 1643. 環丙基曱基 4-(。比啶-4-基）-笨基 1644. 環丙基甲基 4-(嘴贫-2-基）-苯基 1645. 環丙基甲基 4 -(嘴咬-4 -基）-本基 1646. 環丙基甲基 4 -(响咬-5 -基）-苯基 1647. 環丙基曱基 5 -異丙基σ塞吩-2 -基 1648. 環丙基曱基 2 -氣σ塞吩-5-基 1649. 環丙基曱基 2,5-二氣噻吩-4-基 1650. 環丙基甲基 2,3 -二氣17塞吩-5-基 165 1. 環丙基甲基 2 -氣-3 -确基σ塞吩-5 -基 105674.doc -83 · 1652. 環丙基甲基 2 -(苯基續酿基）-嗟吩-5 -基 1653. 環丙基甲基 2 - (°比咬-2 -基）嗟吩-5 -基 1654. 環丙基甲基 2-(5-(三氟甲基）異噚唑-3-基）-氣噻吩-5-基 1655. 環丙基甲基 2-(2-曱基噻唑-4-基）-噻吩-5-基 1656. 環丙基曱基 1-曱基-1H-咪唑-4-基 1657. 環丙基甲基 1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基 1658. 環丙基曱基 3,5-二甲基異呤唑-4-基 1659. 環丙基曱基 噻唑-2-基 1660. 環丙基甲基 4-曱基噻唑-2-基 1661. 環丙基甲基 4 -異丙基售嗤-2 -基 1662. 環丙基甲基 4-二說曱基售嗅-2-基 1663. 環丙基曱基 5-曱基噻唑-2-基 1664. 環丙基曱基 5-異丙基噻唑-2-基 1665. 環丙基甲基 5-三氟甲基噻唑-2-基 1666. 環丙基甲基 2,4-二甲基噻唑-5-基 1667. 環丙基曱基 2-乙醯胺基-4-甲基噻唑-5-基 1668. 環丙基曱基 4H-[1，2,4]三唑-3-基 1669. 環丙基曱基 5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基 1670. 環丙基甲基 4-曱基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 1671. 環丙基甲基 5-異丙基-4H-[1,2,4]三唑-3-基 1672. 環丙基甲基 5-三氟甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基 1673. 環丙基甲基 4,5-二甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 1674. 環丙基曱基 5-異丙基-4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 1675. 環丙基曱基 5-三氟曱基-4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 1676. 環丙基甲基 [1，3,4]嘍二唑-2-基 1677. 環丙基甲基 5-甲基-[1,3,4]嘍二唑-2-基 1678. 環丙基曱基 5-異丙基-[l，3,4]v：塞二唑-2-基 1679. 環丙基甲基 5-三氟曱基-[1，3,4]嘍二唑-2-基 1680. 環丙基甲基 3-溴-2-氯°比啶-5-基 1681. 環丙基甲基 2-(4-嗎啉基）-吡啶-5-基 1682. 環丙基曱基 2-苯氧基吼啶-5-基 1683. 環丙基曱基 (2-異丙基）-嘴咬-5 -基 1684. 環丙基曱基 (5-異丙基）-°¾咬-2-基 105674.doc -84- 1364414
一^^—1 1685. 環丙基甲基 8-喹啉基 _____________—^' 1686. 環丙基甲基 5-異喹啉基 1687. 環丙基甲基 2-(三氟乙醯基）-12,3,4-四氫異喹 7-基 一 _--- 1688. 環丙基甲基 j-氯-3-甲基苯并噻吩-2-1 1689. 環丙基曱基 1690. 環丙基甲基 苯并噻唑-6-基 _____一·一一-一- 1691. 環丙基甲基 笨并[2，l，3]w号二唾-4-基 ------ 1692. 環丙基甲基 5-氯苯并[2,1，31«»号二咬-4-基 _______ 1693. 環丙基甲基 7 -氯苯并[2,1，3117号二吐-4-基 _____ 1694. 環丙基甲基 苯并[2,1，3]ι»塞-唾-4-基 -— 1695. 浠丙基 4-甲基笨基 — 1696. 稀丙基 4-乙基苯基 1697. 稀丙基 4-丙基苯基 1698. 浠丙基 4-異丙基苯基 1699. ’歸丙基 4-第二丁基苯基 1700. 烯丙基 4-異丁基笨基 1701. 婦丙基 4-(1,1-二甲基丙基）_苯基 1702. 稀丙基 4-乙烯基苯基 1703. 缚丙基 4-異丙烯基苯基 1704. 烯丙基 4-氟苯基 1705. 烯丙基 4-氣苯基 1706. 稀丙基 4-溴苯基 1707. 烤丙基 4-(氟甲基）苯基 1708. 稀丙基 3-(氟曱基）苯基 1709. 細丙基 2-(氟甲基）苯基 1710. 稀丙基 4-(二氟甲基）苯基 1711. 稀丙基 3-(二氟甲基）苯基 1712. 烯丙基 2-(二氟甲基）苯基 1713. 烯丙基 4-(三氟甲基）苯基 1714. 婦丙基 3-(三氟甲基）苯基 1715. 烯丙基 2-(三氟甲基）苯基 1716. 細丙基 4-(1-氟乙基）-苯基 1717. 烯丙基 4-((S)-l-氟乙基）-苯基 105674.doc -85 - ⑧ 1364414 1718. 婦丙基 4-((R)-l·氟乙基）-笨基 1719. 婦丙基 4-(2-氟乙基）_笨基 1720. 稀丙基 4-(1,1-二氟乙基）_苯基 1721. 稀丙基 4_(2,2·一氟乙基）·笨某 1722. 稀丙基 4-(2,2,2-三氟乙基）_笨基 1723. 婦丙基 4-(3-氟丙基苯基 1724. 烯丙基 4-(2_氟丙基）_苯基 1725. 細丙基 4-((S)-2-氟丙基）_笨基 1726. 烯丙基 4-((R)-2-氟丙基）_笨基 1727. 稀丙基 4·(3,3 -一氣丙基）-苯基 1728. 烯丙基 4-(3,3,3-二氣丙基）·笨基 1729. 稀丙基 4-(1-氟-1-甲基乙基）-笨基 1730. 稀丙基 4-(2-氟-1-曱基乙基）_苯基 1731. 稀丙基 4-((S)-2-氟-1-曱基乙基苯基 1732. 稀丙基 4-((R)-2-氟-1-甲基乙基）-苯基 1733. 烯丙基 4-(2,2-二氟-1-甲基乙基）·苯基 1734. 烯丙基 4-((S)-2,2-二氟-1-曱基乙基）_苯基 1735. 稀丙基 4-((R)-2,2-二氟-1-甲基乙基）_苯基 1736. 烯丙基 4-(2,2,2-三氟-i_曱基乙基苯基 1737. 烯丙基 4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基）-苯基 1738. 稀丙基 4-((R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基）-苯基 1739. ,稀丙基 4-(2-氟-1-氟甲基乙基）·苯基 1740. 稀丙基 4-(1-二氟甲基-2,2_二氟乙基）_苯基 1741. 稀丙基 4-(1，1·二甲基_2_氟乙基）_苯基 1742. 烯丙基 4-甲氧基笨基 1743. 稀丙基 4-乙氧基笨基 1744. 稀丙基 4-丙氧基苯基 1745. 稀丙基 4-異丙氧基苯基 1746. 烯丙基 4-丁氧基笨基 1747. 烯丙基 4_(氟甲氧基）-苯基 1748. 細丙基 4-(二氟甲氧基）·苯基 1749. 烯丙基 4_(三氟曱氧基）-苯基 1750. 稀丙基 3-(三氟曱氧基）_苯基 1751. 烯丙基 4-(2-氟乙氧基）-苯基 105674.doc -86- ⑧ 1752. 烯丙基 4-(2,2-二氣乙氧基）-苯基 1753. 烯丙基 4-(2,2,2-三氟乙氧基）-苯基 1754. 烯丙基 4-(1，1，2,2-四氟乙氧基）-苯基 1755. 烯丙基 4-環丙基苯基 1756. 烯丙基 4-環丁基苯基 1757. 烯丙基 4-環戊基苯基 1758. 烯丙基 4-(2,2-二氟環丙基）-苯基 1759. 烯丙基 3,4-二氟苯基 1760. 烯丙基 4 -漠-3-氟苯基 1761. 烯丙基 4 -漠-2 -氟苯基 1762. 烯丙基 4 -漠-2,5 -二氟苯基 1763. 烯丙基 2-氟-4-異丙基苯基 1764. 烯丙基 3 -氣-4-異丙基苯基 1765. 稀丙基 4-( 1 -經基-1 -曱基乙基）-苯基 1766. 烯丙基 4-(2-羥基-2-甲基丙基）-苯基 1767. 烯丙基 4-乙醯基苯基 1768. 烯丙基 4-羧基苯基 1769. 烯丙基 4-氰基苯基 1770. 烯丙基 4-羥苯基 1771. 烯丙基 4-(0-节基）-苯基 1772. 烯丙基 4-(2-曱氧基乙氧基）-苯基 1773. 稀丙基 4-(CH2-N(CH3)2)-苯基 1774. 烯丙基 4-(NH-CO-NH2)-苯基 1775. 烯丙基 4-(甲硫基）-苯基 1776. 烯丙基 4-(氟甲硫基）-苯基 1777. 烯丙基 4-(二氟甲硫基）-苯基 1778. 烯丙基 4-(三氟甲硫基）-苯基 1779. 稀丙基 4-(甲基磺醯基）-苯基 1780. 稀丙基 4-(N-曱氧基-N-甲基胺基）-苯基 1781. 烯丙基 4-(甲氧基胺基）-苯基 1782. 烯丙基 4-(乙氧基胺基）-苯基 1783. 烯丙基 4-(N-曱基胺基氧基）-苯基 1784. 稀丙基 4-(N，N-二曱基胺基氧基）-苯基 1785. 烯丙基 4-(吖丁啶-1-基）-苯基 105674.doc -87- 1786. 烯丙基 4-(2-甲基吖丁啶-1-基）-苯基 1787. 烯丙基 4-((S)-2-甲基吖丁啶-1-基）-苯基 1788. 烯丙基 4-((R)-2-甲基吖丁啶-1-基）-苯基 1789. 稀丙基 4-(3-氟吖丁啶-1-基）-苯基 1790. 烯丙基 4-(3-曱氧基吖丁啶-1-基）-苯基 1791. 烯丙基 4-(3-羥基吖丁啶-1-基）·苯基 1792. 烯丙基 4 - ( 略咬-1 -基）-苯基 1793. 烯丙基 4-(°比嘻咬-2-基）-苯基 1794. 稀丙基 4-((S)-。比咯啶-2-基）-笨基 1795. 烯丙基 4_((R)·0比洛咬-2-基）-苯基 1796. 烯丙基 4-(吡咯啶-3-基）_苯基 1797. 烯丙基 4-((S)-〇比咯啶-3-基）-苯基 1798. 烯丙基 4，((R)-0比洛咬-3-基）-苯基 1799. 烯丙基 4-(2-氟°比咯啶-1-基）-苯基 1800. 烯丙基 4-((S)-2 -氣σ比洛咬-1 -基）-苯基 1801. 烯丙基 4-((R)-2-氟°比咯啶-1-基）-苯基 1802. 烯丙基. 4-(3-氟》比咯啶-1-基）-苯基 1803. 烯丙基 4-((S)-3-氟。比咯啶-1-基）-苯基 1804. 烯丙基 4-((R)-3-氟吡咯啶-1-基）-苯基 1805. 烯丙基 4-(2,2-二氟。比咯啶-1-基）-苯基 1806. 烯丙基 4-(3,3-二氧σ比洛咬-1 -基）·苯基 1807. 烯丙基 4-(2-曱基吡咯啶-1-基）-苯基 1808. 烯丙基 4-((S)-2-甲基。比咯啶-1-基）-苯基 1809. 稀丙基 4-((R)-2-曱基吼咯啶-1-基）-苯基 1810. 烯丙基 4 - ( 3 -曱基σ比洛咬-1 -基）-苯基 1811. 稀丙基 4-((S)-3-甲基°比咯啶-1-基）-苯基 1812. 稀丙基 4-((R)-3-甲基吼咯啶-1-基）-苯基 1813. 稀丙基 4-(1-甲基吼咯啶-2-基）-苯基 1814. 烯丙基 4-((S)-l-甲基。比咯啶-2-基）-苯基 1815. 烯丙基 4-((R)-l -曱基0比嘻淀-2_基）-苯基 1816. 稀丙基 4-(1-甲基η比咯啶-3-基）-苯基 1817. 烯丙基 4-((S)-l-甲基吼咯啶-3-基）-苯基 1818. 烯丙基 4-((R)-l-甲基。比咯啶-3-基）-苯基 1819. 浠丙基 4-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基）-苯基 105674.doc -88- 1364414
1820. 烯丙基 4-(3,3-二甲基。比咯啶-1-基）-苯基 1821. 浠丙基 4-(2-三氟甲基吡咯啶-1-基）-苯基 1822. 稀丙基 4-((S)-2-二氣曱基°比洛咬-1-基）-苯基 1823. 稀丙基 4-((R)-2-三氟甲基。比咯啶-1-基）-苯基 1824. 稀丙基 4-(3-三氟甲基》比咯啶-1-基）-苯基 1825. 稀丙基 4-((S)-3-三氟甲基咕咯啶-1-基）-苯基 1826. 稀丙基 4-.((R)-3-三氟甲基。比咯啶-1-基）-苯基 1827. 稀丙基 4-(2-氧代°比咯啶-1-基）-苯基 1828. 烯丙基 4-(2-氧代-噚唑啶-3-基）-苯基 1829. 稀丙基 4-(旅咬-1-基）-苯基 1830. 烯丙基 4-(2 -甲基旅咬-1 -基）-苯基 1831. 烯丙基 4-((S)-2-曱基哌啶-1-基）-苯基 1832. 烯丙基 4-((R)-2-曱基哌啶-1-基）-苯基 1833. 烯丙基 4 _(娘啡-1 -基）-苯基 1834. 烯丙基 4-(4-甲基哌畊-1-基）-苯基 1835. 烯丙基 4 _ (嗎啦_ 4 -基）-苯基 1836. 烯丙基 4-(硫嗎啉-4-基）-苯基 1837. 烯丙基 4 - (1 -氧代-硫嗎淋-4 -基）-本基 1838. 烯丙基 4-(1，1-二氧代-硫嗎p林-4-基）-苯基 1839. 烯丙基 4-(°比咯-1-基）-笨基 1840. 烯丙基 4-(°比咯-2-基）-苯基 1841. 烯丙基 4 - (α比洛-3 -基）-苯基 1842. 烯丙基 4-(1-甲基°比咯-2-基）-苯基 1843. 烯丙基 4-(1-甲基吼咯-3-基）-苯基 1844. 烯丙基 4-(σ夫喃-2 -基苯基 1845. 烯丙基 4-(σ夫鳴-3 -基）-苯基 1846. 稀丙基 4-(噻吩-2-基）-苯基 1847. 烯丙基 4-(嗔吩-3-基苯基 1848. 烯丙基 4-(5-丙基噻吩-2-基）-苯基 1849. 烯丙基 4 - (?比°坐-1 -基）-苯基 1850. 稀丙基 4-(吡唑-3-基）-苯基 1851. 烯丙基 4 - (?比σ坐-4 -基）-苯基 1852. 烯丙基 4-(1-甲基-1Η-吡唑-4-基）-苯基 1853. 稀丙基 4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基）-苯基 105674.doc -89-
1854. 稀丙基 4-(1-曱基-1H-吡唑-5-基）-苯基 1855. 稀丙基 4-(1Η-咪唑-2-基）-苯基 1856. 烯丙基 4-(味嗤-1-基）-苯基 1 857. 烯丙基 4-(1-甲基咪唑-2-基）-苯基 1858. 烯丙基 4-(呤唑-2-基）-苯基 1859. 烯丙基 4-(哼唑-4-基）-苯基 1860. 稀丙基 4-(哼唑-5-基）-苯基 1861. 烯丙基 4-(異呤唑-3-基）-苯基 1862. 烯丙基 4-(異噚唑-4-基）-苯基 1863. 烯丙基 4-(異哼唑-5-基）-苯基 1864. 烯丙基 4-([1，2,3]-三唑-1-基）-苯基 1 865. 烯丙基 4-([1，2,4]-三唑-1-基）-苯基 1866. 烯丙基 4-([1,2,3]-三唑-2-基）-苯基 18.67. 烯丙基 4-(41[1，2,4]-三唑-3-基）-苯基 1868. 浠丙基 4-([1,2,4]-三唑-4-基）-苯基 1869. 烯丙基 4-(21[1，2,3]-三唑-4-基）-苯基 1870. 稀丙基 4-(4-甲基-4H-[1,2,4]-三唑-3-基）-苯基 1871. 浠丙基 4-(2-甲基-2H-[ 1,2,3]-三唑-4-基）-苯基 1872. 烯丙基 4-([1，3,4]-呤二唑-2-基）-苯基 1873. 烯丙基 4-([1，2,4]-呤二唑-3-基）-苯基 1874. 稀丙基 4-([l，2,4]-p 亏二 °坐-5 -基）-苯基 1 875. 烯丙基 4-([1，2,3]-呤二唑-4-基）-苯基 1876. 稀丙基 4-([1，2,3]-呤二唑-5-基）-苯基 1877. 烯丙基 4-([1，2,3]-嘧二唑-4-基）-苯基 1 878. 烯丙基 4·(1Η-四唑-5-基）-苯基 1 879. 烯丙基 4-(四唑-1-基）-苯基 1880. 稀丙基 4-(2-甲基-2Η-四唑-5-基）-苯基 1881. 烯丙基 4-(1-曱基- ΙΗ-四°坐-5 -基）苯基 1 882. 烯丙基 4-呋咕-3-基-苯基 1 883. 稀丙基 4-(°比咬-2 -基）-苯基 1 884. 稀丙基 4-(。比啶-3-基）-苯基 1 885. 稀丙基 4 · (σ比咬-4 -基）-苯基 1 886. 稀丙基 4-(°¾咬-2-基）-苯基 1 887. 稀丙基 4-(°¾。定-4 -基）-本基 105674.doc -90- 1364414
1888. 烯丙基 4-(嘧啶-5-基）-苯基 1889. 烯丙基 5 ·異丙基售吩-2·基 1890. 烯丙基 2 -氯嘆吩-5-基 1891. 烯丙基 2,5-二氣嗟吩-4-基 1892. 烯丙基 2,3-二氣噻吩-5-基 1893. 烯丙基 2 -氣-3 -硝基售吩-5-基 1894. 烯丙基 2-(苯基磺醯基）-噻吩_5_基 1895. 烯丙基 2-(11比咬-2-基）嗟吩-5-基 1896. 烯丙基 2-(5-(三氟甲基）異噚唑-3-基）-氣噻吩-5-基 1897. 烯丙基 2 - (2 -甲基0^嗤-4 -基）-嗟吩-5 -基 1898. 烯丙基 1-甲基-1H-咪唑-4-基 1899. 烯丙基 1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基 1900. 烯丙基 3,5-二甲基異嘮唑-4-基 1901. 稀丙基 噻唑-2-基 1902. 烯丙基 4-曱基噻唑-2-基 1903. 烯丙基 4-異丙基噻唑-2-基 1904. 烯丙基 4-三氟甲基噻唑-2-基 1905. 烯丙基 5-甲基噻唑-2-基 1906. 稀丙基 5 -異丙基嗟嗤-2 -基 1907. 烯丙基 5-三氟甲基噻唑-2-基 1908. 烯丙基 2,4-二甲基噻唑-5-基 1909. 烯丙基 2-乙醯胺基-4-甲基噻唑-5-基 1910. 稀丙基 4H-[1，2,4]三唑-3-基 1911. 烯丙基 5-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 1912. 烯丙基 4-曱基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 1913. 烯丙基 5-異丙基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 1914. 烯丙基 5-三氟甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 1915. 烯丙基 4,5-二甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 1916. 稀丙基 5-異丙基-4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 1917. 烯丙基 5-三氟甲基-4-曱基-4H-[1，2,4]三唑-3-基 1918. 烯丙基 [1，3,4]噻二唑-2-基 1919. 烯丙基 5-甲基-[1，3,4]嘧二唑-2-基 1920. 烯丙基 5-異丙基-[1，3,4]嘧二唑-2-基 105674.doc •91 · 1364414 1921. 烯丙基 1922 稀丙基 曱基-[1,3,4]p塞^-2-基 1923. 烯丙基 3-溴啶 _5_某 1924. 稀丙基 2-(4 -嗎p林基）_n比咬_5 -基 2-苯氧基吡啶-5-某 1925. 知丙基 1926 1927. 1928 1929. 1931 1932. 1933. 1934, 1935. 1936. 1937. 婦丙基 細丙基 稀丙基 稀丙基 坤丙基 稀丙基 細丙基 烯丙基 稀丙基 烯丙基 稀丙基 本發明之化合物 合成。
R'—N
A 一 NHU ytGln R4 (11-1)
R·—N
A 一 Br [G]n R4
R'—N (M-2)
A-CH2Br 路徑 C y(G]„ (II-3) R4 (2-異丙基）·嘧啶-5-其 (5-異丙基）-嘧啶_2_某 喹啉基 -異喹_ 2-(二氟乙醯基）_1，2,3,4_四氫異喹啉 -基 ____ 5 -氣-3 -曱基苯i嘆 本并嗟嗤-6-基 ~ 苯并[2，1，3]呤二 -氣苯并[2,1，号二嗤·4基 苯并[2,1，3]»>塞~^^~74_基 6-氣咪嗤并 1可如以下合成路徑A、B及C中所列般
路徑A R'—ν'
II A 一 N—Ar H ΰ yleln R4 (M)
路徑B
II -A-N-S-Ar R'-n rT, H 0 yicin ,A-CH—S-Ar R'-^ J, O y[G]n K (M)
R4 (Γ-2) 反應圖1 反應圖1中之A、Ar、G、n R2及R4如以上定義，R'為 105674.doc -92- ⑧ 1364414 R1或為R1之前驅物。
路徑A 路徑A中，係使胺基化合物（Π-1)與適宜磺酸衍生物反 應，獲得磺醯胺（1-1 )(E=NH)。適用之磺酸衍生物為例如磺 醯氣Ar-S02Cl。該磺化反應依據本技藝中之標準程序，較 好在鹼存在下進行。依上述反應圖1中所述之反應，磺化 分別在製備芳基磺醯胺化合物或芳基磺酸酯慣用之反應條 件下進行，且敘述於例如J. March，高等有機化學 (Advanced Organic Chemistry), 3rd edition, John Wiley & Sons’ New York，1985 page 444ff及其中所列之文獻，歐洲 有機化學期刊（European J. 〇rg· Chem). 2002 (13)，pp. 2094-2108，四面體（Tetrahedron) 2001，57 (27) pp. 5885- 5 895，生物有機及醫藥化學通訊（Bi〇〇rganic an(1 Medicinal
Chemistry Letters)，2〇〇〇，1〇(8)，pp 835 838 及合成 (Synthesis) 2000 (1)，pp 1〇3·1〇8中。此等反應通常發生於 h !·生心d中，例如醚類如二乙醚、二異丙基醚、甲基第三 丁基_氫咳味，幽煙如二氣甲烷、脂族或環脂族烴： 戊烧、己烧或核己烧，或芳族烴如甲苯、二甲苯、括烯 等，或上述溶劑之混合物中。與W之反應通常係 在輔助之鹼存在下進彳— 丁 適且之鹼為無機鹼如碳酸鈉或碳 酸鉀，或碳睃氫鈉或 一 次反馱虱鉀，及有機鹼例如三烷基胺如 二乙胺或。比啶化合从 可同時作為溶劑用輔：、二甲基…。後者化合物 係以至少等莫耳量使用1"胺化合物（11-1}為準通常 105674.doc •93- U04414 ϋ Γ化5反應之則’可使NH2基轉化成NR5,基，其中R5’之意 所示之意義而不為氯（未示於反應圖i(fj)。 。若所得之伽胺㈣中，R•不為所需之r1基但為其前 ㈣，則化合物可如以下所列般改質，獲得所需之取代基 ^前驅物為可輕易移除且藉所需之r|基置換或可經改質 獲得R之基。别驅物亦可為N-保護基。
'為婦丙基’則稀丙基可經斷鏈，獲得其中R，為氫之 ° #稀丙基之斷鏈係經由例如使化合物（I’-1)[R’ =稀丙 基]與烯丙基捕捉劑如氫硫基苯甲酸或1，3-二曱基巴比土 馱在催化量之鈀（〇)化合物或在反應條件下可形成鈀（〇) 化口物之赵化合;^，例如二氯化纪、肆（三苯基鱗）或 參（，亞节基丙_)二鈀（〇)存在下，且較好與膦配位體例如 三芳基膦如三苯基膦、三烷基膦如三丁基膦及環烷基膦如 一％己基膦，尤其是與膦蜇合劑配位體如2,2-雙（二苯基膦 醯基）-1，1，-聯萘或M•雙（二苯基膦醯基）丁烷併用，使用文 獻中已知之方法（針對在氫硫基苯甲酸存在下去除N-烯丙 基，參見WO 94/24088 ;針對在1,3-二甲基巴比土酸存在 下之去除’參見 J. Am. Chem. Soc. 2001，123 (28), pp. 6801-6808 及有機化學期刊（J 〇rg chem) 2002, 67(11) pp. 3718-3723)反應達成。或者，N_烯丙基之斷鏈亦可藉由在 錄化合物如參（三苯基膦）氣铑（I)存在下，使用文獻中已知 之方法（參見化學協會期刊（J. Chem. Soc),，Perkin Transaction I:有機及生物有機化學（〇1^心&11(131〇-Organic Chemistry) 1999 (21) pp. 3089-3 104及 Tetrahedron 105674.doc 1364414
Asymmetry 1997, 8(20)，ρρ· 3387 - 3391)反應進行。 若R·為苄基，則取代基亦可經斷鏈獲得其中R，為Η之化 合物（Ι'·1)。斷鏈之反應條件為本技藝中已知。通常节美 係在適宜Pd觸媒如Pd/C或氫氧化鈀存在下，經由氯化反應 移除。 R'亦可為保護基。保護基可被移除獲得其中Ri為Hit 合物（Γ-1)。適宜之保護基為本技藝中已知，且係例如選自 第二丁乳基缓基（b〇c)、节氧基幾基（Cbz)、9-苟基甲氧基 幾基（Fmoc)、二本基曱基（Trt)及硝基苯亞績酿基（NpS)。較 佳之保瘦基為boc。保護基可經由已知之方法移除，如以 酸例如鹵酸如HC1或HBr，或三氟乙酸處理經保護之胺， 或視情況在Pd觸媒存在下氫化。 所得之化合物（其中R|為H)可再依已知之方式，與化合 物Γ^-Χ依烷化之方法反應。該化合物中，Ri為Ci_C4烷 基、C3-C6-環貌基、Ci-CV鹵烷基、Ci-CU-烷氧基-Ci-Cc院 基或Cs-C6-環烷基-Ci-C4·烷基且X為可經親核性置換之離 去基’例如鹵素、三氟乙酸酯、烷基磺酸酯、芳基磺酸 酯、烧基硫酸酯等。烷化所需之反應條件已經被適當的揭 不於例如生物有機及醫藥化學通訊（Bi〇〇rganic and
Medicinal Chemistry Lett.) 2002，12(7)，ρρ· 2443-2446以及 2002, 12(5)，pp. 1917-1919 中。 烷化亦可依還原性胺化之方法，經由使其中R'=H之化合 物（Γ-1)與適宜之酮或醛在還原劑存在下，例如在硼氫化物 如棚氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉存在下 105674.doc •95·
1364414 反應而達成。熟習本技藝者悉知還原性胺化所需之反應條 件’例如得自生物有機及醫藥化學通訊（Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett.) 2002，12(5)，ρρ· pp. 795-798及 12(7) pp. 1269-1273 中。 若R'為氫，則所得之磺醯胺（Γ-l)可與醯基鹵化物進一步 反應’獲得其中烷基羰基之式I化合物。此等化 合物中之羰基可經乙硼烷還原，獲得其中R1為C2-C4-烷基 之通式I化合物。羰基亦可與氟化劑反應，獲得其中Ri為 1，！-二氣烧基之化合物I。醯化及還原可藉Jerry March,高 等有機化學（Advanced Organic Chemistry)，3rd ed. J. Wiley & Sons，New York 1985, p.370 及 373 (醯化）及 p_ 1099 f中以 及該公報中所列文獻（關於醯化亦見合成通訊（Synth. Commun.) 19 86，16，p_ 267，且關於還原亦見雜環化學期 刊（J. Heterocycl. Chem·) 1979，16，p. 1525)中所討論之標 準方法達成。
路徑B 路徑B中’係使經取代之化合物（Π_2)與適宜磺醯胺 ArSC^NHR5反應’獲得項醯胺（ι’_ιρ該反應一般係在活化 條件例如在微波條件下進行。針對偶合亦可使用pd，尤其 是Pd(0)或Cu觸媒（例如參見有機通訊（0rg. Lett.) 2〇〇〇, 2, 1101 ; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043 ;有機通訊（〇仏 Lett.) 2003，5，4373 ;四面體通訊（Tetrahedron Lett.) 2003, 44，3385)。適宜之Pd(0)觸媒實例為肆（三苯基膦）鈀（〇)及 Pd^dba)3(參（二亞苄基丙酮）二鈀’其通常係在三（取 I05674.doc ^ — ⑧ 1364414 代）膦例如三芳基膦如 xantphos，叁（環）烷基膦如 或參（環己基膦）存在下使用 應之磺醯氯之情況下。 或者’溴取代基可經由例如盥_ ---苯甲酿I亞胺或與雙（Ξ 甲基石夕院基）酿胺链在纪（〇)化合物心姿, σ物如參（二亞苄基丙酮）二 纪（〇)存在下’於三（取代）膦例如=芸其 J如一方基膦如三苯基膦或_Ξ
甲笨基膦、參（環）烷基膦如三正丁基膦、參（第三丁基）想 或參（環己基膦）存在下’較好在驗如氫化鈉存在下，依相 文獻（例如參見有機化學期刊（j. 〇rg. Chem)，68 (2的3) ρ 8274-8276 ;有機化學期刊（J. 〇rg Chem ) 2〇〇〇, 65, mu 中所述之方法，以胺基取代基置換。所得胺基化合物接毫
一笨基膦、三甲苯基膦或 二正丁基膦、三（第三丁基）膦 。該路徑尤其可用於未提供對
進行路徑A之續醯化反應。 路徑C 路徑C中，係使化合物（„_3)在鹼如氫化鈉或烷氧化鈉存 在下與氫硫基化合物HS-Ar，或與其鹼金屬鹽反應，因而 獲得硫醚化合物《該硫醚基團再經例如過氧單硫酸鉀氧化 成颯基團，獲得颯（Γ-2)。 取代基Ar可經由使用不同之磺醯氯，或藉由以已知之方 法在形成磺醯胺（Γ- 1)後將環狀基Ar之取代基改質而改變。 例如’ Ar基之漠取代基可依據Tetrahedron Asym. 1999 1 〇 1831所述程序經N-結合之吡咯啶基置換。Ar基之演取代基 可依據Stille偶合經異丙烯基置換，其中溴化合物係在適 宜Pd偶合觸媒例如四三笨基膦纪（〇)存在下與烯基三丁基 105674.doc . 97 - ⑧ 1364414 錫酸S旨反應（例如參見Tetrahedron, 2003，59(34)，6545及 生物有機醫藥化學（Bioorg. Med. Chem.) 1999, 7(5), 665)。 該異丙烯基可再經由已知之氫化法轉化成異丙基。 式（11)(11-1、II-2及II-3)化合物可如下所示般合成： 1.化合物（II-1)之合成 反應圖2
A-H HOOC"^ [G]n-COOH (HI) A-H (i) (iv) A-H H3COOC^^ [G]n-COOCH3' (IV) 〜/A-H (v) (») A-H HOH2C^^^ [G]n-CH2OH (V) 〜/Α·ΝΟ,
MsOH2C ' [G]n-CH2OMs
R'N V[G]n
R'N \—[ G]n (VI) (VII) (VIII)
-^ R'N V!G]n (11-1) 反應圖2中之A、G、n及R'如以上定義。
酸（III)轉化成其甲酯（IV)係以標準技術例如Jerry March， 高等有機化學（Advanced Organic Chemistry), John Wi.ley, 3^版，第348ff頁.所述進行。例如，該酸係藉由例如使其 與S0C12反應轉換成對應之醯氣。該氯化物再藉由與甲醇 反應轉化成酯。 步驟（ii)中之還原可在羧酸酯轉化成醇之標準條件下適 當的進行。適當之反應條件及還原劑係敘述於例如Jerry March，高等有機化學（Advanced Organic Chemistry), John 105674.doc •98- 1364414
Wiley，版，第1093ff頁中。一般之還原劑為金屬氫化物 及錯合物氫化物。適用之金屬氫化物實例包含BH3、9_ BBN、AIH3 及 AlH(i_Bu)2(DIBAL-H)，且較好在錯合溶劑 如四氫呋喃及二乙醚存在下進行。錯合之氫化物為例如
NaBH4、LiAlH4及 LiAlH(OR)3 ’ 其中 R為 c丨-c4-烧基如甲 基、乙基、異丁基或第三丁基。較佳之還原劑為LiA丨。 還原較好在錯合溶劑中進行，如開鏈及環狀醚，例如四氫 0夫喃、二乙謎、二丙基驗、二異丙基趟、二丁基_及甲基 丁基驗。較佳之溶劑為四氫吱喃。 甲炫磺酿化之步驟（iii)中，係使醇官能基轉化成較佳之 離去基。曱院％酿化係在標準條件下，經由例如使醇在驗 存在下與曱烷磺醯氣反應進行。其中適用之鹼為烷基胺如 二乙基胺、三乙基胺及乙基二異丙基胺。該步驟中，代表 良好離去基如二氟乙酸g旨、其他烧基續酸g旨、芳基項酸酉旨 例如曱苯磺酸酯、硫酸烷酯及類似甲苯磺酸酯之其他官能 基均可代替甲烷磺醯基被導入。 環化步驟（iv)中，化合物（VI)或其適宜衍生物係與一級 胺NH#1反應。在一級胺為液態之例中，其亦可作為溶劑 使用，不需其他溶劑。若胺為黏稠狀或固體，則反應較好 在適宜溶劑中進行。 步驟（v)之反應係在對芳族基之硝化反應慣用之反應條 件下進行，且此條件敘述於例如Jerry March，高等有機化 學（Advanced Organic Chemistry)，John Wiley, 3“版，第 468ff頁，四面體（Tetrahedr〇n) 1999，55(33)，pp 1〇243- 105674.doc ^ •⑧ 1364414 10252，醫樂化學期刊（J. Med. Chem.) 1997，40(22)，pp. 3679-3686及合成通訊（Synthetic Communications)，1993, 23(5)，pp. 591-599中。例如，化合物（vil)係在濃硫酸存在 下與濃硝酸或硝酸鹽如銷酸鉀或硝酸鈉反應。若A為苯基 或6-員雜芳基，則所得產物可為不同立體異構物形式（例如 鄰、間或對）。右八為苯基或6-貝雜芳基，則通常主要為 • 對·硝基化合物。然而，亦可獲得部份鄰位產物，而間位 產物完全不會產生或僅極微之量❶經由分離鄰及對位產 ^ 物，可經由反應圖2中所示之反應途徑輕易的獲得其中A為 1,4-鍵結之芳基或雜芳基之式“匕合物以及其中八為丨，2_鍵 結之芳基或雜芳基之化合物I。 步驟（Vi)中，係使（VIII)中之硝基還原成nh2基。接著， 可使NH2基轉化成-NR5基，其中R5’之意義與尺5所示相同而 不為氫。步驟（vi)所需之反應條件相當於使芳族硝基還原 之慣用條件，其已經廣泛的敘述於文獻中（例如見】 φ March，尚等有機化學（Advanced 〇rganic Chemistry)，3rd ed·’ J· Wiley & Sons，New-York，1985, p. 1183及該參考文 -獻中所列之文獻）。還原係經由例如使硝基化合物vn在酸 • 性反應條件下，亦即使用既存之氫，或使用錯合之氫化物 如氫化鋰鋁或硼氫化鈉，較好在鎳或鈷之過渡金屬化合物 如 NiCl2(P(本基）3)2或(2〇〇12(見 〇no 等人.chem. Ind·(倫敦）， P.480)存在下，或使用NaBH2S3(見Lalancette等人.加 拿大化學期刊（Can· J. Chem.) 49, 1971, p. 2990)，與金屬 如鐵鋅或錫反應達成，且可能在物質中或溶劑中或稀釋 105674.doc -100- 1364414 劑中依給定之試劑進行此等還 . 次者，可在過渡金屬觸 韦伟在下以氫進行還原，例如在 妁隹以鉑、鈀、鎳、釕或铑為 主之觸媒存在下使用氫。觸媒 、 ^ ’诉』3疋素態之過渡金屬或過 渡金屬之錯合物化合物、鹽或氧化物態，且針對活性改善 之目的亦可使用慣用之共配位體例如有機鱗化合物如三苯 基鱗、三環己基膦或三正丁基膦或亞鱗酸鹽。觸媒慣用之
用1以觸媒金屬計算為每莫耳硝基化合物仏⑼丨至丄莫耳。 較佳之例中，還原係類似生物有機及醫藥化學通訊 (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters), 2002, 12(15)，pp. 1917-1919及醫藥化學期刊（J Med Chem) 2002，45(21)，pp· 4679-4688所述之方法般使用氯化錫（n) 進行。VII與錫（II)之反應較好在惰性有機溶劑，較好在醇 如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇中進行。
針對其中η為1且A為伸苯基之化合物（亦即⑴為 咬-3-基）-苯基-橫酿胺）而言，起始化合物（III)為例如市售 (S)或（R)苯基琥珀酸或其消旋混合物。經由對映體上純的 (S)-或（R)-化合物（III)起始，可獲得純的（S)-或（R)。 a)(S)異構物 105674.doc -101 - 1364414
(Vl-S) (VlkS) (Villas)
步驟（i)中係將市售S-苯基琥珀酸（II-S)轉化成甲酯（III); 再使之與曱基磺醯氣反應還原成醇（IV)。以一級胺環化獲 得苯基咕咯啶（VI)。先使苯基硝化，接著使硝基與磺醯氯 反應還原成胺基官能基，獲得所需之磺醯基醯胺（r-s)。 b)(R)異構物
(R)-異構物可依類似方式，自市售（R)-苯基琥珀酸（III-R)起始製備：
c)異構物混合物 化合物Γ-S及Γ-R之異構物混合物可由消旋體III或由III-S及III-R之混合物起始製備。 熟習本技藝者應了解反應圖2中所述之合成亦適用於製 備化合物（II)，及因此經由自對應之經取代化合物（III)起 始製備其中R2、R3及R4均不為Η之化合物（I)。此方法同樣 的可用於藉由自對應之對映體（III)起始合成對映體上純的（I)。 105674.doc -102-
1364414 2. 化合物（II-2)之合成 式（ΙΙ-2)之化合物可藉由依反應圖2之步驟（ν)進行卣化代 替硝化而合成β芳基與雜芳基之自化反應為廣用之標準方 法，且例如討論於Jerry March，高等有機化學（Advanced
Organic Chemistry), John Wiley，3^版，第 476 ff頁中。 3. 化合物（Π-3)之合成 此等化合物之合成亦屬於標準反應方法，且可經由使甲 基取代之芳基或雜芳基化合物之曱基單鹵化作用進行。 4. 特定之合成 4.1其中η為5之化合物（β比u各咬基戚衍生物）之合成 4.1.1 反應圖3
(IX) (X)
反應圖3中，A及R3如上述定義。 吡咯啶環亦可經由使非安定化之甲亞胺内鏽經[3+2]二 極性環加成反應，成為丨_烯基芳基或雜芳基衍生物（ιχ)(例 如乙烯基苯，R3=H) ^該程序通常敘述於有機化學期刊 〇rg· Chem) 1987’ 52，235中。内鑌之前驅物（胺 N(CH2Rb)(CH2SiMe3) (CH2〇CH3) (X))為市售或可在甲醇存 在下自 NH2(CH2Rb)、Me3SiCH2Cl 及 HCHO 合成。 1-烯基-(雜）芳族化合物（IX)可經由例如使處基苯例如溴 苯在適當之Pd偶合觸媒例如肆三苯基膦鈀（〇)存在下，與 105674.doc • 103 - 對應之烯基三丁基錫酸酯如乙烯基或異丁烯基三丁基錫酸 醋進行StiUe偶合而合成（例如見Tetrahedron，2003, 59(34)， 6545 及 B_rg. Med. Chem. 1999, 7(5)，665)。經由選擇特 定之StUle異構物（例如順式·或反式·異丁烯基三丁基錫酸 酯）’可選擇性的製備對應之順式_或反式·烷基苯基吡咯啶。 或者，可經由使芳基醛與Wittig試劑如pph尸CHR (11為1^或 CVCr烷基）進行Wittig反應而合成卜烯基·（雜）芳族化合物 (IX)。Wittig反應之條件為本技藝所悉知，且例如討論於
Jerry March ’ 咼專有機化學（Advancecj 〇rganic chemistry)， John Wiley，3rd版’第 845 ff頁中。 較好，1-(雜）烯基-芳族化合物（IX)另帶有硝基或另一鹵 基取代基（X=N〇2或鹵素）。該情況下，可如路徑八或8中所 列般進行後續之反應步驟。若χ=Η，則可如反應圖2步驟 (ν)中所述般先使Α環硝化，接著進行反應圖2步驟（vi)及反 應圖1路徑A ;或可傳環a鹵化接著進行路徑b之程序。 前驅物胺之CH2Rb基較好相當於最終化合物I之所需r1 基’或者為可經移除而獲得N_未經取代之吡咯啶之可斷鏈 基如苄基。後者可如上述般再經官能基化（參見路徑A)。 雜芳基σ比咯啶之合成針對A為伸吡啶基係敘述於例如
Chem. Pharm. Bull.，1985，33, 2762-66;雜環化學期刊（j Heterocyclic Chemistry), 1996，1995-2005;雜環化學期刊 (J. Heterocyclic Chemistry)，2001，38，1039-1044 ;四面體 通訊（Tetrahedron Letters)，1992，33, 44，6607-10;雜環 (Heterocycles)，1998, 48，12, 2535-2541 中。經乙稀基取代 I05674.doc -104- 1364414 之噻吩及噻唑之合程序述於例如生物有機醫藥化學 (Bioorg. Med. Chem). 1999, 7 (5)，665 中。 4.1.2 反應圖4 : ,Si、
.A-X
-A-X OMe (X，I) (X, _ (X1) 笨基吡咯啶亦可經由使非安定化之甲亞胺内鑌經[3+2] 極性％加成反應，成為丨·炔基苯（χιι^例如參見 T_hedron 1996, 52, 59)β所得。比㈣（χπι)或最終產物 (Γ)再經氫化成對應之处咯啶（ΧΙ)。若氫化係在對掌性條件 下經由例如使用對掌性觸媒進行，則可獲得對掌性純的苯 基㈣咬化合物。對掌性氫化觸媒為本技藝中習知。後續 轉化成所需之磺醯胺可如路徑A或B中所述般進行。π 4.1.3 或者’可自雜芳基函化物經過與有機鋅吡咯啶化合物之 Pd-调控之交叉偶合製備雜芳基吡咯啶基化合物。鲸方法 另詳述於路徑？中。此另—方法中，”基i化物;Μ交好 ▼有确基。此情況下，轉化成所需俩胺可如路徑Α中所 述般進行。或者，雜芳基自化物帶有㈣原子m 下，轉化成所需之磺醯胺可如路徑8中所述般達成。月/ 4.1.4 化合物！（其h為i，G為CH2, A為仏鍵結之 伸雜芳基且£為>^)可依相對於自3_胺美— 土或 妝基万基或雜芳基吡咯 105674.doc •105· 1364414 咬製備1’4·鍵結化合物類似之方式（其係與適當之續醯氯反 應）而製備。較好，対咬環之Ν•原子係以胺基甲酸醋為 主之保》蒦機保5蔓，如苄氧基羰基(咖)及第三丁氧基羰基 ()該基可藉由以酸如鹽酸處理此化合物而以所需取代 置換因而移除酸基，接著如路徑a所述般導入所需 之取代基》 胺基芳基或雜芳基-吡咯啶可藉由^仏反應製備，其 中經保護之料味係在一般⑽條件下與肖基苯反
應依據反應圖2中所述之程序4吏D比洛n林雙鍵經催化性氮 化且使硝基還原獲得所需產物。 4.2 N-(吖丁啶_3_基）·磺醯胺之合成 化σ物1(其中40)0丫丁咬化合物）可如下列般合成： 反應圖5
(d) 活化之Ζη (e) Pd-觸媒，
NO,
ROC (f) tfa (g) rcoci
NO, o (h) SnCl2 (·0 ArSOp 〇) bh3
ti ll『Ar o 105674.doc 1364414 反應圖5中’ Ar及R1係如以上定義β χ及γ彼此獨立為CH 或N 〇 自1-二苯甲基-吖丁咬-3 -醇起始，經胺之Pd-調控去保護 (Tetrahedron 2002，5 8，9865-9870)，形成胺基甲酸酯，接 著鹵化產生中間物，其經歷Zn插入（Tetrahedron 1987，43, 2203-2212 ;有機化學期刊（j. 〇rg chem). 1988, 53, 2390-2392)。因此獲得之有機鋅物種可與適宜2_鹵_硝基_環反應 (Synlett 1998, 4, 379-380 > J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, ® 12527_ 1253〇) ’獲得石肖基-芳基-吖丁咬核心。若使用鹵- 鹵基環’則亦有可能在芳基-吖丁啶函化物及適宜磺醯胺 間產生直接偶合（Org· Lett. 2000，2，11.01-1104 ; J, Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043-6048 ； Org. Lett. 2003, 5, 4373-4376 ; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3385-3386)。該胺 可藉由使胺基曱酸酯斷鏈（例如在Boc胺基曱酸酯之情況下 以二氟乙酸斷鏈）而再生，接著經由與適當之醯氣反應轉 φ 化成醯胺。該硝基可經氣化錫或催化性氫化（例如Pd-C)還 原成胺，接著在鹼如吡啶存在下經由與適宜磺醯氣反應轉 ’化成所需之磺醯胺。最後使醯胺經氫硼化還原，獲得最終 . 化合物。 當然，該反應亦可用於其中與吖丁啶基鍵結之（雜）芳族 環為5 -員雜環基例如α塞吩基之化合物。 4.3 Ν-(娘咬基）_磺醯胺之合成 另外對於上述合成（路徑Α、Β及c)，化合物j(其中^^為2 且Ε為NR )(哌啶基磺醯胺）可藉由自市售3_芳基或雜 105674.doc ⑧ -107. 1364414 芳基錢起始製備。接著可使此等起始化合·㈣化成經胺 基·取代或虐化之衍生物，再進行路徑八或8之合成途徑。 熟習本技藝者可輕易了解式ϊ化合物亦可自結構上類似 之化合物，經由官能基間之轉化製備。尤其是Ν·鍵結之Ra 基可經由使相對應之卤素化合物，亦即式〖之化合物（但Ra 帶有產素原子尤其是溴或碘原子）與一級或二級胺在鹼存 在下，較好亦在鈀觸媒存在下，經由Buchwald -Hartwig 反 應進行反應導入式I之化合物中。 若未另外說明，則上述反應一般係在溶劑中，於室溫至 所用溶劑之沸點間之溫度下進行。或者，可使用微波（經 證明為有用，尤其是以過渡金屬催化反應之情況）將反應 所需之活化能量加於反應混合物中（對於使用微波之反 應，見Tetrahedron 2001，57, p. 9199 ff. ρ· 9225 ff.，以及 般方式見於有機合成之微波（Microwaves in Organic
Synthesis)"，Andr6 Loupy (Ed.)，Wiley-VCH 2002.)。 磺酿氣Cl-SOz-Ar為市售或可依據標準合成方法製備。 含氟化基Ra之續醯氣可藉由不同之合成路徑製備，例如藉 由使適當之羥基或氧代前驅物（例如化合物Cl-S02-Ar，帶 有羥基或氧代取代之基）與氟化試劑如DAST(二乙胺基三敗 化硫）、嗎啉-DAST、去氧-氟（雙（2·甲氧基乙基）胺基三氟 化硫）、181^及评3試劑（]^，]^-二乙基-(1，1，2,3,3,3-六氟丙基） 胺反應，乱化學期刊（Journal of Fluorine Chemistry)，1989, 43，371-377)。更好’將帶有羥基取代之基但並非氣磺醯基 之芳族化合物之羥基轉換成離去基，接著以氟離子置換 105674.doc - 108- ⑧ (有機化學期刊（j. 〇rg. Chem.)，1994，59，2898-22901 ;四 面體通訊（Tetrahedron Letters)，1998，7305-6 ;有機化學期 刊（J. Org. Chem.)，1998，63，0587-9589，合成（Synthesis)， 1987，920-21))。接著以氣磺酸直接氯磺醯化（雜環 (Heterocycles)，2001，55，9，1789-1803;有機化學期刊（J. Org· Chem·)，2000，65, 1399-1406)或先製備磺酸衍生物， 再以例如氣磺酸、五氣化磷轉換成磺醯氣之二步驟製程 (歐洲醫藥化學期刊（Eur. J. Med. Chem.)，2002, 36，809-828)等’獲得所需續酿氣（Tetrahedron Letters, 1991，33,50 7787-7788))。磺醯氣亦可藉由在酸性條件下以硝酸鈉使適 宜之胺前驅物Ar-NH2重氮化，且於乙酸中與二氧化硫反應 而製備（反應圖（iii);有機化學期刊(J_ 〇rg. Chem.)，1960，25, 1824-26);經由以氯使適當之雜芳基·硫醇hs-Αγ或雜芳基-苄基-硫 i|C6H5-CH2-S-Ar直接氧化（合成（Synthesis), 1998, 3 6-3 8; J. Am· Chem. Soc.，195 0, 74, 4890-92)成為相對應之 續醒乳。其他為本技藝中已知或可經由標準方法製備。例 如’氫硫基-喷咬或0^咬基-苄基硫越前驅物可依據文獻 (Chemische Berichte, I960, 1208-11 ; Chemische Berichte, 1960，95，230-235，Collection Czechoslow. Chem. Comm.， 1959, 24，1667-1671 ; Austr. J. Chem., 1966，19, 2321-30 ;
Chemiker-Zeitung, 101, 6, 1977, 305-7 ； Tetrahedron, 2002, 58，887-890; Synthesis，1983，641-645)製備。 以下反應圖6至8之許多路徑顯示適用於製備帶有氣化丙 基之笨磺醯氣。 105674.doc •109· 反應圖6
4-(l，l-二氟丙烷-2-基）苯-i_磺醯氣中間物可由市售2-苯 基丙酸製備。第一步驟a)中，係藉由在酸催化（例如HC1， SOzCh)下以醇（例如甲醇或乙醇）酯化使2-苯基丙酸轉化成 烷酯。該酯可藉由還原劑如DIBAL(氫化二異丁基鋁）還原 成相對應之2-苯基丙盤。使該醛與適宜之氟化試劑如 DAST(二乙胺基三氟化硫）、嗎啉_DAST、去氧.氟（雙（2-甲 氧基乙基）胺基三氟化硫物）、Ishikawa試劑（N，N-二乙基-(1，1，2,3,3,3-六氟丙基）胺反應轉化成丨，丨-二氟_2_丙基衍生 物；氟化學期刊（Journal of Fluorine Chemistry)，1989，43, 371-377)(步驟b)。因而獲得之i，i-二氟-2-苯基丙烷可經由 以氣石黃酸直接氣確酸化（雜環（Heterocycles)，2001，55，9, 1789-1803 ;有機化學期刊（j. 〇rg_ Chem.)，2000，65，1399- 1406)(步驟c)或先製備磺酸衍生物（步驟d)，再以例如氣項 酸、五氯化磷轉換成磺醯氯（步驟e)(歐洲醫藥化學期刊 (Eur. J. Med. Chem·)，2002, 36, 809-828)之二步驟製程轉化 成4-( 1，1 -二氟-2-丙基）苯確醯氣；經由在酸性條件下以硝 酸納使適當之胺前驅物重It化，且於乙酸中與二氧化硫反 105674.doc -110· 1364414 應（有機化學期刊（j· 〇rg Chem)，196〇，25, 1824·26);以 氯使適當之雜芳基-硫醇或雜芳基_苄基-硫醚直接氧化（合 成（Synthesis), 1998，36-38; J· Am· Chem. Soc” 1950, 74, 4890-92) ’成為相對應之磺醯氯。 反應圖6中所示之合成亦分別使用（R)_2_苯基丙酸及（s)_ 2-苯基丙酸進行，獲得相對應之對掌性‘^卜二氟丙烷_2_ 基）本-1-績醯氯。 反應圖7 :
Pd-C, MeOH 八丄
ciso3h ---^
CH2CI2, 0-35〇C
4-(1,1，1-二鼠丙烧-2-基）苯·ι_績酸氣中間物可經由反應 圖7中所示之合成路徑，自市售2,2,2-三氟-1-苯基乙酮製 備。酮可經由與適宜之内鏽如亞曱基-三苯基磷烷（藉由曱 基三苯基磷_化物與適宜之鹼如二異丙基醯胺鋰或第三丁 氧化鉀反應製備）進行Wittig反應，或依據Horner-Emmons 反應，經由使酮與適宜之磷酸酯如曱基磷酸二乙酯及適宜 之鹼如二異丙基醯胺鋰或第三丁氧化鉀反應，轉化成 3,3,3-三氟-2-苯基丙烯。因此製備之3,3,3-三氟-2-苯基丙 烯可再經由催化性氫化（例如Pd-C)還原成飽和之烷，接著 經由反應圖6中所述之方法轉化成磺醯氯。 105674.doc 1364414 反應圖71合成亦可使用烯類氫化用之對掌性觸媒進 行，以製僙相關之對掌性4-(1,1，1-三氟*丙-2_基）笨-1·磺醯 氯。 反應圖8 :
4-(1,1,1-三氟丙-2-基）苯-1-績醯氣亦可藉由反應圖8中所 示之四步驟程序，自市售1-苯基-乙酮製備》酮亦可藉由與 三甲基三氟f基矽烷反應轉化成三氟甲基羥基中間物（有 機化學期刊（Journal of Organic Chemistry)，2000, 65，8848-8856 ;氟化學期刊（Journal of Fluorine Chemistry)，2003 122, 243-246) ’其可再轉化成三氟甲基溴（美國化學協會期 刊（Journal of the American Chemical Society), 1987 109 • 2435-4)。經由催化性氫化（例如Pd_C)去鹵化後可再經上述 方法轉化成磺醯氣。 可用溶劑之實例為醚類如乙醚、二異丙基醚、曱基第三 ' 丁基醚或四氩呋喃，非質子極性溶劑如二甲基曱醯胺、二 曱基亞减、一甲氧基乙烧及乙腈，芳族煙如甲苯及二甲 ,苯’酮如丙酮或曱基乙基酮’鹵基烴如二氣曱&、三氯曱 烷及二氣乙烷，酯如乙酸乙酯及丁酸甲酯，羧酸如乙酸或 丙酸’及醇如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異 105674.doc ⑧ -112· 1364414 丁醇、2-丁醇及第三丁醇。 若需要，可存在鹼以甲和反應中釋出之質子。適宜之鹼 包含無機鹼如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，此 外，以及絲化物如甲氧㈣或乙氧錢，驗金屬氯化物
粗產物係以慣用之方式 或自反應混合物萃取等。 化’例如藉由自溶劑再結晶’經由層析或經由轉化成酸加 成鹽。 酸加成鹽係依慣用之方式，經由使游離鹼與相對應之酸 混合而製備，且若適當係在有機溶劑例如低碳醇如甲醇、 乙醇或丙醇，_貞如甲基第三丁㈣或二異丙基醚，嗣類 如丙嗣或？基乙基酮或醋類如乙酸乙醋中之溶液進行。
如氫化納，以及有機金屬化合物如丁基㈣合物或院基鎖 化合物’或有機氮驗如三乙胺或_。後述之化合物可同 時作為溶劑使用。 分離，例如經由過濾、蒸餾溶劑 所传化合物可依慣用之方式純 本發明之式I化合物出乎意料的為高度選擇性之多巴胺 〇3文體配位體，因為其對其他受體如受體、仏受雔、 «1-雄激素及/或心雄激素受體、毒蕈鹼受體、組織胺受 體、類鸦片受體（opiate reeept〇r)，尤其是多巴胺d2受體之 低親和性，因此會比傳統A受體拮抗劑之傳統抗精神分裂 藥neUr〇leptics產生更少之副作用。本發明化合物可為包含 部份促效活性之多巴胺〇3受體促效劑，或包含部分拮抗活 性之多巴胺D3受體拮抗劑。 本發明化合物對D3受體之高親和性反映於通常低於5〇 105674.doc ⑧ 113 1364414 nMU莫耳/升），較好低於1〇 —，尤其低於$ w之極低體 外受體結合常數（Ki(D3)值）。[丨25η_峨硫比來（W㈣叫 之置換例如可用於受體結合研究上，以測定D3受體之結合 親和性。 依據本發明化合物之選擇性，亦即受體結合常數之比例 Ki(D2)/Ki(D3)一般至少5〇,較好至少⑽甚至更好至少 150。[3h]SCH2339g、[125㈣ miu% 史派 Μ (SPiPe⑽e)之置換可㈣進行對受體之受體結 合研究》
由於其結合輪廟，該等化合物可用以治療反應於多巴胺 _配位體之疾病(或對分別以多巴胺A受體配位體治 療敏感之疾病），亦即其可有效治療其中運用對多巴胺A 受體配位體之影響（調控）導致臨床狀況改良之該等藥物失 調或疾病或可有效治济佐政 黡疾病该荨疾病實例為中樞神經孚 統之失調或疾病。 尔 中樞神經系統之失調或疾病應了解意指影響脊索且尤立 影響腦之失調。在本發明意義内，柳，失調，，代表通常有 關病理學錢或功能H及/或異常且U Μ 徵、病徵及/或功能不全而顯現者。雖然依據本發明之产 療可能導向個體失調’亦即異常或病理學病況 ： :數種異常，其可能彼此間有肇因關聯、纽合成檢驗圖： 亦即病徵，其可依據本發明加以治療。 可依據本發明治療之失調尤其為精神病學 亂。該等奮礼尤其包含有機體奮亂，包含病徵性蒼亂= I05674.doc ⑧ 114 性外生性反應類性之精神不正常或有機體或外生性肇因伴 隨之精神不JLiji，例如與代謝奈亂感染及内分泌病理學 相關者；内主性精神不正常如精神分裂症及妄想純；情 感紊亂如抑鬱、躁狂及’或躁狂-抑鬱病況；以及上述紊亂 之混〇型態，神經官能病以及軀體型態紊亂以及與壓力有 關之蒼亂；變異紊亂如意識喪失、意識渾濁、雙重意識及 人格紊亂，注意力紊亂及清醒/睡眠行為紊亂例如於兒童 及幼年時期發病之行為純及情趣紊亂，例如兒童過動、 智力不足；t其疋注意力紊亂(注意力缺乏失調)、記憶紊 亂及認知紊亂’例如受損的學習及記憶(受損的認知功 能）、痴呆、麻醉分析及睡眠奈亂，如腿不寧（resUess丨吆) 徵候群；成長蒼亂；焦慮狀態、妄想；性生活奈亂如男性 勃起不能；飲食紊亂如厭食症或貪食；上癮；以及其他非 特定之精神病紊亂。 可依據本發H療之失調亦包含帕金森氏疾病及瘤痛、 以及尤其是與其相關之情感紊亂。 上癮疾病包含因濫用影響精神物質如醫藥或麻醉藥所引 起之心理失調及行為紊亂，以及其他上癮疾病如對遊戲上 瘾（無法歸類之衝動型控制失調卜上癮物質實例為：類鴉 片（如嗎啡、海洛因及可待因）、咖啡因；尼古丁；酒精； 與GABA氣化物通道複合物相互作用之物質、鎮定劑、安 眠藥及鎮靜劑例如苯并二氮雜卓；LSD;類大麻；精神= 動刺激劑如3,4-亞甲二氧基·Ν_甲基胺菲汰明 (迷魂藥）；胺菲汰明及似胺菲汰明之物質如 、 T丞非尼特 105674.doc •115· 1364414 3hyIPhenid啸其他㈣劑W相。尤其被列入 明瘾物質為類鴉片、咖啡因、胺菲汰明或似胺菲汰 月之物質、尼古丁及酒精。 j關上瘤疾病之治療’特佳為給予式！之該等本發明化 二’其本身不帶有任何影響精神之效果。此亦可於使用 〇試驗觀察到，其在投予本發明可使用之該等化合物 後，可降低其自我投予影響精神之物質例如咖啡因。 依據本發明另—目的，本發明之化合物適用以治療其肇 因可能至少部分歸因於多巴吨受體之異常活性之失調。 依據本發明另一目的，該治療尤其有關在預期醫藥治療 -°内可党使較好的外生性投予之結合(配位)體結合至多 巴胺A受體之影響的該等失調。 可以本發明化合物治療之疾病經常性特徵為漸進式發 ，亦即上述病況經時變化者；結果，嚴重度增加且病況 亦可能彼此合併或除了已顯現之該等病況以外又可能出現 其他病況。 本發明之化合物可用以治療與中柩神經系統失調有關之 多種表徵、病徵及/或功能不全，尤其是上述病況。該等 表倣、病徵及/或功能不全包含例如對理解力之干擾相關 性、缺乏洞察力及符合慣常社會基準之能力或對生活的需 求、性情改變、個別驅動力改變如飢餓、睡眠、口渴等， 乂及If緒、對觀察及組合能力之奈亂、人格改變，尤其是 情緒不穩定、幻聽、自我觀奈亂、精神錯亂 (tractedness)、情感兩歧、孤獨癖、人格破產及錯覺、 105674.doc
• 116- 1364414 理想妄想、單調談話、缺乏連帶運動、短步式、躺幹及肢 體彎曲姿勢、震顫、臉部表情缺乏、單音談話、抑鬱、神 情呆滞、自發及果斷性（decisiveness)受阻、匿乏之聯纟士 ρ 力、焦慮、神經激動、口吃、社會驚恐症、驚恐紊亂、與 倚賴性有關之戒除徵候群、多樣徵候群、激動及困惑狀 態、煩躁不安、運動困難徵候群及抽搐失調例如亨丁頓氏 舞蹈症及吉列-帝-拉-吐雷特氏（GiUes_de•丨a-T〇uretteis)徵
候群、眩暈徵候群如末梢位置、旋轉及震動震顫、憂鬱 症、歇斯底里、疑病等。 V 在本發明思義内，治療亦包含預防性治療（預防），尤其 是有關復發預防或病期（phase)預防、以及治療急性或慢性 表徵、病徵及/或,力能不全。^療可全身性適應例如作 為壓抑病徵。其可能對短期有效、對中期可適應或可長期 治療，例如在保養性治療方面可長期治療。 因此本發明化合物較好適用於治療中樞神經系統之疾 病，特別是用於治療情感失調：神經元蒼乱、壓力奈亂及 躺體型態紊亂及精神病，且尤其是治療精神分裂症及抑 替。由於其對D3受體之高度選㈣生，因此本發明之式！化 合物亦適用於治療腎功能奈亂，尤其是因糖尿病引起之腎 功能奪亂（參見W0 _67847)以及特別是糖尿病性腎病。 就冶療而舌，依據本發明所述之化合物之用途包含-方. 此方法中’有效量之-或多種化合物（一般依據醫藥 學及Η學實務加以調配者）對待治療之個體投藥，較好 為哺礼類，特別是人類、生產性動物或寵物動物。無論此 I05674.doc 1364414 治療是否顯示且採用何種投予型態，係視該個體例而定並 進行藥物評估（賴）將存在的表徵、㈣及/或功能不全' 發展之特定表徵、病徵及/或功能不全之危險性及其他因 素列入考慮。 通常’治療藉單一或重複每日投藥進行，若適當則與其 他活性化合物或含活性化合物之製劑一起或交替投藥，因 而每曰劑量在口服之例中以較好自約〇1至1〇〇〇毫克/公斤 體重，或在非經腸道投藥之例中以自約〇 1至1〇〇毫克/公斤 體重，提供與欲治療的個體。 本發明亦有關製造用以治療個體、較好治療哺乳類、特 別是治療人類、生產性動物或寵物動物之醫藥組合物之方 法。因此，配位體係以醫藥組合物形式慣常投藥，該組合 物包括醫藥可接受性賦型劑以及至少一種本發明化合二 及若需要之其他活性化合物0該等化合物例如可經口服、 直腸、經皮、皮下、靜脈内、肌肉内或鼻内投藥。 適且醫藥調配物實例為固體藥物劑型如粉劑、顆粒劑、 錠劑、尤其是包膜錠劑、藥片、藥囊、扁藥劑、糖包衣錠 劑、膠囊如硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、栓劑或陰道内藥物 劑型、半固體藥物劑型如軟膏、乳霜、水凝膠、糊膏或貼 片、以及液體藥物劑型如溶液、乳液、尤其是水包油乳 液、懸浮液例如乳劑、注射製劑及灌注製劑'以及眼滴劑 及耳滴劑。亦可使用植入釋出裝置用以投予本發明之抑制 劑。此外’亦可能使用微脂體或微球體。 當製造組合物時，本發明化合物視情況與一或多種賦型 -118- 105674.doc
1364414 劑混合或稀釋。賦型劑可為固體、半固體或液體物質，其 可作為活性化合物之載體、載劑或介質。 β
適宜賦型劑列於專業藥物專題論文中。此外，該調配物 可包括醫藥可接受性載劑或慣用的助劑物質如滑澤劑；濕 潤劑；乳化及懸浮劑；保存劑；抗氧化劑；抗刺激劑；/整 合劑；塗佈助劑；乳液安定劑；臈形成劑；凝膠形^劑； 臭味遮劑劑；味道橋正劑；樹脂；含水膠體；溶劑；1解 劑；中和劑；擴散促進劑；顏料；四級銨化合物；再脂化 及過度脂化劑；軟膏、乳霜或油劑之原料；矽氧衍生物； 塗佈助劑；安定劑；殺菌劑，·栓劑基劑；錠劑佐劑如黏合 劑、填充劑、滑澤劑、崩解劑或包衣劑；推進劑；乾燥 劑；霧濁劑；蠟；塑化劑及白色礦油。就此而言之調=物 係基於例如述於Fiedler，Η.Ρ·，Lexikon der Hilfsstoffe fiir
Pharmazie, Kosmetik und angernzende Gebiete[對醫藥、化 妝品及相關領域之助劑物質百科全書]，第4版，
Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag，1996所述之專業知 識而調配者。 以下實例說明本發明，但不用以限制本發明。 化合物係經質子-NMR於二甲基亞颯或d·氯仿中，於 400 MHz 或 500 MHz NMR儀器（Bruker AVANCE)上特性 化，或以質譜儀特定化，且通常經HPLC_MSaC18·物質上 之快速梯度（電喷霧-離子化（E S υ模式）或熔點記錄。 核磁共振光譜性質（NMR)係指以每百萬份數（ppm)呈現 之化學位移（δ)表示9丨η NMR光譜中位移之相對面積相當 105674.doc 119 1364414 於分子中特定官能基類型之氫原子數。至於多重性之位移 性質係以單峰（s)、寬單峰（s,br)、雙重峰（d)、寬雙重峰 (d，br)、二重峰⑴、寬三重♦ (t，br)、四重峰（q)、五重峰 (quint)及多重峰（m)表示。 製備例 1.中間物之製備 a.磺醯氣之製備 a.l 4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基）_苯磺醯氣 a.1.1甲苯-4-磺酸（S)-2-笨基-丙酯 於含20克（S)-(-)-2-苯基-1-丙醇之240毫升二氣甲烧溶液 中逐步添加28克對甲苯磺醯氣（146.8毫莫耳）。在室溫 下攪拌18小時後’以1〇〇毫升水洗滌有機相，以硫酸鎖 脫水，經過濾且減壓蒸發溶劑，獲得43克標題化合物。 !H-NMR (CDC135 400 MHz): δ [ppm] 7.65 (d, 2H), 7.15- 7.3 (m，5H)，7.1 (d，2H)，4.0-4.1 (m，2H)，3.1 (m，1H)， 2.4 (s，3H)，1.3 (d，3H)。 a.1.2 ((S)-2-氟-1-甲基-乙基）_苯 將9.62克甲苯-4-磺酸（S)-2-苯基-丙酯（33.13毫莫耳）溶於 8〇毫升聚乙二醇400中，添加9.62克氟化鉀（165.6毫莫 耳），且使反應混合物在50。(：下攪拌3天，且於55-70。(： 下再授拌2天。反應以15 0毫升飽和氣化納水溶液處理， 以二乙醚举取三次，合併之有機層以硫酸鎂脫水，經過 濾且減壓蒸發溶劑。粗產物經矽膠層析使用環己烷/乙 酸乙酯15%作為’溶離液純化。分離出2·85克所需產物， 105674.doc ⑧ -120- 1364414 含約25%之消去反應之副產物。 lH-NMR (CDC13j 400 MHz): δ [ppm] Ί.2-1A (m, 5H), 4.3- 4.6 (數個m峰，2H)，3·15 (m, 1H).1.3 (m, 3H)。 a. 1 - 3 4 - ( ( S ) - 2 -乱-1 -甲基-乙基）-笨續酿氯 將3.5克（(S)-2-氟-1-曱基-乙基）_笨（2532毫莫耳）溶於8〇 毫升二氣甲烷中。在0-5 °C下滴加溶於2〇毫升二氯曱烷 中之11.81克氣崎酸（101.31毫莫耳）。使反應混合物在室 溫下攪拌30分鐘，且在30°C下攪拌2小時。蒸發溶劑。 於殘留物令添加15 0毫升二乙醚’以丨5 〇毫升水洗滌，有 機層以硫酸鎂脫水，經過濾且減壓蒸發溶劑。粗產物經 矽膠層析以正庚烷-二氯甲烷（6:4)作為溶離液純化，獲 得1.5克標題化合物。 Ή-NMR (CDC13j 400 MHz): δ [ppm] 8.〇 (d? 2H), 7.5 (d5 2H), 4.5 (dd，2H)，3.25 (m，1H)，1.4 (d，3H)。 a.2 4-((R)-2-氟-1-甲基-乙基）-笨磺醯氣 a.2.1甲苯-4-磺酸（R)-2-苯基-丙酯 依循與合成甲笨-4-磺酸（S)-2-苯基-丙酯所用類似之程 序’但使用（R)-2·苯基-1-丙醇製備標題化合物。 a.2.2 ((R)-2-氟-1-曱基-乙基）·笨 如上述合成（（S)-2-氟-1-甲基-乙基）_笨般製備標題化合 物，但使用甲苯-4-續酸（R)-2-苯基-丙酯代替甲苯_4_石黃 酸（S)-2 -苯基·丙g旨。 H-NMR (CDC13s 400 MHz)： δ [ppm] 7.2-7.4 (m, 5H) 4.3- 4.6 (數個 m 峰，2h)，3.15 (m，1H).1.3 (m，3H)。 105674.doc -121 - a·2·3 4-((R)-2-氟-1·甲基乙基）_苯磺醯氯 將1.3克（(R)-2-氟-1·甲基-乙基）·苯（9 4毫莫耳）溶於5〇毫 升二氣甲烷中。在^^匚下滴加溶於1〇毫升二氣曱烷中 之1.1克氯磺酸（9.4毫莫耳）。使反應混合物在〇_5〇c下攪 拌20分鐘且添加於溶於40毫升二氯甲烷之2.15克五氣化 碟溶液中。使反應混合物在〇_5〇c下攪拌3〇分鐘，且在 室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑，添加100毫升二乙醚，混 合物以1 5 0毫升水洗滌一次，有機層以硫酸鎂脫水，經 過濾且減壓蒸發溶劑。粗產物經矽膠層析以正庚烷-二 氣甲院（1:1)作為溶離液純化，獲得〇·261克標題化合 物。 H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H)，4.5 (dd，2H)，3.25 (m，1H)，1.4 (d，3H)。 a_3 4-(2-氟-l -曱基-乙基）_苯磺醯氣 依循與製備4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基笨磺醯氣所用類似 之私序，但以步驟a.3.1中之2-苯基-1-丙醇起始製備標題 化合物。 H-NMR (CDC13, 400 MHz)： δ [ppm] 8.0 (d, 2H), 7 5 (d 2H)，4.5 (dd，2H)，3.25 (m，1H)，1.4 (d，3H)。 a·4 4-(2-氟_1-氟甲基-乙基）_苯磺醯氣 a_4.1 (2-氟-ΐ·氟甲基-乙基）_笨 將4克3-苯基戊二酸（19.21毫莫耳）懸浮於35〇毫升二氣甲 烷中。在室溫下添加6.5克二氟化氙（3 8.42亳莫耳），且 使反應混合物在室溫下攪拌1 8小時。有機相以975毫升 I05674.doc •122· 1364414 6%碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，以硫酸鎂脫水，經過遽 且蒸發溶劑。剩餘之殘留物在21 mm下以123°C浴溫蒸 餾，獲得0.78克含有約51%之4-(2-氟-1-甲基-乙基）_苯之 標題化合物。' 'H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ [ppm] 7.2-7.4 (m> 5H), 4.6-4.8 (dd, 4H)，3.3 (m，1H)。 a.4.2 4-(2-氟-l-氟甲基-乙基）·苯磺醯氣 依循與製備4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基）-苯磺醯氣所用類似 之程序’但使用5當量氣磺酸，獲得0.12克標題化合 物。 !H-NMR (CDC13, 400 MHz); δ [ppm] 8.05 (d, 2H), 7.55 (d，2H)，4_75 (dd，4H)，3.4 (m, 1H)。 a.5 4-(3,3,3-三氤丙基）_苯磺醯氣 依循上述合成4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基）-苯磺醯氣所用之 程序’自市售（3,3,3-三氟丙基）-苯製備2.9克標題化合 物。 'H-NMR (CDC13s 400 MHz): δ [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.45 (d> 2H)，3.0 (t，2H)，2.45 (m，2H)。 a.6 4-(2,2,2_三氟乙基）·苯磺醯氣 依循有機化學期刊（J. 〇rg. Chem·)，1960, 25, 1824-26中所述之 程序’自市售（2,2,2-三氟乙基）-苯製備產物。 'H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ [ppm] 8.05 (d, 2H), 7<55 (d，2H)，3.5 (q, 2H)。 a.7 4-(3-鼠丙基）-本石黃酿氣 105674.doc . 123. ·,„ ⑧ 1364414 a.7.1 (3-氟丙基）-苯 將15.6克二乙胺基三氟化硫（DAST，96.91毫莫耳）溶於 18毫升一虱甲院中。在0-5°匚下滴加溶於30毫升二氣甲 烷中之12克3-苯基_1·丙醇（88.!毫莫耳）。使反應混合物 攪拌1 8小時’添加30毫升二氯甲烷後，倒在1 〇〇毫升冰 水t。分離有機層，以硫酸鎂脫水，經過濾且蒸發溶 劑。粗產物在20 mm下於1〇6。(：之浴溫下蒸餾純化，獲 得7.4克標題化合物。 'H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ [ppm] 7.1-7.3 (m, 5H), 4.4 (dt，2H), 2.7 (m, 2H)，2,0 (m，2H)。 a.7.2 4-(3-氟丙基）-苯磺醯氣 將4.1克（3-氟-丙基）_苯（29.67毫莫耳）溶於4〇毫升二氯甲 烷中。在0-5 C下滴加溶於1〇毫升二氣曱烷中之6.91克氯 碩酸（59·34毫莫耳）。使反應混合物在0-5°C下攪拌45分 鐘，接著添加溶於50毫升二氣甲烷之6·8克五氣化磷 (32.63毫莫耳）溶液。使反應混合物在5_1〇。〇下攪拌卜卜 時。蒸發溶劑，添加15〇毫升二乙醚，以15〇毫升冰水洗 滌一次，有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且減壓蒸發溶 劑。粗產物經矽膠層析以正庚烷_二氣甲烷（11:9)作為溶 離液純化’獲得5.5克標題化合物。 H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ [ppm] 7.95 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 4.5 (dts 2H), 2.9 (t, 2H), 2.05 (m# 2H) 〇 a.8 4-(2，2-二氟-環丙基）_苯磺醯氣 自市售(2,2-二氟環丙基)·苯依循合成(3_氟丙基苯磺醯 I05674.doc •124· ⑧ 1364414 氟所用之程序’但僅使用K1當量五氣化磷製備2〇7克標 題化合物® H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ [ppm] 8.0 (d，2H)，7.45 (d， 2H)，2.85 (m，1H)，2.0 (m，1H)，1.75 (m, 1H)。 a.9 3-漠-4-三氟甲氧基·苯續酿氣 將2.0克1-溴-2·(三氟甲氧基）笨（8 3毫莫耳）溶於3〇毫升二 氣甲烷中。在0-5。(：下滴加溶於3毫升二氣甲烷之L06克 氣續酸（9.13毫莫耳）。使反應混合物在室溫下授拌3〇分 鐘。添加額外5.5當量含氣磺酸之二氯甲烷使反應完 全。接著進行標準反應結束操作，且進行矽膠層析（以 正庚烷-二氣曱烷（6:4)作為溶離液），獲得2.19克標題化 合物。 'H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ [ppm] 8.3 (dj iH), 8.05 (dd, 1H), 7.5 (dd, 1H) 〇 a.10 4-(2-It乙基）-笨確醢氣 a_I0.1 (2-氟乙基）-苯 依循合成（3-氟丙基）-苯所用程序，自市售2_苯基-乙醇獲 得6.8克標題化合物。 'H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ [ppm] 7.1-7.3 (m, 5H), 4.6 (m, IH), 4.45 (m, 1H)，2.95 (m，IH), 2.9 (m，1H)。 a.10.2 4-(2-氟乙基）·苯續酿氯 依循合成4-((R)-2-氟-1-甲基-乙基）_笨續酿氯所用之程 序，獲得3.55克標題化合物。 'H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 105674.doc -125- 1364414 2H)，4.7 (dt，2H)，3.05-3.2 (dt，2H)。 a.11 5·丙基嗟吩-2-續酿氯 依循與製備（3-1-丙基）-苯項醯氯所用類似之程序 {曰 僅使用1當量五氯化磷，製備標題化合物。 H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ [ppm] 7.7 (d，lfj) 6 85 (d 1H)，2.9 (t，2H)，1.75 (m，2H)，1.0 (t，3H)。 ’ a.12 4-(1-甲基-lH-p比唑-4-基）-苯續醯氯 a.12.1 1-甲基-4-苯基-lH-p比唾 將1克2-苯基丙二醛（6.75毫莫耳）溶於25毫升乙醇中。添 加0.36毫升N-甲基-聯胺（6.75毫莫耳），使反應混合物回 流攪拌4小時’減壓蒸發溶劑，獲得1〇9克產物。 ESI-MS: 159.1 [M+H]+。 H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ [ppm] 7.75 (s, 1H), 7 6 (s 1H), 7.45 (d, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.2 (t, 1H), 3.9 (Sj 3H)。 ’ a. 12.2 4-(1-f基-1H-吡唑-4-基）-苯續醯氯 將0.5克1-甲基-4-苯基-1 Η-p比嗤（3.16毫莫耳）溶於2〇毫升 二氯甲院令。在〇。〇下添加〇.232毫升氯磺酸，且使混合 物在冰冷卻下攪拌1小時。添加額外〇 7毫升氯磺酸，使 混合物在0C下授拌30分鐘，再於50°C下攪拌90分鐘。 使二相分離’且將下層置於冰上，以二乙醚萃取二次， 以硫酸錢脫水，經過濾且減壓蒸發溶劑，獲得〇·496克 產物。 H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.85 (s? 105674.doc •126· ⑧ 1364414 1H)，7.75 (s，1H)，7-65 (d，2H)，4.0 (s，3H) » a.13 4-(1,1,1-三氟丙-2-基）苯磺醯氯及2-(i，i，i-三氟丙-2- 基）苯磺酿氯 依循反應圖7中所列之程序以14克之規模製備標題化合 物，反應副產物為2-(1，1，1_三氟丙-2·基）苯磺醯氯。 4-(1,1,1-三氟丙-2-基）苯續醯氯： MS (ESI) m/z: 273.1 [M+H] + 'H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 7.62 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.81 (m, 1H), 1.42 (d，3H)。 2-(l，l，l-二氟丙-2-基）苯續酿氯： MS (ESI) m/z: 273.1 [M+H] + a.14 4-(1,1- 一氟丙烧-2 -基）苯確酿氣及二氟丙，，少2 基）苯-1-續酿氯 依循反應圖6中所列程序，以11克規模製備 两知題化合 物。反應副產物為2-(1，1-二氟丙烷-2-基）苯續酿氣 4-(1，1-二氣丙炫-2-基）笨績酿氣： MS (ESI) m/z: 255.0 [M+H] + •H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 8·03 (d，2H)，7.Ss (d 2h) 5.88 (dt，1H)，3.34 (m，1H)，1.47 (d，3H)。 ’ ’ l3C-NMR (DMSO-d6)： § [ppm] 146.43, 143.54 129 77 127.28, 117.06 (t)，43.76, 13.78。 ’ 2·(1，1-二氟丙烧-2-基）苯·ι_石黃酿氣： 以11 0毫克規模經層析分離。 MS (ESI) m/z: 255.0 [M+H] + • 127 - I05674.doc
'H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 8.15 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 5.99 (dt, 1H), 4.43 (m, 1H), 1·51 (d，3H)。 13C-NMR (DMSO-d6)： δ [ppm] 143.45, 138.63, 135.53, 130.93, 129.04, 128.17, 116.61 (t), 38.38, 13.68 〇 b.曱笨-4-績酸3-氟·丙g旨之製備 將5克3-氟-丙醇（64.03毫莫耳）及18毫升三乙胺（129.32毫 莫耳）溶於50毫升二氣甲烷中。在下添加12.9克甲 笨-4-續醯氣（67.66毫莫耳），且使反應混合物在室溫下 攪拌18小時。經標準結束反應操作獲得137克曱苯_4_磺 酸3-氟-丙酯。 ESI-MS: 233.1 [M+H] + II.化合物I之製備 實例1 4-異丙基-1^-[4-(8)-1-丙基-。比咯啶-3-基]-苯基]_苯磺醯胺鹽 酸鹽 1.1 (S)-2-苯基-琥珀酸二甲酯 將5克（S)-2-苯基琥拍酸（25.75毫莫耳）溶於5〇毫升甲醇 中。在4°C下滴加4.7毫升亞硫酿氣（64.37毫莫耳）《使反應 混合物在室溫下授拌2小時’減壓蒸發溶劑。將剩餘之殘 留物溶於乙醚中，以飽和NaHC〇3水溶液洗滌一次，以乙 醚再萃取’合併之有機層以硫酸鎂脫水，經過遽且蒸發至 乾，獲得5.8克所需產物。 ESI-MS: 223.1 [M+H] + 105674.doc -128· 1364414 1·2 (S)-2-苯基-丁]，4_ 二醇 在冰冷卻下使2_54克氫化鋰鋁（66 95毫莫耳）懸浮於乃毫 升四氫呋喃中。在5-1 (TC下緩慢添加溶於25毫升四氫呋喃 中之5.8克（S)-2-笨基玻轴酸二甲酿（25 75毫莫耳）。持續授 掉Η分鐘，接著滴加15毫升四氯咬味/水（1:1)。以濃鹽酸 使懸浮液調整至阳3〜4,經過濾且以二氣甲院洗_液。 使;慮液蒸發至乾，置於二乙喊中，以飽和碳酸氮納溶液洗 滌’再以二乙鱗萃取，合併之有機層以硫酸鎮脫水，經過 濾、且減壓蒸發溶劑，獲得4.2克二元醇。 ESI-MS: 189.1 [M+Na] + 'H-NMR (CDC13): δ [ppm] 7.25-7.4 (m, 2H), 7.15-7.3 (m 3H)，4.2-4.35(m，2H)，3.2(m lH) 3 …肩，。’ 3H)。 1.3甲烧石夤酸（S)-4-甲烷磺醯基氧基·3_苯基-丁酯 將⑽克⑻-2·苯基小•二醇（25·21毫莫耳）溶於㈣ 升二氣甲烧中。添加1()·53毫升三乙胺（75 6毫莫耳），且在 冰冷卻Τ添加5毫升甲.院續醯氯（64.34毫莫耳）ι續授拌 15分鐘，#添加40毫升水。分離有機相，且以二氣甲院萃 取水相。合併之有機層以硫酸鎂脫水，經過濾 二 溶劑，獲得8.37克產物^ 又發 1.4 (S)-3 -苯基-1-丙基- η比嘻咬 將2.0克甲燒績酸（S)_4_甲烧項酿基氧基_3•笨基·丁醋 (5.51宅莫耳）溶於5毫升正丙基胺（6〇82毫莫耳）中。使反應 混合物在室溫下攪拌15小時，添加二乙醚，有機相以水 I05674.doc -129· 1364414 >
膝二次，以二乙醚再萃取水相一次，合併有機層，以硫酸 鎂脫水，經過濾且減壓蒸發溶劑，獲得1.09克產物。 ESI-MS: 190.1 [M+H] + 1.5 (S)-3-(4-硝基-苯基）_丨·丙基·咕咯啶 在氬氣中及冰冷卻下，將0.3克（S )-3-笨基-1-丙基-β比嘻 咬（1.48毫莫耳）溶於2毫升濃硫酸中。以小部份添加165.16 毫克硝酸鉀（1.63毫莫耳）^使反應混合物在冰冷卻下授拌 15分鐘，在室溫下攪拌15小時，且倒入碎冰中。以25%氫 氧化鈉使水溶液成為驗性，以二乙謎萃取三次，再以二乙 醚萃取水相一次’合併有機層，以硫酸鎂脫水，經過濾且 減壓蒸發溶劑，獲得0.326克棕色油。經第二次反應另獲 得0.919克所需產物。 ESI-MS: 235.1 [Μ+Η] + ^-NMR (CDCI3)： δ [ppm] 8.15 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 3.4- 3.5 (m, 1H), 2.9-3.0 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.3-2.6 (m, 4H), 1.8-1.9 (m, 1H), 1.5-1.65 (m, 3H), 0.95 (m, 3H)。 1.6 (S)-3-(4-胺基-苯基）-1-丙基-吡咯啶 將0.907克（S)-3-(4-硝基-苯基）-1 -丙基D比略咬（3.59毫莫 耳）溶於20毫升甲醇中，添加7.0克二氣化錫（3 1.02毫莫 耳），且使反應混合物回流搜拌1小時。蒸發曱醇，添加6 0 毫升1 N氫氧化鈉及二氯甲烷，且於劇烈搜拌後使相分 離。水層以二氣甲烧萃取二次，合併有機層，以硫酸鎂脫 水，經過濾且減壓蒸發溶劑，獲得0.744克粗胺基化合 物。 105674.doc -130- ⑧ 1364414 ESI-MS: 205.2 [M+H] + lH-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 6.9 (d, 2H), 6.45 (d, 2H), 4.7 (s,寬峰，2H), 3.1 (m, 1H), 2.85 (m，1H), 2.65 (m，1H)， 2.55 (m, 1H), 2.25-2.45 (m, 3H), 2.1 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.4-1.5 (m, 2H), 0.85 (m，3H)。 1.7 4-異丙基-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯啶-3-基）-笨基]-苯磺醯 胺鹽酸鹽
將0.4克（S)-3-(4-胺基-苯基）-1-丙基^比咯啶（1.96毫莫耳） 及0.407毫克4-異丙基-苯基磺醯氣（1.86毫莫耳）溶於15毫升 四氫呋喃中。添加0.82毫升三乙胺（5.87毫莫耳），且使反 應混合物在室溫下攪拌15小時。減壓蒸發溶劑，殘留物以 水處理，且以氫氧化鈉溶液調整成驗性pH。水層以二乙喊 萃取三次，合併有機層，以硫酸鎂脫水，經過濾且減壓蒸 發溶劑。粗產物經矽膠層析以乙酸乙酯/甲醇（2·5_3%)作為 溶離液純化，獲得0.225克純化之產物。將該物質溶於i 5 毫升二乙醚及1毫升二氯曱烷中，添加061毫升含1N hci 之二乙醚，且於形成沉澱後減壓蒸發懸浮液，獲得〇 235 克白色沉澱物。 ESI-MS: 387.2 [M+H] + iH-NMMDMSO-dASCppm] 113及 n」（2 s，寬峰出） 10.35 (m，1H)，7.7 (d，2H)，7.4 (d，2H)，7.15-7.3 (m，2H) 7.1 (m，2H)，3.2-3.8 (數個 m峰，4H)，2 85-3 l5 (數個 〇峰 4H)，2.3 (m，1H)，1.8-2.0 (m，1H)，16_175 (m，2扣上 u (d，6H)，0.9 (m，3H)。 ’ ’ · •131 · 105674.doc
實例2 4-(1,1-二 f 基-丙基丙基比咯啶·3_基）_苯 基]-笨續酿胺鹽酸鹽 依循如4·異丙基-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯啶-3-基）-苯基]-苯磺醯胺鹽酸鹽所述相同之合成程序，使用市售‘（丨，^二 甲基-丙基）苯磺醯氣製備〇·2 19克所需產物。 ESI-MS: 415.5 [Μ+Η] + 111^]^(〇]\180-(16):3加111]11.3及11.1(2 3，寬峰，1^)， 10.3 (m, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.1-7.3 (m, 2H), 7.1 (m，2H)，3.15-3.8 (數個 m峰，4H)，2.85-3.15 (數個 m峰，3H)， 2.3 (m，1H)，1.8-2.0 (m，1H)，1.5-1.75 (數個 m峰，4h)，i.2 (s，6Ή), 0.9 (m，3H)，0.55 (m，3H)。. 實例3 4-(異丙基）-N-[4-((S)-l-烯丙基-°比咯啶-3-基）_苯基]-苯磺醯 胺鹽酸鹽 3.1 (S)-l-烯丙基-3-苯基比咯啶 依循如（S)-3 -苯基-1-丙基比^各唆所述相同合成程序，使 用烯丙基胺製備1.3克所需產物。 ESI-MS: 188.2 [M+H] + 3.2 (S)-l-；fe[i丙基- 3- (4-确基-苯基）-啤略咬 依病如（S)-3-(4-硝基-苯基）-1-丙基-°比洛咬所述相同合成 程序製備1.27克所需產物。 ESI-MS: 233.3 [M+H] + 'H-NMR (CDC13)： δ [ppm] 8.15 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 5.85- 105674.doc -132- 1364414 6.0 (m，1H)，5.2 (m，1H)，5.1 (m，1H)，3,4.3 5 (m，1H)， 3.05-3.2 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.75 (m> 2H), 2.6 (m, 1H) 2.3-2.4 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 1H)。 3.3 (S)-1 -稀丙基·3-(4-胺基-苯基）-D比洛嘴 依循如（S)-3-(4-硝基-笨基）-1-丙基-吡咯啶所述相同合成 程序製備1.01克所需產物。 ESI-MS: 203.1 [M+H] + 3.4 4-(異丙基）-N-[4-((S)-l-稀丙基比α各咬_3基）·苯美]•苯
磺醯胺鹽酸鹽 依循如4-異丙基-N-[4-((S)-l -丙基比哈咬^基）·苯美] 笨磺醯胺鹽酸鹽所述相同合成程序製備0.184克所需產 物。 ESI-MS: 385.1 [Μ+Η] +
巾』1^11(〇]^0-(16):5[??111]11.8及11.5(23，寬峰，出） 10.45 (m, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.0 (ηι, 1H), 5.4-5.55 (m, 2H), 3.8 m (2H) 3 3-3 7 (數個 m峰，3H)，3.2 (m, 1H)，2.9-3.1 (數個 m峰 2H) 2 3 (m，1H)，1.85-2.05 (m，1H)，1.15 (s，6H) 〇 實例4 4-(異丙基）-N-[4-((R)-l-烯丙基-吼咯啶_3·基）_苯基]•苯續 醯胺鹽酸鹽 4.1 (R)-l -晞两基_3-(4_硝基-苯基）-β比υ各咬 依循如（S)-3-(4-硝基-苯基）-1-丙基-D比咯啶所述相同合成 程序製備2.1克所需產物。 105674.doc -133 -
1364414 ESI-MS: 233.1 [M+H] + 'H-NMR (CDC13)： δ [ppm] 8.15 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 5.85-6.0 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.05-3.2 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H)，1.8-1.9 (m, 1H)。 4.2 (R)-l-烯丙基-3-(4-胺基-苯基）-吼咯啶 依循如（S) -1 -坤丙基-3 - (4 -胺基-苯基）-1 -丙基-α比洛唆所 述相同合成程序製備1.12克所需產物。
ESI-MS: 203.1 [Μ+Η] + 'H-NMR (CDCI3)： δ [ppm] 4.3 4-(異丙基）-N-[4-((R)-l-烯丙基比咯啶-3-基）-笨基]-笨 磺醯胺鹽酸鹽 依循如4-異丙基-N-[4-((S)-l-丙基-°比洛咬-3-基）-苯基]· 苯磺醯胺鹽酸鹽所述相同合成程序製備0.138克所需產 物。
ESI-MS: 3 85.1 [M+H] + 'H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 11.65 及 11.45 (2 s,寬峰， 1H)，10.35 (m, 1H)，7.7 (d，2H)，7.4 (d，2H), 7.2-7.3 (m， 2H), 7.1 (m, 2H), 6.0 (m, 1H), 5.4-5.55 (m, 2H), 3.8 m (2H)，3.3-3.7 (數個 m峰，3H)，3.2 (m，1H)，2.9-3.1 (數個 m 峰，2H)，2.3 (m，1H)，1.85-2.05 (m，1H)，1_15 (s，6H)。 實例5 4-(異丙基）-N-[4-((R)-l-丙基-吼咯啶-3-基）-苯基]-苯磺醯 胺鹽酸鹽 I05674.doc -134-
1364414 將0·525克4-(異丙基）-N-[4-((R)-l-稀丙基·Β比洛咬_3_基） 苯基]-苯磺醯胺（1.37毫莫耳）溶於15毫升乙醇中，添加 〇·〇75克Pd/C(10%)，升溫至8(TC且添加溶於7 5毫升水中之 0.861克甲酸銨（13.65毫莫耳）^在室溫下攪拌15小時後， 過濾觸媒，以水及二氣甲烷洗滌。水相以丨N氫氧化鈉水 溶液調整至pH 9，以二氣甲烷萃取二次，且以飽和氣化鈉 • 洗滌合併之有機層，以硫酸鎂脫水，經過濾且蒸發溶劑至 乾’獲得0.55克N-丙基-及N-脫烷產物之混合物。使該混合 馨 物溶於25毫升二氣曱烷中，添加0.116毫升丙醛（1.6毫莫 耳）、〇· 14毫升乙酸（2.39毫莫耳）及〇.508克三乙醯氧基硼氫 化鈉（2.39毫莫耳）。在室溫下攪拌丨小時後，使混合物蒸發 至乾，加水且以1 N氫氧化納水溶液將pH調整為9。水 層以二乙醚萃取三次，合併有機層，以硫酸鎂脫水，經過 濾且蒸發至乾。粗產物經矽膠層析以乙酸乙酯/甲醇 (17_5%)純化》合併含產物之溶離份，減壓蒸發且將殘留 φ 物分溶於鹼性水溶液（pH 9-10)及二乙醚中，接著以二乙醚 進行第二次萃取且以乙酸乙酯萃取一次。合併之有機層以 硫酸鎂脫水，經過濾且蒸發至乾，獲得〇21克純化之產 物。將該物質溶於10毫升二乙醚中，且添加0 285毫升含 2N HC1之二乙醚。減壓使形成之懸浮液蒸發至乾，獲得 0.201克產物之鹽酸鹽。 ESI-MS: 387.2 [M+H] + 4-蘭11(01^0-〇16):5加111]11.4及11.3(2 3，寬峰，111)， 10.35 (m, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.15-7.3 (m, 2H), 105674.doc -135· 1364414 7.1 (m，2H)，3.2-3.8 (數個 m 峰，4H)，2.85-3.15 (數個 m 峰， 4H)，2.3 (m，1H)，1.8-2.0 (m，1H)，1.6-1.75 (m，2H)，1.15 (d，6H)，0.9 (m，3H)。 實例6 4·乙基-N-[4-((S)-l-丙基比咯啶-3·基）-笨基]-苯磺醯胺鹽 酸鹽
依循如4-異丙基-N-[4_((S)-1-丙基-¾洛咬基）·苯基]_ 苯磺醯胺鹽酸鹽所述相同之合成程序，使用市售4乙基-苯 磺醯氣製備0.096克所需產物β ESI-MS: 373.3 [Μ+Η] + 咕"^肘11(〇1^80-€16):3[??111]11.35及11.15(23寬峰 1Η), 10.3 (m, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.15.7.3 (m, 2H), 7.05 (m, 2H)，2.9-3.8 (數個 m 峰，7H)，26_27 (叫 2h)， 2.3 (m，1H)，1.8-2.0 (m，1H)，1.6-1.75 (m，2H), 1 2 (m 3H) 0.9 (m, 3H)。
實例7 4-三氟甲氧基-N-[4-((S)-l -丙基比π各咬-3_基）_苯基]苯石黃 醯胺鹽酸鹽 依循如4-異丙基-N-[4-((S)-l-丙基-η比洛咬_3_美）_苯美] 苯磺醢胺鹽睃鹽所述相同之合成程序，使用市隹4 =氣甲 氧基-苯磺醯氯製備0.067克所需產物。 ESI-MS: 429.1 [Μ+Η] + ^-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] ii.25 及 11〇5 (2 s 寬峰 1H)，10.65 (m，1H)，8.0 (m，寬峰，4H)，7 2 7 35 卜，2H)， 105674.doc -136· ⑧ 1364414 7.1. (m，2H), 2.9-3,8 (數個 m峰，7H)，2.3 (m, 1H)，1.8-2.05 (m，1H)，1.6-1.75 (田，2H)，〇.9 (m，3H)。 實例8 4-三氟曱基-N-[4-((S)-l -丙基-°比洛咬-3-基）-苯基]_苯續醯 胺鹽酸鹽 依循如4-異丙基-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯啶-3-基）_苯基]-苯磺醯胺鹽酸鹽所述相同之合成程序，使用市售4_三氣平 基-苯磺醯氯製備0.12克所需產物。 ESI-MS: 413.1 [M+H] + 'H-NMR (DMSO-d6)： δ [ppm] 11.3 及 11.1 (2 s，寬峰’ 1H), 10.55 (m, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.2-7.35 (m, 2H)，7.1 (m，2H), 2.9-3.8 (數個 m 峰，711)，2.3(111，1田，1.8- 2.05 (m，1H)，1.6-1.75 (m，2H)，0.9 (m, 3H)。 實例9 4-二氟甲氧基-N-[4-((S)-l-丙基-处咯啶-3-基）_苯基]-苯墙 醯胺鹽酸鹽 依循如4_異丙基-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯啶-3-基）_苯基卜 苯績酿胺鹽酸鹽所述相同之合成程序，使用市售4-二氟甲 氧基-苯磺醯氯製備0.125克所需產物。 ESI-MS: 411.1 [M+H] + !H-NMR (CDC13): δ [ppm] 7.8 (d, 2H), 7.0-7.2 (m, 6H), 7-1 (m，2H)，6.55 (t，1H)，3.25 (m，1H)，3_〇 (m，1H)，2.85 (m, 1H)，2.65 (m，1H)，2.4-2.55 (m，3H)，2.25 (m，1H)，l.8 (m， 1H)，1.5 (m，2H)，0.9 (t，3H)。 105674.doc • 137- 1364414 實例ίο 4-甲基-N-[4-((S)-l_丙基-°比哈咬-3-基）-苯基]-笨續酿胺鹽 酸鹽 依循如4-異丙基-N-[4-((S)-l -丙基比洛咬-3-基）_苯基]_ 苯磺醯胺鹽酸鹽所述相同之合成程序，使用市售4-甲基·苯 磺醯氯製備0.31克所需產物。 ESI-MS: 359.1 [M+H] +
!H-NMR (CDC13)： δ [ppm] 7.7 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.65 (m, 1H)，2.2-2.6 (數個 m峰，4H)，2.35 (s，3H)，1.8 (m，1H)，1.55 (m，2H)，0.9 (m，3H) » 實例11
6 -氯-D比咬-3-續酸[4-((S)-l -丙基比洛咬_3_基）_苯基]_酿胺 依循如4-異丙基-N-[4-((S)-l -丙基-<»比洛咬-3-基）-苯基]_ 苯績酿胺鹽酸鹽所述相同之合成程序，使用市售6-氣-n比 啶-磺醯氣製備0.163克所需產物。 ESI-MS: 380.1 [M+H] + 實例12 4-曱氧基-N-[4-((S)-l-丙基比咯啶-3-基）-苯基]-苯磺醯胺 依循如4-異丙基-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯啶-3-基）-笨基]· 苯續醯胺鹽酸鹽所述相同之合成程序，使用市售4-甲氧基_ 苯磺醯氣製備0.154克所需產物。 ESI-MS: 375.1 [M+H] + iH-NMR (CDC13): δ [ppm] 7.7 (m，1H)，7.05 (m，1H)，6.85 105674.doc - 138 - ⑧ 1364414 (m，1H)’ 3.8 (s，3H)，3.3 (m，1H)，3.1 (m，1H)，2 9 (m 2·7 (m，1H), 2.4-2.6 (數個 4 , 3H)，2 3 (m， H)， h 1,8 frn 1H)，1.55 (m’ 2H)，0.9 (m，3H)。 實例13 4-氣-N-[4-((S)·卜丙基-咬略咬_3·基）·苯基]_苯磺醯胺 依循如4-異丙基·Ν-[4-((8)-1-丙基·吧咯啶_3_基）_笨基]_ 苯磺醯胺鹽酸鹽所述相同之合成程序，使用市售4_氯_苯磺 酿氯製備0.175克所需產物。 ESI-MS: 379.05 [Μ+Η] + 'H-NMR (CDC13)： 6 [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.1 (m, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.4-2.55 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.8 (m, 1H)，1.55 (m，2H), 0.9 (m, 3H)。 實例14 2,3-·—氮_本并°夫°南-5 -績酸[4-((S)-l -丙基-e比略咬-3 -基）_本 基]-醯胺 依循如4-異丙基-N-[4-((S)-l -丙基·"比洛咬-3-基）-苯基]-苯磺醯胺鹽酸鹽所述相同之合成程序，使用市售2,3-二氫_ 苯并呋喃-5-磺醯氣製備0.207克所需產物。 ESI-MS: 387.1 [M+H] + 'H-NMR (CDCI3): δ [ppm] 7.5-7.6 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.7 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 3H), 2.2-2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.5 (m, 2H), 0.9 (m, 105674.doc • 139· 1364414 3H)。 實例1 5 4-溴-3-氟-N-[4-((S)-l-丙基·°比咯啶-3-基）·苯基]-苯磺醯胺 依循如4-異丙基-N-[4-((S)-1-丙基比嘻咬-3-基）-笨基]_ 笨磺醯胺鹽酸鹽所述相同之合成程序，使用市售4-溴-3-氟-苯磺醯氯製備0.289克所需產物。 ESI-MS: 441.0 / 443.0 [M+H] + !H-NMR (CDC13)： δ [ppm] 7.65 (m, 1H), 7.5 (m} 1H), 7.4 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.35-2.5 (m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m，1H), 1_5 (m，2H)，0.9 (m，3H)。 實例16 4-溴-3-氟-N-[2-((S)-l-丙基-吼咯啶-3-基）-苯基]-苯磺酿胺 主要對位產物純化過程中可分離出0.02克鄰位產物。 ESI-MS: 441.0 / 443.0 [M+H] + *H-NMR (CDClj): 6 [ppm] 7.5-7.7 (m, 3H), 7.1-7.2 (m, 3H), 7.0 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.7-2.9 (m, 3H), 2.3-2.4 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 2H), 1.6-1.8 (m, 2H)，0.9 (m，3H)。 實例17 4-溴-2-氟-N-[4-((S)-l-丙基-°比咯啶-3-基）-苯基]-苯磺醯胺 依循如4-異丙基-N-[4-((S)-l -丙基- η比u各咬_3_基）_苯基]_ 苯石夤酿胺鹽暖鹽所述相同之合成程序，使用市售4_ ,;臭_2_ 氟-苯磺醯氯製備〇·387克所需產物。 -140- I05674.doc ⑧ ESI-MS: 441.0 / 443.0 [M+H] + Ή-NMR (CDC13)： δ [ppm] 7.65 (ni5 1H)j 7 3_7 4 (m> 2H)j 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 3.3 (m, lH), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.35-2.55 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.5 (m，2H)，0.9 (m，3H)。 實例1 8 4-異丙基-N-[4-((S)-。比咯啶_3_基）_笨基]•苯磺醯胺 將0.5 15克4-異丙基|[4_((8)_卜稀丙基_〇比〇各唆3_基）苯 基]-苯磺醯胺（1.34毫莫耳）溶於1〇毫升四氫呋喃中，且在 氬氣中添加於含0.049克叁-(二苄叉丙酮）·二鈀（〇)(〇 〇5毫莫 耳）及0.023克1，4-雙-(二苯基膦基丁烷〇5毫莫耳）之3毫 升四氫呋喃溶液中，接著添加含〇 227毫克2_氫硫基苯曱酸 (1.47毫莫耳）之3毫升四氫呋喃。使混合物在室溫下攪拌2 小時，減壓蒸發溶劑且添加含以鹽酸之水，調整pH為酸 性值。水相以乙酸乙酯萃取三次，再以丨N氫氧化鈉調整成 鹼性pH ’以二乙醚萃取三次且以二氣甲烷萃取二次。合併 之有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且減壓蒸發溶劑，獲得 0.215克二級胺。 ESI-MS: 345.1 [M+H] + 實例19 2-氟-4-異丙烯基_N-[4-((S)-l -丙基比咯啶-3-基）-苯基]-笨 磺醞胺 將0.2克2-氟-4-溴-N-[4-((S)-l-丙基-0比咯啶-3-基）-苯基]-笨磺醯胺（0.45毫莫耳）、1.05克三丁基-異丙基-錫（3.17毫莫 105674.doc 141 耳）及0.026克肆三苯基膦鈀（0)(0.02毫莫耳）溶於3毫升四氫 呋喃中，且以微波（CEM)在150°C下攪拌40分鐘。反應混 合物經夕藻土過渡，以曱醇洗蘇，且減壓蒸發濾液至乾。 殘留物經矽膠層析以環己烷/乙酸乙酯（20%)、乙酸乙酯及 乙酸乙酯/曱醇（1 5°/〇)純化。合併含產物之溶離份，.蒸發溶 劑獲得0.176克標題產物。 ESI-MS: 403.1 [Μ+Η] + 'H-NMR (CDC13)： δ [ppm] 7.7 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 5.45 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.1 (s, 3H), 1.8- 1.9 (m, 2H), 1.55-1.7 (m, 3H), 1.2-1.4 (m, 3H), 0.9 (m, 3H)。 實例20 3 -氟·4-異丙烯基-N- [4-((S)-l -丙基比σ各咬-3 -基）-苯基]-苯 續醯胺 依循與2-氣-4 -異丙缚基-N-[4-((S) -1 -丙基-η比洛咬-3 -基）· 笨基]-苯磺醯胺所述相同之合成程序，自3-氟-4-溴-Ν-[4-((S)-l -丙基比11 各咬-3 -基）-笨基]-笨績酿胺起始製備3 -氟- 4-異丙稀基-N-[4-((S)-l·丙基-B比0各咬-3-基）-苯基]-苯項酿 胺，獲得0.17克所需產物。 ESI-MS: 403.1 [M+H] + 'H-NMR (CDC13)： δ [ppm] 7.3-7.5 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.3 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.3 (m> 1H), 2.1 (s, 3H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.55-1.7 (m, 3H), 1.2-1.4 105674.doc •142· (m，1H)，0.9 (m，4H)。 實例2 1 2 -氟-4-異丙基-N-[4-((S)-l -丙基比洛咬_3_基）苯基]笨p 醯胺 將0.161克2-氟-4-異丙烯基_N-[4-((S)-l -丙基比洛咬_3_ 基）-苯基]-苯績醯胺（0.37毫莫耳）溶於20毫升甲醇中，添加 一匙尖之10% Pd/C，且使反應混合物在5 〇 下氫化3小 時。反應混合物經矽藻土過濾，以曱醇洗滌且減壓蒸發減 液至乾。殘留物在chromabond管柱上以乙酸乙酯及乙酸乙 酯/甲醇（10%)硬勝層析純化。合併含產物之溶離份，蒸發 溶劑獲得0.11克標題產物。 ESI-MS: 405.1 [M+H] + 1H-NMR (CDC13): δ [ppm] 7.7 (m，1H)，6.9-7.2 (數個 m峰， 6H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H), 2.85-3.05 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 1.2 (d, 6H), 0.95 (m, 3H) » 實例22 3-氟-4-異丙基-N-[4-((S)-l-丙基-°比咯啶-3-基）-苯基]-苯磺 醯胺 依循如2-氤-4-異丙基-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯啶-3-基）-苯 基]-苯磺醯胺所述相同之合成程序，自3-氟-4-異丙烯基-N-[4-((S)-l-丙基比咯啶-3-基）-苯基]-笨磺醯胺製備0.122克 3-氟-4-異丙基-N-[4-((S)-l-丙基比咯啶-3-基）-苯基]-苯磺 醯胺。 105674.doc • 143 - 1364414 ESI-MS: 405.1 [M+H] + 'H-NMR (CDC13)： δ [ppm] 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 3.4 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 3H), 2.1 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.6-1.7 (m，2H)，1.2 (d，6H), 0.9 (m, 3H)。 實例23 4-異丙氧基-N-[4-((S)-l -丙基-n比洛咬-3-基）-苯基]-苯續酿 胺鹽酸鹽
依循如4-異丙基-N-[4-((S)-l -丙基-°比洛咬-3-基）-苯基]_ 苯磺醯胺鹽酸鹽所述相同之合成程序，使用市售4-異丙氧 基-苯-磺醯氣製備0.083克所需產物。 ESI-MS: 403.3 [M+H] + 'H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 11.3 及 11.1 (2 s，寬峰， 1H), 10.2 (m, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 6.95-7.1 (m，4H), 4.7 (m，1H), 2.9-3.8 (數個 m峰，7H)，2.3
(m, 1H), 1.85-2.0 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.2 (d, 6H), 0.9 (m, 3H)。 實例24 印滿_ 5 -石黃酸[4-((S)-l -丙基-Dtb洛咬-3 -基）-苯基]-酿胺鹽 酸鹽 依循如4-異丙基-N-[4-((S)-l -丙基-吡咯啶-3-基）-苯基]-苯磺醯胺鹽酸鹽所述相同之合成程序，使用市售茚滿-5-磺 醯氣製備0.15克所需產物。 ESI-MS: 385.1 [M+H] + 105674.doc -144- ⑧ 1364414 W-NMRCDMSO-dd^Opm] 11.3及 11.1 (2 s，寬峰，出)， 10.25 (m, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (m，1H), 7.2 (m，1H)，7.05 (m，2H)，3.2-3.8 (數個 m岭，4H)， 2.8-3.1 (數個 m峰，7扣，2.3(111，111)，1.8-2.05(111，311)，1.6- 1.7 (m，2H)，0·9 (m，3H)。 實例25 4-溴-N-[4-((S)-l-丙基-吼咯啶_3_基）_苯基]_苯磺醯胺鹽 酸鹽 依循如4-異丙基-N-[4-((S)-l -丙基-吡咯啶_3_基）_笨基]_ 苯磺酿胺鹽酸鹽所述相同之合成程序，使用市售4_漠_苯_ 磺醯氣製備0.07克所需產物。 ESI-MS: 425.0 [M+H] + 'H-NMRCDMSO-D^tppm] 11.3 and 11.05 (2 s，寬峰， 1H), 10.45 (m, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 1H)，7.05 (m，2H)，2.9-3.8 (數個 m峰，7H), 2.3 (m, 1H)，1.85-2.05 (m，1H), 1.6-1.8 (m，2H)，0.9 (m, 3H)。 實例26 4-乙醯基-N-[4-((S)-l-丙基比咯啶—、基）·苯基]•苯磺醯胺 依循如4-異丙基-N-[4-((S)-l -丙基.吼!》各咬_3_基）_苯基]_ 苯績酿胺鹽酸鹽所述相同之合成程序，使用市售4•乙醯基_ 苯-磺醯氣製備0.159克所需產物。 ESI-MS: 387.1 [M+H] + 'H-NMR (CDCls)： δ [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 105674.doc • 145 - 1364414 2-65 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.35-2.5 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), U (m，1H)，1.5 (m，2H)，0.9 (m, 3H)。 實例27 4-環丙基-N-[4-((S)-l-丙基-地咯啶-3-基）-苯基]-苯磺醯胺 將〇.3克4·溴-N-[4-((S)-l-丙基-他咯啶-3-基）-苯基]•苯磺 酿胺（0·71毫莫耳）、〇.079克環丙基硼酸（0.92毫莫耳）、 0.526克磷酸鉀（2.48毫莫耳）及0.02克三環己基膦溶於4毫升 甲笨及2毫升水之混合物中。添加0.008克乙酸把（η)(〇 〇4 毫莫耳）後，使反應混合物以微波（CEM)在l〇〇°c下授伴bj、 時。傾析溶液，剩餘之含觸媒懸浮液再度以乙酸乙酿洗 滌’使合併之溶劑萃取液蒸發至乾，再溶於乙酸乙g旨中， 且以水洗蘇。水相再度以乙酸乙酯萃取，合併有機層，以 硫酸鎂脫水，經過濾且減壓蒸發。粗產物經矽膠層析，以 '一氣曱院、一氣甲烧_曱醇（5.5%)純化。合併含產物之溶離 份，移除溶劑，獲得0.066克標題產物。 ESI-MS: 385.1 [M+H] + 'H-NMR (CDC13): δ [ppm] 7.65 (d, 2H), 6.95-7.15 (m, 6H) 3.3 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.5 (m 3 H)，2.3 5 (m，1H)，2.0 (m，1H)，1.8 (m，2 H), 1 · 5 5 (m 2 H) 1.25 (m，1H)，1.0 (m，1H)，0.9 (m，3H)，0.7 (m，1H)。 實例28 .5-溴-噻吩-2-磺酸[4-((S)-l-丙基-吧咯啶_3_基苯基]醯胺 鹽酸鹽 依循如4-異丙基-N-[4-((S)-l-丙基-。比。各咬基）_苯美] -146 - 105674.doc
1364414 苯磺醯胺鹽酸鹽所述相同之合成程序，使用市售5_漠·嘍 吩-2-績酸氯製備0.05克所需產物。 ESI-MS: 431.0 [M+H] + h-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 11 2及 ii.o (2 s，寬峰，1H)， 10.65 (m，1H)，7.2-7.4 (數個 m峰，4H)，7·1 (m，2H)，3.0-3.8 (數個 m峰，7H)，2.3 (m，1H)，1.85-2.0 (m，1H)，1.7 (m，2H)， 0.9 (m，3H)。 實例29 5-異丙烯基-嗟吩-2-續酸[4_((s)_i_丙基比嘻咬-3-基）-苯 基]-醯胺 依循如2 -氤-4-異丙稀基-n_[4-((S)-1-丙基-。比11各咬基）-苯基]-苯確醯胺所述相同之合成程序，自5-漠-嘆吩-2-績酸 [4-((S )-1-丙基比嘻咬-3-基）·苯基]-醯胺製備0.154克標題 產物。 ESI-MS: 391.1 [M+H] + 丨H-NMR (CDC13): δ [ppm] 7.3 (m，1H)，7.25 (m，1H)，7.2 (d，2H)，7·05 (d，2H)，6.9 (m，1H), 5.4 (s，1H)，5.1 (s，1H)， 3.3 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.5 (m, 2H)，2.3 (m, 1H)，2_05 (s，3H)，1.85 (m，1H)，1.6 (m，2H)， 1.3 (m，1H)，0.9 (m, 3H) 〇 實例3 0 4 -丙基-N-[4-((S)-l -丙基比洛咳基）_苯基]-苯續醯胺鹽 酸鹽 依循如4-異丙基-N-[4-((S)-l -丙基-他咯啶-3-基）-苯基]_ 105674.doc • 147 · 1364414 苯磺醯胺鹽酸鹽所述相同之合成程序，使用市售4•丙基· 苯-續醯氣製備0.037克標題產物。 ESI-MS: 387.2 [M+H] + ^-NMMDMSO-D^Cppm] 10.3 (m，1H)，7 7 (d，2H)， 7.3 (d，2H)，7.25 (m，1H)，7.2 (m，1H)，7.05 (m，2H)，2.9- 3.8 (數個 m峰，7H)，2.55 (m，2H)，2.3 (m，1H)，1.85-2.0 (m， 1H)，1.7 (m’ 2H)，1.55 (m，2H)，0.9 (m，3H)，0.8 (m，3H) 實例3 1 ® N_[6_(l_丙Κ·Ή·3·基)咬·3_基M_異丙基·苯確酿胺 3 1.1 5 石肖基-2 -乙稀基-σ比贫 將0.5克2-氣-5-硝基·吡啶（3.15毫莫耳）、丨.2克三丁其-乙 烯基-錫（3.78毫莫耳）、〇·〇36克肆三苯基膦鈀（〇)(〇 〇3毫莫 耳）及0.024克三笨基膦（〇.〇9毫莫耳）溶於2〇毫升甲苯中且 在回淥下攪拌2小時。冷卻至室溫後，添加1〇毫升水，以 乙酸乙酯萃取水層，合併之有機層以飽和氯化鈉洗滌，以 φ 硫酸鎂脫水，經過濾且減壓蒸發溶劑。粗產物經矽膠層析 以環己烷/乙酸乙酷（10%)純化。合併含產物之溶離份，蒸 發溶劑獲得0.528克所需產物。 ESI-MS: 151.1 [Μ+Η] + ， Ή-NMR (CDC13)： δ [ppm] 9.4 (s, lH), 8.4 (m, 1H), 7.45 (m，1H)，6.9 (q, 1H), 6.45 (m，1H)，5.7 (m，1H)。 3 1.2 2-(1 -苄基比β各咬-3-基）_5·硝基-D比咬 將〇. 1 5克5-硝基-2-乙烯基-吡啶溶於2.5毫升二氯甲貌 中，添加（M49克三氟乙酸（1.31毫莫耳），接著緩慢添2 I05674.doc -148- 1364414 0.928克N-苄基-N-(甲氧基甲基）-N-三甲基矽烷基甲基胺 (3.91毫莫耳）^在室溫下持續攪拌丨小時，接著以碳酸氫鈉 水溶液洗滌反應混合物，水層再度以二氣甲烷萃取，合併 有機層，以硫酸鎂脫水，經過濾且減壓蒸發溶劑。粗產物 經矽膠層析以乙酸乙酯純化。合併含產物之溶離份，蒸發 溶劑獲得0.186克所需產物。 ESI-MS: 284.1 [M+H] + 'H-NMR (CDC13)： δ [ppm] 9.25 (m, 1H), 8.3 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.15-7.3 (m, 5H), 3.6 (d, 2H), 3.55 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.0 (m, 1H)。 31.3 2-(1-苄基-吡咯啶-3-基）-5-胺基-吡啶 將0.181克2-(1-苄基-吡咯啶·3_*)·5_硝基_吡啶溶於1〇毫 升甲醇中，且逐次添加1.15克二氣化錫snchp.n毫莫 耳）在回條件下持續授掉1小時。蒸發溶劑，殘留物以 1 Ν氫氧化鈉水溶液及乙酸乙酯處理，且經過濾。使二相 分離’水相以乙酸乙酯萃取二次，合併之有機層以硫酸鎂 脫水，經過濾且減壓蒸發溶劑，獲得〇.丨91克粗胺基產 物’其可未經進一步純化用於下一反應中。 ESI-MS: 254.1 [Μ+Η] + 31.4 N-[6-(l-苄基-吡咯啶-3-基）·π比啶_3_基]_4_異丙基-苯磺 醯胺 依循如4-異丙基-N-[4-((S)-i -丙基-吡咯啶_3_基）_笨基]· 笨績酿胺鹽酸鹽所述相同之合成程序，使用市售4_丙基· 105674.doc •丨 49 ⑧ 1364414 苯-磺醯氯製備〇，12克所需產物。粗產物因而在cr〇mab〇nd 管柱上經矽膠層析，以乙酸乙酯作為溶離液純化。 ESI-MS: 436.1 [M+H] + 31.5 Ν·[6-(吡咯啶-3-基）-吡啶-3·基]_4_異丙基·苯磺醯胺 將0.12克N-[6-(l -苄基比各咬·3·基）·〇比咬_3_基]異丙 基-苯磺醯胺（0.28毫莫耳）溶於20毫升曱醇中，添加一匙尖 之10% Pd/C ’且使反應混合物在室溫下氫化2小時且在 50°C下氫化4小時。以過滤移除觸媒’且蒸發濾液至乾， 獲得0.088克所需之脫苄基化產物。 ESI-MS: 346.1 [M+H] + 3 1.6 N-[6-(l-丙基-吼咯啶.-3_基）_吡啶異丙基_苯· 續醒胺 將0.088克Ν-[6-(吡咯啶-3-基）-吡啶_3_基]-4_異丙基·苯_ 石κ醯胺（0_25毫莫耳）溶於1〇毫升二氣甲烷中。添加〇〇22克 丙醯醛（0,38毫莫耳）、0.023克乙酸（0 38毫莫耳）及〇〇81克 三乙醯氧基硼氫化鈉（0·38毫莫耳），且在室溫下攪拌卜】、 時。加水且以1Ν氫氧化鈉調整pHi 1〇，以乙酸乙酯萃取 二次，合併有機層且蒸發至乾。粗物質經矽膠層析以二氣 曱烷/曱醇20%純化《合併含產物之溶離份且蒸發溶劑，獲 得0.026毫克產物。 ESI-MS: 388.1 [M+H] + H-NMR (CDC13): δ [ppm] 8.15 (m, 1H), 7.7 (d5 2H)S 7.5 (m，1H)，7.3 (d，2H)，7.1 (m，1H)，3 5 (m，1H)，3 2 (m，m)， 2.95 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.5-2.65 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 105674.doc
-150· 2.0 (m，1H), 1.6 (m, 2H)，1.2 (m，6H)，0.9 (m，3H)。 實例32 4-二甲基胺基甲基-N-[4-((S)-l·丙基比咯啶-3·基）_苯基]_ 苯磺醯胺 32_1 4-曱醯基-N-[4-((S)-l-丙基比咯啶-3-基）-苯基]•苯磺 醯胺 依循如4-異丙基-N-[4-((S)-l -丙基比洛咬_3-基）-苯基]_ 苯磺醯胺鹽酸鹽所述相同之合成程序，使用市售4-甲醯基-苯-磺醯氯製備0.584克所需產物。 ESI-MS: 373.4 [M+H] + 32·2 4_二曱基胺基甲基_N-[4-((S)-l-丙基-吡咯啶-3-基）_苯 基]-苯磺醯胺 將0.3克4 -甲酿基-N-[4-((S)-l -丙基比η各咬-3-基）-苯基]-苯磺醯胺（0.81毫莫耳）溶於20毫升二氯甲烷中，添加0.6毫 升含2 Μ二曱基胺之四氫呋喃溶液（1.21毫莫耳），接著添加 0.07毫升乙酸及0.256克三乙醯氧基硼氫化鈉。使反應混合 物在室溫下攪拌15小時，加水，以in氫氧化鈉水溶液調整 pH成為驗性’且以一乙縫萃取水層二次β合併之喊萃取液 以硫酸鎂脫水’經過濾且減壓蒸發溶劑。粗產物經製備性 HPLC在40毫米Deltapak管柱上以甲醇/水/〇 1%乙酸純化。 合併含產物之溶離份，蒸發溶劑且於萃取鹼性水層後分離 產物（0.051克）。 ESI-MS: 402.1 [M+H] + 實例33 105674.doc -151 · 1364414 4-第二丁基-N-[4-((S)-l-丙基-啦咯啶-3-基）-苯基]-苯磺醯 胺鹽酸鹽 依循如4-異丙基-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯啶-3·基）-苯基]-苯磺醯胺鹽酸鹽所述相同之合成程序，使用市售4-第二丁 基-苯磺酿氯（ART-Chem)製備0.082克所需產物。 ESI-MS: 401.1 [M+H] + 實例34 4-溴-3,6-二氟-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯啶-3-基）·苯基]-苯磺 醯胺 依循如4-異丙基-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯啶-3-基）-苯基]-苯磺醯胺鹽酸鹽所述相同之合成程序，使用市售4-溴-3,6-二氟-苯磺醯氣製備0.131克所需產物。 ESI-MS: 459.0 / 461.0 [M+H] + •H-NMR (CDCI3)： δ [ppm] 7.55 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.15 (d，2H)，7.0 (d，2H)，4.7 (s，極寬峰，2H)，3.3 (m，1H)，3.0 (m，1H)，2.85 (m，1H)，2.7 (m，1H)，2.4-2.6 (m，3H)，2.25 (m，1H)，1.8 (m，1H)，1·55 (m，2H)，0.85 (m，3H) » 實例35 4·異丁基-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯啶-3-基）-苯基]-苯磺醯胺 鹽酸鹽 依循如4-異丙基-N-[4-((S)-l-丙基比咯啶_3_基）_苯基]· 苯磺醯胺鹽酸鹽所述相同之合成程序，使用市售4-異丁基· 苯磺醯氣製備0.164克標題產物。 ESI-MS: 401.1 [M+H] + 105674.doc -152- 1364414 4"1^(〇]^80-(16):5|>?111]11.3及11.1(2 3，寬峰，111)， 10.3 (m, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.2 (m, 111)，7.05(111，211)，2.9-；3.8.(數個111峰，州)，2.3(111，111)，1.8-2.0 (m，2H)，1.7 (m，2H)，0.9 (m，3H)，0.8 (m，6H)。 實例36 4-羧基-N-[4-((S)-l-丙基比咯啶-3·基）_苯基]-苯磺醯胺 依循如4-異丙基-N-[4-((S)-l -丙基比嘻咬_3_基）·苯基]-苯績醯胺所述相同之合成程序，使用市售4•羧基·苯磺醯氯 製備0.1 05克產物。無論如何最後會經過濾，與甲醇攪 拌’再度過濾且乾燥，自水層分離出產物之沉殿物 ESI-MS: 389.1 [Μ+Η] + 'H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 10.25 (s, 1H), 9.6 1H)，7.9 (d，2H)，7.7-7.8 (m，4H)，7.3 (d，2H)，3.0-3.9 (數 個寬 m峰，7H)，2.4 (m，1H)，2.0 (m，1H)，17 (m，2H)，〇·9 (m，3H)。 實例37 4-環戊基-N-[4-((S)-l-丙基-D比咯啶_3_基）_苯基]_苯磺醯胺 鹽酸鹽 將0.287克4-溴-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯啶_3•基）·笨基]_苯 磺醯胺（0.66毫莫耳）溶於5毫升四氫呋喃中。添加〇〇27克 ι，ι'-雙（二苯基膦基）二茂鐵（dppf)Pdcl2⑺毫莫耳）及 0.008克Cul(0.04毫莫耳），接著滴加2毫升市售含〇 5職化 環戊基鋅之四氫吱喃。在室溫下㈣15小時且另添加漠化 環戊基鋅後’卩乙酸乙“理反應混合物，以水洗蘇，有 105674.doc -153 - 1364414 機層經矽藻土過濾’以乙酸乙酯洗滌，以水洗滌，有機層 以硫酸鎂脫水，經過濾且減壓移除溶劑。粗產物經製備性 HPLC(Delta Pak管柱’直徑40毫米），使用甲醇/水/〇 1%乙 酸作為溶離液純化。合併含產物之溶離份，移除甲醇且於 添加0.2毫升1N鹽酸後’將水層凍乾，獲得〇 〇1〇7克產 物。 ESI-MS: 413.1 [M+H] + iH-NMRCCDClASOpm] 12.4 & 12.3 (2 s，寬峰，1H)， 7.7-7.9 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.0-7.2 (m, 3H), 4.0 (m,寬 峰，2H)，3.75 (m,寬峰，1H)，2.5-3.0 (數個 m 寬峰，6H), 2.35 (m，寬峰，1H)，1.5-2.1 (數個 m峰，寬峰，10H)，1.0 (m，寬峰，3H) » 實例38 4-異丙基-N-[4-((S)-l-(3 -氟-丙基）-。比咯啶_3_基）·苯基]-苯 磺醯胺 將0.215克4-異丙基-1^-[4-((8)-«»比洛咬-3-基）-苯基]_苯項 醯胺（0.062毫莫耳）及0.16克曱笨-4·磺酸3-1-丙酯（0.69毫 莫耳）溶於5毫升二甲基曱醯胺中。添加〇_43毫升三乙胺， 且使反應在50t下攪拌1小時。添加額外之曱苯_4_磺酸3_ 氟-丙酯及三乙胺以促使反應完全。在室溫下授拌丨5小時 後’蒸發溶劑，將殘留物再溶於二氣曱烷中，且以1N氫氧 化鈉水溶液洗滌有機層。水層以二氣曱烷萃取二次，合併 有機層*以硫酸鎮脫水’經過渡且蒸發溶劑。粗產物經石夕 膠層析（chromabond管柱）使用二氣甲烷/曱醇〇_30/0純化。收 105674.doc -154-
1364414 集含產物之溶離份且蒸發溶劑，獲得0.115克所需產物。 ESI-MS: 405.1 [M+H] + •H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 4.6 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.3 (m，1H), 2.95 (m, 2H), 2.8 (m, 1H)，2.5-2.7 (數個 m峰， 3H)，2,45 (m，1H)，2·25 (m，1H)，1.75-2.0 (數個 m峰，3H)， 1.2 (m，6H)。 實例39 3- 三氟曱基-N-[4-((S) -1 -丙基比洛啶-3·基）_苯基]_苯續 醯胺 依循如4-異丙基-N-[4-((S)-l -丙基-β比洛咬_3_基）_苯基]_ 本續酿胺所述相同之合成程序，使用市售3 -三I曱基_苯續 醯氣製備0.11克所需產物。 ESI-MS: 427.2 [Μ+Η] + 實例40 4- 丁氧基-N-[4-((S)-l-丙基比咯啶·3·基）-苯基]•苯磺醯胺 依循如4-異丙基-N-[4-((S)-l -丙基比洛咬-3-基）-苯基]- 苯磺醯胺所述相同之合成程序，使用市售4-丁氧基_苯續醯 氯製備所需產物。 ESI-MS: 417.3 [Μ+Η] + ^-NMR (CDC13, 400 MHz): δ [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 5.6 (s,寬峰，1H)，3.95 (t, 2H)，3.3 (m，1H)，3.0 (m，1H)，2.8 (m，1H)，2.6 (m，1H)， 2.45 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.75 (m, 3H), 1.5 105674.doc •155· ⑧ 1364414 (m，4H)，0.96 (m，6H)。 實例4 1 4-(2,2-二氟環丙基）-N-[4-((S)-l-丙基-〇比咯啶-3-基）-苯基]- 苯磺醯胺 依循如4-異丙基-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯啶-3-基）·苯基]_ 笨磺醯胺所述相同之合成程序，使用市售4-(2,2-二氟-環 丙基）-笨-續酿氣製備所需產物。 ESI-MS: 421.15 [M+H] + !H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ [ppm] 7.75 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.65 (bs,lH), 3.3 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.45 (m，3H)，2,3 (m，1H)，1,9 (m，1H)，1.8 (m, 1H), 1.65 (m，1H), 1.55 (m，2H)，0.95 (t，3H)。 實例42 N-[3-(l-丙基比咯啶_3_基）_苯基]_4_三氟甲氧基-苯磺醯胺 X HC1 42.1 3-[3·(4-三氟曱氧基-苯磺醯基胺基）_苯基]•吼咯啶-^ 甲酸曱酯 在1〇C下於含3-(3 -胺基-苯基）_<»比〇各咬小甲酸曱酯（5〇〇 毫克’ 2.27毫莫耳）及三乙胺（5〇〇毫克，4%毫莫耳）之 THF(20毫升）溶液中添加4_三氟甲氧基·苯磺醯氯（6〇〇毫 克’ 2_3毫莫耳）。使混合物到達室溫且攪拌16小時。將混 σ物倒入水令且以乙酸乙酯萃取三次。有機層以水及飽和 氣化鈉水溶液洗滌，以MgSCU脫水且減壓蒸發，獲得棕色 105674.doc -156- ⑧ 1364414 油狀產物（1克，99%)。 42.2 N-(3-吼咯啶-3-基-苯基）-4-三氟甲氧基-苯磺醯胺 使含3-[3-(4-三氟甲氧基-苯磺醯基胺基）_苯基]-«比咯啶-^甲酸甲酯（500毫克，1.13毫莫耳）及HC1(8 Μ，137.82毫 莫耳）之EtOH(10毫升）回流加熱歷時48h。混合物以乙酸乙 酯萃取二次再添加NaOH(2M)。水層以乙酸乙酯萃取二 次。合併之有機層以水及飽和氣化鈉溶液洗滌，以MgS〇4 脫水且減壓蒸發，獲得棕色油狀產物（2〇〇毫克，46。/〇)。 ^ 42.3 N[3-(l-丙基-吡咯啶_3_基）-苯基]_4-三氟甲氧基-苯磺 醯胺X HC1 使含Ν-(3·吼咯啶-3-基·苯基）-4-三氟甲氧基-苯磺醯胺 (200毫克，〇·52毫莫耳）、乙酸（30微升，〇52毫莫耳）及丙 醛（30毫克，0.52毫莫耳）之溶液在二氣甲烷（2〇毫升）中及 室溫下攪拌30分鐘，接著在^^;下逐次添加三乙醯氧基硼 氫化鈉（165毫克，0.78毫莫耳）。使混合物在室溫下攪拌“ Φ 小時。將混合物倒入水/二氣曱烷（1/1)中，且以水洗滌有 機層’以MgS〇4脫水且減壓蒸發。殘留物經管柱層析 (CH2C12/甲醇·2%、3%、4%、6%)純化，獲得棕色油。於 含該油之二乙醚溶液中添加含HC1之二乙醚（丨Μ)，且減壓 ， 蒸發混合物，獲得白色發泡體產物，其可經真空乾燥（55 毫克，23°/。）。 ' MS (ESI) m/z: 429.15 [M+H] + *H-NMR (DMSO-d6)： δ [ppm] 11.0-H.2 (m} 1H^ i〇6 (s 1H), 7.90-7.95 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.20-7 25 105674.doc •157· 1364414 1H), 6.95-7.10 (m, 3H), 3.35-3.80 (m, 3H), 3.20-3.30 (mj 1H), 3.05-3.15 (m, 2H), 2.90-3.05 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 1.85-2.05 (m, 1H), 1.65-1.80 (m，2H), 0.90-1.00 (m， 3H) 實例43 4-異丙基-N-[3-(l-丙基-吡咯啶_3_基）_苯基卜苯磺醯胺^^ H(：i 43.1 3-[3-(4-異丙基-笨磺醯基胺基）_苯基比咯啶_丨_甲酸 甲酯 在10 C下於含3-(3-胺基-苯基）_吡咯啶_丨_曱酸甲酯（5 毫克，2.27毫莫耳）及三乙胺（5〇〇毫克，4 94毫莫耳）之 THF(20^升）溶液中添加4_異丙基_苯磺醯氯（5〇〇毫克， 2.27毫莫耳）。使混合物達到室溫且攪拌16小時。將混合物 倒入水中，且以乙酸乙酯萃取三次。有機層以水及飽和氣 化鈉溶液洗滌，以MgSCh脫水且減壓蒸發，獲得棕色油狀 產物（1克，100%)。 43.2 4-異丙基-N-(3-吡咯啶_3_基·苯基卜苯磺醯胺 使含3-[3-(4-異丙基_苯磺醯基胺基）_苯基]_π比咯啶·丨_甲 酸甲酯（900毫克，1>13亳莫耳）及Ηα(8 Μ，273 29〇毫莫 耳）之EtOH(20毫升）加熱至回流歷時48小時。混合物以乙 酸乙醋萃取二次，接著添加NaOH(2 M)。水相以乙酸乙酯 萃取一次。合併之有機相以水及飽和氣化鈉溶液洗滌，以
MgSCU脫水且減壓蒸發，獲得棕色油狀產物（1〇〇毫克， 13%) 〇 3 4異丙基-Ν-[3-(ι_丙基_π比洛咬_3_基）·苯基]_苯續醯胺 105674.doc •158· 1364414 X HC1 使含4-異丙基-N-(3-〇比咯啶_3_基_苯基）·笨磺醯胺（1〇〇毫 克，0.29毫莫耳）、乙酸（2〇微升，〇 29毫莫耳）及丙醛 (16.86毫克，0_29毫莫耳）之溶液在二氯甲烷（2〇毫升）中及 室溫下攪拌30分鐘，接著在室溫下逐次添加三乙酿氧基蝴 氫化鈉（123毫克，0.58毫莫耳）。使混合物在室溫下攪拌16 • 小時。將混合物倒入飽和NaHC〇3水溶液/二氯甲烷（1/1) 中，.且以水及飽和氣化鈉溶液洗滌有機層，以MgS〇4脫水 且減壓蒸發。殘留物經管柱層析（CH2C12/甲醇·2%、、 6%)純化。於含該純化產物之乙醚溶液中添加含Η。之乙 醚⑽)’且減壓蒸發混合物，獲得白色發泡體產物，其可 經真空乾燥（55毫克，45%)。 MS (ESI) m/z: 387.15 [M+H] + 'H-NMR (CDC13): δ [ppm] 8.95-9.15 (m, 1H) 7 72-7 82 6H)s 3,,,05 (m, j；, 3,3.3,: • (m^ !H), 3.25-3.56 (m, 1H), 3.0-3.2 (m, 2H), 2.78-3.0 (m, 2H), 2.43-2.55 (m, 1H), 1.80-2.40 (m, 5H), 1.12-1.21 (m, 6H), 0.9-1.02 (m，3H)。 實例44 ’ N-[3-(l-環丙基甲基·吼咯晗1盆、—#，1 谷疋·3_基）-笨基]-4-異丙基-苯磺醯 胺 X HC1 使含4-異丙基，3“比„各咬·3基_苯基）_苯續酿胺（ι〇〇毫 克〇_29 &莫耳）、乙酸（20微升，〇·29毫莫耳）及環丙醛 ( — 0.35毫克0.29毫莫耳）之溶液在二氣甲烷（2〇毫升）中及 105674.doc •159· 室溫下攪拌30分鐘’接著在室溫下逐步添加三乙醯氧基硼 氫化鈉（123毫克’ 0.58毫莫耳）。使混合物在室溫下攪拌16 小時❶將混合物倒入飽和NaHC03水溶液/二氣曱烷（1/1) 中，且以水及飽和氣化鈉溶液洗滌有機層，以MgS〇4脫水 且減壓蒸發。殘留物經管柱層析（CH2C12/甲醇_2〇/〇、4%、 6%)純化。於含該純化產物之乙醚溶液中添加含HC1之乙 醚（1M) ’且減壓蒸發混合物，獲得棕色發泡體產物，其可 經真空乾燥（50毫克，40%)。 MS (ESI) m/z: 399.25 [M+H] + H-NMR (CDC13): δ [ppm] 9.05-9.35 (m, 1H), 7.72-7.81 (m, 2H), 6.82-7.35 (m, 6H), 3.69-4.05 (m, 2H), 2.70-3.25 (m, 5H), 2.0-2.55 (m, 3H), 1.1-1.3 (m, 7H), 0.6-0.8 (m, 2H)，0.47-0.5 (m，2H) » 實例45 Ν-[3-(1·烯丙基-吡咯啶_3_基）_苯基]_4_異丙基_苯磺醯胺父 HC1 使含4·異丙基比咯啶_3_基_苯基）_苯磺醯胺（1〇〇毫 克，0.29毫莫耳）、烯丙基溴（38毫克，〇 31毫莫耳）、碳酸 鉀（60毫克，0.43毫莫耳）及氟化鉀（0.2毫克，〇.〇〇3毫莫耳） 之丙_ (20毫升）溶液加熱至回流歷時4h。減壓蒸發混合 物，且將殘留物分溶於乙酸乙酯及水中。有機層以飽和氯 化鈉溶液洗滌，以MgS〇4脫水且減壓蒸發。殘留物經管柱 層析（C^CV甲醇、4%、6%)純化。於含該純化產物之 二氣曱烷溶液中添加含HC1之二乙醚（1M)，且減壓蒸發混 105674.doc • 160- 1364414 合物’獲得棕色發泡體產物，其可經真空乾燥（25毫克， 21%)。 MS (ESI) m/z: 385.15 [M+H] + 'H-NMR (CDC13): 5 [ppm] 8.79-8.95 (m, 1H), 7.72-7.81 (m, 2H), 6.85-7.30 (m, 6H), 6.05-6.20 (m, 1H), 5.43-5.56 (m, 2H), 3.10-3.95 (m, 6H), 2.80-2.95 (m, 1H), 1.90-2.55 (m, 3H)，1.15-1.25 (m，6H)。 實例46 4-異丙基-N-[6-(l-丙基-吖丁啶_3·基）·吡啶_3·基]_苯磺醯胺 4 6.1 3 -經基_ ρ丫丁唆-1 甲酸第三丁酯 於含1-二笨曱基-吖丁啶_3_醇（4.75克，19.84毫莫耳）之 甲醇（150毫升）除氣溶液中添加曱酸銨（8.76克，138.91毫莫 耳）、10°/。Pd/C(450 毫克）及 B〇c2〇(二碳酸二第三丁酷）（13 克’ 5 9.5 6宅莫耳）。使所得懸浮液在N2下加熱至回流歷時1 小時。接著使之冷卻至室溫，經短石夕藻土塾過渡且濃縮。 將殘留物溶於CHeh中且以水洗滌。有機層經脫水 (NazSO4)且蒸發。主要物質在矽膠上層析（庚烷：乙酸乙 酯，1:1)純化，獲得白色結晶狀標題化合物（3_30克， 96%) ° MS (ESI + ) m/z = 118.1 [M-iBu+H] + 'H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ (ppm) 1.43 (s, 9H), 2.35 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.80 (dd, J= 10.4, 4.4 Hz, 2H), 4.15 (dd, j =9·6, 6.7 Hz，2H), 4.58 (m，1H)。 46.2 3-碘-吖丁啶-1-甲酸第三丁酷 -161 - 105674.doc
1364414 含3-羥基-吖丁啶-1-曱酸第三丁酯（3 35克，ι9 34毫莫 耳）之曱苯（200毫升）溶液以咪唑（3 95克，58.01毫莫耳）、 二本基膦（10.14克’ 38.65毫莫耳）及i2(7.36克，28.99毫莫 耳）處理。使混合物在100X：下加熱1 h ’冷卻至室溫接著倒 入飽和NaHC〇3水溶液（30毫升）中。經由添加填以破壞過量 之三苯基膦，直到有機層中維持l2顏色為止。後者以5% Na2S2〇3水〉谷液洗释’以Na2S〇4脫水且蒸發。粗產物經快 速管柱層析（庚烷：乙酸乙酯，2:1}純化，獲得淡黃色油狀 標題產物（5.19克，95%)。 MS (ESI + ) m/z = 227.9 [M-，Bu+H] + Ή NMR (400 MHz, CDC13) : δ (ppm) 1.44 (s, 9H), 4.29 (dd, y = 10.4, 5.4 Hz, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.64 (dd, J= 9.5} 8.0 Hz，2H)。 46.3 3-(5-硝基-吡啶_2-基）_吖丁啶_1_甲酸第三丁酯 在氮氣中使Zn粉於THF(2毫升）中劇烈攪拌，且添加1>2· 一溴乙烷（84微升，0.97毫莫耳）^接著使懸浮液在8〇β(：下 加熱8分鐘，再使之冷卻至室溫。接著添加含三甲基矽烷 基氯（115微升，0.92毫莫耳）2THF(1毫升），且使混合物於 至溫下再攪拌45分鐘。接著於15分鐘内將含3_碘吖丁啶_ u酸第三丁醋（1.74克’ 6.14毫莫耳）之THF(2毫升）溶液滴 加於溶液中，且使反應混合物在室溫 —9。毫克，。.10毫莫耳…喃基)二：將 〇.36毫莫耳）添加於混合物中，接著添加含2-溴-5-硝基吡 啶（1.37克，6.74毫莫耳）iTHF(4毫升）。接著使混合物在 I05674.doc -162· 1364414 55°C下加熱3h，冷卻至室溫，且以飽和NaCl水溶液终止反 應。以CHzCl2萃取，有基相經脫水（Na2S〇4)，過遽且真* 蒸發，獲得粗物質，使之經快速管柱層析（庚烷：乙酸乙 酯，3:1)純化，獲得淡黃色油狀標題化合物〇 22克， 71%)。 MS (ESI + ) m/z = 224.1 [M-iBu+H] + NMR (400 MHz, CDC13) : δ (ppm) 1.47 (s，9H), 3.99 (m 1H), 4.18 (dd, J = 8.2, 6.1 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 8.6 Hz 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz 1H)，9.44 (d，J = 2.4 Hz, 1H)。 46.4 l-[3-(5-硝基-吡啶-2-基）-吖丁啶_ι·基]_丙_丨_酮 以三氟乙酸（TFA)(15毫升）處理含3-(5-硝基-吡啶_2·基）_ 吖丁啶-1-甲酸第三丁自·旨（1.22克，4·36毫莫耳）之 CH/M 100毫升）溶液，接著於室溫下攪拌2小時。經濃縮 後’將主要混合物溶於CHAh中且以NaHC〇3水溶液洗 φ 滌。水相以CH2C12(x3)萃取，合併之有機層以Najo*脫水 且蒸發。再將主要物質溶於THF(80毫升）中，且使溶液冷 卻至0°C。接著添加丙醯氯（460微升，5.26毫莫耳）及三乙 胺（735微升’ 5.28毫莫耳），且使混合物達到2〇 ，且再授 拌12小時。接著以CHKh稀釋且依序以1N HC1水溶液、飽 和NaHC〇3水溶液及水洗滌。有機層經脫水（Na2S〇4)且蒸 發。殘留物在石夕膠上層析（CHsCI2:甲醇，49:1)，獲得標 色油狀標題化合物（880毫克，二步驟為μ%)。 MS (ESI + ) m/z = 236.1 [M+H] + -163- I05674.doc ⑧ 1364414 'H NMR (400 MHz，CDC13) : δ (ppm) M6 (t，J = 7 5 Hz， 3H), 2.18 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.07 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 9.5, 6.0 Hz, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.52 (t, j = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8·46 (dd, / = 8.5，2.6 Hz, 1H)， 9.45 (d，·/ = 2.5 Hz, 1H)。 46.5 4-異丙基-N-[6-(l_丙醯基-吖丁咬·3·基）_e比咬_3_基]-苯 磺醯胺
將l-[3-(5-硝基-吡啶-2-基）-吖丁啶_ι_基卜丙·〗·酮（34〇毫 克，1.44毫莫耳）溶於乙醇（EtOH)(25毫升）中，且添加 SnCl2.2H2〇(1.63克，7.22毫莫耳使所得混合物回流8小 時，接著真空移除溶劑》將主要物質溶於乙酸乙醋中，且 依序以2 N NaOH水溶液（χ2)及水洗滌。有機層經脫水 (Na2S04)，經矽藻土墊過濾且蒸發。再將一半之粗物質溶 於CHWhHO毫升）及吡啶（115微升，141毫莫耳）中，接著 滴加4-異丙基苯磺醯氣（190微升，1.05毫莫耳）^在室溫下 授拌隔夜後’反應混合物以CH/l2稀釋，且依序以in HC1 水溶液、飽和NaHC〇3水溶液及水洗滌。有機層經脫水 (NazSCU)且蒸發。殘留物在矽膠上層析（庚烷：乙酸乙 酯，1:3) ’獲得淡黃色油狀標題化合物（1 50毫克，二步驟 54%) ° MS (ESI + ) m/z = 388.1 [M+H] + 'H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ (ppm) 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.14 (q, j = 7.5 Hz, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.10 (dd, J= 9.7, 5.9 Hz, 1H), 4.34 105674.doc -164- ⑧ 1364414 (m, 2H), 4.42 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.59 (dd, J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz，2H), 8.25 (d, «/ = 2.3 Hz, 1H)。 46.6 4-異丙基-Ν·[6·(1-丙基·吖丁啶_3-基）·吡啶·3_基]-笨磺 醯胺 於含4-異丙基-N-[6-(l-丙醯基-吖丁啶·3·基）_吡啶·3_基]_ 笨磺醯胺（150毫克，0.38毫莫耳）之THF(15毫升）溶液中滴 加1 M BH3.THF(3.8毫升）’且使混合物在室溫下攪拌121^ 接著經由小心添加i N HC1水溶液（10毫升）終止反應，且使 所得溶液在回流下加熱4h。接著使溶液冷卻至室溫，以2N HaOH溶液調整至PH〜8，且以CHAh稀釋。使層分離，有 機層經脫水（NhSOO ’過濾且真空蒸發，獲得粗物質，使 之經快速管柱層析（Cl^Ch :甲醇，95:5)純化，獲得淡黃 色油狀標題化合物（95毫克，66%)。 MS (ESI + ) m/z = 374.1 [M+H] + H NMR (400 MHz，CDC13) ·· δ (ppm) 〇·93 (t，j = 7 4 Hz 3H)，1.24 (d，/ = 6.9 Hz，6H)，1.47 (m，2H)，2.62 (m，2H)’， 2.94 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.90 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8 4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2 6 Hz 1H), 7.70 (d，8·3 Hz，2H)，8.22 (d, «/= 1.8 Hz, iH)。 實例47 N-[6-(l_丙基-吖丁啶-3-基）-吡啶-3-基]·4_三氟甲氧基·苯磺 醯胺 4 7.1 N-[6-(l-丙臨基-ρ丫丁咬_3-基）-〇比咬_3_基]三氟甲氧 105674.doc -165 - ⑧ 1364414 基-笨磺酿胺 依循如上述相同之程序，以含《>比咬（115微升’ 1.41毫莫 耳）及4-(三氟甲氧基）苯磺醯氯（180微升，1.06毫莫耳）之 CH2C12(40毫升）處理46.5製備之另一半粗胺基吡啶。粗產 物經快速管柱層析（庚烷：乙酸乙酯，1:2)純化，獲得淡黃 色油狀標題化合物（130毫克，二步驟42%)。 MS (ESI+) m/z = 430.0 [M+H] + 'H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ (ppm) 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.16 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 9.5, 6.1 Hz, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.01 (bs, 1H)，8.28 (d，J = 2.0 Hz, 1H)。 47.2 N-[6-(l-丙基-吖丁啶-3-基）-吡啶基]-4_三氟甲氧基· 苯磺醯胺 依循如實例46.6中所述相同之程序，以iM BH3.THF(3毫 升）處理含N-[6-(l-丙醯基·吖丁啶_3_基）_π比啶·3_*]·4_三氟 甲氧基-笨石黃酿胺（130毫克’ 〇.3〇毫莫耳）之thf (15毫升）。 粗產物經快速管柱層析（CHAl2 :甲醇，95:5)純化，獲得 淡黃色油狀標題化合物（75毫克，6〇%)。 MS (ESI + ) m/z = 416.1 [M+H] + ,H NMR (權 MHz，CDC1d (PPm) 0.96 (t，J = 7.4 Hz， 3H)，1.5 7 (m，2H)，2.8 8 (t，J = 7.7 Hz，2H)，3 % (t，^ = 8」
Hz，2H)，3.98 (m，1H)，4.19 (t，8 3 Hz，2H)，7 〇4 (d，J = I05674.doc -166 - 1364414 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (bs, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.33 (d, / = 2.3 Hz，1H)。 實例48 4-異丙基-Ν-[4-(1·丙基-吖丁啶_3_基）_苯基]_苯磺醯胺 48.1 3-(4-硝基-苯基）·吖丁啶_丨_甲酸第三丁酯
依循如46.3中所述相同之程序，使用3_碘吖丁啶-甲 酸第二丁酯（I·74克，6.；^毫莫耳）、211粉（52〇毫克，7 95毫 莫耳）、1，2二溴乙烷（84微升，0.97毫莫耳）及三甲基矽烷基 氯（115微升’ 0.92毫莫耳）製備有機辞產物。接著使用 Pd2(dba)3(90毫克’ 〇·10毫莫耳）及p(2呋喃基从85毫克， 0.36毫莫耳）使之與丨·溴_4_硝基笨（124克，6 13毫莫耳）偶 合。粗產物經快速管柱層析（庚烷：乙酸乙酯，屯丨）純化， 獲得淡黃色油狀標題化合物（88〇毫克，52%)。 MS (ESI + ) m/z = 223.1 [M-/Bu+H] + 48·2 l-[3-(4-硝基-笨基）·吖丁啶-丨-基卜丙·丨·酮 使用如46.4中所述相同程序，以含TFA〇5毫升）之 CHeidlOO毫升）使3_(4_硝基_苯基）吖丁啶曱酸第三丁 酯去保護，且以含丙醯氣（29〇微升，3 31毫莫耳）及三乙胺 (470微升，3_37毫莫耳）之THF(8〇毫升）處理所得之胺。粗 產物經快速管柱層析（庚烷：乙酸乙酯，1:1)純化，獲得棕 色油狀標《I化合物（5 7〇毫克，二步驟8 7y〇)。 MS (ESI + ) m/z = 235.1 [M + H] + Ή NMR (400 MHz, CDC13) : δ (ppm) 1>17 (t> 7 = ? $ 105674.doc -167- 3H), 2.17 (q, j = 7.5 Hz, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 9.8, 5.9 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8-7 Hz, 2H), 8.24 (d，J = 8.7 Hz, 2H)。 48.3 4-異丙基-N-[4-(l-丙醯基-吖丁啶-3-基）-苯基]-苯磺 醯胺 依循如46.5中所述相同程序，以SnCl2.2H20(2.25克， 9.97毫莫耳）處理含1-[3-(4_硝基-苯基）-P丫丁咬-1-基]-丙-1-酮H80毫克，2.04毫莫耳）之EtOH(20毫升），接著以吡啶 (140微升，171毫莫耳）及4-異丙基苯磺醯氣（230微升， 1.28毫莫耳）處理含一半所得苯胺之ch2C12(15毫升）。粗產 物經快速管柱層析（庚完：乙酸乙酯，丨：丨）純化，獲得淡黃 色膠體狀標題化合物（140毫克，二步驟36。/0)。 MS (ESI + ) m/z = 387.1 [M+H] + 48.4 4-異丙基-N-[4-(l-丙基-吖丁啶-3-基）-苯基]-苯磺醯胺 依循如實例46.6中所述相同程序，再以iM BH3.THF(3.6 毫升）處理4-異丙基-N-[4-(l-丙酿基丫丁咬_3·基）·笨基]-苯 磺醯胺（140毫克’ 〇·36毫莫耳）。粗物質經層析（乙酸乙 酯）’獲得淡黃色油狀標題化合物（9〇毫克，67%)。 MS (ESI + ) m/z = 373.1 [M+H] + 'H NMR (400 MHz, CDC13) ： 6 (ppm) 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.3 8 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 3.67 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.5 105674.doc -168-
Hz，2H)，7.68 (d，《/ = 8.4 Hz，2H)。 實例49 N-[4-(1-丙基-p丫丁咬-3-基）-苯基]·4-三氟甲氧基苯續酿胺 49.1 N-[4-(l-丙醯基-吖丁啶-3-基）-苯基]-4-三氟甲氧基苯 績酿胺 依循如上述相同程序’以含吡啶（140微升，1.71毫莫耳） 及4-(三氟甲氧基）苯績醯氯（215微升，1.26毫莫耳）之 CH2C12(15毫升）處理48.3之另一半所得苯胺。粗產物經快 速管柱層析（庚烷：乙酸乙酯，2:1)純化，獲得淡黃色膠體 狀標題化合物（170毫克，二步驟40%)。 MS (ESI + ) m/z = 429.0 [M+H] + 49.3 N-[4-(l -丙基丫丁咬-3·基）-苯基]-4-三氟甲氧基苯績 醯胺 依循如實例47.2所述相同程序，接著以1M BH3.THF(3.9 毫升）處理含N-[4-(l-丙醯基-吖丁啶-3-基）-苯基]-4-三氟曱 氧基-苯磺醯胺（170毫克，0.3 9毫莫耳）之THF(20毫升p粗 物質經層析（乙酸乙酯）獲得淡黃色油狀標題化合物（86毫 克，52%)。 MS (ESI + ) m/z = 415.1 [M+H] + 'H NMR (400 MHz, CDC13) : δ (ppm) 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.38 (m, 2H), 2.43 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.68 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H)，7·2 5 (d，8.5 Hz，2H)，7.79 (d，8.8 Hz，2H)。 實例50 I05674.doc -169- 1364414 4-溴-N-[2-(l-丙基-吡咯啶-3-基）-嘧啶-5·基]-苯磺醯胺 5〇·1 5-溴-2-乙烯基-嘧啶 將5-溴-2-碘-嘧啶（9_15克，32.11毫莫耳）溶於丁^^(150毫 升）中，且添加Pd(PPh3)4(18.85克，1.60毫莫耳），接著添 加三丁基-乙烯基-錫（9.38毫升，32.11毫莫耳）。使所得混 合物於微波幅射下於140°C下加熱20分鐘，接著經石夕藻土 塾過遽且濃縮。粗物質以CHWl2稀釋且以水洗蘇。使層分 離’有機相經脫水（Na2S〇4)、過濾且真空蒸發，獲得粗物 ® 質’使之經快速管柱層析（CHei2)純化，獲得在4°C下結晶 之揮發性黃色油狀標題化合物（4.05克，68%)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ (ppm) 5.77 (dd, J= l〇.5j 1.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 17.3, 1.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 17.3, 10.5 Hz, 1H)。 50.2 5_>臭-2-(1-丙基-α比洛咬-3-基）-♦咬 在〇°C下將含曱氧基甲基-丙基-三甲基矽烧基甲基-胺 翁 （I4.13克，1毫莫耳}之CH2〇i2(4毫升）於2〇分鐘内滴加 於含5-溴-2·乙烯基-嘧啶（2克，10.80毫莫耳）及丁？八(210微 升，2.72毫莫耳）之CH2C12(45c^升）冷卻溶液中β接著使反 應混合物在室溫下攪拌2h。粗物質以CH2C12稀釋，以飽和 NaHC03水溶液洗蘇’有機層以Na2S04脫水且蒸發。殘留 物在矽膠上層析（CH2C〖2 :曱醇，97:3)純化，獲得棕色油 狀標題化合物（1.03克，34%)。 MS (ESI + ) m/z = 271.9 [M+H] + 50.3 2-(1-丙基-吡咯啶-3-基）-嘧啶-5-基胺 105674.doc -170- 1364414 於乾燥瓶中加入5-漠-2-(1-丙基-α比鸣咬_3_基）-喷咬（300 毫克，1.11毫莫耳）、Pd2(dba)3(三（二苄叉丙酮）二把（3〇毫 克，0.032毫莫耳）、消旋_ΒΙΝΑΡ(2,2Ι·雙（三苯基膦基，广 聯萘）(3 5毫克，0.056毫莫耳）、tBu〇Na(150毫克，1·56毫 莫耳）、二苯曱酮亞胺（3〇〇毫克，1.65毫莫耳）及甲笨（4毫 升）。接著使之柚真空’以氮氣沖洗且使混合物在微波幅 射下於80°C下加熱3小時。經矽藻土墊過濾後，減壓移除 溶劑。再將粗物質溶於THF(10毫升）中且添m1N HC1水溶 ^ 液（3毫升）。使溶液在室溫下攪拌45分鐘，接著真空移除有 機溶劑。所得水相以2N NaOH溶液調整至pH〜9，以庚烧· 乙酸乙酯，2:1(50毫升）洗滌且濃縮，獲得粗的胺。 MS (ESI + ) m/z = 207.1 [M+H] + 50.4 4-溴-Ν·[2-(1-丙基-吡咯啶-3-基）-嘧啶_5_基]-苯磺醯胺 將粗2-( 1 -丙基比u各咬_3-基）-喷咬-5-基胺（約1,11毫莫耳） 溶於CHaCh:吼啶’ 9:1(50毫升）中，且添加4-溴苯磺醯氯 馨 （566毫克，2.21毫莫耳）。在室溫下攪拌隔夜後，過濾反應 混合物且經濃縮。再將主要物質溶於含Et〇Na(400毫克， 5.87毫莫耳）之EtOH(35毫升）溶液中，接著使所得溶液回流 加熱1小時。接著將矽膠（1克）添加於混合物中，且減壓移 ' 除溶劑。經快速層析（CH/h :甲醇，9:1)獲得黃色膠體狀 標題化合物（100毫克，四步驟21%)。 MS (ESI+) m/z = 426.9 [M+H] + 4 NMR (400 MHz，CDC13):消旋體 § (ppm) 〇 99 (t，= 7.3 Hz，3H)，1.84 (m，2H)，2.33 (m，1H)，2.53 (m，1H)，3.05 (m， 105674.doc -171 - ⑧ 1364414 1H), 3.17 (m, 1H), 3.46 (t, j = 6.0 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 5.67 (bs, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70-7.75 (2d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.44 (s, 2H) ° 實例5 1 N-[2-(l-丙基-吡咯啶_3_基）_嘧啶·5基]_4三氟甲氧基·苯磺 醯胺 依循實例50.4所述相同程序，以含4_(三氟甲氧基）苯磺 醯氣（250微升，1.47毫莫耳）之Ch2C12:吡啶，9:1(5〇毫升） 處理經上述方法製備之粗2_(丨·丙基_吡咯啶·3·基）_嘧啶_5_ 基胺（約0.74毫莫耳）。接著以Et〇Na/EtOH處理，粗產物經 快速官柱層析（CHei2 :甲醇，9:1)純化，獲得黃色膠體狀 寺示通化合物（4 4¾克，四步驟μ%)。 MS (ESI+) m/z = 431.0 [M+H] + ,H NMR (400 MHz，CDC13):旋轉體 δ (PPm) 0.98 (t，J = 7.3 Hz, 3H), 1.84 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 3.31(m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.93-7.97 (2d, J= g.6 Hz, 2H), 8.44 (s, 2H) 〇 實例52 4-異丙基-N-[2-(l-丙基·n比咯啶_3_基）_嘧啶_5_基]•苯磺醯胺 依循貫例50.4所述相同程序，以含4_異丙基苯磺醯氣（5‘6 微升’ 0.31毫莫耳）之ch2C12:吡啶，9:1(50毫升）處理經上 述方法製備之粗2-(1-丙基-吡咯啶·3·基嘧啶_5胃基胺（約 〇.13毫莫耳）。接著以EtONa/EtOH處理，粗產物經快速管 柱層析（CHAl2 :曱醇，85:15)純化，獲得黃色膠體狀標題
105674.doc •172· 1364414 化合物（26毫克，四步驟5〇%)。 MS (ESI+) m/z = 389.1 [M+H] + 4 NMR (400 MHz，CDC13):消旋體 5 (ppm) 0.96 (t，J = 7.4 Hz, 3H), 1.21-1.23 (2d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.80 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.90 (m, 1H)} 3.07 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 6.34 (bs, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.76-7.81 (2d, J= 8.2 Hz, 2H), 8.54 (s, 2H) « 實例53 N-{4-[(S)-1-(3-羥基-丙基）比咯啶_3•基]_苯基卜4_異丙基_ 笨磺醯胺 53.1乙酸3-{(S)-3-[4-(4·異丙基-苯磺醯基胺基苯基]_。比 洛咬-l-基}-丙酷 將0.21克4-異丙基·Ν-[4-((8)-吡咯啶-3·基）-苯基]-苯磺醯 胺（0.62毫莫耳）溶於5毫升二甲基甲醯胺中。添加〇〇〇19毫 克碘化鈉（0.01毫莫耳）及013毫升三乙胺（〇94毫莫耳），接 • 著添加〇.136毫克3·乙醯氧基-1-溴-丙烷（0.75毫莫耳）。在 至肌下持；搜拌1 5 h ’接著將反應混合物倒入$ 〇毫升碎冰 中。水層以乙酸乙酯萃取三次，合併之有機相以水及飽和 氯化鈉水溶液洗滌。乙酸乙酯相以硫酸鎂脫水，經過濾且 減t蒸發至乾’獲得〇. 2 6克粗產物。 ESI-MS: 445.1 [M+H] + 53·2 N-{4-[(S)-l-(3-羥基·丙基）_„比咯啶·3_基]_苯基卜心異 丙基-苯磺醯胺 將〇·26克乙酸3-{(S)-3-[4-(4-異丙基-笨磺醯基胺基）·苯 105674.doc
-173- 1364414 基]-吡咯啶-l-基}-丙酯（0·58毫莫耳）溶於4毫升四氫呋喃 中。將0.021克氫氧化鋰（〇.88毫莫耳）溶於4毫升水中且 使反應混合物在室溫下攪拌15小時。添加額外等量之氫氧 化鋰，且持續攪拌24小時，接著以水稀釋反應混合物且以 乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相以硫酸鎂脫水，經過濾 且減壓蒸發至乾，獲得0.157克產物。 ESI-MS: 403.3 [M+H] + ^-NMR (CDC13): δ [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.1 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.3 (m, lH), 3.05 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.7-2.9 (m, 4H), 2.55 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.7-1.85 (m，2H)，1.15-1.3 (寬峰，7H)。 實例54 4-環丁基-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯啶_3_基）·苯基]苯磺醯胺 依與實例37所述類似之方式製備標題化合物。 ESI-MS: 399.1 [M+H] + 實例55 4唑-5-基-N-[4-(l-丙基-吖丁啶基）_苯基]苯磺醯胺 55.1 4-(1-丙基-吖丁啶·3_基）·笨基胺 將1-(3-(4-硝基苯基）吖丁啶_丨·基）丙小酮（3 16克，13 49 毫莫耳）溶於乙醇（200毫升）中，且添加SnCl2· 2H2O(15.20 克，67.45毫莫耳）。使所得混合物回流8小時，再真空移除 溶劑。將主要物質溶於乙酸乙酯中，且依序以2N NaOH(x2)水溶液及水洗滌，經矽藻土墊過濾且蒸發。再將 粗胺基-苯基丫丁啶小基卜丙·丨__溶於四氫吱喃 105674.doc -174- ⑧ 1364414 (THF)(200毫升）中，且在〇。〇下滴加含1M Uaih4之四氫咬 喃（19.5毫升，19.5毫莫耳）。在室溫下攪拌2小時後，反應 混合物在（TC下以THF/H2〇 9:1(20毫升）小心終止反應，接 者經石夕藻土墊過濾且減壓移除溶劑。粗4-( 1 -丙基-吖丁啶_ 3- 基）-苯基胺可未經任何進一步純化用於下一步驟中。 MS (ESI+) m/z = 191.1 [M+H] + 55.2 4-«»亏唑·5-基-N-[4-(l-丙基-吖丁啶_3·基）·苯基]-苯磺 醯胺 將粗4-(1-丙基-吖丁啶-3-基）_苯基胺（4〇毫克，〇 21毫莫 耳）溶於CHAh/吡啶9:1(10毫升）中，且添加4_呤唑_5_基_笨 續醯氣（5 1毫克’ 0.21毫莫耳）。在室溫下攪拌2h後，以 CH2C12稀釋反應混合物且依序以in HC1水溶液、飽和 NaHC〇3水溶液及水洗滌。有機層以Na2S04脫水且蒸發。 殘留物在矽膠上層析（CH2C12 :曱醇，95:5)純化，獲得白 色無定型標題化合物（30毫克，36%)。 MS (ESI+) m/z = 398.1 [M+H] + *H NMR (400 MHz, CDC13) : δ (ppm) 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.75 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.62 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H) 實例56 4- (2-氟-乙基）-N-[4-(l-丙基-吖丁啶_3_基）-苯基]-苯磺醯胺 依循實例55所述相同程序，以4-(2-氟-乙基）-苯磺醯氣 105674.doc • 175·
(117毫克’ 0.52毫莫耳）處理含4_(i_丙基-吖丁啶_3-基）·苯 基胺（100毫克，0.52毫莫耳）之CH2C12/吡啶9:1(12毫升）。 粗產物在逆相矽膠上層析（H2O+0.1%乙酸：CH3CN + 0.1〇/o 乙酸75:25)純化，獲得無色膠體狀標題化合物（11毫克， 6%)。 MS (ESI+) m/z = 377.1 [M+H] + !H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ (ppm) 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.59 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.00 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.76 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 6.0 Hz, 1H)S 7.08 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, /= 8.2 Hz，2H), 7.71 (d，《/= 8.2 Hz，2H)。 實例57 4-(3 -1-丙基）-N- [4-(1-丙基-ι»丫丁咬-3-基）-苯基]-苯績醯胺 依循實例55所述相同程序，以4-(3-氟-丙基）-苯磺醢氯 (161毫克，0.68毫莫耳）處理含4-(1-丙基-吖丁啶-3-基）-苯 基胺（100毫克，0.52毫莫耳）之CH2C12/吡啶1:1(12毫升 粗產物在逆相矽膠上層析（H2O + 0.1%乙酸：CH3CN+0.1%乙 酸75:25)純化，獲得無色膠體狀標題化合物（40毫克， 20%) ° MS (ESI+) m/z = 391.3 [M+H] + !H NMR (400 MHz, CDC13) : δ (ppm) 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.34 (t, J = 105674.doc -176- 1364414 5.7 Hz, 1H), 4.46 (t, j= 5.7 Hz, 1H), 4.66 (m, 2H), 7.0^ (d} J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J ^ 8,1 Hz, 2H), 7.70 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.17 (S} iH) 〇 實例58 4-溴-N-[4-(l-丙基-吖丁啶·3·基）·苯基]_笨磺醯胺 依循實例55所述相同程序，以4_溴_苯磺醯氯（1.34克， 5 _25毫莫耳）處理含4-(1_丙基-吖丁啶_3_基）苯基胺（丨克， 5.25毫莫耳）之C^Ch/吡啶9:1(50毫升）。粗產物經快速管 柱層析（C&Cl2 :甲醇，95:5)純化，獲得無色膠體狀標題 化合物（1.1克，51%)。 MS (ESI+) m/z = 410.0 [M+H] + H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ (ppm) 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.47 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.78 (m, IH), 3.91 (m，2H)，6.07 (bs，1 H), 7.07 (d, */= 8.4 Hz, 2H)， 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.64 (d, = 8.5 Hz, 2H)。 實例59 4-((R)-2-氟-1_甲基-乙基·丙基_吖丁啶·3·基）·苯 基]-笨磺醯胺 依循實例55所述相同程序，以•曱基乙基）_ 笨磺醯氣（242毫克，1.02毫莫耳）處理含4_(1丙基_吖丁啶· 3-基）-苯基胺（150毫克，0.78毫莫耳）之 毫升）。粗產物在逆相矽膠上層析（h2〇+〇 1%乙 酸：CHsCN+O.l%乙酸75:25)純化，獲得無色膠體狀標題化 105674.doc -177-
1364414 合物（15毫克，5%)。 MS (ESI+) m/z = 391.1 [M+H] + !H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ (ppm) 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.27 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.42 (m, 5H), 4.36 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 7.07 (m, 4H), 7.27 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7_74 (d，= 8.3 Hz，2H)。 實例60
4-((S)-2 -乱-1-甲基-乙基）-N-[4-(l -丙基·叶丁咬-3 -基）-苯 基]-苯磺醯胺 依循實例55所述相同程序，以4-((S)-2-氟-1-曱基-乙基）-苯磺醯氣（178毫克，0.75毫莫耳）處理含4-(1-丙基-吖丁啶-3-基）-苯基胺（100毫克，0.57毫莫耳）之CH2Cl2/〇比啶1:1(12 毫升）。粗產物經快速管柱層析（CH2C12 :甲醇，95:5)純 化，獲得膠體狀標題化合物（50毫克，22%)。
MS (ESI+) m/z = 391.1 [M+H] + *H NMR (400 MHz, CDC13) ： δ (ppm) 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.27 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 7.07 (m, 4H), 7.28 (d, 8.3 Hz, 2H), 7.74 (d，= 8.3 Hz，2H)。 實例6 1 N-[4-(l-丙基-吖丁啶-3-基）-苯基]-4-(3,3,3-三氟-丙基）-苯 石黃醯胺 105674.doc -178- ⑧ 1364414 依循實例55所述相同程序，以4·(3,3,3_三氟-丙基）笨磺 .醯氣（214毫克’ 0.78毫莫耳）處理含‘（丨-丙基-吖丁啶-3· 基）-苯基胺（1〇〇毫克’ 0.52毫莫耳）之CH2C12/吡啶9:1(12毫 升）。粗產物經快速管柱層析（CH2C12 :甲醇，95:5)純化’ 獲得無色膠體狀標題化合物（26毫克，11%)。 MS (ESI+) m/z = 427.1 [M+H] + Ή NMR (400 MHz, CDC13) ： ^ (ppm) 0.99 (t, / = 7.4 Hz, 3H), 1.73 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.70-4.20 (m, 5H)，7.15 (m, 4H), 7.24 (d, ·/= 8.HZ， 2H)，7.79 (d，J = 8.3 Hz，2H)。 實例62 1^-[4-(1-丙基-吖丁咬-3-基）-苯基]_4_(2,2,2-三氟-乙基）_苯 磺醯胺 依循實例55所述相同程序，以4-(3,3,3 -三氟-乙基）_苯續 醯氣（163毫克，0.63毫莫耳）處理含4-(1-丙基-吖丁啶-3· 基）-苯基胺（100毫克，0.52毫莫耳）之CH2Cl2/e比啶9:1(1〇毫 升）。粗產物經快速管柱層析（CH2C12 :甲醇，95:5)純化， 獲得膠體狀標題化合物（65毫克，30 °/〇)。 MS (ESI + ) m/z = 413.1 [M+H] + 'H NMR (400 MHz, CDC13) : ά (ppm) 0.98 (t, 7= 7.4 Hz, 3H), 1.71 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.66-4.75 (m, 5H), 7.13 (m, 4H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H)。 實例63 I05674.doc -179·
1364414 N_[4-(l-丙基-吖丁啶-3-基）·笨基]-4_(2,22_三氟^甲基乙 基）-苯磺醯胺 依循實例55所述相同程序，以4-(2,2,2-三氟_1_甲基_乙 基）·笨磺醯氯（145毫克，0.52毫莫耳）處理含4_(1_丙基_吖丁 啶-3-基）-笨基胺（100毫克，0.52毫莫耳）之CH2CV吡啶 9:1(15毫升）。粗產物經快速管柱層析（CIi2Cl2 :甲醇， 95 :5)純化’獲得淡黃色膠體狀標題化合物毫克， 18%)。 暑 MS (ESI + ) m/z = 427.1 [M+H] + H-NMR (400 MHz, CDC13) ： δ (ppm) 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.68 (m, 2H), 3.02-3.21 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.68-4.70 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, y = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (d，= 8_3 Hz, 2H)。 實例64 φ 4-(2,2-二氟_1_曱基_乙基）-Ν-[4-(1·丙基-吖丁啶_3_基）·苯 基]-苯磺醯胺 依循實例55所述相同程序，以4_(2,2二氟_丨·甲基·乙基）_ 苯磺醯氣（321毫克’ 1_26毫莫耳）處理含4-(1_丙基-吖丁啶-3-基）-苯基胺（150毫克，〇·78毫莫耳）之CH2Ci2/d比啶1:1(12 毫升）。粗產物經快速管柱層析（€112(：12:甲醇，95:5)純 化’獲得無色膠體狀標題化合物（4〇毫克，18%)β MS (ESI + ) m/z = 409.1 [M+H] + H-NMR (400 MHz, CDC13) ： δ (ppm) 0.97 (t, J = 7.4 Hz, I05674.doc -180-
1364414 3H), 1.36 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.54-4.65 (m, 5H), 5.76 (td, j= 3.5 Hz, 1H), 7.11 (m, 4H), 7_30 (d, ·/= 8.1 Hz, 2H), 7.78 (d，·/= 8.3 Hz，2H) 0 實例65 N-[4-((S)-l -丙基-吡咯啶-3-基）-笨基]·4-[1，2,3]嘧二唑-4-基-苯磺醯胺 依循與實例55所述類似之程序達成磺醯胺偶合。產 量：75毫克（52%)。 MS (ESI) m/z: 429.0 [M+H] + !H-NMR (DMSO-d6): 6 [ppm] 9.75 (s, 1H), 8.29 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.83 (ms 1H), 2.60 (t, 1H, J = 7.3 Hz, 2H), 2.23 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 實例66 N-[2-((S)-l -丙基-0比洛咬-3 -基）-苯基]_4_[1，2,3]<»塞二峻-4- 基-苯磺醢胺 依循與實例5 5所述類似之程序達成磺醯胺偶合。產 量：15毫克（10%)。 MS (ESI) m/z: 429.0 [M+H] + !H-NMR (DMSO-d6): 6 [ppm] 9.73 (s, 1H), 8.30 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.98 (m, 3H), 3.16 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.60 (t, 1H, J = 7.3 Hz, 2H), 2.23 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.39 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 105674.doc -181- ⑧ 1364414 3H)。 實例67 N-[4-((S)-l -丙基-β比洛咬·3-基）-苯基]-4-。比洛咬基-苯續 醯胺 自實例25製備之4-溴-N-[4-((S)-l-丙基-吼咯啶·3_基苯 基]苯磺醯胺起始，且依循與實例50類似之程序；（吡略 咬，ΒΙΝΑΡ，第三 NaOC4H9 ’ Pd2(dba)3，140MW(微 波））’經層析CHaCh-曱醇9:1製備標題化合物。產量：36毫 克（14%)。 MS (ESI) m/z: 414.1 [M+H] + !H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 9.85 (br s, 1H), 7.50 (d, 2Ή), 7.11 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.51 (d, 2H), 3.30 (m, 6H), 2.91 (m, 2H), 2.63 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.87 (m, 4H), 1.73 (m, 1H)，1.51 (m，2H)，0.85 (t，J = 7.3 Hz，3H)。 實例68 • N-H-GS)-1·丙基_。比咯啶-3-基）-苯基]-4-三氟甲基硫基-苯 磺醯胺 在-78°C下將4-((S)-l-丙基吡咯啶-3-基）苯基胺（5〇毫克， 0.24毫莫耳）溶於THF(5毫升）中，且添加六甲基石夕胺烧化卸 (146毫克，0.73毫莫耳）。使溶液在一^它下攪拌1小時，且 添加4-(二氟甲基硫基）苯-i_續酿氣（64毫克，024毫莫 耳）’且使溶液達到室溫隔夜。真空移除溶劑且將殘留物 分溶於乙酸乙酯及Na〇H(2M)中。分離有機萃取液，經脫 水（MgS〇4)、過渡且濃縮，獲得產物（97毫克，產率89%)。 105674.doc •182- 1364414 MS (ESI) m/z: 445.0 [M+H] + 'H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 10.27 (br s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.82 (m, 3H), 2.26 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1·53 (m，2H)，0.88 (t，J = 7.3 Hz，3H)。 實例69 N-[4-((S)-l-丙基比咯啶-3-基）-苯基]-4-吡唑-1-基-苯磺 醯胺
依循與實例55.2所述類似之程序達成磺醯胺偶合。獲得 2毫克（34%)標題化合物。 MS (ESI) m/z: 411.1 [M+H] + 丨H-NMR (CH3OH-d4): δ [ppm] 8.30 (s，1H)，7.84 (m，4H)，
7.72 (s, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.52 (s3 1H), 3.50 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H) 〇 實例70 洛咬-3·基）-本基]-笨項 4-哼唑-5-基-N-[4-((S)-l-丙基 _。比 醢胺 依循與實例55.2所述類似之程序達成料胺偶合。獲得 148毫克（產率84%)之標題化合物。 (s, 1H), 7.79 (m, 4H), MS (ESI) m/z: 412.1 [M+H] + 'H-NMR (CH3OH-d4): δ [ppm] 8.28 7.62 (S，1H)，7.20 (d，2H)，7.13(d，2H)，3 69 (m iH) 3 53 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.12 (m, 3H), 2.38 (m> 1H)} 2.10 (m, I05674.doc •183-
1364414 1H)，1.75 (m，2H)，0.99 (t，J = 7·3 Hz，3H)。 實例71 4-哼唑-5-基-N-[2-((S)-l-丙基·"比咯啶-3-基）-苯基]•苯磺 醯胺 依循與實例55.2所述類似之程序達成磺醯胺偶合。獲得 11毫克（產率6%)之標題化合物。 MS (ESI) m/z: 412.1 [M+H] + 'H-NMR (CH3OH-d4)： δ [ppm] 8.29 (s, 1H), 7.82 (m, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.06 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.03 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.05 (m, 1H)，1.69 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 實例72 4_(2-氧代-吡咯啶-1-基）-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯啶-3-基）-苯 基]-苯確酿胺 依循與實例55.2所述類似之程序達成磺醯胺偶合。獲得 86毫克（產率66%)之標題化合物。 MS (ESI) m/z: 428.1 [M+H] + !H-NMR (CDC13)： δ [ppm] 7.72 (m, 4H), 7.12 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.53 (m, 5H), 2.27 (m, 1H), 2.13 (m, 2H)，1.83 (m，1H)，1.52 (m, 2H), 0.91 (t，J = 7.3 Hz，3H)。 實例73 4-0夫。南-2 -基- N- [4-((S)-l -丙基-°比0各咬-3 -基）-苯基]-苯續 醯胺 105674.doc -184- 1364414 自實例25製備之4_溴-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯啶-3-基）-苯 基]笨磺酸胺起始，且依循與實例19類似之程序，製備標 題化合物（92毫克（產率76%))。 MS (ESI) m/z: 412.1 [M+H] + 'H-NMR (CH3OH-d4): δ [ppm] 7.73 (s, 4H), 7.61 (s, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.95-3.40 (m, 5H), 3.32 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.74 (m，2H), 0.99 (t，J = 7.3 Hz，3H)。 實例74 N-[4-((S)-l-丙基-n比咯啶_3_基）-苯基]_4·η比咯-丨_基-苯磺 醯胺 依循與實例55所述類似之程序達成磺醯胺偶合❶獲得86 毫克（產率66°/〇)之標題化合物。 MS (ESI) m/z: 411.1 [M+H] + 'H-NMR (CH3OH-d4)： δ [ppm] 7.78 (d, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.82 (m, 3H), 2.32 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz，3H)。 實例75 4-吖丁啶-1-基-N-[4-((S)-l-丙基-吼咯啶-3-基）-苯基]-苯磺 醯胺 依循與實例67所述類似之程序製備標題化合物。獲得9 毫克（產率11%)標題化合物。 105674.doc -185 -
1364414 MS (ESI) m/z: 400.2 [M+H] + 'H-NMR (CH3OH-d4): δ [ppm] 7.50 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.03 (d，2H)，6.31 (d, 2H)，3.89 (m，4H), 3.49 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.92 (m, 3H), 2.33 (m, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 0.97 (t，J = 7.3 Hz，3H)。 實例76 4-(2-氧代吐咬-3-基丙基·n比咯啶苯 基]-本續酿胺 依循與實例67所述類似之程序製備標題化合物。獲得7 毫克（產率10°/〇)標題化合物。 MS (ESI) m/z: 430.2 [M+H] + 'H-NMR (CDC13)： δ [ppm] 7.74 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 2.96 (m, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.68 (m, 2H)，0.98 (t, J = 7_3 Hz，3H)。 實例77 4·(2,2 - 一 瓦-1_ 曱基-乙基）-N-[4-(( s) -1-丙基比 〇各咬-3 -基）-本基]_本績酿·胺 依循與實例5 5 · 2所述類似之程序達成續醯胺偶合。經層 析（乙酸乙酯-CHaCh 1:1)純化’獲得36毫克（產率12%)標題 化合物。 MS (ESI) m/z: 423.1 [M+H] + 'H-NMR (CDCI3)： δ [ppm] 7.74 (d5 2H), 7.52 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.14 (m3 1H), 3.30 (m, 5H), 2.82 (m, 105674.doc • 186·
1364414 3 Hz, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.15 (m, (m，旧），l.3l (d，3H), 〇 98 (t，j = 1Η), 2.65 (t, 1H, J = 7 1H), 1.65 (m, 1H), 1.41 7·3 Hz，3H)。 實例78 N-[4-((S)-l·丙基-°比洛咬· 基-乙基）-苯績酿胺 3·基）-笨基]4(22,
依循與實例55.2所述類似之葙床 <程序達成磺醯胺偶合。獲付 57毫克（產率43%)標題化合物。
MS (ESI) m/z: 441.1 [M+H] + W-NMR (CH3OH-d4): δ [ppm] 7.72 (d, 2H)，7 49 (d，2H)， 7.12 (d，2H)，7.03 (d，2H)，3.65 (m，2h)，3.24 (m，1H)，3.10 (m，1H)，2.90 (m，1H)，2.70 (m，1H)，2.51 (m，3H)，2.25 (m， 1H)，1.82 (m, 1H)，1.57 (m，2H)，ι·47 (d，3H)，〇 94 (t, J = 7.3 Hz，3H)。 實例79
苯并呋喃-2-磺酸[4-((S)-l-丙基-吡咯啶_3_基）_苯基]-醯胺 依循與實例55.2所述類似之程序達成磺醯胺偶合。經層 析（使用乙酸乙酯-甲醇卜50%)純化’獲得52毫克（產率24%) 標題化合物。 MS (ESI) m/z: 385.1 [M+H] + W-NMR (DMSO-d6): δ [PPm] 1〇·50 (br s，1H)，7.76 (d， 1H)，7.70 (d，1H)，7.55 (m，3H)，7·34 (m，1H)，7.18 (d，2H)， 7.10 (d，2H)，3.10 (m，1H)’ 2.90 (m，1H)，2.61 (m，5h), 2.22 (m，1H), 1.76 〇，1H), 1.52 (m，3H)，0_86 (t, J = 7.3 105674.doc ⑧ -187- 1364414
Hz，3H)。 實例80 5-異呤唾-5-基-噻吩-2-磺酸[4-((S)-l·丙基·吡咯啶_3_基）_笨 基]-醯胺
將4-((S)-l·丙基-。比咯啶_3_基）-苯基胺（100毫克，0 49毫 莫耳）溶於四氫呋喃（5毫升）中》接著，添加二甲基胺基％ 唆（24毫克，〇.2〇毫莫耳）及5-(5-異呤唑基）噻吩-2-磺醯氣 (159毫克’ 〇·64毫莫耳），且使反應混合物在室溫下攪拌隔 夜。減壓蒸發溶劑，殘留物以水及乙酸乙酯處理。有機層 以硫酸鎂脫水，經過濾且減壓蒸發溶劑，獲得粗產物。粗 產物經矽膠層析以二氣曱烷/甲醇（1〇〇:〇至96:4)作為溶離液 純化，獲得純化之產物（67毫克，33%)。 MS (ESI) m/z: 418.1 [M+H] + ^-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 8.65 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.58 (d，1H)，7.24 (d，2H)，7.12 (m，3H)，7.07 (s，1H)，4.02
(m, 1H), 3.16 (d, 2H), 3.10 (m, 3H), 2.28 (m, 1H), 1.91 (m> 1H)，1.58 (m, 2H)，0.88 (t，J = 7.3 Hz, 3H)。 實例8 1 5-異*亏°坐-3-基-°¾吩-2-項酸[4-((S)-l -丙基-etfc*嘻咬-3-基）_苯 基]-醯胺 依循與實例80所述類似之程序達成磺醯胺偶合。獲得66 毫克（產率32%)之標題化合物。 MS (ESI) m/z: 418.1 [M+H] + h-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 8.72 (s，1H)，7.68 (d，1H)， 105674.doc -188*·
7.62 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 4.08 (m, 1H)，3.16 (d，2H)，3.10 (m, 3H)，2.33 (m，1H)，1.97 (m, 1H)，1.62 (m，2H)，0.92 (t，J = 7.3 Hz, 3H)。 實例82 5-噚唑-5-基·噻吩-2-磺酸[4-((S)-l-丙基·吡咯啶-3-基）_苯 基]-醯胺 依循與實例80所述類似之程序達成磺醯胺偶合。獲得 110毫克（產率54%)之標題化合物。 MS (ESI) m/z: 418.1 [M+H] + !H-NMR (CH3OH-d4): δ [ppm] 8.70 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.18 (d, 2H), 3.04 (m, 3H), 2.32 (m, 1H), 1.93 (m, 1H)，1.59 (m, 2H)，0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 實例83 N-(4-吖丁啶-3-基-苯基）-4-(2,2-二氟·1·曱基-乙基）·苯磺 醯胺 步驟1 .使用4-(1,1- 一 II丙院-2-基）苯-1-續醯氣，依循與 實例5 5所用類似之程序進行磺醯胺偶合。獲得9〇毫克 (29%)標題化合物。 MS (ESI) m/z: 467.1 [M+H] + 步驟2 :依循與實例46.4所用類似之程序進行b〇c去保 護。獲得77毫克（100%)標題化合物。 MS (ESI) m/z: 367.1 [M+H] + 實例84 105674.doc •189· 1364414 4-異丙基-N-[4-((S)-l-乙基·地咯啶-3-基）-苯基]-苯磺醯胺 將0.3克4-異丙基-N-((S)-4-吨咯啶-3-基·苯基）-苯磺醯胺 (0.87毫莫耳）溶於20毫升二氯甲烷中。添加〇.7毫升乙酸、
〇.〇 73毫升乙醛（1.31毫莫耳）及〇.2 77克三乙醯氧基硼氫化鈉 (1.3 1毫莫耳）後’使反應混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。蒸 發溶劑，將殘留物溶於水中，且以氫氧化納水溶液將沖調 整為pH 8〜9。《相以二乙醚萃取三次，合併之有機相以硫 酸鎂脫水，經過濾且減壓蒸發溶劑。粗產物經矽膠層析 (chromabond管柱）’以二氣甲烧、二氣甲烧/甲醇4%作為 溶離液純化，獲得64毫克標題化合物。 ESI-MS: 373.25 [M+H] + 'H-NMR (CDC135 4〇〇 MHz): ^ [PPm] 7.7 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.1 (bS} 3.1 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.65 (m, 2H) 1H), 3.35 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.45
(m，m)，2.3 (m，1H)，h85 (m，1H)，125 ( 3H) 〇 ’ 1·15 (t， 實例85 4-異丙基善卜叫丨·甲基.料心·基）·苯朴苯碌酿胺 如實例84所述般製備4·異丙基4 ^(⑻小甲基“比略〆 3-基）-苯基]_苯《胺，但使用w水溶液作為酿基試 之來源。 ESI-MS: 359.2 [M+H] + 'H-NMR (CDC13, 400 MHz): d [ppm] 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.0 (s 7-7 (d, 2H), 7.3 (d, 寬峰，1H)，3.? (m, 105674.doc • · ⑧ 1364414 1H), 3.0 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.2 (m, 6H)。 依據上述實例製備實例86至93。化合物以下列物理數據 特性化。 實例86
4-(2 -氣-乙基）-N-[4-((S)-l -丙基-°比洛咬-3-基）-苯基]-苯確 醯胺，鹽酸鹽 ESI-MS: 391.4 [M+H] + *H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 11.35 (bs, 1H), 10.35 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 3.8-3.2 (m, 5H), 3.15-2.95 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 0.9 (t, 3H)。 實例87
4-((S)-2 -氣-1-甲基-乙基）-N-[4-((S)-l -丙基-0比洛咬-3-基）-苯基]-苯磺醯胺 ESI-MS: 405.15 [M+H] + !H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ [ppm] 7.75 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.35 (bs,lH), 4.5 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.3 (m, 1H)，1.8 (m, 1H), 1.55 (m，2H)，1_3 (d，3H)，0.9 (t，3H)。 實例88 105674.doc -191 - ⑧ 1364414 N-[4-((S)-l-丙基-0比洛咬-3-基）-苯基]-4-(3,3,3-二氣-丙基）- 苯磺醯胺 ESI-MS: 441.1 [M+H] + 'H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ [ppm] 7.75 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.7 (bs,lH), 3.3 (m, 1H), 3.05 (m，1H)，2.9 (m，3H)，2·7 (m, 1H)，2.2-2.6 (數個 m峰， 6H)，1.8 (m，1H)，1.55 (m，2H)，0.9 (t，3H)。 實例89
5 -丙基-噻吩-2-磺酸[4-((S)-1-丙基比咯啶-3-基）-苯基]- 醯胺 ESI-MS: 393.1 [M+H] + 'H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ [ppm] 7.3 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.5 (m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.5-1.7 (m, 4H), 0.9 (m, 6H)
實例90 N-[4-((R) -1 -稀丙基-α比略·咬-3-基）-苯基]-4-(2,2 -二氣-i哀丙 基）-苯磺醯胺 ESI-MS: 419.1 [M+H] + 'H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ [ppm] 7.65 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.0 (bs, 1H), 5.8 (m, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.7 (m,lH), 2.6 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.2 (m，1H)，1.8 (m，1H)，1.7 (m, 1H)，1.55 (m，1H)。 105674.doc -192- ⑧ 1364414 實例91 5-曱基-°比啶-2-磺酸[4-((S)-l -丙基比咯啶-3-基）-苯基]- 醯胺 ESI-MS: 360.1 [M+H] + ^-NMR (CDC13, 400 MHz): δ [ppm] 8.5 (s, 1H), 7.9 (bs, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.5 (m,lH), 2.4 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2,2 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.5 (m，2H)，0.9 (t，3H)。 實例92 4-(3-氟-丙基）-N-[4-((S)-l-丙基比咯啶-3-基）-苯基]-苯磺 醯胺 ESI-MS: 405.1 [M+H] + *H-NMR (CDCI3, 400 MHz): <5 [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.3 (bs,lH), 4.4 (dt, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.9 (t, 3H). 實例93 4-((R)-2-氟-1-曱基-乙基）-N-[4-((S)-l-丙基比咯啶-3-基）-苯基.]-苯磺醯胺 ESI-MS: 405.15 [M+H] + 'H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ [ppm] 7.75 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.5 (bs,lH), 4.5 (m, 1H), 4.4 105674.doc -193- 1364414 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m，1H), 1.55 (m, 2H)，1.3 (d，3H), 0.9 (t, 3H)。 實例94 N-[4-((S)-l-環丙基甲基比咯啶-3-基）-苯基]-4-異丙基-苯 續酿胺
如實例84中之4-異丙基-N-[4-((S)-l -乙基-吡咯啶-3-基）-苯基]-苯磺醯胺所述般製備N-[4-((S)-l-環丙基甲基-吡咯 啶-3-基）-苯基]-4-異丙基-苯磺醯胺，但使用環丙基曱醛作 為羰基試劑。 ESI-MS: 399.1 [M+H] +
*H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ [ppm] 7.65 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.25 (s, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.2 (d, 6H)，0.9 (m，1H)，0.45 (d, 2H)，0.1 (d，2H)。 依據上述實例製備實例95至11 9。化合物係以以下物理 數據特性化。 實例95 4-(2 -氣-1-鼠曱基-乙基）-N-[4-((S)-l -丙基-D比洛咬-3-基）-苯 基]-苯磺醯胺 ESI-MS: 423.15 [M+H] + ^-NMR (CDC13, 400 MHz): δ [ppm] 7.75 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.3 (s, 1H), 4.75 (d, 2H), 105674.doc -194- 1364414 4.65 (d, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.45 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.9 (t，3H)。 實例96 N-{4-[(S)-l-(2-氟-乙基）-»比咯啶-3-基]-苯基}-4-異丙基-苯 磺醯胺 ESI-MS: 391.1 [M+H] + 'H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ): δ [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 4.63 (t, 1H), 4.5 (t, 1H), 3.3 (m，1H)，3.1 (m，1H), 2.7-3.0 (數個 m峰，5H)，2.5 (m，1H), 2.25 (m，1H)，1_8 (m，1H)，1.2 (d，6H) 〇 實例97 4-異丙基-N-[4-((S)-l -丙酿基-e比洛咬-3 -基）-苯基]-笨績 酿胺 ESI-MS: 401.15 [M+H] + 'H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.1 (m, 3H), 4.0 (m, 0.5H), 3.8 (m, 2H), 3.65 (m, 0.5H), 3.5 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 2.95 (sept, 1H), 2.8 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.2 (d，6H)，1.15 (m，3H) 〇 實例98 N-[4-((S)-l -丙基-B比1-基）-苯基]-3-三氣甲氧基-笨石黃 醯胺 ESI-MS: 429.15 [M+H] + lH-NMR (CDCI3, 400 MHz): 5[ppm] 7.7 (d, 1H), 7.55 (s, 105674.doc -195· 1364414 1H), 7.5 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.3 (bs, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m，2H)，0.9 (t，3H)。 實例99 N-[2-((S)-l-丙基比咯啶-3-基）-苯基]-3-三氟甲氧基-苯磺 醯胺 ESI-MS: 429.15 [M+H] + 實例100 N-[4-((S)-l-丙基-D比嘻咬-3-基）-苯基]，2-二氣甲氧基-苯績 醯胺 ESI-MS: 413.15 [M+H] + !H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ[ρριη] 8.0 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.1 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.9 (bs, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.4 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.55 (m，2H)，0.95 (t，3H)。 實例1 0 1 N-[4-((S)-l-烯丙基-»比咯啶-3-基）-苯基]-4-三氟甲氧基-苯 磺醯胺 ESI-MS: 427.1 [M+H] + *H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5[ppm] 11.3 (bd, 1H), 10.45 (m, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.1 (d, 2H), 6.0 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 105674.doc -196-
1364414 2.9-3.75 (數個 m峰，5H)，2.3 (m，1H)，1.95 (m，1H)。 實例102 N-((S)-4-a比各咬-3-基-苯基）-4-二氣曱氧基-苯績酿胺 ESI-MS: 387.05 [M+H] + 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 7.85 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.2 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.7 (m, 1H)。
實例103 N-[4-((S)-l-丙基-°比咯啶-3-基）-苯基]-4-(2,2,2-三氟-乙基）- 苯磺醯胺 ESI-MS: 427.2 [M+H] +
'H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ [ppm] 7.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.7 (bs, 1H), 3.4 (m, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.5 (m，3H)，2.3 (m，1H)，1.8 (m，1H)，1.55 (m，2H), 0_9 (t，3H)。 實例1 04 N-[4-((S)-l-乙基比咯啶-3-基）-苯基]-4-三氟甲氧基-苯磺 醯胺 ESI-MS: 415.1 [M+H] + 'H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ [ppm] 7.8 (d, 2H), 7.25 (d, 2H)，7.15 (d，2H)，7.0 (d，2H)，4.9 (bs，1H)，3.3 (m, 1H)， 3.05 (m，1H)，2.85 (m，1H)，2.5-2.7 (數個 m峰，3H)，2.45 (m, 1H)，2.3 (m, 1H)，1.8 (m，1H)，1.15 (t，3H)。 105674.doc •197- 1364414 實例105 5-乳-售吩-2-續酸[4-((S)-l-丙基-α比洛咬-3-基）-本基]-酿胺 ESI-MS: 385.0 [M+H] + ^-NMR (CDC13, 400 MHz): δ [ppm] 7.25 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.8 (d, 1H), 5.1 (bs, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.05 (m, 1H)，2.85 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.4-2.6 (數個 m峰， 3H)，2.3 (m，1H)，1.8 (m，1H)，1.55 (m，2H)，0.9 (t，3H) 〇 實例106
N-[4-((S)-l-細丙基-0比洛咬-3-基）-苯基]-4-((S)-2 -氣-1-甲 基-乙基）-苯磺醯胺 ESI-MS: 403.4 [M+H] + 實例107 N-[4-((S)-l-烯丙基比咯啶-3-基）-笨基]-4-(3-氟-丙基）-苯 磺醯胺 ESI-MS: 403.15 [M+H] +
實例108 4-(3-氟-丙基）-N-((S)-4-啦咯啶-3-基-笨基）-苯磺醯胺 ESI-MS: 363.1 [M+H] + ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 4.6 (bs), 4.5 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.05 (m,lH), 1.95 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.6 (m，1H)。 實例109 105674.doc -198 - ⑧ 1364414 4-((S)-2-氟-1 -甲基-乙基）-N-((S)-4- °比咯啶-3-基-苯基）-苯 續酿胺 ESI-MS: 363.05 [M+H] + 'H-NMR (CH3OH-d4, 400 MHz): δ [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 4.5 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.95-3.35 (數個 m峰，6H), 2.7 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.3 (d， 3H)。 實例110
4-((R)-2-氟-1-曱基-乙基）-N-((S)-4-。比咯啶-3-基-苯基）-苯 磺醯胺 ESI-MS: 363.1 [M+H] +
'H-NMR (乙酸-d4, 400 ΜΗζ): δ [ppm] 7.7 (d, 2H)，7.4 (d， 2H), 7.2 (m, 4H), 4.55 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.05 (m，1H)，1.3 (d，3H) 〇 實例111 N-[4-((S)-l-甲基-°比洛咬-3 -基）-苯基]-4 -二氣甲乳基“苯石黃 醯胺 ESI-MS: 401.1 [M+H] + 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 7.9 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 3.2 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.65 (m， 1H)。· 實例11 2 105674.doc -199-
1364414 N-[4-((R)-l-;fci|i 丙基·0比洛咬-3-基）-苯基]-4-(2,2,2 -二氣-1-甲 基-乙基）-苯磺醯胺 ESI-MS: 439.1 [M+H] + ^-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.8 (d, 2Η), 7.4 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.9 (m, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H)，1.5 (d, 3H)。
實例113 N-[4-((S)-l-烯丙基比咯啶-3-基）-苯基]-4-((R)-2-氟-1-曱 基-乙基）-苯磺醯胺 ESI-MS: 403.1 [M+H] +
^-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ [ppm] 7.75 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.9 (m, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 3H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.25 (m，1H)，1_8 (m，1H), 1.3 (d，3H)。 實例114 N-{4-[(S)-l-(3-^-丙基）_0比洛咬-3-基]-苯基}-4-二氣甲氧 基-苯磺醯胺 ESI-MS: 447.1 [M+H] + •H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.25 (bs, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 4.55 (t, 1H), 4.4 (t, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 105674.doc -200 · 1364414 2.5 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.75 (m, 1H)，1_65 (m, 1H)。 實例115 4-曱烧績酿基-N-[4-((S)-l -丙基-α比洛咬_3-基）-苯基]-苯續 醯胺 ESI-MS: 423.1 [M+H] + ^-NMR (CDC13, 400 MHz): δ [ppm] 7.95 (m, 4H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.2 (bs, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.1 (m, 1H),
3.05 (s, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.5 (m, 3H), 2.3 (m, 1H)，1.8 (m，1H)，1.55 (m, 2H)，0.9 (t，3H)。 實例116 N-[4-((S)-l-丙基-°比洛咬-3-基）-苯基]-4-脈基-苯續酿胺 ESI-MS: 403.1 [M+H] + 實例117
4-亂基-N-[4-((S) -1 -丙基-B比哈咬-3-基）-苯基]-苯項酿胺 ESI-MS: 370.1 [M+H] + !H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ [ppm] 7.85 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.0 (bs, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.5 (m, 3H), 2.3 (m，1H)，1.8 (m，1H)，1.55 (m，2H)，0‘9 (t，3H)。 實例118 4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯啶-3-基）-苯基]-苯磺醯胺 ESI-MS: 425.1 [M+H] + 105674.doc -201 - ⑧ 1364414 lH-NMR (CDC13, 400 MHz): δ [ppm] 7.75 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.3 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.5 (m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.9 (t，3H)。 實例119 1-乙基-1H-吡唑-4-磺酸[4-((S)-l-丙基-°比咯啶-3-基）-苯基]· 醯胺鹽酸鹽 ESI-MS: 363.1 [M+H] + 'H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ [ppm] 7.65 (s, 1H), 7.6 (s, 1H)，7.15 (d，2H)，7.0 (d，2H)，4.25 (bs，1H)，4.1 (q，2H)， 3.3(m，lH)，3_0(m，lH)，2.8(m，lH)，2.65(m，lH)，2_4- 2.55 (m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.4 (t, 3H), 0.9 (t, 3H) 實例120 4-嗎啉-4-基-N-[4-((S)-l-丙基-吼咯啶_3_基）_苯基]-苯磺醯 胺鹽酸鹽 將含0.07克消旋_2,2'-雙（二苯基遴基）_i，l，-聯萘 (BINAP ’ 0.11毫莫耳）及〇 〇43克叁（二苄又丙酮）二鈀 (0)(0.〇5毫莫耳）之5毫升四氫呋喃之溶液滴加於含〇.〇25克 4-漠-N-[4-((S)-l-丙基比咯啶·3_&)_苯基]•笨磺醯胺（實例 25(0.59毫莫耳））；〇,〇78毫升嗎淋（〇 9毫莫耳）及〇崩克第 三丁酸鈉（1.08毫莫耳）之2〇毫升四氫呋喃溶液中。使反應 点口物回抓5.5小k ’且額外添加G()4毫升嗎啦後，再回流 I05674.doc
-202· 1364414 2小時。蒸發後，以水處理殘留物，分別以二乙醚及二氯 甲烷萃取二次，合併之有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且蒸 發溶劑。因此獲得之粗產物經矽膠層析使用二氣甲烷/曱 醇0-12%梯度純化。 ESI-MS: 430.2 [M+H] +
h-NMR (DMSO-dfi，400 MHz): 5 [ppm] 11.25 (d 寬峰 1H), 10.05 (m, 1H), 9.4 (bs, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.0 (d, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.5-3.8 (m, 5H), 3.2 (m, 4H), 3.0-3.1 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 1.9 (m} 1H)，1.7 (m, 2H), 0.9 (t，3H)。 依據上述實例製備實例m至132。化合物以下列物理數 據特性化。 實例121 4 -节氧基-N-[4-((S) -卜丙基-α比哈咬-3·基）-苯基]-苯績酿胺 ESI-MS: 451.1 [Μ+Η] +
實例122 4-羥基-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯啶-3-基）-苯基]-苯磺醯胺 ESI-MS: 361.1 [M+H] + ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.0 (bs, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.3-2.45 (m, 3H), 2.15 (m, 1H)，1.65 (m，1H)，1.4 (m，2H)，0.85 (t, 3H)。 實例123 N-[4-((S)-l -丙基-0比0各咬-3-基）-苯基]-4 -乙稀基-苯確酿胺 • 203 - 105674.doc
1364414 ESI-MS: 371.1 [M+H] + !H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.7 (q, 1H), 5.8 (d, 1H), 5.4 (d, 1H), 4.25 (bs, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.35-2.5 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.8 (m, 1H)，1·5 (m，2H)，0.9 (t，3H)。 實例124
N-[2-((S)-l-丙基比咯啶-3-基）-苯基]-4-乙烯基·苯磺醯胺 ESI-MS: 371.1 [M+H] + !H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ [ppm] 7.75 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.05-7.2 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 6.65 (q, 1H), 5.8 (d, 1H), 5.35 (d, 1H), 5.0 (bs), 3.45 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.65-2.8 (m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.9 (m, 1H)，1.7 (m，2H)，0.9 (t, 3H)。 實例125
4 -氣-N-[4-((S)-l -丙基-n各咬-3-基）-苯基]-苯石黃酿胺 ESI-MS: 363.1 [M+H] + ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 11.25 (bd, 1H), 10.4 (m, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 3.2-3.8 (m, 5H), 2.9-3.1 (m, 2H), 2.3 (m, 1H)，1.95 (m，1H)，1.7 (m, 2H)，0.9 (t, 3H)。 實例126 3,4-二氣-^"-[4-((8)-1-丙基-°比洛咬-3-基）-苯基]-苯續酿胺鹽 酸鹽 105674.doc •204-
1364414 ESI-MS: 381.2 [M+H]十 XH-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): <5 [ppm] 11.25 (bd, 1H), 10.55 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 3.2-3.8 (m, 5H), 2.9-3.15 (m, 2H), 2.3 (m，1H)，1.95 (m，1H), 1.7 (m，2H)，0.9 (t，3H)。 實例127
4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基）-N-[4-((S)-l-丙基-吡咯啶-3-基）-苯基]-苯磺醯胺 ESI-MS: 450.1 [M+H] + 實例128 N-[4-(1-苄基比°各咬-3-基）-3 -氟-苯基]-4-異丙基-苯續醯胺 128.1 2·氟-4-硝基-1-乙烯基-苯 ^-NMR (CDC13, 400 MHz): δ [ppm] 8.0 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 6.9 (dd 1H), 6.0 (m, 1H), 5.6 (m, 1H)。
128.2 1-节基- 3- (2 -氟-4-硝基-苯基）-n比嘻咬 ESI-MS: 301.1 [M+H] + 128.3 1-节基- 3- (2 -氟-4-胺基-苯基）_ η比洛咬 ESI-MS: 271.1 [Μ+Η] + 128.4 Ν-[4-(1-苄基比咯啶-3-基）-3-氟-苯基]_4_異丙基-苯 續酿胺 ESI-MS: 453.15 [M+H] + 依據上述實例製備實例129至1 3 1。化合物以下列物理數 據特性化。 105674.doc -205- 1364414 實例129 N-(3 -敗-4-°比洛咬-3-基-苯基）-4-異丙基-苯續酿胺 ESI-MS: 363.15 [M+H] + 實例130 N-[3-氟-4-(1-丙基-吼咯啶-3-基）-苯基]-4-異丙基-苯磺醯 胺，鹽酸鹽 ESI-MS: 405.15 [M+H] + 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 11.2 (bs, 1H), 10.65 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.45 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 3.85-3.2 (m, 4H), 3.15-2.9 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 2.05 (m, 1H)，1.7 (m，2H), 1.2 (d，6H)，0.9 (t，3H)。 實例13 1 (-)-N-[6-(l-丙基-吡咯啶-3-基）-吡啶-3-基]-4-異丙基-苯磺 酿胺 使消旋化合物N-[6-(1-丙基-。比嘻受-3-基）-°比咬-3-基]-4-異丙基·苯磺醯胺在製備性CHIRACEL AD管柱上使用正己 烷/乙醇/三乙胺（85:15:1)作為溶離液進行對掌性層析。以 分析用對掌性HPLC分析僅含所需對映體之溶離份且合 併。 ESI-MS: 388.1 [M+H] + [α]〇: -18.1° 實例132 (+)-Ν-[6-(1-丙基- η比洛咬-3-基）·。比唆-3-基]_4-異丙基-苯項 醯胺，鹽酸鹽 105674.doc -206- 1364414 使消旋化合物N-[6-(l-丙基“比嘻咬·3_基）吨咬_3基卜4_ 異丙基-苯確醒胺在製備性CHIRACEL仙管柱上使用正己 炫/乙醇/三乙胺（85:15:1)作為溶離液進行對掌性層析。以 分析用肖掌性HPLC分析僅含所需對映體之溶離份且合 併。 ESI-MS: 388.1 [M+H] + [tx]D: +17.2。 實例133 N-[4-((S)-l-丙基-娘咬_3·基）_笨基]_4•三氟甲氧基·笨磺 酿胺 133.1 (S)-3 -笨基-1-丙基-u底咬 將1克（6.2¾莫耳）市售（s )-3-苯基派咬溶於二氯甲垸及 0.37¾升（6.51毫莫耳）中。添加〇·5毫升丙链（6.93毫莫耳）及 1.97克三乙醯氧基硼氫化鈉（9.3毫莫耳）後，使反應混合物 在室溫下搜拌18小時。加水’使層分離，且以二氣曱烧萃 取水相。合併之有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且蒸發至 乾’獲得1.1克（S)-3 -苯基-1·丙基- π底咬。 ESI-MS: 204.1 [Μ+Η] + 133.2 (S)-3-(4-硝基-苯基）-1-丙基-u底咬 ESI-MS: 249.1 [M+H] + 'H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ [ppm] 8.15 (d, 2H) 7 4 (d 2H), 2.95 (m, 4H), 2.3 (m, 2H), 1.9-2.1 (m, 3H), 1.65-1.85 (m，2H)，1.4-1.6 (m，2H)，0.9 (t, 3H)。 133.3 (S)-3-(4-胺基-苯基）-1-丙基·哌啶 105674.doc -207 - ⑧ 1364414 ESI-MS: 219.1 [M+H] + 基）·笨基] -4-三氟甲氧基-苯 133.4 N-[4-((S)-卜丙基辰咬·3 績酿胺 〇 依循與實例55.2所述類似 之程序連成磺醯胺偶合 ESI-MS: 443.1 [Μ+Η] 'H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ LPpm] 7.8 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6 Ί 〇,/ (bs, ih), 3.0 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 1.95 (m ,
V V n, 1.85 (m, 1H), 1.75 (m, 2H)，1.5 (m，2H)，1.4 (m，1H)，0.9 (t，3h) 實例134 N-[2-氟-4-(1-丙基-吡咯啶-3-基）_笨基]_4•異丙基苯磺醯 胺，鹽酸鹽 134.1 2-氟-1-硝基-4-乙烯基-苯
將4 -漠-2 -氟-1-石肖基-苯（691毫克，3.14毫莫耳）、第三丁 基-乙烯基-錫（1.2克’ 3.77毫莫耳）、三苯基膦（49毫克， 0.19毫莫耳）及四三苯基膦鈀（〇)(73毫克，〇.〇6毫莫耳）溶於 甲苯（25毫升）中’且在回流下攪拌5小時。真空濃縮反應混 合物。將殘留物分溶於水（25毫升）及二乙醚（50毫升）中。 分離有機相’以MgSCU脫水，經過濾且真空濃縮，獲得油 狀物（1 _8克）。該殘留物經矽膠層析以環己烷/乙酸乙酯（梯 度0-5%)純化。合併含產物之溶離份且蒸發溶劑，獲得油 狀物（360毫克，69%)。 134.2 1-苄基-3-(3-氟-4-硝基-苯基）-叱咯啶 將2-氟-1-硝基-4-乙烯基-苯（360毫克，2.15毫莫耳）溶於 i05674.doc •208 - ⑧ 1364414 二氯曱烷（2毫升）中，添加三氟乙酸（70微升，〇88毫莫 耳），接著緩慢添加N-苄基-N-(甲氧基甲基）·Ν_三甲基矽烷 基甲基胺（633毫克，2.67毫莫耳）。在室溫下持續攪拌2小 時。添加另一部份Ν-苄基-Ν-(甲氧基曱基）·Ν•三甲基矽烷 基甲基胺（300毫克，1.26毫莫耳），且再持續攪拌3〇分鐘。 反應混合物以乙酸乙酯（25毫升）稀釋，以NaHC03水溶液 (15毫升）洗蘇。有機層以硫酸錤脫水，經過濾且減壓蒸發 溶劑’獲得油狀物（900毫克）。粗產物經矽膠層析以環己烧 /乙酸乙酯（梯度0-25%)純化。合併含產物之溶離份，蒸發 溶劑獲得油狀物（550毫克，85%)。 ESI-MS: 301.1 [Μ+Η] + 134.3 4-(1-节基·吡咯啶-3-基）-2-氟-苯基胺 將1-苄基-3-(3-It-4-硝基-苯基）-»比洛咬（55〇毫克，1.83 毫莫耳）溶於曱醇（30毫升）中，添加二氣化錫（3.125克， 16.48毫莫耳），且使反應混合物在回流下攪拌2小時。蒸發 甲酵，添加1N氫氧化鈉（60毫升）及乙酸乙酯且持續攪拌。 過濾錫鹽，分離有機相，以硫酸鎂脫水，經過濾且減壓蒸 發溶劑，獲得油狀物（400毫克）》 ESI-MS: 271.1 [M+H] + 134.4 N-[4-(l-苄基-吡咯啶-3-基）-2-氟-苯基]-4-異丙基-苯 磺醯胺 將4-(1-苄基-吡咯啶-3-基）-2-氟-苯基胺（400毫克，1.48 毫莫耳）及4-異丙基-苯基磺醯氯（324毫克，1.48毫莫耳）溶 於四氫呋喃（25毫升）中。添加三乙胺（0.62毫升，4.44毫莫 105674.doc _ 2〇9 - ⑧ 1364414 耳），且使反應混合物在室溫下攪拌隔夜（10%轉化），接著 回流4小時（30%轉化）。添加小部份4·異丙基_苯磺醯氯及三 乙胺，且使反應混合物以微波（CEM)於150 °C下授拌15分 鐘。重複該程序直到發現完全轉化為止。減壓蒸發溶劑， 殘留物以乙酸乙醋（50毫升）處理，且以微酸水萃取二次。 有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且減壓蒸發溶劑，獲得油狀 物（170 毫克，21%)。 ESI-MS: 453.1 [M+H] + 134.5 N-(2-氟-4-吡咯啶-3-基-苯基）_4-異丙基-苯磺醯胺 使含N-[4-(l-苄基-吡咯啶_3_基）_2_氟_苯基]_4•異丙基苯 磺醯胺（170毫克，0.31毫莫耳）及10%鈀/碳（2〇毫克）之乙酸 乙酯（25毫升）及乙酸（1〇毫升）混合物氩化隔夜（2〇%轉化）。 反應混合物以紅外線燈照射3小時（完全轉化）^磾濾觸媒且 真空移除溶劑，獲得油狀物（45毫克，純度64%，26%)。 ESI-MS: 363.1 [M+H] + 134.6 N-[2-氟-4-(1-丙基-吡咯啶_3_基苯基]_4異丙基苯 磺醯胺，鹽酸鹽 將Ν·(2-氟-4-吡咯啶_3_基-苯基）_4_異丙基·苯磺醯胺（45 毫克，0.08毫莫耳）及丙醛（4.7毫克，〇·〇8毫莫耳）溶於四氫 呋喃（5毫升）中。將乙酸（1〇微升，〇.12毫莫耳）及三乙醯氧 基硼氫化鈉（34毫克’ 0.16毫莫耳）依序添加於反應混合物 中，且在室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，且將殘留 物溶於NaHC〇3水溶液（1〇毫升）中，且以二乙醚（3〇毫升）萃 取。分離有機相，以硫酸鎂脫水，經過濾且蒸發至乾，獲 105674.doc •210- 1364414 得油狀物（45毫克）。將殘留物溶於二乙醚（25毫升）中，添 加含HCI之一乙謎且授拌隔夜。傾析溶劑且於殘留物中添 加於3毫升H2〇。將該溶液凍乾，獲得純產物（32毫克， 91%)。 ESI-MS: 405.1 [M+H] + 'H-NMR (CH3OH-d4): δ [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.〇 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.2-2.9 (m, 4H), 2.8 (m, 2H), 2.4 (m, 1H)，2.0 (m, 1H), 1.6 (m，2H)，1.2 (d, 6H)，1.0 (t，3H)。 實例135 4-異丙基-Ν·(2-甲氧基-4-吡咯啶-3-基-苯基）-苯磺醯胺，乙 酸鹽 13 5.1 4-溴-2-甲氧基_1_硝基_苯 於含4-溴-2-氟-1-硝基-苯（2.0克，9.09毫莫耳）之甲醇（5〇 毫升）溶液中添加甲醇酸鈉（曱醇中3〇%)( 1.64克，9.09毫莫 耳）。使反應混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合 物’將殘留溶於水（3〇毫升）中，且以乙酸乙酯萃取二次。 合併之有機相以水洗滌《分離有機相，以硫酸鎂脫水，經 過渡且蒸發至乾，獲得結晶固體（2.1克，99%)。 •H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 7.9 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.3 (d，1H)，4.0 (s，3h)。 13 5.2 2-曱氧基硝基_4_乙烯基_苯 將4-、;臭-2-甲氧基-丨·硝基-苯（691毫克，314毫莫耳）、第 三丁基·乙烯基-錫（1·2克，3.77毫莫耳）、三苯基遴（49毫 克’ 0.19毫莫耳）及四三苯基膦鈀（〇)(73毫克，〇〇6毫莫耳） 105674.doc -211 -
1364414 溶於曱笨（25毫升）中，且在回流下攪拌5小時。真空濃缩反 應混合物。將殘留物分溶於水（25毫升）及二乙醚（5〇毫升） 中。分離有機相，以MgSCU脫水，經過濾且真空濃縮，獲 得油狀物（2.0克）。該殘留物經矽膠層析以環己烷/乙酸乙 酯（梯度0-25%)純化。合併含產物之溶離份且蒸發溶劑， 獲得油狀物（435毫克，72%)。 135.3 1-苄基-3-(3-甲氧基-4-硝基·苯基）-吡咯咬 將2-曱氧基-1-硝基-4 -乙烯基-苯（435毫克，2.43毫莫耳） 溶於二氣曱烷（2毫升）中，添加三氟乙酸（80微升，ι·〇毫莫 耳），接著緩慢添加N-苄基-N-(甲氧基甲基）-N-三甲基石夕烧 基甲基胺（715毫克，3.01毫莫耳）。在室溫下持續攪拌2小 時。添加另一部份N-苄基-N-(曱氧基甲基）-N-三甲基石夕烧 基甲基胺（300毫克’ 1.26毫莫耳）’且再持續攪拌30分鐘。 反應混合物以乙酸乙酯（25毫升）稀釋，以NaHC03水溶液 (1 5毫升）洗滌。有機層以硫酸鎖脫水，經過濾且減壓蒸發 溶劑’獲得油狀物（970毫克）。粗產物經矽膠層析以環己烧 /乙酸乙酯（梯度0-50%)純化。合併含產物之溶離份，蒸發 溶劑獲得油狀物（320毫克，46°/〇)。 ESI-MS: 313.1 [M+H] + 135.4 4-(l-f基-吡咯啶_3_基）_2_甲氧基_苯基胺 將1-苄基-3-(3-甲氧基-4-硝基-笨基）_D比咯啶（35〇毫克， 1.12毫莫耳）溶於曱醇（2〇毫升）中，添加二氣化錫〇 克，10.08毫莫耳）’且使反應混合物在回流下攪拌2小時。 蒸發甲醇，添加1N氫氧化鈉（50毫升）及乙酸乙酯且持續攪 105674.doc ⑧ -212- 1364414 拌。過濾錫鹽，分離有機相，以硫酸鎂脫水，經過濾且減 壓蒸發溶劑，獲得油狀物（220毫克，70%)。 ESI-MS: 283.1 [M+H]+ 135.5 N-[4-(l-苄基比咯啶-3-基）-2-甲氧基-苯基]-4-異丙 基-苯磺醯胺 將4-(1-苄基比咯啶-3-基）-2-甲氧基-苯基胺（220毫克， 0.78毫莫耳）及4-異丙基-苯基續酿氯（170毫克，0.78毫莫 耳）溶於四氫呋喃（20毫升）中。添加三乙胺（0.32毫升，2.34 毫莫耳），且使反應混合物在室溫下攪拌隔夜（10%轉化）， 接著回流4小時（70%轉化）。添加一小部份4-異丙基-苯基磺 酿氣及三乙胺，且使反應混合物以微波（CEM)於150°C下 搜拌15分鐘。減壓蒸發溶劑，殘留物以乙酸乙酯（5〇毫升） 處理，且以微酸水卒取一次。有機層以硫酸鎮脫水，經過 濾且減壓蒸發溶劑’獲得油狀物（470毫克）。粗產物經矽膠 層析以環己烷/乙酸乙酯（梯度0-1 〇〇〇/〇)純化。合併含產物之 溶離份，蒸發溶劑獲得油狀物（143毫克，40%)。 ESI-MS: 465.1 [Μ+Η] + 135.6 4-異丙基-Ν-(2-甲氧基-4-°比咯啶-3-基-苯基）-苯磺醯 胺，乙酸鹽 使含N-[4-(l-苄基-吡咯啶-3·基）-2-甲氧基·苯基]_4_異丙 基-笨磺醯胺（143毫克，0.31毫莫耳）及10%鈀/碳（2〇毫克）之 乙酸乙酯（20毫升）及乙酸（20毫升）混合物在室溫下氫化4小 時。過濾觸媒且真空移除溶劑，獲得油狀物（丨〇〇毫克， 71%)。 105674.doc •213 -
1364414 ESI-MS: 375.2 [M+H] + 'H-NMR (D20): δ [ppm] 7.6 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.3 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.6-3.4 (m, 6H), 3.2 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.2 (d, 6H) » 實例136 • 4-異丙基-N-[2-甲氧基-4·(1·丙基_D比咯啶_3_基）_苯基]苯磺 醯胺，鹽酸鹽 ^ 將心異丙基-N-(2-甲氧基-4-吡咯啶-3-基-苯基）-苯磺醯 胺，乙酸鹽（40毫克，〇.〇9毫莫耳）及丙醛（51毫克，〇 〇9毫 莫耳）》谷於四氫呋喃（5毫升）中。將乙酸（1〇微升，〇12毫莫 耳）及三乙醯氧基硼氫化鈉（37毫克，〇18毫莫耳）依序添加 於反應混合物中，且在室溫下攪拌3〇分鐘。濃縮反應混合 物，且將殘留物溶於NaHCCh水溶液（1〇毫升）中，且以二乙 醚（30毫升）萃取。分離有機相，以硫酸鎂脫水，經過濾且 • 蒸發至乾，獲得油狀物（30毫克）。將殘留物溶於二乙醚（25 毫升）中，添加含HC1之二乙醚且攪拌隔夜。傾析溶劑且於 殘留物中添加於3毫升出0。將該溶液凍乾，獲得純產物 (23 毫克，48%)。 ESI-MS: 417.1 [M+H] + H-NMR (CH3〇H-d4): δ [ppm] 7.6 (d，2H)，7.4 (d，2H)，7.3 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 3.5 (m； 5Η)? 3.3.3.2 (m, 2H)，3.0-2.9 (m，4H)，2.4 (m，1H)，2.0 (m，1H)，17 (m，2H)， 1.2 (d, 6H), l.o (tj 3H) 〇 105674.doc -214· 1364414 實例137 N-[4-(l-烯丙基·。比咯啶-3-基）-2-曱氧基-苯基μ4-異丙基-笨 磺醯胺，鹽酸鹽 於含4-異丙基-Ν-(2-甲氧基-4-»比洛啶-3-基-苯基）-苯績醯 胺，乙酸鹽（40毫克，0.09毫莫耳）之ν，Ν-二甲基甲醯胺（5 毫升）中添加婦丙基漠（8微升’ 〇.1毫莫耳）及k2c〇3(36毫 克’ 0.26毫莫耳）^使反應混合物在室溫下攪拌2小時。反
應混合物以水（3 5毫升）洗蘇且以二乙越（2〇毫升）萃取二 次。分離有機相，以硫酸鎖脫水，經過遽且蒸發至乾，獲 得油狀物（30毫克）。將殘留物溶於二乙醚（25毫升）中，添 加含HC1之二乙醚且攪拌隔夜。傾析溶劑且於殘留物中添 加3毫升HA。該溶液經凍乾獲得純的產物（17毫克， 3 7%) 〇 ESI-MS: 415.1 [M+H] + Ή-NMR (CH3〇H-d4): δ [ppm] 7.6 (d, 2H), 7.3 (m, 3H), 6.8 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 5.9 (m, lH), 5.3 (d5 1H), 5.2 (d, 1H), 3.4 (s, 3H), 3.2 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 3H), 2.6 (m, 1H), 2.3 (m, 1H)，1.9 (m, 1H), 1.2 (d，6H)。 實例1 3 8 4-異丙基丙基-吡咯啶_3_基）_苯基]•苯磺醯胺， 鹽酸鹽 138.1 3-苯基-1-丙基-哌啶 將3-苯基-略咬（4.0克’ 24.81毫莫耳）及丙醛（18毫升， 24.8丨毫莫耳）溶於四氫呋喃（100毫升）中。將乙酸（214毫 105674.doc ⑧ •215 - 1364414 升，37,21毫莫耳）及二乙醯氧基硼氫化鈉（1〇 Η5克，49 Μ 毫莫耳）依序添加於反應混合物中，且在室溫下授拌1小 時。濃縮反應混合物，且將殘留物溶於NaHC〇3水溶液（5〇 毫升）及二乙醚（100毫升）中。有機相以硫酸鎂脫水，經過 ;慮且蒸發至乾’獲得粗產物（4.6克，87%)。 ESI-MS: 204.15 [M+H] + 138.2 3-(4-硝基-苯基）-1-丙基·η辰咬 於經冰冷卻之3-苯基-1-丙基-哌啶（46克，19·73毫莫耳） 及ΚΝ〇3(2.254克，22_29毫莫耳）中添加濃112§〇4。使反應 混合物升溫至室溫，且再攪拌3〇分鐘。於反應混合物中小 〜加冰，接著調整pH至9-1 〇。水相以乙酸乙酯萃取數次。 有機相以硫酸鎂脫水，經過濾且蒸發至乾，獲得粗產物 (5·2 克，純度 81%)。 ESI-MS: 249.15 [Μ+Η] + 138.3 4-(1-丙基-哌啶_3•基）苯基胺 將硝基.苯基丙基·哌啶（5.2克，1.86毫莫耳）溶 於甲醇（35毫升）中，添加二氣化錫（3 78克’ ι6 74毫莫 耳），且使反應混合物在回流下攪拌2小時，且在室溫下攪 拌隔仪。蒸發曱醇，添加1N氫氧化鈉（50毫升）及乙酸乙酯 且持、卞攪拌。過濾錫鹽，分離有機相，以硫酸鎂脫水，經 過濾且減壓蒸發溶劑，獲得粗產物（450毫克，純度90%)。 4-異丙基·Ν_[4·(1-丙基-哌啶基）苯基卜苯磺醯 胺’鹽酸鹽 將4-U-丙基-旅啶_3-基）_苯基胺（6〇〇毫克，i_65毫莫耳） 105674.doc -216· 1364414
及4-異丙基-苯基磺醯氣（397毫克，1.81毫莫耳）溶於四氯 呋喃（25毫升）中》添加三乙胺（760微升，5.44毫莫耳），且 使反應混合物在室溫下攪拌72小時》減壓蒸發溶劑，殘留 物以二乙醚（50毫升）處理，且以水（3χ3〇毫升）萃取三次。 有機層以1莫耳濃度之HC1溶液處理。酸性水溶液以Na〇H 溶液成為pH 9-10之鹼性，接著以乙酸乙酯（25毫升）萃取。 有機層以硫酸錢脫水，經過遽且減壓蒸發溶劑，獲得粗產 物（5 80毫克）。粗產物經矽膠層析以乙酸乙酯純化。合併含 產物之溶離份，蒸發溶劑獲得純產物，再經由添加含1N HC1之乙醚溶液轉化成鹽酸鹽。過濾沉澱物且真空乾燥， 獲得純產物（283毫克，39%)。 ESI-MS: 401.15 [M+H] + 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.3 (s, 1H), 10.25 (bs, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.1-2.8 (m, 6H), 1.9 (m,
2H), 1.85 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.2 (d, 6H), 0·9 (t, 3H)。 依循與實例138.4類似之程序製備實例139至142之化合 物。化合物以下列物理數據特性化。 實例139 N-[4-(l-丙基-哌啶-3-基）-苯基]-4-三氟甲氧基-苯磺醯胺， 鹽酸鹽 ESI-MS: 443.15 [M + H] + 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.5 (s, 1H), 10.15 105674.doc -217- ⑧ 1364414 (bs, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.1-2.8 (m, 5H), 1.9 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.7 (m，2H)，1.55 (m，1H)，0.9 (t, 3H)。 實例140 4 -二亂甲氧基-N-[4-(l-丙基-α底咬-3 -基）-苯基]-苯績睡胺’ 鹽酸鹽 ESI-MS: 425.1 5 [M+H] +
'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.4 (s, 1H), 10.15 (bs, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.4 (t, J = 70 Hz, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.1-2.8 (m, 5H), 1.9 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 1H)，0.9 (t，3H)。 實例14 1 N-[4-(l-丙基-哌啶-3-基）-苯基]-4-(2,2,2-三氟-乙基）-苯磺 醯胺，鹽酸鹽
ESI-MS: 441.15 [M+H] + ^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.4 (s, 1H), 10.2 (bs, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.8 (q, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.1-2.8 (m, 5H), 1.9 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.55 (m5 1H), 0.9 (t, 3H)。 實例142 4-(2,2-二氟·環丙基）-N-[4-(l-丙基-哌啶-3-基）-苯基]-苯磺 醯胺，鹽酸鹽 105674.doc -218 - 1364414 ESI-MS: 435.15 [M+H] + 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.35 (s, 1H), 10.15 (bs, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.15-2.8 (m, 5H), 2.05 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.55 (m, 1H)，0.9 (t，3H)。 實例143 N-(3-哌啶-3-基-苯基）_4-三氟曱氧基-苯磺醯胺 143.1 3-[3-(4-三氟甲氧基-苯磺醯基胺基）-苯基]-哌啶-1-甲 酸第三丁酯 將3-(3-胺基-苯基）·哌啶-i_曱酸第三丁酯（500毫克’ 1.81 毫莫耳）及二甲基胺基α比啶（3〇毫克，0.25毫莫耳）溶於四氫 呋喃（40毫升）中。添加4_三氟甲氧基苯基磺醯氯（5 19毫 克’ 1.9 9毫莫耳）’且使反應混合物在室溫下授摔2小時。 添加額外量之三氟曱氧基苯基磺醯氣，直到3-(3-胺基·笨 基）-旅咬-1-甲酸第三丁酯完全消耗獲得雙-磺醯化產物為 止。減壓蒸發溶劑，殘留物以水（25毫升）及二乙醚（50毫 升）處理。有機相以硫酸鎂脫水，經過濾且減壓蒸發溶 劑。於惰性氣體中將殘留物溶於乙醇（3 〇毫升）中，且添加 一小片金屬鈉，且使反應混合物在室溫下攪拌1小時。減 壓蒸發溶劑，殘留物以水（25毫升）及二乙醚（5〇毫升）處 理。有機相以硫酸鎂脫水，經過濾且減壓蒸發溶劑，獲得 粗產物（385毫克）。該粗產物經矽膠層析以二氣甲烷/甲醇 (梯度100:0-97:3)純化。合併含產物之溶離份，蒸發溶劑獲 105674.doc •219- 1364414 得純的產物（340毫克，36%)。 ESI-MS: 445.05 [M+H-C(CH3)3] + 143.2 N-(3-哌啶-3-基-苯基）-4-三氟曱氧基-笨磺醯胺 將3-[3-(4-三氟曱氧基-苯磺醯基胺基苯基]-哌啶_丨-甲 酸第三丁酯（340毫克，0.66毫莫耳）溶於二氣甲烷（3〇亳升） 中。添加三氟乙酸（2毫升），且使反應混合物在室溫下授掉 1小時。使反應混合物蒸發至乾。添加NaNC03水溶液（i 〇 毫升），且以乙酸乙酯（25毫升）萃取二次。合併之有機相以 硫酸鎂脫水，經過濾且蒸發至乾，獲得純的產物（25〇毫 克，產率9 5 %)。 ESI-MS: 401.05 [Μ+Η] + 'H-NMR (DMSO-d6} 400 MHz): δ [ppm] 7.85 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.1 (t, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.5 (m, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.45 (m> 2H)。
實例144 4-異丙基-N-(3-派啶-3·基-苯基）-苯磺醯胺 144.1 3-[3·(4-異丙基-苯磺醯基胺基）-笨基]-哌啶·丨_曱酸第 三丁酯 以如實例143· 1中所述類似之程序製備標題化合物。 ESI-MS: 403.15 [M+H-C(CH3)3] + 144.2 4-異丙基-N-(3-派咬-3-基-苯基）-苯項酿胺 以如實例1 44.1中所述類似之程序製備標題化合物。 ESI-MS: 359.1 5 [M+H] + 105674.doc -220- 1364414 *H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 7.75 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.1 (t, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.5-2.35 (m, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.6 (m, 1H)，1.4 (m, 2H), 1.2 (d, 6H) 〇 實例145 Ν-[3-(1·丙基-哌啶_3_基）·苯基]_4_三氟曱氧基-苯磺醯胺，鹽 酸鹽
將N-(2-哌啶-3-基-苯基）·4-三氟甲氧基·苯磺醯胺（60亳 克，0.15毫莫耳）及丙醛（11微升，〇15毫莫耳）溶於四氫呋
喃（10毫升）中》將乙酸（14毫克，0.22毫莫耳）及三乙醯氧 基蝴氫化鈉（64毫克’ 〇.30毫莫耳）依序添加於反應混合物 中’且在室温下搜拌1小時。濃縮反應混合物，且將殘留 物溶於NaHC〇3水溶液（5毫升）及二乙醚（3〇毫升）中。有機 相以硫酸鎂脫水，經過濾且蒸發至乾，獲得粗產物（“毫 克）。粗產物經矽膠層析以二氯甲烷/甲醇（梯度丨〇 〇: 〇 _ 75:25)純化。合併含產物之溶離份’蒸發溶劑獲得純的產 物（42毫克）’其可轉化成鹽酸鹽（45毫克，63%卜 ESI-MS: 443.15 [M+H] + 'H-NMR (DMSO-d6> 400 MHz): δ [ppm] 1〇 45 (§ ^ 1〇.25(bS，1H)，7.9(d，2H)，7.55(d，2H)，7.25(t，1H) 7〇 ㈤，3H)，3.45(m，1H)，3.35(m，1H)，3 i-2 85 (m，6H)，i9 實例146 4 -異丙基-N-[3-(1-丙基-痕咬_3 -基）-苯基]-笨磺 酿胺，鹽 105674.doc •221 · 1364414 酸鹽 依與實例145所述類似之程序製備標題化合物。 ESI-MS: 401.25 [M+H] + !H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.3 (s, 1H), 10.15 (bs, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.2 (t, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.05-2.85 (m, 6H), 1.9 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.2 (d, 6H), 0.9 (t, 3H) «
III.醫藥投藥形式之實例 A) 錠劑 以下組成之錠劑係依慣用方式於壓錠機上壓著： 40毫克 實例8之物質 120毫克玉米澱粉 13.5毫克明膠 45毫克 乳糖
2.25毫克Aerosil® (次微米細微分散液之化學上純的石夕 酸） 6.75毫克馬鈴薯澱粉（為6%糊膏） B) 糖衣錠 20毫克 實例8之物質 60毫克 蕊組舍物 70毫克 含糖之組合物 蕊組合物由9份之玉米澱粉、3份乳糖及1份60:40乙烯基 吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物組成。含糖組合物由5份藉' I05674.doc -222- 1364414 糖、2份玉米殿粉、2份碳酸鈣及1份滑石組成。依該方式 製備之糖衣錢再職予抗胃液之包衣。 IV.生物研究 受體結合研究： 將試驗物質溶於曱醇/Chrem〇ph〇r®(BASF-AG)，或二甲 基亞砜令’接著以水稀釋至所需濃度。 多巴胺D3受體 分析混合物（0.250毫升）係由約1〇6帶有安定表現之人類 多巴胺D3受體之HEK-293細胞衍生之細胞膜、〇.1 nM[l25I]-破硫比來（iod〇sulpride)及培養用緩衝液（全部結 合）或另外之試驗物質（抑制曲線）或1 μΜ史哌酮（spipev〇ne) (非特異結合）所組成。各分析混合物均重複操作三次。 培養用緩衝液含 50 mM tris、120 mM NaCl、5 mM KCM、2 mM CaCl2、2 mM MgCl2 及 0.1%胎牛血清白蛋白、 10 μΜ喹啉酮及〇.1%抗壞血酸（每日製備新的）。緩衝液以 HC1調整為pH 7.4。 多巴胺D2L受體 分析混合物（1毫升）係由約1 〇6帶有安定表現之人類多巴 胺dsl受體（長的等型）之HEK_293細胞衍生之細胞膜及〇 〇】 nM[125I]-碘硫比來及培養用緩衝液（全部結合）或另外之試 驗物質（抑制曲線）或1 μΜ函代呢醇（hai〇peridol)(非特異结 合）組成。各分析混合物均重複操作三次。
培養之緩衝液含 50 mM tris、120 mM NaCl、5 mM Κα、2 mM CaCl2、2 mM MgCla〇.1%胎牛血清白蛋白、 105674.doc 223 … ⑧ 1364414 10 μΜ喹啉酮及0·1%抗壞血酸（每日製備新的）。緩衝液以 HC1調整為ρΗ7.4〇 測量及分析 在25°C下培養60分鐘後，分析混合物在真空中使用細胞 收集裝置’經Whatman GF/B玻纖過濾器過濾。使用過濾 器傳送糸統將該過慮器移到閃蒸瓶中。添加4毫升Ultima Gold® (Packard)後’使樣品搖晃1小時，接著以3eta· Counter (Packard, Tricarb 2000 或 2200CA)計算輻射活性。
使用標準捕捉系列及儀器所屬之程式將cpm值轉化成 dpm 〇 藉由反覆非線性迴歸分析，使用與Munson及Rodbard所 述之”LIGAND'1程式類似之統計分析系統（SAs)分析抑制曲 線。 受體結合研究之結果分別以受體結合常數Ki(D2)及 Ki(D3)表現，如本文之前所述且列於表6中。
此等試驗中，本發明化合物呈現對〇3受體極佳之親和性 (<50 nM，或<1〇 nM，經常<5 nM)及對D3受體之選擇性。 結合試驗之結果列於下表6中》 表6 : 實例 Kj(D3)* [nM] Ki(D2)* _ Ki(D2)*/Ki(D3)* 1 0.09 7.6 89 2 0.24 2.3 9 3 0.17 13.8 91 4 3.16 *403 127 5 2.9 267 93 6 0.45 20.1 卜45 7 3.5 212 61 •224- 105674.doc ⑧ 1364414
105674.doc 實例 Kj(D3)* [nM] K;(D2)* [nM] Ki(D2)*/Ki(D3)* δ 4.1 235 57 9 2.6 129 49 10 1.9 111 60 12 3.0 131 43 13 3.1 168 54 14 3.4 123 37 15 1.9 74 39 16 12.6 393 31 17 3.1 126 41 18 2.3 90 39 19 0.48 12.6 26 20 0.3 7.3 24 21 0.4 11 27 23 1.07 46.6 44 24 1.2 72 60 25 1.6 95 60 26 28.1 1278 46 27 0.23 7.1 30 28 3.3 133 41 29 0.67 27.3 41 30 0.28 11.7 42 31 10.8 257 24 33 0.17 5.47 33 34 5.1 174 34 35 0.3 7,4 24 37 0.15 3.25 22 38 0.29 6.3 21 40 0.46 18.2 40 41 0.44 13.5 30 46 49 1.830 37 48 2.1 137 65 49 46 1,808 39 53 0.41 5.85 14 54 0.32 8.73 27 55 7.11 1175 165 56 24.4 2661.2 109 -225 -
1364414
105674.doc 實例 Kj(D3)* [nM] Kj(D2)* [nM] Ki(D2)*/Kj(D3)* 57 7.18 880 123 58 39.80 2940.0 74 59 6.41 1525 238 60 7.63 7780 1019 61 21.3 -- -- 62 25.2 3545 141 63 5.75 647.21 113 64 2.10 344 164 65 6.79 197 29 67 0.35 3.88 11 68 3.00 142 47 69 2.51 90.3 36 70 0.84 37.3 44 71 4.79 52.3 11 72 35.1 473 13 73 0.61 6.73 11 74 0.69 10.5 15 75 0.63 12.2 19 77 1.33 50 37 78 1.40 41.9 30 79 13.5 1111 82 80 37.6 1095 29 81 31.3 1162.0 37 82 5.59 437 78 84 0.95 16.2 17 85 0.57 18.5 32 86 1.18 119 101 87 0.55 20.5 37 88 0.92 41 45 89 0.6 27 45 90 11 280 25 92 0.61 17.3 28 93 0.48 14.7 31 94 0.23 4.7 21 95 1.3 27.9 22 96 0,83 57.8 70 101 3.7 268 73 102 52 2714 52 103 1.2 45 38 104 8.3 352 43 -226 -
1364414
105674.doc 實例 Kj(D3)* [nM] Kj(D2)* [nM] Ki(D2)*/Ki(D3)* 105 6.1 309 51 107 0.42 45.8 108 108 11.2 203.8 18 · 109 7.4 257.9 35 110 6.6 895 135 111 16.4 723 44 112 10.3 1196 116 113 0.49 42.2 86 114 4.2 464 111 118 36.6 1169 32 120 2.0 174 86 121 3.7 163 44 122 43.9 1342 31 123 0.45 41 91 125 19.5 1305 67 126 34 1021 30 127 0.6 64.7 112 128 2.7 12.9 5 129 3.6 106.3 30 130 0.52 8.5 16 131 5.8 430 74 133 7.3 192.7 26 134 0.76 13 135 0.85 17 136 0.27 6 137 0.36 12 *依據前述之分析獲得之受體結合常數 - 227 ·

Claims (1)

1364414 第094136070號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(100年 十、申請專利範圍： !· 一種式（I)化合物，
(I) lo^J 月24日條正本
其中 η 為0、1或2 ;
G 為 CH2或 CHR3; R1為Η、CVCV烷基、經c3-c6-環烷基取代之Cl_C6_院 基、Ci-C6-經烧基、乳化Ci-C6·烧基、C3-C6-環烧 基、氟化〇3-〇6-壞烧基、C3-C6-稀基、氣化C3-C6-稀 基、甲醯基、乙醯基或丙醯基； R2、R3及R4係彼此獨立為Η、曱基、氟甲基 或三氟甲基； A E Ar 為1，4-伸笨基、ι，2-伸苯基、2,5·伸ρ比啶基、3,6_伸 吡啶基或2,5-伸嘧啶基，其可經一或多個選自齒 素、曱基、甲氧基及CF3之取代基取代； 為㈣，其中R5為Η或（VCV垸基； 為選自：本基、包括！、2或3個選自Ν、〇及S之雜原 為衣員之5-或6_員雜芳族基及稠合至飽和或不 員碳環或雜環系環之苯基環所組成組群 〇及s之雜八中該雜環系環包括1、2或3個選自N、 0及s之雜原子及/ 一 、2或3個各獨立選自NR8之含 1364414 雜原子之基作為環員，其中r8為Η、Ci-C4-烷基、氟 化Cl-C4_烷基、C1-C4-烷基羰基或氟化CVC4·烷基羰 基’且其中該環系基Ar可帶有1、2或3個取代基 Ra ； Ra 為i素、cvcv燒基、氟化Cl_C6·烷基、Ci_C6_經炫 基' Crcv垸氧基_Cl_C6_院基、C2_C6_埽基、氟化 c2-c6-稀基、c3-c6-環炫基、氟化c3_C6i烷基、 Ci-C6-烧氧基、cvc6·經烷氧基、c〗-C6-统氧基-C,-CV烷氧基、氟化cvcv烷氧基、Ci_C6_烷硫基、氟馨 化CVC6-烧硫基、Cl_c6_烷基亞磺醯基、氟化C1_C6_ 烷基亞磺醯基、Cl-C6_烷基磺醯基、氟化Ci_C6_烷基 磺醯基、苯基磺酿基、节基氧基、苯氧基（其中最後 3個提及之基中之苯基可未經取代或可帶有1至3個 選自q-C4-烷基、氟化Cl_C4_烷基及鹵素之取代 基）、CN、硝基、Cl_c6_院基幾基、氣化CiC6燒基 羰基、Ci-C6-烷基羰基胺基、氟化Ci_C6·烷基羰基胺 Q 基、羧基、NH-c(o)-NR6R7' nr6r7、NR6R7_Ci_C6_ 伸烷基、0-NR6R7(其中R6&R7係彼此獨立選自h、 q-cv烷基、氟化Cl_c4_烷基或q c4烷氧基，或可 · 與N—起形成4-、5-或6_員飽和或不飽和環），或為 · 包括1、2、3或4個選自N、〇及S之雜原子及/或丨、2 或3個選自NR9之含雜原子基作為環員之飽和或不飽 和3-至7-員雜環系環，其中R9具有r8所示之意義、 SO、S〇2及C0之一，且其中雜環系環可帶有t、2或 105674-1000920.doc 1364414 • 3個選自羥基、鹵素、C】-C6·烷基、氟化CVC6-烷基 及^-^-烧氧基之取代基； 及其生理上可耐受之酸加成鹽。 2.如清求項1之化合物， R2v Ο 1 ΧγΑ-Ε-S-Ar R_Ny[G]n 0 ⑴ R4 ^ 其中 R為Η、可經CVCV環烷基取代之Ci_c6_烷基、氟化C” C6-烧基、C3-C6-環烧基、|^C3_C6_環院基、C3_ Ce-烯基、氟化CpC：6-烯基、甲醯基、乙醯基或丙醯 基；及 Ar為選自由苯基、包括1、2或3個選自N、0及S之雜原 子作為環員之5-或6-員雜芳族基及稠合至飽和或不 f\ 飽和5-或6-員碳環或雜環系環之苯基環所組成組群 之環系基，其中該雜環系環包括丨、2或3個選自N、 〇及S之雜原子作為環員且其中該環狀基可帶有丨、2 或3個選自取代基Ra，該Ra*係選自鹵素、Ci_C6_烷 基、氟化C〗-C6-院基、C3_C6_環烷基、氟化C3_C6環 院基、Ci-C6-烧氧基、亂化C1_C6•烧氧基、CN、乙 醯基、羧基、NW、nr6r7_Ci_c6_伸烷基（其中r6 及R7彼此獨立為η、Cl_C4_烷基或氟化Ci_c4_烷基或 可與N—起形成4-、5_或6_員飽和或不飽和環），及 105674-1000920.doc 1364414 包括1、2或3個選自N、0及S之雜原子作為環員之飽 和或不飽和5-或6-員雜環系環組成之群。 3·如請求項1或2之化合物，其中η為〇或1。 4. 如請求項1或2之化合物，其中R丨為氫、曱基、乙武正 丙基、2-氟乙基、3-氟丙基、3·羥丙基、環丙基甲基或 稀丙基。 5. 如請求項4之化合物’其中R1為正丙基或烯丙基。 6. 如請求項1或2之化合物，其中R2 '尺3及厌4為Η。 7. 如請求項1或2之化合物，其中Ar為苯基、噻吩基、d比咬 基、01咬基、咪唑基、異4唑基、嗟唾基、三β坐基、口塞 二唑基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并呋喃 基、本並苯硫基、本弁崎呼基、苯并η塞β坐基、苯并„号_ 0坐基、本并Ρ塞二β坐基或辟滿基，其可如請求項1中之定 義經取代。 8. 如請求項7之化合物’其中ΑΓ為苯基、噻吩基、吡咬 基、本并°夫鳴基或印滿基’其可如請求項2之定義經 代。 9. 如請求項7之化合物，其中Ar為苯基、其帶有！、2或3個 選自由鹵素、Cl_C4•烷基、氟化Cl_c4_烷基、Cl_C4•烷氧 基、氟化CVCU-烷氧基、C2-C4-烯基、氟化c2-C4-烯基、 CH2N(CH3)2、NR6R7(其中R6及R7係彼此獨立選自Η、CV C4_烧基或氟化Ci-C：4·烧基）、視情況經鹵素、乙酿基或 叛基取代之C3-C6 -環院基組成之群、或Ar為售吩基、比 咬基、苯并呋喃基或茚滿基，其可視情況經鹵素、Cl_ 105674-1000920.doc 1364414 Cc烷基或Ci_C4_烯基取代。 10.如請求項之化合物，其中Ar帶有一個為式Ra.之Ra 基： Ra1 —Y V2 其中 Y為 N、CH或 CF， Ra丨及Ra2彼此獨立選自C丨_C2_烷基、氟化c丨_C2烷基及q· C2·烷氧基，但其限制條件為¥為CH或CF，則Ra、Ra2之 一亦可為氫或氟，或 Ral及Ra2 —起形成（CH2)m基，其中1或2個氫原子可經 I、經基、Q-C2-烷基或Cl_C2_烷氧基置換，其中一個 CH2基團可經〇、s、SO、S〇2或NRC置換，其中1^為11或 Ci-C2-烷基，且其中爪為之、3、4、5或6。 11.如請求項10之化合物，其中Ra’基係選自異丙基、^ 亂乙基、（S)-l-氟乙基、2-氟乙基、1，1-二氟乙基、2,2-二I乙基、2,2,2-三氟乙基、（R)-l-氟丙基、（s)-卜氟丙 基、2-氟丙基、3·氟丙基、！，卜二氟丙.基、2,2_二氟丙 基、3,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、（尺)-2-氟-1-甲基乙 基、（S)-2-氟-1-甲基乙基、（R)_2,2_二氟a-曱基乙基、 (S)_2,2_二氟-1-甲基乙基、（R)-l，2-二氟-1-甲基乙基、 (S)-1，2·二氟―1-甲基乙基、（R)-2,2,2-三氟-1-曱基乙基、 (S)·2,2’2·三氟-1-甲基乙基、2-氟-1-(氟甲基）乙基、1-(二 氟曱基）-2,2-二氟乙基、環丙基、環丁基、丨_氟環丙基、 105674-1000920.doc 1364414 2-氣環丙基、（S)-2,2-二氟環丙基及（R)-2,2-二氟環丙 基。 12·如清求項10之化合物，其中Ra，基帶有1、2、3或4個氟原 子0 13·如甲求項丨或2之化合物其中Ar為在笨基環之4•位置帶 有Ra基之苯基。 14. 如凊求項1或2之化合物’其中帶有A基之碳原子之絕對 組態為（S)。 15. 如清求項1之化合物，其中Ar為苯基，其經選自吖丁啶 基、°比咯啶基、氧代吼咯啶基、氧代呤唑啶基、六氫吡 啶基、六氫吡啩基、嗎啉基、硫嗎啉基、卜氧代硫嗎啉 基、Μ-二氧代硫嗎啉基、吼咯基、呋喃基、噻吩基、 吡唑基、咪唑基、呤唑基、異噚唑基、三唑基、噚二唑 基、呋咕基、嚙二唑基及四唑基之5•或6員雜環基取 代，其中該雜環基可未經取代或可帶有丨至3個選自鹵 素、CA-烧基、氟化Ci_C4_烧基、ca-烧氧基及經基 之取代基。 16.如請求項15之化合物，其中&為笨基，其經選自吖丁啶 基、対咬基、氧代料咬基、氧代，号㈣基、嗎琳 基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吟唑基、異呤唑基及噻 二唾基之5·或6_員雜環基取代，其中該雜環基可未經取 代或可帶有1至3個選自齒素及基之取代基。 17. 一種醫藥組合物’其包括如請求項lb中任一項之至 少-種化合物，視情況與至少一種生理上可接受之載劑 105674-1000920.doc 1364414 或辅助物質倂用。 18. —種如請求項1至16中任一項之化合物之用途，其係用 以製備供治療易受多巴胺D3受體配位體影響之醫療疾病 之醫藥組合物。 19. 如請求項18之用途，其中該醫療疾病為中樞神經系統疾 病0
105674-1000920.doc
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040204422A1 (en) 2003-04-14 2004-10-14 Abbott Gmbh & Co. Kg. N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds
KR101315192B1 (ko) * 2004-10-14 2013-10-10 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 도파민 ｄ3 수용체 조절에 반응하는 질환 치료에 적합한헤테로사이클릭 화합물
US7615569B2 (en) * 2005-08-16 2009-11-10 Icagen, Inc. Inhibitors of ion channels
MX2008013206A (es) 2006-04-19 2008-10-22 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos heterociclicos adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a modulacion del receptor de serotonina 5ht6.
TW200812961A (en) * 2006-04-19 2008-03-16 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5HT6 receptor
DE102007036068A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Wacker Chemie Ag Verfahren zur Herstellung von Alkyl-methoxymethyl-trimethylsilanylmethylaminen
DE102008022221A1 (de) 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
US8541404B2 (en) 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
CN102276511A (zh) * 2011-06-20 2011-12-14 兰州博实生化科技有限责任公司 1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷的合成方法
WO2016100823A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
EP3233077A4 (en) 2014-12-19 2018-08-08 The Broad Institute Inc. Dopamine d2 receptor ligands
CN109503449A (zh) * 2018-12-17 2019-03-22 天津药明康德新药开发有限公司 一种3-硝基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法
WO2023249875A1 (en) * 2022-06-21 2023-12-28 Alkermes, Inc. Substituted pyrrolidinyl and piperidinyl compounds and related methods of treatment

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN85106905A (zh) 1985-08-08 1987-02-04 Fmc公司 含有1-芳基-δ2-1，2，4，-三唑啉-5-酮类的除草剂及其制备方法
AU5175490A (en) 1989-02-27 1990-09-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Novel sulfonamides as radiosensitizers
DE4303376A1 (de) 1993-02-05 1994-08-11 Bayer Ag Substituierte Triazolinone
FR2703688B1 (fr) 1993-04-09 1995-05-19 Rhone Poulenc Chimie Réactif de désallylation, procédé de désallylation utilisant ledit réactif.
EP0705259B1 (en) * 1993-06-25 1998-02-25 Smithkline Beecham Plc Phenyrrole derivatives and their use as dopamine d3 antagonists
DK0712387T3 (da) 1993-08-06 2000-05-29 Upjohn Co 2-Aminoindaner som selektive dopamin-D3-ligander
DE4425143A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung
DE19500689A1 (de) * 1995-01-12 1996-07-18 Merck Patent Gmbh Indolpiperidin-Derivate
CN1166622C (zh) 1995-02-01 2004-09-15 法玛西雅厄普约翰美国公司 作为选择性多巴胺d3配体的2-氨基-1,2-二氢化茚
DE69719186T2 (de) 1996-05-30 2003-11-27 Baker Hughes Inc Naphtensäurekorrosionskontrolle mit thiophosphorverbindungen
PT923542E (pt) 1996-05-31 2003-12-31 Upjohn Co Aminas ciclicas substituidas no arilo como ligandos selectivos de dopamina d3
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
TW450954B (en) * 1998-05-14 2001-08-21 Pharmacia & Amp Upjohn Company Phenylsulfonamide-phenylethylamines useful as dopamine receptors
HUP0102622A3 (en) * 1998-07-20 2002-12-28 Merck Patent Gmbh Biphenyl derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
DE19922443A1 (de) 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Verwendung von Dopamin-D3-Rezeptorliganden zur Herstellung von Arzneimittel für die Behandlung von Nierenfunktionsstörungen
KR101315192B1 (ko) * 2004-10-14 2013-10-10 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 도파민 ｄ3 수용체 조절에 반응하는 질환 치료에 적합한헤테로사이클릭 화합물
TW200812961A (en) * 2006-04-19 2008-03-16 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5HT6 receptor

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