JP2004527508A - 鎮痛剤としての置換されたピラゾロ−及びチアゾロピリミジン類 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、置換されたピラゾロ−及びチアゾロピリミジン類、その製造方法、これを有するサブスタンスライブラリー、この化合物を含有する医薬、この化合物を苦痛、癲癇、統合失調症、神経変性疾患、特にアルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病、脳虚血、脳梗塞、高められたアミノ酸レベルに起因する精神病、脳浮腫、中枢神経系供給不足状態(condition caused by an under-supply of the central nervous system) 、特に低酸素症、特に新生児低酸素症、及び無酸素症、AIDS−痴呆症、脳脊髄炎、ツレット症候群、周産期仮死、耳鳴りで、神経障害性苦痛、気道疾患、癌、心臓不整脈、免疫障害及び免疫疾患、炎症状態及び炎症疾患、新生児低酸素症、神経変性疾患、パーキンソン病、腎不全、統合失調症、卒中発作、不眠症、血栓症、尿失禁、糖尿病、乾癬、敗血症性ショック、脳外傷、緑内障及び(又は)うっ血性機能不全の治療及び(又は)予防用医薬の製造に使用する方法並びにこの化合物を含有する薬学的調合物に関する。
【背景技術】
【0002】
慢性及び非慢性苦痛状態の治療は医療において重要な意味を有する。したがって慢性及び非慢性苦痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への十分に有効な治療が世界的に要求されている。但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく苦痛治療を意味する。
【0003】
モルフインのような古典的オピオイドは強い苦痛ないし著しく強い苦痛の治療に十分に有効である。しかしこれらはその使用は所望されない副作用、たとえば呼吸抑制、嘔吐、鎮静、便秘及び耐薬性の発生によって制限される。更にこれは特に腫瘍患者が被る神経障害性又は付随する苦痛にあまり有効でない。
オピオイドは細胞膜に存在するレセプターと結合することによってその鎮痛作用を発揮する。このレセプターはG−蛋白質結合レセプターのファミリーに属する。それと共に、苦痛の発生系及び苦痛の更なる伝達系に著しく関与するその他のレセプター及びイオンチャネル、たとえばN−メチル−D−アスパルタート−(NMDA)−イオンチャネルが存在し、これを介してシナップスの伝達の重要な部分が流出し、そしてそれによってカルシウムイオン交換が神経細胞とその周囲の間で調節される(たとえばP.D.Leeson、L.L.Iversen,j.Med.Chem.37(1994)4053−4067)。
【0004】
イオンチャネル選択物質の生理学的重要性に関する知見は、細胞内でのカルシウム調節に対するNMDA−アンタゴニスト(すなわちNMDA−イオンチャネルのアンタゴニスト)の作用を確認することができるパッチ−クランプ−法の開発によって得られた。
【0005】
不活性化された状態で、NMDA−イオンチャネルそれぞれは、チャネルの内部に存在し、このチャネルをその大きさの故に通過することができない個々のマグネシウムイオンによって塞がれる。活性化された状態で比較的小さいカルシウムイオン及びナトリウムイオンはチャネルを通過することができる。NMDA−イオンチャネルの(+)−MK801−結合部位(イオン誘起型NMDAレセプター) は同様にこの膜蛋白質の内部にある。NMDA−アンタゴニスト作用を有する物質、たとえばフェンシクリジン(PCP)、ケタミン又はMK801はこの結合部位(いわゆる“チャネルブロッカー”)を有し、したがって当該NMDA−イオンチャネルを塞ぐ。
【発明の開示】
【0006】
本発明は苦痛の治療に(場合により慢性及び神経障害性苦痛の治療に)適する鎮痛に有効な化合物を提供することを課題とするものである。更に、これらの物質は通常オピオイド、たとえばモルフィンの使用で生じる副作用、たとえば悪心、嘔吐、依存、呼吸抑制又は便秘を可能な限り引き起こしてはならない。
【0007】
この課題は鎮痛に有効であり、NMDA−レセプターのMK801−結合部位に結合する一般式(IA)、(IB)又は(II)で表わされる化合物によって解決される。したがって本発明の化合物は、一般式(IA)、(IB)又は(II)
【0008】
【化37】
【0009】
{式中、
R1及びR2は相互に無関係にH、O−R9、S−R10、C1-12−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、ヘテロシクリル、−(C1-6−アルキル)−ヘテロシクリルを示し、
この場合R1及びR2のうちの一方はHであり、R1及びR2のうちの他方はHを示さない、又はR1及びR2のうちの一方がアリールを意味する場合、R1及びR2のうちの他方がH又はC1-12−アルキルを意味する;
R3及びR4はH、C1-12−アルキル、C3-8シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
この場合R3及びR4のうちの少なくとも一方はHであるか又は基R1及びR2のうちの一方は基R3及びR4の一方と一緒になってWを形成し、
この場合Wはα’−(CH2)n−β’(n=3,4,5又は6)、α’−CH=CH−CH2−β’、α’−CH2−CH=CH−β’、α’−CH=CH−CH2−CH2−β’、α’−CH2−CH=CH−CH2−β’、α’−CH2−CH2−CH=CH−β’、α’−O−(CH2)m−β’(m=2,3,4又は5)、
【0010】
【化38】
【0011】
(X=CH2、O又はS)
【0012】
【化39】
【0013】
を示し、α’で表わされるWの末端は一般式(IA)、(IB)又は(II)の化合物のαで表わされる原子と結合し、β’で表わされるWの末端は一般式(IA)、(IB)又は(II)の化合物のβで表わされる原子と結合し、基R1及びR2のうちの他方はH又はC1-12−アルキルを示し、基R3及びR4のうちの他方はH又はC1-12−アルキルを示し、R5はC1-12−アルキル、C3-8シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、ヘテロシクリル、−(C1-6−アルキル)−ヘテロシクリル又はC(=O)R11を示し、
R6はH、C1-8−アルキル、−CN、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、NHR12、NR13R14、OR15、S(O)pR16(p=0、1又は2)、C(=O)R17 又は−N=N−アリールを示し、
R7はH、C1-8−アルキル、アリール、−CN、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、NHR12、NR13R14、OR18、S(O)qR19(q=0、1又は2)又はC(=O)R20を示し、
R8はH,C1-8−アルキル又はアリールを示すか、
あるいは
R7及びR8は一緒になってYを形成し、この際Yはγ’−CR21=CR22−CR23=CR24−δ’を示し、γ’で表わされるYの末端は一般式(II)の化合物のγで表わされる原子と結合し、δ’で表わされるYの末端は一般式(II)の化合物のδで表わされる原子と結合し、
R9及びR10は相互に無関係にH、C1-8−アルキル、C3-8シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
R11はH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又はOR25を示し、
R12はC1-6−アルキル又は−CH2−アリールを示し、
R13及びR14は同一又は異なるC1-6−アルキルであるか又は一緒になって−(CH2)h−(h=4又は5)を示し、
R15及びR16は相互に無関係にH、C1-8−アルキル、C3-8シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
R17はH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、NH2、NHR12、NR13R14又はOR26を示し、
R18及びR19は相互に無関係にH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
R20はH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール又はOR27を示し、
R21、R22、R23及びR24は相互に無関係にH,フッ素、塩素、臭素、ヨウ素又はOR28を示し、
R25,R26,R27及びR28は相互に無関係にH又はC1-6−アルキルを示し、ただし同時にR1がアリールであり、R2がアルキルである場合、R25にHでない。}
で表わされる置換されたピラゾロ−及びチアゾロピリミジン類である。
【0014】
一般式(IA)、(IB)又は(II)で表わされる本発明の化合物は、示された形にある又はその酸又はその塩基の形にある又はその塩の1つ、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒化合物、特に水和物の形にある、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある。本発明の化合物、特に本発明のピラゾロピリミジン類(I)は式(IA)及び(IB)としての(I)の場合に互変異性形であることができる。この際化合物から化合物への場合により好ましい互変異性形は凝集状態又は選択された溶剤の依存して変化することができる。
一般式(IA)、(IB)又は(II)で表わされる下記化合物は当該技術水準ですでに周知であるが、これを苦痛、癲癇、統合失調症、神経変性疾患、特にアルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病、脳虚血、脳梗塞、高められたアミノ酸レベルに起因する精神病、脳浮腫、中枢神経系供給不足状態、特に低酸素症及び無酸素症、AIDS−痴呆症、脳脊髄炎、ツレット症候群、周産期仮死で及び耳鳴りの治療及び(又は)予防用医薬として使用すること又はこれを上記医薬の製造に使用することは開示されていない:
4,5,6,7−テトラヒドロ−2−メチル−5,7−ジフェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、4,5,6,7−テトラヒドロ−2,5−ジメチル−7−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、4,5,6,7−テトラヒドロ−5,7−ジメチル−3−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、4,5,6,7−テトラヒドロ−2,5,7−トリメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、4,5,6,7−テトラヒドロ−5,7−ジメチル−2−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(B. Koren等、Tetrahedron (1976) 32, 493-497);
4,5,6,7−テトラヒドロ−2−メチル−5,7−ジ−n−プロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、4,5,6,7−テトラヒドロ−5−メチル−7−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、7−[4−(クロロ)−フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、7−[3−(クロロ)−フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル(EP 0264773 A1);
3,4−ジヒドロ−2−(4−ニトロフェニル)−4−フェニル−2H−ピリミド[2,1−b]ベンゾチアゾール、3,4−ジヒドロ−4−(4−メチルフェニル)−2−(4−ニトロフェニル)−2H−ピリミド[2,1−b]ベンゾチアゾール(M.A. Abdel-ahman等、CA (1995)796768[Rev.Roum.Chim.(1995)42,165−172])。
【0015】
したがってこれらの化合物は、これを製造する本発明の方法、これを有するサブスタンスライブラリー、この化合物を含有する医薬並びにこれを苦痛、癲癇、統合失調症、神経変性疾患、特にアルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病、脳虚血、脳梗塞、高められたアミノ酸レベルに起因する精神病、脳浮腫、中枢神経系供給不足状態、特に低酸素症及び無酸素症、AIDS−痴呆症、脳脊髄炎、ツレット症候群、周産期仮死、耳鳴りでの並びに更にこれらの開示された病気の状態の治療及び(又は)予防用医薬の製造に使用する方法に関することも本発明の対象である。
【0016】
“C1-12−アルキル”、“C1-8−アルキル”及び“C1-6−アルキル”なる表現は本発明の範囲において、(たとえばC1-12−アルキルの場合)炭素原子1〜12(すなわち1,2,3,4,5,6,7,8,9,10、11又は12)、(たとえばC1-8−アルキルの場合)炭素原子1〜8(すなわち1,2,3,4,5,6,7又は8)又は(たとえばC1-6−アルキルの場合)炭素原子1〜6(すなわち1,2,3,4,5又は6)を有する非環式飽和又は不飽和の炭化水素残基(これは分枝状又は直鎖状の並びに置換されていないか又は1回以上同一又は異なって置換されていてよい。)、すなわちC1-12−アルカニル、C1-8−アルカニル又はC1-6−アルカニル、C2-12−アルケニル、C2-8−アルケニル又はC2-6−アルケニル及びはC2-12−アルキニル、C2-8−アルキニル又はC2-6−アルキニルを包含する。その際アルケニルは少なくとも1個のC−C−二重結合を、そしてアルキニルは少なくとも1個のC−C−三重結合を有する。アルキルはメチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、n−ヘキシル、2−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル、n−ドデシル;エテニル(ビニル)、エチニル、プロペニル(−CH2CH=CH2、−CH=CH−CH3、−C(=CH2)−CH3)、プロピオニル(−CH2−C≡CH、−CH−C≡CH3),ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘキシニル、オクテニル及びオクチニルを包含する群から選ばれるのが好ましい。
【0017】
“C3-8−シクロアルキル”(又は“シクロアルキル”)なる表現は本発明の目的に関して炭素原子3、4、5、6、7又は8を有する環状飽和又は不飽和炭化水素残基を意味し、この場合この基は置換されていないか又は1回以上同一又は異なって置換され、場合によりベンゾ縮合されていてよい。たとえばシクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキシニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルを意味する。本発明の目的に関して、シクロプロピル、シクロプロピル−2−カルボン酸、シクロプロピル−2−カルボン酸エチルエステル及びシクロヘキシルであるのが特に好ましい。
【0018】
“アリール”なる表現は本発明の範囲においてフェニル類、ナフチル類、アントラセニル類及びビフェニル類を含む群から選ばれ、そして置換されていないか又は1回以上同一又は異なって置換される残基を意味する。アリール残基は別の飽和、(一部)不飽和又は芳香族環系と縮合されていてもよい。各アリール残基は置換されていないか又は1回以上置換されていてよく、この場合アリール置換基は同一であるか又は異なっており、そしてアリールのそれぞれの任意の位置にあることができる。アリールはアリール’を示しのが有利であり、これはアリール1、アリール2又はアリール3を示す。この場合アリール1は
【0019】
【化40】
【0020】
を示し、アリール2は
【0021】
【化41】
【0022】
を示し、アリール3は
【0023】
【化42】
【0024】
を示し、
式中、R29、R30及びR31は相互に無関係にH、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−(C1-6−アルキル)−C3-8シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、ヘテロシクリル、−(C1-6−アルキル)−ヘテロシクリル、F、Cl、Br、I、−CN、−NC、−OR32、−SR33、−NO、−NO2、NH2、NHR34、NR35R36、−N−OH、−N−OC1-6−アルキル、−NHNH2、−N=N−アリール、C(=O)R37、
【0025】
【化43】
【0026】
(d=1,2又は3)
又は−(C=S)R37を示し、各々任意の環位置にあってよく、
R32及びR33は相互に無関係にH、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−(C1-6−アルキル)−C3-8シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、ヘテロシクリル、−(C1-6−アルキル)−ヘテロシクリル、(C=O)R38、−[(CH2)w−O]z−H又は−[(CH2)w−O]z−C1-6−アルキル(w=1,2,3又は4、z=1,2,3,4又は5)を示し、
R34はC1-6−アルキル、−CH2−アリール又は−(C=O)O−t−ブチルを示し、
R35及びR36は相互に無関係にC1-6−アルキルを示すか又は一緒になって−(CH2)g−(g=4又は5)を示し、
R37はH、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−(C1-6−アルキル)−C3-8シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、ヘテロシクリル、−(C1-6−アルキル)−ヘテロシクリル、−OR37、−NH2、−NHR34又は−NR35R36を示し、
R38はH、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−(C1-6−アルキル)−C3-8シクロアルキル、−アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
そして
R39はH、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−(C1-6−アルキル)−C3-8シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、ヘテロシクリル、−(C1-6−アルキル)−ヘテロシクリルを示す。
特に好ましいアリール残基は本発明の目的に関してフェニル、3−フルオロ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、3−メチル−フェニル、4−メチル−フェニル、4−ヒドロキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、2,4−ジメチル−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、2,3,4−トリメトキシフェニル、2−ナフチル、4−トリフルオロフェニル、4−フェノキシ−フェニル、2−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル、4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル及び3−カルボキシ−2−ヒドロキシ−フェニルである。
【0027】
“ヘテロシクリル”なる表現は単環状又は多環状有機残基を意味し、その際少なくとも1個の環は1個のヘテロ原子又は2、3、4又は5個の同一又は異なるヘテロ原子を含有し、これらのヘテロ原子はN、O及びSを有する群から選ばれる。この場合残基は飽和又は不飽和であり、そして置換されていないか又は1回置換されているか又は多数回同一又は異なる置換基によって置換される。本発明の範囲においてヘテロシクリル基の例は、1個のヘテロ原子又は2、3、4又は5個の同一又は異なるヘテロ原子(これらのヘテロ原子は窒素、酸素及び(又は)イオウである。)を有する単環状5−、6−又は7−員の有機残基及びそのベンゾ縮合された同族体である。ヘテロ環状残基の下位グループは“ヘテロアリール”−残基を構成し、これは1個以上のヘテロ原子を有する少なくとも1個の環がヘテロ芳香族であるヘテロ環である。各ヘテロアリール環残基は置換されていないか又は1回置換されているか又は多数回同一又は異なる置換基によって置換されて存在することができる。本発明の範囲においてヘテロシクリル基はピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル及び特にモルホリニルである。ヘテロアリール残基の例は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及び特にフラニル、チエニル、ピリジニル並びにそれらのベンゾ縮合同族体である。これらの残基のすべてはそれぞれ置換されていないか又は1回以上同一又は異なって置換されて存在することができる。
【0028】
“(C1-6−アルキル)−C3-8−シクロアルキル”、“(C1-6−アルキル)−ヘテロシクリル”及び“(C1-6−アルキル)−アリール”なる表現は本発明の目的に関してシクロアルキル基、ヘテロシクリル基又はアリール基がC1-6−アルキルを介してこれによって置換される化合物と結合することを意味する。対応して“CH2−C3-8−シクロアルキル”なる表現に対してもあてはまる。
【0029】
“アルキル”、“アルカニル”、“アルケニル”、“アルキニル”及び“シクロアルキル”に関連して、“置換された”という概念は、本発明の範囲において水素原子基がたとえばF、Cl、Br、I、−CN、−NC、−NH2、NH−アルキル、NH−アリール、NH−アルキル−アリール、NH−ヘテロシクリル、NH−アルキル−OH,N(アルキル)2、N(アルキル−アリール)2、N(ヘテロシクリル)2、N(アルキル−OH)2,NO,NO2,SH,S−アルキル、S−アリール、S−アルキル−アリール、S−ヘテロシクリル、S−アルキル−OH,S−アルキル−SH,OH,O−アルキル、O−アリール、O−アルキル−アリール、O−ヘテロシクリル、O−アルキル−OH、CHO、C(=O)C1-6−アルキル、C(=S)C1-6−アルキル、C(=O)アリール、C(=S)アリール、C(=O)C1-6−アルキル−アリール、C(=S)C1-6−アルキル−アリール、C(=O)ヘテロシクリル、C(=S)ヘテロシクリル、CO2H、CO2−アルキル、CO2−アルキル−アリール、C(=O)NH2、C(=O)NH−アルキル、C(=O)NH−アリール、C(=O)NH−ヘテロシクリル、C(=O)N(アルキル)2、C(=O)N(アルキル−アリール)2、C(=O)N(ヘテロシクリル)2、SO−アルキル、SO2−アルキル、SO2−アルキル−アリール、SO2NH2、SO3H、SO3−アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルによって置換されていることを意味する。この際“多数回置換された基”とは、異なる及び同一の原子に数回、たとえば2回又は3回置換された基を意味し、たとえば3回、たとえばCF3又は−CH2CF3の場合のように同一のC−原子に又は−CH(OH)−CH=CCl−CH2Clの場合のように異なる位置で置換が行なわれることを意味する。多数回の置換は同一の置換基又は異なる置換基によって行うことができる。本発明の目的に関して特に好ましくは置換されたアルキルとしてCF3及びCH2−CH2−OH並びに置換されたシクロアルキルとしてはシクロプロピル−2−カルボン酸及びシクロ−2−カルボン酸エチルエステルである。
【0030】
“アリール”、“ヘテロシクリル”及び“ヘテロアリール”に関して本発明の範囲において“1回置換された”又は“多数回置換された”とは、環系の水素原子1個以上が1回以上、たとえば2回、3回又は4回適当な置換基によって置換されていることを意味する。“アリール”、“ヘテロシクリル”及び“ヘテロアリール”に関連するこれらの適当な置換基の意味が明細書本文の他の箇所で及び請求項で定義されないかぎり、適当な置換基はF、Cl、Br、I、−CN、−NC、NH2、NH−アルキル、NH−アリール、NH−アルキル−アリール、NH−ヘテロシクリル、NH−アルキル−OH,N(アルキル)2、N(アルキル−アリール)2、N(ヘテロシクリル)2、N(アルキル−OH)2,NO,NO2,SH,S−アルキル、S−シクロアルキル、S−アリール、S−アルキル−アリール、S−ヘテロシクリル、S−アルキル−OH,S−アルキル−SH,OH,O−アルキル、O−シクロアルキル、O−アリール、O−アルキル−アリール、O−ヘテロシクリル、O−アルキル−OH、CHO、C(=O)C1-6−アルキル、C(=S)C1-6−アルキル、C(=O)アリール、C(=S)アリール、C(=O)C1-6−アルキル−アリール、C(=S)C1-6−アルキル−アリール、C(=O)ヘテロシクリル、C(=S)ヘテロシクリル、CO2H、CO2−アルキル、CO2−アルキル−アリール、C(=O)NH2、C(=O)NH−アルキル、C(=O)NH−アリール、C(=O)NH−ヘテロシクリル、C(=O)N(アルキル)2、C(=O)N(アルキル−アリール)2、C(=O)N(ヘテロシクリル)2、S(O)−アルキル、S(O)−アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2NH2、SO3H、CF3、=O、=S;アルキル、シクロアルキル、アリール及び(又は)ヘテロシクリル;1個又は場合により種々の原子(この場合置換基は場合によりそれ自体置換されていてよい)である。この場合数回の置換は同一の置換基で又は異なる置換基で行われる。
【0031】
“ベンゾ縮合された”とは、本発明の目的に対してベンゼン環が別の環と縮合することを意味する。
【0032】
本発明の範囲において薬学的に許容し得る塩は、医療に適用する場合生理学的に───特に哺乳類及び(又は)ヒトに使用する場合─────許容し得る一般式(IA)、(IB)又は(II)で表わされる本発明の化合物の塩である。このような薬学的に許容し得る塩をたとえば無機酸又は有機酸と又は本発明の化合物がカルボン酸である場合は塩基と共に形成することができる。
【0033】
一般式(IA)、(IB)又は(II)で表わされる本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸又はアスパラギン酸と共に形成される。本発明の化合物がカルボン酸である場合、塩基、たとえば炭酸水素ナトリウム又は炭酸ナトリウムとの反応によって形成することができる。形成された塩は特に塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩及びグルタミン酸塩であるか又はナトリウム塩である。塩酸塩であるのが特に好ましい。同様に、本発明の化合物の水和物が好ましく、これはたとえば水溶液から結晶化によって得ることができる。
【0034】
すべての本発明の化合物は、少なくとも1個の不斉中心、すなわち式(IA)、(IB)又は(II)のR5で置換された炭素原子を有する。したがって一般式(IA)、(IB)又は(II)で表わされる本発明の化合物はそのラセミ化合物の形で、純粋な対掌体の形で及び(又は)ジアステレオマーの形で又はこの対掌体又はジアステレオマーの混合物の形で、しかもそのままの形で及びこの化合物の薬学的に許容し得る塩として存在することができる。混合物を立体異性体のそれぞれ任意の混合物の形で存在することができる。一般式(IA)、(IB)又は(II)で表わされる化合物は対掌体純粋な化合物として存在するのが好ましい。
【0035】
一般式(IA)、(IB)又は(II)で表わされる本発明のこのような化合物又はその薬学的に許容し得る塩
{式中、
R1及びR2は相互に無関係にH、O−R9、S−R10、C1-6−アルキル、アリール’又は又は−(C1-6−アルキル)−アリール’を示し、アリール’−置換基R29、R30及びR31は相互に無関係にH、C1-6−アルキル、F、Cl、Br、I、OH、O−C1-6−アルキル、O−アリール1又はO−CH2−アリール1であり、
この場合R1及びR2のうちの一方はHであり、R1及びR2のうちの他方はHを示さないか、又はR1及びR2のうちの一方がアリールを意味する場合、R1及びR2のうちの他方がH又はC1-12−アルキルを意味する;
R3及びR4はH、置換されていないか又は1回置換された又は数回同一又は異なって置換されたメチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−アミル、イソ−アミル、s−アミル、n−へキシル、イソ−ヘキシル、s−ヘキシル、アリール’又は−CH2−アリール’を示し、
この場合基R3及びR4のうちの少なくとも1つはHであるか、
あるいは
基R1及びR2のうちの一方は基R3及びR4の一方と一緒になってWを形成し、
この場合Wはα’−CH=CH−CH2−β’、α’−CH=CH−CH2−CH2−β’、α’−O−(CH2)m−β’(m=2,3,4又は5)、
【0036】
【化44】
【0037】
を示し、α’で表わされるWの末端は一般式(IA)、(IB)又は(II)の化合物のαで表わされる原子と結合し、β’で表わされるWの末端は一般式(IA)、(IB)又は(II)の化合物のβで表わされる原子と結合し、
基R1及びR2のうちの他方はH又はメチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−アミル、イソ−アミル、s−アミル、n−へキシル、イソ−ヘキシル、s−ヘキシルを示し、基R3及びR4のうちの他方はH又はメチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−アミル、イソ−アミル、s−アミル、n−へキシル、イソ−ヘキシル、s−ヘキシルを示し、
R5はメチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−アミル、イソ−アミル、s−アミル、n−へキシル、イソ−ヘキシル、s−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル(これらはそれぞれ置換されていないか又は1回置換された又は数回同一又は異なって置換されている)、アリール’又は−(CH2)k−アリール’(k=1,2,3又は4)、ヘテロシクリル又はC(=O)R11を示し、
R6はH、メチル、エチル、−CN、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C(=O)R17 又は−N=N−アリール1を示し、
R7はH、アリール1、OR18、S(O)qR19(q=0、1又は2)又は置換されていないか又は1回置換された又は数回同一又は異なって置換されたメチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−アミル、イソ−アミル、s−アミル、n−へキシル、イソ−ヘキシル、s−ヘキシルを示し、R8はH又はアリール’を示すか、
あるいは
R7及びR8は一緒になってYを形成し、この際Yはγ’−CR21=CR22−CR23=CR24−δ’を示し、γ’で表わされるYの末端は一般式(II)の化合物のγで表わされる原子と結合し、δ’で表わされるYの末端は一般式(II)の化合物のδで表わされる原子と結合し、
R9は置換されていないか又は1回置換された又は数回同一又は異なって置換されたメチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−アミル、イソ−アミル、s−アミル、n−へキシル、イソ−ヘキシル、s−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示すか、
又は−[(CH2)r−O]s−H(r=1,2,3,4,5又は6及びs=1,2,3、5又は6)を示し、
R10はアリール’を示し、
R11はアリール’又はOR25を示し、
R17はOR26を示し、
R18はH又はメチルを示し、
R19はH、アリール1又はそれぞれ置換されていないか又は1回置換された又は数回同一又は異なって置換されたメチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−アミル、イソ−アミル、s−アミル、n−へキシル、イソ−ヘキシル、s−ヘキシルを示し、
R21、R22、R23及びR24は相互に無関係にH,フッ素、塩素、臭素、ヨウ素又はOR28を示し、
R25はH、メチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−アミル、イソ−アミル、s−アミル、n−へキシル、イソ−ヘキシル、s−ヘキシルを示し、この際同時にR1がアリール、R2がアルキルを示す場合、R25はHを示さない、
R26はH、メチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−アミル、イソ−アミル、s−アミル、n−へキシル、イソ−ヘキシル、s−ヘキシルを示し、
R28はH、メチル又はエチルを示し、
ヘテロシクリルはフラン−2−イル、フラン−3−イル、チエン−2−イル、チエン−3−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル又はピリジン−4−イルを示し、この際フラニル、チエニル及びピリジニルはそれぞれ置換されていないか又は1回置換された又は数回同一又は異なって置換されている、
アリール’はアリール1、アリール2又はアリール3を示し、
アリール1は
【0038】
【化45】
【0039】
を示し、
アリール2は
【0040】
【化46】
【0041】
を示し、
アリール3は
【0042】
【化47】
【0043】
を示し、
R29、R30及びR31は相互に無関係にH、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−(C1-6−アルキル)−C3-8シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、ヘテロシクリル、−(C1-6−アルキル)−ヘテロシクリル、F、Cl、Br、I、−CN、−NC、−OR32、−SR33、−NO、−NO2、NH2、NHR34、NR35R36、−N−OH、−N−OC1-6−アルキル、−NHNH2、−N=N−アリール、C(=O)R37、
【0044】
【化48】
【0045】
(d=1,2又は3)
又は−(C=S)R37を示し、各々任意の環位置にあってよく、
R32及びR33は相互に無関係にH、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−(C1-6−アルキル)−C3-8シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、ヘテロシクリル、−(C1-6−アルキル)−ヘテロシクリル、(C=O)R38、−[(CH2)w−O]z−H又は−[(CH2)w−O]z−C1-6−アルキル(w=1,2,3又は4、z=1,2,3,4又は5)を示し、
R34はC1-6−アルキル、−CH2−アリール又は−(C=O)O−t−ブチルを示し、
R35及びR36は相互に無関係にC1-6−アルキルを示すか又は一緒になって−(CH2)g−(g=4又は5)を示し、
R37はH、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−(C1-6−アルキル)−C3-8シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、ヘテロシクリル、−(C1-6−アルキル)−ヘテロシクリル、−OR37、−NH2、−NHR34又は−NR35R36を示し、
R38はH、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−(C1-6−アルキル)−C3-8シクロアルキル、−アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
そして
R39はH、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−(C1-6−アルキル)−C3-8シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、ヘテロシクリル、−(C1-6−アルキル)−ヘテロシクリルを示す。}
が好ましい。
これらの化合物のうち、
基R1及びR2は相互に無関係にH、O−R9、S−R10、置換されていないか又は1回置換された又は数回同一又は異なって置換されたメチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、t−ブチル又はn−へキシル、アリール’又は−CH2−アリール’を示し、この際アリール’−置換基R29、R30及びR31は相互に無関係にH、メチル、エチル、2−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−へキシル、F、Cl、Br、I、OH、O−メチル、O−エチルであり、
この際この場合R1及びR2のうちの一方はHであり、R1及びR2のうちの他方はHを示さないか、又はR1及びR2のうちの一方がアリール’を意味する場合、R1及びR2のうちの他方はH又はメチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、t−ブチル又はn−へキシルを示し、
R3及びR4はH、メチル又はアリール1を示し、この際アリール1−置換基R29、R30及びR31は相互に無関係にH、メチル又はO−メチルであり、
この場合基R3及びR4のうちの少なくとも1つはHであるか、
あるいは
基R1及びR2のうちの一方は基R3及びR4の一方と一緒になってWを形成し、
この場合Wはα’−CH=CH−CH2−β’、α’−CH=CH−CH2−CH2−β’、α’−O−(CH2)m−β’(m=2,3,4又は5)、
【0046】
【化49】
【0047】
を示し、α’で表わされるWの末端は一般式(IA)、(IB)又は(II)の化合物のαで表わされる原子と結合し、β’で表わされるWの末端は一般式(IA)、(IB)又は(II)の化合物のβで表わされる原子と結合し、
R1及びR2のうちの他方は及び基R3及びR4のうちの他方はそれぞれHを示し、
R5はメチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、−(CH2)4−OH、シクロプロピル(この際シクロプロピルは置換されていないか又はC(=O)OH、C(=O)O−メチル又はC(=O)O−エチルによって1回置換されていてよい。)、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリール1又は−(CH2)k−アリール1(この際アリール1−置換基R29、R30及びR31は相互に無関係にH、−OH、−O−メチル、O−C6H5、CH3、CF3又はC(=O)OHであり、k=1又は2)、ヘテロシクリル又はC(=O)R11を示し、
R6はH、−CN、臭素、C(=O)R17 又は−N=N−フェニルを示し、
R7はH、R29、R30及びR31はHであるアリール1、OH、S(O)qR19(q=0、1又は2)又はメチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、s−ブチル又はt−ブチルを示し、
R8はH、アリール1(この際アリール1−置換基R29、R30及びR31は相互に無関係にH、メチル又は塩素ある。)又はアリール3(R29、R30及びR31はHである。)を示し、
あるいは
基R7及びR8は一緒になってYを形成し、この際Yはγ’−CR21=CR22−CR23=CR24−δ’を示し、γ’で表わされるYの末端は一般式(II)の化合物のγで表わされる原子と結合し、δ’で表わされるYの末端は一般式(II)の化合物のδで表わされる原子と結合し、
R9はメチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−アミル、イソ−アミル、s−アミル、n−へキシル、イソ−ヘキシル、s−ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示すか、
又は−[(CH2)r−O]s−H(r=1,2又は3、s=1又は2)を示し、
R10はアリール1を示し、
R11はアリール1(R29、R30及びR31は同時にHである。)又はOR25を示し、
R17はOR26を示し、
R19はメチル又はアリール1を示し、この際アリール1−置換基R29、R30及びR31のうちの1つはH又は−NO2であって、アリール1−置換基R29、R30及びR31のうちの他の2つはHであり、
R21及びR23はHを示し、
R22はH、フッ素又はOR28を示し、
R24はH又は塩素を示し、
R25はH、メチル又はエチルを示し、この際同時にR1がアリール、R2がアルキルを示す場合、R25はHを示さない、
R26はH、メチル又はエチルを示し、
R28はメチル又はエチルを示し、
ヘテロシクリルはフラン−2−イル、フラン−3−イル、チエン−2−イル、チエン−3−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル又はピリジン−4−イルを示し、この際フラニル、チエニル及びピリジニルはそれぞれ置換されていないか又は1回置換された又は数回同一又は異なって−NO2、−CH3又はC(=O)OHによって置換されているような化合物が特に好ましい。
【0048】
一般式(IA)、(IB)又は(II)で表わされる、特に好ましい本発明の化合物は、基R1及びR2が相互に無関係にH、O−CH2−CH2−OH,O−シクロヘキシル、S−フェニル、メチル、フェニル、3−フルオロ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、3−メチル−フェニル、4−ヒドロキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、2,4−ジメチル−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、2,3,4−トリメトキシフェニル、2−ナフチル又が−CH2−フェニルを示し、
R3及びR4がH、メチル又が4−メトキシ−フェニルを示し、この場合基R3及びR4のうちの少なくとも1つがHであるか、
あるいは
基R1及びR2のうちの一方が基R3及びR4の一方と一緒になってWを形成し、
この場合Wがα’−CH=CH−CH2−β’、α’−CH=CH−CH2−CH2−β’、α’−O−(CH2)m−β’(m=2,3,4又は5)、
【0049】
【化50】
【0050】
を示し、α’で表わされるWの末端が一般式(IA)、(IB)又は(II)の化合物のαで表わされる原子と結合し、β’で表わされるWの末端が一般式(IA)、(IB)又が(II)の化合物のβで表わされる原子と結合し、
R1及びR2のうちの他方が及び基R3及びR4のうちの他方はそれぞれHを示し、
R5がn−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、−(CH2)4−OH、シクロプロピル、シクロプロプ−2−イル−1−カルボン酸エチルエステル、シクロヘキシル、4−トリフルオロフェニル、4−フェノキシ−フェニル、2−ヒドロキシー3−メトキシ−フェニル、4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル、3−カルボキシ−2−ヒドロキシ−フェニル、−(CH2)2−フェニル、5−カルボキシ−フラン−2−イル、5−メチル−フラン−2−イル、5−ニトロ−フラン−2−イル、5−ニトロ−チエン−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、C(=O)フェニル、C(=O)OH又はC(=O)Oエチルを示し、
この際同時にR1がアリール、R2がアルキルを示す場合、R5がC(=O)OHを示さない、
R6がH、−CN,臭素、−C(=O)OH,−C(=O)Oエチル又は−N=N−フェニルを示し、
R7がH、フェニル、OH、−S−メチル、−SO2−(4−ニトロフェニル)又はt−ブチルを示し、
R8が4−クロロ−フェニル、4−メチル−フェニル又は2−ナフチルを示すか、
あるいは
基R7及びR8が一緒になってYを形成し、この際Yがγ’−CR21=CH−CH=CH−δ’を示し、γ’で表わされるYの末端が一般式(II)の化合物のγで表わされる原子と結合し、δ’で表わされるYの末端が一般式(II)の化合物のδで表わされる原子と結合し、
R21がフッ素、メトキシ又はエトキシを示す化合物である。
【0051】
好ましい本発明の化合物の例としては
・3−ブロモ−5−(5−ニトロ−フラン−2−イル)−7−m−トリル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・3−ブロモ−7−(4−フルオロ−フェニル)−7−メチル−5−(5−ニトロ−フラン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・3−ブロモ−7−ナフタリン−2−イル−5−(5−ニトロ−フラン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・2−(3−ブロモ−7−m−トリル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
・2−[3−ブロモ−7−(4−ブロモ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
・2−(3−ブロモ−7−ナフタリン−2−イル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
・3−ブロモ−7−(4−フルオロ−フェニル)−7−メチル−5−(5−メチル−フラン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・3−ブロモ−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル、
・3−ブロモ−7−(4−メトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル、
・3−ブロモ−7−(4−メトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸、
・3−ブロモ−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−5−(5−ニトロ−フラン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・3−ブロモ−7−(4−メトキシ−フェニル)−5−(5−ニトロ−フラン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・5,5a,6,8a−テトラヒドロ−3H−1,4,8b−トリアザ−as−インダセン−3,5−ジカルボン酸ジエチルエステル;5,5a,6,8a−テトラヒドロ−4H−1,4,8b−トリアザ−as−インダセン−3,5−ジカルボン酸ジエチルエステル、
・2−ヒドロキシ−3−フェニルアゾ−5,5a,6,8a−テトラヒドロ−3H−1,4,8b−トリアザ−as−インダセン−5−カルボン酸エチルエステル;2−ヒドロキシ−3−フェニルアゾ−5,5a,6,8a−テトラヒドロ−4H−1,4,8b−トリアザ−as−インダセン−5−カルボン酸エチルエステル、
・2−t−ブチル−5,5a,6,8a−テトラヒドロ−3H−1,4,8b−トリアザ−as−インダセン−5−カルボン酸エチルエステル;2−t−ブチル−5,5a,6,8a−テトラヒドロ−3H−1,4,8b−トリアザ−as−インダセン−5−カルボン酸エチルエステル、
・3−ブロモ−2−フェニル−5,5a,6,8a−テトラヒドロ−3H−1,4,8b−トリアザ−as−インダセン−5−カルボン酸エチルエステル;3−ブロモ−2−フェニル−5,5a,6,8a−テトラヒドロ−4H−1,4,8b−トリアザ−as−インダセン−5−カルボン酸エチルエステル、
・7−(2,3,4−トリメトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3,5−ジカルボン酸ジエチルエステル、
・3−ジアノ−2−メチルスルファニル−7−(2,3,4−トリメトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル、
・2−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシ−フェニル)−6−メチル−3−フェニルアゾ−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル、
・3−ブロモ−7−(4−ヒドロキシ−フェニル)−6−メチル−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル、
・5,5a,6,10b−テトラヒドロ−3H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−3,5−ジカルボン酸ジエチルエステル;5,5a,6,10b−テトラヒドロ−4H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−3,5−ジカルボン酸ジエチルエステル、
・2−ヒドロキシ−3−フェニルアゾ−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−3H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−5−カルボン酸エチルエステル;2−ヒドロキシ−3−フェニルアゾ−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−4H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−5−カルボン酸エチルエステル、
・7−フェニルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3,5−ジカルボン酸ジエチルエステル、
・3−シアノ−2−メチルスルファニル−7−フェニルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル、
・3−シアノ−2−メチルスルファニル−7−(2,3,4−トリメトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸、
・7−フェニルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3,5−ジカルボン酸−3−エチルエステル、
・3−シアノ−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル、
・3−シアノ−7−(3,4−ジメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−ジカルボン酸−3−エチルエステル、
・3−ブロモ−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸、
・3−シアノ−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸、
・3−シアノ−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸、
・3−シアノ−7−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−5−(5−ニトロ−フラン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−5−(5−ニトロ−フラン−2−イル)−3−フェニルアゾ−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−オール、
・3−ブロモ−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−5−(5−ニトロ−フラン−2−イル)−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−メチルスルファニル−5−(5−ニトロ−フラン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−5−(5−ニトロ−フラン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・3−ブロモ−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5−(5−ニトロ−フラン−2−イル)−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・7−(4−メトキシ−フェニル)−2−メチルスルファニル−5−(5−ニトロ−フラン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−5−(5−エトキシカルボニル−シクロプロピル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・2−[7−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−ヒドロキシ−3−フェニルアゾ−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
・2−[2−t−ブチル−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
・2−[3−ブロモ−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
・2−[3−シアノ−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
・5−(2−エトキシカルボニル−シクロプロピル)−7−(3−フルオロ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・2−[3−ブロモ−7−(3−ブロモ−フェニル)−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
・2−[7−(3−ブロモ−フェニル)−3−シアノ−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−5−(5−ニトロ−チオフェン−2−イル)−3−フェニルアゾ−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−オール、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−メチルスルファニル−5−(5−ニトロ−チオフェン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−5−(5−ニトロ−チオフェン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5−(5−ニトロ−チオフェン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5−(5−ニトロ−チオフェン−2−イル)−3−フェニルアゾ−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−オール、
・3−ブロモ−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5−(5−ニトロ−チオフェン−2−イル)−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−メチルスルファニル−5−(5−ニトロ−チオフェン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5−(5−ニトロ−チオフェン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(4−メトキシ−フェニル)−5−(5−ニトロ−チオフェン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・5−[3−ブロモ−7−(4−メトキシ−フェニル)−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−フラン−2−カルボン酸、
・5−ベンゾイル−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・5−ベンゾイル−7−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・5−ベンゾイル−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・5−ベンゾイル−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・[3−ブロモ−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル−メタノン、
・5−ベンゾイル−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・5−ベンゾイル−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・5−ベンゾイル−7−(4−メトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・5−ベンゾイル−7−(4−メトキシ−フェニル)−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・5−ベンゾイル−7−(4−メトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・5−ベンゾイル−7−(3−フルオロ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・[3−ブロモ−7−(3−フルオロ−フェニル)−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル−メタノン、
・[3−ブロモ−7−(3−ブロモ−フェニル)−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル−メタノン、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−5−(4−フェノキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・3−ブロモ−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−5−(4−フェノキシ−フェニル)−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−メチルスルファニル−5−(4−フェノキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−5−(4−フェノキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5−(4−フェノキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−メチルスルファニル−5−(4−フェノキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・3−[3−シアノ−7−(4−ヒドロキシ−フェニル)−6−メチル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−2−ヒドロキシ−安息香酸、
・3−(3−シアノ−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−3H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−5−イル)−2−ヒドロキシ−安息香酸;3−(3−シアノ−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−4H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−5−イル)−2−ヒドロキシ−安息香酸
・3−(3−シアノ−7−フェニスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−2−ヒドロキシ−安息香酸、
・3−[2−t−ブチル−7−(4−クロロ−フェニル)−7−メチル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−2−ヒドロキシ−安息香酸、
・5−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−7−(4−ヒドロキシ−フェニル)−6−メチル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・5−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−7−(4−ヒドロキシ−フェニル)−6−メチル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・5−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−3H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−3−カルボン酸エチルエステル;5−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−4H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−3−カルボン酸エチルエステル、
・4−(2−t−ブチル−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−3H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−5−イル)−2−メトキシ−フェノール;4−(2−t−ブチル−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−4H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−5−イル)−2−メトキシ−フェノール
・5−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−2−メチルスルファニル−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−3H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−3−カルボニトリル;5−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−2−メチルスルファニル−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−3H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−3−カルボニトリル、
・5−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−7−フェニルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・4−(2−t−ブチル−7−フェニルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)−2−メトキシ−フェノール、
・4−(3−ブロモ−2−フェニル−7−フェニルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)−2−メトキシ−フェノール、
・5−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−7−フェニルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・7−(4−クロロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−7−メチル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・5−(4−ヒドロキシ−ブチル)−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−3H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−3−カルボニトリル;5−(4−ヒドロキシ−ブチル)−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−4H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−3−カルボニトリル
・5−(4−ヒドロキシ−ブチル)−2−メチルスルファニル−7−フェニルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・5−(4−ヒドロキシ−ブチル)−7−フェニルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(4−クロロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−ブチル)−7−メチル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・5−ブチル−2−メチルスルファニル−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−3H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−3−カルボニトリル;5−ブチル−2−メチルスルファニル−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−4H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−3−カルボニトリル、
・5−ブチル−2−メチルスルファニル−7−フェニルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・5−ブチル−7−フェニルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・5−ブチル−7−(4−クロロ−フェニル)−7−メチル−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・5−シクロプロピル−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−3−フェニルアゾ−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−オール、
・2−t−ブチル−5−シクロプロピル−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・5−シクロプロピル−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・2−t−ブチル−5−シクロプロピル−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・3−ブロモ−5−シクロプロピル−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・5−シクロプロピル−7−(4−メトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・5−シクロプロピル−3,5,5a,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1,4,11c−トリアザ−シクロペンタ[c]フェナントレン−3−カルボニトリル、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−5−ピリジン−2−イル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−3−フェニルアゾ−5−ピリジン−2−イル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−オール、
・3−ブロモ−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−フェニル−5−ピリジン−2−イル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−メチルスルファニル−5−ピリジン−2−イル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−メチルスルファニル−5−フェネチル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5−フェネチル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・5−シクロプロピル−7−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・2−(2−t−ブチル−5−シクロプロピル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ)−エタノール、
・5−シクロプロピル−3,5,5a,6,7,8a−ヘキサヒドロ−8−オキサ−1,4,8b−トリアザ−as−インダセン−3−カルボン酸エチルエステル;5−シクロプロピル−4,5,5a,6,7,8a−ヘキサヒドロ−8−オキサ−1,4,8b−トリアザ−as−インダセン−3−カルボン酸エチルエステル、
・5−シクロプロピル−3−フェニルアゾ−3,5,5a,6,7,8a−ヘキサヒドロ−8−オキサ−1,4,8b−トリアザ−as−インダセン−2−オール;5−シクロプロピル−3−フェニルアゾ−4,5,5a,6,7,8a−ヘキサヒドロ−8−オキサ−1,4,8b−トリアザ−as−インダセン−2−オール、
・7−シクロヘキシルオキシ−5−シクロプロピル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・7−シクロヘキシルオキシ−5−シクロプロピル−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(4−クロロ−フェニル)−5−シクロヘキシル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・5−シクロヘキシル−7−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・5−シクロヘキシル−3,5,5a,6,7,8a−ヘキサヒドロ−8−オキサ−1,4,8b−トリアザ−as−インダセン−3−カルボン酸エチルエステル;5−シクロヘキシル−4,5,5a,6,7,8a−ヘキサヒドロ−8−オキサ−1,4,8b−トリアザ−as−インダセン−3−カルボン酸エチルエステル、
・5−シクロヘキシル−7−シクロヘキシルオキシ−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−3−フェニルアゾ−5−プロピル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−オール、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−メチルスルファニル−5−プロピル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・5−t−ブチル−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・2,5−ジ−t−ブチル−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・3−ブロモ−5−t−ブチル−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・2−[3−シアノ−6,7−ビス−(4−メトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
・3−シアノ−6,7−ビス−(4−メトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸、
・4−[3−ブロモ−6−メチル−2−フェニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−フェノール、・7−(4−ヒドロキシ−フェニル)−6−メチル−2−メチルスルファニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(4−ヒドロキシ−フェニル)−6−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・2−(4−ニトロ−フェニルスルホニル)−5−フェニルスルファニル−7−ピリジン−2−イル−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン、
・3−(4−クロロ−フェニル)−5−フェニルスルファニル−7−ピリジン−2−イル−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン、
・5−フェニルスルファニル−7−ピリジン−2−イル−3−p−トリル−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン、
・7−メトキシ−4−フェニルスルファニル−2−ピリジン−2−イル−3,4−ジヒドロ−2H−9−チア−1,4a−ジアザ−フルオレン、
・7−エトキシ−4−フェニルスルファニル−2−ピリジン−2−イル−3,4−ジヒドロ−2H−9−チア−1,4a−ジアザ−フルオレン、
・7−フルオロ−4−フェニルスルファニル−2−ピリジン−2−イル−3,4−ジヒドロ−2H−9−チア−1,4a−ジアザ−フルオレン、
・3−ナフタリン−2−イル−5−フェニルスルファニル−7−ピリジン−2−イル−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−a]−ピリミジン、
・7−フェニル−3−フェニルアゾ−5−ピリジン−2−イル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−オール、
・7−フェニルスルファニル−5−ピリジン−2−イル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・3−フェニルスアゾ−7−フェニルスルファニル−5−ピリジン−2−イル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−オール、
・3−ブロモ−7−フェニルスルファニル−5−ピリジン−2−イル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・7−フェニルスルファニル−5−ピリジン−2−イル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−メチルスルファニル−5−ピリジン−2−イル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・3−ブロモ−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−5−ピリジン−2−イル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・3−ブロモ−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル、
・3−ブロモ−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5−(5−ニトロ−フラン−2−イル)−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・3−シアノ−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル、
・3−シアノ−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル、
・3−ブロモ−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−5−ピリジン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5−ピリジン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−メチルスルファニル−5−(5−ニトロ−フラン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5−ピリジン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル及びそれらの薬学的に許容し得る塩を含む群から選ばれる。
【0052】
本発明は一般式(IA)及び(又は)(IB)で表わされる本発明の化合物の製造方法にも関する。
【0053】
したがって一般式(IA)及び(又は)(IB)
【0054】
【化51】
【0055】
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は上記に定義した通りである。)
で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、
一般式(IIIA)又は(IIIB)
【0056】
【化52】
【0057】
(式中、R6及びR7は上記定義した通りである。)
で表わされるピラゾールアミンを一般式(IV)
【0058】
【化53】
【0059】
(式中、R5は上記に定義した通りである。)
で表わされるアルデヒド及び一般式(V)
【0060】
【化54】
【0061】
(式中、R1、R2、R3及びR4は上記に定義した通りであるが、基R1及びR2のうちの一方は基R3及びR4の一方と一緒になってWを形成する場合、
α’で表わされるWの末端は一般式(V)のオレフィンのαで表わされる炭素原子と結合し、β’で表わされるWの末端は一般式(V)のオレフィンのβで表わされる炭素原子と結合する。)
で表わされるオレフィンと酸の存在下で反応させることによって製造される。
【0062】
対応して、一般式II
【0063】
【化55】
【0064】
(式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR7は上記に定義した通りである。)
で表わされる本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、
一般式(VI)
【0065】
【化56】
【0066】
(式中、R7及びR8は上記に定義した通りであるが、R7及びR8が一緒になってYを形成する場合、γ’で表わされるYの末端は一般式(VI)で表わされるチアゾールアミンのγで表わされる原子と結合し、δ’で表わされるYの末端は一般式(VI)で表わされるチアゾールアミンのδで表わされる原子と結合する。)
で表わされるチアゾールアミンを一般式(IV)
【0067】
【化57】
【0068】
(式中、R5は上記に定義した通りである。)
で表わされるアルデヒド及び一般式(V)
【0069】
【化58】
【0070】
(式中、R1、R2、R3及びR4は上記に定義した通りであるが、基R1及びR2のうちの一方は基R3及びR4の一方と一緒になってWを形成する場合、
α’で表わされるWの末端は一般式(V)のオレフィンのαで表わされる炭素原子と結合し、β’で表わされるWの末端は一般式(V)のオレフィンのβで表わされる炭素原子と結合する。)
で表わされるオレフィンと酸の存在下で反応させることによって製造される。
【0071】
本発明の方法は、一般式(IIIA)又は(IIIB)もしくは(VI)で表わされるヘテロシクリルアミン各1個、一般式(IV)で表わされるアルデヒド各1個及び一般式(V)で表わされるオレフィン各1個を同時に相互に反応させる回分法で実施するのが好ましい。
【0072】
使用される酸は無機又は有機プロトン−又はルイス−酸である。反応を有機酸、たとえば酢酸、トリフルオロ酢酸又はメタンスルホン酸、特にトリフルオロ酢酸の存在下に実施するのが好ましい。
【0073】
本発明の製造方法は反応成分を十分に溶解するすべての適する溶剤中で実施することができる。溶剤として有機溶剤、たとえばジクロロメタン又は特にアセトニトリルであるのが好ましい。
【0074】
本発明の方法は0〜100℃、特に15〜0℃の温度で行われるのが有利である。反応時間は好ましくは15分〜12時間であり、それぞれの要求に合わせることができる。
【0075】
本発明の方法で使用される一般式(III)又は(VI)で表わされるヘテロアリールアミン、一般式(IV)で表わされるアルデヒド及び一般式(V)で表わされるオレフィンは、市場で入手することができるか(Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Muelheim; Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen; TCI, Japan) 又は当該技術水準で通常公知の方法にしたがって製造することができる。
【0076】
本発明の方法を半−又は完全自動形態で本発明の一般式(IA)、(IB)及び(又は)(II)で表わされる化合物のグループの並行合成法(Parallelsynthese) として実施することができる。したがってサブスタンツライブラリーも本発明の対象であり、このサブスタンツライブラリーは上記定義した通りの一般式(IA)、(IB)又は(II)で表わされる化合物少なくとも1個及び好ましくは少なくとも48個の化合物、特に96個及び特に好ましくは384個の化合物を含有するのが好ましい。
【0077】
この場合、本発明の目的に関して“サブスタンツライブラリー”とは、同一方法により同一又はほぼ同一の反応条件下で、そして1種の試薬又は数種の試薬の変更下で製造される化合物のグループを意味する。このようなサブスタンツライブラリーはライブラリー構成メンバーを個々の純粋な化合物として及びこれらの化合物の混合物として含有する。これらのサブスタンツライブラリーによってたとえば医薬スクリーニングを対掌体の形での1種以上のインビトロ−スクリーニング法で実施することができる。
【0078】
本発明の一般式(IA)、(IB)又は(II)で表わされる化合物をそのまま及び塩として単離することができる。一般式(IA)、(IB)又は(II)で表わされる化合物は通常上記の方法にしたがって反応を行い、ついで慣用の後処理を行った後に得られる。このようにして得られた化合物に、ついでたとえば無機酸又は有機酸と、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸又はアスパラギン酸を加えることによって対応する塩に移行させることができる。形成された塩は特に塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩及びグルタミン酸塩である。一般式(IA)、(IB)又は(II)で表わされる化合物が酸、特にカルボン酸(たとえばR5=CO2H)である場合、塩は塩基、たとえば水酸化ナトリウム、NaHCO3又は炭酸ナトリウムの添加によって形成される。(カルボン)酸に対しては特にナトリウム塩の形成が好ましい。特に好ましい塩酸塩形成は特に適当な有機溶剤中に溶解された塩基(IA)、(IB)又は(II)にトリメチルシリルクロライド(TMSCI)を添加しても生じさせることができる。ナトリウム塩の形成はで表わされる適当な溶剤、たとえば水−メタノール−混合物に溶解された化合物(IA)、(IB)又は(II)に水酸化ナトリウム溶液を滴下することによって行うことができる。
【0079】
一般式(IA)、(IB)又は(II)で表わされる化合物が本発明の製造方法においてラセミ化合物として又はその種々の対掌体及び(又は)ジアステレオマー混合物として得られる限り、この混合物を当該技術水準で周知の方法にしたがって分離することができる。適当な方法は殊にクロマトグラフィー分離法、特に常圧又は高められた圧力下での液体クロマトグラフィー法、好ましくはMPLC−及びHPLC−法、並びに分別結晶法である。その際特に個々の対掌体をキラル相でのHPLCによって又はキラル酸、たとえば(+)−酒石酸、(−)−酒石酸又は(+)−10−カンファースルホン酸、又は(これが酸である場合)キラル塩基、たとえばブルシン又は(−)−エフェドリンを用いて形成されたジアステレオマー塩から相互に分離することができる。
【0080】
更に、少なくとも1個の一般式(IA)、(IB)又は(II)で表わされる本発明の及び上記定義された化合物又はその薬学的に許容し得る塩も本発明の対象に包含される。この際本発明の医薬中の本発明の化合物は異性体純粋な、特に対掌体純粋な又はジアステレオマー純粋な化合物として、しかもまたラセミ又は非ラセミ混合物として存在することができる。医薬は本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩、特に塩酸塩又はナトリウム塩を含有するのが好ましい。
【0081】
更に本発明の別の対象はそのジアステレオマー又は対掌体を含めて、またラセミ化合物又は対掌体混合物としての一般式(IA)、(IB)又は(II)で表わされる本発明の化合物少なくとも1個をその遊離塩基又は生理学的に許容し得る酸又は塩基と共に形成された塩、特に塩酸塩の形で、特に塩酸塩及びナトリウム塩の形で苦痛の治療用医薬の製造に使用することにある。本発明の化合物は鎮痛に有効であることが明らかにされ、イオン誘起型NMDA−レセプターのMK801結合部位に結合する。
【0082】
MK801結合部位への結合に基づき、一般式(IA)、(IB)又は(II)で表わされる本発明の化合物はその他の症状、特に癲癇、統合失調症、神経変性疾患、特にアルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病、脳虚血、脳梗塞、高められたアミノ酸レベルに起因する精神病、脳浮腫、中枢神経系供給不足状態、特に低酸素症及び無酸素症、AIDS−痴呆症、脳脊髄炎、ツレット症候群、周産期仮死で及び耳鳴りの治療に極めて適することが明らかである。したがって本発明の別の対象は一般式(IA)、(IB)又は(II)で表わされる本発明の化合物(薬学的に許容し得る塩も含めて)少なくとも1個を癲癇、統合失調症、神経変性疾患、特にアルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病、脳虚血、脳梗塞、高められたアミノ酸レベルに起因する精神病、脳浮腫、中枢神経系供給不足状態(Unterversorgungszustaenden des zentralen Nervensystem) 、特に低酸素症及び無酸素症、AIDS−痴呆症、脳脊髄炎、ツレット症候群、周産期仮死で及び(又は)耳鳴りの治療用医薬を製造するために使用することにある。
【0083】
更に驚くべきことに、一般式(IA)及び(又は)(IB)で表わされる本発明の化合物はヌクレオシド−輸送−蛋白質及び(又は)アデノシン−キナーゼ及び(又は)アデノシン−デアミナーゼ及び(又は)A1−及び(又は)A2−及び(又は)A3−レセプターの適するリガンド、特に薬理学的に有効なリガンドであることが分かった。
【0084】
アデノシン及びATP(アデノシン−5’−トリホスファート)及びこれを結合するプリンレセプター(purinergen Rezeptoren)(プリノレセプター;P1−及びP2−レセプター)が感覚情報の伝達及び再媒介(Weiterleitung) において末梢神経で及び背部角状突起物(dorsalen Horn)で重要な役割を果たすことは知られている(M.W. Salter,A.Sollevi,”Handbook of exp. pharmacol.”,Kap.13,(2001),P.371−401)。特にアデノシン及びATP並びにP1−及びP2−レセプターは苦痛の発生及び再媒介で役割を果たす。その際P1−及びP2−レセプターの場合、いわゆるATP−レセプター(=P2−レセプター)といわゆるアデノシン−レセプター(=P1−レセプター)は区別される。これらのP1−レセプターのうち、従来4つのサブタイプ−A1,A2a,A2b,A3−は知られている。これらはすべてがG−蛋白質結合レセプターのファミリー(GPCR)に属する。(以下、2つのサブタイプA2a及びA2bをA2−サブタイプとしても表示する。)
その他に生体中でのアデノシンレベルは、アデノシンのAMP(アデノシン−5’−モノホスファート)への変化を触媒するアデノシン−キナーゼ、アデノシン又は2’−デオキシアデノシンのイノシン又は2’−デオキシイノシンへの加水分解性脱アミノ化を触媒するアデノシン−デアミナーゼ、及び細胞外空隙から細胞内へ又はその逆で特にアデノシンの輸送に関与するヌクレオシド−輸送−蛋白質によっても左右される。後者が神経障害性苦痛で特に役割を果たす。
【0085】
現在見出された性質に基づき、本発明の別の対象は、示された形にある又はその酸又はその塩基の形にある又はその塩の1つ、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒化合物、特に水和物の形にある、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある一般式(IA)及び(又は)(IB)
R1及びR2は相互に無関係にH、O−R9、S−R10、C1-12−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、ヘテロシクリル、−(C1-6−アルキル)−ヘテロシクリルを示し、
この場合R1及びR2のうちの一方はHであり、R1及びR2のうちの他方はHを示さない、又はR1及びR2のうちの一方がアリールを意味する場合、R1及びR2のうちの他方がH又はC1-12−アルキルを意味する;
R3及びR4はH、C1-12−アルキル、C3-8シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
この場合R3及びR4のうちの少なくとも一方はHであるか又は基R1及びR2のうちの一方は基R3及びR4の一方と一緒になってWを形成し、
この場合Wはα’−(CH2)n−β’(n=3,4,5又は6)、α’−CH=CH−CH2−β’、α’−CH2−CH=CH−β’、α’−CH=CH−CH2−CH2−β’、α’−CH2−CH=CH−CH2−β’、α’−CH2−CH2−CH=CH−β’、α’−O−(CH2)m−β’(m=2,3,4又は5)、
【0086】
【化59】
【0087】
(X=CH2、O又はS)
【0088】
【化60】
【0089】
を示し、α’で表わされるWの末端は一般式(IA)及び(又は)(IB)の化合物のαで表わされる原子と結合し、β’で表わされるWの末端は一般式(IA)及び(又は)(IB)の化合物のβで表わされる原子と結合し、基R1及びR2のうちの他方はH又はC1-12−アルキルを示し、基R3及びR4のうちの他方はH又はC1-12−アルキルを示し、
R5はC1-12−アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、ヘテロシクリル、−(C1-6−アルキル)−ヘテロシクリル又はC(=O)R11を示し、
R6はH、C1-8−アルキル、−CN、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、NHR12、NR13R14、OR15、S(O)pR16(p=0、1又は2)、C(=O)R17 又は−N=N−アリールを示し、
R7はH、C1-8−アルキル、アリール、−CN、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、NHR12、NR13R14、OR18、S(O)qR19(q=0、1又は2)又はC(=O)R20を示し、
R9及びR10は相互に無関係にH、C1-8−アルキル、C3-8シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
R11はH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又はOR25を示し、
R12はC1-6−アルキル又は−CH2−アリールを示し、
R13及びR14は同一又は異なるC1-6−アルキルであるか又は一緒になって−(CH2)h−(h=4又は5)を示し、
R15及びR16は相互に無関係にH、C1-8−アルキル、C3-8シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
R17はH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、NH2、NHR12、NR13R14又はOR26を示し、
R18及びR19は相互に無関係にH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
R20はH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール又はOR27を示し、
R25,R26及びR27は相互に無関係にH又はC1-6−アルキルを示し、ただし同時にR1がアリールであり、R2がアルキルである場合、R25にHでない。}
で表わされる化合物を、ヌクレオシド−輸送蛋白質及び(又は)アデノシンキナーゼ及び(又は)及び(又は)アデノシンデアミナーゼ及び(又は)A1−及び(又は)A2−及び(又は)A3−レセプターの刺激及び(又は)阻害によって左右される状態及び(又は)疾患の予防及び(又は)治療に及び予防及び(又は)治療用医薬の製造に使用する方法である。
【0090】
したがって、一般式(IA)及び(又は)(IB)で表わされる化合物を、苦痛、神経障害性苦痛、気道疾患、癌、心臓不整脈、脳虚血、癲癇、ハンチングトン病、免疫障害及び免疫疾患、炎症状態及び炎症疾患、新生児低酸素症、神経変性疾患、パーキンソン病、腎不全、統合失調症、不眠症、卒中発作、血栓症、尿失禁、糖尿病、乾癬、敗血症性ショック、脳外傷、緑内障及び(又は)うっ血性機能不全の予防及び(又は)治療に及びこれらの予防及び(又は)治療用医薬の製造に使用するのが好ましい。これらの疾患状態に対して、一般式(IA)及び(又は)(IB)で表わされる化合物は有効である。更に、一般に古典的なオピオイド鎮痛剤を使用した場合に生じる副作用はこの化合物を用いて全く認められないか又はほんのまれにしか認められない。
【0091】
したがって、本発明の対象は上記定義された一般式(IA)、(IB)又は(II)で表わされる化合物少なくとも1個又はその薬学的に許容し得る塩の少なくとも1個並びに医薬用助剤1個以上を含有する薬学的調合物にもある。
【0092】
本発明の医薬及び薬学的調合物は液状、半固形又は固形医薬形として及びたとえば注射用溶液、滴剤、液剤、シロップ、スプレー、懸濁液、顆粒、錠剤、ペレット、経皮治療システム、カプセル、硬膏、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、エマルション又はエアゾールの形で存在し、投与することができ、そして少なくとも1個の一般式(IA)、(IB)又は(II)で表わされる本発明の化合物と共に、ガレヌス形態(galenischer Form) に応じて医薬助剤、たとえば担体材料、増量剤、溶剤、希釈剤、界面活性剤、着色料、保存剤、崩壊剤、潤滑剤、滑沢剤、香料及び(又は)結合剤を含有することができる。これらの助剤はたとえば:水、エタノール、2−プロパノール、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、サッカロース、デキストロース、メラース(melasse) 、デンプン、化工デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテート、シェラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン、ロウ、天然及び合成ゴム、アラビアゴム、アルギナート、デキストラン、飽和及び不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ヤシ油、ピーナッツ油、大豆油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレン−及び−プロピレン−脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、炭酸カリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、タルク、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天及びベントナイトであってよい。
【0093】
助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が経口、皮下、非経口、静脈内、膣、肺、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が適当である。場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下にデポ剤としての、溶解された形での又は硬膏剤としての本発明の一般式(IA)、(IB)又は(II)で表わされる化合物は、適当な経皮投与剤である。直腸、経膜(transmucosal) 、非経口、経口又は経皮投与可能な製剤形から、本発明の一般式(IA)、(IB)又は(II)で表わされる化合物を徐々に遊離することもできる。
【0094】
本発明の医薬及び薬学的調合物の製造は薬学的調合物の技術分野で周知の剤、装置、方法及び処理を用いて行われる。たとえばこれは“Remington's Pharmaceutical Sciences ”, Hrsg. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company,Easton, Pa. (1985),特にTeil 8, Kapitel 76-93 に記載されている。
【0095】
たとえば固形製剤、たとえば錠剤に関して、医薬有効物質、すなわち一般式(IA)、(IB)又は(II)で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩を医薬用担体、たとえば慣用の錠剤内容物、たとえばトウモロコシデンプン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又は薬学的に許容し得るゴム(gummi)、及び薬学的希釈剤、たとえば水と固形の調合物を形成するために顆粒化する。この調合物は本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を均一に分散して含有する。この場合均一な分散とは、有効物質を均一に調合物全体にわたって分散することを意味するので、この調合物をそのまま同様に有効な単位投薬形、たとえば錠剤、ピル又はカプセルに小分けすることができる。ついで固形の調合物を単位投薬形に小分けする。本発明の医薬又は本発明の調合物の錠剤又はピルは遅延された遊離の投薬形を調製するために積層されるか又は別の方法で配合されていてもよい。適当な積層剤は特にポリマー酸及びポリマー酸と材料、たとえばシェラック、セチルアルコール及び(又は)セルロースアセテートとの混合物である。
【0096】
患者に投与すべき有効物質の量は変化し、患者の体重、年齢及び病歴、並びに投与の種類、症状及び疾患の重さに依存する。通常、本発明の一般式(IA)、(IB)又は(II)で表される本発明の化合物少なくとも1個、患者の体重1kgあたり0.1〜5000mg、特に1〜500mg、好ましくは2〜250mg投与する。
【0097】
以下の実施例で本発明を更に詳細に説明する。
【0098】
実施例
使用される化学物質及び溶剤は次の製造業者のうちの1つから市場で入手できる:Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Muelheim; Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen; TCI, Japan) 又は当該技術水準で通常公知の方法にしたがって製造することができる。
【0099】
共通の処理工程AAV(半自動合成)
ネジ付きガラスからなる丸底小管(直径16mm、長さ125mm)は攪拌器を備え、隔壁のあるネジふたで密閉する。小管を20℃に調節された攪拌ブロック中に置く。ついで下記の試薬を連続してピペット添加する:
1.アセトニトリル中にトリフルオロ酢酸(0.1M)及びヘテロアリールアミン成分(III)又は(VI)0.1Mを有する溶液1ml;
2.0.11Mアルデヒド(IV)溶液(アセトニトリル中)1ml;
3.0.3Mオレフィン(V)溶液(アセトニトリル中)1ml。
【0100】
反応混合物を20℃で攪拌ブロック中で600分間攪拌する。その後反応溶液を濾過器で濾過する。その際小管を2回それぞれ1.5mlの7.5%NaHCO3−溶液で洗浄する。プローブの棚を手動で後処理装置上に置く。反応混合物を渦動器上で酢酸エチル2mlを添加し、振とうさせる。相境界を形成させるために、遠心分離機中で短時間遠心分離する。相境界を光学的に検出し、有機相をピペット採取する。
次の工程で水相に新たに酢酸エチル2mlを添加し、振とうし、遠心分離し、有機相をピペット採取する。一緒にされた有機相を(粒状)MgSO42.4gを介して乾燥させる。溶剤を減圧遠心分離機で除去する。
【0101】
各プローブをESI−MS及び(又は)NMRで確認する。質量分析検査(ESI−MS)をFa. Finnegan, LCQ Classic の質量分析器で実施する。本発明の化合物の1H−NMR−検査をFa. Brukerの300MHz DPX Advance NMR−装置を用いて実施する。
【0102】
記載のAAVにしたがって、例化合物1〜144、146−151及び153及び154(表1参照)を製造する。
【0103】
表1
【0104】
【表1】
【0105】
【表2】
【0106】
【表3】
【0107】
【表4】
【0108】
【表5】
【0109】
【表6】
【0110】
【表7】
【0111】
【表8】
【0112】
【表9】
【0113】
【表10】
【0114】
【表11】
【0115】
【表12】
【0116】
【表13】
【0117】
【表14】
【0118】
【表15】
【0119】
【表16】
【0120】
【表17】
【0121】
【表18】
【0122】
【表19】
【0123】
【表20】
【0124】
【表21】
【0125】
例145
3−ブロモ−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−5−ピリジン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−二塩酸塩
100mlの一首フラスコ中に、アセトニトリル中の5−アミノ−4−ブロモ−3−フェニルプピラゾール1.5gを予め入れ、3.4−ジメトキシスチレン1.55g、ピリジルカルボアルデヒド0.88g及びトリフルオロ酢酸0.72mlを添加し、一晩室温で攪拌する。反応溶液を完全に蒸発させる。粗生成物を逆相HPLCを用いて精製する。HPLCカラム:Macherey- Nagel,VP100・21 Nuceosil100−3C−18HD(Ser.No.0115186バッチ23710123);勾配:メタノール(Riedel-deHaen, Chromasolv)/ 水:37.5分で60〜100%メタノールの勾配(4段階)(流速10ml/分、注入量:1ml)、HPLC:BeckmanSYSTEM GOLD、(Detector 166、Injector Endurance/SPARK,125P Solvent Module,分画収集器:Foxy200/ISCO)。
【0126】
塩酸塩形成のために、3−ブロモ−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−5−ピリジン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン139gをメチルエチルケトン1.1ml中に溶解させ、ついでH2O6μL及びTMSCI7μLを添加する。2〜3時間後に固体が沈殿する。吸引濾取及びエーテルで洗浄した後、黄色結晶が得られ、これを減圧で乾燥させる。
【0127】
1H−NMR−データ(600MHz;DMSO−d6):
【外1】
【0128】
【0129】
例147
3−ブロモ−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−5−ピリジン−2−イル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(上記方法にしたがって製造された)
1H−NMR−データ(600MHz;DMSO−d6):
【外2】
【0130】
【0131】
例152
7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5−ピリジン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル−二塩酸塩
アセトニトリル28ml中の3−アミノピラゾール−4−カルボニトリル1g(9.3mmol)を予め入れ、3.4−ジメトキシスチレン2.28g(13.9mmol)、ピリジン−2−カルボアルデヒド1.29g(12mmol)及びトリフルオロ酢酸1.05g(9.3mmol)を添加し、一晩室温で攪拌する。暗褐色溶液を完全に循環蒸発させ(einrotieren)、乾燥させる。生成物をHPLC(上記条件)を介して精製する。
【0132】
得られた塩基(270mg)をメタノールに懸濁し、ついでH2O15μL及びTMSC208μLを添加する。澄明な溶液が生じ、回転蒸発器で蒸発させる。生じた黄色結晶を減圧で乾燥させる。
【0133】
1H−NMR−データ(600MHz;DMSO−d6):
【外3】
【0134】
【0135】
例56(二塩酸塩)
例145及び152と同様な方法で、7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5−(5−ニトロ−チオフェン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリルの二塩酸塩を製造する。
【0136】
1H−NMR−データ(600MHz;DMSO−d6):
【外4】
【0137】
【0138】
薬理試験:
一般式Iで表わされるそれぞれの化合物のNMDAアンタゴニスト作用の測定試験を脳膜ホモジネート(雄性ウスターラット(Charles River, Sulzfeld,ドイツ)の小脳、脳橋及び延髄不含ラット脳のホモジネート)で実施する。
【0139】
さらに新たに調製されたラット脳を小脳、脳橋及び延髄の除去後、トリス−HCl 50mmol/l(pH7.7)中でポリトロン−ホモジナイザー(Modell PT 3000, Kinematika AG, Littau,スイス)で1分あたり6.000回転(UPM)で1分間冷却下に崩壊させ、ついで15分間4℃及び60.000gで遠心分離する。上澄みをデカンテーションし、廃棄し、膜ペレットをトリス−HCl 50mmol/l(pH7.7)中に新たに取り、ホモジナイザーによって1分間2.000UPMで崩壊させた後、新たに15分間4℃で60.000gで遠心分離する。上澄みを再度捨て、膜ペレットをトリス−HCl 50mmol/l(pH7.7)中で均質化し(1分間2.000UPM)、アリコートに分けて−70℃で凍結乾燥する。
【0140】
レセプター結合テストのために、その都度アリコートを解凍し、ついで15分間4℃及び60.000gで遠心分離する。上澄みをデカンテーションし、廃棄し、結合テスト用膜ペレットを結合テスト−緩衝液で取り、均質化する(1分間2.000UPM)。結合テスト−緩衝液として、グリシン30μmol/l及びグルタミン酸100μmol/lが補充されたトリス−HCl 5mmol/l(pH7.7)を使用する。
【0141】
放射性標識されたリガンドとして、(3H)−(+)−MK801((5R,10S)−(+)−5−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ(a,d)シクロヘプテン−5、10−イミン(NET−972、NEN、ケルン、ドイツ)を添加する。非特異結合の割合を放射性標識されていない(+)−MK801(RBI/Sigma,ダイセンホーフェン、ドイツ)10μmol/lの存在下に測定する。別の混合物中で、一般式Iで表わされる化合物のそれぞれを一連の濃度で添加し、放射性リガンドの変位(verdraengung) をNMDA−レセプターへのその特異結合から検出する。
【0142】
混合物をそれぞれ40分間25℃で水浴中でインキュベートし、ついで脳膜ホモジネートに結合した放射性リガンドの測定のために、濾過によって得る。フィルターによって保持された放射能をシンチレーター(シンチレーター“Ready Protein”、Beckmann Coulter GmbH, Krefeld, ドイツ)の添加後β−カウンター(Packard TRI-CARB Liquid Szintillation Analyzer 2000CA, Packerd Instrument, Meriden, CT 06450, 米国)中で測定する。
【0143】
本発明の化合物それぞれの各10μmol/lの存在下でリガンド(3H)−(+)−MK801の特異結合の得られる阻害率は、イオン誘起型NMDA−レセプターの(+)−MK801結合部位へのこれらの化合物の親和性に対する尺度として使用する。その親和性を、選ばれた例で測定を二回行ってその平均値として表2に記載する。
【0144】
表2
ヌクレオシド−輸送−蛋白質の阻害の測定に対して、次の試験条件が選ばれる:
溶剤媒体としてのDMSOを有する物質溶液(水溶液の形で)100μLを[3H] NBI(N6−ベンジルアデノシン)1.5nM 100μL、緩衝液100μL(50mMトリスHCl、pH7.4)及び赤血球膜の水性懸濁液100μLを30分25℃でインキュベートする。インキュベーションの後、試験混合物を濾過する(ワットマン GF/C フィルター、50mMトリスHClで検出する。)。ろ液を小管に移し、シンチレーション液3.5mlを添加し、2時間β−カウンターで測定する。測定結果(10μMでのKi値又は10μMでの変位率(%))を表3に再度示す。
【0145】
表3
例147の二塩酸塩(例145及び152と同様な方法で例147から製造される)を組換え体ヒト−アデノシン−A3−レセプターに比べた親和性について変位アッセイ(C.A.Salvatore等、Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1993)、Vol.90、10365−10369)で調べる。0.1nM[125I]AB−MECA(N6−(4−アミノ−3−[125I]ヨードベンジルアデノシン)のリガンド濃度の場合、濃度3μMでその変位は93%である。
【0146】
本発明の薬学的調合物
3−フェニルアゾ−7−フェニルスルファニル−5−ピリジン−2−イル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−オールの塩酸塩1gを注射用水1Lに室温で溶解させ、ついで塩化ナトリウムの添加によって等張条件に調整する。
Claims (20)
- 示された形にある又はその酸又はその塩基の形にある又はその塩の1つ、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒化合物、特に水和物の形にある、
そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある一般式(IA)、(IB)又は(II)
R1及びR2は相互に無関係にH、O−R9、S−R10、C1-12−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、ヘテロシクリル、−(C1-6−アルキル)−ヘテロシクリルを示し、
この場合R1及びR2のうちの一方はHであり、R1及びR2のうちの他方はHを示さない、又はR1及びR2のうちの一方がアリールを意味する場合、R1及びR2のうちの他方がH又はC1-12−アルキルを意味する;
R3及びR4はH、C1-12−アルキル、C3-8シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
この場合R3及びR4のうちの少なくとも一方はHであるか又は基R1及びR2のうちの一方は基R3及びR4の一方と一緒になってWを形成し、
この場合Wはα’−(CH2)n−β’(n=3,4,5又は6)、α’−CH=CH−CH2−β’、α’−CH2−CH=CH−β’、α’−CH=CH−CH2−CH2−β’、α’−CH2−CH=CH−CH2−β’、α’−CH2−CH2−CH=CH−β’、α’−O−(CH2)m−β’(m=2,3,4又は5)、
R6はH、C1-8−アルキル、−CN、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、NHR12、NR13R14、OR15、S(O)pR16(p=0、1又は2)、C(=O)R17 又は−N=N−アリールを示し、
R7はH、C1-8−アルキル、アリール、−CN、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、NHR12、NR13R14、OR18、S(O)qR19(q=0、1又は2)又はC(=O)R20を示し、
R8はH,C1-8−アルキル又はアリールを示すか、
あるいは
R7及びR8は一緒になってYを形成し、この際Yはγ’−CR21=CR22−CR23=CR24−δ’を示し、γ’で表わされるYの末端は一般式(II)の化合物のγで表わされる原子と結合し、δ’で表わされるYの末端は一般式(II)の化合物のδで表わされる原子と結合し、
R9及びR10は相互に無関係にH、C1-8−アルキル、C3-8シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
R11はH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又はOR25を示し、
R12はC1-6−アルキル又は−CH2−アリールを示し、
R13及びR14は同一又は異なるC1-6−アルキルであるか又は一緒になって−(CH2)h−(h=4又は5)を示し、
R15及びR16は相互に無関係にH、C1-8−アルキル、C3-8シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
R17はH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、NH2、NHR12、NR13R14又はOR26を示し、
R18及びR19は相互に無関係にH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
R20はH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール又はOR27を示し、
R21、R22、R23及びR24は相互に無関係にH,フッ素、塩素、臭素、ヨウ素又はOR28を示し、
R25,R26,R27及びR28は相互に無関係にH又はC1-6−アルキルを示し、ただし同時にR1がアリールであり、R2がアルキルである場合、R25にHでない。}
で表わされる化合物
(但し、一般式Iで表わされる次の化合物は除く:
4,5,6,7−テトラヒドロ−2−メチル−5,7−ジフェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
4,5,6,7−テトラヒドロ−2,5−ジメチル−7−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
4,5,6,7−テトラヒドロ−5,7−ジメチル−3−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
4,5,6,7−テトラヒドロ−2,5,7−トリメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
4,5,6,7−テトラヒドロ−5,7−ジメチル−2−フェニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
4,5,6,7−テトラヒドロ−2−メチル−5,7−ジ−n−プロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
4,5,6,7−テトラヒドロ−5−メチル−7−[3−(トリフルオロメチル)−フェニル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
7−[4−(クロロ)−フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
7−[3−(クロロ)−フェニル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−5−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
3,4−ジヒドロ−2−(4−ニトロフェニル)−4−フェニル−2H−ピリミド[2,1−b]ベンゾチアゾール、
3,4−ジヒドロ−4−(4−メチルフェニル)−2−(4−ニトロフェニル)−2H−ピリミド[2,1−b]ベンゾチアゾール)。 - R1及びR2が相互に無関係にH、O−R9、S−R10、C1-6−アルキル、アリール’又は又は−(C1-6−アルキル)−アリール’を示し、アリール’−置換基R29、R30及びR31が相互に無関係にH、C1-6−アルキル、F、Cl、Br、I、OH、O−C1-6−アルキル、O−アリール1又はO−CH2−アリール1であり、
この場合R1及びR2のうちの一方はHであり、R1及びR2のうちの他方はHを示さないか、又はR1及びR2のうちの一方がアリールを意味する場合、R1及びR2のうちの他方がH又はC1-12−アルキルを意味する;
R3及びR4がH、置換されていないか又は1回置換された又は数回同一又は異なって置換されたメチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−アミル、イソ−アミル、s−アミル、n−へキシル、イソ−ヘキシル、s−ヘキシル、アリール’又は−CH2−アリール’を示し、
この場合基R3及びR4のうちの少なくとも1つはHであるか、
あるいは
基R1及びR2のうちの一方は基R3及びR4の一方と一緒になってWを形成し、
この場合Wはα’−CH=CH−CH2−β’、α’−CH=CH−CH2−CH2−β’、α’−O−(CH2)m−β’(m=2,3,4又は5)、
基R1及びR2のうちの他方はH又はメチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−アミル、イソ−アミル、s−アミル、n−へキシル、イソ−ヘキシル、s−ヘキシルを示し、基R3及びR4のうちの他方はH又はメチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−アミル、イソ−アミル、s−アミル、n−へキシル、イソ−ヘキシル、s−ヘキシルを示し、
R5がメチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−アミル、イソ−アミル、s−アミル、n−へキシル、イソ−ヘキシル、s−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル(これらはそれぞれ置換されていないか又は1回置換された又は数回同一又は異なって置換されている)、アリール’又は−(CH2)k−アリール’(k=1,2,3又は4)、ヘテロシクリル又はC(=O)R11を示し、
R6がH、メチル、エチル、−CN、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C(=O)R17 又は−N=N−アリール1を示し、
R7がH、アリール1、OR18、S(O)qR19(q=0、1又は2)又は置換されていないか又は1回置換された又は数回同一又は異なって置換されたメチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−アミル、イソ−アミル、s−アミル、n−へキシル、イソ−ヘキシル、s−ヘキシルを示し、R8がH又はアリール’を示すか、
あるいは
R7及びR8が一緒になってYを形成し、この際Yはγ’−CR21=CR22−CR23=CR24−δ’を示し、γ’で表わされるYの末端は一般式(II)の化合物のγで表わされる原子と結合し、δ’で表わされるYの末端は一般式(II)の化合物のδで表わされる原子と結合し、
R9が置換されていないか又は1回置換された又は数回同一又は異なって置換されたメチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−アミル、イソ−アミル、s−アミル、n−へキシル、イソ−ヘキシル、s−ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示すか、
又は−[(CH2)r−O]s−H(r=1,2,3,4,5又は6及びs=1,2,3、5又は6)を示し、
R10がアリール’を示し、
R11がアリール’又はOR25を示し、
R17がOR26を示し、
R18がH又はメチルを示し、
R19がH、アリール1又はそれぞれ置換されていないか又は1回置換された又は数回同一又は異なって置換されたメチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−アミル、イソ−アミル、s−アミル、n−へキシル、イソ−ヘキシル、s−ヘキシルを示し、
R21、R22、R23及びR24が相互に無関係にH,フッ素、塩素、臭素、ヨウ素又はOR28を示し、
R25がH、メチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−アミル、イソ−アミル、s−アミル、n−へキシル、イソ−ヘキシル、s−ヘキシルを示し、この際同時にR1がアリール、R2がアルキルを示す場合、R25はHを示さない、
R26がH、メチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−アミル、イソ−アミル、s−アミル、n−へキシル、イソ−ヘキシル、s−ヘキシルを示し、
R28がH、メチル又はエチルを示し、
ヘテロシクリルはフラン−2−イル、フラン−3−イル、チエン−2−イル、チエン−3−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル又はピリジン−4−イルを示し、この際フラニル、チエニル及びピリジニルはそれぞれ置換されていないか又は1回置換された又は数回同一又は異なって置換されている、
アリール’はアリール1、アリール2又はアリール3を示し、
アリール1は
アリール2が
アリール3が
R29、R30及びR31が相互に無関係にH、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−(C1-6−アルキル)−C3-8シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、ヘテロシクリル、−(C1-6−アルキル)−ヘテロシクリル、F、Cl、Br、I、−CN、−NC、−OR32、−SR33、−NO、−NO2、NH2、NHR34、NR35R36、−N−OH、−N−OC1-6−アルキル、−NHNH2、−N=N−アリール、C(=O)R37、
又は−(C=S)R37を示し、各々任意の環位置にあってよく、
R32及びR33が相互に無関係にH、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−(C1-6−アルキル)−C3-8シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、ヘテロシクリル、−(C1-6−アルキル)−ヘテロシクリル、(C=O)R38、−[(CH2)w−O]z−H又は−[(CH2)w−O]z−C1-6−アルキル(w=1,2,3又は4、z=1,2,3,4又は5)を示し、
R34がC1-6−アルキル、−CH2−アリール又は−(C=O)O−t−ブチルを示し、
R35及びR36が相互に無関係にC1-6−アルキルを示すか又は一緒になって−(CH2)g−(g=4又は5)を示し、
R37がH、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−(C1-6−アルキル)−C3-8シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、ヘテロシクリル、−(C1-6−アルキル)−ヘテロシクリル、−OR37、−NH2、−NHR34又は−NR35R36を示し、
R38がH、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−(C1-6−アルキル)−C3-8シクロアルキル、−アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
そして
R39がH、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−(C1-6−アルキル)−C3-8シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、ヘテロシクリル、−(C1-6−アルキル)−ヘテロシクリルを示す、
請求項1記載の化合物。 - 基R1及びR2が相互に無関係にH、O−R9、S−R10、置換されていないか又は1回置換された又は数回同一又は異なって置換されたメチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、t−ブチル又はn−へキシル、アリール’又は−CH2−アリール’を示し、この際アリール’−置換基R29、R30及びR31が相互に無関係にH、メチル、エチル、2−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−へキシル、F、Cl、Br、I、OH、O−メチル、O−エチルであり、
この際この場合R1及びR2のうちの一方はHであり、R1及びR2のうちの他方はHを示さないか、又はR1及びR2のうちの一方がアリール’を意味する場合、R1及びR2のうちの他方がH又はメチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、t−ブチル又はn−へキシルを示し、
R3及びR4がH、メチル又はアリール1を示し、この際アリール1−置換基R29、R30及びR31が相互に無関係にH、メチル又はO−メチルであり、
この場合基R3及びR4のうちの少なくとも1つがHであるか、
あるいは
基R1及びR2のうちの一方は基R3及びR4の一方と一緒になってWを形成し、
この場合Wはα’−CH=CH−CH2−β’、α’−CH=CH−CH2−CH2−β’、α’−O−(CH2)m−β’(m=2,3,4又は5)、
R1及びR2のうちの他方は及び基R3及びR4のうちの他方はそれぞれHを示し、
R5がメチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、−(CH2)4−OH、シクロプロピル(この際シクロプロピルは置換されていないか又はC(=O)OH、C(=O)O−メチル又はC(=O)O−エチルによって1回置換されていてよい。)、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリール1又は−(CH2)k−アリール1(この際アリール1−置換基R29、R30及びR31が相互に無関係にH、−OH、−O−メチル、O−C6H5、CH3、CF3又はC(=O)OHであり、k=1又は2)、ヘテロシクリル又はC(=O)R11を示し、
R6がH、−CN、臭素、C(=O)R17 又は−N=N−フェニルを示し、
R7がH、R29、R30及びR31がHであるアリール1、OH、S(O)qR19(q=0、1又は2)又はメチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、s−ブチル又はt−ブチルを示し、
R8がH、アリール1(この際アリール1−置換基R29、R30及びR31が相互に無関係にH、メチル又は塩素ある。)又はアリール3(R29、R30及びR31がHである。)を示し、
あるいは
基R7及びR8が一緒になってYを形成し、この際Yがγ’−CR21=CR22−CR23=CR24−δ’を示し、γ’で表わされるYの末端は一般式(II)の化合物のγで表わされる原子と結合し、δ’で表わされるYの末端は一般式(II)の化合物のδで表わされる原子と結合し、
R9がメチル、エチル、n−プロピル、2−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−アミル、イソ−アミル、s−アミル、n−へキシル、イソ−ヘキシル、s−ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示すか、
又は−[(CH2)r−O]s−H(r=1,2又は3、s=1又は2)を示し、
R10がアリール1を示し、
R11がアリール1(R29、R30及びR31が同時にHである。)又はOR25を示し、
R17がOR26を示し、
R19がメチル又はアリール1を示し、この際アリール1−置換基R29、R30及びR31のうちの1つがH又は−NO2であって、アリール1−置換基R29、R30及びR31のうちの他の2つがHであり、
R21及びR23がHを示し、
R22がH、フッ素又はOR28を示し、
R24がH又は塩素を示し、
R25がH、メチル又はエチルを示し、この際同時にR1がアリール、R2がアルキルを示す場合、R25はHを示さない、
R26がH、メチル又はエチルを示し、
R28がメチル又はエチルを示し、
ヘテロシクリルはフラン−2−イル、フラン−3−イル、チエン−2−イル、チエン−3−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル又はピリジン−4−イルを示し、この際フラニル、チエニル及びピリジニルはそれぞれ置換されていないか又は1回置換された又は数回同一又は異なって−NO2、−CH3又はC(=O)OHによって置換されている、
請求項1又は2記載の化合物。 - 基R1及びR2が相互に無関係にH、O−CH2−CH2−OH,O−シクロヘキシル、S−フェニル、メチル、フェニル、3−フルオロ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、3−メチル−フェニル、4−ヒドロキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、2,4−ジメチル−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、2,3,4−トリメトキシフェニル、2−ナフチル又は−CH2−フェニルを示し、
R3及びR4がH、メチル又は4−メトキシ−フェニルを示し、この場合基R3及びR4のうちの少なくとも1つがHであるか、
あるいは
基R1及びR2のうちの一方は基R3及びR4の一方と一緒になってWを形成し、
この場合Wはα’−CH=CH−CH2−β’、α’−CH=CH−CH2−CH2−β’、α’−O−(CH2)m−β’(m=2,3,4又は5)、
R1及びR2のうちの他方は及び基R3及びR4のうちの他方はそれぞれHを示し、
R5がn−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、−(CH2)4−OH、シクロプロピル、シクロプロプ−2−イル−1−カルボン酸エチルエステル、シクロヘキシル、4−トリフルオロフェニル、4−フェノキシ−フェニル、2−ヒドロキシー3−メトキシ−フェニル、4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル、3−カルボキシ−2−ヒドロキシ−フェニル、−(CH2)2−フェニル、5−カルボキシ−フラン−2−イル、5−メチル−フラン−2−イル、5−ニトロ−フラン−2−イル、5−ニトロ−チエン−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、C(=O)フェニル、C(=O)OH又はC(=O)Oエチルを示し、
この際同時にR1がアリール、R2がアルキルを示す場合、R5はC(=O)OHを示さない、
R6がH、−CN,臭素、−C(=O)OH,−C(=O)Oエチル又は−N=N−フェニルを示し、
R7がH、フェニル、OH、−S−メチル、−SO2−(4−ニトロフェニル)又はt−ブチルを示し、
R8が4−クロロ−フェニル、4−メチル−フェニル又は2−ナフチルを示すか、
あるいは
基R7及びR8が一緒になってYを形成し、この際Yがγ’−CR21=CH−CH=CH−δ’を示し、γ’で表わされるYの末端は一般式(II)の化合物のγで表わされる原子と結合し、δ’で表わされるYの末端は一般式(II)の化合物のδで表わされる原子と結合し、
R21がフッ素、メトキシ又はエトキシを示す、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。 - 上記化合物が
・3−ブロモ−5−(5−ニトロ−フラン−2−イル)−7−m−トリル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・3−ブロモ−7−(4−フルオロ−フェニル)−7−メチル−5−(5−ニトロ−フラン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・3−ブロモ−7−ナフタリン−2−イル−5−(5−ニトロ−フラン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・2−(3−ブロモ−7−m−トリル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
・2−[3−ブロモ−7−(4−ブロモ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
・2−(3−ブロモ−7−ナフタリン−2−イル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
・3−ブロモ−7−(4−フルオロ−フェニル)−7−メチル−5−(5−メチル−フラン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・3−ブロモ−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル、
・3−ブロモ−7−(4−メトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル、
・3−ブロモ−7−(4−メトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸、
・3−ブロモ−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−5−(5−ニトロ−フラン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・3−ブロモ−7−(4−メトキシ−フェニル)−5−(5−ニトロ−フラン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・5,5a,6,8a−テトラヒドロ−3H−1,4,8b−トリアザ−as−インダセン−3,5−ジカルボン酸ジエチルエステル;5,5a,6,8a−テトラヒドロ−4H−1,4,8b−トリアザ−as−インダセン−3,5−ジカルボン酸ジエチルエステル、
・2−ヒドロキシ−3−フェニルアゾ−5,5a,6,8a−テトラヒドロ−3H−1,4,8b−トリアザ−as−インダセン−5−カルボン酸エチルエステル;2−ヒドロキシ−3−フェニルアゾ−5,5a,6,8a−テトラヒドロ−4H−1,4,8b−トリアザ−as−インダセン−5−カルボン酸エチルエステル、
・2−t−ブチル−5,5a,6,8a−テトラヒドロ−3H−1,4,8b−トリアザ−as−インダセン−5−カルボン酸エチルエステル;2−t−ブチル−5,5a,6,8a−テトラヒドロ−3H−1,4,8b−トリアザ−as−インダセン−5−カルボン酸エチルエステル、
・3−ブロモ−2−フェニル−5,5a,6,8a−テトラヒドロ−3H−1,4,8b−トリアザ−as−インダセン−5−カルボン酸エチルエステル;3−ブロモ−2−フェニル−5,5a,6,8a−テトラヒドロ−4H−1,4,8b−トリアザ−as−インダセン−5−カルボン酸エチルエステル、
・7−(2,3,4−トリメトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3,5−ジカルボン酸ジエチルエステル、
・3−ジアノ−2−メチルスルファニル−7−(2,3,4−トリメトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル、
・2−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシ−フェニル)−6−メチル−3−フェニルアゾ−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル、
・3−ブロモ−7−(4−ヒドロキシ−フェニル)−6−メチル−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル、
・5,5a,6,10b−テトラヒドロ−3H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−3,5−ジカルボン酸ジエチルエステル;5,5a,6,10b−テトラヒドロ−4H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−3,5−ジカルボン酸ジエチルエステル、
・2−ヒドロキシ−3−フェニルアゾ−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−3H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−5−カルボン酸エチルエステル;2−ヒドロキシ−3−フェニルアゾ−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−4H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−5−カルボン酸エチルエステル、
・7−フェニルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3,5−ジカルボン酸ジエチルエステル、
・3−シアノ−2−メチルスルファニル−7−フェニルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル、
・3−シアノ−2−メチルスルファニル−7−(2,3,4−トリメトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸、
・7−フェニルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3,5−ジカルボン酸−3−エチルエステル、
・3−シアノ−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル、
・3−シアノ−7−(3,4−ジメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−ジカルボン酸−3−エチルエステル、
・3−ブロモ−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸、
・3−シアノ−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸、
・3−シアノ−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸、
・3−シアノ−7−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−5−(5−ニトロ−フラン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−5−(5−ニトロ−フラン−2−イル)−3−フェニルアゾ−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−オール、
・3−ブロモ−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−5−(5−ニトロ−フラン−2−イル)−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−メチルスルファニル−5−(5−ニトロ−フラン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−5−(5−ニトロ−フラン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・3−ブロモ−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5−(5−ニトロ−フラン−2−イル)−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・7−(4−メトキシ−フェニル)−2−メチルスルファニル−5−(5−ニトロ−フラン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−5−(5−エトキシカルボニル−シクロプロピル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・2−[7−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−ヒドロキシ−3−フェニルアゾ−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
・2−[2−t−ブチル−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
・2−[3−ブロモ−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
・2−[3−シアノ−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
・5−(2−エトキシカルボニル−シクロプロピル)−7−(3−フルオロ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・2−[3−ブロモ−7−(3−ブロモ−フェニル)−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
・2−[7−(3−ブロモ−フェニル)−3−シアノ−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−5−(5−ニトロ−チオフェン−2−イル)−3−フェニルアゾ−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−オール、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−メチルスルファニル−5−(5−ニトロ−チオフェン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−5−(5−ニトロ−チオフェン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5−(5−ニトロ−チオフェン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5−(5−ニトロ−チオフェン−2−イル)−3−フェニルアゾ−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−オール、
・3−ブロモ−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5−(5−ニトロ−チオフェン−2−イル)−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−メチルスルファニル−5−(5−ニトロ−チオフェン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5−(5−ニトロ−チオフェン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(4−メトキシ−フェニル)−5−(5−ニトロ−チオフェン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・5−[3−ブロモ−7−(4−メトキシ−フェニル)−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−フラン−2−カルボン酸、
・5−ベンゾイル−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・5−ベンゾイル−7−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・5−ベンゾイル−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・5−ベンゾイル−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・[3−ブロモ−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル−メタノン、
・5−ベンゾイル−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・5−ベンゾイル−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・5−ベンゾイル−7−(4−メトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・5−ベンゾイル−7−(4−メトキシ−フェニル)−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・5−ベンゾイル−7−(4−メトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・5−ベンゾイル−7−(3−フルオロ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・[3−ブロモ−7−(3−フルオロ−フェニル)−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル−メタノン、
・[3−ブロモ−7−(3−ブロモ−フェニル)−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−フェニル−メタノン、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−5−(4−フェノキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・3−ブロモ−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−5−(4−フェノキシ−フェニル)−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−メチルスルファニル−5−(4−フェノキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−5−(4−フェノキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5−(4−フェノキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−メチルスルファニル−5−(4−フェノキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・3−[3−シアノ−7−(4−ヒドロキシ−フェニル)−6−メチル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−2−ヒドロキシ−安息香酸、
・3−(3−シアノ−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−3H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−5−イル)−2−ヒドロキシ−安息香酸;3−(3−シアノ−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−4H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−5−イル)−2−ヒドロキシ−安息香酸
・3−(3−シアノ−7−フェニスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−2−ヒドロキシ−安息香酸、
・3−[2−t−ブチル−7−(4−クロロ−フェニル)−7−メチル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−2−ヒドロキシ−安息香酸、
・5−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−7−(4−ヒドロキシ−フェニル)−6−メチル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・5−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−7−(4−ヒドロキシ−フェニル)−6−メチル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・5−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−3H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−3−カルボン酸エチルエステル;5−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−4H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−3−カルボン酸エチルエステル、
・4−(2−t−ブチル−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−3H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−5−イル)−2−メトキシ−フェノール;4−(2−t−ブチル−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−4H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−5−イル)−2−メトキシ−フェノール
・5−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−2−メチルスルファニル−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−3H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−3−カルボニトリル;5−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−2−メチルスルファニル−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−3H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−3−カルボニトリル、
・5−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−7−フェニルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・4−(2−t−ブチル−7−フェニルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)−2−メトキシ−フェノール、
・4−(3−ブロモ−2−フェニル−7−フェニルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)−2−メトキシ−フェノール、
・5−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−7−フェニルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・7−(4−クロロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−7−メチル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・5−(4−ヒドロキシ−ブチル)−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−3H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−3−カルボニトリル;5−(4−ヒドロキシ−ブチル)−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−4H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−3−カルボニトリル
・5−(4−ヒドロキシ−ブチル)−2−メチルスルファニル−7−フェニルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・5−(4−ヒドロキシ−ブチル)−7−フェニルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(4−クロロ−フェニル)−5−(2−ヒドロキシ−ブチル)−7−メチル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・5−ブチル−2−メチルスルファニル−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−3H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−3−カルボニトリル;5−ブチル−2−メチルスルファニル−5,5a,6,10b−テトラヒドロ−4H−1,4,10c−トリアザ−シクロペンタ[c]フルオレン−3−カルボニトリル、
・5−ブチル−2−メチルスルファニル−7−フェニルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・5−ブチル−7−フェニルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・5−ブチル−7−(4−クロロ−フェニル)−7−メチル−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・5−シクロプロピル−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−3−フェニルアゾ−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−オール、
・2−t−ブチル−5−シクロプロピル−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・5−シクロプロピル−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・2−t−ブチル−5−シクロプロピル−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・3−ブロモ−5−シクロプロピル−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・5−シクロプロピル−7−(4−メトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・5−シクロプロピル−3,5,5a,6,7,11b−ヘキサヒドロ−1,4,11c−トリアザ−シクロペンタ[c]フェナントレン−3−カルボニトリル、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−5−ピリジン−2−イル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−3−フェニルアゾ−5−ピリジン−2−イル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−オール、
・3−ブロモ−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−フェニル−5−ピリジン−2−イル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−メチルスルファニル−5−ピリジン−2−イル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−メチルスルファニル−5−フェネチル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5−フェネチル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・5−シクロプロピル−7−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・2−(2−t−ブチル−5−シクロプロピル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルオキシ)−エタノール、
・5−シクロプロピル−3,5,5a,6,7,8a−ヘキサヒドロ−8−オキサ−1,4,8b−トリアザ−as−インダセン−3−カルボン酸エチルエステル;5−シクロプロピル−4,5,5a,6,7,8a−ヘキサヒドロ−8−オキサ−1,4,8b−トリアザ−as−インダセン−3−カルボン酸エチルエステル、
・5−シクロプロピル−3−フェニルアゾ−3,5,5a,6,7,8a−ヘキサヒドロ−8−オキサ−1,4,8b−トリアザ−as−インダセン−2−オール;5−シクロプロピル−3−フェニルアゾ−4,5,5a,6,7,8a−ヘキサヒドロ−8−オキサ−1,4,8b−トリアザ−as−インダセン−2−オール、
・7−シクロヘキシルオキシ−5−シクロプロピル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・7−シクロヘキシルオキシ−5−シクロプロピル−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(4−クロロ−フェニル)−5−シクロヘキシル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・5−シクロヘキシル−7−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・5−シクロヘキシル−3,5,5a,6,7,8a−ヘキサヒドロ−8−オキサ−1,4,8b−トリアザ−as−インダセン−3−カルボン酸エチルエステル;5−シクロヘキシル−4,5,5a,6,7,8a−ヘキサヒドロ−8−オキサ−1,4,8b−トリアザ−as−インダセン−3−カルボン酸エチルエステル、
・5−シクロヘキシル−7−シクロヘキシルオキシ−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−3−フェニルアゾ−5−プロピル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−オール、
・7−(2,4−ジメチル−フェニル)−2−メチルスルファニル−5−プロピル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・5−t−ブチル−7−(2,4−ジメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・2,5−ジ−t−ブチル−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・3−ブロモ−5−t−ブチル−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・2−[3−シアノ−6,7−ビス−(4−メトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
・3−シアノ−6,7−ビス−(4−メトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸、
・4−[3−ブロモ−6−メチル−2−フェニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−フェノール、・7−(4−ヒドロキシ−フェニル)−6−メチル−2−メチルスルファニル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(4−ヒドロキシ−フェニル)−6−メチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・2−(4−ニトロ−フェニルスルホニル)−5−フェニルスルファニル−7−ピリジン−2−イル−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン、
・3−(4−クロロ−フェニル)−5−フェニルスルファニル−7−ピリジン−2−イル−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン、
・5−フェニルスルファニル−7−ピリジン−2−イル−3−p−トリル−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリミジン、
・7−メトキシ−4−フェニルスルファニル−2−ピリジン−2−イル−3,4−ジヒドロ−2H−9−チア−1,4a−ジアザ−フルオレン、
・7−エトキシ−4−フェニルスルファニル−2−ピリジン−2−イル−3,4−ジヒドロ−2H−9−チア−1,4a−ジアザ−フルオレン、
・7−フルオロ−4−フェニルスルファニル−2−ピリジン−2−イル−3,4−ジヒドロ−2H−9−チア−1,4a−ジアザ−フルオレン、
・3−ナフタリン−2−イル−5−フェニルスルファニル−7−ピリジン−2−イル−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[3,2−a]−ピリミジン、
・7−フェニル−3−フェニルアゾ−5−ピリジン−2−イル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−オール、
・7−フェニルスルファニル−5−ピリジン−2−イル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル、
・3−フェニルスアゾ−7−フェニルスルファニル−5−ピリジン−2−イル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−オール、
・3−ブロモ−7−フェニルスルファニル−5−ピリジン−2−イル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・7−フェニルスルファニル−5−ピリジン−2−イル−3,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−メチルスルファニル−5−ピリジン−2−イル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・3−ブロモ−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−5−ピリジン−2−イル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・3−ブロモ−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル、
・3−ブロモ−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5−(5−ニトロ−フラン−2−イル)−2−フェニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・3−シアノ−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル、
・3−シアノ−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル、
・3−ブロモ−7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−フェニル−5−ピリジン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
・7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5−ピリジン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−2−メチルスルファニル−5−(5−ニトロ−フラン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
・7−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−5−ピリジン−2−イル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステルから選ばれる、請求項1記載の化合物。 - 一般式(IA)及び(又は)(IB)
R1及びR2は相互に無関係にH、O−R9、S−R10、C1-12−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、ヘテロシクリル、−(C1-6−アルキル)−ヘテロシクリルを示し、
この場合R1及びR2のうちの一方はHであり、R1及びR2のうちの他方はHを示さない、又はR1及びR2のうちの一方がアリールを意味する場合、R1及びR2のうちの他方がH又はC1-12−アルキルを意味する;
R3及びR4はH、C1-12−アルキル、C3-8シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
この場合R3及びR4のうちの少なくとも一方はHであるか
又は
基R1及びR2のうちの一方は基R3及びR4の一方と一緒になってWを形成し、
この場合Wはα’−(CH2)n−β’(n=3,4,5又は6)、α’−CH=CH−CH2−β’、α’−CH2−CH=CH−β’、α’−CH=CH−CH2−CH2−β’、α’−CH2−CH=CH−CH2−β’、α’−CH2−CH2−CH=CH−β’、α’−O−(CH2)m−β’(m=2,3,4又は5)、
R5はC1-12−アルキル、C3-8シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、ヘテロシクリル、−(C1-6−アルキル)−ヘテロシクリル又はC(=O)R11を示し、
R6はH、C1-8−アルキル、−CN、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、NHR12、NR13R14、OR15、S(O)pR16(p=0、1又は2)、C(=O)R17 又は−N=N−アリールを示し、
R7はH、C1-8−アルキル、アリール、−CN、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、NHR12、NR13R14、OR18、S(O)qR19(q=0、1又は2)又はC(=O)R20を示し、
R9及びR10は相互に無関係にH、C1-8−アルキル、C3-8シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
R11はH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又はOR25を示し、
R12はC1-6−アルキル又は−CH2−アリールを示し、
R13及びR14は同一又は異なるC1-6−アルキルであるか又は一緒になって−(CH2)h−(h=4又は5)を示し、
R15及びR16は相互に無関係にH、C1-8−アルキル、C3-8シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
R17はH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、NH2、NHR12、NR13R14又はOR26を示し、
R18及びR19は相互に無関係にH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
R20はH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール又はOR27を示し、
R25,R26及びR27は相互に無関係にH又はC1-6−アルキルを示し、ただし同時にR1がアリールであり、R2がアルキルである場合、R25にHでない。}
で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩を製造するにあたり、
一般式(IIIA)又は(IIIB)
で表わされるピラゾールアミンを一般式(IV)
で表わされるアルデヒド及び一般式(V)
α’で表わされるWの末端は一般式(V)のオレフィンのαで表わされる炭素原子と結合し、β’で表わされるWの末端は一般式(V)のオレフィンのβで表わされる炭素原子と結合する。)
で表わされるオレフィンと酸の存在下で反応させることを特徴とする、上記化合物又はその薬学的に許容し得る塩の製造方法。 - 一般式II
R1及びR2は相互に無関係にH、O−R9、S−R10、C1-12−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、ヘテロシクリル、−(C1-6−アルキル)−ヘテロシクリルを示し、
この場合R1及びR2のうちの一方はHであり、R1及びR2のうちの他方はHを示さない、又はR1及びR2のうちの一方がアリールを意味する場合、R1及びR2のうちの他方がH又はC1-12−アルキルを意味する;
R3及びR4はH、C1-12−アルキル、C3-8シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
この場合R3及びR4のうちの少なくとも一方はHであるか
又は
基R1及びR2のうちの一方は基R3及びR4の一方と一緒になってWを形成し、
この場合Wはα’−(CH2)n−β’(n=3,4,5又は6)、α’−CH=CH−CH2−β’、α’−CH2−CH=CH−β’、α’−CH=CH−CH2−CH2−β’、α’−CH2−CH=CH−CH2−β’、α’−CH2−CH2−CH=CH−β’、α’−O−(CH2)m−β’(m=2,3,4又は5)、
R5はC1-12−アルキル、C3-8シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、ヘテロシクリル、−(C1-6−アルキル)−ヘテロシクリル又はC(=O)R11を示し、
R7はH、C1-8−アルキル、アリール、−CN、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、NHR12、NR13R14、OR18、S(O)qR19(q=0、1又は2)又はC(=O)R20を示し、
R8はH,C1-8−アルキル又はアリールを示すか、
あるいは
R7及びR8は一緒になってYを形成し、この際Yはγ’−CR21=CR22−CR23=CR24−δ’を示し、γ’で表わされるYの末端は一般式(II)の化合物のγで表わされる原子と結合し、δ’で表わされるYの末端は一般式(II)の化合物のδで表わされる原子と結合し、
R9はC1-8−アルキル、C3-8シクロアルキル又は−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
R10はC1-8−アルキル、C3-8シクロアルキル又は−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
R11はH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又はOR25を示し、
R12はC1-6−アルキル又は−CH2−アリールを示し、
R13及びR14は同一又は異なるC1-6−アルキルであるか又は一緒になって−(CH2)h−(h=4又は5)を示し、
R18はH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
R19はH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
R20はH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール又はOR27を示し、
R21、R22、R23及びR24は相互に無関係にH,フッ素、塩素、臭素、ヨウ素又はOR28を示し、
R25,R26,R27及びR28は相互に無関係にH又はC1-6−アルキルを示し、ただし同時にR1がアリールであり、R2がアルキルである場合、R25にHでない。}
で表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩を製造するにあたり、
一般式(VI)
で表わされるチアゾールアミンを一般式(IV)
で表わされるアルデヒド及び一般式(V)
α’で表わされるWの末端は一般式(V)のオレフィンのαで表わされる炭素原子と結合し、β’で表わされるWの末端は一般式(V)のオレフィンのβで表わされる炭素原子と結合する。)
で表わされるオレフィンと酸の存在下で反応させることを特徴とする、上記化合物又はその薬学的に許容し得る塩の製造方法。 - 一般式(IIIA)又は(IIIB)もしくは(VI)で表わされるヘテロシクリルアミンと一般式(IV)で表わされるアルデヒド及び一般式(V)で表わされるオレフィンの反応を回分法で実施する、請求項6又は7記載の方法。
- 酸がトリフルオロ酢酸である、請求項6〜8記載のいずれか1つに記載の方法。
- 反応が有機溶剤中で0〜100℃の温度で0.25〜12時間の反応時間で実施される、請求項6〜9のいずれか1つに記載の方法。
- 反応が15〜40℃の温度で実施される、請求項6〜10のいずれか1つに記載の方法。
- 示された形にある又はその酸又はその塩基の形にある又はその塩の1つ、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒化合物、特に水和物の形にある、
そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある一般式(IA)、(IB)又は(II)
R1及びR2は相互に無関係にH、O−R9、S−R10、C1-12−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、ヘテロシクリル、−(C1-6−アルキル)−ヘテロシクリルを示し、
この場合R1及びR2のうちの一方はHであり、R1及びR2のうちの他方はHを示さない、又はR1及びR2のうちの一方がアリールを意味する場合、R1及びR2のうちの他方がH又はC1-12−アルキルを意味する;
R3及びR4はH、C1-12−アルキル、C3-8シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
この場合R3及びR4のうちの少なくとも一方はHであるか又は基R1及びR2のうちの一方は基R3及びR4の一方と一緒になってWを形成し、
この場合Wはα’−(CH2)n−β’(n=3,4,5又は6)、α’−CH=CH−CH2−β’、α’−CH2−CH=CH−β’、α’−CH=CH−CH2−CH2−β’、α’−CH2−CH=CH−CH2−β’、α’−CH2−CH2−CH=CH−β’、α’−O−(CH2)m−β’(m=2,3,4又は5)、
R5はC1-12−アルキル、C3-8シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、ヘテロシクリル、−(C1-6−アルキル)−ヘテロシクリル又はC(=O)R11を示し、
R6はH、C1-8−アルキル、−CN、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、NHR12、NR13R14、OR15、S(O)pR16(p=0、1又は2)、C(=O)R17 又は−N=N−アリールを示し、
R7はH、C1-8−アルキル、アリール、−CN、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、NHR12、NR13R14、OR18、S(O)qR19(q=0、1又は2)又はC(=O)R20を示し、
R8はH,C1-8−アルキル又はアリールを示すか、
あるいは
R7及びR8は一緒になってYを形成し、この際Yはγ’−CR21=CR22−CR23=CR24−δ’を示し、γ’で表わされるYの末端は一般式(II)の化合物のγで表わされる原子と結合し、δ’で表わされるYの末端は一般式(II)の化合物のδで表わされる原子と結合し、
R9及びR10は相互に無関係にH、C1-8−アルキル、C3-8シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
R11はC1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又はOR25を示し、
R12はC1-6−アルキル又は−CH2−アリールを示し、
R13及びR14は同一又は異なるC1-6−アルキルであるか又は一緒になって−(CH2)h−(h=4又は5)を示し、
R15及びR16は相互に無関係にH、C1-8−アルキル、C3-8シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
R17はH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、NH2、NHR12、NR13R14又はOR26を示し、
R18及びR19は相互に無関係にH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
R20はH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール又はOR27を示し、
R21、R22、R23及びR24は相互に無関係にH,フッ素、塩素、臭素、ヨウ素又はOR28を示し、
R25,R26,R27及びR28は相互に無関係にH又はC1-6−アルキルを示し、ただし同時にR1がアリールであり、R2がアルキルである場合、R25にHでない。}
で表わされる化合物の少なくとも1個を含有する医薬。 - 示された形にある又はその酸又はその塩基の形にある又はその塩の1つ、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒化合物、特に水和物の形にある、
そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある一般式(IA)、(IB)又は(II)
R1及びR2は相互に無関係にH、O−R9、S−R10、C1-12−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、ヘテロシクリル、−(C1-6−アルキル)−ヘテロシクリルを示し、
この場合R1及びR2のうちの一方はHであり、R1及びR2のうちの他方はHを示さない、又はR1及びR2のうちの一方がアリールを意味する場合、R1及びR2のうちの他方がH又はC1-12−アルキルを意味する;
R3及びR4はH、C1-12−アルキル、C3-8シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
この場合R3及びR4のうちの少なくとも一方はHであるか又は基R1及びR2のうちの一方は基R3及びR4の一方と一緒になってWを形成し、
この場合Wはα’−(CH2)n−β’(n=3,4,5又は6)、α’−CH=CH−CH2−β’、α’−CH2−CH=CH−β’、α’−CH=CH−CH2−CH2−β’、α’−CH2−CH=CH−CH2−β’、α’−CH2−CH2−CH=CH−β’、α’−O−(CH2)m−β’(m=2,3,4又は5)、
R5はC1-12−アルキル、C3-8シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、ヘテロシクリル、−(C1-6−アルキル)−ヘテロシクリル又はC(=O)R11を示し、
R6はH、C1-8−アルキル、−CN、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、NHR12、NR13R14、OR15、S(O)pR16(p=0、1又は2)、C(=O)R17 又は−N=N−アリールを示し、
R7はH、C1-8−アルキル、アリール、−CN、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、NHR12、NR13R14、OR18、S(O)qR19(q=0、1又は2)又はC(=O)R20を示し、
R8はH,C1-8−アルキル又はアリールを示すか、
あるいは
R7及びR8は一緒になってYを形成し、この際Yはγ’−CR21=CR22−CR23=CR24−δ’を示し、γ’で表わされるYの末端は一般式(II)の化合物のγで表わされる原子と結合し、δ’で表わされるYの末端は一般式(II)の化合物のδで表わされる原子と結合し、
R9及びR10は相互に無関係にH、C1-8−アルキル、C3-8シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
R11はH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又はOR25を示し、
R12はC1-6−アルキル又は−CH2−アリールを示し、
R13及びR14は同一又は異なるC1-6−アルキルであるか又は一緒になって−(CH2)h−(h=4又は5)を示し、
R15及びR16は相互に無関係にH、C1-8−アルキル、C3-8シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
R17はH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、NH2、NHR12、NR13R14又はOR26を示し、
R18及びR19は相互に無関係にH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
R20はH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール又はOR27を示し、
R21、R22、R23及びR24は相互に無関係にH,フッ素、塩素、臭素、ヨウ素又はOR28を示し、
R25,R26,R27及びR28は相互に無関係にH又はC1-6−アルキルを示し、ただし同時にR1がアリールであり、R2がアルキルである場合、R25にHでない。}
で表わされる化合物を苦痛の治療用医薬の製造に使用する方法。 - 示された形にある又はその酸又はその塩基の形にある又はその塩の1つ、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒化合物、特に水和物の形にある、
そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある一般式(IA)、(IB)又は(II)
で表わされる化合物を、癲癇、統合失調症、神経変性疾患、特にアルツハイマー病、ハンチングトン病、パーキンソン病、脳虚血、脳梗塞、高められたアミノ酸レベルに起因する精神病、脳浮腫、中枢神経系供給不足状態(Unterversorgungszustaenden des zentralen Nervensystem) 、特に低酸素症及び無酸素症、AIDS−痴呆症、脳脊髄炎、ツレット症候群、周産期仮死で及び耳鳴りの治療及び(又は)予防用医薬の製造に使用する方法。 - 示された形にある又はその酸又はその塩基の形にある又はその塩の1つ、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒化合物、特に水和物の形にある、
そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある一般式(IA)及び(又は)(IB)
R1及びR2は相互に無関係にH、O−R9、S−R10、C1-12−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、ヘテロシクリル、−(C1-6−アルキル)−ヘテロシクリルを示し、
この場合R1及びR2のうちの一方はHであり、R1及びR2のうちの他方はHを示さない、又はR1及びR2のうちの一方がアリールを意味する場合、R1及びR2のうちの他方がH又はC1-12−アルキルを意味する;
R3及びR4はH、C1-12−アルキル、C3-8シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
この場合R3及びR4のうちの少なくとも一方はHであるか又は基R1及びR2のうちの一方は基R3及びR4の一方と一緒になってWを形成し、
この場合Wはα’−(CH2)n−β’(n=3,4,5又は6)、α’−CH=CH−CH2−β’、α’−CH2−CH=CH−β’、α’−CH=CH−CH2−CH2−β’、α’−CH2−CH=CH−CH2−β’、α’−CH2−CH2−CH=CH−β’、α’−O−(CH2)m−β’(m=2,3,4又は5)、
R5はC1-12−アルキル、C3-8シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、ヘテロシクリル、−(C1-6−アルキル)−ヘテロシクリル又はC(=O)R11を示し、
R6はH、C1-8−アルキル、−CN、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、NHR12、NR13R14、OR15、S(O)pR16(p=0、1又は2)、C(=O)R17 又は−N=N−アリールを示し、
R7はH、C1-8−アルキル、アリール、−CN、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、NHR12、NR13R14、OR18、S(O)qR19(q=0、1又は2)又はC(=O)R20を示し、
R9及びR10は相互に無関係にH、C1-8−アルキル、C3-8シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
R11はH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又はOR25を示し、
R12はC1-6−アルキル又は−CH2−アリールを示し、
R13及びR14は同一又は異なるC1-6−アルキルであるか又は一緒になって−(CH2)h−(h=4又は5)を示し、
R15及びR16は相互に無関係にH、C1-8−アルキル、C3-8シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
R17はH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール、NH2、NHR12、NR13R14又はOR26を示し、
R18及びR19は相互に無関係にH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール又は−(C1-6−アルキル)−アリールを示し、
R20はH、C1-8−アルキル、C3-8−シクロアルキル、−CH2−C3-8−シクロアルキル、アリール、−(C1-6−アルキル)−アリール又はOR27を示し、
R25,R26及びR27は相互に無関係にH又はC1-6−アルキルを示し、ただし同時にR1がアリールであり、R2がアルキルである場合、R25にHでない。}
で表わされる化合物をヌクレオシド−輸送蛋白質及び(又は)アデノシンキナーゼ及び(又は)及び(又は)アデノシンデアミナーゼ及び(又は)A1−及び(又は)A2−及び(又は)A3−レセプターのリガンドとして使用する方法。 - 示された形にある又はその酸又はその塩基の形にある又はその塩の1つ、特にその生理学的に許容し得る塩の形にある、あるいはその溶媒化合物、特に水和物の形にある、
そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマーの形にある、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にある一般式(IA)及び(又は)(IB)
- 苦痛、神経障害性苦痛、気道疾患、癌、心臓不整脈、虚血、癲癇、ハンチングトン病、免疫障害及び免疫疾患、炎症状態及び炎症疾患、新生児低酸素症、神経変性疾患、パーキンソン病、腎不全、統合失調症、不眠症、卒中発作、血栓症、尿失禁、糖尿病、乾癬、敗血症性ショック、脳外傷、緑内障及び(又は)うっ血性機能不全の予防及び(又は)治療用医薬の製造に使用する、請求項16又は17記載の方法。
- 基R1及びR2が相互に無関係にH、O−CH2−CH2−OH,O−シクロヘキシル、S−フェニル、メチル、フェニル、3−フルオロ−フェニル、3−ブロモ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、4−クロロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、3−メチル−フェニル、4−ヒドロキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、2,4−ジメチル−フェニル、3,4−ジメトキシ−フェニル、2,3,4−トリメトキシフェニル、2−ナフチル又は−CH2−フェニルを示し、
R3及びR4がH、メチル又は4−メトキシ−フェニルを示し、この場合基R3及びR4のうちの少なくとも1つがHであるか、
あるいは
基R1及びR2のうちの一方は基R3及びR4の一方と一緒になってWを形成し、
この場合Wはα’−CH=CH−CH2−β’、α’−CH=CH−CH2−CH2−β’、α’−O−(CH2)m−β’(m=2,3,4又は5)、
R1及びR2のうちの他方は及び基R3及びR4のうちの他方はそれぞれHを示し、
R5がn−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、−(CH2)4−OH、シクロプロピル、シクロプロプ−2−イル−1−カルボン酸エチルエステル、シクロヘキシル、4−トリフルオロフェニル、4−フェノキシ−フェニル、2−ヒドロキシー3−メトキシ−フェニル、4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル、3−カルボキシ−2−ヒドロキシ−フェニル、−(CH2)2−フェニル、5−カルボキシ−フラン−2−イル、5−メチル−フラン−2−イル、5−ニトロ−フラン−2−イル、5−ニトロ−チエン−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、C(=O)フェニル、C(=O)OH又はC(=O)Oエチルを示し、
この際同時にR1がアリール、R2がアルキルを示す場合、R5はC(=O)OHを示さない、
R6がH、−CN,臭素、−C(=O)OH,−C(=O)Oエチル又は−N=N−フェニルを示し、
R7がH、フェニル、OH、−S−メチル、−SO2−(4−ニトロフェニル)又はt−ブチルを示す、
請求項16〜18のいずれか1つに記載の使用する方法。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011510064A (ja) * | 2008-01-24 | 2011-03-31 | アンドレイ・アレクサンドロビッチ・イワシェンコ | 置換されたシクロアルキル[e又はd]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−セロトニン5−HT6受容体のアンタゴニスト、その調製の方法及び使用 |
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Families Citing this family (16)
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---|---|---|---|---|
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AR050188A1 (es) * | 2004-08-03 | 2006-10-04 | Uriach Y Compania S A J | Compuestos heterociclicos condensados utiles en terapia como inhibidores de quinasas p38 y composiciones farmaceuticas que los contienen |
EP1736475A1 (en) * | 2005-06-21 | 2006-12-27 | Ferrer Internacional, S.A. | Halogenated pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, processes, uses, compositions and intermediates |
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JO3407B1 (ar) | 2012-05-31 | 2019-10-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين |
CN102775412B (zh) * | 2012-08-21 | 2013-05-01 | 四川大学 | 一种镇静催眠的化合物及其制备方法和用途 |
CN102977106B (zh) * | 2012-12-12 | 2014-12-10 | 中国药科大学 | 一类具有外周镇痛作用的κ阿片受体激动剂 |
US10526323B2 (en) | 2015-01-30 | 2020-01-07 | Vanderbilt University | Indazole and azaindazole substituted compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction |
US10316040B2 (en) | 2015-10-16 | 2019-06-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | EP4 antagonists |
WO2018133835A1 (en) * | 2017-01-20 | 2018-07-26 | National Institute Of Biological Sciences, Beijing | Nucleoside analogue regulating mammalian circadian rhythm |
US10919891B2 (en) * | 2017-04-27 | 2021-02-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
CN113354644B (zh) * | 2020-03-04 | 2023-07-04 | 烟台药物研究所 | 一类用作dpp-iv抑制剂的吡唑并嘧啶结构的化合物及应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63183584A (ja) * | 1986-10-16 | 1988-07-28 | アメリカン・サイアナミド・カンパニー | 4,5−ジヒドロおよび4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン類 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0264773A1 (en) | 1986-10-16 | 1988-04-27 | American Cyanamid Company | 4,5-dihydro and 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidines |
AU626418B2 (en) * | 1989-05-16 | 1992-07-30 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Excitatory amino acid antagonists |
GB9206266D0 (en) * | 1992-03-23 | 1992-05-06 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
FR2717812B1 (fr) * | 1994-03-28 | 1996-05-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Indeno[1,2-e]pyrazine-4-ones, leur préparation et les médicaments les contenant. |
FR2722786B1 (fr) * | 1994-07-20 | 1996-08-23 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de 4-hydroxy-3-phenyl-indeno(1,2-b)pyridine-2(1h)- one, leur preparation et les medicaments les contenant |
DE4444815A1 (de) * | 1994-12-15 | 1996-06-20 | Merck Patent Gmbh | Thienopyridone |
JP2003288537A (ja) | 2000-09-25 | 2003-10-10 | Everyd.Com:Kk | 商品宅配システムおよび方法 |
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63183584A (ja) * | 1986-10-16 | 1988-07-28 | アメリカン・サイアナミド・カンパニー | 4,5−ジヒドロおよび4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ〔1,5−a〕ピリミジン類 |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011510064A (ja) * | 2008-01-24 | 2011-03-31 | アンドレイ・アレクサンドロビッチ・イワシェンコ | 置換されたシクロアルキル[e又はd]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−セロトニン5−HT6受容体のアンタゴニスト、その調製の方法及び使用 |
JP2011510063A (ja) * | 2008-01-24 | 2011-03-31 | アンドレイ・アレクサンドロビッチ・イワシェンコ | 2−アルキルアミノ−3−(アリールスルホニル)−シクロアルキル[e又はd]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−セロトニン5−HT6受容体アンタゴニスト、その調製の方法及び使用 |
JP2012513400A (ja) * | 2008-12-22 | 2012-06-14 | シェーリング コーポレイション | γ−セクレターゼ調節剤 |
JP2016512844A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-05-09 | クロモセル コーポレイション | 疼痛の処置のためのナトリウムチャネルモジュレーター |
JP2016532716A (ja) * | 2013-09-10 | 2016-10-20 | クロモセル コーポレイション | とう痛及び糖尿病の治療用ナトリウムチャネル調節物質 |
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