CN101868233A - 与血清素双重作用化合物有关的组合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有5-羟色氨酸和与血清素转运体变构位点结合的血清素重吸收抑制剂的组合的组合疗法和药用组合物。本发明还提供药用组合物，所述药用组合物包含(i)约1mg-约75mg 5-羟色氨酸；和(ii)与血清素转运体变构位点结合的血清素重吸收抑制剂。

Description

与血清素双重作用化合物有关的组合疗法
发明领域
本发明涉及具有改良功效的组合疗法和药用组合物，包含5-羟色氨酸和与血清素转运体变构位点结合的血清素重吸收抑制剂的组合。
发明背景
在本申请自始至终引用各种出版物。这些出版物的公开通过引用完全结合到本申请中，以便更全面地描述本发明涉及的领域。
5-羟色氨酸(5-HTP)是血清素(5-羟色胺；5-HT)的直接前体。在体内，5-HTP脱羧产生5-HT。5-HT在脑中的水平取决于5-HTP在中枢神经系统(CNS)中的水平。5-HTP跨血-脑屏障转运不需要转运分子。在临床上已显示5-HTP可增加脑内血清素的产生，因此已提出给予5-HTP用于治疗轻度或中度抑郁症的患者(综述参阅Meyers，S.，Altern Med Rev.2000 Feb.5(1)：64-71；和Birdsall，T.C.，Altern MedRev，1998 Aug；3(4)：271-80)。
血清素重吸收抑制剂(SRI)已成为治疗情感障碍特别是抑郁症的首选治疗剂，因为它们有效、耐受良好，与经典三环抗抑郁药相比具有良好的安全曲线。
但是，除了其对患者的治疗效益之外，事实上没有药物疗法不会产生一定程度不良副作用的危险。在对人类患者的开放研究(Zmilacher，K.，Battegay，R.和Gastpar，M.，Neuropsychobiology.1988，20(1)：28～35；Gijsman，H.J，等，J Clin Psychopharmacol.2002 Apr，22(2)；183-9)中5-HTP单药疗法伴随胃肠道副作用(恶心、呕吐、腹泻)和精神症状副作用(急性焦虑状态、轻度躁狂)。已提示给予5-HTP可能导致嗜酸细胞增多性肌痛综合征(综述参阅Das.Y.T.等，ToxicolLett.2004 Apr 15；150(1)：111-22.)。控制这些副作用危险的方法可能是降低5-HTP的剂量。
关于SRI，抵消SRI已知效益并且应控制的可能副作用可包括性功能障碍和睡眠障碍。许多患者在SRI单药疗法时延迟出现治疗作用。关于抑郁症和焦虑症的其它临床研究表明超过30％的患者作为一种类型用SRI单药疗法治疗无反应。
人们已注意到在各种动物模型中与5-HTP一起给药时不同SRI的多种有效作用。例如，Sanchez，C.和Hyttel，J.，European Journal ofPharmacology (1994) 264：241-247发现在隔离诱发的攻击性小鼠模型中亚有效剂量的L，5-HTP明显增强西酞普兰和帕罗西汀的抗攻击作用。
C.Sanchez，European Journal of Pharmacology(2003)464：155-158还测试在超声发声大鼠焦虑模型中联合给予L，5-HTP和西酞普兰或依他普仑。在该模型中，理论上用超声发声模拟大鼠惊恐焦虑，发现对用L，5-HTP和西酞普兰联合治疗的抗焦虑反应稍减弱，对用L，5-HTP和依他普仑联合治疗的抗焦虑反应明显增强。与对照相比同时用R-西酞普兰治疗使超声发声明显增加。
因此，患者可得益于给予较低剂量的5-HTP。患者还可得益于给予较低剂量的SRI。而且，SRI和5-HTP的组合疗法可有利于对SRI无反应的患者。此类组合疗法包括较低剂量的SRI或5-HTP，还可获得比SRI或5-HTP单药疗法更大的功效或更早出现治疗作用。当SRI与血清素转运体(SERT)的变构位点结合时此类组合疗法特别有利。
发明概述
本发明的目的是提供含有(i)5-羟色氨酸和(ii)2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺的药用组合物。
本发明的另一个目的是提供药用组合物，所述药用组合物包含(i)约1mg-约75mg 5-羟色氨酸；和(ii)与血清素转运体变构位点结合的血清素重吸收抑制剂；2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺。
附图简述
图1.代表麻醉大鼠中缝背核中自发发放的含血清素神经元的发放速率直方图。注射低阈剂量5-HTP(25mg/kg)(左箭头)降低细胞发放速率。第二次注射25μg/kg化合物II，2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺(右箭头)后观察到进一步降低。
图2.代表麻醉大鼠中缝背核中自发发放的含血清素神经元的发放速率直方图。在类似于图1的实验中在25mg/kg 5-HTP(中箭头)之前给予化合物II，2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺(左箭头)。第二次注射(5-HTP)明显降低细胞发放。神经元对接着给予的WAY-100835(选择性5-HT1A拮抗剂)(右箭头)的反应增加神经元的自发发放速率。
图3.组合给予化合物II和5-HTP对中缝背核细胞发放作用的概略图。无论治疗顺序如何，这种SRI和这种5-HT前体的组合对神经元活性产生的作用大于简单加入单剂量获得的作用。在化合物II后注射5-HTP的组合对细胞发放速率的作用明显大于单独5-HTP(**p＜0.01)。同样，在注射化合物II后5-HTP对细胞发放速率的作用明显大于单独化合物II的作用(**p＜0.01)。对来自六只不同大鼠的数据进行统计学分析。
发明详述
本发明涉及包含5-羟色胺和与血清素转运体变构位点结合的血清素重吸收抑制剂如2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺的药用组合物。
用于本文时，“血清素重吸收抑制剂”或“SRI”指通过与血清素转运体的初级配体结合位点结合以抑制中枢神经系统(CNS)中血清素重吸收而主要或部份发挥其治疗作用的化合物。
用于本文时，“变构调节剂”应指与血清素转运体(SERT)的变构位点结合的SRI。此类化合物也称为变构血清素重吸收抑制剂(ASRI)。
在本发明的一个实施方案中，变构调节剂与SERT的一个或多个变构位点结合。在另一个实施方案中，变构调节剂与能够结合2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺的SERT的变构位点结合。
5-羟色氨酸(5-HTP)是由氨基酸L-色氨酸在体内天然产生的芳族氨基酸。5-HTP是5-HT的直接前体。5-HTP的化学式如以下式I显示。
Figure GPA00001141847900041
5-HTP也称为2-氨基-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸(C11H12N2O3)。在本说明书和权利要求中，“5-HTP”和“5-羟色氨酸”意在包括任何形式的氨基酸5-羟色氨酸，包括碱(两性离子)、药学上可接受的盐、碱或盐的水合物或溶剂合物，以及脱水物，和非晶形或晶形。用于本文时，“药学上可接受的盐”包括与药学上可接受的酸或碱的盐。关于5-HTP，此类盐可用药学上可接受的碱、特别是强碱如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵形成。此类5-HTP的盐还可用药学上可接受的酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、马来酸、草酸、酒石酸等形成。因此，可使用酸加成盐形式、或者两性离子水合物、两性离子一水合物或两性离子脱水物形式的5-HTP。
为了本发明的目的，5-HTP可为外消旋混合物或作为基本纯的D-对映体D-5-羟色氨酸，或作为基本纯的L-对映体L-5-羟色氨酸。
本发明一方面涉及包含与SRI在组合疗法中使用的5-HTP的药用组合物。
本发明另一方面提供包含(i)约1mg-约75mg 5-羟色氨酸；和(ii)2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺的药用组合物。
根据本文描述的本发明，5-HTP可用于增强和/或提供更早出现血清素重吸收抑制剂如变构调节剂的治疗作用。而且，作为本发明的一部分，当用于组合疗法时较低剂量的5-HTP可增强和/或提供更早出现变构调节剂的治疗作用。在本发明的一个实施方案中，联合给予约1mg-约75mg 5-HTP和2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺。在本发明的另一个实施方案中，联合给予约3mg-约50mg5-HTP和2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺。在本发明还有另一个实施方案中，联合给予约10mg-约50mg 5-HTP和2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺。
用于本文时，“增强”应指改良SRI的治疗作用和/或增强其作用。
如本文描述，2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺是SRI，所述化合物或任何这些化合物的药学上可接受的盐形成本发明的一个实施方案。2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺的化学式如以下式II显示。
Figure GPA00001141847900051
式II化合物(下文称为化合物II)对血清素转运体(SERT)和去甲肾上腺素转运体(NET)都表现抑制作用，如通过体外重吸收抑制效价强度所测量，并因此被视为血清素-去甲肾上腺素重吸收抑制剂(SNRI)。用于本文时，去甲肾上腺素也称为正肾上腺素。
因此尽管不希望受具体理论的约束，但本申请人已发现化合物II符合SRI、SNRI和ASRI的定义。
使用的上述化合物II可以是游离碱形式或药学上可接受的盐如酸加成盐形式，后者可通过用合适的酸与碱形式反应获得。
换言之，在本发明的一个实施方案中，2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺是药学上可接受的盐的形式。
例如，使用的2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺可以是L-(+)-氢酒石酸盐形式。
在另一个实施方案中，2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺不是非结晶形式的游离碱。
在其它实施方案中，此类盐可包括药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的金属盐、铵和烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。药学上可接受的酸加成盐还可以是本发明化合物能够形成的水合物。合适的无机酸和有机酸实例描述于WO05/061455A1，其通过引用完全结合到本文中。
证实强效抑制血清素重吸收(如SRI)的抗抑郁化合物也抑制中缝背核神经元发放速率(Rigdon，GC and Wang，CM，DrugDevelopment Research 1991，22：135-140)。这样，本文显示联合给予5-HTP和SRI即化合物II或其药学上可接受的盐对中缝背核神经元发放的作用比单独给予其中一种药物时更大。经测定联合给予5-HTP和这种SRI的令人惊奇的作用是协同性而非累加性，从而改良治疗功效。
如上所述，在本发明的一个实施方案中，可将低于单药疗法中通常使用剂量的5-HTP与单药疗法中通常使用剂量的化合物II联合使用以增强5-HT的输出，从而使治疗作用更早出现。
在一些实施方案中，待用于组合疗法的5-HTP的量可为每天约1-约75mg，如每天约3-约50mg，或每天约10-约50mg。因此本发明的药用组合物可包含约1-约75mg、如约3-约50mg或约10-约50mg 5-HTP。
用于本文时，化合物的“治疗有效量”指足以治愈、缓解或部份终止给定疾病的临床表现及其症状和/或并发症的化合物的量。足够实现这种目标的量被限定为“治疗有效量”。对于各种目标的有效量将取决于疾病或损伤的严重度以及受试者的体重和一般状况。应理解可用常规实验，通过构建数值矩阵并测试矩阵中的不同点，确定合适的剂量，这全都在专业人员的技能范围内。
在本发明的一个实施方案中，药用组合物包含治疗有效量的2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺。在另一个实施方案中，药用组合物包含0.1mg-50mg 2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺。本发明还包括将此类药用组合物给予有需要的患者，以致2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺的日剂量范围是每天0.1mg-50mg。
用于本文时，“亚有效剂量”应指小于作为单一疗法时为获得临床效果而给予的最低剂量的剂量。
在本发明还有另一个方面，药用组合物包含小于50mg2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺和约1mg-约600mg 5-HTP。在本发明的另一个实施方案中，药用组合物包含小于50mg2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺和约25mg-约300mg 5-HTP。
在本发明还有另一个实施方案中，药用组合物包含小于50mg2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺和约50mg-约200mg5-HTP。在本发明的其它实施方案中，药用组合物包含约0.1mg-约49.9mg 2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺。
在本发明的其它实施方案中，用于组合疗法的5-HTP的量可为每天约1mg-约600mg，如每天约25mg-约300mg，或每天约50mg-约200mg。因此本发明的药用组合物可包含约1mg-约600mg、如约25mg-约300mg、或约50mg-约200mg 5-HTP。
因此，本发明的一个实施方案包括包含亚有效剂量的化合物II和5-HTP的药用组合物，其中组合物包含约1mg-约600mg、约25mg-约300mg或约50mg-约200mg 5-HTP。本发明还包括将此类药用组合物给予有需要的患者，以致5-HTP的日剂量范围是每天约1mg-约600mg，或每天约25mg-约300mg，或每天约50mg-200mg。
使5-HTP降解为血清素的芳族氨基酸脱羧酶广泛分布于机体各处。可联合给予外周脱羧抑制剂和5-HTP以防止5-HTP降解为血清素。
因此，药用组合物可进一步包含外周脱羧抑制剂。外周脱羧抑制剂包括但不限于卡比多巴、L-α-甲基多巴、一氟甲基多巴、二氟甲基多巴和苄丝肼。
本发明的药用组合物可包含约100mg-约150mg卡比多巴。
根据本发明，本文描述的药用组合物可通过任何合适方式如口服或胃肠外给药，可采用适合这样给药的任何形式，如采用片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂或溶液或分散液形式注射给药。在本发明的一个实施方案中，组合物采用固体药物实体的形式(适合作为片剂或胶囊剂)或采用混悬液、溶液或分散液形式注射给药。
在本领域众所周知制备固体药用组合物的方法。例如，通过使活性成分与常规助剂和/或稀释剂混合接着在合适的压片机中压紧混合物，由此可制备片剂。助剂或稀释剂的实例包括：玉米淀粉、乳糖、滑石粉、硬脂酸镁、明胶、树胶等。还可使用其它助剂或添加剂如着色剂、香料、防腐剂等，前提是它们与活性成分相容。
作为要求保护的本发明的一部分，药用组合物可采用口服剂型如固体剂型(通常是片剂或胶囊剂)或采用液体口服剂型给药。本文描述的药用组合物最方便是以单位剂型如片剂或胶囊剂给药。例如，此类片剂或胶囊剂可包含约1-约600mg、或约25mg-约300mg、或约10-50mg 5-HTP。
为了制备本发明的药用组合物，可将适量盐形式或碱形式的5-HTP和/或化合物II与药学上可接受的载体合并在紧密的混合物中，根据所需给药形式可采用多种形式。那些药用组合物可采用适合口服、直肠、经皮或通过胃肠外注射给药的单位剂型。例如，在制备口服剂型的组合物时，可将任何常规药用介质如水、二醇、油、醇等掺入口服液体制剂形式中。口服液体制剂可以是混悬液、糖浆剂、酏剂和溶液。在制备口服剂型的组合物时，可将任何常规药用介质如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等掺入固体载体形式中。口服固体制剂可以是散剂、丸剂、胶囊剂和片剂。因为容易给药，所以片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂型，在这种情况下将使用固体药用载体。
特别优选将上述药用组合物配制为单位剂型，便于给药和剂量一致性。用于本文时，单位剂型指适合作为单位剂量的物理分离单位，各单位包含经计算可产生所需治疗作用的预定量的5-HTP和/或化合物II，以及所需药用载体。单位剂型的实例是片剂(包括刻痕包衣片)、胶囊剂、丸剂、粉包、圆片、注射溶液或混悬液等，及其组合。
因此可在给予化合物II之前、当时或之后给予5-HTP，前提是给予5-HTP与给予化合物II之间的时间便于各成分对中枢神经系统产生协同作用。当面临5-HTP和化合物II同时给药时，包含化合物II和5-HTP的单一组合物可能特别方便。或者，可将血清素重吸收抑制剂和5-HTP以合适组合物的形式分开给药。此类药用组合物可进一步包含外周脱羧抑制剂。可如上文描述制备组合物。因此，此类组合物可包含化合物II和外周脱羧抑制剂，如卡比多巴。其它组合物可包含5-HTP和外周脱羧抑制剂，如卡比多巴。此类组合物可同时如以单一片剂等给药，或可以以单独组合物或片剂等单独给药。
本发明还包括5-HTP和化合物II作为组合制剂同时、单独或先后用于精神病药物疗法。此类组合物可包括例如药剂盒，所述药剂盒包含含有5-HTP的分离单位剂型和化合物II的分离单位剂型，全部装在同一个容器或包装如泡罩包装内。此类药用组合物可进一步包含外周脱羧抑制剂。根据本文描述的本发明的任何方面制备上述组合物。
在一些实施方案中，本发明涉及含有一定剂量2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺和5-HTP的药剂盒。在一些实施方案中，本发明涉及含有一定剂量2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺和约1mg-约800mg、约25mg-约300mg或约50mg-约200mg5-HTP的药剂盒。
在一些实施方案中，本发明涉及含有2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺和约1mg-约75mg、约3mg-约50mg或约10mg-约50mg 5-HTP的药剂盒。在其它实施方案中，药剂盒包含约0.1mg-约50mg 2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺。
在其它实施方案中，本发明涉及含有2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺和5-HTP的药剂盒。在一些实施方案中，本发明涉及含有2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺和约1mg-约600mg、约25mg-约300mg或约50mg-约200mg 5-HTP的药剂盒。在一些方面，药剂盒还包含外周脱羧抑制剂。
在其它方面，本发明涉及用于治疗情感障碍的组合疗法的含有5-HTP和2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺的本文所述药用组合物。在本发明另一方面，本发明涉及用于治疗抑郁症的组合疗法的含有5-HTP和2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺的本文所述药用组合物。在还有另一方面，本发明涉及用于治疗焦虑症的组合疗法的含有5-HTP和2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺的本文所述药用组合物。
本文描述的所有药用组合物可进一步包含外周脱羧抑制剂。
本发明涉及在活动物体包括人中治疗选自情感障碍如抑郁和焦虑障碍包括一般焦虑障碍、社交焦虑障碍、急性应激障碍、创伤后应激障碍、强迫性障碍和惊恐焦虑在内的疾病的方法，包括给予有需要的受试者治疗有效量的化合物II(作为游离碱或其盐)和5-HTP。
本发明涉及化合物II(作为游离碱或其盐)用于制备药用组合物的用途，所述药用组合物用于治疗情感障碍如抑郁和焦虑障碍，包括一般焦虑障碍、社交焦虑障碍、急性应激障碍、创伤后应激障碍、强迫性障碍和惊恐焦虑。
在其它方面，本发明涉及5-HTP与2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺联合用于制备药用组合物的用途。又一方面，本发明涉及5-HTP用于制备药用组合物的用途，所述药用组合物用于增强2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺的治疗作用和/或使治疗作用更早出现。
在还有另一方面，本发明涉及治疗对SRI反应的疾病或病症的方法，包括将5-HTP和2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺给予有需要的人类患者。
本发明又一方面涉及5-HTP和2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺用于制备药用组合物的用途，所述药用组合物用于治疗对SRI的治疗作用起反应的疾病或病症。
在另一方面，本发明涉及5-HTP用于制备药用组合物的用途，所述药用组合物用于治疗待用SRI治疗或正在用SRI治疗的个体，其中所述个体患对SRI的治疗作用起反应的疾病或病症。在一些方面，本发明涉及5-HTP用于制备药剂盒的用途，所述药剂盒用于治疗待用SRI治疗或正在用SRI治疗的个体，其中所述个体患对SRI的治疗作用起反应的疾病或病症。
对SRI治疗起反应的疾病或病症包括但不限于情感障碍、进食障碍、恐怖症、心境恶劣、月经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意缺陷多动障碍和药物滥用。情感障碍包括但不限于抑郁和焦虑障碍。进食障碍包括但不限于食欲过盛、厌食症和肥胖症。焦虑障碍包括但不限于一般焦虑障碍、惊恐焦虑、强迫性障碍、急性应激障碍、创伤后应激障碍和社交焦虑障碍。
在其它实施方案中，本发明涉及增强SRI的治疗作用和/或治疗作用更早出现的方法，包括将5-HTP给予待用SRI治疗或正在用SRI治疗的人类患者。
在另一个实施方案中，本文描述的药用组合物用于治疗抑郁、焦虑障碍及其它情感障碍、进食障碍(如食欲过盛、厌食症和肥胖症)、恐怖症、心境恶劣、月经前期综合征、认知障碍、冲动控制障碍、注意缺陷多动障碍和药物滥用，特别是抑郁症。
在其它实施方案中，本文描述的药用组合物用于治疗焦虑障碍如一般焦虑障碍、惊恐焦虑、强迫性障碍、急性应激障碍、创伤后应激障碍或社交焦虑障碍。
例如，通过以下实验细节将更好地理解本发明。本领域技术人员很容易理解本文讨论的具体方法和结果只用于例举本发明，更全面的描述见下文的权利要求。
实验细节
小鼠强迫游泳测试
可使用雄性NMRI/BOM小鼠(18-25g；Bomholtgaard，Denmark)。将小鼠圈养在塑料笼(35×30×12cm)内，每笼10只，在测试前使其适应动物设施至少1周。自动控制室温(21+/-2℃)、相对湿度(55+/-5％)和空气交换(每小时16次)。在测试前动物应可自由饮食市售食物小丸和自来水。
被迫在空间受限的容器内游泳的小鼠将表现特征性不动的姿势。事先用抗抑郁药治疗将抵消这种作用。该测试的实施细节描述于Sanchez和Meier(Psychopharmacol.129：197-205；1997)。简言之，使用具有6个游泳单元的全自动测试系统(装满1200ml土壤水的2000ml玻璃罐(23-25℃)，其中事先已将小鼠置于其中)。通过图像分析进行不动性评估。
在用药物或溶媒处理后30分钟，用5-HTP处理小鼠，20分钟后将小鼠放入玻璃罐内，将其置于水中总计6分钟。在后3分钟测量不动的累积持续时间。
大鼠微透析
可在自由活动的大鼠中进行微透析，其实施细节描述于
Figure GPA00001141847900131
A，，Kreilgaard，M.和Sanchez，C.(Neuropharmacology，2003 Aug，45(2)：167-73)，以研究依他普仑和氟西汀单独以及与5-HTP(25mg/kg，s.c.)组合对细胞外血清素水平的作用。
简言之，通过手术植入脑内导管制备用于微透析的雄性Sprague-Dawley大鼠。通过导管插入微透析探针。在插入探针之前用过滤的林格氏液(146mM NaCl，3mM KCl，1mM MgCl2，1.2mMCaCl2)灌注微透析探针，在实验持续期间以1μl/分的恒流继续灌注入额皮质内。稳定动物后，通过注射式II化合物开始测试。在实验自始至终可使用20分钟取样方案。在注射式II化合物后80分钟注射5-HTP(25mg/kg，s.c.)。用电化学检测通过HPLC测量各样品透析液中的5-HT水平。
小鼠大理石埋入行为
在获得雄性BALB/cByJ小鼠(Jacklon labs，Bar Harbor，ME)后将其以每笼5只圈养，此时它们可以是7-8周龄。在测试前让动物在标准实验室条件下适应圈养设施至少1周(在6:00AM开灯)。
在测试室适应1小时后，将溶媒(盐水)或式II化合物给予动物。30分钟后，为动物注射溶媒或5-HTP(2.5mg/kg，i.p.)。第二次注射后15分钟，将动物分别置入新笼子内，在其中铺有一层Aspen Pine垫草，其上放有两排平行的各10块大理石(即总计20块)。30分钟后，从其测试笼内取出小鼠，放回其圈养笼内。计算完全可见(小于2/3被垫草覆盖)的大理石数目，用20减去该数目即为埋入的大理石数。
对5-HT神经元发放活性的抑制作用
实验在雄性Sprague-Dawley大鼠(Harian，Gannat，FRANCE)中进行，所述大鼠在实验当天重250-300g，保持在标准实验室条件(12∶12光-暗周期，自由获取食物和水)下。用水合氯醛(400mg/kg，i.p.)麻醉动物。给予补充剂量以维持继续麻醉和预防钳夹尾部产生的任何感受伤害反应。
用单管玻璃微量吸管记录中缝背核5-HT神经元的细胞外单元，所述微量吸管预装纤维玻璃丝便于填充。将滴头断开退回2-4μm，用Blue Chicago染料饱和的2M NaCl溶液填充。将大鼠(对照或处理的)置于立体定位架中，在人字点前方1mm正中线上钻孔。紧接着中脑导水管腹侧边缘下方1mm距离处为中缝背核5-HT神经元。用Aghajanian标准(Aghajanian，G.K.，Essays NeurochemNeumpharmacol 2000，3：1-32)、缓慢(0.5-2.5Hz)和规则发放速率和长时间(0.8-1.2ms)正性动作电位鉴定这些神经元。
为了测定化合物II(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺)对5-HTP(25mg/kg，静脉注射)对中缝背核5-HT神经元发放活性的抑制作用的假定协同作用，在给予5-HTP之前和之后注射相当于20-30％抑制作用剂量的化合物II。
对于Window 4,0版软件(Jandel Corporation)用SigmaStat进行统计学分析。平均是均数±SEM。p＜0.05视为有显著性。
在一组6只大鼠中，中缝背核5-HT神经元的平均基础发放速率是1.82±0.23Hz。注射25mg/kg 5-HTP使发放减少13.4±2.26％(见图1)。这些大鼠接受第二次注射的化合物II(0.025mg/kg)，进一步减低82.43±2.78％(图1)。在另一组实验中，在5-HTP之前注射化合物II。在中缝背核5-HT细胞基础发放速率平均为1.70±0.07Hz的6只大鼠中，化合物II(0.025mg/kg)使发放抑制24.1±4.98％，接着注射5-HTP(25mg/kg)进一步使发放降低70.53±2,76％(图2)。每种化合物独立产生的中缝背核细胞发放的抑制程度是：5-HTP＝13.4±2.26％，化合物II＝24.10+4.98％。5-HTP+化合物II的组合作用明显大于简单加成反应预测的作用(加成＝37.5％；先用5-HTP＝95.83％；先用化合物II＝94.63％；图3)。因此，在化合物II的存在下5-HTP的作用显然更大(p＜0.01)。同样，发现在5-HTP的存在下化合物II的作用显然更大(p＜0.01)。
随后加入WAY-100635(选择性5-HT1A拮抗剂)增加神经元的自发发放速率，提示通过阻断5-HT1A受体已解偶联5-HT神经元发放的反馈抑制作用。
这些结果表明5-HTP和化合物II的组合对中缝背核中神经元发放的作用是协同而不是累加性。
在大鼠脑突触体中3H-血清素吸收的抑制
为了在血清素转运体的初级、高亲和力结合位点测试化合物，即确定化合物是否是血清素重吸收抑制剂，测定血清素(5-HT)吸收的抑制。
通过以下方法，体外测定测试化合物在大鼠脑突触体中3H-血清素(3H-5-HT)(10nM)的抑制。例示性方法以及具体SRI对血清素吸收的结果描述于Hyttel.J.，Psychopharmacology 1978，60：13-18；Hyttel，J.，Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol.Psychait.1982，6：277-295；Hyttel，J. & Larsen；Acta Pharmacol.Tox.1985，56(suppl.1)：146-153；Sanchez，C.and Hyttel，J.European J，Pharm，1994，264：241-247；和
Figure GPA00001141847900151
K.等，1990年7月24日提交的美国专利号4,943,590。
操作：通过断头和放血处死雄性Wistar(Mol：Wist)大鼠(125-250g)。将脑组织(不包括小脑)在含1mM尼亚拉胺的40vol(w/v)冰冷0.32M蔗糖中轻轻地匀浆化(玻璃Teflon匀浆器)。将P2部份(突触体部份)离心(600×g，10min和25000×g，55min，4℃)收集，悬浮于800体积改良的Krebs-Ringer-磷酸盐缓冲液，pH 7.4中。
向在冰上的400μl突触体混悬液(5mg原始组织)中，加入100μl测试化合物的水溶液。在37℃预培养5分钟后，加入100μl 3H-5-HT(终浓度10nM)，将样品在37℃培养10分钟。通过将样品用5ml含10μM未标记5-HT的缓冲液洗涤通过Whatman GF/F滤器真空过滤终止培养。将滤器置于计数瓶中，加入4ml合适的闪烁液(如PicofluorTM15，Packard)。在黑暗中振荡1小时和贮存2小时后，通过液体闪烁计数(cpm)测定放射性含量。通过减去在10μM测试化合物存在下测量的非特异性结合和被动转运获得吸收值。用测量的cpm与测试化合物浓度绘图，画出最佳拟合的s形曲线。将吸收抑制功效以单位为nM的IC50值表示(对数均数)。用一式三份五种浓度的测试化合物测量两条全浓度-效应曲线。测定的IC50值是吸收为对照样品减去在10μM测试化合物的存在下非特异性结合和吸收的总吸收的50％的浓度。
2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺与血清素转运体高亲和力结合，表现0.35nM的吸收抑制效价强度(IC50)。
血清素转运体的变构调节
蛋白质的变构位点是另外的结合位点，与初级配体结合位点不同。人们通常认为调节如增加和/或稳定配体与配体结合位点之间的结合的化合物通过变构机制发挥作用。
尽管不希望受具体理论的约束，但血清素转运体被视为具有至少两个单独的结合位点：介导抑制血清素重吸收的初级、高亲和力结合位点，和变构调节初级位点配体的结合的一个或多个低亲和力结合位点(Plenge.P.，和Mellerup，E.T.Eur J Pharmacol.1985 Dec 10；119(1-2)：1-8；Wennogle，L.P.and Meyerson，L.R. Life Sci.，1985 Apr22；36(16)：1541-50)。
在几项研究中已证实依他普仑对SERT上变构结合位点的结合。关于依他普仑与表达于COS-1细胞膜中人血清素转运体的相互作用的研究证实依他普仑与次级低亲和力变构位点结合，延缓3H-依他普仑(使用只与高亲和力初级位点结合的浓度)从转运体离开的离解速率；也就是说，依他普仑似乎对依他普仑：血清素转运体复合物具有稳定/自增效作用。依他普仑的作用是浓度依赖性的(参阅Chen，F.等Eur Neuropsychopharmacol.2005 Mar，15(2)：193-8；和Chen，F.等，J.Neurochem.2005，92：21-28)。
除了依他普仑之外，已研究帕罗西汀、舍曲林、氟西汀、文拉法辛、度洛西汀和血清素与表达于COS-1细胞膜中的高-和低-亲和力结合位点的相互作用(Chen.F.等，Eur Neuropsychopharmacol.2005Mar；15(2)：193-8)。研究表明帕罗西汀在初级高亲和力位点稳定3H-帕罗西汀：人血清素转运体复合物，尽管其程度小于依他普仑。舍曲林、氟西汀、文拉法辛和度洛西汀对其与血清素转运体上初级结合位点的结合具有很少或没有稳定作用(Chen，F.等，EurNeuropsychopharmacol.2005 Mar；15(2)；193-8)。
通过体外离解实验可确定化合物是否通过变构机制发挥作用。离解结合实验测量蛋白质放射性配体的“脱落速率”(koff)。让放射性配体与转运体蛋白结合(即形成复合物)后，加入配体以阻断放射性配体与转运体进一步结合，以便可以测量离解速率。在不同时间测量结合(通过放射性配体：转运体复合物的放射性测量)，以确定放射性配体与转运体离解的速率。可用离解速率常数测定结合化合物的半衰期。可用半衰期测定检查化合物是否是人SERT的变构调节剂。
通过进行离解结合研究，如Chen，FC.，J. Neurochem.，2005，92，21-28所类似描述，确定化合物2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺与SERT的变构位点以26uM的IC50结合，明显减缓3H-依他普仑的离解速率。
在备选方法中，通过描述于以下段落的方法测定化合物的Z-因子，本领域技术人员可测定化合物特别是SRI是否人血清素转运体(hSERT)的变构调节剂，如本申请的权利要求中叙述。
为了先确定离解速率，通过标准方法制备用hSERT(GenBankAccession.No.X70697)瞬时转染的COS-1细胞的分离膜。在本领域也已熟知转染的方法。然后，用相同转染方法从至少三次独立转染重复进行测定。
起初，在4℃在缓冲液(50mM Tris，pH 7.4；120mM NaCl，5rnMKCl)中，用30分钟培养表达hSERT的膜制剂和放射性配体(放射性标记的待测化合物)，形成放射性配体/hSERT复合物。放射性配体以大约10倍于放射性配体Kd值的浓度存在。(事先在相同缓冲液中测定Kd值)。
在相同缓冲液中将放射性配体/hSERT复合物稀释30倍。在单独实验中，在含有待测化合物(冷，非放射性标记)的相同缓冲液内将放射性配体/hSERT复合物稀释30倍。在20℃继续培养用包含或不包含待测化合物的缓冲液稀释的放射性配体/hSERT复合物，时间间隔逐渐增加。在每次时间间隔(如10分钟、20分钟、30分钟等)，从培养物中取出样品，通过在细胞收集器上用GF/C玻璃纤维滤器过滤终止反应。用Packard Bell微板闪烁计数器通过直接读板计数测定各样品的累积放射性。放射性代表结合，以fmol复合物/mg膜表示。将各样品的结合与增加的时间绘图以确定离解速率。用GraphPadPRISM程序(GraphPad Software，San Diego，CA)通过非线性回归确定放射性配体(koff)的离解速率。通过0.69302/koff计算离解半衰期(t1/2)，以单位时间表示。
将放射性配体/hSERT复合物的离解半衰期(以分钟表示)与待测化合物在离解缓冲液中的增加浓度(如10μM，20μM，30μM，40μM，和50μM待测化合物)绘图。该图的斜率称为Z-因子。至少进行4次独立测定计算Z-因子。Z-因子是放射性配体/hSERT复合物稳定程度的指标。Z-因子大于0(零)表示正变构调节剂。作为进一步解释本发明的非限制性实例，R-西酞普兰不属于SRI种类，因此不视为变构SRI，因为R-西酞普兰与血清素转运体的初级结合位点结合，据报道其IC50值大于50nM。参阅例如Sanchez，C.等，Psychopharmacology 2003；167：353-362。

Claims (20)

1.一种药用组合物，所述药用组合物包含(i)约1mg-约75mg 5-羟色氨酸；和(ii)2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺。
2.权利要求1的组合物，其中所述组合物包含1mg-50mg 2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺。
3.权利要求2的组合物，其中所述组合物包含3mg-50mg 5-羟色氨酸。
4.权利要求2的组合物，其中所述组合物包含10mg-50mg 5-羟色氨酸。
5.权利要求1的组合物，所述组合物还包含外周脱羧抑制剂。
6.权利要求5的组合物，其中外周脱羧抑制剂是卡比多巴。
7.权利要求6的组合物，其中所述组合物包含约100mg-约150mg卡比多巴。
8.权利要求7的组合物，其中所述组合物是片剂或胶囊剂。
9.一种药用组合物，所述药用组合物包含(i)5-羟色氨酸；和(ii)2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺。
10.权利要求9的组合物，其中所述组合物包含约1mg-约600mg5-羟色氨酸。
11.权利要求9的组合物，其中所述组合物包含约25mg-约300mg 5-羟色氨酸。
12.权利要求9的组合物，其中所述组合物包含约50mg-约200mg 5-羟色氨酸。
13.权利要求9的组合物，其中所述组合物包含(i)约0.1mg-约50mg 2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺和(ii)约1mg-约600mg 5-羟色氨酸。
14.权利要求9的组合物，其中所述组合物包含(i)约0.1mg-约50mg 2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺和(ii)约25mg-约300mg 5-羟色氨酸。
15.权利要求9的组合物，其中所述组合物包含(i)约0.1mg-约50mg 2-(6-氟-1H-吲哚-3-基硫烷基)-苄基]-甲基-胺和(ii)约50mg-约200mg 5-羟色氨酸。
16.权利要求9的组合物，还包含外周脱羧抑制剂。
17.权利要求16的组合物，其中外周脱羧抑制剂是卡比多巴。
18.权利要求17的组合物，其中所述组合物包含约100mg-约150mg卡比多巴。
19.权利要求18的组合物，其中所述组合物是片剂或胶囊剂。
20.权利要求19的组合物，其中所述组合物是单位剂型。
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