ES2311920T3 - Tiazolopirimidinas sustituidas como analgesicos. - Google Patents
Tiazolopirimidinas sustituidas como analgesicos. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto de estructura general (II) (Ver fórmula) en la forma representada o en forma de su(s) ácido(s) o su(s) base(s); o en forma de una de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles; o en forma de uno de sus solvatos, en particular de hidratos; en forma de su racemato, de estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros; o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; donde R 1 y R 2 significan, independientemente entre sí, H, O-R 9 , S-R 10 , alq(C1 - 6), arilo' o -(alquilo(C1 - 6))-arilo', siendo los sustituyentes arilo' R 29 , R 30 y R 31 , independientemente entre sí, H, alq(C1 - 6), F, Cl, Br, I, OH, O-alq (C1 - 6), O-arilo 1 u O-CH2-arilo 1 , siendo uno de los grupos R 1 y R 2 igual a H y el otro de los grupos R 1 y R 2 diferente de H, o cuando uno de los grupos R 1 y R 2 significa arilo', el otro de los grupos R 1 y R 2 significa H o alquilo(C1 - 6); R 3 y R 4 significan H, arilo', -CH2-arilo' o metilo no sustituido, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo, siendo como mínimo uno de los grupos R 3 y R 4 igual a H, o uno de los grupos R 1 y R 2 y uno de los grupos R 3 y R 4 forman conjuntamente W, siendo W alfa'-CH=CH-CH2-beta', alfa'-CH=CH-CH2-CH2-beta', alfa'-O-(CH2)m-beta', con m = 2, 3, 4 ó 5, (Ver fórmula) donde el extremo de W designado como alfa' está unido al átomo designado alfa del compuesto de la estructura general (II) y donde el extremo de Wdesignado como beta' está unido al átomo designado beta del compuesto de estructura general (II), significando el otro grupo R 1 y R 2 H o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo, y signidicando el otro grupo de R 3 y R 4 H o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo; R 5 significa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo, sec-hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH2, -NO2, -SH, -OH, -CO2H y CO2-alquilo; arilo' o -(CH2)k-arilo', siendo k = 1, 2, 3 ó 4, heterociclilo o C(=O)R 11 ; R 7 significa H, arilo 1 , OR 18 , S(O)qR 19 , siendo q = 0, 1 ó 2, o metilo no sustituido, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo; R 8 significa...
Description
Tiazolopirimidinas sustituidas como
analgésicos.
La presente solicitud se refiere a
tiazolopirimidinas sustituidas, a procedimientos para su
preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos, a la
utilización de estos compuestos para la producción de medicamentos
para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor, epilepsia,
esquizofrenia, enfermedades neurodegenerativas, en particular la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad
de Parkinson, isquemias e infartos cerebrales, psicosis debidas a
un alto nivel de aminoácidos, edemas cerebrales, estados carenciales
del sistema nervioso central, principalmente en caso de hipoxia, en
particular hipoxia neonatal, y anoxia, demencia por SIDA,
encefalomielitis, síndrome de Tourette, asfixia perinatal, tinnitus,
dolor neuropático, enfermedades de las vías respiratorias, cáncer,
arritmias cardíacas, enfermedades y trastornos inmunológicos,
enfermedades y estados inflamatorios, enfermedades
neurodegenerativas, enfermedad de Parkinson, fallos renales,
esquizofrenia, trastornos del sueño, apoplejía, trombosis,
incontinencia urinaria, diabetes, psoriasis, shock séptico, traumas
cerebrales, glaucoma y/o insuficiencia cardíaca congestiva, y
también a composiciones farmacéuticas que contienen estos
compuestos.
El tratamiento de estados de dolor crónicos y no
crónicos tiene gran importancia en medicina. Actualmente existe una
necesidad mundial de terapias para el dolor eficaces para lograr un
tratamiento selectivo y adecuado para el paciente de estados de
dolor crónico y no crónico, debiendo entenderse con ello un
tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente.
Los opioides clásicos, como la morfina, son muy
eficaces para la terapia del dolor severo a muy severo. Sin
embargo, su utilización está limitada por sus conocidos efectos
secundarios, por ejemplo depresión respiratoria, vómitos, sedación,
estreñimiento y desarrollo de tolerancia. Además son poco eficaces
en caso de dolores neuropáticos o incidentales, padecidos en
particular por pacientes de tumores.
Los opioides despliegan su efecto analgésico
mediante su unión con receptores de membrana que pertenecen a la
familia de llamados "receptores acoplados a la proteína G".
Además de éstos, existen otros receptores y canales de iones que
influyen de modo esencial en el sistema del origen y la transmisión
del dolor, por ejemplo el canal iónico de
N-metil-D-aspartato
(canal de iones de NMDA), a través del cual se desarrolla una parte
esencial de la comunicación sináptica y se controla el intercambio
de los iones calcio entre una célula neuronal y su entorno (véase,
por ejemplo, P.D. Leeson, L.L. Iversen, J. Med. Chem. 37 (1994)
4053-4067).
Mediante el desarrollo de la técnica
"patch-clamp" se han obtenido
importantes conocimientos sobre el significado fisiológico de
sustancias selectivas del canal de iones. Con su ayuda se puede
determinar el efecto de los antagonistas de NMDA (es decir,
antagonistas del canal de iones de NMDA) en el consumo del calcio en
el interior de la célula.
En el estado no activado, los canales iónicos de
NMDA están cerrados, en cada caso, por iones magnesio individuales
que se encuentran en el interior del canal y que no pueden
atravesarlo debido a su tamaño. En el estado activado, los iones
calcio y sodio, más pequeños, pueden atravesar el canal. El sitio de
unión (+)-MK801 del canal de iones de NMDA
(receptor de NMDA ionotrópico) también se encuentra en el interior
de esta proteína de membrana. Algunas sustancias con efectos
antagonistas de NMDA, tales como la fenciclidina (PCP), la cetamina
o MH801, poseen este sitio de unión (denominado
"channelblocker", bloqueador de canal) y, en
consecuencia, cierran el canal de iones de NMDA
correspondiente.
El documento EP 0 398 283 da a conocer
sustancias con un esqueleto heterocíclico condensado y de efecto
antagonista de NMDA.
Un objetivo de la presente invención consiste en
poner a disposición compuestos de efectos analgésicos adecuados
para la terapia del dolor, en caso dado también para la terapia del
dolor crónico y neuropático. Además, a ser posible, estas
sustancias no han de provocar ninguno de los efectos secundarios que
suelen aparecer cuando se utilizan opioides tales como la morfina,
por ejemplo náuseas, vómitos, dependencia, depresión respiratoria o
estreñimiento.
Este objetivo se resuelve mediante los
compuestos de estructura general (II), que tienen efecto analgésico
y se unen al sitio de unión MK801 del receptor de NMDA. Los
compuestos según la invención consisten en tiazolopirimidinas
sustituidas de estructura general (II)
donde
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1} y R^{2} significan,
independientemente entre sí, H, O-R^{9},
S-R^{10}, alq(C_{1-6}),
arilo' o
-(alquilo(C_{1-6}))-arilo',
siendo los sustituyentes arilo' R^{29}, R^{30} y R^{31},
independientemente entre sí, H,
alq(C_{1-6}), F, Cl, Br, I, OH,
O-alq(C_{1-6}),
O-arilo^{1} u
O-CH_{2}-arilo^{1}, siendo uno
de los grupos R^{1} y R^{2} igual a H y el otro de los grupos
R^{1} y R^{2} diferente de H, o cuando uno de los grupos
R^{1} y R^{2} significa arilo', el otro de los grupos R^{1} y
R^{2} significa H o
alquilo(C_{1-6});
R^{3} y R^{4} significan H,
arilo', -CH_{2}-arilo' o metilo no sustituido,
etilo, n-propilo, 2-propilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-amilo, isoamilo,
sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o
sec-hexilo, siendo como mínimo uno de los grupos
R^{3} y R^{4} igual a H,
o
uno de los grupos R^{1} y R^{2}
y uno de los grupos R^{3} y R^{4} forman conjuntamente W, siendo
W
\alpha'-CH=CH-CH_{2}-\beta',
\alpha'-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-\beta',
\alpha'-O-(CH_{2})_{m}-\beta',
con m = 2, 3, 4 ó
5,
- \quad
-
2 , donde el extremo de W designado como \alpha' está unido al átomo designado \alpha del compuesto de la estructura general (II) y donde el extremo de W designado como \beta' está unido al átomo designado \beta del compuesto de estructura general (II), significando el otro grupo R^{1} y R^{2} H o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo, y significando el otro grupo de R^{3} y R^{4} H o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo;
- R^{5}
- significa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo, sec-hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2}, -NO_{2}, -SH, -OH, -CO_{2}H y CO_{2}-alquilo; arilo' o -(CH_{2})_{k}-arilo', siendo k = 1, 2, 3 ó 4, heterociclilo o C(=O)R^{11};
- R^{7}
- significa H, arilo^{1}, OR^{18}, S(O)_{q}R^{19}, siendo q = 0, 1 ó 2, o metilo no sustituido, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo;
- R^{8}
- significa H o arilo';
o los grupos R^{7} y R^{8}
forman conjuntamente Y, siendo Y
\gamma'-CR^{21}=CR^{22}-CR^{23}=CR^{24}-\delta',
y donde el extremo de Y designado como \gamma' está unido al
átomo designado \gamma de la estructura general (II) y el extremo
de Y designado como \delta' está unido al átomo designado \delta
de la estructura general
(II);
- R^{9}
- significa metilo no sustituido, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo, sec-hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, o significa -[(CH_{2})_{r}-O]_{s}-H, con r = 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 y s = 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- R^{10}
- significa arilo';
- R^{11}
- significa arilo' u OR^{25};
- R^{18}
- significa H o metilo;
- R^{19}
- significa H, arilo^{1} o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo, en cada caso no sustituido;
R^{21}, R^{22}, R^{23} y
R^{24} significan, independientemente entre sí, H, flúor, cloro,
bromo, yodo u
OR^{28};
- R^{25}
- significa H, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo, y R^{25} no significa H cuando R^{1} significa arilo y al mismo tiempo R^{2} significa alquilo;
- R^{28}
- significa H, metilo o etilo;
\newpage
Heterociclilo significa
furan-2-ilo,
furan-3-ilo,
tien-2-ilo,
tien-3-ilo,
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo o
piridin-4-ilo, y los grupos
furanilo, tienilo y piridinilo en cada caso no están sustituidos o
están sustituidos de forma simple o múltiple, con sustituyentes
iguales o diferentes seleccionados de entre el grupo consistente en
F, Cl, Br, I, -CN, -NO_{2}, -CO_{2}H y
-CO_{2}-alquilo;
- arilo'
- significa arilo^{1}, arilo^{2} o arilo^{3};
- arilo^{1}
- significa
\hskip1cm
- arilo^{2}
- significa
\hskip1cm
- arilo^{3}
- significa
\hskip1cm
R^{29}, R^{30} y R^{31}
significan, independientemente entre sí, H,
Alq(C_{1-6}),
Cicloalq(C_{3-8}),
-alquilo(C_{1-6})-cicloalq(C_{3-8}),
[Ar], -alquilo(C_{1-6})-[Ar], [Het],
-alquilo(C_{1-6})-[Het], F, Cl, Br, I,
-CN, -NC, -OR^{32}, -SR^{33}, -NO, -NO_{2}, NH_{2},
NHR^{34}, NR^{35}R^{36}, -N-OH,
-N-O-Alq(C_{1-6}),
-NHNH_{2}, -N=N-[Ar], -(C=O)R^{37}, 6 con
d = 1, 2 ó 3, o -(C=S)R^{37}, y pueden estar en cualquier
posición del
anillo;
R^{32} y R^{33} significan,
independientemente entre sí, H,
Alq(C_{1-6}),
cicloalq(C_{3-8}),
alquilo(C_{1-6})-cicloalq(C_{3-8}),
-[Ar], alquilo(C_{1-6})-[Ar], -[Het],
-alquilo(C_{1-6})-[Het],
(C=O)R^{38},
-[(CH_{2})_{w}-O]_{z}-H
o
-[(CH_{2})_{w}-O]_{z}-alq(C_{1-6}),
siendo w = 1, 2, 3 ó 4 y z = 1, 2, 3, 4 ó
5;
- R^{34}
- significa Alq(C_{1-6}), -CH_{2}-[Ar] o -(C=O)O-terc-butilo;
R^{35} y R^{36} significan,
independientemente entre sí, Alq(C_{1-6}) o
representan conjuntamente -(CH_{2})_{g}-, siendo g = 4 ó
5;
- R^{37}
- significa H, Alq(C_{1-6}), Cicloalq(C_{3-8}), -alquilo(C_{1-6})-Cicloalq(C_{3-8}), -[Ar], -alquilo(C_{1-6})-[Ar], -[Het], -alquilo(C_{1-6})-[Het], -OR^{39}, -NH_{2}, -NHR^{34}, -NR^{35}R^{36};
- R^{38}
- significa H, Alq(C_{1-6}), Cicloalq(C_{3-8}), -alquilo(C_{1-6})-Cicloalq(C_{3-8}), -[Ar], -alquilo(C_{1-6})-[Ar]; y
- R^{39}
- significa H, Alq(C_{1-6}), Cicloalq(C_{3-8}), -alquilo(C_{1-6})-Cicloalq(C_{3-8}), -[Ar], -alquilo(C_{1-6})-[Ar], -[Het] o -alquilo(C_{1-6})-[Het];
\vskip1.000000\baselineskip
- [Alq]
- representa un grupo hidrocarburo acíclico, saturado o insaturado, ramificado o de cadena lineal, que puede no estar sustituido o estar sustituido de forma simple o múltiple con sustituyentes iguales o diferentes, pudiendo seleccionarse los sustituyentes de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2}, -NO_{2}, -SH, -OH, -CO_{2}H y -CO_{2}-alquilo;
[Cicloalq] representa un grupo
hidrocarburo cíclico, saturado o insaturado, que puede no estar
sustituido o estar sustituido de forma simple o múltiple, con
sustituyentes iguales o diferentes, y dado el caso benzocondensado,
pudiendo seleccionarse los sustituyentes de entre el grupo
consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2}, -NO_{2}, -SH,
-OH, -CO_{2}H y
-CO_{2}-alquilo;
- [Ar]
- representa un grupo no sustituido seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, naftilo, antracenilo y bifenilo;
- [Het]
- representa un grupo heterociclilo no sustituido seleccionado de entre el grupo consistente en pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, o un grupo heteroarilo no sustituido seleccionado de entre el grupo consistente en pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo y piridinilo,
\vskip1.000000\baselineskip
estando excluidos los
compuestos
3,4-dihidro-2-(4-nitrofenil)-4-fenil-2-pirimido[2,1-b]benzotiazol,
3,4-dihidro-4-(4-metilfenil)-2-(4-nitrofenil)-2H-pirimido[2,1-b]benzotiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la invención de estructura
general (II) se encuentran en la forma representada o en forma de
su(s) ácido(s) o su(s) base(s); o en
forma de una de sus sales, en particular de sales fisiológicamente
compatibles; o en forma de uno de sus solvatos, en particular de
hidratos; en forma de racemato, de estereoisómeros puros, en
particular de enantiómeros o diastereoisómeros; o en forma de mezcla
de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o
diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla. Los compuestos
según la invención se pueden encontrar en forma tautomérica,
pudiendo variar la forma tautomérica dado el caso preferente de un
compuesto a otro y, por ejemplo, en función del estado de agregación
o del disolvente elegido.
Los siguientes compuestos de estructura general
(II) ya son conocidos en el estado actual de la técnica sin que se
haya descrito su utilización en un medicamento o para producir un
medicamento para la terapia y/o la profilaxis del dolor, la
epilepsia, la esquizofrenia, enfermedades neurodegenerativas, en
particular la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington
y la enfermedad de Parkinson, isquemias e infartos cerebrales,
psicosis debidas a un alto nivel de aminoácidos, edemas cerebrales,
estados carenciales del sistema nervioso central, en particular en
caso de hipoxias y anoxias, demencia por SIDA, encefalomielitis,
síndrome de Tourette, asfixia perinatal y tinnitus:
3,4-dihidro-2-(4-nitrofenil)-4-fenil-2H-pirimido[2,1-b]benzotiazol,
3,4-dihidro-4-(4-metilfenil)-2-(4-nitrofenil)-2H-pirimido[2,1-b]benzotiazol
(M.A. Abdel-Rahman y col., CA (1995) 796768 [Rev.
Roum. Chim. (1995) 42, 165-172]).
Por consiguiente, estos compuestos también son
objeto de la presente invención, ya que implican procedimientos
según la invención para su preparación, medicamentos y también su
utilización para la producción de medicamentos para el tratamiento
y/o la profilaxis del dolor, la epilepsia, la esquizofrenia,
enfermedades neurodegenerativas, en particular la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson,
isquemias e infartos cerebrales, psicosis debidas a un alto nivel
de aminoácidos, edemas cerebrales, estados carenciales del sistema
nervioso central, en particular en caso de hipoxias y anoxias,
demencia por SIDA, encefalomielitis, síndrome de Tourette, asfixia
perinatal y tinnitus, y también de otros estados patológicos
mencionados en esta
publicación.
publicación.
En el sentido de esta invención, los conceptos
"alquilo", "Alq(C_{1-6})" o
"alquilo(C_{1-6})" incluyen grupos
hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados, que pueden ser de
cadena ramificada o lineal y que pueden no estar sustituidos o
estar sustituidos de forma simple o múltiple, con sustituyentes
iguales o diferentes de 1 a 6 (es decir, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6) átomos
de C, esto es, alcanilos(C_{1-6}),
alquenilos(C_{2-6}) y
alquinilos(C_{2-6}). Los "alquenilos"
presentan como mínimo un enlace doble C-C y los
"alquinilos" como mínimo un enlace triple C-C.
Ventajosamente, el alquilo se selecciona de entre el grupo que
incluye metilo, etilo, n-propilo,
2-propilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, isopentilo, neopentilo,
n-hexilo, 2-hexilo,
n-heptilo, n-octilo,
n-nonilo, n-decilo,
n-dodecilo; etenilo (vinilo), etinilo, propenilo
(-CH_{2}CH=CH_{2}, -CH=CH-CH_{3},
-C(=CH_{2})-CH_{3}), propinilo
(-CH_{2}-C\equivCH,
-C\equivC-CH_{3}), butenilo, butinilo,
pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, octenilo y octinilo. En el
sentido de esta invención,
"Cicloalq(C_{3-8})" significa un grupo
hidrocarburo cíclico saturado o insaturado de 3, 4, 5, 6, 7 u 8
átomos de C, grupo que puede no estar sustituido o estar sustituido
de forma simple o múltiple, con sustituyentes iguales o diferentes,
y dado el caso benzocondensado. Por ejemplo, cicloalquilo representa
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y
ciclooctenilo. Para los objetivos de la presente invención son
especialmente preferentes: ciclopropilo, ácido
ciclopropil-2-carboxílico, etil
éster de ácido
ciclopropil-2-carboxílico y
ciclohexilo.
\newpage
Para los fines de la presente invención, los
conceptos
"alquilo(C_{1-6})-Cicloalq(C_{3-8})",
"alquilo(C_{1-6})-[Het]" y
"alquilo(C_{1-6})-[Ar]" significan que
el grupo Cicloalq, [Het] o [Ar] está unido al compuesto con él
sustituido a través de un grupo
alquilo(C_{1-6}). Lo mismo es aplicable
correspondientemente a la expresión
"CH_{2}-Cicloalq(C_{3-6})".
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sustituido" en relación con "(Alq)", "alcanilo",
"alquenilo", "alquinilo" y "(Cicloalq)" se entiende
la sustitución de un átomo de hidrógeno por ejemplo por F, Cl, Br,
I, -CN, -NC, NH_{2}, NO_{2}, SH, OH, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo, debiendo entenderse por "grupos
sustituidos de forma múltiple" aquellos que están sustituidos en
átomos diferentes o en átomos iguales de forma múltiple, por
ejemplo de forma doble o triple, por ejemplo de forma triple en el
mismo átomo de C como en el caso del CF_{3} o -CH_{2}CF_{3},
o en lugares diferentes, como en el caso del
-CH(OH)-CH=CCl-CH_{2}Cl. La
sustitución múltiple puede tener lugar con sustituyentes iguales o
diferentes. Para los objetivos de la presente invención, como
alquilos sustituidos son especialmente preferentes CF_{3} y el
CH_{2}-CH_{2}-OH y como
cicloalquilos sustituidos son especialmente preferentes ácido
ciclopropil-2-carboxílico y etil
éster de ácido
ciclopropil-2-carboxílico.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sustituido de forma simple" o "sustituido de forma
múltiple" en relación con "heterociclilo" se entiende la
sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple o
cuádruple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo
por un sustituyente adecuado. Siempre que el significado de estos
sustituyentes adecuados en relación con "heterociclilo" no esté
definido en otro lugar de la descripción o en las reivindicaciones,
como sustituyentes adecuados se pueden emplear F, Cl, Br, I, -CN,
NO_{2}, SH, OH, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, en un
mismo átomo o en átomos diferentes (pudiendo un sustituyente estar
sustituido a su vez). La sustitución múltiple tiene lugar con
sustituyentes iguales o diferentes.
Para los fines de la presente invención, el
concepto "benzocondensado" significa que un anillo de benceno
está unido a otro ciclo por condensación.
En el sentido de esta invención, sales
farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente compatibles son
aquellas sales de los compuestos de estructura general (II) según
la invención que son fisiológicamente compatibles cuando se
utilizan farmacéuticamente, en particular cuando se emplean en
mamíferos y/o humanos. Estas sales farmacéuticamente aceptables se
pueden formar por ejemplo con ácidos inorgánicos u orgánicos, o
también con bases si los compuestos según la invención son ácidos
carboxílicos.
Preferentemente, las sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de estructura general (II) según la
invención se forman con los ácidos clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, p-toluensulfónico,
carbónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico,
mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico o aspártico.
Cuando los compuestos según la invención son ácidos carboxílicos,
las sales farmacéuticamente aceptables también se pueden formar
mediante reacción con bases, como por ejemplo bicarbonato sódico o
carbonato sódico. Las sales formadas consisten, entre otras, en
clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos,
formiatos, acetatos, oxalatos, succinatos, tartratos, fumaratos,
citratos y glutaminatos, o en sales de sodio. Los clorhidratos son
especialmente preferentes. También son preferentes los hidratos de
los compuestos según la invención, que se pueden obtener por
ejemplo mediante cristalización a partir de una solución acuosa.
Todos los compuestos según la invención
contienen como mínimo un centro asimétrico: el átomo de carbono de
la estructura (II) sustituido con R^{5}. Por ello, los compuestos
de estructura general (II) según la invención se pueden encontrar
en forma de sus racematos, en forma de enantiómeros y/o
diastereoisómeros puros o en forma de mezcla de estos enantiómeros
o diastereoisómeros, tanto per se como en forma de sales
farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. Las mezclas
pueden presentar cualquier proporción de mezcla estereoisomérica.
Preferentemente, los compuestos de estructura general (II) se
encuentran en forma de compuestos enantioméricos puros.
Entre estos compuestos, son especialmente
preferentes aquellos en los que
R^{1} y R^{2} significan,
independientemente entre sí, H, O-R^{9},
S-R^{10}, metilo no sustituido o sustituido de
forma simple o múltiple, con sustituyentes iguales o diferentes,
etilo, n-propilo, 2-propilo,
n-butilo, terc-butilo o
n-hexilo, seleccionándose los sustituyentes de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2},
-NO_{2}, -SH y -OH; arilo' o -CH_{2}-arilo',
significando los sustituyentes de arilo' R^{29}, R^{30} y
R^{31}, independientemente entre sí, H, metilo, etilo,
2-propilo, n-butilo,
terc-butilo, n-hexilo, F, Cl, Br, I,
OH, O-metilo, O-etilo; siendo uno de
los grupos R^{1} y R^{2} igual a H y el otro de los grupos
R^{1} y R^{2} diferente de H, o cuando uno de los grupos R^{1}
y R^{2} significa arilo', el otro de los grupos R^{1} y R^{2}
significa H o metilo, etilo, n-propilo,
2-propilo, n-butilo,
terc-butilo o
n-hexilo;
R^{3} y R^{4} significan H,
metilo o arilo^{1}, siendo los sustituyentes de arilo^{1}
R^{29}, R^{30} y R^{31}, independientemente entre sí, H,
metilo u O-metilo, siendo como mínimo uno de los
grupos R^{3} y R^{4} igual a H,
o
uno de los grupos R^{1} y R^{2}
y uno de los grupos R^{3} y R^{4} forman conjuntamente W, siendo
W
\alpha'-CH=CH-CH_{2}-\beta',
\alpha'-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-\beta',
\alpha'-O-(CH_{2})_{m}-\beta'
con m = 2, 3, 4 ó
5,
- \quad
-
7 , donde el extremo de W designado como \alpha' está unido al átomo designado \alpha del compuesto de estructura general (II) y el extremo de W designado como \beta' está unido al átomo designado \beta del compuesto de estructura general (II), y donde el otro grupo de R^{1} y R^{2} y el otro grupo de R^{3} y R^{4} significan en cada caso H;
- R^{5}
- significa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, -(CH_{2})_{4}-OH, ciclopropilo, pudiendo el ciclopropilo no estar sustituido o estar sustituido de forma simple con C(=O)OH, C(=O)O-metilo o C(=O)O-etilo, ciclopentilo, ciclohexilo, arilo^{1} o -(CH_{2})_{k}-arilo^{1}, significando los sustituyentes de arilo^{1} R^{29}, R^{30} y R^{31}, independientemente entre sí, H, -OH, -O-metilo, O-C_{6}H_{5}, CH_{3}, CF_{3} o C(=O)OH, y k es 1 ó 2, heterociclilo o C(=O)R^{11};
- R^{7}
- significa H, arilo^{1} con R^{29}, R^{30} y R^{31} igual a H, OH, S(O)_{q}R^{19}, siendo q = 0 ó 2, o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo;
- R^{8}
- significa H, arilo^{1}, siendo los sustituyentes de arilo^{1} R^{29}, R^{30} y R^{31}, independientemente entre sí, iguales a H, metilo o cloro, o arilo^{3} con R^{29}, R^{30} y R^{31} iguales a H, o
los grupos R^{7} y R^{8} forman
conjuntamente Y, siendo Y
\gamma'-CR^{21}=CR^{22}-CR^{23}=CR^{24}-\delta',
y donde el extremo de Y designado como \gamma' está unido al
átomo designado \gamma de la estructura general (II) y donde el
extremo de Y designado como \delta' está unido al átomo designado
\delta de la estructura general
(II);
- R^{9}
- significa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo, sec-hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o significa -[(CH_{2})_{r}-O]_{s}-H, con r = 1, 2 ó 3 y s = 1 ó 2;
- R^{10}
- significa arilo^{1};
- R^{11}
- significa arilo^{1} con R^{29}, R^{30} y R^{31} igual a H u OR^{25};
- R^{19}
- significa metilo o arilo^{1}, siendo uno de los sustituyentes de arilo^{1} R^{29}, R^{30} y R^{31} igual a H o -NO_{2} y siendo los otros dos sustituyentes de arilo^{1} R^{29}, R^{30} y R^{31} iguales a H;
R^{21} y R^{23} significan
H;
- R^{22}
- significa H, flúor u OR^{28};
- R^{24}
- significa H o cloro;
- R^{25}
- significa H, metilo o etilo, siendo R^{25} diferente de H cuando R^{1} significa arilo y al mismo tiempo R^{2} significa alquilo;
- R^{28}
- significa metilo o etilo; y
Heterociclilo significa
furan-2-ilo,
furan-3-ilo,
tien-2-ilo,
tien-3-ilo,
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo o
piridin-4-ilo, y pudiendo el
furanilo, tienilo y piridinilo en cada caso no estar sustituidos o
estar sustituidos de forma simple o múltiple, con sustituyentes
iguales o diferentes, con -NO_{2}, -CH_{3} o
C(=O)OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de estructura general (II) según
la invención totalmente preferentes son aquellos en los que
R^{1} y R^{2} significan,
independientemente entre sí, H,
O-CH_{2}-CH_{2}-OH,
O-ciclohexilo, S-fenilo, metilo,
fenilo, 3-fluorofenilo,
3-bromofenilo, 4-bromofenilo,
4-clorofenilo, 4-fluorofenilo,
3-metilfenilo, 4-hidroxifenilo,
4-metoxifenilo, 2,4-dimetilfenilo,
3,4-dimetoxifenilo,
2,3,4-trimetoxifenilo, 2-naftilo o
-CH_{2}-fenilo;
R^{3} y R^{4} significan H,
metilo o 4-metoxifenilo, siendo como mínimo uno de
los grupos R^{3} y R^{4} igual a H,
o
uno de los grupos R^{1} y R^{2}
y uno de los grupos R^{3} y R^{4} forman conjuntamente W, siendo
W
\alpha'-CH=CH-CH_{2}-\beta',
\alpha'-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-\beta',
\alpha'-O-(CH_{2})_{m}-\beta'
con m = 2, 3, 4 ó
5,
- \quad
-
8 , donde el extremo de W designado como \alpha' está unido al átomo designado \alpha del compuesto de estructura general (II) y el extremo de W designado como \beta' está unido al átomo designado \beta del compuesto de estructura general (II), y donde el otro grupo de R^{1} y R^{2} y el otro grupo de R^{3} y R^{4} significan en cada caso H;
- R^{5}
- significa n-propilo, n-butilo, terc-butilo, -(CH_{2})_{4}-OH, ciclopropilo, etil éster de ácido cicloprop-2-il-1-carboxílico, ciclohexilo, 4-trifluorofenilo, 4-fenoxifenilo, 2-hidroxi-3-metoxifenilo, 4-hidroxi-3-metoxifenilo, 3-carboxi-2-hidroxifenilo, -(CH_{2})_{2}-fenilo, 5-carboxifuran-2-ilo, 5-metilfuran-2-ilo, 5-nitrofuran-2-ilo, 5-nitrotien-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, C(=O)-fenilo, C(=O)OH o C(=O)O-etilo, siendo R^{5} diferente de C(=O)OH cuando R^{1} significa arilo y al mismo tiempo R^{2} significa alquilo;
- R^{7}
- significa H, fenilo, OH, -S-metilo, -SO_{2}-(4-nitrofenilo) o terc-butilo;
- R^{8}
- significa 4-clorofenilo, 4-metilfenilo o 2-naftilo; o
los grupos R^{7} y R^{8} forman
conjuntamente Y, siendo Y
\gamma'-CR^{21}=CH-CH=CH-\delta',
y donde el extremo de Y designado como \gamma' está unido al
átomo designado \gamma de la estructura general (II) y el extremo
de Y designado como \delta' está unido al átomo designado \delta
de la estructura general (II);
y
- R^{21}
- significa flúor, metoxi o etoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunos ejemplos de compuestos ventajosos de la
presente invención se seleccionan de entre el grupo que incluye:
\bullet
2-(4-nitro-fenilsulfonil)-5-fenilsulfanil-7-piridin-2-il-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina
\bullet
3-(4-clorofenil)-5-fenilsulfanil-7-piridin-2-il-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina
\bullet
5-fenilsulfanil-7-piridin-2-il-3-p-tolil-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina
\bullet
7-metoxi-4-fenilsulfanil-2-piridin-2-il-3,4-dihidro-2H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno
\bullet
7-etoxi-4-fenilsulfanil-2-piridin-2-il-3,4-dihidro-2H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno
\bullet
7-fluor-4-fenilsulfanil-2-piridin-2-il-3,4-dihidro-2H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno
\bullet
3-naftalen-2-il-5-fenilsulfanil-7-piridin-2-il-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina
y también de sus sales
farmacéuticamente
compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también se refiere a procedimientos
para preparar los compuestos de estructura (II) según la
invención.
Correspondientemente, los compuestos de
estructura general (II) según la invención y sus sales
farmacéuticamente aceptables
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} tienen los significados arriba
definidos,
se pueden preparar sometiendo a reacción, en
presencia de un ácido, una tiazolamina de estructura general
(VI)
donde R^{7} y R^{8} tienen los
significados arriba definidos, con la condición de que, cuando
R^{7} y R^{8} formen Y, el extremo de Y designado como
\gamma' esté unido al átomo designado \gamma de la tiazolamina
de estructura general (VI) y el extremo de Y designado como
\delta' esté unido al átomo designado \delta de la tiazolamina
de estructura general
(VI),
con un aldehído de estructura general (IV)
donde R^{5} tiene los
significados arriba
definidos,
y una olefina de estructura general (V)
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} tienen los significados arriba definidos, con la reserva de
que, cuando uno de los grupos R^{1} y R^{2} y uno de los grupos
R^{3} y R^{4} formen conjuntamente W, el extremo de W designado
como \alpha' esté unido al átomo de carbono \alpha de la olefina
de estructura general (V) y el extremo de W designado como \beta'
esté unido al átomo de carbono \beta de la olefina de estructura
general
(V).
Los procedimientos según la invención se llevan
a cabo preferentemente según una reacción "en un solo
recipiente", en la que en cada caso se someten a reacción entre
sí simultáneamente una heterociclilamina de estructura general
(VI), un aldehído de estructura general (IV) y una olefina de
estructura general (V).
El ácido utilizado es un ácido prótico o de
Lewis, inorgánico u orgánico. Preferentemente, la reacción se lleva
a cabo en presencia de un ácido orgánico, por ejemplo ácido acético,
ácido trifluoroacético o ácido metanosulfónico, principalmente
ácido trifluoroacético.
El procedimiento de preparación según la
invención se puede llevar a cabo en cualquier disolvente adecuado
en el que los reactivos se disuelvan de forma suficiente.
Preferentemente, como disolventes se utilizan disolventes
orgánicos, por ejemplo diclorometano o en particular
acetonitrilo.
Los procedimientos según la invención se llevan
a cabo convenientemente a una temperatura de entre 0 y 100ºC, en
particular de entre 15 y 40ºC. El tiempo de reacción oscila
preferentemente entre 15 minutos y 12 horas y se puede adaptar a
las necesidades de cada caso individual.
Todas las heterociclilaminas de estructura
general (VI), los aldehídos de estructura general (IV) y las
olefinas de estructura general (V) utilizados en el procedimiento
según la invención se pueden adquirir en el mercado (de Acros,
Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze;
Lancaster, Mülheim; Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma,
Deisenhofen; TCI, Japón) o se pueden obtener mediante procedimientos
en general conocidos en el estado actual de la técnica.
Los procedimientos según la invención también se
pueden llevar a cabo de forma semiautomática o totalmente
automática como síntesis paralela de un grupo de compuestos de
estructura general (II) según la invención. Por consiguiente,
también se puede acceder a bibliotecas de sustancias que contienen
como mínimo un compuesto y preferentemente como mínimo 48, en
particular 96 y de forma totalmente preferente 384 compuestos de
estructura general (II) tal como se ha definido más arriba.
En este contexto, por una "biblioteca de
sustancias" se entiende un grupo de compuestos que se preparan
mediante el mismo procedimiento, bajo condiciones iguales o
prácticamente iguales y variando uno o más reactivos. Los
componentes de una biblioteca de sustancias de este tipo pueden
consistir tanto en compuestos puros individuales como en mezclas de
estos compuestos. Con ayuda de esta biblioteca de sustancias se
puede llevar a cabo de forma automática por ejemplo un
screening (rastreo) médico en uno o más procedimientos de
screening in vitro.
Los compuestos de estructura general (II) se
pueden aislar tanto per se como en forma sal. Las sustancias
de estructura general (II) se obtienen normalmente después de la
reacción de acuerdo con el procedimiento arriba descrito y
procesamiento convencional subsiguiente. Los compuestos así
obtenidos se pueden transformar después en la sal correspondiente,
por ejemplo mediante mezcla con un ácido inorgánico u orgánico,
preferentemente con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluensulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido
acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido
mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido
glutámico o ácido aspártico. Las sales formadas consisten, entre
otras, en clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, carbonatos,
bicarbonatos, formiatos, acetatos, oxalatos, succinatos, tartratos,
fumaratos, citratos y glutaminatos. Siempre que los compuestos de
fórmula general (II) sean ácidos, en particular ácidos carboxílicos
(por ejemplo, cuando R^{5} = CO_{2}H), la salificación se puede
llevar a cabo añadiendo una base, por ejemplo hidróxido de sodio,
NaHCO_{3} o carbonato de sodio; para los ácidos (carboxílicos) es
particularmente preferente la formación de la sal sódica. La
formación de clorhidrato, especialmente preferente, también se
puede llevar a cabo en particular mezclando la base (II), disuelta
en un disolvente orgánico adecuado, con cloruro de trimetilsililo
(TMSCl). La formación de las sales de sodio puede tener lugar, por
ejemplo, mediante titulación del compuesto (II) disuelto en un
disolvente adecuado, por ejemplo en una mezcla
agua-metanol, con una solución de hidróxido
de
sodio.
sodio.
Siempre que los compuestos de estructura general
(II) se obtengan mediante el procedimiento de preparación según la
invención en forma de racematos o en forma de mezcla de sus
diferentes enantiómeros y/o diastereoisómeros, estas mezclas se
puede separar mediante procedimientos bien conocidos del estado
actual de la técnica. Métodos adecuados son, entre otros,
procedimientos de separación cromatográfica, en particular
procedimientos de cromatografía de líquidos bajo presión normal o
elevada, preferentemente procedimientos MPLC y HPLC, y también
procedimientos de cristalización fraccionada. En este contexto se
pueden separar entre sí principalmente los enantiómeros
individuales por ejemplo de sales diastereoisoméricas formadas
mediante HPLC en fase quiral o mediante cristalización de ácidos
quirales, por ejemplo ácido (+)-tartárico, ácido
(-)-tartárico o ácido
(+)-10-canforsulfónico, o, si se
trata de ácidos, con bases quirales, por ejemplo brucina o
(-)-efedrina.
Otro objeto de la invención consiste en un
medicamento que contiene como mínimo uno de los compuestos de
estructura general (II) según la invención arriba definidos o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables. El medicamento según la
invención puede contener los compuestos según la invención en forma
de compuestos isoméricos puros, en particular de enantiómeros puros
o de diastereoisómeros puros, pero también como mezcla racémica o no
racémica. Es preferente que el medicamento contenga una sal
farmacéuticamente aceptable de los compuestos según la invención,
en particular un clorhidrato o una sal sódica.
Otro objeto de la invención consiste en la
utilización de como mínimo un compuesto de estructura general (II)
según la invención, incluyendo sus diastereoisómeros o enantiómeros,
también como racematos o mezcla de enantiómeros, en forma de su
base libre o de ácido o de una sal formada con un ácido o con una
base fisiológicamente tolerable, en particular la sal de
clorhidrato y la sal sódica, para producir un medicamento para el
tratamiento del dolor. Los compuestos según la invención han
demostrado tener efecto analgésico y se unen al sitio de unión
MK801 del receptor de NMDA ionotrópico.
Debido a la unión con el sitio de unión MK801,
también se ha comprobado que los compuestos de estructura general
(II) según la invención son muy adecuados para otras indicaciones,
en particular para el tratamiento de la epilepsia, la
esquizofrenia, enfermedades neurodegenerativas, en particular la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la
enfermedad de Parkinson, isquemias e infartos cerebrales, psicosis
debidas a un alto nivel de aminoácidos, edemas cerebrales, estados
carenciales del sistema nervioso central, principalmente en caso de
hipoxias y anoxias, demencia por SIDA, encefalomielitis, síndrome de
Tourette, asfixia perinatal y tinnitus. Por consiguiente, otro
objeto de la solicitud consiste en la utilización de como mínimo un
compuesto de estructura general (II) según la invención, incluyendo
una sal farmacéuticamente aceptable, para producir un medicamento
para el tratamiento y/o la profilaxis de la epilepsia, la
esquizofrenia, enfermedades neurodegenerativas, en particular la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad
de Parkinson, isquemias e infartos cerebrales, psicosis debidas a
un alto nivel de aminoácidos, edemas cerebrales, estados carenciales
del sistema nervioso central, principalmente en caso de hipoxias y
anoxias, demencia por SIDA, encefalomielitis, síndrome de Tourette,
asfixia perinatal y/o
tinnitus.
tinnitus.
Además, otro objeto de la presente invención
consiste en composiciones farmacéuticas que contienen como mínimo
un compuesto de la estructura general (II) arriba definida o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables y una o más sustancias
auxiliares farmacéuticas.
Los medicamentos y las composiciones
farmacéuticas según la invención se pueden presentar y administrar
en forma líquida, semisólida o sólida y en forma de, por ejemplo,
soluciones para inyección, gotas, zumos, jarabes, pulverizadores,
suspensiones, granulados, pastillas, píldoras, sistemas terapéuticos
transdérmicos, cápsulas, parches, supositorios, ungüentos, cremas,
lociones, geles, emulsiones o aerosoles y contienen, además de como
mínimo un compuesto de estructura general (II) según la invención,
en cada caso según la forma galénica, sustancias farmacéuticas
auxiliares, por ejemplo materiales vehículo, materiales de carga,
disolventes, diluyentes, sustancias tensioactivas, colorantes,
conservantes, agentes disgregantes, agentes de deslizamiento,
lubricantes, aromas y/o ligantes. Estas sustancias auxiliares
pueden ser, por ejemplo, agua, etanol, 2-propanol,
glicerina, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol,
polipropilenglicol, glucosa, fructosa, lactosa, sacarosa, dextrosa,
melaza, almidón, almidón modificado, gelatina, sorbitol, inositol,
manitol, celulosa microcristalina, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa, acetato de celulosa, goma laca, alcohol
cetílico, polivinilpirrolidona, parafinas, ceras, gomas naturales y
sintéticas, goma arábiga, alginatos, dextrano, ácidos grasos
saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnesio,
estearato de cinc, estearato de glicerilo, sulfato de
sodio-laurilo, aceites comestibles, aceite de
sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de soja,
lecitina, lactato sódico, polioxietilen y polioxipropilen ésteres
de ácidos grasos, sorbitan ésteres de ácidos grasos, ácido sórbico,
ácido benzoico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tánico,
cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro
de calcio, óxido de magnesio, óxido de cinc, dióxido de silicio,
óxido de titanio, dióxido de titanio, sulfato de magnesio, sulfato
de cinc, sulfato de calcio, potasa, fosfato de calcio, fosfato
dicálcico, bromuro de potasio, yoduro de potasio, talco, caolín,
pectina, crospovidona, agar y bentonita.
La elección de las sustancias auxiliares y
también de la cantidad a emplear de las mismas depende de si el
medicamento se ha de administrar por vía oral, subcutánea,
parenteral, intravenosa, vaginal, pulmonar, intraperitoneal,
transdérmica, intramuscular, nasal, bucal, rectal o local, por
ejemplo sobre infecciones en la piel, las mucosas y los ojos. Para
la administración oral resultan adecuadas, entre otras, las
preparaciones en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados,
gotas, zumos y jarabes; para la administración parenteral, tópica y
por inhalación, las soluciones, suspensiones, polvos fácilmente
reconstituibles para inhalación y también pulverizadores. Los
compuestos de estructura general (II) según la invención en un
depósito en forma disuelta o en un emplasto, en caso dado añadiendo
agentes promotores de la penetración en la piel, son preparaciones
adecuadas para la administración percutánea. Las formas de
preparación administrables por vía rectal, transmucosa, parenteral,
oral o percutánea pueden liberar los compuestos de estructura
general (II) según la invención de forma retardada.
La producción de los medicamentos y de las
composiciones farmacéuticas según la invención tiene lugar con
ayuda de medios, dispositivos, métodos y procedimientos bien
conocidos en la técnica actual de la formulación farmacéutica, tal
como se describen por ejemplo en "Remington's Pharmaceutical
Sciences", edit. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company,
Easton, Pa. (1985), especialmente Parte 8, Capítulos 76 a 93.
Por ejemplo, para una formulación sólida ta como
una pastilla, el principio activo del medicamento, es decir un
compuesto de estructura general (II) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, se puede granular con un material de
soporte farmacéutico, por ejemplo ingredientes convencionales para
pastillas como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco,
estearato de magnesio, fosfato dicálcico o goma farmacéuticamente
aceptable, y diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar
una composición sólida que contiene un compuesto según la invención
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en una distribución
homogénea. Por el concepto "distribución homogénea" se ha de
entender que el principio activo está distribuido uniformemente en
toda la composición, de modo que ésta se puede dividir sin más en
formas de dosificación unitaria de igual eficacia, como pastillas,
píldoras o cápsulas. A continuación, la composición sólida se divide
en formas de dosis unitarias. Las pastillas o píldoras del
medicamento según la invención o de las composiciones según la
invención también se pueden componer con un revestimiento o de otro
modo para preparar una forma de dosificación con liberación
retardada. Productos de revestimiento adecuados son, entre otros,
ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales
como goma laca, alcohol cetílico y/o acetato de celulosa.
La cantidad de principio activo a administrar a
los pacientes es variable y depende del peso, la edad y el
historial clínico del paciente, y también del tipo de
administración, la indicación y la gravedad de la afección.
Normalmente se administran entre 0,1 y 5.000 mg/kg, especialmente
entre 1 y 500 mg/kg y preferentemente entre 2 y 250 mg/kg de peso
corporal de como mínimo un compuesto de estructura general (II)
según la invención.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar más
detalladamente la presente invención.
\newpage
Las sustancias químicas y los disolventes
utilizados se adquirieron comercialmente de uno de los siguientes
proveedores: Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich,
Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Mülheim; Maybridge,
Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen; TCI, Japón; o se
obtuvieron de acuerdo con procedimientos generalmente conocidos en
el estado actual de la técnica.
Un tubo de vidrio de fondo redondo (diámetro 16
mm, longitud 125 mm) con rosca se equipó con un agitador y se cerró
con un tapón roscado con tabique. El tubo se colocó sobre el bloque
de agitación regulado a una temperatura de 20ºC. A continuación se
añadieron con una pipeta y sucesivamente los siguientes
reactivos:
- 1.
- 1 ml de una solución que contenía ácido trifluoroacético y el componente de heterociclilamina (III) o (VI), 0,1M en cada caso, en acetonitrilo;
- 2.
- 1 ml de una solución 0,11M del aldehído (IV) en acetonitrilo;
- 3.
- 1 ml de una solución 0,3M de la olefina (V) en acetonitrilo.
La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante
600 minutos en uno de los bloques de agitación. Después, la
solución de reacción se filtró en la estación de filtración. En este
proceso, el tubo se lavó dos veces con 1,5 ml de una disolución de
NaHCO_{3} al 7,5%. El soporte con las muestras se colocó
manualmente en la instalación de procesamiento. La mezcla de
reacción se combinó y agitó con 2 ml de dietil éter en un Vortexer.
Luego se centrifugó brevemente en la centrifugadora para formar la
interfase. La interfase se detectó ópticamente y la fase orgánica
se retiró con pipeta.
En el siguiente paso, la fase acuosa se mezcló
de nuevo con 2 ml de dietil éter, se agitó, se centrifugó y la fase
orgánica se retiró con pipeta. Las fases orgánicas reunidas se
secaron sobre 2,4 g de MgSO_{4} (granulado). El disolvente se
eliminó en una centrífuga de vacío.
Cada muestra se analizó con
ESI-MS y/o NMR. Los análisis por espectrometría de
masas (ESI-MS) se llevaron a cabo con un
espectrómetro de masas de la firma Finnegan, LCQ Classic. Los
análisis ^{1}H-NMR de los compuestos según la
invención se llevaron a cabo con un aparato a 300 MHz DPX Advance
NMR de la firma Bruker.
Los compuestos 1-132,
140-144, 146-151 y también 153 y
154, y los ejemplos de compuestos 133-139 (véase la
Tabla 1), se produjeron de acuerdo con las AAV (instrucciones
generales de trabajo) arriba indicadas.
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Ejemplo de referencia
145
En un matraz de una sola boca con una capacidad
de 100 ml se cargaron 1,5 g de
5-amino-4-bromo-3-fenilpirazol
en acetonitrilo. Después se añadieron 1,55 g de 3,4
dimetoxiestireno, 0,88 g de 2-piridilcarbaldehído y
0,72 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente a lo largo de una noche. La solución de
reacción se concentró por completo. El producto crudo se purificó
por HPLC en fase inversa. Columna HPLC:
Macherey-Nagel, VP 100/21 Nucleosil
100-3 C18 HD (nº ser. 0115186 Batch 23710123);
gradiente: metanol (Riedel-deHaen,
Chromasolv)/
agua; gradiente (4 etapas) del 60 al 100% metanol en 37,5 min (caudal 10 ml/min; volumen de inyección: 1 ml).
agua; gradiente (4 etapas) del 60 al 100% metanol en 37,5 min (caudal 10 ml/min; volumen de inyección: 1 ml).
HPLC: Beckman SYSTEM GOLD, (Detector 166,
Injector Endurance/SPARK, 125P Solvent Module, colector de
fracciones: Foxy200/ISCO).
Para formar el clorhidrato, 139 mg de
3-bromo-7-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-5-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina
se disolvieron en 1,1 ml de metil etil cetona y después se
mezclaron con 6 \mul de H_{2}O y 7 \mul de TMSCI. Algo
después precipitó un sólido. Después de aspirarlo y lavarlo con éter
se obtuvieron unos cristales amarillos, que se secaron en
vacío.
Datos ^{1}H-NMR (600 MHz;
DMSO-d6):
\delta = 8,68 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,92 (d,
1 H, J = 8,1 Hz), 7,74-7,67 (m, 3H), 7,39 (dd, 2H, J
= 7,5, 7,5 Hz), 7,33 (t, 1 H, J = 7,2 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 7,7
Hz), 6,78 (s, 1 H), 6,66 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 5,47 (m, 1 H), 5,03
(m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 2,59 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
147
3-bromo-7-(3,4-dimetoxifenil)-2-fenil-5-piridin-2-il-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina,
producida de acuerdo con el procedimiento arriba
indicado.
Datos ^{1}H-NMR (600 MHz;
DMSO-d6):
\delta = 8,34 (ancho s, 1 H), 7,93 (d, 1 H, J
= 3,8 Hz), 7,64 (s, 1 H), 7,14 (d, 1 H, J = 4,5 Hz), 6,81 (d, 1 H,
J = 8,3 Hz), 6,71 (s, 1H), 6,60 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 5,40 (dd, 1 H,
J = 4,5, 8,3 Hz), 5,09 (ancho d, 1 H, J = 8,3 Hz), 3,70 (s, 3H),
3,68 (s, 3H), 2,59 (ancho d, 1 H, J = 13,6 Hz), 2,50 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
152
En primer lugar se cargó 1 g (9,3 mmol) de
3-aminopirazol-4-carbonitrilo
en 28 ml de acetonitrilo y después se añadieron 2,28 g (13,9 mmol)
de 3,4-dimetoxiestireno, 1,29 g (12 mmol) de
piridin-2-carbaldehído y 10,5 g
(9,3 mmol) de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente a lo largo de una noche. La solución de color
marrón oscuro se concentró por rotación y se secó. El producto se
purificó mediante HPLC (condiciones como las arriba indicadas).
La base así obtenida (270 mg) se suspendió en
metanol y después se mezcló con 15 \mul de H_{2}O y 208 \mul
de TMSCI. Se formó una solución transparente, que se concentró en un
evaporador rotarorio. Los cristales amarillos obtenidos se secaron
en vacío.
Datos ^{1}H-NMR (600 MHz;
DMSO-d6):
\delta = 8,65 (d, 1 H, J = 4,8 Hz), 8,23 (t, 1
H, J = 7,2 Hz), 8,16 (m, 1 H), 7,86 (d, 1H),
7,70-7,65 (m, 2H), 6,77 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 6,68
(s, 1H), 6,53 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 5,43 (dd, 1 H, J = 4,5, 7,5 Hz),
5,08 (m, 1 H), 3,70 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,73 (m 1 H), 2,63
(ancho d, 1 H, J = 14,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
56
El diclorhidrato de
7-(3,4-dimetoxifenil)-5-(5-nitrotiofen-2-il)tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carbonitrilo
se preparó análogamente a los Ejemplos 145 y 152.
Datos ^{1}H-NMR (600 MHz;
DMSO-d6):
\delta = 8,65 (d, 1 H, J = 4,8 Hz), 8,23 (t,
1H, J = 7,2 Hz), 8,16 (m, 1 H), 7,86 (d, 1 H),
7,70-7,65 (m, 2H), 6,77 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 6,68
(s, 1 H), 6,53 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 5,43 (dd, 1 H, J = 4,5, 7,5
Hz), 5,08 (m, 1 H), 3,70 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 2,63
(ancho d, 1 H, J = 14,3 Hz).
Los análisis para determinar el efecto
antagonista de NMDA de los compuestos se llevaron a cabo en
homogenados de membrana cerebral (homogenado de cerebro de ratas
Wistar macho sin cerebelo, puente de Varolio ni médula oblonga
(Charles River, Sulzfeld, Alemania)).
\newpage
Para ello, cerebros de rata recién preparados,
después de separar el cerebelo, el puente de Varolio y la médula
oblonga, se desintegraron en 50 mmol/l de Tris/HCl (pH 7,7) en un
Polytron-Homogenisator (modelo PT3000, Kinematika
AG, Littau, Suiza) a 6.000 revoluciones por minuto (r.p.m.) durante
1 minuto bajo enfriamiento con hielo y, a continuación, se
centrifugaron durante 15 minutos a 4ºC y 60.000 g. Después de llevar
a cabo una decantación y desechar el sobrenadante y de recoger la
pella de membrana en 50 mmol/l de Tris-HCl (pH 7,7)
y someterla a desintegración en un Homogenisator a 2.000 r.p.m.
durante 1 minuto, se llevó a cabo de nuevo una centrifugación
durante 15 minutos a 4ºC y 60.000 g. El sobrenadante se desechó y la
pella de membrana se homogeneizó en 50 mmol/l de
Tris-HCl (pH 7,7) (2.000 r.p.m. durante 1 minuto) y
se congeló a -70ºC en partes alícuotas.
Para el ensayo de unión al receptor, en cada
caso se descongelaron partes alícuotas y a continuación se
centrifugaron durante 15 minutos a 4ºC y 60.000 g. Después de
llevar a cabo una decantación y desechar el sobrenadante, para el
ensayo de unión la pella de membrana se recogió con un tampón de
ensayo de unión y se homogeneizó (2.000 r.p.m. durante 1 minuto).
Como tampón de ensayo de unión se utilizó 5 mmol/l de Tris/HCl (pH
7,7) complementados con 30 \mumol/l de glicina y 100 \mumol/l
de ácido glutámico.
Como ligando marcado de forma radiactiva se
añadió 1 nmol/l de (^{3}H)-(+)MK801
((5R,10S)-(+)-5-metil-10,11-dihidro-5H-dibenzo(a,d)ciclohepten-5,10-imina
(NET-972, NEN, Colonia, Alemania)). La proporción
de unión no específica se determinó en presencia de 10 \mumol/l
de (+)-MK801 no marcado de forma radiactiva
(RBI/Sigma, Deisenhofen, Alemania). En otras cargas se añadieron
series de concentraciones de los compuestos correspondientes y se
calculó el desplazamiento del ligando radiactivo de su unión
específica al receptor de NMDA.
Las cargas se incubaron en cada caso durante 40
minutos a 25ºC y a continuación se recogieron mediante filtración
para determinar el ligando radiactivo unido al homogenado de
membrana cerebral. La radiactividad retenida por los filtros se
midió en un \beta-Counter (Packard
TRI-CARB Liquid Szintillation Analyzer 2000CA,
Packard Instrument, Meriden, CT 06450, USA) después de añadir
escintilador (escintilador "Ready Protein", Beckmann Coulter
GmbH, Krefeld, Alemania).
La inhibición porcentual resultante de la unión
específica del ligando (^{3}H)-(+)-MK801 en
presencia de 10 \mumol/l en cada caso del compuesto
correspondiente sirve como medida de la afinidad de dicho compuesto
por el sitio de unión (+)-MK801 del receptor de NMDA
ionotrópico. La afinidad se indica en la Tabla 2 como el valor
medio de comprobaciones dobles de los ejemplos seleccionados:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Para determinar la inhibición de la proteína
transportadora de nucleósido se eligieron las siguientes condiciones
de ensayo:
100 \mul de la solución de la sustancia en
solución acuosa con DMSO como solubilizador se incubaron durante 30
minutos a 25ºC en 100 \mul de [^{3}H]-NBI
(N^{6}-benciladenosina) 1,5 nM, 100 \mul de
tampón (50 mM Tris HCl, pH 7,4) y 100 \mul de suspensión acuosa
de membrana de eritrocitos. Después de la incubación, se filtró la
mezcla de ensayo (filtro Whatman GF/C, lavado posteriormente con 50
mM de Tris HCl). Los filtros se trasladaron a tubos, se mezclaron
con 3,5 ml de fluido de escintilación y dos horas después se
midieron en el \beta-Counter. La Tabla 3 muestra
los resultados de la medida (valor K_{i} a 10 \muM o % de
desplazamiento a 10 \muM).
El diclorhidrato del Ejemplo de referencia 147
(preparado a partir del Ejemplo de referencia 147 de forma análoga
a los Ejemplos 145 y 152) se analizó en cuanto a su afinidad frente
al receptor de adenosina-A_{3} humana
recombinante en un ensayo de desplazamiento (C.A. Salvatore y col.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1993), vol. 90,
10365-10369). Con una concentración de ligando 0,1
nM [^{125}I]AB-MECA
(N^{6}-(4-amino-3-[^{125}I]yodobenciladenosina),
el desplazamiento era de un 93% con una concentración de 3
\muM.
1 g de clorhidrato de
3-fenilazo-7-fenilsulfanil-5-piridin-2-il-3,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ol
se disolvió en 1 l de agua para inyección a temperatura ambiente y
a continuación se ajustó a condiciones isotónicas mediante adición
de cloruro sódico.
Claims (13)
1. Compuesto de estructura general (II)
en la forma representada o en forma
de su(s) ácido(s) o su(s) base(s); o en
forma de una de sus sales, en particular de sales fisiológicamente
compatibles; o en forma de uno de sus solvatos, en particular de
hidratos;
en forma de su racemato, de estereoisómeros
puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros; o en
forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o
diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla;
donde
R^{1} y R^{2} significan,
independientemente entre sí, H, O-R^{9},
S-R^{10}, alq(C_{1-6}),
arilo' o
-(alquilo(C_{1-6}))-arilo',
siendo los sustituyentes arilo' R^{29}, R^{30} y R^{31},
independientemente entre sí, H,
alq(C_{1-6}), F, Cl, Br, I, OH,
O-alq(C_{1-6}),
O-arilo^{1} u
O-CH_{2}-arilo^{1}, siendo uno
de los grupos R^{1} y R^{2} igual a H y el otro de los grupos
R^{1} y R^{2} diferente de H, o cuando uno de los grupos
R^{1} y R^{2} significa arilo', el otro de los grupos R^{1} y
R^{2} significa H o
alquilo(C_{1-6});
R^{3} y R^{4} significan H,
arilo', -CH_{2}-arilo' o metilo no sustituido,
etilo, n-propilo, 2-propilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-amilo, isoamilo,
sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o
sec-hexilo, siendo como mínimo uno de los grupos
R^{3} y R^{4} igual a H, o uno de los grupos R^{1} y R^{2} y
uno de los grupos R^{3} y R^{4} forman conjuntamente W, siendo
W
\alpha'-CH=CH-CH_{2}-\beta',
\alpha'-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-\beta',
\alpha'-O-(CH_{2})_{m}-\beta',
con m = 2, 3, 4 ó
5,
- \quad
-
28 donde el extremo de W designado como \alpha' está unido al átomo designado \alpha del compuesto de la estructura general (II) y donde el extremo de W designado como \beta' está unido al átomo designado \beta del compuesto de estructura general (II), significando el otro grupo R^{1} y R^{2} H o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo, y signidicando el otro grupo de R^{3} y R^{4} H o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo;
- R^{5}
- significa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo, sec-hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2}, -NO_{2}, -SH, -OH, -CO_{2}H y CO_{2}-alquilo; arilo' o -(CH_{2})_{k}-arilo', siendo k = 1, 2, 3 ó 4, heterociclilo o C(=O)R^{11};
- R^{7}
- significa H, arilo^{1}, OR^{18}, S(O)_{q}R^{19}, siendo q = 0, 1 ó 2, o metilo no sustituido, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo;
- R^{8}
- significa H o arilo';
o los grupos R^{7} y R^{8}
forman conjuntamente Y, siendo Y
\gamma'-CR^{21}=CR^{22}-CR^{23}=CR^{24}-\delta',
y donde el extremo de Y designado como \gamma' está unido al
átomo designado \gamma de la estructura general (II) y el extremo
de Y designado como \delta' está unido al átomo designado \delta
de la estructura general
(II);
- R^{9}
- significa metilo no sustituido, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo, sec-hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, o significa -[(CH_{2})_{r}-O]_{s}-H, con r = 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 y s = 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- R^{10}
- significa arilo';
- R^{11}
- significa arilo' u OR^{25};
- R^{18}
- significa H o metilo;
- R^{19}
- significa H, arilo^{1} o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo, en cada caso no sustituido;
R^{21}, R^{22}, R^{23} y
R^{24} significan, independientemente entre sí, H, flúor, cloro,
bromo, yodo u
OR^{28};
- R^{25}
- significa H, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo, y R^{25} no significa H cuando R^{1} significa arilo y al mismo tiempo R^{2} significa alquilo;
- R^{28}
- significa H, metilo o etilo;
Heterociclilo significa
furan-2-ilo,
furan-3-ilo,
tien-2-ilo,
tien-3-ilo,
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo o
piridin-4-ilo, y los grupos
furanilo, tienilo y piridinilo en cada caso no están sustituidos o
están sustituidos de forma simple o múltiple, con sustituyentes
iguales o diferentes seleccionados de entre el grupo consistente en
F, Cl, Br, I, -CN, -NO_{2}, -CO_{2}H y
-CO_{2}-alquilo;
- arilo'
- significa arilo^{1}, arilo^{2} o arilo^{3};
- arilo^{1}
- significa
\hskip1cm
- arilo^{2}
- significa
\hskip1cm
- arilo^{3}
- significa
\hskip1cm
R^{29}, R^{30} y R^{31}
significan, independientemente entre sí, H,
Alq(C_{1-6}),
Cicloalq(C_{3-8}),
-alquilo(C_{1-6})-cicloalq(C_{3-8}),
[Ar], -alquilo(C_{1-6})-[Ar], [Het],
-alquilo(C_{1-6})-[Het], F, Cl, Br, I,
-CN, -NC, -OR^{32}, -SR^{33}, -NO, -NO_{2}, NH_{2},
NHR^{34}, NR^{35}R^{36}, -N-OH,
-N-O-Alq(C_{1-6}),
-NHNH_{2}, -N=N-[Ar], -(C=O)R^{37}, 32
con d = 1, 2 ó 3, o -(C=S)R^{37}, y pueden estar en
cualquier posición del
anillo;
R^{32} y R^{33} significan,
independientemente entre sí, H,
Alq(C_{1-6}),
cicloalq(C_{3-8}),
alquilo(C_{1-6})-cicloalq(C_{3-8}),
-[Ar], alquilo(C_{1-6})-[Ar], -[Het],
-alquilo(C_{1-6})-[Het],
(C=O)R^{38},
-[(CH_{2})_{w}-O]_{z}-H
o
-[(CH_{2})_{w}-O]_{z}-alq(C_{1-6}),
siendo w = 1, 2, 3 ó 4 y z = 1, 2, 3, 4 ó
5;
- R^{34}
- significa Alq(C_{1-6}), -CH_{2}-[Ar] o -(C=O)O-terc-butilo;
R^{35} y R^{36} significan,
independientemente entre sí, Alq(C_{1-6}) o
representan conjuntamente -(CH_{2})_{g}-, siendo g = 4 ó
5;
- R^{37}
- significa H, Alq(C_{1-6}), Cicloalq(C_{3-8}), -alquilo(C_{1-6})-Cicloalq(C_{3-8}), -[Ar], -alquilo(C_{1-6})-[Ar], -[Het], -alquilo(C_{1-6})-[Het], -OR^{39}, -NH_{2}, -NHR^{34}, -NR^{35}R^{36};
- R^{38}
- significa H, Alq(C_{1-6}), Cicloalq(C_{3-8}), -alquilo(C_{1-6})-Cicloalq(C_{3-8}), -[Ar], -alquilo(C_{1-6})-[Ar]; y
- R^{39}
- significa H, Alq(C_{1-6}), Cicloalq(C_{3-8}), -alquilo(C_{1-6})-Cicloalq(C_{3-8}), -[Ar], -alquilo(C_{1-6})-[Ar], -[Het] o -alquilo(C_{1-6})-[Het];
- [Alq]
- representa un grupo hidrocarburo acíclico, saturado o insaturado, ramificado o de cadena lineal, que puede no estar sustituido o estar sustituido de forma simple o múltiple con sustituyentes iguales o diferentes, pudiendo seleccionarse los sustituyentes de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2}, -NO_{2}, -SH, -OH, -CO_{2}H y -CO_{2}-alquilo;
[Cicloalq] representa un grupo
hidrocarburo cíclico, saturado o insaturado, que puede no estar
sustituido o estar sustituido de forma simple o múltiple, con
sustituyentes iguales o diferentes, y dado el caso benzocondensado,
pudiendo seleccionarse los sustituyentes de entre el grupo
consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2}, -NO_{2}, -SH,
-OH, -CO_{2}H y
-CO_{2}-alquilo;
- [Ar]
- representa un grupo no sustituido seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, naftilo, antracenilo y bifenilo;
- [Het]
- representa un grupo heterociclilo no sustituido seleccionado de entre el grupo consistente en pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, o un grupo heteroarilo no sustituido seleccionado de entre el grupo consistente en pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo y piridinilo,
estando excluidos los compuestos
3,4-dihidro-2-(4-nitrofenil)-4-fenil-2-pirimido[2,1-b]benzotiazol,
3,4-dihidro-4-(4-metilfenil)-2-(4-nitrofenil)-2H-pirimido[2,1-b]benzotiazol.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque
R^{1} y R^{2} significan, independientemente
entre sí, H, O-R^{9}, S-R^{10},
metilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, con
sustituyentes iguales o diferentes, etilo,
n-propilo, 2-propilo,
n-butilo, terc-butilo o
n-hexilo, seleccionándose los sustituyentes de entre
el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2},
-NO_{2}, -SH y -OH; arilo' o -CH_{2}-arilo',
significando los sustituyentes de arilo' R^{29}, R^{30} y
R^{31}, independientemente entre sí, H, metilo, etilo,
2-propilo, n-butilo,
terc-butilo, n-hexilo, F, Cl, Br, I,
OH, O-metilo, O-etilo,
siendo uno de los grupos R^{1} y R^{2} igual
a H y el otro de los grupos R^{1} y R^{2} diferente de H, o
cuando uno de los grupos R^{1} y R^{2} significa arilo', el otro
de los grupos R^{1} y R^{2} significa H o metilo, etilo,
n-propilo, 2-propilo,
n-butilo, terc-butilo o
n-hexilo;
R^{3} y R^{4} significan H, metilo o
arilo^{1}, siendo los sustituyentes de arilo^{1} R^{29},
R^{30} y R^{31}, independientemente entre sí, H, metilo u
O-metilo, siendo como mínimo uno de los grupos
R^{3} y R^{4} igual a H,
o
uno de los grupos R^{1} y R^{2} y uno de los
grupos R^{3} y R^{4} forman conjuntamente W, siendo W
\alpha'-CH=CH-CH_{2}-\beta',
\alpha'-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-\beta',
\alpha'-O-(CH_{2})_{m}-\beta'
con m = 2, 3, 4 ó 5,
R^{5} significa metilo, etilo,
n-propilo, 2-propilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo,
-(CH_{2})_{4}-OH, ciclopropilo, pudiendo
el ciclopropilo no estar sustituido o estar sustituido de forma
simple con C(=O)OH, C(=O)O-metilo o
C(=O)O-etilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
arilo^{1} o -(CH_{2})_{k}-arilo^{1},
significando los sustituyentes de arilo^{1} R^{29}, R^{30} y
R^{31}, independientemente entre sí, H, -OH,
-O-metilo, O-C_{6}H_{5},
CH_{3}, CF_{3} o C(=O)OH, y k = 1 ó 2, heterociclilo o
C(=O)R^{11};
R^{7} significa H, arilo^{1} con R^{29},
R^{30} y R^{31} igual a H, OH, S(O)_{q}R^{19},
siendo q = 0 ó 2, o metilo, etilo, n-propilo,
2-propilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo o terc-butilo;
R^{8} significa H, arilo^{1}, siendo los
sustituyentes de arilo^{1} R^{29}, R^{30} y R^{31},
independientemente entre sí, iguales a H, metilo o cloro, o
arilo^{3} con R^{29}, R^{30} y R^{31} iguales a H,
o
los grupos R^{7} y R^{8} forman
conjuntamente Y, siendo Y igual a
\gamma'-CR^{21}=CR^{22}-CR^{23}=CR^{24}-\delta',
y el extremo de Y designado como \gamma' está unido al átomo
designado \gamma de la estructura general (II) y el extremo de Y
designado como \delta' está unido al átomo designado \delta de
la estructura general (II);
R^{9} significa metilo, etilo,
n-propilo, 2-propilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-amilo, isoamilo,
sec-amilo, n-hexilo, isohexilo,
sec-hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo o
ciclohexilo, o significa
-[(CH_{2})_{r}-O]_{s}-H,
con r = 1, 2 ó 3 y s = 1 ó 2;
R^{10} significa arilo^{1};
R^{11} significa arilo^{1} con R^{29},
R^{30} y R^{31} igual a H u OR^{25};
R^{19} significa metilo o arilo^{1}, siendo
uno de los sustituyentes de arilo^{1} R^{29}, R^{30} y
R^{31} igual a H o -NO_{2} y siendo los otros dos sustituyentes
de arilo^{1} R^{29}, R^{30} y R^{31} iguales a H;
R^{21} y R^{23} significan H;
R^{22} significa H, flúor u OR^{28};
R^{24} significa H o cloro;
R^{25} significa H, metilo o etilo, siendo
R^{25} diferente de H cuando R^{1} significa arilo y al mismo
tiempo R^{2} significa alquilo;
R^{28} significa metilo o etilo; y
Heterociclilo significa
furan-2-ilo,
furan-3-ilo,
tien-2-ilo,
tien-3-ilo,
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo o
piridin-4-ilo, y el furanilo,
tienilo y piridinilo en cada caso no están sustituidos o están
sustituidos de forma simple o múltiple, con sustituyentes iguales o
diferentes -NO_{2}, -CH_{3} o C(=O)OH.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque
R^{1} y R^{2} significan, independientemente
entre sí, H,
O-CH_{2}-CH_{2}-OH,
O-ciclohexilo, S-fenilo, metilo,
fenilo, 3-fluorofenilo,
3-bromofenilo, 4-bromofenilo,
4-clorofenilo, 4-fluorofenilo,
3-metilfenilo, 4-hidroxifenilo,
4-metoxifenilo, 2,4-dimetilfenilo,
3,4-dimetoxifenilo,
2,3,4-trimetoxifenilo, 2-naftilo o
-CH_{2}-fenilo;
R^{3} y R^{4} significan H, metilo o
4-metoxifenilo, siendo como mínimo uno de los grupos
R^{3} y R^{4} igual a H,
o uno de los grupos R^{1} y R^{2} y uno de
los grupos R^{3} y R^{4} forman conjuntamente W, siendo W
\alpha'-CH=CH-CH_{2}-\beta',
\alpha'-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-\beta',
\alpha'-O-(CH_{2})_{m}-\beta'
con m = 2, 3, 4 ó 5,
R^{5} significa n-propilo,
n-butilo, terc-butilo,
-(CH_{2})_{4}-OH, ciclopropilo, etil
éster de ácido
cicloprop-2-il-1-carboxílico,
ciclohexilo, 4-trifluorofenilo,
4-fenoxifenilo,
2-hidroxi-3-metoxifenilo,
4-hidroxi-3-metoxifenilo,
3-carboxi-2-hidroxifenilo,
-(CH_{2})_{2}-fenilo,
5-carboxifuran-2-ilo,
5-metilfuran-2-ilo,
5-nitrofuran-2-ilo,
5-nitrotien-2-ilo,
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo,
C(=O)-fenilo, C(=O)OH o
C(=O)O-etilo, siendo R^{5} diferente de
C(=O)OH cuando R^{1} significa arilo y al mismo tiempo
R^{2} significa alquilo;
R^{7} significa H, fenilo, OH,
-S-metilo, -SO_{2}-(4-nitrofenilo)
o terc-butilo;
R^{8} significa 4-clorofenilo,
4-metilfenilo o 2-naftilo;
o
los grupos R^{7} y R^{8} forman
conjuntamente Y, siendo Y
\gamma'-CR^{21}=CH-CH=CH-\delta',
y donde el extremo de Y designado como \gamma' está unido al
átomo designado \gamma de la estructura general (II) y el extremo
de Y designado como \delta' está unido al átomo designado \delta
de la estructura general (II); y
R^{21} significa flúor, metoxi o etoxi.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se selecciona
entre:
\bullet
2-(4-nitro-fenilsulfonil)-5-fenilsulfanil-7-piridin-2-il-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina
\bullet
3-(4-clorofenil)-5-fenilsulfanil-7-piridin-2-il-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina
\bullet
5-fenilsulfanil-7-piridin-2-il-3-p-tolil-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina
\bullet
7-metoxi-4-fenilsulfanil-2-piridin-2-il-3,4-dihidro-2H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno
\bullet
7-etoxi-4-fenilsulfanil-2-piridin-2-il-3,4-dihidro-2H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno
\bullet
7-fluor-4-fenilsulfanil-2-piridin-2-il-3,4-dihidro-2H-9-tia-1,4a-diaza-fluoreno
\bullet
3-naftalen-2-il-5-fenilsulfanil-7-piridin-2-il-6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina
5. Procedimiento para la preparación de
compuestos de estructura general (II) o de sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} tienen los significados
definidos en la reivindicación
1,
caracterizado porque
una tiazolamina de estructura general (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{7} y R^{8} tienen los
significados definidos más arriba en esta reivindicación, con la
condición de que, cuando R^{7} y R^{8} formen Y, el extremo de
Y designado como \gamma' esté unido al átomo designado \gamma
de la tiazolamina de estructura general (VI) y el extremo de Y
designado como \delta' esté unido al átomo designado \delta de
la tiazolamina de estructura general
(VI),
se somete a reacción, en presencia de un ácido,
con un aldehído de estructura general (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{5} tiene el significado
definido más arriba en esta
reivindicación,
y una olefina de estructura general (V)
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} tienen los significados definidos más arriba en esta
reivindicación, con la reserva de que, cuando uno de los grupos
R^{1} y R^{2} y uno de los grupos R^{3} y R^{4} formen
conjuntamente W, el extremo de W designado como \alpha' esté unido
al átomo de carbono \alpha de la olefina de estructura general
(V) y el extremo de W designado como \beta' esté unido al átomo de
carbono \beta de la olefina de estructura general
(V).
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque la reacción de la heterociclilamina de
estructura general (VI) con el aldehído de estructura general (IV)
y la olefina de estructura general (V) se lleva a cabo en un
procedimiento "en un solo recipiente".
7. Procedimiento según la reivindicación 5 ó 6,
caracterizado porque el ácido es ácido trifluoroacético.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque la reacción se
lleva a cabo en un disolvente orgánico a una temperatura de 0 a
100ºC y durante un tiempo de 0,25 a 12 h.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 5 a 8, caracterizado porque la reacción se
lleva a cabo a una temperatura de 15 a 40ºC.
10. Medicamento que contiene como mínimo un
compuesto de estructura general (II)
en la forma representada o en forma
de su(s) ácido(s) o su(s) base(s); o en
forma de una de sus sales, en particular de sales fisiológicamente
compatibles; o en forma de uno de sus solvatos, en particular de
hidratos;
en forma de su racemato, de estereoisómeros
puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros; o en
forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o
diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla;
donde
R^{1} y R^{2} significan,
independientemente entre sí, H, O-R^{9},
S-R^{10}, alq(C_{1-6}),
arilo' o
-(alquilo(C_{1-6}))-arilo',
siendo los sustituyentes arilo' R^{29}, R^{30} y R^{31},
independientemente entre sí, H,
alq(C_{1-6}), F, Cl, Br, I, OH,
O-alq(C_{1-6}),
O-arilo^{1} u
O-CH_{2}-arilo^{1}, siendo uno
de los grupos R^{1} y R^{2} igual a H y el otro de los grupos
R^{1} y R^{2} diferente de H, o cuando uno de los grupos
R^{1} y R^{2} significa arilo', el otro de los grupos R^{1} y
R^{2} significa H o
alquilo(C_{1-6});
R^{3} y R^{4} significan H,
arilo', -CH_{2}-arilo' o metilo no sustituido,
etilo, n-propilo, 2-propilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-amilo, isoamilo,
sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o
sec-hexilo, siendo como mínimo uno de los grupos
R^{3} y R^{4} igual a H, o uno de los grupos R^{1} y R^{2} y
uno de los grupos R^{3} y R^{4} forman conjuntamente W, siendo
W
\alpha'-CH=CH-CH_{2}-\beta',
\alpha'-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-\beta',
\alpha'-O-(CH_{2})_{m}-\beta',
con m = 2, 3, 4 ó
5,
- \quad
-
40 donde el extremo de W designado como \alpha' está unido al átomo designado \alpha del compuesto de la estructura general (II) y donde el extremo de W designado como \beta' está unido al átomo designado \beta del compuesto de estructura general (II), significando el otro grupo R^{1} y R^{2} H o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo, y signidicando el otro grupo de R^{3} y R^{4} H o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo;
- \quad
- R^{5} significa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo, sec-hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2}, -NO_{2}, -SH, -OH, -CO_{2}H y CO_{2}-alquilo; arilo' o -(CH_{2})_{k}-arilo', siendo k = 1, 2, 3 ó 4, heterociclilo o C(=O)R^{11};
- \quad
- R^{7} significa H, arilo^{1}, OR^{18}, S(O)_{q}R^{19}, siendo q = 0, 1 ó 2, o metilo no sustituido, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo;
- \quad
- R^{8} significa H o arilo'; o los grupos R^{7} y R^{8} forman conjuntamente Y, siendo Y \gamma'-CR^{21}=CR^{22}-CR^{23}=CR^{24}-\delta', y donde el extremo de Y designado como \gamma' está unido al átomo designado \gamma de la estructura general (II) y el extremo de Y designado como \delta' está unido al átomo designado \delta de la estructura general (II);
- \quad
- R^{9} significa metilo no sustituido, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo, sec-hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, o significa -[(CH_{2})_{r}-O]_{s}-H, con r = 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 y s = 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- \quad
- R^{10} significa arilo';
- \quad
- R^{11} significa arilo' u OR^{25};
- \quad
- R^{18} significa H o metilo;
- \quad
- R^{19} significa H, arilo^{1} o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo, en cada caso no sustituido;
- \quad
- R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24} significan, independientemente entre sí, H, flúor, cloro, bromo, yodo u OR^{28};
- \quad
- R^{25} significa H, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo, y R^{25} no significa H cuando R^{1} significa arilo y al mismo tiempo R^{2} significa alquilo;
- \quad
- R^{28} significa H, metilo o etilo;
- \quad
- Heterociclilo significa furan-2-ilo, furan-3-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, y los grupos furanilo, tienilo y piridinilo en cada caso no están sustituidos o están sustituidos de forma simple o múltiple, con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO_{2}, -CO_{2}H y -CO_{2}-alquilo;
- \quad
- arilo' significa arilo^{1}, arilo^{2} o arilo^{3};
- \quad
- arilo^{1} significa
\hskip1cm
- \quad
- arilo^{2} significa
\hskip1cm
- \quad
- arilo^{3} significa
\hskip1cm
- \quad
- R^{29}, R^{30} y R^{31} significan,
independientemente entre sí, H,
Alq(C_{1-6}),
Cicloalq(C_{3-8}),
-alquilo(C_{1-6})-cicloalq(C_{3-8}),
[Ar], -alquilo(C_{1-6})-[Ar], [Het],
-alquilo(C_{1-6})-[Het], F, Cl, Br, I,
-CN, -NC, -OR^{32}, -SR^{33}, -NO, -NO_{2}, NH_{2},
NHR^{34}, NR^{35}R^{36}, -N-OH,
-N-O-Alq(C_{1-6}),
-NHNH_{2}, -N=N-[Ar], -(C=O)R^{37},
44 con d = 1, 2 ó 3, o -(C=S)R^{37}, y pueden estar en cualquier posición del anillo;
- \quad
- R^{32} y R^{33} significan, independientemente entre sí, H, Alq(C_{1-6}), cicloalq(C_{3-8}), alquilo(C_{1-6})-cicloalq(C_{3-8}), -[Ar], alquilo(C_{1-6})-[Ar], -[Het], -alquilo(C_{1-6})-[Het], (C=O)R^{38}, -[(CH_{2})_{w}-O]_{z}-H o -[(CH_{2})_{w}-O]_{z}-alq(C_{1-6}), siendo w = 1, 2, 3 ó 4 y z = 1, 2, 3, 4 ó 5;
- \quad
- R^{34} significa Alq(C_{1-6}), -CH_{2}-[Ar] o -(C=O)O-terc-butilo;
- \quad
- R^{35} y R^{36} significan, independientemente entre sí, Alq(C_{1-6}) o representan conjuntamente -(CH_{2})_{g}-, siendo g = 4 ó 5;
- \quad
- R^{37} significa H, Alq(C_{1-6}), Cicloalq(C_{3-8}), -alquilo(C_{1-6})-Cicloalq(C_{3-8}), -[Ar], -alquilo(C_{1-6})-[Ar], -[Het], -alquilo(C_{1-6})-[Het], -OR^{39}, -NH_{2}, -NHR^{34}, -NR^{35}R^{36};
- \quad
- R^{38} significa H, Alq(C_{1-6}), Cicloalq(C_{3-8}), -alquilo(C_{1-6})-Cicloalq(C_{3-8}), -[Ar], -alquilo(C_{1-6})-[Ar]; y
- \quad
- R^{39} significa H, Alq(C_{1-6}), Cicloalq(C_{3-8}), -alquilo(C_{1-6})-Cicloalq(C_{3-8}), -[Ar], -alquilo(C_{1-6})-[Ar], -[Het] o -alquilo(C_{1-6})-[Het];
- \quad
- [Alq] representa un grupo hidrocarburo acíclico, saturado o insaturado, ramificado o de cadena lineal, que puede no estar sustituido o estar sustituido de forma simple o múltiple con sustituyentes iguales o diferentes, pudiendo seleccionarse los sustituyentes de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2}, -NO_{2}, -SH, -OH, -CO_{2}H y -CO_{2}-alquilo;
- \quad
- [Cicloalq] representa un grupo hidrocarburo cíclico, saturado o insaturado, que puede no estar sustituido o estar sustituido de forma simple o múltiple, con sustituyentes iguales o diferentes, y dado el caso benzocondensado, pudiendo seleccionarse los sustituyentes de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2}, -NO_{2}, -SH, -OH, -CO_{2}H y -CO_{2}-alquilo;
- \quad
- [Ar] representa un grupo no sustituido seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, naftilo, antracenilo y bifenilo;
- \quad
- [Het] representa un grupo heterociclilo no sustituido seleccionado de entre el grupo consistente en pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, o un grupo heteroarilo no sustituido seleccionado de entre el grupo consistente en pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo y piridinilo.
11. Utilización de un compuesto de estructura
general (II)
en la forma representada o en forma
de su(s) ácido(s) o su(s) base(s); o en
forma de una de sus sales, en particular de sales fisiológicamente
compatibles; o en forma de uno de sus solvatos, en particular de
hidratos;
en forma de su racemato, de estereoisómeros
puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros; o en
forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o
diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla;
donde
R^{1} y R^{2} significan,
independientemente entre sí, H, O-R^{9},
S-R^{10}, alq(C_{1-6}),
arilo' o
-(alquilo(C_{1-6}))-arilo',
siendo los sustituyentes arilo' R^{29}, R^{30} y R^{31},
independientemente entre sí, H,
alq(C_{1-6}), F, Cl, Br, I, OH,
O-alq(C_{1-6}),
O-arilo^{1} u
O-CH_{2}-arilo^{1}, siendo uno
de los grupos R^{1} y R^{2} igual a H y el otro de los grupos
R^{1} y R^{2} diferente de H, o cuando uno de los grupos
R^{1} y R^{2} significa arilo', el otro de los grupos R^{1} y
R^{2} significa H o
alquilo(C_{1-6});
R^{3} y R^{4} significan H,
arilo', -CH_{2}-arilo' o metilo no sustituido,
etilo, n-propilo, 2-propilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-amilo, isoamilo,
sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o
sec-hexilo, siendo como mínimo uno de los grupos
R^{3} y R^{4} igual a H, o uno de los grupos R^{1} y R^{2} y
uno de los grupos R^{3} y R^{4} forman conjuntamente W, siendo
W
\alpha'-CH=CH-CH_{2}-\beta',
\alpha'-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-\beta',
\alpha'-O-(CH_{2})_{m}-\beta',
con m = 2, 3, 4 ó
5,
- \quad
-
46 donde el extremo de W designado como \alpha' está unido al átomo designado \alpha del compuesto de la estructura general (II) y donde el extremo de W designado como \beta' está unido al átomo designado \beta del compuesto de estructura general (II), significando el otro grupo R^{1} y R^{2} H o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo, y signidicando el otro grupo de R^{3} y R^{4} H o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo;
- \quad
- R^{5} significa metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo, sec-hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2}, -NO_{2}, -SH, -OH, -CO_{2}H y CO_{2}-alquilo; arilo' o -(CH_{2})_{k}-arilo', siendo k = 1, 2, 3 ó 4, heterociclilo o C(=O)R^{11};
- \quad
- R^{7} significa H, arilo^{1}, OR^{18}, S(O)_{q}R^{19}, siendo q = 0, 1 ó 2, o metilo no sustituido, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo;
- \quad
- R^{8} significa H o arilo'; o los grupos R^{7} y R^{8} forman conjuntamente Y, siendo Y \gamma'-CR^{21}=CR^{22}-CR^{23}=CR^{24}-\delta', y donde el extremo de Y designado como \gamma' está unido al átomo designado \gamma de la estructura general (II) y el extremo de Y designado como \delta' está unido al átomo designado \delta de la estructura general (II);
- \quad
- R^{9} significa metilo no sustituido, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo, sec-hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, o significa -[(CH_{2})_{r}-O]_{s}-H, con r = 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 y s = 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- \quad
- R^{10} significa arilo';
- \quad
- R^{11} significa arilo' u OR^{25};
- \quad
- R^{18} significa H o metilo;
- \quad
- R^{19} significa H, arilo^{1} o metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo, en cada caso no sustituido;
- \quad
- R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24} significan, independientemente entre sí, H, flúor, cloro, bromo, yodo u OR^{28};
- \quad
- R^{25} significa H, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-amilo, isoamilo, sec-amilo, n-hexilo, isohexilo o sec-hexilo, y R^{25} no significa H cuando R^{1} significa arilo y al mismo tiempo R^{2} significa alquilo;
- \quad
- R^{28} significa H, metilo o etilo;
- \quad
- Heterociclilo significa furan-2-ilo, furan-3-ilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, y los grupos furanilo, tienilo y piridinilo en cada caso no están sustituidos o están sustituidos de forma simple o múltiple, con sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO_{2}, -CO_{2}H y -CO_{2}-alquilo;
- \quad
- arilo' significa arilo^{1}, arilo^{2} o arilo^{3};
- \quad
- arilo^{1} significa
\hskip1cm
- \quad
- arilo^{2} significa
\hskip1cm
- \quad
- arilo^{3} significa
\hskip1cm
- \quad
- R^{29}, R^{30} y R^{31} significan,
independientemente entre sí, H,
Alq(C_{1-6}),
Cicloalq(C_{3-8}),
-alquilo(C_{1-6})-cicloalq(C_{3-8}),
[Ar], -alquilo(C_{1-6})-[Ar], [Het],
-alquilo(C_{1-6})-[Het], F, Cl, Br, I,
-CN, -NC, -OR^{32}, -SR^{33}, -NO, -NO_{2}, NH_{2},
NHR^{34}, NR^{35}R^{36}, -N-OH,
-N-O-Alq(C_{1-6}),
-NHNH_{2}, -N=N-[Ar], -(C=O)R^{37},
50 con d = 1, 2 ó 3, o -(C=S)R^{37}, y pueden estar en cualquier posición del anillo;
- \quad
- R^{32} y R^{33} significan, independientemente entre sí, H, Alq(C_{1-6}), cicloalq(C_{3-8}), alquilo(C_{1-6})-cicloalq(C_{3-8}), -[Ar], alquilo(C_{1-6})-[Ar], -[Het], -alquilo(C_{1-6})-[Het], (C=O)R^{38}, -[(CH_{2})_{w}-O]_{z}-H o -[(CH_{2})_{w}-O]_{z}-alq(C_{1-6}), siendo w = 1, 2, 3 ó 4 y z = 1, 2, 3, 4 ó 5;
- \quad
- R^{34} significa Alq(C_{1-6}), -CH_{2}-[Ar] o -(C=O)O-terc-butilo;
- \quad
- R^{35} y R^{36} significan, independientemente entre sí, Alq(C_{1-6}) o representan conjuntamente -(CH_{2})_{g}-, siendo g = 4 ó 5;
- \quad
- R^{37} significa H, Alq(C_{1-6}), Cicloalq(C_{3-8}), -alquilo(C_{1-6})-Cicloalq(C_{3-8}), -[Ar], -alquilo(C_{1-6})-[Ar], -[Het], -alquilo(C_{1-6})-[Het], -OR^{39}, -NH_{2}, -NHR^{34}, -NR^{35}R^{36};
- \quad
- R^{38} significa H, Alq(C_{1-6}), Cicloalq(C_{3-8}), -alquilo(C_{1-6})-Cicloalq(C_{3-8}), -[Ar], -alquilo(C_{1-6})-[Ar]; y
- \quad
- R^{39} significa H, Alq(C_{1-6}), Cicloalq(C_{3-8}), -alquilo(C_{1-6})-Cicloalq(C_{3-8}), -[Ar], -alquilo(C_{1-6})-[Ar], -[Het] o -alquilo(C_{1-6})-[Het];
- \quad
- [Alq] representa un grupo hidrocarburo acíclico, saturado o insaturado, ramificado o de cadena lineal, que puede no estar sustituido o estar sustituido de forma simple o múltiple con sustituyentes iguales o diferentes, pudiendo seleccionarse los sustituyentes de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2}, -NO_{2}, -SH, -OH, -CO_{2}H y -CO_{2}-alquilo;
- \quad
- [Cicloalq] representa un grupo hidrocarburo cíclico, saturado o insaturado, que puede no estar sustituido o estar sustituido de forma simple o múltiple, con sustituyentes iguales o diferentes, y dado el caso benzocondensado, pudiendo seleccionarse los sustituyentes de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NC, -NH_{2}, -NO_{2}, -SH, -OH, -CO_{2}H y -CO_{2}-alquilo;
- \quad
- [Ar] representa un grupo no sustituido seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, naftilo, antracenilo y bifenilo;
- \quad
- [Het] representa un grupo heterociclilo no sustituido seleccionado de entre el grupo consistente en pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, o un grupo heteroarilo no sustituido seleccionado de entre el grupo consistente en pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo y piridinilo,
para la producción de un medicamento para el
tratamiento del dolor.
12. Utilización de un compuesto de estructura
general (II),
en la forma representada o en forma
de su(s) ácido(s) o su(s) base(s); o en
forma de una de sus sales, en particular de sales fisiológicamente
compatibles; o en forma de uno de sus solvatos, en particular de
hidratos;
en forma de su racemato, de estereoisómeros
puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros; o en
forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o
diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla;
teniendo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{7} y R^{8} los significados definidos en la
reivindicación 11; para la producción de un medicamento para el
tratamiento y/o la profilaxis de la epilepsia, la esquizofrenia,
enfermedades neurodegenerativas, en particular la enfermedad de
Alzheimer, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de
Parkinson, isquemias e infartos cerebrales, psicosis debidas a un
alto nivel de aminoácidos, edemas cerebrales, estados carenciales
del sistema nervioso central, en particular en caso de hipoxias y
anoxias, demencia por SIDA, encefalomielitis, síndrome de Tourette,
asfixia perinatal y/o tinnitus.
13. Composición farmacéutica que contiene como
mínimo un compuesto de estructura general (II)
en la forma representada o en forma
de su(s) ácido(s) o su(s) base(s); o en
forma de una de sus sales, en particular de sales fisiológicamente
compatibles; o en forma de uno de sus solvatos, en particular de
hidratos;
en forma de su racemato, de estereoisómeros
puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros; o en
forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o
diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla;
teniendo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{7} y R^{8} los significados definidos en la
reivindicación 1;
y como mínimo también una sustancia auxiliar
farmacéutica.
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