ES2241882T3 - 3,4-dihidropirido(1,2-a)pirimidas sustituidas. - Google Patents
3,4-dihidropirido(1,2-a)pirimidas sustituidas.Info
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Abstract
3, 4-dihidropirido[1, 2-a]pirimidinas sustituidas de estructura general I R1 y R2 significan, independientemente entre sí, H o fenilo o naftilo, estando el fenilo o naftilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con OH u OCH3, y siendo como mínimo uno de los grupos R1 y R2 igual a H, R3 y R4 significan, independientemente entre sí, H o alquilo de 1 a 12 carbonos, siendo el alquilo de 1 a 12 carbonos de cadena lineal o ramificado, y siendo como mínimo uno de los grupos R3 y R4 igual a H, R5 es un cicloalquilo de 3 a 8 carbonos, siendo el cicloalquilo saturado y no sustituido o sustituido con CO2-etilo furanilo sustituido con NO2, C(=O)R11, CO2H o CO2R12, R6 y R8 son ambos Cl o Br, R7 significa H o alquilo de 1 a 12 carbonos, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificado, R9 significa H, R11 es fenilo, R12 significa alquilo de 1 a 8 carbonos, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificado, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
3,4-dihidropirido[1,2-a]pirimidinas
sustituidas.
La presente solicitud se refiere a
3,4-dihidropirido[1,2-a]pirimidinas
sustituidas, a procedimientos para su preparación, a medicamentos
que contienen estos compuestos, a la utilización de estos compuestos
en la producción de medicamentos para el tratamiento del dolor, de
la incontinencia urinaria, prurito, tinnitus aurium y/o diarreas, y
también a las composiciones farmacéuticas que contienen estos
compuestos.
El tratamiento de estados de dolor crónicos y no
crónicos tiene una gran importancia en medicina. Existe una
necesidad mundial de terapias eficaces que logren un tratamiento
satisfactorio para el paciente y selectivo ante estados de dolor
crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento
del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente.
Los opioides clásicos, como la morfina, son muy
eficaces para tratar dolores severos a muy severos. Sin embargo, su
utilización está limitada por sus conocidos efectos secundarios, por
ejemplo depresión respiratoria, vómitos, sedación, estreñimiento y
desarrollo de tolerancia. Además son poco eficaces en caso de
dolores neuropáticos o incidentales, sufridos en particular por
pacientes de tumores.
La presente invención tiene como objeto poner a
disposición compuestos de efecto analgésico adecuados para la
terapia del dolor, en particular también para la terapia de dolores
crónicos y neuropáticos. Además, a ser posible estas sustancias no
han de provocar ninguno de los efectos secundarios normalmente
derivados de la utilización de opioides con afinidad al receptor
\mu, por ejemplo la morfina, como nauseas, vómitos, dependencia,
depresión respiratoria o estreñimiento.
Este objetivo se alcanza mediante los compuestos
de estructura general I, que tienen efecto analgésico. Los
compuestos según la invención consisten en
3,4-dihidropirido[1,2-a]pirimidinas
sustituidas de estructura general I
donde
R^{1} y R^{2} significan,
independientemente entre sí, H o fenilo o naftilo, estando el fenilo
o naftilo no sustituido o sustituido
{}\hskip0,7cm de forma simple o múltiple con OH u OCH_{3}, y siendo como mínimo uno de los grupos R^{1} y R^{2} igual a H,
{}\hskip0,7cm de forma simple o múltiple con OH u OCH_{3}, y siendo como mínimo uno de los grupos R^{1} y R^{2} igual a H,
R^{3} y R^{4} significan,
independientemente entre sí, H o alquilo de 1 a 12 carbonos, siendo
el alquilo de 1 a 12 carbonos
{}\hskip0,7cm de cadena lineal o ramificado, y siendo como mínimo uno de los grupos R^{3} y R^{4} igual a H,
{}\hskip0,7cm de cadena lineal o ramificado, y siendo como mínimo uno de los grupos R^{3} y R^{4} igual a H,
- R^{5}
- es un cicloalquilo de 3 a 8 carbonos, siendo el cicloalquilo saturado y no sustituido o sustituido con CO_{2}-etilo, furanilo sustituido con NO_{2}, C(=O)R^{11}, CO_{2}H o CO_{2}R^{12},
R^{6} y R^{8} son ambos Cl o
Br,
- R^{7}
- significa H o alquilo de 1 a 12 carbonos, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificado,
- R^{9}
- significa H,
- R^{11}
- es fenilo,
- R^{12}
- significa alquilo de 1 a 8 carbonos, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificado,
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
En el sentido de esta invención, las expresiones
"alquilo de 1 a 6 carbonos", "alquilo de 1 a 8 carbonos" y
"alquilo de 1 a 12 carbonos" abarcan grupos de hidrocarburos
acíclicos saturados, de cadena ramificada o lineal, y con 1 a 6, 1 a
8 ó 1 a 12 átomos de carbono, respectivamente; es decir,
alcanilos(C_{1-6}),
alcanilos(C_{1-8}) o
alcanilos(C_{1-12}), respectivamente.
Preferentemente, el grupo alquilo se selecciona de entre el conjunto
que incluye metilo, etilo, n-propilo,
2-propilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, isopentilo, neopentilo,
n-hexilo, 2-hexilo,
n-octilo, n-decilo y
n-dodecilo.
Para los objetivos de esta invención, la
expresión "cicloalquilo de 3 a 8 carbonos" alude a
hidrocarburos cíclicos de 3 a 8 átomos de carbono, que pueden ser
saturados, no sustituidos o sustituidos. Ventajosamente, el
cicloalquilo de 3 a 8 carbonos se selecciona de entre el grupo que
incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo,
cicloheptenilo y ciclooctenilo. Para los objetivos de la presente
invención son especialmente preferentes los grupos ciclopropilo,
ácido 2-ciclopropanoico,
2-ciclopropanoato de etilo y ciclohexilo.
En el sentido de esta invención, las sales
farmacéuticamente aceptables son aquellas sales de los compuestos
según la invención de estructura general I que sean fisiológicamente
compatibles cuando se utilicen farmacéuticamente, en particular
cuando se utilicen en mamíferos y/o personas. Estas sales
farmacéuticamente aceptables se pueden formar, por ejemplo, con
ácidos inorgánicos u orgánicos.
Preferentemente, las sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos según la invención de estructura
general I se forman con ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico,
fosfórico, metanosulfónico, p-toluensulfónico, carbónico,
fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico,
fumárico, láctico, cítrico, glutámico o aspártico. Las sales
formadas consisten, entre otras, en clorhidratos, bromhidratos,
fosfatos, carbonatos, bicarbonatos, formiatos, acetatos, oxalatos,
succinatos, tartratos, fumaratos, citratos y glutaminatos. También
son preferentes los hidratos de los compuestos según la invención,
que se pueden obtener, por ejemplo, por cristalización a partir de
una disolución acuosa.
Todos los compuestos según la invención contienen
como mínimo un centro asimétrico: el átomo de carbono sustituido con
R^{5} de la estructura I. Por ello, los compuestos según la
invención de estructura general I se pueden encontrar en forma de
racematos, como enantiómeros y/o diastereómeros puros o en forma de
mezclas de estos enantiómeros o diastereómeros, tanto como tales
como en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las mezclas
pueden presentar cualquier proporción de mezcla de los
estereoisómeros. Preferentemente, los compuestos de estructura
general I se encuentran en forma de enantiómeros puros.
Un grupo de compuestos preferentes de la presente
invención es el formado por las
3,4-dihidropirido[1,2-a]pirimidinas
de estructura general I donde uno de los grupos R^{1} y R^{2} es
naftilo o es fenilo sustituido de forma simple o múltiple con OH u
OCH_{3}, uno de los grupos R^{3} y R^{4} significa H o alquilo
de 1 a 6 carbonos y los otros dos grupos de entre R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son H, R^{5} significa cicloalquilo de 3 a 6
carbonos, furanilo sustituido con NO_{2}, C(=O)R^{11} o
CO_{2}R^{12}, R^{6} y R^{8} son ambos Cl o Br, R^{7}
significa H o alquilo de 1 a 6 carbonos, R^{9} es H, R^{11} es
fenilo y R^{12} significa alquilo de 1 a 6 carbonos, y también sus
sales farmacéuticamente aceptables.
Son particularmente preferentes los compuestos de
estructura general I donde uno de los grupos R^{1} y R^{4} es
4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo,
4-hidroxi-3-metoxifenilo
o 2-naftilo, uno de los grupos R^{3} y R^{4} es
H o metilo, y los otros dos grupos de entre R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son H, R^{5} es ciclopropilo,
2-(C(=O)O-etil)ciclopropilo,
ciclohexilo,
5-nitrofuran-2-ilo,
C(=O)fenilo o CO_{2}-etilo, R^{6} y
R^{8} son ambos Cl o Br, R^{7} es H o metilo y R^{9} es H, y
también sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos según la invención totalmente
preferentes son aquellos que forman el siguiente grupo:
-
[7,9-dicloro-4-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il]fenil-metanona,
-
[7,9-dibromo-4-(4-hidroxifenil)-3,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il]fenil-metanona,
-
7,9-dicloro-2-ciclohexil-4-(4-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidina,
-
7,9-dibromo-2-ciclohexil-4-(4-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidina,
-
7,9-dibromo-4-(3,4-dimetoxifenil)-6-metil-2-(5-nitrofuran-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidina,
-
2-[7,9-dibromo-4-(4-metoxifenil)-6-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il]ciclopropanoato
de etilo.
La invención se refiere también a un
procedimiento para preparar los compuestos según la invención de
estructura I
donde
R^{1} y R^{2} significan,
independientemente entre sí, H o fenilo o naftilo, estando el fenilo
o naftilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con
OH u OCH_{3}, y siendo como mínimo uno de los grupos R^{1} y
R^{2} igual a
H,
R^{3} y R^{4} significan,
independientemente entre sí, H o alquilo de 1 a 12 carbonos de
cadena lineal o ramificado, y siendo como mínimo uno de los grupos
R^{3} y R^{4} igual a
H,
- R^{5}
- significa cicloalquilo de 3 a 8 carbonos, donde el cicloalquilo es saturado y puede estar no sustituido o sustituido con CO_{2}-etilo, furanilo sustituido con NO_{2}, C(=O)R^{11} o CO_{2}R^{12},
R^{6} y R^{8} significan ambos
Cl o
Br,
- R^{7}
- significa H o alquilo de 1 a 12 carbonos, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificado,
- R^{9}
- significa H,
- R^{11}
- es fenilo,
- R^{12}
- significa alquilo de 1 a 8 carbonos, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificado,
y también sus sales
farmacéuticamente
aceptables,
procedimiento caracterizado porque una
heteroarilamina de estructura general II
donde R^{6}, R^{7}, R^{8} y
R^{9} tienen los significados arriba
definidos,
reacciona en presencia de un ácido con un
aldehído de estructura general III
donde R^{5} tiene el significado
arriba
definido,
y con una olefina de estructura general IV
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} tienen los significados arriba
definidos.
El procedimiento según la invención se lleva a
cabo, preferentemente, en una reacción "en un solo recipiente",
en la que, en cada caso, reaccionan entre sí simultáneamente una
heteroarilamina de estructura general II, un aldehído de estructura
general III y una olefina de estructura general IV.
El procedimiento según la invención también se
puede llevar a cabo de forma semiautomática o totalmente automática
como síntesis paralela de un grupo de compuestos de estructura
general I según la invención.
El ácido utilizado es un ácido prótico o de Lewis
inorgánico u orgánico. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo
en presencia de un ácido orgánico, por ejemplo ácido acético,
trifluoroacético o metanosulfónico, principalmente ácido
trifluoroacético.
El procedimiento de preparación según la
invención se puede llevar a cabo en cualquier disolvente adecuado
donde los reactivos se disuelvan lo suficiente. Preferentemente,
como disolventes se utilizan disolventes orgánicos, por ejemplo
diclorometano o principalmente acetonitrilo.
La preparación según la invención de los
compuestos de estructura general I según la invención se realiza
convenientemente a una temperatura de entre 0 y 100ºC, en particular
de entre 15 y 40ºC. El tiempo de reacción oscila preferentemente
entre 15 minutos y 12 horas y se puede adaptar a las necesidades de
cada caso.
Las heteroarilaminas de estructura general II,
los aldehídos de estructura general III y las olefinas de estructura
general IV a utilizar en el procedimiento según la invención se
pueden adquirir en el mercado (de Acros, Geel; Avocado, Port of
Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Mülheim;
Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen; TCI,
Japón) o se pueden sintetizar mediante procedimientos generales
conocidos en el estado actual de la técnica.
Los compuestos de estructura general I según la
invención se pueden aislar tanto en forma bases libres como en forma
de sales. La base libre del compuesto de estructura general I
normalmente se obtiene después de finalizar la reacción siguiendo el
procedimiento según la invención arriba descrito y posterior
síntesis convencional. La base así obtenida se puede transformar
después en su sal correspondiente, por ejemplo mediante reacción con
un ácido inorgánico u orgánico, preferentemente con ácido
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico,
p-toluensulfónico, carbónico, fórmico, acético, oxálico,
succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico,
glutámico o aspártico. Las sales formadas consisten, entre otras, en
clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos,
formiatos, acetatos, oxalatos, succinatos, tartratos, fumaratos,
citratos y glutaminatos. La formación de clorhidratos, especialmente
preferente, también se puede provocar mezclando la base disuelta en
un disolvente orgánico adecuado con cloruro de trimetilsililo
(TMSCl).
Siempre que los compuestos de estructura general
I se obtengan en el procedimiento de preparación según la invención
en forma de racematos o en forma de mezcla de sus diferentes
enantiómeros y/o diastereómeros, estas mezclas se puede separar
mediante procedimientos bien conocidos del estado actual de la
técnica. Métodos de separación adecuados son, entre otros,
procedimientos de separación cromatográficos, en particular
procedimientos de cromatografía líquida a presión normal o alta,
preferentemente procedimientos MPLC y HPLC, y también procedimientos
de cristalización fraccionada. En este contexto se pueden separar
entre sí principalmente enantiómeros individuales por ejemplo de
sales diastereómeras formadas mediante HPLC en fase quiral o
mediante cristalización de ácidos quirales, por ejemplo ácido
(+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o
ácido (+)-10-canforsulfónico.
Otro objeto de la invención consiste en un
medicamento que contiene como mínimo uno de los compuestos de
estructura general I según la invención arriba definidos o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables. El medicamento según la
invención puede contener los compuestos según la invención en forma
de isoméros puros, en particular enantiómeros puros o diastereómeros
puros, pero también como mezcla racémica o no racémica. Es
preferible que el medicamento contenga una sal farmacéuticamente
aceptable de los compuestos según la invención, en particular un
clorhidrato.
Otro objeto de la invención consiste en la
utilización de como mínimo un compuesto de estructura general I
según la invención, incluyendo sus diastereómeros o enantiómeros,
también como racemato o mezcla enantiomérica, en forma de base libre
o sal formada con un ácido fisiológicamente compatible, en
particular la sal clorhidrato, para producir un medicamento para el
tratamiento del dolor. Los compuestos según la invención han
demostrado tener efectos analgésicos.
Sorprendentemente se ha comprobado que los
compuestos de estructura general I según la invención son muy
adecuados para otras indicaciones, en particular para el tratamiento
de la incontinencia urinaria, prurito, tinnitus aurium y/o diarrea.
Por consiguiente, otro objeto de la solicitud consiste en la
utilización de como mínimo un compuesto de estructura general I
según la invención, incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable,
para producir un medicamento para el tratamiento de la incontinencia
urinaria, prurito, tinnitus aurium y/o diarrea.
Otro objeto de la invención consiste también en
composiciones farmacéuticas que contienen como mínimo un compuesto
de estructura general I arriba definida, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, y una o más sustancias auxiliares
farmacéuticas.
Los medicamentos y las composiciones
farmacéuticas según la invención se pueden presentar y administrar
en forma líquida, semisólida o sólida y en forma de, por ejemplo,
soluciones inyectables, gotas, zumos, jarabes, pulverizadores,
suspensiones, granulados, pastillas, píldoras, sistemas terapéuticos
transdérmicos, cápsulas, emplastos, supositorios, ungüentos, cremas,
lociones, geles, emulsiones o aerosoles y contienen, además de como
mínimo un compuesto de estructura general I según la invención, en
cada caso según la forma galénica, sustancias farmacéuticas
auxiliares, por ejemplo materiales portadores, ingredientes de
carga, disolventes, diluyentes, sustancias tensioactivas,
colorantes, conservantes, agentes disgregantes, agentes de
deslizamiento, lubricantes, aromas y/o ligantes. Estas sustancias
auxiliares pueden ser, por ejemplo: agua, etanol,
2-propanol, glicerina, etilenglicol, propilenglicol,
polietilenglicol, polipropilenglicol, glucosa, fructosa, lactosa,
sacarosa, dextrosa, melaza, almidón, almidón modificado, gelatina,
sorbitol, inositol, manitol, celulosa microcristalina,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato de celulosa, goma laca,
alcohol cetílico, polivinilpirrolidona, parafinas, ceras, gomas
naturales y sintéticas, goma arábiga, alginatos, dextrano, ácidos
grasos saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de
magnesio, estearato de cinc, estearato de glicerilo, lauril sulfato
de sodio, aceites comestibles, aceite de sésamo, aceite de coco,
aceite de cacahuete, aceite de soja, lecitina, lactato sódico,
polioxietilen y polipropilen ésteres de ácido graso, sorbitano éster
de ácido graso, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido
ascórbico, ácido tánico, cloruro de sodio, cloruro de potasio,
cloruro de magnesio, cloruro de calcio, óxido de magnesio, óxido de
cinc, dióxido de silicio, óxido de titanio, dióxido de titanio,
sulfato de magnesio, sulfato de cinc, sulfato de calcio, hidróxido
potásico, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, bromuro de potasio,
yoduro de potasio, talco, caolín, pectina, crospovidona, agar y
bentonita.
La elección de las sustancias auxiliares, y
también de las cantidades a emplear de las mismas, depende de si el
medicamento se ha de administrar por vía oral, subcutánea,
parenteral, intravenosa, vaginal, pulmonar, intraperitoneal,
transdérmica, intramuscular, nasal, bucal, rectal o local, por
ejemplo sobre infecciones en la piel, mucosas y ojos. Para la
administración oral resultan adecuadas, entre otras, preparaciones
en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, zumos y
jarabes; para la administración parenteral, tópica y por inhalación
soluciones, suspensiones, polvos fácilmente reconstituibles para
inhalación y también pulverizaciones. Los compuestos de estructura
general I según la invención en un depósito en forma disuelta o en
un emplasto, en caso dado añadiendo agentes que favorezcan la
penetración en la piel, son preparaciones de administración
percutánea adecuadas. Las formas de preparación administrables por
vía rectal, transmucosa, parenteral, oral o percutánea pueden
liberar los compuestos de estructura general I según la invención de
forma retardada.
La producción de los medicamentos y de las
composiciones farmacéuticas según la invención se realiza con ayuda
de medios, dispositivos, métodos y procedimientos bien conocidos en
la técnica actual de la formulación farmacéutica, tal como se
describen por ejemplo en "Remington's Pharmaceutical Sciences",
edit. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa.
(1985), especialmente parte 8, capítulos 76 a 93.
Por ejemplo, para una formulación sólida, tal
como una pastilla, el principio activo del medicamento, es decir, un
compuesto de estructura general I o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, se puede granular junto con un
material portador farmacéutico, por ejemplo ingredientes
convencionales de pastillas, como almidón de maíz, lactosa,
sacarosa, sorbitol, talco, estearato de magnesio, fosfato dicálcico
o goma farmacéuticamente aceptable, y diluyentes farmacéuticos, como
por ejemplo agua, para formar una composición sólida que contiene un
compuesto según la invención o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable en una distribución homogénea. Por el concepto
"distribución homogénea" se ha de entender que el principio
activo está distribuido uniformemente por toda la composición, de
modo que ésta se puede dividir sin más en formas de dosificación
unitaria de igual eficacia, como pastillas, píldoras o cápsulas. A
continuación, la composición sólida se divide en formas de dosis
unitarias. Las pastillas o píldoras del medicamento según la
invención o de las composiciones según la invención también se
pueden revestir con un revestimiento o de otro modo, para preparar
una forma de dosificación de liberación retardada. Productos de
revestimiento adecuados son, entre otros, ácidos poliméricos y
mezclas de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol
cetílico y/o acetato de celulosa.
La cantidad de principio activo a administrar a
los pacientes varía y depende del peso, la edad y el historial
clínico del paciente, y también del tipo de administración, la
indicación y la gravedad de la afección. Habitualmente se
administran entre 0,1 y 5.000 mg/kg, especialmente entre 1 y 500
mg/kg y preferentemente entre 2 y 250 mg/kg de peso corporal de como
mínimo un compuesto de estructura general I según la invención.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar más
detalladamente la presente invención.
Las sustancias químicas y disolventes utilizados
se adquirieron comercialmente de una de las siguientes firmas:
Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka,
Seelze; Lancaster, Mülheim; Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt;
Sigma, Deisenhofen; TCI, Japón; o se sintetizaron mediante
procedimientos generales conocidos en el estado actual de la
técnica.
La purificación cromatográfica se realizó en una
columna HPLC-RP-18 de la firma
Macherey-Nagel; material NUCLEOSIL
100-3 C_{18}-HD, aprox. 100 mm
(VarioPrep), diámetro interior 21 mm; eluyente agua/metanol,
gradiente: 50-100% en aprox. 18 min, flujo: 10
ml/min; detección: UV, Beckman 168 PDA.
Un tubo de vidrio de fondo redondo (diámetro 16
mm, longitud 125 mm) con rosca se equipó con un agitador y se cerró
con un tapón roscado con tabique. El tubo se colocó sobre el bloque
de agitación regulado a 20ºC. A continuación se añadieron
sucesivamente con pipeta los siguientes reactivos:
- 1 ml de una solución de ácido trifluoroacético, 0,1 M, y componente de heteroarilamina II, 0,1 M, en acetonitrilo;
- 1 ml de una solución 0,11 M del aldehído III en acetonitrilo;
- 1 ml de una solución 0,3 M de la olefina IV en acetonitrilo.
La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 10
h en uno de los bloques de agitación. Después se filtró la solución
de reacción. En este proceso, el tubo se lavó dos veces con 1,5 ml
de una disolución de NaHCO_{3} al 7,5% cada vez.
El soporte con las muestras se colocó manualmente
en la instalación de procesamiento. La mezcla de reacción se combinó
y agitó con 2 ml de acetato de etilo en un Vortexer. Luego se
centrifugó brevemente en la centrifugadora para formar la interfase.
La interfase se detectó ópticamente y la fase orgánica se retiró a
pipeta. En el siguiente paso, la fase acuosa se combinó de nuevo con
2 ml de acetato de etilo, se agitó, se centrifugó y la fase orgánica
se retiró a pipeta. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
2,4 g de MgSO_{4} (granulado). El disolvente se retiró en una
centrifugadora de vacío.
Cada muestra se caracterizó con
ESI-MS y/o NMR. Los exámenes por espectrometría de
masas (ESI-MS) se llevaron a cabo con un
espectrómetro de masas de la firma Finnegan, LCQ Classic. Los
exámenes ^{1}H-NMR de los compuestos según la
invención se llevaron a cabo con un aparato a 300 MHz DPX Advance
NMR de la firma Bruker.
Mediante las IGT (instrucciones generales de
trabajo) indicadas se elaboraron los ejemplos según la invención (*)
y los ejemplos de referencia 1-131 (véase Tabla 1).
Los Ejemplos 80 a 89 se purificaron mediante HPLC en fase inversa
RP).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Para poder realizar estos estudios in
vitro se aíslan sinaptosomas frescos de corteza cerebral de
rata. En cada caso se utiliza una llamada fracción "P_{2}",
que se prepara de acuerdo con las instrucciones de Gray y Whittaker
(E.G. Gray y V.P. Whittaker (1962), J. Anat. 76,
79-88). Para la reabsorción de NA, estas partículas
vesiculares se aíslan del hipotálamo de cerebros de ratas macho.
Para la proteína transportadora de NA se han
calculado los siguientes datos de referencia:
Reabsorción de NA: K_{m} = 0,32 \pm 0,11
\muM
(En cada caso N = 4, es decir, valores medios
\pm series de ensayos independientes realizadas en ensayos triples
paralelos).
En la literatura se puede obtener una descripción
detallada del método (M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Engelberger, M.
Haurand y B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III),
1029-1036).
En el caso del compuesto según la invención
correspondiente al Ejemplo 89,
2-[7,9-dibromo-4-(4-metoxifenil)-6-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il]ciclopropanoato
de etilo, se midió una inhibición notable de la reabsorción de
noradrenalina (10 \mumol/l) de un 53%. La siguiente tabla muestra
este resultado y también los resultados de otros compuestos según la
invención.
| Compuesto según Ejp. | Inhibición de reabsorción de NA (10 \mumol/l) |
| 51 | 33% |
| 56 | 35% |
| 77 | 30 |
| 78 | 43% |
| 84 | 33% |
| 89 | 53% |
1 g de clorhidrato del ácido
4-(3,4-dimetoxifenil)-7-nitro-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-carboxílico
se disolvió en 1 l de agua para inyección a temperatura ambiente y a
continuación se ajustó a condiciones isotónicas mediante adición de
cloruro sódico.
Claims (15)
1.
3,4-dihidropirido[1,2-a]pirimidinas
sustituidas de estructura general I
donde
R^{1} y R^{2} significan,
independientemente entre sí, H o fenilo o naftilo, estando el fenilo
o naftilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con
OH u OCH_{3}, y siendo como mínimo uno de los grupos R^{1} y
R^{2} igual a
H,
R^{3} y R^{4} significan,
independientemente entre sí, H o alquilo de 1 a 12 carbonos, siendo
el alquilo de 1 a 12 carbonos de cadena lineal o ramificado, y
siendo como mínimo uno de los grupos R^{3} y R^{4} igual a
H,
- R^{5}
- es un cicloalquilo de 3 a 8 carbonos, siendo el cicloalquilo saturado y no sustituido o sustituido con CO_{2}-etilo, furanilo sustituido con NO_{2}, C(=O)R^{11}, CO_{2}H o CO_{2}R^{12},
R^{6} y R^{8} son ambos Cl o
Br,
- R^{7}
- significa H o alquilo de 1 a 12 carbonos, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificado,
- R^{9}
- significa H,
- R^{11}
- es fenilo,
- R^{12}
- significa alquilo de 1 a 8 carbonos, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificado,
así como sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
2. Compuestos de estructura general I y sus sales
farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1, en forma de
sus racematos, en forma de enantiómeros puros o en forma de mezclas
de enantiómeros o diastereómeros en cualquier proporción de
mezcla.
3. Compuestos de estructura general I según una
de las reivindicaciones 1 ó 2 y sus sales farmacéuticamente
aceptables, en los que uno de los grupos R^{1} y R^{2} significa
naftilo o fenilo sustituido de forma simple o múltiple con OH u
OCH_{3}, uno de los grupos R^{3} y R^{4} significa H o alquilo
de 1 a 6 carbonos y los otros dos grupos de entre R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} significan H, R^{5} significa cicloalquilo de 3
a 6 carbonos, furanilo sustituido con NO_{2}, C(=O)R^{11}
o CO_{2}R^{12}, R^{6} y R^{8} significan ambos Cl o Br,
R^{7} significa H o alquilo de 1 a 6 carbonos, R^{9} significa
H, R^{11} significa fenilo y R^{12} significa alquilo de 1 a 6
carbonos.
4. Compuestos de estructura general I según la
reivindicación 3 y sus sales farmacéuticamente aceptables, en los
que uno de los grupos R^{1} y R^{2} significa
4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo,
4-hidroxi-3-metoxifenilo
o 2-naftilo, uno de los grupos R^{3} y R^{4}
significa H o metilo, y los otros dos grupos de entre R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4} significan H, R^{5} significa
ciclopropilo,
2-(C(=O)O-etil)ciclopropilo,
ciclohexilo,
5-nitrofuran-2-ilo,
C(=O)-fenilo o CO_{2}-etilo,
R^{6} y R^{8} significan ambos Cl o Br, R^{7} significa H o
metilo y R^{9} significa H.
5. Compuestos de estructura general I según una
de las reivindicaciones 1 a 4 y sus sales farmacéuticamente
aceptables, seleccionándose los compuestos entre:
-
[7,9-dicloro-4-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il]fenil-metanona,
-
[7,9-dibromo-4-(4-hidroxifenil)-3,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il]fenil-metanona,
-
7,9-dicloro-2-ciclohexil-4-(4-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidina,
-
7,9-dibromo-2-ciclohexil-4-(4-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidina,
-
7,9-dibromo-4-(3,4-dimetoxifenil)-6-metil-2-(5-nitrofuran-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidina,
-
2-[7,9-dibromo-4-(4-metoxifenil)-6-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il]ciclopropanoato
de etilo.
6. Procedimiento para preparar
3,4-dihidropirido[1,2-a]pirimidinas
de estructura general I y sus sales farmacéuticamente
aceptables,
donde
R^{1} y R^{2} significan,
independientemente entre sí, H o fenilo o naftilo, estando el fenilo
o naftilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con
OH u OCH_{3}, y siendo como mínimo uno de los grupos R^{1} y
R^{2} igual a
H,
R^{3} y R^{4} significan,
independientemente entre sí, H o alquilo de 1 a 12 carbonos, siendo
el alquilo de 1 a 12 carbonos de cadena lineal o ramificado, y
siendo como mínimo uno de los grupos R^{3} y R^{4} igual a
H,
- R^{5}
- es un cicloalquilo de 3 a 8 carbonos, siendo el cicloalquilo saturado y no sustituido o sustituido con CO_{2}-etilo, furanilo sustituido con NO_{2}, C(=O)R^{11}, CO_{2}H o CO_{2}R^{12},
R^{6} y R^{8} son ambos Cl o
Br,
- R^{7}
- significa H o alquilo de 1 a 12 carbonos, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificado,
- R^{9}
- significa H,
- R^{11}
- es fenilo,
- R^{12}
- significa alquilo de 1 a 8 carbonos, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificado,
caracterizado
porque
una heteroarilamina de estructura general II
donde R^{6}, R^{7}, R^{8} y
R^{9} tienen los significados arriba
definidos,
se somete a reacción en presencia de un ácido con
un aldehído de estructura general III
donde R^{5} tiene el significado
arriba
definido,
y con una olefina de estructura general IV
donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} tienen los significados arriba
definidos.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque la reacción de la heteroarilamina de
estructura general II con el aldehído de estructura general III y la
olefina de estructura general IV se lleva a cabo en un procedimiento
"en un solo recipiente".
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 6 ó 7, caracterizado porque el ácido es
ácido trifluoroacético.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 6 a 8, caracterizado porque la reacción se
lleva a cabo en un disolvente orgánico a una temperatura de 0 a
100ºC y durante 0,25 a 12 h.
10. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 6 a 9, caracterizado porque la reacción se
lleva a cabo a una temperatura de 15 a 40ºC.
11. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 6 a 10, caracterizado porque el disolvente
orgánico es acetonitrilo.
12. Medicamento que contiene como mínimo un
compuesto de estructura general I o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables
donde
R^{1} y R^{2} significan,
independientemente entre sí, H o fenilo o naftilo, estando el fenilo
o naftilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con
OH u OCH_{3}, y siendo como mínimo uno de los grupos R^{1} y
R^{2} igual a
H,
R^{3} y R^{4} significan,
independientemente entre sí, H o alquilo de 1 a 12 carbonos, siendo
el alquilo de 1 a 12 carbonos de cadena lineal o ramificado, y
siendo como mínimo uno de los grupos R^{3} y R^{4} igual a
H,
- R^{5}
- es un cicloalquilo de 3 a 8 carbonos, siendo el cicloalquilo saturado y no sustituido o sustituido con CO_{2}-etilo, furanilo sustituido con NO_{2}, C(=O)R^{11}, CO_{2}H o CO_{2}R^{12},
R^{6} y R^{8} son ambos Cl o
Br,
- R^{7}
- significa H o alquilo de 1 a 12 carbonos, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificado,
- R^{9}
- significa H,
- R^{11}
- es fenilo,
- R^{12}
- significa alquilo de 1 a 8 carbonos, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificado.
13. Utilización de un compuesto de estructura
general I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables
donde
R^{1} y R^{2} significan,
independientemente entre sí, H o fenilo o naftilo, estando el fenilo
o naftilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con
OH u OCH_{3}, y siendo como mínimo uno de los grupos R^{1} y
R^{2} igual a
H,
R^{3} y R^{4} significan,
independientemente entre sí, H o alquilo de 1 a 12 carbonos, siendo
el alquilo de 1 a 12 carbonos de cadena lineal o ramificado, y
siendo como mínimo uno de los grupos R^{3} y R^{4} igual a
H,
- R^{5}
- es un cicloalquilo de 3 a 8 carbonos, siendo el cicloalquilo saturado y no sustituido o sustituido con CO_{2}-etilo, furanilo sustituido con NO_{2}, C(=O)R^{11}, CO_{2}H o CO_{2}R^{12},
R^{6} y R^{8} son ambos Cl o
Br,
- R^{7}
- significa H o alquilo de 1 a 12 carbonos, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificado,
- R^{9}
- significa H,
- R^{11}
- es fenilo,
- R^{12}
- significa alquilo de 1 a 8 carbonos, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificado,
para producir un medicamento para
el tratamiento del
dolor.
14. Utilización de un compuesto de estructura
general I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables
donde
R^{1} y R^{2} significan,
independientemente entre sí, H o fenilo o naftilo, estando el fenilo
o naftilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con
OH u OCH_{3}, y siendo como mínimo uno de los grupos R^{1} y
R^{2} igual a
H,
R^{3} y R^{4} significan,
independientemente entre sí, H o alquilo de 1 a 12 carbonos, siendo
el alquilo de 1 a 12 carbonos de cadena lineal o ramificado, y
siendo como mínimo uno de los grupos R^{3} y R^{4} igual a
H,
- R^{5}
- es un cicloalquilo de 3 a 8 carbonos, siendo el cicloalquilo saturado y no sustituido o sustituido con CO_{2}-etilo, furanilo sustituido con NO_{2}, C(=O)R^{11}, CO_{2}H o CO_{2}R^{12},
R^{6} y R^{8} son ambos Cl o
Br,
- R^{7}
- significa H o alquilo de 1 a 12 carbonos, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificado,
- R^{9}
- significa H,
- R^{11}
- es fenilo,
- R^{12}
- significa alquilo de 1 a 8 carbonos, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificado,
para producir un medicamento para
el tratamiento de la incontinencia urinaria, prurito, tinnitus
aurium y/o
diarrea.
15. Composición farmacéutica que contiene como
mínimo un compuesto de estructura general I o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables
donde
R^{1} y R^{2} significan,
independientemente entre sí, H o fenilo o naftilo, estando el fenilo
o naftilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con
OH u OCH_{3}, y siendo como mínimo uno de los grupos R^{1} y
R^{2} igual a
H,
R^{3} y R^{4} significan,
independientemente entre sí, H o alquilo de 1 a 12 carbonos, siendo
el alquilo de 1 a 12 carbonos de cadena lineal o ramificado, y
siendo como mínimo uno de los grupos R^{3} y R^{4} igual a
H,
- R^{5}
- es un cicloalquilo de 3 a 8 carbonos, siendo el cicloalquilo saturado y no sustituido o sustituido con CO_{2}-etilo, furanilo sustituido con NO_{2}, C(=O)R^{11}, CO_{2}H o CO_{2}R^{12},
R^{6} y R^{8} son ambos Cl o
Br,
- R^{7}
- significa H o alquilo de 1 a 12 carbonos, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificado,
- R^{9}
- significa H,
- R^{11}
- es fenilo,
- R^{12}
- significa alquilo de 1 a 8 carbonos, siendo el alquilo de cadena lineal o ramificado,
y como mínimo una sustancia
auxiliar
farmacéutica.
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