MX2008013114A - Compuestos de ariloxietilamina apropiados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de dopamina d3. - Google Patents

Compuestos de ariloxietilamina apropiados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de dopamina d3.

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Karla Drescher
Andreas Haupt
Roland Grandel
Sean Colm Turner
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Abbott Gmbh & Co Kg
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de ariloxietilamina de la fórmula l y las sales de adición ácida toleradas fisiológicamente de los mismos. Las variables tienen los significados dados en las reivindicaciones y en la memoria descriptiva. La invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno médico susceptible al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3. (ver fórmula I).

Description

COMPUESTOS DE ARILOXI ETILAM1 NA APROPIADOS PARA TRATAR TRASTORNOS QUE RESPONDEN A LA MODULACION DEL RECEPTOR DE DOPAMINA D¾ ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con nuevos compuestos de ariloxietilamina. Los compuestos poseen propiedades terapéuticas valiosas y son particularmente apropiados para tratar enfermedades que responden a la modulación del receptor de dopamina D3. Las neuronas obtienen su información por medio de los receptores unidos a proteína G, entre otros. Una cantidad de sustancias ejercen su efecto a través de estos receptores. Una dellas es la dopamina. Hay descubrimientos que confirman la presencia de la dopamina y su función fisiológica como neurotransmisor. Los trastornos en el sistema de transmisión dopaminérgica resultan en enfermedades del sistema nervioso central que incluyen, por ejemplo, esquizofrenia, depresión y enfermedad de Parkinson. Estas enfermedades, y otras, se tratan con fármacos que interactúan con los receptores de dopamina. Hasta 1990 se habían definido claramente en términos farmacológicos dos subtipos del receptor de dopamina, a saber, los receptores Dt y D2. Más recientemente se descubrió un tercer subtipo, a saber, el receptor D3, que parece mediar algunos efectos de los antipsicóticos y los antiparkinsonianos (J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, en Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, editado por Raven Press, Nueva York 1992, páginas 135-144; M. Dooley et al., Drugs y Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, pp. 231-59 "The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs"). Desde dicho momento, los receptores de dopamina han sido divididos en dos familias. Por un lado está el grupo D2, que consiste en los receptores D2, D3 y D , y por otro lado está el grupo D que consiste en los receptores D, y D5. Mientras que los receptores D, y D2 están ampliamente distribuidos, los receptores D3 parecen presentar una expresión regioselectiva. Por consiguiente, estos receptores se hallan con preferencia en el sistema limbico y las regiones de proyección del sistema mesolímbico de la dopamina, especialmente en el nucleus accumbens, pero también en otras regiones, tales como la amígdala. Debido a esta expresión comparativamente regioselectiva, los receptores D3 se consideran un blanco que tiene pocos efectos colaterales, y se asume que, si bien un ligando selectivo para D3 tendría las propiedades de los antipsicóticos conocidos, no tendría sus efectos colaterales mediados por el receptor de dopamina D2 receptor (P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch /Druq Res. 42.(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347. 146 (1990)).
Breve descripción de la invención La invención se basa en el objeto de proveer compuestos que actúan como ligandos del receptor D3 de dopamina altamente selectivos. Este objeto es alcanzado de manera sorprendente por medio de compuestos ariloxietilamina de la fórmula I: en donde Ar es fenilo o un radical heteroaromático unido por C de 5 ó 6 miembros, en donde Ar puede llevar 1 radical Ra y en donde Ar también puede llevar 1 ó 2 radicales R ; Ra se selecciona entre el grupo formado por d-d-alquilo, d-C6-alquilo fluorado, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquenilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, Ci-C6-alcoxi, d-d-alcoxi fluorado, d-d-hidroxialquilo, Ci-C6-alcoxi-C1-C -alquilo, d-C6-hidroxialcoxi, d-d-alcoxi-d-d-alcoxi, COOH, NR4R5, CH2NR4R5, ONR R5, NHC(0)NR R5, C(0)NR4R5, SOzNR R5, d-C6-alquilcarbonilo, d-d-alquilcarbonilo fluorado, d-C6-alquilcarbonilamino, d-Ce-alquilcarbonilamino fluorado, d-d-alquilcarboniloxi, d-d-alquilcarboniloxi fluorado, d-d-alcoxicarbonilo, d-C6-alcoxicarbonilo fluorado, d-C6-alquiltio, d-C6-alquiltio fluorado, d-C6-alquilsulfinilo, d-d-alquilsulfinilo fluorado, Ci-C6-alquilsulfonilo, d-C6-alquilsulfonilo fluorado, fenilsulf onilo, fenilo, fenoxi, benciloxi, piridin-2-iloxi y un radical heterocíclico de entre 3 y 7 miembros, en donde los grupos fenilo, el grupo piridilo y el grupo heterociclilo en los úlitmos seis radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados entre halógeno, ciano, OH, oxo, CN, y un radical Raa, en donde Raa se selecciona entre d-Ce-alquilo, d-Ce-alquilo fluorado, C2-Ce-alquenilo, C2-C6-alquenilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, d-C6-alcoxi, d-d-alcoxi fluorado, d-C6-hidroxialquilo, Ci-C6-alcoxi-C1-C4-alquilo, Ci-C6-hidroxialcoxi, d-C6-3100X1-0,-04-8100X1, COOH, NR R5, CH2NR R5, ONR4R5, NHC(0)NR4R5, C(0)NR4R5, S02NR R5, d-Ce-alquilcarbonilo, d-Ce-alquilcarbonilo fluorado, d-d-alquilcarbonilamino, d-C6-alquilcarbonilamino fluorado, Ci-C6-alquilcarboniloxi, d-C6-alquilcarboniloxi fluorado, d-C6-alcoxicarbonilo, d-Ce-alcoxicarbonilo fluorado, d-C6-alquiltio, d-d-alquiltio fluorado, d-C6-alquilsulfinilo, d-C6-alquilsulfinilo fluorado, d-d-alquilsulfonilo, d-d-alquilsulfonilo fluorado, cada Rb se selecciona entre halógeno, ciano, nitro, OH, metilo, metoxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluormetoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi, o el radical Ra y un radical Rb, de estar presentes, unidos a dos átomos de carbono adyacentes de fenilo, pueden formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 ó 6 miembros que está unido al anillo fenilo y que no está sustituido o que puede llevar 1, 2 ó 3 radicales seleccionados entre halógeno, N02, NH2, OH, CN, d-C6- alquilo, d-d-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, d-d-alcoxi, d-C6-alcoxi fluorado, d-C6-hidrox¡alquilo, C1-C4-alcoxi-C2-C4-alquilo, d-C6-hidroxialcoxi, C1-C4-alcoxi-C2-C -alcoxi, Ci-Ce-alquilcarbonilo, d-C6-alquilcarbonilo fluorado, d-d-alquilamino, di-d-d-alquilamino, d-d-alquilaminocarbonilo, di-d-C6-alquilaminocarbonilo, Ci-C6-alquilcarbonilamino, d-d-alquilcarbonilamino fluorado, Ci-C6-alquilcarboniloxi, d-C6-alquilcarboniloxi fluorado, d-d-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquiltio, d-C6-a Iq uiltio fluorado, d-d-alquilsulf inilo, d-C6-alquilsulfinilo fluorado, d-C6-alquilsulfonilo, y d-d-alquilsulfonilo fluorado, X es N o CH; R1 es H, d-d-alquilo, C3-C4-cicloalquilo, C3-C -cicloalquilmetilo, C3-C4-alquenilo, Ci-C4-alquilo fluorado, C3-C -cicloalquilo fluorado, C3-C4-cicloalquilmetilo fluorado, C3-C4-alquenilo fluorado, formilo o d-d-alquilcarbonilo; R1a es H, d-C -alquilo, C3-C4-cicloalquilo, C3-C4-cicloalquilmetilo, C3-C4-alquenilo, Ci-C -alquilo fluorado, C3-C4-cicloalquilo fluorado, C3-C -cicloalquilmetilo fluorado, o C3-C4-alquenilo fluorado, o R1 y R a juntos son (CReR7)r donde r es 3, 4 ó 5; R2 y R2a son en forma independiente entre sí H, flúor, d-d-alquilo o d-d-alquilo fluorado o R2a y R2 juntos pueden formar un miembro del anillo (CR6R7)m donde m es 2, 3, 4 ó 5; o R1a y R2a juntos son (CReR7)„ donde n es 2, 3 ó 4, R3 es H o d-d-alquilo; R4, R5 en forma independiente entre sí y en forma independiente de cada aparición se seleccionan entre H, d-C3-alquilo, d-Ca-alcoxi y d-Ca-alquilo fluorado; R6, R7 en forma independiente entre sí y en forma independiente de cada aparición se seleccionan entre H, flúor, d-C4-alquilo y d-C4-alquilo fluorado; R8, R8a en forma independiente entre sí son H, flúor, d-d-alquilo o C1-C4-alquilo fluorado o R8a y R8 juntos pueden formar un miembro del anillo (CReR7)q donde q es 2, 3, 4 ó 5, o R1a y R8a juntos son (CR6R7)n donde n es 2 ó 3; y R9 es H, C1-C4-alquilo, C1-C4-alquilo fluorado, Ci-C4-alcoxi o C1-C4-alcoxi fluorado; y las sales de adición ácida fisiológicamente tolerables de estos compuestos. La presente invención por lo tanto hace referencia a compuestos ariloxietilamina de la fórmula general I y a sus sales de adición ácida toleradas fisiológicamente. La presente invención también hace referencia a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto ariloxietilamina de la fórmula I y/o al menos una sal de adición ácida fisiológicamente tolerable de I, donde sea apropiado junto con vehículos y/o sustancias auxiliares fisiológicamente aceptables. La presente invención también hace referencia a un método para tratar trastornos que respondan a la influencia de antagonistas del receptor D3 de dopamina o agonistas de D3 dopamina, donde dicho método comprende administrar una cantidad eficaz de al menos un compuesto ariloxietilamina de la fórmula I y/o al menos una sal de adición ácida fisiológicamente tolerable de I a un sujeto que lo necesita.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Las enfermedades que responden a la influencia de los antagonistas o los agonistas del receptor de dopamina D3 incluyen, en particular, trastornos y enfermedades del sistema nervioso central, en particular, alteraciones afectivas, alteraciones neuróticas, alteraciones de estrés y alteraciones de somatización y psicosis, especialmente esquizofrenia y depresión, y además, alteraciones de la función del riñon, en particular, alteraciones de la función del riñon provocadas por la diabetes mellitus (véase WO 00/67847). De acuerdo con la invención, para tratar las indicaciones mencionadas con anterioridad se usa al menos un compuesto de la fórmula general I, que tiene los significados mencionados en la descripción. Teniendo en cuenta que los compuestos de la fórmula I de una constitución dada pueden existir en disposiciones espaciales diferentes, por ejemplo, si poseen uno o más centros de asimetría, anillos polisustituidos o enlaces dobles, o como tautómeros diferentes; también es posible usar mezclas enantioméricas, en particular, racematos, mezclas diastereoméricas y mezclas tautoméricas, sin embargo, preferiblemente se usan los g enantiómeros, los diastereómeros y los tautómeros respectivos esencialmente puros de los compuestos de fórmula I y/o sus sales. Del mismo modo, es posible usar sales de los compuestos de la fórmula I que pueden ser toleradas en el ámbito fisiológico, especialmente sales de adición ácida con ácidos que pueden ser tolerados en el ámbito fisiológico. Los ejemplos de ácidos orgánicos e inorgánicos que pueden ser tolerados en el ámbito fisiológico son el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido fosfórico, el ácido sulfúrico, los ácidos C1-C4-alquilsulfónicos, tales como el ácido metansulfónico, los ácidos sulfónicos aromáticos, tales como el ácido bencenesulfónico y el ácido toluensulfónico, el ácido oxálico, el ácido maleico, el ácido fumárico, el ácido láctico, el ácido tartárico, el ácido adípico y el ácido benzoico. Se describen otros ácidos utilizables en Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volumen 10, páginas 224 ff., Birkháuser Verlag, Basel y Stuttgart, 1966. Las porciones orgánicas mencionadas en las definiciones anteriores de las variables son - como el término halógeno - formas colectivas para listados individuales de los miembros individuales del grupo. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso la cantidad posible de átomos de carbono en el grupo. El término halógeno denota en cada caso flúor, bromo, cloro o yodo, en particular flúor o cloro. C1-C4 alquilo (y de la misma forma en C,-C4 hidroxialquilo, C6 alcoxi-C1-C4-alquilo, C1-C4 alquilcarbonilo, ? -04 alquilcarbonilamino, Ci-C4 alquilcarboniloxi, C1-C4 alquiltio, C -C alquilsulfinilo, Ci-CA alquilsulfonilo etc.) es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 4 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 2-butilo, iso-butilo o fer-butilo. C^Ce alquilo (y de la misma forma en C!-Ce hidroxialquilo, d-C6 alcoxi-C -C4-alquilo, C^-C6 alquilcarbonilo, Ci-C6 alquilcarbonilamino, C^-Ce alquilcarboniloxi, C,-C6 alquiltio, C^Ce alquilsulfinilo, C^Ce alquilsulfonilo etc.) es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen C,-C4 alquilo como se ha mencionado y también pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 1 , 1 -dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 -etilbutilo, 2-eti Ibutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1 ,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1 -metilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo. Ci-Ce alquilo fluorado (y de la misma forma en CrC6 alquilcarbonilo fluorado, C,-C6 alquilcarbonilamino fluorado , C^-Ce alquilcarboniloxi fluorado, Ci-C6 alquiltio fluorado, C^Ce alquilsulfinilo fluorado, C^-Ce alquilsulfonilo fluorado etc.) es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4 átomos de carbono, más preferentemente entre 1 y 3 átomos de carbono, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de flúor como en fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, (R)-1-fluoroetilo, (S)-1 -fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1 , 1 -difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, (R)-1 -fluoropropilo, (S)-1-fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1 , 1 -difluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, (R)-2-fluoro-1-metiletilo, (S)-2-fluoro-1 -metiletilo, (R)-2,2-difluoro-1 -metiletilo, (S)-2,2-difluoro-1 -metiletilo, (R)-1 ,2-difluoro-1 -metiletilo, (S)-1,2-difluoro-1 -metiletilo, (R)-2, 2, 2-trifluoro-1 -metiletilo, (S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletilo, 2-fluoro-1 -(fluorometil)etilo, 1 -(difluorometil)- 2.2- difluoroetilo, (R)-1 -fluorobutilo, (S)-1 -fluorobutilo, 2-fluorobutilo, 3-fluorobutilo, 4-fluorobutilo, 1 , 1 -difluorobutilo, 2,2-dif luorobutilo, 3.3- difluorobutilo, 4,4-difluorobutilo, 4, , 4-trif luorobutilo, etc. C3-C6 alquilo ramificado es alquilo con entre 3 y 6 átomos de carbono donde al menos uno es un átomo de carbono secundario o terciario. Los ejemplos son isopropilo, tert. -butilo, 2-butilo, isobutilo, 2-pentilo, 2-hexilo, 3-metilpentilo, 1 , 1 -dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo 1-met ¡1-1 -etilpro pilo. C!-Ce Alcoxi (y de la misma forma en C -Ce alcoxicarbonilo, C^-C6 alcoxi-C1-C4 alquilo, Cí-Ce alcoxi y <- -06 hidroxtalcoxi) es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4 átomos de carbono, que está unido al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, 2-butoxi, iso-butoxi, ter-butoxi pentiloxi, 1 -metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3- metilbutoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1 -etilpropoxi, hexiloxi, 1,1-dimetilpropoxi, 1 ,2-dimetilpropoxi, 1 -metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi, 4-metilpentiloxi, 1 , 1 -dimetilbutiloxi, 1,2-dimetilbutiloxi, 1 ,3-dimetilbutiloxi, 2,2-dimetilbutiloxi, 2,3-dimetilbutiloxi, 3,3-dimetilbutiloxi, 1 -etilbutiloxi, 2-etilbutiloxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1 ,2,2-trimetilpropoxi, 1 -etil-1 -metilpropoxi y 1 -eti I -2-metilpropoxi. Ci-C6 alcoxi fluorado (y de la misma forma en Ci-C6 alcoxicarbonilo fluorado) es un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6, en particular entre 1 y 4 átomos de carbono, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de flúor como en fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, (R)-l-fluoroetoxi, (S)-1-fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, , 1 -difluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, (R)-1 -fluoropropoxi, (S)-1 -fluoropropoxi, 2-fluoropropoxi, 3-f luoropropoxi, 1 , 1 -difluoropropoxi, 2,2-difluoropropoxi, 3,3-difluoropropoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, (R)-2-fluoro-1 - metiletoxi, (S)-2-fluoro-1 - metiletoxi, (R)-2,2-difluoro-1-metiletoxi, (S)-2,2-difluoro-1 - metiletoxi, (R)-1 ,2-difluoro-1 -metiletoxi, (S)-1 ,2-difluoro-1-metiletoxi, (R)-2, 2, 2-trifluoro-1 -metiletoxi, (S)-2, 2, 2-trifluoro-1 -metiletoxi, 2-fluoro-1 -(fluorometil)etoxi, 1- (difluorometil)-2,2-difluoroetoxi, (R)-1 -fluorobutoxi, (S)-1-fluorobutoxi, 2-fluorobutoxi, 3-fluorobutoxi, 4-fluorobutoxi, 1,1-difluorobutoxi, 2,2-difluorobutoxi, 3,3-difluorobutoxi, 4,4-difluorobutoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, etc.
C3-C6 Cicloalquilo es un radical cicloalifático con entre 3 y 6 átomos de C, como por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo. El radical cicloalquilo puede no estar sustituido o puede llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales Ci-C4 alquilo, preferentemente un radical metilo. Un radical alquilo se ubica preferentemente en la posición 1 del radical cicloalquilo, como en 1 -metilciclopropilo o 1-metilciclobutilo. C3-C6 cicloalquilo fluorado es un radical cicloalifático con entre 3 y 6 átomos de C, como por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de flúor como en 1 -fluorociclopropilo, 2-fluorociclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 1 , 2 -difluo rocíelo pro pilo, 2,3-difluorociclopropilo, pentafluorociclopropilo, 1 -fluorociclobutilo, 2-fluorociclobutilo, 3-fluorociclobutilo, 2,2-difluorociclobutilo, 3,3-difluorociclobutilo, 1,2-difluorociclobutilo, 1 ,3-difluorociclobutilo, 2,3-difluorociclobutilo, 2,4-difluorociclobutilo, o 1 ,2,2-trifluorociclobutilo. C3-C6 Cicloalquilmetilo es metilo que lleva un radical cicloalifático con entre 3 y 6 átomos de C como se ha mencionado. C3-C6 cicloalquilmetilo fluorado es metilo que lleva un radical cicloalifático con entre 3 y 6 átomos de C, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de flúor. C2-C6-alquenilo es un radical hidrocarburo con una insaturación con 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, por ejemplo vinilo, alil(2-propen-1 - ilo), 1 -propen-1 -ilo, 2-propen-2-ilo, metalil(2-metilprop-2-en-1 -ilo) y similares. C3-C4-Alquenilo es, en particular, alilo, 1 -metilprop-2-en-1 -ilo, 2-buten-1-ilo, 3-buten-1-ilo, metalilo, 2-penten-1-ilo, 3-penten-1-ilo, 4-penten-1 -ilo, 1 -metilbut-2-en-1 -ilo o 2-etilprop-2-en-1 -ilo. C2-C6-alquenilo fluorado es un radical hidrocarburo con una insaturación con 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por un átomo de flúor como en 1 -fluorovinilo, 2-fluorovinilo, 2,2-fluorovinilo, 3,3,3-fluoropropenilo, 1 , 1 -difluoro-2-propenilo 1 -fluoro-2-propenilo y similares. Ci-Ce hidroxialquilo es un radical alquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono como se ha definido, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por hidroxi. Los ejemplos comprenden hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1 -hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 1 -metil-1 -hidroxietilo y similares. C -C6 hidroxialcoxi es un radical alcoxi con entre 1 a 6, preferentemente entre 2 a 4 átomos de carbono como se ha definido, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por hidroxi. Los ejemplos comprenden 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-hidroxipropoxi, 1 -metil-2-hidroxietoxi y similares. Ci-C6 alcoxi-C1-C4-alquilo es un radical alquilo con entre 1 a 4 átomos de carbono como se ha definido, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por d-C6 alcoxi. Los ejemplos comprenden metoximetilo, 2-metoxietilo, 1 -metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-metoxipropilo, 1 -metil-1 -metoxietilo, etoximetilo, 2-etoxietilo, 1- etoxietilo, 3-etoxipropilo, 2-etoxipropilo, 1 -metil-1 -etoxietilo y similares. C^-Ce alcoxi-C1-C -alcoxi es un radical alcoxi con entre 1 a 4 átomos de carbono como se ha definido, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por Ci-C6 alcoxi. Los ejemplos comprenden metoximetoxi, 2-metoxietoxi, 1 -metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metoxipropoxi, 1 -metil-1 -metoxietoxi, etoximetoxi, 2-etoxietoxi, 1-etoxietoxi, 3-etoxipropoxi, 2-etoxipropoxi, 1 -metil-1 -etoxietoxi y similares. C -C6 alquilcarbonilo es un radical de la fórmula R-C(O)-, en donde R es un radical alquilo con entre 1 a 6 átomos de carbono como se ha definido. Los ejemplos comprenden acetilo, propionilo, n-butilrilo, 2-metilpropionilo, pivalilo y similares. Ci-Ce alquilcarbonilamino es un radical de la fórmula R-C(O)-NH-, en donde R es un radical alquilo con entre 1 a 6 átomos de carbono como se ha definido. Los ejemplos comprenden acetamido, propionamido, n-butiramido, 2-metilpropionamido, 2,2-dimetilpropionamido y similares. Cí-Ce alquilcarboniloxi es un radical de la fórmula R-C(0)-0-, en donde R es un radical alquilo con entre 1 a 6 átomos de carbono como se ha definido. Los ejemplos comprenden acetiloxi, propioniloxi, n-butiriloxi, 2-metilpropioniloxi, 2,2-dimetilpropioniloxi y similares. Ci-C6 alquiltio es un radical de la fórmula R-S-, en donde R es un radical alquilo con entre 1 a 6 átomos de carbono como se ha definido. Los ejemplos comprenden metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, 1 -metilbutiltio, 2-meti Ibutiltio , 3-meti I buti Itio , 2,2-dimetilpropiltio, 1 -etilpropiltio, hexiltio, 1 , 1 -dimetilpropiltio, 1,2-dimetilpropiltio, 1 -metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 4-metilpentiltio, 1 , 1 -dimetilbutiltio, 1 ,2-dimetilbutiltio, 1,3-dimetilbutiltio, 2,2-dimetilbutiltio, 2,3-dimetilbutiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 1 -etilbutiltio, 2-etilbutiltio, 1 ,1 ,2-trimetilpropiltio, 1 ,2,2-trimetilpropiltio, 1 -etil-1 -metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo; Cí-Ce alquilsulfinilo es un radical de la fórmula R-S(O)-, en donde R es un radical alquilo con entre 1 a 6 átomos de carbono como se ha definido. Los ejemplos comprenden metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulf inilo, butilsulfinilo, pentilsulfinilo, 1-metilbutilsulfinilo, 2-metilbutilsulf inilo, 3-metilbutilsulf inilo, 2,2-dimetilpropilsulfinilo, 1 -etilpropilsulfinilo, hexilsulfinilo, 1,1-dimetilpropilsulfinilo, 1 ,2-dimetilpropilsulfinilo, 1 -metilpentilsulfinilo, 2-metilpentilsulfinilo, 3-metilpentilsulfinilo, 4-metilpentilsulfinilo, 1,1-d i metil butilsulfinilo, 1 ,2-dimetil butilsulfinilo, 1 ,3-dimetil butilsulfinilo, 2,2-dimetilbutilsulf inilo, 2,3-dimetilbutilsulf inilo, 3,3-dimetilbutilsulfinilo, 1 -etilbutilsulfinilo, 2-etilbutilsulfinilo, 1,1,2-trimetilpropilsulfinilo, 1 ,2,2-trimetilpropilsulfinilo, 1 -etil-1 -metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo; Ci-Ce alquilsulfonilo es un radical de la fórmula R-S(0)2-, en donde R es un radical alquilo con entre 1 a 6 átomos de carbono como se ha definido. Los ejemplos comprenden metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, pentilsulfonilo, 1- metilbutilsulfonilo, 2-metilbutilsulfonilo, 3-metilbutilsulfonilo, dimetilpropilsulfonilo, 1 -etilpropilsulfonilo, hexilsulfonilo, 1,1-dimetilpropilsulfonilo, 1 ,2-dimetilpropilsulfonilo, 1-metilpentilsulfonilo, 2-metilpentilsulfonilo, 3-metilpentilsulfonilo, 4-metilpentilsulfonilo, 1 , 1 -dimetilbutilsulfonilo, 1,2-dimetilbutilsulfonilo, 1 ,3-dimetilbutilsulfonilo, 2,2-dimetilbutilsulfonilo, 2,3-dimetilbutilsulfonilo, 3,3-dimetilbutilsulfonilo, 1 -etilbutilsulfonilo, 2-etilbutilsulfonilo, 1,1,2-trimetilpropilsulfonilo, 1 ,2,2-trimetilpropilsulfonilo, 1 -etil-1 -metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo; C -Ce alquilcarbonilo fluorado es un radical de la fórmula R-C(O)-, en donde R es un radical alquilo fluorado con entre 1 a 6 átomos de carbono como se ha definido. Los ejemplos comprenden fluoroacetilo, difluoroacetilo, trifluoroacetilo, (R)-1-fluoroetilcarbonilo, (S)-1 -fluoroetilcarbonilo, 2-fluoroetilcarbonilo, 1 , 1 -difluoroetilcarbonilo, 2,2-difluoroetilcarbonilo, 2,2,2-trifluoroetilcarbonilo, (R)-1 -fluoropropilcarbonilo, (S)-1-f luoropropilcarbonilo, 2-fluoropropilcarbonilo, 3-f luoropropilcarbonilo, 1 , 1 -difluoropropilcarbonilo, 2,2-difluoropropilcarbonilo, 3,3-difluoropropilcarbonilo, 3,3,3-trifluoropropilcarbonilo, (R)-2-fluoro-1 -metiletilcarbonilo, (S)-2-fluoro-1 -metiletilcarbonilo, (R)-2,2-difluoro-1 -metiletilcarbonilo, (S)-2,2-difluoro-1 -metiletilcarbonilo, (R)-1 ,2-dif luoro-1 -metiletilcarbonilo, (S)-1 ,2-difluoro-1 -metiletilcarbonilo, ( R)-2, 2 ,2-trif luoro-1 -metiletilcarbonilo, (S)-2,2,2-trif luoro-1 -metiletilcarbonilo, 2-fluoro-1 -(fluorometil)etilcarbonilo, 1- (difluorometil)-2,2-difluoroetilcarbon¡lo, (R)-1 -fluorobutilcarbonilo, (S)-1 -fluorobutilcarbonilo, 2-fluorobutilcarbonilo, 3-fluorobutilcarbonilo, 4-fluorobutilcarbonilo, 1,1-d ¡fluorobutilcarbonilo, 2,2-difluorobutilcarbonilo, 3, 3-dif luorobutilcarbonilo, 4,4-difluorobutilcarbonilo, 4,4,4-trifluorobutilcarbonilo, etc. d-Ce alquilcarbonilamino fluorado es un radical de la fórmula R-C(0)-NH-, en donde R es un radical alquilo fluorado con entre 1 a 6 átomos de carbono como se ha definido. Los ejemplos comprenden fluoroacetamido, difluoroacetamido, trifluoroacetamido, (R)-1-fluoroetilcarbonilamino, (S)-1 -fluoroetilcarbonilamino, 2-fluoroetilcarbonilamino, 1 , 1 -difluoroetilcarbonilamino, 2,2-difluoroetilcarbon i lamino, 2,2,2-trifluoroetilcarbonilamino, (R)-1 -fluoropropilcarbonilamino, (S)-1 -f luoropropilcarbonilamino, 2-fluoropropilcarbonilamino, 3-fluoropropilcarbonilamino, 1,1-difluoropropilcarbonilamino, 2,2-difluoropropilcarbonilamino, 3,3-d ¡fluoropropilcarbonilamino, 3,3,3-trifluoropropilcarbonilamino, (R)-2-fluoro-1 -metiletilcarbonilamino, (S)-2-fluoro-1 -metiletilcarbonilamino, (R)-2,2-difluoro-1 -metiletilcarbonilamino, (S)-2,2-difluoro-1 -metiletilcarbonilamino, (R)-1,2-difluoro-1 - metiletilcarbonilamino, (S)-1 ,2-difluoro-1-metiletilcarbonilamino, (R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletilcarbonilamino, (S)-2 , 2, 2-trifluoro-1 -metiletilcarbonilamino, 2-fluoro-1 - (fluorometil)etilcarbon ¡lamino, 1 - (difluorometil)-2,2-difluoroetilcarbonilamino, (R)-l-fluorobutilcarbonilamino, (S)-1-fluorobutilcarbonilamino, 2-f luorobutilcarbonilamino, 3-fluorobutilcarbonilamino, 4-f luorobutilcarbonilamino, 1,1- difluorobutilcarbonilamino, 2, 2-difluorobutilcarbon¡ lamino, 3,3-difluorobutil carbón i lamino, 4,4-difluorobutilcarbon i lamino, 4,4,4-trifluorobutilcarbonilamino, etc. Ci-C6 alquilcarboniloxi fluorado es un radical de la fórmula R-C(0)-0-, en donde R es un radical alquilo fluorado con entre 1 a 6 átomos de carbono como se ha definido, fluoroacetilo, difluoroacetilo, trifluoroacetilo, (R)-1 -fluoroetilcarboniloxi, (S)-1-fluoroetilcarboniloxi, 2-fluoroetilcarboniloxi, 1,1-difluoroetilcarboniloxi, 2,2-difluoroetilcarboniloxi, 2,2,2-trifluoroetilcarboniloxi, (R)-1 -fluoropropilcarboniloxi, (S)-1-fluoropropilcarboniloxi, 2-fluoropropilcarboniloxi, 3-fluoropropilcarboniloxi, 1 , 1 -difluoropropilcarboniloxi, 2,2-d ¡fluoropropilcarboniloxi, 3,3-difluoropropilcarboniloxi, 3,3,3-trifluoropropilcarboniloxi, (R)-2-fluoro-1 - metiletil carbón i loxi, (S)-2-fluoro-1 - metiletilcarboniloxi, (R)-2,2-difluoro-1-metiletilcarboniloxi, (S)-2,2-difluoro-1-metiletilcarboniloxi, (R)-1 ,2-difluoro-1 -metiletilcarboniloxi, (S)-1 ,2-difluoro-1 -metiletilcarboniloxi, ( R) -2,2,2 -t riflu oro- 1 -metiletilcarboniloxi, (S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletilcarboniloxi, 2-fluoro-1 - (fluorometil)etilcarboniloxi, 1 -(difluorometil)-2,2-difluoroetilcarboniloxi, (R)-1 -fluorobutilcarboniloxi, (S)-1 -fluorobutilcarboniloxi, 2-fluorobutilcarboniloxi, 3-fluorobutilcarboniloxi, 4-fluorobutilcarboniloxi, 1,1-difluorobutilcarboniloxi, 2,2-difluorobutilcarboniloxi, 3,3-dif luorobutilcarboniloxi, 4,4-dif luorobutilcarboniloxi, 4,4,4-trifluorobutilcarboniloxi, etc.
Ci-C6 alquiltio fluorado es un radical de la fórmula R-S-, en donde R es un radical alquilo fluorado con entre 1 a 6 átomos de carbono como se ha definido. Los ejemplos comprenden fluorometiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, (R)-1 -fluoroetiltio, (S)-l-fluoroetiltio, 2-fluoroetiltio, 1 , 1 -difluoroetiltio, 2,2-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, (R)-1 -fluoropropiltio, (S)-1-fluoropropiltio, 2-fluoropropiltio, 3-fluoropropiltio, 1,1-difluoropropiltio, 2,2-difluoropropiltio, 3,3-difluoropropiltio, 3,3,3-trifluoropropiltio, (R)-2-fluoro-1 -metiletiltio, (S)-2-fluoro-1 -metiletiltio, (R)-2,2-difluoro-1 -metiletiltio, (S)-2,2-difluoro- 1 -metiletiltio, (R)-1 ,2-difluoro-1 -metiletiltio, (S)-1 ,2-difluoro-1 -metiletiltio, ( R)-2, 2, 2-trifluoro-1 -metiletiltio, (S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletiltio, 2-fluoro-1 -(fluorometil)etiltio, 1 -(difluorometil)-2,2-difluoroetiltio, (R)-1 -fluorobutiltio, (S)-1 -fluorobutiltio, 2-fluorobutiltio, 3-fluorobutiltio, 4-fluorobutiltio, 1 , 1 -difluorobutiltio, 2,2-difluorobutiltio, 3,3-difluorobutiltio, 4,4-difluorobutiltio, 4,4,4-trif luorobutiltio, etc. C -C6 alqui Isulf ini lo fluorado es un radical de la fórmula R-S(O)-, en donde R es un radical alquilo fluorado con entre 1 a 6 átomos de carbono como se ha definido. Los ejemplos comprenden fluorometilsulfinilo, dif luorometilsulfinilo, trif luorometilsulfinilo, (R)-1 -fluoroetilsulfinilo, (S)-1 -fluoroetilsulf inilo, 2-fluoroetilsulfinilo, 1,1-difluoroetilsulf inilo, 2, 2-d ¡fluoroetilsulf ini lo, 2,2,2-trifluoroetilsulf inilo, (R)-1 -fluoropropilsulfinilo, (S)-1 -fluoropropilsulfinilo, 2-fluoropropilsulfinilo, 3-fluoropropilsulfinilo, 1 , 1 -dif luoropropilsulf inilo, 2,2-difluoropropilsulfinilo, 3,3-difluoropropilsulfinilo, 3,3,3-trifluoropropilsulfinilo, (R)-2-fluoro-1 -metiletilsulfinilo, (S)-2-fluoro-1 -metiletilsulfinilo, (R)-2,2-difluoro-1 -metiletilsulfinilo, (S)-2,2-difluoro-1 -metiletilsulfinilo, (R)-1 ,2-difluoro-1 -metiletilsulfinilo, (S)-1 ,2-difluoro-1-metiletilsulfinilo, (R)-2, 2, 2-trifluoro-1 -metiletilsulfinilo, (S)-2, 2, 2-trifluoro-1 -metiletilsulfinilo, 2-fluoro-1 -(fluorometil)etilsulfinilo, 1 - (difluorometil)-2,2-difluoroetilsulfinilo, (R)-1 -fluorobutilsulfinilo, (S)-1 -flu oro b útil sulfinilo, 2-f luorobutilsulf inilo, 3-fluorobutilsulf inilo, 4-fluorobutilsulfinilo, 1 , 1 -difluorobutilsulfinilo, 2,2-difluorobutilsulfinilo, 3,3-difluorobutilsulfinilo, 4,4-difluorobutilsulfinilo, 4,4,4-trifluorobutilsulfinilo, etc. C,-C6 alquilsulfonilo fluorado es un radical de la fórmula R-S(0)2-, en donde R es un radical alquilo fluorado con entre 1 a 6 átomos de carbono como se ha definido. Los ejemplos comprenden fluorometilsulfonilo, difluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, (R)-1 -fluoroetilsulfonilo, (S)-1 -fluoroetilsulfonilo, 2-fluoroetilsulfonilo, 1 , 1 -difluoroetilsulfonilo, 2,2-difluoroetilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo, (R)-1 -fluoropropilsulfonilo, (S)-1-fluoropropilsulfonilo, 2-fluoropropilsulfonilo, 3-fluoropropilsulfonilo, 1 , 1 -difluoropropilsulfonilo, 2,2-difluoropropilsulfonilo, 3,3-d ¡fluoropropilsulfonilo, 3,3,3-trifluoropropilsulfonilo, (R)-2-fluoro-1 -metiletilsulfonilo, (S)-2-fluoro-1 -metiletilsulfonilo, (R)-2,2-difluoro-1 -metiletilsulfonilo, (S)-2,2-difluoro-1 -metiletilsulfonilo, (R)-1 ,2-difluoro-1 -metiletilsulfonilo, (S)-1 ,2-difluoro-1 -metiletilsulfonilo, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilsulfonilo, (S)-2,2,2-trifluoro-1 - metiletilsulfonilo, 2-fluoro-1 -(fluorometil)etilsulfonilo, 1- (difluorometil)-2,2-difluoroetilsulfonilo, (R)-1 -fluorobutilsulfonilo, (S)-1 -fluorobutilsulfonilo, 2-fluorobutilsulfonilo, 3-fluorobutilsulfonilo, 4-fluorobutilsulfonilo, 1 , 1 -difluorobutilsulfonilo, 2,2-difluorobutilsulfonilo, 3,3-difluorobutilsulfonilo, 4,4-difluorobutilsulfonilo, 4,4,4-trifluorobutilsulfonilo, etc. Los radicales heterocíclicos de entre 3 a 7 miembros comprenden radicales heterocíclicos saturados, que generalmente tienen 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos del anillo (miembros del anillo), radicales heterocíclicos no aromáticos insaturados, que generalmente tienen 5, 6 ó 7 átomos del anillo, y radicales heteroaromáticos, que generalmente tienen 5, 6 ó 7 átomos del anillo. Los radicales heterocíclicos pueden unirse a través de un átomo de carbono (unido por C) o un átomo de nitrógeno (unido por N). Los radicales heterocíclicos preferidos comprenden 1 átomo de nitrógeno como átomo del anillo y opcionalmente 1, 2 ó 3 átomos heterogéneos adicionales como miembros del anillo, que se seleccionan en forma independiente entre sí entre O, S y N. De la misma manera los radicales heterocíclicos preferidos comprenden 1 átomo heterogéneo como miembro del anillo, que se selecciona entre O, S y N, y opcionalmente 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno adicionales como miembros del anillo. Los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados de entre 3 y 7 miembros comprenden 1- o 2-aziridinilo, 1-, 2- o 3-azetidinilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 1-, 2- o 3-morfolinilo, 1- , 2- o 3-tiomorfolinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1-, 2- o 4-oxazolidinilo, 1-, 3- o 4-isoxazolidinilo, 2-oxiranilo, 2- o 3-oxetan¡lo, 2- o 3-oxolanilo, 2-, 3- o 4-oxanilo, 1 ,3-dioxolan-2- o 4-ilo y similares, que pueden no estar sustituidos o que pueden llevar 1, 2 ó 3 de los radicales mencionados Ra y/o Rb. Los radicales heterocíclicos no aromáticos insaturados, son radicales heterocíclicos que generalmente tienen 5, 6 ó 7 átomos del anillo y que tienen 1 ó 2 enlaces dobles que no forman un sistema delectrones p aromático. Los ejemplos son 2,3-dihidropirrolilo, 3,4-dihidropirrolilo, 2,3-dihidrofuranilo, 3,4-dihidrofuranilo, 2,3-dihidrotiofenilo, 3,4-dihidrotiofenilo, 1 ,2-dihidropiridinilo, 2,3-dihidropiridinilo, 3,4-dihidropiridinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridinilo, y similares. Los radicales heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros son radicales cíclicos heteroaromáticos, en dondel radical cíclico tiene 5 ó 6 átomos que forman el anillo (miembros del anillo) y en donde generalmente 1, 2, 3 ó 4 átomos miembros del anillo se seleccionan entre O, S y N, donde los otros átomos miembros del anillo son átomos de carbono. Más precisamente, los radicales heteroaromáticos comprenden un átomo heterogéneo seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo y opcionalmente 1, 2 ó 3 átomos de N adicionales como miembros del anillo. Los radicales heteroaromáticos pueden unirse a través de un átomo de carbono (unido por C) o un átomo de nitrógeno (unido por N). Los radicales preferidos heteroaromáticos comprenden 1 átomo de nitrógeno como átomo del anillo y opcionalmente 1, 2 ó 3 átomos heterogéneos adicionales como miembros del anillo, que se seleccionan en forma independiente entre sí entre O, S y N. De hecho, sólo uno de los miembros heteroaromáticos del anillo adicionales puede ser O o S y sólo los radicales heteroaromáticos de 5 miembros pueden comprender O o S como miembros del anillo. De la misma manera los radicales preferidos heteroaromáticos comprenden 1 átomo heterogéneo como miembro del anillo, que se selecciona entre O, S y N, y opcionalmente 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno adicionales como miembros del anillo. Los ejemplos de los radicales heteroaromáticos de 5 o 6 miembros comprenden 2-, 3-, o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, pirazinilo, 3- o 4-piridazinilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2- o 4-imidazolilo, 1-, 3- o 4-pirazolilo, 1- o 3-[1 ,2,4]-triazolilo, 1- o 4-[1 ,2,3]-triazolilo, 1-, 2- o 5-tetrazolilo, 2-, 3-o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 3- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 4- o 5-[1 ,2,3]-oxadiazolilo, [1 ,2,5]-oxadiazolilo ( = furazanilo), 3- o 5-[1 ,2,4]-oxadizolilo, [1 ,3,4]-oxadizolilo, 4- o 5-[1 ,2,3]-tiadiazolilo, [1 ,2, 5]-tiadiazolilo, 3- o 5-[1 ,2,4]-tiadiazolilo o [1 ,3,4]-tiadiazolilo, que pueden no estar sustituidos o que pueden llevar uno de los radicales mencionados Ra y opcionalmente 1 ó 2 de los radicales Rb mencionados. Un especialista en la materia apreciará que el radical R9 puede estar unido a cualquiera de los átomos de carbono de las porciones piridina o pirimidina en la fórmula I, sustituyendo así un átomo de hidrógeno. Preferentemente, R9 está unido en la posición 2 con respecto a la posición 1 del átomo de nitrógeno del anillo y la posición 3 del grupo NR3-S02-Ar. Preferentemente, Ar es fenilo o un radical heteroaromático unido por C de 5 ó 6 miembros, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 ó 3 átomos heterogéneos adicionales, seleccionados en forma independiente entre sí entre O, S y N, como miembros del anillo que pueden no estar sustituidos o que pueden llevar 1 , 2 ó 3 de los radicales mencionados Ra y/o Rb. Entre estos radicales heteroaromáticos se prefieren los que comprenden 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno y ningún átomo heterogéneo adicional como miembros del anillo, o 1 ó 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo seleccionado entre O y S, como miembros del anillo. Sin embargo, se prefieren tienilo y furilo de la misma manera. En particular los radicales heteroaromáticos preferidos Ar son 2- o 3-tienilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2-, 3-or 5-tiazolilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, 1 ,2,3-triazol-4-ilo, 1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo, en particular 2-tienilo, 2-pirimidinilo, 5-pirimidinilo y 2-piridinilo que pueden no estar sustituidos o que pueden llevar uno de los radicales mencionados Ra y opcionalmente 1 ó 2 de los radicales Rb mencionados. Preferentemente el radical aromático Ar lleva un radical Ra y opcionalmente uno o dos radicales adicionales Rb como se ha mencionado, donde Rb se selecciona particularmente entre metilo, metilo fluorado, halógeno, más preferentemente de flúor o cloro. Los radicales heteroaromáticos de 5 miembros Ar mencionados preferentemente llevan un radical Ra en la posición 3 (en relación a la posición del radical S02-) y opcionalmente uno o dos radicales adicionales Rb, que se seleccionan preferentemente entre halógeno, en particular flúor o cloro. Fenilo y los radicales heteroaromáticos de 6 miembros Ar mencionados preferentemente llevan un radical Ra en la posición 4 (en relación a la posición del radical S02-) y opcionalmente uno o dos radicales adicionales R , que se seleccionan preferentemente entre halógeno, en particular flúor o cloro. En una modalidad muy preferida de la invención Ar es fenilo que lleva un radical Ra en la posición 4 del anillo fenilo y opcionalmente 1 ó 2 radicales adicionales Rb, que se seleccionan preferentemente entre halógeno, en particular entre flúor o cloro. En otra modalidad preferida de la invención Ar es 2-pirimidinilo que lleva un radical Ra en la posición 5 del anillo pirimidina y opcionalmente 1 ó 2 radicales adicionales Rb, que se seleccionan preferentemente entre halógeno, en particular entre flúor o cloro. En una modalidad preferida adicional de la invención Ar es 5-pirimidinilo que lleva un radical Ra en la posición 2 del anillo pirimidina y opcionalmente 1 ó 2 radicales adicionales Rb, que se seleccionan preferentemente entre halógeno, en particular entre flúor o cloro. En una modalidad preferida adicional de la invención Ar es 2-tienilo que lleva un radical Ra en la posición 3 del anillo tiofeno y opcionalmente 1 ó 2 radicales adicionales Rb, que se seleccionan preferentemente entre halógeno, en particular entre flúor o cloro. En una modalidad preferida Ar lleva 1 radical Ra que se selecciona entre el grupo formado por C^-Ce-alquilo, d-C6-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, C^Ce-alcoxi, C^Ce-alcoxi fluorado, NR4R5, 1 -aziridinilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -¡lo, piperidin-1-ilo, en donde los últimos cuatro radicales mencionados pueden ser fluorados, un grupo fenilo y un radical heteroaromático unido por C de 5 ó 6 miembros, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 ó 3 átomos heterogéneos adicionales, seleccionados en forma independiente entre sí entre O, S y N, en donde los últimos dos radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados entre halógeno, C^-Ce-alquilo, d-Ce-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, Ci-C6-alcoxi, Ci-Ce-alcoxi fluorado y NR4R5; y en donde Ar puede llevar 1 ó 2 radicales adicionales Rb, que se seleccionan en forma independiente entre sí entre halógeno, ciano, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi. En esta modalidad R4, R5 preferentemente se seleccionan en forma independiente entre sí entre H, C1-C2-alquilo y C1-C2-alquilo fluorado. Preferentemente uno de los radicales R4 o R5 es diferente de hidrógeno. Uno de los radicales R4 o R5 también puede ser Ci-C2-alcoxi. En una modalidad muy preferida, el radical Ar preferentemente lleva un radical Ra, que tiene la fórmula Ra , a1 R — Y Ra' a2 R en donde Y es N, CH o CF, Ra1 y Ra2 se seleccionan en forma independiente entre sí entre C1-C2-alquilo, C1-C2-alcoxi, C1-C2-alquilo fluorado, con la salvedad de que para que Y sea CH o CF uno de los radicales Ra1 o Ra2 también puede ser hidrógeno o flúor, o Ra1 y Ra2 juntos forman un radical (CH2)k en donde 1 ó 2 de los átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por flúor, hidroxi, oxo, C1-C2-alquilo o C1-C2-alcoxi, en donde una porción CH2 puede reemplazarse por O, S, S = 0, S02 o N-Rc, donde Rc es hidrógeno o Ci-C2-alquilo y en donde k es 2, 3, 4, 5 ó 6; En particular, Ra o Ra2 se seleccionan en forma independiente entre sí entre C1-C2-alquilo, C1-C2-alquilo fluorado, en particular fluorometilo, dif luorometilo o trifluorometilo, con la salvedad de que para que Y sea CH o CF uno de los radicales Ra1 o Ra2 también puede ser hidrógeno o flúor, o Rai y Ra2 f0rman un radical (CH2)k en donde 1 ó 2 de los átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por flúor y en donde k es 2, 3 ó 4, en particular CH2-CH2, CHF-CH2 CF2-CH2, C2-CH2-CH2, CHF-CH2-CH2, CF2-CH2-CH2, CH2-CHF-CH2, CH2-CF2-CH2. En caso de que Ra1 y Ra2 sean diferentes entre sí, el radical de dicha fórmula Ra puede tener configuración (R) o (S) con respecto a la porción Y. Los ejemplos de radicales preferidos Ra comprenden isopropilo, (R)-1 -fluoroetilo, (S)-1 -fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trif luoroetilo, (R)-1 -fluoropropilo, (S)-1 -fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1,1-difluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, (R)-2-fluoro-1 -metiletilo, (S)-2-fluoro-1 - metiletilo, (R)-2,2-difluoro-1-metiletilo, (S)-2,2-difluoro-1 -metiletilo, (R)-1 ,2-difluoro-1-metiletilo, (S)-1 ,2-difluoro-1 -metiletilo, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilo, (S)-2, 2, 2-trifluoro-1 -metiletilo, 2-fluoro-1- (fluorometil)etilo, 1 -(difluorometil)-2,2-d ¡fluoroetilo ciclopropilo, ciclobutilo, 1 -fluorociclopropilo, y 2-fluorociclopropilo. También se prefieren radicales Ra en donde uno de Ra1 o Ra2 es Cí-Ca-alcoxi y el otro de Ra1 o Ra2 se selecciona entre H, C1-C2-alquilo, en particular metilo, C -C2-alquilo fluorado, en particular fluorometilo, difluorometilo o trif luorometilo. Los ejemplos comprenden N-metoxi-N-metilamino, N-metoxiamino y N-etoxiamino. Los radicales preferidos de la fórmula Ra también comprenden aquellos en donde Y es nitrógeno y en donde Ra1 y Ra2 forman un radical (CH2)t en donde 1 ó 2 de los átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por flúor, metilo, trifluorometilo, metoxi o oxo y en donde t es 2, 3, 4 ó 5. Los ejemplos comprenden azetidin-1 -ilo, 2-metilazetidin-1 -i lo, (S)-2-metil azetidin-1 -ilo, (R)-2-metilazetidin-1 -ilo, 3-fluoroazetidin-1 -ilo, 3-metoxiazetidin-1 -ilo, 3-hidroxiazetidin-1 -ilo, 1 ,3-oxazol-5-ilo, pirrolidin-1 -ilo, (S)-2-fluoropirrolidin-1 -ilo, (R)-2-fluoropirrolidin-1 - ilo, 3-fluoropirrolidin-1-ilo, (S)-3-fluoropirrolidin-1 -ilo, (R)-3-fluoropirrolidin-1 -ilo, 2,2-difluoropirrolidin-1 -ilo, 3,3-difluoropirrolidin-1 -ilo, 2-metilpirrolidin-1 - ilo, (S)-2-metilpirrolidin-1 -ilo, (R)-2-metilpirrolidin-1-ilo, 3-metilpirrolidin-1 -ilo, (S)-3-metilpirrolidin-1 -ilo, (R)-3-metilpirrolidin-1 - ilo, 2,2-dimetilpirrolidin-1 -ilo, 3,3-dimetilpirrolidin-1-ilo, 2-trifluorometilpirrolidin-1 -ilo, (S)-2-trifluorometilpirrolidin-1 - ilo, (R)-2-trifluorometilpirrolidin-1 - ilo, 3-trifluorometilpirrolidin-1 -ilo, (S)-3-trifluorometilpirrolidin-1 -ilo, (R)-3-trifluorometilpirrolidin-1 -ilo, 2-oxopirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, 2-metilpiperidin-1 -ilo, (S)-2-metilpiperidin-1 -ilo y (R)-2-metilpiperidin- 1- ilo. De la misma manera se prefieren radicales Ra , en donde Ra1 y Ra2 juntos forman un radical (CH2)U en donde 1 ó 2 de los átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por flúor, hidroxi, oxo, C -C2-alquilo o Ci-C2-alcoxi, en donde una porción CH2 se reemplaza por O, S, S = 0, S02 o N-Rc, donde R° es hidrógeno o y en donde u es 2, 3, 4, 5 ó 6. Los ejemplos de radicales preferidos de la fórmula Ra también comprenden 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 4-(1 , 1 -dioxo)tiomorfolinilo, piperazin-1 -ilo, 4-metilpiperazin-1 -ilo, 2-oxo-oxazolidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, (S)-pirrolidin-2-ilo, (R)-pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, (S)-pirrolidin-3-ilo, (R)-pirrolidin-3-ilo, 2- fluoropirrolidin-1 - ilo, 1 - metilpirrolidin-2-ilo, (S)-1-metilpirrolidin-2-ilo, (R)-1 -metilpirrolidin-2-ilo, 1 -metilpirrolidin-3-ilo, (S)-1-metilpirrolidin-3-ilo y (R)-1 -metilpirrolidin-3-ilo.
Entre los radicales de la fórmula Ra se prefieren aquellos que llevan 1, 2, 3 ó 4, en particular 1, 2 0 3 átomos de flúor. En una modalidad preferida adicional Ar lleva un radical Ra, que se selecciona entre los radicales heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros que tienen como miembro del anillo 1 átomo heterogéneo seleccionado entre O, S y N y que además pueden tener 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, y en dondel radical heteroaromático de 5 ó 6 miembros puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, N02, NH2, OH, CN, d-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, d-d-alcoxi, d-d-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo fluorado, d-d-alcoxi fluorado, d-d-hidroxialquilo, C1-C4-alcoxi-C2-C4-alquilo, d-d-hidroxialcoxi, C1-C4-alcoxi-C2-C4-alcoxi, d-d-alquilcarbonilo, d-d-alquilamino, di-d-C6-alquilamino, Ci-C6-alquilaminocarbonilo, di-d-d-alquilaminocarbonilo, d-d-alquilcarbonilo fluorado, d-d-alquilcarbonilamino, d-C6-alquilcarbonilamino fluorado, d-d-alquilcarboniloxi, d-C6-alquilcarboniloxi fluorado, d-d-alcoxicarbonilo, d-d-alquiltio, d-C6-alquiltio fluorado, d-d-alquilsulfinilo, d-d-alquilsulfonilo, d-d-alquilsulfinilo fluorado y d-d-alquilsulfonilo fluorado. Entre estos radicales Ra, se da preferencia a los radicales seleccionados entre 2-, 3-, o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, pirazinilo, 3- o 4-piridazinilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 1-, 3- o 5-[1 ,2,4]-triazolilo, 1-, 4- o 5-[1 ,2,3]-triazolilo, 1-o 5-(1H)-tetrazolilo, 2- o 5-(2H)-tetrazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 4- o 5-[1 ,2,3]-oxadiazolilo, 3- o 4-[1 ,2,5]-oxadiazolilo (= furazanilo), 3- o 5-[1 ,2,4]-oxadiazolilo, 2- o 5-[1 ,3,4]-oxadiazolilo, 4- o 5-[1,2,3]-tiadiazolilo, 3- o 4-[1 ,2,5]-tiadiazolilo, 3- o 5-[1 ,2,4]-tiadizolilo o 2- o 5-[1 ,3,4]-tiadiazolilo, en particular entre 2- o 3-furanilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 2-, 4-, o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2- o 5-[1,3,4]-tiadiazolilo, 1-, 3- o 5-[1 ,2,4]-triazolilo, 1-, 4- o 5-[1 ,2,3]-triazolilo y 1- o 5-(1 H)-tetrazolilo, 2- o 5-(2H)-tetrazolilo y específicamente entre 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, en particular 1 -pirazolilo, y 2-, 4- o 5-oxazolilo, en particular 4- o 5-oxazolilo. El radical heteroaromático puede no estar sustituido o puede llevar entre 1 y 3 sustituyentes como se ha descrito. Los sustituyentes preferidos sobre Ra heteroaromático se seleccionan entre halógeno, C -C4-alquilo, CÍ-C4-alcoxi, C1-C4-alquilo fluorado y Ci-C4-alcoxi fluorado. En una modalidad preferida adicional Ar lleva 1 radical Ra que se selecciona entre el grupo formado por (CH2)VCF3, (CH2)VCHF2, (CH2)VCH2F, 0(CH2)vCF3, 0(CH2)vCHF2, 0(CH2)vCH2F, en donde v es 0, 1, 2 ó 3. En esta modalidad Ar también puede llevar 1 ó 2 radicales adicionales Rb, que se seleccionan en forma independiente entre sí entre halógeno, ciano, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi. Preferentemente Ar no lleva otro Rb. En esta modalidad Ar es preferentemente fenilo que lleva 1 radical Ra que se selecciona entre el grupo formado por (CH2)VCF3, (CH2)VCHF2, (CH2)VCH2F, 0(CH2)vCF3> 0(CH2)vCHF2, 0(CH2)vCH2F, en donde v es 0, 1, 2 ó 3. En esta modalidad Ar es preferentemente fenilo, que lleva Ra en la posición 4 con respecto al grupo S02-. En otra modalidad de la invención, Ar lleva 1 radical Ra que se selecciona entre el grupo formado por C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquenilo fluorado, d-C6-hidroxialquilo, C1-C6-alcoxi-C1-C4-alquilo, d-Ce-hidroxialcoxi, C1-C6-alcoxi-C1-C4-alcoxi, COOH, CH2NR4R5, ONR4R5, NHC(0)NR R5, C(0)NR4R5, S02NR R5, d-C6-alquilcarbonilo, C2-C6-alquilcarbonilo fluorado, d-C6-alquilcarbonilamino, d-C6-alquilcarbonilamino fluorado, d-C6-alquilcarboniloxi, d-C6-alquilcarbonilox¡ fluorado, d-C6-alcoxicarbonilo, d-C6-alquiltio, d-C6-alquiltio fluorado, d-C6-alquilsulfinilo, d-C6-alquilsulfonilo, d-C6-alquilsulf inilo fluorado, d-C6-alquilsulfonilo fluorado, fenilsulfonilo, fenoxi, benciloxi, piridin-2-iloxi, y un radical heteroaromático de 5 ó 6 miembros unido por N, en donde los úlitmos seis radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados entre halógeno, N02, NH2, OH, CN, d-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, d-C6-alcoxi, Ci-C6-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo fluorado, d-C6-alcoxi fluorado, d-C6-hidroxialquilo, C1-C4-alcoxi-C2-C4-alquilo, Ci-Ce-hidroxialcoxi, C1-C4-alcoxi-C2-C -alcoxi, d-Ce-alquilcarbonilo, Ci-C6-alquilamino, di-C^Ce-alquilamino, d-C6-alquilaminocarbonilo, di-Ci-Ce-alquilaminocarbonilo, d-C6-alquilcarbonilo fluorado, d-C6-alquilcarbonilamino, C^Ce-alquilcarbonilamino fluorado, d-C6-alquilcarboniloxi, d-Ce-alquilcarboniloxi fluorado, C^-C6- alcoxicarbonilo, Ci-C6-alquiltio, Cí-Ce-alquiltio fluorado, Ci-C6-alquilsulfinilo, d-Ce-alquilsulfonilo, d-Ce-alquilsulfinilo fluorado y d-Ce-alquilsulfonilo fluorado. En otra modalidad de la invención, Ar es fenilo, que lleva 1 radical Ra y al menos un radical R y en donde Ra y un radical Rb están unidos a dos átomos de carbono adyacentes de fenilo y forman un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 ó 6 miembros que está unido al anillo fenilo y que no está sustituido o que puede llevar 1, 2 ó 3 radicales como se ha descrito. Los ejemplos de un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros comprenden indenilo, indanilo, naftilo, tetralina, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxatiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxazinilo, dihidrobenzoxazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, cromenilo, cromanilo y similares, que pueden no estar sustituidos o que pueden llevar 1, 2 ó 3 de los radicales mencionados. Los sustituyentes preferidos para el anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó 6 miembros fusionado al anillo fenilo se seleccionan entre halógeno, C1-C4-alquilo, d-C4-alcoxi, Ci-C4-alquilo fluorado y C1-C4-alcoxi fluorado. Específicamente, Ra se selecciona entre d-d-alquilo, d-d-alquilo fluorado, en particular (CH2)VCF3, (CH2)VCHF2 y (CH2)vCH2F, d-C -alcoxi y Ci-C4-alcoxi fluorado, en particular 0(CH2)vCF3, 0(CH2)vCHF2 y 0(CH2)vCH2F.
Como alternativa, Ra se selecciona específicamente entre un radical heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene como miembro del anillo 1 átomo heterogéneo seleccionado entre O, S y N y que además puede tener 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, y dondel radical heteroaromático de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido como se ha descrito. Los radicales heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros Ra preferidos y los sustituyentes preferidos de los mismos son como se ha descrito. Más específicamente, Ar es fenilo que lleva, preferentemente en la posición 4 con respecto a la posición 1 del grupo sulfonilo, un radical Ra que se selecciona entre C1-C4-alquilo, C1-C4-alquilo fluorado, en particular (CH2)vCF3, (CH2)vCHF2 y (CH2)vCH2F, d-C4-alcoxi, Ci-C4-alcoxi fluorado, en particular 0(CH2)vCF3, 0(CH2)vCHF2 y 0(CH2)vCH2F, y un radical heteroaromático de 5 ó 6 miembros como se ha descrito. El radical R1 es preferentemente H, C1-C -alquilo, C3-C4-cicloalquilo, C3-C4-cicloalquilmetilo, C3-C -alquenilo, C2-C -alquilo fluorado, C3-C4-cicloalquilo fluorado, C3-C -cicloalquilmetilo fluorado, C3-C4-alquenilo fluorado, formilo o Ci-C3-alquilcarbonilo, en particular H, C1-C4-alquilo, C3-C4-alquenilo, C2-C4-alquilo fluorado, C3-C4-alquenilo fluorado, más preferentemente H, metilo, etilo, n-propilo, C2-C3-alquilo fluorado o 1 -propen-3-ilo (alilo), específicamente H, metilo o n-propilo, en particular n-propilo. Una modalidad preferida de la invención hace referencia a compuestos en donde R1a es hidrógeno. En estos compuestos R tiene los significados que se han dado y es preferentemente distinto de hidrógeno. En particular R es n-propilo. En esta modalidad R2a es preferentemente hidrógeno mientras que R2 es preferentemente hidrógeno, metilo o metilo fluorado. En particular, R2a y R2 son hidrógeno o uno de los radicales R2a y R2 es hidrógeno mientras que el otro es metilo. En esta modalidad R8a y R8 son preferentemente hidrógeno. En otra modalidad preferida, R a es diferente de hidrógeno y preferentemente C1-C4-alquilo, C3-C4-alquenilo, C2-C4-alquilo fluorado, C3-C4-alquenilo fluorado, más preferentemente metilo, n-propilo, C2-C3-alquilo fluorado o 1 -propen-3-ilo, en particular n-propilo. En estos compuestos R1 tiene los significados que se han dado. En particular R1 es H, metilo o n-propilo. En esta modalidad, R1 y R1a tienen el mismo significado y son en particular ambos metilo o ambos n-propilo. En esta modalidad R2a es preferentemente hidrógeno mientras que R2 es preferentemente hidrógeno, metilo o metilo fluorado. En particular R2a y R2 son hidrógeno o uno de los radicales R2a y R2 es hidrógeno mientras que el otro es metilo. En esta modalidad R8a y R8 son preferentemente hidrógeno. En otra modalidad preferida, R2a y R1a juntos son (CR6R7)n donde n es 2, 3 ó 4 y específicamente 3. R6 y R7 son preferentemente H. R2 es preferentemente hidrógeno. En estos compuestos R1 tiene los significados que se han dado. En particular R1 es H, n-propilo, 1 -propen-3-ilo. En esta modalidad R8a y R8 son preferentemente hidrógeno.
En otra modalidad preferida, R8a y R1a juntos son (CR6R7)S en donde s es 2 ó 3 y específicamente 2. R6 y R7 son preferentemente H. R2 y R2a son preferentemente H. R8 es preferentemente hidrógeno. En estos compuestos R1 tiene los significados que se han dado. En particular R1 es H, n-propilo, 1 -propen-3-ilo y específicamente H o n-propilo. En otra modalidad preferida, R1 y R1a juntos son (CR6R7)r donde r es 3, 4 ó 5 y específicamente 4. R6 y R7 son preferentemente H. En esta modalidad R2a y R2 así como R8a y R8 son preferentemente hidrógeno. Una modalidad preferida de la invención, hace referencia a compuestos de la fórmula I, en donde X es CH. Otra modalidad preferida de la invención hace referencia a compuestos de fórmula I, donde X es N. Preferentemente R3 es H o metilo y más preferentemente H. Una modalidad preferida de la invención, hace referencia a compuestos de la fórmula I, en donde R9 se selecciona entre C1 -C4-alquilo, en particular metilo, C1-C4-alcoxi, en particular metoxi, e hidrógeno. En una modalidad preferida adicional R9 es adyacente al nitrógeno del anillo de la porción piridina y pirimidina, y R9 es preferentemente C1-C4-alcoxi, en particular metoxi. En una modalidad preferida adicional R9 es adyacente al nitrógeno del anillo de la porción piridina y pirimidina respectivamente, y R9 es preferentemente C1-C4-alquilo, en particular metilo. Otra modalidad preferida hace referencia a compuestos en donde X es CH, y R1a, R2, R2a, R8 y R8a son H, R9 es metoxi y Ra y Ar son como se ha definido. Otra modalidad preferida hace referencia a compuestos en donde X es N, R1a, R2, R2a, R8 y R8a son H, R9 es metoxi y Ra y Ar son como se ha definido. En una modalidad preferida, Ar (junto con Ra) tiene uno de los significados dados en el Cuadro B más adelante. Las modalidades preferidas de la invención son compuestos de las fórmulas la, Ib, le, Id, le, If, Ig, Ih, li, Ij, Ik, II, Im, In, lo, Ip, Iq, Ir, es, It, lu, Iv, Iw, Ix, ly y Iz y las sales de adición ácida toleradas fisiológicamente de los mismos. En relación al átomo de carbono que lleva cuatro grupos diferentes, los compuestos de las fórmulas li, Ij, Ik, II, Im, In, lo, Ip, Iq, Ir, Is y It pueden existir como enantiómeros R o enantiómeros S así como mezclas de los enantiómeros como por ejemplo mezclas racémicas. Las modalidades preferidas incluyen los enantiómeros R y S de li, Ij, Ik, II, Im, In, lo, Ip, Iq, Ir, Is y It y las mezclas de los enantiómeros. En los compuestos de las fórmulas la, Ib, le, Id, le, If, Ig, Ih, li, Ij, Ik, II, Im, In, lo, Ip, Iq, Ir, Is y It R1, Ar y R1a son como se ha definido dando particular preferencia a aquellos compuestos en donde R1, Ar y R1a tienen uno de los valores preferidos.
Ib le If 25 En los compuestos de las fórmulas lu, Iv, Iw, Ix, ly y Iz Ar es como se ha definido dando particular preferencia a aquellos compuestos en donde Ar tiene uno de los significados preferidos. lu Iv Los ejemplos de los compuestos preferidos de la fórmula general I se dan en los Cuadros A-1, A-2, A-3, A-4, A5, A-6, A-7, A-8, A-9, A-10, A-11, A-12, A-13, A-14, A-15, A-16, A-17, A-18, A-19, A-20, B-1, B-2, B-3, B-4, B-5 y B-6. Cuadro A-1: Compuestos de la fórmula la, en donde R1a es H y Ar y R1 tienen el significado dado en una de las filas del Cuadro A. Cuadro A-2: Compuestos de la fórmula Ib, en donde R1a es H y Ar y R1 tienen el significado dado en una de las filas del Cuadro A. Cuadro A-3: Compuestos de la fórmula le, en donde R1a es H y Ar y R1 tienen el significado dado en una de las filas del Cuadro A. Cuadro A-4: Compuestos de la fórmula Id, en donde R1a es H y Ar y R1 tienen el significado dado en una de las filas del Cuadro A. Cuadro A-5: Compuestos de la fórmula le, en donde R1a es H y Ar y R1 tienen el significado dado en una de las filas del Cuadro A. Cuadro A-6: Compuestos de la fórmula If, en donde R1a es H y Ar y R1 tienen el significado dado en una de las filas del Cuadro A.
Cuadro A-7: Compuestos de la fórmula Ig, en donde Ar y R tienen el significado dado en una de las filas del Cuadro A. Cuadro A-8: Compuestos de la fórmula Ih, en donde Ar y R1 tienen el significado dado en una de las filas del Cuadro A. Cuadro A-9: Compuestos de la fórmula li, incluyendo los isómeros S puros, los isómeros R puros y las mezclas racémicas, en donde Ar y R1 tienen el significado dado en una de las filas del Cuadro A. Cuadro A-10: Compuestos de la fórmula lj, incluyendo los isómeros S puros, los isómeros R puros y las mezclas racémicas, en donde Ar y R1 tienen el significado dado en una de las filas del Cuadro A. Cuadro A-11: Compuestos de la fórmula Ik, incluyendo los isómeros S puros, los isómeros R puros y las mezclas racémicas, en donde Ar y R1 tienen el significado dado en una de las filas del Cuadro A. Cuadro A-12: Compuestos de la fórmula II, incluyendo los isómeros S puros, los isómeros R puros y las mezclas racémicas, en donde Ar y R1 tienen el significado dado en una de las filas del Cuadro A. Cuadro A-13: Compuestos de la fórmula Im, incluyendo los isómeros S puros, los isómeros R puros y las mezclas racémicas, en donde Ar y R1 tienen el significado dado en una de las filas del Cuadro A. Cuadro A-14: Compuestos de la fórmula In, incluyendo los isómeros S puros, los isómeros R puros y las mezclas racémicas, en donde Ar y R1 tienen el significado dado en una de las filas del Cuadro A. Cuadro A-15: Compuestos de la fórmula lo, incluyendo los isómeros S puros, los isómeros R puros y las mezclas racémicas, en donde Ar y R1 tienen el significado dado en una de las filas del Cuadro A. Cuadro A-16. Compuestos de la fórmula Ip, incluyendo los isómeros S puros, los isómeros R puros y las mezclas racémicas, en donde Ar y R tienen el significado dado en una de las filas del Cuadro A. Cuadro A-17: Compuestos de la fórmula Iq, incluyendo los isómeros S puros, los isómeros R puros y las mezclas racémicas, en donde Ar y R1 tienen el significado dado en una de las filas del Cuadro A. Cuadro A-18: Compuestos de la fórmula Ir, incluyendo los isómeros S puros, los isómeros R puros y las mezclas racémicas, en donde Ar y R1 tienen el significado dado en una de las filas del Cuadro A. Cuadro A-19: Compuestos de la fórmula Is, incluyendo los isómeros S puros, los isómeros R puros y las mezclas racémicas, en donde Ar y R1 tienen el significado dado en una de las filas del Cuadro A. Cuadro A-20: Compuestos de la fórmula It, incluyendo los isómeros S puros, los isómeros R puros y las mezclas racémicas, en donde Ar y R1 tienen el significado dado en una de las filas del Cuadro A. Cuadro A No. R Ar 27. metilo 3-(fluorometil)fenilo 28. metilo 2-(fluorometil)fenilo 29. metilo 4-(difluorometil)fenilo 30. metilo 3-(difluorometil)fenilo 31. metilo 2-(difluorometil)fenilo 32. metilo 4-(1 -fluoroetil)-fenilo 33. metilo 4-((S)-1-fluoroetil)-fenilo 34. metilo 4-((R)-1-fluoroetil)-fenilo 35. metilo 4-(2-fluoroetil)-fenilo 36. metilo 4-(1 ,1-difluoroetil)-fenilo 37. metilo 4-(2,2-difluoroetil)-fenilo 38. metilo 4-(2,2,2-trifluoroetil)-fenilo 39. metilo 4-(3-fluoropropil)-fenilo 40. metilo 4-(2-fluoropropil)-fenilo 41. metilo 4-((S)-2-fluoropropil)-fenilo 42. metilo 4-((R)-2-fluoropropil)-fenilo 43. metilo 4-(3,3-difluoropropil)-fenilo 44. metilo 4-(3,3,3-trifluoropropil)-fenilo 45. metilo 4-(1 -fluoro-1 -metiletil)-fenilo 46. metilo 4-(2-fluoro-1-metiletil)-fenilo 47. metilo 4-((S)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo 48. metilo 4-((R)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo 49. metilo 4-(2,2-difluoro-1 -metiletil)-fenilo 50. metilo 4-((S)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo 51. metilo 4-((R)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo 52. metilo 4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo 53. metilo 4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo 54. metilo 4-((R)-2l2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo 55. metilo 4-(2 -fluoro-1 -fluorometiletil)-fenilo 56. metilo 4-(1 -difluorometil-2,2-difluoroetil)-fenilo 57. metilo 4-(1 , 1 -dimetil-2-fluoroetil)-fenilo 58. metilo 4-etoxifenilo No. R Ar 59. metilo 4-propoxifenilo 60. metilo 4-isopropoxifenilo 61. metilo 4-butoxifenilo 62. metilo 4-(fluorometoxi)-fenilo 63. metilo 4-(difluorometoxi)-fenilo 64. metilo 4-(2-fluoroetoxi)-fenilo 65. metilo 4-(2,2-difluoroetoxi)-fenilo 66. metilo 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo 67. metilo 4-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilo 68. metilo 4-ciclopropilfenilo 69. metilo 4-ciclobutilfenilo 70. metilo 4-ciclopentilfenilo 71. metilo 4-(2,2-difluorociclopropil)-fenilo 72. metilo 3-fluoro-4-isopropilfenilo 73. metilo 4-(1-hidroxi-1 -metiletil)-fenilo 74. metilo 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-fenilo 75. metilo 4-acetilfenilo 76. metilo 4-carboxifenilo 77. metilo 4-(0-bencil)-fenilo 78. metilo 4-(2-metoxietoxi)-fenilo 79. metilo 4-(CH2-N(CH3)2)-fenilo 80. metilo 4-(NH-CO-NH2)-fenilo 81. metilo 4-(metilsulfanil)-fenilo 82. metilo 4-(fluorometilsulfanil)-fenilo 83. metilo 4-(difluorometilsulfanil)-fenilo 84. metilo 4-(trifluorometilsulfanil)-fenilo 85. metilo 4-(metilsulfonil)-fenilo 86. metilo 4-(N-metoxi-N-metil-amino)-fenilo 87. metilo 4-(metoxiamino)-fenilo 88. metilo 4-(etoxiamino)-fenilo 89. metilo 4-(N-metilaminooxi)-fenilo 90. metilo 4-(N,N-dimetilaminooxi)-fenilo No. R Ar 91. metilo 4-(azetidin-1-il)-fenilo 92. metilo 4-(2-metilazetidin-1 - il)-fenilo 93. metilo 4-((S)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo 94. metilo 4-((R)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo 95. metilo 4-(3-fluoroazetidin-1 - il)-fenilo 96. metilo 4-(3-metoxiazetidin-1 -il)-fenilo 97. metilo 4-(3-hidroxiazetidin-1 -i l)-f en i lo 98. metilo 4-(pirrolidin-1 -il)-fenilo 99. metilo 4-(pirrolidin-2-il)-fenilo 100. metilo 4-((S)-pirrolidin-2-il)-fenilo 101. metilo 4-((R)-pirrolidin-2-il)-fenilo 102. metilo 4-(pirrolidin-3-il)-fenilo 103. metilo 4-((S)-pirrolidin-3-il)-fenilo 104. metilo 4-((R)-pirrolidin-3-il)-fenilo 105. metilo 4-(2-fluoropirrolidin-1 - il)-fenilo 106. metilo 4-((S)-2-fluoropirrolidin-1 - il)-fenilo 107. metilo 4-((R)-2-fluoropirrolidin-1 - il)-fenilo 108. metilo 4-(3-fluoropirrolidin-1 -if )-f enilo 109. metilo 4-((S)-3-fluoropirrolidin-1 - il)-fenilo 110. metilo 4-((R)-3-fluoropirrolidin-1 -il)-f enilo 111. metilo 4-(2,2-difluoropirrolidin-1 - il)-fenilo 112. metilo 4-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-fenilo 113. metilo 4-(2-metilpirrolidin-1 -il)-fenilo 114. metilo 4-((S)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo 115. metilo 4-((R)-2-metilpirrolidin-1 - il)-fenilo 116. metilo 4-(3-metilpirrolidin-1 -il)-fenilo 117. metilo 4-((S)-3-metilpirrolidin-1 - il)-fenilo 118. metilo 4-((R)-3-metilpirrolidin-1 - il)-f enilo 119. metilo 4-(1-metilpirrolidin-2-il)-f enilo 120. metilo 4-((S)-1 -metilpirrolidin-2-il)-fenilo 121. metilo 4-((R)-1 -metilpirrolidin-2-il)-fenilo 122. metilo 4-(1 -metí lpirrolidin-3-il)-f enilo No. R Ar 123. metilo 4-((S)-1 - metilpirrolidin-3-il)-fenilo 124. metilo 4-((R)-1 -metilpirrolidin-3-il)-fenilo 125. metilo 4-(2,2-dimetilpirrolidin-1 - il)-fenilo 126. metilo 4-(3,3-dimetilpirrolidin-1 - il)-f enilo 127. metilo 4-(2-trifluorometilpirrolidin-1 -i I )-f e n i I o 128. metilo 4-((S)-2-trifluorometilpirrolidin-1 -i l)-fe n i lo 129. metilo 4-((R)-2-trifluorometilpirrolidin-1 - il)-fenilo 130. metilo 4-(3-trif luorometil pirrolidin- 1 -il)-f eni lo 131. metilo 4-((S)-3-trifluorometilpirrolidin-1 -i I )-f e n i I o 132. metilo 4-((R)-3-trif luorometilpirrolidin-1 - il)-fenilo 133. metilo 4-(2-oxopirrolidin-1 - il)-fenilo 134. metilo 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenilo 135. metilo 4-(piperidin-1 -il)-feni lo 136. metilo 4-(2-metilpiperidin-1 -il)-fenilo 137. metilo 4-((S)-2-metilpiperidin-1-il)-f enilo 138. metilo 4-((R)-2-metilpiperidin-1 -il)-fenilo 139. metilo 4-(piperazin-1 -il)-fenilo 140. metilo 4-(4-metilpiperazin-1 -il)-fenilo 141. metilo 4-(morfolin-4-il)-fenilo 142. metilo 4-(tiomorfolin-4-il)-fenilo 143. metilo 4-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo 144. metilo 4-(1 ,1 -dioxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo 145. metilo 4-(pirrol-1 -il)-fenilo 146. metilo 4-(pirrol-2-il)-fenilo 147. metilo 4-(pirrol-3-il)-fenilo 148. metilo 4-(1 -metilpirrol-2-il)-fenilo 149. metilo 4-(1 -metilpirrol-3-il)-fenilo 150. metilo 4-(furan-2-il)-fenilo 151. metilo 4-(furan-3-il)-fenilo 152. metilo 4-(tiofen-2-il)-fenilo 153. metilo 4-(tiofen-3-il)-fenilo 154. metilo 4-(5-propiltien-2-il)-fenilo No. R Ar 155. metilo 4-(pi razo 1-1 -il)— fenilo 156. metilo 4-(pirazol-3-il)-fenilo 157. metilo 4-(pirazol-4-il)-fenilo 158. metilo 4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-fenilo 159. metilo 4-(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)-fenilo 160. metilo 4-(1 -metí 1-1 H-pirazol-5-il)-fenilo 161. metilo 4-(1 H-imidazol-2-il)-fenilo 162. metilo 4-(imidazol-1-il)-fenilo 163. metilo 4-(1 -metilimidazol-2-il)-fenilo 164. metilo 4-(oxazol-2-il) -fenilo 165. metilo 4-(oxazol-4-il)-fenilo 166. metilo 4-(oxazol-5-il)-fenilo 167. metilo 4-(isoxazol-3-il) -fenilo 168. metilo 4-(isoxazol-4-il)-fenilo 169. metilo 4-(isoxazol-5-il)-fenilo 170. metilo 4-([1,2,3]-triazol-1-il)-fenilo 171. metilo 4-([1,2,4]-triazol-1-il)-fenilo 172. metilo 4-([1,2,3]-triazol-2-il)-fenilo 173. metilo 4-(4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo 174. metilo 4-([1,2,4]-triazol-4-il)-fenilo 175. metilo 4-(2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo 176. metilo 4-(4-metil-4H-[1 ,2,4]-triazol-3-il)-fenilo 177. metilo 4-(2-metil-2H-[1 ,2,3]-triazol-4-il)-fenilo 178. metilo 4-([1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenilo 179. metilo 4-([1 ,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenilo 180. metilo 4-([1 ,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenilo 181. metilo 4-([1 ,2,3]-oxadiazol-4-il)-fenilo 182. metilo 4-([1 ,2,3]-oxadiazol-5-il)-fenilo 183. metilo 4-([1 ,2,3]-tiadiazol-4-il)-fenilo 184. metilo 4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilo 185. metilo 4-(tetrazol-1 -il)-fenilo 186. metilo 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenilo No. R Ar 218. metilo 4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo 219. metilo 5-isopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo 220. metilo 5-trifluorometil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo 221. metilo 4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo 222. metilo 5-isopropil-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo 223. metilo 5-trifluorometil-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol- 3-ilo 224. metilo [1,3,4]tiadiazol-2-ilo 225. metilo 5-metil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo 226. metilo 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo 227. metilo 5-trifluorometil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo 228. metilo 3-bromo-2-cloropirid-5-ilo 229. metilo 2-(4-morfolino)-pirid-5-ilo 230. metilo 2-fenoxipirid-5-ilo 231. metilo (2-isopropil)-pirimidin-5-ilo 232. metilo (5-isopropil)-pirimidin-2-ilo 233. metilo 8-quinolilo 234. metilo 5-isoquinolilo 235. metilo 2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ilo 236. metilo 5-cloro-3-metilbenzotiofen-2-ilo 237. metilo 3,4-dihidro-4-metil-2H- benzo[b][1 ,4]oxazinilo 238. metilo benzotiazol-6-ilo 239. metilo benzo[2, 1 ,3]oxadiazol-4-ilo 240. metilo 5-clorobenzo[2, 1 , 3]oxadiazol-4-ilo 241. metilo 7-clorobenzo[2, 1 ,3]oxadiazol-4-ilo 242. metilo benzo[2, 1 ,3]tiadiazol-4-ilo 243. metilo 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazolilo 244. etilo 4-(trifluorometoxi)-fenilo 245. etilo 3-(trifluorometoxi)-fenilo 246. etilo 4-cianofenilo No. R Ar 499. propilo 2-(trifluorometil)fenilo 500. propilo 3,4-difluorofenilo 501. propilo 4-bromo-3-fluorofenilo 502. propilo 4-bromo-2-fluorofenilo 503. propilo 4-bromo-2,5-difluorofenilo 504. propilo 2-fluoro-4-isopropilfenilo 505. propilo 4-hidroxifenilo 506. propilo 4-isopropilfenilo 507. propilo 4-sec-butilfenilo 508. propilo 4-isobutilfenilo 509. propilo 4-(1 , 1 -dimetilpropil)-fenilo 510. propilo 4-vinilfenilo 511. propilo 4-isopropenilfenilo 512. propilo 4-(fluorometil)fenilo 513. propilo 3-(fluorometil)fenilo 514. propilo 2-(fluorometil)fenilo 515. propilo 4-(difluorometil)fenilo 516. propilo 3-(difluorometil)fenilo 517. propilo 2-(difluorometil)fenilo 518. propilo 4-(1 -fluoroetil)-fenilo 519. propilo 4-((S)-1-fluoroetil)-fenilo 520. propilo 4-((R)-1-fluoroetil)-fenilo 521. propilo 4-(2-fluoroetil)-fenilo 522. propilo 4-(1 , 1 -difluoroetil)-fenilo 523. propilo 4-(2,2-difluoroetil)-fenilo 524. propilo 4-(2,2,2-trifluoroetil)-fenilo 525. propilo 4-(3-fluoropropil)-fenilo 526. propilo 4-(2-fluoropropil)-fenilo 527. propilo 4-((S)-2-fluoropropil)-fenilo 528. propilo 4-((R)-2-fluoropropil)-fenilo 529. propilo 4-(3,3-difluoropropil)-fenilo 530. propilo 4-(3,3,3-trifluoropropil)-fenilo No. R Ar 531. propilo 4-(1 -fluoro-1 - metiletil)-fenilo 532. propilo 4-(2-fluoro-1 -metiletil)-fenilo 533. propilo 4-((S)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo 534. propilo 4-((R)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo 535. propilo 4-(2,2-difluoro-1 - metiletil)-fenilo 536. propilo 4-((S)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo 537. propilo 4-((R)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo 538. propilo 4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo 539. propilo 4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo 540. propilo 4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo 541. propilo 4-(2-fluoro-1 -fluorometiletil)-fenilo 542. propilo 4-(1 -difluorometil-2,2-difluoroetil)-fenilo 543. propilo 4-(1 , 1 -dimetil-2-fluoroetil)-fenilo 544. propilo 4-etoxifenilo 545. propilo 4-propoxifenilo 546. propilo 4-isopropoxifenilo 547. propilo 4-butoxifenilo 548. propilo 4-(fluorometoxi)-fenilo 549. propilo 4-(difluorometoxi)-fenilo 550. propilo 4-(2-fluoroetoxi)-fenilo 551. propilo 4-(2,2-difluoroetoxi)-fenilo 552. propilo 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo 553. propilo 4-(1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilo 554. propilo 4-ciclopropilfenilo 555. propilo 4-ciclobutilfenilo 556. propilo 4-ciclopentilfenilo 557. propilo 4-(2,2-difluorociclopropil)-fenilo 558. propilo 3-fluoro-4-isopropilfenilo 559. propilo 4-(1-hidroxi-1 -metiletil)-fenilo 560. propilo 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-fenilo 561. propilo 4-acetilfenilo 562. propilo 4-carboxifenilo No. R Ar 563. propilo 4-(0-bencil)-fenilo 564. propilo 4-(2-metoxietoxi)-fenilo 565. propilo 4-(CH2-N(CH3)2)-fenilo 566. propilo 4-(NH-CO-NH2)-fenilo 567. propilo 4-(metilsulfanil)-fenilo 568. propilo 4-(f luorometilsulfanil)-fenilo 569. propilo 4-(difluorometilsulfanil)-fenilo 570. propilo 4-(trifluorometilsulfanil)-fenilo 571. propilo 4-(metilsulfonil)-fenilo 572. propilo 4-(N-metoxi-N-metil-amino)-fenilo 573. propilo 4-(metoxiamino)-fenilo 574. propilo 4-(etoxiamino)-fenilo 575. propilo 4-(N-metilaminooxi)-fenilo 576. propilo 4-(N,N-dimetilaminooxi)-fenilo 577. propilo 4-(azetidin-1 - il)-fenilo 578. propilo 4-(2-metilazetidin-1 - il)-fenilo 579. propilo 4-((S)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo 580. propilo 4-((R)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo 581. propilo 4-(3-fluoroazetidin-1 -il)-fenilo 582. propilo 4-(3-metoxiazetidin-1 -il)-fenilo 583. propilo 4-(3-hidroxiazetidin-1 -il)-fenilo 584. propilo 4-(pirrolidin-1 -il)-fenilo 585. propilo 4-(pirrolidin-2-il)-fenilo 586. propilo 4-((S)-pirrolidin-2-il)-fenilo 587. propilo 4-((R)-pirrolidin-2-il)-fenilo 588. propilo 4-(pirrolidin-3-il)-fenilo 589. propilo 4-((S)-pirrolidin-3-il)-fenilo 590. propilo 4-((R)-pirrolidin-3-il)-fenilo 591. propilo 4-(2-fluoropirrolidin-1 - il)-fenilo 592. propilo 4-((S)-2-fluoropirrolidin-1 - il)-fenilo 593. propilo 4-((R)-2-fluoropirrolidin-1 - il)-fenilo 594. propilo 4-(3-fluoropirrolidin-1 -i I )-f en i I o No. R Ar 595. propilo 4-((S)-3-fluoropirrolidin-1 - il)-fenilo 596. propilo 4-((R)-3-fluoropirrolidin-1 - il)-fenilo 597. propilo 4-(2,2-difluoropirrolidin-1 -il)-fenilo 598. propilo 4-(3,3-difluoropirrolidin-1 - il)-fenilo 599. propilo 4-(2-metilpirrolidin-1 -il)-fenilo 600. propilo 4-((S)-2-metilpirrolidin-1 - il)-fenilo 601. propilo 4-((R)-2-metilpirrolidin-1 - il)-fenilo 602. propilo 4-(3-metilpirrolidin-1 -il)-fenilo 603. propilo 4-((S)-3-metilpirrolidin-1 - il)-fenilo 604. propilo 4-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo 605. propilo 4-(1 -metilpirrolidin-2-il)-fenilo 606. propilo 4-((S)-1 - metilpirrolidin-2-il)-fenilo 607. propilo 4-((R)-1 - metilpirrolidin-2-il)-fenilo 608. propilo 4-(1 - metilpirrolidin-3-il)-fenilo 609. propilo 4-((S)-1 - metilpirrolidin-3-il)-fenilo 610. propilo 4-((R)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo 611. propilo 4-(2,2-dimetilpirrolidin-1 - il)-fenilo 612. propilo 4-(3,3-dimetilpirrolidin-1 -il)-fenilo 613. propilo 4-(2-trifluorometilpirrolidin-1 -il)-fenilo 614. propilo 4-((S)-2-trifluorometilpirrolidin-1 - il)-fenilo 615. propilo 4-((R)-2-trifluorometilpirrolidin-1 - il)-fenilo 616. propilo 4-(3-trifluorometilpirrolidin-1 -il)-fenilo 617. propilo 4-((S)-3-trifluorometilpirrolidin-1 - il)-fenilo 618. propilo 4-((R)-3-trifluorometilpirrolidin-1 - il)-fenilo 619. propilo 4-(2-oxopirrolidin-1 -il)-fenilo 620. propilo 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenilo 621. propilo 4-(piperidin-1 - il)-fenilo 622. propilo 4-(2-metilpiperidin-1 - il)-fenilo 623. propilo 4-((S)-2-metilpiperidin-1 -il)-fenilo 624. propilo 4-((R)-2-metilpiperidin-1 -i I )-f e n i i o 625. propilo 4-(piperazin-1-il)-fenilo 626. propilo 4-(4-metilpiperazin-1 -il)-fenilo No. R Ar 659. propilo 4-(4H-[1 ,2,4]-triazol-3-il)-fenilo 660. propilo 4-([1 ,2,4]-triazol-4-il)-fenilo 661. propilo 4-(2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo 662. propilo 4-(4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo 663. propilo 4-(2-metil-2H-[1 ,2,3]-triazol-4-il)-fenilo 664. propilo 4-([1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenilo 665. propilo 4-([1 ,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenilo 666. propilo 4-([1 ,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenilo 667. propilo 4-([1 ,2,3]-oxadiazol-4-il)-fenilo 668. propilo 4-([1 ,2,3]-oxadiazol-5-il)-fenilo 669. propilo 4-([1,2,3]-tiadiazol-4-il)-fenilo 670. propilo 4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilo 671. propilo 4-(tet razo 1-1 - il)-fenilo 672. propilo 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenilo 673. propilo 4-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-fenilo 674. propilo 4-furazan-3-ilo-fenilo 675. propilo 4-(pirid-2-il)-fenilo 676. propilo 4-(pirid-3-il)-fenilo 677. propilo 4-(pirid-4-il)-fenilo 678. propilo 4-(pirimidin-2-il)-fenilo 679. propilo 4-(pirimidin-4-il)-fenilo 680. propilo 4-(pirimidin-5-il)-fenilo 681. propilo 5-isopropiltiofen-2-ilo 682. propilo 2-clorotiofen-5-ilo 683. propilo 2,5-diclorotiofen-4-ilo 684. propilo 2,3-diclorotiofen-5-ilo 685. propilo 2-cloro-3-nitrotiofen-5-ilo 686. propilo 2-(fenilsulfonil)-tiofen-5-ilo 687. propilo 2-(piridin-2-il)tiofen-5-ilo 688. propilo 2-(5-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-tiofen-5- ilo 689. propilo 2-(2-metiltiazol-4-il)-tiofen-5-ilo No. R Ar 690. propilo 1-metil-1H-imidazol-4-ilo 691. propilo 1 ,2-dimetil-1 H-imidazol-4-ilo 692. propilo 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo 693. propilo tiazol-2-ilo 694. propilo 4-metiltiazol-2-ilo 695. propilo 4-isopropiltiazol-2-ilo 696. propilo 4-trifluorometiltiazol-2-ilo 697. propilo 5-metiltiazol-2-ilo 698. propilo 5-isopropiltiazol-2-ilo 699. propilo 5-trifluorometiltiazol-2-ilo 700. propilo 2,4-dimetiltiazol-5-ilo 701. propilo 2-acetamido-4-metiltiazol-5-ilo 702. propilo 4H-[1,2,4]triazol-3-ilo 703. propilo 5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo 704. propilo 4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo 705. propilo 5-isopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo 706. propilo 5-trifluorometil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo 707. propilo 4,5-dimetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo 708. propilo 5-isopropil-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo 709. propilo 5-trifluorometil-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol- 3-ilo 710. propilo [1,3,4]tiadiazol-2-ilo 711. propilo 5-metil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo 712. propilo 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo 713. propilo 5-trifluorometil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo 714. propilo 3-bromo-2-cloropirid-5-ilo 715. propilo 2-(4-morfolino)-pirid-5-ilo 716. propilo 2-fenoxipirid-5-ilo 717. propilo (2-isopropil)-pirimidin-5-ilo 718. propilo (5-isopropil)-pirimidin-2-ilo 719. propilo 8-quinolilo 720. propilo 5-isoquinolilo No. R Ar 721. propilo 2-(trifluoroacetil)-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ilo 722. propilo 5-cloro-3-metilbenzotiofen-2-ilo 723. propilo 3,4-dihidro-4-metil-2H- benzo[b][1 ,4]oxazinilo 724. propilo benzotiazol-6-ilo 725. propilo benzo[2, 1 ,3]oxadiazol-4-ilo 726. propilo 5-clorobenzo[2, 1 ,3]oxadiazol-4-ilo 727. propilo 7-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo 728. propilo benzo[2, 1 ,3]tiadiazol-4-ilo 729. propilo 6-cloroimidazo[2, 1 - b]tiazolilo 730. 3-fluoropropilo 4-metilfenilo 731. 3-fluoropropilo 4-etilfenilo 732. 3-fluoropropilo 4-propilfenilo 733. 3-fluoropropilo 4-isopropilfenilo 734. 3-fluoropropilo 4-sec-butilfenilo 735. 3-fluoropropilo 4-isobutilfenilo 736. 3-fluoropropilo 4-(1 ,1-dimetilpropil)-fenilo 737. 3-fluoropropilo 4-vinilfenilo 738. 3-fluoropropilo 4-isopropenilfenilo 739. 3-fluoropropilo 4-fluorofenilo 740. 3-fluoropropilo 4-clorofenilo 741. 3-fluoropropilo 4-bromofenilo 742. 3-fluoropropilo 4-(fluorometil)fenilo 743. 3-fluoropropilo 3-(fluorometil)fenilo 744. 3-fluoropropilo 2-(fluorometil)fenilo 745. 3-fluoropropilo 4-(difluorometil)fenilo 746. 3-fluoropropilo 3-(difluorometil)fenilo 747. 3-fluoropropilo 2-(difluorometil)fenilo 748. 3-fluoropropilo 4-(trifluorometil)fenilo 749. 3-fluoropropilo 3-(trifluorometil)fenilo 750. 3-fluoropropilo 2-(trifluorometil)fenilo No. R Ar 751. 3-fluoropropilo 4-(1 -fluoroetil)-fenilo 752. 3-fluoropropilo 4-((S)-1-fluoroetil)-fenilo 753. 3-fluoropropilo 4-((R)-1-fluoroetil)-fenilo 754. 3-fluoropropilo 4-(2-fluoroetil)-fenilo 755. 3-fluoropropilo 4-(1 , 1 -difluoroetil)-fenilo 756. 3-fluoropropilo 4-(2,2-difluoroetil)-fenilo 757. 3-fluoropropilo 4-(2,2,2-trifluoroetil)-fenilo 758. 3-fluoropropilo 4-(3-fluoropropil)-fenilo 759. 3-fluoropropilo 4-(2-fluoropropil)-fenilo 760. 3-fluoropropilo 4-((S)-2-fluoropropil)-fenilo 761. 3-fluoropropilo 4-((R)-2-fluoropropil)-fenilo 762. 3-fluoropropilo 4-(3,3-difluoropropil)-fenilo 763. 3-fluoropropilo 4-(3,3,3-trifluoropropil)-fenilo 764. 3-fluoropropilo 4-(1 -fluoro-1-metiletil)-fenilo 765. 3-fluoropropilo 4-(2-fluoro-1 -metiletil)-fenilo 766. 3-fluoropropilo 4-((S)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo 767. 3-fluoropropilo 4-((R)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo 768. 3-fluoropropilo 4-(2,2-difluoro-1 -metiletil)-fenilo 769. 3-fluoropropilo 4-((S)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo 770. 3-fluoropropilo 4-((R)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo 771. 3-fluoropropilo 4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo 772. 3-fluoropropilo 4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo 773. 3-fluoropropilo 4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo 774. 3-fluoropropilo 4-(2-fluoro-1 -fluorometiletil)-fenilo 775. 3-fluoropropilo 4-(1 -difluorometil-2,2-difluoroetil)-fenilo 776. 3-fluoropropilo 4-(1 , 1 -dimetil-2-fluoroetil)-fenilo 777. 3-fluoropropilo 4-metoxifenilo 778. 3-fluoropropilo 4-etoxifenilo 779. 3-fluoropropilo 4-propoxifenilo 780. 3-fluoropropilo 4-isopropoxifenilo 781. 3-fluoropropilo 4-butoxifenilo 782. 3-fluoropropilo 4-(fluorometoxi)-fenilo No. R Ar 783. 3-fluoropropilo 4-(difluorometoxi)-fenilo 784. 3-fluoropropilo 4-(trifluorometoxi)-fenilo 785. 3-fluoroprop¡lo 3-(trifluorometoxi)-fenilo 786. 3-fluoropropilo 4-(2-fluoroetoxi)-fenilo 787. 3-fluoropropilo 4-(2,2-difluoroetoxi)-fenilo 788. 3-fluoropropilo 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo 789. 3-fluoropropilo 4-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilo 790. 3-fluoropropilo 4-ciclopropilfenilo 791. 3-fluoropropilo 4-ciclobutilfenilo 792. 3-fluoropropilo 4-ciclopentilfenilo 793. 3-fluoropropilo 4-(2,2-dtfluorociclopropil)-fenilo 794. 3-fluoropropilo 3,4-difluorofenilo 795. 3-fluoropropilo 4-bromo-3-fluorofenilo 796. 3-fluoropropilo 4-bromo-2-fluorofenilo 797. 3-fluoropropilo 4-bromo-2,5-difluorofenilo 798. 3-fluoropropilo 2-fluoro-4-isopropilfenilo 799. 3-fluoropropilo 3-fluoro-4-isopropilfenilo 800. 3-fluoropropilo 4-(1-hidroxi-1 -metiletil)-fenilo 801. 3-fluoropropilo 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-fenilo 802. 3-fluoropropilo 4-acetilfenilo 803. 3-fluoropropilo 4-carboxifenilo 804. 3-fluoropropilo 4-cianofenilo 805. 3-fluoropropilo 4-hidroxifenilo 806. 3-fluoropropilo 4-(0-bencil)-fenilo 807. 3-fluoropropilo 4-(2-metoxietoxi)-fenilo 808. 3-fluoropropilo 4-(CH2-N(CH3)2)-fenilo 809. 3-fluoropropilo 4-(NH-CO-NH2)-fenilo 810. 3-fluoropropilo 4-(metilsulfanil)-fenilo 811. 3-fluoropropilo 4-(fluorometilsulfanil)-fenilo 812. 3-fluoropropilo 4-(difluorometilsulfanil)-fenilo 813. 3-fluoropropilo 4-(trifluorometilsulfanil)-fenilo 814. 3-fluoropropilo 4-(metilsulfonil)-fenilo No. R Ar 815. 3-fluoropropilo 4-(N-metoxi-N-metil-amino)-fenilo 816. 3-fluoropropilo 4-(metoxiamino)-fenilo 817. 3-fluoropropilo 4-(etoxiamino)-fenilo 818. 3-fluoropropilo 4-(N-metilaminooxi)-fenilo 819. 3-fluoropropilo 4-(N,N-dimetilaminooxi)-fenilo 820. 3-fluoropropilo 4-(azetidin-1 - il)-fenilo 821. 3-fluoropropilo 4-(2-metilazetidin-1 - il)-fenilo 822. 3-fluoropropilo 4-((S)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo 823. 3-fluoropropilo 4-((R)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo 824. 3-fluoropropilo 4-(3-fluoroazetidin-1 - il)-fenilo 825. 3-fluoropropilo 4-(3-metoxiazetidin-1 - il)-fenilo 826. 3-fluoropropilo 4-(3-hidroxiazetidin-1 -i l)-f en i lo 827. 3-fluoropropilo 4-( pi rro I id i n- 1 - i I ) -fe n i I o 828. 3-fluoropropilo 4-(pirrolidin-2-il)-fenilo 829. 3-fluoropropilo 4-((S)-pirrolidin-2-il)-fenilo 830. 3-fluoropropilo 4-((R)-pirrolidin-2-il)-fenilo 831. 3-fluoropropilo 4-(pirrolidin-3-il)-fenilo 832. 3-fluoropropilo 4-((S)-pirrolidin-3-il)-fenilo 833. 3-fluoropropilo 4-((R)-pirrolidin-3-il)-fenilo 834. 3-fluoropropilo 4-(2-fluoropirrolidin-1 - il)-fenilo 835. 3-fluoropropilo 4-((S)-2-fluoropirrolidin-1 - il)-fenilo 836. 3-fluoropropilo 4-((R)-2-fluoropirrolidin-1 -il)-fenilo 837. 3-fluoropropilo 4-(3-fluoropirrolidin-1 - il)-fenilo 838. 3-fluoropropilo 4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo 839. 3-fluoropropilo 4-((R)-3-fluoropirrolidin-1 -il)-fenilo 840. 3-fluoropropilo 4-(2,2-difluoropirrolidin-1 -il)-fenilo 841. 3-fluoropropilo 4-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-fenilo 842. 3-fluoropropilo 4-(2-metilpirrolidin-1 - il)-fenilo 843. 3-fluoropropilo 4-((S)-2-metilpirrolidin-1 - il)-fenilo 844. 3-fluoropropilo 4-((R)-2-metilpirrolidin-1 -il)-f en ilo 845. 3-fluoropropilo 4-(3-metilpirrolidin-1 -il)-fenilo 846. 3-fluoropropilo 4-((S)-3-metilpirrolidin-1 - il)-fenilo No. R Ar 847. 3-fluoropropilo 4-((R)-3-metilpirrolidin-1 - il)-fenilo 848. 3-fluoropropilo 4-(1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo 849. 3-fluoropropilo 4-((S)-1 - metilpirrolidin-2-il)-fenilo 850. 3-fluoropropilo 4-((R)-1 - metilpirrolidin-2-il)-fenilo 851. 3-fluoropropilo 4-(1 - metilpirrolidin-3-il)-fenilo 852. 3-fluoropropilo 4-((S)-1 - metilpirrolidin-3-il)-fenilo 853. 3-fluoropropilo 4-((R)-1 - metilpirrolidin-3-il)-fenilo 854. 3-fluoropropilo 4-(2,2-dimetilpirrolidin-1 - il)-fenilo 855. 3-fluoropropilo 4-(3,3-dimetilpirrolidin-1 - il)-fenilo 856. 3-fluoropropilo 4-(2-trifluorometilpirrolidin-1 - il)-fertilo 857. 3-fluoropropilo 4-((S)-2-trifluorometilpirrolidin-1 - il)-fenilo 858. 3-fluoropropilo 4-((R)-2-trifluorometilpirrolidin-1 - il)-fenilo 859. 3-fluoropropilo 4-(3-trifluorometilpirrolidin-1 - il)-fenilo 860. 3-fluoropropilo 4-((S)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo 861. 3-fluoropropilo 4-((R)-3-trifluorometilpirrolidin-1 - il)-fenilo 862. 3-fluoropropilo 4-(2-oxopirrolidin-1 - il)-fenilo 863. 3-fluoropropilo 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenilo 864. 3-fluoropropilo 4-(piperidin-1-il)-fenilo 865. 3-fluoropropilo 4-(2-metilpiperidin-1 -il)-fenilo 866. 3-fluoropropilo 4-((S)-2-metilpiperidin-1 -il)-fenilo 867. 3-fluoropropilo 4-((R)-2-metilpiperidin-1 -il)-fenilo 868. 3-fluoropropilo 4-(piperazin-1 -il)-f enilo 869. 3-fluoropropilo 4-(4-metilpiperazin-1 -il)-fenilo 870. 3-fluoropropilo 4-(morfolin-4-il)-fenilo 871. 3-fluoropropilo 4-(tiomorfolin-4-il)-fenilo 872. 3-fluoropropilo 4-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo 873. 3-fluoropropilo 4-(1 , 1 -dioxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo 874. 3-fluoropropilo 4-(pirrol-1-il)-fenilo 875. 3-fluoropropilo 4-(pirrol-2-il)-f enilo 876. 3-fluoropropilo 4-(pirrol-3-il)-fenilo 877. 3-fluoropropilo 4-(1 -metilpirrol-2-il)-fenilo 878. 3-fluoropropilo 4-(1 -metilpirrol-3-il)-fenilo No. R Ar 942. 3-fluoropropilo 5-trifluorometiltiazol-2-ilo 943. 3-fluoropropilo 2,4-dimetiltiazol-5-ilo 944. 3-fluoropropilo 2-acetamido-4-metiltiazol-5-ilo 945. 3-fluoropropilo 4H-[1,2,4]triazol-3-ilo 946. 3-fluoropropilo 5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo 947. 3-fluoropropilo 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo 948. 3-fluoropropilo 5-isopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo 949. 3-fluoropropilo 5-trifluorometil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo 950. 3-fluoropropilo 4,5-dimetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo 951. 3-fluoropropilo 5-isopropil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo 952. 3-fluoropropilo 5-trifluorometil-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol- 3-ilo 953. 3-fluoropropilo [1,3,4]tiadiazol-2-ilo 954. 3-fluoropropilo 5-metil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo 955. 3-fluoropropilo 5-isopropil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo 956. 3-fluoropropilo 5-trifluorometil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo 957. 3-fluoropropilo 3-bromo-2-cloropirid-5-ilo 958. 3-fluoropropilo 2-(4-morfolino)-pirid-5-ilo 959. 3-fluoropropilo 2-fenoxipirid-5-ilo 960. 3-fluoropropilo (2-isopropil)-pirimidin-5-ilo 961. 3-fluoropropilo (5-isopropil)-pirimidin-2-ilo 962. 3-fluoropropilo 8-quinolilo 963. 3-fluoropropilo 5-isoquinolilo 964. 3-fluoropropilo 2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ilo 965. 3-fluoropropilo 5-cloro-3-metilbenzotiofen-2-ilo 966. 3-fluoropropilo 3,4-dihidro-4-metil-2H- benzo[b][1,4]oxazinilo 967. 3-fluoropropilo benzotiazol-6-ilo 968. 3-fluoropropilo benzo[2,1 ,3]oxadiazol-4-ilo 969. 3-fluoropropilo 5-clorobenzo[2, 1 ,3]oxadiazol-4-ilo 970. 3-fluoropropilo 7-clorobenzo[2, 1 ,3]oxadiazol-4-ilo No. R Ar 971. 3-fluoropropilo benzo[2,1 , 3]tiadiazol-4-ilo 972. 3-fluoropropilo 6-cloroimidazo[2, 1 -b]tiazolilo 973. 2-fluoroetilo 4-metilfenilo 974. 2-f luoroetilo 4-etilfenilo 975. 2-fluoroetilo 4-propilfenilo 976. 2-fluoroetilo 4-isopropilfenilo 977. 2-fluoroetilo 4-sec-butilfenilo 978. 2-fluoroetilo 4-isobutilfenilo 979. 2-fluoroetilo 4-(1 , 1 -dimetilpropil)-fenilo 980. 2-fluoroetilo 4-vinilfenilo 981. 2-fluoroetilo 4-isopropenilfenilo 982. 2-fluoroetilo 4-fluorofenilo 983. 2-fluoroetilo 4-clorofenilo 984. 2-fluoroetilo 4-bromofenilo 985. 2-fluoroetilo 4-(fluorometil)fenilo 986. 2-fluoroetilo 3-(fluorometil)fenilo 987. 2-fluoroetilo 2-(fluorometil)fenilo 988. 2-fluoroetilo 4-(difluorometil)fenilo 989. 2-fluoroetilo 3-(dtfluorometil)fentlo 990. 2-fluoroetilo 2-(difluorometil)fenilo 991. 2-fluoroetilo 4-(trifluorometil)fenilo 992. 2-fluoroetilo 3-(trifluorometil)fenilo 993. 2-fluoroetilo 2-(trifluorometil)fenilo 994. 2-fluoroetilo 4-(1-fluoroetil)-fenilo 995. 2-fluoroetilo 4-((S)-1-fluoroetil)-fenilo 996. 2-fluoroetilo 4-((R)-1-fluoroetil)-fenilo 997. 2-fluoroetilo 4-(2-fluoroetil)-fenilo 998. 2-fluoroetilo 4-(1 , 1 -difluoroetil)-fenilo 999. 2-fluoroetilo 4-(2,2-difluoroetil)-fenilo 1000. 2-fluoroetilo 4-(2,2,2-trifluoroetil)-fenilo 1001. 2-fluoroetilo 4-(3-fluoropropil)-fenilo 1002. 2-fluoroetilo 4-(2-fluoropropil)-fenilo No. R Ar 1003. 2-fluoroetilo 4-((S)-2-fluoropropil)-fenilo 1004. 2-fluoroetilo 4-((R)-2-fluoropropil)-fenilo 1005. 2-fluoroetilo 4-(3,3-difluoropropil)-fenilo 1006. 2-fluoroetilo 4-(3,3,3-trifluoropropil)-fenilo 1007. 2-fluoroetilo 4-(1 -fluoro-1 - metiletil)-fenilo 1008. 2-fluoroetilo 4-(2-fluoro-1 - metiletil)-fenilo 1009. 2-fluoroetilo 4-((S)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo 1010. 2-fluoroetilo 4-((R)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo 1011. 2-fluoroetilo 4-(2,2-d ¡fluoro-1 -metiletil)-fenilo 1012. 2-fluoroetilo 4-((S)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo 1013. 2-fluoroetilo 4-((R)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo 1014. 2-fluoroetilo 4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo 1015. 2-fluoroetilo 4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo 1016. 2-fluoroetilo 4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo 1017. 2-fluoroetilo 4-(2-fluoro-1 -fluorometiletil)-fenilo 1018. 2-fluoroetilo 4-(1 -difluorometil-2,2-difluoroetil)-fenilo 1019. 2-fluoroetilo 4-(1 , 1 -dimetil-2-fluoroetil)-fenilo 1020. 2-fluoroetilo 4-metoxifenilo 1021. 2-fluoroetilo 4-etoxifenilo 1022. 2-fluoroetilo 4-propoxifenilo 1023. 2-fluoroetilo 4-isopropoxifenilo 1024. 2-fluoroetilo 4-butoxifenilo 1025. 2-fluoroetilo 4-(fluorometoxi)-fenilo 1026. 2-fluoroetilo 4-(difluorometoxi)-fenilo 1027. 2-fluoroetilo 4-(trifluorometoxi)-fenilo 1028. 2-fluoroetilo 3-(trifluorometoxi)-fenilo 1029. 2-fluoroetilo 4-(2-fluoroetoxi)-fenilo 1030. 2-fluoroetilo 4-(2,2-difluoroetoxi)-fenilo 1031. 2-fluoroetilo 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo 1032. 2-fluoroetilo 4-(1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilo 1033. 2-fluoroetilo 4-ciclopropilfenilo 1034. 2-fluoroetilo 4-ciclobutilfenilo No. R Ar 1035. 2-fluoroetilo 4-ciclopentilfenilo 1036. 2-fluoroetilo 4-(2,2-difluorociclopropil)-fenilo 1037. 2-fluoroetilo 3,4-difluorofenilo 1038. 2-fluoroetilo 4-bromo-3-fluorofenilo 1039. 2-fluoroetilo 4-bromo-2-fluorofenilo 1040. 2-fluoroetilo 4-bromo-2,5-difluorofenilo 1041. 2-fluoroetilo 2-fluoro-4-isopropilfenilo 1042. 2-fluoroetilo 3-fluoro-4-isopropilfenilo 1043. 2-fluoroetilo 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenilo 1044. 2-fluoroetilo 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-fenilo 1045. 2-fluoroetilo 4-acetilfenilo 1046. 2-fluoroetilo 4-carboxifenilo 1047. 2-fluoroetilo 4-cianofenilo 1048. 2-fluoroetilo 4-hidroxifenilo 1049. 2-fluoroetilo 4-(0-bencil)-fenilo 1050. 2-fluoroetilo 4-(2-metoxietoxi)-fenilo 1051. 2-fluoroetilo 4-(CH2-N(CH3)2)-fenilo 1052. 2-fluoroetilo 4-(NH-CO-NH2)-fenilo 1053. 2-fluoroetilo 4-(metilsulfanil)-fenilo 1054. 2-fluoroetilo 4-(fluorometilsulfanil)-fenilo 1055. 2-fluoroetilo 4-(difluorometilsulfanil)-fenilo 1056. 2-fluoroetilo 4-(trifluorometilsulfanil)-fenilo 1057. 2-fluoroetilo 4-(metilsulfonil)-fenilo 1058. 2-fluoroetilo 4-(N-metoxi-N-metil-amino)-fenilo 1059. 2-fluoroetilo 4-(metoxiamino)-fenilo 1060. 2-fluoroetilo 4-(etoxiamino)-fenilo 1061. 2-fluoroetilo 4-(N-metilaminooxi)-fenilo 1062. 2-fluoroetilo 4-(N,N-dimetilaminooxi)-fenilo 1063. 2-fluoroetilo 4-(azetidin-1 - il)-fenilo 1064. 2-fluoroetilo 4-(2-metilazetidin-1 - il)-fenilo 1065. 2-fluoroetilo 4-((S)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo 1066. 2-fluoroetilo 4-((R)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo No. R Ar 1067. 2-fluoroetilo 4-(3-fluoroazetidin-1 - il)-fenilo 1068. 2-fluoroetilo 4-(3-metoxiazetidin-1 -il)-fenilo 1069. 2-fluoroetilo 4-(3-hidroxiazetidin-1 - il)-fenilo 1070. 2-fluoroetilo 4-(pirrolidin-1 -il)-fenilo 1071. 2-fluoroetilo 4-(pirrolidin-2-il)-fenilo 1072. 2-fluoroetilo 4-((S)-pirrolidin-2-il)-fenilo 1073. 2-fluoroetilo 4-((R)-pirrolidin-2-il)-fenilo 1074. 2-fluoroetilo 4-(pirrolidin-3-il)-fenilo 1075. 2-fluoroetilo 4-((S)-pirrolidin-3-il)-fenilo 1076. 2-fluoroetilo 4-((R)-pirrolidin-3-il)-fenilo 1077. 2-fluoroetilo 4-(2-fluoropirrolidin-1 - il)-fenilo 1078. 2-fluoroetilo 4-((S)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo 1079. 2-fluoroetilo 4-((R)-2-fluoropirrolidin-1 - il)-fenilo 1080. 2-fluoroetilo 4-(3-fluoropirrolidin-1 - il)-fenilo 1081. 2-fluoroetilo 4-((S)-3-fluoropirrolidin-1 - il)-fenilo 1082. 2-fluoroetilo 4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo 1083. 2-fluoroetilo 4-(2,2-difluoropirrolidin-1 - il)-fenilo 1084. 2-fluoroetilo 4-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-fenilo 1085. 2-fluoroetilo 4-(2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo 1086. 2-fluoroetilo 4-((S)-2-metilpirrolidin-1 -il)-fenilo 1087. 2-fluoroetilo 4-((R)-2-metilpirrolidin-1 -il)-fenilo 1088. 2-fluoroetilo 4-(3-metilpirrolidin-1 -il)-fenilo 1089. 2-fluoroetilo 4-((S)-3-metilpirrolidin-1 - il)-fenilo 1090. 2-fluoroetilo 4-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo 1091. 2-fluoroetilo 4-(1 - metilpirrolidin-2-il)-fenilo 1092. 2-fluoroetilo 4-((S)-1 -metilpirrolidin-2-il)-fenilo 1093. 2-fluoroetilo 4-((R)-1 -metilpirrolidin-2-il)-fenilo 1094. 2-fluoroetilo 4-(1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo 1095. 2-fluoroetilo 4-((S)-1 -metilpirrol ídin-3-il)-feni lo 1096. 2-fluoroetilo 4-((R)-1 -metilpirrolidin-3-il)-fenilo 1097. 2-fluoroetilo 4-(2,2-dimetilpirrolidin-1 -il)-fenilo 1098. 2-fluoroetilo 4-(3,3-dimetilpirrolidin-1 - il)-fenilo No. R Ar 1099. 2-fluoroetilo 4-(2-trifluorometilpirrolidin-1 -i l)-fen i lo 1100. 2-fluoroetilo 4-((S)-2-trifluorometilpirrolidin-1 -i l)-fe n i lo 1101. 2-fluoroetilo 4-((R)-2-trifluorometilpirrolidin-1 -il)-fenilo 1102. 2-fluoroetilo 4-(3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo 1103. 2-fluoroetilo 4-((S)-3-trifluorometilpirrolidin-1 -il)-fe n i lo 1104. 2-fluoroetilo 4-((R)-3-trifluorometilpirrolidin-1 - il)-fenilo 1105. 2-fluoroetilo 4-(2-oxopirrolidin-1 -il)-fenilo 1106. 2-fluoroetilo 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenilo 1107. 2-fluoroetilo 4-(piperidin-1 - il)-fenilo 1108. 2-fluoroetilo 4-(2-metilpiperidin-1 - il)-fenilo 1109. 2-fluoroetilo 4-((S)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo 1110. 2-fluoroetilo 4-((R)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo 1111. 2-fluoroetilo 4-(piperazin-1 - il)-fenilo 1112. 2-fluoroetilo 4-(4-metilpiperazin-1 - il)-fenilo 1113. 2-fluoroetilo 4-(morfolin-4-il)-fenilo 1114. 2-fluoroetilo 4-(tiomorfolin-4-il)-fenilo 1115. 2-fluoroetilo 4-(1 -oxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo 1116. 2-fluoroetilo 4-(1 , 1 -dioxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo 1117. 2-fluoroetilo 4-(pirrol-1 -il)-fenilo 1118. 2-fluoroetilo 4-(pirrol-2-il)-fenilo 1119. 2-fluoroetilo 4-(pirrol-3-il)-fenilo 1120. 2-fluoroetilo 4-(1-metilpirrol-2-il)-fenilo 1121. 2-fluoroetilo 4-(1 -metilpirrol-3-il)-fenilo 1122. 2-fluoroetilo 4-(furan-2-il)-fenilo 1123. 2-fluoroetilo 4-(furan-3-il)-fenilo 124. 2-fluoroetilo 4-(tiofen-2-il)-fenilo 1125. 2-fluoroetilo 4-(tiofen-3-il)-fenilo 1126. 2-fluoroetilo 4-(5-propiltien-2-il)-fenilo 1127. 2-fluoroetilo 4-(pirazol-1 -il)— fenilo 1128. 2-fluoroetilo 4-(pirazol-3-il)-fenilo 1129. 2-fluoroetilo 4-(pirazol-4-il)-fenilo 1130. 2-fluoroetilo 4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenilo No. R Ar 1131. 2-fluoroetilo 4-(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)-fenilo 1132. 2-fluoroetilo 4-(1 -metil-1 H-pi razo l-5-i I )-f en i I o 1133. 2-fluoroetilo 4-(1 H-imidazol-2-il)-fenilo 1134. 2-fluoroetilo 4-(imidazol-1 - il)-fenilo 1135. 2-fluoroetilo 4-(1-metilimidazol-2-il)-fenilo 1136. 2-fluoroetilo 4-(oxazol-2-il)-fenilo 1137. 2-fluoroetilo 4-(oxazol-4-il)-fenilo 1138. 2-fluoroetilo 4-(oxazol-5-il)-fenilo 1139. 2-fluoroetilo 4-(isoxazol-3-il)-fenilo 1140. 2-fluoroetilo 4-(isoxazol-4-il)-fenilo 1141. 2-fluoroetilo 4-(isoxazol-5-il)-fenilo 1142. 2-fluoroetilo 4-([1,2,3]-triazol-1-il)-fenilo 1143. 2-fluoroetilo 4-([1,2,4]-triazol-1-il)-fenilo 1144. 2-fluoroetilo 4-([1,2,3]-triazol-2-il)-fenilo 1145. 2-fluoroetilo 4-(4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo 1146. 2-fluoroetilo 4-([1,2,4]-triazol-4-il)-fenilo 1147. 2-fluoroetilo 4-(2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo 1148. 2-fluoroetilo 4-(4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo 1149. 2-fluoroetilo 4-(2-metil-2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo 1150. 2-fluoroetilo 4-([1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenilo 1151. 2-fluoroetilo 4-([1 ,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenilo 1152. 2-fluoroetilo 4-([1 ,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenilo 1153. 2-fluoroetilo 4-([1 ,2,3]-oxadiazol-4-il)-fenilo 1154. 2-fluoroetilo 4-([1,2,3]-oxadiazol-5-il)-fenilo 1155. 2-fluoroetilo 4-([1 ,2,3]-tiadiazol-4-il)-fenilo 1156. 2-fluoroetilo 4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilo 1157. 2-fluoroetilo 4-(tet razo 1-1 - il)-fenilo 1158. 2-fluoroetilo 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenilo 1159. 2-fluoroetilo 4-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-fenilo 1160. 2-fluoroetilo 4-furazan-3-ilo-fenilo 1161. 2-fluoroetilo 4-(pirid-2-il)-fenilo 1162. 2-fluoroetilo 4-(pirid-3-il)-fenilo No. R Ar 1163. 2-fluoroetilo 4-(pirid-4-il)-fenilo 1164. 2-fluoroetilo 4-(pirimidin-2-il)-fenilo 1165. 2-fluoroetilo 4-(pirimidin-4-il)-fenilo 1166. 2-fluoroetilo 4-(pirimidin-5-il)-fenilo 1167. 2-fluoroetilo 5-isopropiltiofen-2-ilo 1168. 2-fluoroetilo 2-clorotiofen-5-ilo 1169. 2-fluoroetilo 2,5-diclorotiofen-4-ilo 1170. 2-fluoroetilo 2,3-diclorotiofen-5-ilo 1171. 2-fluoroetilo 2-cloro-3-nitrotiofen-5-ilo 1172. 2-fluoroetilo 2-(fenilsulfonil)-tiofen-5-ilo 1173. 2-fluoroetilo 2-(piridin-2-il)tiofen-5-ilo 1174. 2-fluoroetilo 2-(5-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-tiofen-5- ilo 1175. 2-fluoroetilo 2-(2-metiltiazol-4-il)-tiofen-5-ilo 1176. 2-fluoroetilo 1 -metil-1 H-imidazol-4-ilo 1177. 2-fluoroetilo 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo 1178. 2-fluoroetilo 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo 1179. 2-fluoroetilo tiazol-2-ilo 1180. 2-fluoroetilo 4-metiltiazol-2-ilo 1181. 2-fluoroetilo 4-isopropiltiazol-2-ilo 1182. 2-fluoroetilo 4-trifluorometiltiazol-2-ilo 1183. 2-fluoroetilo 5-metiltiazol-2-ilo 1184. 2-fluoroetilo 5-isopropiltiazol-2-ilo 1185. 2-fluoroetilo 5-trifluorometiltiazol-2-ilo 1186. 2-fluoroetilo 2,4-dimetiltiazol-5-ilo 1187. 2-fluoroetilo 2-acetamido-4-metiltiazol-5-ilo 1188. 2-fluoroetilo 4H-[1,2,4]triazol-3-ilo 1189. 2-fluoroetilo 5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo 1190. 2-fluoroetilo 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo 1191. 2-fluoroetilo 5-isopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo 1192. 2-fluoroetilo 5-trifluorometil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo 1193. 2-fluoroetilo 4,5-dimetil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo No. R Ar 1194. 2-fluoroetilo 5-isopropil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo 1195. 2-fluoroetilo 5-trifluorometil-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol- 3-ilo 1196. 2-fluoroetilo [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo 1197. 2-fluoroetilo 5-metil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo 1198. 2-fluoroetilo 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo 1199. 2-fluoroetilo 5-trifluorometil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo 1200. 2-fluoroetilo 3-bromo-2-cloropirid-5-ilo 1201. 2-fluoroetilo 2-(4-morfolino)-pirid-5-ilo 1202. 2-fluoroetilo 2-fenoxipirid-5-ilo 1203. 2-fluoroetilo (2-isopropil)-pirimidin-5-ilo 1204. 2-fluoroetilo (5-isopropil)-pirimidin-2-ilo 1205. 2-fluoroetilo 8-quinolilo 1206. 2-fluoroetilo 5-isoquinolilo 1207. 2-fluoroetilo 2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ilo 1208. 2-fluoroetilo 5-cloro-3-metilbenzotiofen-2-ilo 1209. 2-fluoroetilo 3,4-dihidro-4-metil-2H- benzo[b][1 ,4]oxazinilo 1210. 2-fluoroetilo benzotiazol-6-ilo 1211. 2-fluoroetilo benzo[2, 1 ,3]oxadiazol-4-ilo 1212. 2-fluoroetilo 5-clorobenzo[2, 1 ,3]oxadiazol-4-ilo 1213. 2-fluoroetilo 7-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo 1214. 2-fluoroetilo benzo[2, 1 ,3]tiadiazol-4-ilo 1215. 2-fluoroetilo 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazolilo 1216. ciclopropilmetilo 4-metilfenilo 1217. ciclopropilmetilo 4-etilfenilo 1218. ciclopropilmetilo 4-propilfenilo 1219. ciclopropilmetilo 4-isopropilfenilo 1220. ciclopropilmetilo 4-sec-butilfenilo 1221. ciclopropilmetilo 4-isobutilfenilo 1222. ciclopropilmetilo 4-(1 , 1 -dimetilpropil)-fenilo No. R Ar 1287. ciclopropilmetilo 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-fenilo 1288. ciclopropilmetilo 4-acetilfenilo 1289. ciclopropilmetilo 4-carboxifenilo 1290. ciclopropilmetilo 4-cianofenilo 1291. ciclopropilmetilo 4-hidroxifenilo 1292. ciclopropilmetilo 4-(0-bencil)-fenilo 1293. ciclopropilmetilo 4-(2-metoxietoxi)-fenilo 1294. ciclopropilmetilo 4-(CH2-N(CH3)2)-fenilo 1295. ciclopropilmetilo 4-(NH-CO-NH2)-fenilo 1296. ciclopropilmetilo 4-(metilsulfanil)-fenilo 1297. ciclopropilmetilo 4-(fluorometilsulfanil)-fenilo 1298. ciclopropilmetilo 4-(difluorometilsulfanil)-fenilo 1299. ciclopropilmetilo 4-(trifluorometilsulfanil)-fenilo 1300. ciclopropilmetilo 4-(metilsulfonil)-fenilo 1301. ciclopropilmetilo 4-(N-metoxi-N-metil-amino)-fenilo 1302. ciclopropilmetilo 4-(metoxiamino)-fenilo 1303. ciclopropilmetilo 4-(etoxiamino)-fenilo 1304. ciclopropilmetilo 4-(N-metilaminooxi)-fenilo 1305. ciclopropilmetilo 4-(N, N-dimetilaminooxi)-fenilo 1306. ciclopropilmetilo 4-(azetidin-1 - il)-fenilo 1307. ciclopropilmetilo 4-(2-metilazetidin-1 - il)-fenilo 1308. ciclopropilmetilo 4-((S)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo 1309. ciclopropilmetilo 4-((R)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo 1310. ciclopropilmetilo 4-(3-fluoroazetidin-1 - il)-fenilo 1311. ciclopropilmetilo 4-(3-metoxiazetidin-1 -il)-fenilo 1312. ciclopropilmetilo 4-(3-hidroxiazetidin-1 - il)-fenilo 1313. ciclopropilmetilo 4-(pirrolidin-1 - il)-fenilo 1314. ciclopropilmetilo 4-(pirrolidin-2-il)-fenilo 1315. ciclopropilmetilo 4-((S)-pirrolidin-2-il)-fenilo 1316. ciclopropilmetilo 4-((R)-pirrolidin-2-il)-fenilo 1317. ciclopropilmetilo 4-(pirrolidin-3-il)-fenilo 1318. ciclopropilmetilo 4-((S)-pirrolidin-3-il)-fenilo No. R Ar 1351. ciclopropilmetilo 4-(2-metilpiperidin-1-il)-fenilo 1352. ciclopropilmetilo 4-((S)-2-metilpiperidin-1 -il)-fenilo 1353. ciclopropilmetilo 4-((R)-2-metilpiperidin-1 -il)-fenilo 1354. ciclopropilmetilo 4-(piperazin-1 -il)-fenilo 1355. ciclopropilmetilo 4-(4-metilpiperazin-1 - il)-fenilo 1356. ciclopropilmetilo 4-(morfolin-4-il)-fenilo 1357. ciclopropilmetilo 4-(tiomorfolin-4-il)-fenilo 1358. ciclopropilmetilo 4-(1 -oxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo 1359. ciclopropilmetilo 4-(1 , 1 -dioxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo 1360. ciclopropilmetilo 4-(pirrol-1 -il)-fenilo 1361. ciclopropilmetilo 4-(pirrol-2-il)-fenilo 1362. ciclopropilmetilo 4-(pirrol-3-il)-fenilo 1363. ciclopropilmetilo 4-(1-metilpirrol-2-il)-fenilo 1364. ciclopropilmetilo 4-(1-metilpirrol-3-il)-fenilo 1365. ciclopropilmetilo 4-(furan-2-il)-fenilo 1366. ciclopropilmetilo 4-(furan-3-il)-fenilo 1367. ciclopropilmetilo 4-(tiofen-2-il)-fenilo 1368. ciclopropilmetilo 4-(tiofen-3-il)-fenilo 1369. ciclopropilmetilo 4-(5-propiltien-2-il)-fenilo 1370. ciclopropilmetilo 4 -(pi razo 1-1 - il)-fenilo 1371. ciclopropilmetilo 4-(pirazol-3-il)-fenilo 1372. ciclopropilmetilo 4-(pirazol-4-il)-fenilo 1373. ciclopropilmetilo 4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-fenilo 1374. ciclopropilmetilo 4-(1-etil-1 H-pirazol-4-il)-fenilo 1375. ciclopropilmetilo 4-(1 - metil-1 H-pirazol-5-il)-fenilo 1376. ciclopropilmetilo 4-(1H-imidazol-2-il)-fenilo 1377. ciclopropilmetilo 4-(imidazol-1 - il)-fenilo 1378. ciclopropilmetilo 4-(1 -metilimidazol-2-il)-fenilo 1379. ciclopropilmetilo 4-(oxazol-2-il)-fenilo 1380. ciclopropilmetilo 4-(oxazol-4-il)-fenilo 1381. ciclopropilmetilo 4-(oxazol-5-il)-fenilo 1382. ciclopropilmetilo 4-(isoxazol-3-il)-fenilo No. R Ar 1475. alilo 3-(difluorometil)fenilo 1476. alilo 2-(difluorometil)fenilo 1477. alilo 4-(trifluorometil)fenilo 1478. alilo 3-(trifluorometil)fenilo 1479. alilo 2-(trifluorometil)fenilo 1480. alilo 4-(1 -fluoroetil)-fenilo 1481. alilo 4-((S)-1-fluoroetil)-fenilo 1482. alilo 4-((R)-1-fluoroetil)-fenilo 1483. alilo 4-(2-fluoroetil)-fenilo 1484. alilo 4-(1 ,1-difluoroetil)-fenilo 1485. alilo 4-(2,2-difluoroetil)-fenilo 1486. alilo 4-(2,2,2-trifluoroetil)-fenilo 1487. alilo 4-(3-fluoropropil)-fenilo 1488. alilo 4-(2-fluoropropil)-fenilo 1489. alilo 4-((S)-2-fluoropropil)-fenilo 1490. alilo 4-((R)-2-fluoropropil)-fenilo 1491. alilo 4-(3,3-difluoropropil)-fenilo 1492. alilo 4-(3,3,3-trifluoropropil)-fenilo 1493. alilo 4-(1 -fluoro-1 - metiletil)-fenilo 1494. alilo 4-(2-fluoro-1 -metiletil)-fenilo 1495. alilo 4-((S)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo 1496. alilo 4-((R)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo 1497. alilo 4-(2,2-difluoro-1 -metiletil)-fenilo 1498. alilo 4-((S)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo 1499. alilo 4-((R)-2,2-difluoro-1 -metiletil)-fenilo 1500. alilo 4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo 1501. alilo 4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo 1502. alilo 4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo 1503. alilo 4-(2-fluoro-1-fluorometiletil)-fenilo 1504. alilo 4-(1-difluorometil-2,2-difluoroetil)-fenilo 1505. alilo 4-(1 , 1 -dimetil-2-fluoroetil)-fenilo 1506. alilo 4-metoxifenilo No. R Ar 1507. alilo 4-etoxifenilo 1508. alilo 4-propoxifenilo 1509. alilo 4-isopropoxifenilo 1510. alilo 4-butoxifenilo 1511. alilo 4-(fluorometoxi)-fenilo 1512. alilo 4-(difluorometoxi)-fenilo 1513. alilo 4-(trifluorometoxi)-fenilo 1514. alilo 3-(trifluorometoxi)-fenilo 1515. alilo 4-(2-fluoroetoxi)-fenilo 1516. alilo 4-(2,2-difluoroetoxi)-fenilo 1517. alilo 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo 1518. alilo 4-(1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilo 1519. alilo 4-ciclopropilfenilo 1520. alilo 4-ciclobutilfenilo 1521. alilo 4-ciclopentilfenilo 1522. alilo 4-(2,2-difluorociclopropil)-fenilo 1523. alilo 3,4-difluorofenilo 1524. alilo 4-bromo-3-fluorofenilo 1525. alilo 4-bromo-2-fluorofenilo 1526. alilo 4-bromo-2,5-difluorofenilo 1527. alilo 2-fluoro-4-isopropilfenilo 1528. alilo 3-fluoro-4-isopropilfenilo 1529. alilo 4-(1 - hidroxi-1 -metiletil)-fenilo 1530. alilo 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-fenilo 1531. alilo 4-acetilfenilo 1532. alilo 4-carboxifenilo 1533. alilo 4-cianofenilo 1534. alilo 4-hidroxifenilo 1535. alilo 4-(0-bencil)-fenilo 1536. alilo 4-(2-metoxietoxi)-fenilo 1537. alilo 4-(CH2-N(CH3)2)-fenilo 1538. alilo 4-(NH-CO-NH2)-fenilo No. R Ar 1571. alilo 4-(2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo 1572. a I i lo 4-((S)-2-metilpirrolidin-1 -i l)-fen i lo 1573. alilo 4-((R)-2-metilpirrolidin-1 - il)-fenilo 1574. alilo 4-(3-metilpirrolidin-1 - il)-fenilo 1575. alilo 4-((S)-3-metilpirrolidin-1 -il)-fenilo 1576. alilo 4-((R)-3-metilpirrolidin-1 - il)-fenilo 1577. alilo 4-(1 - metilpirrolidin-2-il)-fenilo 1578. alilo 4-((S)-1 - metilpirrolidin-2-il)-fenilo 1579. alilo 4-((R)-1 - metilpirrolidin-2-il)-fenilo 1580. alilo 4-(1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo 1581. alilo 4-((S)-1 -metilpirrolidin-3-il)-fenilo 1582. alilo 4-((R)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo 1583. alilo 4-(2,2-dimetilpirrolidin-1 -i l)-fe n i lo 1584. alilo 4-(3,3-dimetilpirrolidin-1 -i I )-f e n i lo 1585. alilo 4-(2-trifluorometilpirrolidin-1 - il)-fenilo 1586. alilo 4-((S)-2-trifluorometilpirrolidin-1 - i I )-f e n i I o 1587. alilo 4-((R)-2-trifluorometilpirrolidin-1 -i l)-fe n i lo 1588. alilo 4-(3-trifluorometilpirrolidin-1 -il)-fenilo 1589. alilo 4-((S)-3-trifluorometilpirrolidin-1 - il)-fenilo 1590. alilo 4-((R)-3-trifluorometilpirrolidin-1 -il)-fenilo 1591. alilo 4-(2-oxopirrolidin-1 - il)-fenilo 1592. alilo 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenilo 1593. alilo 4-(piperidin-1 - il)-fenilo 1594. alilo 4-(2-metilpiperidin-1 - il)-fenilo 1595. alilo 4-((S)-2-metilpiperidin-1 - il)-fenilo 1596. alilo 4-((R)-2-metilpiperidin-1 -il)-fenilo 1597. alilo 4-(piperazin-1 -il)-fenilo 1598. alilo 4-(4-metilpiperazin-1 -il)-fenilo 1599. alilo 4-(morfolin-4-il)-fenilo 1600. alilo 4-(tiomorfolin-4-il)-fenilo 1601. alilo 4-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo 1602. alilo 4-(1 , 1 -dioxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo No. R Ar benzo[b][1,4]oxazinilo 1696. alilo benzotiazol-6-ilo 1697. alilo benzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo 1698. alilo 5-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo 1699. alilo 7-clorobenzo[2, 1 ,3]oxadiazol-4-ilo 1700. alilo benzo[2,1,3]tiadiazol-4-ilo 1701. alilo 6-cloroimidazo[2, 1 -bjtiazolito 1702. H 4-(trifluorometoxi)-fenilo 1703. H 3-(trifluorometoxi)-fenilo 1704. H 4-cianofenilo 1705. H 4-metilfenilo 1706. H 4-etilfenilo 1707. H 4-propilfenilo 1708. H 4-metoxifenilo 1709. H 4-fluorofenilo 1710. H 4-clorofenilo 1711. H 4-bromofenilo 1712. H 3-(trifluorometil)fenilo 1713. H 4-(trifluorometil)fenilo 1714. H 2-(trifluorometil)fenilo 1715. H 3,4-difluorofenilo 1716. H 4-bromo-3-fluorofenilo 1717. H 4-bromo-2-fluorofenilo 1718. H 4-bromo-2,5-difluorofenilo 1719. H 2-fluoro-4-isopropilfenilo 1720. H 4-hidroxifenilo 1721. H 4-isopropilfenilo 1722. H 4-sec-butilfenilo 1723. H 4-isobutilfenilo 1724. H 4-(1 , 1 -dimetilpropil)-fenilo 1725. H 4-vinilfenilo 1726. H 4-isopropenilfenilo No. R Ar 1759. H 4-etoxifenilo 1760. H 4-propoxifenilo 1761. H 4-isopropoxifenilo 1762. H 4-butoxifenilo 1763. H 4-(fluorometoxi)-fenilo 1764. H 4-(difluorometoxi)-fenilo 1765. H 4-(2-fluoroetoxi)-fenilo 1766. H 4-(2,2-difluoroetoxi)-fenilo 1767. H 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo 1768. H 4-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilo 1769. H 4-ciclopropilfenilo 1770. H 4-ciclobutilfenilo 1771. H 4-ciclopentilfenilo 1772. H 4-(2,2-d¡fluorociclopropil)-fenilo 1773. H 3-fluoro-4-isopropilfenilo 1774. H 4-(1 - hidroxi-1 - metiletil)-fenilo 1775. H 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-fenilo 1776. H 4-acetilfenilo 1777. H 4-carboxifenilo 1778. H 4-(0-bencil)-fenilo 1779. H 4-(2-metoxietoxi)-fenilo 1780. H 4-(CH2-N(CH3)2)-fenilo 1781. H 4-(NH-CO-NH2)-fenilo 1782. H 4-(metilsulfan¡l)-fenilo 1783. H 4-(fluorometilsulfanil)-fenilo 1784. H 4-(difluorometilsulfanil)-fenilo 1785. H 4-(trifluorometilsulfanil)-fenilo 1786. H 4-(metilsulfonil)-fenilo 1787. H 4-(N-metoxi-N-metil-amino)-fen¡lo 1788. H 4-(metoxiamino)-fenilo 1789. H 4-(etoxiamino)-fenilo 1790. H 4-(N-metilaminooxi)-fenilo No. R Ar 1855. H 4-(5-propiltien-2-il)-fenilo 1856. H 4-(p¡ razo 1-1 -i I )— f en i I o 1857. H 4-(pirazol-3-il)-fenilo 1858. H 4-(pirazol-4-il)-fenilo 1859. H 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenilo 1860. H 4-(1 -etil-1 H-pirazol-4-il)-fenilo 1861. H 4-( -metil-1 H-pirazol-5-il)-fenilo 1862. H 4-(1H-imidazol-2-il)-fenilo 1863. H 4-(imidazol-1-il)-fenilo 1864. H 4-(1-metilimidazol-2-il)-fenilo 1865. H 4-(oxazol-2-il)-fenilo 1866. H 4-(oxazol-4-il)-fenilo 1867. H 4-(oxazol-5-il)-fenilo 1868. H 4-(isoxazol-3-il)-fenilo 1869. H 4-(isoxazol-4-il)-fenilo 1870. H 4-(isoxazol-5-il)-fenilo 1871. H 4-([1 ,2,3]-triazol-1-il)-fenilo 1872. H 4-([1,2,4]-triazol-1-il)-fenilo 1873. H 4-([1,2,3]-triazol-2-il)-fenilo 1874. H 4-(4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo 1875. H 4-([1,2,4]-triazol-4-il)-fenilo 1876. H 4-(2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo 1877. H 4-(4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo 1878. H 4-(2-metil-2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo 1879. H 4-([1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenilo 1880. H 4-([1 ,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenilo 1881. H 4-([1 ,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenilo 1882. H 4-([1 ,2,3]-oxadiazol-4-il)-fenilo 1883. H 4-([1 ,2,3]-oxadiazol-5-il)-fenilo 1884. H 4-([1,2,3]-tiadiazol-4-il)-fenilo 1885. H 4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilo 1886. H 4-(tetrazol-1 - il)-fenilo Cuadro B-1: Compuestos de la fórmula lu, en donde Ar tiene el significado dado en una de las filas del Cuadro B. Cuadro B-2: Compuestos de la fórmula Iv, en donde Ar tiene el significado dado en una de las filas del Cuadro B. Cuadro B-3: Compuestos de la fórmula Iw, en donde Ar tiene el significado dado en de the rows del Cuadro B. Cuadro B-4: Compuestos de la fórmula Ix, en donde Ar tiene el significado dado en una de las filas del Cuadro B. Cuadro B-5: Compuestos de la fórmula ly, en donde Ar tiene el significado dado en una de las filas del Cuadro B. Cuadro B-6: Compuestos de la fórmula Iz, en donde Ar tiene el significado dado en una de las filas del Cuadro B.
Cuadro B No. Ar 1945. 4-(trifluorometoxi)-fenilo 1946. 3-(trifluorometoxi)-fenilo 1947. 4-cianofenilo 1948. 4-metilfenilo 1949. 4-etilfenilo 1950. 4-propilfenilo 1951. 4-metoxifenilo 1952. 4-fluorofenilo 1953. 4-clorofenilo 1954. 4-bromofenilo 1955. 3-(trifluorometil)fenilo 1956. 4-(trifluorometil)fenilo 1957. 2-(trifluorometil)fenilo No. Ar 1958. 3,4-difluorofenilo 1959. 4-bromo-3-fluorofenilo 1960. 4-bromo-2-fluorofenilo 1961. 4-bromo-2,5-difluorofenilo 1962. 2-fluoro-4-isopropilfenilo 1963. 4-hidroxifenilo 1964. 4-isopropilfenilo 1965. 4-sec-butilfen¡lo 1966. 4-isobutilfenilo 1967. 4-(1 , 1 -dimetilpropil)-fenilo 1968. 4-vinilfenilo 1969. 4-isopropenilfenilo 1970. 4-(fluorometil)fenilo 1971. 3-(fluorometil)fenilo 1972. 2-(fluorometil)fenilo 1973. 4-(difluorometil)fenilo 1974. 3-(difluorometil)fenilo 1975. 2-(difluorometil)fenilo 1976. 4-(1 -fluoroetil)-fenilo 1977. 4-((S)-1-fluoroet¡l)-fenilo 1978. 4-((R)-1-fluoroetil)-fenilo 1979. 4-(2-fluoroetil)-fenilo 1980. 4-(1 , 1 -dif luoroetil)-fenilo 1981. 4-(2,2-difluoroetil)-fenilo 1982. 4-(2,2,2-trifluoroetil)-fenilo 1983. 4-(3-fluoropropil)-fenilo 1984. 4-(2-fluoropropil)-fenilo 1985. 4-((S)-2-fluoropropil)-fenilo 1986. 4-((R)-2-fluoropropil)-fenilo 1987. 4-(3,3-difluoropropil)-fenilo 1988. 4-(3,3,3-trifluoropropil)-fen¡lo 1989. 4-(1-fluoro-1 - metiletil)-fenilo No. Ar 1990. 4-(2-fluoro-1 - metiletil)-fenilo 1991. 4-((S)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo 1992. 4-((R)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo 1993. 4-(2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo 1994. 4-((S)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo 1995. 4-((R)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo 1996. 4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo 1997. 4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)- fenilo 1998. 4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)- fenilo 1999. 4-(2-fluoro-1 -fluorometiletil)-fenilo 2000. 4-(1-difluorometil-2,2-difluoroetil)- fenilo 2001. 4-(1 , 1 -dimetil-2-fluoroetil)-fenilo 2002. 4-etoxifenilo 2003. 4-propoxifenilo 2004. 4-isopropoxifenilo 2005. 4-butoxifenilo 2006. 4-(fluorometoxi)-fenilo 2007. 4-(difluorometoxi)-fenilo 2008. 4-(2-fluoroetoxi)-fenilo 2009. 4-(2,2-difluoroetoxi)-fenilo 2010. 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo 2011. 4-(1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilo 2012. 4-ciclopropilfenilo 2013. 4-ciclobutilfenilo 2014. 4-ciclopentilfenilo 2015. 4-(2,2-difluorociclopropil)-fenilo 2016. 3-fluoro-4-isopropilfenilo 2017. 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenilo 2018. 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-fenilo No. Ar 2019. 4- acetilfenilo 2020. 4- carboxifenilo 2021. 4- [0-bencil)-fenilo 2022. 4- [2-metoxietoxi)-fenilo 2023. 4- (CH2-N(CH3)2)-fenilo 2024. 4- (NH-CO-NH2)-fenilo 2025. 4- [metilsulfanil)-fenilo 2026. 4- [fluorometilsulfanil)-fenilo 2027. 4- difluorometilsulfanil)-fenilo 2028. 4- ;trifluorometilsulfanil)-fenilo 2029. 4- metilsulfonil)-fenilo 2030. 4- ¡N-metoxi-N-metil-amino)-fenilo 2031. 4- ;metoxiamino)-fenilo 2032. 4- ;etoxiamino)-fenilo 2033. 4- ¡N-metilaminooxi)-fenilo 2034. 4- ;N,N-dimetilaminooxi)-fenilo 2035. 4- [azetidin-1 -il)-fenilo 2036. 4- ¡2-met¡lazet¡din-1 -il)-fen¡lo 2037. 4- ((S)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo 2038. 4- ;(R)-2-metilazetidin-1 -il)-fenilo 2039. 4- [3-fluoroazetidin-1 -il)-fenilo 2040. 4- ¡3-metoxiazetid¡n-1 -il)-fenilo 2041. 4- 3-htdroxiazetidin-1-jl)-fenilo 2042. 4- pirrolidin-1 - il)-fenilo 2043. 4- [pirrolidin-2-il)-fenilo 2044. 4- ;(S)-pirrolidin-2-il)-fenilo 2045. 4- ;(R)-pirrolidin-2-il)-fenilo 2046. 4- [pirrolidin-3-il)-fenilo 2047. 4- ((S)-pirrolidin-3-il)-fenilo 2048. 4- ;(R)-pirrolidin-3-il)-f enilo 2049. 4- ;2-fluorop¡rrolidin-1 -il)-fenilo 2050. 4- [(S)-2-fluoropirrolidin-1 - il)-fenilo No. Ar 2051. 4-((R)-2-fluoropirrolidin-1 - il)-fen¡lo 2052. 4-(3-fluoropirrolidin-1 - il)-fenilo 2053. 4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo 2054. 4-((R)-3-fluoropirrolidin-1 -il)-fenilo 2055. 4-(2,2-difluoropirrolidin-1 - il)-fenilo 2056. 4-(3,3-difluoropirrolidin-1 - il)-fenilo 2057. 4-(2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo 2058. 4-((S)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo 2059. 4-((R)-2-metilpirrol¡din-1-il)-fenilo 2060. 4-(3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo 2061. 4-((S)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo 2062. 4-((R)-3-metilpirrolidin-1 - il)-fenilo 2063. 4-(1 -metilpirrolidin-2-il)-fenilo 2064. 4-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo 2065. 4-((R)-1-metilpirrolid¡n-2-¡l)-fenilo 2066. 4-(1 - metilpirrolidin-3-il)-fenilo 2067. 4-((S)-1-met¡lpirrolidin-3-il)-fenilo 2068. 4-((R)-1-metilpirrolidin-3-il)-fen¡lo 2069. 4-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo 2070. 4-(3,3-d¡metilpirrolidin-1-il)-fenilo 2071. 4-(2-trifluorometilpirrolidin-1 -il)-fenilo 2072. 4-((S)-2-trifluorometilpirrolid¡n-1 - il)- fenilo 2073. 4-((R)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)- fenilo 2074. 4-(3-trifluorometilpirrolid¡n-1 -il)-f en Mo 2075. 4-((S)-3-trifluorometilpirrolidin-1 - il)- fenilo 2076. 4-((R)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)- feniio 2077. 4-(2-oxopirrolidin-1 - il)-fenilo 2078. 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenilo No. Ar 2079. 4- piperidin-1 -il)-fenilo 2080. 4- 2-metilpiperidin-1 -il)-fenilo 2081. 4- (S)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo 2082. 4- ( R) -2-met i I piperidin-1 -il)-fenilo 2083. 4- piperazin-1 -il)-fenilo 2084. 4- 4-metilpiperazin-1 -il)-fenilo 2085. 4- morfolin-4-il)-fenilo 2086. 4- tiomorfolin-4-il)-fenilo 2087. 4- 1 -oxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo 2088. 4- 1 ,1 -dioxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo 2089. 4- pirrol-1-il)-fenilo 2090. 4- pirrol-2-il)-fenilo 2091. 4- pirrol-3-il)-fenilo 2092. 4- 1-metilpirrol-2-il)-fenilo 2093. 4- 1 -metilpirrol-3-il)-fenilo 2094. 4- furan-2-il)-fenilo 2095. 4- furan-3-il)-fenilo 2096. 4- tiofen-2-il)-fenilo 2097. 4- tiofen-3-il)-fenilo 2098. 4- 5-propiltien-2-il)-fenilo 2099. 4- pirazol-1 -il)— fenito 2100. 4- pirazol-3-il)-fenilo 2101. 4- pirazol-4-il)-fenilo 2102. 4- 1-metil-1 H-pirazol-4-il)-fenilo 2103. 4-| [1 -etil-1 H-pirazol-4-il)-fenilo 2104. 4- 1-metil-1 H-pirazol-5-il)-fenilo 2105. 4-| 1 H-imidazol-2-il)-fenilo 2106. 4-| ;¡midazol-1 -il)-fenilo 2107. 4-| [1-metilimidazol-2-il)-fenilo 2108. 4-| [oxazol-2-il)-fenilo 2109. 4-| [oxazol-4-il)-fenilo 2110. 4-j 'oxazol-5-il)-fenilo No. Ar 2111. 4-(isoxazol-3-il)-fen¡lo 2112. 4-(isoxazol-4-il)-fenilo 2113. 4-(isoxazol-5-il)-fenilo 2114. 4-([1,2,3]-triazol-1-il)-fenilo 2115. 4-([1 ,2,4]-triazol-1-il)-fenilo 2116. 4-([1,2,3]-triazol-2-il)-fenilo 2117. 4-(4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo 2118. 4-([1,2,4]-triazol-4-il)-fenilo 2119. 4-(2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo 2120. 4-(4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-il)- fenilo 2121. 4-(2-metil-2H-[1,2,3]-triazol-4-il)- fenilo 2122. 4-([1 ,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenilo 2123. 4-([1 ,2,4]-oxad¡azol-3-il)-fenilo 2124. 4-([1 ,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenilo 2125. 4-([1 ,2,3]-oxadiazol-4-il)-fenilo 2126. 4-([1 ,2,3]-oxadiazol-5-il)-fenilo 2127. 4-([1,2,3]-tiadiazol-4-il)-fenilo 2128. 4-(1H-tetrazol-5-¡l)-fenilo 2129. 4-(tetrazol-1 - il)-fenilo 2130. 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenilo 2131. 4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenilo 2132. 4-furazan-3-¡lo-fenilo 2133. 4-(pirid-2-il)-fenilo 2134. 4-(pirid-3-il)-fenilo 2135. 4-(pirid-4-il)-fenilo 2136. 4-(pirimidin-2-¡l)-fenilo 2137. 4-(pirimidin-4-il)-fenilo 2138. 4-(pirimidin-5-il)-fenilo 2139. 5-isopropiltiofen-2-ilo 2140. 2-clorotiofen-5-ilo No. Ar 2141. 2,5-diclorot¡ofen-4-ilo 2142. 2,3-diclorotiofen-5-ilo 2143. 2-cloro-3-nitrotiofen-5-ilo 2144. 2-(fenilsulfonil)-tiofen-5-ilo 2145. 2-(piridin-2-il)tiofen-5-ilo 2146. 2-(5-(trifluorometil)isoxazol-3-il)- tiofen-5-ilo 2147. 2-(2-metiltiazol-4-il)-tiofen-5-ilo 2148. 1 -metil-1 H-imidazol-4-ilo 2149. 1 ,2-d i metil-1 H-imidazol-4-ilo 2150. 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo 2151. tiazol-2-ilo 2152. 4-metilt¡azol-2-ilo 2153. 4-isopropiltiazol-2-ilo 2154. 4-trifluorometiltiazol-2-ilo 2155. 5-metiltiazol-2-ilo 2156. 5-isopropiltiazol-2-ilo 2157. 5-trifluorometiltiazol-2-ilo 2158. 2,4-dimetiltiazol-5-ilo 2159. 2-acetamido-4-met¡ltiazol-5-ilo 2160. 4H-[1,2,4]triazol-3-ilo 2161. 5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo 2162. 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo 2163. 5-¡sopropil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo 2164. 5-trifluorometil-4H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo 2165. 4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo 2166. 5-¡sopropil-4-metil-4H-[1 ,2,4]triazol- 3-ilo 2167. 5-trifluorometil-4-metil-4H- [1,2,4]triazol-3-ilo 2168. [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo 2169. 5-metil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-¡lo No. Ar 2170. 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo 2171. 5-trifluorometil-[1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo 2172. 3-bromo-2-cloropirid-5-ilo 2173. 2-(4-morfolino)-pirid-5-ilo 2174. 2-fenoxipirid-5-ilo 2175. (2-isopropil)-pirimidin-5-ilo 2176. (5-isopropil)-pirimidin-2-ilo 2177. 8-quinolilo 2178. 5-isoquinolilo 2179. 2-(trifluoroacetil)-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ilo 2180. 5-cloro-3-metilbenzotiofen-2-ilo 2181. 3,4-dihidro-4-metil-2H- benzo[b][1 ,4]oxazinilo 2182. benzotiazol-6-ilo 2183. benzo[2, 1 ,3]oxadiazol-4-ilo 2184. 5-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo 2185. 7-clorobenzo[2, 1 ,3]oxadiazol-4-ilo 2186. benzo[2, 1 , 3]tiadiazol-4-ilo 2187. 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazolilo Los compuestos de la fórmula I donde R3 y R a son ambos hidrógeno pueden prepararse de forma análoga a los métodos que son bien conocidos en la técnica. En el esquema 1 se detalla un método preferido para la preparación de los compuestos I: Esquema 1 En el esquema 1, R1, R2, R2a, R8, R8a, R9, X y Ar tienen los significados indicados con anterioridad. PG es un grupo protector de amino, tal como ter-butoxicarbonilo o bencilo. Los grupos protectores apropiados se describen, por ejemplo, en P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, Capítulo 6. Hal es halógeno, en particular, bromo o cloro. De acuerdo con el esquema 1, de acuerdo con métodos convencionales para reacciones de sustitución nucleofílica aromática, en el paso a) el compuesto II se hace reaccionar con un aminoalcohol VIII en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, alcóxido de sodio o carbonato de potasio, en un solvente orgánico, tal como dimetilformamida, dioxano o tetrahidrofurano (véase, por ejemplo, WO 2004/000830). Como alternativa, los compuestos III pueden prepararse a partir de los compuestos II y VIII, utilizando las reacciones catalizadas con paladio descriptas en la literatura, por ejemplo, en J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, pp. 10770-10771. Un ejemplo de un catalizador de Pd(0) apropiado es el Pd(OAc)2, que comúnmente se usa en presencia de un ligando tal como, por ejemplo, [1 , 1 ']binaftenil-2-il-di-ter-butil-fosfano, en solventes tales como, por ejemplo, tolueno o 1 ,2-dimetoxi etano. En el paso b), el compuesto de nitro obtenido III se reduce por medios convencionales para obtener el compuesto de amino IV correspondiente. Las condiciones necesarias para la reacción corresponden a las condiciones usuales para reducir grupos nitro aromáticos que han sido descriptas en forma extensa en la literatura (véase, por ejemplo, J. arch, Advanced Organic Chemistry, 3a edición, J. Wiley & Sons, Nueva York, 1985, p. 1183, y la literatura citada en esta referencia). La reducción se efectúa, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto de nitro III con un metal, tal como hierro, cinc o estaño, bajo condiciones de reacción ácidas, es decir, usando hidrógeno naciente, o usando un hidruro complejo, tal como hidruro de litio y aluminio, o borohidruro de sodio, preferiblemente en presencia de compuestos de metales de transición, de níquel o cobalto, tales como NiCI2(P(fenil)3)2 o CoCI2 (véase Ono et al. Chem. Ind. (Londres), 1983 p.480), o usando NaBH2S3 (véase Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971, p. 2990), y dependiendo del reactivo dado, es posible efectuar estas reacciones sin adiciones o en un solvente o un diluyente. Como alternativa, la reducción de III en IV puede efectuarse con hidrógeno en presencia de un catalizador de un metal de transición, por ejemplo, usando hidrógeno en presencia de catalizadores basados en platino, paladio, níquel, rutenio o rodio. Los catalizadores pueden contener el metal de transición en forma elemental, o bajo la forma de un compuesto complejo, de una sal o un óxido del metal de transición, y con el fin de modificar la actividad, es posible usar coligandos modificados, por ejemplo, compuestos de fosfina orgánica, tales como trifenilfosfina, triciclohexilfosfina o tri-n-butilfosfinas o fosfitas. El catalizador comúnmente se emplea en cantidades de entre 0,001 y 1 mol por mol de compuesto de nitro, calculado como metal catalizador. En una variante preferida, la reducción se efectúa usando cloruro de estaño (II), de forma análoga a los métodos descriptos en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp. 1917-1919, y J. Med. Chem. 2002, 45(21), pp. 4679-4688. La reacción de III con cloruro de estaño (II) preferiblemente se efectúa en un solvente orgánico inerte, preferiblemente un alcohol, tal como metanol, etanol, isopropanol o butanol. El compuesto IV obtenido de este modo se hace reaccionar con un cloruro de arilclorosulfonilo Cl-S02-Ar, preferiblemente en presencia de una base, de acuerdo con procedimientos convencionales en la técnica, para obtener el compuesto V. La reacción ilustrada en el paso c) del esquema 1 tiene lugar bajo las condiciones de reacción usuales para preparar compuestos de arilsulfonamida o ésteres arilsulfónicos, respectivamente, y que se describen, por ejemplo, en J. March, Advanced Organic Chemistry, 3a edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1985, p 444, y la literatura citada en dicha publicación, European Journal of Medicinal Chemistry (1977), 12(1), 81-66, European J. Org. Chem. 2002 (13), pp. 2094-2108, Tetrahedron 2001, 57 (27) pp. 5885-5895, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp. 835-838, y Synthesis 2000 (1), pp. 103-108. Comúnmente, la reacción se efectúa en un solvente inerte, por ejemplo, en un éter, tal como éter de dietilo, éter de diisopropilo, éter de metil ter-butilo o tetrahidrofurano, un halohidrocarburo, tal como diclorometano, un hidrocarburo alifático o cicloalifático, tal como pentano, hexano o ciclohexano, o un hidrocarburo aromático, tal como tolueno, xileno, eumeno y semejantes, o en una mezcla de los solventes mencionados con anterioridad. La reacción de IV con Cl-S02-Ar comúnmente se efectúa presencia de una base auxiliar. Las bases apropiadas son bases inorgánicas, tales como carbonato de sodio o carbonato de potasio, o bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio, y bases orgánicas, por ejemplo trialquilaminas, tales como trietilamina, o compuestos de piridina, tales como piridina, lutidina y semejantes. Estos últimos compuestos pueden servir simultáneamente como solventes. La base auxiliar comúnmente se emplea al menos en cantidades equimolares, sobre la base del compuesto de amina IV. En el paso d), el grupo protector PG se separa por medios convencionales (véase, por ejemplo, P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, capítulo 6) para obtener un compuesto I, donde R1a es hidrógeno.
Esquema 2 En el esquema 2 se ilustra la síntesis de los compuestos de la fórmula I donde R1, R a, R2, R2a, R8, R8a, R9, X y Ar tienen los significados indicados con anterioridad. Hal es halógeno, en particular, bromo y cloro. Los pasos de reacción a), b) y c), que permiten obtener los compuestos I en el esquema 2, se realizan de acuerdo con los pasos de reacción a), b) y c) descriptos para el esquema 1. Los compuestos II pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales.
Si R es alcoxilo, los compuestos II también pueden sintetizarse de acuerdo con el esquema 3. De acuerdo con métodos convencionales, los compuestos XI disponibles comercialmente, donde Hal es halógeno, en particular, bromo o cloro, se hacen reaccionar con una sal alcalina de un alcohol, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, por ejemplo, de metanol, etanol o n-propanol, en el alcohol correspondiente como solvente, por ejemplo, metanol, etanol o n-propanol. La mezcla de compuestos II y XII obtenida de este modo puede separarse, por ejemplo, por medio de recristalización a partir de un solvente, o por cromatografía, para proporcionar el compuesto II deseado. Los aminoalcoholes protegidos VIII están disponibles comercialmente o pueden obtenerse a partir de aminoalcoholes disponibles comercialmente, mediante la protección selectiva del grupo amino de estos compuestos de acuerdo con métodos convencionales (véase, por ejemplo P. Kocienski, Protecting Groups, loe. cit.). Los aminoalcoholes IX están disponibles comercialmente o pueden prepararse de forma análoga a los métodos que son bien conocidos en la técnica. Aquél entrenado en la técnica también apreciará que los compuestos de la fórmula I donde R3 es diferente de hidrógeno pueden obtenerse mediante la alquilación selectiva del grupo sulfonamida de los compuestos de las fórmulas V o I. Si R1 o R1a en el compuesto I es (son) alilo, el o los grupos alilo pueden separarse para obtener un compuesto o I", donde R es hidrógeno. La separación del grupo alilo se efectúa, por ejemplo, haciendo reaccionar I [R1 = alilo] con un agente capturador de alilo, tal como ácido mercaptobenzoico o ácido 1 ,3-dimetilbarbitúrico, en presencia de cantidades catalíticas de compuestos de paladio (0) compuestos o compuestos de paladio que pueden formar un compuesto de paladio(O) bajo condiciones de reacción apropiadas, por ejemplo, dicloruro de paladio, tetraquiis(trifenilfosfina)paladio(0) o tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), ventajosamente en combinación con ligandos de fosfina, por ejemplo, triarilfosfinas, tales como trifenilfosfina, trialquilfosfinas, tales como tributilfosfina, y cicloalquilfosfinas, tales como triciclohexilfosfina, y especialmente con ligandos de quelatos de fosfina, tales como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftil o 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano, usando métodos conocidos en la literatura (para hallar información sobre la eliminación del N-alilo en presencia de ácido mercaptobenzoico, véase WO 94/24088; para hallar información sobre la eliminación en presencia de ácido 1 ,3-dimetilbarbitúrico, véase J. Am. Chem. Soc. 2001, 123 (28), pp. 6801-6808, y J. Org. Chem 2002, 67(11) pp. 3718-3723). Como alternativa, la separación del N-alilo también puede efectuarse con una reacción en presencia de compuestos de rodio, tales como tris(trifenilfosfina)clororodio(l), usando métodos conocidos en la literatura (véanse J. Chem. Soc, Perkin Transaction I: Organic and Bio-Organic Chemistry 1999 (21) pp. 3089-3104, y Tetrahedron Asymmetry 1997, 8(20), pp. 3387-3391). Si R1 o R1a en el compuesto I es (son) alilo, el grupo alilo también puede convertirse en un grupo n-propilo por hidrogenación, en presencia de Pd-C como catalizador. Si no se indica lo contrario, las reacciones descriptas con anterioridad generalmente se efectúan en un solvente, a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del solvente empleado. Como alternativa, la energía de activación necesaria para la reacción puede introducirse en la mezcla de reacción usando microondas, algo que ha resultado ser valioso, en particular, en el caso de las reacciones catalizadas por metales de transición (para hallar información sobre las reacciones en las que se usan microondas, véase Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ff., y también, de forma general, "Microwaves in Organic Synthesis", André Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002. Los cloruros de sulfonilo Cl-S02-Ar están disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con métodos de síntesis convencionales. Los cloruros de sulfonilo que contienen un radical fluorado Ra pueden prepararse a través de distintas rutas sintéticas, por ejemplo, haciendo reaccionar un precursor de hidroxilo u oxo apropiado (por ejemplo, un compuesto Cl-S02-Ar, que contiene un radical sustituido con hidroxilo u oxo) con reactivos florados, tales como DAST (trifluoruro de dietilaminosulfuro), morfolina-DAST, deoxo-fluor (trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminosulfuro), el reactivo de Ishikawa (N , N-dieti I-(1 , 1 ,2,3,3,3-hexafluoropropil)amina; Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377). Más convencionalmente, el grupo hidroxilo de un compuesto aromático que contiene un radical hidroxilo sustituido, pero no un grupo clorosulfonilo, se transforma en un grupo saliente, que luego se reemplaza por un ión fluoruro (J. Org. Chem., 1994, 59, 2898-22901; Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6; J. Org. Chem., 1998, 63, 9587-9589, Synthesis, 1987, 920-21)). La clorosulfonilación directa subsiguiente con ácido clorosulfónico (Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803; J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406) o un proceso de dos pasos, en el que se preparan primero los derivados de ácido sulfónico, que luego se transforman en los cloruros de sulfonilo, por ejemplo, con ácido clorosulfónico, pentacloruro de fósforo (Eur. J. ed. Chem., 2002, 36, 809-828) y semejantes, proporciona el cloruro de sulfonilo deseado (Tetrahedron Letters, 1991, 33,50 7787-7788)). Los cloruros de sulfonilo también pueden prepararse mediante la diazotación de un precursor de amina apropiado Ar-NH2 con nitrito de sodio bajo condiciones ácidas, y mediante una reacción con dióxido de azufre en ácido acético (esquema (iii); J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26;); mediante la oxidación de heteroaril-tioles HS-Ar o heteroaril-bencil-tioéteres CeH5-CH2-S-Ar apropiados con cloro (Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92;), para obtener directamente los cloruros de sulfonilo correspondientes. Aquellos son conocidos en la técnica o pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales. Por ejemplo, pueden prepararse precurosores de mercapto-pirimidinas o pirim id i n i I-benziltioéter de acuerdo con la literatura (Chemische Berichte, 1960, 1208-11; Chemische Berichte, 1960, 95, 230-235; Collection Czechoslow. Chem. Comm., 1959, 24, 1667-1671; Austr. J. Chem., 1966, 19, 2321-30; Chemiker-Zeitung, 101, 6, 1977, 305-7; Tetrahedron, 2002, 58, 887-890; Synthesis, 1983, 641-645. Aquél entrenado en la técnica podrá apreciar fácilmente que los compuestos de fórmula I también pueden obtenerse a partir de compuestos con estructuras similares, mediante la interconversión de los grupos funcionales. En particular, es posible introducir radicales unidos a N en los compuestos de fórmula I haciendo reaccionar el compuesto de halógeno correspondiente, es decir, un compuesto de fórmula I que en lugar de Ra contiene un átomo de halógeno, en particular, un átomo de bromo o iodo, con una amina primaria o secundaria, en presencia de una base, preferiblemente también en presencia de un catalizador de paladio, en términos de una reacción de Buchwald-Hartwig. En los siguientes esquemas 4 a 6 se ilustran varias rutas que son apropiadas para preparar cloruros de bencensulfonilo que contienen un radical propilo fluorado.
Esquema El intermediario de cloruro de 4-(1 , 1 -difluoropropan-2-il)bencen-1 -sulfonilo puede prepararse a partir del ácido 2-fenilpropanoico disponible comercialmente. En el primer paso a), el ácido 2-fenilpropanoico se convierte en el éster de alquilo mediante una esterificación con un alcohol (por ejemplo, metanol o etanol) bajo catálisis ácida (por ejemplo, HCI, S02CI2). El éster puede reducirse para obtener el 2-fenil propanal correspondiente, usando un agente reductor tal como DIBAL (hidruro de diisobutilaluminio). El aldehido se convierte en el derivado de 1 , 1 -difluoro-2-propilo por medio de una reacción con un reactivo fluorante apropiado, tal como DAST (trifluoruro de dietilaminosulfuro), morfolina-DAST, deoxo-fluor (trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminosulfuro), el reactivo de Ishikawa (N,N-dietil-(1 ,1 ,2,3,3, 3-hexafluoropropil)amina; Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377) (paso b). El 1 , 1 -difluoro-2-fenilpropano obtenido puede convertirse en cloruro de 4- ( , 1 -difluoro-2-propil)bencensulfonilo a través de una clorosulfonilación directa con ácido clorosulfónico (Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803; J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406) (paso c) o con un proceso de dos pasos, que comprende primero preparar los derivados de ácido sulfónico (paso d), que luego se transforman en los cloruros de sulfonilo (paso e) mediante una reacción, por ejemplo, con ácido clorosulfónico, pentacloruro de fósforo (Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828); mediante la diazotización de precursores de amina apropiados con nitrito de sodio bajo condiciones ácidas, y por medio de una reacción con dióxido de azufre en ácido acético (J. Org.
Chem., 1960, 25, 1824-26); la oxidación de los heteroaril-tioles o los tioéteres de heteroaril-bencilo apropiados con cloro (Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92), para obtener directamente los cloruros de sulfonilo correspondientes. La síntesis indicada en el esquema 4 también puede efectuarse usando ácido (R)-2-fenilpropanoico y ácido (S)-2-fenilpropanoico, respectivamente, para proporcionar los cloruros de 4-(1,1- difluoropropan-2-il)bencen-1-sulfonilo quirales correspondientes.
El intermediario de cloruro de 4-(1 , 1 , 1 -trifluoropropan-2- il)bencen-1- sulfonilo puede prepararse a partir de la 2,2,2-trifluoro- 1 -feniletanona disponible comercialmente a través de la ruta de síntesis ilustrada en el esquema 5. La cetona puede convertirse en el 3,3,3-trifluoro-2-fenilpropeno por medio de una reacción de Wittig con una ilida apropiada, tal como metilen-trifenilfosfano (preparada mediante la reacción de haluro de metiltrifenilfosfonio y una base apropiada, tal como diisopropilamida de litio o ter-butóxido de potasio), o de acuerdo con una reacción de Horner-Emmons, haciendo reaccionar la cetona con un fosfonato apropiado, tal como metilfosfonato de dietilo, y una base apropiada, tal como diisopropilamida de litio o ter-butóxido de potasio. El 3,3,3-trifluoro-2-fenilpropeno apropiado puede reducirse posteriormente para obtener el alcano saturado, realizando una hidrogenación catalítica (por ejemplo, Pd-C), a lo que sigue la conversión en el cloruro de sulfonilo con los métodos descriptos en el esquema 4. La síntesis del esquema 5 también puede efectuarse usando un catalizador quiral para la hidrogenación del alqueno, para permitir la preparación de los cloruros de 4-(1 , 1 , 1 -triifluoropropan-2-il)bencen-1-sulfonilo quirales correspondientes.
Esquema El cloruro de 4-(1 ,1 , 1 -trifluoropropan-2-il)bencen-1 -sulfonilo también puede prepararse a partir de la 1 -fenil-etanona disponible comercialmente, por medio de un procedimiento de cuatro pasos detallado en el esquema 6. La cetona puede convertirse en el intermediario de trifluorometil hidroxilo mediante una reacción con trimetil-trifluorometil-silano (Journal of Organic Chemistry, 2000, 65, 8848-8856; Journal of Fluorine Chemistry, 2003, 122, 243-246), que luego puede convertirse en el bromuro de trifluorometilo (Journal of the American Chemical Society, 1987, 109, 2435-4). La deshalogenación por hidrogenación catalítica (por ejemplo, Pd-C) puede ser seguida por la conversión al cloruro de sulfonilo con los métodos descriptos con anterioridad. Los ejemplos de solventes que pueden usarse incluyen éteres, tales como de dietilo, éter de diisopropilo, éter de metil ter-butilo o tetrahidrofurano, un solvente polar aprótico, tal como dimetilformamida, dimetil sulfóxido, dimetoxietano, y acetonitrilo, hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y xileno, cetonas, tales como acetona o metil etil cetona, halohidrocarburos, tales como diclorometano, triclorometano y dicloroetano, ésteres, tales como acetato de etilo y butirato de metilo, ácidos carboxílicos, tales como ácido acético o ácido propiónico, y alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, 2-butanol y ter-butanol. Si se lo desea, es posible que haya una base presente para neutralizar los protones liberados en las reacciones. Las bases apropiadas incluyen bases inorgánicas, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio, y además, alcóxidos, tales como metóxido de sodio o etóxido de sodio, metales alcalinos hidruros, tales como hidruro de sodio, y también compuestos organometálicos, tales como compuestos de butil litio o compuestos de alquilmagnesio, o bases orgánicas de nitrógeno, tales como trietilamina o piridina. Estos últimos compuestos pueden servir simultáneamente como solventes.
El producto en bruto se aisla de forma convencional, por ejemplo, eliminando el solvente por filtración o destilación, o extrayendo la mezcla de reacción, etc. Los compuestos resultantes pueden purificarse de forma convencional, por ejemplo, por recristalización a partir de un solvente, por cromatografía o mediante su conversión en una sal de adición ácida. Las sales de adición ácida de los compuestos I se preparan de forma convencional, mezclando la base libre con un ácido correspondiente, cuando sea apropiado, en solución en un solvente orgánico, por ejemplo, un alcohol inferior, tal como metanol, etanol o propanol, un éter, tal como éter de metil íer-butilo o éter de diisopropilo, una cetona, tal como acetona o metil etil cetona, o un éster, tal como acetato de etilo. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención son ligandos con una selectividad sorprendentemente elevada por el receptor de dopamina D3, que debido a su baja afinidad por otros receptores, tales como los receptores Dt, los receptores D , los receptores a1 -adrenérgicos y/o a2-adrenérgicos, los receptores muscarínicos, los receptores de histamina, los receptores de opiáceos, y en particular, los receptores de dopamina D2, dan lugar a menos efectos colaterales que los neurolépticos clásicos, que son antagonistas del receptor D2. Un compuesto de la invención puede ser un agonista de un receptor de dopamina D3, lo que incluye una actividad agonística parcial, o un antagonista de un receptor de dopamina D3, lo que incluye una actividad antagonista parcial. La afinidad elevada de los compuestos de acuerdo con la invención por los receptores D3 se ve reflejada en las constantes de unión muy bajas por los receptores in vitro (valores de Kj(D3)), que comúnmente son menores que 50 nM (nmol/l), preferiblemente menores que 10 nM, y en particular menores que 5 nM. El desplazamiento de [125l]-iodosulpride puede usarse, por ejemplo, en estudios de unión a receptores, para determinar las afinidades de unión por los receptores D3. La selectividad de los compuestos de acuerdo con la invención, es decir, la relación K¡(D2)/Ki(D3) entre las constantes de unión a los receptores, comúnmente es de al menos 50, preferiblemente al menos 100, aún mejor al menos 150. El desplazamiento de [3H]SCH23390, [125l]yodosulfuro o [125l] espiperona puede usarse, por ejemplo, para efectuar estudios de unión a receptores con receptores Debido a su perfil de unión, los compuestos pueden usarse para tratar enfermedades que responden a ligandos del receptor de dopamina D3 (o que pueden tratarse con un ligando del receptor de dopamina D3, respectivamente), es decir, son efectivos para tratar aquellos trastornos médicos o enfermedades en las que la influencia (modulación) sobre los receptores de dopamina D3 produce una mejora en el cuadro clínico o de la enfermedad que se desea curar. Los ejemplos de estas enfermedades son los trastornos o las enfermedades del sistema nervioso central. Se interpreta que los trastornos o las enfermedades del sistema nervioso central son trastornos que afectan la médula espinal, y en particular, el cerebro. Dentro del significado de la invención, el término "trastorno" denota alteraciones y/o anomalías que comúnmente se consideran condiciones o funciones patológicas, y que pueden manifestarse bajo la forma de signos, síntomas y/o fallas particulares. Si bien el tratamiento de acuerdo con la invención puede dirigirse a trastornos individuales, es decir, anomalías o condiciones patológicas, también es posible combinar varias anomalías, que pueden presentar una relación causal mutua, para formar patrones, es decir, síndromes, que pueden tratarse de acuerdo con la invención. En particular, los trastornos que pueden tratarse de acuerdo con la invención son alteraciones psiquiátricas y neurológicas. Estas alteraciones incluyen, en particular, alteraciones orgánicas, incluyendo alteraciones sintomáticas, tales como psicosis del tipo de las reacciones exógenas agudas o la psicosis médica debida a causas orgánicas o exógenas, por ejemplo, asociada con alteraciones metabólicas, infecciones y endocrinopatologías; psicosis endógenas, tales como la esquizofrenia, el esquizotipo y las alteraciones de delirio; alteraciones afectivas, tales como depresiones, manías y/o condiciones maníacodepresivas; y también formas mixtas de las alteraciones descriptas con anterioridad; alteraciones neuróticas y de somatización, y también alteraciones asociadas con el estrés; alteraciones disociativas, por ejemplo, pérdida de conciencia, turbidez de conciencia, conciencia doble y alteraciones de la personalidad; alteraciones de la atención y comportamiento de sonambulismo, tales como las alteraciones comportamentales y las alteraciones emocionales cuyo inicio se da en la niñez y la juventud, por ejemplo, la hiperactividad en los niños, los déficits intelectuales, en particular, las alteraciones de la atención (trastornos de déficits de atención), alteraciones de la memoria y alteraciones cognitivas, por ejemplo, el aprendizaje y la memoria alterada (función cognitiva alterada), la demencia, la narcolepsia y las alteraciones del sueño, por ejemplo, el síndrome de la pierna inquieta; alteraciones del desarrollo; estados de ansiedad, delirio; alteraciones de la vida sexual, por ejemplo, la impotencia en los hombres; alteraciones de la alimentación, por ejemplo, la anorexia o la bulimia; adicciones; y otras alteraciones psiquiátricas no especificadas. Los trastornos que pueden tratarse de acuerdo con la invención también incluyen la enfermedad de Parkinson y la epilepsia, y en particular, las alteraciones afectivas conectadas con ellas. Las enfermedades de adicción incluyen trastornos psíquicos y alteraciones del comportamiento que son provocadas por el abuso de sustancias psicotrópicas, tales como sustancias farmacéuticas o narcóticos, y también otras enfermedades de adicción, tales como la adicción al juego (trastornos del control de impulsos no clasificados de otro modo). Los ejemplos de sustancias adjetivas incluyen los opiáceos (por ejemplo, morfina, heroína y codeína), la cocaína; la nicotina; el alcohol; las sustancias que interactúan con el complejo de canales de cloruro GABA, los sedantes, los hipnóticos y los tranquilizantes, por ejemplo, las benzodiazepinas; el LSD; los canabinoides; los estimulantes psicomotores, tales como la 3,4-metilendioxi-N-metilanfetamina (éxtasis); las anfetaminas y las sustancias similares a anfetaminas, tales como el metilfenidato y otros estimulantes, incluyendo la cafeína. Las sustancias adjetivas que pueden considerarse en particular son los opiáceos, la cocaína, las anfetaminas o las sustancias similares a anfetaminas, la nicotina y el alcohol. Con respecto al tratamiento de las enfermedades de adicción, se hace una referencia particular a aquellos compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención que no poseen un efecto psicotrópico por sí solos. Esto también puede observarse en pruebas en las que se usan ratas, que después de recibir los compuestos que pueden usarse de acuerdo con la invención, reducen la autoadministración de sustancias psicotrópicas, por ejemplo, cocaína. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, los compuestos de acuerdo con la invención son apropiados para tratar trastornos cuyas causas pueden atribuirse al menos parcialmente a una actividad anómala de los receptores de dopamina D3. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, el tratamiento se dirige, en particular, hacia aquellos trastornos que pueden ser influidos, dentro del sentido de un tratamiento médico ¡ndicado, por la unión de asociados de unión preferiblemente administrados por vía exógena (ligandos) a los receptores de dopamina D3. Las enfermedades que pueden tratarse con los compuestos de acuerdo con la invención frecuentemente se caracterizan por un desarrollo progresivo, es decir, las condiciones descritas con anterioridad cambian con el transcurso del tiempo; comúnmente la severidad aumenta y las condiciones pueden combinarse unas con otras, o pueden aparecer otras condiciones, además de las ya existentes. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse para tratar una gran cantidad de signos, síntomas y/o fallas relacionadas con los trastornos del sistema nervioso central, y en particular, las condiciones mencionadas con anterioridad. Estos signos, síntomas y/o fallas incluyen, por ejemplo, una relación alterada con la realidad, la falta de perspicacia o de capacidad de cumplir las normas sociales convencionales o las exigencias de la vida, los cambios en el temperamento, los cambios en los deseos individuales, tales como el hambre, el sueño, la sed, etcétera, y en el humor, las alteraciones en la capacidad de observar y combinar cambios en la personalidad, en particular, la capacidad emocional, las alucinaciones, las alteraciones del ego, la distractividad, la ambivalencia, el autismo, la despersonalización y las percepciones falsas, las ideas ilusorias, el habla cantada, la falta de sinquinesia, la caminata con pasos cortos, la postura flexionada del tronco y los miembros, los temblores, la pobreza de expresiones faciales, el habla monótona, las depresiones, la apatía, la espontaneidad y la capacidad de decisión impedida, la capacidad asociativa empobrecida, la ansiedad, la agitación nerviosa, el tartamudeo, la fobia social, las alteraciones de pánico, los síntomas de abstinencia asociados con la dependencia, los síndromes maniformes, los estados de excitación y confusión, la disforia, los síndromes discinéticos y los trastornos de tics, por ejemplo, la corea de Huntington y el síndrome de Gilles-de-la-Tourette, los síndromes de vértigo, por ejemplo, vértigo periférico posicional, rotacional y oscilatorio, la melancolía, la histeria, la hipocondría, y semejantes. Dentro del significado de la invención, un tratamiento también incluye un tratamiento preventivo (profilaxis), en particular, como profilaxis recurrente o profilaxis por fases, y también el tratamiento de los signos, los síntomas y/o las fallas agudas o crónicas. El tratamiento puede estar orientado hacia los síntomas, por ejemplo, para producir la supresión de los síntomas. Puede efectuarse en un período breve, puede estar orientado a término medio, o puede ser un tratamiento a largo plazo, por ejemplo, dentro del contexto de una terapia de mantenimiento. Entonces, los compuestos de acuerdo con la invención preferiblemente son apropiados para tratar enfermedades del sistema nervioso central, en particular, para tratar trastornos afectivos; alteraciones neuróticas, alteraciones de estrés y alteraciones de somatización y psicosis, y en particular, para tratar esquizofrenia y depresión. Debido a su selectividad elevada respecto del receptor D3, los compuestos I de acuerdo con la invención también son apropiados para tratar alteraciones de la función del riñon, en particular, alteraciones de la función del riñon que son provocadas por la diabetes mellitus (véase WO 00/67847), y especialmente la nefropatía diabética. En particular, los compuestos de la invención son apropiados para tratar los siguientes trastornos: enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, alteraciones cognitivas, depresión, ansiedad, adicción, alteraciones de la función del riñon, alteraciones de la alimentación y epilepsia. Dentro del contexto del tratamiento, el uso de acuerdo con la invención de los compuestos descriptos comprende un método. En este método, se administra una cantidad efectiva de uno o más compuestos, comúnmente formulados de acuerdo con la práctica farmacéutica y veterinaria, al individuo que se desea tratar, preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano, un animal productivo o un animal doméstico. La indicación de dicho tratamiento y la forma en que tiene lugar depende del caso individual y está subordinada a la evaluación médica (diagnosis), en la que se tienen en cuenta los signos, los síntomas y/o las fallas que están presentes, los riesgos de desarrollar signos, síntomas y/o fallas particulares, y otros factores. Comúnmente, el tratamiento se efectúa con una administración diaria única o repetida, cuando sea apropiado, en combinación o de forma alternada con otros compuestos activos o preparaciones que contienen compuestos activos, de modo que al individuo a tratar preferiblemente se le se administra una dosis diaria de entre aproximadamente 0,1 y 1000 mg/kg de peso corporal, en el caso de la administración oral, o de entre aproximadamente 0,1 y 100 mg/kg de peso corporal, en el caso de la administración parenteral. La invención también se relaciona con la producción de composiciones farmacéuticas para tratar un individuo, preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano, un animal productivo o un animal doméstico. Por lo tanto, los ligandos comúnmente se administran bajo la forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente aceptable para el uso farmacéutico en combinación con al menos un compuesto de acuerdo con la invención, y cuando sea apropiado, otros compuestos activos. Estas composiciones pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o ¡ntranasal. Los ejemplos de formulaciones farmacéuticas apropiadas son las formas medicinales sólidas, tales como los polvos, los gránulos, los comprimidos, en particular, los comprimidos recubiertos con película, las pastillas, los sachés, los comprimidos, los comprimidos recubiertos con azúcar, las cápsulas, tales como las cápsulas de gelatina duras y las cápsulas de gelatina blandas, los supositorios o las formas medicinales vaginales, las formas medicinales semisólidas, tales como los ungüentos, las cremas, los hidrogeles, las pastas o los yesos, y también las formas medicinales líquidas, tales como las soluciones, las emulsiones, en particular las emulsiones de aceite en agua, las suspensiones, por ejemplo, las lociones, las preparaciones para inyección y las preparaciones para infusión, y las gotas para los ojos y los oídos. También pueden usarse dispositivos de liberación implantados para administrar los inhibidores de acuerdo con la invención. Además, también es posible usar liposomas o microesferas. Cuando se producen las composiciones, los compuestos de acuerdo con la invención se mezclan o se diluyen opcionalmente con uno o más excipientes. Los excipientes pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos que sirven como transportadores, vehículos o medios para el compuesto activo. Los excipientes apropiados se indican en las monografías para los especialistas en medicina. Además, las formulaciones pueden comprender vehículos aceptables para el uso farmacéutico o sustancias auxiliares a medida, tales como deslizantes; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; preservantes; antioxidantes; antiirritantes; agentes quelantes; auxiliares de recubrimiento; estabilizadores de emulsión; formadores de película; formadores de gel; agentes enmascaradores de olor; correctores del sabor; resinas; hidrocoloides; solventes; solubilizantes; agentes neutralizadores; aceleradores de la difusión; pigmentos; compuestos de amonio cuaternario; agentes para agregar grasa nuevamente o agregar grasa en exceso; materiales en bruto para ungüentos, cremas o aceites; derivados de silicona; auxiliares de dispersión; estabilizadores; esterilizantes; bases para supositorios; auxiliares para comprimidos, tales como algutinantes, rellenos, deslizantes, disintegradores o recubrimientos; propelentes; agentes desecantes; opacantes; espesadores; ceras; plastificadores y aceites minerales blancos. En este aspecto, una formulación se basa en el conocimiento especializado, como se describe, por ejemplo, en Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4a edición, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996. Los siguientes ejemplos tienen por objeto explicar la invención sin limitarla. Los compuestos se caracterizaron por NMR de protón en d6-dimetilsulfóxido o d-cloroformo, si no se establece lo contrario, en un instrumento de NMR a 400 MHz o 500 MHz (Bruker AVANCE), por espectrometría de masa, generalmente registrada por HPLC-MS en un gradiente rápido en material C18 (ionización con chorro delectrones en modo (ESI)), o por su punto de fusión. Las propiedades de resonancia magnética nuclear (NMR) hacen referencia a las desviaciones químicas (d) expresadas e partes por millón (ppm). El área relativa de las desviaciones en el espectro de 1H NMR corresponde a la cantidad de átomos de hidrógeno para un tipo funcional particular en la molécula. La naturaleza de la desviación, en lo referente a la multiplicidad, se indica como singulete (s), singulete ancho (s. br.), doblete (d), doblete ancho (d br.), triplete (t), triplete ancho (t br.), cuarteto (q), quinteto (quint.) y multiplete (m).
Ejemplos de Preparación: I. Intermediarios a. Ter-butiléster de ácido r2-(5-amino-6-metoxi-piridin-2-iloxi)-etill-propil-carbámico a.1 Ter-butiléster de ácido [2-(6-Metoxi-5-nitro-piridin-2-iloxi)-etil]-propil-carbámico Una mezcla de ter-butiléster de ácido 6-Bromo-2-metoxi-3-nitropiridina (5g, 21,46 mmoles), (2-hidroxi-etil)-propil-carbámico (4,36 g, 21,46 mmoles) y K2C03 (2,97 g, 21,46 mmoles) en dimetilformamida (DMF) (60 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y a 40°C durante 4h. Después de evaporar el solvente bajo presión reducida el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol (10:0; 9:1; 7:3; 0:10) como eluyente para dar 2,81 g (36,9%) del producto. MS (ESI) m/z: 356,25 [M + H(-BOC)] + a.2 Ter-butiléster de ácido [2-(5-Amino-6-metoxi-piridin-2-iloxi)-etil]-propil -car bá mico Una mezcla de ter-butiléster de ácido [2-(6-Metoxi-5-nitro-piridin-2-iloxi)-etil]-propil-carbámico (1,12 g, 3,16 mmoles) y Paladio sobre carbón 10% (0,34 g, 0,316 mmoles) en etanol (80 mi) se hidrogenó a presión atmosférica hasta consumirse completamente el hidrógeno. Después de filtrar y evaporar el solvente bajo presión reducida se obtuvieron 960 mg (93,5%) del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 326,25 [M + H] + b. 6-(1 -BencM-pirrolidin-3-iloxi)-2-metoxi-piridin-3-ilamina b.1 6-(1-Bencil-p¡rrolidin-3-iloxi)-2-metoxi-3-nitro-piridina Una mezcla de 6-bromo-2-metoxi-3-nitropiridina (1,5 g, 6,44 mmoles), 1 -Bencil-pirrolidin-3-ol (1,14 g, 6,44 mmoles) y K2C03 (0,89 g, 6,44 mmoles) en dimetilformamida (DMF) (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y a 40°C durante 4h. Después de evaporar el solvente bajo presión reducida el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol (10:0; 9:1; 7:3; 0:10) como eluyente para dar 380 mg (18,1%) del producto. MS (ESI) m/z: 330,15 [M + H] + b.2 6-(1 -Bencil-pirrolidin-3-iloxi)-2-metoxi-piridin-3-ilamina A una solución de 6-(1 -Bencil-pirrolidin-3-iloxi)-2-metox¡-3-nitro-piridina (0,38 g, 1,15 mmoles) en ácido acético (4 mi) a 80°C se agregó hierro (0,32 g, 5,77 mmoles) lentamente en porciones. La reacción exotérmica se agitó durante 3 h a 80°C. Después de evaporar el solvente bajo presión reducida el residuo sólido se disolvió en NaOH 1N, que se extrajo 6 veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtró y el solvente se evaporó para obtener 240 mg (68,9%) del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 300,15 [M + H] + c. 2-Metoxi-6-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-piridin-3-ilamina El producto deseado se obtuvo siguiendo un procedimiento sintético análogo al descrito para la preparación de intermediario a. partiendo de 6-Bromo-2-metoxi-3-nitropiridina y 2-Pirrolidin-1 - lleta n o I . MS (ESI) m/z: 268,15 [M + H]+ d. Ter-butiléster de ácido f2-(5-Amino-4-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-et¡n-propi l-car bám ico d.1 2-Cloro-4-metoxi-5-nitro-pirimidina A una solución de 2,4-Dicloro-5-nitro-pirimidina (10 g, 51,55 mmoles) en metanol (150 mi) a -10°C una solución de metanolato de potasio (3,62 g, 51,55 mmoles) en metanol (150 mi) se agregó durante un período de 10 minutos. La mezcla se dejó calentar hasta 0°C y el solvente se evaporó bajo presión reducida a 30°C. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con n-heptano/acetato de etilo (3:1) como eluyente para obtener 3,7 g (37,9%) del compuesto del título. Se obtuvo 1,34 g (13,7%) de 4-Cloro-2-metoxi-5-nitro-pirimidina como subproducto MS (ESI) m/z: 196,15 [M + H] + d.2 Ter-butiléster de ácido [2-(4-Metoxi-5-nitro-pirimidin-2-iloxi)-etil]-propil-carbámico A una solución de ter-butiléster de ácido (2-Hidroxi-etil)-propil-carbámico (1,07 g, 5,28 mmoles) en THF (40 mi) a 0°C se agregó NaH (0,25 g, 5,80 mmoles). Después de agitar la suspensión a 0°C durante 30 minutos se agregó una solución de 2-Cloro-4-metoxi-5-nitro-pirimidina (1 g, 5,28 mmoles) en THF (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se agregó a agua, que se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del título.
MS (ESI) m/z: 357,15 [M + H]+ d.3 Ter-butiléster de ácido [2-(5-Amino-4-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etil]-propil-carbámico A una mezcla de ter-butiléster de ácido [2-(4-Metoxi-5-nitro-pirimidin-2-iloxi)-etil]-propil-carbámico crudo (1,76 g, 4,94 mmoles) y Paladio sobre carbón 10% (200 mg) en agua (15 mi) a 80°C se agregó una solución de formiato de amonio (3,12 g, 49,44 mmoles) en agua (10 mi) lentamente. Después de agitar durante 1 h a 80°C la mezcla se filtró y se concentró bajo presión reducida. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con tolueno/THF/MeOH (4: 1 : 1 )/2, 5% trietilamina para dar 720 mg (44,7%) del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 327,15 [M + H] + e. 6-(2-Dimetilamino-etoxi)-piridin-3-i lamina El producto deseado se obtuvo siguiendo un procedimiento sintético análogo al descrito para la preparación de intermediario a. partiendo de 2-cloro-5-nitro-piridina y 2-Dimetilamino-etanol. MS (ESI) m/z: 182,15 [M + H] + f. Ter-butiléster de ácido f2-(5-Amino-piridin-2-iloxi)-et¡n-propil-carbámico El producto deseado se obtuvo siguiendo un procedimiento sintético análogo al descrito para la preparación de intermediario a. partiendo de 2-cloro-5-nitro-piridina y ter-butiléster de ácido (2-Hidroxi-etil)-propil-carbámico. MS (ESI) m/z: 326,15 [M + H] + g. Cloruro de 4-((S)-2-Fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo g,1 (S)-2-fenil-propiléster de ácido Toluen-4-sulfónico A una solución de 20 g de (S)-(-)-2-fenil-1 -propanol en 240 mi de diclorometano se agregó en porciones 28 g de cloruro de p-toluensulfonilo (146,8 mmoles). Después de agitar durante 18 h a temperatura ambiente, la fase orgánica se lavó con 100 mi de agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 43 g del compuesto del título. 1 H-NMR (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7,65 (d, 2H), 7,15-7,3 (m, 5H), 7,1 (d, 2H), 4,0-4,1 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 1,3 (d, 3H). g.2 ((S)-2-Fluoro-1 -metil-etil)-benceno Se disolvieron 9,62 g de (S)-2-fenil-propiléster de ácido toluen-4-sulfónico (33,13 mmoles) en 80 mi de polietilenglicol 400. Se agregaron 9,62 g de fluoruro de potasio (165,6 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 3 días y otros 2 días a 55-70°C. La reacción se trató con 150 mi de solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se extrajo tres veces con dietiléter, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando ciclohexano/acetato de etilo 15% como eluyente. Se aislaron 2,85 g del producto deseado, que contenía ~ 25% del producto secundario deliminación. 1 H-NMR (CDCI3> 400 MHz): d [ppm]7,2-7,4 (m, 5H), 4,3-4,6 (varios m, 2H), 3,15 (m, 1H),1,3 (m, 3H). g.3 Cloruro de 4-((S)-2-Fluoro-1 -metil-etil)-bencensulfonilo Se disolvieron 3,5 g de ((S)-2-fluoro-1 -metil-etil)-benceno (25,32 mmoles) en 80 mi de diclorometano. A 0-5°C, se agregaron 11,81 g de ácido clorosulfónico (101,31 mmoles), disuelto en 20 mi de diclorometano, por goteo. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y 2 h a 30°C. El solvente se evaporó. Se agregaron 150 mi de dietiléter al residuo, se lavó una vez con 150 mi de agua, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice con n-heptano-diclorometano (6:4) como eluyente para dar 1,5 g del compuesto del título. H-NMR (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 4,5 (dd, 2H), 3,25 (m, 1H), 1,4 (d, 3H). h. Cloruro de 4-((R)-2-fluoro-1-metil-etin-bencensulfonilo h.1 (R)-2-fenil-propiléster de ácido Toluen-4-sulfónico Siguiendo un procedimiento análogo al utilizado para la síntesis de (S)-2-fenil-propiléster de ácido toluen-4-sulfónico, pero usando (R)-2-fenil-1 -propanol como compuesto de partida, se preparó el compuesto del título. h.2 ((R)-2-Fluoro-1-metil-etil)-benceno Se preparó el compuesto del título como se ha descrito para la síntesis de ((S)-2-fluoro-1 -metil-etil)-benceno, pero usando (R)-2-fenil-propiléster de ácido toluen-4-sulfónico en lugar de (S)-2-fenil-propiléster de ácido toluen-4-sulfónico. 1 H-NMR (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7,2-7,4 (m, 5H), 4,3-4,6 (varios m, 2H), 3,15 (m, 1H),1,3 (m, 3H). h.3 Cloruro de 4-((R)-2-Fluoro-1 -metil-etil)-bencensulfonilo Se disolvieron 1,3 g de ((R)-2-fluoro-1 -metil-etil)-benceno (9,4 mmoles) en 50 mi de diclorometano. A 0-5°C, se agregaron 1,1 g de ácido clorosulfónico (9,4 mmoles), disuelto en 10 mi de diclorometano, por goteo. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0-5°C y luego se agregó a una solución de 2,15 g de pentacloruro de fósforo disuelto en 40 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0-5°C y 1 h a temperatura ambiente. El solvente se evaporó, se agregaron 100 mi de dietiléter, la mezcla se lavó una vez con 150 mi de agua, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice con n-heptano-diclorometano (1:1) como eluyente para dar 0,261 g del compuesto del título. 1 H-NMR (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 4,5 (dd, 2H), 3,25 (m, 1H), 1,4 (d, 3H).
L Cloruro de 4-(2-Fluoro-1 -metil-etih-bencensulf onilo Siguiendo un procedimiento análogo al utilizado para la preparación de cloruro de 4-((S)-2-fluoro-1 -metil-etil)-bencensulfonilo, pero partiendo de 2-fenil-1 -propanol en el paso a.3,1, se preparó el compuesto del título. 1 H-NMR (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 4,5 (dd, 2H), 3,25 (m, 1H), 1,4 (d, 3H). k. Cloruro de 4-(3-Fluoropropil)-bencensulfonilo k.1 (3-Fluoropropil)-benceno Se disolvieron 15,6 g de trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST, 96,91 mmoles) en 18 mi de diclorometano. A 0-5°C, se agregaron 12 g de 3-fenil- 1 -propanol (88,1 mmoles) disuelto en 30 mi de diclorometano, por goteo. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, y, después de agregar 30 mi de diclorometano, se volcó sobre 100 mi de agua helada. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó por destilación a una temperatura de baño de 106°C a 20 mm para dar 7,4 g del compuesto del título. 1 H-NMR (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7,1-7,3 (m, 5H), 4,4 (dt, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,0 (m, 2H). k.2 Cloruro de 4-(3-Fluoropropil)-bencensulfonilo Se disolvieron 4,1 g de (3-fluoro-propil)-benceno (29,67 mmoles) en 40 mi de diclorometano. A 0-5°C, se agregaron 6,91 g de ácido clorosulfónico (59,34 mmoles), disuelto en 10 mi de diclorometano, por goteo. La mezcla de reacción se agitó durante 45 min a 0-5°C y luego se agregó a una solución de 6,8 g de pentacloruro de fósforo (32,63 mmoles) disuelto en 50 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 5-10°C. El solvente se evaporó, se agregaron 150 mi de dietiléter, se lavó una vez con 150 mi de agua helada, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice con n-heptano-diclorometano (11:9) como eluyente para dar 5,5 g del compuesto del título. 1 H-NMR (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7,95 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 4,5 (dt, 2H), 2,9 (t, 2H), 2,05 (m, 2H). m. Cloruro de 4-(2-Fluoroetil)-bencensulf onilo m.1 (2-Fluoroetil)-benceno Se obtuvieron 6,8 g del compuesto del título a partir de 2-fenil-etanol disponible comercialmente siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis de (3-fluoropropil)-benceno. 1 H-NMR (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7,1-7,3 (m, 5H), 4,6 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,9 (m, 1H). m.2 Cloruro de 4-(2-Fluoroetil)-bencensulfonilo Se obtuvieron 3,55 g siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis de cloruro de 4-((R)-2-fluoro-1 -metil-etil)-bencensulfonilo. 1 H-NMR (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 4,7 (dt, 2H), 3,05-3,2 (dt, 2H). n. Cloruro de 4-(1.1.1-Trifluoropropan-2-il)bencensulfonilo y cloruro de 2-(1.1.1-trifluoropropan-2-il)bencensulfonilo Se preparó en una escala de 14 g siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 5. El cloruro de 2-(1 , 1 , 1 -Trifluoropropan-2-¡l)bencensulfonilo es un subproducto de la reacción.
Cloruro de 4-(1 , 1 , 1 -Trifluoropropan-2-il)bencensulfonilo: MS (ESI) m/z: 273,1 [M + H] + 1 H-N R (D SO-d6): ? [ppm] 7,62 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 3,81 (m, 1H), 1,42 (d, 3H). Cloruro de 2-(1 , 1 , 1 -Trifluoropropan-2-il)bencensulfonilo: MS (ESI) m/z: 273,1 [M + H] + o. Cloruro de 4-Oxazol-4-M-bencensulfonilo Una solución de 2-bromo-1 -fenil-etanona (40 g, 201 mmoles) y formiato de amonio (44,35 g, 703 mmoles) en ácido fórmico (75 mi) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se agregó a agua, se extrajo tres veces con diclorometano. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano (0:10; 1:9) como eluyente. A 0°C, se agregó 4-pFeniloxazol (3 g, 20,67 mmoles) lentamente a 24,08 g de ácido clorosulfónico (206,67 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0-5°C y luego se calentó hasta temperatura ambiente, y finalmente se agitó a 45°C durante 2h. La mezcla de reacción luego se agregó cuidadosamente (!) a agua helada. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío a 30 °C para dar el compuesto del título (4,3 g, 76,8%). MS (ESI) m/z: 240,15 [M + H]+ (metiléster de ácido 4-Oxazol-4-il-bencensulfónico) ?. 6-G2-( Bencil-propil-amino)-etoxil-2-metoxi-piridin-3-ilamina p.1 Bencil-[2-(6-metoxi-5-nitro-piridin-2-iloxi)-etil]-propil-amina A una mezcla de Pd(OAc)2 (112 mg, 0,5 mmoles) y [1 , 1 ']binaftalen-2-il-di-ter-butil-fosfano (30 mg, 0,75 mmoles) en tolueno (40 mi) se agregó 6-bromo-2-metoxi-3-piridina (2,92 g, 12,54 mmoles), Cs2C03 (20,4 g, 62,68 mmoles), y 2-(bencil-propil-amino)-etanol (3,63 g, 18,8 mmoles). La mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 24 h. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida el residuo se disolvió en agua y se extrajo cinco veces con diclorometano. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con n-heptano/diclorometano (10:0; 7:3; 0:10) como eluyente para dar 2,92 g (67,3%) del producto. MS (ESI) m/z: 346,15 [M + H]+ p.2 6-[2-(Bencil-propil-amino)-etoxi]-2-metoxi-piridin-3-i lamina A una solución de bencil-[2-(6-metoxi-5-nitro-piridin-2-iloxi)-etilj-propil-amina (2,92 g, 8,45 mmoles) en ácido acético (120 mi) a 80°C se agregó hierro (2,36 g, 42,27 mmoles) lentamente en porciones. La reacción exotérmica se agitó durante 2 h a 80°C. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo sólido se disolvió en NaHC03 acuoso, que se extrajo 6 veces con diclorometano. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol (10:0; 8:2; 6,5:3, 5;0: 10) como eluyente para dar 1,4 g (52,5%) del producto. MS (ESI) m/z: 316,15 [M + H]+ q. ter-butiléster de ácido (S)-2-(5-Amino-6-metoxi-piridin-2-iloximetil)-pirrolidin-1-carboxílico q.1 ter-butiléster de ácido (S)-2-(6-Metoxi-5-nitro-piridin-2-iloximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico A una mezcla de Pd(OAc)2 (0,08 g, 0,34 mmoles) y [1 , 1 ']binaftalen-2-il-di-fer-butil-fosfano (0,14 g, 0,34 mmoles) en tolueno (10 mi) se agregó 6-bromo-2-metoxi-3-nitropiridina (1,0 g, 4,29 mmoles), Cs2C03 (3,5 g, 10,73 mmoles), y ter-butiléster de ácido (S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1 -carboxílico (1,73 g, 8,58 mmoles). La mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 24 h. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con diclorometano/acetato de etilo/metanol (10:0:0; 9:0,5:0,5; 7: 1 ,5: 1 ,5;0:5:5) como eluyente para dar 0,11 g (7,5%) del producto. MS (ESI) m/z: 354,15 [M + H] + q.2 ter-butiléster de ácido (S)-2-(5-Amino-6-metoxi-piridin-2-iloximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico Una solución de ter-butiléster de ácido (S)-2-(6-metoxi-5-nitro-piridin-2-iloximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico (0,11 g, 0,32 mmoles) en metanol (11 mi) se hidrogenó utilizando el reactor de hidrogenación ThalesNano H-Cube® utilizando un cartucho de catalizador paladio sobre carbón 10%. Después de concentrar la solución bajo presión reducida se obtuvieron 0,10 g (92,6%) del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 324,15 [M + H] + r. Ter-butiléster de ácido (R)-2-(5-Amino-6-metoxi-piridin-2-iloximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico El producto deseado se obtuvo siguiendo un procedimiento sintético análogo al descrito para la preparación del intermediario q partiendo de 6-bromo-2-metoxi-3-nitropiridina y ter-butiléster de ácido (R)-2-h id roximet i I-pirro I id i n-1 -carboxílico. MS (ESI) m/z: 324,15 [M + H] + s. Ter-butiléster de ácido (S)-2-(5-Amino-6-metil-piridin-2-iloximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico El producto deseado se obtuvo siguiendo un procedimiento sintético análogo al descrito para la preparación del intermediario q partiendo de 6-cloro-2-metil-3-nitropiridina y Ter-butiléster de ácido (S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1 -carboxílico. MS (ESI) m/z: 340,15 [M + H] + t. Ter-butiléster de ácido f R)-2-í5-Amino-6-metil-piridin-2-iloximetil)-pirrolidin-1 -carboxílico El producto deseado se obtuvo siguiendo un procedimiento sintético análogo al descrito para la preparación del intermediario q partiendo de 6-cloro-2-metil-3-nitro-piridina y ter-butiléster de ácido (R)-2-h id roximetil-pirrol id i n-1 -carboxílico. MS (ESI) m/z: 340,15 [M + H] + u. Ter-butiléster de ácido r2-(5-Amino-6-metil-piridin-2-iloxi)-etiH-propil-carbámico u.1 Ter-butiléster de ácido [2-(6-Metil-5-nitro-piridin-2-iloxi)-etil]-propi l-car bám ico Una mezcla de 6-cloro-2-metil-3-nitro-piridina (1 g, 5,79 mmoles), ter-butiléster de ácido (2-hidroxi-etil)-propil-carbámico (1,18 g, 5,79 mmoles) e hidruro de litio (0,05 g, 6,37 mmoles) en tolueno (5 mi) se agitó a 90°C durante 4 h. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con heptano/acetato de etilo (10:0; 8:2; 0:10) como eluyente para dar 1,38 g (70,2%) del producto. MS (ESI) m/z: 284,15 [M + H(-[rer-butil])] + u.2 ter-butiléster de ácido [2-(5-Amino-6-metil-piridin-2-iloxi)-etil]-propil-carbámico Una solución de ter-butiléster de ácido [2-(6-metil-5-nitro-piridin-2-iloxi)-etil]-propil-carbámico (300 mg, 0,88 mmoles) en metanol (10 mi) se hidrogenó utilizando el reactor de hidrogenación ThalesNano H-Cube® utilizando un cartucho de catalizador paladio sobre carbón 10%. Después de concentrar la solución bajo presión reducida, se obtuvieron 230 mg (84,2%) del compuesto del título. v. 6-f2-ÍBencil-propil-amino)-etoxi1-2-metil-pirid i ?-3-i lamina El producto deseado se obtuvo siguiendo un procedimiento sintético análogo al descrito para la preparación del intermediario p partiendo de 6-cloro-2-metil-3-nitropiridina y 2-(bencil-propil-amino)-etanol. MS (ESI) m/z: 300,15 [M + H] + w. 6-r2-(Bencil-propil-amino)-etoxil-4-metil-piridin-3-ilamina El producto deseado se obtuvo siguiendo un procedimiento sintético análogo al descrito para la preparación del intermediario p partiendo de 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina y 2-(bencil-propil-amino)-etanol. MS (ESI) m/z: 300,15 [M + H] + x. 6-r2-(Bencil-propil-amino)-etoxi1-5-metil-piridin-3-i lamina El producto deseado se obtuvo siguiendo un procedimiento sintético análogo al descrito para la preparación del intermediario p partiendo de 2-bromo-3-metil-5-nitropiridina y 2-(bencil-propil-amino)-etanol. MS (ESI) m/z: 300,15 [M + H] + y. Cloruro de 4-(2-Fluoro-etoxi)-bencensulfonilo A 0°C, se agregó (2-fluoro-etoxi)-benceno (20 mmoles) lentamente a ácido clorosulfónico (200 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0-5°C y luego se calentó hasta temperatura ambiente, y finalmente se agitó a 45°C durante 2h. Luego la mezcla de reacción se agregó cuidadosamente (!) a agua helada. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío a 30 °C para dar el compuesto del título. 1 H-N R (CDCI3): d [ppm] 4,21-4,45 (m, 2H), 4,65-5,00 (m, 2H), 7,08 (d, 2H), 8,00 (d, 2H). z. Cloruro de 4-(2.2-Difluoro-etoxi)-bencensulfonilo El producto deseado se obtuvo siguiendo un procedimiento sintético análogo al descrito para la preparación del intermediario y. 1 H-NMR (CDCI3): d [ppm] 4,21-4,40 (m, 2H), 5,82-6,45 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 8,02 (d, 2H). zz. Cloruro de 4-(2.2.2-Trif luoro-etoxh-bencensulf onilo El producto deseado se obtuvo siguiendo un procedimiento sintético análogo al descrito para la preparación del intermediario y. H-NMR (CDCI3): d [ppm] 4,40-4,55 (m, 2H), 7,10 (d, 2H), 8,02 (d, 2H).
II. Preparación de compuestos I EJEMPLO 1 4-(3-Fluoro-propil)-N-r2-metoxi-6-(2-propilamino-etoxi)-pirid¡n-3-¡??-bencensulfonamida x HCI Después de agitar una solución de ter-butiléster de ácido [2-(5-Amino-6-metoxi-pirid¡n-2-iloxi)-etil]-propil-carbámico (200 mg, 0,62 mmoles) en piridina (3 mi) a temperatura ambiente durante 30 minutos se agregó cloruro de 4-(3-Fluoro-propil)-bencensulfonilo (160 mg, 0,68 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después de lo cual el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recogió en tolueno y el solvente se evaporó nuevamente. Este procedimiento se repitió una vez. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo (1:0; 1:1; 0:1)/0,2% trietilamina como eluyente. El residuo se disolvió en diclorometano (5 mi). A 0°C se agregó a esta solución HCI en dietiléter (1 mi) lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6h. Después de concentrar bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía (Chromabond-C18) con H20/acetonitrilo (95:5; 0:100; 95:5)/0,1% ácido acético como eluyente. La solución del aceite así obtenido en NaOH 1N se extrajo tres veces con diclorometano (45 mi). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a 30 mi y se agregó HCI en dietiléter (2 mi). El sólido formado se filtró y se secó en un horno de vacío para obtener 88,9 mg (35,6%) del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 426,25 [M + H] + 1 H-NMR (MeOD): d [ppm] 7,70 (m, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 6,45 (d, 1H), 4,50-4,60 (m, 2H), 4,35-4,50 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,40-3,45 (m, 2H), 3,00-3,10 (m, 2H), 2,75-2,80 (m, 2H), 1,90-2,10 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 1,05 (t, 3H).
EJEMPLO 2 N-r2-Metoxi-6-(2-propilamino-etoxi)-piridin-3-in-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida x HCI El producto deseado se obtuvo siguiendo un procedimiento sintético análogo al descrito para el ejemplo 1 partiendo de ter-butiléster de ácido [2-(5-Amino-6-metoxi-piridin-2-iloxi)-etil]-propil-carbámico cloruro de y 4-trifluorometoxi-bencensulfonilo. MS (ESI) m/z: 449,25 [M + H] + 1 H-NMR (D6-DMSO): d [ppm] 7,75 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 4,15-4,25 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,80-2,90 (m, 2H), 2,50-2,55 (m, 2H), 1,35-1,45 (m, 2H), 0,85 (t, 3H).
EJEMPLO 3 N-r2-Metoxi-6-(2-propilamino-etoxi)-piridin-3-il1-4-(2.2.2-trifluoro-1 -metil-etill-bencensulf onamida x HCI El producto deseado se obtuvo siguiendo un procedimiento sintético análogo al descrito para el ejemplo 1 partiendo de ter-butiléster de ácido [2-(5-Amino-6-metoxi-piridin-2-iloxi)-etil]-propil-carbámico y cloruro de 4-(2,2,2-trifluoro-1 -metil-etil)-bencensulfonilo.
MS (ESI) m/z: 462,15 [M + H] + 1 H-NMR (CDCI3): d [ppm] 9,90 (s br., 2H), 7,70 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 6,45 (d, 1H), 4,60-4,70 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,35-3,50 (m, 1H), 3,30-3,35 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 1,50 (d, 3H), 0,95 (t, 3H).
EJEMPLO 4 4-lsopropil-N-f2-metoxi-6-(2-prop¡tamino-etoxi)-pirid¡n-3-in-bencensulfonamida x HCI El producto deseado se obtuvo siguiendo un procedimiento sintético análogo al descrito para el ejemplo 1 partiendo de ter-butiléster de ácido [2-(5-Amino-6-metoxi-piridin-2-iloxi)-etil]-propil-carbámico y cloruro de 4-lsopropil-bencensulfonilo. MS (ESI) m/z: 408,25 [M + H]+ EJEMPLO 5 4-Dif luorometox¡-N-r2-metox¡-6-í2-propilamino-etoxi)-pirid¡n-3-in-bencensulfonamida x HCI El producto deseado se obtuvo siguiendo un procedimiento sintético análogo al descrito para el ejemplo 1 partiendo de ter-butiléster de ácido [2-(5-Amino-6-metoxi-piridin-2-iloxi)-etil]-propil-carbámico y cloruro de 4-difluorometoxi-bencensulfonilo. MS (ESI) m/z: 432,15 [M + H] + H-NMR (MeOD): d [ppm] 7,70-7,80 (m, 3H), 7,25 (d, 2H), 7,70 (t, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,50-4,55 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,40-3,45 (m, 2H), 3,00-3,10 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 1,05 (t, 3H).
EJEMPLO 6 4-(2-Fluoro-etil)-N-r2-metoxi-6-(2-propilamino-etoxi>-piridin-3-in-bencensulfonamida x HCI El producto deseado se obtuvo siguiendo un procedimiento sintético análogo al descrito para el ejemplo 1 partiendo de ter-butiléster de ácido [2-(5-Amino-6-metoxi-piridin-2-iloxi)-etil]-propil-carbámico y cloruro de 4-(2-fluoro-etil)-bencensulfonilo. MS (ESI) m/z: 412,25 [M + H]+ 1 H-NMR (D6-DMSO): d [ppm] 9,45 (s br., 3H), 7,55 (d, 2H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,10 (d, 2H), 6,40 (d, 1H), 4,60-4,75 (m, 2H), 4,45-4,55 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,00-3,10 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 1,65-1,75 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
EJEMPLO 7 N-r2-Metoxi-6-(2-propilamino-etoxi)-piridin-3-in-4-oxazol-5-il-bencensulfonamida x HCI El producto deseado se obtuvo siguiendo un procedimiento sintético análogo al descrito para el ejemplo 1 partiendo de ter-butiléster de ácido [2-(5-Amino-6-metoxi-piridin-2-iloxi)-etil]-propil-carbámico y cloruro de 4-oxazol-5-il-bencensulfonilo. MS (ESI) m/z: 433,25 [M + H] + H-NMR (MeOD): d [ppm] 8,35 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,70-7,75 (m, 3H), 6,45 (d, 1H), 4,50-4,55 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,40-3,45 (m, 2H), 3,00-3,05 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,05 (t, 3H).
EJEMPLO 8 4-(2-Fiuoro-etoxi)-N-f2-metoxi-6-í2-propilam¡no-etoxi)-pirid¡n-3-¡?-bencensulfonamida x HCI El producto deseado se obtuvo siguiendo un procedimiento sintético análogo al descrito para el ejemplo 1 partiendo de ter-butiléster de ácido [2-(5-Amino-6-metoxi-piridin-2-iloxi)-etil]-propil-carbámico y cloruro de 4-(2-Fluoro-etoxi)-bencensulfonilo. MS (ESI) m/z: 428,10 [M + H] + 1 H-NMR (D6-DMSO): d [ppm] 9,40 (s, 1H), 9,25 (s br., 2H), 7,60 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,35 (d, 1H), 4,75 (d, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,30 (d, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,25 (s br., 2H), 2,85 (s br., 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
EJEMPLO 9 4-(2.2-Difluoro-etoxi)-N-f2-metoxi-6-(2-propilamino-etoxi)-piridin-3-ill-bencensulfonamida x HCI El producto deseado se obtuvo siguiendo un procedimiento sintético análogo al descrito para el ejemplo 1 partiendo de ter-butiléster de ácido [2-(5-Amino-6-metoxi-piridin-2-iloxi)-etil]-propil-carbámico y cloruro de 4-(2,2-Dif luoro-etoxi)-bencensulfonilo. MS (ESI) m/z: 446,05 [M + H]+ 'H-NMR (D6-DMSO): d [ppm] 9,40 (s, 1H), 9,15 (s br., 2H), 7,60 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,40 (t, 1H), 6,39 (d, 1H), 4,47 (m, 2H), 4,40 (t, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,25 (s br., 2H), 2,88 (s br., 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
EJEMPLO 10 N-r2- etoxi-6-(2-proDÍIamino-etoxi)-piridin-3-¡n-4-(2.2.2-trifluoro-etoxi)-bencensulfonamtda x HCI El producto deseado se obtuvo siguiendo un procedimiento sintético análogo al descrito para el ejemplo 1 partiendo de ter-butiléster de ácido [2-(5-Amino-6-metoxi-piridin-2-iloxi)-etil]-propil-carbámico y cloruro de 4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencensulfonilo.
MS (ESI) m/z: 464,05 [ + H] + 1 H-NMR (D6-D SO): d [ppm] 9,45 (s, 1H), 9,15 (s br., 2H), 7,60 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 6,39 (d, 1H), 4,85-4,90 (m, 2H), 4,45-4,50 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,25 (s br., 2H), 2,88 (s br., 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
EJEMPLO 11 4-((R)-2-Fluoro-1 -metil-etil)-N-r2-metoxi-6-(2-propilamino-etoxi)-piridin-3-M1-bencensulfonamida x HCI El producto deseado se obtuvo siguiendo un procedimiento sintético análogo al descrito para el ejemplo 1 partiendo de ter-butiléster de ácido [2-(5-Amino-6-metoxi-piridin-2-iloxi)-etil]-propil-carbámico y cloruro de 4-((R)-2-Fluoro-1 -metil-etil)-bencensulfonilo.
MS (ESI) m/z: 426,15 [M + H] + 1 H-NMR (De-DMSO): d [ppm] 9,49 (s, 1H), 9,15 (s br., 2H), 7,60 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 6,40 (d, 1H), 4,45-4,60 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 3,20-3,30 (m, 3H), 2,90 (s br., 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,22 (d, 3H), 0,90 (t, 3H).
EJEMPLO 12 4-((S )-2-Fluoro-1 -metH-etih-N -r2-metoxi-6-(2-prop¡ lamín o-etoxi)-piridin-3-in-bencensulfonamida x HCI A una solución de 6-[2-(bencil-propil-amino)-etoxi]-2-metoxi-piridin-3-ilamina (60 mg, 0,20 mmoles) en piridina (0,8 mi) se agregó cloruro de 4-((S)-2-fluoro-1 -metil-etil)-bencensulfonilo (50 mg, 0,20 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después de lo cual el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con diclorometano/acetato de etilo (10:0; 9:1; 0:10)/0,2% trietilamina como eluyente. Una mezcla del aceite así obtenido se hidrogenó utilizando el reactor de hidrogenación ThalesNano H-Cube® utilizando un cartucho de catalizador paladio sobre carbón 10%. Después de la filtración y la evaporación del solvente bajo presión reducida el residuo se purificó por cromatografía (Chromabond-C18) con H20/acetonitrilo (95:5; 0:100; 95:5)/0,1% ácido acético como eluyente. A una solución del aceite así obtenido en 2-propanol, se agregó HCI en dietiléter. El sólido formado se filtró y se secó en un horno de vacío para dar 10 mg (20,3%) del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 426,15 [M + H] + 1 H-NMR (D6-DMSO): d [ppm] 9,49 (s, 1H), 9,15 (s br., 2H), 7,60 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 6,40 (d, 1H), 4,45-4,60 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 3,20-3,30 (m, 3H), 2,90 (s br., 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1 ,22 (d, 3H), 0,90 (t, 3H).
EJEMPLO 13 4-lsopropil-N-r2-metoxi-6-(pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-iH-bencensulfonamida x HCI Después de agitar una solución de 6-(1 -Bencil-pirrolidin-3-iloxi)-2-metoxi-piridin-3-ilamina (120 mg, 0,40 mmoles) en piridina (2 mi) a temperatura ambiente durante 30 minutos se agregó cloruro de 4-isopropil-bencensulfonilo (100 mg, 0,44 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después de lo cual el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recogió en tolueno y el solvente se evaporó. Este procedimiento se repitió una vez. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con diclorometano/acetato de etilo (10:0; 9:1; 0:10)/0,2% trietilamina como eluyente. Una mezcla del aceite así obtenido y Paladio sobre carbón 10% (20 mg, 0,02 mmoles) en etanol (20 mi) se hidrogenó a presión atmosférica hasta consumirse completamente el hidrógeno. Después de filtrar y evaporar el solvente bajo presión reducida el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con dicloro-metano/metanol (10:0; 0:10; 10:0) como eluyente. A una solución del aceite así obtenido en metanol se agregó HCI en dietiléter, y la solución se concentró bajo presión reducida para obtener 31 mg (33,2%) del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 392,35 [M + H] + 1 H-NMR (MeOD): d [ppm] 7,65 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 6,35 (d, 1H), 5,55 (s br., 1H), 3,45-3,60 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 2,90-3,05 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,25 (d, 3H).
EJEMPLO 14 N-r2-metoxi-6-(pirrolidin-3-iloxi)-piridin-3-in-4-trif luormetoxi-bencensulfonamida x HCI El producto deseado se obtuvo siguiendo un procedimiento sintético análogo al descrito para el ejemplo 13 partiendo de 6-(1-Bencil-pirrolidin-3-iloxi)-2-metoxi-piridin-3-ilamina y cloruro de 4-trifluorometoxi-bencensulfonilo. MS (ESI) m/z: 434,35 [M + H] + 1 H-NMR (MeOD): d [ppm] 7,92 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,405 (d, 2H), 6,40 (d, 1H), 5,57 (s br., 1H), 3,45-3,60 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 2,30-2,40 (m, 2H).
EJEMPLO 15 4-(3-Fluoro-propil)-N-r2-metoxi-6-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-piridin-3-ill-bencensulfonamida Después de agitar una solución de 2-Metoxi-6-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-piridin-3-ilamina (200 mg, 0,84 mmoles) en piridina (3 mi) a temperatura ambiente durante 30 minutos se agregó cloruro de 4-(3-fluoro-propil)-bencensulfonilo (200 mg, 0,84 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, luego el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recogió en tolueno y el solvente se evaporó. Este procedimiento se repitió una vez. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol (100:0; 95:5; 0:100) como eluyente para dar 20 mg (5,4%) del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 438,15 [M + H] + 1 H-NMR (CDCI3): d [ppm] 7,72 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 4,60-4,65 (m, 2H), 4,35-4,50 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,40-3,45 (m, 2H), 2,90-3,00 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 4H), 1,95-2,05 (m, 2H).
EJEMPLO 16 4-lsopropil-N-r2-metoxi-6-(2-pirrolidin-1 -il-etoxn-piridin-3-ill-bencensulfonamida x HCt El producto deseado se obtuvo siguiendo un procedimiento sintético análogo al descrito para el ejemplo 15 partiendo de 2-Metoxi-6-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-piridin-3-ilamina y cloruro de 4-isopropil-bencensulfonilo. MS (ESI) m/z: 420,15 [M + H] + EJEMPLO 17 4-((R)-2-Fluoro-1-metil-et¡n-N-r2-metoxi-6-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-piridin -3 -i ?- bencensulfonamida El producto deseado se obtuvo siguiendo un procedimiento sintético análogo al descrito para el ejemplo 15 partiendo de 2-Metoxi-6-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-piridin-3-ilamina y cloruro de 4-((R)-2-fluoro-1 -metil-etil)-bencensulfonilo. MS (ESI) m/z: 438,15 [M + H] + 1 H-NMR (CDCI3): d [ppm] 7,65 (d, 2H), 7,15-7,30 (m, 3H), 6,20- 6,35 (d, 1H), 4,35-4,50 (m, 2H), 4,25-4,35 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,05-3,20 (m, 1H), 2,70-2,85 (m, 2H), 2,55-2,60 (m, 4H), 1,75-1,80 (m, 4H), 1,30 (d, 3H).
EJEMPLO 18 N-f2-Metoxi-6-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-piridin-3-ill-4-(2.2.2-trifluoro-1 -metil-etih-bencensulfonamida El producto deseado se obtuvo siguiendo un procedimiento sintético análogo al descrito para el ejemplo 15 partiendo de 2-Metoxi-6-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-piridin-3-ilamina y cloruro de 4-(2,2,2-trifluoro-1 - metil-etil)-bencensulfonilo. MS (ESI) m/z: 474,25 [M + H] + 1 H-NMR (CDCI3): d [ppm] 7,70 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 6,35 (d, 1H), 4,35-4,40 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,85-2,92 (m, 2H), 2,60-2,73 (m, 4H), 1,80-1,90 (m, 4H), 1,50 (d, 3H).
EJEMPLO 19 N-r2-Metoxi-6-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-piridin-3-¡n-4-oxazol-5-il-bencensulfonamida El producto deseado se obtuvo siguiendo un procedimiento sintético análogo al descrito para el ejemplo 15 partiendo de 2-Metoxi-6-(2-pirrolidin-1 -il-etoxi)-piridin-3-ilamina y cloruro de 4-oxazol-5-il-bencensulfonilo. MS (ESI) m/z: 445,15 [M + H] + H-NMR (MeOD): d [ppm] 8,35 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,55-4,60 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,60-3,65 (m, 2H), 3,15-3,25 (m, 2H), 2,00-2,25 (m, 4H).
EJEMPLO 20 4-lsopropil-N-r4-metoxi-2-(2-propilamino-etoxi)-pirimidin-5-in-bencensulfonamida El producto deseado se obtuvo siguiendo un procedimiento sintético análogo al descrito para el ejemplo 1 partiendo de ter-butiléster de ácido [2-(5-Amino-4-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etil]-propil-carbámico y cloruro de 4-isopropil-bencensulfonilo. MS (ESI) m/z: 409,15 [M + H] + 1 H-N R (DMSO): d [ppm] 8,00 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 4,25-4,30 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,90-3,00 (m, 1H), 2,85-2,92 (m, 2H), 2,55-2,60 (m, 2H), 1,37-1,50 (m, 2H), 1,20 (d, 6H), 0,85 (t, 3H).
EJEMPLO 21 N-f4- etoxi-2-(2-propilamino-etoxi)-pirimidin-5-¡n-4-trif iuorometoxi-bencensulfonamida El producto deseado se obtuvo siguiendo un procedimiento sintético análogo al descrito para el ejemplo 1 partiendo de ter-butiléster de ácido [2-(5-Amino-4-metoxi-pirimidin-2-iloxi)-etil]-propil-carbámico y cloruro de 4-trifluorometoxi-bencensulfonilo. MS (ESI) m/z: 451,15 [M + H] + 1H-NMR (MeOD): d [ppm] 8,02 (s, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 4,30-4,35 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,95-3,00 (m, 2H), 2,60-2,67 (m, 2H), 1,48-1,52 (m, 2H), 0,87 (t, 3H).
EJEMPLO 22 N-r6-(2-Dimetilamino-etoxi>-piridin-3-in-4-isopropil-bencensulfonamida x HCI El producto deseado se obtuvo siguiendo un procedimiento sintético análogo ai descrito para el ejemplo 15 partiendo de 6-(2-Dimetilamino-etoxi)-piridin-3-ilamina y cloruro de 4-isopropil-bencensulfonilo. MS (ESI) m/z: 364,15 [M + H] + EJEMPLO 23 4-lsopropil-N-r6-(2-propilamino-etoxi)-piridin-3-iH-bencensulfonamida x HCI El producto deseado se obtuvo siguiendo un procedimiento sintético análogo al descrito para el ejemplo 1 partiendo de ter-butiléster de ácido [2-(5-Amino-piridin-2-iloxi)-etil]-propil-carbámico y cloruro de 4-isopropil-bencensulfonilo. MS (ESI) m/z: 378,15 [M + H] + EJEMPLO 24 N-r6-(2-Dipropilamino-etoxi)-piridin-3-ill-4-isopropil-bencensulfonamida x HCI A una solución de 4-lsopropil-N-[6-(2-propilamino-etoxi)-piridin-3-il]-bencensulfonamida (81 mg, 0,21 mmoles), propionaldehído (13,71 mg, 0,24 mmoles) y ácido acético (o, 02 mi) en diclorometano (5 mi) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (68,22 mg, 0,32 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de evaporar el solvente bajo presión reducida, el residuo se disolvió en NaOH 1N, que se extrajo tres veces con dietiléter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. A una solución del residuo en dietiléter a 0°C se agregó HCI en dietiléter. El sólido formado se filtró y se secó en un horno de vacío para dar 66 mg (67,4%) del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 420,25 [M + H] + 1 H-N R (DMSO): d [ppm] 10,20 (s br., 2H), 7,85 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 4,50-4,57 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,00-3,10 (m, 4H), 2,90-3,00 (m, 1H), 1,60-1,70 (m, 4H), 1,20 (d, 6H), 0,90 (t, 6H). Los siguientes ejemplos se obtuvieron de acuerdo con un procedimiento sintético análogo al descrito para el ejemplo 1.
EJEMPLO 25 4-lsopropil-N-r2-metoxi-6-((R)-1 -p¡rrolidin-2-Mmetoxi)-pirid¡n-3-¡n-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 392,1 [M + H] + 1 H-NMR (DMSO): d [ppm] 9,20-9,70 (m, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 6,40 (d, 1H), 4,38-4,48 (m, 2H), 3,85-88 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,12-3,22 (m, 2H), 2,97-2,99 (m, 1H), 2,05-2,15 (m, 1H), 1,85-2,05 (m, 2H), 1,68-1,70 (m, 1H), 1,23 (d, 6H).
EJEMPLO 26 4-(2-Fluoro-etoxil-N-r2-metoxi-6-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-W-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 426,1 [ + H] + H-N R (DMSO): d [ppm] 9,98 (bs, 1H), 9,32-9,38 (m, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,36 (d, 1H), 4,68-4,80 (m, 2H), 4,36-4,45 (m, 2H), 4,27-4,35 (m, 2H), 3,80-3,86 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,12-3,20 (m, 2H), 2,03-2,10 (m, 1H), 1,83-1,97 (m, 2H), 1,64-1,72 (m, 1H).
EJEMPLO 27 N-r2-Metoxi-6-((R)-1 -pirrolidin-2-ilmetox¡)-piridin-3-il1-4-oxazol-5-il-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 431,1 [M + H]+ 1 H-NMR (DMSO): d [ppm] 9,82-9,92 (m, 1H), 9,63 (s, 1H), 9,22-9,28 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,32-4,46 (m, 2H), 3,80-88 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,12-3,22 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 1H), 1,82-1,98 (m, 2H), 1,62-1,72 (m, 1 H).
EJEMPLO 28 4-lsopropil-N-r2-metoxi-6-((S)-1-pirrolidin-2-ilmetoxil-p¡ridin-3-in-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 392,1 [M + H] + 1 H-NMR (DMSO): d [ppm] 9,20-9,70 (m, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 6,40 (d, 1H), 4,38-4,48 (m, 2H), 3,85-88 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,12-3,22 (m, 2H), 2,97-2,99 (m, 1H), 2,05-2,15 (m, 1H), 1,85-2,05 (m, 2H), 1,68-1,70 (m, 1H), 1,23 (d, 6H).
EJEMPLO 29 4-lsopropil-N-r2-metil-6-(2-propilamino-etoxi)-piridin-3-il1-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 392,1 [M + H] + 1 H-NMR (MeOD): d [ppm] 7,63 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 4,58-4,62 (m, 2H), 3,45-3,51 (m, 2H), 3,00-3,10 (m, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,72-1,85 (m, 2H), 1,30 (d, 6H), 1,07 (t, 3H).
EJEMPLO 30 N-r2-Metil-6-(2-propilamino-etoxi)-pir¡din-3-¡n-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 434,1 [M + H] + 1 H-N R (MeOD): d [ppm] 7,81 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,57-4,59 (m, 2H), 3,44-3,46 (m, 2H), 3,05-3,08 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,72-1,81 (m, 2H), 1,05 (t, 3H).
EJEMPLO 31 4-Dif luorometoxi-N-r2-metil-6-(2-propilamino-etoxi)-piridin-3-iN-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 416,1 [M + H] + 1 H-NMR (DMSO): d [ppm] 9,85 (s, 1H), 9,33 (bs, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,47-4,49 (m, 2H), 3,24-3,27 (m, 2H), 2,85-2,91 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,63-1,72 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
EJEMPLO 32 4-(2.2-Difluoro-etoxi)-N-r2-metil-6-(2-propilamino-etoxi)-piridin-3-iM-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 430,1 [ + H] + H-NMR (DMSO): d [ppm] 9,66 (s, 1H), 9,34 (bs, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,31-6,55 (m, 1H), 4,40-4,50 (m, 4H), 3,24-3,30 (m, 2H), 2,85-2,95 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,65-1,75 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
EJEMPLO 33 4-(2-Fluoro-etoxi)-N-r2-metil-6-(2-propilamino-etoxi)-piridin-3-in-bencensulfonamida x HC1 MS (ESI) m/z: 412,1 [M + H] + 1 H-NMR (DMSO): d [ppm] 9,62 (s, 1H), 9,32 (bs, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 4,70-4,85 (m, 2H), 4,48-4,50 (m, 2H), 4,30-4,39 (m, 2H), 3,24-3,32 (m, 2H), 2,85-2,95 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,65-1,75 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
EJEMPLO 34 4-((R>-2-Fluoro-1-metil-etih-N-r2-metil-6-(2-propilamino-etox¡)-piridin-3-in-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 410,1 [M + H]+ 1 H-NMR (DMSO): d [ppm] 9,74 (s, 1H), 9,35 (bs, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,40-4,62 (m, 4H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,05-3,08 (m, 1H), 2,85-2,95 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,24 (d, 3H), 0,91 (t, 3H).
EJEMPLO 35 4-((S)-2-Fluoro-1-metil-etin-N-r2-metil-6-(2-propilamino-etoxi)-piridin-3-ill-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 410,1 [M + H]+ 1 H-NMR (DMSO): d [ppm] 9,77 (s, 1H), 9,38 (bs, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,40-4,62 (m, 4H), 3,20-3,30 (m, 3H), 2,85-2,95 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,65-1,75 (m, 2H), 1,24 (d, 3H), 0,89 (t, 3H) EJEMPLO 36 N-r2-Metil-6-(2-propilamino-etoxi)-piridin-3-in-4-oxazol-5-il-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 417,1 [M + H] + 1 H-NMR (DMSO): d [ppm] 9,92 (s, 1H), 9,35 (bs, 2H), 8,57 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,47-4,50 (m, 2H), 3,24-3,30 (m, 2H), 2,85-2,92 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,64-1,73 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
EJEMPLO 37 N-f2-Metil-6-(2-propilamino-etoxi)-piridin-3-it1-4-oxazol-4-il-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 417,1 [M + H]+ 1 H-NMR (D SO): d [ppm] 9,86 (s, 1H), 9,31 (bs, 2H), 8,84 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,47-4,50 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 2H), 2,85-2,92 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,64-1,72 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
EJEMPLO 38 N-r2- etil-6-((S)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-in-4-oxazol-5-il-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 379,1 [M + H]+ 1H-NMR (DMSO): d [ppm] 9,60-9,80 (m, 2H), 9,00-9,10 (m, 1H), 8,52 (bs, 1H), 7,85-7,90 (m, 3H), 7,69 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 4,28-4,41 (m, 2H), 3,80-3,90 (m, 1H), 3,10-3,20 (m, 2H), 2,05-2,10 (m, 4H), 1,80-1,95 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 1H).
EJEMPLO 39 4-(2.2-D¡fluoro-etoxn-N-r2-met¡l-6-(íS)-1-pirrolidin-2-¡lmetoxi)-piridin-3-ill-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 428,1 [M + H] + 1 H-NMR (DMSO): d [ppm] 9,50-9,60 (m, 2H), 8,90-9,00 (m, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,28-6,57 (m, 1H), 4,28-4,48 (m, 4H), 3,80-3,90 (m, 1H), 3,15-3,25 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 4H), 1,85-2,00 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 1H).
EJEMPLO 40 4-(2-Fluoro-etoxi)-N-r2-metil-6-((S)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-in-bencensulf onamida x HCI MS (ESI) m/z: 410,1 [M + H] + 1 H-NMR (D SO): d [ppm] 9,60-9,70 (m, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,95-9,05 (m, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,64 (d, 1H), 4,71-4,85 (m, 2H), 4,30-4,50 (m, 4H), 3,80-3,90 (m, 1H), 3,15-3,25 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 4H), 1,85-2,00 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 1H).
EJEMPLO 41 N-r2-Met¡l-6-((S)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-p¡ridin-3-¡n-4-trif luorometoxi-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 432,1 [M + H] + 1 H-NMR (DMSO): d [ppm] 9,90 (s, 1H), 9,60-9,70 (m, 1H), 8,95-9,05 (m, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,31-4,47 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,15-3,25 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 4H), 1,85-2,00 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 1H).
EJEMPLO 42 4-((R)-2-Fluoro-1-metil-etil)-N-f2-metil-6-((S)-1-pirrolidin-2-iimetoxit-piridin-3-in-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 408,1 [M + H] + 1 H-NMR (DMSO): d [ppm] 9,65 (s, 1H), 9,45-9,55 (m, 1H), 8,85-8,95 (m, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,48-4,62 (m, 2H), 4,30-4,47 (m, 2H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,20-3,30 (m, 2H), 2,08-2,15 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,85-2,00 (m, 2H), 1,70-1 ,80 (m, 1H), 1,27 (d, 3H).
EJEMPLO 43 4-lsopropil-N-r2-metil-6-((S)-1 -pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-il1-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 390,1 [M + H] + 1H-NMR (DMSO): d [ppm] 9,55-9,65 (m, 2H), 8,93-9,02 (m, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,30-4,45 (m, 4H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,15-3,25 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 1H), 2,08-2,15 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,85-2,00 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 1H), 1,24 (d, 3H).
EJEMPLO 44 N-r2-Metil-6-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-p¡ridin-3-in-4-oxazol-5-il-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 379,1 [M + H] + 1 H-NMR (DMSO): d [ppm] 9,75 (s, 1H), 9,14-9,24 (m, 1H), 8,64- 8,74 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,90-7,95 (m, 3H), 7,73 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,26-4,47 (m, 2H), 3,85-3,94 (m, 1H), 3,20-3,25 (m, 2H), 2,07-2,15 (m, 4H), 1,90-2,10 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 1H).
EJEMPLO 45 4-lsopropil-N-r2-metil-6-((R)-1-pirrolidin-2-ilmetoxi)-piridin-3-in-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 354,1 [M + H] + 1 H-NMR (DMSO): d [ppm] 9,59 (s, 1H), 9,36-9,44 (m, 1H), 8,78-8,86 (m, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,28-4,47 (m, 4H), 3,85-3,94 (m, 1H), 3,18-3,25 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 1H), 2,08-2,15 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,88-2,00 (m, 2H), 1,70-1 ,80 (m, 1H), 1,24 (d, 3H). Los siguientes ejemplos se obtuvieron de acuerdo con un procedimiento sintético análogo al descrito para el ejemplo 12.
EJEMPLO 46 4-((R)-2.2-Difluoro-1-met¡l-etin-N-r2-metoxi-6-(2-propilamino-etoxi)-p¡ridin-3-in-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 444,1 [M + H] + H-NMR (DMSO): d [ppm] 9,54 (s, 1H), 9,44 (bs, 2H), 7,61-7,63 (m, 2H), 7,49-7,52 (m, 3H), 6,40 (d, 1H), 6,10-6,34 (m, 1H), 4,50-4,52 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,32-3,40 (m, 1H), 3,25-3,28 (m, 2H), 2,85-2,90 (m, 2H), 1,65-1,73 (m, 2H), 1,31 (d, 3H), 0,89 (t, 3H).
EJEMPLO 47 4-f(S)-2.2-Difluoro-1-metil-et¡n-N-f2-metoxi-6-í2-propilamino-etoxi)-piridin-3-ill-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 444,1 [M + H]+ 1 H-NMR (DMSO): d [ppm] 9,54 (s, 1H), 9,44 (bs, 2H), 7,61-7,63 (m, 2H), 7,49-7,52 (m, 3H), 6,40 (d, 1H), 6,10-6,34 (m, 1H), 4,50-4,52 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,32-3,40 (m, 1H), 3,25-3,28 (m, 2H), 2,85-2,90 (m, 2H), 1,65-1,73 (m, 2H), 1,31 (d, 3H), 0,89 (t, 3H).
EJEMPLO 48 N-f2-Metoxi-6-(2-propilamino-etoxi)-piridin-3-iM-4-oxazol-4-il-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 433,1 [M + H]+ 1 H-NMR (DMSO): d [ppm] 9,58 (s, 1H), 9,25 (bs, 2H), 8,81 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,10-6,34 (m, 1H), 4,48-4,51 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,25-3,28 (m, 2H), 2,85-2,90 (m, 2H), 1,63-1,71 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
EJEMPLO 49 N-f2-Metoxi-6-(2-propilamino-etoxi)-pirid¡n-3-¡n-4-pirazol-1 -il-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 432,1 [M + H] + 1 H-NMR (DMSO): d [ppm] 9,59 (s, 1H), 8,94 (bs, 2H), 8,61 (d, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 6,61 (bs, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,42-4,47 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,25-3,30 (m, 2H), 2,85-2,95 (m, 2H), 1,56-1,68 (m, 2H), 0,89 (t, 3H).
EJEMPLO 50 4-(3-Fluoro-propil)-N-r2-metil-6-(2-propilamino-etoxi)-piridin-3-il1-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 410,1 [M + H] + 1 H-NMR (DMSO): d [ppm] 9,72 (s, 1H), 9,36 (bs, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 4,35-4,48 (m, 4H), 3,20-3,30 (m, 2H), 2,83-2,90 (m, 2H), 2,70-2,76 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,85-2,00 (m, 2 H), 1,62-1,71 (m, 2H), 0,89 (t, 3H).
EJEMPLO 51 N-r2-Metil-6-(2-propilamino-etoxi)-piridin-3-il1-4-((R)-2,2.2-trif luoro-1 -metil-etil)-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 446,1 [M + H] + 1 H-N R (DMSO): d [ppm] 9,86 (s, 1H), 9,36 (bs, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,45-4,48 (m, 2H), 3,90-4,02 (m, 1H), 3,20-3,30 (m, 2H), 2,83-2,90 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,62-1,71 (m, 2H), 1,44 (d, 3H), 0,89 (t, 3H).
EJEMPLO 52 4-((R)-2.2-Difluoro-1-metM-et¡n-N-r2-metil-6-(2-prop¡lamino-etoxi)-piridin-3-in-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 428,1 [M+H]+ 1 H-NMR (DMSO): d [ppm] 9,81 (s, 1H), 9,36 (bs, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,09-6,32 (m, 1H), 4,45-4,48 (m, 2H), 3,34-3,42 (m, 1H), 3,22-3,27 (m, 2H), 2,83-2,90 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,62-1,71 (m, 2H), 1,30 (d, 3H), 0,89 (t, 3H).
EJEMPLO 53 N-r2- etil-6-(2-propilamino-etoxi)-piridin-3-in-4-(2.2.2-trifluoro-etoxi)-bencensulfonamida x HCI S (ESI) m/z: 412,1 [M + H] + 1 H-NMR (DMSO): d [ppm] 9,68 (s, 1H), 9,31 (bs, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,22-7,24 (m, 3H), 6,63 (d, 1H), 4,87-4,92 (m, 2H), 4,46-4,51 (m, 2H), 3,24-3,30 (m, 2H), 2,85-2,95 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,65-1 ,74 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).
EJEMPLO 54 4-((R)-2.2-Difluoro-1-metil-etin-N-r4-metil-6-(2-propilamino-etoxi)-piridin-3-ill-bencensulfonamida x HC1 MS (ESI) m/z: 428,1 [M + H] + 1 H-NMR (DMSO): d [ppm] 9,70 (s, 1H), 8,60-8,66 (m, 2H), 7,64- 7.69 (m, 3H), 7,56 (d, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,09-6,39 (m, 1H), 4,45-4,48 (m, 2H), 3,30-3,45 (m, 3H), 2,90-3,00 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,60- 1.70 (m, 2H), 1,35 (d, 3H), 0,94 (t, 3H).
EJEMPLO 55 N-r4- etil-6-(2-propilam¡no-etoxi)-pir¡din-3-ii1-4-oxazol-4-il-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 381,1 [M + H] + 1 H-NMR (DMSO): d [ppm] 9,73 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,56-8,65 (m, 2H), 8,01 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,66 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,44-4,47 (m, 2H), 3,30-3,45 (m, 2H), 2,90-3,00 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,60-1,68 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).
EJEMPLO 56 4-(2.2-Difluoro-etox¡)-N-f4-metil-6-(2-prop¡lamino-etoxi)-piridin-3-ill-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 394,1 [M + H] + 1 H-NMR (DMSO): d [ppm] 9,70 (s, 1H), 9,35 (bs, 2H), 7,58-7,62 (m, 3H), 7,17 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,29-6,55 (m, 1H), 4,38-4,50 (m, 4H), 3,21-3,28 (m, 2H), 2,82-2,90 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,62-1,71 (m, 2H), 0,89 (t, 3H).
EJEMPLO 57 4-((R>-2-Fluoro-1-metil-etin-N-r4-metil-6-(2-propilamino-etox¡)-pirtdin-3-íll-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 410,1 [M + H]+ 1 H-NMR (DMSO): d [ppm] 9,76 (s, 1H), 9,32 (bs, 2H), 7,60-7,62 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 6,68 (s, 1H), 4,45-4,59 (m, 4H), 3,20-3,30 (m, 3H), 2,84-2,91 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,63-1,71 (m, 2H), 1,23 (d, 3H), 0,89 (t, 3H).
EJEMPLO 58 N-f4-Metil-6-(2-propilamino-etoxi)-piridin-3-in-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 434,1 [M + H] + 1 H-NMR (DMSO): d [ppm] 9,88 (s, 1H), 8,80-8,90 (m, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,58-7,63 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 4,43-4,46 (m, 2H), 3,44-3,46 (m, 2H), 3,25-3,35 (m, 2H), 2,85-2,95 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,58-1 ,68 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
EJEMPLO 59 4-lsopropil-N-r4-metil-6-(2-propilamino-etoxi)-piridin-3-il1-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 392,1 [M + H] + 1 H-NMR ( eOD): d [ppm] 7,73 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 6,81 (s, 1H), 4,55-4,58 (m, 2H), 3,44-3,46 (m, 2H), 3,00-3,10 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,72-1,80 (m, 2H), 1,29 (d, 6H), 1,05 (t, 3H).
EJEMPLO 60 4-(2-Fluoro-etoxi)-N-r5-metil-6-(2-propilamino-etoxi)-piridin-3-in-bencensulfonamida x HCI MS (ESI) m/z: 376,1 [M + H]+ 1 H-NMR (DMSO): d [ppm] 10,10 (s, 1H), 9,30 (bs, 2H), 7,62-7,66 (m, 3H), 7,31 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 4,70-4,80 (m, 2H), 4,48-4,50 (m, 2H), 4,30-4,39 (m, 2H), 3,24-3,30 (m, 2H), 2,85-2,90 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,62-1,72 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
EJEMPLO 61 4-lsopropil-A/-(2-metH-6-r(1-propHpirrolidin-3-M)oxiTpiridin-3-iPbencensulfonamida (2£)-but-2-endioato 61.1. 2-Metil-3-nitro-6-(pirrolidin-3-iloxi)piridina Se disolvió 6-Metil-5-nitropiridin-2-ol (5 g) en tetrahidrofurano y se agregaron DL-3-pirrolidinol (2.83 g) y trifenilfosfina (12.76 g). Se agregó (E)-diazen-l ,2-dicarboxilato de di-ter-butilo (11.21 g) disuelto en tetrahidrofurano (15 ml_) por goteo a lo largo de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo restante se suspendió en diclorometano y se agregó ácido trifluoroacético (7.55 mL) por goteo. La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se redisolvió en diclorometano y se extrajo varias veces con ácido clorhídrico 1N. Los extractos acuosos combinados se trataron con NaOH 1N hasta pH 10 y se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos en acetato de etilo combinados se lavaron sucesivamente con agua y salmuera y se secó (sulfato de sodio). Después de concentrar al vacío, el producto crudo se purificó por cromatografía flash (gradiente de sílice, diclorometano, 1-10% metanol). Rendimiento: 1.5 g (18.6%, aceite amarillo pálido). 61.2. 2-Metil-3-nitro-6-[(1-propionilpirrolidin-3-il)oxi]piridina Se disolvió 2-Metil-3-nitro-6-(pirrolidin-3-iloxi)piridina (1.3 g) en diclorometano (20 mi) y se agregó trietilamina (1.57 mi). La solución se enfrió a 0°C y se agregó una solución de cloruro de propionilo (574 mg) en diclorometano (5 mi) por goteo a lo largo de 5 min. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante otros 5 min. Se agregó agua (10 mi). Después de agitar durante 3 min, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía flash (sílice, diclorometano/metanol = 98/2). Rendimiento: 950 mg (64.9%, aceite amarillo pálido). 61.3. 2-Metil-6-[(1 -propionilpirrolidin-3-il)oxi]piridin-3-amina Se disolvió 2-Metil-3-nitro-6-[(1 -propionilpirrolidin-3-il)oxi]-piridina (940 mg) en metanol (50 mL) y se hidrogenó (H-cube de ThalesNano, Pd/C 10%, 60°C, 50 bar, 1 mL/min). El metanol se eliminó al vacío. Rendimiento: 800 mg (95%, aceite incoloro). 61.4. 4-lsopropil-N-{2-metil-6-[(1-propionilpirrolidin-3-il)o i]-piridin-3-il}bencensulfonamida Se disolvió 2-Metil-6-[(1 -propionilpirrolidin-3-il)oxi]piridin-3-amina (340 mg) en piridina (3.3 mL) y cloruro de 4-isopropilbencensulfonilo (358 mg) se agregó lentamente bajo agitación. Después de 19 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con diciorometano y se agregó NaOH acuoso 2 . Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente las fases se separaron. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (gradiente de sílice, diciorometano, 0.5 a 5 % metanol). Rendimiento: 460 mg (78 %, aceite amarillo pálido). 61.5 4-lsopropil-N-{2-metil-6-[(1 -propilp¡rrolidin-3-¡l)oxi]piridin-3-il}bencensulfonamida (2E)-but-2-endioato Se suspendió hidruro de alumino y litio (88 mg) en tetrahidrofurano (1 ml_) y se agregó 4-isopropil-N-{2-metil-6-[( 1 -propionilpirrolidin-3-il)oxi]piridin-3-il}bencensulfonamida (250 mg) disuelto en tetrahidrofurano (1 mi) por goteo a temperatura ambiente a lo largo de 5 min. Después de agitar durante otros 30 min, the reaction se neutralizó con una solución de agua en tetrahidrofurano 1 % y se concentró. El residuo se recogió en diciorometano, se lavó con agua y la fase orgánica se secó (sulfato de sodio) y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía flash (sílice, diclorometano/metanol = 97/3). El producto (70 mg) se disolvió en metanol y se agregó ácido (2E)-but-2-enodioico (19 mg). Después de agitar durante 1h a 40°C el metanol se eliminó al vacío. Rendimiento: 89 mg (26 %, sólido incoloro). S (ESI) m/z: 418,1 [M + H] + EJEMPLO 62 4-(2-Fluoroetoxi)-A 2-metil-6-f(1 -propilpirrolidin-3-il)ox¡1ptridin- 3- il)bencensulfonamida (2E)-but-2-endioato Se preparó 4-(2-Fluoroetoxi)-N-{2-metil-6-[(1 -propilpirrolidin-3-il)oxi]piridin-3-il}bencensulfonam¡da (2E)-but-2-endioato de manera análoga al ejemplo 61 a partir de 2-metil-6-[(1 -propionilpirrolidin-3-il)oxi]piridin-3-amina y cloruro de 4-(2-fluoroetoxi)bencensulfonilo. MS (ESI) m/z: 438,1 [M + H]+ EJEMPLO 63 4- (2.2-Difluoroetoxil-A-(2-metil-6-r(1-propilpirrolidin-3-¡noxil-piridin-3-ilibencensulfonamida (2E)-but-2-endioato Se preparó 4-(2,2-Difluoroetoxi)-N-{2-metil-6-[(1 -propilpirrolidin-3-il)oxi]piridin-3-il}bencensulfonamida (2E)-but-2-endioato de manera análoga al ejemplo ejemplo 61 a partir de 2-metil-6-[(1-propionilpirrolidin-3-il)oxi]piridin-3-amina y cloruro de 4-(2,2-difluoroetoxi)bencensulfonilo. MS (ESI) m/z: 456,1 [M + H] + EJEMPLO 64 4-r(1S)-2.2-Difluoro-1-metiletin-A/-(2-metil-6-r(1-prop¡lpirrolidin-3-il)oxilpiridin-3-il>bencensulfonamida (2E)-but-2-endioato Se preparó 4-[(1 S)-2,2-Difluoro-1 -metiletil]-N-{2-metil-6-[( 1 -propil pirro lid i n-3-il)oxi]piridin-3-il}bencensulfona mida (2E)-but-2-endioato de manera análoga al ejemplo 61 a partir de 2-metil-6-[( 1 - propionilpirrolidin-3-il)oxi]pir'idin-3-amina y cloruro de 4-[(1S)-2,2-difluoro-1-metiletil]bencensulfonilo. MS (ESI) m/z: 454,1 [M + H] + III. Ejemplos de formas de administración galénicas A) Comprimidos Se prensan comprimidos de la siguiente composición en una prensa para comprimidos de forma habitual: 40 mg de la sustancia del Ejemplo 8 120 mg de almidón de maíz 13,5 mg de gelatina 45 mg de lactosa 2,25 mg de Aerosil® (ácido silícico químicamente puro en una dispersión fina submicroscópica) 6,75 mg de almidón de papa (como una pasta al 6%) B) Comprimidos recubiertos con azúcar 20 mg de la sustancia del Ejemplo 8 60 mg de composición nuclear 70 mg de composición de sacarificación La composición nuclear consiste en 9 partes de almidón de maíz, 3 partes de lactosa y 1 parte de copolímero 60:40 de vinilpirrolidona/acetato de vinilo. La composición de sacarificación consiste en 5 partes de azúcar de caña, 2 partes de almidón de maíz, 2 partes de carbonato de calcio y 1 parte de talco. Los comprimidos recubiertos con azúcar preparados de este modo se recubren posteriormente con un recubrimiento resistente a los jugos gástricos.
IV. Investigaciones biológicas Estudios de unión a receptores: La sustancia a evaluar se disolvió en metanol/Chremophor® (BASF-AG) o dimetil sulfóxido, y luego se diluyó con agua hasta la concentración deseada.
Receptor de dopamina D3: La mezcla de ensayo (0,250 mi) estuvo compuestas por membranas derivadas de aproximadamente 106 células HEK-293, que presentaban receptores de dopamina D3 humanos expresados en forma estable, [125l]-yodosulprida 0,1 nM y regulador de pH de incubación (unión total), o además, la sustancia de prueba (curva de inhibición) o espiperona 1 µ? (unión no específica). Cada mezcla de ensayo se analizó por triplicado. El regulador de pH de incubación contenía tris 50 mM, NaCI 120 mM, KCI 5 mM, CaCI22 mM, MgCI2 2 mM y 0,1% de albúmina de suero bovino, quinolona 10 µ? y 0,1% de ácido ascórbico (preparado fresco cada día). El regulador de pH se ajustó en 7,4 con HCI.
Receptor de dopamina D2i_: La mezcla de ensayo (1 mi) estuvo compuesta por membranas de aproximadamente 106 células HEK-293, que expresaban receptores de dopamina D2L humanos (isoforma larga) en forma estable e [125l] yodoespiperona 0,01 nM y regulador de pH de incubación (unión total), o además, la sustancia de prueba (curva de inhibición) o haloperidol 1 µ? (unión no específica). Cada mezcla de ensayo se analizó por triplicado. El regulador de pH de incubación contenía tris 50 mM, NaCI 120 mM, KCI 5 mM, CaCI22 mM, MgCI2 2 mM y 0,1% de albúmina de suero bovino. El regulador de pH se ajustó en 7,4 con HCI.
Medición y análisis: Después de incubarlas a 25°C por 60 minutos, las mezclas de ensayo se filtraron a través de un filtro de fibra de vidrio Whatman GF/B al vacío, usando un dispositivo recolector de células. Los filtros se transfirieron a recipientes de centelleo usando un sistema de transferencia de filtros. Después de agregar 4 mi de Ultima Gold® (Packard), las muestras se agitaron por una hora, y luego se contó la radiactividad en un dispositivo Beta-Counter (Packard, Tricarb 2000 o 2200CA). Los valores de cpm se convirtieron en dpm usando una serie de fragua convencional y el programa perteneciente al instrumento. Las curvas de inhibición se analizaron con análisis de regresión iterativa no lineal usando el sistema de análisis estadístico (SAS), que es similar al programa "LIGAND" descrito por Munson y Rodbard. Los resultados de los estudios de unión a receptores se expresan como las constantes de unión a los receptores Kj(D2) y K¡(D3), respectivamente, como se describió con anterioridad, y se presentan en el Cuadro 3. En estas pruebas, los compuestos de acuerdo con la invención presentan afinidades muy buenas por el receptor D3 (frecuentemente < 10 n , en particular < 5 nM), y se unen bind selectivamente al receptor D3. Los resultados de las pruebas de unión se proporcionan en el Cuadro 1.
Cuadro 1 : Ejemplo Ki(D3f K¡(D2)7K¡(D3)* 1 + + + + + + 2 + + + + 3 + + + + + 4 + + + + + + 5 + + + + + 6 + + + + + 7 + + + + + + + + 8 + + + + + + + 9 + + + + + + + 10 + + + + + + + 11 + + + + + + + + 13 + + Ejemplo K¡(D3)" KÍ(D2)7K¡(D3)* 15 ++ + 16 + + + + 17 + + + + + 18 + + + + 19 + + + 20 + + + + 21 + + + 22 + n.d. 23 + + + 24 + + + + 27 + + + + + + 29 + + + + + + + + 34 + + + + + + + 36 + + + + + + 43 + + + + + + 57 + + + + 61 + + + + *Constantes de unión a receptores obtenidas de acuerdo con los ensayos descriptos previamente en la presente documentación.
Clave:

Claims (30)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto ariloxietilamina de la fórmula I en donde Ar es fenilo o un radical heteroaromático unido por C de 5 o 6 miembros, en donde Ar puede llevar 1 radical Ra y en donde Ar también puede llevar 1 o 2 radicales Rb; Ra se selecciona entre el grupo formado por d-Ce-alquilo, d-C6-alquilo fluorado, C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquenilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, d-Ce-alcox¡, d-C6-alcoxi fluorado, Ci-C6-hidroxialquilo, C -C6-alcoxi-C1-C4-alquilo, d-d-hidroxialcoxi, C1-C6-alcoxi-C1-C4-alcoxi, COOH, NR R5, CH2NR4R5, ONR R5, NHC(0)NR4R5, C(0)NR4R5, S02NR4R5, d-C6-alquilcarbonilo, d-C6-alquilcarbonilo fluorado, d-C6-alquilcarbonilamino, d-C6-alquilcarbonilamino fluorado, d-Ce-alquilcarboniloxi, d-C6-alquilcarbonilox¡ fluorado, d-d-alcoxicarbonilo, d-C6-alcoxicarbonilo fluorado, d-d-alquiltio, d-Ce-alquiltio fluorado, d-C6-alquilsulfinilo, C^Ce-alquilsulfinilo fluorado, d-d-alquilsulfonilo, d-C6-alquilsulfonilo fluorado, fenilsulfonilo, fenilo, fenoxi, benciloxi, piridin-2-iloxi y un radical heterocíclico de entre 3 y 7 miembros, en donde los grupos fenilo, el grupo piridilo y el grupo heterociclilo en los úlitmos seis radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados entre halógeno, ciano, OH, oxo, CN, y un radical Raa, en donde Raa se selecciona entre d-C6-alquilo, d-C6-alquilo fluorado,
C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquenilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, d-C6-alcox¡, d-C6-alcoxi fluorado, d-C6-hidroxialquilo, C -C6-alcoxi-C1-C -alquilo, d-C6-hidroxialcoxi, d-C6-alcoxi-d-d-alcoxi, COOH, NR4R5, CH2NR R5, ONR R5, NHC(0)NR4R5, C(0)NR R5, SOzNR4R5, d-d-alquilcarbonilo, C -C6-alquilcarbonilo fluorado, d-C6-alquilcarbonilamino, d-C6-alquilcarbonilamino fluorado, d-C6-alquilcarboniloxi, d-C6-alquilcarboniloxi fluorado, d-C6-alcoxicarbonilo, d-C6-alcoxicarbonilo fluorado, d-C6-alquiltio, d-d-alquiltio fluorado, d-C6-alquilsulfinilo, d-C6-alquilsulfinilo fluorado, d-C6-alquilsulfonilo, d-d-alquilsulfonilo fluorado, cada Rb se selecciona entre halógeno, ciano, nitro, OH, metilo, metoxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluormetoxi, dif luorometoxi y trifluorometoxi, o el radical Ra y un radical Rb, de estar presentes, unidos a dos átomos de carbono adyacentes de fenilo, pueden formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 ó 6 miembros que está unido al anillo fenilo y que no está sustituido o que puede llevar 1, 2 ó 3 radicales seleccionados entre halógeno, N02, NH2, OH, CN, d-C6-alquilo, d-d-alquilo fluorado, C3-Ce-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, d-C6-alcox¡, d-C6-alcoxi fluorado, d-C6-hidroxialquilo, C1-C4-alcoxi-C2-C4-alquilo, d-C6-hidroxialcoxi, C1-C -alcoxi-C2-C -alcoxi, d-Ce-alquilcarbonilo, d-C6-alqu ilcarbonilo fluorado, d-C6-alquilamino, di-d-C6-alquilamino, d-d-alquilaminocarbonilo, di-d-Ce-alquilaminocarbonilo, d-C6-alquilcarbonilamino, d-C6-alquilcarbonilam ¡no fluorado, d-C6-alquilcarboniloxi, d-C6-alquilcarboniloxi fluorado, Ci-C6-alcoxicarbonilo, d-C6-alquiltio, d-C6-alquiltio fluorado, d-d-alquilsulfinilo, d-C6-alquilsulfinilo fluorado, Ci-Ce-alquilsulfonilo, y C!-Ce-alquilsulfonilo fluorado, X es N o CH; R1 es H, d-C4-alquilo, C3-C4-cicloalquilo, C3-C4-cicloalquilmetilo, C3-C4-alquenilo, d-C4-alquilo fluorado, C3-C4-cicloalquilo fluorado, C3-C4-cicloalqutlmetilo fluorado, C3-C -alquenilo fluorado, formiio o d-d-alquilcarbonilo; R1a es H, C!-d-alquilo, C3-C4-cicloalquilo, C3-C4-cicloalquilmetilo, C3-C4-alquenilo, C -C -alquilo fluorado, C3-C4-cicloalquilo fluorado, C3-C4-cicloalquilmetilo fluorado, o C3-C4-alquenilo fluorado, o R1 y R1a juntos son (CR6R7)r donde r es 3, 4 ó 5; R2 y R2a son en forma independiente entre sí H, flúor, d-C4-alquilo o d-d-alquilo fluorado o R2a y R2 juntos pueden formar un miembro del anillo (CR6R7)m donde m es 2, 3, 4 ó 5; o R1a y R2a juntos son (CR6R7)n donde n es 2, 3 ó 4, R3 es H o d-C4-alquilo; R4, R5 en forma independiente entre sí y en forma independiente de cada aparición se seleccionan entre H, d-C3-alquilo, d-C3-alcoxi y d-d-alquilo fluorado; R6, R7 en forma independiente entre sí y en forma independiente de cada aparición se seleccionan entre H, flúor, d-C4-alquilo y C1-C4-alquilo fluorado; R8, R8a en forma independiente entre sí son H, flúor, d-d-alquilo o d-d-alquilo fluorado o R8a y R8 juntos pueden formar un miembro del anillo (CR6R7)q donde q es 2, 3, 4 ó 5, o R a y R8a juntos son (CR6R7)n donde n es 2 ó 3; R9 es H, d-d-alquilo, Ci-C4-alquilo fluorado, C1-C -alcoxi o
C1-C -alcoxi fluorado; y las sales de adición ácida fisiológicamente tolerables del mismo. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ar es fenilo o un radical heteroaromático unido por C de 5 ó 6 miembros, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 ó 3 átomos heterogéneos adicionales, seleccionados entre O, S y N, como miembros del anillo, en donde Ar lleva un radical Ra que se selecciona entre el grupo formado por d-d-alquilo, d-C6-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, , C3-C6-cicloalquilo fluorado, d-d-alcoxi, d-C6-alcoxi fluorado, NR4R5, 1 -aziridinilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -i lo o piperidin-1 -ilo, en donde los últimos cuatro radicales mencionados pueden ser fluorados, un grupo fenilo y un radical heteroaromático unido por C de 5 o 6 miembros, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 ó 3 átomos heterogéneos adicionales, seleccionados entre O, S y N como miembros del anillo, en donde los últimos dos radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados entre halógeno y un radical Raa, en donde Raa se selecciona entre d-C6-alquilo, Ct-Ce-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, , C3-C6-cicloalquilo fluorado, Ci-C6-alcoxi, C!-Ce-alcoxi fluorado y NR4R5; y en donde Ar puede llevar 1 o 2 radicales adicionales Rb, que se seleccionan en forma independiente entre sí entre halógeno, ciano, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi; y en donde R4, R5, en forma independiente entre sí y en forma independiente de cada aparición, se seleccionan entre H, Ci-C3-alquilo y Ci-Cs-alquilo fluorado. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde Ar lleva un radical Ra de la fórmula Ra
Ra1 — Y R^ Ra2 en donde Y es N, CH o CF, Ra1 y Ra2 se seleccionan en forma independiente entre sí entre C1-C2-alquilo, Ci-C2-alcoxi, C1-C2-alquilo fluorado, con la salvedad de que para que Y sea CH o CF uno de los radicales Ra1 o Ra2 también puede ser hidrógeno o flúor, o Ra1 y Ra2 juntos forman un miembro del anillo (CH2)k en donde 1 o 2 de los átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por flúor, hidroxi, oxo, C1-C2-alquilo o ??-?S-??????, y en donde una porción CH2 puede reemplazarse por O, S, S = 0, S02 o N-Rc, con donde Rc es hidrógeno o C!-Ca-alquilo, y en donde k es 2, 3, 4, 5 ó 6; 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en dondel radical Ra se selecciona entre isopropilo, (R)-1 -fluoroetilo,
(S)-1 -fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1 , 1 -difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, (R)-1 -fluoropropilo, (S)-1 -fluoropropilo, 2-f luoropropilo, 3-fluoropropilo, 1 , 1 -difluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 3, 3-d ¡fluoropropilo, 3, 3, 3-trif luoropropilo, (R)-2-fluoro-1 -metiletilo, (S)-2-fluoro-1-metiletilo, (R)-2,2-difluoro-1 -metiletilo, (S)-2,2-difluoro-1 -metiletilo, (R)-1 ,2-difluoro-1 -metiletilo, (S)-1 ,2-difluoro-1 -metiletilo, (R)-2, 2, 2-trifluoro-1 -metiletilo, (S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletilo, 2-fluoro-1 - (fluorometil)etilo, 1 -(difluorometil)-2,2-difluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 1 -fluorociclopropilo, y 2-fluorociclopropilo. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en dondel radical Ra se selecciona entre 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 4-(1,1-dioxo)tiomorfolinilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, azetidin-1 -ilo, 2-metilazetidin-1 -ilo, (S)-2-metilazetidin-1 -ilo, (R)-2-metilazetidin-1 -ilo, 3-fluoroazetidin-1 -ilo, 3-metoxiazetidin-1 -ilo, 3-hidroxiazetidin-1 -ilo, 1 ,3-oxazol-5-ilo, pirrolidin-1 -ilo, pirrolidin-2-ilo, (S)-pirrolidin-2-ilo, (R)-pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, (S)-pirrolidin-3-ilo, (R)-pirrolidin-3-ilo, 2-fluoropirrolidin-1 -ilo, (S)-2-fluoropirrolidin-1 -ilo, (R)-2-fluoropirrolidin-1 -ilo, 3-fluoropirrolidin-1 -ilo, (S)-3-fluoropirrolidin-1-ilo, (R)-3-fluoropirrolidin-1 -ilo, 2,2- difluoropirrol¡din-1 - ilo, 3,3-difluoropirrolidin-1 -ilo, 2-metilpirrolidin-1 -ilo, (S)-2-metilpirrolidin-1 -ilo, (R)-2-metilpirrolidin-1 -ilo, 3-metilpirrolidin-1 -ilo, (S)-3-metilpirrolidin-1 -ilo, (R)-3-metilpirrolidin-1 -ilo, 1 -metilpirrolidin-2-ilo, (S)-1 -metilpirrolidin-2-ilo, (R)-1-metilpirrolidin-2-ilo, 1 -metilpirrolidin-3-ilo, (S)-1 -metilpirrolidin-3-ilo, (R)-1 -metilpirrolidin-3-ilo, 2,2-dimetilpirrolidin-1 -ilo, 3,3-dimetilpirrolidin-1 - ilo, 2-trifluorometilpirrolidin-1 - ilo, (S)-2-trifluorometilpirrolidin-1 -ilo, (R)-2-trifluorometilpirrolidin-1 -ilo, 3-trifluorometilpirrolidin-1 -ilo, (S)-3-trifluorometilpirrolidin-1 -ilo, (R)-3-trifluorometilpirrolidin-1 -ilo, 2-oxopirrolidin-1 -ilo, 2-oxo-oxazolidin-3-ilo, piperidin-1 -ilo, 2-metilpiperidin-1 -ilo, (S)-2-metilpiperidin- 1 -ilo y (R)-2-metilpiperidin-1-ilo.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en dondel radical Ra lleva 1, 2, 3 ó 4 átomos de flúor.
7. El compuesto de acuerdo con las reivindicación 1, en donde Ar no está sustituido o lleva un radical Ra, que se selecciona entre el grupo formado por H, (CH2)vCF3, (CH2)vCHF2, (CH2)VCH2F, 0(CH2)vCF3, 0(CH2)vCHF2 y 0(CH2)vCH2F, con v being 0, 1, 2 ó 3.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ar no está sustituido o lleva un radical Ra, que se selecciona entre H o los radicales heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros que tienen como miembro del anillo 1 átomo heterogéneo seleccionado entre O, S y N y que además pueden tener 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, y en dondel radical heteroaromático de 5 ó 6 miembros puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, N02, NH2, OH, CN, d-C6-alquilo, Ci-C6-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, d-C6-alcoxi, d-C6-alcoxi fluorado, d-C6-hidroxialquilo, Ci-C4-alcoxi-C2-C4-alquilo, d-C6-hidroxialcoxi, d-d-alcoxi-C2-C4-alcoxi, Ci-C6-alquilcarbonilo, d-Ce- alquil carbonilo fluorado, d-C6-alquilamino, di-d-d-a'quilamino, d-C6-alquilaminocarbonilo, di-Ci-C6-alquilam¡nocarbonilo, d-Ce-alquilcarbonilamino, Ci-C6-alquilcarbonilamino fluorado, d-C6-alquilcarboniloxi, d-C6-alquilcarbon¡loxi fluorado, d-C6-alcoxicarbonilo, d-d-alquiltio, d-d-alquiltio fluorado, d-C6-alquilsulfinilo, d-C6-alquilsulf inilo fluorado, d-C6-alquilsulfon¡lo y Ci-C6-alquilsulfonilo fluorado.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde Ar lleva un radical heteroaromático Ra, que se selecciona entre furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, [1 , 3,4]-tiadiazolilo, [1 ,2,4]-triazolilo, [1 ,2,3]-triazolilo y tetrazolilo, dondel radical heteroaromático puede no estar sustituido o puede llevar entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, d-d-alquilo, d-d-alcoxi, d-d-alquilo fluorado y d-d-alcoxi fluorado.
10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ar es feniio.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde Ar lleva un radical Ra en la posición 4 del anillo feniio.
12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde X es CH.
13. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R9 es hidrógeno, metoxi o metilo.
14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R9 se ubica en la posición 2 en relación a la posición 1 del átomo de nitrógeno del anillo y a la posición 3 del grupo -NR3-S02-Ar.
15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 es H, metilo, n-propilo, C2-C3-alquilo fluorado o 1 -propen-3-ilo.
16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1a es hidrógeno o C1-C4-alquilo.
17. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R2a es hidrógeno.
18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R2 es hidrógeno.
19. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R8a es hidrógeno.
20. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R8 es hidrógeno.
21. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y 18-20, en donde R2a y R1a juntos forman un grupo alquileno (CH2)n donde n es 2, 3 ó 4.
22. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, 17, 18 ó 20, en donde R8a y R1a juntos forman un grupo alquileno (CH2)S donde s es 2 ó 3.
23. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y 17 a 20, en donde R1 y R a juntos forman un grupo alquileno (CH2)r donde r es 3, 4 ó 5.
24. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1a, R2, R2a, R8 y R8a son cada uno H, R1 es propilo, R9 es metoxi y Ar es como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
25. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1a, R2, R2a, R8 y R8a son H, R1 es propilo, R9 es metilo y Ar es como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
26. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la fórmula I o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, opcionalmente junto con al menos un vehículo o sustancia auxiliar aceptable para uso fisiológico.
27. Un método para tratar un trastorno médico susceptible al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3, en donde dicho método comprende administrar una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 25 a un sujeto que lo necesite.
28. El método de acuerdo con la reivindicación 27, en dondel trastorno médico es una enfermedad del sistema nervioso central.
29. El uso de un compuesto de la fórmula I o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 25 para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno médico susceptible al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3.
30. El uso de acuerdo con la reivindicación 29, en dondel trastorno médico es una enfermedad del sistema nervioso central.
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