ES2364488T3 - Compuestos heterocíclicos adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina. - Google Patents

Compuestos heterocíclicos adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina. Download PDF

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Sean C. Turner
Wilfried Braje
Roland Grandel
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Armin Beyerbach
Wilfried Lubisch
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Abstract

Un compuesto de la formula (I) donde n es 0, 1 o 2; G es CH2 o CHR3; R1 es H, C1-C6-alquilo, C1-C6-alquilo sustituido por C3-C6-cicloalquilo, C1-C6- hidroxialquilo, C1-C6-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6- cicloalquilo fluorado, C3-C6-alquenilo, C3-C6-alquenilo fluorado, formilo, acetilo o propionilo; R2, R3 y R4 son, independientemente uno de otro, H, metilo, fluorometilo, di- fluorometilo, o trifluorometilo; A es 1,4-fenileno, 1,2-fenileno, 2,5-piridileno, 3,6-piridileno o 2,5- pirimidileno, que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, metilo, metoxi y CF3; E es NR5, donde R5 es H o C1-C3-alquilo; Ar es un radical ciclico seleccionado del grupo consistente de fenilo, un radical heteroaromatico de 5 o 6 miembros que comprende como miembros de anillo 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de N, O y S y un anillo fenilo fusionado a un anillo carbociclico o heterocilico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado, donde el anillo heterociclico comprende como miembros de anillo 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroatomos cada uno seleccionado independientemente de NR8, donde R8 es H, C1-C4- alquilo, C1-C4-alquilo fluorado, C1-C4-alquilcarbonilo o fluorinated C1-C4- alquilcarbonilo, y donde el radical ciclico Ar puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes Ra; Ra es Halogeno, C1-C6-alquilo, C1-C6-alquilo fluorado, C1-C6-hidroxialquilo, C1-C6- alcoxi-C1-C6-alquilo, C2-C6- alquenilo, C2-C6-alquenilo fluorado, C3-C6- cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, C1-C6-alcoxi, C1-C6- hidroxialcoxi, C1-C6-alcoxi-C1-C6-alcoxi, C1-C6-alcoxi fluorado, C1-C6-alquiltio, C1-C6-alquiltio fluorado, C1-C6- alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfinilo fluorado, C1- C6-alquilsulfonilo, C1-C6-alquilo fluoradosulfonilo, fenilsulfonilo, benciloxi, fenoxi, donde el radical fenilo en los 3 ultimos radicales mencionados puede ser no sustituido o puede llevar 1 a 3 sustituyentes seleccionados de C1-C4-alquilo, C1-C4-alquil fluorado y halogeno, CN, nitro, C1-C6- alquilcarbonilo, C1-C6-alquilcarbonilo fluorado, C1-C6-alquilcarbonilamino, C1-C6- alquilcarbonilamino fluorado, carboxi, NH-C(O)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-C1-C6- alquileno, O-NR6R7, donde R6 y R7 son, independientemente uno de otro, H, C1-C4-alquilo, C1-C4-alquilo fluorado o C1-C4-alcoxi o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5 o 6 miembros, o es un anillo heterociclico de 3 a 7 miembros saturado o insaturado que comprende como miembro de anillos 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroatomos seleccionados de NR9, donde R9 tiene uno de los significados dados para R8, SO, SO2 y CO, y donde el anillo heterociclico puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halogeno, C1-C6-alquilo, C1-C6-alquilo fluorado y C1-C6-alcoxi; y sales de adicion acida de los mismos fisiologicamente toleradas.

Description

Antecedentes de la invención
La presente invención se relaciona con compuestos heterocíclicos novedosos. Los compuestos poseen valiosas propiedades terapéuticas y son adecuados, en particular, para el tratamiento de enfermedades que responden a la modulación del receptor de dopamina D3.
Las neuronas obtienen su información mediante receptores acoplados con la proteína G, inter alia. Un gran número de sustancias ejercen su efecto mediante estos receptores. Uno de ellos es la dopamina. Existen hallazgos confirmados con respecto a la presencia de la dopamina y su función fisiológica como neurotransmisor. Los trastornos en el sistema transmisor dopaminérgico dan como resultados enfermedades del sistema nervioso central que incluyen, por ejemplo, esquizofrenia, depresión y enfermedad de Parkinson. Estas enfermedades, y otras, se tratan con fármacos que interactúan con los receptores de dopamina.
Hasta 1990, se habían definido farmacológicamente dos subtipos de receptores de dopamina, a saber los receptores D1 y D2. Más recientemente, se ha encontrado un tercer subtipo, a saber el receptor D3, que parece mediar algunos efectos de antisicóticos y antiparkinsonianos (JC Schwartz et al., The Dopamina D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, en Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, páginas 135-144; M. Dooley et al., Drugs y Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology y Therapeutics 2001, 90, pp. 231-59 "The Dopamina D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic y Antiparkinsonian Drugs").
Desde entonces, los receptores de dopamina se han dividido en dos familias. Por un lado, existe el grupo D2, que consiste de los receptores D2, D3 y D4, y por otro lado, el grupo D1, que consiste de los receptores D1 y D5. Mientras que los receptores D1 y D2 están distribuidos ampliamente, los receptores D3 parecen ser expresados regioselectivamente. Así, estos receptores se encuentran preferencialmente en el sistema límbico y en las regiones de proyección del sistema de dopamina mesolímbica, especialmente en los nucleus accumbens, pero también en otras regiones, tales como las amígdalas. Debido a esta expresión comparativamente regioselectiva, los receptores D3 son vistos como un objetivo que tiene pocos efectos laterales y se asume que mientras que un ligando selectivo para el D3 tendría las propiedades de antisicóticos conocidos, no tendría sus efectos laterales neurológicos mediados por el receptor de la dopamina D2 (P. Sokoloff et al., Localization y Function of the D3 Dopamina Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning y Characterization of a Novel Dopamina Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)).
Los compuestos que tienen una afinidad por el receptor de dopamina D3 han sido descritos en la técnica anterior en ocasiones diversas, por ejemplo en WO 95/04713, en, WO 96/23760, WO 97/45403, WO98/27081 y WO 99/58499. Algunos de estos compuestos poseen afinidades moderadas y/o selectividades del receptor de dopamina D3. Por lo tanto se han propuestos como adecuados para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central. Algunos de los compuestos descritos en estas publicaciones poseen una estructura de pirrolidinilfenilo. Desafortunadamente, su afinidad y selectividad hacia el receptor D3 o su perfil farmacológico no son satisfactorios. Por lo tanto es una necesidad vigente proveer nuevos compuestos que tengan bien una alta afinidad y una selectividad mejorada. Los compuestos deberían tener también buen perfil farmacológico, por ejemplo una alta relación en plasma cerebral, una alta biodisponibilidad, una estabilidad metabólica, o una inhibición disminuida de la respiración mitocondrial.
Resumen de la invención
La invención se basa en el objeto de proveer compuestos que actúen como ligandos del receptor de dopamina D3 altamente selectivo. Este objetivo se alcanza sorprendentemente por medio de los compuestos de la fórmula I
imagen1
donde n es0,1o2; G es CH2 o CHR3; R1
es H, C1-C6-alquilo, C1-C6-alquilo sustituido por C3-C6-cicloalquilo, C1-C6-hidroxialquilo, C1-C6-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, cicloalquilo C3-C6 fluorado, C3-C6-alquenilo, C3-C6-alquenilo fluorado, formilo, acetilo o propionilo;
R2, R3 y R4 son, independientemente uno de otro, H, metilo, fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo;
A 1,4-fenileno, 1,2-fenileno, 2,5-piridileno, 3,6-piridileno o 2,5-pirimidileno que pueden ser sustituidos por uno
o más sustituyetes seleccionados de halógeno, metilo, metoxi y CF3;
E es NR5 , donde R5 es H o C1-C3-alquilo;
Ar es un radical cíclico seleccionado del grupo consistente de fenilo, un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros que comprende como miembros de anillo 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocílico de 5 o 6miembros saturado o insaturado, donde el anillo heterocíclico comprende como miembros de anillo 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de NR8, donde
R8
es H, C1-C4-alquilo, C1-C4-alquilo fluorado,C1-C4-alquilcarbonilo o C1-C4-alquilcarbonilo fluorado, y donde el radical cíclico Ar puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes Ra;
Ra
es Halógeno, C1-C6-alquilo, C1-C6-alquilo fluorado, C1-C6-hidroxialquilo, C1-C6-alcoxi-C1-C6-alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6-alquenilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado,C1-C6-alcoxi, C1-C6hidroxialcoxi,C1-C6-alcoxi-C1-C6-alcoxi, C1-C3-alcoxi fluorado, C1-C6-alquiltio, C1-C6-alquiltio fluorado, C1-C6alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfinilo fluorado, C1-C6-alquilsulfonilo, C1-C6-alquilsulfonilo fluorado, fenilsulfonilo, benciloxi, fenoxi, donde el radical fenilo en los 3 últimos radicales mencionados puede ser no sustituido o puede llevar 1 a 3 sustituyentes seleccionados de C1-C4-alquilo, C1-C4-alquil fluorado y halógeno, CN, nitro, C1-C6alquilcarbonilo, C1-C6-alquilcarbonilo fluorado, C1-C6-alquilcarbonilamino, C1-C6-alquilcarbonilamino fluorado, carboxi, NH-C(O)-NR6R7,NR6R7, NR6R7-C1-C6-alquileno, O-NR6R7, donde R6 y R7 son, independientemente uno de otro, H, C1-C4-alquilo, C1-C4-alquilo fluorado o C1-C4-alcoxi o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5 o 6 miembros, o es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros saturado o insaturado que comprende como miembros de anillo 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados de NR9, donde R9 tiene uno de los significados dados para R8, SO, SO2 y CO, y donde el anillo heterocíclico puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, C1-C6alquilo, C1-C6-alquilo fluorado y C1-C6-alcoxi;
y sales de adición ácida del mismo toleradas fisiológicamente.
La presente invención por lo tanto se relaciona con compuestos de la fórmula general I y con sus sales de adición ácida fisiológicamente toleradas.
La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la fórmula I y/o al menos una sal de adición ácida fisiológicamente tolerada I, cuando sea apropiada junto con vehículos y/o sustancias auxiliares fisiológicamente aceptables.
La presente invención también se relaciona con un método para tratar trastornos que responden a la influencia de antagonistas del receptor de dopamina D3 o agonistas de la dopamina D3, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula I y/o al menos una sal de adición ácida fisiológicamente tolerada de I a un sujeto que así lo requiere.
Descripción detallada de la invención
Las enfermedades que responden a la influencia de los antagonistas o agonistas del receptor de dopamina D3 incluyen, en particular, trastornos y enfermedades del sistema nervioso central, en particular perturbaciones afectivas, perturbaciones neuróticas, perturbaciones por tensión y perturbaciones y psicosis somatomorfas, especialmente esquizofrenia y depresión y, además, perturbaciones de la función del riñón, en particular perturbaciones de la función del riñón que son causadas por diabetes mellitus (véase WO 00/67847).
De acuerdo con la invención, al menos un compuesto de la fórmula general I que tenga los significados mencionados en la definición se utiliza para tratar las indicaciones antes mencionadas. Se entiende que los compuestos de la fórmula I de una constitución dada pueden existir en diferentes disposiciones espaciales, por ejemplo si poseen uno o más centros de asimetría, anillos polisustituidos o dobles enlaces, o como tautómeros diferentes, también es posible utilizar mezclas enantioméricas, en particular racematos, mezclas diastereoméricas y mezclas tautoméricas, preferiblemente, sin embargo, los respectivos enantiómeros, diastereómeros y tautómeros esencialmente puros de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales.
En particular, el átomo de carbono del anillo que contiene nitrógeno que porta el grupo A puede tener configuración
(S) o (R). Sin embargo, se prefiere la configuración (S).
Es también posible utilizar sales fisiológicamente toleradas de los compuestos de la fórmula I, especialmente sales de adición ácida con ácidos fisiológicamente tolerados. Ejemplos de ácidos orgánicos e inorgánicos tolerados fisiológicamente son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácidos C1-C4alquilsulfónico, tales como ácido metanosulfónico, ácidos sulfónicos aromáticos, tales como ácido bencenosulfónico y ácido toluenosulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido adípico y ácido benzoico. Otros ácidos utilizables se describen en Fortschritteder Arzneimittelforschung [Advances en drug research], Volume 10, páginas 224 ff., Birkhäuser Verlag, Basel y Stuttgart, 1966.
Las unidades estructurales orgánicas mencionadas en las definiciones anteriores de las variables son -como el término halógeno -términos colectivos para listados individuales de los miembros de los grupos individuales. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso el número posible de átomos de carbono en el grupo.
El término halógeno denota en cada caso flúor, bromo, cloro o yodo, en particular flúor, cloro o bromo.
C1-C4 Alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo alquilo son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo o tert-butilo. C1-C2 Alquilo es metilo
o etilo, C1-C3 alquilo es adicionalmente n-propilo o isopropilo.
C1-C6 Alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos incluyen C1-C4 alquil como se mencionó más arriba y también pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo; 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo.
C1-C6 alquilo fuorado es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6, especialmente 1 a 4 átomos de carbono, en particular 1 a 3 átomos de carbono, donde al menos uno, e.g. 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por un átomo de flúor tal como en fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, (R)-1fluoroetilo, (S)-1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, (R)-1-fluoropropilo, (S)1-fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1,1-difluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3trifluoropropilo, (R)-2-fluoro-1-metiletilo, (S)-2-fluoro-1-metiletilo, (R)-2,2-difluoro-1-metiletilo, (S)-2,2-difluoro-1metileti), (R)-1,2-difluoro-1-metiletilo, (S)-1,2-difluoro-1-metiletilo, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilo, (S)-2,2,2-trifluoro-1metiletilo, 2-fluoro-1-(fluorometil) etilo, 1-(difluorometil)-2,2-difluoroetilo, 1-(trifluorometil)-2,2,2-trifluoroetilo, 1(trifluorometil)-1,2,2,2-tetrafluoroetilo, (R)-1-fluorobutilo, (S)-1-fluorobutilo, 2-fluorobutilo, 3-fluorobutilo, 4-fluorobutilo, 1,1-difluorobutilo, 2,2-difluorobutilo, 3,3-difluorobutilo, 4,4-difluorobutilo, 4,4,4-trifluorobutilo, y similares.
C3-C6 alquilo ramificado es alquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono siendo al menos uno un átomo de carbono secundario o terciario. Examples are isopropilo, tert.-butilo, 2-butilo, isobutilo, 2-pentilo, 2-hexilo, 3-metilpentilo, 1,1dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1-metil-1-etilpropilo.
Fluorinated C3-C6 alquilo ramificado es alquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono siendo al menos uno un átomo de carbono secundario o terciario donde al menos uno, e.g. 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por un átomo de flúor.
C1-C6 Alcoxi es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6, en particular 1 a 4 átomos de carbono, el cual está enlazado al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, 2-butoxi, iso-butoxi, tert.-butoxi, pentiloxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3metilbutoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, hexiloxi, 1,1-dimetilpropoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 1-metilpentiloxi, 2metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi, 4-metilpentiloxi, 1,1-dimetilbutiloxi, 1,2-dimetilbutiloxi, 1,3-dimetilbutiloxi, 2,2dimetilbutiloxi, 2,3-dimetilbutiloxi, 3,3-dimetilbutiloxi, 1-etilbutiloxi, 2-etilbutiloxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2trimetilpropoxi, 1-etil-1-metilpropoxi y 1-etil-2-metilpropoxy.
C1-C6 alcoxi fluorado es un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6, en particular 1 a 4 átomos de carbono, donde al menos uno, e.g. 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de flúor tal como en fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, (R)-1-fluoroetoxi, (S)-1-fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 1,1difluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, (R)-1-fluoropropoxi, (S)-1-fluoropropoxi, (R)-2-fluoropropoxi, (S)-2fluoropropoxi, 3-fluoropropoxi, 1,1-difluoropropoxi, 2,2-difluoropropoxi, 3,3-difluoropropoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, (R)2-fluoro-1-metiletoxi, (S)-2-fluoro-1-metiletoxi, (R)-2,2-difluoro-1-metiletoxi, (S)-2,2-difluoro-1-metiletoxi, (R)-1,2difluoro-1-metiletoxi, (S)-1,2-difluoro-1-metiletoxi, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi, (S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi, 2fluoro-1-(fluorometil)etoxi, 1-(difluorometil)-2,2-difluoroetoxi, (R)-1-fluorobutoxi, (S)-1-fluorobutoxi, 2-fluorobutoxi, 3fluorobutoxi, 4-fluorobutoxi, 1,1-difluorobutoxi, 2,2-difluorobutoxi, 3,3-difluorobutoxi, 4,4-difluorobutoxi, 4,4,4trifluorobutoxi, y similares.
15
25
35
45
55
C1-C6 Hidroxialquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6, especialmente 1 a 4 átomos de carbono, en particular 1 a 3 átomos de carbono, donde uno de los átomos de hidrógeno es reemplazado por un grupo hidroxi, tal como en 2-hidroxietilo o 3-hidroxipropilo.
C1-C6-Alcoxi-C1-C6-alquilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6, especialmente 1 a 4 átomos de carbono, en particular 1 a 3 átomos de carbono, donde uno de los átomos de hidrógeno es reemplazado por un grupo C1-C6 alcoxi, tal como en metoximetilo, 2-metoxietilo, etoximetilo, 3-metoxipropilo, 3-etoxipropilo y similares.
C1-C6-Alcoxi-C1-C6-alcoxi es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6, especialmente 1 a 4 átomos de carbono, en particular 1 a 3 átomos de carbono, donde uno de los átomos de hidrógeno es reemplazado por un grupo C1-C6 alcoxi, tal como en 2-metoxietoxi, etoximetoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi y similares.
C1-C6-Alquilcarbonilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6, especialmente 1 a 4 átomos de carbono, en particular 1 a 3 átomos de carbono, donde uno de los átomos de hidrógeno es reemplazado por un grupo carbonilo (CO), tal como en acetilo y propionilo. C1-C6-alquilo fluoradocarbonilo es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6, especialmente 1 a 4 átomos de carbono, en particular 1 a 3 átomos de carbono, donde uno de los átomos de hidrógeno es reemplazado por un grupo carbonilo (CO) y donde al menos uno de los átomos de hidrógeno restantes, e.g. 1, 2, 3, o 4 de los átomos de hidrógeno son reemplazados por un átomo de flúor, tal como en trifluoroacetilo y 3,3,3-trifluoropropionilo.
C1-C6-Alquilcarbonilamino es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6, especialmente 1 a 4 átomos de carbono, en particular 1 a 3 átomos de carbono, donde uno de los átomos de hidrógeno es reemplazado por un gupo carbonilamino (CO-NH-), tal como en acetamido (CH3CONH-) y propionamido (CH3CH2CONH-).
C1-C6-alquilcarbonilamino fluorado es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6, especialmente 1 a 4 átomos de carbono, en particular 1 a 3 átomos de carbono, donde uno de los átomos de hidrógeno es reemplazado por un gupo carbonilamino (CO-NH-) y donde al menos uno de los átomos de hidrógeno restantes, e.g. 1, 2, 3, o 4 de los átomos de hidrógeno son reemplazados por un átomo de flúor, tal como en trifluoroacetilo y 3,3,3-trifluoropropionilo.
C1-C6 Alquiltio (también denominado C1-C6-alquilsulfanilo) (o C1-C6-alquilsulfinilo o C1-C6-alquilsulfonilo, respectivamente) se refieren a grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen 1 a 6 átomos de carbono, e.g. 1 a 4 átomos de carbono, que están enlazados al resto de la molécula a través de un átomo de azufre (o S(O)O en caso de alquilsulfinilo o S(O)2O en caso de alquilsulfonilo, respectivamente), en cualquier enlace en el grupo alquilo. Ejemplos para C1-C4-alquiltio incluyen metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, y n-butiltio. Ejemplos para C1-C4alquilsulfinilo incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, y n-butilsulfinilo. Ejemplos para C1-C4alquilsulfonilo incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, y n-butilsulfonilo.
C1-C6 alquiltio fluorado (también denominadoC1-C6-alquilo sulfanilo fluorado) es un grupoalquiltio de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6, en particular 1 a 4 átomos de carbono, donde al menos uno, e.g. 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de flúor. C1-C6 alquilsulfinilo fluorado es un grupo alquilsulfinilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6, en particular 1 a 4 átomos de carbono, donde al menos uno, e.g. 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de flúor. C1-C6 alquilsulfonilo fluorado es un grupo alquilsulfonilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6, en particular 1 a 4 átomos de carbono, donde al menos uno, e.g. 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de flúor.
C3-C6 Cicloalquilo es un radical cicloalifático que tiene de 3 a 6 C átomos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El radical cicloalquilo puede ser no sustituido o puede llevar 1,2, 3 o 4 radicales C1-C4 alquil, preferiblemente un radical metilo. Un radical alquilo se localiza preferiblemente en la posición 1 del radicalcicloalquilo, tal como en 1-metilciclopropilo o 1-metilciclobutilo.
C3-C6 cicloalquilo fluorado es un radical cicloalifático que tiene de 3 a 6 C átomos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, donde al menos uno, e.g. 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de flúor tal como en 1-fluorociclopropilo, 2-fluorociclopropilo, (S)-y (R)-2,2-difluorociclopropilo, 1,2difluorociclopropilo, 2,3-difluorociclopropilo, pentafluorociclopropilo, 1-fluorociclobutilo, 2-fluorociclobutilo, 3fluorociclobutilo, 2,2-difluorociclobutilo, 3,3-difluorociclobutilo, 1,2-difluorociclobutilo, 1,3-difluorociclobutilo, 2,3difluorociclobutilo, 2,4-difluorociclobutilo, o 1,2,2-trifluorociclobutilo.
C2-C6-Alquenilo es un radical hidrocarburo de insaturación sencilla que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 C-átomos, e.g. vinilo, alilo (2-propen-1-il), 1-propen-1-ilo, 2-propen-2-ilo, metalilo (2-metilprop-2-en-1-il) y similares. C3-C6-Alquenilo es, en particular, alilo, 1-metilprop-2-en-1-ilo, 2-buten-1-ilo, 3-buten-1-ilo, metalilo, 2-penten-1-ilo, 3-penten-1-ilo, 4-penten1-ilo, 1-metilbut-2-en-1-ilo o 2-etilprop-2-en-1-ilo.
C2-C6-alquenilo fluorado es un radical hidrocarburo de insaturación sencilla que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 C-átomos, I, donde al menos uno, e.g. 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de flúor tal como en 1-fluorovinilo, 2-fluorovinilo, 2,2-fluorovinilo, 3,3,3-fluoropropenilo, 1,1-dffluoro-2-propenilo 1-fluoro-2propenilo y similares.
C1-C6-Alquileno es un grupo hidrocarburo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, como metileno, etileno, 1,2y 1,3-propileno, 1,4-butileno y similares.
Ejemplos de radicales heteroaromáticos de 5 o 6 miembos comprenden 2-, 3-, o 4-piridilo, 2-, 4-o 5-pirimidinilo, pirazinilo, 3-o 4-piridazinilo, 2-o 3-tienilo, 2 o 3-furilo, 2-o 3-pirrolilo, 2-, 3-o 5-oxazolilo, 3-, 4-o 5-isoxazolilo, 2-, 3
o 5-tiazolilo, 3-, 4-o 5-isotiazolilo, 3-, 4-o 5-pirazolilo, 2-, 4-o 5-imidazolilo, 2-o 5-[1,3,4]oxadiazolilo, 4-o 5-[1,2,3] oxadiazolilo, 3-o 5-[1,2,4]oxadiazolilo, 2-o 5-[1,3,4]tiadiazolilo, 2-o 5-[1,3,4]tiadiazolilo, 4-o 5-[1,2,3]tiadiazolilo, 3-o 5-[1,2,4]tiadiazolilo 1H-, 2H-o 3H-1,2,3-triazol-4-ilo, 2H-triazol-3-ilo, 1H-, 2H-, o 4H-1,2,4-triazolilo y 1H-o 2Htetrazolilo, que pueden estar no sustituidos o pueden llevar 1, 2 o 3 de los radicales ya mencionados Ra.
Ejemplos de un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocílico de 5 o 6miembros saturado o insaturado comprenden indenilo, indanilo, naftilo, 1,2-o 2,3-dihydronaftilo, tetralin, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxatiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxazinilo, dihidrobenzoxazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, cromenilo, cromanilo y similares, que pueden estar no sustituidos o pueden llevar 1, 2 o 3 de los radicales ya mencionados Ra. Este sistema fusionado puede estar enlazadoa l resto de la molécula (más precisamente al grupo sulfonilo) a través de átomos de carbono de la unidad estructural fenilo o através de átomos de anillo (Átomos C o N) del anillo fusionado al fenilo.
Ejemplos para anillos heterocíclicos de 3 a 7 miembros saturados o insaturados (como los radicales Ra) comprenden anillo heterocíclicos aromáticos o no aromáticos, saturados o insaturados. Ejemplos incluyen por lo tanto, aparte de los radicales heteroaromáticos de 5 o 6 miembros definidos anteriormente, aziridilo, diaziridinilo, oxiranilo, azetidinilo, azetinilo, di-y tetrahidrofuranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, oxopirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, oxooxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y similares.
Si R6 y R7 forman junto con N un anillo de 4, 5 o 6 miembros, ejemplos para este tipo de radical comprenden, aparte de los radicales heteroaromáticos de 5 o 6 miembros definidos anteriormente que contienen al menos un átomo de N como miembro de anillo, azetidinilo, azetinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y similares.
En una realización específica,
R1 es H, C1-C6-alquil que puede ser sustituido por C3-C6-cicloalquilo, C1-C6-alquilo fluorado, C3-C6cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, C3-C6-alquenilo, C3-C6-alquenilo fluorado, formilo, acetilo o propionilo; y
Ar es un radical cíclico seleccionado del grupo consistente de fenilo, un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros que comprende como miembros de anillo 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros, saturado o insaturado, donde el anillo heterocíclico comprende como miembros de anillo 1, 2 o 3. heteroátomos seleccionados de N, O y S, y donde un radical cíclico puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes Ra seleccionados del grupo consistente de halógeno, C1-C6-alquilo, C1-C6-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, C1-C6-alcoxi, C1-C6-alcoxi fluorado, CN, acetilo, carboxi, NR6R7, NR6R7-C1-C6-alquileno, dondeR6 y R7 son, independientemente uno de otro, H, C1-C4-alquilo o C1-C4-alquilo fluorado o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5 o 6 miembros, y un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que comprende como miembro de anillos 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
En compuestos de la fórmula I, n preferiblemente es 0 o 1; i.e. el anillo que contiene nitrógeno es un grupo azetidinilo o un grupo pirrolidinilo; y en particular, n es 1, lo que significa que enu na realización preferida en particular, el anillo que contiene nitrógeno es un anillo pirrolidinilo.
Preferiblemente, el radical R1 se selecciona de H, C1-C4-alquilo, C1-C4-alquilo que es sustituido por C3-C6-cicloalquilo
o hidroxi, C1-C4-alquil fluorado y C2-C4-alquenilo. Se da más preferencia a H, propilo, ciclopropilmetileno, etilo
fluorado, e.g. 2-fluoroetilo, propilo fluorado, e.g. 3-fluoropropilo, hidroxipropilo, e.g. 3-hidroxipropilo, propionilo y alilo. R1
Más preferiblemente, se selecciona de H, propilo, ciclopropilmetileno, 2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3hidroxipropilo, y alilo. En una realización particularmente preferida, R1 es N-propilo o alilo y especialmente n-propilo.
En una realización alternativa, R1 se selecciona preferiblemente de H, C1-C4-alquilo, C1-C4-alquilo que es sustituido por C3-C6-cicloalquilo, C1-C4-alquil fluorado y C2-C4-alquenilo. Se da más preferencia a H, propilo, Preferiblemente, R2, R3 y R4 son H.
El grupo A es 1,4-fenileno, 1,2-fenileno, 2,5-piridileno 3,6-piridileno o 2,5-pirimidileno, donde A puede ser sustituido como se describió más arriba. En una realización aun más preferida, A es 1,4-fenileno, 1,2-fenileno, 3,6-piridileno o 2,5-pirimidileno. Si A está sustituido, se selecionan sustituyentes preferidos entre halógeno, en particular flúor, y metoxi. Ejemplos incluyen 2-fluoro-1,4-fenileno, 3-fluoro-1,4-fenileno, 2-metoxi-1,4-fenileno, y 3-metoxi-1,4-fenileno. En una realización específica, A no está sustituido. En particular, A es 1,4-fenileno.
El grupo E es NR5, Más preferiblemente NH o NCH3 y en particular NH.
Radicales cíclicos preferidos del grupo Ar son fenilo, 2-o 3-tienilo, en particular 3-tienilo, imidazolilo, en particular 4imidazolilo, isoxazolilo, en particular 4-isoxazolilo, tiazolilo, en particular 2-tiazolilo, triazolilo, en particular 3[1,2,4]triazolilo, tiadiazolilo, en particular 3-y 5-[1,2,4]tiadiazolilo y 2-[1,3,4]tiadiazolilo, 2-, 3-o 4-piridilo, 2-y 5pirimidinl, 1-, 2-. 3-, 4-o 5-indanilo, 2-, 3-, 4-o 5-benzofuranilo, quinolinilo, en particular 8-quinolinilo, isoquinolinilo, en particular 5-isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, en particular 7-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, benzotienilo, en particular 2-benzotienilo, benzotiazolilo, en particular 6-benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, en particular 4-[2,1,3]benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, en particular 4-[2,1,3]benzotiadiazolilo, benzoxazina y dihidrobenzoxazina. Los números indican la pòsición a la cual Ar está enlazado al grupo sulfonilo. Radicales Ar más preferidos son fenilo, 2-tienilo, 3-piridilo, 5-piridilo, 5-indanilo, 2-benzofuranilo, y 2,3-dihidrobenzofuran-2-ilo. Radicales Ar aun más preferidos son fenilo, 2-tienilo, 5-indanilo, benzofuran-2-ilo y 2,3-dihidrobenzofuran-2-ilo. Specifically, Ar es fenilo.
En una realización alternativa, radicales cíclicos preferidos del grupo Ar son fenilo, 2-o 3-tienilo, 2-, 3-o 4-piridilo, 1-, 2-, 3-, 4-o 5-indanilo, 2-, 3-, 4-o 5-benzofuranilo, en particular 2-tienilo, 2-o 3-piridinilo, 5-indanilo, 5-benzofuranilo, y especialmente fenilo.
Preferiblemente, Ra son seleccionados del grupo consistente de halógeno, C1-C6-alquilo, C1-C6-alquilo fluorado, C1C6-hidroxialquil. C1-C6-alcoxi-C1-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, C1-C6alcoxi, C1-C6-alcoxi-C1-C6-alcoxi, C1-C6-alcoxi fluorado, C1-C6-alquiltio fluorado, C1-C6-alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, benciloxi, fenoxi, CN, nitro, acetilo, trifluoroacetilo, acetamido, carboxi, NH-C(O)-NH2, NR6R7, NR6R7-C1-C6-alquileno, O-NR6R7, donde R6 y R7 son, independientemente uno de otro, H, C1-C4-alquilo, C1-C4-alquilo fluorado o C1-C4alcoxi, y un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros saturado o insaturado que comprende como miembros de anillo 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados deNR9, dondeR9 tiene uno de los significados dados para R8, SO,SO2 y CO, y donde the 3-to 7-membered heterociclic ring may carry 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, C1-C6-alquilo, C1-C6-alquilo fluorado y C1-C6-alcoxi. Preferiblemente, el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros saturado o insaturado se selecciona de azetidin-1-ilo, 2-metilazetidinilo, 3-metoxiazetidinilo, 3-hidroxiazetidinilo, 3-fluoroazetidinilo, pirrolidin-1ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 2-y 3-fluoropirrolidin-1-ilo, 2,2-difluoropirrolidin-1-y 3,3-difluoropirrolidin-1-ilo, 2-y 3metilpirrolidin-1-ilo, 1-metilpirrolidin-2-ilo, 2,2-dimetilpirrolidin-1-ilo 3,3-dimetilpirrolidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2-y 3-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, 2-oxo-oxazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4metilpiperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxotiomorfolin-4-ilo, 1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo, pirrol-1-ilo, pirrol2-ilo, pirrol-3-ilo, 1-metilpirrol-2-ilo, 1-metilpirrol-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 5-propiltiofen-2ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, 1-metilpirazol-4-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, 1-metilimidazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, [1,2,3]triazol-1-ilo, [1,2,4]triazol-1ilo, [1,2,3]triazol-2-ilo, [1,2,4]triazol-3-ilo, [1,2,4]triazol-4-ilo, 4-metil-[1,2,4]triazol-3-ilo, 2-metil-[1,2,3]triazol-4-ilo, [1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilo, [1,2,3]-oxadiazol-5-ilo, [1,2,3]tiadiazol-4-ilo, tetrazol-1-ilo, tetrazol-5-ilo, 2-metiltetrazol-5-ilo, 1-metiltetrazol-5-ilo, furazan-3-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo y pirimidin-5-ilo. Más preferiblemente, el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros saturado
o insaturado se selecciona de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3,3-difluoropirrolidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2-oxooxazolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 2-furanilo, 5-propiltien-2-ilo, pirrol-1-ilo, pirazol-1-ilo, 1-metilpirazol-4-ilo, 1-etilpirazol-4ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 4-[1,2,3]tiadiazolilo. Aun más preferiblemente, el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros saturado o insaturado se selecciona de azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3,3-difluoropirrolidin-1-ilo, 2oxo-pirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, pirrol-1-ilo, furan-2-ilo, pirazol-1-ilo, 1-metilpirazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, 4-[1,2,3]tiadiazolilo.
En una realización preferida, el radical cíclico AR es no sustituido o sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes Ra seleccionados del grupo consistente de halógeno, C1-C6-alquilo, C1-C6-hidroxialquilo, C1-C4-alquilo fluorado, C1-C4alcoxi, C1-C4-alcoxi fluorado, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alcoxi, C2-C4-alquenilo, C2-C4-alquenilo fluorado, NR6R7, ONR6R7, C1-C6-alquilen-NR6R7, donde R6 y R7 son independientemente uno de otro H, C1-C4-alquilo o C1-C4-alcoxi, ureido (NHCONH2) C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquil fluorado, acetilo, carboxilo, hidroxi, ciano, nitro, benzoxi, metilsulfanilo, fluorometilsulfanilo, difluorometilsulfanilo, trifluorometilsulfanilo, metilsulfonilo y uno de los ya mencionados anillos heterocíclicos de 3 a 7 miembros saturados o insaturados. En una realización más preferida, Ra
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se selecciona del grupo consistente de halógeno, C1-C6-alquilo, C1-C4-alquilo fluorado, C1-C4-alcoxi, OCF3, OCHF2, OCH2F, C2-C4-alquenilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, ureido, acetilo, carboxilo, hidroxi, ciano, benzoxi, trifluorometilsulfanilo, metilsulfonilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3,3-difluoropirrolidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin1-ilo, 2-oxooxazolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 2-furanilo, 5-propiltien-2-ilo, pirrol-1-ilo, pirazol-1-ilo, 1-metilpirazol-4-ilo, 1etilpirazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, y 4-[1,2,3]tiadiazolilo. Aun más preferiblemente, Ra se selecciona del grupo consistente de halógeno, C1-C6-alquilo, C1-C4-alquilo fluorado, C1-C4-alcoxi, OCF3, OCHF2, C2C4-alquenilo, C3-C6-Cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, ureido, acetilo, carboxilo, hidroxi, benzoxi, trifluorometilsulfanilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3,3-difluoropirrolidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, pirrol-1-ilo, furan-2-ilo, pirazol-1-ilo, 1-metilpirazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-5-ilo, y 4-[1,2,3]tiadiazolilo.
Si Ar es un anillo heteroaromático, Ra se selecciona en este caso en particular de halógeno, C2-C4-alquenilo, oxazolilo y isoxazolilo. Si Ar es un sistema fusionado, es preferencialmente no sustituido.
En una realización alternativa, el radical cíclico sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes Ra seleccionados del grupo consistente de halógeno, C1-C6-alquilo, C1-C4-alquilo fluorado, C1-C4-alcoxi, C1-C4-alcoxi fluorado, C2-C4-alquenilo, C2-C4-alquenilo fluorado, NR6R7, C1-C6-alquilen-NR6R7, donde R6 y R7 son independientemente uno de otro H, C1C4-alquilo o C1-C4-alquilo fluorado o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5 o 6 miembros, como CH2N(CH3)2, C3-C6-cicloalquil opcionalmente sustituido por halógeno, acetilo o carboxilo. En una realización más preferida, Ar es fenilo que es sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, C1-C6-alquilo, C1-C4-alquilo fluorado, C1-C4-alcoxi, OCF3, OCHF2, OCH2F, C2-C4-alquenilo, C2-C4-alquenilo fluorado, CH2N(CH3)2,NR6R7,donde R6 y R7 son independientemente uno de otro H,C1-C4-alquilo o C1-C4-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquil opcionalmente sustituido por halógeno, acetilo o carboxilo, o Ar es tienilo, piridilo, benzofuranilo o indanilo, que son opcionalmente sustituidos por halógeno, C1-C4-alquilo o C1-C4-alquenilo. Más preferiblemente, Ar es fenilo que es sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes Ra seleccionados de flúor o bromo, C1C6-alquilo, especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, secbutilo, isobutilo, dimetilpropilo, y en particular isopropilo, C1-C4-alquilo fluorado, especialmente CF3 o isopropilo fluorado, C1-C4-alcoxi, especialmente metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxy o butoxi, OCF3, OCHF2, OCH2F, isopropenilo, CH2N (CH3)2, NR6R7, donde R6 y R7 son independientemente uno de otro H, C1-C4-alquilo o C1-C4-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, especialmente ciclopentilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, especialmente 2,2-difluorociclopropilo, acetilo o carboxilo. Alternativamente, Ar es tienilo o piridilo que porta 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, especialmente cloro, y C1-C4alquenilo, especialmente isopropenilo, o Ar es benzofuranilo o indanilo.
En los radicales heteroaromáticos de 5 miembros antes mencionados, Ar preferiblemente porta un radical Ra en la posición 5 (con relación a la posición 2 del radical SO2-) y opcionalmente uno o dos radicales adicionales seleccionados de halógeno, en particular flúor o cloro.
Fenilo y los radicales heteroaromáticos de 6 miembros antes mencionados Ar preferiblemente portan un radical Ra en la posición 4 (con relación a la posición 1 del radical SO2-) y opcionalmente uno o dos radicales adicionales seleccionados de halógeno, en particular flúor o bromo.
En una realización muy preferida de la invención Ar es fenilo que porta un radical Ra en la posición 4 del anillo fenilo y opcionalmente 1 o 2 átomos de halógeno, que son seleccionados de halógeno, en particular de flúor o cloro.
En una realización aún más preferida, Ar preferiblemente porta un radical Ra, que tiene la fórmula Ra’ En el caso de que Ra1 y Ra2 sean diferentes uno de otro, el radical el radical de la antes mencionada fórmula Ra puede tener tanto la configuración (R)-como la (S)-con respecto a la unidad structural Y. Ejemplos para radicales preferidos de la fórmula Ra’ comprenden isopropilo, (R)-1-fluoroetilo, (S)-1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, (R)-1-fluoropropilo, (S)-1-fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1,1difluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, (R)-2-fluoro-1-metiletilo, (S)-2-fluoro-1metiletilo, (R)-2,2-difluoro-1-metiletilo, (S)-2,2-difluoro-1-metiletilo, (R)-1,2-difluoro-1-metiletilo, (S)-1,2-difluoro-1metiletilo, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilo, (S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilo, 2-fluoro-1-(fluorometil)etilo, 1-(difluorometil)2,2-difluoroetilo, 1-fluoro-1-metiletilciclopropilo, ciclobutilo, 1-fluorociclopropilo, (S)-y (R)-2,2-difluorociclopropilo y 2fluorociclopropilo.
imagen1
donde
Y
es N, CH o CF,
Ra1 y Ra2
son independientemente uno de otro seleccionados de C1-C2-alquilo, en particular metilo, C1-C2alquilo fluorado, en particular fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo, asumiendo que Y es CH o CF uno de los radicales Ra1 o Ra2 también puede ser hidrógeno o flúor, o
Ra1 y Ra2
forman un radical (CH2)m donde 1 o 2 de los átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por flúor y donde m es 2, 3 o 4, en particular CH2-CH2, CHF-CH2 CF2-CH2, CH2-CH2-CH2, CHF-CH2CH2, CF2-CH2-CH2, CH2-CHF-CH2, CH2-CF2-CH2.
Entre los radicales de la fórmula Ra’ se prefieren aquellos que portan 1, 2, 3 o 4, en particular 1, 2 o 3 átomos de flúor.
En una realización particularmente preferida, el radical Ra’ está en la posición 4 del anillo fenilo.
Ejemplos preferidos para Ar son en particular los siguientes: 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-propilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-sec-butilfenilo, 4-isobutilfenilo, 4-(1,1-dimetilpropil)-fenilo, 4-vinilfenilo, 4-isopropenilfenilo, 4-fluorofenilo, 4clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-(fluorometil)fenilo, 3-(fluorometil)fenilo, 2-(fluorometil) fenilo, 4-(difluorometil)fenilo, 3(difluorometil)fenilo, 2-(difluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 3-(trifluorometil) fenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 4-(1fluoroetil)-fenilo, 4-((S)-1-fluoroetil)fenilo, 4-((R)-1-fluoroetil)-fenilo, 4-(2-fluoroetil)-fenilo, 4-(1,1-difluoroetil)-fenilo, 4(2,2-difluoroetil)-fenilo, 4-(2,2,2-trifluoroetil)-fenilo, 4-(3-fluoropropil)-fenilo, 4-(2-fluoropropil)-fenilo, 4-((S)-2fluoropropil)-fenilo, 4-((R)-2-fluoropropil)-fenilo, 4-(3,3-difluoropropil)-fenilo, 4-(3,3,3-trifluoropropil)-fenilo, 4-(1-fluoro1-metiletil)-fenilo, 4-(2-fluoro-1-metiletil)-fenilo, 4-((S)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo, 4-((R)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo, 4(2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo, 4-((S)-2,2-difluoro-l-metiletil)-fenilo, 4-((R)-2,2-difluoro-l-metiletil)-fenilo,4-(2,2,2trifluoro-1-metiletil)-fenilo, 4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo, 4-((R)-2.2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo, 4-(2-fluoro-1fluorometiletil)-fenilo, 4-(1-difluorometil-2,2-difluoroetil)-fenilo, 4-(1,1-dimetil-2-fluoroetil)-fenilo, 4-metoxifenilo, 4etoxifenilo, 4-propoxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 4-butoxifenilo, 4-(fluorometoxi)-fenilo, 4-(difluorometoxi)-fenilo, 4(trifluorometoxi)-fenilo, 3-(trifluorometoxi)-fenilo, 4-(2-fluoroetoxi)-fenilo, 4-(2,2-difluoroetoxi)-fenilo, 4-(2,2,2trifluoroetoxi)-fenilo, 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilo, 4-ciclopropilfenilo, 4-ciclobutilfenilo, 4-ciclopentilfenilo, 4-(2,2difluorociclopropil)-fenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-bromo-3-fluorofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 4-bromo-2,5-difluorofenilo, 2-fluoro-4-isopropilfenilo, 3-fluoro-4-isopropilfenilo, 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenilo, 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-fenilo, 4acetilfenilo, 4-carboxifenilo, 4-cianofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-(O-bencil)-fenilo, 4-(2-metoxietoxi)-fenilo, 4-(CH2N(CH3)2)-fenilo, 4-(NH-CO-NH2)-fenilo, 4-(metilsulfanil)-fenilo, 4-(fluorometilsulfanil)-fenilo, 4-(difluorometilsulfanil)fenilo, 4-(trifluorometilsulfanil)-fenilo, 4-(metilsulfonil)-fenilo, 4-(N-metoxi-N-metil-amino)-fenilo, 4-(metoxiamino)fenilo, 4-(etoxiamino)-fenilo, 4-(N-metilaminooxi)-fenilo, 4-(N,N-dimetilaminooxi)-fenilo, 4-(azetidin-1-il)-fenilo, 4-(2metilazetidin-1-il)-fenilo, 4-((S)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo, 4-((R)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo, 4-(3-fluoroazetidin-1-il)fenilo, 4-(3-metoxiazetidin-1-il)-fenilo, 4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-fenilo, 4-(pirrolidin-1-il)-fenilo, 4-(pirrolidin-2-il)-fenilo, 4((S)-pirrolidin-2-il)-fenilo, 4-((R)-pirrolidin-2-il)-fenilo, 4-(pirrolidin-3-il)-fenilo, 4-((S)-pirrolidin-3-il)-fenilo, 4-((R)pirrolidin-3-il)-fenilo, 4-(2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo, 4-((S)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo, 4-((R)-2-fluoropirrolidin-1-il)fenilo, 4-(3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo, 4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo, 4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo, 4-(2,2difluoropirrolidin-1-il)-fenilo, 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo,4-(2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo,4-((S)-2-metilpirrolidin-1il)-fenilo,4-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo, 4-(3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo, 4-((S)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo, 4-((R)-3metilpirrolidin-1-il)-fenilo, 4-(1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo, 4-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo, 4-((R)-1-metilpirrolidin-2il)fenilo, 4-(1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo, 4-((S)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo, 4-((R)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo, 4-(2,2dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo, 4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo, 4-(2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo, 4-((S)-2trifluommetilpirrolidin-1-il)fenilo, 4-((R)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo, 4-(3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo, 4-((S)3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo, 4-((R)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo, 4-(2-oxopirrolidin-1-il)-fenilo, 4-(2-oxooxazolidin-3-il)-fenilo, 4-(piperidin-1-il)-fenilo, 4-(2-metilpiperidin-1-il)-fenilo, 4-((S)-2-etilpiperidin-1-il)-fenilo, 4-((R)-2metilpiperidin-1-il)-fenilo, 4-(piperazin-1-il)-fenilo, 4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilo, 4-(morfolin-4-il)-fenilo, 4-(tiomorfolin4-il)-fenilo, 4-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo, 4-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo, 4-(pirrol-1-il)-fenilo, 4-(pirrol-2-il)-fenilo, 4-(pirrol-3-il)-fenilo, 4-(1-metilpirrol-2-il)-fenilo, 4-(1-metilpirrol-3-il)-fenilo, 4-(furan-2-il)-fenilo, 4-(furan-3-il)-fenilo, 4(tiofen-2-il)-fenilo, 4-(tiofen-3-il)-fenilo, 4-(5-propiltien-2-il)-fenilo, 4-(pirazol-1-il)-fenilo, 4-(pirazol-3-il)fenilo, 4-(pirazol4-il)fenilo, 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenilo, 4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-fenilo, 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-fenilo, 4-(1Himidazol-2-il)-fenilo, 4-(imidazol-1-il)-fenilo, 4-(1-metilimidazol-2-il)-fenilo, 4-(oxazol-2-il)-fenilo, 4-(oxazol-4-il)-fenilo, 4(oxazol-5-il)-fenilo, 4-(isoxazol-3-il)-fenilo, 4-(isoxazol-4-il)-fenilo, 4-(isoxazol-5-il)-fenilo, 4-([1,2,3]-triazol-1-il)-fenilo,4([1,2,4]-triazol-1-il)-fenilo,4-([1,2,3]-triazol-2-il)-fenilo,4-(4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo, 4-([1,2,41-triazol-4-il)-fenilo, 4(2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo, 4-(4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo, 4-(2-metil-2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo,4-([1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenilo, 4-([1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenilo, 4-([1,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenilo, 4-([1,2,3]-oxadiazol-4-il)-fenilo, 4([1,2,3]-oxadiazol-5-il)-fenilo, 4-([1,2,3]-tiadiazol-4-il)-fenilo, 4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilo, 4-(tetrazol-1-il)-fenilo, 4-(2-metil2H-tetrazol-5-il)-fenilo, 4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenilo, 4-furazan-3-il-fenilo, 4-(pirid-2-il)-fenilo, 4-(pirid-3-il)-fenilo, 4(pirid-4-il)-fenilo, 4-(pirimidin-2-il)-fenilo, 4-(pirimidin-4-il)-fenilo, 4-(pirimidin-5-il)-fenilo, 5-isopropiltiofen-2-ilo, 2clorotiofen-5-ilo, 2,5-diclorotiofen-4-ilo, 2,3-diclorotiofen-5-ilo, 2-cloro-3-nitrotiofen-5-ilo, 2-(fenilsulfonil)-tiofen-5-ilo, 2(piridin-2-il)tiofen-5-ilo, 2-(5-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-tiofen-5-ilo, 2-(2-metiltiazol-4-il)-tiofen-5-ilo, 1-metil-1Himidazol-4-ilo , 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo , tiazol-2-ilo, 4-metiltiazol-2-ilo, 4-isopropiltiazol2-ilo, 4-trifluorometiltiazol-2-ilo, 5-metiltiazol-2-ilo, 5-isopropiltiazol-2-ilo, 5-trifluorometiltiazol-2-ilo, 2,4-dimetiltiazol-5
5 ilo , 2-acetamido-4-metiltiazol-5-ilo , 4H-[1,2,4]triazol-3-ilo, 5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo, 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo, 5-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo, 5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo, 4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo, 5-isopropil-4metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo, 5-trifluorometil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo, [1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metil-[1,3,4]tiadiazol2-ilo, 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 3-bromo-2-cloropirid-5-ilo, 2-(4-morfolino)pirid-5-ilo, 2-fenoxipirid-5-ilo, (2-isopropil)-pirimidin-5-ilo, (5-isopropil)-pirimidin-2-ilo, 8-quinolilo, 5-isoquinolilo, 2
10 (trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 5-cloro-3-metilbenzotiofen-2-ilo, 3,4-dihidro-4-metil-2Hbenzo[b][1,4]oxazinilo, benzotiazol-6-ilo, benzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo, 5-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo, 7clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo y benzo[2,1,3]tiadiazol-4-ilo.
En particular compuestos preferidos I son los de las fórmulas I.a, I.b, I.c, I.d, I.e, I.f, I.g, I.h, I.i, I.k, I.l, I.m, I.n, I.o, I.p (no de acuerdo con la invención), I.q (no de acuerdo con la invención) , I.r, I.s y I.t, donde R1 y Ar tienen los
15 significados antes mencionados. Significados preferidos de R1 y Ar son como se definió más arriba.
imagen1
imagen2
Ejemplos de compuestos preferidos que son representados por las fórmulas I.a, I.b, I.c, I.d, I.e, I.f, I.g, I.h, I.i, I.k, I.I, I.m, I.n, I.o, I.p (no de acuerdo con la invención), I.q (no de acuerdo con la invención) I.r, I.s e I.t son los compuestos individuales listados más arriba, donde las variables Ar y R1 tienen los significados dados en una columna de la tabla
A.
Tabla A
No.
R1 Ar
1.
propilo 4-metilfenilo
2.
propilo 4-etilfenilo
3.
propilo 4-propilfenilo
4.
propilo 4-isopropilfenilo
5.
propilo 4-sec-butilfenilo
6.
propilo 4-isobutilfenilo
7.
propilo 4-(1,1-dimetilpropil)-fenilo
8.
propilo 4-vinilfenilo
9.
propilo 4-isopropenilfenilo
10.
propilo 4-fluorofenilo
11.
propilo 4-clorofenilo
12.
propilo 4-bromofenilo
13.
propilo 4-(fluorometil)fenilo
14.
propilo 3-(fluorometil)fenilo
15.
propilo 2-(fluorometil)fenilo
16.
propilo 4-(difluorometil)fenilo
17.
propilo 3-(difluorometil)fenilo
18.
propilo 2-(difluorometil)fenilo
19.
propilo 4-(trifluorometil)fenilo
20.
propilo 3-(trifluorometil)fenilo
21.
propilo 2-(trifluorometil)fenilo
22.
propilo 4-(1-fluoroetil)-fenilo
23.
propilo 4-((S)-1-fluoroetil)-fenilo
24.
propilo 4-((R)-1-fluoroetil)-fenilo
25.
propilo 4-(2-fluoroetil)-fenilo
26.
propilo 4-(1,1-difluoroetil)-fenilo
27.
propilo 4-(2,2-difluoroetil)-fenilo
28.
propilo 4-(2,2,2-trifluoroetil)-fenilo
29.
propilo 4-(3-fluoropropil)-fenilo
30.
propilo 4-(2-fluoropropil)-fenilo
31.
propilo 4-((S)-2-fluoropropil)-fenilo
32.
propilo 4-((R)-2-fluoropropil)-fenilo
33.
propilo 4-(3,3-difluoropropil)-fenilo
34.
propilo 4-(3,3,3-trifluoropropil)-fenilo
No.
R1 Ar
35.
propilo 4-(1-fluoro-1-metiletil)-fenilo
36.
propilo 4-(2-fluoro-1-metiletil)-fenilo
37.
propilo 4-((S)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo
38.
propilo 4-((R)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo
39.
propilo 4-(2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo
40.
propilo 4-((S)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo
41.
propilo 4-((R)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo
42.
propilo 4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo
43.
propilo 4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo
44.
propilo 4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)fenilo
45.
propilo 4-(2-fluoro-1-fluorometiletil)-fenilo
46.
propilo 4-(1-difluorometil-2,2-difluoroetil)-fenilo
47.
propilo 4-(1,1-dimetil-2-fluoroetil)-fenilo
48.
propilo 4-metoxifenilo
49.
propilo 4-etoxifenilo
50.
propilo 4-propoxifenilo
51.
propilo 4-isopropoxifenilo
52.
propilo 4-butoxifenilo
53.
propilo 4-(fluorometoxi)-fenilo
54.
propilo 4-(difluorometoxi)-fenilo
55.
propilo 4-(trifluorometoxi)-fenilo
56.
propilo 3-(trifluorometoxi)-fenilo
57.
propilo 4-(2-fluoroetoxi)-fenilo
58.
propilo 4-(2,2-difluoroetoxi)-fenilo
59.
propilo 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo
60.
propilo 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilo
61.
propilo 4-ciclopropilfenilo
62.
propilo 4-ciclobutilfenilo
63.
propilo 4-ciclopentilfenilo
64.
propilo 4-(2,2-difluorociclopropil)-fenilo
65.
propilo 3,4-difluorofenilo
66.
propilo 4-bromo-3-fluorofenilo
67.
propilo 4-bromo-2-fluorofenilo
68.
propilo 4-bromo-2,5-difluorofenilo
69.
propilo 2-fluoro-4-isopropilfenilo
70.
propilo 3-fluoro-4-isopropilfenilo
71.
propilo 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenilo
No.
R1 Ar
72.
propilo 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-fenilo
73.
propilo 4-acetilfenilo
74.
propilo 4-carboxifenilo
75.
propilo 4-cianofenilo
76.
propilo 4-hidroxifenilo
77.
propilo 4-(O-bencil)-fenilo
78.
propilo 4-(2-metoxietoxi)-fenilo
79.
propilo 4-(CH2-N(CH3)2)-fenilo
80.
propilo 4-(NH-CO-NH2)-fenilo
81.
propilo 4-(metilsulfanil)-fenilo
82.
propilo 4-(fluorometilsulfanil)-fenilo
83.
propilo 4-(difluorometilsulfanil)-fenilo
84.
propilo 4-(trifluorometilsulfanil)-fenilo
85.
propilo 4-(metilsulfonil)-fenilo
86.
propilo 4-(N-metoxi-N-metil-amino)-fenilo
87.
propilo 4-(metoxiamino)-fenilo
88.
propilo 4-(etoxiamino)-fenilo
89.
propilo 4-(N-metilaminooxi)-fenilo
90.
propilo 4-(N,N-dimetilaminooxi)-fenilo
91.
propilo 4-(azetidin-1-il)-fenilo
92.
propilo 4-(2-metilazetidin-1-il)-fenilo
93.
propilo 4-((S)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo
94.
propilo 4-((R)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo
95.
propilo 4-(3-fluoroazetidin-1-il)-fenilo
96.
propilo 4-(3-metoxiazetidin-1-il)-fenilo
97.
propilo 4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-fenilo
98.
propilo 4-(pirrolidin-1-il)-fenilo
99.
propilo 4-(pirrolidin-2-il)-fenilo
100.
propilo 4-((S)-pirrolidin-2-il)-fenilo
101.
propilo 4-((R)-pirrolidin-2-il)-fenilo
102.
propilo 4-(pirrolidin-3-il)-fenilo
103.
propilo 4-((S)-pirrolidin-3-il)-fenilo
104.
propilo 4-((R)-pirrolidin-3-il)-fenilo
105.
propilo 4-(2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
106.
propilo 4-((S)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
107.
propilo 4-((R)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
108.
propilo 4-(3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
No.
R1 Ar
109.
propilo 4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
110.
propilo 4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
111.
propilo 4-(2,2-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo
112.
propilo 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo
113.
propilo 4-(2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
114.
propilo 4-((S)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
115.
propilo 4-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
116.
propilo 4-(3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
117.
propilo 4-((S)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
118.
propilo 4-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
119.
propilo 4-(1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo
120.
propilo 4-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo
121.
propilo 4-((R)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo
122.
propilo 4-(1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo
123.
propilo 4-((S)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo
124.
propilo 4-((R)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo
125.
propilo 4-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo
126.
propilo 4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo
127.
propilo 4-(2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
128.
propilo 4-((S)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
129.
propilo 4-((R)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
130.
propilo 4-(3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
131.
propilo 4-((S)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
132.
propilo 4-((R)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
133.
propilo 4-(2-oxopirrolidin-1-il)-fenilo
134.
propilo 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenilo
135.
propilo 4-(piperidin-1-il)-fenilo
136.
propilo 4-(2-metilpiperidin-1-il)-fenilo
137.
propilo 4-((S)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo
138.
propilo 4-((R)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo
139.
propilo 4-(piperazin-1-il)-fenilo
140.
propilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilo
141.
propilo 4-(morfolin-4-il)-fenilo
142.
propilo 4-(tiomorfolin-4-il)-fenilo
143.
propilo 4-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo
144.
propilo 4-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo
145.
propilo 4-(pirrol-1-il)-fenilo
No.
R1 Ar
146.
propilo 4-(pirrol-2-il)-fenilo
147.
propilo 4-(pirrol-3-il)-fenilo
148.
propilo 4-(1-metilpirrol-2-il)-fenilo
149.
propilo 4-(1-metilpirrol-3-il)-fenilo
150.
propilo 4-(furan-2-il)-fenilo
151.
propilo 4-(furan-3-il)-fenilo
152.
propilo 4-(tiofen-2-il)-fenilo
153.
propilo 4-(tiofen-3-il)-fenilo
154.
propilo 4-(5-propiltien-2-il)-fenilo
155.
propilo 4-(pirazol-1-il)-fenilo
156.
propilo 4-(pirazol-3-il)-fenilo
157.
propilo 4-(pirazol-4-il)-fenilo
158.
propilo 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenilo
159.
propilo 4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-fenilo
160.
propilo 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-fenilo
161.
propilo 4-(1H-imidazol-2-il)-fenilo
162.
propilo 4-(imidazol-1-il)-fenilo
163.
propilo 4-(1-metilimidazol-2-il)-fenilo
164.
propilo 4-(oxazol-2-il)-fenilo
165.
propilo 4-(oxazol-4-il)-fenilo
166.
propilo 4-(oxazol-5-il)-fenilo
167.
propilo 4-(isoxazol-3-il)-fenilo
168.
propilo 4-(isoxazol-4-il)-fenilo
169.
propilo 4-(isoxazol-5-il)-fenilo
170.
propilo 4-([1,2,3]-triazol-1-il)-fenilo
171.
propilo 4-([1,2,4]-triazol-1-il)-fenilo
172.
propilo 4-([1,2,3]-triazol-2-il)-fenilo
173.
propilo 4-(4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo
174.
propilo 4-([1,2,4]-triazol-4-il)-fenilo
175.
propilo 4-(2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo
176.
propilo 4-(4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo
177.
propilo 4-(2-metil-2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo
178.
propilo 4-([1,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenilo
179.
propilo 4-([1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenilo
180.
propilo 4-([1,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenilo
181.
propilo 4-([1,2,3]-oxadiazol-4-il)-fenilo
182.
propilo 4-([1,2,3]-oxadiazol-5-il)-fenilo
No.
R1 Ar
183.
propilo 4-([1,2,3]-tiadiazol-4-il)-fenilo
184.
propilo 4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilo
185.
propilo 4-(tetrazol-1-il)-fenilo
186.
propilo 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenilo
187.
propilo 4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenilo
188.
propilo 4-furazan-3-il-fenilo
189.
propilo 4-(pirid-2-il)-fenilo
190.
propilo 4-(pirid-3-il)-fenilo
191.
propilo 4-(pirid-4-il)-fenilo
192.
propilo 4-(pirimidin-2-il)-fenilo
193.
propilo 4-(pirimidin-4-il)-fenilo
194.
propilo 4-(pirimidin-5-il)-fenilo
195.
propilo 5-isopropiltiofen-2-ilo
196.
propilo 2-clorotiofen-5-ilo
197.
propilo 2,5-diclorotiofen-4-ilo
198.
propilo 2,3-diclorotiofen-5-ilo
199.
propilo 2-cloro-3-nitrotiofen-5-ilo
200.
propilo 2-(fenilsulfonil)-tiofen-5-ilo
201.
propilo 2-(piridin-2-il)tiofen-5-ilo
202.
propilo 2-(5-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-tiofen-5-ilo
203.
propilo 2-(2-metiltiazol-4-il)-tiofen-5-ilo
204.
propilo 1-metil-1H-imidazol-4-ilo
205.
propilo 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo
206.
propilo 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo
207.
propilo tiazol-2-ilo
208.
propilo 4-metiltiazol-2-ilo
209.
propilo 4-isopropiltiazol-2-ilo
210.
propilo 4-trifluorometiltiazol-2-ilo
211.
propilo 5-metiltiazol-2-ilo
212.
propilo 5-isopropiltiazol-2-ilo
213.
propilo 5-trifluorometiltiazol-2-ilo
214.
propilo 2,4-dimetiltiazol-5-ilo
215.
propilo 2-acetamido-4-metiltiazol-5-ilo
216.
propilo 4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
217.
propilo 5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
218.
propilo 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
219.
propilo 5-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
No.
R1 Ar
220.
propilo 5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
221.
propilo 4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
222.
propilo 5-isopropil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
223.
propilo 5-trifluorometil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
224.
propilo [1,3,4]tiadiazol-2-ilo
225.
propilo 5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo
226.
propilo 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo
227.
propilo 5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo
228.
propilo 3-bromo-2-cloropirid-5-ilo
229.
propilo 2-(4-morfolino)-pirid-5-ilo
230.
propilo 2-fenoxipirid-5-ilo
231.
propilo (2-isopropil)-pirimidin-5-ilo
232.
propilo (5-isopropil)-pirimidin-2-ilo
233.
propilo 8-quinolilo
234.
propilo 5-isoquinolilo
235.
propilo 2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo
236.
propilo 5-cloro-3-metilbenzotiofen-2-ilo
237.
propilo 3,4-dihidro-4-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo
238.
propilo benzotiazol-6-ilo
239.
propilo benzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo
240.
propilo 5-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo
241.
propilo 7-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo
242.
propilo benzo[2,1,3]tiadiazol-4-ilo
243.
etilo 4-metilfenilo
244.
etilo 4-etilfenilo
245.
etilo 4-propilfenilo
246.
etilo 4-isopropilfenilo
247.
etilo 4-sec-butilfenilo
248.
etilo 4-isobutilfenilo
249.
etilo 4-(1,1-dimetilpropil)-fenilo
250.
etilo 4-vinilfenilo
251.
etilo 4-isopropenilfenilo
252.
etilo 4-fluorofenilo
253.
etilo 4-clorofenilo
254.
etilo 4-bromofenilo
255.
etilo 4-(fluorometil)fenilo
256.
etilo 3-(fluorometil)fenilo
No.
R1 Ar
257.
etilo 2-(fluorometil)fenilo
258.
etilo 4-(difluorometil)fenilo
259.
etilo 3-(difluorometil)fenilo
260.
etilo 2-(difluorometil)fenilo
261.
etilo 4-(trifluorometil)fenilo
262.
etilo 3-(trifluorometil)fenilo
263.
etilo 2-(trifluorometil)fenilo
264.
etilo 4-(1-fluoroetil)-fenilo
265.
etilo 4-((S)-1-fluoroetil)-fenilo
266.
etilo 4-((R)-1-fluoroetil)-fenilo
267.
etilo 4-(2-fluoroetil)-fenilo
268.
etilo 4-(1,1-difluoroetil)-fenilo
269.
etilo 4-(2,2-difluoroetil)-fenilo
270.
etilo 4-(2,2,2-trifluoroetil)-fenilo
271.
etilo 4-(3-fluoropropil)-fenilo
272.
etilo 4-(2-fluoropropil)-fenilo
273.
etilo 4-((S)-2-fluoropropil)-fenilo
274.
etilo 4-((R)-2-fluoropropil)-fenilo
275.
etilo 4-(3,3-difluoropropil)-fenilo
276.
etilo 4-(3,3,3-trifluoropropil)-fenilo
277.
etilo 4-(1-fluoro-1-metiletil)-fenilo
278.
etilo 4-(2-fluoro-1-metiletil)-fenilo
279.
etilo 4-((S)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo
280.
etilo 4-((R)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo
281.
etilo 4-(2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo
282.
etilo 4-((S)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo
283.
etilo 4-((R)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo
284.
etilo 4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo
285.
etilo 4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo
286.
etilo 4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo
287.
etilo 4-(2-fluoro-1-fluorometiletil)-fenilo
288.
etilo 4-(1-difluorometil-2,2-difluoroetil)-fenilo
289.
etilo 4-(1,1-dimetil-2-fluoroetil)-fenilo
290.
etilo 4-metoxifenilo
291.
etilo 4-etoxifenilo
292.
etilo 4-propoxifenilo
293.
etilo 4-isopropoxifenilo
No.
R1 Ar
294.
etilo 4-butoxifenilo
295.
etilo 4-(fluorometoxi)-fenilo
296.
etilo 4-(difluorometoxi)-fenilo
297.
etilo 4-(trifluorometoxi)-fenilo
298.
etilo 3-(trifluorometoxi)-fenilo
299.
etilo 4-(2-fluoroetoxi)-fenilo
300.
etilo 4-(2,2-difluoroetoxi)-fenilo
301.
etilo 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo
302.
etilo 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilo
303.
etilo 4-ciclopropilfenilo
304.
etilo 4-ciclobutilfenilo
305.
etilo 4-ciclopentilfenilo
306.
etilo 4-(2,2-difluorociclopropil)-fenilo
307.
etilo 3,4-difluorofenilo
308.
etilo 4-bromo-3-fluorofenilo
309.
etilo 4-bromo-2-fluorofenilo
310.
etilo 4-bromo-2,5-difluorofenilo
311.
etilo 2-fluoro-4-isopropilfenilo
312.
etilo 3-fluoro-4-isopropilfenilo
313.
etilo 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenilo
314.
etilo 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-fenilo
315.
etilo 4-acetilfenilo
316.
etilo 4-carboxifenilo
317.
etilo 4-cianofenilo
318.
etilo 4-hidroxifenilo
319.
etilo 4-(O-bencil)-fenilo
320.
etilo 4-(2-metoxietoxi)-fenilo
321.
etilo 4-(CH2-N(CH3)2)-fenilo
322.
etilo 4-(NH-CO-NH2)-fenilo
323.
etilo 4-(metilsulfanil)-fenilo
324.
etilo 4-(fluorometilsulfanil)-fenilo
325.
etilo 4-(difluorometilsulfanil)-fenilo
326.
etilo 4-(trifluorometilsulfanil)-fenilo
327.
etilo 4-(metilsulfonil)-fenilo
328.
etilo 4-(N-metoxi-N-metil-amino)-fenilo
329.
etilo 4-(metoxiamino)-fenilo
330.
etilo 4-(etoxiamino)-fenilo
No.
R1 Ar
331.
etilo 4-(N-metilaminooxi)-fenilo
332.
etilo 4-(N,N-dimetilaminooxi)-fenilo
333.
etilo 4-(azetidin-1-il)-fenilo
334.
etilo 4-(2-metilazetidin-1-il)-fenilo
335.
etilo 4-((S)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo
336.
etilo 4-((R)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo
337.
etilo 4-(3-fluoroazetidin-1-il)-fenilo
338.
etilo 4-(3-metoxiazetidin-1-il)-fenilo
339.
etilo 4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-fenilo
340.
etilo 4-(pirrolidin-1-il)-fenilo
341.
etilo 4-(pirrolidin-2-il)-fenilo
342.
etilo 4-((S)-pirrolidin-2-il)-fenilo
343.
etilo 4-((R)-pirrolidin-2-il)-fenilo
344.
etilo 4-(pirrolidin-3-il)-fenilo
345.
etilo 4-((S)-pirroildin-3-il)-fenilo
346.
etilo 4-((R)-pirrolidin-3-il)-fenilo
347.
etilo 4-(2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
348.
etilo 4-((S)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
349.
etilo 4-((R)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
350.
etilo 4-(3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
351.
etilo 4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
352.
etilo 4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
353.
etilo 4-(2,2-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo
354.
etilo 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo
355.
etilo 4-(2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
356.
etilo 4-((S)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
357.
etilo 4-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
358.
etilo 4-(3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
359.
etilo 4-((S)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
360.
etilo 4-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
361.
etilo 4-(1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo
362.
etilo 4-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo
363.
etilo 4-((R)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo
364.
etilo 4-(1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo
365.
etilo 4-((S)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo
366.
etilo 4-((R)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo
367.
etilo 4-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo
No.
R1 Ar
368.
etilo 4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo
369.
etilo 4-(2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
370.
etilo 4-((S)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
371.
etilo 4-((R)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
372.
etilo 4-(3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
373.
etilo 4-((S)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
374.
etilo 4-((R)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
375.
etilo 4-(2-oxopirrolidin-1-il)-fenilo
376.
etilo 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenilo
377.
etilo 4-(piperidin-1-il)-fenilo
378.
etilo 4-(2-metilpiperidin-1-il)-fenilo
379.
etilo 4-((S)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo
380.
etilo 4-((R)-2-metilpiperldin-1-il)-fenilo
381.
etilo 4-(piperazin-1-il)-fenilo
382.
etilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilo
383.
etilo 4-(morfolin-4-il)-fenilo
384.
etilo 4-(tiomorfolin-4-il)-fenilo
385.
etilo 4-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)fenilo
386.
etilo 4-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo
387.
etilo 4-(pirrol-1-il)-fenilo
388.
etilo 4-(pirrol-2-il)-fenilo
389.
etilo 4-(pirrol-3-il)-fenilo
390.
etilo 4-(1-metilpirrol-2-il)-fenilo
391.
etilo 4-(1-metilpirrol-3-il)-fenilo
392.
etilo 4-(furan-2-il)-fenilo
393.
etilo 4-(furan-3-il)-fenilo
394.
etilo 4-(tiofen-2-il)-fenilo
395.
etilo 4-(tiofen-3-il)-fenilo
396.
etilo 4-(5-propiltien-2-il)-fenilo
397.
etilo 4-(pirazol-1-il)-fenilo
398.
etilo 4-(pirazol-3-il)-fenilo
399.
etilo 4-(pirazol-4-il)-fenilo
400.
etilo 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenilo
401.
etilo 4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-fenilo
402.
etilo 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-fenilo
403.
etilo 4-(1H-imidazol-2-il)-fenilo
404.
etilo 4-(imidazol-1-il)-fenilo
No.
R1 Ar
405.
etilo 4-(1-metilimidazol-2-il)-fenilo
406.
etilo 4-(oxazol-2-il)-fenilo
407.
etilo 4-(oxazol-4-il)-fenilo
408.
etilo 4-(oxazol-5-il)-fenilo
409.
etilo 4-(isoxazol-3-il)-fenilo
410.
etilo 4-(isoxazol-4-il)-fenilo
411.
etilo 4-(isoxazol-5-il)-fenilo
412.
etilo 4-([1,2,3]-triazol-1-il)-fenilo
413.
etilo 4-([1,2,4]-triazol-1-il)-fenilo
414.
etilo 4-([1,2,3]-triazol-2-il)-fenilo
415.
etilo 4-(4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo
416.
etilo 4-([1,2,4]-triazol-4-il)-fenilo
417.
etilo 4-(2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo
418.
etilo 4-(4-metil-4H-[1,2,4]-biazol-3-il)-fenilo
419.
etilo 4-(2-metil-2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo
420.
etilo 4-([1,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenilo
421.
etilo 4-([1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenilo
422.
etilo 4-([1,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenilo
423.
etilo 4-([1,2,3]-oxadiazol-4-il)-fenilo
424.
etilo 4-([1,2,3]-oxadiazol-5-il)-fenilo
425.
etilo 4-([1,2,3]-tiadiazol-4-il)-fenilo
426.
etilo 4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilo
427.
etilo 4-(tetrazol-1-il)-fenilo
428.
etilo 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenilo
429.
etilo 4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenilo
430.
etilo 4-furazan-3-il-fenilo
431.
etilo 4-(pirid-2-il)-fenilo
432.
etilo 4-(pirid-3-il)-fenilo
433.
etilo 4-(pirid-4-il)-fenilo
434.
etilo 4-(pirimidin-2-il)-fenilo
435.
etilo 4-(pirimidin-4-il)-fenilo
436.
etilo 4-(pirimidin-5-il)-fenilo
437.
etilo 5-isopropiltiofen-2-ilo
438.
etilo 2-clorotiofen-5-ilo
439.
etilo 2,5-diclorotiofen-4-ilo
440.
etilo 2,3-diclorotiofen-5-ilo
441.
etilo 2-cloro-3-nitrotiofen-5-ilo
No.
R1 Ar
442.
etilo 2.(fenilsulfonil)-tiofen-5-ilo
443.
etilo 2-(piridin-2-il)tiofen-5-ilo
444.
etilo 2-(5-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-tiofen-5-ilo
445.
etilo 2-(2-metiltiazol-4-il)-tiofen-5-ilo
446.
etilo 1-metil-1H-imidazol-4-ilo
447.
etilo 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo
448.
etilo 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo
449.
etilo tiazol-2-ilo
450.
etilo 4-metiltiazol-2-ilo
451.
etilo 4-isopropiltiazol-2-ilo
452.
etilo 4-trifluorometiltiazol-2-ilo
453.
etilo 5-metiltiazol-2-ilo
454.
etilo 5-isopropiltiazol-2-ilo
455.
etilo 5-trifluorometiltiazol-2-ilo
456.
etilo 2,4-dimetiltiazol-5-ilo
457.
etilo 2-acetamido-4-metiltiazol-5-ilo
458.
etilo 4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
459.
etilo 5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
460.
etilo 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
461.
etilo 5-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
462.
etilo 5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
463.
etilo 4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
464.
etilo 5-isopropil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
465.
etilo 5-trifluorometil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
466.
etilo [1,3,4]tiadiazol-2-ilo
467.
etilo 5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo
468.
etilo 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo
469.
etilo 5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo
470.
etilo 3-bromo-2-cloropirid-5-ilo
471.
etilo 2-(4-morfolino)-pirid-5-ilo
472.
etilo 2-fenoxipirid-5-ilo
473.
etilo (2-isopropil)-pirimidin-5-ilo
474.
etilo (5-isopropil)-pirimidin-2-ilo
475.
etilo 8-quinolilo
476.
etilo 5-isoquinolilo
477.
etilo 2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo
478.
etilo 5-cloro-3-metilbenzotiofen-2-ilo
No.
R1 Ar
479.
etilo 3,4-dihidro-4-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo
480.
etilo benzotiazol-6-ilo
481.
etilo benzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo
482.
etilo 5-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo
483.
etilo 7-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo
484.
etilo benzo[2,1,3]tiadiazol-4-ilo
485.
metilo 4-metilfenilo
486.
metilo 4-etilfenilo
487.
metilo 4-propilfenilo
488.
metilo 4-isopropilfenilo
489.
metilo 4-sec-butilfenilo
490.
metilo 4-isobutilfenilo
491.
metilo 4-(1,1-dimetilpropil)-fenilo
492.
metilo 4-vinilfenilo
493.
metilo 4-isopropenilfenilo
494.
metilo 4-fluorofenilo
495.
metilo 4-clorofenilo
496.
metilo 4-bromofenilo
497.
metilo 4-(fluorometil)fenilo
498.
metilo 3-(fluorometil)fenilo
499.
metilo 2-(fluorometil)fenilo
500.
metilo 4-(difluorometil)fenilo
501.
metilo 3-(difluorometil)fenilo
502.
metilo 2-(difluorometil)fenilo
503.
metilo 4-(trifluorometil)fenilo
504.
metilo 3-(trifluorometil)fenilo
505.
metilo 2-(trifluorometil)fenilo
506.
metilo 4-(1-fluoroetil)-fenilo
507.
metilo 4-((S)-1-fluoroetil)-fenilo
508.
metilo 4-((R)-1-fluoroetil)-fenilo
509.
metilo 4-(2-fluoroetil)-fenilo
510.
metilo 4-(1,1-difluoroetil)-fenilo
511.
metilo 4-(2,2-dffluoroetil)-fenilo
512.
metilo 4-(2,2,2-trifluoroetil)-fenilo
513.
metilo 4-(3-fluoropropil)-fenilo
514.
metilo 4-(2-fluoropropil)-fenilo
515.
metilo 4-((S)-2-fluoropropil)-fenilo
No
R1 Ar
516.
metilo 4-((R)-2-fluoropropil)-fenilo
517.
metilo 4-(3,3-difluoropropil)-fenilo
518.
metilo 4-(3,3,3-trifluoropropil)-fenilo
519.
metilo 4-(1-fluoro-1-metiletil)-fenilo
520.
metilo 4-(2-fluoro-1-metiletil)-fenilo
521.
metilo 4-((S)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo
522.
metilo 4-((R)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo
523.
metilo 4-(2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo
524.
metilo 4-((S)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo
525.
metilo 4-((R)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo
526.
metilo 4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo
527.
metilo 4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo
528.
metilo 4-((R)-2,2,2-trifluorp-1-metiletil)-fenilo
529.
metilo 4-(2-fluoro-1-fluorometiletil)-fenilo
530.
metilo 4-(1-difluorometil-2,2-difluoroetil)-fenilo
531.
metilo 4-(1,1-dimetil-2-fluoroetil)-fenilo
532.
metilo 4-metoxifenilo
533.
metilo 4-etoxifenilo
534.
metilo 4-propoxifenilo
535.
metilo 4-isopropoxifenilo
536.
metilo 4-butoxifenilo
537.
metilo 4-(fluorometoxi)-fenilo
538.
metilo 4-(difluorometoxi)-fenilo
539.
metilo 4-(trifluorometoxi)-fenilo
540.
metilo 3-(trifluorometoxi)-fenilo
541.
metilo 4-(2-fluoroetoxi)-fenilo
542.
metilo 4-(2,2-difluoroetoxi)-fenilo
543.
metilo 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo
544.
metilo 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilo
545.
metilo 4-ciclopropilfenilo
546.
metilo 4-ciclobutilfenilo
547.
metilo 4-ciclopentilfenilo
548.
metilo 4-(2,2-difluorociclopropil)-fenilo
549.
metilo 3,4-difluorofenilo
550.
metilo 4-bromo-3-fluorofenilo
551.
metilo 4-bromo-2-fluorofenilo
552.
metilo 4-bromo-2,5-difluorofenilo
No.
R1 Ar
553.
metilo 2-fluoro-4-isopropilfenilo
554.
metilo 3-fluoro-4-isopropilfenilo
555.
metilo 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenilo
556.
metilo 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-fenilo
557.
metilo 4-acetilfenilo
558.
metilo 4-carboxifenilo
559.
metilo 4-cianofenilo
560.
metilo 4-hidroxifenilo
561.
metilo 4-(O-bencil)-fenilo
562.
metilo 4-(2-metoxietoxi)-fenilo
563.
metilo 4-(CH2-N(CH3)2)-fenilo
564.
metilo 4-(NH-CO-NH2)-fenilo
565.
metilo 4-(metilsulfanil)-fenilo
566.
metilo 4-(fluorometilsulfanil)-fenilo
567.
metilo 4-(difluorometilsulfanil)-fenilo
568.
metilo 4-(trifluorometilsulfanil)-fenilo
569.
metilo 4-(metilsulfonil)-fenilo
570.
metilo 4-(N-metoxi-N-metil-amino)-fenilo
571.
metilo 4-(metoxiamino)-fenilo
572.
metilo 4-(etoxiamino)-fenilo
573.
metilo 4-(N-metilaminooxi)-fenilo
574.
metilo 4-(N,N-dimetilaminooxi)-fenilo
575.
metilo 4-(azetidin-1-il)-fenilo
576.
metilo 4-(2-metilazetidin-1-il)-fenilo
577.
metilo 4-((S)-2-metilazetdin-1-il)-fenilo
578.
metilo 4-((R)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo
579.
metilo 4-(3-fluoroazetidin-1-il)-fenilo
580.
metilo 4-(3-metoxiazetidin-1-il)-fenilo
581.
metilo 4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-fenilo
582.
metilo 4-(pirrolidin-1-il)-fenilo
583.
metilo 4-(pirrolidin-2-il)-fenilo
584.
metilo 4-((S)-pirrolidin-2-il)-fenilo
585.
metilo 4-((R)-pirrolidin-2-il)-fenilo
586.
metilo 4-(pirrolidin-3-il)-fenilo
587.
metilo 4-((S)-pirrolidin-3-il)-fenilo
588.
metilo 4-((R)-pirrolidin-3-il)-fenilo
589.
metilo 4-(2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
No.
R1 Ar
590.
metilo 4-((S)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
591.
metilo 4-((R)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
592.
metilo 4-(3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
593.
metilo 4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
594.
metilo 4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
595.
metilo 4-(2,2-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo
596.
metilo 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo
597.
metilo 4-(2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
598.
metilo 4-((S)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
599.
metilo 4-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
600.
metilo 4-(3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
601.
metilo 4-((S)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
602.
metilo 4-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
603.
metilo 4-(1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo
604.
metilo 4-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo
605.
metilo 4-((R)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo
606.
metilo 4-(1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo
607.
metilo 4-((S)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo
608.
metilo 4-((R)-1-metilpirrolidln-3-il)-fenilo
609.
metilo 4-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo
610.
metilo 4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo
611.
metilo 4-(2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
612.
metilo 4-((S)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
613.
metilo 4-((R)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
614.
metilo 4-(3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
615.
metilo 4-((S)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
616.
metilo 4-((R)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
617.
metilo 4-(2-oxopirrolidin-1-il)-fenilo
618.
metilo 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenilo
619.
metilo 4-(piperidin-1-il)-fenilo
620.
metilo 4-(2-metilpiperidin-1-il)-fenilo
621.
metilo 4-((S)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo
622.
metilo 4-((R)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo
623.
metilo 4-(piperazin-1-il)-fenilo
624.
metilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilo
625.
metilo 4-(morfolin-4-il)-fenilo
626.
metilo 4-(tiomorfolin-4-il)-fenilo
No.
R1 Ar
627.
metilo 4-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo
628.
metilo 4-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo
629.
metilo 4-(pirrol-1-il)-fenilo
630.
metilo 4-(pirrol-2-il)-fenilo
631.
metilo 4-(pirrol-3-il)-fenilo
632.
metilo 4-(1-metilpirrol-2-il)-fenilo
633.
metilo 4-(1-metilpirrol-3-il)-fenilo
634.
metilo 4-(furan-2-il)-fenilo
635.
metilo 4-(furan-3-il)-fenilo
636.
metilo 4-(tiofen-2-il)-fenilo
637.
metilo 4-(tiofen-3-il)-fenilo
638.
metilo 4-(5-propiltien-2-il)-fenilo
639.
metilo 4-(pirazol-1-il)-fenilo
640.
metilo 4-(pirazol-3-il)-fenilo
641.
metilo 4-(pirazol-4-il)-fenilo
642.
metilo 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenilo
643.
metilo 4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-fenilo
644.
metilo 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-fenilo
645.
metilo 4-(1H-imidazol-2-il)-fenilo
646.
metilo 4-(imidazol-1-il)-fenilo
647.
metilo 4-(1-metilimidazol-2-il)-fenilo
648.
metilo 4-(oxazol-2-il)-fenilo
649.
metilo 4-(oxazol-4-il)-fenilo
650.
metilo 4-(oxazol-5-il)-fenilo
651.
metilo 4-(isoxazol-3-il)-fenilo
652.
metilo 4-(isoxazol-4-il)-fenilo
653.
metilo 4-(isoxazol-5-il)-fenilo
654.
metilo 4-([1,2,3]-triazol-1-il)-fenilo
655.
metilo 4-([1,2,4]-triazol-1-il)-fenilo
656.
metilo 4-([1,2,3]-triazol-2-il)-fenilo
657.
metilo 4-(4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo
658.
metilo 4-([1,2,4]-triazol-4-il)-fenilo
659.
metilo 4-(2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo
660.
metilo 4-(4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo
661.
metilo 4-(2-metil-2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo
662.
metilo 4-([1,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenilo
663.
metilo 4-([1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenilo
No.
R1 Ar
664.
metilo 4-([1,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenilo
665.
metilo 4-([1,2,3]-oxadiazol-4-il)-fenilo
666.
metilo 4-([1,2,3]-oxadiazol-5-il)-fenilo
667.
metilo 4-([1,2,3]-tiadiazol-4-il)-fenilo
668.
metilo 4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilo
669.
metilo 4-(tetrazol-1-il)-fenilo
670.
metilo 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenilo
671.
metilo 4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenilo
672.
metilo 4-furazan-3-il-fenilo
673.
metilo 4-(pirid-2-il)-fenilo
674.
metilo 4-(pirid-3-il)-fenilo
675.
metilo 4-(pirid-4-il)-fenilo
676.
metilo 4-(pirimidin-2-il)-fenilo
677.
metilo 4-(pirimidin-4-il)-fenilo
678.
metilo 4-(pirimidin-5-il)-fenilo
679.
metilo 5-isopropiltiofen-2-ilo
680.
metilo 2-clorotiofen-5-ilo
681.
metilo 2,5-diclorotiofen-4-ilo
682.
metilo 2,3-diclorotiofen-5-ilo
683.
metilo 2-cloro-3-nitrotiofen-5-ilo
684.
metilo 2-(fenilsulfonil)-tiofen-5-ilo
685.
metilo 2-(piridin-2-il)tiofen-5-ilo
686.
metilo 2-(5-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-tiofen-5-ilo
687.
metilo 2-(2-metiltiazol-4-il)-tiofen-5-ilo
688.
metilo 1-metil-1H-imidazol-4-ilo
689.
metilo 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo
690.
metilo 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo
691.
metilo tiazol-2-ilo
692.
metilo 4-metiltiazol-2-ilo
693.
metilo 4-isopropiltiazol-2-ilo
694.
metilo 4-trifluorometiltiazol-2-ilo
695.
metilo 5-metiltiazol-2-ilo
696.
metilo 5-isopropiltiazol-2-ilo
697.
metilo 5-trifluorometiltiazol-2-ilo
698.
metilo 2,4-dimetiltiazol-5-ilo
699.
metilo 2-acetamido-4-metiltiazol-5-ilo
700.
metilo 4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
No.
R1 Ar
701.
metilo 5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
702.
metilo 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
703.
metilo 5-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
704.
metilo 5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
705.
metilo 4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
706.
metilo 5-isopropil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
707.
metilo 5-trifluorometil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
708.
metilo [1,3,4]tiadiazol-2-ilo
709.
metilo 5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo
710.
metilo 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo
711.
metilo 5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo
712.
metilo 3-bromo-2-cloropirid-5-ilo
713.
metilo 2-(4-morfolino)-pirid-5-ilo
714.
metilo 2-fenoxipirid-5-ilo
715.
metilo (2-isopropil)-pirimidin-5-ilo
716.
metilo (5-isopropil)-pirimidin-2-ilo
717.
metilo 8-quinolilo
718.
metilo 5-isoquinolilo
719.
metilo 2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo
720.
metilo 5-cloro-3-metilbenzotiofen-2-ilo
721.
metilo 3,4-dihidro-4-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo
722.
metilo benzotiazol-6-ilo
723.
metilo benzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo
724.
metilo 5-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo
725.
metilo 7-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo
726.
metilo benzo[2,1,3]tiadiazol-4-ilo
727.
H 4-metilfenilo
728.
H 4-etilfenilo
729.
H 4-propilfenilo
730.
H 4-isopropilfenilo
731.
H 4-sec-butilfenilo
732.
H 4-isobutilfenilo
733.
H 4-(1,1-dimetilpropil)-fenilo
734.
H 4-vinilfenilo
735.
H 4-isopropenilfenilo
736.
H 4-fluorofenilo
737.
H 4-clorofenilo
No.
R1 Ar
738.
H 4-bromofenilo
739.
H 4-(fluorometil)fenilo
740.
H 3-(fluorometil)fenilo
741.
H 2-(fluorometil)fenilo
742.
H 4-(difluorometil)fenilo
743.
H 3-(difluorometil)fenilo
744.
H 2-(difluorometil)fenilo
745.
H 4-(trifluorometil)fenilo
746.
H 3-(trifluorometil)fenilo
747.
H 2-(trifluorometil)fenilo
748.
H 4-(1-fluoroetil)-fenilo
749.
H 4-((S)-1-fluoroetil)-fenilo
750.
H 4-((R)-1-fluoroetil)-fenilo
751.
H 4-(2-fluoroetil)-fenilo
752.
H 4-(1,1-difluoroetil)-fenilo
753.
H 4-(2,2-difluoroetil)-fenilo
754.
H 4-(2,2,2-trifluoroetil)-fenilo
755.
H 4-(3-fluoropropil)-fenilo
756.
H 4-(2-fluoropropil)-fenilo
757.
H 4-((S)-2-fluoropropil)-fenilo
758.
H 4-((R)-2-fluoropropil)-fenilo
759.
H 4-(3,3-difluoropropil)-fenilo
760.
H 4-(3,3,3-trifluoropropil)-fenilo
761.
H 4-(1-fluoro-1-metiletil)-fenilo
762.
H 4-(2-fluoro-1-metiletil)-fenilo
763.
H 4-((S)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo
764.
H 4-((R)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo
765.
H 4-(2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo
766.
H 4-((S)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo
767.
H 4-((R)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo
768.
H 4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo
769.
H 4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metiletil)-fenilo
770.
H 4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo
771.
H 4-(2-fluoro-1-fluorometiletil)-fenilo
772.
H 4-(1-difluorometil-2,2-difluoroetil)-fenilo
773.
H 4-(1,1-dimetil-2-fluoroetil)-fenilo
774.
H 4-metoxifenilo
No.
R1 Ar
775.
H 4-etoxifenilo
776.
H 4-propoxifenilo
777.
H 4-isopropoxifenilo
778.
H 4-butoxifenilo
779.
H 4-(fluorometoxi)-fenilo
780.
H 4-(difluorometoxi)-fenilo
781.
H 4-(trifluorometoxi)-fenilo
782.
H 3-(trifluorometoxi)-fenilo
783.
H 4-(2-fluoroetoxi)-fenilo
784.
H 4-(2,2-difluoroetoxi)-fenilo
785.
H 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo
786.
H 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilo
787.
H 4-ciclopropilfenilo
788.
H 4-ciclobutilfenilo
789.
H 4-ciclopentilfenilo
790.
H 4-(2,2-difluorociclopropil)-fenilo
791.
H 3,4-difluorofenilo
792.
H 4-bromo-3-fluorofenilo
793.
H 4-bromo-2-fluorofenilo
794.
H 4-bromo-2,5-difluorofenilo
795.
H 2-fluoro-4-isopropilfenilo
796.
H 3-fluoro-4-isopropilfenilo
797.
H 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenilo
798.
H 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-fenilo
799.
H 4-acetilfenilo
800.
H 4-carboxifenilo
801.
H 4-cianofenilo
802.
H 4-hidroxifenilo
803.
H 4-(O-bencil)-fenilo
804.
H 4-(2-metoxietoxi)-fenilo
805.
H 4-(CH2-N(CH3)2)-fenilo
806.
H 4-(NH-CO-NH2)-fenilo
807.
H 4-(metilsulfanil)-fenilo
808.
H 4-(fluorometilsulfanil)-fenilo
809.
H 4-(difluorometilsulfanil)-fenilo
810.
H 4-(trifluorometilsulfanil)-fenilo
811.
H 4-(metilsulfonil)-fenilo
No.
R1 Ar
812.
H 4-(N-metoxi-N-metil-amino)-fenilo
813.
H 4-(metoxiamino)-fenilo
814.
H 4-(etoxiamino)-fenilo
815.
H 4-(N-metilaminooxi)-fenilo
816.
H 4-(N,N-dimetilaminooxi)-fenilo
817.
H 4-(azetidin-1-il)-fenilo
818.
H 4-(2-metilazetidin-1-il)-fenilo
819.
H 4-((S)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo
820.
H 4-((R)-2-metilazetdin-1-il)-fenilo
821.
H 4-(3-fluoroazetidin-1-il)-fenilo
822.
H 4-(3-metoxiazetidin-1-il)-fenilo
823.
H 4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-fenilo
824.
H 4-(pirrolidin-1-il)-fenilo
825.
H 4-(pirrolidin-2-il)-fenilo
826.
H 4-((S)-pirrolidin-2-il)-fenilo
827.
H 4-((R)-pirrolidin-2-il)-fenilo
828.
H 4-(pirrolidin-3-il)-fenilo
829.
H 4-((S)-pirrolidin-3-il)-fenilo
830.
H 4-((R)-pirrolidin-3-il)-fenilo
831.
H 4-(2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
832.
H 4-((S)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
833.
H 4-((R)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
834.
H 4-(3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
835.
H 4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
836.
H 4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
837.
H 4-(2,2-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo
838.
H 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo
839.
H 4-(2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
840.
H 4-((S)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
841.
H 4-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
842.
H 4-(3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
843.
H 4-((S)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
844.
H 4-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
845.
H 4-(1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo
846.
H 4-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo
847.
H 4-((R)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo
848.
H 4-(1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo
No.
R1 Ar
849.
H 4-((S)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo
850.
H 4-((R)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo
851.
H 4-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo
852.
H 4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo
853.
H 4-(2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
854.
H 4-((S)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
855.
H 4-((R)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
856.
H 4-(3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
857.
H 4-((S)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
858.
H 4-((R)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
859.
H 4-(2-oxopirrolidin-1-il)-fenilo
860.
H 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenilo
861.
H 4-(piperidin-1-il)-fenilo
862.
H 4-(2-metilpiperidin-1-il)-fenilo
863.
H 4-((S)-2-metilpiperidln-1-il)-fenilo
864.
H 4-((R)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo
865.
H 4-(piperazin-1-il)-fenilo
866.
H 4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilo
867.
H 4-(morfolin-4-il)-fenilo
868.
H 4-(tiomorfolin-4-il)-fenilo
869.
H 4-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo
870.
H 4-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo
871.
H 4-(pirrol-1-il)-fenilo
872.
H 4-(pirrol-2-il)-fenilo
873.
H 4-(pirrol-3-il)-fenilo
874.
H 4-(1-metilpirrol-2-il)-fenilo
875.
H 4-(1-metilpirrol-3-il)-fenilo
876.
H 4-(furan-2-il)-fenilo
877.
H 4-(furan-3-il)-fenilo
878.
H 4-(tiofen-2-il)-fenilo
879.
H 4-(tiofen-3-il)-fenilo
880.
H 4-(5-propiltien-2-il)-fenilo
881.
H 4-(pirazol-1-il)-fenilo
882.
H 4-(pirazol-3-il)-fenilo
883.
H 4-(pirazol-4-il)-fenilo
884.
H 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenilo
885.
H 4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-fenilo
No.
R1 Ar
886.
H 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-fenilo
887.
H 4-(1H-imidazol-2-il)-fenilo
888.
H 4-(imidazol-1-il)-fenilo
889.
H 4-(1-metilimidazol-2-il)-fenilo
890.
H 4-(oxazol-2-il)-fenilo
891.
H 4-(oxazol-4-il)-fenilo
892.
H 4-(oxazol-5-il)-fenilo
893.
H 4-(isoxazol-3-il)-fenilo
894.
H 4-(isoxazol-4-il)-fenilo
895.
H 4-(isoxazol-5-il)-fenilo
896.
H 4-([1,2,3]-triazol-1-il)-fenilo
897.
H 4-([1,2,4]-triazol-1-il)-fenilo
898.
H 4-([1,2,3]-triazol-2-il)-fenilo
899.
H 4-(4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo
900.
H 4-([1,2,4]-triazol-4-il)-fenilo
901.
H 4-(2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo
902.
H 4-(4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo
903.
H 4-(2-metil-2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo
904.
H 4-([1,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenilo
905.
H 4-([1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenilo
906.
H 4-([1,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenilo
907.
H 4-([1,2,3]-oxadiazol-4-il)-fenilo
908.
H 4-([1,2,3]-oxadiazol-5-il)-fenilo
909.
H 4-([1,2,3]-tiadiazol-4-il)-fenilo
910.
H 4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilo
911.
H 4-(tetrazol-1-il)-fenilo
912.
H 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenilo
913.
H 4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenilo
914.
H 4-furazan-3-il-fenilo
915.
H 4-(pirid-2-il)-fenilo
916.
H 4-(pirid-3-il)-fenilo
917.
H 4-(pirid-4-il)-fenilo
918.
H 4-(pirimidin-2-il)-fenilo
919.
H 4-(pirimidin-4-il)-fenilo
920.
H 4-(pirimidin-5-il)-fenilo
921.
H 5-isopropiltiofen-2-ilo
922.
H 2-clorotiofen-5-ilo
No.
R1 Ar
923.
H 2,5-diclorotiofen-4-ilo
924.
H 2,3-diclorotiofen-5-ilo
925.
H 2-cloro-3-nitrotiofen-5-ilo
926.
H 2-(fenilsulfonil)-tiofen-5-ilo
927.
H 2-(piridin-2-il)tiofen-5-ilo
928.
H 2-(5-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-tiofen-5-ilo
929.
H 2-(2-metiltiazol-4-il)-tiofen-5-ilo
930.
H 1-metil-1H-imidazol-4-ilo
931.
H 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo
932.
H 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo
933.
H tiazol-2-ilo
934.
H 4-metiltiazol-2-ilo
935.
H 4-isopropiltiazol-2-ilo
936.
H 4-trifluorometiltiazol-2-ilo
937.
H 5-metiltiazol-2-ilo
938.
H 5-isopropiltiazol-2-ilo
939.
H 5-trifluorometiltiazol-2-ilo
940.
H 2,4-dimetiltiazol-5-ilo
941.
H 2-acetamido-4-metiltiazol-5-ilo
942.
H 4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
943.
H 5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
944.
H 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
945.
H 5-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
946.
H 5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
947.
H 4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
948.
H 5-isopropil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
949.
H 5-trifluorometil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
950.
H [1,3,4]tiadiazol-2-ilo
951.
H 5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo
952.
H 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo
953.
H 5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo
954.
H 3-bromo-2-cloropirid-5-ilo
955.
H 2-(4-morfolino)-pirid-5-ilo
956.
H 2-fenoxipirid-5-ilo
957.
H (2-isopropil)-pirimidin-5-ilo
958.
H (5-isopropil)-pirimidin-2-ilo
959.
H 8-quinolilo
No.
R1 Ar
960.
H 5-isoquinolilo
961.
H 2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo
962.
H 5-cloro-3-metilbenzotiofen-2-ilo
963.
H 3,4-dihidro-4-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo
964.
H benzotiazol-6-ilo
965.
H benzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo
966.
H 5-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo
967.
H 7-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo
968.
H benzo[2,1,3]tiadiazol-4-ilo
969.
3-fluoropropilo 4-metilfenilo
970.
3-fluoropropilo 4-etilfenilo
971.
3-fluoropropilo 4-propilfenilo
972.
3-fluoropropilo 4-isopropilfenilo
973.
3-fluoropropilo 4-sec-butilfenilo
974.
3-fluoropropilo 4-isobutilfenilo
975.
3-fluoropropilo 4-(1,1-dimetilpropil)-fenilo
976.
3-fluoropropilo 4-vinilfenilo
977.
3-fluoropropilo 4-isopropenilfenilo
978.
3-fluoropropilo 4-fluorofenilo
979.
3-fluoropropilo 4-clorofenilo
980.
3-fluoropropilo 4-bromofenilo
981.
3-fluoropropilo 4-(fluorometil)fenilo
982.
3-fluoropropilo 3-(fluorometil)fenilo
983.
3-fluoropropilo 2-(fluorometil)fenilo
984.
3-fluoropropilo 4-(difluorometil)fenilo
985.
3-fluoropropilo 3-(difluorometil)fenilo
986.
3-fluoropropilo 2-(difluorometil)fenilo
987.
3-fluoropropilo 4-(trifluorometil)fenilo
988.
3-fluoropropilo 3-(trifluorometil)fenilo
989.
3-fluoropropilo 2-(trifluorometil)fenilo
990.
3-fluoropropilo 4-(1-fluoroetil)-fenilo
991.
3-fluoropropilo 4-((S)-1-fluoroetil)-fenilo
992.
3-fluoropropilo 4-((R)-1-fluoroetil)-fenilo
993.
3-fluoropropilo 4-(2-fluoroetil)-fenilo
994.
3-fluoropropilo 4-(1,1-difluoroetil)-fenilo
995.
3-fluoropropilo 4-(2,2-difluoroetil)-fenilo
996.
3-fluoropropilo 4-(2,2,2-trifluoroetil)-fenilo
No.
R1 Ar
997.
3-fluoropropilo 4-(3-fluoropropil)-fenilo
998.
3-fluoropropilo 4-(2-fluoropropil)-fenilo
999.
3-fluoropropilo 4-((S)-2-fluoropropil)-fenilo
1000.
3-fluoropropilo 4-((R)-2-fluoropropil)-fenilo
1001.
3-fluoropropilo 4-(3,3-difluoropropil)-fenilo
1002.
3-fluoropropilo 4-(3,3,3-trifluoropropil)-fenilo
1003.
3-fluoropropilo 4-(1-fluoro-1-metiletil)-fenilo
1004.
3-fluoropropilo 4-(2-fluoro-1-metiletil)-fenilo
1005.
3-fluoropropilo 4-((S)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo
1006.
3-fluoropropilo 4-((R)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo
1007.
3-fluoropropilo 4-(2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo
1008.
3-fluoropropilo 4-((S)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo
1009.
3-fluoropropilo 4-((R)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo
1010.
3-fluoropropilo 4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo
1011.
3-fluoropropilo 4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo
1012.
3-fluoropropilo 4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo
1013.
3-fluoropropilo 4-(2-fluoro-1-fluorometiletil)-fenilo
1014.
3-fluoropropilo 4-(1-difluorometil-2,2-difluoroetil)-fenilo
1015.
3-fluoropropilo 4-(1,1-dimetil-2-fluoroetil)-fenilo
1016.
3-fluoropropilo 4-metoxifenilo
1017.
3-fluoropropilo 4-etoxifenilo
1018.
3-fluoropropilo 4-propoxifenilo
1019.
3-fluoropropilo 4-isopropoxifenilo
1020.
3-fluoropropilo 4-butoxifenilo
1021.
3-fluoropropilo 4-(fluorometoxi)-fenilo
1022.
3-fluoropropilo 4-(difluorometoxi)-fenilo
1023.
3-fluoropropilo 4-(trifluorometoxi)-fenilo
1024.
3-fluoropropilo 3-(trifluorometoxi)-fenilo
1025.
3-fluoropropilo 4-(2-fluoroetoxi)-fenilo
1026.
3-fluoropropilo 4-(2,2-difluoroetoxi)-fenilo
1027.
3-fluoropropilo 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo
1028.
3-fluoropropilo 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilo
1029.
3-fluoropropilo 4-ciclopropilfenilo
1030.
3-fluoropropilo 4-ciclobutilfenilo
1031.
3-fluoropropilo 4-ciclopentilfenilo
1032.
3-fluoropropilo 4-(2,2-difluorociclopropil)-fenilo
1033.
3-fluoropropilo 3,4-difluorofenilo
No.
R1 Ar
1034.
3-fluoropropilo 4-bromo-3-fluorofenilo
1035.
3-fluoropropilo 4-bromo-2-fluorofenilo
1036.
3-fluoropropilo 4-bromo-2,5-difluorofenilo
1037.
3-fluoropropilo 2-fluoro-4-isopropilfenilo
1038.
3-fluoropropilo 3-fluoro-4-isopropilfenilo
1039.
3-fluoropropilo 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenilo
1040.
3-fluoropropilo 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-fenilo
1041.
3-fluoropropilo 4-acetilfenilo
1042.
3-fluoropropilo 4-carboxifenilo
1043.
3-fluoropropilo 4-cianofenilo
1044.
3-fluoropropilo 4-hidroxifenilo
1045.
3-fluoropropilo 4-(O-bencil)-fenilo
1046.
3-fluoropropilo 4-(2-metoxietoxi)-fenilo
1047.
3-fluoropropilo 4-(CH2-N(CH3)2)-fenilo
1048.
3-fluoropropilo 4-(NH-CO-NH2)-fenilo
1049.
3-fluoropropilo 4-(metilsulfanil)-fenilo
1050.
3-fluoropropilo 4-(fluorometilsulfanil)-fenilo
1051.
3-fluoropropilo 4-(difluorometilsulfanil)-fenilo
1052.
3-fluoropropilo 4-(trifluorometilsulfanil)-fenilo
1053.
3-fluoropropilo 4-(metilsulfonil)-fenilo
1054.
3-fluoropropilo 4-(N-metoxi-N-metil-amino)-fenilo
1055.
3-fluoropropilo 4-(metoxiamino)-fenilo
1056.
3-fluoropropilo 4-(etoxiamino)-fenilo
1057.
3-fluoropropilo 4-(N-metilaminooxi)-fenilo
1058.
3-fluoropropilo 4-(N,N-dimetilaminooxi)-fenilo
1059.
3-fluoropropilo 4-(azetidin-1-il)-fenilo
1060.
3-fluoropropilo 4-(2-metilazetidin-1-il)-fenilo
1061.
3-fluoropropilo 4-((S)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo
1062.
3-fluoropropilo 4-((R)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo
1063.
3-fluoropropilo 4-(3-fluoroazetidin-1-il)-fenilo
1064.
3-fluoropropilo 4-(3-metoxiazetidin-1-il)-fenilo
1065.
3-fluoropropilo 4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-fenilo
1066.
3-fluoropropilo 4-(pirrolidin-1-il)-fenilo
1067.
3-fluoropropilo 4-(pirrolidin-2-il)-fenilo
1068.
3-fluoropropilo 4-((S)-pirrolidin-2-il)-fenilo
1069.
3-fluoropropilo 4-((R)-pirrolidin-2-il)-fenilo
1070.
3-fluoropropilo 4-(pirrolidin-3-il)-fenilo
No.
R1 Ar
1071.
3-fluoropropilo 4-((S)-pirrolidin-3-il)-fenilo
1072.
3-fluoropropilo 4-((R)-pirrolidin-3-il)-fenilo
1073.
3-fluoropropilo 4-(2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1074.
3-fluoropropilo 4-((S)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1075.
3-fluoropropilo 4-((R)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1076.
3-fluoropropilo 4-(3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1077.
3-fluoropropilo 4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1078.
3-fluoropropilo 4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1079.
3-fluoropropilo 4-(2,2-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1080.
3-fluoropropilo 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1081.
3-fluoropropilo 4-(2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
1082.
3-fluoropropilo 4-((S)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
1083.
3-fluoropropilo 4-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
1084.
3-fluoropropilo 4-(3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
1085.
3-fluoropropilo 4-((S)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
1086.
3-fluoropropilo 4-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
1087.
3-fluoropropilo 4-(1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo
1088.
3-fluoropropilo 4-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo
1089.
3-fluoropropilo 4-((R)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo
1090.
3-fluoropropilo 4-(1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo
1091.
3-fluoropropilo 4-((S)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo
1092.
3-fluoropropilo 4-((R)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo
1093.
3-fluoropropilo 4-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo
1094.
3-fluoropropilo 4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo
1095.
3-fluoropropilo 4-(2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
1096.
3-fluoropropilo 4-((S)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
1097.
3-fluoropropilo 4-((R)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
1098.
3-fluoropropilo 4-(3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
1099.
3-fluoropropilo 4-((S)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
1100.
3-fluoropropilo 4-((R)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il-fenilo
1101.
3-fluoropropilo 4-(2-oxopirrolidin-1-il)-fenilo
1102.
3-fluoropropilo 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenilo
1103.
3-fluoropropilo 4-(piperidin-1-il)-fenilo
1104.
3-fluoropropilo 4-(2-metilpiperidin-1-il)-fenilo
1105.
3-fluoropropilo 4-((S)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo
1106.
3-fluoropropilo 4-((R)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo
1107.
3-fluoropropilo 4-(piperazin-1-il)-fenilo
No.
R1 Ar
1108.
3-fluoropropilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilo
1109.
3-fluoropropilo 4-(morfolin-4-il)-fenilo
1110.
3-fluoropropilo 4-(tiomorfolin-4-il)-fenilo
1111.
3-fluoropropilo 4-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo
1112.
3-fluoropropilo 4-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo
1113.
3-fluoropropilo 4-(pirrol-1-il)-fenilo
1114.
3-fluoropropilo 4-(pirrol-2-il)-fenilo
1115.
3-fluoropropilo 4-(pirrol-3-il)-fenilo
1116.
3-fluoropropilo 4-(1-metilpirrol-2-il)-fenilo
1117.
3-fluoropropilo 4-(1-metilpirrol-3-il)-fenilo
1118.
3-fluoropropilo 4-(furan-2-il)-fenilo
1119.
3-fluoropropilo 4-(furan-3-il)-fenilo
1120.
3-fluoropropilo 4-(tiofen-2-il)-fenilo
1121.
3-fluoropropilo 4-(tiofen-3-il)-fenilo
1122.
3-fluoropropilo 4-(5-propiltien-2-il)-fenilo
1123.
3-fluoropropilo 4-(pirazol-1-il)-fenilo
1124.
3-fluoropropilo 4-(pirazol-3-il)-fenilo
1125.
3-fluoropropilo 4-(pirazol-4-il)-fenilo
1126.
3-fluoropropilo 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenilo
1127.
3-fluoropropilo 4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-fenilo
1128.
3-fluoropropilo 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-fenilo
1129.
3-fluoropropilo 4-(1H-imidazol-2-il)-fenilo
1130.
3-fluoropropilo 4-(imidazol-1-il)-fenilo
1131.
3-fluoropropilo 4-(1-metilimidazol-2-il)-fenilo
1132.
3-fluoropropilo 4-(oxazol-2-il)-fenilo
1133.
3-fluoropropilo 4-(oxazol-4-il)-fenilo
1134.
3-fluoropropilo 4-(oxazol-5-il)-fenilo
1135.
3-fluoropropilo 4-(isoxazol-3-il)-fenilo
1136.
3-fluoropropilo 4-(isoxazol-4-il)-fenilo
1137.
3-fluoropropilo 4-(isoxazol-5-il)-fenilo
1138.
3-fluoropropilo 4-([1,2,3]-triazol-1-il)-fenilo
1139.
3-fluoropropilo 4-([1,2,4]-triazol-1-il)-fenilo
1140.
3-fluoropropilo 4-([1,2,3]-triazol-2-il)-fenilo
1141.
3-fluoropropilo 4-(4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo
1142.
3-fluoropropilo 4-([1,2,4]-triazol-4-il)-fenilo
1143.
3-fluoropropilo 4-(2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo
1144.
3-fluoropropilo 4-(4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo
No.
R1 Ar
1145.
3-fluoropropilo 4-(2-metil-2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo
1146.
3-fluoropropilo 4-([1,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenilo
1147.
3-fluoropropilo 4-([1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenilo
1148.
3-fluoropropilo 4-([1,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenilo
1149.
3-fluoropropilo 4-([1,2,3]-oxadiazol-4-il)-fenilo
1150.
3-fluoropropilo 4-([1,2,3]-oxadiazol-5-il)-fenilo
1151.
3-fluoropropilo 4-([1,2,3]-tiadiazol-4-il)-fenilo
1152.
3-fluoropropilo 4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilo
1153.
3-fluoropropilo 4-(tetrazol-1-il)-fenilo
1154.
3-fluoropropilo 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenilo
1155.
3-fluoropropilo 4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenilo
1156.
3-fluoropropilo 4-furazan-3-il-fenilo
1157.
3-fluoropropilo 4-(pirid-2-il)-fenilo
1158.
3-fluoropropilo 4-(pirid-3-il)-fenilo
1159.
3-fluoropropilo 4-(pirid-4-il)-fenilo
1160.
3-fluoropropilo 4-(pirimidin-2-il)-fenilo
1161.
3-fluoropropilo 4-(pirimidin-4-il)-fenilo
1162.
3-fluoropropilo 4-(pirimidin-5-il)-fenilo
1163.
3-fluoropropilo 5-isopropiltiofen-2-ilo
1164.
3-fluoropropilo 2-clorotiofen-5-ilo
1165.
3-fluoropropilo 2,5-diclorotiofen-4-ilo
1166.
3-fluoropropilo 2,3-diclorotiofen-5-ilo
1167.
3-fluoropropilo 2-cloro-3-nitrotiofen-5-ilo
1168.
3-fluoropropilo 2-(fenilsulfonil)-tiofen-5-ilo
1169.
3-fluoropropilo 2-(piridin-2-il)tiofen-5-ilo
1170.
3-fluoropropilo 2-(5-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-tiofen-5-ilo
1171.
3-fluoropropilo 2-(2-metiltiazol-4-il)-tiofen-5-ilo
1172.
3-fluoropropilo 1-metil-1H-imidazol-4-ilo
1173.
3-fluoropropilo 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo
1174.
3-fluoropropilo 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo
1175.
3-fluoropropilo tiazol-2-ilo
1176.
3-fluoropropilo 4-metiltiazol-2-ilo
1177.
3-fluoropropilo 4-isopropiltiazol-2-ilo
1178.
3-fluoropropilo 4-trifluorometiltiazol-2-ilo
1179.
3-fluoropropilo 5-metiltiazol-2-ilo
1180.
3-fluoropropilo 5-isopropiltiazol-2-ilo
1181.
3-fluoropropilo 5-trifluorometiltiazol-2-ilo
No.
R1 Ar
1182.
3-fluoropropilo 2,4-dimetiltiazol-5-ilo
1183.
3-fluoropropilo 2-acetamido-4-metiltiazol-5-ilo
1184.
3-fluoropropilo 4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1185.
3-fluoropropilo 5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1186.
3-fluoropropilo 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1187.
3-fluoropropilo 5-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1188.
3-fluoropropilo 5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1189.
3-fluoropropilo 4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1190.
3-fluoropropilo 5-isopropil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1191.
3-fluoropropilo 5-trifluorometil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1192.
3-fluoropropilo [1,3,4]tiadiazol-2-ilo
1193.
3-fluoropropilo 5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo
1194.
3-fluoropropilo 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo
1195.
3-fluoropropilo 5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo
1196.
3-fluoropropilo 3-bromo-2-cloropirid-5-ilo
1197.
3-fluoropropilo 2-(4-morfolino)-pirid-5-ilo
1198.
3-fluoropropilo 2-fenoxipirid-5-ilo
1199.
3-fluoropropilo (2-isopropil)-pirimidin-5-ilo
1200.
3-fluoropropilo (5-isopropil)-pirimidin-2-ilo
1201.
3-fluoropropilo 8-quinolilo
1202.
3-fluoropropilo 5-isoquinolilo
1203.
3-fluoropropilo 2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo
1204.
3-fluoropropilo 5-cloro-3-metilbenzotiofen-2-ilo
1205.
3-fluoropropilo 3,4-dihidro-4-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo
1206.
3-fluoropropilo benzotiazol-6-ilo
1207.
3-fluoropropilo benzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo
1208.
3-fluoropropilo 5-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo
1209.
3-fluoropropilo 7-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo
1210.
3-fluoropropilo benzo[2,1,3]tiadiazol-4-ilo
1211.
2-fluoroetilo 4-metilfenilo
1212.
2-fluoroetilo 4-etilfenilo
1213.
2-fluoroetilo 4-propilfenilo
1214.
2-fluoroetilo 4-isopropilfenilo
1215.
2-fluoroetilo 4-sec-butilfenilo
1216.
2-fluoroetilo 4-isobutilfenilo
1217.
2-fluoroetilo 4-(1,1-dimetilpropil)-fenilo
1218.
2-fluoroetilo 4-vinilfenilo
No.
R1 Ar
1219.
2-fluoroetilo 4-isopropenilfenilo
1220.
2-fluoroetilo 4-fluorofenilo
1221.
2-fluoroetilo 4-clorofenilo
1222.
2-fluoroetilo 4-bromofenilo
1223.
2-fluoroetilo 4-(fluorometil)fenilo
1224.
2-fluoroetilo 3-(fluorometil)fenilo
1225.
2-fluoroetilo 2-(fluorometil)fenilo
1226.
2-fluoroetilo 4-(difluorometil)fenilo
1227.
2-fluoroetilo 3-(difluorometil)fenilo
1228.
2-fluoroetilo 2-(difluorometil)fenilo
1229.
2-fluoroetilo 4-(trifluorometil)fenilo
1230.
2-fluoroetilo 3-(trifluorometil)fenilo
1231.
2-fluoroetilo 2-(trifluorometil)fenilo
1232.
2-fluoroetilo 4-(1-fluoroetil)-fenilo
1233.
2-fluoroetilo 4-((S)-1-fluoroetil)-fenilo
1234.
2-fluoroetilo 4-((R)-1-fluoroetil)-fenilo
1235.
2-fluoroetilo 4-(2-fluoroetil)-fenilo
1236.
2-fluoroetilo 4-(1,1-difluoroetil)-fenilo
1237.
2-fluoroetilo 4-(2,2-difluoroetil)-fenilo
1238.
2-fluoroetilo 4-(2,2,2-trifluoroetil)-fenilo
1239.
2-fluoroetilo 4-(3-fluoropropil)-fenilo
1240.
2-fluoroetilo 4-(2-fluoropropil)-fenilo
1241.
2-fluoroetilo 4-((S)-2-fluoropropil)-fenilo
1242.
2-fluoroetilo 4-((R)-2-fluoropropil)-fenilo
1243.
2-fluoroetilo 4-(3,3-difluoropropil)-fenilo
1244.
2-fluoroetilo 4-(3,3,3-trifluoropropil)-fenilo
1245.
2-fluoroetilo 4-(1-fluoro-1-metiletil)-fenilo
1246.
2-fluoroetilo 4-(2-fluoro-1-metiletil)-fenilo
1247.
2-fluoroetilo 4-((S)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo
1248.
2-fluoroetilo 4-((R)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo
1249.
2-fluoroetilo 4-(2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo
1250.
2-fluoroetilo 4-((S)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo
1251.
2-fluoroetilo 4-((R)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo
1252.
2-fluoroetilo 4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo
1253.
2-fluoroetilo 4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo
1254.
2-fluoroetilo 4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo
1255.
2-fluoroetilo 4-(2-fluoro-1-fluorometiletil)-fenilo
No.
R1 Ar
1256.
2-fluoroetilo 4-(1-difluorometil-2,2-difluoroetil)-fenilo
1257.
2-fluoroetilo 4-(1,1-dimetil-2-fluoroetil)-fenilo
1258.
2-fluoroetilo 4-metoxifenilo
1259.
2-fluoroetilo 4-etoxifenilo
1260.
2-fluoroetilo 4-propoxifenilo
1261.
2-fluoroetilo 4-isopropoxifenilo
1262.
2-fluoroetilo 4-butoxifenilo
1263.
2-fluoroetilo 4-(fluorometoxi)-fenilo
1264.
2-fluoroetilo 4-(difluorometoxi)-fenilo
1265.
2-fluoroetilo 4-(trifluorometoxi)-fenilo
1266.
2-fluoroetilo 3-(trifluorometoxi)-fenilo
1267.
2-fluoroetilo 4-(2-fluoroetoxi)-fenilo
1268.
2-fluoroetilo 4-(2,2-difluoroetoxi)-fenilo
1269.
2-fl uoroetilo 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo
1270.
2-fluoroetilo 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilo
1271.
2-fluoroetilo 4-ciclopropilfenilo
1272.
2-fluoroetilo 4-ciclobutilfenilo
1273.
2-fluoroetilo 4-ciclopentilfenilo
1274.
2-fluoroetilo 4-(2,2-difluorociclopropil)-fenilo
1275.
2-fluoroetilo 3,4-difluorofenilo
1276.
2-fluoroetilo 4-bromo-3-fluorofenilo
1277.
2-fluoroetilo 4-bromo-2-fluorofenilo
1278.
2-fluoroetilo 4-bromo-2,5-difluorofenilo
1279.
2-fluoroetilo 2-fluoro-4-isopropilfenilo
1280.
2-fluoroetilo 3-fluoro-4-isopropilfenilo
1281.
2-fluoroetilo 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenilo
1282.
2-fluoroetilo 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-fenilo
1283.
2-fluoroetilo 4-acetilfenilo
1284.
2-fluoroetilo 4-carboxifenilo
1285.
2-fluoroetilo 4-cianofenilo
1286.
2-fluoroetilo 4-hidroxifenilo
1287.
2-fluoroetilo 4-(O-bencil)-fenilo
1288.
2-fluoroetilo 4-(2-metoxietoxi)-fenilo
1289.
2-fluoroetilo 4-(CH2-N(CH3)2)-fenilo
1290.
2-fluoroetilo 4-(NH-CO-NH2)-fenilo
1291.
2-fluoroetilo 4-(metilsulfanil)-fenilo
1292.
2-fluoroetilo 4-(fluorometilsulfanil)-fenilo
No.
R1 Ar
1293.
2-fluoroetilo 4-(difluorometilsulfanil)-fenilo
1294.
2-fluoroetilo 4-(trifluorometilsulfanil)-fenilo
1295.
2-fluoroetilo 4-(metilsulfonil)-fenilo
1296.
2-fluoroetilo 4-(N-metoxi-N-metil-amino)-fenilo
1297.
2-fluoroetilo 4-(metoxiamino)-fenilo
1298.
2-fluoroetilo 4-(etoxiamino)-fenilo
1299.
2-fluoroetilo 4-(N-metilaminooxi)-fenilo
1300.
2-fluoroetilo 4-(N,N-dimetilaminooxi)-fenilo
1301.
2-fluoroetilo 4-(azetidin-1-il)-fenilo
1302.
2-fluoroetilo 4-(2-metilazetidin-1-il)-fenilo
1303.
2-fluoroetilo 4-((S)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo
1304.
2-fluoroetilo 4-((R)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo
1305.
2-fluoroetilo 4-(3-fluoroazetidin-1-il)-fenilo
1306.
2-fluoroetilo 4-(3-metoxiazetidin-1-il)-fenilo
1307.
2-fluoroetilo 4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-fenilo
1308.
2-fluoroetilo 4-(pirrolidin-1-il)-fenilo
1309.
2-fluoroetilo 4-(pirrolidin-2-il)-fenilo
1310.
2-fluoroetilo 4-((S)-pirrolidin-2-il)-fenilo
1311.
2-fluoroetilo 4-((R)-pirrolidin-2-il)-fenilo
1312.
2-fluoroetilo 4-(pirrolidin-3-il)-fenilo
1313.
2-fluoroetilo 4-((S)-pirrolidin-3-il)-fenilo
1314.
2-fluoroetilo 4-((R)-pirrolidin-3-il)-fenilo
1315.
2-fluoroetilo 4-(2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1316.
2-fluoroetilo 4-((S)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1317.
2-fluoroetilo 4-((R)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1318.
2-fluoroetilo 4-(3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1319.
2-fluoroetilo 4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1320.
2-fluoroetilo 4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1321.
2-fluoroetilo 4-(2,2-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1322.
2-fluoroetilo 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1323.
2-fluoroetilo 4-(2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
1324.
2-fluoroetilo 4-((S)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
1325.
2-fluoroetilo 4-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
1326.
2-fluoroetilo 4-(3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
1327.
2-fluoroetilo 4-((S)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
1328.
2-fluoroetilo 4-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
1329.
2-fluoroetilo 4-(1-metilpirrolid in-2-il)-pfenilo
No.
R1 Ar
1330.
2-fluoroetilo 4-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo
1331.
2-fluoroetilo 4-((R)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo
1332.
2-fluoroetilo 4-(1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo
1333.
2-fluoroetilo 4-((S)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo
1334.
2-fluoroetilo 4-((R)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo
1335.
2-fluoroetilo 4-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo
1336.
2-fluoroetilo 4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo
1337.
2-fluoroetilo 4-(2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-pfenilo
1338.
2-fluoroetilo 4-((S)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
1339.
2-fluoroetilo 4-((R)-2-trifluorometilpirrofidin-1-il)-fenilo
1340.
2-fluoroetilo 4-(3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
1341.
2-fluoroetilo 4-((S)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
1342.
2-fluoroetilo 4-((R)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
1343.
2-fluoroetilo 4-(2-oxopirrolidin-1-il)-fenilo
1344.
2-fluoroetilo 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenilo
1345.
2-fluoroetilo 4-(piperidin-1-il)-fenilo
1346.
2-fluoroetilo 4-(2-metilpiperidin-1-il)-fenilo
1347.
2-fluoroetilo 4-((S)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo
1348.
2-fluoroetilo 4-((R)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo
1349.
2-fluoroetilo 4-(piperazin-1-il)-fenilo
1350.
2-fluoroetilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilo
1351.
2-fluoroetilo 4-(morfolin-4-il)-fenilo
1352.
2-fluoroetilo 4-(tiomorfolin-4-il)-fenilo
1353.
2-fluoroetilo 4-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo
1354.
2-fluoroetilo 4-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo
1355.
2-fluoroetilo 4-(pirrol-1-il)-fenilo
1356.
2-fluoroetilo 4-(pirrol-2-il)-fenilo
1357.
2-fluoroetilo 4-(pirrol-3-il)-fenilo
1358.
2-fluoroetilo 4-(1-metilpirrol-2-il)-fenilo
1359.
2-fluoroetilo 4-(1-metilpirrol-3-il)-fenilo
1360.
2-fluoroetilo 4-(furan-2-il)-fenilo
1361.
2-fluoroetilo 4-(furan-3-il)-fenilo
1362.
2-fluoroetilo 4-(tiofen-2-il)-fenilo
1363.
2-fluoroetilo 4-(tiofen-3-il)-fenilo
1364.
2-fluoroetilo 4-(5-propiltien-2-il)-fenilo
1365.
2-fluoroetilo 4-(pirazol-1-il)-fenilo
1366.
2-fluoroetilo 4-(pirazol-3-il)-fenilo
No.
R1 Ar
1367.
2-fluoroetilo 4-(pirazol-4-il)-fenilo
1368.
2-fluoroetilo 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenilo
1369.
2-fluoroetilo 4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)fenilo
1370.
2-fluoroetilo 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-fenilo
1371.
2-fluoroetilo 4-(1H-imidazol-2-il)-fenilo
1372.
2-fluoroetilo 4-(imidazol-1-il)-fenilo
1373.
2-fluoroetilo 4-(1-metilimidazol-2-il)-fenilo
1374.
2-fluoroetilo 4-(oxazol-2-il)-fenilo
1375.
2-fluoroetilo 4-(oxazol-4-il)-fenilo
1376.
2-fluoroetilo 4-(oxazol-5-il)-fenilo
1377.
2-fluoroetilo 4-(isoxazol-3-il)-fenilo
1378.
2-fluoroetilo 4-(isoxazol-4-il)-fenilo
1379.
2-fluoroetilo 4-(isoxazol-5-il)-fenilo
1380.
2-fluoroetilo 4-([1,2,3]-triazol-1-il)-fenilo
1381.
2-fluoroetilo 4-([1,2,4]-triazol-1-il)-fenilo
1382.
2-fluoroetilo 4-([1,2,3]-triazol-2-il)-fenilo
1383.
2-fluoroetilo 4-(4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo
1384.
2-fluoroetilo 4-([1,2,4]-triazol-4-il)-fenilo
1385.
2-fluoroetilo 4-(2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo
1386.
2-fluoroetilo 4-(4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo
1387.
2-fluoroetilo 4-(2-metil-2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo
1388.
2-fluoroetilo 4-([1,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenilo
1389.
2-fluoroetilo 4-([1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenilo
1390.
2-fluoroetilo 4-([1,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenilo
1391.
2-fluoroetilo 4-([1,2,3]-oxadiazol-4-il)-fenilo
1392.
2-fluoroetilo 4-([1,2,3]-oxadiazol-5-il)-fenilo
1393.
2-fluoroetilo 4-([1,2,3]-tiadiazol-4-il)-fenilo
1394.
2-fluoroetilo 4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilo
1395.
2-fluoroetilo 4-(tetrazol-1-il)-fenilo
1396.
2-fluoroetilo 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenilo
1397.
2-fluoroetilo 4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenilo
1398.
2-fluoroetilo 4-furazan-3-il-fenilo
1399.
2-fluoroetilo 4-(pirid-2-il)-fenilo
1400.
2-fluoroetilo 4-(pirid-3-il)-fenilo
1401.
2-fluoroetilo 4-(pirid-4-il)-fenilo
1402.
2-fluoroetilo 4-(pirimidin-2-il)-fenilo
1403.
2-fluoroetilo 4-(pirimidin-4-il)-fenilo
No.
R1 Ar
1404.
2-fluoroetilo 4-(pirimidin-5-il)-fenilo
1405.
2-fluoroetilo 5-isopropiltiofen-2-ilo
1406.
2-fluoroetilo 2-clorotiofen-5-ilo
1407.
2-fluoroetilo 2,5-diclorotiofen-4-ilo
1408.
2-fluoroetilo 2,3-diclorotiofen-5-ilo
1409.
2-fluoroetilo 2-cloro-3-nitrotiofen-5-ilo
1410.
2-fluoroetilo 2-(fenilsulfonil)-tiofen-5-ilo
1411.
2-fluoroetilo 2-(piridin-2-il)tiofen-5-ilo
1412.
2-fluoroetilo 2-(5-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-tiofen-5-ilo
1413.
2-fluoroetilo 2-(2-metiltiazol-4-il)-tiofen-5-ilo
1414.
2-fluoroetilo 1-metil-1H-imidazol-4-ilo
1415.
2-fluoroetilo 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo
1416.
2-fluoroetilo 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo
1417.
2-fluoroetilo tiazol-2-ilo
1418.
2-fluoroetilo 4-metiltiazol-2-ilo
1419.
2-fluoroetilo 4-isopropiltiazol-2-ilo
1420.
2-fluoroetilo 4-trifluorometiltiazol-2-ilo
1421.
2-fluoroetilo 5-metiltiazol-2-ilo
1422.
2-fluoroetilo 5-isopropiltiazol-2-ilo
1423.
2-fluoroetilo 5-trifluorometiltiazol-2-ilo
1424.
2-fluoroetilo 2,4-dimetiltiazol-5-ilo
1425.
2-fluoroetilo 2-acetamido-4-metiltiazol-5-ilo
1426.
2-fluoroetilo 4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1427.
2-fluoroetilo 5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1428.
2-fluoroetilo 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1429.
2-fluoroetilo 5-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1430.
2-fluoroetilo 5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1431.
2-fluoroetilo 4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1432.
2-fluoroetilo 5-isopropil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1433.
2-fluoroetilo 5-trifluorometil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1434.
2-fluoroetilo [1,3,4]tiadiazol-2-ilo
1435.
2-fluoroetilo 5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo
1436.
2-fluoroetilo 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo
1437.
2-fluoroetilo 5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo
1438.
2-fluoroetilo 3-bromo-2-cloropirid-5-ilo
1439.
2-fluoroetilo 2-(4-morfolino)-pirid-5-ilo
1440.
2-fluoroetilo 2-fenoxipirid-5-ilo
No.
R1 Ar
1441.
2-fluoroetilo (2-isopropil)-pirimidin-5-ilo
1442.
2-fluoroetilo (5-isopropil)-pirimidin-2-ilo
1443.
2-fluoroetilo 8-quinolilo
1444.
2-fluoroetilo 5-isoquinolilo
1445.
2-fluoroetilo 2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo
1446.
2-fluoroetilo 5-cloro-3-metilbenzotiofen-2-ilo
1447.
2-fluoroetilo 3,4-dihidro-4-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo
1448.
2-fluoroetilo benzotiazol-6-ilo
1449.
2-fluoroetilo benzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo
1450.
2-fluoroetilo 5-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo
1451.
2-fluoroetilo 7-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo
1452.
2-fluoroetilo benzo[2,1,3]tiadiazol-4-ilo
1453.
ciclopropilmetilo 4-metilfenilo
1454.
ciclopropilmetilo 4-etilfenilo
1455.
ciclopropilmetilo 4-propilfenilo
1456.
ciclopropilmetilo 4-isopropilfenilo
1457.
ciclopropilmetilo 4-sec-butilfenilo
1458.
ciclopropilmetilo 4-isobutilfenilo
1459.
ciclopropilmetilo 4-(1,1-dimetilpropil)-fenilo
1460.
ciclopropilmetilo 4-vinilfenilo
1461.
ciclopropilmetilo 4-isopropenilfenilo
1462.
ciclopropilmetilo 4-fluorofenilo
1463.
ciclopropilmetilo 4-clorofenilo
1464.
ciclopropilmetilo 4-bromofenilo
1465.
ciclopropilmetilo 4-(fluorometil)fenilo
1466.
ciclopropilmetilo 3-(fluorometil)fenilo
1467.
ciclopropilmetilo 2-(fluorometil)fenilo
1468.
ciclopropilmetilo 4-(difluorometil)fenilo
1469.
ciclopropilmetilo 3-(difluorometil)fenilo
1470.
ciclopropilmetilo 2-(difluorometil)fenilo
1471.
ciclopropilmetilo 4-(trifluorometil)fenilo
1472.
ciclopropilmetilo 3-(trifluorometil)fenilo
1473.
ciclopropilmetilo 2-(trifluorometil)fenilo
1474.
ciclopropilmetilo 4-(1-fluoroetil)-fenilo
1475.
ciclopropilmetilo 4-((S)-1-fluoroetil)-fenilo
1476.
ciclopropilmetilo 4-((R)-1-fluoroetil)-fenilo
1477.
ciclopropilmetilo 4-(2-fluoroetil)-fenilo
No.
R1 Ar
1478.
ciclopropilmetilo 4-(1,1-difluoroetil)-fenilo
1479.
ciclopropilmetilo 4-(2,2-difluoroetil)-fenilo
1480.
ciclopropilmetilo 4-(2,2,2-trifluoroetil)-fenilo
1481.
ciclopropilmetilo 4-(3-fluoropropil)-fenilo
1482.
ciclopropilmetilo 4-(2-fluoropropil)-fenilo
1483.
ciclopropilmetilo 4-((S)-2-fluoropropil)-fenilo
1484.
ciclopropilmetilo 4-((R)-2-fluoropropil)-fenilo
1485.
ciclopropilmetilo 4-(3,3-difluoropropil)-fenilo
1486.
ciclopropilmetilo 4-(3,3,3-trifluoropropil)-fenilo
1487.
ciclopropilmetilo 4-(1-fluoro-1-metiletil)-fenilo
1488.
ciclopropilmetilo 4-(2-fluoro-1-metiletil)-fenilo
1489.
ciclopropilmetilo 4-((S)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo
1490.
ciclopropilmetilo 4-((R)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo
1491.
ciclopropilmetilo 4-(2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo
1492.
ciclopropilmetilo 4-((S)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo
1493.
ciclopropilmetilo 4-((R)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo
1494.
ciclopropilmetilo 4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo
1495.
ciclopropilmetilo 4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo
1496.
ciclopropilmetilo 4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo
1497.
ciclopropilmetilo 4-(2-fluoro-1-fluorometiletil)-fenilo
1498.
ciclopropilmetilo 4-(1-difluorometil-2,2-difluoroetil)-fenilo
1499.
ciclopropilmetilo 4-(1,1-dimetil-2-fluoroetil)-fenilo
1500.
ciclopropilmetilo 4-metoxifenilo
1501.
ciclopropilmetilo 4-etoxifenilo
1502.
ciclopropilmetilo 4-propoxifenilo
1503.
ciclopropilmetilo 4-isopropoxifenilo
1504.
ciclopropilmetilo 4-butoxifenilo
1505.
ciclopropilmetilo 4-(fluorometoxi)-fenilo
1506.
ciclopropilmetilo 4-(difluorometoxi)-fenilo
1507.
ciclopropilmetilo 4-(trifluorometoxi)-fenilo
1508.
ciclopropilmetilo 3-(trifluorometoxi)-fenilo
1509.
ciclopropilmetilo 4-(2fluoroetoxi)-fenilo
1510.
ciclopropilmetilo 4-(2,2difluoroetoxi)-fenilo
1511.
ciclopropilmetilo 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo
1512.
ciclopropilmetilo 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilo
1513.
ciclopropilmetilo 4-ciclopropilfenilo
1514.
ciclopropilmetilo 4-ciclobutilfenilo
No.
R1 Ar
1515.
ciclopropilmetilo 4-ciclopentilfenilo
1516.
ciclopropilmetilo 4-(2,2-difluorociclopropil)-fenilo
1517.
ciclopropilmetilo 3,4-difluorofenilo
1518.
ciclopropilmetilo 4-bromo-3-fluorofenilo
1519.
ciclopropilmetilo 4-bromo-2-fluorofenilo
1520.
ciclopropilmetilo 4-bromo-2,5-difluorofenilo
1521.
ciclopropilmetilo 2-fluoro-4-isopropilfenilo
1522.
ciclopropilmetilo 3-fluoro-4-isopropilfenilo
1523.
ciclopropilmetilo 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenilo
1524.
ciclopropilmetilo 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-fenilo
1525.
ciclopropilmetilo 4-acetilfenilo
1526.
ciclopropilmetilo 4-carboxifenilo
1527.
ciclopropilmetilo 4-cianofenilo
1528.
ciclopropilmetilo 4-hidroxifenilo
1529.
ciclopropilmetilo 4-(O-benzy)-fenilo
1530.
ciclopropilmetilo 4-(2-metoxietoxi)-fenilo
1531.
ciclopropilmetilo 4-(CH2-N(CH3)2)-fenilo
1532.
ciclopropilmetilo 4-(NH-CO-NH2)-fenilo
1533.
ciclopropilmetilo 4-(metilsulfanil)-fenilo
1534.
ciclopropilmetilo 4-(fluorometilsulfanil)-fenilo
1535.
ciclopropilmetilo 4-(difluorometilsulfanil)-fenilo
1536.
ciclopropilmetilo 4-(trifluorometilsulfanil)-fenilo
1537.
ciclopropilmetilo 4-(metilsulfonil)-fenilo
1538.
ciclopropilmetilo 4-(N-metoxi-N-metil-amino)-fenilo
1539.
ciclopropilmetilo 4-(metoxiamino)-fenilo
1540.
ciclopropilmetilo 4-(etoxiamino)-fenilo
1541.
ciclopropilmetilo 4-(N-metilaminooxi)-fenilo
1542.
ciclopropilmetilo 4-(N,N-dimetilaminooxi)-fenilo
1543.
ciclopropilmetilo 4-(azetidin-1-il)-fenilo
1544.
ciclopropilmetilo 4-(2-metilazetidin-1-il)-fenilo
1545.
ciclopropilmetilo 4-((S)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo
1546.
ciclopropilmetilo 4-((R)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo
1547.
ciclopropilmetilo 4-(3-fluoroazetidin-1-il)-fenilo
1548.
ciclopropilmetilo 4-(3-metoxiazetidin-1-il)-fenilo
1549.
ciclopropilmetilo 4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-fenilo
1550.
ciclopropilmetilo 4-(pirrolidin-1-il)-fenilo
1551.
ciclopropilmetilo 4-(pirrolidin-2-il)-fenilo
No.
R1 Ar
1552.
ciclopropilmetilo 4-((S)-pirrolidin-2-il)-fenilo
1553.
ciclopropilmetilo 4-((R)-pirrolidin-2-il)-fenilo
1554.
ciclopropilmetilo 4-(pirrolidin-3-il)-fenilo
1555.
ciclopropilmetilo 4-((S)-pirrolidin-3-il)-fenilo
1556.
ciclopropilmetilo 4-((R)-pirrolidin-3-il)-fenilo
1557.
ciclopropilmetilo 4-(2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1558.
ciclopropilmetilo 4-((S)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1559.
ciclopropilmetilo 4-((R)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1560.
ciclopropilmetilo 4-(3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1561.
ciclopropilmetilo 4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1562.
ciclopropilmetilo 4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1563.
ciclopropilmetilo 4-(2,2-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1564.
ciclopropilmetilo 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1565.
ciclopropilmetilo 4-(2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
1566.
ciclopropilmetilo 4-((S)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
1567.
ciclopropilmetilo 4-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
1568.
ciclopropilmetilo 4-(3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
1569.
ciclopropilmetilo 4-((S)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
1570.
ciclopropilmetilo 4-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
1571.
ciclopropilmetilo 4-(1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo
1572.
ciclopropilmetilo 4-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo
1573.
ciclopropilmetilo 4-((R)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo
1574.
ciclopropilmetilo 4-(1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo
1575.
ciclopropilmetilo 4-((S)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo
1576.
ciclopropilmetilo 4-((R)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo
1577.
ciclopropilmetilo 4-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo
1578.
ciclopropilmetilo 4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo
1579.
ciclopropilmetilo 4-(2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
1580.
ciclopropilmetilo 4-((S)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
1581.
ciclopropilmetilo 4-((R)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
1582.
ciclopropilmetilo 4-(3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
1583.
ciclopropilmetilo 4-((S)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
1584.
ciclopropilmetilo 4-((R)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
1585.
ciclopropilmetilo 4-(2-oxopirrolidin-1-il)-fenilo
1586.
ciclopropilmetilo 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenilo
1587.
ciclopropilmetilo 4-(piperidin-1-il)-fenilo
1588.
ciclopropilmetilo 4-(2-metilpiperidin-1-il)-fenilo
No.
R1 Ar
1589.
ciclopropilmetilo 4-((S)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo
1590.
ciclopropilmetilo 4-((R)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo
1591.
ciclopropilmetilo 4-(piperazin-1-il)-fenilo
1592.
ciclopropilmetilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilo
1593.
ciclopropilmetilo 4-(morfolin-4-il)-fenilo
1594.
ciclopropilmetilo 4-(tiomorfolin-4-il)-fenilo
1595.
ciclopropilmetilo 4-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo
1596.
ciclopropilmetilo 4-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo
1597.
ciclopropilmetilo 4-(pirrol-1-il)-fenilo
1598.
ciclopropilmetilo 4-(pirrol-2-il)-fenilo
1599.
ciclopropilmetilo 4-(pirrol-3-il)-fenilo
1600.
ciclopropilmetilo 4-(1-metilpirrol-2-il)-fenilo
1601.
ciclopropilmetilo 4-(1-metilpirrol-3-il)-fenilo
1602.
ciclopropilmetilo 4-(furan-2-il)-fenilo
1603.
ciclopropilmetilo 4-(furan-3-il)-fenilo
1604.
ciclopropilmetilo 4-(tiofen-2-il)-fenilo
1605.
ciclopropilmetilo 4-(tiofen-3-il)-fenilo
1606.
ciclopropilmetilo 4-(5-propiltien-2-il)-fenilo
1607.
ciclopropilmetilo 4-(pirazol-1-il)-fenilo
1608.
ciclopropilmetilo 4-(pirazol-3-il)-fenilo
1609.
ciclopropilmetilo 4-(pirazol-4-il)-fenilo
1610.
ciclopropilmetilo 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenilo
1611.
ciclopropilmetilo 4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-fenilo
1612.
ciclopropilmetilo 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-fenilo
1613.
ciclopropilmetilo 4-(1H-imidazol-2-il)-fenilo
1614.
ciclopropilmetilo 4-(imidazol-1-il)-fenilo
1615.
ciclopropilmetilo 4-(1-metilimidazol-2-il)-fenilo
1616.
ciclopropilmetilo 4-(oxazol-2-il)-fenilo
1617.
ciclopropilmetilo 4-(oxazol-4-il)-fenilo
1618.
ciclopropilmetilo 4-(oxazol-5-il)-fenilo
1619.
ciclopropilmetilo 4-(isoxazol-3-il)-fenilo
1620.
ciclopropilmetilo 4-(isoxazol-4-il)-fenilo
1621.
ciclopropilmetilo 4-(isoxazol-5-il)-fenilo
1622.
ciclopropilmetilo 4-([1,2,3]-triazol-1-il)-fenilo
1623.
ciclopropilmetilo 4-([1,2,4]-triazol-1-il)-fenilo
1624.
ciclopropilmetilo 4-([1,2,3]-triazol-2-il)-fenilo
1625.
ciclopropilmetilo 4-(4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo
No.
R1 Ar
1626.
ciclopropilmetilo 4-([1,2,4]-triazol-4-il)-fenilo
1627.
ciclopropilmetilo 4-(2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo
1628.
ciclopropilmetilo 4-(4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo
1629.
ciclopropilmetilo 4-(2-metil-2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo
1630.
ciclopropilmetilo 4-([1,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenilo
1631.
ciclopropilmetilo 4-([1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenilo
1632.
ciclopropilmetilo 4-([1,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenilo
1633.
ciclopropilmetilo 4-([1,2,3]-oxadiazol-4-il)-fenilo
1634.
ciclopropilmetilo 4-([1,2,3]-oxadiazol-5-il)-fenilo
1635.
ciclopropilmetilo 4-([1,2,3]-tiadiazol-4-il)-fenilo
1636.
ciclopropilmetilo 4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilo
1637.
ciclopropilmetilo 4-(tetrazol-1-il)-fenilo
1638.
ciclopropilmetilo 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenilo
1639.
ciclopropilmetilo 4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenilo
1640.
ciclopropilmetilo 4-furazan-3-il-fenilo
1641.
ciclopropilmetilo 4-(pirid-2-il)-fenilo
1642.
ciclopropilmetilo 4-(pirid-3-il)-fenilo
1643.
ciclopropilmetilo 4-(pirid-4-il)-fenilo
1644.
ciclopropilmetilo 4-(pirimidin-2-il)-fenilo
1645.
ciclopropilmetilo 4-(pirimidin-4-il)-fenilo
1646.
ciclopropilmetilo 4-(pirimidin-5-il)-fenilo
1647.
ciclopropilmetilo 5-isopropiltiofen-2-ilo
1648.
ciclopropilmetilo 2-clorotiofen-5-ilo
1649.
ciclopropilmetilo 2,5-diclorotiofen-4-ilo
1650.
ciclopropilmetilo 2,3-diclorotiofen-5-ilo
1651.
ciclopropilmetilo 2-cloro-3-nitrotiofen-5-ilo
1652.
ciclopropilmetilo 2-(fenilsulfonil)-tiofen-5-ilo
1653.
ciclopropilmetilo 2-(piridin-2-il)tiofen-5-ilo
1654.
ciclopropilmetilo 2-(5-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-tiofen-5-ilo
1655.
ciclopropilmetilo 2-(2-metiltiazol-4-il)-tiofen-5-ilo
1656.
ciclopropilmetilo 1-metil-1H-imidazol-4-ilo
1657.
ciclopropilmetilo 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo
1658.
ciclopropilmetilo 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo
1659.
ciclopropilmetilo tiazol-2-ilo
1660.
ciclopropilmetilo 4-metiltiazol-2-ilo
1661.
ciclopropilmetilo 4-isopropiltiazol-2-ilo
1662.
ciclopropilmetilo 4-trifluorometiltiazol-2-ilo
No.
R1 Ar
1663.
ciclopropilmetilo 5-metiltiazol-2-ilo
1664.
ciclopropilmetilo 5-isopropiltiazol-2-ilo
1665.
ciclopropilmetilo 5-trifluorometiltiazol-2-ilo
1666.
ciclopropilmetilo 2,4-dimetiltiazol-5-ilo
1667.
ciclopropilmetilo 2-acetamido-4-metiltiazol-5-ilo
1668.
ciclopropilmetilo 4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1669.
ciclopropilmetilo 5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1670.
ciclopropilmetilo 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1671.
ciclopropilmetilo 5-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1672.
ciclopropilmetilo 5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1673.
ciclopropilmetilo 4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1674.
ciclopropilmetilo 5-isopropil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1675.
ciclopropilmetilo 5-trifluorometil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1676.
ciclopropilmetilo [1,3,4]tiadiazol-2-ilo
1677.
ciclopropilmetilo 5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo
1678.
ciclopropilmetilo 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo
1679.
ciclopropilmetilo 5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo
1680.
ciclopropilmetilo 3-bromo-2-cloropirid-5-ilo
1681.
ciclopropilmetilo 2-(4-morfolino)-pirid-5-ilo
1682.
ciclopropilmetilo 2-fenoxipirid-5-ilo
1683.
ciclopropilmetilo (2-isopropil)-pirimidin-5-ilo
1684.
ciclopropilmetilo (5-isopropil)-pirimidin-2-ilo
1685.
ciclopropilmetilo 8-quinolilo
1686.
ciclopropilmetilo 5-isoquinolilo
1687.
ciclopropilmetilo 2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo
1688.
ciclopropilmetilo 5-cloro-3-metilbenzotiofen-2-ilo
1689.
ciclopropilmetilo 3,4-dihidro-4-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo
1690.
ciclopropilmetilo benzotiazol-6-ilo
1691.
ciclopropilmetilo benzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo
1692.
ciclopropilmetilo 5-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo
1693.
ciclopropilmetilo 7-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo
1694.
ciclopropilmetilo benzo[2,1,3]tiadiazol-4-ilo
1695.
alilo 4-metilfenilo
1696.
alilo 4-etilfenilo
1697.
alilo 4-propilfenilo
1698.
alilo 4-isopropilfenilo
1699.
alilo 4-sec-butilfenilo
No.
R1 Ar
1700.
alilo 4-isobutilfenilo
1701.
alilo 4-(1,1-dimetilpropil)-fenilo
1702.
alilo 4-vinilfenilo
1703.
alilo 4-isopropenilfenilo
1704.
alilo 4-fluorofenilo
1705.
alilo 4-clorofenilo
1706.
alilo 4-bromofenilo
1707.
alilo 4-(fluorometil)fenilo
1708.
alilo 3-(fluorometil)fenilo
1709.
alilo 2-(fluorometil)fenilo
1710.
alilo 4-(difluorometil)fenilo
1711.
alilo 3-(difluorometil)fenilo
1712.
alilo 2-(difluorometil)fenilo
1713.
alilo 4-(trifluorometil)fenilo
1714.
alilo 3-(trifluorometil)fenilo
1715.
alilo 2-(trifluorometil)fenilo
1716.
alilo 4-(1-fluoroetil)-fenilo
1717.
alilo 4-((S)-1-fluoroetil)-fenilo
1718.
alilo 4-((R)-1-fluoroeti)-fenilo
1719.
alilo 4-(2-fluoroetil)-fenilo
1720.
alilo 4-(1,1-difluoroetil)-fenilo
1721.
alilo 4-(2,2-difluoroetil)-fenilo
1722.
alilo 4-(2,2,2-trifluoroetil)-fenilo
1723.
alilo 4-(3-fluoropropil)-fenilo
1724.
alilo 4-(2-fluoropropil)-fenilo
1725.
alilo 4-((S)-2-fluoropropil)-fenilo
1726.
alilo 4-((R)-2-fluoropropil)-fenilo
1727.
alilo 4-(3,3-difluoropropil)-fenilo
1728.
alilo 4-(3,3,3-trifluoropropil)-fenilo
1729.
alilo 4-(1-fluoro-1-metiletil)-fenilo
1730.
alilo 4-(2-fluoro-1-metiletil)-fenilo
1731.
alilo 4-((S)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo
1732.
alilo 4-((R)-2-fluoro-1-metiletil)-fenilo
1733.
alilo 4-(2,2-difluoro-1-metitetil)-fenilo
1734.
alilo 4-((S)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo
1735.
alilo 4-((R)-2,2-difluoro-1-metiletil)-fenilo
1736.
alilo 4-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo
No.
R1 Ar
1737.
alilo 4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo
1738.
alilo 4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-fenilo
1739.
alilo 4-(2-fluoro-1-fluorometiletil)-fenilo
1740.
alilo 4-(1-difluorometil-2,2-difluoroetil)-fenilo
1741.
alilo 4-(1,1-dimetil-2-fluoroetil)-fenilo
1742.
alilo 4-metoxifenilo
1743.
alilo 4-etoxifenilo
1744.
alilo 4-propoxifenilo
1745.
alilo 4-isopropoxifenilo
1746.
alilo 4-butoxifenilo
1747.
alilo 4-(fluorometoxi)-fenilo
1748.
alilo 4-(difluorometoxi)-fenilo
1749.
alilo 4-(trifluorometoxi)-fenilo
1750.
alilo 3-(trifluorometoxi)-fenilo
1751.
alilo 4-(2-fluoroetoxi)-fenilo
1752.
alilo 4-(2,2-difluoroetoxi)-fenilo
1753.
alilo 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo
1754.
alilo 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilo
1755.
alilo 4-ciclopropilfenilo
1756.
alilo 4-ciclobutilfenilo
1757.
alilo 4-ciclopentilfenilo
1758.
alilo 4-(2,2-difluorociclopropil)-fenilo
1759.
alilo 3,4-difluorofenilo
1760.
alilo 4-bromo-3-fluorofenilo
1761.
alilo 4-bromo-2-fluorofenilo
1762.
alilo 4-bromo-2,5-difluorofenilo
1763.
alilo 2-fluoro-4-isopropilfenilo
1764.
alilo 3-fluoro-4-isopropilfenilo
1765.
alilo 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenilo
1766.
alilo 4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-fenilo
1767.
alilo 4-acetilfenilo
1768.
alilo 4-carboxifenilo
1769.
alilo 4-cianofenilo
1770.
alilo 4-hidroxifenilo
1771.
alilo 4-(O-bencil)-fenilo
1772.
alilo 4-(2-metoxietoxi)-fenilo
1773.
alilo 4-(CH2-N(CH3)2)-fenilo
No.
R1 Ar
1774.
alilo 4-(NH-CO-NH2)-fenilo
1775.
alilo 4-(metilsulfanil)-fenilo
1776.
alilo 4-(fluorometilsulfanil)-fenilo
1777.
alilo 4-(difluorometilsulfanil)-fenilo
1778.
alilo 4-(trifluorometilsulfanil)-fenilo
1779.
alilo 4-(metilsulfonil)-fenilo
1780.
alilo 4-(N-metoxi-N-metil-amino)-fenilo
1781.
alilo 4-(metoxiamino)-fenilo
1782.
alilo 4-(etoxiaminoxifenilo
1783.
alilo 4-(N-metilaminooxi)-fenilo
1784.
alilo 4-(N,N-dimetilaminooxi)-fenilo
1785.
alilo 4-(azetidin-1-il)-fenilo
1786.
alilo 4-(2-metilazetidin-1-il)-fenilo
1787.
alilo 4-((S)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo
1788.
alilo 4-((R)-2-metilazetidin-1-il)-fenilo
1789.
alilo 4-(3-fluoroazetidin-1-il)-fenilo
1790.
alilo 4-(3-metoxiazetidin-1-il)-fenilo
1791.
alilo 4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-fenilo
1792.
alilo 4-(pirrolidin-1-il)-fenilo
1793.
alilo 4-(pirrolidin-2-il)-fenilo
1794.
alilo 4-((S)-pirrolidin-2-il)-fenilo
1795.
alilo 4-((R)-pirrolidin-2-il)-fenilo
1796.
alilo 4-(pirrolidin-3-il)-fenilo
1797.
alilo 4-((S)-pirrolidin-3-il)-fenilo
1798.
alilo 4-((R)-pirrolidin-3-il)-fenilo
1799.
alilo 4-(2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1800.
alilo 4-((S)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1801.
alilo 4-((R)-2-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1802.
alilo 4-(3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1803.
alilo 4-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1804.
alilo 4-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1805.
alilo 4-(2,2-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1806.
alilo 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-fenilo
1807.
alilo 4-(2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
1808.
alilo 4-((S)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
1809.
alilo 4-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
1810.
alilo 4-(3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
No.
R1 Ar
1811.
alilo 4-((S)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
1812.
alilo 4-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)-fenilo
1813.
alilo 4-(1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo
1814.
alilo 4-((S)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo
1815.
alilo 4-((R)-1-metilpirrolidin-2-il)-fenilo
1816.
alilo 4-(1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo
1817.
alilo 4-((S)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo
1818.
alilo 4-((R)-1-metilpirrolidin-3-il)-fenilo
1819.
alilo 4-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo
1820.
alilo 4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)-fenilo
1821.
alilo 4-(2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
1822.
alilo 4-((S)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
1823.
alilo 4-((R)-2-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
1824.
alilo 4-(3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
1825.
alilo 4-((S)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
1826.
alilo 4-((R)-3-trifluorometilpirrolidin-1-il)-fenilo
1827.
alilo 4-(2-oxopirrolidin-1-il)-fenilo
1828.
alilo 4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-fenilo
1829.
alilo 4-(piperidin-1-il)-fenilo
1830.
alilo 4-(2-metilpiperidin-1-il)-fenilo
1831.
alilo 4-((S)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo
1832.
alilo 4-((R)-2-metilpiperidin-1-il)-fenilo
1833.
alilo 4-(piperazin-1-il)-fenilo
1834.
alilo 4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenilo
1835.
alilo 4-(morfolin-4-il)-fenilo
1836.
alilo 4-(tiomorfolin-4-il)-fenilo
1837.
alilo 4-(1-oxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo
1838.
alilo 4-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-fenilo
1839.
alilo 4-(pirrol-1-il)-fenilo
1840.
alilo 4-(pirrol-2-il)-fenilo
1841.
alilo 4-(pirrol-3-il)-fenilo
1842.
alilo 4-(1-metilpirrol-2-il)-fenilo
1843.
alilo 4-(1-metilpirrol-3-il)-fenilo
1844.
alilo 4-(furan-2-il)-fenilo
1845.
alilo 4-(furan-3-il)-fenilo
1846.
alilo 4-(tiofen-2-il)-fenilo
1847.
alilo 4-(tiofen-3-il)-fenilo
No.
R1 Ar
1848.
alilo 4-(5-propiltien-2-il)-fenilo
1849.
alilo 4-(pirazol-1-il)-fenilo
1850.
alilo 4-(pirazol-3-il)-fenilo
1851.
alilo 4-(pirazol-4-il)-fenilo
1852.
alilo 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenilo
1853.
alilo 4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-fenilo
1854.
alilo 4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-fenilo
1855.
alilo 4-(1H-imidazol-2-il)-fenilo
1856.
alilo 4-(imidazol-1-il)-fenilo
1857.
alilo 4-(1-metilimidazol-2-il)-fenilo
1858.
alilo 4-(oxazol-2-il)-fenilo
1859.
alilo 4-(oxazol-4-il)-fenilo
1860.
alilo 4-(oxazol-5-il)-fenilo
1861.
alilo 4-(isoxazol-3-il)-fenilo
1862.
alilo 4-(isoxazol-4-il)-fenilo
1863.
alilo 4-(isoxazol-5-il)-fenilo
1864.
alilo 4-([1,2,3]-triazol-1-il)-fenilo
1865.
alilo 4-([1,2,4]-triazol-1-il)-fenilo
1866.
alilo 4-([1,2,3]-triazol-2-il)-fenilo
1867.
alilo 4-(4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo
1868.
alilo 4-([1,2,4]-triazol-4-il)-fenilo
1869.
alilo 4-(2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo
1870.
alilo 4-(4-metil-4H-[1,2,4]-triazol-3-il)-fenilo
1871.
alilo 4-(2-metil-2H-[1,2,3]-triazol-4-il)-fenilo
1872.
alilo 4-([1,3,4]-oxadiazol-2-il)-fenilo
1873.
alilo 4-([1,2,4]-oxadiazol-3-il)-fenilo
1874.
alilo 4-([1,2,4]-oxadiazol-5-il)-fenilo
1875.
alilo 4-([1,2,3]-oxadiazol-4-il)-fenilo
1876.
alilo 4-([1,2,3]-oxadiazol-5-il)-fenilo
1877.
alilo 4-([1,2,3]-tiadiazol-4-il)-fenilo
1878.
alilo 4-(1H-tetrazol-5-il)-fenilo
1879.
alilo 4-(tetrazol-1-il)-fenilo
1880.
alilo 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-fenilo
1881.
alilo 4-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenilo
1882.
alilo 4-furazan-3-il-fenilo
1883.
alilo 4-(pirid-2-il)-fenilo
1884.
alilo 4-(pirid-3-il)-fenilo
No.
R1 Ar
1885.
alilo 4-(pirid-4-il)-fenilo
1886.
alilo 4-(pirimidin-2-il)-fenilo
1887.
alilo 4-(pirimidin-4-il)-fenilo
1888.
alilo 4-(pirimidin-5-il)-fenilo
1889.
alilo 5-isopropiltiofen-2-ilo
1890.
alilo 2-clorotiofen-5-ilo
1891.
alilo 2,5-diclorotiofen-4-ilo
1892.
alilo 2,3-diclorotiofen-5-ilo
1893.
alilo 2-cloro-3-nitrotiofen-5-ilo
1894.
alilo 2-(fenilsulfonil)-tiofen-5-ilo
1895.
alilo 2-(piridin-2-il)tiofen-5-ilo
1896.
alilo 2-(5-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-tiofen-5-ilo
1897.
alilo 2-(2-metiltiazol-4-il)-tiofen-5-ilo
1898.
alilo 1-metil-1H-imidazol-4-ilo
1899.
alilo 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo
1900.
alilo 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo
1901.
alilo tiazol-2-ilo
1902.
alilo 4-metiltiazol-2-ilo
1903.
alilo 4-isopropiltiazol-2-ilo
1904.
alilo 4-trifluorometiltiazo)-2-ilo
1905.
alilo 5-metiltiazol-2-ilo
1906.
alilo 5-isopropiltiazol-2-ilo
1907.
alilo 5-trifluorometiltiazol-2-ilo
1908.
alilo 2,4-dimetiltiazol-5-ilo
1909.
alilo 2-acetamido-4-metiltiazol-5-ilo
1910.
alilo 4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1911.
alilo 5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1912.
alilo 4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1913.
alilo 5-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1914.
alilo 5-trifluorometil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1915.
alilo 4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1916.
alilo 5-isopropil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-yi
1917.
alilo 5-trifluorometil-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilo
1918.
alilo [1,3,4]tiadiazol-2-ilo
1919.
alilo 5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo
1920.
alilo 5-isopropil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo
1921.
alilo 5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo
No.
R1 Ar
1922.
alilo 3-bromo-2-cloropirid-5-ilo
1923.
alilo 2-(4-morfolino)-pirid-5-ilo
1924.
alilo 2-fenoxipirid-5-ilo
1925.
alilo (2-isopropil)-pirimidin-5-ilo
1926.
alilo (5-isopropil)-pirimidin-2-ilo
1927.
alilo 8-quinolilo
1928.
alilo 5-isoquinolilo
1929.
alilo 2-(trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo
1930.
alilo 5-cloro-3-metilbenzotiofen-2-ilo
1931.
alilo 3,4-dihidro-4-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazinilo
1932.
alilo benzotiazol-6-ilo
1933.
alilo benzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo
1934.
alilo 5-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo
1935.
alilo 7-clorobenzo[2,1,3]oxadiazol-4-ilo
1936.
alilo benzo[2,1,3]tiadiazol-4-ilo
1937.
alilo 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazolilo
Los compuestos I de la presente invención pueden sintetizarse como se delinea en las rutas A, y B más abajo.
imagen3
10 Esquema 1:
En el esquema 1, A, Ar, G, n, R2, y R4 son como se definió más arriba. R’ es R1 o es un precursor de R1.
Ruta A
En la ruta A, el compuesto amino (II-1) se hace reaccionar con un derivado de ácido sulfónico para dar la
sulfonamida (I-1) (E = NH). Un derivado de ácido sulfónico adecuado es por ejemplo el cloruro de sulfonilo Ar-SO2Cl. 15 La reacción de sulfonación se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base de acuerdo con procedimientos estándar en la técnica. En la reacción representada en el esquema 1 anterior, la sulfonación tiene lugar bajo las condiciones de reacción que son habituales para la preparación de compuestos de arilsulfonamida o ésteres arilsulfónicos, respectivamente, y los cuales se describen por ejemplo, en J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1985 página 444ff y the literature cited therein, European J. Org. Chem. 2002 (13), pp. 2094-2108, Tetrahedron 2001, 57 (27) pp. 5885-5895, Bioorganic y Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp. 835-838 y Synthesis 2000 (1), pp. 103-108. La reacción habitualmente tiene lugar en un solvente inerte, por ejemplo en un éter, tal como dietiléter, diisopropíl éter, metilo tert-butíl o tetrahidrofurano, un halohidrocarburo, tal como diclorometano, un hidrocarburo alifático o cicloalifático, tal como pentano, hexano o ciclohexano, o un hidrocarburo aromático, tal como tolueno, xileno, cumeno y similares, o en una mezcla de los solventes antes mencionados. La reacción con Cl-SO2-Ar se lleva a cabo habitualmente en la presencia de una base auxiliar. Bases adecuadas son bases inorgánicas, como carbonate de sodio o carbonato de potasio o hidrogenocarbonato o hidrogenocarbonato de potasio, y bases orgánicas, por ejemplo, trialquilaminas, tales como trietilamina o compuestos de piridina, tales como piridina, lutidina y similares. Estos últimos compuestos pueden al mismo tiempo servir como solventes. La base auxiliar se emplea habitualmente en al menos cantidades equimolares, con base en el compuesto amina (II-1).
Antes de la reacción de sulfonación, el radical NH2 puede convertirse en un grupo NR5’ , en el cual R5' tiene significados diferentes de hidrógeno los cuales se especifican para R5 (no mostrado en el esquema 1).
Si en la sulfonamida resultante (I'-1) R' no está el radical deseado R1 sino un precursor del mismo, el compuesto puede ser modificado como se esquematiza más abajo para obtener el sustituyente deseado R1. Un precursor es un radical que puede ser retirado fácilmente y reemplazado por el grupo R1 deseado, o que puede ser modificado para dar R1. El precursor también puede ser un grupo protector de N.
Si R’ es alilo, el grupo alilo puede ser escindido para obtener un compuesto donde R' es hidrógeno. La escisión del grupo alilo se logra, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto (I'-1) [R'= alilo] con un agente atrapador de alilo, tal como un ácido mercaptobenzoico o ácido 1,3-dimetilbarbitúrico, en presencia de cantidades catalíticas de compuestos de paladio (0) o compuestos de paladio que son capaces de formar un compuesto de paladio (0) bajo las condiciones de reacción, por ejemplo, dicloruro de paladio, tetraquis (trifenilfosfin)-paladio (0) o tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0), ventajosamente en combinación con ligandos de fosfina, por ejemplo, triarilfosfinas, tales como trifenilfosfina, trialquilfosfinas, tales como tributilfosfina y cicloalquilfosfinas, tales como triciclohexilfosfina, y especialmente con ligandos quelato de fosfina, tales como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil o 1,4-bis(difenilfosfino)butano, utilizando métodos conocidos en la literatura (con respecto a la eliminación del N-alilo en presencia de ácido mercaptobenzoico, véase WO 94/24088, con respecto a la eliminación en presencia de ácido 1,3-dimetilbarbitúrico, véase J. Am. Chem. Soc. 2001, 123 (28), pp. 6801-6808 y J. Org. Chem 2002, 67(11) pp. 3718-3723). Alternativamente, la escisión del N-alilo también puede efectuarse haciendo reaccionar en presencia de compuestos de rodio, tales como tris(trifenilfosfin)clororhodio (I), utilizando métodos conocidos en la literatura (véase
J. Chem. Soc., Perkin Transaction I: Organic y Bio-Organic Chemistry 1999 (21) pp. 3089-3104 y Tetrahedron Asymmetry 1997, 8(20), pp. 3387 -3391).
Si R’ es bencilo, este sustituyente también puede ser escindido para obtener un compuesto (I'-1) donde R' es H. Las condiciones de reacción para la escisión son conocidas en la técnica. Típicamente, el grupo bencilo se elimina mediante una reacción de hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado de Pd, tal como Pd sobre carbono o hidróxido de paladio.
R' también puede ser un grupo protector. El grupo protector puede retirarse para producir un compuesto (I'-1) donde R' es H. Grupos protectores adecuados son conocidos en la técnica y son, por ejemplo, seleccionados de tertbutoxicarbonilo (boc), benciloxicarbonilo (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), trifenilmetilo (Trt) y nitrobencenosulfenilo (Nps). Un grupo protector preferido es boc. Los grupos protectores pueden eliminarse por métodos conocidos, tales como tratamiento de la amina protegida con un ácido, por ejemplo un ácido halógeno, tal como HCl o HBr, o ácido trifluoroacético, o por hidrogenación, opcionalmente en la presencia de un catalizador de Pd.
El compuesto resultante, donde R' es H, pueden hacerse reaccionar entonces, de una manera conocida, en el sentido de una alquilación, con un compuesto R1-X. En este compuesto, R1 es C1-C4-alquilo, C3-C6 cicloalquilo, C1C4-haloalquilo, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo o C3-C6-cicloalquilo-C1-C4-alquilo, y X es un grupo saliente desplazable nucleofílicamente, por ejemplo, halógeno, trifluoroacetato, alquilsulfonato, arilsulfonato alquilsulfato y similares. Las condiciones de reacción que se requieren para la alquilación han sido divulgadas adecuadamente, por ejemplo, en Bioorganic y Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp. 2443-2446 y también 2002, 12 (5), pp 1917-1919.
La alquilación también puede lograrse, en el sentido de una aminación reductiva, haciendo reaccionar el compuesto (I'-1), donde R' = H, con una cetona o aldehído adecuado en la presencia de un agente reductor, por ejemplo en la presencia de un borohidruro tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. La persona experimentada está familiarizada con las condiciones de reacción que se requieren para una
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aminación reductiva, por ejemplo, de Bioorganic y Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp. 795-798 y 12(7) pp. 1269-1273.
En caso de que R' sea hidrógeno, la sulfonamida resultante (I'-1) puede hacerse reaccionar adicionalmente con un haluro de acilo para obtener un compuesto de la fórmula I en donde R1 es C1-C3-alquilcarbonilo. El grupo carbonilo en estos compuestos puede reducirse con diborano para obtener compuestos de la fórmula general I, donde R1 es C2-C4-alquilo. El grupo carbonilo también puede hacerse reaccionar con un agente fluorante para obtener un compuesto I, donde R1 es 1,1-difluoroalquilol. La acilación y la reducción pueden lograrse por métodos estándar, que se discuten en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York 1985, p.370 y 373 (acilación) y p. 1099 f. y en la literature citada en esta publicación (con respecto a la acilación, véase también Synth. Commun. 1986, 16, p. 267, y con respecto a la reducción véase también J. Heterocicl. Chem. 1979, 16, p. 1525).
Ruta B
En la ruta B, el compuesto bromo sustituido (II-2) se hace reaccionar con una sulfonamida apropiada ArSO2NHR5 para dar la sulfonamida (I'-1). La reacción se lleva a cabo generalmente bajo condiciones de activación, por ejemplo, bajo condiciones de microondas. Puede utilizarse también catalizadores de Pd, especialmente Pd (0), o de Cu para el acoplamiento (véase, por ejemplo Org. Lett. 2000, 2, 1101; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043; Org. Lett. 2003, 5. 4373; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3385). Ejemplos de catalizadores de Pd (0) adecuado son tetraquis (trifenilfosfin)paladio (0) y Pd2(dba)3 (tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0)), que se utilizan habitualmente en presencia de una fosfina tri (sustituida), por ejemplo, una triarilfosfina tal como trifenilfosfina, tritolilfosfina o xantfos, tri(ciclo) alquilfosfina tal como tris-n-butilfosfina, tris(tert-butil) fosfina o tris (ciclohexilfosfina). Esta ruta es especialmente útil en casos donde el cloruro de sulfonilo correspondiente no está disponible.
Alternativamente, el sustituyente bromo puede ser reemplazado por un sustituyente amino, por ejemplo, haciendo reaccionar con una benzofenona imina o con bis(trimetilsilil)amida de litio en la presencia de un compuesto de paladio (0) tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) en presencia de una fosfina tri(sustituida), por ejemplo, una triarilfosfina tal como trifenilfosfina o tritolilfosfina, tri(ciclo)alquilfosfina tal como tris-n-butilfosfina, tris (tertbutil)fosfina o tris(ciclohexilfosfina), preferiblemente en presencia de una base tal como hidruro de sodio de acuerdo con el método descrito en (véase por ejemplo J. Org. Chem., 68 (2993) pp 8274-8276, J. Org. Chem. 2000, 65, 2612). El compuesto amino resultante puede ser sometido a la reacción de sulfonación de la ruta A.
El sustituyente Ar puede variarse bien utilizando diferentes cloruros de sulfonilo o modificando los sustituyentes del grupo cíclico Ar después de la formación de la sulfonamida (I'-1) por métodos conocidos. Por ejemplo, un sustituyente de bromo del grupo Ar puede reemplazarse por un grupo pirrolidinilo enlazado a N de acuerdo con el procedimiento descrito en Tetrahedron Asym. 1999, 10, 1831. Un sustituyente de bromo del grupo Ar puede reemplazarse por un grupo isopropenilo de acuerdo con un acoplamiento de Stille, donde el compuesto de bromo se hace reaccionar con un estannato de alquenil tributilo en presencia de un catalizador de acoplamiento de Pd apropiado, por ejemplo, tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (véase, por ejemplo, Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545 y Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665). El grupo isopropenilo puede ser convertido en el grupo isopropilo por métodos de hidrogenación conocidos.
Los compuestos de la fórmula (II) (II-1 y II-2) puede sintetizarse como se muestra más abajo.
1. Síntesis de los compuestos (II-1)
Esquema 2 En el esquema 2, A, G, n y R’ son como se definió más arriba.
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La conversión del ácido (III) en su éster metílico (IV) se lleva a cabo mediante técnicas estándar, por ejemplo, como se describe en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, página 348ff. Por ejemplo, el ácido se transforma en el correspondiente cloruro de ácido, por ejemplo por reacción con SOCl2. El cloruro se convierte luego en el éster por reacción con metanol.
La reducción en la etapa (ii) se lleva a cabo adecuadamente bajo condiciones estándar para la conversión de ésteres carboxílicos en alcoholes. Las condiciones de reacción apropiadas y los agentes reductores se describen, por ejemplo, en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, página1093ff. Agentes reductores típicos son hidruros metálicos e hidruros complejos. Ejemplos de hidruros metálicos adecuados incluyen BH3, 9-BBN, AlH3 y AlH(i-Bu)2, DIBAL-H), preferiblemente en presencia de solventes complejantes tales como el tetrahidrofurano y el dietiléter . Los híbridos complejos son por ejemplo, NaBH4, LiAlH4 y LiAlH (OR)3, donde R es C1C4 alquilo, tales como metilo, etilo, isobutilo o tert-butilo. Un agente reductor preferido es LiAlH4. La reacción se lleva a cabo adecuadamente en solventes de complejamiento, tales éteres de cadena abierta y cíclicos, por ejemplo, tetrahidrofurano, dietiléter, dipropiléter, diisopropiléter, dibutiléter y metilbutiléter. Un solvente preferido es tetrahidrofurano.
En la etapa de mesilación (iii) la funcionalidad alcohol se convierte en un mejor grupo saliente. La mesilación se lleva a cabo bajo condiciones estándar, por ejemplo, haciendo reaccionar el alcohol con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base. Bases adecuadas son, entre otros alquilaminas tales como dietilo amina, trietilo amina y etilo diisopropilamina. En esta etapa, otras funcionalidades que representan buenos grupos salientes, tales como trifluoroacetato, otros alquilsulfonatos, arilsulfonatos, por ejemplo tocilatos, alquilsulfatos y el mismo tocilato, pueden introducirse en vez del grupo metanosulfonilo.
En la etapa de ciclización (iv), el compuesto (VI) o un derivado adecuado del mismo se hace reaccionar con una amina primaria NH2R’. En el caso de que la amina primaria sea un líquido, también puede utilizarse como solvente, no siendo necesario un solvente adicional. Si la amina es viscosa o en un sólido, la reacción se lleva a cabo ventajosamente en un solvente adecuado.
La reacción de la etapa (v) toma lugar bajo las condiciones de reacción que son habituales para una reacción de nitración sobre un radical aromático y que se describen, por ejemplo, en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, página 468ff, Tetrahedron 1999, 55(33), pp. 10243-10252, J. Med. Chem. 1997, 40(22), pp. 3679-3686 y Synthetic Communications, 1993, 23(5), pp. 591-599. Por ejemplo, el compuesto (VII) se hace reaccionar con ácido nítrico concentrado o un nitrato, tal como nitrato de potasio o sodio en presencia de ácido sulfúrico concentrado. El producto resultante (VIII) puede estar en la forma de regioisómeros diferentes (por ejemplo, oto, meta o para, sí A es fenilo o un hetarilo de 6 miembros. En el caso de que A sea fenilo o un hetarilo de 6 miembros, generalmente predomina el compuesto para-nitro. Sin embargo, también puede obtenerse algo de producto orto, mientras que el producto metano se produce del todo o solamente en cantidades despreciables. Al separar los productos orto y para, los compuestos de fórmula I, donde A es un arilo o hetarilo con enlace 1-4 así como los compuestos 1, donde A es arilo o hetarilo con enlace 1,2, son accesibles a través de la ruta de reacción mostrada en el esquema 2.
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En la etapa (vi), el grupo nitro en (VIII) se reduce a un grupo NH2. Subsecuentemente, el grupo NH2 puede convertirse en un grupo -NR5’, en el cual R5’ tiene los significados diferentes de hidrógeno que se especifican para R5. Las condiciones de reacción que son requeridas para la etapa (vi) corresponden a las condiciones habituales para la reducción de grupos nitro aromáticos las cuales han sido descritas extensamente en la literatura (véase, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., J. Wiley & Sons, New-York, 1985, p. 1183 y la literatura citada en esta referencia). La reducción se logra, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto nitro (VII) con un metal tal como hierro, zinc o estaño bajo condiciones de reacción ácidas, esto es, utilizando hidrógeno naciente, utilizando un hidruro complejo tal como hidruro de aluminio y litio o borohidruro de sodio, preferiblemente en presencia de compuestos de un metal de transición de níquel o cobalto tal como NiCl2 (P(fenil)3)2 o CoCl2 (véase Ono et al. Chem, Ind. (London), 1983 p. 480), o utilizando NaBH2S3 (véase Lanlacette et al. Can. J. Chem. 49, 1971,
p. 2990), siendo posible llevar a cabo estas reacciones dependiendo del reactivo dado, en sustancia o en un solvente o diluyente. Alternativamente, la reducción puede llevarse a cabo con hidrógeno en la presencia de un catalizador de un metal de transición, por ejemplo, utilizando hidrógeno en la presencia de catalizadores basados en platino, paladio, níquel, rutenio o rodio. Los catalizadores pueden contener el metal de transición en forma elemental
o en la forma de un compuesto complejo, de una sal o de un óxido del metal de transición, siendo posible, para el propósito de la modificación de la actividad, utilizar coligandos habituales, por ejemplo, compuestos de fosfina orgánicos, tales como trifenilfosfina, triciclohexilfosfina, o tri-N-butilfosfinas o fosfitos. El catalizador se emplea habitualmente en cantidades que van desde 0.001 hasta 1 mol por mol de compuesto nitro, calculado como el metal catalizador. En una variante preferida, la reacción se efectúa utilizando cloruro de estaño (II) en analogía con los métodos descritos en Bioorganic y Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp. 1917-1919 y J. Med. Chem. 2002, 45(21), pp. 4679-4688. La reacción de VII con cloruro de estaño (II) se lleva a cabo preferiblemente en un solvente orgánico inerte, preferiblemente un alcohol tal como metanol, etanol, isopropanol o butanol.
Para compuestos, donde n es 1 y A es fenileno (esto es, (I) es N-(pirrolidín-3-il)-fenil-sulfonamida), el compuesto de partida (III) es por ejemplo ácido (S) o (R) fenil-succínico comercialmente disponible o una mezcla racémica de los mismos. Partiendo del compuesto enantiomericamente puro (S) o (R) pueden obtenerse (S) o (R):
a) Isómero (S)
imagen1
En la etapa (i), el ácido (S) fenilsuccínico (II-S) comercialmente disponible se convierte en el éster metílico (III); este es reducido al alcohol (IV), el cual se hace reaccionar con cloruro de metilsulfonilo. La ciclización con una amina primaria da la fenil pirrolidina (VI). El grupo fenilo se nitra primero, luego se reduce el grupo nitro a una función amino la cual se hace reaccionar con cloruro de sulfonilo para dar la amida de sulfonilo deseada (I’-S).
a) Isómero (R)
El isómero (R) puede obtenerse en una forma análoga partiendo del ácido (R) fenilsuccínico comercialmente disponible (III-R):
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c) Mezclas isoméricas
La mezclas isoméricas de los compuestos I’-S e I’-R pueden obtenerse partiendo del racémico III o de una mezcla de III-S y III-R.
La persona experimentada en la técnica notará que la síntesis descrita en el esquema 2 también es adecuada para
10 la preparación de compuestos (II) y consecuentemente para compuestos (I), donde R2, R3 y R4 son diferentes de H, por ejemplo, partiendo del compuesto correspondientemente sustituido (III). Lo mismo se aplica a la síntesis de (I) enantiomericamente puro, el cual puede sintetizarse partiendo del enantiómero (III) correspondiente:
2. Síntesis de los compuestos (II-2)
Los compuestos de fórmula (II-2) pueden sintetizarse llevando a cabo en la etapa (v) el esquema 2 una
15 halogenación en vez de una nitración. Las reacciones de halogenación de grupos arilo y hetarilos son métodos estándar altamente conocidos y se discuten, por ejemplo, en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition página 476 ff.
4. Síntesis específicas
4.1 Síntesis específicas de compuestos, donde n es 5 (derivados de pirrolidinil sulfona).
20 4.1.1
Esquema 3:
imagen1
En el esquema 3, A y R3 son como se definió más arriba.
El anillo pirrolidina también es disponible por una cicloadición dipolar [3+2] de una azometina ilida no estabilizada
25 para formar un derivado 1-alquenilarilo o hetarilo (IX) (por ejemplo, un vinil benceno, R3 = H). Este procedimiento está descrito en J. Org. Chem 1987, 52, 235. El precursor de la ilida, la amina N(CH2Rb)(CH2SiMe3)(CH2OCH3) (X), está comercialmente disponible o puede sintetizarse a partir de NH2 (CH2Rb), Me3SiCH2Cl y HCHO en presencia de metanol.
El compuesto 1-alquenil-(etero)aromático (IX) puede sintetizarse, por ejemplo, mediante un acoplamiento de Stille de
30 un halógeno benceno, por ejemplo, un bromo benceno, con el correspondiente estannato de alquinil tributilo, tal como estannato de vinil o isobuteniltributilo, en presencia de un catalizador de acoplamiento de Pd apropiado, por ejemplo, tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (véase, por ejemplo, Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545 y Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665). Al escoger un isómero Stille especial (por ejemplo, cis-o trans-isobutenil tributil estannato), puede prepararse selectivamente la correspondiente cis o trans alquil fenil trans alquil fenil pirrolidina.
35 Alternativamente, el compuesto 1-alquenil-(hetero) aromático (IX) puede preparase mediante una reacción de Wittig de un aril aldehído con un reactivo de Wittig tal como PPh3=CHR (R es H, o C1-C3-alquilo). Las condiciones para la reacción de Wittig son bien conocidas en la técnica y son, por ejemplo, discutidas en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, página 845 ff. Ventajosamente, el compuesto 1-(hetero)alquenil-aromático (IX) porta adicionalmente un grupo nitro u otro sustituyente halógeno (X = NO2 o halógeno). En este caso, las etapas de
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reacción subsecuentes pueden llevarse a cabo como se delineó en la ruta A o B. Sí X = H, el anillo A puede ser nitrado primero tal como se describe en el esquema 2, etapa (v) y luego someterse a la reacción del esquema 2, etapa (vi) y del esquema 1, ruta A; o el anillo va a poder halogenarse y luego someterse al procedimiento de la ruta
B.
El grupo CH2Rb de la amina precursora corresponde de forma análoga bien al grupo deseado R1 del compuesto final I o es alternativamente un grupo escindible, tal como bencilo, el cual puede retirarse para dar la pirrolidina no sustituida en N. Esta última puede ser funcionalizada de forma subsecuente tal como se describe más arriba (véase ruta A).
La síntesis de las etarilpirrolidinas se describe, por ejemplo, en Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 2762-66; J. Heterociclic
Chemistry, 1996, 1995-2005; J. Heterociclic Chemistry, 2001, 38, 1039-1044; Tetrahedron Letters, 1992, 33, 44, 6607-10; Heterocicles, 1998, 48, 12, 2535-2541 siendo A piridileno. La síntesis de tiofeno y tiazol sustituidos con vinilo se describe por ejemplo, en Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665.
4.1.2
Esquema 4:
imagen1
Las fenilpirrolidinas también pueden prepararse mediante una cicloadición dipolar [3+2] de una asometín ilida no estabilizada a 1-alquinilbenceno (XII) (véase, por ejemplo Tetrahedron1996, 52, 59). La pirrolina resultante (XIII) o el producto final (I’) se hidrogena entonces a la pirrolidina correspondiente (XI). Sí la hidrogenación se lleva a cabo bajo condiciones quirales, por ejemplo, utilizando catalizadores quirales, pueden obtenerse los compuestos fenil pirrolidina enantiomericamente puros. Los catalizadores de hidrogenación quiral son bien conocidos en la técnica. La conversión subsecuente a la sulfonamida deseada puede llevarse a cabo tal como se describe en las rutas A o B.
4.1.3
Alternativamente, los compuestos hetarilpirrolidinilo pueden prepararse a partir de haluros de hetarilo los cuales se someten a un acoplamiento cruzado mediado por Pd con un compuesto organozinc pirrolidina. Este proceso se describe en mayor detalle más abajo en la ruta F. En esta alternativa, también, el haluro de hetarilo porta ventajosamente un grupo nitro. En este caso, la conversión a las sulfonamidas deseadas puede llevarse a cabo tal como se describe en la ruta A. Alternativamente, el haluro de hetarilo porta un átomo de halógeno. En este caso, la conversión a las sulfonamidas deseadas puede lograrse tal como se describe en la ruta B.
4.1.4
Los compuesto 1, donde n es 1, G es CH2, A es un arileno o un hetarileno con enlace 1,3 y E es NH pueden prepararse de forma similar comparado con el compuesto de enlace 1,4 a partir de una 3-aminoarilo o hetarilopirrolidina, a la cual se hace reaccionar con un cloruro de sulfonilo apropiado. Ventajosamente, el átomo de N del anillo de pirrolidina se protege mediante un grupo protector basado en uratano, tal como benciloxicarbonilo (cbz) y tert-butiloxicarbonilo (boc). Este grupo puede ser remplazado por el sustituyente R1 deseado tratando el compuesto con un ácido, tal como ácido clorhídrico, luego eliminando el grupo ácido, y luego introduciendo el sustituyente deseado tal como se describe en la ruta A.
La 3-aminoaril o hetaril-pirrolidina puede prepararse mediante una reacción de Heck donde una pirrolina protegida se hace reaccionar con 1-yodo-3-nitrobenceno bajo condiciones típicas de la reacción de Heck. La hidrogenación catalítica del doble enlace de la pirrolina y la reducción del grupo nitro de acuerdo con el procedimiento descrito en el esquema 2 producen el producto deseado.
Alternativamente, el compuesto 1-alquenilo-(hetero)aromático (IX) podría sintetizarse mediante una reacción de Wittig de un aril aldehído con un reactivo de Wittig tal como PPh3=CHR (R es H, o C1-C3-alquilo). Las condiciones para la reacción de Wittig son bien conocidas en la técnica y se discuten, por ejemplo, en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, página 845 ff.
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Ventajosamente, el compuestos 1-(hetero)alquenil-aromático (IX) porta adicionalmente un grupo nitro u otro sustituyente halógeno (X = NO2 o halógeno). En este caso, las etapas de reacción subsecuentes pueden llevarse a cabo tal como se delineó en la ruta A o B. Si X = H, el anillo A puede ser nitrado primero tal como se describe en el esquema 2, etapa (v) y luego sometido a la reacción del esquema dos, etapa (vi) y esquema 1, ruta A; o el anillo a puede halogenarse y luego someterse al procedimiento de la ruta B.
El grupo CH2Rb de la amina precursora corresponde ventajosamente con el grupo deseado R1 del compuesto final I
o es alternativamente un grupo escindible, tal como bencilo, el cual puede ser eliminado para dar la pirrolidina no sustituida en N. Esta última puede ser funcionalizada subsecuentemente tal como se describió más arriba (véase ruta A).
La síntesis de las hetarrilpirrolidonas está descrita por ejemplo en Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 2762-66; J. Heterociclic Chemistry, 1996, 1995-2005; J. Heterociclic Chemistry, 2001, 38, 1039-1044; Tetrahedron Letters, 1992, 33, 44, 6607-10; Heterocicles, 1998, 48, 12, 2535-2541 cuando A es pirilideno. La síntesis del tiofeno y el tiazol vinil sustituido se describe por ejemplo en Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665.
4.1.2
Esquema 4:
imagen1
Las fenilpirrolidinas pueden prepararse mediante una cicloadición dipolar por un [3+2] de una azometina no ilida no estabilizada a un 1-alquinilbenceno (XII) (véase, por ejemplo, Tetrahedron 1996, 52, 59). La pirrolina resultante (XIII)
o el producto final (I') se hidrogena entonces a la pirrolidina correspondiente (XI). Si la hidrogenación se lleva a cabo bajo condiciones quirales, por ejemplo, utilizando catalizadores quirales, pueden obtenerse los compuestos enantiomericamente puros de fenilpirrolidina. Los catalizadores de hidrogenación quiral son bien conocidos en la técnica. La conversión subsecuente a la sulfonamida deseada puede llevarse a cabo tal como se describe en la ruta A o B.
4.1.3
Alternativamente, los compuestos hetarilpirrolidina pueden prepararse a partir de haluros de hetarilo los cuales son sometidos a un acoplamiento cruzado mediado por Pd con un compuesto de pirrolidina organozinc. Este proceso se describe en detalles adicionales más abajo en la ruta de F. En esta alternativa, también, el haluro de hetarilo porta ventajosamente un grupo nitro. En este caso, la conversión a las sulfonamidas deseadas puede llevarse a cabo tal como se describe en la ruta A. Alternativamente, el haluro de hetarilo porta un átomo de halógeno. En este caso, la conversión de las sulfonamidas deseadas puede alcanzarse tal como se describe en la ruta B.
4.1.4
Los compuestos I, cuando n es = 1, G es CH2, A es un alireno o hetarileno con enlace 1,3 y E es NH, pueden prepararse de una forma similar en comparación con el compuesto con enlace 1,4 de una 3-aminoaril o hetaril pirrolidina la cual se hace reaccionar con un cloruro de sulfonilo apropiado. Ventajosamente, el átomo de N del anillo de pirrolidina está protegido por un grupo protector basado en uratan, como benciloxicarbonilo (cbz) y tertbutiloxicarbonilo (boc). Este grupo puede reemplazarse por el sustituyente R1 deseado tratando un compuesto con un ácido, tal como ácido clorhídrico, luego eliminando el grupo ácido, y luego introduciendo el sustituyente deseado tal como se describe en la ruta A.
La 3-aminoaril o hetaril-pirrolidina puede prepararse de manera de una reacción de Heck cuando una pirrolina protegida se hace reaccionar un con 1-yodo-3-nitrobenceno bajo condiciones típicas de la reacción de Heck. La hidrogenación catalítica del doble enlace de la pirrolina y la reducción del grupo nitro de acuerdo con el procedimiento descrito en el esquema 2 produce el producto deseado.
4.2 Síntesis de N-(azetidin-3-il)-sulfonamidas
Los compuestos I, donde n es = 0 (compuestos de azetidina) pueden sintetizarse como sigue:
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Esquema 5:
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En el esquema 5, Ar y R1 son como se define más arriba. X y Y son, independientemente uno del otro, CH o N.
Partiendo de 1-bencidril-acetidin-3-ol, la desprotección mediada por Pd de la amina (Tetrahedron 2002, 58, 98659870), la formación de carbamato y halogenación subsecuente generan un intermedio que sufre la inserción de Zn (Tetrahedron 1987, 43, 2203 -2212;. J. Org Chem 1988, 53, 2.390-2.392). La especie organozinc así obtenida puede reaccionar con un anillo 2-halo-nitro (Synlett 1998, 4, 379-380; J. Am Chem Soc. 2003, 125, 12527-12530) para dar el núcleo nitro-aril-acetidina. Si se utiliza un anillo 2-halo-halo, también existe la posibilidad de realizar el acoplamiento directo entre el haluro de aril-acetidina y las sulfonamidas apropiado (Org. Lett 2000, 2, 1101-1104; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043-6048; Org. Lett. 2003, 5, 4373-4376; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3385-3386). La amina puede ser regenerada por escisión del carbamato (por ejemplo, con ácido trifluoroacético en el caso de un carbamato de Boc) y subsecuentemente convierte en una amida por reacción con el cloruro de acilo apropiado. El grupo nitro puede reducirse a la amina a través de cloruro de estaño o de hidrogenación catalítica (por ejemplo, Pd-C) y luego convertirse en la sulfonamida deseada por reacción con el cloruro de sulfonilo apropiado en presencia de una base tal como piridina. La reducción final de la amida a través de una hidroboración produce los compuestos finales.
Desde luego, la reacción también se aplica a compuestos donde el anillo (hetero) aromático enlazado al grupo aceditina es un radical heterocíclico de 5 miembros, por ejemplo, tianilo.
4.3 Síntesis de N-(piperidín-3-il)-sulfonamidas
Además de las síntesis antes descritas (rutas A, B y C) los compuestos I, cuando n es 2 y E es NR5 (piperidin-3-ilsulfonamidas) pueden prepararse partiendo de las 3-aril o 3-hetaril piperidinas comercialmente disponibles. Estos compuestos de partida pueden convertirse entonces en el derivado amino sustituido o halogenado y luego someterse al camino sintético de la ruta A o B.
Una persona experimentada apreciará fácilmente que los compuestos de la fórmula I también pueden obtenerse a partir de compuestos similares estructuralmente mediante interconversión de grupos funcionales. En particular, los radicales enlazados a Ra pueden introducirse en compuestos de la fórmula I haciendo reaccionar el correspondiente compuesto halógeno, esto es un compuesto de la fórmula I, el cual en vez de Ra porta un átomo de halógeno, en particular, un átomo de bromo o yodo, con una amina primaria o secundaria en presencia de una base, preferiblemente también en presencia de un catalizador de paladio en términos de una reacción de Buchwald-Hartwig.
Si no se indica otra cosa, las reacciones antes descritas se llevan a cabo generalmente en un solvente a temperaturas entre temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del solvente empleado. Alternativamente, la energía de activación que se requiere para la reacción puede introducirse en la mezcla de reacción utilizando microondas, algo que ha demostrado tener mucho valor, en particular en el caso de las reacciones catalizadas por metales de transición (con respecto a reacciones utilizando microondas , véase Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p.
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9225 ff. Y también, ide una forma general, "Microondass en Organic Synthesis", André Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002.
Los cloruros de sulfonilo Cl-SO2-Ar también son disponibles comercialmente o pueden preparase de acuerdo con métodos sintéticos estándar. Los cloruros de sulfonilo que contienen un radical fluorado Ra pueden preparase por diferentes rutas sintéticas, por ejemplo, haciendo reaccionar un precursor de hidroxi u oxo adecuado (por ejemplo, un compuesto Cl-SO2-Ar, que porta un radical hidroxi u oxo sustituido) con reactivos fluorantes tales como DAST (dietilaminosulfurtrifluoruro), morfolina-DAST, desoxo-fluor (bis(2-met-oxietil)aminosulfur trifluoruro), reactivo de Ishikawa (N,N-dietil-(1,1,2,3,3,3-hexafluoropropil)amina; Journal of Flúor Chemistry, 1989, 43, 371-377). De forma más convencional, el grupo hidroxi de un compuesto aromático que porta un radical hidroxi sustituido pero no un grupo clorosulfonilo, se transforma en un grupo saliente el cual luego se reemplaza por un ion fluoruro (J. Org. Chem., 1994, 59, 2898-22901; Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6; J. Org. Chem., 1998, 63, 9587-9589, Synthesis, 1987, 920-21)). La clorosulfonación directa subsecuente con ácido clorosulfónico (Heterocicles, 2001, 55, 9, 17891803; J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406) o un proceso de dos etapas que prepara primero los derivados de ácido sulfónico que luego se transforman en los cloruros de sulfonilo con pro ejemplo, ácido clorosulfónico, pentacloruro de fósforo (Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828) y similares, produce el cloruro de sulfonilo deseado (Tetrahedron Letters, 1991, 33,50 7787-7788)). Los cloruros de sulfonilo también pueden preparase por diazotación del precursor amina adecuado Ar-NH2 con nitrito de sodio bajo condiciones ácidas y la reacción con dióxido de azufre en ácido acético (esquema (iii); J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26); por oxidación de heteroaril-tioles adecuados HS-Ar o tioéteres de eteroarilo-bencilo C6H5-CH2-S-Ar con cloro (Síntesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc., 1950, 74, 489092); directamente a los cloruros de sulfonilo correspondientes. Los siguientes son conocidos en la técnica o pueden prepararse por métodos estándar, por ejemplo, precursores de mercapto-piridinas o pirimidinil-benciltioéter, que pueden prepararse de acuerdo con la literatura (Chemische Berichte, 1960, 1208-11; Chemische Berichte, 1960, 95, 230-235; Collection Czechoslow. Chem. Comm., 1959, 24, 1667-1671; Austr. J. Chem., 1966, 19, 2321-30; Chemiker-Zeitung, 101, 6, 1977, 305-7; Tetrahedron, 2002, 58, 887-890; Synthesis, 1983, 641-645).
En los siguientes esquemas 6 a 8 se muestran varias rutas que son adecuadas para preparar cloruros de bencenosulfonilo que portan un radical propilofluorado.
Esquema 6:
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El intermedio cloruro de 4-(1,1-difluoropropan-2-il)benceno-1-sulfonilo puede prepararse a partir del ácido 2fenilpropanóico comercialmente disponible. En la primera etapa a) el ácido 2-fenilpropanoico se convierte en el éster de alquilo mediante ésterificación con un alcohol (por ejemplo metanol o etanol) utilizando catálisis ácida (por ejemplo, HCl, SO2Cl2). El éster puede ser reducido al correspondiente 2-fenil-propanal por un agente reductor tal como DIBAL (hidruro de diisobutilaluminio). El aldehído se convierte en el derivado 1,1-difluoro-2-propilo por reacción con un reactivo fluorante adecuado como el DAST (dietilaminosulfurftrifluoruro), morfolina-DAST, desoxoflúor (bis(2-metoxietil)aminoazufre trifluoruro) reactivo Ishikawa (N,N-dietil-(1,1,2,3,3,3-hexafluoropropil)amina; Journal of Flúor Chemistry, 1989, 43, 371-377) (etapa b). El 1,1-difluoro-2-fenilpropano así obtenido puede convertirse en el cloruro de 4-(1,1-difluoro-2-propil)bencenesulfonilo bien sea por clorosulfonilación directa con ácido clorosulfónico (Heterocicles, 2001, 55, 9, 1789-1803; J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406) (etapa c) o por un proceso de dos etapas que prepara primero los derivados de ácido sulfónico (etapa d) los cuales son luego transformados en los cloruros de sulfonilo (etapa e) por reacción con por ejemplo, ácido clorosulfónico, pentacloruro de fósforo (Eur. J. Med. Chem. 2002, 36, 809-828); a través de la diazotización de los precursores de amina adecuados con nitrito de sodio bajo condiciones ácidas y reacción con dióxido de azufre en ácido acético (J. Org. Chem.., 1960, 25, 1824 a 1826), la oxidación de los heteroaril-tioles o heteroaril-bencil-tioéteres con cloruro (Síntesis, 1998, 36-38;. J. Am. Chem. Soc., 1950, 74, 4890-92 ) lleva directamente a los cloruros de sulfonilo correspondientes.
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La síntesis mostrada en el esquema 6 también puede llevarse a cabo utilizando ácido(R)-2-fenilpropanoico y (S)-2fenilpropanoico respectivamente para dar los correspondientes cloruros de 4-(1,1 1,1-difluoropropan-2-il)benceno-1sulfonilo quiral.
Esquema 7:
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El cloruro de 4-(1,1,1-Trifluoropropan-2-il)benceno-1-sulfonilo intermedio puede prepararse a partir de la 2,2,2trifluoro-1-feniletanona comercialmente disponible mediante una ruta sintética mostrada en el esquema 7. La cetona puede convertirse en el 3,3,3-trifluoro-2-fenilpropeno mediante una reacción de Wittig con una ilida adecuada tal como metilen-trifenilfosfano (preparada por reacción de haluro de metiltrifenilfosfonio y una base adecuada tal como diisopropilamida de litio o tert-butóxido de potasio) o de acuerdo con una reacción de Homer-Emmons haciendo reaccionar la cetona con un fosfonato adecuado tal como metilfosfonato de dietilo y una base adecuada tal como diisopropilamida de litio o tert-butóxido de potasio. El 3,3,3-trifluoro-2-fenilpropeno así obtenido puede luego reducirse al alcano saturado mediante hidrogenación catalítica (por ejemplo Pd-C) seguida por conversión al cloruro de sulfonilo mediante los métodos descritos en el esquema 6.
La síntesis del esquema 7 también puede llevarse a cabo utilizando un catalizador quiral para la hidrogenación del alqueno para permitir la preparación de los correspondientes cloruros de 4-(1,1,1-trifluoropropán-2-il)vencen-1sulfonilo quirales.
Esquema 8:
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El cloruro de 4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)benceno-1-sulfonilo también puede prepararse a partir de la 1-fenil-etanona comercialmente disponible mediante un procedimiento de cuatro etapas como se muestra en el esquema 8. La cetona puede convertirse en el intermedio trifluorometilo hidroxilo mediante reacción con trimetil-trifluorometil-silano (Journal of Organic Chemistry, 2000, 65, 8848-8856, Journal of Flúor Chemistry, 2003, 122, 243-246), el cual puede ser convertido en el bromuro de trifluorometilo (Journal of the American Chemical Society, 1987, 109, 2435-4). La deshalogenación mediante hidrogenación catalítica (por ejemplo Pd-C) puede seguirse entonces por conversión en el cloruro de sulfonilo mediante los métodos discutidos más arriba.
Ejemplos de solventes que pueden utilizarse son éteres, tales como dietil éter, diisopropíl éter, metilo tert-butíl éter o tetrahidrofurano, solventes polares apróticos, tales como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetoxietano y acetonitrilo, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno y xileno, cetonas, tales como acetona o metilo etilo cetona, halohidrocarburos tales como diclorometano, triclorometano y dicloroetano, ésteres tales como acetato de etilo y butirato de metilo, ácidos carboxílicos tales como ácido acético o ácido propiónico y alcoholes, tales como metanol, etanol , n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, 2-butanol y tert-butanol.
Si se desea, es posible que esté presente una base con el fin de neutralizar protones que se liberan en las reacciones. Las bases adecuadas incluyen bases inorgánicas, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de sodio o hidrógeno carbonato de potasio, y, además, alcóxidos, tales como metóxido de sodio o etóxido de sodio, hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de sodio, y también compuestos organometálicos, tales como compuestos butillitio o alquilmagnesio, o bases nitrogenadas orgánicas, tales como trietilamina o piridina. Estos últimos compuestos pueden al mismo tiempo servir como solvente.
El producto crudo se aísla de una manera habitual, por ejemplo, por filtración, destilación del solvente o extracción de la mezcla de reacción, etc. Los compuestos resultantes pueden purificarse de una manera habitual, por ejemplo por medio de recristalización desde un solvente, por medio de cromatografía o por medio de la conversión en una sal de adición ácida.
Las sales de adición ácida se preparan de la manera habitual mezclando la base libre con un ácido correspondiente, cuando sea apropiado en solución en un solvente orgánico, por ejemplo, un alcohol inferior, tales como metanol, etanol o propanol, un éter tales como metilo tert-butil éter o diisopropiléter, una cetona, tal como acetona o metilo etilo cetona o un éster, tal como acetato de etilo.
Los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I son ligandos receptores altamente selectivos de la dopamina D3, debido a su baja afinidad por otros receptores tales como los receptores D1, receptores D4, receptores α1-adrenérgicos y/o α2-adrenérgicos, receptores muscarinérgicos, receptores de histamina, receptores de opiatos y, en particular receptores de dopamina D2, dando lugar a menores efectos laterales de lo que hacen los neurolépticos clásicos, que son antagonistas del receptor de D2. Un compuesto de la invención puede ser un agonista de un receptor de dopamina D3, incluyendo actividad agonística parcial, o un antagonista del receptor de dopamina D3, incluyendo actividad antagonística parcial.
La alta afinidad de los compuestos de acuerdo con la invención por los receptores D3 se refleja en las constantes de enlazamiento del receptor in-vitro muy bajas (valores de Ki (D3)) de, como regla, menos de 50 nM (nmol/l), preferiblemente de menos de 10 nM, y en particular de menos de 5 nM. El desplazamiento del [125I]-yodosulpride puede, por ejemplo, utilizarse en estudios de enlazamiento de receptores para determinar las afinidades de enlazamiento por los receptores de D3.
La selectividad de los compuestos de acuerdo con la invención, esto es la relación Ki(D2)/Ki(D3) de las constantes de enlazamiento del receptor, es como regla al menos 50, preferiblemente al menos 100, aún mejor al menos 150. El desplazamiento de [3H]SCH23390, [125I]yodosulpride o [125I]espiperona puede utilizarse, por ejemplo, para llevar a cabo estudios de enlazamiento de receptores en receptores D1, D2 y D4.
Debido a su perfil de enlazamiento, los compuestos pueden utilizarse para tratar enfermedades que responden a los ligandos del receptor de dopamina D3 (o que son susceptibles para tratamiento con un ligando de receptores de dopamina D3, respectivamente), esto es, son efectivos para el tratamiento de aquellos trastornos o enfermedades médicas en las cuales se ejerce una influencia sobre los cuales ejercer una influencia sobre los receptores de la dopamina D3 (modulación) lleva a una mejora en el cuadro clínico o a que la enfermedad se cure. Ejemplos de estas enfermedades son trastornos o enfermedades del sistema nervioso central.
Los trastornos o enfermedades del sistema nervioso central se entienden como desórdenes que afectan la médula espinal y, en particular, el cerebro. Dentro del significado de la invención, el término trastorno denota perturbaciones y/o anomalías que son como regla vistos como condiciones o funciones patológicas que pueden manifestarse por sí mismos en la forma de señales, síntomas y/o mal funciones particulares. Mientras que el tratamiento de acuerdo con la invención puede dirigirse hacia los trastornos individuales, por ejemplo anomalías o condiciones patológicas, también es posible para varias anomalías, que pueden estar causativamente enlazadas una con otra, combinarse en patrones, esto es síndromes, los cuales pueden ser tratados de acuerdo con la invención.
Los trastornos que pueden ser tratados de acuerdo con la invención son, en particular, perturbaciones psiquiátricas y neurológicas. Estas perturbaciones incluyen en particular, perturbaciones orgánicas, incluyendo perturbaciones sintomáticas, tales como psicosis del tipo de reacción exógena aguda o psicosis de atención de causa orgánica o exógena, por ejemplo, en asociación con perturbaciones metabólicas, infecciones y endocrinopatologías; psicosis endógenas, tales como esquizofrenia y esquizotipo y perturbaciones de alucinaciones; perturbaciones afectivas, tales como depresiónes, manía y/o condiciones maniacodepresivas; y también formas mixtas de las perturbaciones antes mencionadas; perturbaciones neuróticas y somatoformes y también perturbaciones en asociación con el estrés; perturbaciones disociativas, por ejemplo, pérdida de conciencia, conciencia nublada, doble conciencia y perturbaciones de la personalidad; perturbaciones en la atención y comportamiento de caminar dormido, tales como perturbaciones de comportamiento y perturbaciones emocionales cuya aparición se presenta en la niñez y la juventud, por ejemplo, hiperactividad en niños, déficits intelectuales, en particular perturbaciones a la atención particular (perturbaciones del déficit de atención), perturbaciones de la memoria y perturbaciones cognitivas, por ejemplo, aprendizaje y memoria reducidos (función cognitiva reducida), demencia, narcolepsia y perturbaciones del sueño, por ejemplo, síndrome de piernas inquietas, perturbaciones del desarrollo, estados de ansiedad, delirio, Los trastornos que pueden tratarse de acuerdo con la invención también incluyen enfermedad de Parkinson y epilepsia y, en particular, las perturbaciones afectivas relacionadas con el mismo.
Las enfermedades de adicción incluyen trastornos psíquicos y perturbaciones de comportamiento que son causadas por el abuso de sustancias psicotrópicas, tales como productos farmacéuticos o narcóticos, y también otras enfermedades de adicción, tales como la adicción al juego (trastornos del control de impulsos no clasificados en otro lugar). Ejemplos de sustancias adictivas son: opioides (por ejemplo, morfina, heroína y codeína), cocaína; nicotina; alcohol, sustancias que interactúan con el complejo de canales de cloruro de GABA, sedantes, hipnóticos y tranquilizantes, por ejemplo benzodiacepinas; LSD; canabinoides, estimulantes psicomotores, tales como 3,4metilendioxi-N-metilanfetamina (éxtasis); anfetaminas y sustancias similares a las anfetaminas tales como metilfenidato y otros estimulantes incluyendo la cafeína. Sustancias adictivas que entran particularmente en consideración son opioides, cocaína, anfetamina o sustancias similares a la anfetamina, nicotina y alcohol.
Con respecto al tratamiento de las enfermedades de adicción, se da preferencia particular a aquellos compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I los cuales por sí mismo no poseen ningún efecto psicotrópico. Esto puede observarse en una prueba que utiliza ratas, las cuales después de haber recibido la administración de compuestos que pueden utilizarse de acuerdo con la invención, reducen su autoadministración de sustancias psicotrópicas, por ejemplo cocaína.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento de trastornos cuyas causas pueden atribuirse al menos parcialmente a una actividad anómala de los receptores de dopamina D3.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, el tratamiento se dirige, en particular, hacia aquellos trastornos que pueden estar influenciados, dentro del sentido de un tratamiento medicinal expeditivo, por el enlazamiento de socios de enlazamiento (ligandos) asociados de forma exógena preferiblemente a receptores de dopamina D3.
Las enfermedades que pueden tratarse con los compuestos de acuerdo con la invención se caracterizan frecuentemente por un desarrollo progresivo, esto es, las condiciones antes descritas cambian con el curso del tiempo; como regla general, la severidad se incrementa y las condiciones pueden fusionarse posiblemente una con otra o pueden aparecer otras condiciones además de aquellas que ya existen.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse para tratar un gran número de señales, síntomas y/o malfunciones que están relacionados con los trastornos del sistema nervioso central y, en particular, las condiciones antes mencionadas. Estas señales, síntomas y/o malfunciones incluyen por ejemplo, una relación perturbada con la realidad, falta de concentración y capacidad para satisfacer las normas sociales habituales o las demandas hechas por la vida, cambios en temperamento, cambios en los impulsos individuales, tales como hambre, sueño, sed, etc., y en el ánimo, perturbaciones en la capacidad para observar y combinar, cambios de personalidad, en particular vulnerabilidad emocional, alucinaciones, perturbaciones del ego, distracción, ambivalencia, autismo, despersonalización y percepciones falsas, ideas de alucinación, habla descoordinada ,carencia de sinquinesia, marcha con pasos cortos, posición flexionada del tronco y las piernas, tremor, pobreza de la expresión facial, habla monótona, depresiónes, apatía, espontaneidad y decisión impedidas, capacidad de asociación empobrecida, ansiedad, agitación nerviosa, tartamudeo, fobia social, perturbaciones de pánico, síntomas de abandono en asociación con dependencias, síndromes maniformes, estados de excitación y confusión, disforia, síndromes disquinéticos y desórdenes de tics, por ejemplo, corea de Huntington y síndrome de Gilles-de-la-Tourette, síndromes de vértigo, por ejemplo, vértigo posicional periférico, rotacional y oscilatorio, melancolía, histeria, hipocondría y similares.
Dentro del significado de la invención, un tratamiento también incluye un tratamiento preventivo (profilaxis), en particular como profilaxis relapsa o profilaxis en fase, así como el tratamiento de signos, síntomas y/o malfunciones agudas o crónicas. El tratamiento puede orientarse de forma sintomática, por ejemplo, como la supresión de síntomas. También puede efectuarse durante un período corto de tiempo, oientarse a término medio o puede ser un tratamiento a largo plazo, por ejemplo, dentro del contexto de una terapia de mantenimiento.
Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la invención son de preferencia adecuados para tratar enfermedades del sistema nervioso central, en particular para tratar desórdenes afectivos, perturbaciones neuróticas, perturbaciones por estrés y perturbaciones somatoformes y psicosis, y, en particular, para tratar esquizofrenia y depresión. Debido a su alta selectividad en respecto al receptor de D3, los compuestos I de acuerdo con la invención también son adecuados para tratar perturbaciones de la función renal, en particular perturbaciones de la función renal causadas por diabetes mellitus (véase WO 00/67847) y, especialmente, nefropatía diabética.
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En el uso de acuerdo con la invención de los compuestos descritos, una cantidad efectiva de uno o más compuestos, como una regla general se formulan de acuerdo con la práctica farmacéutica y veterinaria, se administran al individuo que va a ser tratado, preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano un animal productivo o un animal doméstico. Si significa tal tratamiento, y en qué forma debe tomar lugar, depende del caso individual y está sujeto a la definición médica (diagnóstico) la que toma en consideración signos, síntomas y/o malfunciones que estén presentes, el riesgo de desarrollar señales, síntomas y/o malfunciones particulares, y otros factores.
Como regla general, el tratamiento se efectúa por medio de una administración diaria individual o repetida, cuando sea apropiado juntas, o alternativamente, con otros compuestos activos o preparaciones que contienen compuestos activos tal que se suministra a un individuo que va a ser tratado una dosis diaria que va preferiblemente desde aproximadamente 0.1 hasta 1000 mg/kg de peso corporal, en el caso de administración oral, o desde aproximadamente 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal, en el caso de administración parenteral.
La invención también se relaciona con la producción de composiciones farmacéuticas para tratar un individuo, preferiblemente un mamífero en la forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable junto con al menos un compuesto de acuerdo con la invención y, cuando sea apropiado, otros compuestos activos. Estas composiciones pueden, por ejemplo, ser administrados oralmente, rectalmente, por vía transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o intranasal.
Ejemplos de formulaciones farmacéuticamente aceptables son formas medicinales sólidas, tales como polvos, gránulos, tabletas, en particular tabletas recubiertas con una película, pastillas, saquitos, sobres, tabletas recubiertas de azúcar, cápsulas, tales como cápsulas de gelatina dura y cápsulas de gelatina suave, supositorios o formas medicinales vaginales, formas medicinales semisólidas, tales como ungüentos, cremas, hidrogeles, pastas o empastes, y también formas medicinales líquidas tales como soluciones, emulsiones, en particular emulsiones, aceite en-agua, por ejemplo lociones, preparaciones para inyección y preparaciones para infusión, y gotas para ojos y gotas para oídos. Los dispositivos de liberación implantados también pueden utilizarse para administrar inhibidores de acuerdo con la invención. Además, también es posible utilizar liposomas o microesferas.
Cuando se producen las composiciones, los compuestos de acuerdo con la invención se mezclan o diluyen opcionalmente con uno o más excipientes. Los excipientes pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos que sirven como vehículos, transportadores o medio para el compuesto activo.
Los excipientes adecuados se listan en las monografías medicinales de especialista. Además, las formulaciones pueden comprender vehículos farmacéuticamente aceptables o sustancias auxiliares habituales, tales como deslizantes; agentes humectantes; agentes emulsificantes y de suspensión; preservantes; antioxidantes; antiirritantes, agentes de quelación; auxiliares de recubrimiento, estabilizadores de emulsión; formadores de película; formadores de geles; agentes para enmascaramiento de olores; correctores del sabor; resinas; hidrocoloides; solventes; solubilizantes; agentes neutralizantes; aceleradores de la difusión; pigmentos; compuestos de amonio cuaternario; agentes de recuperación de grasa y de aumento de grasa; materias primas para ungüentos, cremas o aceites; derivados de silicona; auxiliares para esparcimiento; estabilizantes; ésterilizantes; bases para supositorios; auxiliares de tabletas, tales como aglomerantes, agentes de relleno, deslizantes, desintegrantes o de recubrimiento; propelentes; agentes de secado; opacificantes; espesantes; ceras; plastificantes y aceites minerales blancos. Una formulación en este aspecto se basa en el conocimientos de un especialista tal como se describe por ejemplo en Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fu¨ r Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Enciclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics y related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar la invención sin limitarla.
Los compuestos se caracterizan bien sea a través de RMN protónica en d6-dimetilsulfóxido o d-cloroformo, si no se establece otra cosa, en un instrumento a 400 MHz o 500 MHz (Bruker AVANCE), o por espectrometría de masas, en general registrado a través de HPLC-MS en un gradiente rápido sobre un material C18 (modo de electroaspersiónionización (ESI)), o punto de fusión.
Las propiedades espectrales de resonancia magnética nuclear (RMN) se refieren a las desviaciones químicas (8), expresada en partes por millón (ppm). El área relativa de las desviaciones en el espectro 1H RMN corresponde al número de átomos de hidrógeno para un tipo funcional en la molécula. La naturaleza de la desviación, en referencia a la multiplicidad, se indica como singlete (s), singlete ancho (s. br.), doblete (d), doblete ancho (d br.), triple (t), triplete ancho (t br.), cuarteto (q), quinteto (quint.) y multiplete (m).
Ejemplos de preparación:
1. Preparación de los intermedios
a. Preparación de cloruros de sulfonilo
a.1. Cloruro de 1 4-((S)-2-Fluoro-1-metil-etil)-bencenosulfonilo
a.1.1 S-2-fenil-propil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
A una solución de 20 g de (S)-(-)-2-fenil-1-propanol en 240 ml de diclorometano se añadió en porciones 28 g de cloruro de p-toluensulfonilo (146.8 mmol). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la fase orgánica se lavó con 100 ml de agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 43 g del compuesto del título.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.65 (d, 2H), 7.15-7.3 (m, 5H), 7.1 (d, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.3 (d, 3H).
a.1.2 ((S)-2-Fluoro-1-metil-etil)-benceno
9.62 g de éster(S)-2-fenil-propil del ácido tolueno-4-sulfónico (33.13 mmol) se disolvieron en 80 ml de polietilenglicol
400. Se agregaron 9.62 g de fluoruro de potasio (165.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 3 días y otros 2 días a 55-70ºC. La reacción se trató con 150 ml de solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se extrajo tres veces con dietil éter, y las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado a través de cromatografía en sílica gel utilizando ciclohexano/acetato de etilo al 15% como eluyente. Se aislaron 2.85 g del producto deseado, que contenía -25% del producto colateral de eliminación.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm]7.2-7.4 (m, 5H), 4.3-4.6 (varios m, 2H), 3.15 (m, 1H).1.3 (m, 3H).
a.1.3 Cloruro de 4-((S)-2-Fluoro-1-metil-etil)-bencenosulfonilo
Se disolvieron 3.5 g de ((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-benceno (25.32 mmol) en 80 ml de diclorometano. A 0-5ºC, se agregaron 11.81 g de ácido clorosulfónico (101.31 mmol), disueltos en 20 ml de diclorometano, gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y 2 horas a 30ºC. Se evaporó el solvente. Se agregaron 150 ml de dietil éter, se lava una vez con 150 ml de agua y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado a través de cromatografía sobre sílica gel con n-heptano-diclorometano (6:4) como eluyente para dar 1.5 g del compuesto del título.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.5 (dd, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.4 (d, 3H).
a.2 Cloruro de 4-((R)-2-Fluoro-1-metil-etil)-bencenosulfonilo
a.2.1 Tolueno-4-sulfónico acid (R)-2-fenil-propil éster
Following the procedure analogous to that used for the synthesis of tolueno-4-sulfónico acid (S)-2-fenil-propil éster, pero usando (R)-2-fenil-1-propanol, the titie compound was prepared
a.2.2 ((R)-2-Fluoro-1-metil-etil)-benceno
El compuesto del título fue preparado como se describe arriba para la síntesis de ((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-benceno, pero utilizando (R)-2-fenilpropil éster del ácido tolueno-4-sulfónico en vez del (S)-2-fenil-propil éster del ácido tolueno-4-sulfónico.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.2-7.4 (m, 5H), 4.3-4.6 (varios m, 2H), 3.15 (m, 1H).1.3 (m, 3H).
a.2.3 Cloruro de 4-((R)-2-Fluoro-1-metil-etil)-bencenosulfonilo
Se disolvieron 1.3 g de ((R)-2-fluoro-1-metil-etil)-benceno (9.4 mmol) en 50 ml de diclorometano. A 0-5ºC, se agregó gota a gota 1.1 g de ácido clorosulfónico (9.4 mmol), disuelto en 10 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 0-5ºC y luego se agregó a una solución de 2.15 g de pentacloruro fosforoso disueltos en 40 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0-5ºC durante 1 hora a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente, se agregaron 100 ml de dietil éter, la mezcla se lavó una vez con 150 ml de agua y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado a través de cromatografía en sílica gel con n-heptano-diclorometano (1:1) como eluyente para dar 0.261 g del compuesto del título.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.5 (dd, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.4 (d, 3H).
a.3 Cloruro de 4-(2-Fluoro-1-metil-etil)-bencenosulfonilo
10
15
20
25
30
35
40
45
Siguiendo los procedimientos análogos a los usados para la preparación de cloruro de 4-((S)-2-fluoro-1-metil-etil)bencenosulfonilo, pero partiendo de 2-fenil-1-propanol en la etapa a.3.1, se preparó el compuesto del título.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.5 (dd, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.4 (d, 3H).
a.4 Cloruro de 4-(2-Fluoro-1-fluorometil-etil)-bencenosulfonilo
a.4.1 (2-Fluoro-1-fluorometil-etil)-benceno
Se suspendieron 4 g de ácido 3-fenilglutárico (19.21 mmol) en 350 ml de diclorometano. A temperatura ambiente, se agregaron 6.5 g de difluoruro de xenón (38.42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La fase orgánica se lavó una vez con 975 ml de solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 6%, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo remanente se destiló a una temperatura en baño de 123ºC a 21 mm para producir 0.78 g del compuesto del título que contenía aproximadamente 50% de 4-(2-Fluoro-1-metil-etil)-benceno.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.2-7.4 (m, 5H), 4.6-4.8 (dd, 4H), 3.3 (m, 1H).
a.4.2 Cloruro de 4-(2-Fluoro-1-fluorometil-etil)-bencenosulfonilo
Siguiendo los procedimientos análogos a los usados para la preparación de cloruro de 4-((S)-2-fluoro-1-metil-etil)bencenosulfonilo, pero usando 5 equivalentes de ácido clorosulfónico, se obtuvieron 0,12 g del compuesto del título.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.05 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.75 (dd, 4H), 3.4 (m, 1H).
a.5 Cloruro de 4-(3,3,3-Trifluoropropil)-bencenosulfonilo
2.9 g se obtuvieron a partir del compuesto comercialmente disponible (3,3,3-trifluoropropil)-benceno siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis de cloruro de 4-((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencenosulfonilo descrito más arriba.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.45 (m, 2H).
a.6 Cloruro de 4-(2,2,2-Trifluoroetil)-bencenosulfonilo
El producto se obtuvo a partir del compuesto comercialmente disponible (2,2,2-trifluoroetil)-benceno siguiendo el procedimiento como se describe en J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.05 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 3.5 (q, 2H).
a.7 Cloruro de 4-(3-Fluoropropil)-bencenosulfonilo
a.7.1 (3-Fluoropropil)-benceno
Se disolvieron 15.6 g de dietilaminosulfurtrifluoruro (DAST, 96.91 mmol) en 18 ml de diclorometano. A 0-5ºC, se disolvieron 12 g de 3-fenil-1-propanol (88.1 mmol) en 30 ml de diclorometano, gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas, y, después de la adición de 30 ml de diclorometano, se vertió sobre 100 ml de mezcla hielo agua. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y se evaporó el solvente. El producto bruto fue purificado por destilación a una temperatura de baño de 106ºC a 20 mm para producir 7.4 g del compuesto del título.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.1-7.3 (m, 5H), 4.4 (dt, 2H), 2.7 (m, 2H).2.0 (m, 2H).
a.7.2 cloruro de 4-(3-Fluoropropil)-bencenosulfonilo
Se disolvieron 4.1 g de (3-fluoro-propil)-benceno (29.67 mmol) en 40 ml de diclorometano. A 0-5ºC, se disolvieron
6.91 g de ácido clorosulfónico (59.34 mmol) en 10 ml de diclorometano, gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a 0-5ºC y luego se agregó a una solución de 6.8 g de pentacloruro fosforoso (32.63 mmol) disuelto en 50 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5-10ºC. Se evaporó el solvente, se agregaron 150 ml de éter dietílico, se lavó una vez con 150 ml de agua con hielo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía en sílica gel con n-heptano-diclorometano (11:9) como eluyente para dar 5.5 g del compuesto del título.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.95 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 4.5 (dt, 2H), 2.9 (t, 2H), 2.05 (m, 2H).
a.8 Cloruro de 4-(2,2-Difluoro-ciclopropil)-bencenosulfonilo
2.07 g se obtuvieron a partir del compuesto comercialmente disponible (2,2-difluorociclopropil)-benceno siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis de cloruro de (3-fluoropropil)-bencenosulfonilo con la excepción de que solamente se usaron 1.1 equivalentes de pentacloruro de fósforo.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
a.9 Cloruro de 3-Bromo-4-trifluorometoxi-bencenosulfonilo
Se disolvieron 2.0 g de 1-bromo-2-(trifluoro-metoxi)benceno (8.3 mmol) en 30 ml de diclorometano. A 0-5ºC, se disolvieron 1.06 g de ácido clorosulfónico (9.13 mmol), en 3 ml de diclorometano, gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregaron 5.5 equivalentes adicionales de clorosulfónico en diclorometano para llevar la reacción a su terminación. Siguió la manipulación estándar y la cromatografía en sílica de gel con n-heptano-diclorometano (6:4) como eluyente para dar 2.19 g del compuesto del título.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.3 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.5 (dd, 1H).
a.10 Cloruro de 4-(2-Fluoroetil)-bencenosulfonilo
a.10.1 (2-Fluoroetil)-benceno
6.8 g del compuesto del título se obtuvieron a partir del compuesto comercialmente disponible 2-fenil-etanol siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis de (3-fluoropropil)-benceno.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.1-7.3 (m, 5H), 4.6 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.9 (m, 1H).
a.10. 2 Cloruro de 4-(2-Fluoroetil)-bencenosulfonilo
3.55 g were obtained siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis de cloruro de 4-((R)-2-fiuoro-1-metil-etil)bencenosulfonilo.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.7 (dt, 2H), 3.05-3.2 (dt, 2H).
a.11 Cloruro de 5-Propiltiofen-2-sulfonilo
Siguiendo los procedimientos análogos a los usados para la preparación de cloruro de (3-fluoro-propil)bencenosulfonilo, pero usando solamente 1 equivalente de pentacloruro de fósforo, se preparó el compuesto del título.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.7 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 2.9 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.0 (t, 3H).
a.12 Cloruro de 4-(1-Metil-1H-pirazol-4il)-bencenosulfonilo
a.12.1 1-Metil-4-fenil-1H-pirazol Se disolvió 1 g de 2-fenilmalonaldehído (6.75 mmol) en 25 ml de metanol. Se agregaron 0.36 ml de N-metil-hidrazina
(6.75 mmol), la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 4 horas, el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 1.09 g del producto.
ESI-MS: 159.1 [M+H]+ 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.75 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.2 (t, 1H), 3.9 (s, 3H)
a.12.2 Cloruro de 4-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-bencenosulfonilo
Se disolvieron 0.5 g de 1-metil-4-fenil-1H-pirazol (3.16 mmol) en 20 ml de diclorometano. A 0ºC, se agregó 0.232 ml de ácido clorosulfónico y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo. Se agregaron
0.7 ml de ácido clorosulfónico adicionales, la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y luego 90 minutos a 50ºC. Se separaron las dos fases y la capa inferior se puso sobre hielo, se extrajo dos veces con dietil éter, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 0.496 g del producto.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 4.0 (s, 3H).
a.13 Cloruro de 4-(1,1,1-Trifluoropropan-2-il)bencenosulfonilo y 2-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonilo
Preparado sobre una escala de 14 g siguiendo el procedimiento delineado en el Esquema 7. Cloruro de 2-(1,1,1Trifluoropropan-2-il)bencenosulfonilo es es un subproducto de la reacción. Cloruro de 4-(1,1,1-Trifiuoropropan-2-il)bencenosulfonilo: MS (ESI) m/z: 273.1 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 7.62 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.81 (m, 1H), 1.42 (d, 3H). Cloruro de 2-(1,1,1-Trifluoropropan-2-il)bencenosulfonilo: MS (ESI) m/z: 273.1 [M+H]+
a.14 Cloruro de 4-(1,1-Difluoropropan-2-il)bencenosulfonilo y 2-(1,1-Difluoropropan-2-il)benceno-1-sulfonilo
Preparado en una escala de 11 g siguiendo el procedimiento delineado en el Esquema 6. Cloruro de 2-(1,1Difluoropropan-2-il)benceno-1-sulfonilo es es un subproducto de la reacción. Cloruro de 4-(1,1-Difluoropropan-2-il)bencenosulfonilo MS (ESI) m/z: 255.0 [M+H]+ 1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 8.03 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 5.88 (dt, 1H), 3.34 (m, 1H), 1.47 (d, 3H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 146.43, 143.54, 129.77, 127.28, 117.06 (t), 43.76, 13.78. Cloruro de 2-(1,1-difluoropropan-2-il)benceno-1-sulfonilo: Aislado por cromatografía sobre una escala de 110 mg. MS (ESI) m/z: 255.0 [M+H]+ 1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 8.15 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 5.99 (dt, 1H), 4.43 (m, 1H), 1.51 (d, 3H). 13C-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 143.45, 138.63, 135.53, 130.93, .129.04, 128.17, 116.61 (t), 38.38, 13.68.
b. Preparación de 3-fluoro-propil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
Se disolvieron 5 g de 3-fluoro-propanol (64.03 mmol) y 18 ml de trietilamina (129.32 mmol) en 50 ml de diclorometano. A 0-5ºC, se agregaron 12.9 g de toluen-4-sulfonilcloruro (67.66 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La manipulación estándar produjo 13.7 g 3-fluoro-propil éster del ácido tolueno-4-sulfónico. ESI-MS: 233,1 [M+H]+
II. Preparación de los compuestos I
EJEMPLO 1
Clorhidrato de 4-Isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
1.1 dimetil éster del ácido (S)-2-Fenil-succínico Se disolvieron 5 g de ácido (S)-2-fenil succínico (25.75 mmol) en 50 ml de metanol. Se agregaron gota a gota a 4ºC,
4.7 ml de cloruro de tionilo (64.37 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, los solventes fueron evaporados bajo presión reducida. El residuo que permaneció fue disuelto en dietil éter, se lavó una vez con solución de NaHCO3 saturada acuosa, se reextrajo con dietil éter y las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para dar 5.8 g del producto deseado.
ESI-MS: 223,1 [M+H]+
1.2 (S)-2-Fenil-butano-1,4-diol
Se suspendieron 2.54 g de hidruro de litio y aluminio (66.95 mmol) bajo enfriamiento con hielo en 25 ml de tetrahidrofurano. Se disolvieron 5.8 g de dimetil éster del ácido (S)-2-fenil succínico (25.75 mmol) en 25 ml de tetrahidrofurano lentamente a 50-10ºC. La agitación se continuó durante 15 minutos y luego se agregaron gota a gota 15 ml de tetrahidrofurano/agua (1:1). La suspensión se ajustó a pH 3-4 con ácido clorhídrico concentrado, se filtró y el filtro se lavó con diclorometano. El filtrado fue evaporó hasta sequedad, se disolvió en dietil éter, se lavó ESI-MS: 189.1 [M+Na]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 7.25-7.4 (m, 2H), 7.15-7.3 (m, 3H), 4.2-4.35 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.1-2.3 (m, 3H).
1.3 Ácido metanosulfónico (S)-4-metanosulfonilooxi-3-fenil-butil éster
Se disolvieron 4.19 g de (S)-2-fenil-butano-1,4-diol (25.21 mmol) en 50 ml de diclorometano. Se agregaron10.53 ml de trietilamina (75.6 mmol) y, bajo enfriamiento con hielo, 5 ml de cloruro de metanosulfonilo (64.34 mmol). La agitación se continuó durante 15 minutos y luego se agregaron 40 ml de agua. Se separó la fase orgánica, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 8.37 g del producto.
1.4 (S)-3-fenil-1-propil-pirrolidina
Se disolvieron 2.0 g de ácido metanosulfónico (S)-4-metanosulfonilooxi-3-fenil-butil éster (5.51 mmol) en 5 ml de npropilamina (60.82 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, se agregó dietil éter, la fase orgánica se lavó dos veces con agua. La fase acuosa fue extraída una vez con dietil éter, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 1.09 g del producto. ESI-MS: 190,1 [M+H]+
1.5 (S)-3-(4-Nitro-fenil)-1-propil-pirrolidina
Se disolvieron 0.3 g de (S)-3-fenil-1-propil-pirrolidina (1.48 mmol) en 2 ml de ácido sulfúrico concentrado bajo argón y con enfriamiento con hielo. Se agregaron 165.16 mg de nitrato de potasio (1.63 mmol) en porciones pequeñas. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos bajo enfriamiento con hielo, durante 15 horas a temperatura ambiente, y luego se vertió sobre hielo triturado. La solución acuosa se hizo alcalina con hidróxido de sodio al 25%, se extrajo tres veces con dietil éter, la fase acuosa se reextrajo una vez con dietil éter, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 0.326 g de un aceite color marrón. Una segunda reacción produjo otros 0.919 g del producto deseado.
ESI-MS: 235.1 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 8.15 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 3.4-3.5 (m, 1H), 2.9-3.0 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.3-2.6 (m, 4H), 1.8-1.9 (m, 1H), 1.5-1.65 (m, 3H), 0.95 (m, 3H).
1.6 (S)-3-(4-Amino-fenil)-1-propil-pirrolidina
Se disolvieron 0.907 g de (S)-3-(4-nitro-fenil)-1-propil-pirrolidina (3.59 mmol) en 20 ml de metanol, 7.0 g de dicloruro de estaño (31.02 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 1 hora. Se evaporó el metanol, se agregaron 60 ml de hidróxido de sodio 1 N y diclorometano, y las fases se separaron después de una agitación intensa. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 0.744 g del compuesto amino crudo. ESI-MS: 205,2 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 6.9 (d, 2H), 6.45 (d, 2H), 4.7 (s, ancho, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.65 (m, 1H),
2.55 (m, 1H), 2.25-2.45 (m, 3H), 2.1 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.4-1.5 (m, 2H), 0.85 (m, 3H).
1.7 clorhidrato de 4-Isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
Se disolvieron 0.4 g de (S)-3-(4-amino-fenil)-1-propil-pirrolidina (1.96 mmol) y 0.407 mg de cloruro de 4-isopropilfenilsulfonilo (1.86 mmol) en 15 ml de tetrahidrofurano. Se agregaron 0.82 ml de trietilamina (5.87 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida, el residuo se trató con agua y se ajustó hasta un pH alcalino con solución de hidróxido de sodio. La capa acuosa se extrajo tres veces con dietil éter, se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó con cromatografía sobre sílica gel con acetato de etilo/metanol (2.5-3%) como eluyente, produciendo 0.,225 g del producto purificado. Este material se disolvió en 15 ml de dietil éter y 1 ml de diclorometano, se agregaron 0.61 ml de HCl 1 N en dietil éter, y después de la formación de un precipitado, la suspensión se evaporó bajo presión reducida para producir 0. 235 g de un precipitado blanco.
ESI-MS: 387.2 [M+H]+
10
15
20
25
30
35
40
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 11.3 y 11.1 (2 s, ancho, 1H), 10.35 (m, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.15-7.3 (m, 2H),
7.1 (m, 2H), 3.2-3.8 (varios m, 4H), 2.85-3.15 (varios m, 4H), 2.3 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 1H), 1.6-1.75 (m, 2H), 1.15 (d, 6H), 0.9 (m, 3H).
EJEMPLO 2
Clorhidrato de 4-(1,1-Dimetil-propil)-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
Se obtuvieron 0.219 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para e clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida utilizando 4-(1,1dimetilpropil)bencenosulfonilo cloruro comercialmente disponible.
ESI-MS: 415.5 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 11.3 y 11.1 (2 s, ancho, 1H), 10.3 (m, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.1-7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 3.15-3.8 (varios m, 4H), 2.85-3.15 (varios m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 1H), 1.5-1.75 (varios m, 4H), 1.2 (s, 6H), 0.9 (m, 3H), 0.55 (m, 3H).
EJEMPLO 3
Clorhidrato de 4-(Isopropil)-N-[4-((S)-1-alil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
3.1 (S)-1-Alil-3-fenil-pirrolidina
1.3 g del producto deseado se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para (S)3-fenil-1-propil-pirrolidina, usando alilamina.
ESI-MS: 188.2 [M+H]+
3.2 (S)-1-Alil-3-(4-nitro-fenil)-pirrolidina
1.27 g del producto deseado se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para (S)-3-(4-nitro-fenil)-1-propil-pirrolidina.
ESI-MS: 233.3 [M+H]+ 1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 8.15 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 5.85-6.0 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.05
3.2 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 1H).
3.3 (S)-1-Alil-3-(4-amino-fenil)-pirrolidina
1.01 g del producto deseado se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para (S)-3-(4-nitro-fenil)-1-propil-pirrolidina.
ESI-MS: 203.1 [M+H]+
3.4 Clorhidrato de 4-(Isopropil)-N-[4-((S)-1-alil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
0.184 g del producto deseado se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida.
ESI-MS: 385.1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 11.8 y 11.5 (2 s, ancho, 1H), 10.45 (m, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 6.0 (m, 1H), 5.4-5.55 (m, 2H), 3.8 m (2H), 3.3-3.7 (varios m, 3H), 3.2 (m, 1H), 2.9-3.1 (varios m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.85-2.05 (m, 1H), 1.15 (s, 6H).
EJEMPLO 4
Clorhidrato de 4-(Isopropil)-.N-[4-((R)-1-alil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
4.1 (R)-1-Alil-3-(4-nitro-fenil)-pirrolidina
2.1 g del producto deseado se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para (S)3-(4-nitro-fenil)-l-propil-pirrolidina.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
ESI-MS: 233.1 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 8.15 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 5.85-6.0 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.05
3.2
(m, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 1H).
4.2
(R)-1-Alil-3-(4-amino-fenil)-pirrolidina
1.12 g del producto deseado se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para (S)-1-alil-3-(4-amino-fenil)-1-propil-pirrolidina.
ESI-MS: 203.1 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm]
4.3 Clorhidrato de 4-(Isopropil)-N-[4-((R)-1-alil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
0.138 g del producto deseado se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida.
ESI-MS: 385.1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 11.65 y 11.45 (2 s, ancho, 1H), 10.35 (m, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.2-7.3 (m, 2H),
7.1 (m, 2H), 6.0 (m, 1H), 5.4-5.55 (m, 2H), 3.8 m (2H), 3.3-3.7 (varios m, 3H), 3.2 (m, 1H), 2.9-3.1 (varios m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.85-2.05 (m, 1H), 1.15 (s, 6H).
EJEMPLO 5
Clorhidrato de 4-(Isopropil)-N-[4-((R)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
Se disolvieron 0.525 g de 4-(isopropil)-N-[4-((R)-1-alil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida (1.37 mmol) en 15 ml de etanol, se agregaron 0.075 g de Pd/C (10%), se calentó a 80ºC y se disolvieron 0.861 g de formiato de amonio
(13.65 mmol) en 7.5 ml de agua. Después de agitar durante 15 horas a temperatura ambiente, se eliminó el catalizador filtración, se lavó con agua y diclorometano. La fase acuosa fue ajustada a pH 9 con hidróxido de sodio 1 N acuoso, se extrajo dos veces con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó hasta sequedad para producir 0.55 g de una mezcla de los productos N-propil-y N-desalquilados. Esta mezcla se disolvió en 25 ml de diclorometano, 0.116 ml de aldehído propiónico (1.6 mmol), 0.14 ml de ácido acético (2.39 mmol) y
0.508 g de triacetoxiborohidruro de sodio (2.39 mmol). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se evaporó la mezcla hasta sequedad, se agregó agua y el pH se ajustó a pH 9 con hidróxido de sodio acuoso 1 N. La capa acuosa fue extraída tres veces con dietil éter, se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre sílica gel con acetato de etilo/metanol (17.5%). Las fracciones que contengan el producto se combinaron, se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se sometió a partición entre solución alcalina acuosa (pH 9-10) y dietil éter, seguida por una segunda extracción con etil éter y una con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para producir 0.21 g del producto purificado. El material se disolvió en 10 ml de dietil éter, y se agregaron 0.285 ml de HCl 2 N en dietil éter. La suspensión en formación se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida para producir 0.201 g del producto como clorhidrato.
ESI-MS: 387.2 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 11.4 y 11.3 (2 s, ancho, 1H), 10.35 (m, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.15-7.3 (m, 2H),
7.1 (m, 2H), 3.2-3.8 (varios m, 4H), 2.85-3.15 (varios m, 4H), 2.3 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 1H), 1.6-1.75 (m, 2H), 1.15 (d, 6H), 0.9 (m, 3H).
EJEMPLO 6
Clorhidrato de 4-Etil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
0.096 g del producto deseado se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida usando el compuesto comercialmente disponible 4-etil-bencenosulfonilo cloruro.
ESI-MS: 373.3 [M+H]+ 1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 11.35 y 11.15 (2 s, ancho, 1H), 10.3 (m, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.15-7.3 (m, 2H),
7.05 (m, 2H), 2.9-3.8 (varios m, 7H),2.6-2.7 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 1H), 1.6-1.75 (m, 2H), 1.2 (m, 3H), 0.9 (m, 3H).
EJEMPLO 7
Clorhidrato de 4-Trflluorometoxi-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
0.067 g del producto deseado se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida usando el compuesto comercialmente disponible 4-trifluorometoxi-bencenosulfonilo cloruro.
ESI-MS: 429.1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 11.25 y 11.05 (2 s, ancho, 1H), 10.65 (m, 1H), 8.0 (m, ancho, 4H), 7.2-7.35 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 2.9-3.8 (varios m, 7H), 2.3 (m, 1H), 1.8-2.05 (m, 1H), 1.6-1.75 (m, 2H), 0.9 (m, 3H).
EJEMPLO 8
Clorhidrato de 4-Trifluorometil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
0.12 g del producto deseado se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para clorhidrato de 4-Isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida usando el compuesto comercialmente disponible 4-trifluorometil-bencenosutfonilo cloruro.
ESI-MS: 413.1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 11.3 y 11.1 (2 s, ancho, 1H), 10.55 (m, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.2-7.35 (m, 2H),
7.1 (m, 2H), 2.9-3.8 (varios m, 7H), 2.3 (m, 1H), 1.8-2.05 (m, 1H), 1.6-1.75 (m, 2H), 0.9 (m, 3H).
EJEMPLO 9
Clorhidrato de 4-Difluorometoxi-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
0.125 g del producto deseado se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para clorhidrato de 4-Isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida usando el compuesto comercialmente disponible 4-difluorometoxi-bencenosulfonilo cloruro.
ESI-MS: 411.1 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 7.8 (d, 2H), 7.0-7.2 (m, 6H), 7.1 (m, 2H), 6.55 (t, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.4-2.55 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.5 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO 10
Clorhidrato de 4-Metil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
0.31 g del producto deseado se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para clorhidrato de 4-Isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida usando el compuesto comercialmente disponible 4-metilbencenosulfonilo cloruro.
ESI-MS: 359.1 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 7.7 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.2-2.6 (varios m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.9 (m, 3H).
EJEMPLO 11
6-Cloro-piridin-3-sulfónico acid [4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida
0.163 g del producto deseado se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para clorhidrato de 4-Isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida usando el compuesto comercialmente disponible 6-cloro-piridin-sulfonilo cloruro.
ESI-MS: 380.1 [M+H]+
10
15
20
25
30
35
40
EJEMPLO 12
4-Metoxi-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
0.154 g del producto deseado se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para clorhidrato de 4-Isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida usando el compuesto comercialmente disponible 4-metoxi-bencenosulfonilo cloruro.
ESI-MS: 375.1 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 7.7 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.3 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.9 (m, 1H),
2.7 (m, 1H), 2.4-2.6 (varios m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.9 (m, 3H).
EJEMPLO 13
4-Cloro-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
0.175 g del producto deseado se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida usando el compuesto comercialmente disponible 4-cloro-bencenosulfonilo cloruro.
ESI-MS: 379.05 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.0-7.2 (m, 4H), 7.1 (m, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.4-2.55 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.9 (m, 3H).
EJEMPLO 14
[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida del ácido 2,3-Dihidro-benzofuran-5-sulfónico
0.207 g del producto deseado se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para clorhidrato de 4-Isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida usando el compuesto comercialmente disponible2,3-Dihidrobenzofuran-5-sulfonilo cloruro.
ESI-MS: 387.1 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 7.5-7.6 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.7 (m, 1H), 4.65 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 3H), 2.2-2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.5 (m, 2H), 0.9 (m, 3H).
EJEMPLO 15
4-Bromo-3-fluoro-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
0.289 g del producto deseado se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para clorhidrato de 4-Isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida usando el compuesto comercialmente disponible 4-bromo-3-flurobenceno-sulfonilo cloruro.
ESI-MS: 441.0 / 443.0 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 7.65 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (m, 1H),
2.8 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.35-2.5 (m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.5 (m, 2H), 0.9 (m, 3H).
EJEMPLO 16
4-Bromo-3-fluoro-N-[2-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
0.02 g del producto orto pudieron separarse durante la purificación del compuesto para. ESI-MS: 441.0/443.0 [M+H]+ 1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 7.5-7.7 (m, 3H), 7.1-7.2 (m, 3H), 7.0 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 2H), 2.7
2.9 (m, 3H), 2.3-2.4 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 2H), 1.6-1.8 (m, 2H), 0.9 (m, 3H).
EJEMPLO 17
4-Bromo-2-fluoro-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida 0.387 g del producto deseado se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para clorhidrato de 4-Isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida usando el compuesto comercialmente disponible 4-bromo-2-flurobenceno-sulfonilo cloruro.
ESI-MS: 441.0 / 443.0 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 7.65 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.35-2.55 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.5 (m, 2H), 0.9 (m, 3H).
EJEMPLO 18
4-Isopropil-N-[4-((S)-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
Se disolvieron 0.515 g de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-alil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida (1,34 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano y se añadieron a una solución de 0.049 g de tris-(dibencilidenaceton)-dipaladio(0) (0.05 mmol) y
0.023 g de 1,4-bis-(difenylphospino)-butano (0.05 mmol) en 3 ml de tetrahidrofurano bajo argón, seguido por adición de 0.227 mg de ácido 2-mercapto benzoico (1.47 mmol) en 3 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, el solvente se evaporó bajo presión reducida y se agregó agua que contenía ácido clorhídrico 1 N para ajustar el pH a valores ácidos. La fase acuosa fue extraída tres veces con acetato de etilo, luego se ajustó a pH alcalino con hidróxido de sodio 1N, se extrajo dos veces con dietil éter y dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 0.215 g de la amina secundaria.
ESI-MS: 345.1 [M+H]+
EJEMPLO 19
2-Fluoro-4-isopropenil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
Se disolvieron 0.2 g de 2-fluoro-4-bromo-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida (0.45 mmol),
1.05 g de tributil-isopropenil-estannano (3.17 mmol) y 0.026 g de tetrakistrifenilfosfinpaladio(0) (0.02 mmol) en 3 ml de tetrahidrofurano y se agitaron durante 40 minutos a 150ºC en el microondas (CEM). La mezcla de reacción se filtró sobre celita, se lavó con metanol y el filtrado se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílica gel con ciclohexano/acetato de etilo (20%), acetato de etilo y acetato de etilo/metanol (15%). Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas, el solvente se evaporó para producir 0.176 g del producto del título.
ESI-MS: 403.1 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 7.7 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 5.45 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.1 (s, 3H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.55-1.7 (m, 3H), 1.2-1.4 (m, 3H), 0.9 (m, 3H).
EJEMPLO 20
3-Fluoro-4-isopropenil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
3-Fluoro-4-isopropenil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para 2-fluoro-4-Isopropenil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]bencenosulfonamida partiendo de 3-fluoro-4-bromo-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida produciendo 0.17 g del compuesto deseado.
ESI-MS: 403.1 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 7.3-7.5 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.3 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.1 (s, 3H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.55-1.7 (m, 3H), 1.2-1.4 (m, 1H), 0.9 (m, 4H).
EJEMPLO 21
2-Fluoro-4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
Se disolvieron 0.161 g de 2-fluoro-4-isopropenil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida (0.37 mmol) en 20 ml de metanol, se agregó una punta de espátula de Pd/C al 10%, y la mezcla de reacción se hidrogenó durante 3 horas a 50ºC. La mezcla de reacción se filtró sobre celita, se lavó con metanol y el filtrado se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre sílica gel en una columna cromabond con acetato de etilo y acetato de etilo/metanol (10%). Las fracciones que contienen el producto se combinaron, se evaporó el solvente para producir 0.11 g del producto del título.
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 7.7 (m, 1H), 6.9-7.2 (varios m, 6H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H), 2.85-3.05 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 1.2 (d, 6H), 0.95 (m, 3H).
EJEMPLO 22
3-Fluoro-4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
0.122 g de 3-fluoro-4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-enzenesulfonamida se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para 2-fluoro-4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]bencenosulfonamida partiendo de 3-fluoro-4-isopropenil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida.
ESI-MS: 405.1 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 3.4 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 3H), 2.1 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.6-1.7 (m, 2H), 1.2 (d, 6H), 0.9 (m, 3H).
EJEMPLO 23
Clorhidrato de 4-Isopropoxi-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
0.083 g del producto deseado se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para clorhidrato de 4-Isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida usando el compuesto comercialmente disponible 4-isopropoxi-benceno-sulfonilo cloruro.
ESI-MS: 403.3 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 11.3 y 11.1 (2 s, ancho, 1H), 10.2 (m, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 6.95
7.1 (m, 4H), 4.7 (m, 1H), 2.9-3.8 (varios m, 7H), 2.3 (m, 1H), 1.85-2.0 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.2 (d, 6H), 0.9 (m, 3H).
EJEMPLO 24
Clorhidrato de Indan-5-sulfónico acid [4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida
0.15 g del producto deseado se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para clorhidrato de 4-Isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida usando el compuesto comercialmente disponibleindan-5-sulfonilo cloruro.
ESI-MS: 385.1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 11.3 y 11.1 (2 s, ancho, 1H), 10.25 (m, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 3.2-3.8 (varios m, 4H), 2.8-3.1 (varios m, 7H), 2.3 (m, 1H), 1.8-2.05 (m, 3H), 1.6
1.7 (m, 2H), 0.9 (m, 3H).
EJEMPLO 25
Clorhidrato de 4-Bromo-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
0.07 g del producto deseado se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para clorhidrato de 4-Isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida usando el compuesto comercialmente disponible 4-bromobencenosulfonilo cloruro.
ESI-MS: 425.0 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 11.3 y 11.05 (2 s, ancho, 1H), 10.45 (m, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 2.9-3.8 (varios m, 7H), 2.3 (m, 1H), 1.85-2.05 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 2H), 0.9 (m, 3H).
EJEMPLO 26
4-Acetil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
0.159 g del producto deseado se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para 4-Isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida usando el compuesto comercialmente disponible 4-acetil-benceno-sulfonilo cloruro.
10
15
20
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30
35
40
45
ESI-MS: 387.1 [M+H]+ 1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H),
2.65 (m, 1H), 2.6 (s, 3H), 2.35-2.5 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.5 (m, 2H), 0.9 (m, 3H).
EJEMPLO 27
4-Ciclopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
Se disolvieron 0.3 g de 4-bromo-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida (0.71 mmol), 0.079 g de ácidos ciclopropilborónico (0.92 mmol), 0.526 g de fosfato de potasio (2.48 mmol) y 0.02 g de triciclohexilfosfina en una mezcla de 4 ml de tolueno y 2 ml de agua. Después de la adición de 0.008 g de paladio(II)-acetato (0.04 mmol), la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 100ºC en el microondas (CEM). La solución se decantó, la solución remanente que contenía el catalizador se lavó de nuevo con acetato de etilo, los extractos en solventes combinados se evaporaron hasta sequedad, se redisolvieron en acetato de etilo y se lavaron con agua. La fase acuosa fue reextraída una vez con acetato de etilo, se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre sílica gel con diclorometano, diclorometano-metanol (5.5%). Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas, se eliminó el solvente, para producir 0.066 g del producto del título.
ESI-MS: 385.1 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 7.65 (d, 2H), 6.95-7.15 (m, 6H), 3.3 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.5 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.0 (m, 1H), 0.9 (m, 3H), 0.7 (m, 1H).
EJEMPLO 28
Clorhidrato de [4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-Bromo-tiofen-2-sulfónico
0.05 g del producto del título se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida usando el compuesto comercialmente disponible5-bromotiofen-2-sulfonilo cloruro.
ESI-MS: 431.0 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 11.2 y 11.0 (2 s, ancho, 1H), 10.65 (m, 1H), 7.2-7.4 (varios m, 4H), 7.1 (m, 2H), 3.0-3.8 (varios m, 7H), 2.3 (m, 1H), 1.85-2.0 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 0.9 (m, 3H).
EJEMPLO 29
[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5-Isopropenil-tiofen-2-sulfónico
0.154 g del producto del título se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para 2fluoro-4-Isopropenil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida partiendo de 5-bromo-tiofen-2sulfónico acid [4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida.
ESI-MS: 391.1 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 7.3 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.9 (m, 1H), 5.4 (s, 1H), 5.1 (s, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.6 (m, 2H), 1.3 (m, 1H), 0.9 (m, 3H).
EJEMPLO 30
Clorhidrato de 4-Propil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
0.037 g del producto del título se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para clorhidrato de 4-Isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida usando el compuesto comercialmente disponible 4-propilbencenosulfonilo cloruro.
ESI-MS: 387.2 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 10.3 (m, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 2.9-3.8 (varios m, 7H), 2.55 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.85-2.0 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 0.9 (m, 3H), 0.8 (m, 3H).
EJEMPLO 31
31.1 5-Nitro-2-vinil-piridina
Se disolvieron 0.5 g de 2-cloro-5-nitro-piridina (3.15 mmol), 1.2 g de tributil-vinil-estannano (3.78 mmol), 0.036 g de tetrakistrifenilfosfinpaladio(0) (0.03 mmol), y 0.024 g de trifenilfosfina (0.09 mmol) en 20 ml de tolueno y se agitaron durante 2 horas bajo reflujo. Al enfriar hasta temperatura ambiente, se agregaron 10 ml de agua, la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó a través de cromatografía en sílica gel con ciclohexano/acetato de etilo (10%). Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas, el solvente se evaporó para producir 0.528 g del producto deseado.
ESI-MS: 151.1 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 9.4 (s, 1H), 8.4 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.9 (q, 1H), 6.45 (m, 1H), 5.7 (m, 1H).
31.2 2-(1-Bencil-pirrolidin-3-il)-5-nitro-piridina
Se agregaron 0.15 g de 5-nitro-2-vinil-piridina se disolvieron en 2.5 ml de diclorometano, 0.149 g de ácido trifluoroacético (1.31 mmol), seguidos por la adición lenta de 0.928 g de N-bencil-N-(metoximetil)-N-trimetilsililmetilo amina (3.91 mmol). La agitación continuó a temperatura ambiente durante 1 hora, antes de que la mezcla de reacción fuera lavada con hidrogenocarbonato de sodio acuoso, la capa acuosa se reextrajo con diclorometano, las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía en sílica gel con acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas, y el solvente se evaporó para producir 0.186 g del producto deseado.
ESI-MS: 284.1 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 9.25 (m, 1H), 8.3 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.15-7.3 (m, 5H), 3.6 (d, 2H), 3.55 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.0 (m, 1H).
31.3 2-(1-Bencil-pirrolidin-3-il)-5-amino-piridina
Se disolvieron 0.181 g de 2-(1-bencil-pirrolidin-3-il)-5-nitro-piridina en 10 ml de metanol y se agregaron 1.15 g de dicloruro de estaño SnCl2 (5.11 mmol) en porciones. La agitación continuó durante 1 hora bajo condiciones de reflujo. El solvente se evaporó, el residuo se trató con hidróxido de sodio acuoso 1 N y acetato de etilo y se filtró. Se separaron las dos fases, la fase acuosa fue extraída dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente fue evaporado bajo presión reducida para producir 0.191 g del producto amino crudo que fue utilizado en la siguiente reacción sin purificación adicional.
ESI-MS: 254.1 [M+H]+
31.4 N-[6-(1-Bencil-pirrolidin-3-il)-piridin-3-il]-4-isopropil-benceno-sulfonamida
Se obtuvieron 0.12 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para clorhidrato de 4-Isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida, utilizando el 4propilbencenosulfonilo cloruro comercialmente disponible. El producto crudo fue purificado entonces a través de cromatografía sobre sílica gel sobre una columna cromabond con acetato de etilo como eluyente.
ESI-MS: 436.1 [M+H]+
31.5 N-[6-(Pirrolidin-3-il)-piridin-3-il]-4-isopropil-benceno-sulfonamida
Se disolvieron 0.12 g de N-[6-(1-bencil-pirrolidin-3-il)-piridin-3-il]-4-isopropil-benceno-sulfonamida (0.28 mmol) en 20 ml de etanol, se agregó una punta de una espátula de Pd/C al 10%, y la mezcla de reacción se hidrogenó durante 2 horas a temperatura ambiente y durante 4 horas a 50ºC. Se retiró el catalizador por filtración y el filtrado se evaporó hasta sequedad para producir 0.088 g del compuesto desbencilado deseado.
ESI-MS: 346.1 [M+H]+
31.6 N-[6-(1-propil-pirrolidin-3-il)-piridin-3-il]-4-isopropil-benceno-sulfonamida
Se disolvieron 0.088 g de N-[6-(1-benril-pirrolidin-3-il)-piridin-3-il]-4-isopropil-benceno-sulfonamida (0.25 mmol) en 10 ml de diclorometano. Se agregaron 0.022 g de propionil aldehído (0.38 mmol), 0.023 g de ácido acético (0.38 mmol) y 0.081 g de triacetoxiborohidruro de sodio (0.38 mmol) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó agua, se ajustó el pH a 10 con hidróxido de sodio 1 N, se extrajo tres veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se combinaron y se evaporaron hasta sequedad. El material crudo fue purificado mediante cromatografía sobre sílica gel con diclorometano/metanol 20 %. Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y el solvente se evaporó para producir 0.026 mg del producto.
ESI-MS: 388.1 [M+H]+
1H-NMR (CDC3): δ [ppm] 8.15 (m, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (d, 2H), 7.1 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 3.2 (m, 1H),
2.95 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.5-2.65 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.6 (m, 2H), 1.2 (m, 6H), 0.9 (m, 3H).
EJEMPLO 32
4-Dimetilaminometil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
32.1 4-Formil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
0.584 g del producto deseado se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida usando el compuesto comercialmente disponible 4-formil-benceno-sulfonilo cloruro. El producto se utilizó en la etapa subsiguiente sin purificación adicional.
ESI-MS: 373.4 [M+H]+
32.2 4-Dimetilaminometil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
Se disolvieron 0.3 g de 4-formil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida (0.81 mmol) en 20 ml de diclorometano, se agregaron 0.6 ml de una solución 2 M de dimetilamina en tetrahidrofurano (1.21 mmol), seguida por la adición de 0.07 ml de ácido acético y 0.256 g de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, se agregó agua, el pH se ajustó hasta condiciones alcalinas con hidróxido de sodio acuoso 1 N, y la capa acuosa se extrajo dos veces con dietil éter. Los extractos de éter combinados se secaron entonces sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante HPLC preparativa sobre una columna Deltapak de 40 mm con metanol/agua/ácido acético al 0.1%. Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas, se evaporó el solvente y el producto se aisló después de extracción de una capa acuosa alcalina (0.051 g).
ESI-MS: 402.1 [M+H]+
EJEMPLO 33
Clorhidrato de 4-sec-Butil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
0.082 g del producto deseado se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para clorhidrato de 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida usando el compuesto comercialmente disponible 4-sec-butil-bencenosulfonilo cloruro (ART-Chem).
ESI-MS: 401.1 [M+H]+
EJEMPLO 34
4-Bromo-3,6-difluoro-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
0.131 g del producto deseado se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para 4-isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida usando el compuesto comercialmente disponible 4-bromo-3,6-difluoro-bencenosulfonilo cloruro.
ESI-MS: 459.0/461.0 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 7.55 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 4.7 (s, very ancho, 2H), 3.3 (m, 1H),
3.0 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.4-2.6 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.85 (m, 3H).
EJEMPLO 35
Clorhidrato de 4-Isobutil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
0.164 g del producto deseado se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para clorhidrato de 4-Isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)fenil]-bencenosulfonamida usando el compuesto comercialmente disponible 4-isobutil-bencenosulfonilo cloruro.
15
25
35
45
ESI-MS: 401.1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 11.3 y 11.1 (2 s, ancho, 1H), 10.3 (m, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 2.9-3.8 (varios m, 9H), 2.3 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 0.9 (m, 3H), 0.8 (m, 6H).
EJEMPLO 36
4-Carboxi-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
Se obtuvieron 0.105 g del producto deseado siguiendo el mismo procedimiento sintético que se describió para 4isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida usando el compuesto comercialmente disponible 4-carboxi-bencenosulfonilo cloruro. El producto fue aislado finalmente como precipitado desde la capa acuosa a través de filtración, agitando con metanol, de nuevo filtración, y secado.
ESI-MS: 389.1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 10.25 (s, 1H), 9.6 (s, ancho, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.7-7.8 (m, 4H), 7.3 (d, 2H), 3.0-3.9 (varios ancho m, 7H), 2.4 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 0.9 (m, 3H).
EJEMPLO 37
Clorhidrato de 4-Ciclopentil-N-[4-(S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
Se disolvieron 0.278 g de 4-bromo-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida (0.66 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano. Se agregaron 0.027 g de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf)PdCl2 (0.03 mmol) y 0.008 g de Cul
(0.04 mmol), seguido por adición gota a gota 2 ml de ciclopentilzincbromuro 0.5 M en tetrahidrofurano disponible comercialmente. Después de agitar durante 15 horas a temperatura ambiente y adición posterior de ciclopentilzincbromuro, la mezcla de reacción se trató con acetato de etilo, se lavó con agua, y la capa orgánica se filtró sobre celita, se lavó con acetato de etilo, se lavó con agua, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se retiró bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante HPLC preparativa (columna Delta Pak, 40 mm de diámetro) utilizando metanol/agua/ácido acético al 0.1% como eluyente. Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas, se retiró el metanol y, después de la adición de 0.2 ml de ácido clorhídrico 1 N, la capa acuosa se liofilizó para producir 0.0107 g del producto.
ESI-MS: 413.1 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 12.4 & 12.3 (2 s, ancho, 1H), 7.7-7.9 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.0-7.2 (m, 3H), 4.0 (m, ancho, 2H), 3.75 (m, ancho, 1H), 2.5-3.0 (varios m ancho, 6H), 2.35 (m, ancho, 1H), 1.5-2.1 (varios m, ancho, 10H), 1.0 (m, ancho, 3H).
EJEMPLO 38
4-Isopropil-N-[4-((S)-1-(3-fluoro-propil)-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
Se disolvieron 0.215 g de 4-isopropil-N-[4-((S)-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida (0.0.62 mmol) y 0.16 g de 3fluoro-propil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (0.69 mmol) en 5 ml de dimetilformamida, se agregaron 0.43 ml de trietilamina y la reacción se agitó durante 1 hora a 50ºC. Se agregaron 3-fluoro-propil éster del ácido tolueno-4sulfónico y trietilamina para conducir la reacción hasta su finalización. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, el solvente se evaporó, el residuo se redisolvió en diclorometano, y la capa orgánica se lavó con hidróxido de sodio acuoso 1 N. La fase acuosa fue extraída dos veces con diclorometano, se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporó el solvente. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre sílica gel (columna cromabond) utilizando diclorometano/metanol 0-3%. Las fracciones que contenían el producto fueron recolectadas y el solvente se evaporó para producir 0.115 g del producto deseado.
ESI-MS: 405.1 [M+H]+
1H-NMR (CDCL3, 400 MHz): δ [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 4.6 (m, 1H). 4.45 (m, 1H), 3.3 (m, 1H). 2.95 (m, 2H), 2.8 (m, 1H). 2.5-2.7 (varios m, 3H), 2,45 (m, 1H). 2.25 (m, 1H), 1.75-2.0 (varios m, 3H), 1.2 (m, 6H).
EJEMPLO 39
3-Trifluorometil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
15
25
35
45
0.11 g del producto deseado se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para 4Isopropil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida usando el compuesto comercialmente disponible3-trifluorometil-bencenosulfonilo cloruro.
ESI-MS: 427.2 [M+H]+
EJEMPLO 40
4-Butiloxi-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
El producto deseado se obtuvo siguiendo el mismo procedimiento sintético tl commo se describió para 4-isopropil-N[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida usando el compuesto comercialmente disponible 4-butiloxibencenosulfonilo cloruro.
ESI-MS: 417.3 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 5.6 (s, ancho, 1H), 3.95 (t, 2H), 3.3 (m, 1H). 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H). 2.6 (m, 1H), 2.45 (m, 1H). 2.35 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.75 (m, 3H), 1.5 (m, 4H), 0.96 (m, 6H)
EJEMPLO 41
4-(2,2-Difluorociclopropil)-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil)]-bencenosulfonamida
The desired product se obtuvieron siguiendo el mismo procedimiento sintético tal como se describió para 4-IsopropilN-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida usando 4-(2,2-difluoro-ciclopropil)-bencenosulfonilo cloruro.
ESI-MS: 421.15 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.75 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.15 (d; 2H), 7.0 (d, 2H), 5.65 (bs,1H), 3.3 (m, 1H),
3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.45 (m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).
EJEMPLO 42
N-[3-(1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida x HCl 42. 1 Éster metílico del ácido 3-[3-(4Trifluorometoxibencenosulfoniloamino)-fenil]-pirrolidina-l-carboxílico
A una solución de metil éster del ácido 3-(3-amino-fenil)-pirrolidina-1-carboxílico (500 mg, 2.27 mmol) y trietilamina (500 mg, 4.94 mmol) en THF (20 ml) a 10ºC se agregó 4-trifluorometoxi-bencenosulfonilo cloruro (600 mg, 2.3 mmol). La mezcla se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se vertió sobre agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre MgSO4 y se evaporó bajo presión reducida para dar el producto en forma de un aceite color marrón (1 g, 99%).
42.2 N-(3-Pirrolidin-3-il-fenil)-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida
El metil éster del ácido 3-[3-(4-Trifluorometoxi-bencenosulfoniloamino)-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico (500 mg, 1.13 mmol) y HCl (8M, 137.82 mmol) en EtOH (10 ml) se calentaron bajo reflujo durante 48 horas. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y luego se agregó NaOH (2M). La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución de cloruro de sodio saturada, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron bajo presión reducida para dar el producto en forma de un aceite marrón (200 mg, 46%).
42.3 N-[3-(1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida x HCl
Se agitó una solución de N-(3-pirrolidin-3-il-fenil)-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida (200 mg, 0.52 mmol), ácido acético (30 µl, 0.52 mmol) y aldehído propiónico (30 mg, 0.52 mmol) en diclorometano (20 ml) durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de agregar triacetoxiborohidruro de sodio (165 mg, 0.78 mmol) en porciones a 15ºC. La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió sobre agua/diclorometano (1/1) y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna (CH2Cl2/metanol -2%, 3%, 4%, 6%) para dar un aceite color marrón. A una solución de este aceite en dietil éter se agregó HCl en dietil éter (1M) y la mezcla se evaporó bajo presión reducida para dar el producto en forma de una espuma blanca, la cual se secó en vacuo (55 mg, 23%).
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MS (ESI) m/z: 429.15 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 11.0-11.2 (m, 1H), 10.6 (s, 1H), 7.90-7.95 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 6.95-7.10 (m, 3H), 3.35-3.80 (m, 3H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 2H), 2.90-3.05 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 1.85-2.05 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 2H), 0.90-1.00 (m, 3H).
EJEMPLO 43
4-Isopropil-N-[3-(1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida x HCl
43.1 Metil éster del ácido 3-[3-(4-Isopropil-bencenosulfoniloamino)-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico
A una solución de metil éster del ácido 3-(3-amino-fenil)-pirrolidina-1-carboxílico (500 mg, 2.27 mmol) y trietilamina (500 mg, 4.94 mmol) en THF (20 ml) a 10ºC se agregó 4-isopropil-bencenosulfonilo cloruro (500 mg, 2.27 mmol). La mezcla se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se vertió sobre agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre MgSO4 y se evaporó bajo presión reducida para dar el producto en forma de un aceite color marrón (1 g, 100%).
43.2 4-Isopropil-N-(3-pirrolidin-3-il-fenil)-bencenosulfonamida
Se calentó éster metílico del ácido 3-[3-(4-Isopropil-bencenosulfoniloamino)-fenil]-pirrolidina-1-carboxílico (900 mg,
1.13 mmol) y HCl (8M, 273,90 mmol) en EtOH (20 ml) hasta reflujo durante 48 horas. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y luego se agregó NaOH (2M). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron bajo presión reducida para dar el producto en forma de un aceite color marrón (100 mg, 13%).
43.3 4-Isopropil-N-[3-(1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida x HCl
Una solución de 4-isopropil-N-(3-pirrolidin-3-il-fenil)-bencenosulfonamida (100 mg, 0.29 mmol), ácido acético (20 µl,
0.29 mmol) y aldehído propiónico (16.86 mg, 0.29 mmol) se agitó en diclorometano (20 ml) durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de agregar triacetoxiborohidruro de sodio (123 mg, 0.58 mmol) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió sobre NaHCO3/diclorometano (1/1) saturado acuosa y la capa orgánica se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre MgS04 y se evaporó bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (CH2Cl2/metanol -2%, 4%, 6%). A una solución del producto purificado en dietil éter se agregó HCl en dietil éter (1 M) y la mezcla se evaporó bajo presión reducida para dar el producto en forma de una espuma blanca, la cual se secó en vacuo (55 mg, 45%).
MS (ESI) m/z: 387.15 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 8.95-9.15-(m, 1H), 7.72-7.82 (m, 2H), 6.85-7.31 (m, 6H), 3.85-4.05 (m, 1H), 3.65-3.79 (m, 1H), 3.25-3.56 (m, 1H), 3.0-3.2 (m, 2H), 2.78-3.0 (m, 2H), 2.43-2.55 (m, 1H), 1.80-2.40 (m, 5H), 1.12-1.21 (m, 6H), 0.9-1.02 (m, 3H).
EJEMPLO 44
N-[3-(1-Ciclopropilmetil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida x HCl
Una solución de 4-isopropil-N-(3-pirrolidin-3-il-fenil}-bencenosulfonamida (100 mg, 0.29 mmol), ácido acético (20 µl,
0.29 mmol) y ciclopropanocarbaldehído (20.35 mg, 0.29 mmol) se agitó en diclorometano (20 ml) durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de agregar triacetoxiborohidruro de sodio (123 mg, 0.58 mmol) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió sobre solución saturada acuosa de NaHCO3/diclorometano (1/1) y la capa orgánica se lavó con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre MgSO4 ay se evaporó bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (CH2Cl2/metanol -2%, 4%, 6%). A una solución del producto purificado en dietil éter se agregó HCl en dietil éter (1M) y la mezcla se evaporó bajo presión reducida para dar el producto en forma de una espuma color marrón, la cual fue secada en vacuo (50 mg, 40%).
MS (ESI) m/z: 399.25 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 9.05-9.35-(m, 1H), 7.72-7.81 (m, 2H), 6.82-7.35 (m, 6H), 3.69-4.05 (m, 2H), 2.70-3.25 (m, 5H), 2.0-2.55 (m, 3H), 1.1-1.3 (m, 7H), 0.6-0.8 (m, 2H), 0.47-0.5 (m, 2H).
EJEMPLO 45
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45
N-[3-(1-Alil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida x HCl
Una solución de 4-isopropil-N-(3-pirrolidin-3-il-fenil)-bencenosulfonamida (100 mg, 0.29 mmol), bromuro de alilo (38 mg, 0.31 mmol), carbonato de potasio (60 mg, 0.43 mmol), y fluoruro de potasio (0.2 mg, 0.003 mmol) en acetona (20 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y el residuo fue sometido a partición entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre MgSO4 y se evaporó bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (CH2Cl2/metanol -2%, 4%, 6%). A una solución del producto purificado en diclorometano se agregó HCl en dietil éter (1 M) y la mezcla se evaporó bajo presión reducida para dar el producto en forma de una espuma color marrón, la cual se secó en vacuo (25 mg, 21%).
MS (ESI) m/z: 385.15 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 8.79-8.95-(m, 1H), 7.72-7.81 (m, 2H), 6.85-7.30 (m, 6H), 6.05-6.20 (m, 1H). 5.43-5.56 (m, 2H), 3.10-3.95 (m, 6H), 2.80-2.95 (m, 1H). 1.90-2.55 (m, 3H), 1.15-1.25 (m, 6H).
EJEMPLO 46
4-Isopropil-N-[6-(1-propil-azetidin-3-il)-piridln-3-il]-bencenosulfonamida
46.1 Tert-butil éster del ácido 3-Hidroxi-azetidin-1-carboxílico
A una solución de 1-bencidril-acetidin-3-ol (4.75 g, 19.84 mmol) en metanol (150 ml) se agregó formiato de amonio
(8.76 g, 138.91 mmol), Pd/C al 10% (450 mg) y Boc2O (di-tert-butil dicarbonato) (13 g, 59.56 mmol). La suspensión resultante fue calentada hasta reflujo bajo N2 durante 1 hora. Luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un paño corto de celita y se concentró. El residuo fue disuelto en CH2Cl2 y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. La sustancia cruda fue sometida a cromatografía sobre sílica gel (heptano: acetato de etilo (acetato de etilo), 1:1) para producir el compuesto del título (3.30 g, 96%) en forma de cristales blancos.
MS (ESI+) m/z = 118.1 [M-tBu+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.43 (s, 9H), 2.35 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 9.6, 6.7 Hz, 2H), 4.58 (m, 1H).
46.2 Tert-butil éster del ácido 3-yodo-azetidin-1-carboxílico
Una solución de tert-butil éster del ácido 3-hidroxi-azetidin-1-carboxílico (3.35 g, 19.34 mmol) en tolueno (200 ml) se trató con imidazol (3.95 g, 58.01 mmol), trifenilfosfina (10.14 g, 38.65 mmol) e I2 (7.36 g, 28.99 mmol). La mezcla se calentó a 100ºC durante 1 hora, se enfrió hasta temperatura ambiente y a continuación se vertió sobre NaHCO3 acuoso saturado (30 ml). El exceso de trifenilfosfina se destruyó ante la adición de yodo hasta que persistió la coloración de I2 en la capa orgánica. Esta última fue lavada con Na2S2O acuoso al 5% se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. La purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (heptano: acetato de etilo, 2:1) provee el compuesto del título (5.19 g, 95%) en forma de un aceite de color amarillo claro.
MS (ESI +) m / z = 227,9 [M-tBu+H]+
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1,44 (s, 9H), 4,29 (dd, J = 10.4, 5.4 Hz, 2H), 4,47 (m, 1H), 4,64 (dd, J = 9,5, 8,0 Hz , 2H).
46.3 tert-butil éster del ácido 3-(5-Nitro-piridin-2-il)-azetidin-1-carboxílico
Se agitó vigorosamente Zn polvo (520 mg, 7.95 mmol) en THF (2 ml) bajo nitrógeno y se agregó 1,2-dibromoetano (84 µl, 0.97 mmol). La suspensión se calentó luego a 80ºC durante 8 minutos y a continuación se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se agregó entonces cloruro de trimetilsililo (115 ml, 0.92 mmol) en THF (1 ml) y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se agregó entonces una solución de tert-butil éster del ácido of 3-Iodo-azetidin-1-carboxílico (1.74 g, 6.14 mmol) en THF (2 ml) gota a gota a la solución durante un periodo de 15 minutos y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron entonces Pd2(dba)3 (90 mg, 0.10 mmol) y P(2-furil)3 (85 mg, 0.36 mmol) a la mezcla, seguidos por 2-bromo-5nitropiridina (1.37 g, 6.74 mmol) en THF (4 ml). La mezcla se calentó entonces a 55ºC durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se detuvo con NaCl acuoso saturado. La extracción con CH2Cl2, secado (Na2SO4) de la fase orgánica, la filtración y evaporación en vacuo produjeron el material crudo, el cual fue purificado por cromatografía de columna instantánea (heptano: acetato de etilo, 3:1) para dar el compuesto del título (1.22 g, 71 %) en forma de un aceite de color amarillo claro.
MS (ESI+) m/z = 224.1 [M-tBu+H]+
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1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.47 (s, 9H), 3.99 (m, 1H). 4.18 (dd, J = 8.2, 6.1 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 8.6 Hz, 2H),
7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 9.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
46.4 1-[3-(5-Nitro-piridin-2-il)-azetidin-1-il]-propan-1-ona
Una solución del tert-butil éster del ácido 3-(5-nitro-piridin-2-il)-azetidin-1-carboxílico (1.22 g, 4.36 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) se trató con ácido trifluoroacético (TFA) (15 ml) y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de concentrar, la mezcla cruda fue digerida en CH2Cl2 y lavada con NaHCO3 acuoso saturado. La fase acuosa fue extraída con CH2Cl2 (x3), las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El material crudo fue disuelto a continuación en THF (80 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Se agregaron a continuación cloruro de propionilo (460 µl, 5.26 mmol) y trietilamina (735 µl, 5.28 mmol) siguiente, la mezcla se dejó alcanzar 20ºC y se agitó durante 12 horas adicionales. Luego se diluyó con CH2Cl2 y se lavó sucesivamente con solución HCl acuoso 1 N, NaHCO3 acuoso saturado y agua. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El residuo fue sometido a cromatografía sobre sílica gel (CH2Cl2/metanol, 49:1) para producir el compuesto del título (880 mg, 85% para dos etapas) en forma de un aceite color marrón.
MS (ESI+) m/z = 236.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8 (ppm) 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.18 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.07 (m, 1H). 4.22 (dd, J = 9.5,
6.0 Hz, 1H). 4.44 (m, 2H), 4.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H). 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H). 8.46 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 9.45 (d, J =
2.5 Hz, 1H).
46.5 4-Isopropil-N-[6-(1-proplonil-azefidin-3-il)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida
Se disolvió 1-[3-(5-nitro-piridin-2-il)-azetidin-1-il]-propan-1-ona (340 mg, 1.44. mmol) en etanol (EtOH) (25 ml) y SnCl2.2H2O (1.63 g, 7.22 mmol). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 8 horas y el solvente se retiró a continuación bajo vacío. El material crudo se disolvió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con NaOH acuoso 2N (x2) y agua. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró a través de un paño de celita y se evaporó. La mitad del material crudo fue disuelta entonces en CH2Cl2 (40 ml) y piridina (115 µl, 1.41 mmol) seguida por cloruro de 4isopropilbencenosulfonilo (190 µl, 1,05 mmol) el cual se añadió gota a gota. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 y se lavó sucesivamente con HCl 1 N acuoso, NaHCO3 acuoso saturado y agua. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó. El residuo fue sometido a cromatografía sobre sílica gel (heptano: acetato de etilo, 1:3) para producir el compuesto del título (150 mg, 54% para dos etapas) en forma de un aceite color amarillo claro.
MS (ESI+) m/z = 388.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.14 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 9.7, 5.9 Hz, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.42 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
7.31 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
46.6 4-isopropil-N-[6-(1-propil-azetidin-3-il)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida
A una solución de 4-isopropil-N-[6-(1-propionil-azetidin-3-il)-piridin-3-il]-bencenosulfonamida (150 mg, 0.38 mmol) en THF (15 ml) se agregó gota a gota BH3 1M. Se agitaron THF (3.8 ml) y la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. Luego se detuvo mediante adición cuidadosa de HCl acuosa 1N (10 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. La solución a continuación se enfrió a temperatura ambiente, se ajustó a pH 8 con solución de NaOH 2 N y se diluyó con CH2Cl2. La separación de las capas, el secado (Na2SO4) de la fase orgánica, la filtración y evaporación en vacuo produjeron el material crudo, el cual fue purificado por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2: metanol, 95:5) para dar el compuesto del título (95 mg, 66%) en forma de un aceite color amarillo claro.
MS (ESI+) m/z = 374.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.47 (m, 2H), 2.62 (m, 2H),
2.94 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.90 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, . 2H), 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
EJEMPLO 47
N-[6-(1-Propil-azetidin-3-il)-piridin-3-il]-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida
47.1 N-[6-(1-Propionil-azetidin-3-il)-piridin-3-il]-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida.
Siguiendo el mismo procedimiento descrito más arriba, la segunda mitad de la aminopiridina obtenida en 46.5 se trató con piridina (115 µl, 1.41 mmol) y 4-(trifluorometoxi)bencenosulfonilo cloruro (180 µl, 1.06 mmol) en CH2Cl2 (40
ml). La purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (heptano:acetato de etilo, 1:2) proporciona el compuesto del título (130 mg, 42% para dos etapas) como un aceite de color amarillo claro. MS (ESI+) m/z = 430.0 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.16 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 9.5,
6.1 Hz, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 8.4,
2.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.01 (bs, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
47.2 N-[6-(1-Propil-azetidin-3-il)-piridin-3-il]-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida
Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 46.6, N-[6-(1-propionil-azetidin-3-il)-piridin-3-il]-4trifluorometoxi-bencenosulfonamida (130 mg, 0.30 mmol) en THF (15 ml) se trató con 1 M BH3.THF (3 ml). La purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2:metanol, 95:5) proporciona el compuesto del título (75 mg, 60%) como un aceite de color amarillo claro.
MS (ESI+) m/z = 416.1[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.57 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.19 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (bs, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
EJEMPLO 48
4-Isopropil-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-benceno sulfonamida
48.1 tert-butil éster del ácido3-(4-Nitro-fenil)-azetidin-1-carboxílico
Siguiendo el mismo procedimiento tal como se describe en 46.3, la especie organozinc se preparó utilizando con tert-butil éster del ácido 3-iodo-azetidin-1-carboxílico (1.74 g, 6.14 mmol), Zn en polvo (520 mg, 7,95 mmol), 1,2 dibromoetano (84 µl, 0,97 mmol) y cloruro de trimetilsililo (115 µl, 0,92 mmol). Se acopló entonces con 1-bromo-4nitrobenceno (1.24 g, 6.13 mmol) utilizando Pd2(dba)3 (90 mg, 0.10 mmol) y P(2-furilo)3 (85 mg, 0.36 mmol). La purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (heptano: acetato de etilo, 4:1) proporciona el compuesto del título (880 mg, 52%) en forma de un aceite amarillo claro.
MS (ESI+) m/z = 223.1 [M-tBu+H]+.
48.2 1-[3-(4-Nitro-fenil)-azetidin-1-il]-propan-1-ona
Utilizando el mismo procedimiento descrito en 46.4, el tert-butil éster del ácido 3-(4-nitro-fenil)-azetidin-1-carboxílico fue desprotegido con TFA (15 ml) en CH2Cl2 (100 ml) y la amina resultante se trató con cloruro de propionilo (290 µl,
3.31 mmol) y trietilamina (470 µl, 3.37 mmol) en THF (80 ml). La purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (heptano: acetato de etilo, 1:1) proporciona el compuesto del título (570 mg, 87% para dos etapas) en forma de un aceite de color marrón.
MS (ESI+) m/z = 235.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.17 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.93 (m, 1H). 4.09 (dd, J = 9.8,
5.9 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4:59 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 2H),
8.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
48.3 4-Isopropil-N-[4-(1-propionil-azetidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en 46.5, 1-[3-(4-nitro-fenil)-azetidin-1-il]-propan-1-ona (480mg,
2.04 mmol) en EtOH (20 ml) se trató con SnCl2.2H2O (2.25 g, 9.97 mmol) y la mitad de la anilina resultante en CH2Cl2 (15 ml) se trató entonces con piridina (140 µl, 1.71 mmol) y 4-isopropilbencenosulfonilo cloruro (230 µl, 1.28 mmol). La purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (heptano:acetato de etilo, 1:1) proporcionó el compuesto del título (140 mg, 36% para dos etapas) en forma de una goma de color amarillo pálido.
MS (ESI+) m/z = 387.1 [M+H]+
48.4 4-Isopropil-N-(4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-benceno sulfonamida
Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 46.6, 4-isopropil-N-[4-(1-propionil-azetidin-3-il)fenil]-bencenosulfonamida (140 mg, 0.36 mmol) en THF (18 ml) se trató entonces con 1 M BH3.THF (3.6 ml). El material crudo fue sometido a cromatografía (acetato de etilo) para producir el compuesto del título (90 mg, 67%) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
MS (ESI+) m/z = 373.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ (ppm) δ 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.38 (m, 2H); 2.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 3.67 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
EJEMPLO 49
N-[4-(1-Propil-azetidin-3-il)-fenil]-4-trifluorometoxibenceno sulfonamida
49.1 N-[4-(1-Propionil-azetidin-3-il)-fenil]-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida
Siguiendo el mismo procedimiento descrito más arriba, the second la mitad de la anilina resultante from 48.3 se trató con piridina (140 µl, 1.71 mmol) y 4-(trifluorometoxi)bencenosulfonilo cloruro (215 µl, 1.26 mmol) en CH2Cl2 (15 ml). La purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (heptano:acetato de etilo, 2:1) proporcionó el compuesto del título (170 mg, 40% para dos etapas) en forma de una goma de color amarillo pálido.
MS (ESI+) m/z = 429.0 [M+H]+
49.3 N-[4-(1-Propil-azetidin-3-il)-fenil]-4-trifluorometoxibenceno sulfonamida
Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 47.2, N-[4-(1-propionil-azetidin-3-il)-fenyo-4trifluorometoxi-bencenosulfonamida (170 mg, 0.39 mmol) en THF (20 ml) se trató entonces con 1M BH3.THF (3.9 ml). El material crudo fue sometido a cromatografía (acetato de etilo) para producir el compuesto del título (86 mg, 52%) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
MS (ESI+) m/z = 415.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.38 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.68 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
EJEMPLO 50
4-Bromo-N-[2-(1-propil-pirrolidin-3-il)-pirimidin-5-il]-bencenosutfonamida.
50.1 5-Bromo-2-vinil-pirimidina
Se disolvió 5-bromo-2-yodo-pirimidina (9.15 g, 32.11 mmol) en THF (150 ml) y Pd(PPh3)4 (18.85g, 1.60 mmol), seguido por tributil-vinil-estannano (9.38 ml, 32.11 mmol). La mezcla resultante se calentó a 140ºC durante 20 minutos bajo irradiaciones de microondas, luego se filtró a través de un paño de celita y se concentró. El material crudo fue diluido con CH2Cl2 y se lavó con agua. La separación de las capas, el secado (Na2SO4) de la fase orgánica, la filtración y evaporación en vacuo proporcionaron el material crudo, el cual fue purificado por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2) para dar el compuesto del título (4.05 g, 68%) en forma de un aceite amarillo volátil que cristalizó a 4ºC.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 5.77 (dd, J = 10.5, 1.4 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 17.3, 1.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 17.3, 10.5 Hz, 1H).
50.2 5-Bromo-2-(l-propil-pirroildin-3-il)-pirimidina
Se agregó metoximetil-propil-trimetilsilanilmetil-amina (14.13 g, 74.61 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) gota a gota a una solución enfriada a 0ºC de 5-bromo-2-vinil-pirimidina (2 g, 10.80 mmol) y TFA (210 µl, 2,72 mmol) en CH2Cl2 (45 ml) durante un período de 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante 2 horas. El material crudo se diluyó con CH2Cl2, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre sílica gel (CH2Cl2: metanol, 97:3) para producir el compuesto del título (1.03 g, 34%) en forma de un aceite color marrón.
MS (ESI+) m/z = 271.9 [M+H]+
50.3 2-(1-Propil-pirrolidin-3-il)-pirimidin-5-ilamina
15
25
35
45
Se cargó un matraz seco con 5-bromo-2-(1-propil-pirrolidin-3-il)-pirimidina (300 mg, 1.11 mmol), el Pd2(dba)3 (tris(dibencilideneacetonato) dipaladio (30 mg, 0.032 mmol)), el rac-BINAP (2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil) (35 mg, 0.056 mmol), tBuONa (150 mg, 1.56 mmol), benzofenona imina (300 mg, 1.65 mmol) y tolueno (4 ml). Luego se hizo vacío, se enjuagó con nitrógeno y la mezcla se calentó a 80ºC bajo irradiaciones de microondas durante 3 horas. Después de filtración a través de un paño de celita, se retiró el solvente bajo presión reducida. El material crudo se disolvió entonces en THF (10 ml) y se añadió HCl 1 N acuoso (3 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y el solvente orgánico se retiró a continuación bajo vacío. La fase acuosa resultante se ajustó a pH 9 con solución de NaOH 2 N, se lavó con heptano: acetato de etilo, 2:1 (50 ml) y se concentró para dar la amina cruda.
50.4 4-Bromo-N-[2-(1-propil-pirrolidin-3-il)-pirimidin-5-il]-bencenosulfonamida
La 2-(1-propil-pirrolidin-3-il)-pirimidin-5-ilamina (aaproximadamente 1.11 mmol) cruda se disolvió en CH2Cl2:piridina,
9:1 (50 ml) y se agregó cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (566 mg, 2.21 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se filtró y concentró. El material crudo fue disuelto entonces en una solución de EtONa (400 mg, 5.87 mmol) en EtOH (35 ml) y la solución resultante se calentó bajo reflujo durante 1h. A continuación, se agregó sílica gel (1 g) a la mezcla y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Siguiendo con cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2: metanol, 9:1) proporciona el compuesto del título (100 mg, 21% para cuatro etapas) en forma de una goma de color amarillo.
MS (ESI+) m/z = 426.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): rotámeros δ (ppm) 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.84 (m. 2H), 2.33 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 5.67 (bs, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70-7.75 (2d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.44 (s, 2H).
EJEMPLO 51
N-[2-(1-Propil-pirrolidin-3-il)-pirimidin-5-il]-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida.
Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 50.4, una 2-(1-propil-pirrolidin-3-il)-pirimidin-5ilamina cruda(aproximadamente 0.74 mmol) obtenida a través del protocolo antes mencionado se trató con cloruro de 4-(trifluorometoxi)bencenosulfonilo (250 µl, 1.47 mmol) inCH2Cl2: piridina, 9:1 (50 ml). Un tratamiento subsecuente con EtONa/EtOH y la purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2: metanol, 9:1) proporcionó el compuesto del título (44 mg, 14% para cuatro etapas) en forma de una goma de color amarillo.
MS (ESI+) m/z = 431.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): rotámeros δ (ppm) 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.84 (m, 2H), 2.30 (m, -1H), 2.58 (m, 1H),
3.14 (m, 2H), 3.31(m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.93-7.97 (2d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.44 (s, 2H).
EJEMPLO 52
4-Isopropil-N-[2-(1-propil-pirrolidin-3-il)-pirimidin-5-il]-bencenosulfonamida.
Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 50.4, a crude 2-(1-propil-pirrolidin-3-il)-pirimidin5-ilamina (aaproximadamente 0.13 mmol) obtenida a través del protocolo antes mencionado se trató con cloruro de 4-isopropilbencenosulfonilo (56 µl, 0.31 mmol) en CH2Cl2:piridina, 9:1 (50 ml). Un tratamiento subsecuente con EtONa/EtOH y la purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2:metanol, 85:15) proporcionó el compuesto del título (26 mg, 50% para cuatro etapas) en forma de una goma de color amarillo.
MS (ESI+) m/z = 389.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): rotámeros δ (ppm) 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.21-1.23 (2d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.80 (m, 2H),
2.26 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 6.34 (bs, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.76-7.81 (2d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.54 (s, 2H).
EJEMPLO 53
N-{4-[(S)-1-(3-Hidroxi-propil)-pirrolidin-3-il]-fenil}-4-isopropil-bencenosulfonamida
53.1 Ácido acético 3-{(S)-3-[4-(4-isopropil-bencenosulfoniloamino)-fenil]-pirrolidin-1-il}-propil éster
0.21 g de 4-isopropil-N-[4-((S)-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida (0.62 mmol) se disolvieron en 5 ml dimetilformamida. Se agregaron 0.0019 mg de yoduro de sodio (0.01 mmol) y 0.13 ml de trietilamina (0.94 mmol),
15
25
35
45
seguido por la adición de 0.136 mg de 3-acetoxi-1-bromo-propano (0.75 mmol). La agitación continuó durante 15 h a temperatura ambiente antes de que la mezcla de reacción fuera vertida sobre 50 ml de hielo triturado. La capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y solución saturada de cloruro de sodio. La fase de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a sequedad bajo presión reducida para dar 0.26 g del producto crudo.
ESI-MS: 445.1 [M+H]+
53.2 N-{4-[(S)-1-(3-Hidroxi-propil)-pirrolidin-3-il-fenil}-4-isopropil-bencenosulfonamida
Se disolvieron 0.26 g de ácido acético 3-{(S)-3-[4-(4-isopropil-bencenosulfoniloamino)-fenil]-pirrolidin-1-il}-propil éster
(0.58 mmol) en 4 ml de tetrahidrofurano. Se agregaron 0.021 g de hidróxido de litio (0.88 mmol) disueltos en 4 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Se agregó un equivalente adicional de hidróxido de litio y la agitación continuó durante 24 horas antes de que la mezcla de reacción se diluyera con agua y se extrajera tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron hasta sequedad bajo presión reducida para producir 0.157g del producto.
ESI-MS: 403.3 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.1 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.05 (m, 1H),
2.95 (m, 1H), 2.7-2.9 (m, 4H), 2.55 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.7-1.85 (m, 2H), 1.15-1.3 (ancho, 7H).
EJEMPLO 54
4-Ciclobutil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título de una manera análoga a la descrita para el Ejemplo 37.
ESI-MS: 399.1 [M+H]+
EJEMPLO 55
4-Oxazol-5-il-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
55.1 4-(1-Propil-azefidin-3-il)-fenilamina
1-(3-(4-Nitrofenil)azetidin-1-il)propan-1-ona (3.16 g, 13.49 mmol) se disolvió en Etanol (200 ml) y se agregó SnCl2·2H2O (15.20 g, 67.45 mmol). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 8 h y luego se eliminó el solvente bajo vacío. El material crudose disolvió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con NaOH acuoso 2N (x2) y agua. La capa orgánica fue secada (Na2SO4), filtrada a través de una capa de celita y evaporada. La 1-[3-(4amino-fenil)-azetldin-1-il]-propan-1-ona cruda fue disuelta entonces en tetrahidrofurano(THF) (200 ml) y y se agregó gota a gota1 M LiAIH4 en Tetrahidrofurano (19.5 ml, 19.5 mmol) a 0˚C. Después de agitar a temperatura ambiente por 2 h, la mezcla de reacción fue detenida cuidadosamente con THF/H2O 9:1 (20 ml) a 0˚C, luego se filtró a través de un lecho de celita y los solventes fueron eliminados bajo presión reducida. La 4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenilamina cruda se usó sin ninguna purificación adicional para la siguiente etapa.
MS (ESI+) m/z = 191.1 [M+H]+
55.2 4-Oxazol-5-il-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
La 4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenilamina cruda (40 mg, 0.21 mmol) se disolvió en CH2Cl2/piridina 9:1 (10 ml) y se agregó cloruro de 4-oxazol-5-il-bencenosulfonilo (51 mg, 0.21 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 y se lavó sucesivamente con HCl acuoso 1N, NaHCO3 saturado acuoso y agua. La capa orgánica fue secada sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre sílica gel (CH2Cl2:metanol, 95:5) para producir el compuesto del título (30 mg, 36%) en forma de un sólido blanco amorfo.
MS (ESI+) m/z = 398.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.75 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.24 (m, 1H),
4.62 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.22 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.69 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H).
EJEMPLO 56
4-(2-Fluoro-etil)-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 55, 4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenilamina (100 mg,
0.52 mmol) en CH2Cl2/piridina 9:1 (12 ml) se trató con cloruro de 4-(2-fluoro-etilrbencenosulfonilo (117 mg, 0.52 mmol). La purificación del producto crudo por cromatografía en sílica gel en fase reversa (H2O+0.1% ácido acético: CH3CN+0.1% ácido acético, 75:25) proporcionó el compuesto del título (11 mg, 6%) en forma de una goma incolora.
MS (ESI+) m/z = 377.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.59 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.00 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.76 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
EJEMPLO 57
4-(3-Fluoro-propil)-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 55, 4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenilamina (100 mg,
0.52 mmol) en CH2Cl2/piridina 1:1 (12 ml) se trató con cloruro de 4-(3-fluoro-propil)-bencenosulfonilo (161 mg, 0.68 mmol). La purificación del producto crudo por cromatografía en sílica gel en fase reversa (H2O+0.1% ácido acético: CH3CN+0.1% ácido acético, 75:25) proporcionó el compuesto del título (40 mg, 20%) en forma de una goma incolora.
MS (ESI+) m/z = 391.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 3.08 (m, 1H),
3.25 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.34 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.66 (m, 2H), 7.04 (d, J =
8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H).
EJEMPLO 58
4-Bromo-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 55, 4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenilamina (1 g, 5.25 mmol) en CH2Cl2/piridina 9:1 (50 ml) se trató con cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (1.34 g, 5.25 mmol). La purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2: metanol, 95:5) proporcionó el compuesto del título (1.1 g, 51%) en forma de una goma incolora.
MS (ESI+) m/z = 410.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.47 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.78 (m, 1H),
3.91 (m, 2H), 6.07 (bs, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
EJEMPLO 59
4-((R)-2-Fluoro-1-metil-etil)-N-[4-(1-propil-azefidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 55, 4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenilamina (150 mg,
0.78 mmol) en CH2Cl2/piridina 1:1 (12 ml) se trató con cloruro de 4-((R)-2-fluoro-l-metil-etil)-bencenosulfonilo (242 mg, 1.02 mmol). La purificación del producto crudo por cromatografía en sílica gel en fase reversa (H2O+0.1 % ácido acético:CH3CN+0.1% ácido acético, 75:25) proporcionó el compuesto del título (15 mg, 5%) en forma de una goma incolora.
MS (ESI+) m/z = 391.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.27 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.13 (m, 1H),
3.86 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.42 (m, 5H), 4.36 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 7.07 (m, 4H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 60
4-((S)-2-Fluoro-1-metil-etil)-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 55, 4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenilamina (11.0 mg,
0.57 mmol) en CH2Cl2/piridina 1:1 (12 ml) se trató con cloruro de 4-((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencenosulfonilo (178 mg, 0.75 mmol). La purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2:metanol, 95:5) proporcionó el compuesto del título (50 mg, 22%) en forma de una goma.
MS (ESI+) m/z = 391.1 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.27 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.15 (m, 1H),
3.73 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 7.07 (m, 4H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 61
N-[4-(1-Propil-azetidin-3-il)-fenil]-4-(3,3,3-trifluoro-propil)-bencenosulfonamida Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 55, 4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenilamina (100 mg,
0.52 mmol) en CH2Cl2/piridina 9:1 (12 ml) se trató con cloruro de 4-(3,3,3-trifluoro-propil)-bencenosulfonilo (214 mg,
0.78 mmol). La purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2:metanol, 95:5) proporcionó el compuesto del título (26 mg, 11%) en forma de una goma incolora.
MS (ESI+) m/z = 427.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.73 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.70-4.20 (m, 5H), 7.15 (m, 4H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 62
N-[4-(1-Propil-azetidin-3-il)-fenil]-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-bencenosulfonamida Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 55, 4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenilamina (100 mg,
0.52 mmol) en CH2Cl2/piridina 9:1 (10 ml) se trató con cloruro de 4-(3,3,3-trifluoro-etil)-bencenosulfonilo (163 mg,
0.63 mmol)). La purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2:metanol, 95:5) proporcionó el compuesto del título (65 mg, 30%) en forma de una goma incolora.
MS (ESI+) m/z = 413.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.71 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.66-4.75 (m, 5H), 7.13 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
EJEMPLO 63
N-[4-(1-Propil-azetidin-3-il)-fenil]-4-(2,2.2-trifluoro-1-metil-etil)-bencenosulfonamida Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 55, 4-(1-propil-azetidin-3-il) fenilamina (100 mg,
0.52 mmol) en CH2Cl2/piridina 9:1 (15 ml) se trató con cloruro de 4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-bencenosulfonilo (145 mg, 0.52 mmol). La purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2: metanol, 95:5) proporcionó el compuesto del título (40 mg, 18%) en forma de una goma de color amarillo pálido.
MS (ESI+) m/z = 427.1 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.68 (m, 2H), 3.02-3.21 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.68-4.70 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 64
4-(2,2-Difluoro-1-metil-etil)-N-[4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida; Siguiendo el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 55, 4-(1-propil-azetidin-3-il)-fenilamina (150 mg,
0.78 mmol) en CH2Cl2/piridina 1:1 (12 ml) se trató con cloruro de 4-(2,2-difluoro-1-metil-etil)-bencenosulfonilo (321 mg, 1.26 mmol). La purificación del producto crudo por cromatografía de columna instantánea (CH2Cl2:metanol, 95:5) proporcionó el compuesto del título (40 mg, 18%) en forma de una goma incolora.
MS (ESI+) m/z = 409.1 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.36 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.54-4.65 (m, 5H), 5.76 (td, J = 3.5 Hz, 1H), 7.11 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
EJEMPLO 65
N-[4-((S)1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-bencenosulfonamida
10
15
20
25
30
35
40
El acoplamiento con sulfonamida se logró siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 55. Rendimiento: 75 mg (52%).
MS (ESI) m/z: 429.0 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 9.75 (s, 1H), 8.29 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.60 (t, 1H, J = 7.3 Hz, 2H), 2.23 (m, 3H), 2.15 (m, 1H). 1.65 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 66
N-[2-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-bencenosulfonamida
El acoplamiento con sulfonamida se logró siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 55. Rendimiento: 15 mg (10%) MS (ESI) m/z: 429.0 [M+H]+ 1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 9.73 (s, 1H), 8.30 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.12 (t, 1H), 6.98 (m, 3H), 3.16 (m, 1H), 2.81
(m, 1H), 2.60 (t, 1H, J = 7.3 Hz, 2H), 2.23 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.39 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 67
N-[4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-pirrolidin-1-il-bencenosulfonamida
Partiendo de 4-bromo-N[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]bencenosulfonamida obtenida en el Ejemplo 25 y siguiendo un procedimiento en analogía con el Ejemplo 50; (pirrolidina, BINAP, tert-NaOC4H9, Pd2(dba)3, 140˚C MW (microondas)) se obtuvo el compuesto del título. Cromatografía CH2Cl2-metanol 9:1. Rendimiento: 36 mg (14%).
MS (ESI) m/z: 414.1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 9.85 (br s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.51 (d, 2H), 3.30 (m, 6H), 2.91 (m, 2H), 2.63 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.87 (m, 4H), 1.73 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 68
N-[4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-trifluorometilsulfanil-bencenosulfonamida
4-((S)-1-Propylpirrolidin-3-il)fenilamin (50 mg, 0.24 mmol) se disolvió en THF (5 ml) a -78º y se agregó hexametildisilazida de potasio (146 mg, 0.73 mmol). Se agitó la solución a -78ºC por 1 hora y se agregó entonces 4(trifluorometiltio) benceno-1-sulfonilo fuoruro (64 mg, 0.24 mmol) y se dejó que la solución alcanzara la temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el solvente en vacuo y el residuo se sometió a partición entre acetato de etilo y NaOH (2M). El solvente orgánico fue separado, secado (MgSO4), filtrado y concentrado para dar el producto (97 mg, rendimiento 89%).
MS (ESI) m/z: 445.0 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 10.27 (br s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 3.30 (m, 2H),
3.16 (m, 2H), 2.82 (m, 3H), 2.26 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 69
N-[4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-pirazol-1-il-bencenosulfonamida
El acoplamiento con sulfonamida se logró siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 55.2; 2 mg (34%) se obtuvieron del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 411.1 [M+H]+ 1H-NMR (CH3OH-d4): δ [ppm] 8.30 (s, 1H), 7.84 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.52 (s, 1H), 3.50
(m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 70
4-Oxazol-5-il-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida 1H-NMR (CH3OH-d4): δ [ppm] 8.28 (s, 1H), 7.79 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.12 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 71
4-Oxazol-5-il-N-[2-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
El acoplamiento con sulfonamida se logró siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 55.2. 11 mg (rendimiento 6%) se obtuvieron del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 412.1 [M+H]+ 1H-NMR (CH3OH-d4): δ [ppm] 8.29 (s, 1H), 7.82 (m, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.06 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.50
(m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.03 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 72
4-(2-Oxo-pirrolidin-1-il)-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
El acoplamiento con sulfonamida se logró siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 55.2. 86 mg (rendimiento 66%) se obtuvieron del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 428.1 [M+H]+ 1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 7.72 (m, 4H), 7.12 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.32 (m, 1H), 3:14 (m, 1H), 2.92 (m,
1H), 2.81 (m, 1H), 2.53 (m, 5H), 2.27 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 73
4-Furan-2-il-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)fenil]-bencenosulfonamida Partiendo de 4-bromo-N[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]bencenosulfonamida obtenida en el Ejemplo 25 y
siguiendo un procedimiento en analogía con el Ejemplo 19. Se obtuvo el compuesto del título (92 mg (rendimiento 76%)). MS (ESI) m/z: 412.1 [M+H]+ 1H-NMR (CH3OH-d4): δ [ppm] 7.73 (s, 4H), 7.61 (s, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.95
3.40 (m, 5H), 3.32 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 74
N-[4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-pirrol-1-il-bencenosulfonamida El acoplamiento con sulfonamida se logró siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 55. 86 mg (rendimiento 66%) se obtuvieron del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 411.1 [M+H]+ 1H-NMR (CH3OH-d4): δ [ppm]7.78 (d, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.31 (s,
1H), 3.36 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.82 (m, 3H), 2.32 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
EJEMPLO 75
4-Azetidin-1-il-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título en analogía con el procedimiento descrito en el Ejemplo 67. 9 mg (rendimiento 11 %) se obtuvieron del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 400.2 [M+H]+
EJEMPLO 76
4-(2-Oxo-oxazolidin-3-il)-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título en analogía con el procedimiento descrito en el Ejemplo 67. 7 mg (rendimiento 10%) se obtuvieron del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 430.2 [M+H]+ 1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 7.74 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.50 (m,
4H), 2.96 (m, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 77
4-(2,2-Difluoro-1-metil-etil)-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
El acoplamiento con sulfonamida se logró siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 55.2. La purificación por cromatografía acetato de etilo-CH2Cl2 1:1 dio 36 mg (rendimiento 12%) del compuesto del título.
MS (ESI) m/z: 423.1 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] 7.74 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.14 (m, 1H), 3.30 (m, 5H), 2.82 (m, 1H), 2.65 (t, 1H, J = 7.3 Hz, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.31 (d, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 78
N-[4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)fenil]-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-bencenosulfonamida
El acoplamiento con sulfonamida se logró siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 55.2. 57 mg (rendimiento 43%) se obtuvieron del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 441.1 [M+H]+ 1H-NMR (CH3OH-d4): δ [ppm] 7.72 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.10
(m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.51 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.47 (d, 3H), 0.94 (t, J =
7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 79
Benzofuran-2-sulfónico acid [4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida
[0308] El acoplamiento con sulfonamida se logró siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 55.2. Cromatografía (usando etilo acetat-metanol) 1-50% dio 52 mg (rendimiento 24%) del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 385.1 [M+H]+ 1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 10.50 (br s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.34 (m, 1H), 7.18 (d, 2H),
7.10 (d, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.61 (m, 5H), 2.22 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.52 (m, 3H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 80
5-Isoxazol-5-il-tiofen-2-sulfónico acid [4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida
4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenilamina (100 mg, 0.49 mmol) se disolvió en Tetrahidrofurano (5 ml). Subsecuentemente, se agregaron dimetilaminopiridina (24 mg, 0.20 mmol) y cloruro de 5-(5-isoxazil)tiofen-2sulfonilo (159 mg, 0.64 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se trató con agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto crudo. El producto
45 crudo fue purificado por cromatografía sobre sílica gel con diclorometano/metanol (100:0 to 96:4) como eluyente, produciendo el producto purificado (67 mg, 33%).
10
15
20
25
30
35
40
MS (ESI) m/z: 418.1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 8.65 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.12 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.16 (d, 2H), 3.10 (m, 3H), 2.28 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 81
5-Isoxazol-3-il-tiofen-2-sulfónico acid [4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida
El acoplamiento con sulfonamida se logró siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 80. Se obtuvo el compuesto del título en una cantidad de 66 mg; rendimiento 32%. MS (ESI) m/z: 418.1 [M+H]+ 1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 8.72 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 4.08
(m, 1H), 3.16 (d, 2H), 3.10 (m, 3H), 2.33 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 82
5-Oxazol-5-il-tiofen-2-sulfónico acid [4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida
El acoplamiento con sulfonamida se logró siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 80; se obtuvo compuesto del título en una cantidad de 110 mg (rendimiento 54%). MS (ESI) m/z: 418.1 [M+H]+ 1H-NMR (CH3OH-d4): δ [ppm]8.70 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 4.05
(m, 1H), 3.18 (d, 2H), 3.04 (m, 3H), 2.32 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 83
N-(4-Azetidin-3-il-fenil)-4-(2,2-difluoro-1-metil-etil)-bencenosulfonamida
Step 1: Sulfonamida coupling usando cloruro de 4-(1,1-difluoropropan-2-il)benceno-1-sulfonilo, siguiendo un procedimiento en analogía con el usado en el Ejemplo 55. 90 mg (29%) se obtuvieron del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 467.1 [M+H]+ Step 2: boc deprotection, siguiendo un procedimiento en analogía con el usado en el Ejemplo 46.4. 77 mg (100%) se
obtuvieron del compuesto del título. MS (ESI) m/z: 367.1 [M+H] +
EJEMPLO 84
4-Isopropil-N-[4-((S)-1-etil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
0.3 g de 4-Isopropil-N-((S)-4-pirrolidin-3-il-fenil)-bencenosulfonamida (0.87 mmol) se disolvieron en 20 ml diclorometano. Después de la adición de 0.07 ml de ácido acético, 0.073 ml de acetaldehído (1.31 mmol) y 0.277 g de triacetoxiborohidruro de sodio (1.31 mmol), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se evaporó el solvente, el residuo se disolvió en agua y el pH se ajustó a pH 8-9 con solución acuosa de hidróxido de sodio. La fase acuosa fue extraída tres veces con dietil éter, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre sílica gel (columna Chromabond) con diclorometano, diclorometano/metanol 4% como eluyente para producir 64 mg del compuesto del título.
ESI-MS: 373.25 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.1 (bs, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.25 (d, 6H), 1.15 (t, 3H).
EJEMPLO 85
4-Isopropil-N-[4-((S)-1-metil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
4-Isopropil-N-[4-((S)-1-metil-pymolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida se preparó como se describe para el Ejemplo 84, pero usando solución acuosa de formaldehído como fuente para el reactivo carbonilo. ESI-MS: 359.2 [M+H]+ 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.0 (s, ancho, 1H), 3.3 (m, 1H),
3.0 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.2 (m, 6H).
De acuerdo con los ejemplos descritos más arriba, se prepararon los ejemplos 86 a 93. Los compuestos son caracterizados por los siguientes datos físicos.
EJEMPLOS 86
Clorhidrato de 4-(2-Fluoro-etil)-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida,
ESI-MS: 391.4 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 11.35 (bs, 1H), 10.35 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.1 (m, 2H), 4.7 (m, 1H), 4.6 (m, 1H), 3.8-3.2 (m, 5H), 3.15-2.95 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO 87
4-((S)-2-Fluoro-1-metil-etil)-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida ESI-MS: 405.15 [M+H]+ 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.75 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.35 (bs,1H), 4.5 (m, 1H), 4.4
(m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.3 (m, 1H),
1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.3 (d, 3H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO 88
N-[4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-(3,3,3-trifluoro-propil)-bencenosulfonamida ESI-MS: 441.1 [M+H]+ 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.75 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.7 (bs,1H), 3.3 (m, 1H), 3.05
(m, 1H), 2.9 (m, 3H), 2.7 (m, 1H), 2.2-2.6 (varios m, 6H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO 89
Ácido 5-Propil-tiofen-2-sulfónico [4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida ESI-MS: 393.1 [M+H]+ 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.3 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.9
(m, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.5 (m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.5-1.7 (m, 4H), 0.9 (m, 6H).
EJEMPLO 90
N-[4-((R)-1-Alil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-(2,2-difluoro-ciclopropil)-bencenosulfonamida ESI-MS: 419.1 [M+H]+ 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.65 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.0 (bs, 1H), 5.8 (m, 1H),
5.15 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.4 (m, 1H),
2.2 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.55 (m, 1H).
EJEMPLO 91
Ácido 5-Metil-piridin-2-sulfónico [4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida ESI-MS: 360.1 [M+H]+
10
15
20
25
30
35
40
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.5 (s, 1H), 7.9 (bs, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.4 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.2 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.5 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO 92
4-(3-Fluoro-propil)-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
ESI-MS: 405:1 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.3 (bs,1H), 4.4 (dt, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO 93
4-((R)-2-Fluoro-1-metil-etil)-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida ESI-MS: 405.15 [M+H]+ 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.75 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.5 (bs,1H), 4.5 (m, 1H), 4.4
(m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.3 (m, 1H),
1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.3 (d, 3H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO 94
N-[4-((S)-1-Ciclopropilmetil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida N-[4-((S)-1-Ciclopropilmetil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida se preparó como se desccribe para
4-isopropil-N-[4-((S)-1-etil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida en el Ejemplo 84, pero usando ciclopropilcarbaldehído como reactivo carbonilo. ESI-MS: 399.1 [M+H]+ 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.65 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.25 (s, 1H), 3.3 (m, 1H),
3.15 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.2 (d, 6H), 0.9 (m, 1H), 0.45 (d, 2H), 0.1 (d, 2H).
De acuerdo con los ejemplos descritos más arriba, se prepararron los ejemplo 95 a 119. Los compuestos son caracterizados por los siguientes datos físicos.
EJEMPLO 95
4-(2-Fluoro-1-fluorometil-etil)-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida ESI-MS: 423.15 [M+H]+ 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.75 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.3 (s, 1H), 4.75 (d, 2H), 4.65
(d, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.45 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H),
0.9 (t, 3H).
EJEMPLO 96
N-{4-[(S)-1-(2-Fluoro-etil)-pirrolidin-3-il]-fenil}-4-isopropil-bencenosulfonamida ESI-MS: 391.1 [M+H]+ 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 4.63 (t, 1H), 4.5 (t, 1H), 3.3 (m,
1H), 3.1 (m, 1H), 2.7-3.0 (varios m, 5H), 2.5 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.2 (d, 6H).
EJEMPLO 97
4-Isopropil-N-[4-((S)-1-propionil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida ESI-MS: 401.15 [M+H]+ 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.1 (m, 3H), 4.0 (m, 0.5H), 3.8 (m, 2H), 3.65 (m, 0.5H),
3.5 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 2.95 (sept, 1H), 2.8 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.2 (d, 6H), 1.15 (m, 3H).
EJEMPLO 98
N-[4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluorometoxi-bencenosulfanamida ESI-MS: 429.15 [M+H]+ 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.7 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.3
(bs, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H),
1.55 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO 99
N-[2-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-3-trifluorometoxi-bencenosulfonamida ESI-MS: 429.15 [M+H]+
EJEMPLO 100
N-[4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-2-trifluorometil-bencenosulfonamida ESI-MS: 413.15 [M+H]+ 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.1 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.9
(bs, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.4 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.75 (m, 1H),
1.55 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).
EJEMPLO 101
N-[4-((S)-1-Alil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida ESI-MS:427.1 [M+H]+ 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 11.3 (bd, 1H), 10.45 (m, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.1 (d,
2H), 6.0 (m, 1H), 5.5 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 3.8 (m, 2H), 2.9-3.75 (varios m, 5H), 2.3 (m, 1H), 1.95 (m, 1H).
EJEMPLO 102
N-((S)-4-Pirrolidin-3-il-fenil)-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida ESI-MS: 387.05 [M+H]+ 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 7.85 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.2 (m, 1H), 3.3 (m, 1H),
3.1 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.7 (m, 1H)
EJEMPLO 103
N-[4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-bencenosulfonamida ESI-MS: 427.2 [M+H]+ 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.7 (bs,1H), 3.4 (m, 2H), 3.3
(m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.5 (m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO 104
N-[4-((S)-1-Etil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida ESI-MS: 415.1 [M+H]+ 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.8 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 4.9 (bs, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.05
(m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.5-2.7 (varios m, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.15 (t, 3H).
EJEMPLO 105
ESI-MS: 385.0 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.25 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.8 (d, 1H), 5.1 (bs, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.4-2.6 (varios m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO 106
N-[4-((S)-1-Alil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencenosulfonamida ESI-MS: 403.4 [M+H]+
EJEMPLO 107
N-[4-((S)-1-Alil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-(3-fluoro-propil)-benceno sulfonamida ESI-MS: 403.15 [M+H]+
EJEMPLO 108
4-(3-Fluoro-propil)-N-((S)-4-pirrolidin-3-il-fenil)-bencenosulfonamida
ESI-MS: 363.1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 4.6 (bs), 4.5 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.6 (m, 1H).
EJEMPLO 109
4-((S)-2-Fluoro-1-metil-etil)-N-((S)-4-pirrolidin-3-il-fenil)-bencenosulfonamida ESI-MS: 363.05 [M+H]+ 1H-NMR (CH3OH-d4, 400 MHz): δ [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 4.5 (m, 1H), 4.4 (m, 1H),
2.95-3.35 (varios m, 6H), 2.7 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.3 (d, 3H).
EJEMPLO 110
4-((R)-2-Fluoro-1-metil-etil)-N-((S)-4-pirrolidin-3-il-fenil)-bencenosulfonamida ESI-MS: 363.1 [M+H]+ 1H-NMR (ácido acético-d4, 400 MHz): δ [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.2 (m, 4H), 4.55 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.8 (m,
1H), 3.65 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.3 (d, 3H).
EJEMPLO 111
N-[4-((S)-1-Metil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida ESI-MS: 401.1 [M+H]+ 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 7.9 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 3.2 (m, 1H), 2.8 (m, 1H),
2.6 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.65 (m, 1H).
EJEMPLO 112
N-[4-((R)-1-Alil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-bencenosulfonamida ESI-MS: 439.1 (M+H]+ 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.8 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.9 (m, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.1 (d, 1H),
3.45 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.5 (d, 3H).
EJEMPLO 113
N-[4-((S)-1-Alil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-((R)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencenosulfonamida ESI-MS: 403.1 [M+H]+ 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.75 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 5.9 (m, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.1
(d, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.1-3.2 (m, 3H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.4 (m, 1H),
2.25 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.3 (d, 3H).
EJEMPLO 114
N-{4-[(S)-1-(3-Fluoro-propil)-pirrolidin-3-il]-fenil}-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida
ESI-MS: 447.1 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.25 (bs, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 4.55 (t, 1H), 4.4 (t, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.65 (m, 1H).
EJEMPLO 115
4-Metanosulfonil-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida ESI-MS: 423.1 [M+H]+ 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.95 (m, 4H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.2 (bs, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.05
(s, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.5 (m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO 116
N-[4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-ureido-bencenosulfonamida ESI-MS: 403.1 [M+H]+
EJEMPLO 117
4-Ciano-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida ESI-MS: 370.1 [M+H]+ 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.85 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.0 (bs, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.1
(m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.5 (m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO 118
4-(1 -Metil-1H-pirazol-4-il)-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
ESI-MS: 425.1 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.75 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.3 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.5 (m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO 119
Clorhidrato de ácido 1-Etil-1H-pirazole-4-sulfónico [4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-amida ESI-MS: 363.1 [M+H]+ 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.65 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 4,25 (bs, 1H), 4.1 (q, 2H), 3.3
(m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.4-2.55 (m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.4 (t, 3H),
0.9 (t, 3H).
EJEMPLO 120
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Clorhidrato de 4-Morfolin-4-il-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
Una solución de 0.07 g de rac-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftaleno (BINAP, 0.11 mmol) y 0.043 g de tris(dibencilidenacetone) dipaladio(0) (0,05 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano se añadió gota a gota a una solución de 0.25 g de 4-bromo-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida (del ejemplo 25 (0.59 mmol)), 0.078 ml de morfolina (0.9 mmol), y 0.104 g de tert-butilato de sodio (1.08 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 horas y media y, después de la adición subsiguiente de 0.04 ml de morfolina, durante 2 horas más. Después de la evaporación, el residuo fue tratado con agua, extraído dos veces con dietil éter y diclorometano cada una de ellas, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporó el solvente. El producto crudo así obtenido fue purificado a través de cromatografía sobre sílica gel utilizando un gradiente de diclorometano/metanol 0-12 %.
ESI-MS: 430.2[M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 11.25 (d ancho, 1H), 10.05 (m, 1H), 9.4 (bs, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.25 (d, 1H),
7.2 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.0 (d, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.5-3.8 (m, 5H), 3.2 (m, 4H), 3.0-3.1 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
De acuerdo con los ejemplos descritos más arriba, se prepararon los ejemplos 121 a 132. Los compuestos son caracterizados por los siguientes datos físicos.
EJEMPLO 121
4-Benciloxi-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida ESI-MS: 451.1 [M+H]+
EJEMPLO 122
4-Hidroxi-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida ESI-MS: 361.1 [M+H]+ 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.0 (bs, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 3.15 (m,
1H), 2.85 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.3-2.45 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.4 (m, 2H), 0.85 (t, 3H).
EJEMPLO 123
N-[4-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-vinil-bencenosulfonamida
ESI-MS: 371.1 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.7 (q, 1H), 5.8 (d, 1H), 5.4 (d, 1H), 4.25 (bs, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.35-2.5 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.5 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO 124
N-[2-((S)-1-Propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-vinil-bencenosulfonamida [0357] ESI-MS: 371.1 [M+H]+ 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.75 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.05-7.2 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 6.65 (q, 1H), 5.8 (d, 1H),
5.35 (d, 1H), 5.0 (bs), 3.45 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.65-2.8 (m, 3H), 2.3 (m, 1H), 1.9 (m, 1H),
1.7 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO 125
Clorhidrato de 4-Fluoro-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida [0358] ESI-MS: 363.1 [M+H]+ 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 11.25 (bd, 1H), 10.4 (m, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.25 (d,
1H), 7.1 (m, 2H), 3.2-3.8 (m, 5H), 2.9-3.1 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO 126
ESI-MS: 381.2 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 11.25 (bd, 1H), 10.55 (m, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 3.2-3.8 (m, 5H), 2.9-3.15 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO 127
4-(3,3-Difluoro-pirrolidin-1-il)-N-[4-((S)-1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida ESI-MS: 450.1 [M+H]+
EJEMPLO 128
N-[4-(1-Bencil-pirrolidin-3-il)-3-fluoro-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida
128.1 2-Fluoro-4-nitro-1-vinil-benceno 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.0 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 6.9 (dd 1H), 6.0 (m, 1H), 5.6 (m, 1H).
128.2 1-Bencil-3-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-pirrolidina ESI-MS: 301.1 [M+H]+
128.3 1-Bencil-3-(2-fluoro-4-amino-fenil)-pirrolidina ESI-MS: 271.1 [M+H]+
128.4 N-[4-(1-Bencil-pirrolidin-3-il)-3-fluoro-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida ESI-MS: 453.15 [M+H]+ De acuerdo con los ejemplos descritos más arriba, the examples 129 a 131 were prepared. Los compuestos son
caracterizados por los siguientes datos físicos.
EJEMPLO 129
N-(3-Fluoro-4-pirrolidin-3-il-fenil)-4-isopropil-bencenosulfonamida ESI-MS: 363.15 [M+H]+
EJEMPLO 130
Clorhidrato de N-[3-Fluoro-4-(1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida ESI-MS: 405.15 [M+H]+ 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 11.2 (bs, 1H), 10.65 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.45 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 3.85
3.2 (m, 4H), 3.15-2.9 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.2 (d, 6H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLOS 131
(-)-N-[6-(1-Propil-pirrolidin-3-il)-piridin-3-il]-4-isopropil-benceno-sulfonamida
El compuesto racémico, N-[6-(1-propil-pirrolidin-3-il)-piridin-3-il]-4-isopropilbenceno-sulfonamida, fue sometido a una cromatografía quiral sobre una columna CHIRACEL AD preparativa usando n-hexano/etanol/trietilamina (85:15:1) como eluyente. Las fracciones que contenían solamente el enantiómero deseado se analizaron por HPLC analítica quiral y se combinaron.
ESI-MS: 388.1 [M+H]+
[α]D: -18.1º
EJEMPLO 132
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Clorhidrato de (+)-N-[6-(1-Propil-pirrolidin-3-il)-piridin-3-il]4-isopropil-benceno-sulfonamida
El compuesto racémico, N-[6-(1-propil-pirrolidin-3-il)-piridin-3-il]-4-isopropilbenceno-sulfonamida, fue sometido a una cromatografía quiral sobre una columna CHIRACEL AD preparativa usando n-hexano/etanol/trietilamina (85:15:1) como eluyente. Las fracciones que contenían solamente el enantiómero deseado se analizaron por HPLC analítica quiral y se combinaron.
ESI-MS: 388.1 [M+H]+
[α]D: +17.2º
EJEMPLO 133
N-[4-((S)-1-Propil-piperidin-3-il)-fenil]-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida
133.1 (S)-3-Fenil-1-propil-piperidina
1 g (6.2 mmol) de (S)-3-fenilpiperidina comercialmente disponible se disolvió en diclorometano y 0.37 ml de ácido acético (6.51 mmol). Después de la adición de 0.5 ml de propanol (6.93 mmol) y 1.97 g de triacetoxiborohidruro de sodio (9.3 mmol), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó agua, se separaron las capas, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron hasta sequedad para producir 1.1 g de (S)-3-fenil-1-propilpiperidina.
ESI-MS: 204.1 [M+H]+
133.2 (S)-3-(4-Nitro-fenil)-1-propil-piperidina ESI-MS: 249.1 [M+H]+ 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 8.15 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.3 (m, 2H), 1.9-2.1 (m, 3H), 1.65-1.85
(m, 2H), 1.4-1.6 (m, 2H), 0.9 (t, 3H).
133.3 (S)-3-(4-Amino-fenil)-1-propil-piperidina ESI-MS: 219.1 [M+H]+
133.4 N-[4-((S)-1-Propil-piperidin-3-il)-fenil]-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida Siguiendo un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 55.2 se logró el acoplamiento de sulfonamida ESI-MS: 443.1 [M+H]+ 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ [ppm] 7.8 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.7 (bs, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.8 (m,
1H), 2.35 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.4 (m, 1H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO 134
Clorhidrato de N-[2-Fluoro-4-(1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida
134.1 2-Fluoro-1-nitro-4-vinil-benceno
4-Bromo-2-fluoro-1-nitro-benceno (691 mg, 3.14 mmol), tributil-vinil-estannano (1.2 g, 3.77 mmol), trifenilfosfina (49 mg, 0.19 mmol) y tetrakistrifenilfosfinpaladio(0) (73 mg, 0.06 mmol) se disolvieron en Tolueno (25 ml) y se agitaron por 5 horas a reflujo. La mezcla de reacción se concentró en vacuo. El residuo fue sometido a partición entre agua (25 ml) y dietil éter (50 ml). La fase orgánica fue separada, secada sobre MgSO4, filtrada y concentrada en vacuo para producir un aceite (1.8 g). El residuo fue purificad mediante cromatografía en sílica gel con ciclohexano/acetato de etilo (gradiente 0 -5 %). Las fracciones que contenían el producto fueron combinadas y el solvente evaporado para dar un aceite (360 mg, 69 %.
134.2 1-Bencil-3-(3-fluoro-4-nitro-fenil)-pirrolidina
Se disolvió 2-Fluoro-1-nitro-4-vinil-benceno (360 mg, 2.15 mmol) en diclorometano (2 ml), se agregó ácidotrifluoro acético (70 µl, 0.88 mmol), seguido por adición lenta de N-bencil-N-(metoximetil)-N-trimetilsililmetilamina (633 mg,
2.67 mmol). Se continuó con la agitación por 2 h a temperatura ambiente. Se agregó otra porción de N-bencil-N(metoximetil)-N-trimetilsililmetilamina (300 mg, 1.26 mmol) y la agitación continuó durante otros 30 minutos. La
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mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (25 ml), se lavó con solución acuosa de NaHCO3 (15 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir un aceite (900 mg). El producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre sílica gel con ciclohexano/acetato de etilo (gradiente 0-25 %). Se combinaron las fracciones que contenían el producto, se evaporó el solvente para producir un aceite (550 mg, 85 %).
ESI-MS: 301.1 [M+H]+
134.3 4-(1-Bencil-pirrolidin-3-il)-2-fluoro-fenilamina
1-Benril-3-(3-fluoro-4-nitro-fenil)-pirrolidina (550 mg, 1.83 mmol) se disolvió en metanol (30 ml), se agregó dicloruro de estaño (3.125 g, 16.48 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a reflujo por 2 h. Se evaporó el metanol, se agregaron hidróxido de sodio 1N (60 ml) y acetato de etilo y continuó la agitación. Se filtraron las sales de estaño, se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir un aceite (400 mg).
ESI-MS: 271.1 [M+H]+
134.4 N-[4-(1-Bencil-pirrolidin-3-il)-2-fluoro-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida
4-(1-Bencil-pirrolidin-3-il)-2-fluoro-fenilamina (400 mg, 1.48 mmol) y cloruro de 4-isopropil-fenilsulfonilo (324 mg, 1.48 mmol) se disolvieron en Tetrahidrofurano (25 ml). Se agregó trietilamina (0.62 ml, 4.44 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente (10 % de conversión) y subsecuentemente se sometió a reflujo durante 4 h (30 % de conversión). Se agregaron pequeñas porciones de cloruro de 4-isopropil-fenilsulfonilo y trietilamina y la mezcla de reacción se agitó 15 min a 150 ˚C en microondas (CEM). Se repitió este procedimiento hasta que se observó conversión completa. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se trató con acetato de etilo (50 ml) se extrajo dos veces con agua ligeramente ácida. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un aceite (170 mg, 21 %).
ESI-MS: 453.1 [M+H]+
134.5 N-(2-Fluoro-4-pirrolidin-3-il-fenil)-4-isopropil-bencenosulfonamida
Una mezcla de N-[4-(1-bencil-pirrolidin-3-il)-2-fluoro-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida (170 mg, 0.31 mmol) y 10 % paladio sobre carbono (20 mg) en acetato de etilo (25 ml) y ácido acético (10 ml) fue hidrogenada durante a noche (20 % de conversión). La mezcla de reacción se irradió con una lámpara de infrarrojo por 3 h (conversión completa). Se filtró el catalizador, y se eliminó el solvente bajo vacío para producir un aceite (45 mg, 64 % pureza, 26 %).
ESI-MS: 363.1 [M+H]+
134.6 Clorhidrato de N-[2-Fluoro-4-(1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida
N-(2-Fluoro-4-pirrolidin-3-il-fenil)-4-isopropil-bencenosulfonamida (45 mg, 0.08 mmol) y propionaldehído (4.7 mg,
0.08 mmol) se disolvieron en Tetrahidrofurano (5 ml). Ácido acético (10 µl, 0.12 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (34 mg; 0.16 mmol) fueron agregados secuencialmente a la mezcla de reacción y se agitaron por 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en solución acuosa de NaHCO3 (10 ml) y se extrajo con dietil éter (30 ml). La fase orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó a sequedad para producir un aceite (45 mg). El residuo se disolvió en dietil éter (25 ml) y Se agregó HCl en éter y se agitó durante la noche. El solvente fue decantado y al residuo se agregó 3 ml de H2O. Esta solución fue liofilizada para producir el producto puro (32 mg, 91 %).
ESI-MS: 405.1 [M+H]+
1H-NMR (CH3OH-d4): δ [ppm] 7.7 (d, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.0 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.2-2.9 (m, 4H), 2.8 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.6 (m, 2H); 1.2 (d, 6H), 1.0 (t, 3H).
EJEMPLO 135
4-Isopropil-N-(2-metoxi-4-pirrolidin-3-il-fenil)-bencenosulfonamida, acetato
135.1 4-Bromo-2-metoxi-1-nitro-benceno
A una solución de 4-bromo-2-fluoro-1-nitro-benceno (2.0 g, 9.09 mmol) en metanol (50 ml) se agregó metanolato de sodio (30 % en metanol) (1.64 g, 9.09 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua (30 ml) y se extrajo dos veces con
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acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua. La fase orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó a sequedad para producir un sólido cristalino (2.1 g, 99 %).
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] 7.9 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 4.0 (s, 3H).
135.2 2-Metoxi-1-nitro-4-vinil-benceno
4-Bromo-2-metoxi-1-nitro-benceno (691 mg, 3.14 mmol), tributil-vinil-estannano (1.2 g, 3.77 mmol), trifenilfosfina (49 mg, 0.19 mmol) y tetrakistrifenilfosfinpaladio(0) (73 mg, 0.06 mmol) se disolvieron en Tolueno (25 ml) y se agitaron por 5 horas a reflujo. La mezcla de reacción se concentró en vacuo. El residuo fue sometido a partición entre agua (25 ml) y dietil éter (50 ml). La fase orgánica fue separada, secada sobre MgSO4, filtrada y concentrada en vacuo para producir un aceite (2.0 g). El residuo fue purificado mediante cromatografía en sílica gel con ciclohexano/acetato de etilo (gradiente 0 -25 %). Se combinaron las fracciones que contenían el producto, se evaporó el solvente para dar un aceite (435 mg, 72 %).
135.3 1-Bencil-3-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-pirrolidina
2-Metoxi-1-nitro-4-vinil-benceno (435 mg, 2.43 mmol) se disolvió en diclorometano (2 ml), se agregó ácido trifluoroacético (80 ml, 1.0 mmol), seguido por adición lenta de of N-bencil-N-(metoximetil)-N-trimetilsililmetilamina (715 mg, 3.01 mmol). Se continuó con la agitación por 2 h a temperatura ambiente. SE agregó otra porción de N-bencil-N-(metoximetil)-N-trimetilsililmetilamina (300 mg, 1.26 mmol) y la agitación continuó durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (25 ml), se lavó con solución acuosa de NaHCO3 (15 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir un aceite (970 mg). El producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre sílica gel con ciclohexano/acetato de etilo (gradiente 0-50 %). Se combinaron las fracciones que contenían el producto, se evaporó el solvente para producir un aceite (320 mg, 46 %).
ESI=MS: 313.1 [M+H]+
135.4 4-(1-Bencil-pirrolidin-3-il)-2-metoxi-fenilamina
1-Bencil-3-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-pirrolidina (350 mg, 1.12 mmol) se disolvió en metanol (20 ml), se agregó dicloruro de estaño (1.912 g, 10.08 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a reflujo por 2 h. Se evaporó el metanol, se agregaron hidróxido de sodio 1N (50 ml) y acetato de etilo y continuó la agitación. Se filtraron las sales de estaño, se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir un aceite (220 mg, 70 %).
ESI-MS: 283.1 [M+H]+
135.5 N-[4-(1-Bencil-pirrolidin-3-il)-2-metoxi-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida
4-(1-Bencil-pirrolidin-3-il)-2-metoxi-fenilamina (220 mg, 0.78 mmol) y cloruro de 4-isopropilfenilsulfonilo (170 mg, 0.78 mmol) se disolvieron en Tetrahidrofurano (20 ml). Se agregó trietilamina (0.32 ml, 2.34 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente (10 % de conversión) y subsecuentemente se sometió a reflujo durante 4 h (70 % de conversión). Se agregaron una pequeña porción de cloruro de 4-isopropilfenilsulfonilo y trietilamina y la mezcla de reacción se agitó 15 min a 150˚C en el microondas (CEM). El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se trató con acetato de etilo (50 ml) se extrajo dos veces con agua ligeramente ácida. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un aceite (470 mg). El producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre sílica gel con ciclohexano/acetato de etilo (gradiente 0-100 %). Se combinaron las fracciones que contenían el producto, se evaporó el solvente para producir un aceite (143 mg, 40 %).
ESI-MS: 465.1 [M+H]+
135.6 4-Isopropil-N-(2-metoxi-4-pirrolidin-3-il-fenil)-bencenosulfonamida, acetato
Una mezcla de N-[4-(1-bencil-pirrolidin-3-il)-2-metoxi-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida (143 mg, 0.31 mmol) y 10 % paladio sobre carbono (20 mg) en acetato de etilo (20 ml) y ácido acético (20 ml) se hidrogenó durante 4 h a temperatura ambiente. Se filtró el catalizador, y se eliminó el solvente bajo vacío para producir un aceite (100 mg, 71%).
ESI-MS: 375.2 [M+H]+
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1H-NMR (D2O): δ [ppm] 7.6 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.3 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.6-3.4 (m, 6H), 3.2 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.2 (d, 6H).
EJEMPLO 136
Clorhidrato de 4-Isopropil-N-[2-metoxi-4-(1-propil-pirrolidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
4-Isopropil-N-(2-metoxi-4-pirrolidin-3-il-fenil)-bencenosulfonamida, acetato (40 mg, 0.09 mmol) y propionaldehído
(5.1 mg, 0.09 mmol) se disolvieron en Tetrahidrofurano (5 ml). Ácido acético (10 µl, 0.12 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (37 mg, 0.18 mmol) fueron agregados secuencialmente a la mezcla de reacción y se agitaron por 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en solución acuosa de NaHCO3 (10 ml) y se extrajo con dietil éter (30 ml). La fase orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó a sequedad para producir un aceite (30 mg). El residuo se disolvió en dietil éter (25 ml) y Se agregó HCl en éter y se agitó durante la noche. El solvente fue decantado y al residuo se agregó 3 ml de H2O. Esta solución fue liofilizada para producir el producto puro (23 mg, 48 %).
ESI-MS: 417.1 [M+H]+
1H-NMR (CH3OH-d4): δ [ppm] 7.6 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.3 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 3.5 (m, 5H), 3.3-3.2 (m, 2H), 3.0-2.9 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.2 (d, 6H), 1.0 (t, 3H).
EJEMPLO 137
Clorhidrato de N-[4-(1-Alil-pirrolidin-3-il)-2-metoxi-fenil]-4-isopropil-bencenosulfonamida
A 4-isopropil-N-(2-Metoxi-4-pirrolidin-3-il-fenil)-bencenosulfonamida, acetato (40 mg, 0.09 mmol) en N,Ndimetilformamida (5 ml) se agregó brumoro de alilo (8 µl, 0.1 mmol) y K2CO3 (36 mg, 0.26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (35 ml) y se extrajo dos veces con dietil éter (20 ml). La fase orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó a sequedad para producir un aceite (36 mg). El residuo se disolvió en dietil éter (25 ml) y Se agregó HCl en éter y se agitó durante la noche. El solvente fue decantado y al residuo se agregó 3 ml H2O. Esta solución fue liofilizada para producir el producto puro (17 mg, 37%).
ESI-MS: 415.1 [M+H]+
1H-NMR (CH3OH-d4): δ [ppm] 7.6 (d, 2H), 7.3 (m, 3H), 6.8 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 5.9 (m, 1H), 5.3 (d, 1H), 5.2 (d, 1H),
3.4 (s, 3H), 3.2 (m, 1H), 3.0-2.9 (m, 3H), 2.6 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.2 (d, 6H).
EJEMPLO 138
Clorhidrato de 4-Isopropil-N-[4-(1-propil-piperidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
138.1 3-Fenil-1-propil-piperidina
3-Fenil-piperidina (4.0 g, 24.81 mmol) y propionaldehído (1.8 ml, 24.81 mmol) se disolvieron en Tetrahidrofurano (100 ml). Ácido acético (2.14 ml, 37.21 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (10.515 g, 49.61 mmol) fueron agregados secuencialmente a la mezcla de reacción y se agitaron por 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en solución acuosa de NaHCO3 (50 ml) y dietil éter (100 ml). Se secaron las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó a sequedad para producir el producto crudo (4.6 g, 87 % pureza).
ESI-MS: 204.15 [M+H]+
138.2 3-(4-Nitro-fenil)-1-propil-piperidina
A 3-fenil-1-propil-piperidina (4.6 g, 19.73 mmol) enfriada con hielo y KNO3 (2.254 g, 22.29 mmol) se agregó H2SO4 concentrado. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó por otros 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregó cuidadosamente hielo y subsecuentemente el pH fue ajustado a 9-10. Se extrajo la
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fase acuosa varios times con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó a sequedad para producir el producto crudo (5.2 g, 81 % pureza).
ESI-MS:249.15 [M+H]+
138.3 4-(1-Propil-piperidin-3-il)-fenilamina 3-(4-Nitro-fenil)-1-propil-piperidina (5.2 g, 1.86 mmol) se disolvió en metanol (35 ml), se agregó dicloruro de estaño
(3.78 g, 16.74 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a reflujo por 2 h y durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el metanol, se agregaron hidróxido de sodio 1N (50 ml) y acetato de etilo y continuó la agitación. Se filtraron las sales de estaño, se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir el producto crudo (450 mg, 90 % pureza).
138.4 Clorhidrato de 4-Isopropil-N-[4-(1-propil-piperidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
Se disolvieron 4-(1-Propil-piperidin-3-il)-fenilamina (600 mg, 1.65 mmol) y cloruro de 4-isopropil-fenilsulfonilo (397 mg, 1.81 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml). Se agregó trietilamina (760 ml, 5.44 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, el residuo se trató con dietil éter (50 ml) y se extrajo tres veces con agua (3 x 30 ml). La fase orgánica se trató con solución de HCl 1 molar. La solución acuosa ácida se hizo alcalina con solución de NaOH hasta pH 9-10 y luego se extrajo con acetato de etilo (25 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto crudo (580 mg). El producto crudo fue purificado mediante cromatografía en sílica gel con acetato de etilo. Se combinaron las fracciones que contenían el producto, el solvente se evaporó para producir el producto puro el cual fue convertido en la sal de clorhidrato mediante la adición de una solución de HCl 1 N en dietil éter. El precipitado retiró por filtración y se secó en vacuo para dar el producto puro (283 mg, 39%).
ESI-MS: 401.15 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.3 (s, 1H), 10.25 (bs, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.1-2.8 (m, 6H), 1.9 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.2 (d, 6H),
0.9 (t, 3H).
Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 138.4, los compuestos se prepararon los compuestos de los ejemplos 139 a 142. Los compuestos están caracterizados por los siguientes datos físicos.
EJEMPLO 139
Clorhidrato de N-[4-(1-Propil-piperidin-3-il)-fenil]-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida ESI-MS: 443.15 [M+H]+ 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.5 (s, 1H), 10.15 (bs, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.1 (d, 2H),
3.45 (m, 2H), 3.1-2.8 (m, 5H), 1.9 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO 140
Clorhidrato de 4-Difluorometoxi-N-[4-(1-propil-piperidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida ESI-MS: 425.15 [M+H]+ 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.4 (s, 1H), 10.15 (bs, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.4 (t, J = 70 Hz, 1H), 7.35 (d, 2H),
7.15 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.1-2.8 (m, 5H), 1.9 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO 141
Clorhidrato de N-[4-(1-Propil-piperidin-3-il)-fenil]-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-bencenosulfonamida ESI-MS: 441.15 [M+H]+
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1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.4 (s, 1H), 10.2 (bs, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.15 (d; 2H), 7.1 (d, 2H),
3.8 (q, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.1-2.8 (m, 5H), 1.9 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO 142
Clorhidrato de 4-(2,2-Difluoro-cicloproply)-N-[4-(1-propil-piperidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
ESI-MS: 435.15 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.35 (s, 1H), 10.15 (bs, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.15-2.8 (m, 5H), 2.05 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 1.7 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO 143
N-(3-Piperidin-3-il-fenil)-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida
143.1 Tert-butil éster del ácido 3-[3-(4-Trifluorometoxi-bencenosulfoniloamino)-fenil]-piperidin-1-carboxílico
Se disolvieron tert-butil éster del ácido 3-(3-Amino-fenil)-piperidin-1-carboxílico (500 mg, 1.81 mmol) y dimetilaminopiridina (30 mg, 0.25 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml). Se agregó cloruro de 4trifluoromethoxifenilsulfonilo (519 mg, 1.99 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregaron cantidades adicionales de cloruro de trifluorometoxifenilsulfonilo hasta que el ter-butil éster del ácido 3-(3-amino-fenil)-piperidin-1-carboxílico se consumió completamente para dar el producto bis-sulfonilado. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se trató con agua (25 ml) y dietil éter (50 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida. En una atmósfera inerte, se disolvió el residuo en etanol (30 ml) y se añadieron pequeños trozos de sodio metálico y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente bajo presión reducida, el residuo se trató con agua (25 ml) y dietil éter (50 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto crudo (385 mg). El producto crudo se purificó mediante cromatografía en sílica gel con diclorometano/metanol (gradiente 100:0 -97:3). Se combinaron las fracciones que contenían el producto, se evaporó el solvente para dar el producto puro (340 mg, 36%). ESI-MS: 445,05 [M + H-C(CH3)3]+
143.2 N-(3-Piperidin-3-il-fenil)-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida
tert-butil éster del ácido 3-[3-(4-Trifluorometoxi-bencenosulfoniloamino)-fenil]-piperidin-1-carboxílico (340 mg, 0.66 mmol) se disolvió en diclorometano (30 ml). Se agregó ácido trifluoro acético (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Se agregó solución acuosa de Na-HCO3 (10 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó a sequedad para producir el producto puro (250 mg, 95 % de rendimiento).
ESI-MS: 401.05 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 7.85 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.1 (t, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (m, 2H), 2.95 (m, 2H),
2.5 (m, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.45 (m, 2H).
EJEMPLO 144
4-Isopropil-N-(3-piperidin-3-il-fenil)-bencenosulfonamida
144.1 tert-butil éster del ácido 3-[3-(4-Isopropil-bencenosulfoniloamino)-fenil]-piperidin-1-carboxílico
Se preparó el compuesto del título similar a un procedimiento como el descrito en el Ejemplo 143.1 ESI-MS:403.15 [M+HC(CH3)3]+
144.2 4-Isopropil-N-(3-piperidin-3-il-fenil)-bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título similar a un procedimiento como el descrito en el Ejemplo 144.1 ESI-MS: 359.15 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 7.75 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.1 (t, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (m, 2H), 2.95 (m, 2H),
2.85 (m, 1H), 2.5-2.35 (m, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.4 (m, 2H), 1.2 (d, 6H).
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EJEMPLO 145
Clorhidrato de N-[3-(1-Propil-piperidin-3-il)-fenil]-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida
N-(3-Piperidin-3-il-fenil)-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida (60 mg, 0.15 mmol) y propionaldehído (11 µl, 0.15 mmol) se disolvieron en Tetrahidrofurano (10 ml). Ácido acético (14 mg, 0.22 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (64 mg, 0.30 mmol) fueron agregados secuencialmente a la mezcla de reacción y se agitaron por 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en solución acuosa de NaHCO3 (5 ml) y dietil éter (25 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó a sequedad para producir el producto crudo (62 mg). El producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre sílica gel con diclorometano/metanol (gradiente 100:0 -75:25). Se combinaron las fracciones que contenían el producto, se evaporó el solvente para producir el producto puro (42 mg) el cual fue convertido en la sal de clorhidrato (45 mg, 63 %).
ESI-MS: 443.15 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.45 (s, 1H), 10.25 (bs, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.0’(m, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.1-2.85 (m, 6H), 1.9 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 0.9 (t, 3H).
EJEMPLO 146
Clorhidrato de 4-Isopropil-N-[3-(1-propil-piperidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
Se preparó el compuesto del título en un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 145.
ESI-MS: 401.25 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] 10.3 (s, 1H), 10.15 (bs, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.2 (t, 1H), 7.0 (m, 2H),
6.95 (d, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.05-2.85 (m, 6H), 1.9 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.2 (d, 6H), 0.9 (t, 3H).
III. Ejemplos de forma de administración galénica
A) Tabletas
Las tabletas de la composición siguiente se presiónan sobre una prensa para tabletas de la manera habitual:
40 mg de sustancia del Ejemplo 8 120 mg de almidón de maíz
13.5 mg de gelatina 45 mg de lactosa
2.25 mg de Aerosil® (ácido silícico químicamente puro en una dispersión fina submicroscópica)
6.75 mg de almidón de patata (como una pasta al 6%)
B) Tabletas recubiertas con azúcar
20 mg de sustancia del ejemplo 8 60 mg de composición central 70 mg de composición de sacarificación
La composición central consiste de 9 partes de almidón de maíz, 3 partes de lactosa y una parte de copolímero de
60:40 de vinilpirrolidona/acetato de vinilo. La composición de sacarificación consiste de 5 partes de caña de azúcar, 2 partes de almidón de maíz, 2 partes de carbonato de calcio y 1 parte de talco. Las tabletas recubiertas con azúcar que han sido preparadas de esta manera se proveen subsecuentemente con un recubrimiento resistente a los jugos gástricos.
IV. Investigaciones biológicas
Estudios de enlazamiento al receptor:
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La sustancia que se va a probar se disolvió bien sea en metanol/Chremophor® (BASF-AG) o en dimetilsulfóxido y luego se diluyó con agua hasta la concentración deseada.
Receptor de dopamina D3:
La mezcla de ensayo (0.250 ml), estaba compuesta de membranas derivadas de aproximadamente 106 células HEK-293 que poseían receptores para dopamina D3 humana expresados de forma estable, [125I]-yodosulpride 0.1 nM y un regulador de incubación (enlazamiento total) o, además, sustancia de prueba (curva de inhibición) o espiperona 1µM (enlazamiento no específico). Cada mezcla de ensayo fue probada en triplicado.
El regulador de incubación contenía 50 mM de Tris, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 2 mM y albúmina de suero bovino al 0.1%, quinolona 10 µM y ácido ascórbico al 0.1% (preparado fresco cada día). El regulador se ajustó a pH 7.4 con HCl.
Receptor de dopamina D2L
La mezcla de ensayo (1 ml) estaba compuesta de membranas de aproximadamente 106 células de HEK-293 que poseían receptores de dopamina D2L humana expresada (isoforma larga) y (125I] yodoespiperona 0.01 nM y un regulador de incubación (enlazamiento total) o, además, sustancia de prueba (curva de inhibición) o haloperidol 1 µM (enlazamiento no específico). Cada mezcla de ensayo fue probada en triplicado.
El regulador de incubación contenía Tris 50 mM, NaCl 120 mM, KCI 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 2 mM y albúmina de suero bovino al 0.1%. El regulador se ajustó a pH 7.4 con HCl.
Medición y análisis
Después de haber incubado a 25ºC durante 60 minutos, las mezclas de ensayo fueron filtradas a través de un filtro de fibra de vidrio Whatman GF/B bajo vacío utilizando un dispositivo de recolección de células. Los filtros fueron transferidos a violes de centelleo utilizando un sistema de transferencia de filtros. Después de haber añadido 4 ml de Ultima Gold® (Packard), las muestras fueron agitadas durante una hora y se midió la radiactividad en un Beta-Counter (Packard, Tricarb 2000 o 2200CA). Se convirtieron los valores cpm en dpm utilizando series de detención estándar y el programa que pertenece al instrumento.
Las curvas de inhibición se analizaron por medio de análisis por regresión no lineal iterativa utilizando el Statistical Analysis System (SAS), el cual es similar al programa "LIGAND" descrito por Munson y Rodbard.
Los resultados de los estudios de enlazamiento al receptor se expresan como constantes de enlazamiento al receptor Ki(D2) y Ki(D3), respectivamente, tal como se describió aquí anteriormente, y se dan en la tabla 6.
En estas pruebas, los compuestos de acuerdo con la invención exhiben afinidades muy buenas para el receptor D3 (<50 nm, o <10 nm, frecuentemente <5 nm) y se enlazan selectivamente al receptores D3.
Los resultados de las pruebas de enlazamiento se dan en la tabla 6.
Tabla 6
Ejemplo
Ki(D3)* [nM] Ki(D2)* [nM] Ki(D2)*/ Ki(D3)*
1
0.09 7.6 89
2
0.24 2.3 9
3
0.17 13.8 91
4
3.16 403 127
5
2.9 267 93
6
0.45 20.1 45
7
3.5 212 61
8
4.1 235 57
Ejemplo
Ki(D3)* [nM] Ki(D2)* [nM] Ki(D2)*/ Ki(D3)*
9
2.6 129 49
10
1.9 111 60
12
3.0 131 43
13
3.1 168 54
14
3.4 123 37
15
1.9 74 39
16
12.6 393 31
17
3.1 126 41
18
2.3 90 39
19
0.48 12.6 26
20
0.3 7.3 24
21
0.4 11 27
23
1.07 46.6 44
24
1.2 72 60
25
1.6 95 60
26
28.1 1278 46
27
0.23 7.1 30
28
3.3 133 41
29
0.67 27.3 41
30
0.28 11.7 42
31
10.8 257 24
33
0.17 5.47
33
34
5.1 174
34
35
0.3 7.4 24
37
0.15 3.25 22
38
0.29 6.3 21
40
0.46 18.2
40
41
0.44 13.5 30
46
49 1.830 37
48
2.1 137 65
49
46 1,808 39
53
0.41 5.85 14
54
0.32 8.73 27
55
7.11 1175 165
56
24.4 2661.2 109
Ejemplo
Ki(D3)* [nM] Ki(D2)* [nM] Ki(D2)*/ Ki(D3)*
57
7.18 880 123
58
39.80 2940.0 74
59
6.41 1525 238
60
7.63 7780 1019
61
21.3 - -
62
25.2 3545 141
63
5.75 647.21 113
64
2.10 344 164
65
6.79 197 29
67
0.35 3.88 11
68
3.00 142 47
69
2.51 90.3 36
70
0.84 37.3 44
71
4.79 52.3 11
72
35.1 473 13
73
0.61 6.73 11
74
0.69 10.5 15
75
0.63 12.2 19
77
1.33 50 37
78
1.40 41.9 30
79
13.5 1111 82
80
37.6 1095 29
81
31.3 1162.0 37
82
5.59 437 78
84
0.95 16.2 17
85
0.57 18.5 32
86
1.18 119 101
87
0.55 20.5 37
88
0.92 41 45
89
0.6 27 45
90
11 280 25
92
0.61 17.3 28
93
0.48 14.7 31
94
0.23 4.7 21
95
1.3 27.9 22
Ejemplo
Ki(D3)* [nM] Ki(D2)* [nM] Ki(D2)*/ Ki(D3)*
96
0.83 57.8 70
101
3.7 268 73
102
52 2714 52
103
1.2 45 38
104
8.3 352 43
105
6.1 309 51
107
0.42 45.8 108
108
11.2 203.8 18
109
7.4 257.9 35
110
6.6 895 135
111
16.4 723 44
112
10.3 1196 116
113
0.49 42.2 86
114
4.2 464 111
118
36.6 1169 32
120
2.0 174 86
121
3.7 163 44
122
43.9 1342 31
123
0.45 41 91
125
19.5 1305 67
126
34 1021 30
127
0.6 64.7 112
128
2.7 12.9 5
129
3.6 106.3 30
130
0.52 8.5 16
131
5.8 430 74
133
7.3 192.7 26
134
0.76 13
135
0.85 17
136
0.27 6
137
0.36 12
*Constantes de enlazamiento receptor obtenidas de acuerdo con las pruebas tal como se describen aquí anteriormente
10
15
20
25
30
35
40

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula (I)
    imagen1
    donde
    n es 0, 1o 2;
    G es CH2 o CHR3;
    R1 es H, C1-C6-alquilo, C1-C6-alquilo sustituido por C3-C6-cicloalquilo, C1-C6-hidroxialquilo, C1-C6-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, C3-C6-alquenilo, C3-C6-alquenilo fluorado, formilo, acetilo o propionilo;
    R2, R3 y R4 son, independientemente uno de otro, H, metilo, fluorometilo, di-fluorometilo, o trifluorometilo;
    A es 1,4-fenileno, 1,2-fenileno, 2,5-piridileno, 3,6-piridileno o 2,5-pirimidileno, que puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, metilo, metoxi y CF3;
    E es NR5, donde R5 es H o C1-C3-alquilo;
    Ar es un radical cíclico seleccionado del grupo consistente de fenilo, un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros que comprende como miembros de anillo 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocílico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado, donde el anillo heterocíclico comprende como miembros de anillo 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de NR8, donde R8 es H, C1-C4alquilo, C1-C4-alquilo fluorado, C1-C4-alquilcarbonilo o fluorinated C1-C4-alquilcarbonilo, y donde el radical cíclico Ar puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes Ra;
    Ra
    es Halógeno, C1-C6-alquilo, C1-C6-alquilo fluorado, C1-C6-hidroxialquilo, C1-C6-alcoxi-C1-C6-alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6-alquenilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, C1-C6-alcoxi, C1-C6hidroxialcoxi, C1-C6-alcoxi-C1-C6-alcoxi, C1-C6-alcoxi fluorado, C1-C6-alquiltio, C1-C6-alquiltio fluorado, C1-C6alquilsulfinilo, C1-C6-alquilsulfinilo fluorado, C1-C6-alquilsulfonilo, C1-C6-alquilo fluoradosulfonilo, fenilsulfonilo, benciloxi, fenoxi, donde el radical fenilo en los 3 últimos radicales mencionados puede ser no sustituido o puede llevar 1 a 3 sustituyentes seleccionados de C1-C4-alquilo, C1-C4-alquil fluorado y halógeno, CN, nitro, C1-C6alquilcarbonilo, C1-C6-alquilcarbonilo fluorado, C1-C6-alquilcarbonilamino, C1-C6-alquilcarbonilamino fluorado, carboxi, NH-C(O)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-C1-C6-alquileno, O-NR6R7, donde R6 y R7 son, independientemente uno de otro, H, C1-C4-alquilo, C1-C4-alquilo fluorado o C1-C4-alcoxi o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5 o 6 miembros, o es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros saturado o insaturado que comprende como miembro de anillos 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados de NR9, donde R9 tiene uno de los significados dados para R8, SO, SO2 y CO, y donde el anillo heterocíclico puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, C1-C6-alquilo, C1-C6-alquilo fluorado y C1-C6-alcoxi;
    y sales de adición ácida de los mismos fisiológicamente toleradas.
  2. 2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, donde
    imagen2
    R1 es H, C1-C6-alquil que puede ser sustituido por C3-C6-cicloalquilo, C1-C6-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3C6-cicloalquilo fluorado, C3-C6-alquenilo, C3-C6-alquenilo fluorado, formilo, acetilo o propionilo; y
    Ar es un radical cíclico seleccionado del grupo consistente de fenilo, un radical heteroaromático de 5 o 6 miembros
    10 que comprende como miembros de anillo 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocílico de 5 o 6miembros saturado o insaturado, donde el anillo heterocíclico comprende como miembros de anillo 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y donde un radical cíclico puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes Ra seleccionados del grupo consistente de halógeno, C1-C6alquilo, C1-C6-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, C1-C6-alcoxi, C1-C6-alcoxi fluorado,
    15 CN, acetilo, carboxi, NR6R7, NR6R7-C1-C6-alquileno, donde R6 y R7 son, independientemente uno de otro, H,C1-C4alquilo o C1-C4-alquilo fluorado o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5 o 6 miembros, y un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado que comprende como miembro de anillos 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
  3. 3. Un compuesto como se reivindica en una de las reivindicaciones 1 o 2, donde n es 0 o 1.
    20 4. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R1 es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, 2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3-hidroxipropilo, ciclopropilmetilo o alilo.
  4. 5.
    El compuesto como se reivindica en la reivindicación 4, donde R1 es N-propilo o alilo.
  5. 6.
    El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R2, R3 y R4 son H.
  6. 7. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde A es no susitutido o es 25 sustituido por halógeno.
  7. 8.
    El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde E es NH.
  8. 9.
    El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde Ar es fenilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazinilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo,
    30 benzotiadiazolilo o indanilo, que puede ser sustituido como se define en la reivindicación 1.
  9. 10.
    El compuesto como se reivindica en la reivindicación 9, donde Ar es fenilo, 2-o 3-tienilo, 2-, 3-o 4-piridilo, 1-, 2-, 3-, 4-o 5-indanilo o 2-, 3-, 4-o 5-benzofuranilo.
  10. 11.
    El compuesto como se reivindica en la reivindicación 9, donde Ar es fenilo, tienilo, piridilo, benzofuranilo o indanilo, que puede ser sustituido como se define en la reivindicación 2.
    35 12. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 9 a 11, donde Ar es fenilo que porta 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de halógeno, C1-C6-alquilo, C1-C4-alquilo fluorado, C1-C4-alcoxi, C1-C4-alcoxi fluorado, C2-C4-alquenilo, C2-C4-alquenilo fluorado, CH2N(CH3)2, NR6R7, donde R6 y R7 son independientemente uno de otro H, C1-C4-alquilo o C1-C4-alquilo fluorado, C3-C6-cicloalquilo opcionalmente sustituido por halógeno, acetilo o carboxilo, o Ar es tienilo, piridilo, benzofuranilo o indanilo, que son opcionalmente sustituidos por halógeno,
    40 C1-C4-alquilo o C1-C4-alquenilo.
  11. 13. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde Ar porta un radical Ra de la fórmula Ra
    imagen1
    donde
    Yes N, CH o CF,
    Ra1 y Ra2 son independientemente uno de otro seleccionados de C1-C2-alquilo, C1-C2-alquilo fluorado y C1-C2-alcoxi, asumiendo que Y es CH o CF uno de los radicales Ra1 o Ra2 también puede ser hidrógeno o flúor, o Ra1 y Ra2 juntos forman un radical (CH2)m donde 1 o 2 de los átomos de hidrógeno pueden ser reemplazados por flúor, hidroxi, C1-C2alquilo o C1-C2-alcoxi, donde una unidad estructuralCH2 puede ser reemplazada por O, S, SO, SO2 o NRc, donde Rc es H o C1-C2-alquilo, y donde m es 2, 3, 4, 5 o 6.
  12. 14.
    El compuesto como se reivindica en la reivindicación 13, donde el radical Ra’ se selecciona de isopropilo, (R)-1fluoroetilo, (S)-1-ffuoroetilo, 2-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, (R)-1-fluoropropilo, (S)1-fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1,1-difluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3trifluoropropilo, (R)-2-fluoro-1-metiletilo, (S)-2-fluoro-1-metiletilo, (R)-2,2-difluoro-1-metiletilo, (S)-2,2-difluoro-1metiletilo, (R)-1,2-difluoro-1-metiletilo, (S)-1,2-difluoro-1-metiletilo, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilo, (S)-2,2,2-trifluoro-1metiletilo, 2-fluoro-1-(fluorometil)etilo, 1-(difluorometil)-2,2-difluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 1-fluorociclopropilo, 2fluorociclopropilo, (S)-2,2-difluorociclopropilo y (R)-2,2-difluorociclopropilo.
  13. 15.
    El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14, donde el radical Ra’ porta 1, 2, 3
    o 4 átomos de flúor.
  14. 16.
    El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde Ar es fenilo que porta un radical Ra en la posición 4 del anillo fenilo.
  15. 17.
    El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la configuración absoluta en el átomo de carbono que porta el grupo A es (S).
  16. 18.
    El compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, 3 a 10, 16 o 17, donde Ar es fenilo que es sustituido por un radical heterocíclico de 5 o 6 miembros seleccionado de azetidinilo, pirrolidinilo, oxopirrolidinilo, oxo-oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tiadiazolilo, y tetrazolilo, donde radical heterocíclico puede ser no sustituido o puede llevar 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-alquilo fluorado, C1-C4-alcoxi y hidroxi.
  17. 19.
    El compuesto como se reivindica en la reivindicación 18, donde Ar es fenilo que es sustituido por un radical heterocíclico de 5 o 6 miembros seleccionado de azetidinilo, pirrolidinilo, oxopirrolidinilo, oxo-oxazolidinilo, morfolinilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y tiadiazolilo, donde el radical heterocíclico puede ser no sustituido o puede llevar 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno y C1-C4-alquilo.
  18. 20.
    Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, opcionalmente junto con al menos un vehículo o sustancia auxiliar fisiológicamente aceptable.
  19. 21.
    El uso de un compuesto tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno médico susceptible de tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3.
  20. 22.
    El uso tal como se reivindica en la reivindicación 21, donde el trastorno médico es una enfermedad del sistema nervioso central.
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