MX2007004359A - Compuestos heterociclicos adecuados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de dopamina d3. - Google Patents

Compuestos heterociclicos adecuados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de dopamina d3.

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Liliane Unger
Karla Drescher
Andreas Haupt
Sean C Turner
Wilfried Braje
Roland Grandel
Christophe Henry
Gisela Backfisch
Armin Beyerbach
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de la formula (1) en donde n es O, 1 o 2; G es CH2 o CHR3;R1 es H, alquilo de C1-C6, alquilo de C1-C6 sustituido por cicloalquilo de C3-C6, hidroxialquilo de C1-C6, alquilo de C1-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alquenilo de C3-C6, alquenilo de C3-C6 fluorado, formilo, acetilo o propionilo; R2, R3 y R4 son, independientemente entre si, H, metilo, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; A es fenileno, piridileno, pirimidileno, pirazinileno, piridazinileno o tiofenileno, que pueden sustituirse por uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, metilo, metoxi y CF3; E es NR5 o CH2, en donde R5 es H O alquilo de C1-C3; Ar es un radical ciclico seleccionado del grupo que consiste de fenilo, un radical heteroaromatico de 5 o 6 miembros, que comprende como miembros del anillo 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de N, O y S y un anillo fenilo fusionado a un anillo carbociclico o heterociclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, donde el anillo heterociclico comprende como miembros del anillo 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroatomos, cada uno seleccionado independientemente de NR8, donde R8 es H, alquilo de C1-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, alquilcarbonilo de C1-C4 O alquilcarbonilo de C1-C4 fluorado, y donde el radical ciclico Ar puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes Ra; en donde la variable Ra tiene los significados dados en las reivindicaciones y en la descripcion; y sales de adicion de acido fisiologicamente toleradas de los mismos. La invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de la formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para preparar una composicion farmaceutica para el tratamiento de un trastorno medico susceptible al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS ADECUADOS PARA TRATAR TRASTORNOS QUE RESPONDEN A LA MODULACIÓN DEL RECEPTOR DE DOPAMINA D, Antecedentes de la Invención La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos novedosos. Los compuestos poseen propiedades terapéuticas valiosas y son adecuados, en particular, para tratar enfermedades que responden a la modulación del receptor de dopamina D3. Las neuronas obtienen su información por medio de los receptores acoplados a la proteína G, inter alia. Un gran número de sustancias ejercen su efecto por medio de estos receptores. Uno de ellas es la dopamina. Existen descubrimientos confirmados con respecto a la presencia de dopamina y su función fisiológica como un neurotransmisor. Trastornos en el sistema transmisor dopaminérgico resultan en enfermedades del sistema nervioso central que incluyen, por ejemplo, esquizofrenia, depresión y enfermedad de Parkinson. Estas enfermedades, y otras, son tratadas con fármacos que ¡nteractúan con los receptores de dopamina. Hasta 1990, dos subtipos del receptor de dopamina han sido claramente definidos farmacológicamente, a saber los receptores D1 y D2. Más recientemente, se encontró un tercer subtipo, a saber el receptor D3 que parece mediar algunos efectos de antipsicóticos y antiparkinsonianos (J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H. Y.
Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, páginas 135-144; M. Dooley et al., Drugs And Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, pp. 231-59 "The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotics and Antiparkinsonian Drugs". Desde entonces, los receptores de dopamina han sido divididos en dos familias. Por un lado, existe el grupo D2, que consiste de receptores D2, D3 y D4, y, por otro lado, el grupo Di, que consiste de receptores D-i y D5. Mientras que los receptores D y D2 son ampliamente distribuidos, los receptores D3 parecen ser regioselectivamente expresados. Así, estos receptores son preferentemente para ser encontrados en el sistema límbico y las regiones de proyección del sistema de dopamina mesolímbico, especialmente en el núcleo auditivo (nucleus accombens), pero también en otras regiones, como la amígdala. Debido a esta expresión comparativamente regioselectiva, los receptores D3 son considerados como una diana que tiene pocos efectos secundarios y se asume que mientras que un ligando D3 selectivo tendría las propiedades de antipsicóticos conocidos, no tendría sus efectos secundarios neurológicos mediados por el receptor de dopamína D2 (P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Druq Res. 42(1). 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)). Se han descrito en la técnica anterior en varias ocasiones compuestos que tienen una afinidad para el receptor de dopamina D3, por ejemplo en las WO 95/04713, WO 96/23760, WO 97/45503, WO98/27081 y WO 99/58499. Algunos de estos compuestos poseen afinidades moderadas y/o selectividades para el receptor de dopamina D3. Han sido propuestos por lo tanto que son adecuados para tratar enfermedades del sistema nervioso central. Algunos de los compuestos descritos en estas publicaciones poseen una estructura de pirrolidinilfenilo. Desafortunadamente su afinidad y selectividad hacia el receptor D3 o su perfil farmacológico no son satisfactorias. Por consiguiente existe una necesidad actual para proporcionar nuevos compuestos, los cuales ya sea tengan una alta afinidad y una selectividad mejorada. Los compuestos deben también tener buen perfil farmacológico, por ejemplo, una proporción alta de plasma cerebral, una biodisponibilidad alta, buena estabilidad metabólica, o una inhibición disminuida de la respiración mitocondrial. Breve Descripción de la Invención La invención está basada con el objeto de proporcionar compuestos que actúen como ligandos del receptor de dopamina D3 altamente selectivos. Este objeto se logra sorprendentemente por medio de compuestos de la fórmula I (0 en donde n es 0, 1 ó 2; G es CH2 o CHR3; R1 es H, alquilo de alquilo de sustituido por cicloalquilo de C3-C6, hidroxialquilo de C?-C6, alquilo de d-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alquenilo de C3-C6, alquenilo de C3-C6 fluorado, formilo, acetilo o propionilo; R2, R3 y R4 son, independientemente entre sí, H, metilo, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; A es fenileno, piridileno, pirimidileno, piraziníleno, piridazinileno o tiofenileno, que pueden sustituirse por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, metilo, metoxi y CF3; E es NR5 o CH2, en donde R5 es H o alquilo de C?-C3; Ar es un radical cíclico seleccionado del grupo que consiste de fenilo, un radical heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que comprende como miembros del anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros, donde el anillo heterocíclico comprende como miembros del anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 ó 3 grupos que contienen heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de NR8, donde R8 es H, alquilo de C1-C4, alquilo de C?-C4 fluorado, alquilcarbonilo de C?-C4 o alquilcarbonilo de C?-C4 fluorado, y donde el radical cíclico Ar puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes Ra; es halógeno, alquilo de fluorado, hidroxialquilo de CrC6, alcoxi de C?-C6-alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de Ci-Cß, hidroxialcoxi de alcoxi de de CrC6, alcoxi de C?-C6 fluorado, alquiltio de CrCß, alquiltio de fluorado, alquilsulfinilo de C?-C6, alquilsulfinilo de CrC6 fluorado, alquilsulfonilo de alquilsulfonilo de C?-C6 fluorado, fenilsulfonilo, benciloxi, fenoxi, donde el radical fenilo en los 3 últimos radicales mencionados puede ser sustituido o puede llevar 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-C , alquilo de C?-C fluorado y halógeno, CN, nitro, alquilcarbonilo de alquilcarbonilo de C?-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C?-C6, alquilcarbonilamino de d-C6 fluorado, carboxi, NH-C(O)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-alquileno de C?-C6, O-NR6R7, donde R6 y R7 son, independientemente entre sí, H, alquilo de C1-C4, alquilo de C1-C fluorado o alcoxi de C^-C o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5 ó 6 miembros, o es un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros, que comprenden como miembros del anillo 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 ó 3 grupos que contienen heteroátomos, seleccionados de NR9, donde R9 tiene uno de los significados dados para R8, SO, SO2 y CO, y donde el anillo heterocíclico lleva 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C?-C6, alquilo de d-C6 fluorado y alcoxi de C?-C6; y sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de los mismos. La presente invención por lo tanto se refiere a compuestos de la fórmula general I y a sus sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la fórmula I y/o al menos una sal de adición de ácido fisiológicamente tolerada de I, donde es apropiado junto con portadores y/o sustancias auxiliares fisiológicamente aceptables. La presente invención también se refiere a un método para tratar trastornos los cuales responden para influenciar por antagonistas del receptor de dopamina D3 o agonistas de dopamina D3, el método que comprende administrar una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula I y/o al menos una sal de adición de ácido fisiológicamente tolerada de I a un sujeto que necesita del mismo. Descripción Detallada de la Invención Las enfermedades que responden a la influencia de antagonistas o agonistas del receptor de dopamina D3 incluyen, en particular, trastornos y enfermedades del sistema nervioso central, en particular alteraciones afectivas, alteraciones neuróticas, alteraciones de tensión y alteraciones de somatoforma y psicosis, especialmente esquizofrenia y depresión y, además, alteraciones de la función renal, en particular alteraciones de la función renal que son causadas por diabetes mellitus (véase WO 00/67847). De acuerdo con la invención, al menos un compuesto de la fórmula general I que tiene los significados mencionados al comienzo se utiliza para tratar las indicaciones mencionadas anteriormente. Se proporciona que los compuestos de la fórmula I de una constitución dada puedan existir en disposiciones espaciales diferentes, por ejemplo, si poseen uno o más centros de asimetría, anillos polisustituidos o enlaces dobles, o como tautómeros diferentes, también es posible usar mezclas enantioméricas, en particular racematos, mezclas diastereoméricas y mezclas tautoméricas, de preferencia, sin embargo, los enantiómeros respectivos esencialmente puros, diastereómeros y tautómeros de los compuestos de fórmula I y/o de sus sales. Particularmente, el átomo de carbono del anillo que contiene nitrógeno que lleva el grupo A puede tener la configuración (S) o (R). Sin embargo, se prefiere la configuración (S). Además, el radical A puede estar en una posición cis o trans para cualquiera de los sustituyentes R2, R3 o R4 (si al menos uno de estos no es hidrógeno). Sin embargo, se prefiere la posición cis. Es igualmente posible usar sales fisiológicamente toleradas de los compuestos de la fórmula I, especialmente sales de adición de ácido con ácidos fisiológicamente tolerados. Ejemplos de ácidos orgánicos e inorgánicos fisiológicamente tolerados, adecuados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácidos alquilsulfónicos de C -C , como ácido metansulfónico, ácidos sulfónicos aromáticos, como ácido bencensulfónico y ácido toluensulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido adípico y ácido benzoico. Otros ácidos utilizables son descritos en Fortschritte der Arzneimit-telforschung [Advances in drug research], Volumen 10, páginas 224 ff., Birkháuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966. Las porciones orgánicas mencionadas en las definiciones anteriores de las variables son - como el término halógeno -términos colectivos para listados individuales de los miembros del grupo individual. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso el número posible de átomos de carbono en el grupo. El término halógeno significa en cada caso flúor, bromo, cloro o yodo, en particular flúor, cloro o bromo. Alquilo de C1-C es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo alquilo son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 2-butilo, iso-butilo o ter-butilo. Alquilo de C-?-C2 es metilo o etilo, alquilo de C?-C3 es adicionalmente n-propilo o isopropilo. Alquilo de C?-C6 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos incluyen alquilo de C?-C como se menciona anteriormente y también pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1- eti I propilo , hexilo, 1 ,1-dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1 ,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo. Alquilo de fluorado es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en particular 1 a 3 átomos de carbono, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todo de los átomos de hidrógeno son reemplazados por un átomo de flúor tal como en fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, (R)-1-fluoroetilo, (S)-l-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1 ,1-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, (R)-l-fluoropropilo, (S)-1-fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1 ,1-difluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, (R)-2-fl uoro- 1-metileti lo, (S)-2-fluoro-1-metiletilo, ( R)-2, 2-dif I uoro- 1 -meti leti lo, (S)-2, 2-dif I uoro- 1-metileti lo, (R)-1 , 2-d ¡fluoro- 1-metileti lo, (S)-1, 2-dif I uoro- 1-metileti lo, (R)-2 ,2 ,2-trifl uoro- 1-metileti lo, (S)-2,2,2-trifl uoro- 1-metileti lo, 2-fluoro-1-(fluorometil)etilo, 1 -(difluoro meti I )-2,2-difluoroetilo, 1-(trifluorometil)-2,2,2-trífluoroetilo, 1- (trif luorometil)- 1,2, 2, 2-tetraf luoroetilo, (R)-l-fluorobutilo, (S)-1-fluorobutilo, 2-fluorobutilo, 3-fluorobutilo, 4-fluorobutilo, 1,1-difluorobutilo, 2,2-difluorobutilo, 3,3-difluorobutílo, 4,4-difluorobutilo, 4,4,4-trifluorobutilo, y similares. Alquilo de C3-C6 ramificado es alquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, al menos uno es un átomo de carbono secundario o terciario. Ejemplos son isopropilo, ter-butilo, 2-butilo, isobutilo, 2-pentilo, 2-hexilo, 3-metilpentilo, 1 ,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1-m et ¡1-1 -etilpro pilo. Alquilo de C3-C6 ramificado, fluorado es alquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, al menos uno es un átomo de carbono secundario o terciario, en donde al menos uno, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de carbono son reemplazados por un átomo de flúor. Alcoxi de d-Cß es un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono, los cuales están unidos al resto de la molécula vía un átomo de oxígeno. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, 2-butoxi, iso-butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, hexiloxi, 1 ,1-dimetilpropoxi, 1 ,2-dimetilpropoxi, 1-metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi, 4-metilpentiloxi, 1,1-dimetilbutiloxi, 1 ,2-dimetilbutilox¡, 1 ,3-dimetilbutiloxi, 2,2-dimetilbutiloxi, 2,3-dimetilbutiloxi, 3,3-dimetilbutiloxi, 1-etilbutiloxi, 2-etilbutiloxi, 1 ,1 ,2-trimetilpropoxi, 1 ,2,2-trimetilpropoxi, 1-etil-1-metilpropoxi y 1-etil-2-metilpropoxi. Alcoxi de fluorado es un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de flúor como en fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, (R)-l-fluoroetoxi, (S)-1-fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 1 ,1-difluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, (R)-l-fluoropropoxi, (S)-l-fluoropropoxi, (R)-2-fluoropropoxi, (S)-2-fluoropropoxi, 3-fluoropropoxi, 1,1-difluoropropoxi, 2,2-difluoropropoxi, 3,3-difluoropropoxi, 3,3,3-trifl uoro propoxi, (R)-2-fl uoro- 1 -meti I etoxi, (S)-2-flu oro- 1 -meti I etoxi, (R)-2, 2-dif luoro-1 -meti letoxi, (S)-2, 2-dif I uoro- 1-metiletoxi, (R)-1,2-difluoro-1-metiletoxi, (S)-1 , 2-d ifl uoro- 1 -meti I etoxi, ( R)-2, 2, 2-trif luo ro-1-metiletoxi, (S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi, 2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi, 1-(difluorometil)-2,2-difluoroetoxi, (R)-1-fluorobutoxi, (S)-l-fluorobutoxi, 2-fluorobutoxi, 3-fluorobutoxi, 4-fluorobutoxi, 1 ,1-difluorobutoxi, 2,2-difluorobutoxi, 3,3-difluorobutoxi, 4,4-difluorobutoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, y similares. Hidroxialquilo de C?-C6 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, especialmente de 1 a 4 átomos de carbono, en particular de 1 a 3 átomos de carbono, en donde uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo hidroxi, como en 2-hidroxietilo o 3-hidroxipropilo. Alcoxi de d-Ce-alquilo de CrC6 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, especialmente de 1 a 4 átomos de carbono, en particular de 1 a 3 átomos de carbono, en donde uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo alcoxi de C?-C6, como en metoximetilo, 2-metoxietilo, etoximetilo, 3-metoxipropilo, 3-etoxipropilo y similares. Alcoxi de C-i-Cß-alcoxi de C-?-C6 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, especialmente de 1 a 4 átomos de carbono, en particular de 1 a 3 átomos de carbono, en donde uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo alcoxi de C-?-C6, como en 2-metoxietoxi, etoximetoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi y similares. Alquilcarbonilo de es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, especialmente de 1 a 4 átomos de carbono, en particular de 1 a 3 átomos de carbono, en donde uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo carbonilo (CO), como en acetilo y propionilo. Alquilcarbonilo de d-Cß fluorado es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, especialmente de 1 a 4 átomos de carbono, en particular de 1 a 3 átomos de carbono, en donde uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo carbonilo (CO) y en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno restantes, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 de los átomos de hidrógeno son reemplazados por un átomo de flúor, como en trifluoroacetilo y 3,3,3-trifluoropropionilo. Alquilcarbonilamino de C-?-C6 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, especialmente de 1 a 4 átomos de carbono, en particular de 1 a 3 átomos de carbono, en donde uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo carbonilamino (CO-NH-), como en acetamido (CH3CONH-) y propionamido (CH3CH2CONH-). Alquilcarbonilamino de C?-C6 fluorado es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, especialmente de 1 a 4 átomos de carbono, en particular de 1 a 3 átomos de carbono, en donde uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo carbonilamino (CO-NH-) y en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno restantes, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 de los átomos de hidrógeno son reemplazados por un átomo de flúor, como en trifluoroacetilo y 3,3,3-trifluoropropionilo. Alquiltio de C-?-C6 (también llamado alquilsulfanilo de d-C6)(o alquilsulfinilo de d-C6 o alquilsulfonilo de d-Cß, respectivamente) se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 4 átomos de carbono, los cuales se unen al resto de la molécula vía un átomo de azufre (o S(O)O en caso de alquilsulfinilo o S(O)2O en caso de alquilsulfonilo, respectivamente), en cualquier enlace en el grupo alquilo. Ejemplos para alquiltio de d-d incluyen metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, y n-butiltio. Ejemplos de alquilsulfinilo de d-d incluyen metilsulfinilo, etilsulf i nilo , propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, y n-butilsulfinilo. Ejemplos para alquilsulfonilo de C1-C4 incluyen metiisulfonilo, etiisulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, y n-butilsulfonilo. Alquiltio de C?-C6 fluorado (también llamado alquilsulfanilo de C?-C6 fluorado) es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor. Alquilsulfinilo de d-C6 fluorado es un grupo alquilsulfinilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono, en donde al menos uno, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor. Alquilsulfonilo de C?-C6 fluorado es un grupo alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono, en donde al menos uno, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor. Cícloalquilo de C3-C6 es un radical cicloalifático que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. El radical cicloalquilo puede ser insustítuido o puede llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales alquilo de d-C4, de preferencia un radical metilo. Un radical alquilo se localiza de preferencia en la posición 1 del radical cicloalquilo, como en 1-metilciclopropilo o 1-metilciclobutilo. Cicloalquilo de C3-C6 fluorado es un radical cicloalifático que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor como en 1-fluorociclopropilo, 2-fluorociclopropilo, (S)- y (R)-2,2-difluorociclopropilo, 1 ,2-difluorociclopropilo, 2,3-difluorociclopropilo, pentafluorociclopropilo, 1-fluorociclobutilo, 2-fluorociclobutilo, 3-fluorociclobutilo, 2,2-difluorociclobutilo, 3,3-difluorociclobutilo, 1 ,2-difluorociclobutilo, 1 ,3-difluorociclobutilo, 2,3-difluorociclobutilo, 2,4-difluorociclobutilo, o 1 ,2,2-trifluorociclobutilo.
Alquenilo de C?-C6 es un radical hidrocarburo ligeramente insaturado que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, por ejemplo vinilo, alilo (2-propen-1-ilo), 1-propen-1-ilo, 2-propen-2-ilo, metalilo (2-metilprop-2-en-1-ilo) y similares. Alquenilo de C3-C6 es, en particular, alilo, 1-metilprop-2-en-1-ilo, 2-buten-1-ilo, 3-buten-1-ilo, metalilo, 2-penten-1-ilo, 3-penten-1-ilo, 4-penten-1-ilo, 1-metilbut-2-en-1-ilo o 2-etilprop-2-en-1-ilo. Alquenilo de C2-C6 fluorado es un radical hidrocarburo ligeramente insaturado que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, I, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor como en 1-fluorovinilo, 2-fluorovinilo, 2,2-fluorovinilo, 3,3,3-fluoropropenilo, 1,1-difluoro-2-propenilo, 1-fluoro-2-propenilo y similares. Alquileno de C?-C6 es un grupo de puente hidrocarburo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, como metileno, etileno, 1,2- y 1 ,3-propileno, 1,4-butileno y similares. Ejemplos de radicales heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros comprenden 2-, 3-, o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, pirazinilo, 3- o 4-piridazinilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 3- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 3- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 3-, 4- o 5-pírazoilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 2- o 5-[1 ,3,4]oxadiazolilo, 4- o 5-[1 ,2,3]oxadiazolilo, 3- o 5-[1,2,4]oxadiazolilo, 2- o 5-[1 ,3,4]tiadiazolilo, 3- o 5-[1 ,3,4]tiadiazolilo, 4- o 5-[1,2,3]tiadiazolilo, 3- o 5-[1 ,2,4]tiadiazolilo, 1H-, 2H- o 3H-1,2,3-triazol-4-ilo, 2H-triazol-3-ilo, 1H-, 2H-, o 4H-1 ,2,4-triazolilo y 1H- o 2H-tetrazolilo, que pueden ser insustituidos o que pueden llevar 1, 2 ó 3 de los radicales Ra mencionados anteriormente. Ejemplos de un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado comprenden indenilo, indanilo, naftilo, 1,2- o 2,3-dihidronaftilo, tetralina, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxatiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxazinilo, dihidrobenzoxazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, cromenilo, cromanilo y similares, que pueden ser insustituidos o que pueden llevar 1, 2 ó 3 de los radicales Ra mencionados anteriormente. Este sistema fusionado puede enlazarse al resto de la molécula (más precisamente al grupo sulfonilo) vía átomos de carbono de la porción fenilo o vía átomos del anillo (átomos de C o N) del anillo fusionado a fenilo. Ejemplos para anillos heterocíclicos de 3 a 7 miembros saturados o insaturados (como radicales Ra) comprenden anillos heterocíclicos aromáticos o no aromáticos, saturados o insaturados. Por lo tanto los ejemplos incluyen, aparte de los radicales heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros definidos anteriormente, aziridilo, diaziridinilo, oxiranilo, azetidinilo, azetinilo, di- y tetrahidrofuranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, oxopirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, oxo-oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y similares.
Si R6 y R7 forman junto con N un anillo de 4, 5 ó 6 miembros, ejemplos para este tipo de radical comprende, aparte de los radicales heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros definidos anteriormente que contienen al menos un átomo de N como miembro del anillo, azetidinilo, azetinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y similares. En una modalidad específica, R1 es H, alquilo de C?-C6 que puede ser sustituido por cicloalquilo de C3-C6, alquilo de CrC6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alquenilo de C3-C6, alquenilo de C3-C6 fluorado, formilo, acetilo o propionilo; y Ar es un radical cíclico seleccionado del grupo que consiste de fenilo, un radical heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que comprende como miembros del anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros, donde el anillo heterocíclico comprende como miembros del anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y donde el radical cíclico puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes Ra seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de d-C6, alquilo de d-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-d, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de d-C6, alcoxi de d-C6 fluorado, CN, acetilo, carboxi, NR6R7, NRDR'-alquileno de C?-C6, donde R7 son, independientemente entre sí, H, alquilo de C?-C4, alquilo de Ci- C fluorado o puede formar, junto con N, un anillo de 4, 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, y un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que comprende como miembros del anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S. En compuestos de fórmula I, n de preferencia es 0 ó 1; es decir el anillo que contiene nitrógeno es un grupo azetidinilo o un grupo pirrolidinilo; y particularmente, n es 1, el cual significa que en una modalidad particularmente preferida, el anillo que contiene nitrógeno es un anillo pirrolidinilo. De preferencia, el radical R1 se selecciona de H, alquilo de d-C4, alquilo de C1-C4 el cual es sustituido por cicloalquilo de C3-C6 o hidroxi, alquilo de C?-C4 fluorado y alquenilo de C2-C4. De más preferencia se da para H, propilo, ciclopropilmetileno, etilo fluorado, por ejemplo 2-fluoroetilo, propilo fluorado, por ejemplo 3-fluoropropilo, hidroxipropilo, por ejemplo 3-hidroxipropilo, propionilo y alilo. De más preferencia, R1 se selecciona de H, propilo, ciclopropilmetileno, 2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3-hidroxipropilo, y alilo. En una modalidad particularmente preferida, R1 es n-propilo o alilo y especialmente n-propilo. En una modalidad alternativa, R1 se selecciona de preferencia de H, alquilo de C1-C4, alquilo de C?-C4 el cual es sustituido por cicloalquilo de C3-C6, alquilo de C?-C4 fluorado y alquenilo de C2-C4. De más preferencia se da para H, propilo, ciclopropilmetileno, etilo fluorado, por ejemplo 2-fluoroetilo, propilo fluorado, por ejemplo 3-fluoropropilo, y alilo. En una modalidad particularmente preferida, R1 es n-propilo o alilo y especialmente n-propilo. De preferencia, R2, R3 y R4 son H. El grupo A es de preferencia fenileno, piridileno o pirimidileno.
En una modalidad más preferida, A es 1 ,4-fenileno, 1 ,2-fenileno, 2,5-piridileno, 3,6-piridileno o 2,5-pirimidileno, donde A puede sustituirse como se describe anteriormente. En una modalidad aún más preferida, A es 1 ,4-fenileno, 1 ,2-fenileno, 3,6-piridileno o 2,5-pirimidileno. Si A se sustituye, se seleccionan los sustituyentes preferidos de halógeno, en particular flúor, y metoxi. Ejemplos incluyen 2-fluoro-1 ,4-fenileno, 3-fluoro-1 ,4-fenileno, 2-metox¡-1 ,4-fenileno, y 3-metox¡-1 ,4-fenileno. En una modalidad específica, A no se sustituye. Particularmente, A es 1 ,4-fenileno. El grupo E es de preferencia NR6, de más preferencia NH o NCH3 y en particular NH. Radicales cíclicos preferidos del grupo Ar son fenilo, 2- o 3-tienilo, en particular 3-tienilo, imidazolilo, en particular 4-imidazolilo, ¡soxazolilo, en particular 4-isoxazolilo, tiazolilo, en particular 2-tiazolilo, triazolilo, en particular 3-[1 ,2,4]triazolilo, tiadiazolilo, en particular 3- y 5-[1 ,2,4]tiadiazolilo y 2-[1 ,3,4]tiadiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- y 5-pirimidinilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 5-¡ndanilo, 2-, 3-, 4- o 5-benzofuranilo, quinolinilo, en particular 8-quinolinilo, isoquinolinilo, en particular 5-isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, e particular 7-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, benzotienilo, en particular 2-benzotienilo, benzotiazolilo, en particular 6-benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, en particular 4-[2,1,3]-benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, en particular 4- [2,1 ,3]benzotiadiazolilo, benzoxazina y dihidrobenzoxazina. Los números indican la posición en la cual Ar está unida al grupo sulfonilo. Radicales Ar más preferidos son fenilo, 2-tienilo, 3-piridilo, 5-piridilo, 5-indanilo, 2-benzofuranilo, y 2,3-dihidrobenzofuran-2-ilo. Radicales Ar aún más preferidos son fenilo, 2-tienilo, 5-indanilo, benzofuran-2-ilo y 2,3-dihidrobenzofuran-2-ilo. Específicamente, Ar es fenilo. En una modalidad alternativa, radicales cíclicos preferidos del grupo Ar son fenilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 5-indanilo, 2-, 3-, 4- o 5-benzofuranilo, en particular 2-tienilo, 2- o 3-piridinilo, 5-indanilo, 5-benzofuranilo, y especialmente fenilo. De preferencia, Ra se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de d-C6, alquilo de d-C6 fluorado, hidroxialquilo de C?-C6, alcoxi de d-C6-alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de d-C6, alcoxi de d-C6-alcox¡ de C?-C6, alcoxi de d-C6 fluorado, alquiltio de C?-C6 fluorado, alquilsulfonilo de d-C6, fenilsulfonilo, benciloxi, fenoxi, CN, nitro, acetilo, trifluoroacetilo, acetamido, carboxi, NH-C(O)-NH2, NR6R7, NR6R7-alquileno de d-C6, O-NR6R7, donde R6 y R7 son, independientemente entre sí, H, alquilo de C?-C4, alquilo de d-C fluorado o alcoxi de Ci-d, y un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o insaturado, que comprende como miembros del anillo 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o grupos que contienen 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de NR9, donde R9 tiene uno de los significados dados para R8, SO, SO2 y CO, y donde el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de d-C6, alquilo de C?-C6 fluorado y alcoxi de CrC6. De preferencia, el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o insaturado, se selecciona de azetidin-1-ilo, 2-metilazetidinilo, 3-metoxiazetidinilo, 3-hidroxíazetidinilo, 3-fluoroazetidinilo, pi rrolidin- 1 -ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolid in-3-ilo, 2- y 3-fluoropirrolidin-1-ilo, 2,2-difluoropirrolidin-1 -ilo, 3,3-difluoropirrolidin-1-ilo, 2- y 3-metilpirrolidin-1 -ilo, 1-metilpirrolidin-2-ilo, 2,2-dimetilpirrolidin-1-ilo, 3,3-dimetilpirrolidin-1-ilo, 2-oxo-pi rrolidi n- 1 -ilo , 2- y 3-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, 2-oxo-oxazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 2-metilpiperidin-1-¡lo, piperazin-1 -ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxotiomorfolin-4-¡lo, 1 ,1-dioxotiomorfolin-4-ilo, pirrol- 1 -ilo , pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, 1-metilpirrol-2-ilo, 1 -metilpirrol-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 5-propiltiofen-2-ilo, pirazol-1 -ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, 1-metilpirazol-4-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, 1-metilimidazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, [1 ,2,3]triazol-1-ilo, [1 ,2,4]triazol-1 -ilo, [1,2,3]triazol-2-ilo, [1 ,2,4]triazol-3-ilo, [1 ,2,4]triazol-4-ilo, 4-metil-[1,2,4]triazol-3-ilo, 2-metil-[1 ,2,3]triazol-4-ilo, [1 ,3,4]-oxadiazol-2-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, [1 ,2,4]-oxadiazol-5-ilo, [1,2,3]- oxadiazol-5-ilo, [1 ,2,3]tiadiazol-4-ilo, tetrazol-1-ilo, tetrazol-5-ilo, 2-metiltetrazol-5-ilo, 1-metiltetrazol-5-ilo, furazan-3-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirim idin-2-i lo , pirimidin-4-ilo y pirimidin-5-ilo. De más preferencia, el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o insaturado, se selecciona de azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1-ilo, 3,3-difluoropirrolidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-oxazolidin-1 -ilo, morfolin-4-ilo, 2-furanilo, 5-propiltien-2-ilo, pirrol-1-ilo, pirazol-1 -ilo, 1-metilpirazol-4-ilo, 1 -etilpirazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 4-[1 ,2,3]tiadiazolilo. Aún de más preferencia, el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, saturado o insaturado, se selecciona de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3,3-difluoropirrolidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, pirrol-1 -ilo, furan-2-ilo, pirazol-1 -ilo, 1-metilpirazol-4-ilo, oxazol-6-ilo, isoxazol-5-ilo, 4-[1,2,3]tiadiazolilo. En una modalidad preferida, el radical cíclico Ar es insustituido o sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes Ra seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C?-C6, hidroxialquilo de d-C6, alquilo de d-C fluorado, alcoxi de C1-C , alcoxi de C1-C fluorado, alcoxi de C?-C4-alcoxi de d-d, alquenilo de C2-C4, alquenilo de C2-C4 fluorado, NR6R7, ONR6R7, alquileno de d-C6-NR6R7, donde R6 y R7 son independientemente entre sí H, alquilo de d-C4 o alcoxi de C?-C4, ureido (NHCONH2) cicloalquilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, acetilo, carboxilo, hidroxi, ciano, nitro, benzoxi, metilsulfanilo, fluorometilsulfanilo, difluorometilsulfanilo, trifluorometilsulfanilo, metiisulfonilo y uno de los anillos heterocíclicos de 3 a 7 miembros, saturados o insaturados mencionados anteriormente. En una modalidad más preferida, Ra se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de d-C6, alquilo de d-C4 fluorado, alcoxi de d-C4, OCF3, OCHF2, OCH2F, alquenilo de C2-C , cicloalquilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, ureido, acetilo, carboxilo, hidroxi, ciano, benzoxi, trifluorometilsulfanilo, metiisulfonilo, azetidin-1 -ilo, pi rrol idin-1 -ilo, 3,3-difluoropirrolidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-oxazolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 2-furanilo, 5-propiltien-2-ilo, pi rrol- 1 -ilo, 1-metilpirazol-4-ilo, 1-etilpirazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, y 4-[1 ,2,3]tiadiazolilo. Aún de más preferencia, Ra se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C?-C6, alquilo de C?-C4 fluorado, alcoxi de C1-C4, OCF3, OCHF2, alquenilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, ureido, acetilo, carboxilo, hidroxi, benzoxi, trifluorometilsulfanilo, azetidin-1-ilo, pi rrolidi n- -ilo, 3,3-difluoropirrolidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolid i n- 1 -ilo , morfolin-4-ilo, pirrol- 1 -ilo, furan-2-ilo, pirazol-1 -ilo, 1-metilpirazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, y 4-[1 ,2,3]tiadiazolilo. Si Ar es un anillo heteroaromático, Ra en este caso es en particular seleccionado de halógeno, alquenilo de C2-C , oxazolilo e isoxazolilo. Si Ar es un sistema fusionado, no es preferentemente sustituido. En una modalidad alternativa, el radical cíclico es sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes Ra seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de d-C6, alquilo de d-C fluorado, alcoxi de C?-C , alcoxi de d-C4 fluorado, alquenilo de C2-C4, alquenilo de C2-C4 fluorado, NR6R7, alquileno de d-C6-NR6R7, donde R6 y R7 son independientemente entre sí H, alquilo de C1-C4 o alquilo de C?-C4 fluorado o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5 ó 6 miembros, como CH2N(CH3)2, cicloalquilo de C3-C6 sustituido opcionalmente por halógeno, acetilo o carboxilo. En una modalidad más preferida, Ar es fenilo el cual es sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de CrC6, alquilo de d-C fluorado, alcoxi de d-C4, OCF3, OCHF2, OCH2F, alquenilo de C2-C4, alquenilo de C2-C4 fluorado, CH2N(CH3)2, NR6R7, donde R6 y R7 son independientemente entre sí H, alquilo de C?-C , o alquilo de C1-C fluorado, cicloalquilo de C3-C6 sustituido opcionalmente por halógeno, acetilo o carboxilo, o Ar es tienilo, piridilo, benzofuranilo o indanilo, los cuales son sustituidos opcionalmente por halógeno, alquilo de d-C4, o alquenilo de C?-C4. De más preferencia, Ar es fenilo el cual es sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes Ra seleccionados de flúor o bromo, alquilo de d-C6, especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, sec-butilo, isobutilo, dimetilpropilo, y particularmente isopropilo, alquilo de d-C4 fluorado, especialmente CF3 o isopropilo fluorado, alcoxi de Ci-d, especialmente metoxi, etoxi, propoxi, ¡sopropoxi o butoxi, OCF3, OCHF2, OCH2F, isopropenilo, CH2N(CH3)2, NR6R7, donde R6 y R7 son independientemente entre sí H, alquilo de C?-C4 o alquilo de C1-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C6, especialmente ciclopentilo, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, especialmente 2,2-difluorociclopropilo, acetilo o carboxilo. Alternativamente, Ar es tienilo o piridilo que lleva 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, especialmente cloro, y alquenilo de C?-C4, especialmente isopropenilo, o Ar es benzofuranilo o indanilo. En los radicales heteroaromátícos de 5 miembros mencionados anteriormente, Ar de preferencia lleva un radical Ra en la posición 5 (relacionado con la posición 2 del radical SO2) y opcionalmente uno o dos radicales adicionales seleccionados de halógeno, en particular flúor o cloro. Fenilo y los radicales heteroaromáticos de 6 miembros mencionados anteriormente, Ar de preferencia lleva un radical Ra en la posición 4 (relacionado con la posición 1 del radical SO2) y opcionalmente uno o dos radicales adicionales seleccionados de halógeno, en particular flúor o bromo. En una modalidad muy preferida de la invención Ar es fenilo que lleva un radical Ra en la posición 4 del anillo fenilo y opcionalmente 1 ó 2 átomos de halógeno, los cuales se seleccionan de halógeno, en particular de flúor o cloro. En una modalidad aún más preferida, Ar de preferencia lleva un radical Ra, que tiene la fórmula Ra en donde Y es N, CH o CF, R y R >a2 son independientemente entre sí seleccionados de alquilo de d-C2, en particular metilo, alquilo de C?-C2 fluorado, en particular fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo, con la condición de que para Y es CH o CF uno de los radicales Ra1 o R >a2 puede también ser hidrógeno o flúor, o Ra y R >a2 forman un radical (CH2)m en donde 1 ó 2 de los átomos de hidrógeno puede ser reemplazado por flúor y en donde m es 2, 3 ó 4, en particular CH2-CH2, CHF-CH2, CF2-CH2, CH2-CH2-CH2, CHF-CH2-CH2, CF2-CH2-CH2, CH2-CHF-CH2, CH2-CF2-CH2. En caso de que Ra1 y Ra2 son diferentes entre sí, el radical de la fórmula Ra mencionado anteriormente puede tener cualquier configuración (R) o (S) con respecto a la porción Y. Ejemplos para radicales preferidos de la fórmula Ra comprenden isopropilo, (R)-l-fluoroetilo, (S)-1 -fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1 ,1 -difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, (R)- 1-fluoropropilo, (S)-1 -fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1 ,1-difluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trif luoropropilo, (R)-2-fluoro- 1-metileti lo, (S)-2-f I uoro- 1-metileti lo, (R)-2, 2-d ¡fluoro- 1 -meti letilo, (S)-2, 2-d ifl uoro- 1-metileti lo, (R)-1,2-difluoro-1-metiletilo, (S)-1 ,2-difluoro-1-metilet¡lo, (R)-2,2,2-trifluoro- 1-metiletilo, (S)-2,2,2-trifluoro-1-metíletilo, 2-fluoro-1- (fluorometil)etilo, 1 -(dif luorometil )-2, 2-dif luoroetilo, 1-fluoro-1-metiletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 1-fluorociclopropilo, (S)- y (R)-2,2-difluorociclopropilo y 2-fluorociclopropilo. Entre los radicales de la fórmula Ra1 estos son preferidos los cuales llevan 1, 2, 3 ó 4, en particular 1, 2 ó 3 átomos de flúor. En una modalidad particularmente preferida, el radical Ra está en la posición 4 del anillo fenilo. Ejemplos preferidos para Ar son en particular los siguientes: 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-propilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-sec-butilfenilo, 4-isobutilfenilo, 4-(1 ,1-dimetilpropilo)-fenilo, 4-vinilfenilo, 4-isopropenilfenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-(fluorometil)fenilo, 3-(fluorometil)fenilo, 2-(fluorometil)fenilo, 4-(difluorometil)fenilo, 3-(difluorometil)fenilo, 2-(difluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 4-(l-fluoroetil)-fenilo, 4-((S)-1-fluoroetil)-fenilo, 4-((R)-1-fluoroetil)-fenilo, 4-(2-fluoroetil)-fenilo, 4-(1 ,1-difluoroetil)-fenilo, 4-(2,2-difluoroetil)-fenilo, 4- (2, 2, 2-trif luoroetil)-fen ilo, 4-(3-fluoropropil)-fenilo, 4-(2-fluoropropil)-fenilo, 4-((S)-2-fluoropropil)-fenilo, 4-((R)-2-fluoropropil)-fenilo, 4-(3,3-difluoropropil)-fenilo, 4-(3,3,3-trifluoropropil)-fenilo, 4-(1 -fluoro- 1-metileti I )-feni lo, 4-(2-fluoro-1-metiletil )-f enilo, 4-((S)-2-fluoro- 1-metileti I )-fen i lo, 4-((R)-2-fluoro-1-metiletil)-f enilo, 4-(2, 2-dif luoro-1-metiletil)-fenilo, 4-((S )-2, 2-dif luoro-1-metiletil)-fenilo, 4-(( R)-2, 2-dif luoro-1 -meti letil)-fen ilo, 4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo, 4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo, 4-(( R)-2, 2, 2-trif I uo ro- 1-metileti I )-fe ni lo, 4-(2-fluoro-1 -fluorometiletil)-fenilo, 4-(1-difluorometil-2,2-difluoroetil)-fenilo, 4-(1,1-dimetil-2-fluoroetil)-fenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4-propoxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 4-butoxifenilo, 4-(fluorometoxi)-fenilo, 4-(difluorometoxi)-fenilo, 4-(trifluorometoxi)-fenilo, 3-(trifluorometoxi)- fenilo, 4-(2-fluoroetoxi)-fenilo, 4-(2,2-difluoroetoxi)-fenilo, 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo, 4-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilo, 4-ciclopropilfenilo, 4-ciclobutilfenilo, 4-ciclopentilfenilo, 4-(2,2-difluorociclopropil)-fenilo, 3, 4-d if luorofenilo, 4-bromo-3-fluorofenilo, 4-bromo2-fluorofenilo, 4-bromo-2,5-difluorofenilo, 2-fluoro-4-isopropilfenilo, 3-fluoro-4-isopropilfenilo, 4-(1 -hidroxi- 1-metileti I )-fenilo, 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-fenilo, 4-acetilfenilo, 4-carboxifenilo, 4-cianofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-(O-bencil)-fenilo, 4-(2-metoxietoxi)-fenilo, 4-(CH2-N(CH3)2)-fenilo, 4-(NH-CO-NH2)-fenilo, 4-(metilsulfanil)-fenilo, 4-(fluorometilsulfanil)-fenilo, 4- (difluorometilsulfanil)-fenilo, 4-(trifluorometilsulfanil)-fenilo, 4- (metilsulfonil)-fenilo, 4-(N-metoxi-N-metil-amino)-fenilo, 4- (metoxiamino)-fenilo, 4-(etoxiamino)-fenilo, 4-(N-metilaminooxi)-fenilo, 4-(N,N-dimetilaminooxi)-fenilo, 4-(azetidin-1-il)-fenilo, 4-(2-metilazetidin-1-il)-fenilo, 4-((S)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo, 4-((R)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo, 4-(3-fluoroazetidin-1-il)-fenilo, 4-(3-metoxiazetidin-1-il)-fenilo, 4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-fenilo, 4- (pirrolidin-1 -il)-f enilo, 4-(pirrolidin-2-il)-f enilo, 4-((S)- pirro lidin-2-il)-fenilo, 4-((R)-pirrolidin-2-il)-fenilo, 4-(pirrolidin-3-il)-fenilo, 4-((S)-pirrolidin-3-il)-fenilo, 4-((R)-pirrolidin-3-il)-fenilo, 4-(2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo, 4-((S)-2-fluoropirrolidin-1 -il)-fenilo, 4-((R)-2-fluoropirrolidin-1 -il)-fenilo, 4-(3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo, 4-((S)-3-fluoropirrolidin-1 -il)-fenilo, 4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo, 4-(2,2-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo, 4-(3, 3-dif luoropi rrolid in- 1 -il)-fenilo, 4-(2-metilpirrolidin-1 -il)-fenilo, 4-((S)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo, 4-((R)-2- meti I pirrol idin- 1-il)-fenilo, 4-(3-metilpirrolidin-1-il)-f enilo, 4-((S)-3-metilpirrolidin-1 -il)-fenilo, 4-((R)-3-metilpirrolidin-1 -i I )-fen ilo, 4-(1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo, 4-((S)-1 -metitpirrolidin-2-il)-fenilo, 4-((R)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo, 4-(1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo, 4-((S)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo, 4-((R)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo, 4-(2,2-dimetilpirrolidin-1 -il)-f enilo, 4-(3,3,-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo, 4-(2-trifluorometi I pirrol idin- 1-il)-fenilo, 4-((S)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo, 4-((R)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo, 4-(3-trifluorometilpirrolidin-1 -il)-fenilo, 4-((S)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo, 4-((R)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo, 4-(2-oxopirrolidin-1-il )-feni lo, 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenilo, 4-(piperidin-1-il)-fenilo, 4-(2-metilpiperidin-1-il)-fenilo, 4-((S)-metilpiperidin-1-il)-fenilo, 4-((R)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo, 4-(piperazin-1-il)-fenilo, 4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilo, 4-(morfolin-4-il)-fenilo, 4-(tiomorfolin-4-il)-fenilo, 4-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo, 4-(1 ,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo, 4-(pirrol-1-il)-fenilo, 4-(pirrol-2-il)-fenilo, 4-(pirrol-3-il)-fenilo, 4-(1-metilpirrol-2-il)-fenilo, 4-(1-metilpirrol-3-il)-fenilo, 4-(furan-2-il)-fenilo, 4-(furan-3-il)-fenilo, 4-(tiofen-2-il)-fenilo, 4-(tiofen-3-il)-fenilo, 4-(5-propiltien-2-il)-f enilo, 4-(pirazol-1-il)-f enilo, 4-(pirazol-3-il)-fenilo, 4-(pirazol-4-il)-fenilo, 4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-fenilo, 4-(1-etil-1 H-pirazol-4-il)-fenilo, 4-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-fen ilo, 4-(1H-imidazol-2-il)-f enilo, 4-(imidazol-1-íl)-fenilo, 4-(1-metilimidazol-2-il)-fenilo, 4-(oxazol-2-il)-fenilo, 4-(oxazol-4-il)-fenilo, 4-(oxazol-5-il)-fenilo, 4-(isoxazol-3-il)-fenilo, 4-(isoxazol-4-il)-fenilo, 4-(¡soxazol-5-il)-fenilo, 4-([1 ,2,3]-triazol-1-il)-fenilo, 4-([1 ,2,4]-triazol-1 -il)-fenilo, 4- ([1,2,3]-triazol-2-il)-fenilo, 4-(4H-[1 ,2,4]-triazol-3-il)-fenilo, 4-([ 1,2,4]-triazol-4-il)-fenilo, 4-(2H-[1 ,2,3]-triazol-4-il)-fenilo, 4-(4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo, 4-(2-metil-2H-[1 ,2,3]-triazol-4-il)-fenilo, 4-([1,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenilo, 4-([1 ,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenilo, 4-([1,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenilo, 4-([1 ,2,3]-oxadiazol-4-il)-fenilo, 4-([|1,2,3]-oxadiazol-5-il)-fenilo, 4-([1 ,2,3]-tiadiazol-4-il)-fenilo, 4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilo, 4-(tetrazol-1-il)-fenilo, 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenilo, 4-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-fenilo, 4-furazan-3-il-fenilo, 4-(pirid-2-il)-fenilo, 4-(pirid-3-il)-fenilo, 4-(pirid-4-il)-fenilo, 4-(pirimidin-2-il)-fen ilo, 4-(pirimidin-4-il)-fenilo, 4-(pirimidin-5-il)-fenilo, 5-isopropiltiofen-2-ilo, 2-clorotiofen-5-ilo, 2,5-diclorotiofen-4-ilo, 2,3-diclorotiofen-5-ilo, 2-cloro-3-nitrotiofen-5-ilo, 2-(fenilsulfonil)-tiofen-5-ilo, 2-(piridin-2-il)tiofen-5-ilo, 2-(5- (trifl uoro met il)isoxazo l-3-il)-tiofen-5-ilo, 2-(2-metiltiazol-4-il)-tiofen-5-ilo, 1 -metil-1 H-imidazol -4-¡lo, 1 ,2-dimetil-1 H-imidazol-4-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, tiazol-2-ilo, 4-metiltiazol-2-ilo, 4-isopropiltiazol-2-ilo, 4-trifluorometiltiazol-2-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-isopropiltiazol-2-ilo, 5-trifluorometiltiazol-2-ilo, 2,4-dimetiltiazol-5-ilo, 2-acetamido-4-metiltiazol-5-ilo, 4H-[1,2,4]triazol-3-ilo, 5-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo, 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo, 5-isopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo, 5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo, 4,5-dimetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo, 5-isopropil-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo, 5-trifluorometil-4-metil-4H- [1,2,4]triazol-3-ilo, [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-isopropil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-trifluorometil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo, 3-bromo-2-cloropirid-5-ilo, 2-(4-morfolino)-pirid-5-ilo, 2-fenoxipirid-5- ilo, (2-isopropil)-pirimidin-5-ilo, (5-isopropil)-pirimidin-2-ilo, 8-quinolilo, 5-isoquinolilo, 2-(trifluoroacetil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 5-cloro-3-metilbenzotiofen-2-ilo, 3,4-dihidro-4-metil-2H-benzo[b][1 ,4]oxazinilo, benzotiazol-6-ilo, benzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo, 5-cloro benzo [2, 1,3] oxadiazol -4 -ilo, 7-cl oro benzo [2,1 ,3] -oxa di azo I -4-il o y benzo [2,1 ,3]tiadiazol-4-ilo. Compuestos I particularmente preferidos son aquellos de las fórmulas l.a, l.b, l.c, l.d, Le, l.f, l.g, l.h, l.i, l.k, l.l, l.m, l.n, o, l.p, l.q, l.r, l.s y l.t, en donde R1 y Ar tienen los significados definidos anteriormente. Significados preferidos de R y Ar son como se definen anteriormente. - l.a l.b l.c l.d l.e l.f l.l l.m l.n l.o Ejemplos de compuestos preferidos los cuales están representados por las fórmulas l.a, l.b, l.c, l.d, e, l.f, l.g, l.h, l.i, l.k, l.l, l.m, l.n, o, l.p, l.q, l.r, l.s y l.t son los compuestos individuales listados anteriormente, donde las variables Ar y R1 tienen los significados dados en una fila de la tabla A.
Tabla A Los compuestos I de la presente invención pueden sintetizarse como se describe en las rutas A, B y C sintéticas más adelante.
Esquema 1 : En el esquema 1, A, Ar, G, n, R2, y R4 son como se definen anteriormente. R' es ya sea R1 o es un precursor de R1. Ruta A En la ruta A, el compuesto amino (11-1) se hace reaccionar con un derivado de ácido sulfónico adecuado para dar la sulfonamida (I-1)(E = NH). Un derivado de ácido sulfónico adecuado es por ejemplo el cloruro de sulfonilo Ar-SO2CI. La reacción de sulfonación se lleva a cabo de preferencia en presencia de una base, de acuerdo con los procedimientos estándares en la técnica. En la reacción representada en el esquema 1 anterior, la sulfonación se lleva a cabo bajo las condiciones de reacción que son usuales para preparar compuestos de arilsulfonamida o esteres arilsulfónicos, respectivamente, y que se describen, por ejemplo, en J. March, Advanced Organic Chemistry, 3era edición, John Wiley & Sons, New York, 1985 página 444ff y la literatura citada en la presente, European J. Org. Chem. 2002 (13), pp. 2094-2108, Tetrahedron 2001, 57 (27) pp. 5885-5895, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp. 835-838 and Synthesis 2000 (1), pp. 103-108. La reacción habitualmente se lleva a cabo en un solvente inerte, por ejemplo en un éter, como dietiléter, diisopropiléter, metil-ter-butiléter o tetrahidrofurano, un halohidrocarburo, como diclorometano, un hidrocarburo alifático o cicloalifático, como pentano, hexano o ciciohexano, o un hidrocarburo aromático, como tolueno, xileno, eumeno y similares, o en una mezcla de los solventes mencionados anteriormente. La reacción con CI-SO2-Ar se lleva a cabo habitualmente en presencia de una base auxiliar. Las bases adecuadas son bases inorgánicas, como carbonato de sodio o carbonato de potasio, o carbonato ácido de sodio o carbonato ácido de potasio, y bases orgánicas, por ejemplo trialquilaminas, como trietilamina, o compuestos de piridina, como piridina, lutidina y similares. Los compuestos posteriores pueden al mismo tiempo servir como solventes. La base auxiliar se emplea habitualmente en al menos cantidades equimolares, basadas en el compuesto de amina (11-1). Antes de la reacción de sulfonación, el radical NH2 puede convertirse en un grupo NR5, en el cual R5 tiene los significados diferentes de hidrógeno que se especifican para R5 (no mostrado en el esquema 1 ). Si en la sulfonamida resultante (l'-1) R' no es el radical R1 deseado sino un precursor del mismo, el compuesto puede modificarse como se describe más adelante para obtener el sustituyente R1 deseado. Un precursor es un radical que puede eliminarse fácilmente y reemplazarse por el grupo R1 deseado o que puede modificarse para dar R1. El precursor puede también ser un grupo N-protector. Si R' es alilo, el grupo alilo puede disociarse para obtener un compuesto en donde R' es hidrógeno. La disociación del grupo alilo se logra, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto (l'-1) [R' = alilo] con un agente de atrapamiento alilo, como ácido mercaptobenzoico o ácido 1 ,3-dimetilbarbitúrico, en presencia de cantidades catalíticas de compuestos de paladio (0) o compuestos de paladio que son capaces de formar un compuesto de paladio(O) bajo condiciones de reacción, por ejemplo, dicloruro de paladio, tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) o tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), ventajosamente en combinación con ligandos de fosfina, por ejemplo triarilfosfinas, como trifenilfosfina, trialquilfosfinas, como tributilfosfina, y cicloalquilfosfinas, como triciclohexilfosfina, y especialmente con ligandos de quelatos de fosfina, como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo o 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano, utilizando métodos conocidos de la literatura (con respecto a la eliminación de N-alilo en presencia de ácido mercaptobenzoico, véase WO 94/24088; con respecto a la eliminación en presencia de ácido 1 ,3-dimetilbarbitúrico, véase J. Am. Chem. Soc. 2001, 123 (28), pp. 6801-6808 y J. Org. Chem. 2002, 67(11) pp. 3718-3723). Alternativamente, la disociación de N-alilo puede también afectarse mediante la reacción en presencia de compuestos de rodio, como tris(trifenilfosfina)cloro-rodio(l), utilizando métodos conocidos de la literatura (véase J. Chem. Soc, Perkin Transaction I: Organic and Bio-Organic Chemistry 1999 (21) pp. 3089-3104 y tetradedron Asymmetry 1997, 8(20), pp. 3387-3391). Si R' es bencilo, este sustituyente puede también disociarse para obtener un compuesto (l'-1) en donde R' es H. Las condiciones de reacción para la disociación son conocidas en la técnica. Típicamente, el grupo bencilo se elimina por una reacción de hidrogenación en presencia de un catalizador de Pd adecuado, como Pd sobre carbón o hidróxido de paladio. R' puede también ser un grupo protector. El grupo protector puede eliminarse para producir un compuesto (l'-1) en donde R' es H. Los grupos protectores adecuados son conocidos en la técnica y son, por ejemplo, seleccionados de ter-butoxicarbonilo (boc), benciloxicarbonilo (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), trifenilmetilo (Trt) y nitrobencensulfenilo (Nps). Un grupo protector preferido es boc. Los grupos protectores pueden eliminarse por métodos conocidos, tal como tratamiento de la amina protegida con un ácido, por ejemplo, ácido halogenado, tal como HCl o HBr, o ácido trifluoroacético, o por hidrogenación, opcionalmente en presencia de un catalizador de Pd. El compuesto resultante, en donde R' es H, puede luego hacerse reaccionar, de una manera conocida, en el sentido de una alquilación, con un compuesto R1-X. En este compuesto, R1 es alquilo de C?-C , cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4-alquilo de C?-C4 o cicloalquilo de C3-C6-alquilo de CrC4 y X es un grupo saliente nucleofilicamente desplazable, por ejemplo, halógeno, trifluoroacetato, alquilsulfonato, arilsulfonato, sulfato de alquilo y similares. Las condiciones de reacción que se requieren para la alquilación han sido descritas adecuadamente, por ejemplo, en Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp. 2443-2446 y también 2002, 12(5), pp. 1917-1919. La alquilación también puede lograrse, en el sentido de una aminación reductora, haciendo reaccionar el compuesto (l'-1), en donde R' = H, con una cetona adecuada o aldehido en presencia de un agente reductor, por ejemplo en presencia de un borohidruro como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. La persona experta es familiar con las condiciones de reacción que se requieren para una aminación reductora, por ejemplo, de Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp. 795-798 y 12(7) pp. 1269-1273. En caso de que R' es hidrógeno, la sulfonamida resultante (I'-1) puede hacerse reaccionar además con un haluro de acilo para obtener un compuesto de la fórmula I en donde R1 es alquilcarbonilo de C-?-C3. El grupo carbonilo en estos compuestos puede reducirse con diborano para obtener compuestos de la fórmula general I, en donde R1 es alquilo de C2-C . El grupo carbonilo también puede hacerse reaccionar con un agente de fluoración para obtener un compuesto I en donde R1 es 1 ,1-difluoroalquilo. La acilación y reducción puede lograrse por métodos estándar, que son discutidos en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York 1985, p.370 y 373 (acilación) y p. 1099 f. y en la literatura citada en esta publicación (con respecto a la acilación Synth. Commun. 1986, 16, p. 267, y con respecto a la reducción, véase también J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p. 1525). Ruta B En la ruta B, el compuesto sustituido por bromo (II-2) se hace reaccionar con una sulfonamida apropiada ArSO2NHR5 para dar la sulfonamida (l'-1). La reacción se lleva a cabo generalmente bajo condiciones de activación, por ejemplo bajo condiciones de microonda. Pd. Especialmente Pd(0), o catalizador de Cu pueden también utilizarse para acoplamiento (véase, por ejemplo, Org. Lett. 2000, 2, 1101; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043; Org. Lett. 2003, 5, 4373; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3385). Ejemplos para catalizadores de Pd(0) adecuados son tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(O) y Pd2(dba)3 (tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(O)), que son utilizados habitualmente en presencia de una tri(sustituida)fosfina, por ejemplo, una triarilfosfina como trifenilfosfina, tritol ilfosfina o xantfos, tri(ciclo)alquilfosfina como tris-n-butilfosfina, tris(ter-butil)fosfina o tri(ciclohexil-fosfina). Esta ruta es especialmente útil en casos donde el cloruro de sulfonilo correspondiente no está disponible. Alternativamente, el sustituyente de bromo puede reemplazarse por un sustituyente de amino, por ejemplo, haciendo reaccionar con una imina de benzofenona o con bis(trimetilsilil)amida de litio en presencia de un compuesto de paladio(O) tal como tris(dibencilidenacetona)paladio(0) en presencia de una tri(sustituida)fosfina, por ejemplo una triarilfosfina tal como trifenilfosfina o tritol i Ifosfina, tri(ciclo)alquilfosfina tal como tris-n-butilfosfina, tris(ter-butil)fosfina o tris(ciclohexilfosfina), de preferencia en presencia de una base como hidruro de sodio de acuerdo con el método descrito en (véase, por ejemplo, J. Org. Chem., 68 (2993) pp. 8274-8276, J. Org. Chem. 2000, 65, 2612). El compuesto de amino resultante puede luego someterse a la reacción de sulfonación de la ruta A. Ruta C En la ruta C, se hace reaccionar el compuesto (H-3) con un compuesto mercapto HS-Ar en presencia de una base, como hidruro de sodio o alcóxido de sodio o con una sal de metal alcalino del mismo, produciendo así un compuesto tioéter. La porción tioéter se oxida luego a una porción de sulfona, por ejemplo por oxona, para producir la sulfona (l'-2). El sustituyente Ar puede ser variado por cualquiera, utilizando cloruros de sulfonilo diferentes o modificando los sustituyentes del grupo cíclico Ar después de la formación de la sulfonamida (l'-1) por métodos conocidos. Por ejemplo, un sustituyente de bromo del grupo Ar puede reemplazarse por un grupo pirrolidinilo N-unido de acuerdo con el procedimiento descrito en Tetrahedron Asym. 1999, 10, 1831.
Un sustituyente de bromo del grupo Ar puede reemplazarse por un grupo isopropenilo de acuerdo con un acoplamiento de Stille donde el compuesto de bromo se hace reaccionar con un estannato de alquenilo-tributilo en presencia de un catalizador de acoplamiento de Pd apropiado, por ejemplo tetrakistrifenilfosfina-paladio(O) (véase, por ejemplo Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545 y Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665). El grupo isopropenilo puede también convertirse en el grupo isopropilo por métodos conocidos de hidrogenación. Los compuestos de fórmula (II) (11-1, II-2 y M-3) pueden sintetizarse como se muestra más adelante. 1. Síntesis de compuestos (11-1) Esquema 2 A-H A-H A-H <*> (») T HOOC^^ [Gl-COOH " H3COOC^^ [G]n-COOCH3 *" HOH-C^^ [Gi-CH-OH (lll) (IV) (V) sOhy (VI) (Vil) (Vlll) (11-1) En el esquema 2, A, G, n y R' son como se definen anteriormente. La conversión del ácido (lll) a su metiléster (IV) se realiza por técnicas estándar, por ejemplo, como se describe en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3era edición, página 348ff.
Por ejemplo, el ácido se transforma al cloruro de ácido correspondiente, por ejemplo haciéndolo reaccionar con SOCI2. El cloruro se convierte luego al éster mediante la reacción con metanol. La reducción en la etapa (ii) se lleva a cabo adecuadamente bajo condiciones estándar para la conversión de esteres carboxílicos a alcoholes. Las condiciones de reacción apropiadas y agentes de reducción se describen, por ejemplo, en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3era edición, página 1093ff. Los agentes de reducción típicos son hidruros de metal e hidruros de complejos. Ejemplos de hidruros de metal adecuados incluyen BH3, 9-BBN, AIH3 y AIH(i-Bu)2 (DIBAL-H), adecuadamente en presencia de solventes complejantes, como tetrahidrofurano y dietiléter. Los hidruros complejos son por ejemplo NaBH4, LiAIH y LiAIH(OR)3, donde R es alquilo de C?-C4, tal como metilo, etilo, isobutilo o ter-butilo. Un agente reductor preferido es LiAIH . La reducción se lleva a cabo adecuadamente en solventes complejantes, tales como éteres de cadena abierta y cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano, dietiléter, dipropiléter, diisopropiléter, dibutiléter y metilbutiléter. Un solvente preferido es tetrahidrofurano. En la etapa (iii) de mesilación, el alcohol se convierte funcionalmente en un mejor grupo saliente. La mesilación se realiza bajo condiciones estándar, por ejemplo, haciendo reaccionar el alcohol con cloruro de metansulfonilo en presencia de una base. Bases adecuadas son, entre otras, alquilaminas, tales como dietilamina, trietilamina y etildiisopropilamina. En esta etapa, otras funcionalidades que representan buenos grupos salientes, tales como trifluoroacetato, otros alquilsulfonatos, arilsulfonatos, por ejemplo tosilatos, alquilsulfatos y como tosilato, puede introducirse en lugar del grupo metansulfonilo. En la etapa (iv) de ciclización, el compuesto (VI) o un derivado adecuado del mismo, se hace reaccionar con una amina primaria NH2R'. En el caso de que la amina primaria es un líquido, puede también utilizarse como solvente, no siendo necesario solvente adicional. Si la amina es viscosa o un sólido, la reacción se lleva a cabo ventajosamente en un solvente adecuado. La reacción de la etapa (v) se lleva a cabo bajo las condiciones de reacción que son habitualmente para una reacción de nitración en un radical aromático y que se describen, por ejemplo, en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3era edición, página 468ff, Tetrahedron 1999, 55(33), pp. 10243-10252, J. Med. Chem. 1997, 40(22), pp. 3679-3686 y Synthetic Communications, 1993, 23(5), pp. 591-599. Por ejemplo, el compuesto (Vil) se hace reaccionar con ácido nítrico concentrado o un nitrato, como nitrato de potasio o sodio, en presencia de ácido sulfúrico concentrado. El producto (Vlll) resultante puede estar en la forma de diferentes regioisómeros (por ejemplo orto, meta o para, si A es fenilo o un hetarilo de 6 miembros). En el caso de A que es fenilo o un hetarilo de 6 miembros, el compuesto para-nitro generalmente predomina. Sin embargo, algún producto orto puede también ser obtenido, mientras que el producto meta no se produce en todo o solamente en cantidades insignificantes. Separando los productos orto y para, los compuestos de fórmula I, en donde A es arilo 1,4-unido o hetarilo así como compuestos I, en donde A es arilo 1,2-unido o hetarilo, son accesibles vía la trayectoria de reacción mostrada en el esquema 2. En la etapa (vi), el grupo nitro en (Vlll) se reduce a un grupo NH2. Subsecuentemente, el grupo NH2 puede convertirse a un grupo -NR5 , en el cual R5 tiene los significados diferentes de hidrógeno que son especificados para R5. Las condiciones de reacción que se requieren para la etapa (vi) corresponden a las condiciones habituales para reducir grupos nitro aromáticos que han sido descritos extensivamente en la literatura (véase, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., J. Wiley & Sons, New-York, 1985, p. 1183 y la literatura citada en esta referencia). La reducción se logra, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto Vil nitro con un metal tal como hierro, zinc o estaño bajo condiciones de reacción acidas, es decir utilizando hidrógeno naciente, o utilizando un hidruro complejo tal como hidruro de aluminio y litio o borohidruro de sodio, de preferencia en presencia de compuestos de metal de transición de níquel o cobalto tal como NiCI2(P(fenil)3)2, o CoCI2, (véase Ono et al., Chem. Ind. (London), 1983 p. 480), o utilizando NaBH2S3 (véase Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971, p. 2990), siendo posible llevar a cabo estas reducciones, dependiendo del reactivo dado, en sustancia o en un solvente o diluyente. Alternativamente, la reducción puede llevarse a cabo con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo utilizando hidrógeno en presencia de catalizadores basados en platino, paladio, níquel, rutenio o rodio. Los catalizadores pueden contener el metal de transición en forma elemental o en la forma de un compuesto complejo, de una sal o de un óxido de metal de transición, siendo posible, para el propósito de modificar la actividad, usar coligandos habituales, por ejemplo compuestos de fosfina orgánicos, tales como trifenilfosfina, triciclohexilfosfina o tri-n-butilfosfinas o fosfitos. El catalizador es empleado habitualmente en cantidades desde 0.001 hasta 1 mol por mol de compuesto nitro, calculado como metal de catalizador. En una variante preferida, la reducción se efectúa utilizando cloruro de estaño(ll) en analogía con los métodos descritos en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp. 1917-1919 y J. Med. Chem. 2002, 45(21), pp.4679-4688. La reacción de Vil con cloruro de estaño(ll) se lleva a cabo de preferencia en un solvente orgánico inerte, de preferencia un alcohol tal como metanol, etanol, ¡sopropanol o butanol. Para compuestos, en donde n es 1 y A es fenileno (es decir (I) es N-(pirrolidin-3-il)-fenil-sulfonamida), el compuesto (lll) de partida está por ejemplo ácido (S) o (R) fenil-succínico comercialmente disponible o una mezcla racémica del mismo. Partiendo del (S)- o (R)-compuesto (lll) enantioméricamente, puede obtenerse (S)- o (R) puro: a) (S) isómero (lll-S) (IV-S) (V-S) (VJ-S) (Vll-S) (Vlll-S) (ll-S) (T-S) En la etapa (i), el ácido (S)-fenilsuccínico (H-S) comercialmente disponible se convierte al metiléster (lll); este se reduce al alcohol (IV) que se hace reaccionar con cloruro de metiisulfonilo. La ciclización con una amina primaria da la fenilpirrolidina (VI). El grupo fenilo es primero nitrado, luego se reduce el grupo nitro a una función de amino que se hace reaccionar con un cloruro de sulfonilo para dar la sulfonilamida deseada (l'-S). a) (R) isómero El (R)-isómero puede obtenerse en una forma análoga partiendo del ácido (R)-fenilsuccínico (lll-R) comercialmente disponible: (lll-R) (l'-R) c) Mezclas isoméricas Pueden obtenerse mezclas isoméricas del compuesto l'-S y l'-R partiendo de lll racémica o de una mezcla de lll-S y lll-R. La persona experta apreciará que la síntesis descrita en el esquema 2 también es adecuada para la preparación de compuestos (II) y consecuentemente para compuestos (I), en donde R2, R3 y R4 son diferentes de H, por ejemplo partiendo del compuesto (lll) correspondientemente sustituido. Lo mismo se aplica a la síntesis de (I) enantioméricamente puro que puede sintetizarse partiendo del enantiómero (II) correspondiente. 2. Síntesis de compuestos (II-2) Pueden sintetizarse compuestos de fórmula (II-2) llevando a cabo en la etapa (v) del esquema 2 una halogenación en lugar de una nitración. Las reacciones de halogenación de grupos arilo y hetarilo son métodos estándar esparcidos y son, por ejemplo, discutidos en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3era edición página 476 ff. 3. Síntesis de compuestos (II-3) La síntesis de estos compuestos también pertenece a métodos de reacción estándar y puede realizarse monohalogenando el grupo metilo de un arilo sustituido con metilo o compuesto hetarilo. 4. Síntesis específicas 4.1 Síntesis de compuestos, en donde n es 5 (derivados de pirrolídinilsulfona) 4.1.1 Esquema 3: (IX) (X) (XJ) En el esquema 3, A y R3 son como se definen anteriormente. El anillo pirrolidina también está disponible por una cicloadición dipolar [3+2] de un ¡lid de azometina no estabilizado a un derivado de 1-alquenilarilo o hetarilo (IX) (por ejemplo, un vinilbenceno, R3 = H). Este procedimiento se describe generalmente en J. Org. Chem 1987, 52, 235. El precursor del ilid, la amina N(CH2Rb)(CH2SiMe3)(CH2OCH3) (X), está disponible comercialmente o puede sintetizarse de NH2(CH2Rb), Me3SiCH2CI y HCHO en presencia de metanol. El compuesto 1-alquenil-(hetero)aromático (IX) puede sintetizarse por ejemplo por un acoplamiento de Stille de un benceno halogenado, por ejemplo un bromobenceno, con el estannato de alqueniltributilo correspondiente, tal como estannato de vinilo o isobutenil-tributilo, en presencia de un catalizador de acoplamiento de Pd apropiado, por ejemplo tetrakistrifenilfosfina paladio(O) (véase, por ejemplo Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545 y Bioorg. Chem. 1999, 7(5), 665). Seleccionando un isómero de Stille especial (por ejemplo estannato de cis- o trans-isobuteniltributilo), la alquilfenilpirrolidina cis- o trans correspondiente puede prepararse selectivamente.
Alternativamente, el compuesto 1-alquenil-(hetero)aromático (IX) puede sintetizarse por una reacción de Wittig de aril-aldehído con un reactivo de Wittig tal como PPh3=CHR (R es H, o alquilo de Ci-Cs). Condiciones para la reacción de Wittig son bien conocidas en la técnica y son, por ejemplo, discutidas en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3era edición, página 845 ff. Ventajosamente, el compuesto 1-(hetero)alquenil-aromático (IX) además lleva un grupo nitro u otro sustituyente halógeno (X = NO2 o halógeno). En este caso, las etapas de reacción subsecuentes pueden llevarse a cabo en el esquema 2, etapa (v) y luego someterse a la reacción del esquema 2, etapa (vi) y esquema 1, ruta A; o el anillo A puede halogenarse y luego someterse al procedimiento de la ruta B. El grupo CH2Rb del precursor de amina ventajosamente corresponde ya sea al grupo R1 deseado del compuesto I final o es alternativamente un grupo disociado, tal como bencilo, que puede eliminarse para dar la pirrolidina N-insustituida. Lo último puede subsecuentemente ser funcionalizado como se describe anteriormente (véase ruta A). La síntesis de hetarilpirrolidinas es por ejemplo, descrito en Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 2762-66; J. Heterocyclic Chemistry, 1996, 1995-2005; J. Heterocyclic Chemistry, 2001, 38, 1039-1044; Tetrahedron Letters, 1992, 33, 44, 6607-10; Heterocycles, 1998, 48, 12, 2535-2541 para A que es piridileno. La síntesis de tiofeno sustituido con vinilo y tiazol es por ejemplo, descrita en Bioorg. Med.
Chem. 1999, 7(5), 665. 4.1.2 Esquema 4: (XII) (X) (XIII) (XI) También pueden prepararse fenilpirrolidinas por una cicloadición dipolar [3 + 2] de un ilid de azometina no estabilizada a una 1-alquinilbenceno (Xll)(véase, por ejemplo, Tetrahedron 1996, 52, 59). La pirrolina (XIII) resultante o el producto (I') final se hidrogena luego a la pirrolidina (XI) correspondiente. Si la hidrogenación se lleva a cabo bajo condiciones quirales, por ejemplo utilizando catalizadores quirales, puede obtenerse el compuesto de fenilpirrolidina enantioméricamente puro. Los catalizadores de hidrogenación quiral son bien conocidos en la técnica. La conversión subsecuente a la sulfonamida deseada puede llevarse a cabo como se describe en la ruta A o B. 4.1.3 Alternativamente, pueden prepararse compuestos de hetarilpirrolidinilo a partir de haluros de hetarilo que son sometidos a un acoplamiento transversal mediado con Pd con un compuesto de pirrolidina de organozinc. Este proceso se describe en detalla adicional más adelante en la ruta F. En esta alternativa, también, el haluro de hetarilo ventajosamente lleva un grupo nitro. En este caso, la conversión a las sulfonamidas deseadas puede llevarse a cabo como se describe en la ruta A. Alternativamente, el haluro de hetarilo lleva un átomo de halógeno. En este caso, la conversión a las sulfonamidas deseadas puede lograrse como se describe en la ruta B. 4.1.4 Compuestos I, en donde n es 1 , G es CH2, A es arileno 1,3-unido o hetarileno y E es NH, pueden prepararse de una manera similar comparado con el compuesto 1,4-unido de un 3-aminoarilo o hetaril-pirrolidina que se hace reaccionar con un cloruro de sulfonilo apropiado. Ventajosamente, el átomo N del anillo pirrolidina se protege por un grupo protector basado en uretano, como benciloxicarbonilo (cbz) y ter-butiloxicarbonilo (boc). Este grupo puede reemplazarse por el sustituyente R1 deseado tratando el compuesto con un ácido, tal como ácido clorhídrico, removiendo así el grupo ácido, y luego introduciendo el sustituyente deseado como se describe en la ruta A. El 3-aminoarilo o hetaril-pirrolidina puede prepararse a modo de una reacción de Heck donde una pirrolina protegida se hace reaccionar con 1 -yodo-3-nitrobenceno bajo condiciones de Heck típicas. La hidrogenación catalítica del enlace doble de pirrolina y la reducción del grupo nitro de acuerdo con el procedimiento descrito en el esquema 2 produce el producto deseado. 4.2 Síntesis de N-(azetidin-3-il)-sulfonamidas Compuestos I, en donde n es 0 (compuestos de azetidina) pueden sintetizarse como sigue: Esquema 5: En el esquema 5, Ar y R1 son como se definen anteriormente. X e Y son, independientemente entre sí, CH o N. Partiendo de 1-benzhidril-azetidin-3-ol, desprotección mediada por Pd de la amina (Tetrahedron 2002, 58, 9865-9870), formación de carbamato y halogenación subsecuente generan un intermediario que experimenta inserción de Zn (Tetrahedron 1987, 43, 2203-2212; J. Org. Chem. 1988, 53, 2390-2392). Las especies de organozinc obtenidas así pueden reaccionar con un anillo de 2-halo-nitro apropiado (Synlett 1998, 4, 379-380; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12527-12530) para dar el núcleo de nitro-aril-azetidina. Si uno utiliza un anillo halo-halo, también existe la posibilidad de realizar el acoplamiento directo entre el haluro de aril-azetidina y las sulfonamidas apropiadas (Org. Lett. 2000, 2, 1101-1104; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043-6048; Org. Lett. 2003, 5, 4373-4376; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3385-3386). La amina puede regenerarse por disociación del carbamato (por ejemplo con ácido trifluoroacético en el caso de un carbamato de Boc) y subsecuentemente convertirse a una amida mediante la reacción con el cloruro de acilo apropiado. El grupo nitro puede reducirse a la amina vía cloruro de estaño o hidrogenación catalítica (por ejemplo Pd-C) y luego convertirse a la sulfonamida deseada por reacción con el cloruro de sulfonilo apropiado en presencia de una base como pirídina. La reducción final de la amida vía hídroboración proporciona los compuestos finales. Por supuesto, la reacción también aplica a compuestos en donde el anillo (hetero)aromático unido al grupo azetidina thr es un radical heterocíclico de 5 miembros, por ejemplo tienilo. 4.3 Síntesis de N-(piperidin-3-il)-sulfonamidas Además de las síntesis descritas anteriormente (rutas A, B y C), los compuestos I, en donde n es 2 y E es NR5 (sulfonamidas de piperidin-3-ilo) pueden prepararse partiendo de 3-aril- o 3-hetaril-piperidinas comercialmente disponibles. Estos compuestos de partida pueden convertirse luego en el derivado halogenado o sustituido con amino y luego someterse a la trayectoria sintética de la ruta A o B. Una persona experta apreciará fácilmente que los compuestos de la fórmula I también pueden obtenerse de compuestos estructuralmente similares mediante la interconversión del grupo funcional. En particular radicales Ra unidos a N pueden introducirse en compuestos de la fórmula I haciendo reaccionar el compuesto halogenado correspondiente, es decir un compuesto de la fórmula I, que en lugar de Ra lleva un átomo de halógeno, en particular un átomo de bromo o yodo, con una aminas primaria o secundaria en presencia de una base, de preferencia también en presencia de un catalizador de paladio en términos de una reacción de Buchwald-Hartwig. Si no se indica de otra manera, las reacciones descritas anteriormente son en general llevadas a cabo en un solvente a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del solvente empleado. Alternativamente, la energía de activación que se requiere para la reacción puede introducirse en la mezcla de reacción utilizando microondas, algo que ha probado ser de valor, en particular, en el caso de las reacciones catalizadas por metales de transición (con respecto a reacciones utilizando microondas, véase Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. P. 9225 ff. y también, de una manera general, "Microwaves in Organic Synthesis", André Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002. Los cloruros de sulfonilo CI-SO2-Ar son ya sea disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con los métodos sintéticos estándar. Los cloruros de sulfonilo que contienen un radical Ra fluorado pueden prepararse por diferentes rutas sintéticas, por ejemplo haciendo reaccionar un precursor de hidroxi u oxo adecuado (por ejemplo un compuesto CI-SO2-Ar, llevando un radical sustituido de hidroxi u oxo) con reactivos fluorantes como DAST (trifluoruro de dietilamino-azufre), morfolina-DAST, desoxo-flúor (trifluoruro de bis(2-metoxietil)amino-azufre), reactivo de Ishikawa (N,N-dietil-(1 ,1 ,2,3,3,3-hexafluoropropil)amina; Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377). Más convencionalmente, el grupo hidroxi de un compuesto aromático que lleva un radical sustituido con hidroxi pero no un grupo clorosulfonilo, es transformado a un grupo saliente que se reemplaza luego por un ion de fluoruro (J. Org. Chem., 1994, 59, 2898-22901; Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6; J. Org. Chem., 1998, 63, 9587-9589, Synthesis, 1987, 920-21)). Clorosulfonilación directa subsecuente con ácido clorosulfónico (Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803; J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406) o un proceso de dos etapas preparando primero los derivados de ácido sulfónico que se transforman luego a los cloruros de sulfonilo con, por ejemplo, ácido clorosulfónico, pentacloruro de fósforo (Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828) y similares, produciendo el cloruro de sulfonilo deseado (Tetrahedron Letters, 1991, 33, 50 7787-7788)). Los cloruros de sulfonilo pueden también prepararse por diazotación del precursor de aminas adecuado Ar-NH2 con nitrito de sodio bajo condiciones acidas y reacción con dióxido de azufre en ácido acético (esquema (iii); J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26); por oxidación de heteroaril-tioles adecuados HS-Ar o heteroaril-bencil-tioéteres C6H5-CH2-S-Ar con cloro (Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92); directamente a los cloruros de sulfonilo correspondientes. Los otros son conocidos en la técnica o pueden prepararse por métodos estándar. Por ejemplo, mercapto-pirimidinas o precursores de pirimidinil-benciltiotér pueden por ejemplo prepararse de acuerdo con la literatura (Chemische Berichte, 1960, 1208-11; Chemische Berichte, 1960, 95, 230-235; Collection Czechoslow. Chem. Comm., 1959, 24, 1667-1671; Austr. J. Chem., 1966, 19, 2321-30; Chemiker-Zeitung, 101, 6, 1977, 305-7; Tetrahedron, 2002, 58, 887-890; Synthesis, 1983, 641- 645). En los siguientes esquemas 6 a 8 se muestran varias rutas que son adecuadas para preparar cloruros de bencensulfonilo que llevan un radical de propilo fluorado. Esquema 6: El intermediario cloruro de 4-(1 ,1-difluoropropan-2-il)bencen-1-sulfonilo puede prepararse del ácido 2-fenilpropanoico disponibles comercialmente. En la primera etapa a) el ácido 2-fenilpropánico se convierte al alquiléster por esterificación con un alcohol (por ejemplo metanol o etanol) bajo catálisis de ácido (por ejemplo HCl, SO2CI2). El éster puede reducirse al correspondiente 2-fenilpropanal por un agente reductor tal como DIBAL (hidruro de diisobutilaluminio). El aldehido se convierte al derivado de 1 ,1-difluoro-2-propilo por reacción con un reactivo fluorinante adecuado como DAST (fluoruro de dietilamino-azufre), morfolina-DAST, desoxo-flúor (trifluoruro de bis(2-metoxietil)amino-azufre), reactivo de Ishikawa (N , N-dietil-(1 ,1 ,2,3,3,3-hexafluoropropil)amina; Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377)(etapa b). El 1 ,1 -difluoro-2-fenilpropano obtenido así puede convertirse a cloruro de 4-(1 ,1-difluoro-2-propil)bencensulfonilo por cualquier clorosulfonilación directa con ácido clorosulfónico (Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803; J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406)(etapa c) o un proceso de dos etapas preparando primero los derivados de ácido sulfónico (etapa d) que se transforman luego a los cloruros de sulfonilo (etapa e) por reacción con, por ejemplo, ácido clorosulfónico, pentacloruro de fósforo (Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828); aunque la diazotización de precursores de amina adecuados con nitrito de sodio bajo condiciones acidas y reacción con dióxido de azufre en ácido acético (J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26); oxidación de heteroaril-tioles adecuados o heteroaril-bencil-tioéteres con cloro (Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92) directamente a los cloruros de sulfonilo correspondientes. La síntesis mostrada en el esquema 6 puede también realizarse utilizando ácido (R)-2-fenilpropánico y ácido (S)-2-fenilpropánico respectivamente para dar los cloruros de 4-(1 ,1 -difluoropropan-2-il)bencen-1-sulfonilo quirales correspondientes.
Esquema 7 El intermediario de cloruro de 4-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)bencen-1-sulfonilo puede prepararse de la 2,2,2-trifluoro-1-feniletanona comercialmente disponible mediante una ruta sintética mostrada en el esquema 7. La cetona puede convertirse al 3,3,3-trifluoro-2-fenilpropeno por una reacción de Wittig con un iluro adecuado tal como metilen-trifenilfosfano (preparado por reacción de haluro de metiltrifenilfosfonio y una base adecuada tal como diisopropilamida de litio o ter-butóxido de potasio) o de acuerdo con una reacción de Horner-Emmons haciendo reaccionar la cetona con un fosfonato adecuado tal como metilfosfonato de dietilo y una base adecuada tal como düsopropil-amida de litio o ter-butóxido de potasio. El 3,3,3-trifluoro-2-fenilpropeno obtenido así puede reducirse luego al alcano saturado por hidrogenación catalítica (por ejemplo Pd-C) seguido por conversión al cloruro de sulfonilo por los métodos descritos en el esquema 6. La síntesis del esquema 7 puede también realizarse utilizando un catalizador quiral para la hidrogenación de alqueno para permitir la preparación de los cloruros de 4-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)bencen-1-sulfonilo quirales correspondientes. Esquema 8: H2, Pd-C El cloruro de 4-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)bencen-1-sulfonilo puede también prepararse de la 1-fenil-etanona comercialmente disponible por un procedimiento de cuatro etapas como se muestra en el esquema 8. La cetona puede convertirse al intermediario de trifluorometil-hidroxilo mediante la reacción con trimetil-trifluorometil-silano (Journal of Organic Chemistry, 2000, 65, 8848-8856; Journal of Fluorine Chemistry, 2003, 122, 243-246) que puede luego convertirse al bromuro de trifluorometilo (Journal of the American Chemical Society, 1987, 109, 2435-4). La deshalogenación por hidrogenación catalítica (por ejemplo Pd-C) puede luego ser seguido por conversión al cloruro de sulfonilo por los métodos discutidos anteriormente. Ejemplos de solventes que pueden utilizarse son éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, metil ter-butiléter o tetrahidrofurano, solvente polar aprótico, tal como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dimetoxietano, y acetonitrilo, hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y xileno, cetonas, tales como acetona o metiletilcetona, halohidrocarburos, tales como diclorometano, triclorometano y dicloroetano, esteres, tales como acetato de etilo y butirato de metilo, ácidos carboxílicos, tales como ácido acético o ácido propiónico, y alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, 2-butanol y ter-butanol. Si se desea, es posible para una base estar presente para neutralizar protones que se liberan en las reacciones. Bases adecuadas incluyen bases inorgánicas, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio o carbonato ácido de potasio, y, además, alcóxidos, tales como metóxido de sodio o etóxido de sodio, hidruros de metal alcalino, tales como hidruro de sodio, y también compuestos organometálicos, tales como compuestos de butil-litio o compuestos de alquil-magnesio, o bases de nitrógeno orgánico, tal como trietilamina o piridina. Los compuestos finales pueden al mismo tiempo servir como solventes. El producto crudo se aisla de una manera habitual, por ejemplo por filtración, destilación del solvente o extracción de la mezcla de reacción, etc. Los compuestos resultantes pueden purificarse de una manera habitual, por ejemplo por medio de recristalización de un solvente, por medio de cromatografía o por medio de convertir en una sal de adición de ácido. Las sales de adición de ácido se preparan de una manera habitual al mezclar la base libre con un ácido correspondiente, cuando es apropiado en solución en un solvente orgánico, por ejemplo un alcohol inferior, tal como metanol, etanol o propanol, un éter, tal como metil ter-butiléter o diisopropiléter, una cetona, tal como acetona o metiletilcetona, o un éster, tal como acetato de etilo. Los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I son sorprendentemente ligandos del receptor de dopamina D3 altamente selectivos que, debido a su baja afinidad para otros receptores tales como receptores de Di, receptores de D , receptores a1-adrenérgicos y/o a2-adrenérgicos, receptores muscarinérgicos, receptores de histamina, receptores de opiato y, en particular, receptores de dopamina D2, ocasionan efectos secundarios inferiores que producen los neurolépticos clásicos, los cuales son antagonistas del receptor D2. Un compuesto de la invención puede ser un agonista del receptor de dopamina D3, incluyendo actividad agonística parcial, o un antagonista del receptor de dopamina D3, incluyendo la actividad antagonística parcial. La alta afinidad de los compuestos de acuerdo con la invención para receptores de D3 se refleja en constantes de enlace del receptor in vitro muy bajas (valores K,(D3)) de una regla menor de 50 nM (nmol/l), de preferencia menor de 10 nM y, en particular de menos de 5 nM. El desplazamiento de [1 5l]-yodosulprida puede, por ejemplo, utilizarse en estudios de enlace del receptor para determinar afinidades de enlace para los receptores D3. La selectividad de los compuestos de acuerdo con la invención, es decir, la relación K|(D2)/K|(D3) de las constantes de enlace del receptor, es una regla de al menos 50, de preferencia al menos 100, aún mejor al menos 150. El desplazamiento de [3H]SCH23390, [125l]yodosulprida o [125l]espiperona puede utilizarse, por ejemplo, llevando a cabo estudios de enlace del receptor en los receptores D-i, D2 y D4. Debido a su perfil de enlace, los compuestos pueden utilizarse para tratar enfermedades que responden a los ligandos del receptor de dopamina D3 (o que son susceptibles al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3, respectivamente), es decir son efectivos para tratar aquellos trastornos o enfermedades médicas en el cual ejerce una influencia en (modular) las cargas de receptores de dopamina D3 a un mejoramiento en el cuadro clínico o para la enfermedad que es curada. Ejemplos de estas enfermedades son trastornos o enfermedades del sistema nervioso central. Trastornos o enfermedades del sistema nervioso central son entendidos que significan trastornos que afectan la médula espinal y, en particular, el cerebro. Dentro del significado de la invención, el término "trastorno" significa alteraciones y/o anomalías que son una regla considerada como condiciones patológicas y que pueden manifestarse ellas mismas en la forma de signos particulares, síntomas y/o disfunciones. Mientras que el tratamiento de acuerdo con la invención puede estar dirigido hacia trastornos individuales, es decir, anomalías o condiciones patológicas, también es posible para diversas anomalías, que pueden enlazarse causativamente entre sí, a ser combinadas en tipos o modelos, es decir síndromes que pueden tratarse de acuerdo con la invención.
Las enfermedades que pueden tratarse de acuerdo con la invención son, en particular, alteraciones psiquiátricas y neurológicas. Estas alteraciones incluyen, en particular, alteraciones orgánicas, incluyendo alteraciones sintomáticas, como psicosis del tipo de reacción exógeno agudo o psicosis concomitante de causa orgánica o exógena, por ejemplo en asociación con alteraciones metabólicas, infecciones y endocrinopatologías; psicosis endógena, como esquizofrenia y esquizotipo y alteraciones delusorias; alteraciones afectivas, como depresiones, manía y/o condiciones depresivas maníacas; y también formas mixtas de las alteraciones descritas anteriormente; alteraciones neuróticas y somatoformas y también alteraciones en asociación con estrés; alteraciones disociadoras, por ejemplo pérdida de conciencia, torpor mental, conciencia doble y alteraciones de personalidad; alteraciones en la atención y la conducta o comportamiento del despertar/dormir, como alteraciones de la conducta y alteraciones emocionales cuyas mentiras inician en la niñez y juventud, por ejemplo hiperactividad en niños, déficits intelectuales, en particular alteraciones de atención (trastornos de déficit de atención), alteraciones de la memoria y alteraciones cognoscitivas, por ejemplo problemas de aprendizaje y memoria (función cognoscitiva dañada), demencia, narcolepsia y alteraciones del sueño, por ejemplo síndrome de las piernas inquietas; alteraciones del desarrollo; estados de ansiedad; delirio; alteraciones de la vida sexual, por ejemplo impotencia en el hombre; alteraciones del comer, por ejemplo anorexia o bulimia; y otras alteraciones psiquiátricas no especificadas. Los trastornos que pueden tratarse de acuerdo con la invención también incluyen enfermedad de Parkinson y epilepsia y, en particular, las alteraciones afectivas asociadas con las mismas. Las enfermedades por adicción incluyen trastornos psíquicos y alteraciones de la conducta que son causadas por el abuso de substancias psicotrópicas, tales como farmacéuticos o narcóticos, y también otras enfermedades por adicción, tales como adicción a los juegos de azar (trastornos de control impulsivo no clasificados en otra parte). Ejemplos de substancias adictivas son: opioides (por ejemplo morfina, heroína y codeína), cocaína; nicotina; alcohol; substancias que interactúan con el complejo del canal de cloruro GABA, sedantes, hipnóticos y tranquilizantes, por ejemplo benzodiazepinas; LSD; canabinoídes; estimulantes psicomotores, tales como 3,4-metilendioxi-N-metilanfetamina (éctasis); anfetamina y substancias como anfetamina tales como metilfenidato y otros estimulantes que incluyen cafeína. Substancias adictivas que llegan a ser particularmente en consideración son opioides, cocaína, anfetamina o substancias como anfetamina, nicotina y alcohol. Con respecto al tratamiento de enfermedades por adicción, se da preferencia particularmente a aquellos compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I que ellos mismos no poseen ningún efecto psícotrópico. Esto puede observarse también en una prueba que utiliza ratas, que, después de que han sido administrados compuestos que pueden ser usados de acuerdo con la invención, reducen su administración media de substancias psicotrópicas, por ejemplo cocaína. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para tratar trastornos cuyas causas pueden al menos atribuirse parcialmente a una actividad anómala de receptores de dopamina D3. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, el tratamiento se dirige, en particular, hacia aquellos trastornos que pueden ser influenciados, dentro del sentido de un tratamiento de expediente medicinal, por la unión de diseños de enlace de preferencia administrados exógenamente (ligandos) a los receptores de dopamina D3. Las enfermedades que pueden tratarse con los compuestos de acuerdo con la invención son caracterizados frecuentemente por el desarrollo progresivo, es decir el cambio de condiciones descritos anteriormente durante el transcurso de tiempo; como regla, la severidad aumenta y las condiciones pueden emerger posiblemente entre sí u otras condiciones pueden parecer además de aquellas que existen ya. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse para tratar una variedad de signos, síntomas y/o malfuncionamientos o disfunciones que están asociados con los trastornos del sistema nervioso central y, en particular, las condiciones mencionadas anteriormente. Estos signos, síntomas y/o disfunciones incluyen, por ejemplo, una relación desequilibrada de la realidad, carecimiento de perspicacia y habilidad para cumplir las normas sociales habituales o las demandas hechas en vida, cambios en temperamento, cambios en impulsos individuales, tales como hambre, sueño, apetito, etc., y en humor, alteraciones en la habilidad de observar y combinar, cambios en la personalidad, en particular inestabilidad emocional, alucinaciones, ego-alteraciones, aturdimiento, ambivalencia, autismo, despersonalización y percepciones falsas, ideas alucinatorias, habla o lenguaje cantado, falta de sincinesis, marcha en etapas cortas, postura flexionada del tronco y miembros, temblor, necesidad de expresión facial, habla monótona, depresiones, apatías, espontaneidad y carácter decisivo impedidos, habilidad de asociación empobrecido, ansiedad, agitación nerviosa, tartamudear, fobia social, trastornos de pánico, síntomas de abstinencia en asociación con dependencia, síndromes maniformes, estados de excitación y confusión, disforia, síndromes discinéticos y trastornos de tic, por ejemplo corea de Huntington y síndrome de Gilles-de-la-Tourette, síndromes de vértigo, por ejemplo vértigo posicional periférico, rotacional y oscilatorio, melancolía, histeria, hipocondría y similares. Dentro del significado de la invención, un tratamiento también incluye un tratamiento preventivo (profilaxis), en particular profilaxis de recaída o profilaxis de fase, así como también el tratamiento de signos agudos o crónicos, síntomas y/o disfunciones. El tratamiento puede ser orientado sintomáticamente, por ejemplo como la supresión de síntomas. Puede efectuarse durante un período corto, orientarse durante el plazo medio o puede ser un tratamiento a largo plazo, por ejemplo dentro del contexto de una terapia de mantenimiento. Por lo tanto los compuestos de acuerdo con la invención se preferentemente adecuados para tratar enfermedades del sistema nervioso central, en particular para tratar trastornos afectivos; alteraciones neuróticas, alteraciones por estrés y alteraciones somatoformas y psicosis, y, en particular, para tratar esquizofrenia y depresión. Debido a su alta selectividad con respecto al receptor D3, los compuestos I de acuerdo con la invención son también adecuados para tratar alteraciones de función renal, en particular alteraciones de la función renal que son causadas por diabetes mellitus (véase WO 00/67847) y, especialmente, nefropatía diabética.
Dentro del contexto del tratamiento, el uso de acuerdo con la invención de los compuestos deseados implica un método. En este método, una cantidad efectiva de uno o más compuestos, como regla formulada de acuerdo con la práctica farmacéutica y veterinaria, se administra al individuo que es tratado, de preferencia un mamífero, en particular un ser humano, animal productivo o animal doméstico. Cualquier tratamiento se indica, y en el cual forma éste se lleva a cabo, depende del caso del individuo y se somete a valoración médica (diagnosis) que toma en consideración signos, síntomas y/o disfunciones que están presentes, los riesgos de desarrollar signos, síntomas y/o disfunciones particulares, y otros factores. Por regla general, el tratamiento se efectúa por medio de administración diaria simple o repetida, mientras sea apropiado junto, o alternante, con otros compuestos activos o preparaciones que contienen el compuesto activo de tal manera que una dosis diaria de preferencia de aproximadamente 0.1 a 1000 mg/kg de peso corporal, en el caso de administración oral, o desde aproximadamente 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal, en el caso de administración parenteral, se suministra a un individuo que es tratado. La invención también se refiere a la producción de composiciones farmacéuticas para tratar a un individuo, de preferencia a un mamífero, en particular a un ser humano, animal productivo o animal doméstico. De esta forma, los ligandos son administrados habitualmente en la forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable junto con al menos un compuesto de acuerdo con la invención y, cuando sea apropiado, otros compuestos activos. Estas composiciones pueden, por ejemplo, administrarse oralmente, rectalmente, transdérmicamente, subcutáneamente, intravenosamente, intramuscularmente o intranasalmente. Ejemplos de formulaciones farmacéuticas adecuadas son formas medicinales sólidas, tales como polvos, granulos, tabletas, en particular tabletas de película, pastillas, sobrecitos (sachets), tabletas recubiertas de azúcar, cápsulas, tales como cápsulas de gelatina dura y cápsulas de gelatina blanda, supositorios o formas medicinales vaginales, formas medicinales semisólidas, tales como ungüentos, cremas, hidrogeles, pastas o emplastos, y también formas medicinales líquidas, tales como soluciones, emulsiones, en particular emulsiones aceite-en-agua, suspensiones, por ejemplo lociones, preparaciones para inyección y preparación para infusión, y colirios y gotas para oídos. También pueden utilizarse dispositivos de liberación implantados para administrar inhibidores de acuerdo con la invención. Además, es también posible usar liposomas o microesferas. Cuando se producen las composiciones, los compuestos de acuerdo con la invención son mezclados opcionalmente o diluidos con uno o más excipientes. Los excipientes pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos que sirven como vehículos, portadores o medio para el compuesto activo. Excipientes adecuados se listan en las monografías medicinales especialistas. Además, las formulaciones pueden comprender portadores farmacéuticamente aceptables o substancias auxiliares habituales, tales como deslizantes; agentes humectantes; agentes emulsificantes y de suspensión; conservadores; antioxidantes; antiirritantes; agentes quelantes; auxiliares de recubrimiento; estabilizadores en emulsión; formadores de película; formadores de gel; agentes de enmascaramiento o encubridores del olor; correctivos del sabor; resina; hidrocoloidales; solventes; solubilizadores; agentes neutralizantes; aceleradores de difusión; pigmentos; compuestos de amonio cuaternario; agentes regrasientos y sobregrasientos; materias primas para ungüentos, cremas o aceites; derivados de silicona; auxiliares esparcidores; estabilizadores; esterilizantes; bases de supositorio; auxiliares de tabletas, tales como aglutinantes, rellenadores, deslizantes, desintegrantes o recubrimientos; propelentes; agente de secado; opacificadores; espesantes; ceras; plastificantes y aceites minerales blancos. Una formulación a este respecto se basa en el conocimiento especialista como se describe, por ejemplo, en Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Enciclopedia de substancias auxiliares para farmacéuticos y campos relacionados], 4,a edición, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996. Los siguientes ejemplos sirven para explicar la invención sin limitarla. Los compuestos fueron ya sea caracterizados vía RMN de protones en d6-dimetilsulfóxido o dicloroformo, si no se establece de otra manera, en un instrumento de RMN de 400 MHz o 500 MHz (Bruker AVANCE), o por espectrometría de masas, en general registrados por medio de CLAP-EM (HPLC-MS) en un gradiente rápido en material de C18 (modo de ionización por electropulverización (ESI)), o punto de fusión. Las propiedades espectrales de resonancia magnética nuclear (RMN) se refiere a los cambios químicos (d) expresados en partes por millón (ppm). El área relativa de los cambios en el espectro de RMN 1H corresponde al número de átomos de hidrógeno para un tipo funcional particular en la molécula. La naturaleza del cambio, considerada multiplicidad, se indica como singulete (s), singulete amplio (s, br.), doblete (d), doblete amplio (d br.), triplete (t), triplete amplio (t br.), cuartete (q), quíntete (quint.) y multiplete (m). Ejemplos de Preparación: I. Preparación de los intermediarios a. Preparación de cloruros de sulfonilo a.1 Cloruro de 4-((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo a.1.1 (S)-2-fenil-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico A una solución de 20 g de (S)-(-)-2-fenil-1-propanol en 240 ml de diclorometano se agregó en porciones 28 g de cloruro de p-toluensulfonilo (146.8 mmol). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, se lavó la fase orgánica con 100 ml de agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 43 g del compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.65 (d, 2H), 7.15-7.3 (m, 5H), 7.1 (d, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.3 (d, 3H). a.1.2 ((S)-2-Fluoro-1-metil-etil)-benceno 9.62 g de (S)-2-fenil-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico (33.13 mmol) se disolvieron en 80 ml de polietilenglicol 400. Se agregaron 9.62 g de fluoruro de potasio (165.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 3 días y otros 2 días a 55-70°C. La reacción se trató con 150 ml de solución de cloruro de sodio acuoso, saturado, se extrajo tres veces con dietiléter, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El producto crudo se purificó vía cromatografía en gel de sílice utilizando 15% de ciciohexano/acetato de etilo como eluyente. Se aislaron 2.85 g del producto deseado, que contenía ~ 25% del producto de eliminación lateral. RMN-'H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.2-7.4 (m, 5H), 4.3-4.6 (varios m, 2H), 3.15 (m, 1H), 1.3 (m, 3H). a.1.3 Cloruro de 4-((S)-2-fluoro-1 -metil-etil)-bencensulfonilo 3.5 g de ((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-benceno (25.32 mmol) se disolvieron en 80 ml de diclorometano. A 0-5°C, se agregaron en gotas 11.81 g de ácido clorosulfónico (101.31 mmol), disueltos en 20 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y 2 horas a 30°C. El solvente se evaporó. Se agregaron al residuo 150 ml de dietiléter, se lavó una vez con 150 ml de agua, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó vía cromatografía en gel de sílice con n-heptano-diclorometano (6:4) como eluyente para dar 1.5 g del compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.5 (dd, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.4 (d, 3H). a.2 Cloruro de 4-((R)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo a.2.1 (R)-2-Fenil-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico Siguiendo el procedimiento análogo al que se utiliza para la síntesis de (S)-2-fenil-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico, pero utilizando (R)-2-fenil-1-propanol, se preparó el compuesto del título. a.2.2 ((R)-2-Fluoro-1-metil-etil)-benceno Se preparó el compuesto del título como se describió anteriormente para la síntesis de ((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-benceno, pero utilizando (R)-2-fenil-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico en lugar de (S)-2-fenil-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.2-7.4 (m, 5H), 4.3-4.6 (varios m, 2H), 3.15 (m, 1H), 1.3 (m, 3H). a.2.3 Cloruro de 4-((R)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo Se disolvieron 1.3 g de ((R)-2-fluoro-1-metil-etil)-benceno (9.4 mmol) en 50 ml de diclorometano. A 0-5°C, se agregaron en gotas 1.1 g de ácido clorosulfónico (9.4 mmol), se disolvieron en 10 ml de diclorometano, La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 0-5°C y luego se agregó a una solución de 2.15 g de pentacloruro de fósforo disuelto en 40 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0-5°C y 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se evaporó, se agregaron 100 ml de dietiléter, se lavó una vez la mezcla con 150 ml de agua, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó vía cromatografía de gel de sílice con n-heptano-diclorometano (1:1) como eluyente para dar 0.261 g del compuesto del título. RMN- H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.5 (dd, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.4 (d, 3H). a.3 Cloruro de 4-(2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo Siguiendo el procedimiento análogo al que se utiliza para la preparación de cloruro de 4-((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo, pero iniciando con 2-fenil-1-propanol en la etapa a.3.1, se preparó el compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.5 (dd, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.4 (d, 3H). a.4 Cloruro de 4-(2-fluoro-1-fluorometil-etil)-bencensulfonilo a.4.1 (2-Fluoro-1-fluorometil-etil)-benceno Se suspendieron 4 g de ácido 3-fenilglutárico (19.21 mmol) en 350 ml de diclorometano. A temperatura ambiente, se agregaron 6.5 g de dífluoruro de xenón (38.42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La fase orgánica se lavó una vez con 975 ml de carbonato ácido de sodio acuoso al 6%, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo restante se destiló en un baño de temperatura de 123°C a 21 mm para producir 0.78 g del compuesto del título que contenía ~ 50% de 4-(2-Fluoro-1-metil-etil)-benceno. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.2-7.4 (m, 5H), 4.6-4.8 (dd, 4H), 3.3 (m, 1H). a.4.2 Cloruro de 4-(2-fluoro-1-fluorometil-etil)-bencensulfonilo Siguiendo los procedimientos análogos al que se utiliza para la preparación de cloruro de 4-((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo, pero utilizando 5 equivalentes de ácido clorosulfónico, se obtuvieron 0.12 g del compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.05 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.75 (dd, 4H), 3.4 (m, 1H). a.5 Cloruro de 4-(3,3,3-trifluoropropil)-bencensulfonilo Se obtuvieron 2.9 g de (3,3,3-trifluoropropil)-benceno comercialmente disponible siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis de cloruro de 4-((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo descrito anteriormente. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.45 (m, 2H). a.6 Cloruro de 4-(2,2,2-trifluoroetil)-bencensulfonilo Se obtuvo el producto de (2,2,2-trifluoroetil)-benceno comercialmente disponible siguiendo el procedimiento como se describe en J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.05 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 3.5 (q, 2H). a.7 Cloruro de 4-(3-fluoropropil)-bencensulfonilo a.7.1 (3-Fluoropropil)-benceno Se disolvieron 15.6 g de trifluoruro de dietilamino-azufre (DAST, 96.91 mmol) en 18 ml de diclorometano. A 0-5°C, se agregaron en gotas 12 g de 3-fenil-1-propanol (88.1 mmol) disuelto en 30 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas, y, después de la adición de 30 ml de diclorometano, se vertió en 100 ml de agua con hielo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó.
El producto crudo se purificó por destilación en un baño de temperatura de 106°C a 20 mm para producir 7.4 g del compuesto del título.
RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.1-7.3 (m, 5H), 4.4 (dt, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.0 (m, 2H). a.7.2 Cloruro de 4-(3-fluoropropil)-bencensulfonilo Se disolvieron 4.1 g de (3-fluoro-propil)-benceno (29.67 mmol) en 40 ml de diclorometano. A 0-5°C, se agregaron en gotas 6.91 g de ácido clorosulfónico (59.34 mmol), disueltos en 10 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a 0-5°C y luego se agregó a una solución de 6.8 g de pentacloruro de fósforo (32.63 mmol) disuelto en 50 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5-10°C. Se evaporó el solvente, se agregaron 150 ml de dietiléter, se lavó una vez con 150 ml de agua con hielo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó vía cromatografía de gel de sílice con n-heptano-diclorometano (11:9) como eluyente para dar 5.5 g del compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.95 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 4.5 (dt, 2H), 2.9 (t, 2H), 2.05 (m, 2H). a.8 Cloruro de 4-(2,2-difluoro-ciclopropil)-bencensulfonilo Se obtuvieron 2.07 g de (2,2-difluorociclopropil)-benceno comercialmente disponible siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis de cloruro de (3-fluoropropil)-bencensulfonilo con la excepción de que solamente se utilizaron 1.1 equivalentes de pentacloruro de fósforo. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.75 (m, 1H). a.9 Cloruro de 3-bromo-4-trifluorometoxi-bencensulfonilo Se disolvieron 2.0 g de 1-bromo-2-(trifluoro-metoxi)benceno (8.3 mmol) en 30 ml de diclorometano. A 0-5°C, se agregaron en gotas 1.06 g de ácido clorosulfónico (9.13 mmol), disuelto en 3 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregaron 5.5 equivalentes adicionales de ácido clorosulfónico en diclorometano para llevar la reacción hasta la consumación. Se siguió la elaboración estándar y la cromatografía de gel de sílice con n-heptano-diclorometano (6:4) como eluyente dio 2.19 g del compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.3 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.5 (dd, 1H). a.10 Cloruro de 4-(2-fluoroetil)-bencensulfonilo 0.10.1 (2-Fluoroetil)-benceno Se obtuvieron 6.8 g del compuesto del título de 2-fenil-etanol comercialmente disponible siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis de (3-fluoropropil)-benceno. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.1-7.3 (m, 5H), 4.6 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.9 (m, 1H). a.10.2 Cloruro de 4-(2-fluoroetil)-bencensulfonilo Se obtuvieron 3.55 g siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis de cloruro de 4-((R)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo.
RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.7 (dt, 2H), 3.05-3.2 (dt, 2H). a.11 Cloruro de 5-propiltiofeno-2-sulfonilo Siguiendo los procedimientos análogos al que se utilizan para la preparación de cloruro de (3-fluoro-propil)-bencensulfonilo, pero utilizando solamente 1 equivalente de pentacloruro de fósforo, se preparó el compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.7 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 2.9 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.0 (t, 3H). a.12 Cloruro de 4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-bencensulfonilo a.12.1 1-Metil-4-fenil-1H-pirazol Se disolvió 1 g de 2-fenilmalonaldehído (6.75 mmol) en 25 ml de etanol. Se agregaron 0.36 ml de N-metil-hidracina (6.75 mmol), la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 4 horas, el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 1.09 g del producto. ESI-EM: 159.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.75 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.2 (t, 1H), 3.9 (s, 3H) a.12.2 Cloruro de 4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-bencensulfonilo Se disolvieron 0.5 g de 1-metil-4-fenil-1 H-pirazol (3.16 mmol) en 20 ml de diclorometano. A 0°C, se agregaron 0.232 ml de ácido clorosulfónico y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo. Se agregaron 0.7 ml adicionales de ácido clorosulfónico, la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego durante 90 minutos a 50°C. Las dos fases se separaron y la capa inferior se colocó en hielo, se extrajo dos veces con dietiléter, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 0.496 g del producto. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 4.0 (s, 3H). a.13 Cloruro de 4-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)bencensulfonilo y cloruro de 2-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)bencensulfonilo Se preparó sobre una escala de 14 g siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 7. El cloruro de 2-( 1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencensulfonilo es un subproducto de la reacción.
Cloruro de 4-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)bencensulfonilo: EM (ESI) m/z: 273.1 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 7.62 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.81 (m, 1H), 1.42 (d, 3H). Cloruro de 2-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)bencensulfonilo: EM (ESI) m/z: 273.1 [M + H] + a.14 Cloruro de 4-(1 ,1-difluoropropan-2-il)bencensulfonilo, y cloruro de 2-(1 ,1-difluoropropan-2-il)bencen-1-sulfonilo Se preparó sobre una escala de 11 g siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 6. El cloruro de 2-(1,1-difluoropropan-2-il)bencen-1-sulfonilo es un subproducto de la reacción. Cloruro de 4-(1 ,1 -difluoropropan-2-il)bencensulfonilo: EM (ESI) m/z: 255.0 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 8.03 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 5.88 (dt, 1H), 3.34 (m, 1H), 1.47 (d, 3H). RMN-13C (DMSO-de): d [ppm] 146.43, 143.54, 129.77, 127.28, 117.06 (t), 43.76, 13.78. Cloruro de 2-(1 ,1-difluoropropan-2-il)bencen-1-sulfonilo: Aislado por cromatografía en una escala de 110 mg. EM (ESI) m/z: 255.0 [M + H] + RMN-1H (DMSO-d6): d [ppm] 8.15 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 5.99 (dt, 1H), 4.43 (m, 1H), 1.51 (d, 3H). RMN-13C (DMSO-de): d [ppm] 143.45, 138.63, 135.53, 130.93, 129.04, 128.17, 116.61 (t), 38.38, 13.68. b. Preparación de 3-fluoro-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico Se disolvieron 5 g de 3-fluoro-propanol (64.03 mmol) y 18 ml de trietilamina (129.32 mmol) en 50 ml de diclorometano. A 0-5°C, se agregaron 12.9 g de cloruro de toluen-4-sulfonilo (67.66 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La elaboración estándar produjo 13.7 g de 3-fluoro-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico. ESI-EM: 233.1 [M + H] + II. Preparación de los compuestos I EJEMPLO 1 Clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrol¡din-3-il)-feníl]-bencensulfonamida 1.1 Dimetiléster del ácido (S)-2-fenil-succínico Se disolvieron 5 g de ácido (S)-2-fenil-succínico (25.75 mmol) en 50 ml de metanol. A 4°C, se agregaron en gotas 4.7 ml de cloruro de tionilo (64.37 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se evaporaron los solventes bajo presión reducida. El residuo que permaneció se disolvió en dietiléter, se lavó una vez con solución de NaHCO3 acuoso, saturado, se volvió a extraer con dietiléter, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporaron hasta sequedad para producir 5.8 g del producto deseado. ESI-EM: 223.1 [M + H] + 1.2 (S)-2-Fenil-butano-1,4-diol Se suspendieron 2.54 g de hidruro de litio y aluminio (66.95 mmol) bajo enfriamiento con hielo en 25 ml de tetrahidrofurano. Se agregaron lentamente a 5-10°C 5.8 g de dimetiléster del ácido (S)-2-fenilsuccínico (25.75 mmol) disueltos en 25 ml de tetrahidrofurano. Se continuó la agitación durante 15 minutos y luego se agregaron en gotas 15 ml de tetrahidrofurano/agua (1:1). La suspensión se ajustó a pH 3-4 con ácido clorhídrico concentrado, se filtró y el filtrado se lavó con diclorometano. Se evaporó el filtrado hasta sequedad, se extrajo en dietiléter, se lavó con solución de carbonato ácido de sodio saturado, se volvió a extraer con dietiléter, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 4.2 g del diol. ESI-EM: 189.1 [M + Na] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 7.25-7.4 (m, 2H), 7.15-7.3 (m, 3H), 4.2-4.35 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.1-2.3 (m, 3H). 1.3 (S)-4-Metansulfoniloxi-3-fenil-butiléster del ácido metansulfónico Se disolvieron 4.19 g de (S)-2-fenil-butano-1 ,4-diol (25.21 mmol) en 50 ml de diclorometano. Se agregaron 10.53 ml de trietilamina (75.6 mmol), y, bajo enfriamiento con hielo, 5 ml de cloruro de metansulfonilo (64.34 mmol). Se continuó la agitación durante 15 minutos y luego se agregaron 40 ml de agua. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 8.37 g del producto. 1.4 (S)-3-fenil-1-propil-pirrolidina Se disolvieron 2.0 g de (S)-4-metansulfoniloxi-3-fenil-butiléster del ácido metansulfónico (5.51 mmol) en 5 ml de n-propilamina (60.82 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, se agregó dietiléter, la fase orgánica se lavó dos veces con agua. La fase acuosa se volvió a extraer una vez con dietiléter, las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 1.09 g del producto. ESI-EM: 190.1 [M + H] + 1.5 (S)-3-(4-Nitro-fenil)-1 -propil-pirrolidina Se disolvieron 0.3 g de (S)-3-fenil-1-propil-pirrolidina (1.48 mmol) en 2 ml de ácido sulfúrico concentrado bajo argón y enfriamiento con hielo. Se agregaron en pequeñas porciones 165.16 mg de nitrato de potasio (1.63 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos bajo enfriamiento con hielo, durante 15 horas a temperatura ambiente, y se vertió en hielo triturado. La solución acuosa se hizo alcalina con 25% de hidróxido de sodio, se extrajo tres veces con dietiléter, la fase acuosa se volvió a extraer una vez con dietiléter, las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 0.326 g de un aceite pardusco castaño. Una segunda reacción produjo otros 0.919 g del producto deseado. ESI-EM: 235.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 8.15 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 3.4-3.5 (m, 1H), 2.9-3.0 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.3-2.6 (m, 4H), 1.8-1.9 (m, 1H), 1.5-1.65 (m, 3H), 0.95 (m, 3H). 1.6 (S)-3-(4-Amino-fenil)-1-propil-pirrolídina Se disolvieron 0.907 g de (S)-3-(4-nitro-fenil)-1-propil-pirrolidina (3.59 mmol) en 20 ml de metanol, se agregaron 7.0 g de dicloruro de estaño (31.02 mmol), y la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 1 hora. Se evaporó el metanol, se agregaron 60 ml de hidróxido de sodio 1 N y diclorometano, y las fases se separaron después de agitación extensiva. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 0.744 g del compuesto de amino crudo. ESI-EM: 205.2 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 6.9 (d, 2H), 6.45 (d, 2H), 4.7 (s, amplio, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.25-2.45 (m, 3H), 2.1 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.4-1.5 (m, 2H), 0.85 (m, 3H). 1.7 Diclorhidrato de 4-isopropil-N-[4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)- fenil]-bencen-sulfonamida Se disolvieron 0.4 g de (S)-3-(4-amino-fenil)-1-propil-pirrolidina (1.96 mmol) y 0.407 mg de cloruro de 4-isopropil-fenilsulfonilo (1.86 mmol) en 15 ml de tetrahidrofurano. Se agregaron 0.82 ml de trietilamina (5.87 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida, el residuo se trató con agua y se ajustó a un pH alcalino con solución de hidróxido de sodio. La capa acuosa se extrajo tres veces con dietiléter, las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó con cromatografía de gel de sílice con acetato de etilo/metanol (2.5-3%) como eluyente, produciendo 0.225 g del producto purificado. Este material se disolvió en 15 ml de díetiléter y 1 ml de diclorometano, se agregaron 0.61 ml de HCl 1 N, y después de la formación de un precipitado, se evaporó la suspensión bajo presión reducida para producir 0.235 g de un precipitado blanco. ESI-EM: 387.2 [M + H] + RMN-1H (DMSO-d6): d [ppm] 11.3 y 11.1 (2 s, amplio, 1H), 10.35 (m, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.15-7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 3.2-3.8 (varios m, 4H), 2.85-3.15 (varios m, 4H), 2.3 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 1H), 1.6-1.75 (m, 2H), 1.15 (d, 6H), 0.9 (m, 3H). EJEMPLO 2 Clorhidrato de 4-(1 ,1-dimetil-propil)-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)- fenil]-bencen-sulfonamida Se obtuvieron 0.219 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-feníl]-bencensulfonamida utilizando cloruro de 4-(1 ,1-dimetil-propil)bencensulfonamida comercialmente disponible. ESI-EM: 415.5 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 11.3 y 11.1 (2 s, amplio, 1H), 10.3 (m, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.1-7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 3.15-3.8 (varios m, 4H), 2.85-3.15 (varios m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 1H), 1.5-1.75 (varios m, 4H), 1.2 (s, 6H), 0.9 (m, 3H), 0.55 (m, 3H). EJEMPLO 3 Clorhidrato de 4-(isopropil)-N-[4-((S)-1-alil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida 3.1 (S)-1-Alil-3-fenil-pirrolidina Se obtuvieron 1.3 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para (S)-3-fenil-1-propil-pirrolidina, utilizando alilamina. 3.2 (S)-1-Alil-3-(4-nitro-fenil)-pirrolidina Se obtuvieron 1.27 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para (S)-3-(4-nitro-fenil)-1-propil-pirrolidina.
ESI-EM: 233.3 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 8.15 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 5.85-6.0 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.05-3.2 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 1H). 3.3 (S)-1-Alil-3-(4-amino-fenil)-pirrolidina Se obtuvieron 1.01 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para (S)-3-(4-nitro-fenil)-1-propil-pirrolidina. ESI-EM: 203.1 [M + H] + 3.4 Clorhidrato de 4-(isopropil)-N-[4-((S)-1-alil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Se obtuvieron 0.184 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para 4-isopropil-N-[4-((S)-1-prop¡l-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencen-sulfonamida. ESI-EM: 385.1 [M + H] + RMN-1H (DMSO-d6): d [ppm] 11.8 y 11.5 (2 s, amplio, 1H), 10.45 (m, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.0 (m, 1H), 5.4-5.55 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.3-3.7 (varios m, 3H), 3.2 (m, 1H), 2.9-3.1 (varios m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.85-2.05 (m, 1H), 1.15 (s, 6H). EJEMPLO 4 Clorhidrato de 4-(isopropil)-N-[4-((R)-1 -alil-pirrolidin-3-il )-fenil]-bencensulfonamida 4.1 (R)-1-Alil-3-(4-nitro-fenil)-pirrolidina Se obtuvieron 2.1 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para (S)-3-(4-nitro-fenil)-1-propil-pirrolidina. ESI-EM: 233.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 8.15 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 5.85-6.0 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.05-3.2 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 1H). 4.2 (R)-1-Alil-3-(4-amino-fenil)-pirrolidina Se obtuvieron 1.12 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para (S)-1-alil-3-(4-nitro-fenil)-1-propil-pirrolidina. ESI-EM: 203.1 [M + H] + 4.3 Clorhidrato de 4-(isopropil)-N-[4-((R)-1 -alil-pi rrolid in-3-il )-feni I]-bencensulfonamida Se obtuvieron 0.138 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida. ESI-EM: 385.1 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 11.65 y 11.45 (2 s, amplio, 1H), 10.35 (m, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.0 (m, 1H), 5.4-5.55 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.3-3.7 (varios m, 3H), 3.2 (m, 1H), 2.9-3.1 (varios m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.85-2.05 (m, 1H), 1.15 (s, 6H). EJEMPLO 5 Clorhidrato de 4-(isopropil)-N-[4-((R)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]- bencensulfonamida Se disolvieron 0.525 g de 4-(isopropil)-N-[4-((R)-1-alil-pirrolidin-3-il)-feníl]-bencen-sulfonamida (1.37 mmol) en 15 ml de etanol, se agregaron 0.075 g de Pd/C (10%), se calentó a 80°C y se agregaron 0.861 g de formiato de amonio (13.65 mmol) disuelto en 7.5 ml de agua. Después de agitar durante 15 horas a temperatura ambiente, se extrajo por filtración el catalizador, se lavó con agua y diclorometano. La fase acuosa se ajustó a pH 9 con hidróxido de sodio acuoso 1 N, se extrajo dos veces con diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el solvente se evaporó hasta sequedad para producir 0.55 g de una mezcla de los productos de N-propilo y N-desalquilados. Esta mezcla se disolvió en 25 ml de diclorometano, se agregaron 0.116 ml de aldehido propiónico (1.6 mmol), 0.14 ml de ácido acético (2.39 mmol) y 0.508 g de triacetoxiborohidruro de sodio (2.39 mmol). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó hasta sequedad, se agregó agua y el pH se ajustó a pH 9 con hidróxido de sodio acuoso 1N. La capa acuosa se extrajo tres veces con dietiléter, las capas orgánicas combinadas, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporaron hasta sequedad. El producto crudo se purificó vía cromatografía de gel de sílice con acetato de etilo/metanol (17.5 %). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre acuoso alcalino (pH 9-10) y dietiléter, seguido por una segunda extracción con etiléter y uno con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporaron hasta sequedad para producir 0.21 g del producto purificado. El material se disolvió en 10 ml de dietiléter, y se agregaron 0.285 ml de HCl 2 N en dietiléter. La suspensión que se formó se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida para producir 0.201 g del producto como clorhidrato. ESI-EM: 387.2 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 11.4 y 11.3 (2 s, amplio, 1H), 10.35 (m, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.15-7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 3.2-3.8 (varios m, 4H), 2.85-3.15 (varios m, 4H), 2.3 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 1H), 1.6-1.75 (m, 2H), 1.15 (d, 6H), 0.9 (m, 3H). EJEMPLO 6 Clorhidrato de 4-etil-N-[4-((S)-1 -propil-pi rrol idi n-3-il )-fen il]-bencensulfonamida Se obtuvieron 0.096 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida utilizando cloruro de 4-etil-bencensulfonilo comercialmente disponible. ESI-EM: 373.3 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 11.35 y 11.15 (2 s, amplio, 1H), 10.3 (m, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.15-7.3 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 2.9-3.8 (varios m, 7H), 2.6-2.7 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 1H), 1.6-1.75 (m, 2H), 1.2 (m, 3H), 0.9 (m, 3H).
EJEMPLO 7 Clorhidrato de 4-trifluorometoxi-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Se obtuvieron 0.067 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida utilizando cloruro de 4-trifluorometoxi-bencensulfonilo comercialmente disponible. ESI-EM: 429.1 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 11.25 y 11.05 (2 s, amplio, 1H), 10.65 (m, 1H), 8.0 (m, amplio, 4H), 7.2-7.35 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 2.9-3.8 (varios m, 7H), 2.3 (m, 1H), 1.8-2.05 (m, 1H), 1.6-1.75 (m, 2H), 0.9 (m, 3H). EJEMPLO 8 Clorhidrato de 4-trifluorometil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Se obtuvieron 0.12 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida utilizando cloruro de 4-trifluorometil-bencensulfonilo comercialmente disponible. ESI-EM: 413.1 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 11.3 y 11.1 (2 s, amplio, 1H), 10.55 (m, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.2-7.35 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 2.9-3.8 (varios m, 7H), 2.3 (m, 1H), 1.8-2.05 (m, 1H), 1.6-1.75 (m, 2H), 0.9 (m, 3H). EJEMPLO 9 Clorhidrato de 4-difluorometoxi-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Se obtuvieron 0.125 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida utilizando cloruro de 4-difluorometoxi-bencensulfonilo comercialmente disponible. ESI-EM: 411.1 [M + H] + RMN-1H (CDC3): d [ppm] 7.8 (d, 2H), 7.0-7.2 (m, 6H), 7.1 (m, 2H), 6.55 (t, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.4-2.55 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.5 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO 10 Clorhidrato de 4-metil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Se obtuvieron 0.31 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida utilizando cloruro de 4-metil-bencensulfonilo comercialmente disponible. ESI-EM: 359.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 7.7 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.2-2.6 (varios m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.9 (m, 3H).
EJEMPLO 11 [4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida de ácido 6-cloro-piridin-3-sulfónico Se obtuvieron 0.163 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida utilizando cloruro de 6-cloro-piridin-sulfonilo comercialmente disponible. ESI-EM: 380.1 [M + H] + . EJEMPLO 12 4-M etoxi- N -[4-( ( S )- 1 -propi l-pi rrol id i n-3-i I )-fen i I] - ben ce n sulfona mida Se obtuvieron 0.154 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida utilizando cloruro de 4-metoxi-bencensulfonilo comercialmente disponible. ESI-EM: 375.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 7.7 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.3 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.4-2.6 (varios m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.9 (m, 3H).
EJEMPLO 13 4-CI oro- N-[4-((S )- 1 -propi l-pi rrol ¡d¡n-3-¡ I )-fen i l]-bencensulfona mida Se obtuvieron 0.175 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida utilizando cloruro de 4-cloro-bencensulfonilo comercialmente disponible. ESI-EM: 379.05 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.1 (m, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.4-2.55 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.9 (m, 3H). EJEMPLO 14 [4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida de ácido 2,3-dihidro-benzofuran-5-sulfónico Se obtuvieron 0.207 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida utilizando cloruro de 2,3-dihidro-benzofuran-5-sulfonilo comercialmente disponible. ESI-EM: 387.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 7.5-7.6 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.7 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 3H), 2.2-2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.5 (m, 2H), 0.9 (m, 3H). EJEMPLO 15 4-Bromo-3-fluoro-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-feníl]-bencensulfonamida Se obtuvieron 0.289 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida utilizando cloruro de 4-bromo-3-fluorobencen-sulfonilo comercialmente disponible. ESI-EM: 441.0 / 443.0 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 7.65 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.35-2.5 (m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.5 (m, 2H), 0.9 (m, 3H). EJEMPLO 16 4-Bromo-3-f I uoro-N-[2-((S)-1 -propi l-pirrolidin-3-il)-fen i liben ce nsulfonamida 0.02 g del producto orto podrían separarse durante la purificación del producto para principal. ESI-EM: 441.0 / 443.0 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 7.5-7.7 (m, 3H), 7.1-7.2 (m, 3H), 7.0 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.7-2.9 (m, 3H), 2.3-2.4 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 2H), 1.6-1.8 (m, 2H), 0.9 (m, 3H). EJEMPLO 17 4-Bromo-2-fluoro-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Se obtuvieron 0.387 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-f enil]- bencensulfonamida utilizando cloruro de 4-bromo-2-fluorobencen-sulfonilo comercialmente disponible.
ESI-EM: 441.0 / 443.0 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 7.65 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.35-2.55 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.5 (m, 2H), 0.9 (m, 3H). EJEMPLO 18 4-lsopropil-N-[4-((S)- pir rol id i n-3-i I )-f enil]- bencensulfonamida Se disolvieron 0.515 g de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-alil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencen-sulfonamida (1.34 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano y se agregó a una solución de 0.049 g de tris-(dibencilidenaceton)-dipaladio(O) (0.05 mmol) y 0.023 g de 1,4-bis-(difenilfosfino)-butano (0.05 mmol) en 3 ml de tetrahidrofurano bajo argón, seguido por la adición de 0.227 mg de ácido 2-mercapto-benzoico (1.47 mmol) en 3 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el agua que contenía ácido clorhídrico 1 N se agregó para ajustar el pH a valores ácidos. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo, luego se ajustó a pH alcalino con hidróxido de sodio 1 N, se extrajo dos veces con dietiléter y dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 0.215 g de la amina secundaria. ESI-EM: 345.1 [M + H] + . EJEMPLO 19 2-Fluoro-4-isopropenil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]- bencensulfonamida Se disolvieron 0.2 g de 2-fluoro-4-bromo-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida (0.45 mmol), 1.05 g de tributil-isopropenil-estannano (3.17 mmol) y 0.026 g de tetrakistrifenilfosfinpaladio(O) (0.02 mmol) en 3 ml detetrahidrofurano y se agitó durante 40 minutos a 150°C en el microondas (CEM). La mezcla de reacción se filtró sobre celita, se lavó con metanol, y el filtrado se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó vía cromatografía de gel de sílice con ciciohexano/acetato de etilo (20%), acetato de etilo, y acetato de etilo/metanol (15%). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, el solvente se evaporó para producir 0.176 g del producto del título. ESI-EM: 403.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 7.7 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 5.45 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.1 (s, 3H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.55-1.7 (m, 3H), 1.2-1.4 (m, 3H), 0.9 (m, 3H). EJEMPLO 20 3-Fluoro-4-isopropenil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Se obtuvieron 3-Fluoro-4-isopropenil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencen-sulfonamida siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para 2-fluoro-4-isopropenil-N-[4-((S)-1 -propi l-pirrol idin-3-i I )-fenil]-bencensulfona mida iniciando a partir de 3-fluoro-4-bromo-N-[4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]- bencensulfonamida produciendo 0.17 g del producto deseado. ESI-EM: 403.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 7.3-7.5 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.3 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.1 (s, 3H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.55-1.7 (m, 3H), 1.2-1.4 (m, 1H), 0.9 (m, 4H). EJEMPLO 21 2-F I uoro-4-iso propeni l-N-[4-((S)-1 -propi l-pi rrol id i n-3-i I )-f en i IJ-ben ce nsulfonamida Se disolvieron 0.161 g de 2 fluoro-4-isopropenil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida (0.37 mmol) en 20 ml de metanol, se agregó 10% de Pd/C con punta de una espátula, y la mezcla de reacción se hidrogenó durante 3 horas a 50°C. La mezcla de reacción se filtró sobre celita, se lavó con metanol, y el filtrado se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó vía cromatografía de gel de sílice en una columna de cromaticidad de enlace con acetato de etilo y acetato de etilo/metanol (10%). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, el solvente se evaporó para producir 0.11 g del producto del título. ESI-EM: 405.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 7.7 (m, 1H), 6.9-7.2 (varios m, 6H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H), 2.85-3.05 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 1.2 (d, 6H), 0.95 (m, 3H). EJEMPLO 22 3-F luo ro-4-i so propi l-N-[4-((S)-1 -propi l-pi rrol idin -3-i I )-fen i I]-bencensulfonamida Se obtuvieron 0.122 g de 3-fluoro-4-isopropil-N-[4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para 2-fluoro-4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida iniciando a partir de 3-fluoro-4-isopropenil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida. ESI-EM: 405.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 3.4 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 3H), 2.1 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.6-1.7 (m, 2H), 1.2 (d, 6H), 0.9 (m, 3H). EJEMPLO 23 Clorhidrato de 4-¡sopropoxi-N-[4-((S)-1-prop¡l-p¡rrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Se obtuvieron 0.083 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida utilizando cloruro de 4-isopropoxi-bencensulfonilo comercialmente disponible. ESI-EM: 403.3 [M + H] + RMN-1H (DMSO-d6): d [ppm] 11.3 y 11.1 (2 s, amplio, 1H), 10.2 (m, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 6.95-7.1 (m, 4H), 4.7 (m, 1H), 2.9-3.8 (varios m, 7H), 2.3 (m, 1H), 1.85-2.0 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.2 (d, 6H), 0.9 (m, 3H).
EJEMPLO 24 Clorhidrato de [4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida de ácido indan-5-sulfónico Se obtuvieron 0.15 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonam¡da utilizando cloruro de indan-5-sulfonilo comercialmente disponible. ESI-EM: 385.1 [M + H]+ RMN- H (DMSO-de): d [ppm] 11.3 y 11.1 (2 s, amplio, 1H), 10.25 (m, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 3.2-3.8 (varios m, 4H), 2.8-3.1 (varios m, 7H), 2.3 (m, 1H), 1.8-2.05 (m, 3H), 1.6-1.7 (m, 2H), 0.9 (m, 3H). EJEMPLO 25 Clorhidrato de 4-bromo-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Se obtuvieron 0.07 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida utilizando cloruro de 4-bromo-bencensulfonilo comercialmente disponible. ESI-EM: 425.0 [M + H] + RMN-1H (DMSO-d6): d [ppm] 11.3 y 11.05 (2 s, amplio, 1H), 10.45 (m, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 2.9-3.8 (varios m, 7H), 2.3 (m, 1H), 1.85-2.05 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 2H), 0.9 (m, 3H).
EJEMPLO 26 4-Acetil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Se obtuvieron 0.159 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida utilizando cloruro de 4-acetil-bencen-sulfonilo comercialmente disponible. ESI-EM: 387.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.35-2.5 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.5 (m, 2H), 0.9 (m, 3H). EJEMPLO 27 4-Ciclopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fe nimben ce nsulfonamida Se disolvieron 0.3 g de 4-bromo-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencen-sulfonamida (0.71 mmol), 0.079 de ácido ciclopropilborónico (0.92 mmol), 0.526 de fosfato de potasio (2.48 mmol) y 0.02 g de biciclohexilfosfina en una mezcla de 4 ml de tolueno y 2 ml de agua. Después de la adición de 0.008 g de paladio(ll)-acetato (0.04 mmol), la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 100°C en el microondas (CEM). La solución se decantó, la suspensión remanente que contenía el catalizador se lavó nuevamente con acetato de etilo, los extractos del solvente combinado se evaporaron hasta sequedad, se volvieron a disolver en acetato de etilo y se lavaron con agua. La fase acuosa se volvió a extraer una vez con acetato de etilo, las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó vía cromatografía de gel de sílice con diclorometano, diclorometano-metanol (5.5%). Las fracciones que contiene el producto se combinaron, se eliminó el solvente, para producir 0.066 g del producto del título. ESI-EM: 385.1 [M + H] + RMN-'H (CDCI3): d [ppm] 7.65 (d, 2H), 6.95-7.15 (m, 6H), 3.3 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.5 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.0 (m, 1H), 0.9 (m, 3H), 0.7 (m, 1H). EJEMPLO 28 Clorhidrato de [4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida de ácido 5-bromo-tiofen-2-sulfónico Se obtuvieron 0.05 g del producto del título siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida utilizando cloruro de 5-bromo-tiofen-2-sulfonilo comercialmente disponible. ESI-EM: 431.0 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 11.2 y 11.0 (2 s, amplio, 1H), 10.65 (m, 1H), 7.2-7.4 (varios m, 4H), 7.1 (m, 2H), 3.0-3.8 (varios m, 7H), 2.3 (m, 1H), 1.85-2.0 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 0.9 (m, 3H).
EJEMPLO 29 [4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida de ácido 5-isopropenil-tiofen-2-sulfónico Se obtuvieron 0.154 g del producto del título siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para 2-fluoro-4-isopropenil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida iniciando a partir de [4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida de ácido 5-bromo-tiofen-2-sulf ónico. ESI-EM: 391.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 7.3 (m, 1H), 7.25 ( , 1H), 7.2 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.9 (m, 1H), 5.4 (s, 1H), 5.1 (s, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.6 (m, 2H), 1.3 (m, 1H), 0.9 (m, 3H). EJEMPLO 30 Clorhidrato de 4-propil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Se obtuvieron 0.037 g del producto del título siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida utilizando cloruro de 4-propil-bencensulfonilo comercialmente disponible. ESI-EM: 387.2 [M + H] + RMN-1H (DMSO-d6): d [ppm] 10.3 (m, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 2.9-3.8 (varios m, 7H), 2.55 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.85-2.0 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 0.9 (m, 3H), 0.8 (m, 3H). EJEMPLO 31 N-[6-( 1 -propi l-pi rrol id ¡n-3-i I )-pirid¡n-3-¡ l]-4-¡so propi l-ben ce n-sulfonamida 31.1 5-Nitro-2-vinil-piridina Se disolvieron 0.5 g de 2-cloro-5-nitro-piridina (3.15 mmol), 1.2 g de tributil-vinil-estannano (3.78 mmol), 0.036 g de tetrakistrifenilfosfinpaladio(O) (0.03 mmol), y 0.024 g de trífenilfosfina (0.09 mmol) en 20 ml de tolueno y se agitó durante 2 horas bajo reflujo. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregaron 10 ml de agua, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó vía cromatografía de gel de sílice con ciciohexano/acetato de etilo (10%). Las fracciones que contienen el producto se combinaron, el solvente se evaporó para producir 0.528 g del producto deseado. ESI-EM: 151.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 9.4 (s, 1H), 8.4 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.9 (q, 1H), 6.45 (m, 1H), 5.7 (m, 1H). 31.2 2-(1-Bencil-pirrolidin-3-il)-5-nitro-piridina Se disolvieron 0.15 g de 5-nitro-2-vinil-p¡ridina en 2.5 ml de diclorometano, se agregaron 0.149 g de ácido trifluoroacético (1.31 mmol), seguido por adición lenta de 0.928 g de N-bencil-N-(metoximetil)-N-trimetilsililmetilamina (3.91 mmol). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de que se lave la mezcla de reacción con carbonato ácido de sodio acuoso, la capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano, las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó vía cromatografía de gel de sílice con acetato de etilo. Las fracciones que contiene el producto se combinaron, el solvente se evaporó para producir 0.186 g del producto deseado. ESI-EM: 284.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 9.25 (m, 1H), 8.3 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.15-7.3 (m, 5H), 3.6 (d, 2H), 3.55 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.0 (m, 1H). 31.3 2-(1-Bencil-pirrolidin-3-il)-5-amino-piridina Se disolvieron 0.181 g de 2-(1-bencil-pirrolidin-3-il)-5-nitro-piridina en 10 ml de metanol y se agregaron en porciones 1.15 g de dicloruro de estaño SnCI2 (5.11 mmol). Se continuó la agitación durante 1 hora bajo condiciones de reflujo. El solvente se evaporó, el residuo se trató con hidróxido de sodio acuoso 1 N y acetato de etilo, y se filtró. Las dos fases se separaron, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 0.191 g del producto amino crudo que se utiliza en la siguiente reacción sin otra purificación. ESI-EM: 254.1 [M + H] + . 31.4 N-[6-(1-Bencil-pirrolidin-3-il)-piridin-3-il]-4-isopropil- bencensulfonamida Se obtuvieron 0.12 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para clorhidrato de 4-iso pro pi l-N-[4-( (S )- 1 -propi l-pi rrol id i n-3-i I )-fen i l]-bencen sulfona mida utilizando cloruro de 4-propil-bencensulfonilo comercialmente disponible. El producto crudo se purificó así vía cromatografía de gel de sílice en una columna de cromaticidad de enlace con acetato de etilo como eluyente. ESI-EM: 436.1 [M + H] + . 31.5 N-[6-(Pirrolidin-3-il)-piridin-3-il]-4-isopropil-bencen-sulfonamida Se disolvieron 0.12 g de N-[6-(1 -bencil-pirrolidin-3-il)-piridin-3-il]-4-isopropil-bencen-sulfonamida (0.28 mmol) en 20 ml de metanol, se agregó 10% de Pd/C con una punta de una espátula, y la mezcla de reacción se hidrogenó durante 2 horas a temperatura ambiente y 4 horas a 50°C. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó hasta sequedad para producir 0.088 g del compuesto desbencilado deseado. ESI-EM: 346.1 [M + H] + . 31.6 N-[6-(1-propil-pirrolidin-3-il)-piridin-3-il]-4-isopropil-bencen-sulfonamida Se disolvieron 0.088 g de N-[6-(1-bencil-pirrolidin-3-il)-piridin-3-il]-4-isopropil-bencen-sulfonamida (0.25 mmol) en 10 ml de diclorometano. Se agregaron 0.022 g de propionilaldehído (0.38 mmol), 0.023 g de ácido acético (0.38 mmol) y 0.081 g de triacetoxiborohidruro de sodio (0.38 mmol) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó agua, el pH se ajustó a 10 con hidróxido de sodio 1 N, se extrajo tres veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se combinaron y se evaporaron hasta sequedad. El material crudo se purificó vía cromatografía de gel de sílice con 20% de diclorometano/metanol. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y el solvente se evaporó para producir 0.026 mg del producto. ESI-EM: 388.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 8.15 (m, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.1 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.5-2.65 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.6 (m, 2H), 1.2 (m, 6H), 0.9 (m, 3H). EJEMPLO 32 4-Dimetilaminometil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida 32.1 4-Formil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Se obtuvieron 0.584 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida utilizando cloruro de 4-formil-bencen-sulfonilo comercialmente disponible. El producto se utilizó en la etapa subsecuente sin otra purificación. ESI-EM: 373.4 [M + H] + 32.2 4-Dimetilaminometil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]- bencensulfonamida Se disolvieron 0.3 g de 4-formil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencen-sulfonamida (0.81 mmol) en 20 ml de diclorometano, se agregaron 0.6 ml de una solución 2 M de dimetilamina en tetrahidrofurano (1.21 mmol), seguido por la adición de 0.07 ml de ácido acético y 0.256 g de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, se agregó agua, se ajustó el pH a condiciones alcalinas con hidróxido de sodio acuoso 1 N, y la capa acuosa se extrajo dos veces con dietiléter. Los extractos de éter combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó vía HPLC preparativa en una columna Deltapak de 40 mm con metanol/agua/0.1 % de ácido acético. Las fracciones que contiene el producto se combinaron, el solvente se evaporó y el producto se aisló después de la extracción de una capa acuosa alcalina (0.051 g). ESI-EM: 402.1 [M + H] + EJEMPLO 33 Clorhidrato de 4-sec-butil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Se obtuvieron 0.082 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida utilizando cloruro de 4-sec-butil-bencensulfonilo comercialmente disponible (ART-Chem).
ESI-EM: 401.1 [M + H] + EJEMPLO 34 4-Bromo-3,5-difluoro-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Se obtuvieron 0.131 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para 4-isopropil-N- [4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida utilizando cloruro de 4-bromo-3,6-difluoro-bencensulfonilo comercialmente disponible. ESI-EM: 459.0 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 7.55 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 4.7 (s, muy amplio, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.4-2.6 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.85 (m, 3H). EJEMPLO 35 Clorhidrato de 4-isobutil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Se obtuvieron 0.164 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida utilizando cloruro de 4-isobutil-bencensulfonilo comercialmente disponible. ESI-EM: 401.1 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 11.3 y 11.1 (2 s, amplio, 1H), 10.3 (m, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 2.9-3.8 (varios m, 9H), 2.3 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 0.9 (m, 3H), 0.8 (m, 6H). EJEMPLO 36 4-Carboxi-N-[4-((S)-1 -propi l-pi rrol id i n-3-i I )-fen ¡I]- bencensulf onamida Se obtuvieron 0.105 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida utilizando cloruro de 4-carboxi-bencensulfonilo comercialmente disponible. El producto sin embargo fue aislado finalmente como precipitado de la capa acuosa a través de filtración, agitación con metanol, nuevamente filtración, y secado. ESI-EM: 389.1 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 10.25 (s, 1H), 9.6 (s, amplio, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.7-7.8 (m, 4H), 7.3 (d, 2H), 3.0-3.9 (varios m amplio, 7H), 2.4 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 0.9 (m, 3H). EJEMPLO 37 Clorhidrato de 4-c¡ clopent¡l-N-[4-((S )-1 -propi I-pirro lid ¡n-3-i I )-fen i liben ce nsulfonamida Se disolvieron 0.278 g de 4-bromo-N-[4-((S)-1 -propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencen-sulfonamida (0.66 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano. Se agregaron 0.027 g de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf)PdCI2 (0.03 mmol) y 0.008 g de Cul (0.04 mmol), seguido por adición en gotas de 2 ml de bromuro de ciclopentil-zinc 0.5 M en tetrahidrofurano. Después de agitar durante 15 horas a temperatura ambiente y otra adición de bromuro de ciclopentil-zinc, se trató la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con agua, y la capa orgánica se filtró sobre celita, se lavó con acetato de etilo, se lavó con agua, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó vía HPLC preparativa (columna Delta Pak, diámetro de 40 mm) utilizando metanol/agua/0.1% de ácido acético como eluyente. Las fracciones que contienen el producto se combinaron, se eliminó metanol, y, después de la adición de 0.2 ml de ácido clorhídrico 1 N, se I i of i I izó la capa acuosa para producir 0.0107 g del producto. ESI-EM: 413.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 12.4 y 12.3 (2 s, amplio, 1H), 7.7-7.9 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.0-7.2 (m, 3H), 4.0 (m, amplio, 2H), 3.75 (m, amplio, 1H), 2.5-3.0 (varios m amplio, 6H), 2.35 (m, amplio, 1H), 1.5-2.1 (varios m, amplio, 10H), 1.0 (m, amplio, 3H). EJEMPLO 38 4-lsopropil-N-[4-((S)-1-(3-fluoro-propil)-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Se disolvieron 0.215 g de 4-isopropil-N-[4-((S)-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencen-sulfonamida (0.062 mmol) y 0.16 g de 3-fluoro-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico (0.69 mmol) en 5 ml de dimetilformamida, se agregaron 0.43 ml de trietilamina y la reacción se agitó durante 1 hora a 50°C. Se agregaron 3-fluoro-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico y trietilamina adicionales para llevar la reacción hasta la consumación. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, se evaporó el solvente, el residuo se volvió a disolver en diclorometano, y la capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio acuoso 1 N. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó vía cromatografía de gel de sílice (columna de cromaticidad de enlace) utilizando diclorometano/metanol 0-3%. Las fracciones que contienen el producto se recolectaron y el solvente se evaporó para producir 0.115 g del producto deseado. ESI-EM: 405.1 [M + H] + RMN- H (CDCI3, 400 MHz ): d [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 4.6 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.5-2.7 (varios m, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.75-2.0 (varios m, 3H), 1.2 (m, 6H). EJEMPLO 39 3-Trif I uoro meti I- N-[4-((S)-1 -propi I-pirro lid i n-3-¡ I )-fen i liben ce nsulfonamida Se obtuvieron 0.11 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida utilizando cloruro de 3-trifluorometil-bencensulfonilo comercialmente disponible. ESI-EM: 427.2 [M + H] + EJEMPLO 40 4-Butoxi-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Se obtuvieron el producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida utilizando cloruro de 4-butiloxi-bencensulfonilo comercialmente disponible. ESI-EM: 417.3 [M + H] + RMN-1H (CDCI3, 400 MHz ): d [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 5.6 (s, amplio, 1H), 3.95 (t, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.75 (m, 3H), 1.5 (m, 4H), 0.96 (m, 6H). EJEMPLO 41 4-(2, 2- Dif luo rocíelo propi l-N-[4-((S)-1 -propi I- pirrol id i n-3-i I )-f en i IJ-ben ce nsulfonamida Se obtuvieron el producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético como se describe para 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida utilizando cloruro de 4-(2,2-difluoro-ciclopropil)- bencensulfonilo. ESI-EM: 421.15 [M + H] + RMN-1H (CDCI3, 400 MHz ): d [ppm] 7.75 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.65 (bs, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.45 (m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.95 (t, 3H). EJEMPLO 42 N-[3-(1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida x HCl 42.1 Metiléster del ácido 3-[3-(4-trifluorometoxi- bencensulfonilamino)-fenil]-pirrolidin-1-carboxílico A una solución de metiléster del ácido 3-(3-amino-fenil)-pirrolidin-1-carboxílico (500 mg, 2.27 mmol) y trietilamina (500 mg, 4.94 mmol) en THF (20 ml) a 10°C se agregó cloruro de 4-trifluorometoxi-bencensulfonilo (600 mg, 2.3 mmol). La mezcla se dejó volver a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturado, se secó sobre MgSO y se evaporó bajo presión reducida para dar el producto como un aceite café (1 g, 99%). 42.2 N-(3-Pirrolidin-3-il-fenil)-4-trifluorometoxi-bencensulf onamida Se calentaron bajo reflujo durante 48 horas metiléster del ácido 3-[3-(4-trifluoro-metoxi-bencensulfonilamino)-fenil]-pirrolidin-1-carboxílico (500 mg, 1.13 mmol) y HCl (8M, 137.82 mmol) en EtOH (10 ml). La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y luego se agregó NaOH (2M). La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución de cloruro de sodio saturado, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron bajo presión reducida para dar el producto como un aceite café (200 mg, 46%). 42.3 N -[3-(1 -Propi l-pi rrol id i n-3-i I )-fe ni l]-4-trif luorometoxi -bencensulfonamida x HCl Una solución de N-(3-pirrolidin-3-¡l-fenil)-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida (200 mg, 0.52 mmol), ácido acético (30 µl, 0.52 mmol) y aldehido propiónico (30 mg, 0.52 mmol) se agitaron en diclorometano (20 ml) durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de que se agregue en porciones a 15°C triacetoxiborohidruro de sodio (165 mg, 0.78 mmol). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua/diclorometano (1/1) y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (CH2CI2/metanol - 2%, 3%, 4%, 6%) para dar un aceite café. Se agregó a una solución de este aceite en dietiléter - HCl en dietiléter (1M) y la mezcla se evaporó bajo presión reducida para dar el producto como una espuma blanca, que se secó in vacuo (55 mg, 23%). EM (ESI) m/z: 429.15 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 11.0-11.2 (m, 1H), 10.6 (s, 1H), 7.90-7.95 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 6.95-7.10 (m, 3H), 3.35-3.80 (m, 3H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 2H), 2.90-3.05 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 1.85-2.05 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 2H), 0.90-1.00 (m, 3H). EJEMPLO 43 4-lsopropil-N-[3-(1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida x HCl 43.1 Metiléster del ácido 3-[3-(4-isopropil-bencensulfonilamino)- fenil]-pirrolidin-1-carboxílico A una solución de metiléster del ácido 3-(3-amino-fenil)-pirrolidin-1-carboxílico (500 mg, 2.27 mmol) y trietilamina (500 mg, 4.94 mmol) en THF (20 ml) a 10°C se agregó cloruro de 4-isopropil- bencensulfonilo (500 mg, 2.27 mmol). La mezcla se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturado, se secó sobre MgSO4 y se evaporó bajo presión reducida para dar el producto como un aceite café (1 g, 100%). 43.24-lsopropil-N-(3-pirrolidin-3-il -fenil)- bencensulfonamida Se calentaron a reflujo durante 48 horas metiléster del ácido 3-[3-(4-isopropil-bencensulfonilamino)-fenil]-pirrolidin-1-carboxílico (900 mg, 1.13 mmol) y HCl (8M, 273.90 mmol) en EtOH (20 ml). La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y luego se agregó NaOH (2M). La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución de cloruro de sodio saturado, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron bajo presión reducida para dar el producto como un aceite café (100 mg, 13%). 43.3 4-lsopropil-N-[3-(1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida x HCl Una solución de 4-isopropil-N-(3-pirrolidin-3-il-fenil)-bencensulfonamida (100 mg, 0.29 mmol), ácido acético (20 µl, 0.29 mmol) y aldehido propiónico (16.86 mg, 0.29 mmol) se agitaron en diclorometano (20 ml) durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de que se agregara en porciones a temperatura ambiente triacetoxiborohidruro de sodio (123 mg, 0.58 mmol). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en NaHCO3 acuoso saturado/diclorometano (1/1) y la capa orgánica se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturado, se secó sobre MgSO y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (CH2CI2/metanol - 2%, 4%, 6%). Se agregó a una solución del producto purificado en HCl de dietiléter (1M) y la mezcla se evaporó bajo presión reducida para dar el producto como una espuma blanca, la cual se secó in vacuo (55 mg, 45%). EM (ESI) m/z: 387.15 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 8.95-9.15 (m, 1H), 7.72-7.82 (m, 2H), 6.85-7.31 (m, 6H), 3.85-4.05 (m, 1H), 3.65-3.79 (m, 1H), 3.25-3.56 (m, 1H), 3.0-3.2 (m, 2H), 2.78-3.0 (m, 2H), 2.43-2.55 (m, 1H), 1.80-2.40 (m, 5H), 1.12-1.21 (m, 6H), 0.9-1.02 (m, 3H). EJEMPLO 44 N-[3-(1-Ciclopropilmetil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-isopropil-bencensulfonamida x HCl Una solución de 4-isopropil-N-(3-pirrolidin-3-il-fenil)-bencensulfonamida (100 mg, 0.29 mmol), ácido acético (20 µl, 0.29 mmol) y ciclopropancarbaldehído (20.35 mg, 0.29 mmol) se agitaron en diclorometano (20 ml) durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de que se agregara en porciones a temperatura ambiente triacetoxiborohidruro (123 mg, 0.58 mmol). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en NaHCO3 acuoso saturado/diclorometano (1/1) y la capa orgánica se lavó con agua y solución de cloruro de sodio saturado, se secó sobre MgSO4 y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (CH2CI2/metanol - 2%, 4%, 6%). Se agregó a una solución del producto purificado en HCl de dietiléter en dietiléter (1M) y la mezcla se evaporó bajo presión reducida para dar el producto como una espuma café, la cual se secó in vacuo (50 mg, 40%). EM (ESI) m/z: 399.25 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 9.05-9.35 (m, 1H), 7.72-7.81 (m, 2H), 6.82-7.35 (m, 6H), 3.69-4.05 (m, 2H), 2.70-3.25 (m, 5H), 2.0-2.55 (m, 3H), 1.1-1.3 (m, 7H), 0.6-0.8 (m, 2H), 0.47-0.5 (m, 2H). EJEMPLO 45 N-[3-(1-Alil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-isopropil-bencensulfonamida x HCl Una solución de 4-isopropil-N-(3-pirrolidin-3-il-fepíl)-bencensulfonamida (100 mg, 0.29 mmol), bromuro de alilo (38 mg, 0.31 mmol), carbonato de potasio (60 mg, 0.43 mmol) y fluoruro de potasio (0.2 mg, 0.003 mmol) en acetona (20 ml) se calentaron a reflujo durante 4 horas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio saturado, se secó sobre MgSO4 y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (CH2CI2/metanol - 2%, 4%, 6%). Se agregó a una solución del producto purificado en HCl de diclorometano en dietiléter (1M) y la mezcla se evaporó bajo presión reducida para dar el producto como una espuma café, la cual se secó in vacuo (25 mg, 21%).
EM (ESI) m/z: 385.15 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 8.79-8.95 (m, 1H), 7.72-7.81 (m, 2H), 6.85-7.30 (m, 6H), 6.05-6.20 (m, 1H), 5.43-5.56 (m, 2H), 3.10-3.95 (m, 6H), 2.80-2.95 (m, 1H), 1.90-2.55 (m, 3H), 1.15-1.25 (m, 6H). EJEMPLO 46 4-lsopropil-N-[6-(1-propil-azetidin-3-il)-piridin-3-il]-bencensulfonamida 46.1 ter-Butiléster del ácido 3-hidroxi-azetidin-1-carboxílico A una solución desgasificada de 1-benzhidril-azetidin-3-ol (4.75 g, 19.84 mmol) en metanol (metanol)(150 ml) se agregaron formato de amonio (8.78 g, 138.91 mmol), 10% de Pd/C (450 mg) y Boc2O (dicarbonato de di-ter-butilo)(13 g, 59.56 mmol). La suspensión resultante se calentó a reflujo bajo N2 durante 1 hora. Se enfrió luego a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de celita corta y se concentró. El residuo se disolvió en CH2CI2 y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (Na2SO ) y se evaporó. La sustancia pura se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (heptano:acetato de etilo (acetato de etilo), 1:1) para producir el compuesto del título (3.30 g, 96%) como cristales blancos. EM (ESI) m/z: 118.1 [M-tBu + H] + RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.43 (s, 9H), 2.35 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 9.6, 6.7 Hz, 2H), 4.58 (m, 1H). 46.2 ter-Butiléster del ácido 3-yodo-azetidin-1 -carboxílico Una solución de ter-butiléster del ácido 3-hidroxi-azetidin-1- carboxílico (3.35 g, 19.34 mmol) en tolueno (200 ml) se trató con imidazol (3.95 g, 58.01 mmol), trifenilfosfina (10.14 g, 38.65 mmol) y l2 (7.36 g, 28.99 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en NaHCO3 acuoso saturado (30 ml). Se destruyó el exceso de trifenilfosfína mediante la adición de yodo hasta que persistió la coloración de l2 e la capa orgánica. Lo último se lavó con 5% de Na2S2O3 acuoso, se secó sobre Na2SO y se evaporó. La purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (heptano:acetato de etilo, 2:1) proporciona el compuesto del título (5.19 g, 95%) como un aceite amarillo ligero. EM (ESI + ) m/z: 227.9 [M-tBu + H] + RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.44 (s, 9H), 4.29 (dd, J = 10.4, 5.4 Hz, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 9.5, 8.0 Hz, 2H). 46.3 ter-Butiléster del ácido 3-(5-nitro-piridin-2-il)-azetidin-1-carboxílico Se agitó vigorosamente polvo de Zn (520 mg, 7.95 mmol) en THF (2 ml) bajo nitrógeno y se agregó 1 ,2-dibromoetano (84 µl, 0.97 mmol). La suspensión se calentó luego a 80°C durante 8 minutos y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregó luego cloruro de trimetilsililo (115 µl, 0.92 mmol) en THF (1 ml) y la mezcla se dejó agitar además a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se agregó en gotas una solución de ter-butiléster del ácido 3-yodo-azetidin-1-carboxílico (1.74 g, 6.14 mmol) en THF (2 ml) a la solución durante un período de 15 minutos y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó luego a la mezcla Pd2(dba)3 (90 mg, 0.10 mmol) y P(2-furilo)3 (85 mg, 0.36 mmol), seguido por 2-bromo-5-nitropiridina (1.37 g, 6.74 mmol) en THF (4 ml). La mezcla se calentó luego a 55°C durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se templó con NaCI acuoso saturado. La extracción con CH2CI2, secado de la fase orgánica (Na2SO4), filtración y evaporación in vacuo proporcionó el material crudo, que se purificó por cromatografía de columna instantánea (heptano:acetato de etilo, 3:1) para dar el compuesto del título (1.22 g, 71%) como un aceite amarillo claro. EM (ESI + ) m/z: 224.1 [M-tBu + H] + RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.47 (s, 9H), 3.99 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 8.2, 6.1 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 9.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H). 46.4 1-[3-(5-Nitro-piridin-2-il)-azetidin-1-il]-propan-1-ona Una solución de ter-butiléster del ácido 3-(5-nitro-piridin-2-il)-azetidin-1-carboxílico (1.22 g, 4.36 mmol) en CH2CI2 (100 ml) se trató con ácido trifluoroacético (TFA) (15 ml) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la concentración, la mezcla pura se digirió en CH2CI2 y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (x3), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO y se evaporaron. La materia prima se disolvió después en THF (80 ml) y la solución se enfrió a 0°C. Se agregaron después cloruro de propionilo (460 µl, 5.26 mmol) y trietilamina (735 µl, 5.28 mmol), la mezcla se dejó llegar a 20°C y se agitó durante otras 12 horas. Se diluyó luego con CH2CI2 y se lavó sucesivamente con HCl acuoso 1N, NaHCO3 acuoso saturado y agua. La capa orgánica se secó (Na2SO ) y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2:metanol, 49:1) para producir el compuesto del título (880 mg, 85% por dos etapas) como un aceite café. EM (ESI + ) m/z: 236.1 [M + H] + RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.18 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.07 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 9.5, 6.0 Hz, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 9.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H). 46.5 4- Isopropil- N-[6-(1-propion¡ l-azetid i n-3-i I )-pirid i n-3-¡ liben ce nsulfonamida Se disolvió 1-[3-(5-nitro-piridin-2-il)-azetidin-1-il]-propan-1-ona (340 mg, 1.44 mmol) en etanol (EtOH) (25 ml) y se agregó SnCI2.2H2O (1.63 g, 7.22 mmol). La mezcla resultante se llevó a reflujo durante 8 horas y el solvente después se eliminó bajo vacío. La materia prima se disolvió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con NaOH acuoso 2N (x2) y agua. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró a través de una almohadilla de celita y se evaporó. La mitad del material crudo se disolvió luego en CH2CI2 (40 ml) y se agregó en gotas piridina (115 µl, 1.41 mmol) seguido por cloruro de 4-isopropilbencensulfonilo (190 µl, 1.05 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó la mezcla de reacción con CH2CI2 y se lavó sucesivamente con HCl acuoso 1N, NaHCO3 acuoso saturado y agua. La capa orgánica se secó (Na2SO ) y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (heptano:acetato de etilo, 1:3) para producir el compuesto del título (150 mg, 54% por dos etapas) como un aceite amarillo claro. EM (ESI + ) m/z: 388.1 [M + H] + RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.14 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 9.7, 5.9 Hz, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.42 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H). 46.6 4- Isopropil- N-[6-(1 -propi l-azetid i n-3-i I )-pirid i n-3-i liben ce nsulfonamida A una solución de 4-isopropil-N-[6-(1-propionil-azetidin-3-il)-piridin-3-il]-bencensulfonamida (150 mg, 0.38 mmol) en THF (15 ml) se agregó en gotas BH3.THF 1M (3.8 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se templó luego mediante la adición cuidadosa de HCl acuoso 1N (10 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. La solución se enfrió después a temperatura ambiente, se ajustó a pH~8 con solución de NaOH 2 N y se diluyó con CH2CI2. La separación de las capas, secado (Na2SO4) de la fase orgánica, filtración y evaporación in vacuo proporcionó el material crudo, que se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2CI2:metanol, 95:5) para dar el compuesto del título (95 mg, 66%) como un aceite amarillo claro.
EM (ESI + ) m/z: 374.1 [M + H] + RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d (ppm) 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.47 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.90 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H). EJEMPLO 47 N-[6-(1-Propil-azetidin-3-il)-piridin-3-il]-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida 47.1 N-[6-(1-Propionil-azetidin-3-il)-piridin-3-il]-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida. Siguiendo el mismo procedimiento como se describió anteriormente, la segunda mitad de la aminopiridina cruda obtenida en 46.5 se trató con piridina (115 µl, 1.41 mmol) y cloruro de 4-(trifluorometoxí)bencensulfonilo (180 µl, 1.06 mmol) en CH2CI2 (40 ml). La purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (heptano:acetato de etilo, 1:2) proporciona el compuesto del título (130 mg, 42% por dos etapas) como un aceite amarillo claro. EM (ESI + ) m/z: 430.0 [M + H] + RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.16 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 9.5, 6.1 Hz, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.01 (bs, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 47.2 N-[6-(1 -Propi l-azetidin-3-il )-piridin-3-i l]-4-trif luorometoxi-bencensulfonamida. Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 46.6, la N-[6-(1 -propionil-azetidin-3-il)-piridin-3-il]-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida (130 mg, 0.30 mmol) en THF (15 ml) se trató con BH3.THF 1M (3 ml). La purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (CH2CI2:metanol, 95:5) proporciona el compuesto del título (75 mg, 60%) como un aceite amarillo claro. EM (ESI + ) m/z: 416.1 [M + H] + RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d (ppm) 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 157 ( , 2H), 2.88 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.19 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (bs, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H). EJEMPLO 48 4-lsopropil-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida 48.1 ter-Butiléster del ácido 3-(4-nitro-fenil)-azetidin-1-carboxílico Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en 46.3, las especies de organozinc se prepararon utilizando ter-butiléster del ácido 3-yodo-azetidin-1-carboxílico (1.74 g, 6.14 mmol), polvo de Zn (520 mg, 7.95 mmol), 1 ,2-dibromoetanol (84 µl, 0.97 mmol) y cloruro de trimetilsililo (115 µl, 0.92 mmol). Se acopló luego con 1-bromo-4-nitrobenceno (1.24 g, 6.13 mmol) utilizando Pd2(dba)3 (90 mg, 0.10 mmol) y P(2-furilo)3 (85 mg, 0.36 mmol). La purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (heptano:acetato de etilo, 4:1) proporciona el compuesto del título (880 mg, 52%) como un aceite amarillo claro. EM (ESI + ) m/z: 223.1 [M-tBu + H]+. 48.2 1-[3-(4-Nitro-fenil)-azetidin-1-il]-propan-1-ona Utilizando el mismo procedimiento como se describió en 46.4, el ter-butiléster del ácido 3-(4-nitro-fenil)-azetidin-1-carboxílico se desprotegió con TFA (15 ml) en CH2CI2 (100 ml) y la amida resultante se trató con cloruro de propionilo (290 µl, 3.31 mmol) y trietilamina (470 µl, 3.37 mmol) en THF (80 ml). La purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (heptano:acetato de etilo, 1:1) proporciona el compuesto del título (570 mg, 87% por dos etapas) como un aceite café. EM (ESI + ) m/z: 235.1 [M + H] + RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.17 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 9.8, 5.9 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H). 48.3 4-lsopropil-N-[4-(1-propionil-azetidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en 46.5, la 1-[3-(4-nitro-fenil)-azetidin-1-il]-propan-1-ona (480 mg, 2.04 mmol) en EtOH (20 ml) se trató con SnCI2.2H2O (2.25 g, 9.97 mmol) y la mitad de la anilina resultante en CH2CI2 (15 ml) se trató luego con piridína (140 µl, 1.71 mmol) y cloruro de 4-isopropilbencensulfonilo (230 µl, 1.28 mmol). La purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (heptano:acetato de etilo, 1:1) produjo el compuesto del título (140 mg, 36% por dos etapas) como una goma amarilla pálida. EM (ESI + ) m/z: 387.1 [M + H] + 48.4 4-lsopropil-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 46.6, la 4-isopropil-N-[4-(1 -propionil-azetidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida (140 mg, 0.36 mmol) en THF (18 ml) se trató luego con BH3.THF 1M (3.6 ml). El material crudo se sometió a cromatografía (acetato de etilo) para producir el compuesto del título (90 mg, 67%) como un aceite amarillo pálido. EM (ESI + ) m/z: 373.1 [M + H] + RMN- H (400 MHz, CDCI3): d (ppm) 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.38 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 3.67 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H). EJEMPLO 49 N-[4-(1-Propil-azetidin-3-il)-feníl]-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida 49.1 N-[4-(1-Propionil-azetidin-3-il)-fenil]-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida Siguiendo el mismo procedimiento como se describió anteriormente, la segunda mitad de la anilina resultante de 48.3 se trató con píridina (140 µl, 1.71 mmol) y cloruro de 4-(trifluorometoxi)bencensulfonilo (215 µl, 1.26 mmol) en CH2CI2 (15 ml). La purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (heptano:acetato de etilo, 1:2) produjo el compuesto del título (170 mg, 40% por dos etapas) como una goma amarilla pálida. EM (ESI + ) m/z: 429.0 [M + H] + 49.3 N-[4-(1 -Propi l-azetidin-3-il )-fenil]-4-trif luorometoxi-bencensulfonamida Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 47.2, la N-[4-(1-propionil-azetidin-3-il)-fenil]-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida (170 mg, 0.39 mmol) en THF (20 ml) se trató luego con BH3.THF 1M (3.9 ml). El material crudo se sometió a cromatografía (acetato de etilo) para producir el compuesto del título (86 mg, 52%) como un aceite amarillo pálido. EM (ESI + ) m/z: 415.1 [M + H] + RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d (ppm) 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.38 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.68 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H). EJEMPLO 50 4-Bromo-N-[2-(1-propil-pirrolidin-3-il)-pirimidin-5-il]-bencensulfonamida. 50.1 5-Bromo-2-vinil-pirimidina Se disolvió 5-bromo-2-yodo-pirimidina (9.15 g, 32.11 mmol) en THF (150 ml) y se agregó Pd(PPh3)4 (18.85 g, 1.60 mmol), seguido por tributil-vinil-estannano (9.38 ml, 32.11 mmol). La mezcla resultante se calentó a 140°C durante 20 minutos bajo irradiaciones en microondas, se filtró después a través de una almohadilla de celita y se concentró. El material crudo se diluyó con CH2CI2 y se lavó con agua. La separación de las capas, secado (Na2SO ) de la fase orgánica, filtración y evaporación in vacuo produjo el material crudo, que se purificó por cromatografía de columna instantánea (CH2CI2) para dar el compuesto del título (4.05 g, 68%) como un aceite amarillo volátil que se cristaliza a 4°C. RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d (ppm) 5.77 (dd, J = 10.5, 1.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 17.3, 1.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 17.3, 10.5 Hz, 1H). 50.2 5-Bromo-2-(1-propil-pirrolidin-3-il)-pirimidina Se agregó en gotas metoximetil-propil-trimetilsilanilmetil-amina (14.13 g, 74.61 mmol) en CH2CI2 (4 ml) a una solución enfriada a 0°C de 5-bromo-2-vinil-pirimidina (2 g, 10.80 mmol) y TFA (210 µl, 2.72 mmol) en CH2CI2 (45 ml) durante un período de 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 2 horas. El material crudo se diluyó con CH2CI2, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2:metanol, 97:3) para producir el compuesto del título (1.03 g, 34%) como un aceite café. EM (ESI + ) m/z = 271.9 [M + H] + 50.3 2-(1 -Propi l-pirrolidin-3-il)-pirimidin-5-i lamina. Un matraz seco se cargó con 5-bromo-2-(1-propil-pirrolidin-3- il )-piri mid ina (300 mg, 1.11 mmol), Pd2(dba)3 (tris(dibencilidenacetonato)dipaladio (30 mg, 0.032 mmol)), rac-BINAP (2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo) (35 mg, 0.056 mmol), tBuONa (150 mg, 1.56 mmol), benzofenona-imina (300 mg, 1.65 mmol) y tolueno (4 ml). Se evacuó luego, se lavó con nitrógeno y la mezcla se calentó a 80°C bajo irradiaciones en microondas durante 3 horas. Después de la filtración a través de una almohadilla de celita, el solvente se eliminó bajo presión reducida. El material crudo se disolvió luego en THF (10 ml) y se agregó HCl acuoso 1 N (3 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y el solvente orgánico se eliminó después bajo vacío. La fase acuosa resultante se ajustó a pH~9 con solución de NaOH 2 N, se lavó con heptano:acetato de etilo, 2:1 (50 ml) y se concentró para dar la amina cruda. EM (ESI + ) m/z = 207.1 [M + H] + 50.4 4-Bromo-N-[2-(1-propil-pirrolidin-3-il)-pirimidin-5-il]-bencensulfonamida La 2-(1-propil-pirrolidin-3-il)-pirimidin-5-ilamina cruda (aproximadamente 1.11 mmol) se disolvió en CH2CI2:piridina, 9:1 (50 ml) y se agregó cloruro de 4-bromobencensulfonilo (566 mg, 2.21 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se filtró la mezcla de reacción y se concentró. La materia prima se disolvió luego en una solución de EtONa (400 mg, 5.87 mmol) en EtOH (35 ml) y la solución resultante se calentó bajo reflujo durante 1 hora. Se agregó después gel de sílice (1 g) a la mezcla y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Después la cromatografía de columna instantánea (CH2CI2:metanol, 9:1) proporciona el compuesto del título (100 mg, 21% por cuatro etapas) como una goma amarilla. EM (ESI + ) m/z: 426.9 [M + H] + RMN-1H (400 MHz, CDCI3): rotámeros d (ppm) 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.84 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 5.67 (bs, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70-7.75 (2d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.44 (s, 2H). EJEMPLO 51 N-[2-(1 -Propi l-pi rrol idin-3-il)-pirimidin-5-il]-4-trif I u o rom etoxi -bencensulfonamida. Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 50.4, una 2-(1-propil-pirrolidin-3-il)-pirimidin-5-ilamina cruda (aproximadamente 0.74 mmol) obtenida vía el protocolo mencionado anteriormente se trató con cloruro de 4- (trifluorometoxi)bencensulfonilo (250 µl, 1.47 mmol) en CH2CI2:piridina, 9:1 (50 ml). El tratamiento subsecuente con EtONa/EtOH y la purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (CH2CI2:metanol, 9:1) produjo el compuesto del título (44 mg, 14% por cuatro etapas) como una goma amarilla. EM (ESI + ) m/z: 431.0 [M + H] + RMN-1H (400 MHz, CDCI3): rotámeros d (ppm) 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.84 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 3.14 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.93-7.97 (2d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.44 (s, 2H). EJEMPLO 52 4-lsopropil-N-[2-(1-propil-pirrolidin-3-il)-pirimidin-5-il]-bencensulfonamida. Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 50.4, una 2-(1-propil-pirrolidin-3-il)-pirimidin-5-ilamina cruda (aproximadamente 0.13 mmol) obtenida vía el protocolo mencionado anteriormente se trató con cloruro de 4-isopropilbencensulfonilo (56 µl, 0.31 mmol) en CH2CI2:piridina, 9:1 (50 ml). El tratamiento subsecuente con EtONa/EtOH y la purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (CH2CI2:metanol, 85:15) produjo el compuesto del título (26 mg, 50% por cuatro etapas) como una goma amarilla. EM (ESI + ) m/z: 389.1 [M + H] + RMN-1H (400 MHz, CDCI3): rotámeros d (ppm) 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.21-1.23 (2d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.80 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 6.34 (bs, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.76-7.81 (2d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.54 (s, 2H). EJEMPLO 53 N-{4-[(S)-1-(3-Hidroxi-propil)-pirrolidin-3-il]-fenil}-4-isopropil-bencensulfonamida. 53.1 3-{(S)-3-[4-(4-lsopropil-bencensulfonilamino)-fenil]-pirrolidin-1- il}-propiléster del ácido acético Se disolvieron 0.21 g de 4-isopropil-N-[4-((S)-pírrolidin-3-il)-fenil]-bencen-sulfonamida (0.62 mmol) en 5 ml de dimetilformamida. Se agregaron 0.0019 mg de yoduro de sodio (0.01 mmol) y 0.13 ml de trietilamina (0.94 mmol), seguido por la adición de 0.136 mg de 3-acetoxi-1-bromo-propano (0.75 mmol). Se continuó la agitación durante 15 horas a temperatura ambiente antes de que se vertiera la mezcla de reacción en 50 ml de hielo triturado. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución de cloruro de sodio saturado. La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida para producir 0.26 g del producto crudo. ESI-EM: 445.1 [M + H] + 53.2 N-{4-[(S)-1-(3-Hidroxi-propil)-pirrolidin-3-il]-fenil}-4-isopropil-bencensulfonamida Se disolvieron 0.26 g de 3-{(S)-3-[4-(4-isopropil-bencensulfonilamino)-fenil]-pirrolidin-1-il}-propiléster del ácido acético (0.58 mmol) en 4 ml de tetrahidrofurano. Se agregaron 0.021 g de hidróxido de litio (0.88 mmol) disueltos en 4 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Se agregó un equivalente adicional de hidróxido de litio y se continuó la agitación durante 24 horas antes de que se diluyera la mezcla de reacción con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporaron hasta sequedad bajo presión reducida para producir 0.157 g del producto. ESI-EM: 403.3 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.1 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.7-2.9 (m, 4H), 2.55 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.7-1.85 (m, 2H), 1.15-1.3 (amplio, 7H). EJEMPLO 54 4-Ciclobutil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Se preparó el compuesto del título de una manera análoga a aquel descrito para el Ejemplo 37. ESI-EM: 399.1 [M + H] + EJEMPLO 55 4-Oxazol-5-il-N-[4-(1 -propi l-azetid i n-3-i I )-fen i I]- ben ce n sulfona mida 55.1 4-(1 -Propil-azetidin-3-il)-fenilamina Se disolvió 1-(3-(4-nitrofenil)azetidin-1 -il)propan-1-ona (3.16 g, 13.49 mmol) en etanol (200 ml) y se agregó SnCI2«2H2O (15.20 g, 67.45 mmol). La mezcla resultante se llevó a reflujo durante 8 horas y luego se eliminó el solvente bajo vacío. La materia prima se disolvió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con NaOH acuoso 2N (x2) y agua. La capa orgánica se secó (Na2SO ), se filtró a través de una almohadilla de celita y se evaporó. La 1-[3-(4-amino-fenil)-azetidin-1-il]-propan-1-ona cruda se disolvió luego en tetrahidrofurano (THF) (200 ml) y se agregó en gotas a 0°C LiAIH 1M en tetrahidrofurano (19.5 ml, 19.5 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se templó cuidadosamente con THF/H2O 9:1 (20 ml) a 0°C, luego se filtró a través de una almohadilla de celita y se eliminaron los solventes bajo presión reducida. La 4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenilamina cruda se utilizó sin cualquier otra purificación para la siguiente etapa. EM (ESI + ) m/z = 191.1 [M + H] + 55.2 4-Oxazol-5-il-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fen i liben ce nsulfonamida. Se disolvió la 4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenilamina cruda (40 mg, 0.21 mmol) en CH2CI2/piridina 9:1 (10 ml) y se agregó cloruro de 4-oxazol-5-il-bencensulfonilo (51 mg, 0.21 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó la mezcla de reacción con CH2CI2 y se lavó sucesivamente con HCl acuoso 1N, NaHCO3 acuoso saturado y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (CH2CI2:metanol, 95:5) para producir el compuesto del título (30 mg, 36%) como un sólido amorfo blanco. EM (ESI + ) m/z: 398.1 [M + H] + RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d (ppm) 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.75 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.62 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H). EJEMPLO 56 4-(2-Fluoro-etil)-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 55, la 4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenilamina (100 mg, 0.52 mmol) en CH2CI2/piridina 9:1 (12 ml) se trató con cloruro de 4-(2-fluoro-etil)-bencensulfonilo (117 mg, 0.52 mmol). La purificación del producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice en fase inversa (H2O + 0.1% de ácido acético:CH3CN + 0.1 % de ácido acético, 75:25) produjo el compuesto del título (11 mg, 6%) como una goma incolora. EM (ESI + ) m/z: 377.1 [M + H] + RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d (ppm) 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.59 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.00 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.76 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H). EJEMPLO 57 4-(3-Fluoro-propil)-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 55, la 4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenilamina (100 mg, 0.52 mmol) en CH2CI2/piridina 1:1 (12 ml) se trató con cloruro de 4-(3-fluoro-propil)-bencensulfonilo (161 mg, 0.68 mmol). La purificación del producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice en fase inversa (H2O + 0.1% de ácido acético:CH3CN + 0.1 % de ácido acético, 75:25) produjo el compuesto del título (40 mg, 20%) como una goma incolora. EM (ESI + ) m/z: 391.3 [M + H] + RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d (ppm) 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.34 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.66 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H). EJEMPLO 58 4-B ro mo-N-[4-( 1 -propi l-azetid i n-3-i I )-fen i I]- ben ce n sulfona mida Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 55, la 4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenilamina (1 g, 5.25 mmol) en CH2CI2/piridina 9:1 (50 ml) se trató con cloruro de 4-bromo-bencensulfonilo (1.34 g, 5.25 mmol). La purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (CH2CI2:metanol, 95:5) produjo el compuesto del título (1.1 g, 51%) como una goma incolora. EM (ESI + ) m/z: 410.0 [M + H] + RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d (ppm) 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.47 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 6.07 (bs, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H). EJEMPLO 59 4-((R)-2-Fluoro-1-metil-etil)-N-[4-(1 -propi l-azetid i n-3-il)-fen i I]-bencensulfonamida Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 55, la 4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenilamina (150 mg, 0.78 mmol) en CH2CI2/piridina 1:1 (12 ml) se trató con cloruro de 4-((R)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo (242 mg, 1.02 mmol). La purificación del producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice en fase inversa (H2O + 0.1% de ácido acético:CH3CN + 0.1 % de ácido acético, 75:25) produjo el compuesto del título (15 mg, 5%) como una goma incolora. EM (ESI + ) m/z: 391.1 [M + H] + RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d (ppm) 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.27 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.42 (m, 5H), 4.36 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 7.07 (m, 4H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H). EJEMPLO 60 4-((S)-2-Fluoro-1-metil-etil)-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 55, la 4-(1 -propil-azetidin-3-il)-fenilamina (110 mg, 0.57 mmol) en CH2CI2/piridina 1:1 (12 ml) se trató con cloruro de 4-((S)-2-fluoro-1 -metil-etil)-bencensulfonilo (178 mg, 0.75 mmol). La purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (CH2CI2:metanol, 95:5) produjo el compuesto del título (50 mg, 22%) como una goma. EM (ESI + ) m/z: 391.1 [M + H] + RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d (ppm) 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.27 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 7.07 (m, 4H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 61 N-[4-(1 -Propi l-azetidin-3-il)-fenil]-4-(3, 3, 3-trif I uoro-propil )-bencensulfonamida Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 55, la 4-(1 -propil-azetidin-3-il)-fenilamina (100 mg, 0.52 mmol) en CH2CI2/piridina 9:1 (12 ml) se trató con cloruro de 4-(3,3,3-trifluoro-propil)-bencensulfonilo (214 mg, 0.78 mmol). La purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (CH2CI2:metanol, 95:5) produjo el compuesto del título (26 mg, 11%) como una goma incolora. EM (ESI + ) m/z: 427.1 [M + H] + RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d (ppm) 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.73 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.70-4.20 (m, 5H), 7.15 (m, 4H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H). EJEMPLO 62 N-[4-(1-Propíl-azetidin-3-il)-fenil]-4-(2, 2, 2-trif luoro-etil )-bencensulfonamida Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 55, la 4-(1 -propil-azetidin-3-il)-fenilamina (100 mg, 0.52 mmol) en CH2CI2/piridina 9:1 (10 ml) se trató con cloruro de 4-(3,3,3-trifluoro-etil)-bencensulfonilo (163 mg, 0.63 mmol). La purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (CH2CI2:metanol, 95:5) produjo el compuesto del título (65 mg, 30%) como una goma incolora. EM (ESI + ) m/z: 413.1 [M + H] + RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d (ppm) 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.71 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.66-4.75 (m, 5H), 7.13 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H). EJEMPLO 63 N-[4-(1-Propil-azetidin-3-il)-fenil]-4-(2, 2, 2-trif luoro-1 -metil-etil )-bencensulfonamida Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 55, la 4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenilamina (100 mg, 0.52 mmol) en CH2CI2/piridina 9:1 (15 ml) se trató con cloruro de 4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo (145 mg, 0.52 mmol). La purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (CH2CI2:metanol, 95:5) produjo el compuesto del título (40 mg, 18%) como una goma amarilla pálida. EM (ESI + ) m/z: 427.1 [M + H] + RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d (ppm) 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.68 (m, 2H), 3.02-3.21 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.68-4.70 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H). EJEMPLO 64 4-(2, 2-D ¡fluoro- 1 -metil-etil )-N-[4-(1 -propi l-azetid i n-3-i I )-fen i liben ce nsulfonamida Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 55, la 4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenilamina (150 mg, 0.78 mmol) en CH2CI2/piridina 1:1 (12 ml) se trató con cloruro de 4-(2,2-difluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo (321 mg, 1.26 mmol). La purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (CH2CI2:metanol, 95:5) produjo el compuesto del título (40 mg, 18%) como una goma incolora. EM (ESI + ) m/z: 409.1 [M + H] + RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d (ppm) 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.36 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.54-4.65 (m, 5H), 5.76 (td, J = 3.5 Hz, 1H), 7.11 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H). EJEMPLO 65 N-[4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-bencensulfonamida Se logró el acoplamiento de sulfonamida siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 55.
Rendimiento: 75 mg (52%). EM (ESI) m/z: 429.0 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 9.75 (s, 1H), 8.29 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.60 (t, 1H, J = 7.3 Hz, 2H), 2.23 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H). EJEMPLO 66 N-[2-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-bencensulfonamida Se logró el acoplamiento de sulfonamida siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 55. Rendimiento: 15 mg (10%).
EM (ESI) m/z: 429.0 [M + H] + RMN- H (DMSO-de): d [ppm] 9.73 (s, 1H), 8.30 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.98 (m, 3H), 3.16 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.60 (t, 1H, J = 7.3 Hz, 2H), 2.23 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.39 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H). EJEMPLO 67 N-[4-((S)-1 -Propi l-pi rrolidin-3-i I )-fenil]-4-pirrol idin- 1 -Jibe n ce nsulfonamida Partiendo de la 4-bromo-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida obtenida en el Ejemplo 25 y siguiendo un procedimiento en analogía al Ejemplo 50; se obtuvo (pirrolidina, BINAP, ter-NaOC4H9, Pd2(dba)3, 140° PM (microondas)) el compuesto del título. Cromatografía CH2CI2-metanol 9:1. Rendimiento: 36 mg (14%). EM (ESI) m/z: 414.1 [M + H]+ RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 9.85 (br s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.51 (d, 2H), 3.30 (m, 6H), 2.91 (m, 2H), 2.63 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.87 (m, 4H), 1.73 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H). EJEMPLO 68 N-[4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-trifluorometilsulfanil-bencensulfonamida Se disolvió 4-((S)-1 -propilpirrolidin-3-il)fenilamina (50 mg, 0.24 mmol) en THF (5 ml) a -78°C y se agregó hexametildisilazida de potasio (146 mg, 0.73 mmol). La solución se agitó a -78°C durante 1 hora y luego se agregó fluoruro de 4-(trifluorometiltio)bencen-1-sulfonilo (64 mg, 0.24 mmol) y la solución se dejó llegar a la temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se dividió entre acetato de etilo y NaOH (2M). El extracto orgánico se separó, se secó (MgSO4), se filtró y concentró para dar el producto (97 mg, rendimiento del 89%). EM (ESI) m/z: 445.0 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 10.27 (br s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.82 (m, 3H), 2.26 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H). EJEMPLO 69 N-[4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-pirazol-1-il-bencensulfonamida Se logró el acoplamiento de sulfonamida siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 55.2; se obtuvieron 2 mg (34%) del compuesto del título. EM (ESI) m/z: 411.1 [M + H]+ RMN-1H (CH3OH-d4): d [ppm] 8.30 (s, 1H), 7.84 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.52 (s, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H). EJEMPLO 70 4-Oxazol-5-il-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Se logró el acoplamiento de sulfonamida siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 55.2. Se obtuvieron 148 mg (84% de rendimiento) del compuesto del título. EM (ESI) m/z: 412.1 [M + H] + RMN-1H (CH3OH-d4): d [ppm] 8.28 (s, 1H), 7.79 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.12 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H). EJEMPLO 71 4-Oxazol-5-il-N-[2-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Se logró el acoplamiento de sulfonamida siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 55.2. Se obtuvieron 11 mg (6% de rendimiento) del compuesto del título. EM (ESI) m/z: 412.1 [M + H]+ RMN-1H (CH3OH-d4): d [ppm] 8.29 (s, 1H), 7.82 (m, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.06 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.03 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H). EJEMPLO 72 4-(2-Oxo-pi rrol idin- 1-il)-N-[4-((S)- 1-propil-pi rrolidin-3-i l)-fenil]-bencensulfonamida Se logró el acoplamiento de sulfonamida siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 55.2. Se obtuvieron 86 mg (66% de rendimiento) del compuesto del título.
EM (ESI) m/z: 428.1 [M + H] + RMN- H (CDCI3): d [ppm] 7.72 (m, 4H), 7.12 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.53 (m, 5H), 2.27 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H). EJEMPLO 73 4-Furan-2-il-N-[4-((S)-1 -propil-pirrolid in-3-il)-feni I]-bencensulfonamida Partiendo de la 4-bromo-N[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]bencensulfonamida obtenida en el Ejemplo 25 y siguiendo un procedimiento en analogía al Ejemplo 19, se obtuvo el compuesto del título (92 mg (rendimiento del 76%)). EM (ESI) m/z: 412.1 [M + H] + RMN-1H (CH3OH-d4): d [ppm] 7.73 (s, 4H), 7.61 (s, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.95-3.40 (m, 5H), 3.32 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H). EJEMPLO 74 N-[4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-pirrol-1-il-bencensulfonamida Se logró el acoplamiento de sulfonamida siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 55. Se obtuvieron 86 mg (66% de rendimiento) del compuesto del título. EM (ESI) m/z: 411.1 [M + H] + RMN-1H (CH3OH-d4): d [ppm] 7.78 (d, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.82 (m, 3H), 2.32 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H). EJEMPLO 75 4-Azetidin-1-il-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Se preparó el compuesto del título en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 67. Se obtuvieron 9 mg (rendimiento del 11%) del compuesto del título. EM (ESI) m/z: 400.2 [M + H] + RMN-1H (CH3OH-d4): d [ppm] 7.50 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.31 (d, 2H), 3.89 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.92 (m, 3H), 2.33 (m, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H). EJEMPLO 76 4-(2-Oxo-oxazolidin-3-il)-N-[4-((S)-1 -propi l-pi rrolid i n-3-il)-fen i liben ce nsulfonamida Se preparó el compuesto del título en analogía al procedimiento descrito en el Ejemplo 67. Se obtuvieron 7 mg (rendimiento del 10%) del compuesto del título. EM (ESI) m/z: 430.2 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 7.74 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.50 (m, 4H), 2.96 (m, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H). EJEMPLO 77 4-(2,2-Difluoro-1 -metil-eti I )-N-[4-((S)- 1 -propil-pirrol idin-3-il )-fenil]- bencensulfonamida Se logró el acoplamiento de sulfonamida siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 55.2. La purificación por cromatografía de acetato de etilo-CH2CI2 1:1 dio 36 mg (rendimiento del 12%) del compuesto del título. EM (ESI) m/z: 423.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3): d [ppm] 7.74 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.14 (m, 1H), 3.30 (m, 5H), 2.82 (m, 1H), 2.65 (t, 1H, J = 7.3 Hz, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.31 (d, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H). EJEMPLO 78 N-[4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-bencensulfonamida Se logró el acoplamiento de sulfonamida siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 55.2. Se obtuvieron 57 mg (43% de rendimiento) del compuesto del título. EM (ESI) m/z: 441.1 [M + H] + RMN-1H (CH3OH-d4): d [ppm] 7.72 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.51 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), .182 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.47 (d, 3H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H). EJEMPLO 79 [4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida del ácido benzofuran-2-sulfóníco Se logró el acoplamiento de sulfonamida siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 55.2. La cromatografía (utilizando acetato de etilo-metanol) del 1-50% dio 52 mg (rendimiento del 24%) del compuesto del título. EM (ESI) m/z: 385.1 [M + H] + RMN-1H (DMSO-d6): d [ppm] 10.50 (br s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.34 (m, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.61 (m, 5H), 2.22 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.52 (m, 3H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H). EJEMPLO 80 [4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-isoxazol-5-il-tiofen-2-sulfónico Se disolvió 4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenilamina (100 mg, 0.49 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). Subsecuentemente, se agregaron dimetilaminopiridina (24 mg, 0.20 mmol) y cloruro de 5-(5-isoxazil)tiofen-2-sulfonilo (159 mg, 0.64 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se trató con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto crudo. Se purificó el producto crudo con cromatografía de gel de sílice con diclorometano/metanol (100:0 a 96:4) como eluyente, produciendo el producto purificado (67 mg, 33%). EM (ESI) m/z: 418.1 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 8.65 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.12 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.16 (d, 2H), 3.10 (m, 3H), 2.28 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H). EJEMPLO 81 [4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-isoxazol-3-il-tiofen-2-sulfónico Se logró el acoplamiento de sulfonamida siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 80. Se obtuvo el compuesto del título en una cantidad de 66 mg; rendimiento del 32%. EM (ESI) m/z: 418.1 [M + H] + RMN-1H (DMSO-d6): d [ppm] 8.72 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.16 (d, 2H), 3.10 (m, 3H), 2.33 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H). EJEMPLO 82 [4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-oxazol-5-il-tiofen-2-sulfónico Se logró el acoplamiento de sulfopamida siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 80. Se obtuvo el compuesto del título en una cantidad de 110 mg (rendimiento del 54%). EM (ESI) m/z: 418.1 [M + H]+ RMN-1H (CH3OH-d4): d [ppm] 8.70 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.18 (d, 2H), 3.04 (m, 3H), 2.32 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H). EJEMPLO 83 N-(4-Azetidin-3-il-fenil)-4-(2, 2-dif luoro-1 -meti l-etil)-bencensulfonamida Etapa 1: Acoplamiento de sulfonamida utilizando cloruro de 4-( 1,1-difluoropropan-2-il)bencen-1-sulfonilo, siguiendo un procedimiento en analogía a aquel utilizado en el Ejemplo 55. Se obtuvieron 90 mg (29%) del compuesto del título. EM (ESI) m/z: 467.1 [M + H] + Etapa 2: Desprotección de boc, siguiendo un procedimiento en analogía a aquel utilizado en el Ejemplo 46.4. Se obtuvieron 77 mg (100%) del compuesto del título. EM (ESI) m/z: 367.1 [M + H]+ EJEMPLO 84 4-lsopropil-N-[4-((S)-1-etil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Se disolvieron 0.3 g de 4-isopropil-N-((S)-4-pirrolidin-3-il-fenil)-bencensulfonamida (0.87 mmol) en 20 ml de diclorometano. Después de la adición de 0.07 ml de ácido acético, 0.073 ml de acetaldehído (1.31 mmol) y 0.277 g de triacetoxiborohidruro de sodio (1.31 mmol), se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se evaporó, el residuo se disolvió en agua y el pH se ajusto a pH 8-9 con solución de hidróxido de sodio acuoso. La fase acuosa se extrajo tres veces con dietiléter, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó vía cromatografía de gel de sílice (columna de cromaticidad de enlace) con diclorometano, diclorometano/metanol al 4% como eluyente para producir 64 mg del compuesto del título. ESI-EM: 373.25 [M + H] + RMN-'H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.1 (bs, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.25 (d, 6H), 1.15 (t, 3H). EJEMPLO 85 4-lsopropil-N-[4-((S)-1-metil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Se preparó la 4-isopropil-N-[4-((S)-1-metil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida como se describió para el Ejemplo 84, pero utilizando solución de formaldehído acuoso como fuente para el reactivo de carbonilo. ESI-EM: 359.2 [M + H] + RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.0 (s, amplio, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.2 (m, 6H). De acuerdo con los Ejemplos descritos anteriormente, se prepararon los Ejemplos 86 a 93. Los compuestos se caracterizaron por los siguientes datos físicos. EJEMPLO 86 Clorhidrato de 4-(2-fluoro-etil)-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]- bencensulfonamida ESI-EM: 391.4 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): d [ppm] 11.35 (bs, 1H), 10.35 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 3.8-3.2 (m, 5H), 3.15-2.95 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 0.9 (t, 3H). EJEMPLO 87 4-((S)-2-Fluoro-1-metil-etil)-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida ESI-EM: 405.15 [M + H] + RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.75 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.35 (bs, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.3 (d, 3H), 0.9 (t, 3H). EJEMPLO 88 N-[4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-(3,3,3-trifluoro-propil)-bencensulfonamida ESI-EM: 441.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.75 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.7 (bs, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.9 (m, 3H), 2.7 (m, 1H), 2.2-2.6 (varios m, 6H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.9 (t, 3H). EJEMPLO 89 [4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-propil-tiofen-2- sulfónico ESI-EM: 393.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.3 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.5 (m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.5-1.7 (m, 4H), 0.9 (m, 6H). EJEMPLO 90 N-[4-((R)-1-Alil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-(2,2-difluoro-ciclopropil)-bencensulfonamida ESI-EM: 419.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.65 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.0 (bs, 1H), 5.8 (m, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.55 (m, 1H). EJEMPLO 91 [4-((S)-1-Propil-pírrolidin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-metil-piridin-2-sulfónico ESI-EM: 360.1 [M + H] + RMN-'H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.5 (s, 1H), 7.9 (bs, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.4 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.2 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.5 (m, 2H), 0.9 (t, 3H). EJEMPLO 92 4-(3-Fluoro-propil)-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]- bencensulfonamida ESI-EM: 405.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.3 (bs, 1H), 4.4 (dt, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.9 (t, 3H). EJEMPLO 93 4-((R)-2-Fluoro-1-metil-etil)-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida ESI-EM: 405.15 [M + H] + RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.75 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.5 (bs, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.3 (d, 3H), 0.9 (t, 3H). EJEMPLO 94 N-[4-( (S)-1 -Ciclopropi I meti l-pi rrol id i n-3-i I )-f eni l]-4-i so propi I-bencensulfonamida Se preparó N-[4-((S)-1 -ciclopropi I meti l-pi rrol id i n-3-i I )-fenil]-4-isopropil-bencen-sulfonamida como se describió para la 4-isopropil- N-[4-((S)-1-etil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida en el Ejemplo 84, pero utilizando ciclopropilcarbaldehído como reactivo de carbonilo. ESI-EM: 399.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.65 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.25 (s, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.2 (d, 6H), 0.9 (m, 1H), 0.45 (d, 2H), 0.1 (d, 2H). De acuerdo con los Ejemplos descritos anteriormente, se prepararon los Ejemplos 95 a 119. Los compuestos se caracterizan por los siguientes datos físicos. EJEMPLO 95 4-(2-FI uoro- 1-f luorometil-etil)-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fení liben ce nsulfonamida ESI-EM: 423.15 [M + H] + RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.75 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.3 (s, 1H), 4.75 (d, 2H), 4.65 (d, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.45 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.9 (t, 3H). EJEMPLO 96 N-{4-((S)-1-(2-Fluoro-etil)-pirrolidin-3-il)-fenil}-4-isopropil-bencensulfonamida ESI-EM: 391.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 4.63 (t, 1H), 4.5 (t, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.7-3.0 (varios m, 5H), 2.5 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.2 (d, 6H). EJEMPLO 97 4-lsopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida ESI-EM: 401.15 [M + H] + RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.1 (m, 3H), 4.0 (m, 0.5H), 3.8 (m, 2H), 3.65 (m, 0.5H), 3.5 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 2.95 (sept, 1H), 2.8 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.2 (d, 6H), 1.15 (m, 3H9. EJEMPLO 98 N-[4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluorometoxi-bencen sulfona mida ESI-EM: 429.15 [M + H] + RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.7 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.3 (bs, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.9 (t, 3H). EJEMPLO 99 N-[2-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluorometoxi-bencensulfonamida ESI-EM: 429.15 [M + H] + EJEMPLO 100 N-[4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-2-trifluorometil-bencensulfonamida ESI-EM: 413.15 [M + H] + RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.1 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.9 (bs, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.4 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).
EJEMPLO 101 N-[4-((S)-1-Alil-pirrolidin-3-il)-fenil]-2-trifluorometoxi-bencensulfonamida ESI-EM: 427.1 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): d [ppm] 11.3 (bd, 1H), 10.45 (m, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.1 (d, 2H), 6.0 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 2.9-3.75 (varios m, 5H), 2.3 (m, 1H), 1.95 (m, 1H). EJEMPLO 102 N-((S )-4- Pirrol id i n-3-il-fen i I )-4-trifluorometoxi-bencen sulfonamida ESI-EM: 387.05 [M + H] + RMN-'H (DMSO-de, 400 MHz): d [ppm] 7.85 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.2 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.7 (m, 1H). EJEMPLO 103 N-[4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-bencensulfonamida ESI-EM: 427.2 [M + H] + RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.7 (bs, 1H), 3.4 (m, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.5 (m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.9 (t, 3H). EJEMPLO 104 N-[4-((S)-1-Etil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida ESI-EM: 415.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.8 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 4.9 (bs, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.5-2.7 (varios m, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.15 (t, 3H). EJEMPLO 105 [4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-sulfónico ESI-EM: 385.0 [M + H] + RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.25 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.8 (d, 1H), 5.1 (bs, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.4-2.6 (varios m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.9 (t, 3H). EJEMPLO 106 N-[4-((S)-1-Alil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonamida ESI-EM: 403.4 [M + H] + EJEMPLO 107 N-[4-((S)-1-Alil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-(3-fluoro-propil)-bencensulfonamida ESI-EM: 403.15 [M + H] + EJEMPLO 108 4- (3-F I u oro- pro pi I )-N-((S)-4-pi rrol id i n-3-il-fen i I )-bencen sulfona mida ESI-EM: 363.1 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): d [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 4.6 (bs), 4.5 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.6 (m, 1H). EJEMPLO 109 4-((S)-2-Fluoro-1-metil-etil)-N-((S)-4-pirrolidin-3-il-fenil)-bencensulfonamida ESI-EM: 363.05 [M + H] + RMN-'H (CH3OH-d4, 400 MHz): d [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 4.5 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.95-3.35 (varios m, 6H), 2.7 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.3 (d, 3H). EJEMPLO 110 4-((R)-2-FI uoro- 1-m?til-etil)-N-((S)-4-pirrolidin-3-il-f enil )-bencensulfonamida ESI-EM: 363.1 [M + H] + RMN-1H (ácido acético-d4, 400 MHz): d [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.2 (m, 4H), 4.55 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.2 ( , 2H), 2.4 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.3 (d, 3H). EJEMPLO 111 N-[4-((S)-1-Metil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida ESI-EM: 401.1 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): d [ppm] 7.9 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 3.2 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.65 (m, 1H).
EJEMPLO 112 N-[4-((R)-1-Alil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-(2,2, 2-trif luoro-1 -metil-etil)-bencensulfonamida ESI-EM: 439.1 [M + H]+ RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d 7.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.9 (m, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.5 (d, 3H). EJEMPLO 113 N-[4-((S)-1-Alil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-((R)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonamida ESI-EM: 403.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.75 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.9 (m, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 3H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H9, 2.65 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.3 (d, 3H). EJEMPLO 114 N-{4-((S)-1-(3-Fluoro-propil)-pirrolidin-3-il]-fenil}-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida ESI-EM: 447.1 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): d [ppm] 10.25 (bs, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 4.55 (t, 1H), 4.4 (t, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.65 (m, 1H).
EJEMPLO 115 4-Meta n sulfo ni l-N-[4-((S)-1 -propi l-p¡ rrol id i n-3-i I )-f en ¡ liben ce nsulfonamida ESI-EM: 423.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.95 (m, 4H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.2 (bs, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.5 (m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.9 (t, 3H). EJEMPLO 116 N-[4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-ureido-bencensulfonamida ESI-EM: 403.1 [M + H] + EJEMPLO 117 4-Ciano-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida ESI-EM: 370.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.85 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.0 (bs, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.5 (m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.9 (t, 3H). EJEMPLO 118 4-(1- etil-1 H-pirazol-4-il )-N-[4-((S)- 1 -propil-pi rrolid in-3-il )-feni I]-bencensulfonamida ESI-EM: 425.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.75 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.3 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.5 (m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.9 (t, 3H). EJEMPLO 119 Clorhidrato de [4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida del ácido 1-etil-1 H-pirazol-4-sulfónico ESI-EM: 363.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.65 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 4.25 (bs, 1H), 4.1 (q, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.4-2.55 (m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.4 (t, 3H), 0.9 (t, 3H). EJEMPLO 120 Clorhidrato de 4-morf o lin-4-il-N-[4-((S )-1 -propil-pi r rolidin-3-il)-fe nimben ce nsulfonamída Una solución de 0.07 g de rac-2, 2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftaleno (BINAP, 0.11 mmol) y 0.043 g de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.05 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano se agregaron en gotas a una solución de 0.25 g de 4-bromo-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida (del ejemplo 25 (0.59 mmol)), 0.078 ml de morfolina (0.9 mmol), y 0.104 g de ter-butilato de sodio (1.08 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 5 ! horas, y, después de la adición adicional de 0.04 ml de morfolina, por otras 2 horas. Después de la evaporación, se trató el residuo con agua, se extrajo dos veces con dietiléter y diclorometano cada una, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el solvente se evaporó. El producto obtenido así se purificó vía cromatografía de gel de sílice utilizando un gradiente de diclorometano/metanol de 0-12%. ESI-EM: 430.2 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): d [ppm] 11.25 (d, amplio, 1H), 10.05 (m, 1H), 9.4 (bs, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.0 (d, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.5-3.8 (m, 5H), 3.2 (m, 4H), 3.0-3.1 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 0.9 (t, 3H). De acuerdo con los ejemplos descritos anteriormente, se prepararon los ejemplos 121 a 132. Los compuestos se caracterizan por los siguientes datos físicos. EJEMPLO 121 4-Benci loxi- N-[4-((S )- 1 -propil-pi rrol id ¡n-3-¡ I )-fen i l]-ben ce nsulfona mida ESI-EM: 451.1 [M + H] + EJEMPLO 122 4-H id roxi- N-[4-( (S )- 1 -propi l-pi rrol id i n-3-i I )-fen i I] - ben ce n sulfona mida ESI-EM: 361.1 [M + H] + RMN-1H (DMSO-ds, 400 MHz): d [ppm] 10.0 (bs, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.3-2.45 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.4 (m, 2H), 0.85 (t, 3H). EJEMPLO 123 N-[4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-vinil-bencensulfonamida ESI-EM: 371.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.7 (q, 1H), 5.8 (d, 1H), 5.4 (d, 1H), 4.25 (bs, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.35-2.5 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.5 (m, 2H), 0.9 (t, 3H). EJEMPLO 124 N-[2-( (S )- 1 -Propi l-pi rrol id i n-3-i I )-fen i l]-4-vi ni I-be ncen sulfona mida ESI-EM: 371.1 [M + H] + RMN- H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.75 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.05-7.2 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 6.65 (q, 1H), 5.8 (d, 1H), 5.35 (d, 1H), 5.0 (bs), 3.45 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.65-2.8 (m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 0.9 (t, 3H). EJEMPLO 125 Cloruro de 4-fluoro-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida ESI-EM: 363.1 [M + H] + RMN- H (DMSO-de, 400 MHz): d [ppm] 11.25 (bd, 1H), 10.4 (m, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 3.2- 3.8 (m, 5H), 2.9-3.1 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 0.9 (t, 3H). EJEMPLO 126 Clorhidrato de 3,4-difluoro-N-[4-((S)-1 -propil-pirrol¡din-3-¡l)-fenil]-bencensulfonamida ESI-EM: 381.2 [M + H] + RMN- H (DMSO-de, 400 MHz): d [ppm] 11.25 (bd, 1H), 10.55 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 3.2- 3.8 (m, 5H), 2.9-3.15 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO 127 4-(3,3-Difluoro-pirrol idin- 1-il )-N-[4-((S)-1 -propil-pi rrolidin-3-i l)-fenil]-bencensulfonamida ESI-EM: 450.1 [M + H] + EJEMPLO 128 N-[4-(1-Bencil-pirrolidin-3-il)-3-fluoro-fenil]-4-isopropil-bencensulfonamida 128.12-Fluoro-4-nitro-1-vinil-benceno RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.0 (m, 1H), 5.6 (m, 1H). 128.21-Bencil-3-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-pirrolidina ESI-EM: 301.1 [M + H] + 128.31-Bencil-3-(2-fluoro-4-amino-fenil)-pirrolidina ESI-EM: 271.1 [M + H] + 128.4 N-[4-(1 -Ben ci l-pi rrol id i n-3-i I )-3-f luoro-f eni l]-4-isopropi I-bencensulfonamida ESI-EM: 453.15 [M + H] + De acuerdo con los ejemplos descritos anteriormente, se prepararon los ejemplos 129 a 131. Los compuestos se caracterizan por los siguientes datos físicos. EJEMPLO 129 N-(3-Fluoro-4-pirrolidin-3-il-fenil)-4-isopropil-bencensulfonamida ESI-EM: 363.15 [M + H] + EJEMPLO 130 Clorhidrato de N-[3-fluoro-4-(1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-isopropil- bencensulfonamida ESI-EM: 405.15 [M + H] + RMN- H (DMSO-de, 400 MHz): d [ppm] 11.2 (bs, 1H), 10.65 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.45 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 3.85-3.2 (m, 4H), 3.15-2.9 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.2 (d, 6H), 0.9 (t, 3H). EJEMPLO 131 (-)-N-[6-(1-Propil-pirrolidin-3-il)-piridin-3-il]-4-isopropil-bencen-sulfonamida El compuesto racémico, N-[6-(1-propil-pirrolidin-3-il)-piridin-3-il]-4-isopropil-bencen-sulfonamida, se sometió a una cromatografía quiral en una columna CHIRACEL AD preparativa utilizando n-hexano/etanol/trietilamina (85:15:1) como eluyente. Las fracciones que contienen solamente el enantiómero deseado son analizadas por HPLC quiral analítica y se combinaron. ESI-EM: 388.1 [M + H] + [a]D: -18.1° EJEMPLO 132 Clorhidrato de ( + )-N-[6-(1-propil-pirrolidin-3-il)-piridin-3-il]-4-isopropil-bencen-sulfonamida El compuesto racémico, N-[6-(1-propil-pirrolidin-3-il)-piridin-3-il]-4-isopropil-bencen-sulfonamida, se sometió a una cromatografía quiral en una columna CHIRACEL AD preparativa utilizando n-hexano/etanol/trietilamina (85:15:1) como eluyente. Las fracciones que contienen solamente el enantiómero deseado son analizadas por HPLC quiral analítica y se combinaron. ESI-EM: 388.1 [M + H] + [a]D: +17.2° EJEMPLO 133 N-[4-((S)-1 -Propi l-pi rroli di n-3-il )-fenil]-4-trif luorometoxi-bencensulfonamida 133.1(S)-3-Fenil-1 -propil-pi pe ridina Se disolvió 1 g (6.2 mmol) de (S)-3-fenilpiperidina comercialmente disponible en diclorometano y 0.37 ml de ácido acético (6.51 mmol). Después de la adición de 0.5 ml de propanal (6.93 mmol) y 1.97 g de triacetoxiborohidruro de sodio (9.3 mmol), se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó agua, las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para producir 1.1 g de (S)-3-fenil-1-propil-piperidina.
ESI-EM: 204.1 [M + H] + 133.2 (S)-3-(4-Nitro-fenil)-1-propil-piperid ina ESI-EM: 249.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.15 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.3 (m, 2H), 1.9-2.1 (m, 3H), 1.65-1.85 (m, 2H), 1.4-1.6 (m, 2H), 0.9 (t, 3H). 133.3(S)-3-(4-Amino-fenil)-1-propil-piperidina ESI-EM: 219.1 [M + H] + 133.4 N-[4-((S)-1 -Propil-pirrolidi n-3-il)-fen i l]-4-trif luorometoxi- bencensulfonamida Siguiendo un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 55.2, se logró el acoplamiento de sulfonamida. ESI-EM: 443.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.8 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.7 (bs, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.4 (m, 1H), 0.9 (t, 3H). EJEMPLO 134 Clorhidrato de N-[2-fluoro-4-(1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-isopropil-bencensulfonamida 134.12-F I u oro- 1-nitro-4-vi ni I-benceno Se disolvieron 4-bromo-2-fluoro-1-nitro-benceno (691 mg, 3.14 mmol), tributil-vinil-estannano (1.2 g, 3.77 mmol), trifenilfosfina (49 mg, 0.19 mmol) y tetrakistrifenilfosfinpaladio(O) (73 mg, 0.06 mmol) en tolueno (25 ml) y se agitaron durante 5 horas a reflujo. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre agua (25 ml) y dietiléter (50 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró in vacuo para producir un aceite (1.8 g). El residuo se purificó vía cromatografía de gel de sílice con ciciohexano/acetato de etilo (gradiente 0 - 5 %). Las fracciones que contiene el producto se combinaron y el solvente se evaporó para dar un aceite (360 mg, 69%). 134.21-Bencil-3-(3-fluoro-4-nitro-fenil)-pirrolidina Se disolvió 2-fluoro-1-nitro-4-vinil-benceno (360 mg, 2.15 mmol) en diclorometano (2 ml), se agregó ácido trifluoroacético (70 µl, 0.88 mmol), seguido por adición lenta de N-bencil-N-(metoximetil)-N-trimetílsililmetilamina (633 mg, 2.67 mmol). Se continuó la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó otra porción de N-bencil-N-(metoximetil)-N-trimetilsililmetilamina (300 mg, 1.26 mmol) y se continuó la agitación durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (25 ml), se lavó con NaHCO3 acuoso (15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir un aceite (900 mg). El producto crudo se purificó vía cromatografía de gel de sílice con ciciohexano/acetato de etilo (gradiente 0 - 25 %). Las fracciones que contiene el producto se combinaron, el solvente se evaporó para producir un aceite (550 mg, 85%). ESI-EM: 301.1 [M + H] + 134.34-(1-Bencil-pirrolidin-3-il)-2-fluoro-fenilamina Se disolvió 1-bencil-3-(3-fluoro-4-nitro-fenil)-fenilamina (550 mg, 1.83 mmol) en metanol (30 ml), se agregó dicloruro de estaño (3.125 g, 16.48 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas. El metanol se evaporó, se agregaron hidróxido de sodio 1 N (60 ml) y acetato de etilo y se continuó la agitación. Las sales de estaño se extrajeron por filtraron, se separó la fase acuosa, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir un aceite (400 mg). ESI-EM: 271.1 [M + H] + 134.4 N-[4-(1-Bencil-pirrolidin-3-il)-2-f luoro-f enil] -4-isopro pil-bencensulfonamida Se disolvieron 4-(1-bencil-pirrolidin-3-il)-2-fluoro-fenilamina (400 mg, 1.48 mmol) y cloruro de 4-isopropilfenilsulfonilo (324 mg, 1.48 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml). Se agregó trietilamina (0.62 ml, 4.44 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente (10% de conversión) y subsecuentemente se llevó a reflujo durante 4 horas (30% de conversión). Se agregaron porciones pequeñas de cloruro de 4-isopropil-fenilsulfonilo y trietilamina y la mezcla de reacción se agitó 15 minutos a 150°C en el microondas (CEM). Este procedimiento se repitió hasta que se observó la conversión completa. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se trató con acetato de etilo (50 ml) y se extrajo dos veces con agua ligeramente acida. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un aceite (170 mg, 21%). ESI-EM: 453.1 [M + H] + 134.5N-(2-Fluoro-4-pirrolidin-3-il-fenil)-4-isopropil-bencensulfonamida Una mezcla de N-[4-(1-bencil-pirrolidin-3-il)-2-fluoro-fenil]-4-isopropil-bencensulfonamida (170 mg, 0.31 ol) y 10% de paladio sobre carbón (20 mg) en acetato de etilo (25 ml) y ácido acético (10 ml) se hidrogenó durante la noche (20% de conversión). La mezcla de reacción se irradió con una lámpara infrarroja durante 3 horas (conversión completa). El catalizador se filtró, y el solvente se eliminó bajo vacío para producir un aceite (45 mg, 64% de pureza, 26%). ESI-EM: 363.1 [M + H] + 134.6 Clorhidrato de N-[2-fluoro-4-(1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-isopropil-bencensulfonamida Se disolvieron N-(2-fluoro-4-pirrolidin-3-il-fenil)-4-isopropil-bencensulfonamida (45 mg, 0.08 mmol) y propionaldehído (4.7 mg, 0.08 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). Se agregaron subsecuentemente a la mezcla de reacción ácido acético (10 µl, 0.12 mmol) y trisacetoxiborohidruro de sodio (34 mg, 0.16 mmol) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en NaHCO3 acuoso (10 ml) y se extrajo con dietiléter (30 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad para producir un aceite (45 mg). El residuo se disolvió en dietiléter (25 ml) y se agregó HCl en éter y se agitó durante la noche.
El solvente se decantó y se agregó al residuo 3 ml de H2O. Esta solución se liofilizó para producir el producto puro (32 mg, 81%). ESI-EM.405.1 [M + H] + RMN-1H (CH3OH-d4): d [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.0 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.2-2.g (m, 4H), 2.8 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.6 (m, 2H), 1.2 (d, 6H), 1.0 (t, 3H). EJEMPLO 135 Acetato de 4-isopropil-N-(2-metoxi-4-pirrolidin-3-il-fenil)-bencensulfonamida 135.14-Bromo-2-metoxi-1 -nitro-benceno A una solución de 4-bromo-2-fluoro-1-nitro-benceno (2.0 g, 9.09 mmol) en metanol (50 ml) se agregó metanolato de sodio (30% en metanol) (1.64 g, 9.09 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua (30 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó hasta sequedad para producir un sólido cristalino (2.1 g, 9g%). RMN-1H (DMSO-de): d [ppm] 7.g (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 4.0 (s, 3H). 135.22-Metoxi-1-nitro-4-vi ni I-benceno Se disolvieron 4-bromo-2-metoxi-1-nitro-benceno (601 mg, 3.14 mmol), tributil-vinil-estannano (1.2 g, 3.77 mmol), trifenilfosfina (4g mg, O.ig mmol) y tetrakistrifenilfosfin-paladio(O) (73 mg, 0.06 mmol) se disolvieron en tolueno (25 ml) y se agitaron durante 5 horas a reflujo. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre agua (25 ml) y dietiléter (50 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró in vacuo para producir un aceite (2.0 g). El residuo se purificó vía cromatografía de gel de sílice con ciciohexano/acetato de etilo (gradiente 0 - 25 %). Las fracciones que contiene el producto se combinaron, se evaporó el solvente para dar un aceite (435 mg, 72%). 135.31-Bencil-3-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-pirrolidina Se disolvió 2-metoxi-1-nitro-4-vinil-benceno (435 mg, 2.43 mmol) en diclorometano (2 ml), se agregó ácido trifluoroacético (80 µl, 1.0 mmol), seguido por adición lenta de N-bencil-N-(metoximetil)-N-trimetilsililmetilamina (715 mg, 3.01 mmol). Se continuó la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó otra porción de N-bencil-N-(metoximetil)-N-trimetilsililmetilamina (300 mg, 1.26 mmol) y se continuó la agitación durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (25 ml), se lavó con NaHCO3 acuoso (15 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir un aceite (970 mg). El producto crudo se purificó vía cromatografía de gel de sílice con ciciohexano/acetato de etilo (gradiente 0 - 50 %). Las fracciones que contiene el producto se combinaron, el solvente se evaporó para producir un aceite (320 mg, 46%). ESI-EM: 313.1 [M + H] + 135.44-(1-Bencil-pirrolidin-3-il)-2-metoxi-fenilamina Se disolvió 1-bencil-3-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-pirrolidina (350 mg, 1.12 mmol) en metanol (20 ml), se agregó dicloruro de estaño (1.912 g, 10.08 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas. Se evaporó el metanol, se agregaron hidróxido de sodio 1 N (50 ml) y acetato de etilo y se continuó la agitación. Se extrajeron por filtración sales de estaño, se sepa la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir un aceite (220 mg, 70%).
ESI-EM: 283.1 [M + H] + 135.5 N-[4-(1-Benci l-pi rrol id ¡n-3-¡ I )-2-metoxi-f eni l]-4-¡ so propi I-bencensulfonamida Se disolvieron 4-(1-bencil-pirrolidin-3-il)-2-metoxi-fenilamina (220 mg, 0.78 mmol) y cloruro de 4-isopropilfenilsulfonilo (170 mg, 0.78 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). Se agregó trietilamína (0.32 ml, 2.34 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente (10% de conversión) y se llevó a reflujo subsecuentemente durante 4 horas (70% de conversión). Se agregaron una pequeña porción de cloruro de 4-isopropilfenilsulfonilo y trietilamina y la mezcla de reacción se agitó 15 minutos a 150°C en el microondas (CEM). El solvente se evaporó bajo presión reducida, se trató el residuo con acetato de etilo (50 ml) y se extrajo dos veces con agua ligeramente acida. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un aceite (470 mg). El producto crudo se purificó vía cromatografía de gel de sílice con ciciohexano/acetato de etilo (gradiente 0 - 100 %). Las fracciones que contiene el producto se combinaron, se evaporó el solvente para producir un aceite (143 mg, 40%). ESI-EM: 465.1 [M + H]+ 135.6 Acetato de 4-isopropil-N-(2-metox¡-4-pi rrol id i n-3-M-f enjeben ce nsulfonamida Una mezcla de N-[4-(1-bencil-pirrolidin-3-il)-2-metoxi-fenil]-4-isopropil-bencensulfonamida (143 mg, 0.31 mmol) y 10% de paladio sobre carbón (20 mg) en acetato de etilo (20 ml) y ácido acético (20 ml) se hidrogenó durante 4 horas a temperatura ambiente. El catalizador se filtró, y se eliminó el solvente bajo vacío para producir un aceite (100 mg, 71%). ESI-EM: 375.2 [M + H] + RMN-1H (D2O): d [ppm] 7.6 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.3 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.6-3.4 (m, 6H), 3.2 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.2 (d, 6H). EJEMPLO 136 Clorhidrato de 4-isopropil-N-[2-metoxi-4-(1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida Se disolvieron acetato de 4-isopropil-N-(2-metoxi-4-pirrolid¡n-3-il-fenil)-bencensulfonamida (40 mg, 0.09 mmol) y propionaldehído (5.1 mg, 0.09 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). Se agregaron subsecuentemente a la mezcla de reacción ácido acético (10 µl, 0.12 mmol) y trisacetoxiborohidruro de sodio (37 mg, 0.18 mmol) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en NaHCO3 acuoso (10 ml) y se extrajo con dietiléter (30 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad para producir un aceite (30 mg). El residuo se disolvió en dietiléter (25 ml) y se agregó HCl en éter y se agitó durante la noche. El solvente se decantó y se agregó al residuo 3 ml de H2O. Esta solución se liof il izó para producir el producto puro (23 mg, 48%). ESI-EM.417.1 [M + H] + RMN-1H (CH3OH-d4): d [ppm] 7.6 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.3 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 3.5 (m, 5H), 3.3-3.2 (m, 2H), 3.0-2.9 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.2 (d, 6H), 1.0 (t, 3H). EJEMPLO 137 Clorhidrato de N-[4-(1-alil-pirrolidin-3-il)-2-metoxi-fenil]-4-isopropil-bencensulfonamida A acetato de 4-isopropil-N-(2-metoxi-4-pirrolidin-3-il-fenil)-bencensulfonamida (40 mg, 0.09 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se agregó bromuro de alilo (8 µl, 0.1 mmol) y K2CO3 (36 mg, 0.26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (35 ml) y se extrajo dos veces con dietiléter (20 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó hasta sequedad para producir un aceite (36 mg). El residuo se disolvió en dietiléter (25 ml) y se agregó HCl en éter y se agitó durante la noche. El solvente se decantó y se agregó al residuo 3 ml de H2O. Esta solución se I iof i I izó para producir el producto puro (17 mg, 37%). ESI-EM.415.1 [M + H] + RMN-1H (CH3OH-d4): d [ppm] 7.6 (d, 2H), 7.3 (m, 3H), 6.8 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 5.9 (m, 1H), 5.3 (d, 1H), 5.2 (d, 1H), 3.4 (s, 3H), 3.2 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 3H), 2.6 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.2 (d, 6H). EJEMPLO 138 Clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-(1-propil-piperidin-3-il)-fenil]- bencensulfonamida 138.13-Fenil-1-propil-piperi dina Se disolvieron 3-fenil-piperidina (4.0 g, 24.81 mmol) y propionaldehído (1.8 ml, 24.81 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml). Se agregaron subsecuentemente a la mezcla de reacción ácido acético (2.14 ml, 37.21 mmol) y trisacetoxiborohidruro de sodio (10.515 g, 4g.61 mmol) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en solución de NaHCO3 acuoso (50 ml) y dietiléter (100 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporaron hasta sequedad para producir el producto crudo (4.6 g, 87% de pureza). ESI-EM.204.15 [M + H] + 138.23-(4-Nitro-fenil)-1-propil-piperidina A 3-fenil-1-propil-piperidina enfriada con hielo (4.6 g, ig.73 mmol) y KNO3 (2.254 g, 22.29 mmol) se agregó H2SO4 concentrado. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otros 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregó cautelosamente hielo y se ajustó subsecuentemente el pH a 9-10. La fase acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporaron hasta sequedad para producir el producto crudo (5.2 g, 81 % de pureza). ESI-EM.24g.15 [M + H] + 138.34-(1 -Propil-pi peridin-3-il)-fenilamina Se disolvió 3-(4-nitro-fenil)-1 -propil-piperidina (5.2 g, 1.86 mmol) en metanol (35 ml), se agregó dicloruro de estaño (3.78 g, 16.74 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a reflujo, durante 2 horas y durante la noche a temperatura ambiente. El metanol se evaporó, se agregaron hidróxido de sodio (50 ml) y acetato de etilo y se continuó la agitación. Se extrajeron por filtración sales de estaño, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó el solvente bajo presión reducida para producir el producto crudo (450 mg, 90% de pureza). 138.4Clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-(1-propil-piperidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida. Se disolvieron 4-(1-propil-piperidin-3-il)-fenilamina (600 mg, 1.65 mmol) y cloruro de 4-isopropil-fenilsulfonilo (397 mg, 1.81 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml). Se agregó trietilamina (760 µl, 5.44 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, el residuo se trató con dietiléter (50 ml) y se extrajo tres veces con agua (3 x 30 ml). La fase orgánica se trató con solución de HCl 1 molar. La solución acuosa acida se hizo alcalina con solución de NaOH a pH 9-10 y luego se extrajo con acetato de etilo (25 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto crudo (580 mg). El producto crudo se purificó vía cromatografía de gel de sílice con acetato de etilo. Las fracciones que contiene el producto se combinaron, se evaporó el solvente para producir el producto puro que se convirtió luego en la sal clorhidrato vía la adición de una solución de HCl 1 N en dietiléter. El precipitado se extrajo por filtración y se secó in vacuo para dar el producto puro (283 mg, 39%). ESI-EM.401.15 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): d [ppm] 10.3 (s, 1H), 10.25 (bs, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.1-2.8 (m, 6H), 1.9 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.2 (d, 6H), 0.9 (t, 3H). Siguiendo el procedimiento análogo al Ejemplo 138.4 se prepararon los compuestos de los Ejemplos 130 a 142. Los compuestos se caracterizan por los siguientes datos físicos. EJEMPLO 13g Clorhidrato de N-[4-(1-propil-piperidin-3-il)-fenil]-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida ESI-EM.443.15 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): d [ppm] 10.5 (s, 1H), 10.15 (bs, 1H), 7.g (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.1-2.8 (m, 5H), 1.9 (m, 2H), 1.85 ( , 1H), 1.7 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 0.9 (t, 3H). EJEMPLO 140 Clorhidrato de 4-difluorometoxi-N-[4-(1-propil-piperidin-3-il)-fenil]-bencensulfonamida ESI-EM.425.15 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): d [ppm] 10.4 (s, 1H), 10.15 (bs, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.4 (t, J = 70 Hz, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.1-2.8 (m, 5H), 1.9 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 0.9 (t, 3H). EJEMPLO 141 Clorhidrato de N-[4-(1-propil-piperidin-3-il)-fenil]-4-(2,2,2-trifluoro-etil)- bencensulfonamida ESI-EM.441.15 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): d [ppm] 10.4 (s, 1H), 10.2 (bs, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.8 (q, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.1-2.8 (m, 5H), 1.9 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 0.9 (t, 3H). EJEMPLO 142 Clorhidrato de 4-(2, 2-d ifluoro-ciclop ropil)-N-[4-(1-p ropil-pi pe ri din-Sil )-fen i l]-bencensulf ona mida ESI-EM.435.15 [M + H] + RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10.35 (s, 1H), 10.15 (bs, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.15-2.8 (m, 5H), 2.05 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 0.9 (t, 3H). EJEMPLO 143 N-(3-Piperidin-3-il-fenil)-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida 143.1 ter-Butiléster del ácido 3-[3-(4-trifluorometoxi-bencensulfonilamino)-fenil]-piperidin-1-carboxílico Se disolvieron ter-butiléster del ácido 3-(3-amino-fenil)-piperidín-1-carboxílico (500 mg, 1.81 mmol) y dimetilaminopiridina (30 mg, 0.25 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml). Se agregó cloruro de 4-trifluorometoxifenilsulfonilo (519 mg, 1.99 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregaron cantidades adicionales de cloruro de trifluorometoxifenilsulfonilo hasta que se consuma completamente el ter-butiléster del ácido 3-(3-amino-fenil)-piperidin-1-carboxílico para dar el producto bis-sulfonilado. El solvente se evaporó bajo presión reducida, se trató el residuo con agua (25 ml) y dietiléter (50 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. En una atmósfera inerte, se disolvió el residuo en etanol (30 ml) y se agregaron pequeñas piezas de sodio metálico y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se trató con agua (25 ml) y dietiléter (50 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporó el solvente bajo presión reducida para dar el producto crudo (385 mg). Se purificó el producto crudo vía cromatografía de gel de sílice con diclorometano/metanol (gradiente de 100:0 - 97:3). Las fracciones que contiene el producto se combinaron, el solvente se evaporó para producir el producto puro (340 mg, 36%). ESI-EM.445.05 [M + H-C(CH3)3] + 143.2 N-(3-Piperidin-3-il-fenil)-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida Se disolvió ter-butiléster del ácido 3-[3-(4-trifluorometoxi-bencensulfonamino)-fenil]-piperidin-1-carboxílico (340 mg, 0.66 mmol) en diclorometano (30 ml). Se agregó ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. Se agregó solución de Na-HCO3 acuoso (10 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporaron hasta sequedad para producir el producto puro (250 mg, 95% de rendimiento). ESI-EM.401.05 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): d [ppm] 7.85 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.1 (t, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.5 (m, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.45 (m, 2H). EJEMPLO 144 4-lsopropil-N-(3-pi pe ridin-3-il -fenil)- bencensulfonamida 144.1 ter-Butiléster del ácido 3-[3-(4-isopropil-bencensulfonilamino)-fenil]-piperidin-1-carboxílico Se preparó el compuesto del título similar a un procedimiento como se describe en el Ejemplo 143.1 ESI-EM: 403.15 [M + H-C(CH3)3]+ 144.24-lsopropil-N-(3-pi pe ridin-3-il-f enil)- bencensulfonamida Se preparó el compuesto del título similar a un procedimiento como se describe en el Ejemplo 144.1 ESI-EM. 359.15 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): d [ppm] 7.75 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.1 (t, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.5- 2.35 (m, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.4 (m, 2H), 1.2 (d, 6H). EJEMPLO 145 Clorhidrato de N-[3-(1-propil-piperidin-3-il)-fenil]-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida Se disolvieron N-(3-piperidin-3-il-fenil)-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida (60 mg, 0.15 mmol) y propionaldehído (11 µl, 0.15 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). Se agregaron secuencialmente a la mezcla de reacción ácido acético (14 mg, 0.22 mmol) y trisacetoxiborohidruro de sodio (64 mg, 0.30 mmol) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se disolvió el residuo n solución de NaHCO3 acuoso (5 ml) y dietiléter (25 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporaron hasta sequedad para producir el producto crudo (62 mg). El producto crudo se purificó vía cromatografía de gel de sílice con diclorometano/metanol (gradiente de 100:0 - 75:25). Las fracciones que contiene el producto se combinaron, el solvente se evaporó para producir el producto puro (42 mg) el cual se convirtió en la sal clorhidrato (45 mg, 63%). ESI-EM.443.15 [M + H] + RMN-1H (DMSO-de, 400 MHz): d [ppm] 10.45 (s, 1H), 10.25 (bs, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.0 (m, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.1-2.85 (m, 6H), 1.9 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO 146 Clorhidrato de 4-isopropil-N-[3-(1 -pro pil-piperid¡n-3-il)-f enjeben ce nsulfonamida Se preparó el compuesto del título en un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 145. ESI-EM.401.25 [M + H] + RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] 10.3 (s, 1H), 10.15 (bs, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.2 (t, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.05-2.85 (m, 6H), 1.9 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.2 (d, 6H), 0.9 (t, 3H). III. Ejemplos de formas de administración galénicas A) Tabletas Se comprimieron tabletas de la siguiente composición en un comprimido de tableta de la manera habitual: 40 mg de sustancia del Ejemplo 8 120 mg de almidón de maíz 13.5 mg de gelatina 45 mg de lactosa 2.25 mg de Aerosil® (ácido silícico químicamente puro en dispersión submicroscópicamente fina) 6.75 mg de almidón de papa (como una pasta al 6%) B) Tabletas recubiertas con azúcar 20 mg de sustancia del Ejemplo 8 60 mg de composición del núcleo 70 mg de composición de sacarificación La composición del núcleo consiste de 9 partes de almidón de maíz, 3 partes de lactosa y 1 parte de copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo 60:40. La composición de sacarificación consiste de 5 partes de azúcar de caña, 2 partes de almidón de maíz, 2 partes de carbonato de calcio y 1 parte de talco. Las tabletas recubiertas con azúcar que han sido preparadas de esta manera son subsecuentemente provistas con un recubrimiento resistente al jugo gástrico. IV. Investigaciones biológicas Estudios de enlace del receptor La sustancia a ser probada se disolvió ya sea en metanol(Chremophor® (BASF-AG) o en sulfóxido de dimetilo y luego se diluyó con agua hasta la concentración deseada. Receptor de dopamina D3: La mezcla del ensayo (0.250 ml) fue compuesta membranas derivadas de ~ 106 células HEK-293 que poseen receptores de dopamina D3 humana establemente expresados, [125l]-yodosulprida y amortiguador de incubación (enlace total) o, además, sustancia de prueba (curva de inhibición) o espiperonal µM (enlace no específico). Cada mezcla de ensayo se corrió por triplicado. El amortiguador de incubación que contenía tris 50 mM, NaCI 120 mM, KCl 5 mM, CaCI22 mM, MgCI22 mM y 0.1% de albúmina de suero bovino, quinolona 10 µM y ácido ascórbico al 0.1% (diariamente recién preparado). El tampón se ajustó a pH 7.4 con HCl.
Receptor de dopamina D2L: La mezcla de ensayo (1 ml) fue compuesta de membranas de ~ 106 células HEK-293 que poseen receptores de dopamina D2 humana establemente expresados (isoforma larga) y [125l]yodoespiperona 0.01 nM y amortiguador de incubación (enlace total) o, además, sustancia de prueba (curva de inhibición) o haloperidol 1 µM (enlace no específico). Cada mezcla de ensayo se corrió por triplicado. El amortiguador de incubación que contenía tris 50 mM, NaCI 120 mM, KCl 5 mM, CaCI2 2 mM, MgCI2 2 mM y albúmina de suero bovino al 0.1%. El amortiguador se ajustó a pH 7.4 con HCl. Medición y análisis: Después de que han sido incubadas a 25°C durante 60 minutos, se filtraron las mezclas de ensayo a través de un filtro de fibra de vidrio Whatman GF/B bajo vacío utilizando un dispositivo de recolección de células. Los filtros se transfirieron a violas de centelleo utilizando un sistema de transferencia de filtro. Después de que se han agregado 4 ml de Ultima Gold® (Packard), las muestras se agitaron durante una hora y la radioactividad se contó luego en un Contador Beta (Packard, Trícarb 2000 ó 2200CA). Los valores de cpm se convirtieron a dpm utilizando una serie de templado estándar y el programa que pertenece al instrumento. Las curvas de inhibición se analizaron por medio de análisis de regresión iterativo no lineal utilizando el Sistema de Análisis Estadístico (SAS) que es similar al programa "LIGAND" descrito por Munson y Rodbard Los resultados de los estudios de enlace receptor se expresan como constantes de enlace del receptor K,(D2) y K,(D3), respectivamente, como se describieron antes en la presente, y se dan en la tabla 6. En estas pruebas, los compuestos de acuerdo con la invención presentan afinidades muy buenas para el receptor D3 (< 50 nM, o < 10 nM, respectivamente) y selectividad de enlace al receptor D3 Los resultados de las pruebas de enlace se dan en la tabla 6. Tabla 6: * Constantes de enlace del receptor de acuerdo con los ensayos como se describen anteriormente en la presente.

Claims (23)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque n es 0, 1 ó 2; G es CH2 o CHR3; R es H, alquilo de C?-C6, alquilo de C?-C6 sustituido por cicloalquilo de C3-C6, hidroxialquilo de C?-C6, alquilo de fluorado, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alquenilo de C3-C6, alquenilo de C3-C6 fluorado, formilo, acetilo o propionilo; R2, R3 y R4 son, independientemente entre sí, H, metilo, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; A es fenileno, piridileno, pirimidileno, pirazinileno, piridazinileno o tiofenileno, que pueden sustituirse por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, metilo, metoxi y CF3; E es NR5 o CH2, en donde R5 es H o alquilo de Ci-C^ Ar es un radical cíclico seleccionado del grupo que consiste de fenilo, un radical heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que comprende como miembros del anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros, donde el anillo heterocíclico comprende como miembros del anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 0 3 grupos que contienen heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de NR8, donde R8 es H, alquilo de C?-C4, alquilo de CrC4 fluorado, alquilcarbonilo de C1-C o alquilcarbonilo de Ct-C4 fluorado, y donde el radical cíclico Ar puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes Ra; es halógeno, alquilo de C^Ce, alquilo de C?-C6 fluorado, hidroxialquilo de alcoxi de C?-C6-alquilo de alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de CrC6, hidroxialcoxi de C?-C6, alcoxi de C?-C6-alcoxi de C?-C6, alcoxi de C?-C6 fluorado, alquiltio de C-i-Cß, alquiltio de C?-C6 fluorado, alquilsulfinilo de C?-C6, alquilsulfinilo de d-Cß fluorado, alquilsulfonilo de Ci-Cß, alquilsulfonilo de C?-C6 fluorado, fenilsulfonilo, benciloxi, fenoxi, donde el radical fenilo en los 3 últimos radicales mencionados puede ser sustituido o puede llevar 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-C , alquilo de C1-C4 fluorado y halógeno, CN, nitro, alquilcarbonilo de d-Cß, alquilcarbonilo de CrC6 fluorado, alquilcarbonilamino de C?-C6, alquilcarbonilamino de CrC6 fluorado, carboxi, NH-C(O)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-alquileno de C?-C6, O-NR6R7, donde R6 y R7 son, independientemente entre sí, H, alquilo de C1-C4, alquilo de CtC4 fluorado o alcoxi de Ci- C4 o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5 ó 6 miembros, o es un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros, que comprenden como miembros del anillo 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 0 3 grupos que contienen heteroátomos, seleccionados de NR9, donde R9 tiene uno de los significados dados para R8, SO, SO2 y CO, y donde el anillo heterocíclico lleva 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo de C-i-Cß, alquilo de C-?-C6 fluorado y alcoxi de CrC6; y sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de los mismos.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es H, alquilo de C?-C6 que puede ser sustituido por cicloalquilo de C3-C6, alquilo de d-Cß fluorado, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alquenilo de C3-C6, alquenilo de C3-C6 fluorado, formilo, acetilo o propionilo; y Ar es un radical cíclico seleccionado del grupo que consiste de fenilo, un radical heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que comprende como miembros del anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros, donde el anillo heterocíclico comprende como miembros del anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y donde el radical cíclico puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes Ra seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C?-C6, alquilo de C?-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de d-Ce, alcoxi de d-C6 fluorado, CN, acetilo, carboxi, NR6R7, NR6R7-alquileno de d-C6, donde R6 y R7 son, independientemente entre sí, H, alquilo de d-C o alquilo de C?-C4 fluorado o puede formar, junto con N, un anillo de 4, 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, y un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado que comprende como miembros del anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque n es 0 ó 1.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, 2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3-hidroxipropilo, ciclopropilmetilo o alilo.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es n-propilo o alilo.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2, R3 y R4 son H.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A es feníleno, piridileno o pirimidileno.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque E es NH.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Ar es fenilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazinilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo o indanilo, los cuales pueden ser sustituidos como se definen en la reivindicación 1.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque Ar es fenilo, tienilo, piridilo, benzofuranilo o indanilo, que pueden ser sustituidos como se define en la reivindicación 2.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, caracterizado porque Ar es fenilo el cual lleva 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo de d-C6, alquilo de C?-C4 fluorado, alcoxi de C1-C4, alcoxi de d-C fluorado, alquenilo de C2-C , alquenilo de C2-C4 fluorado, CH2N(CH3)2, donde R6 y R7 son independientemente entre sí H, alquilo de C?-C4 o alquilo de C?-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 opcionalmente sustituido por halógeno, acetilo o carboxilo, o Ar es tienilo, piridilo, benzofuranilo o indanilo, los cuales son opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo de C1-C4 o alquenilo de C?-C4.
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Ar lleva un radical Ra de la fórmula Ra' a1 R Ra" a2 R en donde Y es N, CH o CF, Ra1 y Ra2 son independientemente entre sí seleccionados de alquilo de C?-C2, alquilo de C1-C2 fluorado y alcoxi de C1-C2, con la condición de que para Y es CH o CF uno de los radicales Ra1 o Ra2 puede también ser hidrógeno o flúor, o Ra1 y Ra2 juntos forman un radical (CH2)m en donde 1 ó 2 de los átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por flúor, hidroxi, alquilo de C?-C2 o alcoxi de C?-C2, en donde una porción CH2 puede reemplazarse por O, S, SO, SO2 o NRC, en donde Rc es H o alquilo de C?-C2, y en donde m es 2, 3, 4, 5 ó 6.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque Ra se selecciona de isopropilo, (R)-1- fluoroetilo, (S)-l-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1 , 1 -difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, (R)-l-fluoropropilo, (S)-1-fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1 ,1-difluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, (R)-2-fluoro-1-metiletilo, (S)-2-fluoro-1-metiletilo, (R)-2,2-difluoro-1-metiletilo, (S)-2, 2-dif luoro-1 -meti letilo, (R)-1 , 2-dif I uoro- 1-metiletilo, (S)-1, 2-dif luoro-1-metiletilo, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilo, (S)-2,2,2-trifl uoro- 1-metileti lo, 2-fluoro-1-(fluoro-metil)etilo, 1 -(dif I uoro meti I )-2,2-difluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 1-fluorociclopropilo, 2-fluorociclopropilo (S)-2,2-difluorociclopropilo y (R)-2,2-difluorociclopropilo.
14. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 13, caracterizados porque el radical Ra lleva 1, 2, 304 átomos de flúor.
15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Ar es fenilo que lleva un radical Ra en la posición 4 del anillo de fenilo.
16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la configuración absoluta en el átomo de carbono que lleva el grupo A es (S).
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 3 a 9, 15 ó 16, caracterizado porque Ar es fenilo que es sustituido por un radical heterocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionado de azetidinilo, pirrolidinilo, oxopirrolidinilo, oxo-oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1- dioxotio-morfolinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tiadiazolilo, y tetrazolilo, donde el radical heterocíclico puede ser sustituido o puede llevar 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de d-C4, alquilo de d-C4 fluorado, alcoxi de d-C e hidroxi.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque Ar es fenilo que es sustituido por un radical heterocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionados de azetidinilo, pirrolidinilo, oxopirrolidinilo, oxo-oxazolidinilo, morfolinilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tiadiazolilo, donde el radical heterocíclico puede sustituirse o puede llevar 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo de C?-C .
19. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, opcionalmente junto con al menos un portador fisiológicamente aceptable o sustancia auxiliar.
20. Un método para tratar un trastorno médico susceptible al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3, el método está caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, a un sujeto que necesita del mismo.
21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el trastorno médico es una enfermedad del sistema nervioso central.
22. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 8 para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de u n trastorno méd ico susceptible al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3.
23. El uso de conformidad con la reivindicación 22 , en donde el trastorno médico es una enfermedad del sistema nervioso central . RESUMEN La invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en donde n es 0, 1 ó 2; G es CH2 o CHR3; R1 es H, alquilo de d-C6, alquilo de d-Cß sustituido por cicloalquilo de C3-C6, hidroxialquilo de C?-C6, alquilo de d-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alquenilo de C3-C6, alquenilo de d-Cß fluorado, formilo, acetilo o propionilo; R2, R3 y R4 son, independientemente entre sí, H, metilo, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo; A es fenileno, piridileno, pirimidileno, pirazinileno, piridazinileno o tiofenileno, que pueden sustituirse por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, metilo, metoxi y CF3; E es NR5 o CH2, en donde R5 es H o alquilo de C?-C3; Ar es un radical cíclico seleccionado del grupo que consiste de fenilo, un radical heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que comprende como miembros del anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros, donde el anillo heterocíclico comprende como miembros del anillo 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 ó 3 grupos que contienen heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de NR8, donde R8 es H, alquilo de C1-C4, alquilo de C?-C4 fluorado, alquilcarbonilo de d-C o alquilcarbonilo de d-C4 fluorado, y donde el radical cíclico Ar puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes Ra; en donde la variable Ra tiene los significados dados en las reivindicaciones y en la descripción; y sales de adición de ácido fisiológ ica mente toleradas de los mismos. La invención también se refiere al uso de u n compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno méd ico suscepti ble al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3.
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