KR20080013853A - 복수매개물질 도파민 수송체 저해물질 및 이와 관련된 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명에서는 한 부류의 DAT--5HT2 길항제, 이런 길항제를 함유하는 포장된 조제약, 치료에서 이들의 용도, 또는 운동 장애, 주의력 결핍 장애 또는 주의력-결핍 과잉행동 장애, 불안, 우울증 또는 정신병적 장애를 비롯한 질병 상태(disease condition)를 치료하기 위한 약제의 제조를 제시한다. 이들 저해물질을 건강관리 제공자에게 마케팅하는 방법과 같은 관련된 영업 방법(business method) 역시 제시된다.

DAT--5HT2 길항제

Description

복수매개물질 도파민 수송체 저해물질 및 이와 관련된 용도{MULTIMEDIATOR DOPAMINE TRANSPORT INHIBITORS, AND USES RELATED THERETO}

본 발명에서는 한 부류의 DAT--5HT2 길항제, 이런 길항제를 함유하는 포장된 조제약, 치료에서 이들의 용도, 또는 운동 장애, 주의력 결핍 장애 또는 주의력-결핍 과잉행동 장애, 불안, 우울증 또는 정신병적 장애를 비롯한 질병 상태(disease condition)를 치료하기 위한 약제의 제조를 제시한다. 이들 저해물질을 건강관리 제공자에게 판매하는 방법과 같은 관련된 영업 방법(business method) 역시 제시된다.

주요 우울증은 강렬한 슬픔과 절망의 감정, 정신 지체(mental slowing), 집중 상실, 비관적 걱정, 동요, 자기-비하로 특성화된다. 특히, 중증도 또는 “멜랑콜릭(melancholic)” 우울증에서 신체 변화 역시 나타난다. 이들에는 불면증 또는 과면증, 식욕부진, 체중 감소(또는 때때로, 과식), 감소된 에너지와 성적 충동(libido) 및 정상적인 24시간 주기 리듬의 활동, 체온, 많은 내분비 기능의 교란이 포함된다.

치료 섭생(Treatment regimen)은 삼환계 항우울제, 모노아민 산화효소 저해물질, 일부 항전신제, 리튬, 전기경련 요법(electroconvulsive therapy, ECT)의 이 용을 수반한다(참조: R. J. Baldessarini in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, Chapter 19, McGraw-Hill, 1996). 더욱 최근에, 선택적인 세로토닌 재흡수 저해물질(SSRI), 특이적인 모노아민 재흡수 저해물질과 5-HT1A 수용체 항진제, 길항제, 부분 항진제를 비롯한 새로운 부류의 항우울제가 개발되고 있다.

불안은 빈맥(tachycardia), 증가된 호흡, 발한(발한), 떨림(tremor)과 같은 신체 증상을 동반하는 불안과 두려움과 같은 감정으로 특성화되는 감정적 상태(emotional condition)이다. 이는 정상적인 감정이긴 하지만 심각하고 무능력을 유발하면 병이 된다.

불안 장애는 일반적으로, 벤조디아제핀 진정성-항불안제를 이용하여 치료된다. 강력한 벤조디아제핀은 전반적 불안 장애에서뿐만 아니라 공황 장애에도 효과적이다. 하지만, 약물 의존(drug dependency)과 연관된 위험은 이들의 장기적인 복용을 제한한다. 5-HTIA 수용체 부분 항진제 역시 유용한 불안완화 활성과 다른 향정신성 활성 및 진정(작용)과 의존의 줄어든 가능성을 나타낸다(참조: R. J. Baldessarini in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, Chapter 18, McGraw-Hill, 1996).

양극성 장애는 전체 문명과 연령 군에서 만연하는 정신병적 장애이다. 양극성 장애의 평생 유병률(lifetime prevalence)은 높게는 1.6%일 수 있다. DSM-IV, p. 353(American Psychiatric Association, Washington, D.C. 1997). 양극성 장애는 주요 우울증 삽화 직전이나 직후에 한가지이상의 Manic Episodes로 특성화되거 나, 또는 적어도 하나는 경조증 삽화(hypomanic episode)를 동반하는 한가지이상의 주요 우울증 삽화(major 우울성 episode)로 특성화되는 재발성 장애이다. 부가적으로, 이들 증상은 사교, 직업, 또는 다른 중요한 기능 분야에서 임상적으로 현저한 고통(distress) 또는 손상을 유발한다.

일부 증례에서, 경조증 삽화 자체는 손상을 유발하지 않는다; 하지만, 이러한 손상은 주요 우울증 삽화, 또는 예측할 수 없는 기분 삽화(mood episode)와 동요하고 신뢰할 수 없는 개인간(interpersonal)과 직업적 기능의 만성적 패턴(chronic pattern)에 기인한다. 양극성 장애의 이들 증상은 정신병적 장애에 의해, 또는 약물 치료, 우울증에 대한 다른 신체 치료제, 약물 남용, 또는 독소 노출(toxin exposure)의 직접적인 생리 효과에 의해서는 기대되지 않는다.

양극성 장애는 완성된 자살(completed suicide)의 현저한 위험과 연관된다. 더 나아가, 양극성 장애 환자는 무단결석(school truancy), 중퇴(school failure), 구직 실패(occupational failure), 또는 이혼으로 고통 받을 가능성이 높다.

이런 이유로, 양극성 장애는 정신분열증과 같은 정신병적 장애로부터 명확하게 구별되는 심각하고 상당히 만연한 심리적인 장애(psychological condition)이다. DSM-IV, p. 353(American Psychiatric Association, Washington, D.C. 1994).

불안, 우울증 또는 정신병적 장애를 겪는 환자에게 긍정적인 안정성 프로필(safety profile)을 제공하고 경감을 효과적으로 제공하는 치료법이 여전히 요구된다.

본 발명의 요약

본 발명은 불안, 우울증 또는 정신병적 장애로 고생하는 환자를 치료하기 위한 화합물, 포장된 조제약, 치료 방법에 관계한다. 특히, 본 발명은 도파민 수송체(DAT) 저해 활성 및 5HT_2a 수용체 길항 활성 및/또는 5HT_2c 수용체 길항 활성을 갖는 화합물에 관계한다. 본 발명은 또한, 제약학적 조성물의 제조에서 이들 화합물의 용도, 제약 영업(pharmaceutical business)을 수행하는 방법, 의료 지원 환급 프로그램(medical assistance reimbursement program)을 수행하는 방법에 관계한다.

본 발명의 DAT--5HT2 길항제, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 대사물질 또는 프로드러그는 화학식 I로 대표된다:

원자가와 안정도가 허용되는 경우에,

Ar은, 각 경우에 독립적으로, 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 고리이고;

Hc는 치환되거나 치환되지 않은 질소-보유 헤테로아릴 고리이고;

X는 H 또는 OR이고;

Y와 Z는 독립적으로, -O-, -S-, -C(-R)₂-, 또는 -N(-R)-이고;

R은, 각 경우에 독립적으로, H 또는 저급 알킬이고;

R₁은 하나이상의 치환기이고, 각각 독립적으로, 할로겐, 아미노, 아실아미노, 아미디노, 시아노, 니트로, 아지도, 에테르, 티오에테르, 설폭시도, -J-R₈, -J-OH, -J-저급 알킬, -J-저급 알케닐, -J-SH, -J-NH₂, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬, 또는 이들의 보호된 형태에서 선택되고;

R₈은, 각 경우에 독립적으로, H 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;

J는, 각 경우에 독립적으로, -C(-R)₂-, -N(-R)-, -O-, -S-에서 선택되는 0-8개의 단위를 보유하는 사슬이고;

m은 0 내지 2의 정수이고;

n은 0 내지 2의 정수이고;

p는 0 또는 1이고;

q는 0 내지 2의 정수이고, 바람직하게는, 1이고,

-Z-J-Hc은 서로 결합하여, 치환되거나 치환되지 않은 질소-보유 헤테로환 또는 헤테로아릴 고리를 나타낸다.

다른 구체예에서, 본 발명은 제약학적으로 허용되는 담체 내에서 조제되고 불안, 우울증 또는 정신병적 장애를 치료할 만큼 충분한 양의 본 발명의 DAT--5HT2 길항제; 및 환자를 치료하기 위한 제제의 용법을 설명하는 사용설명서(서면 및/또는 그림)를 포함하는 포장된 조제약을 제시한다. 이러한 포장된 조제약은 일일 1회 제제에 담겨 제공된다. 이러한 포장된 조제약은 경구 투여용으로 조제되거나 경피 패치로서 조제된다. 이러한 포장된 조제약은 적어도 4 시간 동안 상기 DAT--5HT2 길항제의 상승하는 혈청 농도를 발생시키는 상승 용량으로 제공된다.

다른 구체예에서, 본 발명은 (i) 본 발명의 DAT--5HT2 길항제의 기분-안정 제제, (ii) 세로토닌 재흡수 저해물질, 5HT₆ 수용체 길항제, 항경련제, 노르에피네프린 재흡수 저해물질, α-아드레날린수용체 길항제, NK-3 길항제, NK-1 수용체 길항제, PDE4 저해물질, 신경펩티드 Y5 수용체 길항제, D4 수용체 길항제, 5HT_1A 수용체 길항제, 5HT_1D 수용체 길항제, CRF 길항제, 모노아민 산화효소 저해물질, 진정최면제에서 선택되는 두 번째 약제, (iii) 불안, 우울증 또는 정신병적 장애로 고생하는 환자의 치료에 이용되는 포장된 조제약의 용법을 지시하는 라벨(label)을 포함하는 포장된 조제약을 제시한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 운동 장애에 취약하거나 이런 장애로 고생하는 환자의 예방이나 치료를 위한 제약학적 조성물의 제조에서 본 발명의 DAT--5HT2 길 항제의 용도를 제시한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 불안, 우울증 또는 정신병적 장애를 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본 발명의 DAT--5HT2 길항제의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 방법은 우울증으로 진단된 환자의 치료에 이용된다. 이러한 방법은 삽화성이나 재발성 주요 우울 장애, 감정부전 장애, 우울성 신경증, 신경성 우울증; 식욕부진, 체중 감소, 불면증과 조조 기상, 정신운동성 지연을 비롯한 멜랑콜릭(melancholic) 우울증; 증가된 식욕, 과면증, 정신운동성 초조 또는 과민성, 계절성 정서 장애, 또는 양극성 장애 또는 조울증을 비롯한 비전형적 우울증(또는 반응성 우울증)에서 선택되는 우울증의 치료에 이용된다.

이러한 방법은 양극성 장애, 양극성 우울증 또는 단극성 우울증으로 진단된 환자의 치료, 또는 불안 장애로 진단된 환자의 치료에 이용된다. 불안 장애는 강박 장애, 공황 장애, 정신활성 물질 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 전반적 불안 장애, 불안 장애 NOS, 기질성 불안 장애, 공포증, 또는 물질-유도된 불안에서 선택된다. 물질-유도된 불안은 알코올, 암페타민, 카페인, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 펜시클리딘, 진정제, 최면제, 불안완화제, 또는 불안 또는 혼재성 불안과 우울증을 동반하는 다른 물질-유도성 적응 장애에서 선택된다.

이러한 방법은 정신병적 장애로 진단된 환자의 치료에도 이용되는데, 정신병적 장애는 정신분열증, 정신분열형 질환, 급성 조증, 분열정동 장애, 정신병적 증상을 동반한 우울증에서 선택된다.

다른 구체예에서, 본 발명은 제약학적으로 허용되는 담체 내에서 조제되고 주의력 결핍 장애 또는 주의력-결핍 과잉행동 장애를 치료할 만큼 충분한 양의 본 발명의 DAT--5HT2 길항제; 및 환자를 치료하기 위한 제제의 용법을 설명하는 사용설명서(서면 및/또는 그림)를 포함하는 포장된 조제약을 제시한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 주의력 결핍 장애 또는 주의력-결핍 과잉행동 장애에 취약하거나 이런 장애로 고생하는 환자의 예방이나 치료를 위한 제약학적 조성물의 제조에서 본 발명의 DAT--5HT2 길항제의 용도를 제시한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 주의력 결핍 장애 또는 주의력-결핍 과잉행동 장애를 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본 발명의 DAT--5HT2 길항제의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 제약 영업을 수행하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 (a) 본 발명의 포장된 조제약을 제조하고; (b) 상기 패키지 또는 제조물을 이용하여 불안, 우울증 또는 정신병적 장애로 고생하는 환자, 또는 주의력 결핍 장애 또는 주의력-결핍 과잉행동 장애로 고생하는 환자를 치료하는 이점을 건강관리 제공자에게 마케팅하는 단계를 포함한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 제약 영업을 수행하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 (a) 본 발명의 포장된 조제약을 판매하기 위한 배급망(distribution network)을 제공하고; (b) 상기 패키지 또는 제조물을 이용하여 불안, 우울증 또는 정신병적 장애로 고생하는 환자, 또는 주의력 결핍 장애 또는 주의력-결핍 과잉행동 장애로 고생하는 환자를 치료하기 위한 사용설명서를 환자 또는 의사에게 제공하는 단계를 포함한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 제약 영업을 수행하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 (a) 불안, 우울증 또는 정신병적 장애로 고생하는 환자, 또는 주의력 결핍 장애 또는 주의력-결핍 과잉행동 장애로 고생하는 환자 집단에서 기능 수행능력(function performance)을 강화시키기 위한 본 발명의 DAT--5HT2 길항제의 적절한 용량을 결정하고; (b) 동물에서 효능과 독성에 대한, 단계 (a)에서 확인된 DAT--5HT2 길항제의 하나이상의 제제의 치료 프로파일링(therapeutic profiling)을 수행하고; (c) 허용되는 치료 프로필(therapeutic profile)을 보유하는, 단계 (b)에서 확인된 제제를 판매하기 위한 배급망을 제공하는 단계를 포함한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 의료 지원 환급 프로그램을 수행하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 (a) 불안, 우울증 또는 정신병적 장애, 또는 주의력 결핍 장애 또는 주의력-결핍 과잉행동 장애를 치료하기 위한 본 발명의 DAT--5HT2 길항제의 처방에 대하여, 건강관리 제공자 또는 환자에게 적어도 부분적인 환급, 또는 약제 배급업자에게 지불을 가능하게 하는 환급 프로그램을 제공하고; (b) 불안, 우울증 또는 정신병적 장애, 또는 주의력 결핍 장애 또는 주의력-결핍 과잉행동 장애를 치료하기 위한 DAT--5HT2 길항제의 처방에 대한 하나이상의 클레임(claim)을 처리하고; (c) 상기 처방의 비용의 적어도 일부를 건강관리 제공자 또는 환자에게 환급하거나, 또는 약제 배급업자에게 지불하는 단계를 포함한다.

도 1에서는 2개의 전형적 DAT--5HT2 길항제, CNS-30,100과 CNS-31,100을 도시한다.

도 2에서는 2가지 전형적 DAT--5HT2 길항제, CNS-30,100과 CNS-31,100의 시험관내 프로필을 도시한다.

I. 개요

본 발명은 불안, 우울증 또는 정신병적 장애를 치료하기 위한 신규한 화합물에 관계한다. 이들 질환이나 장애에는 단일 삽화성이나 재발성 주요 우울 장애, 감정부전 장애, 우울성 신경증, 신경성 우울증, 멜랑콜릭 우울증, 비전형적 우울증, 불안과 공포증, 계절성 정서 장애, 양극성 장애, 조울증, 단극성 우울증, 정신분열증, 정신분열형 질환, 급성 조증, 분열정동 장애, 정신병적 증상을 동반한 우울증이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 본 발명의 이들 방법과 제제는 주의력-결핍 과잉행동 장애를 치료하는 데에도 이용될 수 있다.

II. 정의

“투여”는 일정한 제형(dosage form)과 양으로 약물 치료를 처방하거나 제공하는 것을 의미한다.

본 명세서에서, “우울증”에는 우울성 장애, 예를 들면, 단일 삽화성이나 재발성 주요 우울 장애, 감정부전 장애, 우울성 신경증, 신경성 우울증; 식욕부진, 체중 감소, 불면증과 조조 기상, 정신운동성 지연을 비롯한 멜랑콜릭 우울증; 증가된 식욕, 과면증, 정신운동성 초조 또는 과민성, 계절성 정서 장애, 또는 양극성 장애 또는 조울증, 예를 들면, 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 순환성 장애를 비롯한 비전형적 우울증(또는 반응성 우울증)이 포함된다.

“우울증”에 포함되는 다른 기분 장애에는 조기 또는 후기에 발병하고, 비전형적 증상을 동반하거나 동반하지 않는 감정부전 장애; 조기 또는 후기에 발병하고, 우울한 기분을 동반하는 알츠하이머형 치매; 우울한 기분을 동반하는 혈관성 치매; 알코올, 암페타민, 코카인, 환각제, 흡입제, 아편유사제, 펜시클리딘, 진정제, 최면제, 불안완화제 및 기타 물질에 의해 유도된 장애; 우울형의 분열정동 장애; 우울한 기분을 동반하는 적응 장애가 포함된다.

“단극성 우울증” 또는 “주요 우울 장애”는 조증, 혼재성 또는 경조증 삽화의 전력이 없는 개체에서 하나이상의 주요 우울증 삽화로 특성화되는 임상 과정(clinical course)을 의미한다. 우울증 과정 동안 조증, 혼재성 또는 경조증 삽화가 발생하는 경우; 우울증이 임의의 물질의 직접적인 생리 효과에 기인하는 경우; 우울증이 일반적 의학 상태(general medical condition)의 직접적인 생리 효과에 기인하는 경우; 우울증이 사별(bereavement) 또는 다른 현저한 상실에 기인하는 경우(“반응성 우울증”); 또는 이들 삽화가 분열정동 장애에 의해 보다 잘 설명되고 정신분열증, 정신분열병형 장애, 망상 장애, 또는 정신병적 장애와 중첩되지 않는 경우에 단극성 우울증의 진단은 불가하다. 조증, 혼재성 또는 경조증 삽화가 발생하면, 진단은 양극성 장애로 변경된다. 우울증은 만성적인 일반적 의학 상태(가령, 당뇨, 심근 경색, 암종, 뇌졸중)와 연관될 수도 있다. 일반적으로, 단극성 우울증은 기분저하증보다 더욱 심각하다.

“불안 장애”에는 강박 장애, 정신활성 물질 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 전반적 불안 장애, 불안 장애 NOS, 기질성 불안 장애가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 불안 장애에는 광장공포증을 동반하거나 동반하지 않는 공황 장애, 공황 장애의 전력이 없는 광장공포증, 특정 공포증, 예를 들면, 특정 동물 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애와 급성 스트레스 장애를 비롯한 스트레스 장애, 전반적 불안 장애가 포함된다. “전반적 불안”은 전형적으로, 연장된 기간(가령, 적어도 6개월)의 과도한 불안이나 걱정으로 정의되는데, 증상이 상기 기간 중에서 대부분의 기간 동안 나타난다. 이러한 불안과 걱정은 통제하기 어렵고 안절부절(restlessness), 쉽게 피곤해짐, 집중의 어려움, 과민성, 근육 긴장, 수면 장애를 동반한다. “공황 장애”는 재발성 공황 발작 및 이후에 다른 공황 발작에 대한 적어도 1개의 지속적인 우려로서 정의된다. “공황 발작”은 강렬한 불안, 두려움 또는 공포가 급작스럽게 발생하는 별도의 기간이다. 공황 발작 동안, 개체는 두근거림, 발한, 떨림, 호흡 곤란, 흉통, 메스꺼움, 어지럼을 비롯한 다양한 증상을 경험하게 된다. 공황 장애는 광장공포증을 동반하거나 동반하지 않고 발생할 수 있다.

“공포증”에는 광장공포증, 특정 공포증, 사회 공포증이 포함된다. “광장공포증”은 도피하기 어렵거나 당황스러운 장소 또는 상황에서, 또는 공황 발작의 발생할 경우에 도움을 받기 어려운 장소 또는 상황에 있는 것에 대한 불안으로 특성화된다. 광장공포증은 공황 발작의 전력 없이 발생할 수도 있다. “특정 공포증”은 두려운 물체 또는 상황에 의해 촉발된 임상적으로 현저한 불안으로 특성화된다. 특정 공포증에는 아래의 아류형(subtype)이 포함된다: 동물이나 곤충에 의해 유발되는 동물형; 자연 환경에서 물체, 예를 들면, 폭풍우, 높이 또는 물에 의해 유발되는 자연 환경형; 피 또는 상처를 봄으로써, 또는 주사 또는 다른 침해성 의학 절차를 보거나 받음으로써 유발되는 피-주사-손상 유형; 공공 수송기관, 터널, 다리, 엘리베이터, 비행, 운전 또는 밀폐된 공간과 같은 특정 상황에 의해 유발되는 상황형; 두려움이 기타 자극에 의해 유발되는 다른 유형이 포함된다. 특정 공포증은 단순 공포증으로 지칭될 수도 있다. “사회 공포증”은 특정 유형의 사회 또는 행동 환경에 대한 노출로 촉발되는 임상적으로 현저한 불안으로 특성화된다. 사회 공포증은 사회 불안 장애로도 지칭된다.

“불안” 내에 포함되는 다른 불안 장애에는 알코올, 암페타민, 카페인, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 펜시클리딘, 진정제, 최면제, 불안완화제, 기타 물질에 의해 유도되는 불안 장애 및 불안 또는 혼재성 불안과 우울증을 동반하는 적응 장애가 포함된다.

불안은 혼재성 불안과 우울성 장애에서 우울증과 같은 다른 장애를 동반하거나 동반하지 않고 존재할 수 있다. 이런 이유로, 본 발명의 조성물은 우울증을 동반하거나 동반하지 않는 불안의 치료에 유용하다.

“정신병적 장애”에는 예로써, 정신분열증, 정신분열형 질환, 급성 조증, 분열정동 장애, 정신병적 증상을 동반한 우울증이 포함된다. 이들 질환에 부여된 칭호는 복수 질병 상태(multiple disease state)를 나타낸다. 아래의 리스트에서는다수의 이와 같은 질병 상태를 예시하는데, 이들 중에서 대부분은 the American Psychiatric Association(DSM)에 의해 공표된 the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition에서 분류된다. 이들 질병 상태에 대한 DSM 코드 번호는 독자의 편의를 위하여 가능하면 아래에 제시된다: 편집형 정신분열증 295.30; 황폐화형 정신분열증 295.10; 긴장형 정신분열증 295.20; 미분화형 정신분열증 295.90; 잔류형 정신분열증 295.60; 정신분열병형 장애 295.40; 분열정동 장애 295.70; 우울형의 분열정동 장애; 정신병적 증상을 동반하는 주요 우울 장애 296.24, 296.34.

“주의력-결핍 과잉행동 장애” 또는 “ADHD”는 발달학적으로 부적절한 부주의(inattention), 충동성(impulsivity), 과잉행동(hyperactivity)의 지속적인 빈번한 패턴으로 특성화되는 행동 장애(behavioral disorder)이다. ADHD의 증상에는 운동 협동의 부재, 자각-운동 기능부전, EEG 비정상, 감정의 불안정, 반항, 불안, 공격성, 낮은 당혹감, 불량한 사교 기술과 또래 관계, 수면 장애, 이형성증, 기분의 급변이 포함된다("Attention Deficit Disorder," The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed.), eds. M.H. Beers and R. Berkow, Eds., 1999, Whitehouse Station, NJ).

“치료”는 질병, 병리학적 상태 또는 장애의 치료, 완화 또는 예방을 유도하려는 의도에 따른 환자의 의학적 관리를 의미한다. 상기 용어에는 능동적 치료, 다시 말하면, 질병, 병리학적 상태 또는 장애의 향상을 특이적으로 목적하는 치료가 포함되고, 또한, 원인적 치료, 다시 말하면, 질병, 병리학적 상태 또는 장애의 원인의 제거를 목적하는 치료가 포함된다. 이에 더하여, 상기 용어에는 완화적 치료, 다시 말하면, 질병, 병리학적 상태 또는 장애의 치료보다는 증상의 완화를 위하여 설계된 치료; 예방적 치료, 다시 말하면, 질병, 병리학적 상태 또는 장애의 예방을 목적하는 치료; 지지적 치료, 다시 말하면, 질병, 병리학적 상태 또는 장애의 향상을 목적하는 다른 특정한 요법을 보충하는데 이용되는 치료가 포함된다. “치료”에는 대증 치료, 다시 말하면, 질병, 병리학적 상태 또는 장애의 전신 증상(constitutional symptom)을 대상으로 하는 치료 역시 포함된다.

“항진제”는 자연 전달물질의 작용을 모방하거나, 또는 자연 전달물질이 알려져 있지 않은 경우에, 다른 수용체 리간드의 부재시에 수용체 복합체에서 변화를 유도하는 화합물을 의미한다.

“길항제”는 수용체 부위에 결합하지만 다른 수용체 리간드가 존재하지 않으면 임의의 생리학적 변화를 유발하지 않는 화합물을 의미한다.

“리간드”는 수용체 부위에 결합하는 화합물을 의미한다.

III. 전형적 제제

본 발명의 DAT--5HT2 길항제, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 대사물질 또는 프로드러그는 화학식 I로 대표된다:

화학식 I

원자가와 안정도가 허용되는 경우에,

Ar은, 각 경우에 독립적으로, 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 고리이고;

Hc는 치환되거나 치환되지 않은 질소-보유 헤테로아릴 고리이고;

X는 H 또는 OR이고;

Y와 Z는 독립적으로, -O-, -S-, -C(-R)₂-, 또는 -N(-R)-이고;

R은, 각 경우에 독립적으로, H 또는 저급 알킬이고;

R₁은 하나이상의 치환기이고, 각각 독립적으로, 할로겐, 아미노, 아실아미노, 아미디노, 시아노, 니트로, 아지도, 에테르, 티오에테르, 설폭시도, -J-R₈, -J-OH, -J-저급 알킬, -J-저급 알케닐, -J-SH, -J-NH₂, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬, 또는 이들의 보호된 형태에서 선택되고;

R₈은, 각 경우에 독립적으로, H 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;

J는, 각 경우에 독립적으로, -C(-R)₂-, -N(-R)-, -O-, -S-에서 선택되는 0-8개의 단위를 보유하는 사슬이고;

m은 0 내지 2의 정수이고;

n은 0 내지 2의 정수이고;

p는 0 또는 1이고;

q는 0 내지 2의 정수이고, 바람직하게는, 1이고,

-Z-J-Hc은 서로 결합하여, 치환되거나 치환되지 않은 질소-보유 헤테로환 또는 헤테로아릴 고리를 나타낸다.

특정 구체예에서, Hc는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 고리, 예를 들면, 피롤, 이미다졸, 트리아졸 또는 피리딘이다.

Hc와 Ar에 적합한 치환기에는 할로겐, 시아노, 알킬(퍼플루오르알킬 포함), 알케닐, 알키닐, 아릴, 하이드록실, 알콕시, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 티올, 아미노, 이미노, 아미도, 포스포릴, 포스포네이트, 카르복실, 카르복사마이드, 실릴, 티오에테르, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 설폭사이드, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르, 또는 -(CH₂)_mR₈(m은 0 내지 4의 정수)이 포함된다. 특정 구체예에서, 비-수소 치환기는 할로겐, 시아노, 알킬(퍼플루오르알킬 포함), 하이드록실, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 니트로, 티올, 이미노, 아미도, 카르복실, 티오에테르, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르에서 선택된다. 특정 구체예에서, 비-수소 치환기는 할로겐, 시아노, 알킬(퍼플루오르알킬 포함), 알케닐, 알키닐, 니트로, 아미도, 카르복실, 알킬설포닐, 케톤, 알데히드, 에스테르에서 선택된다. 당연히, Ar은 이중환 고리 시스템이고, 예로써, 적어도 하나의 고리는 방향족인 2개 이상의 서로 연결된 고리를 보유한다.

특정 구체예에서, J는 각 경우에 독립적으로, -C(-R)₂-, -N(-R)-, -O-, -S-에서 선택되는 0-4개(더욱 바람직하게는, 0-2개)의 단위를 보유하는 사슬이다. 바람직한 특정 구체예에서, J는 치환되거나 치환되지 않은 메틸렌 또는 에틸렌 단위이다.

특정 구체예에서, Ar에 인접한 Y는 -O- 또는 -S-, 바람직하게는, -O-이다. 특정 구체예에서, Z는 -N(-R)-, 바람직하게는, -N(H)- 또는 -N(-CH₂)-이거나, 또는 Z는 J 및 Hc와 결합하여 질소 원자를 통하여 코어에 부착된 헤테로환 고리를 나타낸다. Z-J-Hc가 서로 결합하여 헤테로환 고리를 나타내는 구체예에서, 상기 고리는 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피페라진, 또는 피롤리딘 고리이다. 가령, Z-J-Hc는 하나의 질소 원자를 통하여 코어에 부착되고 아르알킬, 아릴, 헤테로아르알킬, 또는 헤테로아릴 치환기가 두 번째 질소 원자에 부착된 피페라진 고리를 나타낸다.

CNS-30,100과 CNS-31,100을 비롯한 전형적 DAT--5HT2 길항제는 도 1에 도시된다.

DAT--5HT2 작용제를 포함하는 조합

특정 구체예에서, 상기 방법은 이러한 제약학적 제조물과 함께, 목적하는 불안, 우울증 또는 정신병적 장애와 연관된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 다른 자작용제를 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 DAT--5HT2 작용제와 공동으로 투여되는 약제는 DAT--5HT2 작용제와 함께, 양쪽 작용제를 모두 포함하는 단일 제약학적 제조물, 예를 들면, 알약 또는 다른 약제로서 조제되거나, 또는 별개의 제약학적 제조물로서 투여된다.

본 발명의 DAT--5HT2 작용제와의 전형적 조합은 세로토닌 재흡수 저해물질, 5HT₆ 수용체 길항제, 항경련제, 노르에피네프린 재흡수 저해물질, α- 아드레날린수용체 길항제, NK-3 길항제, NK-1 수용체 길항제, PDE4 저해물질, 신경펩티드 Y5 수용체 길항제, D4 수용체 길항제, 5HT_1A 수용체 길항제, 5HT_1D 수용체 길항제, CRF 길항제, 모노아민 산화효소 저해물질, 또는 진정최면제에서 선택되는 작용제를 보유한다.

항우울제

(i) 세로토닌 재흡수 저해물질(SRI).

SSRI로서 화합물의 활성의 측정은 현재, 표준 약학 측정법이다(Wong, et al., Neuropsychopharmacology 8, 337-344 (1993)). 앞서 언급된 것들을 비롯한 다수의 화합물이 이런 활성을 보유하고, 의심할 여지없이 더욱 많은 화합물이 앞으로 확인될 것이다. 본 발명의 실시에서, Wong 등에 의해 기술된 프로토콜에서 대략 1000 nM 또는 이하의 50% 효과적 농도를 보이는 재흡수 저해물질이 포함된다. 세로토닌 재흡수 저해물질에는 아래와 같은 화합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다:

플루옥세틴, N-메틸-3-(p-트리플루오르메틸페녹시)-3-페닐프로필아민은 2가지 거울상이성질체의 라셈체 혼합물로서 염산염 형태로 시판된다. U.S. Pat. No. 4,314,081은 상기 화합물에 대한 초기 참고문헌이다. Robertson et al., J. Med. Chem. 31, 1412 (1988)에서는 플루옥세틴의 R과 S 거울상이성질체의 분리를 교시하였고, 세로토닌 재흡수 저해물질로서 이들의 활성이 서로 유사하다는 것을 입증하였다. 본 명세서에서, “플루옥세틴”은 임의의 산 부가염 또는 유리 염기를 의미하고, 라셈체 혼합물 또는 R과 S 거울상이성질체 중에서 한쪽을 포괄한다;

둘록세틴, N-메틸-3-(l-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민-은 통상적으로, 염산염 및 (+) 거울상이성질체로서 투여된다. 이는 U.S. Pat. No. 4,956,388에 의해 최초로 교시되었는데, 상기 문헌에서는 이의 높은 효능을 입증하였다. 본 명세서에서, “둘록세틴”은 상기 분자의 임의의 산 부가염 또는 유리 염기를 지시한다;

베날라팍신은 기존 문헌에 공지되어 있는데, 세로토닌과 노르에피네프린 재흡수의 저해물질로서 이의 합성 방법과 활성은 U.S. Pat. No. 4,761,501에 의해 교시된다. 베날라팍신은 상기 특허에서 화합물 A로서 확인된다;

밀나시프란(N,N-디에틸-2-아미노메틸-1-페닐시클로프로판카르복사마이드)은 U.S. Pat. No. 4,478,836에 의해 교시되는데, 상기 문헌에서는 실시예 4로서 밀나시프란을 제조하였다. 상기 특허에서는 이의 화합물을 항우울제로서 기술한다. Moret et al., Neuropharmacology 24, 1211-19 (1985)에서는 세로토닌과 노르에피네프린 재흡수의 저해물질로서 이의 약리 활성을 기술하였다;

시탈로프람, l-[3-(디메틸아미노)프로필]-l-(4-플루오르페닐)-l,3-디하이드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴은 U.S. Pat. No. 4,136,193에서 세로토닌 재흡수 저해물질로서 기술되었다. 이의 약리학은 Christensen et al., Eur. J. Pharmacol. 41, 153 (1977)에 의해 공개되었고, 우울증에서 이의 임상적 효능에 관한 보고서는 Dufour et al., Int. Clin. Psychopharmacol. 2, 225 (1987), Timmerman et al., ibid., 239에서 찾아볼 수 있다;

플루복사민, 5-메톡시-l-[4-(트리플루오르메틸)-페닐]-l-펜타논 O-(2-아미노에틸)옥심은 U.S. Pat. No. 4,085,225에 의해 교시된다. 상기 약제에 관한 과학 논문은 Claassen et al., Brit. J. Pharmacol. 60, 505 (1977); De Wilde et al., J. Affective Disord. 4, 249 (1982); Benfield et al., Drugs 32, 313 (1986)에서 공개되었다;

파록세틴, 트랜스-(-)-3-[(l,3-벤조디옥솔-5-일옥시)메틸]-4-(4-플루오르페닐)피페리딘은 U.S. Pat. Nos. 3,912,743과 4,007,196에서 찾아볼 수 있다. 상기 약제의 활성은 Lassen, Eur. J. Pharmacol. 47, 351 (1978); Hassan et al., Brit. J. Clin. Pharmacol. 19, 705 (1985); Laursen et al.,cta Psychiat. Scand. 71, 249 (1985); Battegay et al., Neuropsychobiology 13, 31 (1985)에서 보고되었다;

세르트랄린, (1S-시스)-4-(3,4-디클로로페닐)-l,2,3,4-테트라하이드로-N-메틸-1-나프틸아민 염산염은 항우울제로서 시판되는 세로토닌 재흡수 저해물질이다. 이는 U.S. Pat. No. 4,536,518에 의해 공개된다;

예시하면, SRI는 베날라팍신 또는 이의 유도체일 수 있다. 가령, SRI는 아래의 화학식으로 대표되는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염일 수 있다:

R₁은 수소 또는 1개 내지 6개 탄소 원자의 알킬이고;

R₂는 1개 내지 6개 탄소 원자의 알킬이고;

R₃은 수소 또는 1개 내지 6개 탄소 원자의 알킬이고;

R₄는 수소, 1개 내지 6개 탄소 원자의 알킬, 포르밀, 또는 2개 내지 7개 탄소 원자의 알카노일이고;

R₅와 R₆은 독립적으로 수소, 하이드록실, 1개 내지 6개 탄소 원자의 알킬, 1개 내지 6개 탄소 원자의 알콕시, 2개 내지 7개 탄소 원자의 알카노일옥시, 시아노, 니트로, 1개 내지 6개 탄소 원자의 알킬메르캅토, 아미노, 1개 내지 6개 탄소 원자의 알킬아미노, 각 알킬기가 1개 내지 6개 탄소 원자로 구성되는 디알킬아미노, 2개 내지 7개 탄소 원자의 알칸아미도, 할로, 트리플루오르메틸, 또는, 서로 결합하여, 메틸렌 디옥시이고;

n은 정수 0, 1, 2, 3 또는 4 중에서 하나다.

비-삼환계 화합물 베날라팍신, (±)-l-[2-(디메틸아미노)-l-(4-메톡시페닐)에틸]-시클로헥사놀은 광범위하게 연구되고, 예로써, U.S. Pat. No. 4,761,501과 Pento, J. T. Drugs of the Future 13(9):839-840 (1988)에 기술된 항우울제이다.

베날라팍신에는 베날라팍신의 활성 유도체가 포함된다. “유도체”에는 대사물질이 포함된다. 베날라팍신 유도체에는 이들 2가지 화합물의 O-데스메틸베날라팍신와 단일 거울상이성질체가 포함된다.

바람직한 특정 구체예에서, 베날라팍신 화합물은 광학적으로 순수한 (-)-N-데스메틸베날라팍신, (-)-l-[2-(메틸아미노)-l-(4-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀; 광학적으로 순수한 (-)-N,N-디데스메틸베날라팍신, (-)-1-[2-(아미노)-1-(4-메톡시페닐)에틸]시클로헥사놀; 광학적으로 순수한 (-)-O-데스메틸베날라팍신, (-)-1 -[2-(디메틸아미노)-1-(4-페놀)에틸]시클로헥사놀; 광학적으로 순수한 (-)-N,O-디데스메틸베날라팍신, (-)-l-[2-(메틸아미노)-l-(4-페놀)에틸]시클로헥사놀; 광학적으로 순수한 (-)-O-데스메틸-N,N-디데스메틸베날라팍신, (-)-l-[2-(아미노)-l-(4-페놀)에틸]시클로헥사놀과 같은 광학적으로 순수한 형태로 제공된다.

다른 구체예, SRI 화합물은 (+)-베날라팍신의 광학적으로 순수한 유도체, 예를 들면, (+)-O-데스메틸베날라팍신이다. US Patent 6197828에서는 (+)-베날라팍신 유도체의 부가적인 실례를 제공한다.

바람직한 구체예에서, SRI는 선택적 세로토닌 재흡수 저해물질(SSRI)이다. SSRI에는 플루옥세티노이드, 세르트랄린(ZOLOFT), 시탈로프람(CELEXA), 파록세틴(PAXIL), 플루복사민(LUVOX), 세리클라민, 페목세틴, 이폭세틴, 시아노도티에핀, 리톡세틴이 포함된다. “세르트랄린”, “시탈로프람”, “파록세틴”, “플루복사민”과 같은 용어에는 활성 유도체와 대사물질, 예를 들면, 데메틸 대사물질 노르플루옥세틴, 데메틸세르트랄린, 데메틸시탈로프람이 포함된다.

바람직한 SSRI는 플루옥세티노이드와 시탈로프람(및 이의 유도체)이다. 더욱 바람직한 SSRI는 플루옥세티노이드이다.

본 발명의 방법과 조성물에 유용한 플루옥세티노이드에는 세로토닌 재흡수를 저해하고 아래 화학식의 구조를 보유하는 화합물이 포함된다:

원자가와 안정도가 허용되는 경우에,

R₁은, 각 경우에 독립적으로, H 또는 저급 알킬, 바람직하게는, H 또는 Me이고;

R₂, R₃, R₄는 각각 독립적으로, H, 메틸, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐메틸이고, 따라서, R₂, R₃, R₄ 중에서 정확하게 하나는 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐메틸이고;

Y는 O, S, 또는 -S(O)₂-, 바람직하게는, O이고;

Q는 다중환 고리 시스템을 비롯한 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 고리이다.

특정 구체예에서, 적어도 한 경우에, R₁은 수소이다.

특정 구체예에서, R₂와 R₃은 H와 Me에서 선택되고, 바람직하게는, H이고; R₄는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리이다.

특정 구체예에서, Q는 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리이다.

상기 화학식에 속하는 화합물의 실례는 U.S. Patent No. 4,902,710, 4,824,868, 4,692,469, 4,626,549, 4,584,404, 4,314,081에서 찾아볼 수 있다.

특정 구체예에서, 플루옥세티노이드는 아래 화학식의 구조를 보유한다:

원자가와 안정도가 허용되는 경우에,

R₅는, 각 경우에 독립적으로, H 또는 Me이고;

R₆은 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리, 바람직하게는, 치환되지 않은 페닐 고리이고;

Y는 O, S, 또는 -S(O)₂-, 바람직하게는, O이고;

R₇은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, CF₃에서 선택되는 1-5개 치환기를 나타낸다.

특정 구체예에서, 적어도 한 경우에, N에 결합된 R₅는 수소이다.

특정 구체예에서, R₆은 치환되지 않은 페닐 기이다.

특정 구체예에서, R7은 할로겐과 CF₃에서 선택되는 1-2개의 치환기를 나타낸다.

플루옥세틴은 훨씬 느리게 물질대사되고, 일차 물질대사 유도체는 노르플루옥세틴인데, 이는 선택성과 효능에서 플루옥세틴과 유사하다. 라셈체이거나 한쪽 거울상이성질체가 풍부하게 존재하는 이들 화합물의 임의의 조합 및 이의 제약학적으로 허용되는 염이 본 명세서에 기술된 방법과 조성물에 이용될 수 있는데, 이들 화합물 모두 본 명세서에서, ‘플루옥세티노이드’ 용어에 포함된다.

특정 구체예에서, SSRI는 세르트랄린 또는 이의 유도체이다. 가령, SSRI는 아래의 화학식으로 대표되는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다:

R₈은 수소 및 1개 내지 3개 탄소 원자의 표준 알킬에서 선택되고;

R'₈은 1개 내지 3개 탄소 원자의 표준 알킬이고;

R₉는 수소, 플루오르, 클로로, 브로모, 트리플루오르메틸, 1개 내지 3개 탄소 원자의 알콕시에서 선택되고;

R₁₀은

R₁₁과 R₁₂는 각각 독립적으로, 수소, 플루오르, 클로로, 브로모, 트리플루오르메틸, 1개 내지 3개 탄소 원자의 알콕시, 시아노에서 선택되고, R₁₁과 R₁₂ 중에서 적어도 하나는 수소가 아니고;

U.S. Patent. No. 4,536,518, 4,940,731, 4,962,128, 5,130,338에서는 본 발명의 제제와 방법에 이용될 수 있는 세르트랄린 및 다양한 유도체와 제제를 기술한다. 세르트랄린 유도체에는 N-데스메틸세르트랄린이 포함된다.

바람직한 특정 구체예에서, 상기 화합물은 적절하게는, 상기 화학식의 시스-이성질성 염기이다. “시스-이성질성(시스-isomeric)”은 시클로헥센 고리 상에 N(R'₈)R₈과 R₁₀ 모이어티의 상대적인 배향을 지시한다(즉, 이들 둘 모두 고리의 동일한 측면 상에 배향된다). 상기 화학식의 1-과 4-탄소 모두 비대칭적으로 치환되기 때문에, 각 시스-화합물은 시스-(1R)과 시스-(1S) 거울상이성질체로서 명명된(1-탄소에 관련하여) 2가지 광학 활성 거울상이성질체 형태를 보유한다. 바람직한 구체예는 (1S) 거울상이성질체, 예를 들면, 시스-(1S)-N-메틸-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 및 이의 제약학적으로 허용되는 산 부가염이다.

특정 구체예에서, SSRI는 파록세틴 또는 이의 유도체이다. 가령, SSRI는 아래의 화학식으로 대표되는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다:

R₁₃은 수소 또는 1개 내지 4개 탄소 원자의 알킬 기이고,

R₁₄는 수소, 1개 내지 4개 탄소 원자를 보유하는 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 트리플루오르알킬(바람직하게는, 트리플루오르메틸), 하이드록시, 할로겐, 메틸티오, 또는 C1-6 아릴(C1-6) 알킬옥시(가령, 페닐(C1-6)알킬옥시와 벤질(Cl-6)알킬옥시)이고,

R₁₅는 1개 내지 4개 탄소 원자를 보유하는 알킬 또는 알키닐 기, 또는 C 1-4 알킬, C 1-6 알킬티오, C 1-6 알콕시, 할로겐, 니트로, 아실아미노, 메틸설포닐 또는 메틸렌디옥시로 선택적으로 치환된 페닐 기, 또는 테트라하이드로나프틸이다.

바람직한 특정 구체예에서, SSRI는 아래의 화학식으로 대표되는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다:

R₁₃은 수소 또는 1개 내지 4개 탄소 원자의 알킬 기이고,

R₁₄는 할로겐이다. 바람직한 특정 구체예에서, R₁₃은 불소이다. 특히, R₁이 수소이고 불소가 파라 위치에 놓이는 화학식 I 화합물의 (-) 형태가 치료 효과적이다.

파록세틴 및 이의 산 부가염의 합성은 특히, U.S. Pat. No. 4,007,196(Christensen et al.) 및 U.S. Pat. No. 4,721,723(Barnes et al.)에 기술된다. 파록세틴의 유도체 역시 PCT publication WO035910에 기술된다.

또 다른 구체예에서, SSRI는 시탈로프람 또는 이의 유도체이다. 가령, SSRI는 아래의 화학식으로 대표되는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다:

R₁₆과 R₁₇은 각각 독립적으로, 할로겐, 트리플루오르메틸 기, 시아노 기 또는 -C(=O)-R₁₈이고, R₁₈은 1개 내지 4개 C-원자를 포함하는 알킬 라디칼이다.

시탈로프람은 U.S. Pat. No. 4,136,193에 상응하는 DE 2,657,271에서 최초로 기술되었다. 본 특허 출원에서는 한가지 방법에 의한 시탈로프람의 제조를 기술하고, 시탈로프람을 제조하는데 이용될 수 있는 다른 방법을 개설한다. 시탈로프람의 개별 거울상이성질체, 예를 들면, (+)-1-(3-디메틸아미노프로필)-1-(4'-플루오르페닐)-1,3-디하이드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴을 제조하는 방법은 U.S. Pat. No 4,943,590에 기술된다. 시탈로프람 유도체에는 데스메틸시탈로프람과 디데스메틸시탈로프람 및 3가지 화합물 모두의 단일 거울상이성질체가 포함된다.

또 다른 구체예에서, SSRI는 플루복사민 또는 이의 유도체이다. 가령, SSRI는 아래의 화학식으로 대표되는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다:

R₁₉는 시아노 기, 시아노메틸 기, 메톡시메틸 기 또는 에톡시메틸 기이다. 플루복사민 및 다른 옥심 에테르는 US Patent No. 4,085,225에 기술된다.

(ii) 5-HT ₆ 수용체 길항제

본 발명의 DAT--5HT2 길항제는 이중환 피페라지닐벤젠설폰아마이드, 치환된 N-페닐-4-메톡시-3-피페라진-l-일벤젠설폰아마이드, 형태적으로 한정된 유사체와 같은 5-HT6 수용체 길항제와 결합될 수 있다. 전형적 5-HT₆ 수용체 길항제는 아래와 같다:

Bromidge et al. Bioorg Med Chem Lett. 2001 Nov 5;11(21):2843-6에서 기술된 바와 같은 (4-피페라진-l-일퀴놀린-6-일) 아릴설폰아마이드.

- 5-클로로-N-(4-메톡시-3-피페라진-l-일-페닐)-3-메틸-2-벤조티오펜설폰아마이드(SB-271046)

- N-(2,5-디브로모-3-플루오르페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일벤젠설폰아마이드(SB-357134)

- 4-아미노-N-(2,6-비스-메틸아미노-피리미딘-4-일)-벤젠설폰아마이드(Ro 04-6790)

(iii) 기타

본 발명과 관련하여 이용하기 적합한 노르에피네프린 재흡수 저해물질에는 3차 아민 삼환계와 2차 아민 삼환계가 포함된다. 3차 아민 삼환계의 적절한 실례는 아래와 같다: 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민, 트리미프라민, 이들의 제약학적으로 허용되는 염. 이차 아민 삼환계의 적절한 실례는 아래와 같다: 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 이들의 제약학적으로 허용되는 염. 본 발명과 관련하여 이용되는 다른 노르에피네프린 재흡수 저해물질은 레복세틴이다.

본 발명과 관련하여 이용하기 적절한 모노아민 산화효소 저해물질의 실례는 아래와 같다: 이소카르복사지드, 페넬진, 트라닐시프로민, 셀레길린, 이들의 제약학적으로 허용되는 염. 본 발명과 관련하여 이용하기 적합한 모노아민 산화효소의 가역성 저해물질에는 모클로베미드 및 이의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다.

본 발명과 관련하여 이용하기 적합한 CRF 길항제에는 International Patent Specification No. WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676, WO 94/13677에 기술된 화합물이 포함된다.

본 발명과 관련하여 이용하기 적합한 다른 항우울제에는 아디나졸람, 라프로클레이트, 미넵틴, 미트립틸린/클로르디아제폭시드 조합, 티파메졸, 자미안세린, 바지나프린, 베푸랄린, 비페멜란, 비노달린, 비페나몰, 브로파로민, 부프로피온, 카록사존, 세리클라민, 시아노프라민, 시목사톤, 시탈로프람, 클레메프롤, 클로복사민, 다제피닐, 데아놀, 데멕십틸린, 디벤제핀, 도티에핀, 드록시도파, 에네펙신, 에스타졸람, 에토페리돈, 페목세틴, 펜가빈, 페졸라민, 플루오트라센, 이다족산, 인달핀, 인델록사진, 이프린돌, 레보프로틸린, 리톡세틴, 로페프라민, 메디폭사민, 메타프라린, 메트랄린돌, 미안세린, 밀나시프란, 미나프린, 미르타제핀, 몬티렐린, 네브라세탐, 네포팜, 니알라마이드, 노미펜신, 노르플루옥세틴, 오로티렐린, 옥사플로잔, 피나제팜, 피를린돈, 피조틸린, 리탄세린, 세르클로레민, 세팁틸린, 시부트라민, 설부티아민, 설피리드, 테닐록사진, 토잘리논, 티몰리베린, 티아넵틴, 니플루카빈, 토페나신, 토피소팜, 톨록사톤, 토목세틴, 베라리프라이드, 비쿠알린, 지멜리딘, 조메타핀, 이들의 제약학적으로 허용되는 염 및 St.요한의 풀(St. John's wort herb, 또는 Hypericum perforatum) 또는 이의 추출물이 포함된다.

본 발명과 관련하여 이용하기 적합한 항-불안제 부류에는 벤조디아제핀 역시 포함된다. 본 발명과 관련하여 이용하기 적합한 벤조디아제핀은 아래와 같다: 알프라졸람, 클로르디아제폭시드, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 이들의 제약학적으로 허용되는 염.

벤조디아제핀 이외에, 항-불안제의 다른 적합한 부류는 졸피뎀과 같은 비-벤조디아제핀 진정최면제; 클로바잠, 가바펜틴, 라모트리진, 로레클레졸, 옥스카르바마제핀, 스티리펜톨, 비가바트린과 같은 기분-안정 약물; 바르비투르산염.

본 발명과 관련하여 이용하기 적합한 5-HT_1A 수용체 항진제 또는 길항제에는 특히, 5-HT_1A 수용체 부분 항진제 부스피론, 플레시녹산, 제피론, 이프사피론, 이들의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다. 5-HT_1A 수용체 길항제/부분 항진제 활성을 갖는 화합물의 실례는 핀돌롤이다. 본 발명과 관련하여 이용하기 적합한 CRF 길항제에는 International Patent Specification No. WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676, WO 94/13677에 기술된 화합물이 포함된다.

본 발명과 관련하여 이용하기 적합한 다른 항-불안제 부류는 무스카린성 콜린성 활성을 갖는 화합물이다. 이러한 부류에서 적합한 화합물에는 European Patent Specification No. 0709093, 0709094, 0773021 및 PCT Publication WO 96/12711에 기술된 화합물과 같은 무스카린성 콜린성 수용체 항진제가 포함된다.

본 발명과 관련하여 이용하기 적합한 항-불안제의 다른 부류는 이온 채널(ion channel)에 작용하는 화합물이다. 이러한 부류에서 적합한 화합물에는 카르바마제핀, 라모트리진, 발프로에이트, 이들의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다.

항경련제/항간질약

두 번째 성분으로서 고려되는 항간질약과 항경련제에는 페니토인(페니토인, 메페니토인, 에토토인), 바르비투르산염(페노바르비탈, 메포바르비탈, 프리미돈), 이미노스틸벤(카르바마제핀), 숙신이미드(에토숙시미드), 발프로이크산, 옥사졸리디넨디온(트리메타디온) 및 다른 항발작제(카바펜틴, 라모트리진, 아세타졸라마이드, 펠바메이트, γ-비닐 GABA)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

- 카르바메제핀, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복사마이드는 삼차신경통(trigeminal neuralgia)용으로 시판되는 항경련성 진통제이다; U.S. Pat. No. 2,948,718에서는 카르바메제핀을 기술한다.

- 발프로이크산, 2-프로필펜탄산 또는 디스프로필아세트산은 위장관(gastrointestinal tract) 내에서 밸프로에이트 이온으로 분리되는 널리 공지된 항간질약이다; 다양한 제약학적으로 허용되는 염은 U.S. Pat. No. 4,699,927에서 기술된다.

- 라모트리진, 6-(2,3-디클로로페닐)-l,2,4-트리진-3,5-디아민은 간질을 앓는 성인에서 부분 발작의 치료에서 보조 요법(adjunctive therapy)으로서 처방되는 항간질약이다. 라모트리진은 U.S. Pat. No. 4,486,354에 기술된다.

- 가바펜틴, l-(아미노메틸)시클로헥산 아세트산은 간질을 앓는 성인에서 2차성 전범화(secondary generalization)를 동반하거나 동반하지 않는 부분 발작의 치료에서 보조 요법(adjunctive therapy)으로서 처방되는 항경련제이다. 가바펜틴은 U.S. Pat. No. 4,024,175와 4,087,544에 기술된다.

- 토피라메이트, 2,3:4,5-디-O-(1-이소프로필리딘)-3-D-프럭토피라노즈 설파메이트는 항간질약이고 U.S. Pat. No. 4,513,006에서 기술된다.

비전형적 항정신병약

본 발명의 다른 측면은 우울증, 불안, 또는 정신병적 장애의 치료를 위하여 비전형적 항정신병약과 함께, 본 발명의 한가지이상의 DAT--5HT2 길항제를 이용하는 병용 요법에 관계한다.

비전형적 항정신병약의 본질적인 특징은 할로페리돌과 같은 전형적 항정신병약과 비교하여 치료와 연관된 급성 추체외로 증상(extrapyramidal symptom), 특히, 긴장 이상(dystonias)이 덜하다. 전통적인 항정신병약은 주로 D2 도파민 수용체 차단으로 특성화되는 반면, 비전형적 항정신병약은 5HT_2a와 5HT_2c 수용체를 비롯한 복수의 수용체에 대한 길항 효과 및 다양한 정도의 수용체 친화성을 나타낸다(참조: Meltzer in Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress, 2002, pp 819-831; Baldessarini and Tarazi in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 10th Edition, 2001, p 485. 비전형적 항정신병약은 D2 수용체보다는 5HT2 수용체에 대한 더욱 높은 친화성이 “비전형적” 항정신병약 작용 또는 “2세대 항정신병” 약제를 뒷받침한다는 유력한 가설을 반영하여, 세로토닌/도파민 길항제로서 통상적으로 지칭된다.

클로자핀, 원형의 비전형적 항정신병약은 아래의 특성으로, 전형적 항정신병약과 구별된다: (1) 전형적 항정신병약에 반응하지 않는 정신분열증 환자에서 전체 정신 병리의 치료에서 더욱 높은 효능; (2) 정신분열증의 음성적 증상(negative symptom)의 치료에서 더욱 높은 효능; (3) 치료와 연관된 혈청 프롤락틴 농도에서 낮은 빈도와 양적으로 낮은 증가(Beasley, et al., Neuropsychopharmacology, 14(2), 111-123, (1996)). 비전형적 항정신병약에는 아래의 화합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다:

- 올란자핀, 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][l,5-] 벤조디아제핀은 공지된 화합물이고 U.S. Patent 5,229,382에서 기술된다;

- 클로자핀, 8-클로로-11-(4-메틸-l-피페라지닐)-5H-디벤조[b,e][l,4-] 디아제핀은 U.S. Patent 3,539,573에서 기술된다;

- 리스페리돈, 3-[2-[4-(6-플루오르-l,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리디노]에틸]-2-메틸-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도-[l,2-a]피리미딘-4-원 및 정신병의 치료에서 이의 용도는 U.S. Patent 4,804,663에서 기술된다;

- 세르틴돌, l-[2-[4-[5-클로로-l-(4-플루오르페닐)-1H-인돌-3-일]-1-피페리디닐]에틸]이미다졸리딘-2-원은 U.S. Patent 4,710,500에서 기술된다. 정신분열증의 치료에서 이의 용도는 U.S. Patent 5,112,838과 5,238,945에서 기술된다;

- 퀘티아핀, 5-[2-(4-디벤조[b,f][l,4]티아제핀-l1-일-l-피페라지닐)-에톡시] 에탄올 및 정신분열증의 치료에서 효용을 입증하는 측정검사에서 이의 활성은 U.S. Patent 4,879,288에서 기술된다. 바람직한 특정 구체예에서, 퀘티아핀은 (E)-2-부텐디오에이트(2:1) 염으로서 제공된다;

- 지프라시돈, 5-[2-[4-(l,2-벤조이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸-]-6-클로로-l,3-디하이드로-2H-인돌-2-원, 특히, 이의 염산염 일수화물. 상기 화합물은 U.S. Patent 4,831,031과 5,312,925에서 기술된다.

E. 제제

다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 DAT--5HT2 길항제를 함유하는 제약학적 제조물을 제시한다. 본 발명의 방법에 이용되는 DAT--5HT2 길항제는 생리학적으로 허용되는, 비-발열원성 및/또는 무균 매체, 예를 들면, 물, 완충된 염수, 폴리올(가령, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액상 폴리에틸렌 글리콜 등) 또는 이들의 적절한 혼합물에 의해, 투여용으로 편의하게 조제된다. 선택된 배지 내에서 활성 성분의 최적 농도는 행동 과학자들에게 널리 공지된 절차에 따라 경험적으로 결정될 수 있다. 본 명세서에서, “생리학적으로 허용되는 매체”에는 본 발명의 제약학적 제조물의 원하는 투여 경로에 적합한 모든 용매, 분산 매체 등이 포함된다. 제약학적 활성 물질에 이런 매체의 이용은 당분야에 공지되어 있다. 통상적인 매체 또는 작용제가 DAT--5HT2 길항제의 활성과 양립하지 않는 경우를 제외하고, 본 발명의 제약학적 제조물에서 이의 이용이 고려된다. 다른 단백질을 내포하는 적절한 운반제와 이들의 제제는 예로써, Remington's Pharmaceutical Sciences (Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton, Pa., USA 1985)에서 기술된다. 이들 운반제에는 주사가능 “저장소 제제”가 포함된다.

도입 방법은 또한, 충전가능 또는 생물분해성 장치에 의해 제공된다. 최근에, 약제의 통제된 전달을 위하여 다양한 느린 방출 중합성 장치가 개발되고 생체내에서 검사되었다. 생물분해성과 비-생물분해성 중합체를 비롯하여 다양한 생체적합성 중합체(하이드로겔 포함)를 이용하여 특정한 표적 부위에서 DAT--5HT2 길항제의 지속적인 방출을 위한 이식물을 형성할 수 있다. 본 발명에 따라, 환자에서 내성을 실질적으로 감소시키거나 완전하게 보완하는 프로그램으로 DAT--5HT2 길항제를 투여하는 제형과 방법이 제공될 수 있는 것으로 밝혀졌다. Pharmacology in Medicine, by Brill, p. 227 (1965) McGraw-Hill에 정의된 내성은 약제를 투여한 이후 효과의 감소로서 특성화된다. 짧은 시간에 1회 투약 또는 수회 투약이후 내성이 발생하는 경우에, 이는 급성 내성(acute tolerance)이라 한다. 약제가 더욱 연장된 기간 동안 투여된 이후에 상당한 정도의 내성을 나타내는 경우에, 이는 만성 내성(chronic tolerance)이라 한다. The Pharmacological Bases of Therapeutics, by Goodman and Gilman, 8th Ed., p. 72 (1990) Pergamon Press에 예시된 의학 문헌에서는 내성이 여러 약물의 효과에 대해 획득된다고 보고하고, 내성이 언제 획득되는 지에 기초하여 이를 급성 또는 만성으로 분류하였다. 다시 말하면, 급성 내성은 1회 분량의 투약 단계 동안 또는 1일에 발생하고, 만성 내성은 전형적으로, 수주, 수개월, 수년의 장기적인 투여로 인하여 획득된다.

특정 구체예에서, 특히, 선택된 DAT--5HT2 길항제가 환자에서 예로써, 급성 내성을 유발하는 화합물인 경우에, 다양한 투약, 바람직하게는, 용량-상승 섭생(dose-escalation regimen)에 이용되는 화합물을 조제하는 것이 바람직하다. 바람직한 구체예, 본 발명의 DAT--5HT2 길항제는 예로써, 적어도 4 시간, 더욱 바람직하게는, 적어도 8 시간, 또는 심지어 16 시간 이상 동안 지속적이고 증가하는 용량을 전달하도록 조제된다.

특정 구체예에서, 대표적인 제형에는 복수의 작은 알약을 포함하는 하이드로겔 매트릭스가 포함된다. 하이드로겔 매트릭스는 친수성 중합체, 예를 들면, 폴리사카라이드, 아가, 아가로즈, 천연 검, 나트륨 알지네이트를 비롯한 알칼리성 알지네이트, 카라기닌, 푸코이단, 푸르셀라렌, 라미나란, 가시우무(hypnea), 아라비아 검, 가티 검, 카라야 검, 트래거캔스 검, 로커스트 콩 검, 펙틴, 아밀로펙틴, 젤라틴, 친수성 콜로이드를 포함한다. 하이드로겔 매트릭스는 복수의 작은 알약(가령, 4개 내지 50개)을 포함하는데, 각 알약은 100 ng에서부터 상승하는 용량, 예를 들면, 0.5 ㎎, 1 ㎎, 1.2 ㎎, 1.4 ㎎, 1.6 ㎎, 1.8 ㎎ 등을 포함한다. 이들 작은 알약은 시간에 맞춰 상승하는 용량의 약제를 방출하기 위한 0.0 ㎜ 내지 10 ㎜ 두께의 방출 속도 통제 벽을 포함한다. 대표적인 벽-형성 물질에는 글리세릴 트리스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디팔미테이트, 글리세릴 라우레이트, 글리세릴 디데세노에이트, 글리세릴 트리데세노에이트에서 선택되는 트리글리세릴 에스테르가 포함된다. 다른 벽 형성 물질에는 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 미세다공성 비닐 올레핀이 포함된다. 작은 알약을 제조하는 절차는 U.S. Pat. No. 4,434,153; 4,721,613; 4,853,229; 2,996,431; 3,139,383, 4,752,470에서 기술된다.

특정 구체예에서, 약제 방출 비드(drug releasing bead)는 비드의 0 내지 20%가 분해되고 0 내지 2 시간 이내에 약제가 방출되는 분해 프로필(dissolution profile), 20 내지 40%가 분해되고 2 내지 4 시간 이내에 약제가 방출되는 분해 프로필, 40 내지 60%가 분해되고 4 내지 6 시간 이내에 약제가 방출되는 분해 프로필, 60 내지 80%가 분해되고 6 내지 8 시간 이내에 약제가 방출되는 분해 프로필, 80 내지 100%가 분해되고 8 내지 10 시간 이내에 약제가 방출되는 분해 프로필로 특성화된다. 약제 방출 비드는 약제 및 윤활제, 항산화제, 완충제를 비롯한 제약학적으로 허용되는 조성물 형성 성분을 함유하는 중심 조성물 또는 코어를 보유할 수 있다. 비드는 증가하는 용량, 예를 들면, 1 ㎎, 2 ㎎, 5 ㎎ 및 높은 용량, 바람직한 특정 구체예에서, 15 내지 100 ㎎의 약제를 포함한다. 비드는 앞서 기술된 분해 프로필을 이용하여 선택될 수 있는 방출 속도 통제 중합체로 코팅된다. 이들 비드의 제조는 예로써, Liu et al. (1994) Inter. J. of Pharm., 112:105-116; Liu et al. (1994) Inter. J. of Pharm., 112:117-124; Pharm. Sci, by Remington, 14th Ed. pp. 1626-1628 (1970); Fincher et al. (1968) J. Pharm. ScL, 57:1825-1835; U.S. Pat. No. 4,083,949로부터 개량된 방법으로 달성할 수 있다.

본 발명에 의해 제공되는 다른 전형적인 제형은 중합체 기질 상에서 전자의 낮은 용량에서부터 후자의 높은 용량으로 코팅된 1 ㎎ 내지 15-600 ㎎ 농도 구배의 DAT--5HT2 길항제를 포함한다. 상기 중합체는 부식성이거나 비-부식성 중합체이다. 코팅된 기질은 제형의 중심에서 후자의 높은 용량으로부터 기질의 노출된 외부 단부에서 전자의 낮은 용량으로 자체적으로 진행한다. 코팅된 기질은 상기 기질이 펴지거나 부식됨에 따라, 낮은 용량으로부터 높은 용량으로의 방출을 제공하기 위하여 높은 용량으로부터 낮은 용량으로 진행한다. 가령, 1 ㎎ 내지 600 ㎎의 암페타민이 부식성 중합체, 예를 들면, 폴리펩티드, 콜라겐, 젤라틴 또는 폴리비닐 알코올 상에 코팅되고, 기질이 높은 용량으로부터 내부 중심으로 진행하여 중심 위치에 적응하고, 이후 낮은 용량을 향하여 외부로 진행하여 외부 위치를 형성한다. 작업 동안, 이러한 제형은 부식하고, 시간의 흐름에서 방출되는 암페타민의 상승 용량을 제공한다.

본 발명에 의해 제공되는 다른 제형은 복수 층을 포함하는데, 각 층은 상승하는 용량의 약제로 특성화된다. “복수 층”은 서로 접촉하는 적층 내에서 2개 내지 6개 층을 지시한다. 복수 층은 연속적으로 배치된다, 다시 말하면, 첫 번째 노출된 층에서부터 하나씩 순차적으로 층이 배치되는데, 여섯 번째 층은 다섯 번째 층과 접촉하고 이의 노출된 표면은 약제 불침투성 중합체로 코팅된다. 여섯 번째 층은 첫 번째 층으로부터 여섯 번째 층으로 DAT--5HT2 길항제의 방출을 담보하기 위하여 약제 불침투성 중합체로 코팅된다. 첫 번째 층은 예로써, 1 내지 50 ㎎의 약제를 포함하고, 각 연속 층은 1 내지 50 ㎎의 약제를 추가로 포함한다. 이들 생물분해성 중합체는 화학적으로 분해되어 가용성 단량체 또는 가용성 중합체 단위를 형성한다. 중합체의 생분해는 일반적으로, 화학적으로 또는 효소적으로 촉매되는 가수분해를 수반한다. 허용되는 대표적인 생물분해성 중합체는 각 층에서 약물 적하(drug loading)를 첫 번째 층에서 연속 층으로 5wt %에서 50wt %로 증가시키는데, 여기서 첫 번째 층은 100 ng을 포함한다. 대표적인 생물분해성 중합체는 생물분해성 폴리(아마이드), 폴리(아미노산), 폴리(에스테르), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(오르토에스테르), 폴리(무수물), 생물분해성 폴리(디하이드로피란), 폴리(디옥시논)을 포함한다. 이들 중합체는 Controlled Release of Drugs, by Rosoff, Ch. 2, pp. 53-95 (1989) 및 U.S. Pat. No. 3,811,444; 3,962,414; 4,066,747; 4,070,347; 4,079,038; 4,093,709에서 당분야에 공지되어 있다.

또 다른 구체예에서, 본 발명에서는 확산, 구멍을 통한 흐름, 또는 중합체 매트릭스의 파열에 의해 약제를 방출하는 중합체를 포함하는 제형을 이용한다. 이러한 약제 전달 중합성 시스템은 농도 구배(concentration gradient)를 포함하는데, 여기서 구배는 시작 또는 최초 농도에서부터 최종 또는 더욱 높은 농도로 상승한다. 이러한 제형은 최초 용량에서 노출된 표면 및 최종 용량에서 노출되지 않은 원위 표면을 포함한다. 노출되지 않은 표면은 약제의 통과에 불투성인 제약학적으로 허용되는 물질로 코팅된다. 이러한 제형 구조는 최초 전달 용량에서부터 최종 전달 용량으로 상승하는 약제의 흐름 증가 전달을 제공한다.

제형 매트릭스는 중합체 분야에 공지된 절차로 만들 수 있다. 한 제조예에서, 3개 내지 5개 또는 그 이상의 주조 조성물은 독립적으로 제조되는데, 여기서 각 캐스팅 조성물은 증가하는 용량의 약제를 포함하고, 각 조성물은 낮은 용량에서부터 높은 용량으로 중첩된다. 이는 서로 합쳐져서, 농도 구배를 갖는 단위 중합체 매트릭스를 제공하는 일련의 층을 제공한다. 다른 제조예에서, 높은 용량이 먼저 주조되고, 이후 감소하는 용량의 층으로 적층하여 약제 농도 구배를 갖는 중합체 매트릭스를 제공한다. 제형을 제공하는 실례는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 제약학적으로 허용되는 담체를 공지된 용량의 DAT--5HT2 길항제와 혼합하고, 이를 2주석 옥탄산염(stannous octanoate)과 같은 가교-연결제로 실라스틱 의학용 탄성중합체에 부가하고, 이후 주형 내에서 주조한다. 상기 단계는 각 연속 층에 대하여 반복한다. 이러한 시스템은 상기 제형을 제공하기 위하여 예로써, 1 시간동안 설정된다. 이러한 제형을 제조하기 위한 대표적인 중합체는 올레핀과 비닐 중합체, 축합 중합체, 탄수화물 중합체 및 폴리(에틸렌), 폴리(프로필렌), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(알지네이트), 폴리(아마이드), 폴리(실리콘)으로 대표되는 실리콘 중합체를 포함한다. 이들 중합체 및 제조 절차는 공지되어 있다(Polymers, Coleman et al., Vol. 31, pp. 1187-1230 (1990); Drug Carrier Systems, Roerdink et al., Vol. 9, pp. 57-109 (1989); Adv. Drug Delivery Rev., Leong et al., Vol. 1, pp. 199-233 (1987); Handbook of Common Polymers, Roff et al., (1971), CRC Press; U.S. Pat. No. 3,992,518).

또 다른 구체예에서, 본 발명의 제제는 하나이상의 상이한 DAT--5HT2 길항제의 상이한 프로드러그 형태의 혼합물일 수 있는데, 각 프로드러그 형태는 상이한 가수분해 속도 및 이에 따른, 상이한 활성화 속도를 보유하고, 활성 DAT--5HT2 길항제의 상승하는 혈청 농도를 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 제제는 상이한 DAT--5HT2 길항제의 혼합물일 수 있는데, 각 화합물은 상이한 흡수율(가령, 장 또는 상피 전역에서) 및/또는 혈청 반감기를 보유한다.

본 발명의 용량-상승 섭생은 방정식 1에 따른 약제 농도(C)의 함수로서 시간(t)에서 약제의 임상적 효과(E)를 고려하면, 급성 내성의 발생을 연속적으로 보완하는 전달 방법을 제공함으로써 DAT--5HT2 길항제의 치료 효과의 임의의 상실을 보완하는데 이용될 수 있다:

Effect = f (t, C)

이에 더하여, 전달되는 약제의 속도(A)(㎎/hour)는 약제의 소거 시간에서 농도에 반비례한다. 효과가 시간의 흐름에서 변하고 기능성이 본 발명에 따라 발현됨에 따라, 치료 효과가 임상 수치에서 유지되도록 담보하기 위하여 (A)를 억제할 수 있다. 약제로부터 효과가 시간의 흐름에서 감소하는 것으로 임상적으로 확인되면, 이러한 감소는 방정식 2로 표시되는 바와 같이 선형일 수 있다:

Effect(t) = Effect(ini) - keffect*t

여기서, Effect(ini)는 약제 투여의 시작 시점에서 초기에 관찰되는 임상 효과이고, Effect(t)는 시간(t)(hour)에서 관찰되는 효과이고, keffect는 일정한 혈장 농도를 유지하면서 시간(t1)(hour)에서 임상적 효과(El)와 시간(t2)(hour)에서 임상적 효과(E2)를 측정하고, 이후 (El) - (E2)를 (t1) - (t2)로 나눔으로써 결정되는 비례 상수(proportionality constant)이다. 일정한 효과를 유지하기 위하여, (A)는 방정식 3에 따른 동일한 상관성(functionality)으로 조정된다:

A(t) = A(ini) + keffect *t

여기서, A(ini)는 치료의 시작 시점에서 최초 약제 입력(㎎/hour)이고, A(t)는 시간(t)(hour)에서 약제 입력이고, keffect는 앞서 제시된 비례 상수이다. 치료 효과가 시간의 흐름에서 지수적으로 감소하는 것으로 밝혀지면, 이러한 상관관계는 방정식 4로 표시된다:

Effect(t) = Effect(ini) *exp(-keffect*t)

여기서, Effect(ini)와 Effect(t)는 앞서 정의된 바와 동일하고, keffect는 일정한 혈장 농도를 유지하면서 시간(t1)(hour)에서 임상적 효과(El)와 시간(t2)(hour)에서 임상적 효과(E2)를 측정하고, 이후 (El)의 자연 로그 - (E2)의 자연 로그를 (t1) - (t2)로 나눔으로써 결정되는 호혜적 시간 단위, 속도 상수(h^-1)이다. 일정한 효과를 유지하기 위하여, (A)는 방정식 5에 따라 조정되어야 한다:

A(t) = A(ini) *exp(keffect*t)

여기서, A(ini)와 A(t)는 앞서 정의된 바와 동일하고, keffect는 앞서 제시된 속도 상수(h^-1)이다. 이들 방정식은 Holford et al. (1982) Pharmac. Ther., 16:143-166에서 제공된다.

본 발명의 제조물은 경구, 비경구, 국소, 또는 직장으로 제공된다. 당연히, 이들은 각 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 가령, 이들은 정제 또는 캡슐 형태로; 또는 주사, 주입, 흡입, 직장 좌약 또는 서방 패치로 투여된다. 경구와 서방 패치 투여가 바람직하다.

바람직한 특정 구체예에서, 본 발명의 치료제는 경피 패치에 의해 전달된다. 패치는 일반적으로, 한 측면에 투과성 막 및 환자 피부 상에 피부를 유지시키기 위한 일종의 접착제를 포함하는 편평하고 속이 비어있는 장치인데, 여기서 상기 막은 피부와 접촉하고, 따라서 약물 치료제가 패치 저장소를 빠져 나와 피부 내로 침투할 수 있다. 패치의 외부 면은 불침투성 물질 층으로 형성되고, 막 면과 외부 면은 패치의 주변부에서 연결되고 이들 두 층 사이에 약물 치료와 운반을 위한 저장소를 형성한다.

패치 기술은 활성 성분을 표피와 지속적으로 접촉하도록 유지하는 능력에 기초한다. 상당한 기간 동안, 이런 상태로 유지된 약제 분자는 궁극적으로, 혈류로 들어가게 된다. 따라서, 패치 기술은 피부를 통하여 약제 분자를 흡수하는 인간 신체의 능력에 의존한다. 패치 기술을 이용한 경피 약제 전달은 최근에, 흡연자에게 금연을 보조하기 위한 니코틴의 전달, 협심증 환자에게 니트로글리세린의 전달, 폐경 여성에서 대체 호르몬의 전달 등에 적용되고 있다. 이들 통상적인 약제 전달 시스템은 본 명세서에 기술된 약제와 같은 활성 성분을 포함하는 패치를 포함하는데, 상기 패치는 활성 성분이 피부에 근접하게 위치하도록 피부 부착을 위한 접착제를 포함한다. 전형적인 패치 기술은 Ciba-Geigy Corporation 및 Alza Corporation로부터 이용가능하다. 이런 경피 전달 장치는 본 발명의 DAT--5HT2 길항제과 함께 이용할 수 있도록 편의하게 개조될 수 있다.

피부를 통한 본 발명의 화합물의 흐름은 (a) 저항성(확산 계수), 또는 (b) 구동력(각질 내에서 약제의 용해도 및 결과적으로, 확산을 위한 구배)에 의해 조절될 수 있다. 침투 강화제, 프로드러그 변형의 이용, 여분의 운반제, 이온 삼투요법(iontophoresis), 포노포레시스(phonophoresis), 열영동(thermophoresis)을 비롯하여 다양한 방법이 본 발명의 화합물로 피부 침투를 증가시키는데 이용될 수 있다. 이들 인자 중에서 하나 또는 둘 모두를 변화시키기 위하여 여러 강화 조성물이 개발되었다(참조: U.S. Pat. No. 4,006,218; 3,551,154; 3,472,931; 이들은 각각, 각질을 통하여 국소 적용된 약제의 흡수를 강화시키기 위한 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸 포름아마이드(DMF), N,N-디메틸아세트아마이드(DMA)의 이용을 기술한다). 디에틸렌 글리콜 모노에틸 또는 모노메틸 에테르로 구성되는 강화제와 프로필렌 글리콜 모노라우레이트와 메틸 라우레이트의 조합은 U.S. Pat. No. 4,973,468에서 기술된다. 약제의 경피 전달을 위한 글리세롤 모노라우레이트와 에탄올로 구성되는 이중 강화제는 U.S. Pat. No. 4,820,720에서 기술된다. U.S. Pat. No. 5,006,342에서는 C2 내지 C4 알칸디올의 지방산 에스테르 또는 지방 알코올 에테르로 구성되는 경피 약제 투여를 위한 다수의 강화제를 열거하는데, 여기서 에스테르/에테르의 각 지방산/알코올 부분은 대략 8개 내지 22개 탄소 원자로 구성된다. U.S. Pat. No. 4,863,970에서는 국소 적용을 위한 침투-강화 조성물을 제공하는데, 상기 조성물은 특정된 양의 하나이상의 세포-외피 교란 화합물, 예를 들면, 올레산, 올레일 알코올, 올레산의 글리세롤 에스테르를 함유하는 침투-강화 운반제에 내포된 활성 침투물; C2 또는 C3 알카노일; 불활성 희석제, 예를 들면, 물을 함유한다. 다른 실례는 침투 강화제로서 메탄올의 이용을 기술하는 U.S. Pat. No. 4,933,184; 침투 강화제로서 식물성 오일(콩 및/또는 코코넛 오일)의 이용을 기술하는 U.S. Pat. No. 5,229,130; 침투 강화제로서 유칼립톨(eucalyptol)의 이용을 기술하는 U.S. Pat. No. 4,440,777에 의해 교시된다.

본 명세서에서, “비경구 투여”는 장과 국소 투여 이외의 투여 방식, 일반적으로 주사에 의한 투여 방식을 의미하는데, 여기에는 제한 없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 수정체낭내, 안구내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피밑, 관절내, 수정체낭하, 거미막하, 두개강내, 흉골내 주사와 주입이 포함된다.

본 명세서에서, “전신 투여”와 “말초 정맥 투여(peripheral administration)”는 화합물, 약제 또는 다른 물질의 중추신경계로의 직접적인 투여 이외의 투여, 예를 들면, 피하 투여를 의미하고, 따라서 상기 물질은 환자 신체로 들어가고 대사 및 다른 유사한 과정을 겪게 된다.

이들 화합물은 설하와 협측을 비롯하여 구강, 예로써 분무에 의한 비강, 직장, 질내, 비경구, 대조내 및 분말, 연고 또는 드롭 형태에 의한 국소 등을 비롯한 임의의 적합한 투여 경로에 의해 인간과 다른 동물에 투여될 수 있다.

선택된 투여 경로에 상관없이, 적절한 수화된 형태 및/또는 본 발명의 제약학적 조성물에 이용되는 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제약학적으로 허용되는 제형으로 조제된다.

본 발명의 제약학적 조성물에서 활성 성분의 실제 용량 수준은 환자에 독성 없이 특정 환자, 조성물, 투여 방식에서 원하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 달성하기 위하여 변화될 수 있다.

선택된 용량 수준은 본 발명에 이용된 특정 화합물, 또는 이의 에스테르, 염 또는 아마이드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 이용된 특정 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 다른 약제, 특정 DAT--5HT2 길항제와 병용되는 화합물이나 물질, 치료 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적인 건강과 이전 병력, 의료 분야에 널리 공지된 유사 인자를 비롯한 다양한 인자에 좌우된다.

당분야에 통상적인 지식을 가진 의사 또는 수의사는 제약학적 조성물의 효과량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 가령, 의사 또는 수의사는 제약학적 조성물에 이용되는 본 발명에 따른 화합물의 용량을 원하는 치료 효과를 달성하기 위하여 필요한 수준보다 낮은 수준에서 투여하기 시작하여 원하는 효과가 달성될 때까지 점진적으로 증가시킬 수 있다.

일반적으로, 본 발명에 따른 화합물의 일일 적정량은 치료 효과를 유도하는데 효과적인 화합물의 최소량이다. 일반적으로, 이런 효과량은 앞서 밝힌 인자에 좌우된다. 일반적으로, 환자에서 본 발명에 따른 화합물의 정맥내, 뇌실내, 피하 용량은 일일 체중 ㎏당 대략 0.0001 내지 100 ㎎이다.

원하는 경우, 활성 화합물의 일일 효과량은 선택적으로 단위 제형으로 하루중 적절한 간격으로 개별 투여되는 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 그 이상의 부분-용량으로 투여될 수 있다.

“치료”에는 예방, 치료, 교정이 포함된다.

이런 치료를 받은 환자는 영장류, 특히, 인간과 다른 포유동물, 예를 들면, 말, 소, 돼지, 양 및 전반적인 가축과 애완동물을 비롯한 임의의 동물이다.

본 발명의 화합물은 제약학적으로 허용되는 담체와 혼합물로 투여될 수 있고, 다른 약제, 예를 들면, 도파민 전구물질, 도파민성 약제, 도파민성과 항-콜린성 약제, 항-콜린성 약제, 도파민 항진제, MAO-B(모노아민 산화효소 B) 저해물질, COMT(카테콜 O-메틸전이효소) 저해물질, 근육 이완제, 진정제, 항경련제, 도파민 재흡수 저해물질, 도파민 차단제, β-차단제, 탄산 탈수효소 저해물질, 마취제, GABA 약제, 또는 알파 길항제와 함께 투여될 수도 있다. 따라서, 연속 요법에는 첫 투여의 치료 효과가 완전히 소멸되기 이전에 후속 투여를 실시하는 방식으로 활성 화합물의 순차적, 동시, 개별 투여가 포함된다.

본 발명의 화합물은 단독 투여될 수도 있지만, 제약학적 조성물로 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 DAT--5HT2 길항제는 인간이나 가축에 이용하기 편의한 방식으로 투여에 맞게 조제된다.

따라서, 본 발명의 다른 측면은 한가지이상의 제약학적으로 허용되는 담체(첨가제) 및/또는 희석제와 함께, 한가지이상의 앞서 기술된 화합물의 치료요법적 효과량을 함유하는 제약학적으로 허용되는 화합물을 제시한다. 아래에 기술된 바와 같이, 본 발명의 제약학적 조성물은 아래에 적합되는 형태를 비롯한 고형 또는 액상 형태로 투여에 맞게 제조될 수 있다: (1) 예로써, 혀로 투여되는 물약(수성이나 비-수성 용액 또는 현탁액), 정제, 거환, 분말, 과립, 페이스트로서 경구 투여; (2) 예로써 무균 용액이나 현탁액으로서 피하, 근육내 또는 정맥내 주사로 비경구 투여; (3) 예로써 피부에 도포되는 크림, 연고 또는 스프레이로서 국소 도포; 또는 (4) 예로써 페서리, 크림 또는 거품으로서 질내 또는 직장내 투여. 하지만, 특정 구체예에서 본 발명의 화합물은 무균수에서 단순히 용해되거나 현탁될 수 있다.

본 명세서에서, “제약학적으로 허용되는 담체”는 본 발명의 조절인자를 한 기관이나 신체 일부에서 다른 기관이나 신체 일부로 수송하거나 전달하는데 관여하는 제약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 운반제, 예를 들면, 액상이나 고형 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각 담체는 조성물의 다른 성분과 양립하고 환자에게 유해하지 않다는 점에서 “허용가능”해야 한다. 제약학적으로 허용되는 담체로 기능할 수 있는 물질의 일부 실례는 아래와 같다: (1) 락토오스, 글루코오스, 수크로오스와 같은 당; (2) 옥수수 전분과 감자 전분과 같은 전분; (3) 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스와 이의 유도체; (4) 분말 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 완충액과 좌약 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩기름, 면실기름, 해바라기기름, 참기름, 올리브기름, 옥수수기름, 콩기름과 같은 기름; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 솔비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레이트와 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 아가; (14) 수산화마그네슘과 수산화알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열원-없는 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충액; (21) 제약학적 조성물에 이용되는 다른 적합한 비-독성 물질.

앞서 밝힌 바와 같이, 본 발명에 따른 DAT--5HT2 길항제의 특정 구체예는 염기성 기능기, 예를 들면, 아미노 또는 알킬아미노를 보유하고, 따라서 제약학적으로 허용되는 산과 제약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이런 측면에서 “제약학적으로 허용되는 염”은 본 발명에 따른 화합물의 상대적으로 비-독성의 무기와 유기 산 부가염을 의미한다. 이들 염은 본 발명에 따른 화합물의 최종 분리와 정제동안 in situ로 만들거나, 또는 적합한 유기나 무기산과 유리 염기 형태의 본 발명의 정제된 화합물을 개별적으로 반응시키고 이렇게 생성된 염을 분리함으로써 만들 수 있다. 대표적인 염에는 2-하이드록시에탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 3-페닐프로피오네이트, 아세테이트, 디페이트, 알지네이트, 암소네이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 부티레이트, 칼슘 이데테이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 캄실레이트, 카보네이트, 시트레이트, 클라불라리에이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 글리콜릴알사닐레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사플루오르포스페이트, 헥사노에이트, 헥실레소시네이트, 하이드랄바민, 하이드로브로마이드, 염산염, 하이드로요오드화물, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 라우릴설포네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 나프틸레이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 포스페이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 설포살리쿨레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 트리에티오디드, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다(참조: Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19).

특정 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물의 제약학적으로 허용되는 염에는 예로써, 비-독성 유기나 무기 산으로부터 이들 화합물의 통상적인 비독성 염이 포함된다. 가령, 이런 통상적인 비독성 염에는 무기산으로부터 유래된 염, 예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 신남산, 글루콘산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등; 유기산으로부터 유래된 염, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 구연산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리사이클산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이소티온산 등이 포함된다.

다른 경우에, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 산성 기능기를 보유하고, 따라서 제약학적으로 허용되는 염기와 제약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이들 경우에, “제약학적으로 허용되는 염”은 본 발명에 따른 화합물의 상대적으로 비-독성의 무기와 유기 염기 부가염을 의미한다. 유사하게, 이들 염은 본 발명에 따른 화합물의 최종 분리와 정제동안 in situ로 만들거나, 또는 적합한 염기, 예를 들면, 제약학적으로 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 암모니아, 또는 제약학적으로 허용되는 유기 일차, 이차 또는 삼차 아민과 유리 산 형태의 본 발명의 정제된 화합물을 개별적으로 반응시킴으로써 만들 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토류 금속 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등이다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이다(참조: Berge et al., supra).

적심제, 유화제, 윤활제(가령, 나트륨 라우릴 설페이트와 마그네슘 스테아레이트), 착색제, 방출제, 코팅제, 감미료, 향료와 방향제, 보존제, 항산화제 역시 조성물 내에 포함될 수 있다.

제약학적으로 허용되는 항산화제의 실례는 아래와 같다: (1) 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 나트륨 비설페이트, 나트륨 메타비설피트, 나트륨 설피트 등과 같은 수용성 항산화제; (2) 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등과 같은 지용성 항산화제; (3) 구연산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등과 같은 금속 킬레이트제.

본 발명의 조성물은 구강, 비강, 국소(협측과 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합하다. 이들 조성물은 약학 분야에 공지된 방법으로 단위 제형으로 만들 수 있다. 단일 제형을 만들기 위하여 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료 대상 및 특정 투여 방식에 따라 달라진다. 단일 제형을 만들기 위하여 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로, 치료 효과를 유도하는 화합물의 양이다. 일반적으로, 이러한 양은 대략 1% 내지 99%, 바람직하게는, 대략 5% 내지 70%, 가장 바람직하게는, 대략 10% 내지 30%의 활성 성분이다.

이들 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물을 담체 및 선택적으로, 하나 이상의 보조 성분과 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 이들 조성물은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 미세하게 갈라진 고형 담체 또는 둘 모두와 균일하게 친밀하게 결합시키고, 필요한 경우 산물을 성형함으로써 제조된다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 캡슐, 까세(cachet), 알약, 정제, 마름모꼴 정제(풍미 기부, 일반적으로 수크로오스와 아카시아 또는 트래거캔스를 이용), 분말, 과립의 형태; 수성이나 비-수성 액체에서 용액 또는 현탁액; 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼; 엘릭시르 또는 시럽; 파스틸라(불활성 기부, 예를 들면, 젤라틴과 글리신, 또는 수크로오스와 아카시아 이용) 및/또는 구강청정제 등으로 투여되며, 이들 각각은 본 발명에 따른 화합물의 미리 결정된 양을 활성 성분으로 함유한다. 본 발명의 화합물은 거환, 연약 또는 페이스트로 투여될 수도 있다.

경구 투여를 위한 본 발명의 고형 제형(캡슐, 정제, 알약, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 활성 성분은 한가지이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 구연산나트륨이나 인산이칼슘 및/또는 다음 중에서 임의의 한가지: (1) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 규산과 같은 충전제나 증량제; (2) 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스, 아카시아와 같은 결합제; (3) 글리세롤과 같은 습윤제; (4) 아가-아가, 탄산칼슘, 감자나 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 탄산나트륨과 같은 붕해제; (5) 파라핀과 같은 용해 지연제; (7) 세틸 알코올과 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 적심제; (8) 카올린과 벤토나이트 점토와 같은 흡수제; (9) 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 이들의 혼합물과 같은 윤활제; (10) 착색제와 혼합된다. 캡슐, 정제, 알약의 경우에, 제약학적 조성물은 완충제를 추가로 함유한다. 유사한 유형의 고형 조성물은 락토오스나 유당과 같은 부형제, 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등을 이용한 연성과 경성 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 이용될 수도 있다.

정제는 선택적으로 한가지이상의 보조 성분과 함께, 압착 또는 성형(molding)으로 만들 수 있다. 압착된 정제는 결합제(가령, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(가령, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 교차-결합된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 표면-활성이나 분산제를 이용하여 만들 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액상 희석제로 축축해진 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기계 내에서 성형함으로써 만들 수 있다.

정제, 또는 본 발명에 따른 제약학적 조성물의 다른 고형 제형, 예를 들면, 당의정, 캡슐, 알약, 과립은 코팅과 외피, 예를 들면, 장용 코팅 및 약물-제조 분야에 공지된 다른 코팅으로 선택적으로 달성하거나 만들 수 있다. 또한, 이들은 예로써, 원하는 방출 프로필을 제공하는 다양한 비율의 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 다른 중합체 기질, 리포좀 및/또는 미소구를 이용하여, 활성 성분의 서방을 제공하도록 조제될 수 있다. 이들은 예로써, 박테리아-유지 필터를 통한 여과로 멸균하거나, 또는 이용하기 직전에 무균수 또는 다른 무균 주사가능 매체에 용해될 수 있는 무균 고형 조성물 형태에 살균제를 혼합함으로써 멸균할 수 있다. 또한, 이들 조성물은 불투명화제를 선택적으로 함유하고, 선택적으로 지연된 방식으로 위장관의 특정 부위에만 활성 성분을 방출할 수 있다. 이용될 수 있는 포매 조성물의 실례는 중합성 물질과 왁스이다. 활성 성분은 한가지이상의 앞서 기술된 부형제로 마이크로-캡슐화된 형태로 존재할 수도 있다.

본 발명에 따른 화합물의 경구 투여용 액상 제형에는 제약학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 등이 포함된다. 활성 성분 이외에, 액상 제형은 당분야에 이용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물이나 다른 용매; 용해제, 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 기름(특히, 면실기름, 땅콩기름, 옥수수기름, 배아기름, 올리브기름, 피마자기름, 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르; 이들의 혼합물을 함유한다.

불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 적심제, 유화제와 현탁제, 감미료, 향료, 착색제, 방향제, 보존제와 같은 어쥬번트를 함유할 수도 있다.

현탁액은 활성 화합물 이외에, 현탁제, 예를 들면, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨과 소르비탄 에스테르, 미세결정 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가, 트래거캔스, 또는 이들의 혼합물을 함유한다.

본 발명에 따른 제약학적 조성물의 직장이나 질 투여용 제제는 좌약 형태로 제공되고, 본 발명의 한가지이상의 화합물을 한가지이상의 적절한 무자극 부형제나 담체, 예를 들면, 코코아 완충액, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트와 혼합하여 제조할 수 있는데, 이는 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이고, 따라서 직장이나 질강에서 녹아 활성 DAT--5HT2 길항제를 방출한다.

질 투여에 적합한 본 발명의 제제에는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 거품, 또는 당분야에 공지된 담체를 함유하는 스프레이 제제가 포함된다.

본 발명에 따른 화합물의 국소 또는 경피 투여용 제형에는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치, 흡입제가 포함된다. 활성 화합물은 무균 조건하에 제약학적으로 허용되는 담체, 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합된다.

연고, 페이스트, 크림, 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에, 부형제, 예를 들면, 동물과 식물 지방, 기름, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석, 아연 옥사이드, 또는 이들의 혼합물을 함유한다.

분말과 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에, 부형제, 예를 들면, 락토오스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘, 폴리아마이드 분말, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상의 추진제, 예를 들면, 클로로플루오르탄화수소 및 치환되지 않은 휘발성 탄화수소, 예를 들면, 부탄과 프로판을 더욱 함유할 수 있다.

특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 경피 패치의 일부로서 조제된다. 경피 패치는 본 발명에 따른 화합물의 통제된 전달을 신체에 제공하는 부가적인 이점을 갖는다. 이런 제형은 DAT--5HT2 길항제를 적절한 매체 내에 용해시키거나 분산시켜 만들 수 있다. 또한, 흡수 강화제를 이용하여 피부를 통한 DAT--5HT2 길항제의 유동을 증가시킬 수 있다. 이런 유동 속도는 속도 조절 막을 제공하거나, 또는 상기 화합물을 중합체 기질이나 겔 내에 분산시켜 조절할 수 있다.

본 발명의 화합물의 “유리 염기 형태”는 화합물이 산과 복합되지 않은 형태, 예를 들면, 암모늄염이 아닌 형태에 관계한다. 이런 형태는 패치 내에 통합될 수 있다. DAT--5HT2 길항제는 예로써, 패치의 약제-보유 매트릭스의 요소와 복합되기 때문에, DAT--5HT2 길항제가 패치에 의해 실질적으로 보유되는 경우에, 반드시 유리 염기 형태일 필요는 없다.

적절하게는, 패치는 약제-불침투성 뒷면 층을 포함한다. 경피 패치 또는 약용 패치에 이용되는 약제-불침투성 뒷면 층의 적절한 실례는 폴리올레핀, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 염화물, 폴리비닐리덴 염화물, 폴리아마이드, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체(EVA), 에틸렌-에틸아크릴레이트 공중합체(EEA), 비닐 아세테이트-비닐 염화물 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 셀룰로오스의 필름이나 시트; 이들의 금속 증기 증착된 필름이나 시트; 고무 필름이나 시트; 확장된 합성수지 필름이나 시트; 부직포(non-woven fabric); 천; 편성물(knitted fabric); 종이; 포일 등이다. 바람직한 약제-불침투성 탄성 뒷면 물질은 폴리에틸렌 테레플리탈레이트(PET), 폴리우레탄, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체(EVA), 가소화된 폴리비닐염화물, 직물(woven fabric)과 부직포에서 선택된다. 특히, 부직포 폴리에틸렌 테레플리탈레이트(PET)가 바람직하다. 다른 뒷면은 당업자에게 명백할 것이다.

본 발명의 바람직한 접착제에서, “블록 공중합체”는 2개 이상의 화학적으로 상이한 중합체 구조로 구성되고 단부가 서로 연결된 거대분자를 의미한다(Block Copolymers: Overview and Critical Survey, Noshay and McGrath, 1977). 이들 상이한 중합체 구조, 구역 또는 분절은 블록 공중합체의 “블록”을 나타낸다. 이들 블록은 일반적으로, A-B 구조, A-B-A 구조, 또는 복수-블록-(A-B)_n-시스템(여기서, A와 B는 블록 공중합체의 화학적으로 상이한 중합체 분절이다)으로 정렬된다. 특히, A와 B 중에서 하나가 아크릴-형 중합체 단위인 경우에, A-B-A 구조의 블록 공중합체가 일반적으로 바람직하다. 본 발명은 3개 이상의 상이한 블록, 예를 들면, A-B-C 블록 공중합체를 보유하는 블록 공중합체의 이용에도 적용될 수 있다. 하지만, 편의를 위하여, 블록 공중합체에 대한 이후의 참조는 A와 B 하위-단위만 존재하는 것으로 가정하지만, 이런 참조는 달리 명시하지 않는 경우에, 2개 이상의 상이한 하위-단위를 보유하는 블록 공중합체 역시 포괄한다.

블록 공중합체의 특성은 A와 B 블록의 특성에 의해 거의 결정된다. 블록 공중합체는 통상적으로, ‘경성(soft)’과 ‘연성(hard)’ 분절을 모두 보유한다. ‘경성’ 분절은 실온보다 높은 유리 전이 온도(glass transition temperature, Tg) 및/또는 용융 온도(Tm)를 보유하는 중합체인 반면, ‘연성’ 분절은 실온보다 낮은 Tg(및 아마도, Tm)을 보유하는 중합체이다. 이들 상이한 분절은 블록 공중합체에 상이한 특성을 부여하는 것으로 생각된다. 특정 이론에 한정됨 없이, 개별 블록 공중합체 단위의 경성 분절의 결합은 블록 공중합체 내에서 물리적 가교-연결을 유도하고, 따라서 블록 공중합체의 점착성을 촉진하는 것으로 생각된다. 특히 적절하게는, 블록 공중합체의 경성 분절이 이와 같은 물리적인 친밀한 결합을 형성한다.

적절하게는, 본 발명에 유용한 블록 공중합체는 아크릴성 블록 공중합체이다. 아크릴성 블록 공중합체에서, 블록 공중합체의 블록 중에서 적어도 하나는 아크릴성 산성 중합체 또는 아크릴성 산성 유도체의 중합체이다. 이러한 중합체는 1회 반복된 모노머 종류로 구성된다. 하지만, 블록 자체가 공중합체가 되도록 모노머 종류의 혼합물이 각 블록을 형성하는데 이용될 수도 있다. 상이한 모노머의 조합의 이용은 생성되는 블록 공중합체의 다양한 본성에 영향을 줄 수 있다. 특히, 이용된 모노머의 비율 또는 본성에서 변화가 부착, 점착, 응집과 같은 특성의 조절을 가능하게 하기 때문에, 블록 공중합체의 연성 분절을 하나이상의 모노머 종류로 구성하는 것이 일반적으로 바람직하다.

알킬 아크릴레이트와 알킬 메타크릴레이트를 중합시켜 블록 공중합체의 연성 부분을 형성하는 것이 바람직하다. 알킬 아크릴레이트와 알킬 메타크릴레이트는 점착과 응집 특성을 제공하는 것으로 생각된다. 적합한 알킬 아크릴레이트와 알킬 메타크릴레이트에는 n-부틸 아크릴레이트, n-부틸 메타크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 2-에틸부틸 아크릴레이트, 이소옥틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 데실 아크릴레이트, 데실 메타크릴레이트, 도데실 아크릴레이트, 도데실 메타크릴레이트, 트리데실아크릴레이트, 트리데실 메타크릴레이트가 포함되긴 하지만, 다른 적합한 아크릴레이트와 메타크릴레이트가 당업자에게 명백할 것이다. 적절하게는, 아크릴성 블록 공중합체는 중량으로 적어도 50%의 알킬 아크릴레이트 또는 알킬 메타크릴레이트(공)중합체를 포함한다.

연성 분절의 성분에서 변화는 연성 분절의 가교-연결과 관련된 본질적인 특성에는 변화가 없긴 하지만, 블록 공중합체의 전체적인 특성에 영향을 준다. 가령, 거의 동등한 비율로, 부틸 아크릴레이트 및/또는 2-에틸헥실 아크릴레이트와 함께 디아세톤 아크릴아마이드로 본질적으로 구성되는 연성 분절은 완전하게 기능하는데, 중량으로 대략 3 : 4 : 4의 비율이 우수한 결과를 제공한다. 적절하게는, 디아세톤 아크릴아마이드 또는 다른 극성 모노머, 예를 들면, 하이드록시에틸메타크릴레이트 또는 비닐 아세테이트는 연성 분절의 모노머 혼합물의 50% w/w 정도로 존재하는데, 그 이유는 이것이 예로써, 감소된 부착을 유도할 수 있기 때문이다. 아크릴레이트 성분은 일반적으로, 더욱 자유롭게 변화되는데, 우수한 결과는 2-에틸헥실 아크릴레이트와 부틸 아크릴레이트를 함께 이용하는 경우와 개별적으로 이용하는 경우에 모두 관찰된다.

앞서 언급된 바와 같이, 다양한 모노머의 비율은 일반적으로, 거의 동등하다. 접착제의 경우에, 극성 성분은 연성 분절의 50% 이하이고, 무극성 부분은 최대 85% w/w, 바람직하게는 대략 50 내지 70% w/w이다. 상기 실례에서, 비율은 대략 72%(4+4) 무극성 : 대략 18%(3) 극성이다.

전반적으로, 이용된 무극성 모노머는 접착제에 산성을 공여하지 않는 것이 바람직하다. 적절하게는, 본 발명의 접착제는 본질적으로 중성이고, DAT--5HT2 길항제의 불필요한 변성을 피한다.

주변 환경과 화학적으로 상호작용할 가능성이 있는 지에 대하여 고려할 필요 없이 소정의 접착제 제제의 폭넓은 이용을 가능하게 하기 위하여, 활성 기능기, 특히, 활성 수소를 갖는 활성 기능기를 제한하는 것이 일반적으로 바람직하다. 따라서, 반하는 요구가 없는 경우에, 전체적으로 화학적으로 불활성인 접착제가 바람직하다.

앞서 논의된 바와 같이, 블록 공중합체의 경성 부분으로서 이용하기 적합한 중합체는 실온 이상의 유리 전이 온도를 보유한다. 경성 분절 중합체를 형성하는데 이용하기 적합한 모노머에는 스티렌, x-메틸스티렌, 메틸 메타크릴레이트, 비닐 피롤리돈이 포함되긴 하지만, 다른 적합한 모노머가 당업자에게 명백할 것이다. 스티렌과 폴리메틸메타크릴레이트는 블록 공중합체의 경성 분절의 형성에 이용하기 적합한 것으로 밝혀졌다. 적절하게는, 블록 공중합체의 경성 부분은 전체 블록 공중합체의 3-30%, 특히 바람직하게는, 5-15% w/w를 형성한다.

이러한 블록 공중합체는 연성 부분이 일정한 수준의 화학적 가교-연결을 보유한다는 점에서 더욱 특성화된다. 이런 가교-연결은 임의의 적합한 가교-연결제에 의해 달성된다. 특히, 가교-연결제는 중합화 동안 연성 분절 내로의 통합에 적합한 모노머 형태가 바람직하다. 적절하게는, 가교-연결제는 모노머 분자당 2개 이상의 방사상으로 중합화가능 기, 예를 들면, 비닐 기를 보유하는데, 적어도 하나는 최초 중합화 동안 변화 없이 유지되고, 따라서 생성된 블록 공중합체의 가교-연결을 가능하게 한다.

본 발명에 이용하기 적합한 가교-연결제에는 디비닐벤젠, 메틸렌 비스-아크릴아마이드, 에틸렌 글리콜 디(메트)아크릴레이트, 에틸렌글리콜 테트라(메트)아크릴레이트, 프로필렌 글리콜 디(메트)아크릴레이트, 부틸렌 글리콜디(메트)아크릴레이트, 또는 트리메틸올프로판 트리(메트)아크릴레이트가 포함되긴 하지만, 다른 적합한 가교-연결제가 당업자에게 명백할 것이다. 바람직한 가교-연결제는 테트라에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트이다. 적절하게는, 가교-연결제는 중량으로, 블록 공중합체의 대략 0.01 - 0.6%, 특히 바람직하게는, 0.1 - 0.4%를 구성한다.

모노머 구성요소로부터 블록 공중합체의 생산을 위한 방법은 널리 공지되어 있다. 본 발명의 블록 공중합체 부분은 임의의 적절한 방법, 예를 들면, 단계 성장(step growth), 음이온, 양이온 및 유리 라디칼 방법(Block Copolymers, supra)에 의해 생산된다. 유리 라디칼 방법은 일반적으로, 다른 방법, 예를 들면, 음이온 중합화보다 선호되는데, 그 이유는 용매와 모노머는 정제할 필요가 없기 때문이다.

중합화의 적절한 개시인자에는 분자당 하나이상의 과산화물 모이어티(peroxide moiety)를 보유하는 중합성 과산화물이 포함된다. 적절한 개시인자가 일단 선택되면, 반응 조건의 적절한 선택은 당업자의 능력 범위 내에 속한다. 적절하게는, 개시인자는 중량으로, 블록 공중합체의 0.005 - 0.1%, 특히 바람직하게는, 0.01 - 0.05%의 양으로 이용되긴 하지만, 선택되는 양은 당업자의 능력 범위 내에 속한다. 특히, 이러한 양은 혼합물의 즉각적인 겔화를 유발할 만큼 높지 않아야 하고, 중합화를 지연시키고 과량의 모노머를 잔류시킬 만큼 낮지 않아야 한다. 잔류 모노머의 바람직한 수준은 2000 ppm 미만이다.

또한, 개시인자의 양은 개시인자 자체 및 이들 모노머의 본성과 같은 인자에 따라, 상당히 변한다.

블록 공중합체는 접착제이고, 바람직하게는, 압력 감음성(pressure sensitive) 접착제이다. 압력 감응성 접착제는 손 누름(hand pressure)에 의해 표면에 적용될 수 있고, 열, 물 또는 용매에 의한 활성화를 요하지 않는다. 따라서, 이들은 본 발명에 사용하기 특히 적합하다.

이들 블록 공중합체는 점착 부여제(tackifier) 없이 이용될 수 있고, 따라서 특히 유익하다. 하지만, 이들 블록 공중합체는 필요하거나 요구되는 경우에 향상된 점착을 제공하기 위하여, 점착 부여제와 병용될 수도 있다. 적절한 점착 부여제는 널리 공지되어 있고, 당업자에게 명백할 것이다.

특정 이론에 한정됨 없이, 경성 부분 사이에서 전체적으로 소수성 상호작용 또는 물리적 가교-연결과 결합된, 공중합체의 연성 부분 사이에서 화학적 가교-연결의 조합은 “매트릭스-유사” 구조를 결과한다. 경성 분절의 물리적 가교-연결만을 보유하는 공중합체는 이런 매트릭스를 형성할 수 있는 능력이 부족하다. 블록 공중합체의 양쪽 형태의 가교-연결의 조합은 우수한 내부 강도(점착) 및 높은 약제 저장 능력을 제공한다.

더욱 구체적으로, 연성 분절은 결합하여 “섬” 또는 중심점(node)을 형성하는데, 연성 분절은 이들 중심점으로부터 및 이들 사이에 방사상으로 퍼진다. 연성 분절이 가교-연결되는 이들 섬 사이의 “바다”에서 정의된 물리적 구조가 존재하고, 따라서 연성 분절의 광범위한 섞임(intermingling)이 필요하지 않다. 이는 전체 블록 공중합체의 더욱 큰 점착을 유도하고, 이와 동시에, 짧아진 연성 분절 길이를 가능하게 하고 이들 섬 사이에 여전히 상당한 거리를 유지시켜 우수한 약제 저장 능력을 가능하게 한다.

적절하게는, 블록 공중합체는 용매가 제거되면서 가교-연결되고, 따라서, 가교-연결은 코팅이후 발생하도록 시간 설정될 수 있는데, 이러한 방법이 선호된다.

따라서, 블록 공중합체가 표면 상에 쉽게 코팅될 수 있을 뿐만 아니라 코팅 이전에 일정한 기간 동안 완전 용액이 저장될 수 있다. 따라서, 패치의 제조 공정에서, 이러한 공정은 가급적, 용액 내에서 각 연성 분절의 모노머 구성요소를 중합시키고, 생성된 각 용액에 경성 분절의 구성요소를 추가하고, 생성된 혼합물을 중합시키고, 이후 예로써, 증발에 의한 임의의 용매 또는 용매 시스템의 제거로 가교-연결시키는 단계를 포함한다. 용액을 일정한 기간 동안 저장하는 경우에, 중합체가 침전되지 않도록 하는 것이 필요한데, 이는 공지된 수단, 예를 들면, 현탁제 또는 교반에 의해 달성될 수 있다. 용매가 증발될 때까지 실질적인 가교-연결이 진행되지 않는 유형의 중합체를 선택하는 것이 필요할 수도 있다.

전반적으로, 접착제는 예로써, 접착성 물질 내로 통합되는 임의의 약제와의 원치않는 반응/상호작용을 피하기 위하여, 활성 수소를 갖는 기능기를 최소한으로 보유하는 것이 바람직하다. 이는 바람직한 한정에 불과하고, 접착제는 개별적인 요구에 적합하도록 당업자에 의해 맞춤될 수 있다. 경성 분절을 형성하는데 이용하기 적합한 모노머에는 스티렌, 메틸스티렌, 메틸 메타크릴레이트, 비닐 피롤리돈이 포함되고, 이러한 경성 분절의 바람직한 비율은 5 내지 15% w/w이다. 특히, WO 99/02141의 화합물을 이용하는 것이 바람직한데, 그 이유는 상기 화합물이 약제의 30% 이상을 이런 시스템 내로 적하하는 것이 가능하기 때문이다.

따라서, 본 발명의 패치에서, 필요한 약제의 양을 산정하고, 당업자가 용이하게 산정할 수 있는 환자 체중에 따른 소정의 약제 적하(drug loading)로 적절한 패치 크기를 결정하는 것이 일반적으로 가능하다.

특정 구체예에서, 소량의 가소제(plasticizer), 예를 들면, 이소프로필 미리스테이트(IPM)가 통합된다. 이는 DAT--5HT2 길항제를 용해시키는데 도움을 줄 뿐만 아니라 접착제가 피부 상에서 덜 거칠어지도록 하는 이점을 갖는다. 중량으로, 2 내지 25%의 수준이 일반적으로 유용하고, 3 내지 20%의 수준이 바람직하고, 5 내지 15%의 수준이 더욱 바람직하고, 대략 10%가 가장 바람직하다. 다른 가소제 역시 이용될 수 있는데, 적합한 가소제는 당업자에게 명백할 것이다.

가소제는 일반적으로, 접착성 중합체 내로 도입되는 유성 물질의 형태를 취한다. 이런 유성 물질의 도입의 효과는 접착제의 물리적 구조를 부드럽게 하고, 이와 동시에, 접착제와 피부 사이의 계면에서 작용하여 접착제를 다소간 약화시키고 박피를 감소시키는데 도움을 준다.

유리 염기 오일은 친수성 용매, 특히, 물과 유기 용매의 존재에서, 본 발명의 화합물의 염 또는 다른 적절한 염을 적절한 염기로 염기화시킴으로써 획득된다. 가령, 물과 에틸 아세테이트는 거의 동등한 비율에서 완전하게 기능하고, 암모니아가 염기화제(basifying agent)로서 기능한다. 물을 제거하고, 생성된 제조물은 추가의 물 또는 다른 수성 제조물로 세척하고, 이후 상기 제조물은 예로써, 에틸 아세테이트를 제거한 이후, 에테르로 적절히 추출한다. 이러한 제조물은 특히, 완결이후 불활성 대기 하에 유지하는 것이 바람직하다.

본 발명의 패치는 정해진 용량을 종결시키기 원하는 경우에 임의의 시점에서 환자로부터 제거될 수 있긴 하지만, 이는 부분적으로 방출된 패치의 잠재적 약물 남용의 기회를 제공하는 불이익을 유발할 수 있다. 본 발명의 화합물의 남용은 극히 바람직하지 않다.

특정 구체예에서, 적용이후 대략 8시 시점 까지 본 발명의 화합물의 대부분을 전달하고, 또한 24시간 동안 이를 전달하도록 맞춤된 패치를 이용하는 것이 유익한데, 상기 패치는 부착 상태로 유지되고 약제 수준이 현저하게 감소될 수 있다.

유익하게는, 약제 전달 프로필(drug delivery profile)은 일차 동역학을 나타내고, 따라서, 약제의 대부분은 하루 중에서 주요 시간 동안 전달되고, 환자가 패치를 떼어내는 것을 잊는다 하더라도 약제의 양이 하루의 종결 시점에 고갈되어 급격하게 감소한다.

본 발명의 패치는 경피 패치의 제조를 위한 당분야에 공지된 임의의 적합한 방식으로 구성될 수 있다. 이들 패치는 단순하게, 접착제, 약제, 뒷면(backing)을 포함하거나, 또는 패치의 측면으로부터 외부로 약제의 유출을 예방하는 테두리(edging)를 보유하는 것과 같이 더욱 복잡할 수도 있다. 패치는 또한, 복수-층일 수도 있다.

안과용 제제, 눈 연고, 분말, 용액 역시 본 발명의 범주에 속한다.

비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약학적 조성물은 한가지이상의 제약학적으로 허용되는 무균 등장성 수성이나 비수성 용액, 분산액, 현탁액이나 에멀젼, 또는 이용 직전에 무균 주사가능 용액이나 분산액으로 재구성될 수 있는 무균 분말과 함께, 본 발명의 한가지이상의 화합물을 함유하고, 항산화제, 완충제, 제균제, 이런 조성물을 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용매, 또는 현탁제나 점증제를 더욱 함유한다.

본 발명의 제약학적 조성물에 이용하기 적합한 수성과 비수성 담체의 실례는 물, 에탄올, 폴리올(가령, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등)과 이들의 적절한 혼합물, 식물 기름(가령, 올리브 기름), 주사가능 유기 에스테르(가령, 에틸 올레이트) 등이다. 적절한 유동성은 예로써, 레시틴과 같은 코팅 물질을 이용하거나, 분산액의 경우에 원하는 입자 크기를 유지하거나, 또는 계면활성제를 이용함으로써 유지할 수 있다.

이들 조성물은 보존제, 적심제, 유화제, 분산제와 같은 어쥬번트를 함유할 수도 있다. 미생물의 작용 예방은 항생제와 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시켜 담보할 수 있다. 또한, 조성물 내로 등장제, 예를 들면, 당, 염화나트륨 등을 포함시키는 것이 바람직하다. 이에 더하여, 주사가능 제형의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트와 젤라틴을 포함시켜 달성할 수 있다.

일부 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약제의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 수용성이 불량한 결정성이나 무정형성 물질의 액상 현탁액을 이용하여 달성할 수 있다. 약제의 흡수 속도는 이의 분해 속도에 좌우되고, 이러한 분해 속도는 결정 크기와 결정 형태에 좌우된다. 대안으로, 비경구 투여된 제형의 지연된 흡수는 약제를 기름 운반제 내에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다.

주사가능 저장소 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체 내에서 본 발명에 따른 화합물의 마이크로캡슐 기질을 형성함으로써 만든다. 약물 방출 속도는 약물 대 중합체의 비율 및 이용된 특정 중합체의 특성에 따라, 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 실례는 폴리(오르토에스테르)와 폴리(무수물)이다. 또한, 주사가능 저장소 제제는 신체 조직과 양립하는 리포좀 또는 마이크로에멀젼 내에 약물을 피포함으로써 만든다.

본 발명의 화합물은 사람과 동물에 조제약으로서 투여되는 경우에, 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 예로써, 0.1 내지 99.5%(더욱 바람직하게는, 0.5 내지 90%)의 활성 성분을 함유하는 제약학적 조성물로 제공될 수 있다.

전반적으로 기술된 본 발명은 아래의 실시예를 참조하면 더욱 용이하게 이해되는데, 이들 실시예는 본 발명의 특정 측면과 구체예의 예시를 목적으로 하고, 본 발명을 한정하지 않는다.

실시예 1: 2가지 예시적인 DAT--5HT2 길항제의 시험관내 프로필

2가지 예시적인 DAT--5HT2 길항제, CNS-30,100과 CNS-31,100의 시험관내 저해 프로필은 표준 측정법을 이용하여 그들의 개별 IC₅₀을 측정함으로써 결정하였다.

DAT의 IC₅₀을 측정하기 위한 전형적인 재흡수 측정검사에서, 상기 검사는 0.1% D-글루코오스, 1 mM 아스코르브산, 1 mM 트로폴론(tropolone)[카테콜-O-메틸전이효소(EC 2.1.1.6)-저해물질], 10 μM 파르길린(모노아민 산화효소-B 저해물질)로 보충된 Krebs-Ringer-HEPES(KRH) 완충액(125 mM NaCl, 4.8 mM KCl, 1.2 mM MgSO₄, 1.2 mM KH₂PO₄, 1.3 mM CaCl₂, 25 mM HEPES, pH 7.4)에서 실온에서 수행한다. 이러한 측정에 앞서, DAT를 발현하는 세포는 KRH로 1회 세척하고 5분간 평형화시켰다. 이들 세포는 24-웰 평판에서 검사하고 삼중수소화된 아민과 함께 2-5분간 배양하였다. 수송되지 않은 저해물질은 5분간 미리 배양하고, 상기 삼중수소화된 기질과 함께 기질을 적용하였다. 재흡수 측정검사는 차가운 KRH의 2회 세척으로 종결시키고, 축적된 방사능은 0.2% SDS와 0.1 N NaOH 내에서 세포를 용해시키고 액체 신틸레이션 분석기(Liquid Scintillation Analyzer) 1900 TR(Packard, Meriden, CT)에서 계산함으로써 찾아낸다. 비특이적인 재흡수는 10 μM GBR12909(hDAT의 경우) 의 존재에서 결정할 수 있다.

DAT-매개된 재흡수에 대한 이온 요구를 결정하는 실험은 NaCl을 LiCl 또는 콜린 Cl로 치환(나트륨-의존성)하고, 또는 NaCl과 KCl을 D-글루코네이트로 치환하고 CaCl₂를 Ca(NO₃)₂로 치환(염화물 의존성)하여 KRH 완충액에서 수행한다. 세포는 이러한 검사에 앞서, 나트륨- 또는 염화물-없는 KRH로 2회 세척한다(각 세척 단계는 적어도 5분). 모든 수송체 측정검사에서, 배양 기간과 기질 농도는 재흡수가 일차 속도 동역학(first-order rate kinetics)을 따르도록 선택된다.

안정적인 형질감염된 DAT-세포에서 아민 재흡수에 대한 V_max 수치는 실험당 적어도 2가지 아민에 대한 병렬 측정검사에서 측정하고 상대적인 수치로서 표시한다.

유사하게, 5-HT-2A/C 수용체에 대한 IC₅₀은 표지된 5-HT를 이용한 표준 재흡수 측정검사를 이용하여 측정할 수 있다(참조: Rudolph et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 287(1): 389-94, 1998). 간단히 말하면, 5HT 재흡수의 시간 과정은 Ca⁺⁺ 없이 2 ㎖의 RBS를 포함하고 [³H]5HT(38 nM)가 추가되는 용기 내에서 상이한 기간에서 각 세포/조직을 상기 수용체와 함께 배양함으로써 결정할 수 있다. 5HT 재흡수의 동역학 파라미터를 평가하기 위하여, 30-분 배양 기간 동안 예로써, 25 내지 240 nM 범위에서 여러 농도의 [³H]5HT를 이용한다. 비특이적인 재흡수를 정정하기 위하여 Na⁺-없는 매체 내에서 상응하는 배양을 수행하였다. 조직/세포에 의해 통합되지 않은 방사능은 100 ㎖의 RBS 내에서 10분간 추가 배양하여 씻어낸다. 조직/세포는 배양의 종결 시점에서 2 ㎖의 10% 과염소산에서 균질화시킨다. 생성된 현탁액은 600 x g에서 5분간 원심분리하고, 0.1 ㎖의 상층액은 방사능을 분석한다.

도 2에서는 표 형태로 전형적인 결과를 나타낸다. 구체적으로, DAT(SLC6A3)에 대한 CNS-30,100의 IC₅₀은 20 nM인 반면, 5-HT-2A/2C 수용체에 대한 이의 IC₅₀은 대략 35-60 nM이다.

CNS-31,100에서도 유사한 결과가 획득되었는데, 여기서 DAT에 대한 IC₅₀은 대략 75 nM인 반면, 5-HT-2A/2C 수용체에 대한 IC₅₀은 대략 25-75 nM이다.

이들 데이터는 본 발명의 DAT--5HT2 길항제가 의도된 표적, DAT와 5HT2 수용체를 모두 저해한다는 것을 입증한다.

실시예 2: 여러 예시적인 DAT--5HT2 길항제의 생체내 효능

본 발명의 DAT--5HT2 길항제의 생체내 효능은 쥐를 이용한 강요된 수영 검사 표준 모형(standard forced swim test model)으로 측정할 수 있다.

전형적인 강요된 수영 검사는 Porsolt et al., Nature 266: 730-732, 1977; Porsolt et al., in Psychopharmacology, Olivier, Mos, Slangen (eds) Birkhauser Verlag, Basel, pp. 137-159, 1991에서 기술된다. 간단히 말하면, 생쥐(또는 쥐)는 탈출구가 없는 실린더 내에서 수영하도록 강요되는 경우에, 특징적인 부동 자세(immobile posture)를 취하고 부유(floating) 상태를 유지하기 위하여 필요한 최 소한의 움직임을 제외하고 추가적인 시도를 하지 않는다. 이러한 부동성(immobility)은 일부 연구자들에 의해, 동물이 회피 상황(aversive situation)을 탈출하기 위한 노력을 중단하는 상태인 “우울성 기분”을 반영하는 것으로 간주된다(Porsolt et al., Nature 266: 730-732, 1977). 이러한 절차로 유도된 부동성은 다양한 항우울제에 의해 영향을 받고(Porsolt et al., in Psychopharmacology, Olivier, Mos, Slangen (eds) Birkhauser Verlag, Basel, pp. 137-159, 1991), 상이한 작용 기전을 갖는 항우울제(TCA, SSRI, MAOI 및 다른 비전형적 항우울제)를 감별한다는 점에서 우수한 예측 타당성(predictive validity)을 보유한다. 이러한 검사법은 강화된 부동성을 결과하는 근육-이완(벤조디아제핀) 효과와 진정(신경이완제) 효과에 민감하다(Porsolt et al., in Psychopharmacology, Olivier, Mos, Slangen (eds) Birkhauser Verlag, Basel, pp. 137-159, 1991).

전형적인 실험에서, 쥐는 23℃에서 6분간, 담수(fresh water)를 포함하는 실린더(46 x 30 ㎝) 내로 한 마리씩 배치된다. 상기 동물의 활동(또는 부동성)은 관찰자에 의해 분 단위로 측정된다.

본 발명의 DAT--5HT2 길항제를 이용하여 쥐에서 DAT와 5-HT-2A/2C 수용체를 저해하는 생체내 효능을 측정하기 위하여, 하나의 검사 저해물질(CNS-30,100 또는 CNS-31,100)을 다양한 용량(가령, 7.5와 15 ㎎/㎏)에서 동물에 i.p. 주입한다. 시부트라민, 부프로피온, 이미프라민이 대조로서 유사하게 투여된다. DAT--5HT2 길항제는 상업용 약제 시부트라민, 부프로피온, 이미프라민보다 우월하지는 않지만 동등하게 기능할 것으로 예상된다.

이 실험에는 다른 투여 경로 역시 이용될 수 있다.

실시예 3: 전형적인 DAT--5HT2 길항제의 독성 프로필

본 발명의 DAT--5HT2 길항제의 독성 프로필을 조사하기 위하여, 소규모 군(가령, 5마리 동물/군)의 실험 쥐에 다양한 용량의 개별 DAT--5HT2 길항제(가령, 30, 90, 120, 200 ㎎/㎏)를 투여하고, 관찰된 독성 효과를 기록한다.

쥐는 본 발명의 DAT--5HT2 길항제의 90-120 ㎎/㎏ 이하 용량에서, 약제 투여와 연관하여 관찰되는 현저한 증상 없이, 이러한 용량을 견뎌낼 수 있을 것으로 예상된다. 200 ㎎/㎏과 같은 더욱 높은 용량에서, 동물은 감소된 악력(grip strength) 및/또는 약한 우울증을 나타낼 수도 있다.

등가물

당업자는 통상적인 실험을 이용하여, 본 명세서에 기술된 본 발명의 특정 구체예에 대한 다수의 등가물을 확인할 수 있을 것이다. 이런 등가물은 아래의 특허청구범위에 의해 포섭된다.

앞서 언급된 모든 특허, 간행물 및 다른 참고문헌은 순전히 참조로 한다.

Claims (39)

1. 화학식 I로 대표되는 DAT--5HT2 길항제, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 대사물질 또는 프로드러그:

   화학식 I

   

   원자가와 안정도가 허용되는 경우에,

   Ar은, 각 경우에 독립적으로, 치환되거나 치환되지 않은 아릴이나 헤테로아릴 고리이고;

   Hc는 치환되거나 치환되지 않은 질소-보유 헤테로아릴 고리이고;

   X는 H 또는 OR이고;

   Y와 Z는 독립적으로, -O-, -S-, -C(-R)₂-, 또는 -N(-R)-이고;

   R은, 각 경우에 독립적으로, H 또는 저급 알킬이고;

   R₁은 하나이상의 치환기이고, 각각 독립적으로, 할로겐, 아미노, 아실아미노, 아미디노, 시아노, 니트로, 아지도, 에테르, 티오에테르, 설폭시도, -J-R₈, -J- OH, -J-저급 알킬, -J-저급 알케닐, -J-SH, -J-NH₂, 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬, 또는 이들의 보호된 형태에서 선택되고;

   R₈은, 각 경우에 독립적으로, H 또는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;

   J는, 각 경우에 독립적으로, -C(-R)₂-, -N(-R)-, -O-, -S-에서 선택되는 0-8개의 단위를 보유하는 사슬이고;

   m은 0 내지 2의 정수이고;

   n은 0 내지 2의 정수이고;

   p는 0 또는 1이고;

   q는 0 내지 2의 정수이고, 바람직하게는, 1이고,

   -Z-J-Hc은 서로 결합하여, 치환되거나 치환되지 않은 질소-보유 헤테로환 또는 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서 DAT--5HT2 길항제는 도파민 수송체(DAT) 저해 활성 및 5HT_2a 수용체 길항 활성 또는 5HT_2c 수용체 길항 활성 또는 둘 모두를 보유한다.
2. 청구항 1에 있어서, Hc는 치환되거나 치환되지 않은 5-원 고리인 것을 특징 으로 하는 DAT--5HT2 길항제.
3. 청구항 2에 있어서, Hc는 치환되거나 치환되지 않은 피롤, 이미다졸, 트리아졸 또는 피리딘인 것을 특징으로 하는 DAT--5HT2 길항제.
4. 청구항 1에 있어서, Ar은 이중환 고리 시스템이고, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족인 것을 특징으로 하는 DAT--5HT2 길항제.
5. 청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, Hc와 Ar, 치환되는 경우에, 할로겐, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 하이드록실, 알콕시, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 티올, 아미노, 이미노, 아미도, 포스포릴, 포스포네이트, 카르복실, 카르복사마이드, 실릴, 티오에테르, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 설폭사이드, 셀레노에테르, 케톤, 알데히드, 에스테르, 또는 -(CH₂)_mR₈(m은 0 내지 4의 정수)에서 선택되는 하나이상의 모이어티로 치환되는 것을 특징으로 하는 DAT--5HT2 길항제.
6. 청구항 1에 있어서, J는 각 경우에 독립적으로, -C(-R)₂-, -N(-R)-, -O-, -S-에서 선택되는 0-4개의 단위를 보유하는 사슬인 것을 특징으로 하는 DAT--5HT2 길항제.
7. 청구항 6에 있어서, J는 각 경우에 독립적으로, 치환되거나 치환되지 않은 메틸렌 또는 에틸렌인 것을 특징으로 하는 DAT--5HT2 길항제.
8. 청구항 1에 있어서, Ar에 인접한 Y는 -O- 또는 -S-, 바람직하게는, -O-인 것을 특징으로 하는 DAT--5HT2 길항제.
9. 청구항 1에 있어서, Z는 -N(-R)-인 것을 특징으로 하는 DAT--5HT2 길항제.
10. 청구항 9에 있어서, Z는 -N(H)- 또는 -N(-CH₂)-인 것을 특징으로 하는 DAT--5HT2 길항제.
11. 청구항 1에 있어서, Z는 J 및 Hc와 결합하여 질소 원자를 통하여 코어에 부착된 헤테로환 고리를 나타내는 것을 특징으로 하는 DAT--5HT2 길항제.
12. 청구항 1에 있어서, 헤테로환 고리는 치환되거나 치환되지 않은 피페리딘, 피페라진, 또는 피롤리딘 고리인 것을 특징으로 하는 DAT--5HT2 길항제.
13. 제약학적으로 허용되는 담체 내에서 조제되고 불안, 우울증 또는 정신병적 장애를 치료할 만큼 충분한 양의 청구항 1 내지 12중 어느 한 항의 DAT--5HT2 길항 제 및 환자를 치료하기 위한 제제의 용법을 설명하는 사용설명서(서면, 그림 또는 둘 모두)를 포함하는 포장된 조제약.
14. 청구항 13에 있어서, DAT--5HT2 길항제는 일일 1회 제제에 담겨 제공되는 것을 특징으로 하는 포장된 조제약.
15. 청구항 13에 있어서, 경구 투여용으로 조제되는 것을 특징으로 하는 포장된 조제약.
16. 청구항 13에 있어서, DAT--5HT2 길항제는 경피 패치로서 조제되는 것을 특징으로 하는 포장된 조제약.
17. 청구항 13에 있어서, DAT--5HT2 길항제는 적어도 4 시간 동안 상기 DAT--5HT2 길항제의 상승하는 혈청 농도를 발생시키는 상승 용량으로 제공되는 것을 특징으로 하는 포장된 조제약.
18. (i) 청구항 1 내지 12중 어느 한 항의 DAT--5HT2 길항제의 기분-안정 제제,

    (ii) 세로토닌 재흡수 저해물질, 5HT₆ 수용체 길항제, 항경련제, 노르에피네프린 재흡수 저해물질, α-아드레날린수용체 길항제, NK-3 길항제, NK-1 수용체 길 항제, PDE4 저해물질, 신경펩티드 Y5 수용체 길항제, D4 수용체 길항제, 5HT_1A 수용체 길항제, 5HT_1D 수용체 길항제, CRF 길항제, 모노아민 산화효소 저해물질, 진정최면제에서 선택되는 두 번째 약제,

    (iii) 불안, 우울증 또는 정신병적 장애로 고생하는 환자의 치료에 이용되는 포장된 조제약의 용법을 지시하는 라벨(label)을 포함하는 포장된 조제약.
19. 청구항 18에 있어서, DAT--5HT2 길항제 제제 및 두 번째 약제가 단일 제형(dosage form) 내에 혼합되는 것을 특징으로 하는 포장된 조제약.
20. 청구항 1 내지 12중 어느 한 항에 있어서, 운동 장애에 취약하거나 이런 장애로 고생하는 환자의 예방이나 치료를 위한 제약학적 조성물의 제조에 이용되는 것을 특징으로 하는 DAT--5HT2 길항제.
21. 불안, 우울증 또는 정신병적 장애를 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 12중 어느 한 항의 DAT--5HT2 길항제의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
22. 청구항 21에 있어서, 우울증으로 진단된 환자의 치료에 이용되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
23. 청구항 21에 있어서, 삽화성이나 재발성 주요 우울 장애, 감정부전 장애, 우울성 신경증, 신경성 우울증; 식욕부진, 체중 감소, 불면증과 조조 기상, 정신운동성 지연을 비롯한 멜랑콜릭(melancholic) 우울증; 증가된 식욕, 과면증, 정신운동성 초조 또는 과민성, 계절성 정서 장애, 또는 양극성 장애 또는 조울증을 비롯한 비전형적 우울증(또는 반응성 우울증)에서 선택되는 우울증의 치료에 이용되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
24. 청구항 21에 있어서, 양극성 장애, 양극성 우울증 또는 단극성 우울증으로 진단된 환자의 치료에 이용되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
25. 청구항 21에 있어서, 불안 장애로 진단된 환자의 치료에 이용되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
26. 청구항 25에 있어서, 불안 장애는 강박 장애, 공황 장애, 정신활성 물질 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 전반적 불안 장애, 불안 장애 NOS, 기질성 불안 장애에서 선택되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
27. 청구항 25에 있어서, 불안 장애는 공포증인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
28. 청구항 25에 있어서, 불안 장애는 물질-유도된 불안인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
29. 청구항 28에 있어서, 물질-유도된 불안은 알코올, 암페타민, 카페인, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 펜시클리딘, 진정제, 최면제, 불안완화제, 또는 불안 또는 불안과 우울증을 동반하는 다른 물질-유도성 적응 장애에서 선택되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
30. 청구항 21에 있어서, 정신병적 장애로 진단된 환자의 치료에 이용되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
31. 청구항 3O에 있어서, 정신병적 장애는 정신분열증, 정신분열형 질환, 급성 조증, 분열정동 장애, 정신병적 증상을 동반한 우울증에서 선택되는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
32. 제약학적으로 허용되는 담체 내에서 조제되고 주의력 결핍 장애 또는 주의력-결핍 과잉행동 장애를 치료할 만큼 충분한 양의 청구항 1 내지 12중 어느 한 항의 DAT--5HT2 길항제 및 환자를 치료하기 위한 제제의 용법을 설명하는 사용설명서(서면, 그림 또는 둘 모두)를 포함하는 포장된 조제약.
33. 청구항 1 내지 12중 어느 한 항에 있어서, 주의력 결핍 장애 또는 주의력-결핍 과잉행동 장애에 취약하거나 이런 장애로 고생하는 환자의 예방이나 치료를 위한 제약학적 조성물의 제조에 이용되는 것을 특징으로 하는 DAT--5HT2 길항제.
34. 주의력 결핍 장애 또는 주의력-결핍 과잉행동 장애를 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 12중 어느 한 항의 DAT--5HT2 길항제의 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
35. 제약 영업을 수행하는 방법에 있어서,

    a. 청구항 13 내지 19중 어느 한 항의 포장된 조제약을 제조하고;

    b. 상기 패키지 또는 제조물을 이용하여 불안, 우울증 또는 정신병적 장애로 고생하는 환자, 또는 주의력 결핍 장애 또는 주의력-결핍 과잉행동 장애로 고생하는 환자를 치료하는 이점을 건강관리 제공자에게 마케팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제약 영업을 수행하는 방법.
36. 제약 영업을 수행하는 방법에 있어서,

    a. 청구항 13 내지 19중 어느 한 항의 포장된 조제약을 판매하기 위한 배급망(distribution network)을 제공하고;

    b. 상기 패키지 또는 제조물을 이용하여 불안, 우울증 또는 정신병적 장애로 고생하는 환자, 또는 주의력 결핍 장애 또는 주의력-결핍 과잉행동 장애로 고생하 는 환자를 치료하기 위한 사용설명서를 환자 또는 의사에게 제공하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제약 영업을 수행하는 방법.
37. 제약 영업을 수행하는 방법에 있어서,

    a. 불안, 우울증 또는 정신병적 장애로 고생하는 환자, 또는 주의력 결핍 장애 또는 주의력-결핍 과잉행동 장애로 고생하는 환자 집단에서 기능 수행능력(function performance)을 강화시키기 위한 청구항 1 내지 12중 어느 한 항의 DAT--5HT2 길항제의 적절한 용량을 결정하고;

    b. 동물에서 효능과 독성에 대한, 단계 (a)에서 확인된 DAT--5HT2 길항제의 하나이상의 제제의 치료 프로파일링(therapeutic profiling)을 수행하고;

    c. 허용되는 치료 프로필(therapeutic profile)을 보유하는, 단계 (b)에서 확인된 제제를 판매하기 위한 배급망을 제공하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제약 영업을 수행하는 방법.
38. 청구항 37에 있어서, 건강관리 제공자에게 제조물을 마케팅하기 위한 판매원을 제공하는 단계가 추가로 포함되는 것을 특징으로 하는, 제약 영업을 수행하는 방법.
39. 의료 지원 환급 프로그램을 수행하는 방법에 있어서,

    a. 불안, 우울증 또는 정신병적 장애, 또는 주의력 결핍 장애 또는 주의력- 결핍 과잉행동 장애를 치료하기 위한 청구항 1 내지 12중 어느 한 항의 DAT--5HT2 길항제의 처방에 대하여, 건강관리 제공자 또는 환자에게 적어도 부분적인 환급, 또는 약제 배급업자에게 지불을 가능하게 하는 환급 프로그램을 제공하고;

    b. 불안, 우울증 또는 정신병적 장애, 또는 주의력 결핍 장애 또는 주의력-결핍 과잉행동 장애를 치료하기 위한 DAT--5HT2 길항제의 처방에 대한 하나이상의 클레임(claim)을 처리하고;

    c. 상기 처방의 비용의 적어도 일부를 건강관리 제공자 또는 환자에게 환급하거나, 또는 약제 배급업자에게 지불하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 의료 지원 환급 프로그램을 수행하는 방법.

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