CZ302484B6 - Nové použití kombinovaných 5-HT1A agonistu a inhibitoru reabsorpce serotoninu - Google Patents

Nové použití kombinovaných 5-HT1A agonistu a inhibitoru reabsorpce serotoninu Download PDF

Info

Publication number
CZ302484B6
CZ302484B6 CZ20031433A CZ20031433A CZ302484B6 CZ 302484 B6 CZ302484 B6 CZ 302484B6 CZ 20031433 A CZ20031433 A CZ 20031433A CZ 20031433 A CZ20031433 A CZ 20031433A CZ 302484 B6 CZ302484 B6 CZ 302484B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
butyl
treatment
physiologically acceptable
disorders
piperazine
Prior art date
Application number
CZ20031433A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20031433A3 (cs
Inventor
Bartoszyk@Gerd
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20031433A3 publication Critical patent/CZ20031433A3/cs
Publication of CZ302484B6 publication Critical patent/CZ302484B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Použití 1-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu nebo jeho fyziologicky prijatelných solí nebo 3-{4-[4-(4-kyanfenyl)piperazin-1-yl]butyl}-1H-indol-5-karbonitrilu nebo jeho fyziologicky prijatelných solí solí, které jsou kombinovanými selektivními inhibitory (SSR1) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HT.sub.1A.n. receptorovými agonisty pro výrobu léciv k použití ve veterinární medicíne pro lécení poruch souvisejících s puvodci stresového chování.

Description

Nové použití kombinovaných 5-HTIA agonistů a inhibitorů reabsorpce serotoninu
Oblast techniky
Vynález se týká použití sloučenin, které jsou kombinovanými selektivními inhibitory (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HT[A receptorovými agonisty, pro výrobu léčiv k použití ve veterinární medicíně pro léčení nebo profylaxi poruch souvisejících s původci stresového chování.
Zvláště se vynález týká použití kombinace selektivních inhibitorů (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTiA receptorových agonistů ze souboru zahrnujícího l-[4-(5-kyanindoI-3yl)butylj 4 (2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin nebo jeho fyziologicky přijatelné soli nebo 3-(4-[4-(4-kyanfenyl)piperazin—yl]butyl)-lH-indol-5-karbonitril nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiv k použití ve veterinární medicíně pro léčení nebo profylaxi nutkavých traumatických poruch souvisejících s původci stresového chování a/nebo chorobných poruch souvisejících s původci stresu.
Dosavadní stav techniky
Z amerického patentového spisu US 5 532 241 jsou známy l-[4—(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4(2-karbamoylbenzoťuran-5-yl)piperazin, jeho fyziologicky přijatelné soli (sloupec 7, řádka 30 až 58) a způsob jejich přípravy (příklad 4). Ve spisu je popsána sloučenina jako kombinovaný selektivní inhibitor (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HT1A receptorový agonista. Proto se uvádí použití l-[4—(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu a jeho fyziologicky přijatelných adičních solí pro výrobu léčiva k léčení depresivních poruch, včetně subtypových poruch hlavní depresivní poruchy a dystymie, k léčení bázlivosti k léčení psychiatrických poruch jako jsou psychózy, schizofrenie nebo schizoafektivní poruchy, k léčení mozkových infarktů jsou jako mrtvice a mozková ischemie, pro léčení poruch centrální nervové soustavy, jako jsou stavy napětí, pro léčení vedlejších účinků pro léčení vysokého krevního tlaku (například za použití α-methyldopa) a k profylaxi a k léčení mozkových poruch (například migrény). Kromě toho se popisuje použití v endokrinologii a gynekologii, například k léčení akromogelie, hypogonadizmu, sekundární amenorey, předmenstruačního syndromu nebo nežádoucí laktace v šestinedělí.
Z evropského patentového spisu EP 0 736 525 je znám 3{4[4{4-ky antény l)piperazinlyi]butyl}-lH-indol-5-karbonitril, jeho fyziologicky přijatelné soli (str. 4, ráčky 5, 26 a str. 8 řádky 28 až str. 9 řádky 12) a způsob jeho přípravy (Příklad 1). Poukazuje se hlavně na účinky na centrální nervový systém, obzvláště na 5-HTiA agonistické účinky a na inhibiční účinky reabsorpce 5-HT. hodí se proto k léčení poruch centrálního nervového systému, jako jsou stavy napětí, deprese a/nebo psychózy a vedlejší účinky při léčení vysokého krevního tlaku. Kromě toho se popisuje použití v endokrinologii a gynekologii, například pro léčení akromegalie, hypogonadizmu, sekundární amenorey, předmenstruačního syndromu nebo nežádoucí laktace v Šestinedělí a dále pro profylakci a léčení mozkových poruch (například migrény), obzvláště pri léčení projevů stáří, podobně jako některé alkaloidy námelu, a k ovládání zdrojů mozkových infarktů (apoplexia cerebri), jako je mrtvice a mozková ischemie.
Úkolem vynálezu je poskytnutí nových sloučenin, které jsou kombinovanými selektivními inhibitory (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HT1A receptorovými agonisty, zejména l—[4— (5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu ajeho fyziologicky přijatelných solí nebo 3-{4-[4-(4-kyanfenyí)piperazin-l-yl]butyl)-lH-indol-5-karbonitrilu a jeho fyziologicky přijatelných solí obzvláště rovněž pro oblasti veterinární medicíny.
- 1 CZ 302484 B6
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použití sloučenin, které jsou kombinovanými selektivními inhibitory (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HTIA receptorovými agonisty, pro výrobu léčiv k použití ve veterinární medicíně pro ošetřování poruch souvisejících s původci stresového chování.
Zjistilo se, že kombinované selektivní inhibitory (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-ΗΤ|Λ receptorové agonisty, zejména l[4-(5-kyanindol3yl)butyl]^4-(2-karbamoylbenzoťuran-5yl)piperazin a jeho fyziologicky přijatelné soli nebo 3-{4-[4-(4-kyanfenyl)piperazin—l-yl]butyl}-lH-indol-5-karbonitri! a jeho fyziologicky přijatelné soli působí také proti poruchám souvisejícím s původci stresového chování ve veterinární medicíně.
Poruchy, spojné s původci stresového chování, zahrnují nutkavé traumatické poruchy spojené s původci stresu v chování (známé také jako sebezraňující chování) a nutkavé poruchy spojené s původci stresu v chování (například C.C. Pinney, The illustrated veterinary guide for dogs, cats, birds and exotic pets, McGraw Hill 1992; LLA. Luescher, Psycho pharm aco logy of Animal Behavior, Blackwell Science lne, malden, str. 203 až 221, 1998, vydavatelé n.H. Dodman a L. Shuster). Nutkavé traumatické poruchy, spojené s původci stresového chování (známé také jako sebezraňující chování) a nutkavé poruchy, spojné s původci stresového chování, vedou obecně ke stereotypnímu chování zvířat, což je známý problém vlastníků zvířat, pastevců, pečovatelů v zoologických zahradách a veterinářů. Nutkavé traumatické poruchy se vyznačují sebezraňujícím chováním, jako je akrální dermatitida způsobená lízáním (acral lick dermatitis, ALD), ocucáváním, vrtění a chytání ocasu, okusování nehtů a očichávání zadků psů, psychogenní a I opec i e (vytrhávání srsti), chytání za ocas, otírání líce packou a hyperestezie u koček vytrhávání peří (trichotillomanie) u ptáků.
Nutkavé chování lze pozorovat i u jiných druhů zvířat, například opakování nebo ritualizované podávání packy u zvířat v zoologické zahradě, škrábání, sebepoškozování nebo kolébání (veaving) koní.
Například intenzivní zvířecí chování je charakteristické pro vyšší zvířecí populace v uzavřeném prostoru. Zvířata chovaná vlakových podmínkách zažívají extrémní stres a vyvíjí se u nich jak traumatické, tan nutkavé poruchy, například okusování mříží u prasat na farmách výroby masa, nebo vytrhávání peří u slepic ve farmách produkujících vejce (například M. Kiley-Worthinton, Behavioral problems of farm animals, Orial Press, Strockfields, 1977; RJ. Your a kol., Appl. Anim. Behav. Sci. 39, str. 237 až 247, 1994).
Jako tyto poruchy jsou ve veterinární praxi velmi běžné nutkavé traumatické poruchy, například akrální dermatitida způsobená lízáním u psů, psychogenní alopecie u koček, vytrhávání peří u ptáků chovaných v klecích, sebepoškozování, aerofagie a kolébání u koní a jsou obvyklým důvodem proč chovatelé domácího zvířectva vyhledávají poruchy veterinářů (například R.R. Keiper, Anim. Behav. 18, str. 353 až 357, 1970; C. Davis, Vet. Clin. n. Am. Srn. An. Pract. 21, str. 1281 až 1288, 199; C.C. Pinney, The illustrated veterinary guide for dogs, cats, birds and exotic pets. McGraw Hill, 1992; D.J. Stein a N.H. Dodman, Comp. Psychiatr. 35, str. 275 až 285, 1994),
Akrální dermatitida způsobená lízáním je stav charakterizovaný nadměrným olizováním tlapek a škrábáním u psů. To vede k charakteristické dermatitidě; jinými následky jsou akutní a chronická osteomyelitida. Akrální dermatitida způsobená lízáním, známá též jako lízací granulom, vytváří plochy bez srsti a poranění, která mohou zasahovat několik centimetrů končetiny až celou končetinu, nakonec zanícenou a vředovitou, způsobující nepohodlí, bolest a ve vážných případech ochromení. Osteomyelitida představuje supurativní infekci kostní tkáně s progresivním průběhem se známkami destrukce kosti a vytvoření akrofických ohnisek v kosti; v některých případech se vytváří sekvestry a vadné srůsty. Porucha se vyskytuje u některých druhů velkých psů (náchylní jsou obzvláště dobrman i, němečtí ovčáci, psi reat danes, zlatí retrieveři, labradorští retrieveři,
CZ 302484 Β6 irští setři a weimaraneři) a může být běžnější ve zvláštních rodech plemen (například L. Veith, Canine Pract. 14. str. 15 až 22, 1986; J.J. Van Nes, J.Am. Vet. med. Assoc. 198, str. 157 až 160, 1986; S.D. White, J.Am. Vet. Med. Assoc. 202, str. 1073 až 1076, 1990; B.A. Goldberger a J.L. Rapoport, J. Anim. Hosp. Assoc. 27, str. 179 až 182, 1990; U.S. Luescher a kol. Vet. Clin. N Am. Sm. Anim. Pract. 21, str. 401 až 413, 1991; K. Owerall, J. Am. Vet. Assoc. 205, str. 1733 až 1741, 1994; U.A. Luescher, Vet. Intem. 10, str. 7 až 12, 1998).
Psychogenní plešatost se vyskytuje u koček, kde nadměrné vytrhávání chlupů vede k holým tlapkám (například U.S, Luescher, Vet. Clin. N Am. Sm. Anim. Pract. 21, str. 401 až 413; 1991; J. W.S. Bradshaw a kol., J. Appl. An. Behav. Sci. 52, str. 373 až 379, 1997; J. Dehasse, Appl. An. Behav. 52, str. 365 až 371, 1997; L.S. Sawyer a kol., J. Am. Vet. Med. Assoc. 214, str. 71 až 74, 1999). Chování zvířat je zpravidla považováno za poruchu vyvolanou stresem. Veškeré snahy vedou k psychogenní plešatosti.
Vytrhávání peří je pozorováno u velké oblasti ptačích druhů. Kombinace spojené s touto poruchou zahrnují závažné krvácení, infekci a hypotermii. Je také známo, že stres a uvěznění mají význam v tomto chování. Velký sklon ktomu mají ptáci „Afričan greys“ a „Timneh greys“, andulky, papoušci rosely, neofemas a jiné různé druhy malých australských papoušků zejména s dlouhým ocasem, papoušci kakadu, papoušci electus, malí polynéŠtí papoušci lori, malí papoušci Agaformis, Loriculus a Psittacula a papoušci ara (například R. R. Keiper, Anim. Behav. 18, str. 353 až 357, 1970; D. Alderton, An essential reference for keeping more than 200 parrot family species, Salamander Books, 1992; G. A. Gallerstein, The complete bird owner's handbook, Macmaillan, 1994; C. Davis, Vet. Clin. N Am. Sm. An. Pract. 21, str. 1281 až 1288, 1991; F. Iglauer a R. Rasim, J. Sm. An. Pract. 34, str. 564 až 566, 1993; P. S. Brodnick a kol., J. Behav. Ther. Exp. Psychiatr. 25, str. 189 až 196, 1994; S. Blanchard, Pet Bird Report 23, 1995; S. V. Juarbe-Diaz. J. Am. Vet Med. Assoc. str. 1562 až 1564, 2000).
Sebepoškozující chování koní spočívá v kousání vlastního těla (boků, noh, boční hrudníkové stěny, prsní oblasti, ocasu) a jiné nekontrolovatelné násilné chování, zpravidla zahrnující chození dokola, hrbení, odírání, kopání zadníma nohama, někdy za hryzání boků, ramen nebo hrudi a za hlasitých projevů. V extrémních případech může kůň vrhat své tělo nebo hlavu do stěny nebo jiného pevného předmětu. Jedna příhoda může trvat několik minut bez přerušení a příhody se mohou opakovat během několika denních hodin. Kromě toho rány od pokousání, nej častější poranění, jsou na nohách a kopytech od vrcení a nárazů, Sebepoškozování je nej běžnější u koní arabských, Quarterhorse a u amerických hřebců Standardbred, ačkoli se vyskytuje u obou pohlaví a v řadě jiných plemen (například A. F. Frazer, The behavior of the horše, CAB International, Oxon, 1992; L. C. Winskill a kol., Appl. An Behav. Sci, 48, str. 25, 1996).
Aerofagie je nejznámější stájové chování. Koně hryžou předmět, hrbí šiji, trhají zuby a polykají vzduch. Aerofagie nepoškozuje pouze koňovo okolí, může ohrožovat jeho život, Aerofagie vede ke ztrátám hmotnosti, ke špatnému výkonu, k plynatosti a k nadměrnému opotřebení zubů (například N. H. Dodman a kol., Am. J. Vet. Res. 48, str. 311 až 319, 1987; M. Minero a kol., Proč. Measuring Behav. 1996).
Přešlapování u koní je podivné chování, při kterém se kůň pohupuje po dlouhou dobu z jedné přední nohy na druhou. Přešlapování se obvykle vyskytuje u koní držených ve stájích (například A. F. Frazer, The behavior of the horše, CAB International, Oxon, 1992).
Léčení těchto poruch je obtížné a někdy odolává jakékoli snaze.
Hydrochlorid c lom i prám i nu, což je tri cyklická anti depresivní droga s inhibičními vlastnostmi reabsorpce serotoninu (5-HT), se používaná pro psy (například P. A. Mertens a N. H. Dodman, Kleintierpraxis 41, str. 313 až 392, 1996; R. A. Eckstein a B. L. Hart, J. Am. An. Hosp. Assoc. 32, str. 225 až 230, 1996; R. A. Casey, Vet. Rec. 142, str. 587 až 588, 1998; A. L. Podberscek a kol., Vet. Rec. 145, str. 365 až 369, 1999), pro kočky (například L. S. Saxyer a kol., J. Am. Vet.
- j CZ 302484 Β6
Med. Assoc. 214, str. 71 až 74, 1999; K. Seksel a M. J. Lindeman, Aust Vet. J. 76, str. 317 až 321, 1998) a pro ptáky (například Μ. H. Grindlinger a E. Ramay, Proč. Assoc. Avian Vet 1992). Alternativně se používá selektivních inhibitorů (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT), jako fluoxetinu u takových druhů včetně koní (například K, L. Overal!, Can. Pract. 21, str. 20 až 24, 1996; P. A. Martems, ESVCE Newsletter 3, číslo 4/5, 1997; H. G. Numberg a kol., Biol. Psychiatr. 41, str. 226 až 229, 1997; D. Wynchank a M. Merk, Depress, Anxiety 8, str. 21 až 23, 1998; J. Romatowski, Feline Pract. 26, str. 14 až 15, 1998), Také se uvádí, že dopaminové antagonisty, jako je haloperidol, jsou účinné u psů, koček, ptáků a koní (například F. Iglauer a R. Rasim, J. Sm. An. Pract. 34, str. 564 až 566, 1993; H. G. Numberg a kol., Biol, Psychiatr. 41, str. 226 až 229, 1997; U. A, Luescher, Psychopharmacology of Animal Behavior, Blackwell Science lne. Malden str. 203 až 221, 1998, nakladatelé Ν. H. Dodman a L. Shuster).
Ačkoli nejsou receptorové agonisty serotoninu 5-HT]A zavedeny jako farmako logická léčba zvířat, je navrhován agonista receptoru 5-HT]A busprion pro psy a kočky (B. L. Hart a kol., J. Am. Vet. Med. Assoc. 203, str. 254 až 258, 1993; K. L. Overall, J. Am. Vet. Med. Assoc. 205, str. 694 až 696, 1994; W. Jochle, Tieraztl. Prax. 26, str. 410 až 421, 1998). Je však dávno známo, že agonisty receptoru 5-HT1A snižují stres a léčí bojácnost zvířat (například J. E. Barret a K. E. Vanover, Psychopharmacology 112, str. 1 až 12, 1993; G. Gabriel, Pharmac. Ther. 65, str. 319 až 395, 1995; F, G. Graeff a kol., Pharmacol. Biochem. Behav. 54, str. 129 až 141, 1996) a lidí (například J. P. Feighner, J. Ctin. Psychiatr. 43, str. 103 až 108, 1982; A. F. Jacobson a kol., Pharmacotherapy 5, str. 290 až 296, 1985; J. J. Šrámek a kol., Depress, Anxiety 9, str. 131 až 134, 1999). Kromě toho se ukázalo, že agonisty receptoru 5-HTiA jsou účinné samotné (J. P. Apter a L. A. Allen, J. Clin. Psychopharmacol. 19, str. 86 až 93, 1999) a zejména ke zvýšení účinku SSRI (P. J. Markovitz a kol. Am. J. Psychiatr. 147, str. 798 až 800, 1990) v nutkavěchorobných poruchách u lidí, které se v některých aspektech (například trichotilomanie, onychofagie, nutkavé kontrolování) podobají nutkavým traumatickým poruchám a chorobným poruchám u zvířat (například E. Yadin a kol., Pharmacol. Biochem. Behav. 40, 311 až 315, 1991; J. L. Rapoport a kol., Arch. Gen. Psychiatr. 49, str. 517 až 521, 1992; P. S. Bordnick a kol., J. Beav. Ther. Exp. Psychiatr. 25, str. 189 až 196, 1994; D. J. Stein aN. H. Dodman, Comp. Psychiatr. 35, str. 275 až 285, 1994; H. G. Numberg a kol. Biol. Psychiatr. 41, str, 226 až 229, 1997; H. Szechtman a kol. Behav. Neurosci. 112, str. 1475 až 1485, 1998; Pol. J. Pharmacol. 51, str. 55 až 61, 1999). Proto představuje kombinace selektivních inhibitorů reabsorpce serotoninu (5-HT), inhibujících vlastnosti agonistů receptoru 5-HT]A, výhodu oproti jak SSRI tak samotnému agonistu receptoru 5-HT,A k léčení nutkavých traumatických a chorobných poruch.
Vynález se tedy týká použití sloučenin, které jsou kombinované selektivní inhibitory (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HT|A receptorové agonisty zejména 1—[4—(5-kyanindol-3yI)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu nebo jeho fyziologicky přijatelných solí nebo 3-{4-[4-(4-kyanfenyl)piperazin-l-y1]butyÍ}-lH-indol-5-karbonitrilu nebo jeho fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiv k použití ve veterinární medicíně pro léčení nutkavých traumatických poruch včetně akrální dermatitidy spojené s lízáním u psů, psychogenní alopecie u koček a vytrhávání peří u ptáků a/nebo chorobných poruch.
Vynález se týká použití 1 -[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoyIbenzofuran-5-yI)pÍperazinu nebo jeho fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiv k použití ve veterinární medicíně pro léčení poruch souvisejících se stresovým chováním.
Vynález se týká použití 3-{4-[4-(4-kyanfenyl)piperazin-l-yl]butyl}-1 H-indol-5-karbonitrilu, nebo jeho fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiv k použití ve veterinární medicíně pro léčení poruch souvisejících se stresovým chováním.
Výhodnou solí 1 -[4-(5-kyanindol-3--yl)butylJ—f-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu je hydrochlorid l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu. Vynález se proto týká použití k výrobě léčiv pro aplikaci ve veterinární medicíně k léčení poruch spojených se stresovým chováním jako farmakologicky přijatelné solí l-[4-(5-kyanindol-3-4 CZ 302484 B6 yl)butyI]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu hydrochloridu l-[4~(5-kyanindol-3y 1 )buty 2-karbamoy 1 benzofuran-5-y 1 )p i perazi n u.
Výhodnou solí 3-{4_[4-(4-kyanfenyl)pÍperazin-l-yl]butyl}-lH-Índol-5-karbonitrilu je hyd5 rochlorid 3-{4—[4-{4-kyanfenyl)-piperazin-l-yl]butyl}-lH-indol-5-karbonitrilu. Vynález se proto týká použití k výrobě léčiv pro aplikaci ve veterinární medicíně k léčení poruch spojených se stresovým chováním jako farmakologicky přijatelné soli 3-{4-[4-(4-kyanfenyl)-piperazin-lyl]butyl}-lH-indol-5-karbonitrilu hydrochloridu 3-{4_[4-(4-kyanfenyl)-piperazin-1-yl]butyl}-1 H-indoI-5-karbonitrilu.
io
Dále se vynález týká použití farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu, která je kombinovaným selektivním inhibitorem (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HT]A receptorovým agonistem, zvláště l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyI]-4-(2-karbamoylbenzofuran5-yl)piperazinu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli nebo 3-{4-[4-{4-kyanfenyl)piperazin-l15 yl]buty I}—1 H-indol-5-karbonitrilu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, spolu s alespoň jedním pevným, tekutým nebo polotekutým excipientem nebo adjuvantem pro léčení poruch souvisejících se stresovým chováním.
Vynález tak poskytuje farmaceutický prostředek k léčení poruch souvisejících se stresovým chováním zvířat k použití ve veterinární medicíně, který obsahuje alespoň l-[4-(5~kyanindol-3~ yl)butyl]—4—(2-karbamoy lbenzoťuran-5-v l)p i perazin a/nebo jednu z jeho farmaceuticky přijatelných solí a alespoň jednu pomocnou látku.
Vynález též poskytuje farmaceutický prostředek k léčení poruch souvisejících se stresovým chováním zvířat k použití ve veterinární medicíně, který obsahuje alespoň 3-{4-[4—(4-kyanfenyl)-piperazin-l-yl]butyl}-lH-indol-5-karbonitril a/nebo jednu z jeho farmaceuticky přijatelných solí a alespoň jednu pomocnou látku.
Výhodnými excipienty jsou organické nebo anorganické látky, které se hodí k enterálnímu (například orálnímu), parenterálnímu nebo topickému podání, a které nereagují s účinnými sloučeninami, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát, želatina, uhlohydráty, jako je laktóza nebo škrob, stearát hořečnatý, mastek, ropná vazelína. Formy, kterých se používá k orálnímu podání, jsou obzvláště tablety, pilulky, cukrem povlečené tablety, kapsle, prášky, granule, sirupy, tekutiny nebo kapky, formy pro rektální aplikaci jsou obzvláště čípky, formy pro parenterální podání jsou zejména roztoky, s výhodou olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty a formy pro zevní podání jsou transdermální náplasti, masti, krémy nebo prášky. Reaktivní sloučeniny mohou být také lyofílizovány a výsledné lyofilizáty jsou použitelné například k přípravě injektovatelných produktů. Uvedené prostředky mohou být ve sterilizované formě a/nebo obsahují pomocné látky, jako jsou kluzná, konzervační a/nebo zvlhčovači činidla, emulze, soli k řízení osmotického tlaku, pufry, barvicí, ochucovací a/nebo jiné účinné přísady, například jeden nebo několik vitaminů.
Sloučeniny, l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin a jeho fyziologicky přijatelné soli nebo 3-{4-[4-(4-kyanfenyl)-piperazin-1-yl]butyl}-lH-indol-545 karbonitrilu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, se podle vynálezu podávají s výhodou obdobně jako jiné známé obchodně dostupné prostředky k léčení poruch souvisejících se stresovým chováním ve veterinární medicíně. Jednotková dávka obsahuje obvykle 0,1 až 300 mg, s výhodou přibližně 0,1 (pro malé ptáky) až 100 mg (pro velké psy) a obzvláště 0,1, 0,5, 1,5, 10, 30, 50, 100, 200 a 300 mg. Prostředek se může podávat jednorázově nebo v několika dávkách, například dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát denně. Denní dávka je přibližné 1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Avšak specifická dávka pro každé léčené zvíře závisí nejenom na druhu, ale také na dalších různých faktorech, jako jsou například účinnost specifické použité sloučeniny, věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, strava, doba a cesta podání, rychlost vylučování, kombinace farmaceutické látky a závažnost příslušné léčení poruchy. Výhodné je orální podání;
-5CZ 302484 B6 vhodné dávky mohou být například smíseny bez větších potíží s krmivém, použít je však možno také jiného způsobu podání (například intramuskulámí nebo transdermální).
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
s
Příklady provedení vynálezu io Příklad 1
Záměrem studie je posoudit účinnost léčby sloučeninou v případě akrální dermatitidy spojené s lízáním (ALD) u psů v několika střediscích za současné kontroly podáváním placebo veterinárními pracovníky (podle J. E. Rapoporta a kol.. Arch. Gen. Psychiatr. 49, str. 517 až 521 1992; D.
Wynchank a M. Berk, Depress. Anxiety 8, str. 21 až 23, 1998; A. L. Podberscek a kol., Vet. Rec. 145, str. 365 až 369, 1999).
Ošetřuje se 40 psů s ALD podáváním sloučeniny v dávce 2 mg/kg dvakrát denně nebo podáváním placebo, po dobu osmi týdnů. Popřípadě se dávka nastaví podle klinické odezvy. Vlastníci
2o zaznamenávají týdně výskyt poranění a lízací chování a veterináři zaznamenají poranění před léčením a po něm.
Příklad 2
Záměrem studie je posoudit účinnost léčení sloučeninou v případě psychogenické alopecie u koček v několika střediscích za současné kontroly podáváním placebo veterinárními pracovníky (podle K. Sekseia a MJ, Lindemana, Aust. Vet. J. 76, str. 317 až 321, 1998).
jo Ošetřuje se 28 koček s psychogenní alopecií sloučeninou s počáteční dávkou 1 mg/kg dvakrát denně, nebo podáváním placeba osm týdnů. Popřípadě se dávka nastaví podle klinické odezvy. Vlastníci zaznamenávají týdně výskyt a velikost poranění a veterináři zaznamenají poranění před léčením a po něm.
Příklad 3
Záměrem studie je posoudit účinnost léčení sloučeninou v případě oškubávání ptáků v několika střediscích za současné kontroly podáváním placebo veterinárními pracovníky (podle P. A
Mertense ESVCE Newsletter č. 4/5, 1997)
Ošetřuje se 24 ptáků, kteří si oškubávají peří, podáváním sloučeniny v množství 3 mg/kg třikrát denně, nebo podáváním placebo po dobu nejméně čtyř až osmi týdnů. Popřípadě se dávka nastaví podle klinické odezvy. Vlastníci zaznamenávají týdně výskyt a velikost peří prostého poranění a veterináři zaznamenají poranění před léčením a po něm (čtyři nebo osm týdnů).
Průmyslová využitelnost
Kombinované selektivní inhibitory (SSRI) reabsorpce serotoninu (5-HT) a 5-HT[A receptorové agonisty pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení stresového chování domácích zvířat.

Claims (3)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Použití sloučenin, které jsou kombinovanými selektivními inhibitory - SSRI reabsorpce serotoninu - 5-HT a agonisty receptoru 5-HTtA pro výrobu léčiva pro léčení akrální dermatitidy vyvolané olizováním u psů, psychogenní alopecií u koček, vytrhávání peří u ptáků umístěných v klecích a sebepoškozování, hryzavosti a kolébání u koní, kde sloučeniny jsou vybrány ze souboru sestávajícího z l-[4-(5-kyanindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazinu a jeho fyziologicky přijatelných solí a 3-{4-[4-{4-kyanofenyl)piperazin-l-yl]butyl}-lHindol-5-karbonitrilu a jeho fyziologicky přijatelných solí.
2. Použití podle nároku 1, kde fyziologicky přijatelnou solí l-[4-(5_kyanindol-3-yl)butyl]-4(2-karbamoylbenzofuran-5~yl)piperazinu je l-(4—(5-kyanÍndol-3-yl)butyl]-4-{2-karbamoy!benzofuran-5-yl)piperazin hydrochlorid.
3. Použití podle nároku 1, kde fyziologicky přijatelnou solí 3-{4-[4-(4-kyanofenyl)piperazin1-y l]buty I}-1 H-indol-5-karbonitrilu je 3-{4-[4~(4-kyanofenyl)piperazin-l-yl]buty]}-l Hindo 1-5 -karbon i tr i 1 hydrochlorid.
CZ20031433A 2000-11-14 2001-10-16 Nové použití kombinovaných 5-HT1A agonistu a inhibitoru reabsorpce serotoninu CZ302484B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00124815 2000-11-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031433A3 CZ20031433A3 (cs) 2003-09-17
CZ302484B6 true CZ302484B6 (cs) 2011-06-08

Family

ID=8170369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031433A CZ302484B6 (cs) 2000-11-14 2001-10-16 Nové použití kombinovaných 5-HT1A agonistu a inhibitoru reabsorpce serotoninu

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20040082594A1 (cs)
EP (1) EP1333832B1 (cs)
JP (1) JP2004513924A (cs)
KR (1) KR20030059244A (cs)
CN (1) CN1222291C (cs)
AR (1) AR031335A1 (cs)
AU (2) AU1502702A (cs)
BR (1) BR0115296A (cs)
CA (1) CA2428511C (cs)
CZ (1) CZ302484B6 (cs)
DE (1) DE60131675T2 (cs)
ES (1) ES2296820T3 (cs)
HK (1) HK1060697A1 (cs)
HU (1) HUP0302751A3 (cs)
MX (1) MXPA03004166A (cs)
NO (1) NO20032148L (cs)
PL (1) PL204331B1 (cs)
RU (1) RU2288719C2 (cs)
SK (1) SK287337B6 (cs)
UA (1) UA79583C2 (cs)
WO (1) WO2002040024A1 (cs)
ZA (1) ZA200304606B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10305739A1 (de) * 2003-02-11 2004-08-19 Merck Patent Gmbh Benzofuranderivate
PL1701940T3 (pl) 2003-12-23 2008-11-28 H Lundbeck As Pochodne 2-(1H-indolilosulfanylo)benzyloaminy jako SSRI
WO2005094896A2 (en) * 2004-03-26 2005-10-13 Baylor University Targeted serotonin reuptake inhibitors
AR052308A1 (es) 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
WO2006034788A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Merck Patent Gmbh Combinations of n-(indolecarbonyl-)piperazine derivatives and serotonin reuptake inhibitors
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
AR054393A1 (es) 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
KR20090078777A (ko) * 2006-08-11 2009-07-20 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 중추 신경계 질환의 치료를 위한 리구스틸라이드 유도체

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5532241A (en) * 1993-09-30 1996-07-02 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Piperidines and piperazines
EP0736525A1 (de) * 1995-04-05 1996-10-09 MERCK PATENT GmbH Benzonitrile und -fluoride als 5-HT Agonisten und Antagonisten
WO1999003855A1 (de) * 1997-07-18 1999-01-28 Merck Patent Gmbh Piperazin-derivate

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19637237A1 (de) * 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
PL345283A1 (en) * 1998-07-20 2001-12-03 Merck Patent Gmbh Biphenyl derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5532241A (en) * 1993-09-30 1996-07-02 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Piperidines and piperazines
EP0736525A1 (de) * 1995-04-05 1996-10-09 MERCK PATENT GmbH Benzonitrile und -fluoride als 5-HT Agonisten und Antagonisten
WO1999003855A1 (de) * 1997-07-18 1999-01-28 Merck Patent Gmbh Piperazin-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0302751A3 (en) 2007-06-28
EP1333832A1 (en) 2003-08-13
CN1474691A (zh) 2004-02-11
US20040082594A1 (en) 2004-04-29
EP1333832B1 (en) 2007-11-28
SK287337B6 (sk) 2010-07-07
ZA200304606B (en) 2004-09-13
CN1222291C (zh) 2005-10-12
NO20032148D0 (no) 2003-05-13
SK6382003A3 (en) 2003-11-04
KR20030059244A (ko) 2003-07-07
ES2296820T3 (es) 2008-05-01
CZ20031433A3 (cs) 2003-09-17
HK1060697A1 (en) 2004-08-20
CA2428511C (en) 2009-12-29
JP2004513924A (ja) 2004-05-13
AU2002215027B2 (en) 2006-10-05
DE60131675D1 (de) 2008-01-10
PL360310A1 (en) 2004-09-06
AR031335A1 (es) 2003-09-17
DE60131675T2 (de) 2008-11-20
RU2288719C2 (ru) 2006-12-10
WO2002040024A1 (en) 2002-05-23
PL204331B1 (pl) 2010-01-29
UA79583C2 (en) 2007-07-10
AU1502702A (en) 2002-05-27
HUP0302751A2 (hu) 2003-11-28
BR0115296A (pt) 2003-09-02
CA2428511A1 (en) 2002-05-23
MXPA03004166A (es) 2003-09-22
NO20032148L (no) 2003-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60103556T2 (de) Zusammensetzungen zur behandlung von fettleibigkeit, welche antagonisten der cb1-rezeptoren und sibutramine enthalten
CZ302484B6 (cs) Nové použití kombinovaných 5-HT1A agonistu a inhibitoru reabsorpce serotoninu
AU2002215027A1 (en) Novel uses of combined 5-HT1A agonists and serotonin reuptake inhibitors
US20220240545A1 (en) Methods and formulations for reducing bovine emissions
CZ294904B6 (cs) Saredutant a jeho farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva, použitelného k léčení nebo prevenci poruch nálady, poruch adaptace nebo stavů úzkosti a deprese
RU2283648C2 (ru) Новое применение комбинированных селективных антагонистов допаминового рецептора d2 и агонистов рецептора 5-нт 1a
Rahman et al. Clinical evaluation of different treatment regimes for management of myiasis in cattle.
CZ20013645A3 (cs) Pouľití osanetantu k přípravě farmaceutických prostředků pouľitelných k léčení poruch nálady
JP2005526713A (ja) 慢性的疼痛、興奮毒性に関連した脳障害及び心臓不整脈の治療へのアンブロキソールの使用
ZA200304757B (en) Novel use of combined 5-HT1A agonists and selective serotonin reuptake inhibitors.
GB2362826A (en) A pharmaceutical composition comprising a serotonin transport inhibitor and a serotonin recptor antagonist
Elliot Treatment of vomiting, nausea and inappetence in cats with chronic kidney disease
JP2019514941A5 (cs)
US20030212109A1 (en) Pharmaceutical compositions and their use
AU2003283757C1 (en) Veterinary compositions for treating mastitis
Jensen Evaluation of the occurrence of arthritis in nursing piglets, strategically treated shortly after birth with an injection of amoxicillin or by topical application of chlortetracycline on the navel, and in untreated controls.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20141016