CN117642379A - 苯烷基胺及其制备和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本公开内容提供了苯烷基胺化合物及其在治疗医学病症(诸如精神疾病和障碍)中的用途。提供了药物组合物和制备各种苯烷基胺化合物的方法。

Description

苯烷基胺及其制备和使用方法
背景
精神疾患(包括抑郁和焦虑)代表在全世界范围内对健康和有效人体机能的严重损害。尽管很多精神科药物可用并且被广泛开出处方，但它们未能为许多个体带来缓解。对于那些确实有应答的患者来说，情绪和行为的变化经常缓慢地显现。近年来，对改进的治疗精神障碍的药物疗法的这些持续未得到满足的需求已经导致对以前受到诟病的选项的考虑。例如，经典的血清素致幻剂诸如麦角酸二乙基酰胺(LSD)、裸盖菇素和二甲基色胺(DMT)已经被认为是多种精神科适应症的实验性疗法。
但是，这样的化合物诱导严重的致幻作用，这会抑制如此治疗的个体的正常机能。因此，由于它们的高滥用可能性、没有被接受的医疗用途以及既定安全性的缺乏，这些化合物目前被归类为《管制物质法(Controlled Substances Act)》下的附表I药物。这样的作用主要通过血清素受体的参与来介导。特别重要的是血清素2A受体(5-HT2A)的激动作用，它是这些化合物的有问题的致幻活性的原因，但也被认为对其声称的治疗效果至关重要。因此，在限制致幻活性并因此限制滥用和不良事件的可能性的同时提供治疗益处的该类型的化合物将具有高治疗价值。
概述
本公开内容提供了例如作为5-HT2A受体(5-HT2A)的调节剂的化合物、其作为药剂的用途、其制备方法、以及含有它们作为活性成分(单独或与其它药剂组合)的药物组合物，以及提供了它们作为药物和/或在制造用于活化温血动物(诸如人)中的5-HT2A的药物中的用途。具体地，本公开内容涉及可用于治疗精神疾病或障碍的化合物。此外，本公开内容提供了诱导有用的治疗效果同时表现出减弱的致幻作用或无致幻作用的化合物。还提供了包含至少一种公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
附图简述
图1是描绘在小鼠头部抽搐反应测定中6种选定的化合物和DOI的剂量-应答曲线的图。使用GraphPad Prism 9中的高斯分布拟合曲线。
图2是描绘在有或没有5-HT2A受体拮抗剂MDL100907存在下对于化合物23在小鼠中经20分钟计数的头部抽搐总数的图。****p<0.0001
图3是描绘在药物施用后15分钟化合物22和23的离体受体占据的图。两种化合物均显示出5-HT2A受体的显著占据，但在药物治疗组之间没有显著差异。*p<0.05，**p<0.01
图4是描绘在药物施用后24小时在大鼠强迫游泳试验中不动时间的图。化合物22和23都显示出不动时间的显著减少。**p<0.01，****p<0.0001
图5描绘了在药物施用后在埋珠试验(marble burying test)中在30分钟的观察期内埋藏的弹珠的总数。化合物22和23都显示出埋藏弹珠的总数的显著剂量依赖性减少。与媒介物相比：***p<0.001，****p<0.0001
图6描绘了在(Psychogenics，Inc.)中化合物23和化合物22的类和亚类概率。顶部小图显示每种化合物属于左侧所示类别的概率百分比。底部小图显示每种化合物属于左侧所示亚类的概率百分比。化合物23显示出属于抗焦虑药类别(黄色)的最大概率，而化合物22显示出属于致幻剂类别(洋红色)的最大概率。沿x-轴的数字代表以mg/kg为单位的剂量。
详细描述
现在将更具体地描述本公开内容的特征和其它细节。在进一步描述本公开内容之前，在这里收集了在本说明书、实施例和所附权利要求书中采用的某些术语。这些定义应当考虑本公开内容的其余部分并且如本领域技术人员所理解的那样来阅读。除非另外定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语都具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
定义
“治疗”包括导致病症、疾病、障碍等的改善的任何效果，例如，减轻、减少、调节或消除。
本文中使用的术语“烷氧基”表示与氧连接的直链或支链烷基基团(烷基-O-)。示例性的烷氧基基团包括但不限于1-6或2-6个碳原子的烷氧基基团，在本文中分别被称作C1-C6烷氧基和C2-C6烷氧基。示例性的烷氧基基团包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
本文中使用的术语“烷基”表示饱和的直链或支链烃。示例性的烷基基团包括但不限于1-6、1-4或1-3个碳原子的直链或支链烃，在本文中分别被称作C1-C6烷基、C1-C4烷基和C1-C3烷基。示例性的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。
本文中使用的术语“烯基”表示具有一个或多个双键的直链或支链烃。示例性的烯基基团包括但不限于具有一个双键的2-6、2-4或2-3个碳原子的直链或支链烃。示例性的烯基基团包括但不限于乙烯基、烯丙基、高烯丙基等。
单独地或作为更大部分的一部分(如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中)使用的术语“芳基”表示具有共计五至十四个环成员的单环和二环环系统，其中所述系统中的至少一个环是芳族的并且其中所述系统中的每个环含有三至七个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。在本公开内容的某些实施方案中，“芳基”表示芳族环系统，其包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其可以带有一个或多个取代基。如在本文中所用的，在术语“芳基”的范围内也包括这样的基团：其中芳族环融合到一个或多个非芳族环，诸如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基等。
本文中使用的术语“氰基”表示基团-CN。
本文中使用的术语“环烷基”或“碳环基团”表示饱和的或部分不饱和的环状烃基，例如，具有3-6个或4-6个碳，在本文中分别被称作C3-C6环烷基或C4-C6环烷基。示例性的环烷基基团包括但不限于环己基、环戊基、环戊烯基、环丁基、环丙基等。
本文中使用的术语“环烷基烷基”表示被饱和的或部分不饱和的环状烃基取代的饱和直链或支链烃，所述环状烃基具有例如3-6个或4-6个碳。示例性的环烷基烷基基团包括但不限于环丙基甲基、环戊基甲基、2-环丙基乙基等。
本文中使用的术语“卤代”或“卤素”表示F、Cl、Br或I。
单独地或作为更大部分(例如，“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”表示这样的基团：其具有5至10个环原子，优选5、6或9个环原子；具有6、10或14个在环状阵列中共享的π电子；并且除碳原子外，还具有一至五个杂原子。术语“杂原子”表示氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式，以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基基团包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。本文中使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”也包括这样的基团：其中杂芳族环融合到一个或多个芳基、环脂族或杂环基环，其中基团或连接点是在杂芳族环上。非限制性例子包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-l,4-嗪-3(4Η)-酮。杂芳基基团可以是单环的或二环的。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”或“杂芳族”互换使用，所述术语中的任一个包括任选地被取代的环。术语“杂芳烷基”表示被杂芳基取代的烷基基团，其中烷基和杂芳基部分独立地任选地被取代。
术语“杂环基”或“杂环基团”是本领域公知的，且表示饱和的或部分不饱和的4-10元环结构，包括桥连的或稠合的环，并且其环结构包括一至三个杂原子，诸如氮、氧和硫。在可能的情况下，杂环基环可以通过碳或氮连接至相邻基团。杂环基基团的例子包括但不限于吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、二氢呋喃等。
本文中使用的术语“羟基(hydroxy)”和“羟基(hydroxyl)”表示基团-OH。
“药学上或药理学上可接受的”包括，当施用给动物或人(在适当时)时，不产生不利的、变应性的或其它不良的反应的分子实体和组合物。对于人施用，制品应当符合FDA生物制品办公室标准所要求的无菌性、致热原性以及一般安全和纯度标准。
本文中使用的术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”表示与药物施用相容的任何的和所有的溶剂、分散介质、包衣剂、等渗剂和吸收延迟剂等。这样的介质和试剂用于药学活性物质的用途是本领域众所周知的。所述组合物还可以含有提供补充性的、附加的或增强的治疗功能的其它活性化合物。
本文中使用的术语“药物组合物”表示包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的至少一种本文公开的化合物的组合物。
“个体”、“患者”或”对象”互换使用并且包括任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，并且最优选人。本公开内容的化合物可以施用给哺乳动物，诸如人，但也可以施用给其它哺乳动物，诸如需要兽医治疗的动物，例如，家养动物(例如，狗、猫等)、农场动物(例如，牛、羊、猪、马等)和实验动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。在本公开内容的方法中治疗的哺乳动物理想地是其中需要治疗精神疾病或障碍的哺乳动物。“调节”包括拮抗(例如，抑制)、激动、部分拮抗和/或部分激动。
在本说明书中，术语“治疗有效量”意指将由研究人员、兽医、医生或其它临床医师所寻求的组织、系统或动物(例如哺乳动物或人)的生物学或医学应答的主题化合物的量。以治疗有效量施用本公开内容的化合物以治疗疾病。可替换地，化合物的治疗有效量是实现期望的治疗和/或预防效果所需的量，诸如导致精神病学障碍的症状减轻的量。
本文中使用的术语“药学上可接受的盐”表示可以存在于在组合物中使用的化合物中的酸性或碱性基团的盐。在本发明组合物中包括的在性质上为碱性的化合物能够与各种无机和有机酸形成多种盐。可用于制备这样的碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些，即含有药理学上可接受的阴离子的盐，包括但不限于苹果酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即，1,1'-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))盐。在本发明组合物中包括的在性质上为酸性的化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。这样的盐的例子包括碱金属或碱土金属盐，特别是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。被包含在本发明组合物中的包含碱性或酸性部分的化合物也可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。本公开内容的化合物可以含有酸性和碱性基团二者；例如一个氨基和一个羧酸基团。在这样的情况下，所述化合物可以作为酸加成盐、两性离子或碱盐存在。
本公开内容的化合物可以含有一个或多个手性中心，并且因此作为立体异构体存在。当在本文中使用时，术语“立体异构体”包括所有对映异构体或非对映异构体。这些化合物可以用符号“(+)”、“(-)”、“R”或“S”来指定，取决于在立体性碳原子周围的取代基的构型，但熟练的技术人员会认识到，结构可以隐含地表示手性中心。本公开内容涵盖这些化合物的各种立体异构体及其混合物。对映异构体或非对映异构体的混合物可以在命名法中指定为“(±)”，但熟练的技术人员会认识到，结构可以隐含地表示手性中心。
本公开内容的化合物可以含有一个或多个双键，并且因此作为由在碳-碳双键周围的取代基排列而产生的几何异构体存在。符号表示键，其如本文中所述可以是单键、双键或三键。在碳-碳双键周围的取代基被指定为“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”根据IUPAC标准使用。除非另外指出，否则描述双键的结构包括“E”和“Z”异构体二者。可替换地，在碳-碳双键周围的取代基可以被称作“顺式”或“反式”，其中“顺式”代表取代基在双键的同侧，且“反式”代表取代基在双键的对侧。
本公开内容的化合物可以含有碳环或杂环，并且因此，由于作为由在所述环周围的取代基排列而产生的几何异构体存在。在碳环或杂环周围的取代基排列被指定为“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”根据IUPAC标准使用。除非另外指出，否则描绘碳环或杂环的结构涵盖“Z”和“E”异构体。在碳环或杂环周围的取代基也可以被称作“顺式”或“反式”，其中术语“顺式”代表取代基在环平面的同侧，且术语“反式”代表取代基在环平面的对侧。其中取代基位于环平面的同侧和对侧的化合物的混合物命名为“顺式/反式”。
本公开内容的化合物的各对映异构体和非对映异构体可以从含有不对称或立体中心的市售起始材料合成地制备，或通过制备外消旋混合物然后通过本领域普通技术人员众所周知的拆分方法制备。通过以下举例说明这些拆分方法：(1)将对映异构体的混合物附接至手性助剂，通过重结晶或色谱分离得到的非对映异构体的混合物，并且从所述助剂释放光学纯产物，(2)使用光学活性拆分剂形成盐，(3)在手性液体色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物，或(4)用立体选择性的化学或酶促试剂进行动力学拆分。外消旋混合物也可以通过众所周知的方法(诸如手性相液相色谱或使所述化合物在手性溶剂中结晶)拆分成其组分对映异构体。在建立新立构中心期间或在转化事先存在的立构中心期间单一反应物形成立体异构体的不相等混合物的立体选择性合成、化学或酶反应，是本领域众所周知的。立体选择性合成涵盖对映选择性的和非对映选择性的转化二者，并且可能涉及手性助剂的使用。例如，参见Carreira和Kvaerno,Classics in Stereoselective Synthesis,Wiley-VCH:Weinheim,2009。
本文中公开的化合物可以与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等以溶剂化形式以及未溶剂化形式存在，并且本公开内容意图包括溶剂化形式和未溶剂化形式。在一个实施方案中，所述化合物是无定形的。在一个实施方案中，所述化合物是单一多晶型物。在另一个实施方案中，所述化合物是多晶型物的混合物。在另一个实施方案中，所述化合物是结晶形式。
本公开内容还涵盖同位素标记的本公开内容的化合物，除了一个或多个原子被其原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子替换外，其与本文描述的那些相同。可以掺入本公开内容的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别诸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。例如，本公开内容的化合物可以具有一个或多个被氘替换的H原子。
某些同位素标记的公开的化合物(例如，用3H和14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布测定。由于其易于制备和可检测性，氚代(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素是特别优选的。此外，用较重的同位素诸如氘(即，2H)取代可以提供某些治疗优势，其源自更大的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或减小的剂量需求)，且因此在某些情况下可能是优选的。通过遵循与本文实施例中公开的那些类似的程序，通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，通常可以制备本公开内容的同位素标记的化合物。
I.苯烷基胺化合物
在某些实施方案中，本公开内容提供了具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本公开内容提供了具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本公开内容提供了具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本公开内容提供了具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本公开内容提供了具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，
其中
R1是C4-C8烷基、-S(C4-C8烷基)、C4-C8环烷基烷基、-S(C4-C8环烷基烷基)或C4-C8烷氧基，
其中R1被一个或多个取代基取代，其中每个取代基是氟；
R2是氢、羟基、C1-C3烷基、卤素、-CF3、-OCF3、C1-C3烷氧基或-S(C1-C3烷基)；
R3是氢、羟基、C1-C3烷基、卤素、-CF3、-OCF3、C1-C3烷氧基或-S(C1-C3烷基)；
其中R2和R3不都是氢；
R4是氢、羟基、C1-C3烷基、卤素、-CF3、-OCF3、C1-C3烷氧基或-S(C1-C3烷基)；
R5是氢或C1-C3烷基；
R6是氢或苄基，其中所述苄基的苯环任选地被1-5个R6a取代基取代；
每个R6a在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和卤素，或
其中任何两个邻近的R6a可以与它们所连接的原子一起形成任选地被取代的C5-C7环烷基或任选地被取代的3-7元杂环基环；且
其中当R1是-SCH2CH2CH2CH2F且R2、R5和R6各自是氢时，则R3或R4中的至少一个不是-OMe。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(I)的化合物，其中
R1是C4-C8烷基、-S(C4-C8烷基)或C4-C8烷氧基，
其中R1被一个或多个取代基取代，其中每个取代基是氟；
R2是氢、C1-C3烷氧基或-S(C1-C3烷基)；
R3是氢、C1-C3烷氧基或-S(C1-C3烷基)；
其中R2和R3不都是氢；
R4是氢、C1-C3烷氧基或-S(C1-C3烷基)；
R5是氢或C1-C2烷基；
R6是氢或苄基，其中所述苄基的苯环任选地被1-5个R6a取代基取代；
每个R6a在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基和卤素，或
其中任何两个邻近的R6a可以与它们所连接的原子一起形成任选地被取代的3-7元杂环基环；且
其中当R1是-SCH2CH2CH2CH2F且R2、R5和R6各自是氢时，则R3或R4中的至少一个不是-OMe。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(I)的化合物，其中
R1是C4-C8烷基或-S(C4-C8烷基)，
其中R1被一个或多个取代基取代，其中每个取代基是氟；
R2是氢或C1-C3烷氧基；
R3是氢或C1-C3烷氧基；
其中R2和R3不都是氢；
R4是氢或C1-C3烷氧基；
R5是氢或C1-C2烷基；
R6是氢；且
其中当R1是-SCH2CH2CH2CH2F且R2、R5和R6各自是氢时，则R3或R4中的至少一个不是-OMe。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(I)的化合物，其中
R1是C4-C8烷基或-S(C4-C8烷基)，
其中R1被一个或多个取代基取代，其中每个取代基是氟；
R2是氢、-OMe或-OEt；
R3是氢、-OMe或-OEt；
其中R2和R3不都是氢；
R4是-OMe或-OEt；
R5是氢、Me或Et；
R6是氢；且
其中当R1是-SCH2CH2CH2CH2F且R2、R5和R6各自是氢时，则R3或R4中的至少一个不是-OMe。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(I-a)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(I-b)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(I-c)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，R1是被一个或多个取代基取代的-S(C4-C8烷基)，其中每个取代基是氟。
在某些实施方案中，R1是被一个或多个取代基取代的C4-C8烷基，其中每个取代基是氟。
在某些实施方案中，R1被一、二或三个取代基取代，其中每个取代基是氟。
在某些实施方案中，R1是-S(C4-C8烷基)并且被一、二或三个取代基取代，每个选自卤素。在某些实施方案中，R1是-S(C4烷基)并且被一、二或三个取代基取代，每个选自卤素。在某些实施方案中，R1是-S(C5烷基)并且被一、二或三个取代基取代，每个选自卤素。在某些实施方案中，R1是-S(C6烷基)并且被一、二或三个取代基取代，每个选自卤素。在某些实施方案中，R1是-S(C7烷基)并且被一、二或三个取代基取代，每个选自卤素。
在某些实施方案中，R1是-S(C4-C8烷基)并且被一个卤素取代。在某些实施方案中，R1是-S(C4-C8烷基)并且被氟取代。在某些实施方案中，R1是-S(C4-C8烷基)并且被三个卤素取代。在某些实施方案中，R1是-S(C4-C8烷基)并且被三个氟基团取代。
在某些实施方案中，R1选自-SCH2CH2CH2CH2F、-SCH2CH2CH2CH2CH2F、-SCH2CH2CH2CH2CH2CH2F和-SCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2F。
在某些实施方案中，R1选自-SCH2CH2CH2CF3、-SCH2CH2CH2CH2CF3、-SCH2CH2CH2CH2CH2CF3和-SCH2CH2CH2CH2CH2CH2CF3。
在某些实施方案中，R1是-SCH2CH2CH2CH2F。在某些实施方案中，R1是-SCH2CH2CH2CF3。在某些实施方案中，R1是-SCH2CH2CH2CH2CH2F。在某些实施方案中，R1是-SCH2CH2CH2CH2CF3。在某些实施方案中，R1是-SCH2CH2CH2CH2CH2CH2F。在某些实施方案中，R1是-SCH2CH2CH2CH2CH2CF3。在某些实施方案中，R1是-SCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2F。在某些实施方案中，R1是-SCH2CH2CH2CH2CH2CH2CF3。
在某些实施方案中，R1是C4-C8烷基并且被一、二或三个取代基取代，每个选自卤素。在某些实施方案中，R1是C4烷基并且被一、二或三个取代基取代，每个选自卤素。在某些实施方案中，R1是C5烷基并且被一、二或三个取代基取代，每个选自卤素。在某些实施方案中，R1是C6烷基并且被一、二或三个取代基取代，每个选自卤素。在某些实施方案中，R1是C7烷基并且被一、二或三个取代基取代，每个选自卤素。
在某些实施方案中，R1是C4-C8烷基并且被一个卤素取代。在某些实施方案中，R1是C4-C8烷基并且被氟取代。在某些实施方案中，R1是C4-C8烷基并且被三个卤素取代。在某些实施方案中，R1是C4-C8烷基并且被三个氟基团取代。
在某些实施方案中，R1选自-CH2CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2F和-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2F。
在某些实施方案中，R1选自-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CH2CH2CF3和-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CF3。
在某些实施方案中，R1是-CH2CH2CH2CH2F。在某些实施方案中，R1是-CH2CH2CH2CF3。在某些实施方案中，R1是-CH2CH2CH2CH2CH2F。在某些实施方案中，R1是-CH2CH2CH2CH2CF3。在某些实施方案中，R1是-CH2CH2CH2CH2CH2CH2F。在某些实施方案中，R1是-CH2CH2CH2CH2CH2CF3。在某些实施方案中，R1是-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2F。在某些实施方案中，R1是-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CF3。
在某些实施方案中，本公开内容提供了选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
R1是C4-C8烷基或-S(C4-C8烷基)，
其中C4-C8烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自羟基、氧代、-CN、-NR7R8、C1-C6烷氧基、C1-C3烷基、苯基、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基和3-6-元杂环基；
R3选自氢、卤素和C1-C3烷基；
R5是氢或C1-C3烷基；
R7和R8在每次出现时独立地选自氢和C1-C3烷基；其中C1-C3烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、氰基、氧代和羟基；
或R7和R8与它们所连接的氮一起可以形成4-6元杂环，所述杂环可以具有另外的选自O、S或N的杂原子；其中所述4-6元杂环可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、氰基、氧代和羟基；和
其中当R1是-SCH2CH2CH2CH3时，R3和R5不都是氢。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(II)的化合物，其中
R1是C4-C8烷基或-S(C4-C8烷基)，
其中C4-C8烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自羟基、C1-C6烷氧基和C3-C6环烷基；
R3选自氢、卤素和C1-C3烷基；
R5是氢、Me或Et；且
其中当R1是-SCH2CH2CH2CH3时，R3和R5不都是氢。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(II)的化合物，其中
R1是C4-C8烷基或-S(C4-C8烷基)，
其中C4-C8烷基是未被取代的；
R3选自氢、卤素和Me；
R5是氢、Me或Et；且
其中当R1是-SCH2CH2CH2CH3时，R3和R5不都是氢。
在某些实施方案中，R5是氢。
在某些实施方案中，R5是C1-C2烷基。
在某些实施方案中，R5是Me。
在某些实施方案中，R5是Et。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
R1选自C4-C8烷基、-S(C4-C8烷基)和-(CH2)1-2O(C1-C3烷基)，
其中C4-C8烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自羟基、氧代、-CN、-NR7R8、C1-C6烷氧基、C1-C3烷基、苯基、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环基；
R2是氢或C1-C3烷基；
R4是氢或C1-C3烷氧基；
R5是氢或C1-C3烷基，其中C1-C3烷基可以任选地被羟基取代；
R7和R8在每次出现时独立地选自氢和C1-C3烷基；其中C1-C3烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、氰基、氧代和羟基；
或R7和R8与它们所连接的氮一起可以形成4-6元杂环，所述杂环可以具有另外的选自O、S或N的杂原子；其中所述4-6元杂环可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、氰基、氧代和羟基；和
其中
当R1是-S(正丁基)或-SCH2CH2CH2CH2F且R4是-OMe时，R2和R5不都是氢；且
当R1是-S(正丁基)、-S(仲丁基)、-S(正戊基)、正戊基、正己基、正庚基或-CH2CH2CH2OMe、R4是-OMe且R2是氢时，R5不是甲基。
在某些实施方案中，本公开内容提供了式(IV)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
R1选自-CN、C4-C8烷基和-S(C4-C8烷基)，
其中C4-C8烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自羟基、氧代、-CN、-NR7R8、C1-C6烷氧基、C1-C3烷基、苯基、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环基；
R2是氢或C1-C3烷氧基；
R3是氢或C1-C3烷氧基；
其中R2和R3不都是氢；
R5是氢或C1-C3烷基；
每个R6a在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和卤素，或
其中任何两个邻近的R6a可以与它们所连接的原子一起形成任选地被取代的C5-C7环烷基或任选地被取代的3-7元杂环；
R7和R8在每次出现时独立地选自氢和C1-C3烷基；其中C1-C3烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、氰基、氧代和羟基；
或R7和R8与它们所连接的氮一起可以形成4-6元杂环，所述杂环可以具有另外的选自O、S或N的杂原子；
其中所述4-6元杂环可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、氰基、氧代和羟基。
其中，当R1是-CN、R2是H、R3是-OMe且R6a是邻羟基或邻-OMe时，R5不是氢。
在某些实施方案中，R1选自-CN、C1-C8烷基和-S(C4-C8烷基)，其中C1-C8烷基和C4-C8烷基可以任选地被一、二、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自羟基、氟、-CN、-NR7R8、C1-C6烷氧基、C1-3烷基、苯基、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环基。在某些实施方案中，R1选自-CN、C4-C8烷基和-S(C4-C8烷基)，其中C4-C8烷基可以任选地被一、二、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自羟基、氟、-CN、-NR7R8、C1-C6烷氧基、C1-3烷基、苯基、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环基。在某些实施方案中，R1选自-CN、C1-C8烷基和-S(C4-C8烷基)，其中C1-C8烷基和C4-C8烷基可以任选地被一、二、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自羟基、氟、-CN、-NR7R8、C1-C3烷氧基、C1-3烷基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环基。在某些实施方案中，R1选自-CN、C4-C8烷基和-S(C4-C8烷基)，其中C4-C8烷基可以任选地被一、二、三个或更多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自羟基、氟、-CN、-NR7R8、C1-C3烷氧基、C1-3烷基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环基。在某些实施方案中，R1选自-CN、C1-C8烷基和-S(C4-C8烷基)，其中C1-C8烷基和C4-C8烷基可以任选地被羟基或氟取代。在某些实施方案中，R1选自-CN、C4-C8烷基和-S(C4-C8烷基)，其中C4-C8烷基可以任选地被羟基或氟取代。在某些实施方案中，R1是C1-C8烷基或-S(C4-C8烷基)，其中C1-C8烷基和C4-C8烷基可以任选地被氟取代。在某些实施方案中，R1是C4-C8烷基或-S(C4-C8烷基)，其中C4-C8烷基可以任选地被氟取代。在某些实施方案中，R1选自-CN、C1-C8烷基和-S(C4-C8烷基)。在某些实施方案中，R1选自-CN、C4-C8烷基和-S(C4-C8烷基)。在某些实施方案中，R1是-CN。在某些实施方案中，R1是C1-C8烷基或-S(C4-C8烷基)。在某些实施方案中，R1是C4-C8烷基或-S(C4-C8烷基)。在某些实施方案中，R1是C1-C8烷基。在某些实施方案中，R1是C4-C8烷基。在某些实施方案中，R1选自甲基、正戊基、新戊基、正己基和异己基。在某些实施方案中，R1选自正戊基、正己基和异己基。在某些实施方案中，R1是-S(C4-C8烷基)。在某些实施方案中，R1选自-S(正丙基)、-S(正丁基)、-S(正戊基)、-S(新戊基)、-S(正己基)和-S(异己基)。在某些实施方案中，R1选自-S(正丁基)、-S(正戊基)、-S(正己基)和-S(异己基)。
在某些实施方案中，R2是氢或C1-C3烷氧基。在某些实施方案中，R2是氢或C1-C3烷基。在某些实施方案中，R2是氢。在某些实施方案中，R2是C1-C3烷氧基。在某些实施方案中，R2是甲氧基。在某些实施方案中，R2是甲基。
在某些实施方案中，R3选自氢、卤素和C1-C3烷基。在某些实施方案中，R3是氢或C1-C3烷氧基。在某些实施方案中，R3是氢。在某些实施方案中，R3是C1-C3烷氧基。在某些实施方案中，R3是甲氧基。在某些实施方案中，R3是甲基。在某些实施方案中，R3是溴。
在某些实施方案中，R2是氢；且R3是甲氧基。在某些实施方案中，R2是甲氧基；和R3是氢。在某些实施方案中，R2和R3不都是氢。
在某些实施方案中，R4是氢或C1-C3烷氧基。在某些实施方案中，R4是氢。在某些实施方案中，R4是C1-C3烷氧基。在某些实施方案中，R4是甲氧基。
在某些实施方案中，R5是氢或C1-C3烷基。在某些实施方案中，R5是氢。在某些实施方案中，R5是C1-C3烷基。在某些实施方案中，R5是甲基。在某些实施方案中，R5是乙基。在某些实施方案中，R5是羟甲基。
在某些实施方案中，每个R6a在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基和卤素。在某些实施方案中，每个R6a在每次出现时独立地选自羟基、C1-C3烷氧基和卤素。在某些实施方案中，每个R6a在每次出现时独立地选自羟基、-OMe和氟。在某些实施方案中，每个R6a是羟基或C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，每个R6a是羟基或C1-C3烷氧基。在某些实施方案中，每个R6a是羟基。在某些实施方案中，每个R6a是C1-C6烷氧基。在某些实施方案中，每个R6a是C1-C3烷氧基。在某些实施方案中，每个R6a是甲氧基。在某些实施方案中，每个R6a是氟。在某些实施方案中，任何两个邻近的R6a可以与它们所连接的原子一起形成任选地被取代的C5-C7环烷基或任选地被取代的3-7元杂环。在某些实施方案中，任何两个邻近的R6a可以与它们所连接的原子一起形成亚甲基二氧基环。
在某些实施方案中，R6选自
在某些实施方案中，本公开内容提供了选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐。
通过使用常规程序使本公开内容的化合物与适当的酸或碱在合适的溶剂或溶剂混合物(诸如醚，例如乙醚，或醇，例如乙醇，或水性溶剂)中反应，可以制备本公开内容的化合物的盐。通过使用常规离子交换色谱程序处理，可以将本公开内容的化合物的盐交换为其它盐。
当需要获得本公开内容的化合物的特定对映异构体时，这可以通过采用任何合适的用于拆分对映异构体的常规程序从相应的对映异构体混合物产生。例如，通过使本公开内容的化合物的对映异构体的混合物(诸如外消旋体)与适当的手性化合物(诸如手性酸)的反应，可以产生非对映异构的衍生物(诸如盐)。然后可以通过任何常规方式诸如结晶分离非对映异构体，并回收期望的对映异构体(诸如在非对映异构体是酸式盐的情况下通过用碱处理)。可替换地，可以使用多种生物催化剂通过动力学水解来拆分酯的外消旋混合物(例如，参见Patel Steroselective Biocatalysts,Marcel Decker；New York 2000)。
在另一种拆分方法中，可以使用手性高效液相色谱分离本公开内容的化合物的外消旋体。可替换地，通过在上述方法之一中使用适当的手性中间体，可以获得特定的对映异构体。当需要获得本文公开的化合物的特定几何异构体时，也可以对中间体或最终产物使用色谱、重结晶和其它常规分离程序。
II.方法
本公开内容的另一个方面提供了调节5-HT2A的活性的方法。这样的方法包含将所述受体暴露于本文描述的化合物。在某些实施方案中，前述方法中的一种或多种所利用的化合物是本文描述的类、亚类或特定化合物之一，诸如式I、I-a、I-b、I-c、II、III或IV的化合物。通过本领域已知的和/或本文描述的程序，可以评价本文描述的化合物的调节、活化或抑制5-HT2A的能力。本公开内容的另一个方面提供了在患者中治疗与5-HT2A的表达或活性相关的疾病的方法。例如，所考虑的方法包括以足以建立5-HT2A活化从而有效减轻患者的精神疾病或障碍的症状的量施用所公开的化合物。此外，使用所公开的化合物的治疗也可以以5-HT2A依赖性的方式增加神经可塑性或神经发生。
在某些实施方案中，前述方法中的一种或多种所利用的化合物是本文描述的类、亚类或特定化合物之一，诸如式I、I-a、I-b、I-c、II、III或IV的化合物。
在某些实施方案中，本公开内容提供了一种治疗精神疾病或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗有效量的本公开内容的化合物。
在某些实施方案中，本公开内容提供了一种治疗精神疾病或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗有效量的选自下组的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述精神疾病或障碍选自重性抑郁障碍、持续性抑郁障碍、产后抑郁、经前焦虑障碍、季节性情感障碍、精神病性抑郁、破坏性心境失调障碍、物质/药物诱导的抑郁障碍、以及由另一种医学病症引起的抑郁障碍。
在某些实施方案中，所述精神疾病或障碍选自双相情感障碍I、双相情感障碍II、环性心境障碍、物质/药物诱导的双相型和有关障碍、以及由另一种医学病症引起的双相型和有关障碍。
在某些实施方案中，所述精神疾病或障碍是物质相关障碍或物质使用障碍。
在某些实施方案中，所述精神疾病或障碍选自分离焦虑障碍、选择性缄默、特定对象恐惧症、社交焦虑障碍、惊恐障碍、惊恐发作、广场恐惧症、广泛性焦虑障碍、物质/药物诱导的焦虑障碍、由另一种医学病症引起的焦虑障碍。
在某些实施方案中，所述精神疾病或障碍选自强迫症和有关障碍、创伤-和应激源-相关的障碍、喂养和进食障碍、边缘型人格障碍、注意力缺陷/多动症和孤独症谱系障碍。
在某些实施方案中，所述精神病学障碍是神经认知障碍。
在某些实施方案中，所述精神疾病或障碍是治疗抗性的疾病或障碍。
本公开内容进一步提供了一种增强对象的创造力或认知的方法，所述方法包括给所述对象施用包含有效量的本公开内容的化合物的组合物。
在某些实施方案中，所述化合物、方法和组合物可以用于治疗精神障碍，包括抑郁障碍，例如，重性抑郁障碍、持续性抑郁障碍、产后抑郁、经前焦虑障碍、季节性情感障碍、精神病性抑郁、破坏性心境失调障碍、物质/药物诱导的抑郁障碍、以及由另一种医学病症引起的抑郁障碍。
本文还提供了用于治疗难治性抑郁的化合物、方法和组合物，例如，患有对至少一种或至少两种其它抗抑郁化合物或治疗剂的足够疗程没有应答和/或尚未应答的抑郁障碍的患者。本文中使用的“抑郁障碍”涵盖难治性抑郁。
在某些实施方案中，所述化合物、方法和组合物可以用于治疗精神障碍，包括双相型和有关障碍，例如，双相情感障碍I、双相情感障碍II、环性心境障碍、物质/药物诱导的双相型和有关障碍、以及由另一种医学病症引起的双相型和有关障碍。
在某些实施方案中，所述化合物、方法和组合物可以用于治疗精神障碍，包括物质相关的障碍，例如，预防物质使用瘾、减少物质使用瘾和/或促进物质使用停止或戒断。物质使用障碍涉及精神活性化合物诸如酒精、咖啡因、大麻、吸入剂、阿片样物质、镇静剂、催眠药、抗焦虑药、兴奋剂、尼古丁和烟草的滥用。本文中使用的“物质”是可以成瘾的精神活性化合物，诸如酒精、咖啡因、大麻、致幻剂、吸入剂、阿片样物质、镇静剂、催眠药、抗焦虑药、兴奋剂、尼古丁和烟草。例如，所述方法和组合物可以用于促进戒烟或阿片样物质使用的停止。
在某些实施方案中，所述化合物、方法和组合物可以用于治疗精神障碍，包括焦虑障碍，例如，分离焦虑障碍、选择性缄默、特定对象恐惧症、社交焦虑障碍(社交恐怖症)、惊恐障碍、惊恐发作、广场恐惧症、广泛性焦虑障碍、物质/药物诱导的焦虑障碍、以及由另一种医学病症引起的焦虑障碍。
在某些实施方案中，所述化合物、方法和组合物可以用于治疗精神障碍，包括强迫症和有关障碍，例如，强迫症、躯体变形障碍、囤积障碍、拔毛癖(拔毛障碍)、抠皮(皮肤抓抠)障碍、物质/药物诱导的强迫症和有关障碍、以及由另一种医学病症引起的强迫症和有关障碍。
在某些实施方案中，所述化合物、方法和组合物可以用于治疗精神障碍，包括创伤-和应激源-相关的障碍，例如，反应性依恋障碍、去抑制性社会参与障碍、创伤后应激障碍、急性应激障碍和适应障碍。
在某些实施方案中，所述化合物、方法和组合物可以用于治疗精神障碍，包括喂养和进食障碍，例如，神经性厌食、神经性贪食、暴食症、异食癖、反刍障碍和回避性/限制性食物摄入障碍。
在某些实施方案中，所述化合物、方法和组合物可以用于治疗精神障碍，包括神经认知障碍，例如，谵妄、重度神经认知障碍、轻度神经认知障碍、由阿尔茨海默氏病引起的重度或轻度神经认知障碍、重度或轻度额颞神经认知障碍、重度或轻度神经认知障碍伴路易体、重度或轻度血管神经认知障碍、由创伤性脑损伤引起的重度或轻度神经认知障碍、物质/药物诱导的重度或轻度神经认知障碍、由HIV感染引起的重度或轻度神经认知障碍、由朊病毒病引起的重度或轻度神经认知障碍、由帕金森病引起的重度或轻度神经认知障碍、由亨廷顿病引起的重度或轻度神经认知障碍、由另一种医学病症引起的重度或轻度神经认知障碍、以及由多种病因引起的重度或轻度神经认知障碍。
在某些实施方案中，所述化合物、方法和组合物可以用于治疗精神障碍，包括神经发育障碍，例如，孤独症谱系障碍、注意力缺陷/多动症、刻板运动障碍、抽动障碍、Tourette氏障碍、持续性(慢性)运动或发声抽动障碍和临时抽动障碍。
在某些实施方案中，所述化合物、方法和组合物可以用于治疗精神障碍，包括人格障碍，例如，边缘型人格障碍。
在某些实施方案中，所述化合物、方法和组合物可以用于治疗精神障碍，包括性功能障碍，例如，延迟射精、勃起障碍、女性性高潮障碍、女性性兴趣/唤起障碍、生殖-骨盆痛/插入障碍、男性机能减退性欲障碍、过早(早)射精和物质/药物诱导的性功能障碍。
在某些实施方案中，所述化合物、方法和组合物可以用于治疗精神障碍，包括性别不安，例如，性别不安。
在某些实施方案中，所述化合物、方法和组合物可以用于治疗头痛障碍。在某些实施方案中，头痛障碍是偏头痛或丛集性头痛。
在某些实施方案中，所述化合物、方法和组合物可以用于治疗炎性障碍。在某些实施方案中，炎性障碍是炎性肠病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。在某些实施方案中，炎性障碍是炎性肠综合征。在某些实施方案中，炎性障碍是炎症相关的心血管障碍，诸如动脉粥样硬化和冠状动脉疾病。在某些实施方案中，炎性障碍是依赖于TNF-α活性的炎性障碍。
在某些实施方案中，所述化合物、方法和组合物可以用于治疗高眼内压。
可以以将提供最佳药效的剂量将本公开内容的化合物施用给需要这种治疗的患者(动物和人)。应当理解，用于在任何特定应用中使用的所需剂量将因患者而异，不仅与所选择的特定化合物或组合物有关，而且与施用途径、正在治疗的病症的性质、患者的年龄和状况、并行药物或随后患者遵循的特殊饮食、以及本领域技术人员将认识到的其它因素有关，其中适当的剂量最终由主治医师决定。为了治疗上述临床病症和疾病，可以在含有常规无毒的药学上可接受的载体、辅助剂和媒介物的剂量单位制剂中口服地、皮下地、局部地、胃肠外地、通过吸入喷雾、通过蒸发、鼻内地或直肠地施用本公开内容的化合物。胃肠外施用可以包括皮下注射、静脉内或肌肉内注射或输注技术。
治疗可以根据需要持续较长或较短的阶段。可以按照例如每天一至四次或更多次的方案施用所述组合物。合适的治疗阶段可以是例如至少约一周、至少约两周、至少约一个月、至少约六个月、至少约1年或无限期。当实现期望的结果(例如精神障碍的症状的减轻)时，治疗阶段可以终止。治疗方案可以包括纠正阶段，在此期间施用足以提供症状缓解的剂量，并且可以随后进行维持阶段，在此期间施用足以防止症状复发的较低剂量。合适的维持剂量可能在本文提供的剂量范围的较低部分中找到，但基于本文公开内容，本领域技术人员无需过多实验即可容易地为个体对象确定纠正剂量和维持剂量。可以采用维持剂量来维持其症状先前已经通过其它方式(包括采用其它药理学试剂的治疗)得到控制的对象的缓解。
在某些实施方案中，方法包括通过给有此需要的患者施用药物组合物来治疗精神障碍，例如，抑郁障碍，所述药物组合物包括约0.01mg至约400mg本公开内容的化合物。在某些实施方案中，剂量可以例如在约0.01至400mg、0.01至300mg、0.01至250mg、0.01至200mg、0.01至150mg、0.01至100mg、0.01至75mg、0.01至50mg、0.01至25mg、0.01至20mg、0.01至15mg、0.01至10mg、0.01至5mg、0.01至1mg、0.01至0.5mg、0.01至0.1mg、0.1至400mg、0.1至300mg、0.1至250mg、0.1至200mg、0.1至150mg、0.1至100mg、0.1至75mg、0.1至50mg、0.1至25mg、0.1至20mg、0.1至15mg、0.1至10mg、0.1至5mg、0.1至1mg、10至400mg、10至300mg、10至250mg、10至200mg、10至150mg、10至100mg、10至50mg、10至25mg、10至15mg、20至400mg、20至300mg、20至250mg、20至200mg、20至150mg、20至100mg、20至50mg、50至400mg、50至300mg、50至250mg、50至200mg、50至150mg、50至100mg、100至400mg、100至300mg、100至250mg、100至200mg的范围内，其中例如约0.01mg、0.025mg、0.05mg.0.1mg、0.15mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg和400mg的剂量是例子。
在某些实施方案中，剂量可以包括在例如约1mg至50mg、1mg至40mg、1mg至30mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1mg至10mg、0.1mg至10mg、0.1至5mg或0.1至1mg的范围内的本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐的量，其中0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.5mg、1.0mg、1.75mg、2mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.5mg、4.75mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、10mg、11mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、27.5mg、30mg、35mg、40mg、45mg和50mg的剂量是剂量的具体例子。
通常，给有此需要的患者每天一次、两次、三次或四次、每隔一天、每三天、每周两次、每周一次、每月两次、每月一次、每两个月、每3个月、每年两次或每年一次施用本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐的剂量。在某些实施方案中，所述剂量是例如约0.1-400mg/施用、0.1-300mg/施用、0.1-250mg/施用、0.1-200mg/施用、0.1 -100mg/施用、0.1-50mg/施用或0.1至25mg/施用、例如300mg/施用、250mg/施用、200mg/施用、150mg/施用、100mg/施用、75mg/施用、50mg/施用、25mg/施用、20mg/施用、10mg/施用、5mg/施用、2.5mg/施用、1mg/施用、0.5mg/施用、0.25mg/施用或0.1mg/施用。
在某些实施方案中，用于胃肠外或吸入(例如，喷雾或雾状物(mist))施用本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物具有约0.005mg/mL至约500mg/mL的浓度。在某些实施方案中，所述组合物包括例如约5mg/mL至约500mg/mL、约5mg/mL至约100mg/mL、约5mg/mL至约50mg/mL、约1mg/mL至约100mg/mL、约1mg/mL至约50mg/mL、约0.1mg/mL至约25mg/mL、约0.1mg/mL至约10mg/mL、约0.05mg/mL至约10mg/mL、约0.05mg/mL至约5mg/mL、约0.05mg/mL至约1mg/mL、约0.005mg/mL至约1mg/mL、约0.005mg/mL至约0.25mg/mL、或约0.005mg/mL至约0.1mg/mL的浓度的本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述组合物包括例如约0.05mg/mL至约500mg/mL、约0.05mg/mL至约100mg/mL、约0.05mg/mL至约50mg/mL、约0.05mg/mL至约25mg/mL、约0.05mg/mL至约10mg/mL、约0.05mg/mL至约5mg/mL、约0.005mg/mL至约1mg/mL、约0.005mg/mL至约0.25mg/mL、约0.005mg/mL至约0.05mg/mL、或约0.005mg/mL至约0.025mg/mL的浓度的本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述药物组合物被配制为例如约0.1mL、0.25mL、0.5mL、1mL、2mL、5mL、10mL、20mL、25mL、50mL、100mL、200mL、250mL或500mL的总体积。
通常，可以每天一次、两次、三次或四次；每隔一天、每三天、每周两次、每周一次、每月两次、每月一次、每年三次、每年两次或每年一次给对象施用剂量。在某些实施方案中，将本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐在早晨一次或在晚上一次施用给对象。在某些实施方案中，将本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐在早晨一次和在晚上一次施用给对象。在某些实施方案中，将本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐以例如0.5mg/施用(例如，1.5mg/天)的剂量每天三次(例如，在早餐、午餐和晚餐时)施用给对象。
在某些实施方案中，将本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐在一个或多个剂量中以0.5mg/天的剂量施用给对象。在某些实施方案中，将本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐在一个或多个剂量中以1mg/天的剂量施用给对象。在某些实施方案中，将本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐在一个或多个剂量中以2.5mg/天的剂量施用给对象。在某些实施方案中，将本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐在一个或多个剂量中以5mg/天的剂量施用给对象。在某些实施方案中，将本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐在一个或多个剂量中以10mg/天的剂量施用给对象。在某些实施方案中，将本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐在一个或多个剂量中以15mg/天的剂量施用给对象。在某些实施方案中，将本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐在一个或多个剂量中以20mg/天的剂量施用给对象。在某些实施方案中，将本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐在一个或多个剂量中以25mg/天的剂量施用给对象。在某些实施方案中，将本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐在一个或多个剂量中以30mg/天的剂量施用给对象。在某些实施方案中，将本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐在一个或多个剂量中以40mg/天的剂量施用给对象。在某些实施方案中，将本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐在一个或多个剂量中以50mg/天的剂量施用给对象。在某些实施方案中，将本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐在一个或多个剂量中以75mg/天的剂量施用给对象。在某些实施方案中，将本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐在一个或多个剂量中以100mg/天的剂量施用给对象。
在某些实施方案中，本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐的剂量是每天一次、两次、三次或四次0.0005-5mg/kg、0.001-1mg/kg、0.01-1mg/kg或0.1-5mg/kg。例如，在某些实施方案中，所述剂量是每天一次、两次、三次或四次0.0005mg/kg、0.001mg/kg、0.005mg/kg、0.01mg/kg、0.025mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg。在某些实施方案中，给对象每天一次、两次、三次或四次施用0.01mg至500mg本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐的总每日剂量。在某些实施方案中，在24小时阶段中施用给对象的总量是例如0.01mg、0.025mg、0.05mg、0.075mg、0.1mg、0.125mg、0.15mg、0.175mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、50mg、60mg、75mg、100mg、150mg、200mg、300mg、400mg、500mg。在某些实施方案中，所述对象可以在低剂量开始，且剂量逐步增加。在某些实施方案中，所述对象可以在高剂量开始，且剂量逐步减少。
在某些实施方案中，在卫生保健提供者的监督下将本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐施用给患者。
在某些实施方案中，在专门提供精神活性治疗的诊所在卫生保健提供者的监督下将本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐施用给患者。
在某些实施方案中，在卫生保健提供者的监督下以意图在对象中诱导致幻体验的高剂量将本公开内容的化合物施用给患者，例如，5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg。
在某些实施方案中，在卫生保健提供者的监督下定期向患者施用高剂量，以便维持在患者中的治疗效果，例如，每三天、每周两次、每周一次、每月两次、每月一次、每年四次、每年三次、每年两次或每年一次。
在某些实施方案中，本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐由患者在家中自行施用或以其它方式远离卫生保健提供者的监督。
在某些实施方案中，本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐由患者在家中自行施用或以其它方式远离卫生保健提供者的监督以意图亚知觉(subperceptual)或诱导阈值精神活性作用的低剂量施用，例如，0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg或4mg。
在某些实施方案中，患者周期性地自行施用低剂量，以维持在患者中的治疗效果，例如每天、每隔一天、每三天、每周两次、每周一次、每月两次、或每月一次。
在某些实施方案中，可以例如通过吸入或口服地以指定的间隔施用本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐。例如，在治疗期间，可以以例如每1年、6个月、4个月、90天、60天、30天、14天、7天、3天、24小时、12小时、8小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2.5小时、2.25小时、2小时、1.75小时、1.5小时、1.25小时、1小时、0.75小时、0.5小时或0.25小时的间隔给患者施用本公开内容的化合物。
III.药物组合物和试剂盒
本公开内容的另一个方面提供了药物组合物，其包含与药学上可接受的载体一起配制的本文所公开的化合物。具体地，本公开内容提供了药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的本文所公开的化合物。这些制剂包括适合用于口服、直肠、局部、含服、胃肠外(例如，皮下、肌肉内、真皮内或静脉内)、直肠、阴道、鼻内、气雾剂或蒸发施用的那些，尽管在任何给定情况下最合适的施用形式将取决于所治疗的病症的程度和严重性以及所使用的特定化合物的性质。例如，所公开的组合物可以被配制为单位剂量，和/或可以配制用于口服或皮下施用。
本公开内容的示例性药物组合物可以以药物制剂的形式使用，例如以固体、半固体或液体形式，其含有与适合用于外部、肠内或胃肠外应用的有机或无机载体或赋形剂混合的一种或多种本公开内容的化合物作为活性成分。所述活性成分可以与例如片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、溶液、乳剂、混悬液和任何其它适合使用的形式所常用的无毒的、药学上可接受的载体混合。所述活性目标化合物以足以对疾病的过程或状况产生期望效果的量包含在药物组合物中。
为了制备固体组合物诸如片剂，可以将主要活性成分与药物载体(例如，常规压片成分诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其它药物稀释剂(例如，水)混合，以形成含有本公开内容的化合物或其无毒的药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀的时，是指活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得可以容易地将所述组合物细分为同样有效的单位剂型诸如片剂、丸剂和胶囊剂。
在用于口服施用的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、颗粒剂等)中，将主题组合物与一种或多种药学上可接受的载体诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任何以下物质混合：(1)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，诸如、例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液缓凝剂，诸如石蜡；(6)吸收促进剂，诸如季铵化合物；(7)润湿剂，诸如、例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述组合物还可能包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可以用作在软和硬填充的明胶胶囊剂中的填充剂，所述胶囊剂使用赋形剂诸如乳糖(lactose)或奶糖(milk sugars)以及高分子量聚乙二醇等。
通过任选地与一种或多种助剂一起压缩或模塑，可以制备片剂。使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉羟乙酸钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂，可以制备压制的片剂。通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的主题组合物的混合物，可以制备模制片剂。片剂和其它固体剂型，诸如糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂，可以任选地划痕，或者用包衣剂和壳(诸如肠溶包衣和药物配制领域中众所周知的其它包衣)制备。
用于吸入或吹入的组合物包括：在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬液，以及粉末。用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除了主题组合物以外，所述液体剂型可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如、例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、环糊精及其混合物。
除了主题组合物以外，混悬液还可以含有助悬剂，例如，乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物、膨润土、琼脂和黄蓍胶、及其混合物。
用于直肠或阴道施用的制剂可以作为栓剂呈现，其可以如下制备：将主题组合物与一种或多种合适的非刺激性的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，并且其在室温为固体，但在体温为液体，且因此将在体腔中熔化和释放活性剂。
用于透皮施用主题组合物的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。可以在无菌条件下将活性组分与药学上可接受的载体和与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除了主题组合物以外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可以含有赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、有机硅、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌、或其混合物。
除了主题组合物以外，粉末和喷雾剂还可以含有赋形剂诸如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规推进剂，诸如氯氟烃和挥发性的未被取代的烃，诸如丁烷和丙烷。
本公开内容的组合物和化合物可以可替换地通过气雾剂施用。这通过制备含有所述化合物的水性气雾剂、脂质体制剂或固体颗粒来完成。可以使用非水性(例如，碳氟化合物推进剂)混悬液。可以使用声波雾化器，因为它们会使所述药剂向剪切力的暴露最小化，所述暴露可能导致在主题组合物中所含的化合物的降解。通常，通过将主题组合物的水性溶液或混悬液与常规的药学上可接受的载体和稳定剂一起配制，制备水性气雾剂。所述载体和稳定剂随特定主题组合物的要求而变化，但是通常包括非离子型表面活性剂(吐温、Pluronics或聚乙二醇)、无害的蛋白如血清白蛋白、脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸诸如甘氨酸、缓冲剂、盐、糖或糖醇。通常从等渗溶液制备气雾剂。
适合用于胃肠外施用的本公开内容的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌的等渗的水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液、或无菌粉末组合的主题组合物，所述粉末可以在临用前重构成无菌的可注射的溶液或分散体，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使得制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。
可以用在本公开内容的药物组合物中的合适的水性的和非水性的载体的例子包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)、以及可注射的有机酯(诸如油酸乙酯和环糊精)。可以维持适当的流动性，例如，通过使用包衣材料，诸如卵磷脂，通过维持所需的颗粒尺寸(在分散体的情况下)，和通过使用表面活性剂。
在另一个方面，本公开内容提供了肠内药物制剂，其包括公开的化合物和肠溶材料；及其药学上可接受的载体或赋形剂。肠溶材料表示在胃的酸性环境中基本上不溶并且大部分可溶于特定pH的肠液的聚合物。小肠是在胃和大肠之间的胃肠道(肠)的一部分，并且包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的pH为约5.5，空肠的pH为约6.5，并且远侧回肠的pH为约7.5。因此，例如，直到约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.4、约9.6、约9.8或约10.0的pH之前，肠溶材料不是可溶的。示例性的肠溶材料包括醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、醋酸偏苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素六氢邻苯二甲酸酯、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素马来酸酯、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、甲基甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物、甲基乙烯基醚和马来酸酐(Gantrez ES系列)的共聚物、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基铵丙烯酸乙酯共聚物、天然树脂诸如玉米醇溶蛋白、虫胶和柯巴脂胶体(copal collophorium)以及几种商购可得的肠道分散系统(例如，Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、EudragitL100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric和Aquateric)。每种上述材料的溶解度是已知的或易于在体外测定。前述是可能的材料的列表，但是受益于本公开内容的本领域技术人员将认识到它并不全面并且存在将满足本公开内容的目的的其它肠溶材料。
有利地，本公开内容还提供了供例如需要用所公开的化合物治疗的消费者使用的试剂盒。这样的试剂盒包括合适的剂型(诸如上文所述的那些)和描述使用这样的剂型治疗医学障碍(例如，精神疾病或障碍)的方法的使用说明书。所述使用说明书将指导消费者或医护人员根据本领域技术人员已知的施用模式来施用剂型。这样的试剂盒可以有利地在单个或多个试剂盒单元中包装和销售。这样的试剂盒的一个例子是所谓的泡罩包。泡罩包在包装工业中是众所周知的并且广泛用于包装药物单元剂型(片剂、胶囊剂等)。泡罩包通常由被箔(优选透明塑料材料的箔)覆盖的相对硬的材料的片材组成。在包装过程期间在塑料箔材中形成凹槽。所述凹槽具有待包装的片剂或胶囊剂的尺寸和形状。接着，将片剂或胶囊剂置于凹槽中并在与凹槽形成方向相反的箔材面使得相对硬质的片材靠着塑料箔材密封。作为结果，片剂或胶囊剂被密封在塑料箔材与片材之间的凹槽中。优选地，所述片材的强度使得可以如下将片剂或胶囊剂从泡罩包中取出：在凹槽上手动施加压力从而在凹槽位置处在片材中形成开口。可以然后经由所述开口取出片剂或胶囊剂。
可能合乎需要的是，在试剂盒上提供记忆辅助器，例如靠近片剂或胶囊剂的数字的形式，其中所述数字对应应服用所指定的片剂或胶囊剂的方案的天数。这样的记忆辅助器的另一个例子是印在卡片上的日历，例如，如下“第一周、星期一、星期二……等……，第二周、星期一、星期二……等”。记忆辅助器的其它变化是容易明白的。“每日剂量”可以是要在给定天服用的单个片剂或胶囊剂或数个丸剂或胶囊剂。此外，第一化合物的每日剂量可以包括一个片剂或胶囊剂，而第二化合物的每日剂量可以包括数个片剂或胶囊剂，并且反之亦然。记忆辅助器应当反映该信息。
本文还考虑了包括第二活性剂或施用第二活性剂的方法和组合物。
范例
本文描述的化合物可以基于本文包含的教导和本领域已知的合成程序以多种方式制备。在下面描述的合成方法的描述中，应当理解，所有建议的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序，都可以选择作为该反应的标准条件，除非另外指出。有机合成领域的技术人员会理解，在分子的各个部分上存在的官能团应当与所提出的试剂和反应相容。与反应条件不相容的取代基对于本领域技术人员来说是显而易见的，并因此指出了替代方法。实施例的起始材料是商购可得的，或者通过标准方法由已知材料容易地制备。
在本文中被鉴定为“中间体”的至少一些化合物被考虑为本公开内容的化合物。
一般程序
通过有机合成中众所周知的并且被本领域普通技术人员熟悉的技术，可以制备本公开内容的化合物。例如，通过以下实施例中描述的化学转化，可以制备所述化合物。但是，这些可能不是合成或获得期望化合物的唯一方式。
缩写
DOI＝1-(4-碘-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺
25D-NBOMe＝2-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)乙烷-1-胺
2C-TFM＝1-(2,5-二甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)丙烷-2-胺
25CN-NBOH＝4-(2-((2-羟基苄基)氨基)乙基)-2,5-二甲氧基苄腈
LSD＝(6aR,9R)-N,N-二乙基-7-甲基-4,6,6a,7,8,9-六氢吲哚并[4,3-fg]喹啉-9-甲酰胺＝麦角酸二乙基酰胺
麦司卡林＝2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烷-1-胺
DMT＝2-(1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙烷-1-胺＝N,N-二甲基色胺
2C-B＝2-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)乙烷-1-胺
2C-E＝2-(4-乙基-2,5-二甲氧基苯基)乙烷-1-胺
二甲-4-羟色胺(Psilocin)＝3-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-醇＝4-羟基-N,N-二甲基色胺
5-MeO-DMT＝2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N,N-二甲基乙烷-1-胺＝5-甲氧基-N,N-二甲基色胺
中间体
制备1：(4-溴-2,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体1)的制备
步骤1：(2,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向3-(2,5-二甲氧基苯基)丙酸(10g,47.57mmol,1当量)在甲苯(150mL)中的溶液中加入DPPA(15.71g,57.08mmol,12.37mL,1.2当量)和TEA(9.63g,95.14mmol,13.24mL,2当量)。将混合物在80℃搅拌5h，然后将t-BuOH(17.63g,237.84mmol,22.75mL,5当量)加入溶液中，并将反应混合物在80℃搅拌7h。结束后，在真空中除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA 100:1-10:1)纯化以提供作为黄色油的(2,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(7g,24.9mmol,52％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝6.81-6.77(m,1H),6.76-6.71(m,2H),4.73-4.60(m,1H),3.80-3.73(m,6H),3.40-3.29(m,2H),2.84-2.74(m,2H),1.44(s,9H)。
步骤2：(4-溴-2,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体1)的制备
在20℃向(2,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(4g,14.22mmol,1当量)在MeCN(50mL)中的溶液中加入NBS(3.29g,18.48mmol,1.3当量)。将混合物在20℃搅拌1h。结束后，将混合物倒入饱和Na2S2O3水溶液(5mL)中，并用EA(5mL x 2)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝100:1-8:1)纯化以提供作为棕色油的(4-溴-2,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.9g,13.60mmol,96％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.05-7.02(m,1H),6.76-6.71(m,1H),4.62(br s,1H),3.87-3.83(m,3H),3.81-3.77(m,3H),3.37-3.28(m,2H),2.81-2.74(m,2H),1.45-1.41(m,9H)。
制备2：(1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(中间体2)的制备
步骤1：(E)-3-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯的制备
在0℃向NaH(5.39g,134.66mmol,60％纯度,1.1当量)在THF(300mL)中的悬浮液中逐滴加入2-二乙氧基磷酰基丙酸乙酯(32.08g,134.66mmol,29.43mL,1.1当量)。将得到的溶液在0℃搅拌30min。然后经由注射器加入4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(30g,122.41mmol,1当量)在THF(50mL)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌2h。结束后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭。将有机层分离，并将水相用DCM(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1-0/1)纯化以提供作为白色固体的(E)-3-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(29g,88.10mmol,72％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.29(s,1H),7.59(s,1H),7.29(s,1H),7.04(s,1H),4.23-4.17(m,2H),3.90-3.84(m,1H),3.80(s,3H),3.78(s,3H),1.98(s,3H),1.26(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：3-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)-2-甲基丙酸乙酯的制备
在N2下向(E)-3-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(14g,42.53mmol,1当量)在EtOH(140mL)和THF(140mL)中的溶液中加入PtO2(2.80g,12.33mmol,0.29当量)。将悬浮液在真空下脱气并用H2净化几次。将混合物在H2(15psi)下在15℃搅拌1h。结束后，将反应混合物过滤，并将滤液浓缩以提供作为黄色油的3-(4-溴-2,5-二甲氧基-苯基)-2-甲基丙酸乙酯(13g，粗制物)。
步骤3：3-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)-2-甲基丙酸的制备
将3-(4-溴-2,5-二甲氧基-苯基)-2-甲基丙酸乙酯(7g,21.14mmol,1当量)和LiOH·H2O(1.24g,29.59mmol,1.4当量)在THF(25mL)、H2O(25mL)和EtOH(25mL)中的混合物在25℃搅拌12h。结束后，将反应混合物通过加入HCl水溶液(1M)淬灭直到达到pH＝6-7，并然后将混合物用H2O(100mL)稀释，并用EtOAc(200mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供作为白色固体的3-(4-溴-2,5-二甲氧基-苯基)-2-甲基丙酸(6g,19.79mmol,94％收率)。
步骤4：(1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(中间体2)的制备
向3-(4-溴-2,5-二甲氧基-苯基)-2-甲基丙酸(15g,49.48mmol,1当量)在甲苯(150mL)中的溶液中加入DPPA(14.98g,54.43mmol,11.79mL,1.1当量)和TEA(15.02g,148.44mmol,20.66mL,3当量)。将混合物在15℃搅拌1h，然后逐滴加入苯基甲醇(10.70g,98.96mmol,10.29mL,2当量)。将得到的混合物在80℃搅拌12h。结束后，将混合物用H2O(100mL)淬灭。将各层分离，并将水相用EtOAc(200mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1-0/1)纯化以提供作为白色固体的(1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(18.7g，粗制物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.35-7.24(m,5H),7.14(s,1H),6.93(s,1H),4.51-4.49(d,J＝5.6Hz,2H),3.83-3.77(m,1H),3.72(s,6H),2.72-2.57(m,2H),1.06(t,J＝6.8Hz,3H)。
制备3：(1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(中间体3)的制备
步骤1：(E)-2-(4-溴-2,5-二甲氧基亚苄基)丁酸乙酯的制备
向NaH(1.80g,44.9mmol,60％纯度,1.1当量)在THF(20mL)中的悬浮液中逐滴加入2-二乙氧基磷酰基丁酸乙酯(11.3g,44.9mmol,10.7mL,1.1当量)。将得到的溶液在0℃搅拌30min。然后加入在THF(10mL)中的4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(10g,40.8mmol,1当量)。将反应混合物在15℃搅拌12h。结束后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液(40mL)淬灭。将各层分离，并将水相用DCM(40mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1-0/1)纯化以提供作为白色固体的(E)-2-(4-溴-2,5-二甲氧基亚苄基)丁酸乙酯(10g,29.14mmol,71％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.70-7.64(m,1H),7.10(s,1H),6.86(s,1H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),3.87-3.84(m,3H),3.83-3.80(m,3H),2.48(q,J＝7.2Hz,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤2：2-(2,5-二甲氧基苄基)丁酸乙酯的制备
在N2下向(E)-2-(4-溴-2,5-二甲氧基亚苄基)丁酸乙酯(7.00g,20.40mmol,1当量)在MeOH(70mL)中的溶液中加入Pd/C(1.40g,140mmol,10％Pd,6.9当量)。将悬浮液在真空下脱气并用H2净化几次。将混合物在H2(15psi)下在30℃搅拌120h。结束后，将反应混合物过滤并将滤液浓缩以提供作为黄色油的2-(2,5-二甲氧基苄基)丁酸乙酯(5.98g，粗制物)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ6.81-6.68(m,3H),4.08(q,J＝6.8Hz,2H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),2.82(d,J＝7.2Hz,2H),2.72-2.62(m,1H),1.72-1.50(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H),0.97-0.88(m,3H)。
步骤3：2-(2,5-二甲氧基苄基)丁酸的制备
在0℃向2-(2,5-二甲氧基苄基)丁酸乙酯(5.98g,22.45mmol,1当量)在H2O(20mL)、THF(20mL)和EtOH(20mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(2.83g,67.4mmol,3当量)。然后将混合物在50℃搅拌10h。结束后，将混合物用1M HCl水溶液(10mL)调至pH＝3。将残余物用水(50mL x 2)洗涤。将水相用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机相用盐水(60mL x1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩以提供作为黄色固体的2-(2,5-二甲氧基苄基)丁酸(4.5g,18.9mmol,84％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.80-6.69(m,3H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),2.94-2.86(m,1H),2.85-2.77(m,1H),2.75-2.65(m,1H),1.73-1.52(m,2H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4：(1-(2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯的制备
向2-(2,5-二甲氧基苄基)丁酸(2.5g,10.49mmol,1当量)在甲苯(10mL)中的溶液中加入DPPA(2.89g,10.49mmol,2.27mL,1当量)和TEA(3.19g,31.48mmol,4.38mL,3当量)。将混合物在15℃搅拌1h。然后加入苯基甲醇(3.40g,31.48mmol,3.27mL,3当量)。然后将混合物在80℃搅拌10h。结束后，将混合物倒入H2O(50mL)中。将各层分离，并将水相用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1-0/1)纯化以提供作为白色固体的(1-(2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(1.8g，粗制物)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.40-7.28(m,5H),6.82-6.64(m,3H),5.04(s,2H),3.87-3.79(m,1H),3.78-3.72(m,7H),2.76(br d,J＝6.8Hz,2H),1.68-1.52(m,2H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤5：(1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(中间体3)的制备
向(1-(2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(1.7g,4.95mmol,1当量)在MeCN(20mL)中的溶液中加入NBS(1.76g,9.90mmol,2当量)。将混合物在25℃搅拌10h。结束后，将残余物加入水(50mL)中。将水相用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL x 1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1-0/1)纯化以提供作为白色固体的(1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(3g，粗制物)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.41-7.28(m,5H),7.03(s,1H),6.74(s,1H),5.11-4.97(m,2H),4.79(br d,J＝8.4Hz,1H),3.78(br d,J＝12.8Hz,7H),2.98(s,3H),2.78(s,2H),1.66-1.41(m,3H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例
实施例1:1-(4-(4-氟丁基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(2)的制备
步骤1:1-(2,5-二甲氧基-4-(戊-4-烯-1-基)苯基)丙烷-2-酮的制备
将1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-酮(4g,14.65mmol,1当量)、戊-4-烯基硼酸(2.00g,17.57mmol,1.2当量)、Pd(dppf)Cl2(536mg,732.3μmol,0.05当量)和K3PO4(9.33g,43.94mmol,3当量)在甲苯(60mL)中的混合物搅拌并温热至110℃保持12h。结束后，将混合物冷却，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(石油醚:乙酸乙酯＝40:1-20:1)纯化以提供作为黄色油的1-(2,5-二甲氧基-4-(戊-4-烯-1-基)苯基)丙烷-2-酮(1.9g,7.24mmol,50％收率)。
步骤2：1-(2,5-二甲氧基-4-(戊-4-烯-1-基)苯基)丙烷-2-胺的制备
将1-(2,5-二甲氧基-4-(戊-4-烯-1-基)苯基)丙烷-2-酮(1.5g,5.72mmol,1当量)、NH4OAc(2.20g,28.59mmol,5当量)和NaBH3CN(719mg,11.44mmol,2当量)在MeOH(20mL)中的混合物在15℃搅拌12h。结束后，除去溶剂。将残余物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝8，并用DCM(20mL x 2)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供作为黄色油的1-(2,5-二甲氧基-4-(戊-4-烯-1-基)苯基)丙烷-2-胺(1.9g，粗制物)。LCMS RT＝2.257min,MS计算值:263.19,[M+H]+＝264.2)。
步骤3：(1-(2,5-二甲氧基-4-(戊-4-烯-1-基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯 的制备
将1-(2,5-二甲氧基-4-(戊-4-烯-1-基)丙烷-2-胺(1.3g,4.94mmol,1当量)、Boc2O(1.29g,5.92mmol,1.36mL,1.2当量)和TEA(999mg,9.87mmol,1.37mL,2当量)在DCM(15mL)中的溶液在20℃搅拌2h。结束后，除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝100:1)纯化以提供作为黄色固体的(1-(2,5-二甲氧基-4-(戊-4-烯-1-基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1g,2.75mmol,56％收率)。
步骤4：(1-(2,5-二甲氧基-4-(4-氧代丁基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的 制备
将(1-(2,5-二甲氧基-4-(戊-4-烯-1-基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,4.13mmol,1当量)和NaIO4(4.41g,20.63mmol,1.14mL,5当量)在THF(30mL)和H2O(10mL)中的混合物冷却至0℃。然后加入OsO4(419.65mg,1.65mmol,85.64ul,0.4当量)。将混合物在20℃搅拌1h。结束后，将混合物倒入EA(30mL)中，用饱和Na2SO3水溶液(50mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供作为黄色油的(1-(2,5-二甲氧基-4-(4-氧代丁基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，粗制物)。LCMS RT＝1.136min,MS计算值:365.22,[M+H-100]+＝266.3)。
步骤5：(1-(4-(4-羟基丁基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的 制备
将(1-(2,5-二甲氧基-4-(4-氧代丁基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.7g,7.39mmol,1当量)在THF(20mL)中的溶液冷却至-10℃。然后加入LiAlH4(561mg,14.78mmol,2当量)。将混合物在-10℃搅拌0.5h。结束后，将混合物用H2O(0.3mL)和30％NaOH水溶液(0.3mL)淬灭。将混合物搅拌成光滑的分散体并然后过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-3:1)纯化以提供作为黄色固体的(1-(4-(4-羟基丁基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g,2.35mmol,32％收率,72％纯度)。LCMS RT＝1.071min,MS计算值:367.24,[M+H-100]+＝268.3)。
步骤6：(1-(4-(4-氟丁基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制 备
将(1-(4-(4-羟基丁基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g,3.27mmol,1当量)在DCM(15mL)中的溶液冷却至0℃。然后加入DAST(1.05g,6.53mmol,2当量)。将混合物在0℃搅拌0.5h。结束后，将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中，并用DCM(10mLx 2)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250x50mm x 10μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:60％-80％,10min)纯化以提供作为白色固体的(1-(4-(4-氟丁基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,270.66μmol,8％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d6)δppm 6.68-6.63(m,2H),4.81-4.69(m,1H),4.56-4.51(m,1H),4.42(t,J＝5.6Hz,1H),3.89(br s,1H),3.81-3.76(m,6H),2.79-2.67(m,2H),2.63(t,J＝7.2Hz,2H),1.82-1.65(m,4H),1.43-1.35(m,9H),1.17-1.11(m,3H)。
步骤7：1-(4-(4-氟丁基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(2)的制备
将(1-(4-(4-氟丁基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(160mg,433μmol,1当量)在DCM(1mL)和TFA(1mL)中的溶液在20℃搅拌1h。结束后，除去溶剂。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 80x 40mm x 3μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:17％-43％,7min)纯化以提供作为白色固体的1-(4-(4-氟丁基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(100mg,371.26μmol,86％收率,100％纯度,HCl盐)。LCMS RT＝1.913min,MS计算值:269.18,[M+H]+＝270.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d6,HCl盐)δppm 8.17(br s,3H),6.68(d,J＝4.0Hz,2H),4.53(t,J＝6.0Hz,1H),4.46-4.35(m,1H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.67(s,1H),3.06(dd,J＝6.4,13.2Hz,1H),2.87(dd,J＝7.6,13.2Hz,1H),2.62(t,J＝7.2Hz,2H),1.82-1.63(m,4H),1.36(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 151.01,150.74,129.25,122.50,114.00,113.09,84.51,82.91,55.85,46.94,34.81,29.76,29.57,29.18,25.26,25.21,17.87。
实施例2：1-(4-(丁基硫基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(3)的制备
步骤1:4-(丁基硫基)-2,5-二甲氧基苯甲醛的制备
在N2下向4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(3g,12.24mmol,1当量)和丁烷-1-硫醇(1.44g,15.91mmol,1.70mL,1.3当量)在甲苯(30mL)中的溶液中加入DIEA(4.75g,36.72mmol,6.40mL,3当量)、DPPF(679mg,1.22mmol,0.1当量)和Pd2(dba)3(1.12g,1.22mmol,0.1当量)。将混合物搅拌并温热至110℃保持3h。结束后，将混合物过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝100:1-30:1)纯化以提供作为黄色固体的4-(丁基硫基)-2,5-二甲氧基苯甲醛(3g,11.80mmol,96％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.38-10.34(m,1H),7.25(s,1H),6.77(s,1H),3.92(s,3H),3.89(s,3H),2.96(t,J＝7.2Hz,2H),1.78-1.71(m,2H),1.56-1.50(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：(E)-丁基(2,5-二甲氧基-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯基)硫烷的制备
向4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(3g,11.80mmol,1当量)在硝基乙烷(17.71g,235.9mmol,16.86mL,20当量)中的溶液中加入NH4OAc(2.73g,35.39mmol,3当量)。将混合物搅拌并温热至110℃保持3h。结束后，除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝100:1-30:1)纯化以提供作为黄色油的(E)-丁基(2,5-二甲氧基-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯基)硫烷(2.6g,8.35mmol,71％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.28(s,1H),6.81(s,1H),6.79(s,1H),3.87(d,J＝1.2Hz,6H),2.98-2.94(m,2H),2.43(d,J＝1.2Hz,3H),1.74-1.69(m,2H),1.55-1.49(m,2H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：1-(4-(丁基硫基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(3)的制备
在0℃在N2下向(E)-丁基(2,5-二甲氧基-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯基)硫烷(2.6g,8.35mmol,1当量)在THF(40mL)中的溶液中一次性加入LiAlH4(1.27g,33.40mmol,4当量)。将混合物在20℃搅拌30min，然后加热至60℃并搅拌4.5h。结束后，将反应混合物通过在0℃逐滴加入H2O(1.5mL)和30％NaOH水溶液(1.5mL)进行淬灭，并然后将固体过滤，并将滤液浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250x50mmx 15μm；流动相:[水(0.05％HCl)-ACN]；B％:15％-45％,20min)纯化以提供作为白色固体的1-(4-(丁基硫基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(380mg,1.19mmol,14％收率,100％纯度,HCl盐)。LCMS RT＝2.069min,MS计算值:283.16,[M+H]+＝284.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 8.26(br s,3H),6.86(s,1H),6.80(s,1H),3.75(d,J＝4.4Hz,6H),3.41-3.34(m,1H),2.96-2.87(m,3H),2.71(dd,J＝8.4,13.3Hz,1H),1.54(m,2H),1.40(m,2H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm151.52,150.28,123.82,122.28,114.29,111.12,56.21,56.02,46.82,34.55,30.46,30.27,21.37,17.80,13.49。
实施例3：1-(4-己基-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(4)及其对映异构体(4ent1和 4ent2)的制备
外消旋体(4)的制备
步骤1：4-己基-2,5-二甲氧基苯甲醛的制备
将4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(3g,12.24mmol,1当量)、己基硼酸(1.59g,12.24mmol,1当量)、Pd(dppf)Cl2(447mg,612μmol,0.05当量)和K3PO4(5.20g,24.48mmol,3当量)在甲苯(30mL)中的混合物在110℃搅拌12h。结束后，将混合物过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝100:1-50:1)纯化以提供作为黄色油的4-己基-2,5-二甲氧基苯甲醛(2.6g,10.39mmol,85％收率)。
步骤2：(E)-1-己基-2,5-二甲氧基-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯的制备
将4-己基-2,5-二甲氧基苯甲醛(2.6g,10.39mmol,1当量)和NH4OAc(1.60g,20.78mmol,2当量)在硝基乙烷(20mL)中的混合物搅拌并温热至115℃保持1h。结束后，除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝80:1-5:1)纯化以提供作为黄色油的(E)-1-己基-2,5-二甲氧基-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯(2.4g,7.81mmol,75％收率)。
步骤3：1-(4-己基-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(4)的制备
将(E)-1-己基-2,5-二甲氧基-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯(2.4g,7.81mmol,1当量)在THF(40mL)中的溶液冷却至0℃。然后加入LiAlH4(1.19g,31.23mmol,4当量)。将混合物温热至60℃并在60℃搅拌5h。结束后，将混合物冷却至0℃。然后加入2mL H2O。然后加入2mL 30％NaOH水溶液。将混合物搅拌以得到光滑的分散体并然后过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250x70mm x15μm；流动相:[水(0.05％HCl)-ACN]；B％:25％-55％,20min)纯化以提供作为白色固体的1-(4-己基-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(450mg,1.42mmol,18％收率,HCl盐)。LCMS RT＝2.310min,MS计算值:279.42,[M+H]+＝280.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 8.12(br s,3H),6.79(s,2H),3.73(s,6H),3.50-3.35(m,1H),2.91(dd,J＝5.6,13.2Hz,1H),2.69(dd,J＝8.4,13.2Hz,1H),2.54(s,2H),1.62-1.43(m,2H),1.28(s,6H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H),0.93-0.80(m,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 150.96,150.71,129.76,122.29,113.97,113.01,55.85,55.84,46.90,34.75,31.08,29.62,29.53,28.60,22.04,17.80,13.92。
对映异构体(4ent1和4ent2)的制备
步骤1：(1-(4-己基-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯的制备
在N2下向(1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(0.3g,735μmol,1当量)在甲苯(3mL)中的溶液中加入己基硼酸(143mg,1.10mmol,1.5当量)、K3PO4(468mg,2.20mmol,3当量)和Pd(dppf)Cl2(53.8mg,73.5μmol,0.1当量)。将混合物搅拌并温热至120℃保持12h。结束后，将反应物冷却，并加入盐水(30mL)和DCM(30mL)，将混合物过滤，并将滤液用DCM(30mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生残余物。将残余物通过柱色谱(SiO2,PE/EA＝5/1)纯化以产生作为白色固体的(1-(4-己基-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(0.2g,459.μmol,63％收率,95％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.42-7.22(m,5H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(s,2H),4.96(d,J＝5.2Hz,2H),3.85-3.75(m,1H),3.74-3.59(m,6H),2.74-2.58(m,2H),1.49(d,J＝7.6Hz,2H),1.27(s,6H),1.04(d,J＝6.4Hz,2H),1.01-0.97(m,1H),0.90-0.82(m,3H)。
步骤2:(1-(4-己基-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯对映异构体的 分离
通过制备型SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm x 30mm,10μm)；流动相:A:CO2,B:0.1％的在MeOH中的NH3H2O；B％＝20％,10min)分离外消旋的(1-(4-己基-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(0.2g,483.62μmol,1当量)以产生作为白色固体的(1-(4-己基-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯的首先洗脱的异构体(Cbz-ent1,RT＝0.997min)(90mg,217.6μmol,45％收率)和作为白色固体的(1-(4-己基-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯的稍后洗脱的异构体(Cbz-ent2,RT＝1.061min)(80mg,193.5μmol,40％收率)。使用下述手性分析方法确定保留时间：柱:Chiralpak IG-3,50×4.6mmI.D.,3μm；流动相:A:CO2,B:MeOH(0.05％IPAm,v/v)；梯度:(时间(min)/A％/B％)，(0.0/95/5,0.2/95/5,1.2/50/50,2.2/50/50,2.6/95/5,3.0/95/5)；流速:3.4mL/min；柱温:35℃；ABPR:1800psi.Cbz-ent1,RT＝0.997min(这里指定为R异构体),1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.38-7.29(m,5H),6.67-6.61(m,1H),5.05(s,2H),3.95(s,1H),3.84-3.68(m,6H),2.83-2.65(m,2H),2.61-2.49(m,2H),1.62-1.56(m,2H),1.39-1.29(m,6H),1.18(d,J＝6.4Hz,3H),0.95-0.86(m,3H)；Cbz-ent2,RT＝1.061min(这里指定为S异构体),1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.40-7.28(m,5H),6.67-6.62(m,1H),5.10-5.03(m,2H),4.01-3.89(m,1H),4.01-3.89(m,1H),3.80-3.72(m,6H),2.85-2.65(m,2H),2.61-2.53(m,2H),1.62-1.55(m,2H),1.38-1.28(m,6H),1.18(d,J＝6.4Hz,3H),0.93-0.87(m,3H)。
步骤3：1-(4-己基-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺，对映异构体1(4ent1)的制备
在H2(15psi)下向(1-(4-己基-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯的较早洗脱的异构体(Cbz-ent1,50mg,120.9μmol,1当量)在MeOH(10mL)和NH3·H2O(1mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(34mg,241.8μmol,2当量)。将混合物在20℃搅拌2h。结束后，将反应物过滤，将滤饼用MeOH(50mL)洗涤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：WatersXbridge BEH C18 100x 30mm x 10μm；流动相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％:35％-70％,8min)纯化以产生作为白色固体的1-(4-己基-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺对映异构体1(4ent1，这里指定为R异构体,25mg,89.47μmol,74％收率,100％纯度)。使用下述手性分析方法确定手性HPLC保留时间：柱:Chiralpak IG-3,100×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:己烷类,B:iPrOH(0.05％IPAm,v/v)；B％＝5％；流速:0.5mL/min；柱温:30℃。手性HPLC RT＝6.055min；LCMS(ESI+):m/z 280.2,[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.74-6.66(m,2H),3.69(d,J＝3.2Hz,6H),3.05-2.92(m,1H),2.49-2.41(m,4H),1.48(d,J＝7.6Hz,2H),1.27(d,J＝3.2Hz,6H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H),0.88-0.81(m,3H)。
步骤4：1-(4-己基-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺，对映异构体2(4ent2)的制备
在H2(15psi)下向(1-(4-己基-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯的较晚洗脱的异构体(Cbz-ent2,50mg,120.9μmol,1当量)在MeOH(10mL)和NH3·H2O(1mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(34mg,241.8μmol,2当量)，并然后将混合物在20℃搅拌2h。结束后，将反应物过滤，将滤饼用MeOH(50mL)洗涤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：WatersXbridge BEH C18 100x 30mm x 10μm；流动相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％:35％-80％,8min)纯化以产生作为白色固体的1-(4-己基-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺对映异构体2(4ent2，这里指定为S异构体,10mg,35.8μmol,30％收率,100％纯度)。使用下述手性分析方法确定手性HPLC保留时间：柱:Chiralpak IG-3,100×4.6mm I.D.,3μm；流动相:A:己烷类,B:iPrOH(0.05％IPAm,v/v)；B％＝5％；流速:0.5mL/min；柱温:30℃。手性HPLC RT＝6.498min；LCMS(ESI+):m/z 280.2,[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.71(d,J＝9.2Hz,2H),3.70(d,J＝3.2Hz,6H),2.99(m,1H),2.47(s,4H),1.49(d,J＝6.8Hz,2H),1.28(d,J＝3.2Hz,6H),0.93(d,J＝6.4Hz,3H),0.89-0.82(m,3H)。
实施例4：1-(4-庚基-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(5)的制备
步骤1：4-庚基-2,5-二甲氧基苯甲醛的制备
在N2下向4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(1.2g,4.90mmol,1.0当量)在甲苯(20mL)中的溶液中加入庚基硼酸(846.2mg,5.88mmol,1.2当量)、K3PO4(3.12g,14.69mmol,3当量)和Pd(dppf)Cl2(179.14mg,244.83μmol,0.05当量)。将混合物在110℃搅拌14h。结束后，将反应混合物过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化以产生作为黄色固体的4-庚基-2,5-二甲氧基苯甲醛(1.2g,4.54mmol,93％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.41(s,1H),7.27-7.29(m,1H),6.80(s,1H),3.90(s,3H),3.83(s,3H),2.60-2.68(m,2H),1.54-1.63(m,2H),1.25-1.38(m,8H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：(E)-1-庚基-2,5-二甲氧基-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯的制备
在20℃在N2下向4-庚基-2,5-二甲氧基苯甲醛(1.2g,4.54mmol,1.0当量)和NH4OAc(700mg,9.08mmol,2.0当量)的混合物中一次性加入硝基乙烷(6.81g,90.79mmol,6.49mL,20.0当量)。将混合物在115℃搅拌2h。结束后，除去溶剂。将粗产物通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化以产生作为黄色油的(E)-1-庚基-2,5-二甲氧基-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯(1.05g,3.27mmol,72％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.30(s,1H),6.77(d,J＝7.6Hz,2H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),2.60-2.67(m,2H),2.43(s,3H),1.57-1.63(m,2H),1.27-1.38(m,9H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤3：1-(4-庚基-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(5)的制备
在0℃在N2下向(E)-1-庚基-2,5-二甲氧基-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯(1.05g,3.27mmol,1当量)在THF(20mL)中的混合物中一次性加入LiAlH4(495.91mg,13.07mmol,4当量)。将混合物在20℃搅拌30min，然后加热至60℃并搅拌3.5h。结束后，将混合物冷却至0℃。将反应混合物通过在0℃依次逐滴加入H2O(0.5mL)和30％NaOH水溶液(0.5mL)进行淬灭，过滤，并浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18250x50mm x 10μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:20％-50％,10min)纯化以提供作为白色固体的1-(4-庚基-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(380mg,1.15mmol,35％收率,100％纯度,HCl盐)。LCMS RT＝2.420min,MS计算值:293.24,[M+H]+＝294.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 8.15(br s,3H),6.78(s,2H),3.72(d,J＝1.2Hz,6H),3.41-3.36(m,1H),2.91(dd,J＝5.6,13.2Hz,1H),2.68(dd,J＝8.8,13.2Hz,1H),2.53-2.50(m,2H),1.54-1.46(m,2H),1.31-1.22(m,8H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H),0.88-0.83(m,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 150.96,150.70,129.75,122.31,113.97,112.99,55.84,55.82,46.91,34.75,31.24,29.62,29.58,28.91,28.51,22.05,17.79,13.92。
实施例5：2-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)乙胺(6)的制备
步骤1：1,4-二甲氧基-2-[(E)-2-硝基乙烯基]-5-戊基苯的制备
将2,5-二甲氧基-4-戊基-苯甲醛(3g,12.70mmol,1当量)和NH4OAc(1.96g,25.40mmol,2当量)在硝基甲烷(13.95g,228.60mmol,12.35mL,18当量)中的溶液温热并在115℃搅拌0.5h。结束后，除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝80:1-60:1)纯化以提供作为黄色油的1,4-二甲氧基-2-[(E)-2-硝基乙烯基]-5-戊基苯(2.89g,10.35mmol,82％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.145(d,J＝13.6Hz,1H),7.866(d,J＝13.6Hz,1H),6.856(s,1H),6.778(s,1H),3.917(s,3H),3.824(s,3H),2.601-2.672(m,2H),1.534-1.638(m,2H),1.298-1.405(m,4H),0.860-0.966(m,3H)。
步骤2：2-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)乙胺(6)的制备
将1,4-二甲氧基-2-[(E)-2-硝基乙烯基]-5-戊基苯(2.89g,10.35mmol,1当量)在THF(40mL)中的溶液冷却至0℃。然后加入LiAlH4(1.57g,41.3mmol,4当量)。将混合物在60℃搅拌5h。结束后，将混合物冷却至0℃。然后在搅拌下逐滴加入H2O(1.6mL)，随后加入30％NaOH水溶液(1.6mL)。将混合物搅拌成光滑的分散体，然后过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250x50mm x 10μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:20％-50％,10min)纯化以提供作为白色固体的2-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)乙胺(1.5g,5.21mmol,50％收率,100％纯度,HCl)。LCMS RT＝2.154min,MS计算值:251.19,[M+H]+＝252.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 8.11(br s,3H),6.78(d,J＝4.4Hz,2H),3.73(d,J＝2.8Hz,6H),2.94(dd,J＝5.2,8.4Hz,2H),2.87-2.79(m,2H),2.53-2.50(m,2H),1.56-1.45(m,2H),1.34-1.23(m,4H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 150.81,150.77,129.66,122.84,113.33,112.99,55.85,38.65,31.16,29.58,29.29,27.92,21.94,13.90。
实施例6：1-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)丁烷-2-胺(7)的制备
步骤1：1,4-二甲氧基-2-[(E)-2-硝基丁-1-烯基]-5-戊基苯的制备
将2,5-二甲氧基-4-戊基-苯甲醛(1g,4.23mmol,1当量)、NH4OAc(652.37mg,8.46mmol,2当量)在1-硝基丙烷(6.79g,76.17mmol,6.80mL,18当量)中的混合物搅拌并温热至115℃保持5h。结束后，除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝80:1-60:1)纯化以提供作为黄色油的1,4-二甲氧基-2-[(E)-2-硝基丁-1-烯基]-5-戊基苯(830mg,2.70mmol,64％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.26(s,1H),6.79(s,1H),6.757(s,1H),3.83-3.85(m,3H),3.79-3.81(m,3H),2.869(d,J＝7.2Hz,2H),2.60-2.66(m,2H),1.58-1.62(m,2H),1.34-1.38(m,4H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H),0.92(t,J＝6.8Hz,4H)。
步骤2：1-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)丁烷-2-胺(7)的制备
将1,4-二甲氧基-2-[(E)-2-硝基丁-1-烯基]-5-戊基苯(830mg,2.70mmol,1当量)在THF(20mL)中的溶液冷却至0℃。然后加入LiAlH4(409.89mg,10.80mmol,4当量)。将混合物在60℃搅拌5h。结束后，将混合物冷却至0℃。然后加入H2O(0.6mL)。然后加入30％NaOH(0.6mL)。将混合物搅拌成光滑的分散体，然后过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 80x 40mm x 3μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:22％-50％,7min)纯化以提供作为白色固体的1-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)丁烷-2-胺(350mg,1.07mmol,40％收率,96.8％纯度,HCl)。LCMS RT＝2.320min,MS计算值:279.42,[M+H]+＝280.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 8.06-7.90(m,3H),6.82(s,1H),6.78(s,1H),3.77-3.69(m,6H),3.28-3.20(m,1H),2.80(d,J＝6.4Hz,2H),2.54-2.51(m,2H),1.55-1.46(m,4H),1.35-1.25(m,4H),0.89(td,J＝7.2,18.4Hz,6H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 151.00,150.71,129.77,122.17,114.06,112.99,55.84,55.81,52.19,32.58,31.16,29.57,29.22,24.73,21.91,13.87,9.40。
实施例7：2-(3,5-二甲氧基-4-戊基苯基)乙胺(8)的制备
步骤1：3,5-二甲氧基-4-戊基苯甲醛的制备
将4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛(6g,24.48mmol,1当量)、K3PO4.H2O(5.64g,24.48mmol,1当量)、戊基硼酸(4.26g,36.72mmol,1.5当量)、二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(2.01g,4.90mmol,0.2当量)和Pd(OAc)2(550mg,2.45mmol,0.1当量)在甲苯(70mL)中的混合物在N2下搅拌并温热至105℃保持2h。结束后，将混合物过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝100:1-50:1)纯化以提供作为白色固体的3,5-二甲氧基-4-戊基苯甲醛(5.6g,23.70mmol,97％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.91(s,1H),6.96-7.12(m,2H),3.89(s,6H),2.62-2.74(m,2H),1.48(m,2H),1.29-1.38(m,4H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：(E)-1,3-二甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)-2-戊基苯的制备
3,5-二甲氧基-4-戊基苯甲醛(3g,12.70mmol,1当量)、NH4OAc(1.96g,25.39mmol,2当量)在CH3NO2(20mL)中的混合物，并然后将混合物在115℃搅拌2h。结束后，除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝50:1-0:1)纯化以提供作为白色固体的(E)-1,3-二甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)-2-戊基苯(1.2g,4.30mmol,34％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.98(d,J＝13.6Hz,1H),7.59(d,J＝13.6Hz,1H),6.69(s,2H),3.86(s,6H),2.63-2.68(m,2H),1.44-1.49(m,2H),1.30-1.36(m,4H),0.88-0.92(m,3H)。
步骤3：2-(3,5-二甲氧基-4-戊基苯基)乙胺(8)的制备
在0℃历时10min向(E)-1,3-二甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)-2-戊基苯(1.2g,4.30mmol,1当量)在THF(15mL)中的溶液中加入LiAlH4(652mg,17.18mmol,4当量)。将得到的混合物在60℃搅拌4h。结束后，将混合物冷却至0℃。然后在搅拌下逐滴加入0.6mL H2O，随后加入0.6mL 30％NaOH水溶液。将混合物搅拌成光滑的分散体，然后过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250x50mm x 10μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:25％-55％,10min)纯化以提供作为白色固体的2-(3,5-二甲氧基-4-戊基苯基)乙胺(350mg,1.17mmol,27％收率,96.04％纯度,HCl)。LCMS RT＝2.214min,MS计算值:251.19,[M+H]+＝252.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 8.08(br s,3H),6.51(s,2H),3.76(s,5H),3.11-2.98(m,2H),2.91-2.79(m,2H),2.49-2.46(m,2H),1.41-1.20(m,6H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 157.70,136.10,116.26,104.34,55.59,33.41,31.30,28.44,22.19,21.92,13.87。
实施例8:2-(4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯基)乙胺(9)的制备
步骤1：4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯甲醛的制备
在20℃在N2下向4-溴-3,5-二甲氧基-苯甲醛(5g,20.40mmol,1当量)和丁烷-1-硫醇(2.39g,26.52mmol,2.84mL,1.3当量)在甲苯(50mL)中的混合物中一次性加入DIEA(7.91g,61.21mmol,10.66mL,3当量)、DPPF(1.13g,2.04mmol,0.1当量)和Pd2(dba)3(1.87g,2.04mmol,0.1当量)。将混合物在110℃搅拌2h。结束后，将混合物过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝100:1-50:1)纯化以提供作为棕色油的4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯甲醛(4g,15.73mmol,77％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.93(s,1H),7.07(s,2H),3.96(s,6H),2.95(t,J＝7.2Hz,2H),1.54-1.46(m,2H),1.45-1.35(m,2H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：(E)-丁基(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)硫烷的制备
将4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯甲醛(3g,11.80mmol,1当量)、NH4OAc(1.82g,23.6mmol,2当量)在1-硝基乙烷(14.40g,235.9mmol,12.74mL,20当量)中的混合物搅拌并温热至115℃保持1h。结束后，除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝80:1-60:1)纯化以提供作为黄色油的(E)-丁基(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)硫烷(2.6g,8.74mmol,74％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.97(d,J＝13.6Hz,1H),7.60(d,J＝13.6Hz,1H),6.71(s,2H),3.94(s,6H),2.92(t,J＝7.2Hz,2H),1.54-1.46(m,2H),1.45-1.37(m,2H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：2-(4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯基)乙胺(9)的制备
将(E)-丁基(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)硫烷(2.6g,8.74mmol,1当量)在THF(50mL)中的溶液冷却至0℃。然后加入LiAlH4(1.33g,34.97mmol,4当量)。将混合物温热至60℃并在60℃搅拌5h。结束后，将混合物冷却至0℃。然后加入1.33mL H2O。然后加入1.33mL 30％NaOH。将混合物搅拌成光滑的分散体，然后过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80x 40mm x 3μm；流动相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％:20％-40％,8min)纯化以提供作为白色固体的2-(4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯基)乙胺(1.4g,5.20mmol,59％收率)。LCMS RT＝1.834min,MS计算值:269.14,[M+H]+＝270.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.4(s,2H),3.85(s,6H),2.97(br s,2H),2.80-2.68(m,4H),1.51-1.32(m,4H),0.84(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(101MHz，氯仿-d)δppm 160.88,141.62,107.99,104.55,56.03,43.11,40.41,33.73,31.59,21.76,13.58。
实施例9：2-(4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)乙胺(10)的 制备
步骤1：2-(4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)乙胺(10)的制 备
向2-(4-丁基硫烷基-3,5-二甲氧基苯基)乙胺(900mg,3.34mmol,1当量)和2-甲氧基苯甲醛(363.87mg,2.67mmol,0.8当量)在DCE(10mL)中的溶液中加入AcOH(0.1mL)。将混合物在20℃搅拌1h。然后加入NaBH(OAc)3(1.42g,6.68mmol,2当量)。将混合物在20℃搅拌12h。结束后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝8并搅拌，然后用DCM(10mL x 2)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250x70mm,15μm)；流动相:[水(0.05％HCl)-ACN]；B％:20％-50％,20min)纯化以提供作为白色固体的2-(4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)乙胺(310mg,796μmol,24％收率,HCl)。LCMS RT＝2.203min,MS计算值:389.20,[M+H]+＝390.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 9.21(br s,2H),7.52-7.48(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(t,J＝7.2Hz,1H),6.57(s,2H),4.13(s,2H),3.83(s,3H),3.79(s,6H),3.17(d,J＝4.0Hz,2H),3.04-2.97(m,2H),2.69(t,J＝6.8Hz,2H),1.36-1.30(m,4H),0.83-0.78(m,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 160.51,157.47,139.06,131.45,130.77,120.37,119.74,111.10,107.92,104.84,55.99,55.59,47.27,44.89,32.68,31.75,31.18,21.04,13.50。
实施例10：1-(3,5-二甲氧基-4-戊基苯基)丙烷-2-胺(11)的制备
步骤1：3,5-二甲氧基-4-戊基苯甲醛的制备
将4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛(6g,24.48mmol,1当量)、K3PO4.H2O(5.64g,24.48mmol,1当量)、戊基硼酸(4.26g,36.72mmol,1.5当量)、二环己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(2.01g,4.90mmol,0.2当量)和Pd(OAc)2(549.66mg,2.45mmol,0.1当量)在甲苯(70mL)中的混合物在N2下搅拌并温热至105℃保持2h。结束后，将混合物过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝100:1-50:1)纯化以提供作为白色固体的3,5-二甲氧基-4-戊基苯甲醛(5.6g,23.7mmol,97％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.91(s,1H),6.96-7.12(m,2H),3.89(s,6H),2.62-2.74(m,2H),1.48(m,2H),1.29-1.38(m,4H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：(E)-1,3-二甲氧基-5-(2-硝基丙-1-烯-1-基)-2-戊基苯的制备
向3,5-二甲氧基-4-戊基苯甲醛(3g,12.70mmol,1当量)在硝基乙烷(20mL)中的溶液中加入NH4OAc(1.96g,25.39mmol,2当量)。将混合物在115℃搅拌2h。结束后，除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝50:1-0:1)纯化以提供作为黄色固体的(E)-1,3-二甲氧基-5-(2-硝基丙-1-烯-1-基)-2-戊基苯(2g,6.82mmol,54％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.08(s,1H),6.60(s,2H),3.84(s,6H),2.62-2.67(m,2H),2.51(s,3H),1.44-1.51(m,2H),1.34(d,J＝3.6Hz,4H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤3：1-(3,5-二甲氧基-4-戊基苯基)丙烷-2-胺(11)的制备
在0℃在N2下向(E)-1,3-二甲氧基-5-(2-硝基丙-1-烯-1-基)-2-戊基苯(2g,6.82mmol,1当量)在THF(20mL)中的混合物中一次性加入LiAlH4(1.04g,27.27mmol,4当量)。将混合物在20℃搅拌30min，然后加热至60℃并搅拌4h。结束后，将混合物冷却至0℃并搅拌。逐滴加入H2O(1mL)。然后逐滴加入30％NaOH水溶液(1mL)。将混合物搅拌成光滑的分散体，然后过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250x50mm x15μm；流动相:[水(0.05％HCl)-ACN]；B％:15％-45％,20min)纯化，以提供作为白色固体的1-(3,5-二甲氧基-4-戊基苯基)丙烷-2-胺(0.4g,1.25mmol,18％收率,94.4％纯度,HCl)。368mg是LCMS RT＝2.238min,MS计算值:265.20,[M+H]+＝266.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 8.17(br s,3H),6.49(s,2H),3.75(s,6H),3.49-3.36(m,1H),2.96(dd,J＝5.6,13.2Hz,1H),2.65(dd,J＝8.4,13.2Hz,1H),2.50-2.45(m,2H),1.41-1.22(m,6H),1.16(d,J＝6.4Hz,3H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 157.65,135.52,116.29,104.89,55.58,47.91,40.56,31.31,28.42,22.23,21.92,17.82,13.86。
实施例11：1-(4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(12)的制备
步骤1：(E)-丁基(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯基)硫烷的制备
将4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯甲醛(1.5g,5.90mmol,1当量)、NH4OAc(909.19mg,11.80mmol,2当量)在硝基乙烷(8.85g,117.95mmol,8.43mL,20当量)中的混合物搅拌并温热至115℃保持1h。结束后，除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝80:1-60:1)纯化以提供作为黄色油的(E)-丁基(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯基)硫烷(1.5g,4.82mmol,82％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.05(s,1H),6.61(s,2H),3.92(s,6H),2.89(t,J＝7.2Hz,2H),2.50(s,3H),1.54-1.47(m,2H),1.45-1.36(m,2H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：1-(4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(12)的制备
将(E)-丁基(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯基)硫烷(1.1g,3.53mmol,1当量)在THF(30mL)中的溶液冷却至0℃。然后加入LiAlH4(536mg,14.13mmol,4当量)。将混合物温热至60℃并在60℃搅拌5h。结束后，将混合物冷却至0℃。然后加入0.54mL H2O。然后加入0.54mL 30％NaOH。将混合物搅拌成光滑的分散体，然后过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Kromasil C18(250x50mm x 10μm)；流动相:[水(10mMNH4HCO3)-ACN]；B％:30％-55％,10min)纯化以提供作为白色固体的1-(4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(340mg,1.20mmol,34％收率)。LCMS RT＝1.929min,MS计算值:283.43,[M+H]+＝284.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.40(s,2H),3.86(s,6H),3.25-3.16(m,1H),2.77(t,J＝7.2Hz,2H),2.70(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),2.47(dd,J＝8.4,13.2Hz,1H),1.50-1.43(m,2H),1.43-1.34(m,2H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz，氯仿-d6)δppm 160.89,141.55,108.28,105.03,56.09,48.28,47.09,33.79,31.66,23.55,21.79,13.60。
实施例12：2-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]乙胺(13)的 制备
步骤1：2-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]乙胺(13)的制备
将2-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)乙胺(1.1g,4.38mmol,1当量)、2-甲氧基苯甲醛(476.64mg,3.50mmol,0.8当量)和AcOH(52.56mg,875.23μmol,50.06uL,0.2当量)在DCE(10mL)中的溶液在15℃搅拌1h。然后加入NaBH(OAc)3(1.85g,8.75mmol,2当量)。将混合物在15℃搅拌12h。结束后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝8，搅拌，并用DCM(10mLx 2)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250x70mm,15μm)；流动相:[水(0.05％HCl)-ACN]；B％:35％-65％,20min)纯化以提供作为白色固体的2-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]乙胺(360mg,867.41μmol,20％收率,98.3％纯度,HCl)。LCMS RT＝2.527min,MS计算值:371.25,[M+H]+＝372.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 9.10-8.99(m,2H),7.49-7.39(m,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(t,J＝7.2Hz,1H),6.78(s,2H),4.13(s,2H),3.83(s,3H),3.72(d,J＝4.0Hz,6H),3.08-3.01(m,2H),2.96-2.89(m,2H),2.52(s,2H),1.55-1.45(m,2H),1.32-1.26(m,4H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 157.48,150.81,150.77,131.44,130.77,129.81,122.63,120.36,119.69,113.23,113.09,111.09,55.86,55.58,46.23,44.89,31.15,29.57,29.29,26.32,21.93,13.90。
实施例13：1-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)丙烷-2-胺(14)的 制备
步骤1：1-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)丙烷-2-胺(14)的制备
将1-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)丙烷-2-胺(700mg,2.64mmol,1当量)、2-甲氧基苯甲醛(251.38mg,1.85mmol,0.7当量)和AcOH(15.84mg,263.76μmol,15.09uL,0.1当量)在DCE(10mL)中的溶液在20℃搅拌1h。然后加入NaBH(OAc)3(1.12g,5.28mmol,2当量)。将混合物在20℃搅拌12h。结束后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝8，并用DCM(10mL x2)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250x70mm,15μm)；流动相:[水(0.05％HCl)-ACN]；B％:35％-65％,20min)纯化以提供作为白色固体的1-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)丙烷-2-胺(400mg,948μmol,36％收率,100％纯度,HCl)。LCMS RT＝2.546min,MS计算值:385.54,[M+H]+＝386.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 8.97-8.90(m,1H),8.71-8.63(m,1H),7.50-7.41(m,2H),7.12-7.09(m,1H),7.04-6.99(m,1H),6.82-6.75(m,2H),4.22-4.14(m,2H),3.87-3.65(m,9H),3.42-3.35(m,1H),3.12(dd,J＝4.4,13.2Hz,1H),2.74-2.68(m,1H),2.55-2.51(m,2H),1.55-1.47(m,2H),1.35-1.24(m,4H),1.22-1.11(m,3H),0.93-0.80(m,3H)；13CNMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 157.50,150.85,150.77,131.36,130.77,129.96,122.18,120.37,119.85,113.89,113.09,111.05,55.90,55.83,55.54,53.56,42.89,33.10,31.14,29.56,29.22,21.90,15.63,13.87。
实施例14：N-苄基-2-(2,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)乙胺(15)的制备
步骤1：1-烯丙基-2,5-二甲氧基-4-甲基苯的制备
将1-溴-2,5-二甲氧基-4-甲基苯(4g,17.31mmol,1当量)、2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4.36g,25.96mmol,1.5当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.41g,1.73mmol,0.1当量)和K2CO3(7.18g,51.93mmol,3当量)在二氧杂环己烷(50mL)和H2O(5mL)中的混合物搅拌并温热至110℃保持12h。结束后，将混合物过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝20:1-5:1)纯化以提供作为黄色油的1-烯丙基-2,5-二甲氧基-4-甲基苯(2.7g,14.04mmol,81％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 6.70(s,1H),6.65(s,1H),6.04-5.94(m,1H),5.10-5.01(m,2H),3.78(s,6H),3.36(d,J＝6.4Hz,2H),2.22(s,3H)。
步骤2：2-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)乙醛的制备
将1-烯丙基-2,5-二甲氧基-4-甲基苯(2.7g,14.04mmol,1当量)、NaIO4(9.01g,42.13mmol,3当量)在THF(30mL)和H2O(10mL)中的混合物冷却至0℃。然后加入锇酸钾(VI)二水合物(1.03g,2.81mmol,0.2当量)。将混合物在0℃搅拌10min。结束后，将混合物倒入饱和Na2SO3水溶液中，并用EA(20mL x 2)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝1:1)纯化以提供作为黄色固体的2-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)乙醛(0.6g,3.09mmol,22％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 9.69-9.66(m,1H),6.75(s,1H),6.63(s,1H),3.79(s,3H),3.78(s,3H),3.62(d,J＝2.0Hz,2H),2.24(s,3H)。
步骤3：N-苄基-2-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)乙胺(15)的制备
将2-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)乙醛(500mg,2.57mmol,1当量)和苯基甲胺(413.77mg,3.86mmol,1.5当量)在MeOH(10mL)中的溶液在20℃搅拌1h。然后加入NaBH3CN(323.54mg,5.15mmol,2当量)。将混合物在20℃搅拌12h。结束后，除去溶剂。将残余物用DCM(20mL)溶解，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：HUAPU C18 250x50mm x 10μm；流动相:[水(0.05％HCl)-ACN]；B％:10％-40％,20min)纯化以提供作为白色固体的N-苄基-2-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)乙胺(113mg,395.96μmol,15％收率,HCl)。LCMS RT＝1.988min,MS计算值:285.17,[M+H]+＝286.1；1H；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 9.29(br s,2H),7.55(dd,J＝1.6,7.6Hz,2H),7.48-7.39(m,3H),6.82(s,1H),6.76(s,1H),4.16(s,2H),3.74-3.69(m,6H),3.10-2.99(m,2H),2.99-2.88(m,2H),2.13(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 151.27,150.87,132.22,130.26,129.13,128.86,125.18,122.70,114.20,113.05,56.06,55.89,50.02,46.34,26.67,16.21。
实施例15：2-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-N-(2-氟苄基)乙胺(16)的制备
步骤1：2-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-N-(2-氟苄基)乙胺(16)的制备
将2-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)乙醛(800mg,4.12mmol,1当量)和(2-氟苯基)甲胺(618.54mg,4.94mmol,562.31uL,1.2当量)在MeOH(10mL)中的溶液在20℃搅拌1h。然后加入NaBH3CN(517.66mg,8.24mmol,2当量)。将混合物在20℃搅拌12h。结束后，除去溶剂。将残余物用DCM(20mL)溶解，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250x50mm x 10μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:5％-35％,10min)纯化以提供作为白色固体的2-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-N-(2-氟苄基)乙胺(130mg,399.01umol,10％收率,100％纯度,HCl)。LCMS RT＝2.014min,MS计算值:303.16,[M+H]+＝304.1；1H；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 9.22(br s,2H),7.67(t,J＝7.2Hz,1H),7.53-7.46(m,1H),7.34-7.27(m,2H),6.83(s,1H),6.78(s,1H),4.22(s,2H),3.72(d,J＝4.0Hz,6H),3.14-3.07(m,2H),2.96-2.89(m,2H),2.13(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 150.85,150.45,132.09,132.05,131.26,131.18,124.79,124.46,124.42,122.20,115.43,115.22,113.80,112.69,55.64,55.47,46.33,42.90,42.86,26.19,15.67。
实施例16：1-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)丙烷-2-胺(17)的 制备
步骤1：(E)-1,4-二甲氧基-2-甲基-5-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯的制备
在20℃在N2下向2,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醛(3g,16.65mmol,1当量)在1-硝基乙烷(21.25g,283.02mmol,20.23mL,17当量)中的混合物中一次性加入NH4OAc(2.57g,33.30mmol,2当量)。将混合物在115℃搅拌2h。结束后，将反应混合物浓缩以产生残余物。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1-10/1)纯化以提供作为黄色油的1,4-二甲氧基-2-甲基-5-[(E)-2-硝基丙-1-烯基]苯(2.2g,9.27mmol,56％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.21(s,4H)2.38(s,4H)3.77(s,4H)3.81(s,4H)6.95(s,1H)7.01(s,1H)8.15(s,1H)。
步骤2：1-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙烷-2-酮的制备
在20℃在N2下向1,4-二甲氧基-2-甲基-5-[(E)-2-硝基丙-1-烯基]苯(2.2g,9.27mmol,1当量)在AcOH(40mL)中的混合物中一次性加入铁(517.84mg,9.27mmol,1当量)。将混合物在120℃搅拌3h。结束后，将混合物穿过湿硅藻土床抽滤。将固体用100mL的H2O和100mL的EA洗涤。将pH通过加入Na2CO3调至～8，并用EA(3x50mL)萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并浓缩以产生作为黄色固体的粗制1-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙烷-2-酮(1.9g,9.12mmol,98％收率)。将粗制物不经进一步纯化用在下一步中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.06(s,3H)2.14(s,3H)3.60(s,2H)3.67(s,3H)3.70(s,3H)6.74(s,1H)6.80(s,1H)
步骤3：1-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)丙烷-2-胺(17)的制备
在N2下向1-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙烷-2-酮(600mg,2.88mmol,1当量)和(2-甲氧基苯基)甲胺(395.23mg,2.88mmol,372.86uL,1当量)在DCE(20mL)中的溶液中一次性加入AcOH(346.03mg,5.76mmol,329.56uL,2当量)。加入以后，将混合物在该温度搅拌30min，并然后在20℃一次性加入NaBH(OAc)3(1.22g,5.76mmol,2当量)。将得到的混合物在20℃搅拌16h。结束后，将混合物用NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，并用DCM(10mL x3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex lunaC18 250x50mm x 10μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:25％-55％,10min)纯化。然后将制备型HPLC以后的溶液用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝8，并用EA(20mL x 2)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生作为黄色油的1-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)丙烷-2-胺(420mg,1.52mmol,53％收率,100％纯度)。LCMS RT＝2.068min,MS计算值:329.20,[M+H]+＝330.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.12-7.23(m,1H),6.87(t,J＝7.2Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(s,1H),6.60(s,1H),3.70-3.89(m,5H),3.68(s,3H),3.61(s,3H),2.82-2.93(m,1H),2.60-2.75(m,2H),2.22(s,3H),1.92-2.16(m,1H),1.13(d,J＝6.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δppm 157.52,151.36,151.19,129.70,128.33,127.84,125.72,124.62,119.98,113.74,113.48,109.76,55.85,54.72,51.54,46.88,38.07,20.23,16.09。
实施例17：2-(((1-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙烷-2-基)氨基)甲基)苯酚(18) 的制备
步骤1：2-(((1-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙烷-2-基)氨基)甲基)苯酚(18)的 制备
在N2下向1-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙烷-2-酮(560mg,2.69mmol,1当量)在MeOH(10mL)中的溶液中一次性加入2-(氨基甲基)苯酚(331.16mg,2.69mmol,62.14uL,1当量)。加入以后，将混合物在该温度搅拌30min，并然后在20℃一次性加入NaBH3CN(168.98mg,2.69mmol,1当量)。将得到的混合物在20℃搅拌4h。结束后，将反应物用NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，并用DCM(10mL x3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250x50mm x 10μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:20％-50％,10min)纯化以提供作为白色固体的2-(((1-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丙烷-2-基)氨基)甲基)苯酚(340mg,1.05mmol,39％收率,100％纯度,HCl)。LCMS RT＝2.028min,MS计算值:315.18,[M+H]+＝316.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 10.30(s,1H),8.99(br s,1H),8.78(br s,1H),7.45(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.23-7.29(m,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),6.85-6.90(m,1H),6.84(s,1H),6.76(s,1H),4.11-4.21(m,2H),3.74(s,3H),3.71(s,3H),3.15(dd,J＝13.2,4.0Hz,1H),2.68-2.78(m,1H),2.15(s,3H),1.18(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm156.55,151.51,151.24,131.97,130.69,125.49,122.80,119.46,118.79,115.92,114.51,113.94,56.26,53.79,43.03,33.53,16.47,16.05。
实施例18：1-(2,5-二甲氧基-4-甲基-苯基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]丁烷-2-胺 (19)的制备
步骤1：1-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]丁烷-2-胺(19) 的制备
将1-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丁烷-2-胺(1.1g,4.93mmol,1当量)、2-甲氧基苯甲醛(536.52mg,3.94mmol,0.8当量)和AcOH(59.16mg,985.18μmol,56.34uL,0.2当量)在DCE(20mL)中的溶液在15℃搅拌1h。然后加入NaBH(OAc)3(2.09g,9.85mmol,2当量)。将混合物在15℃搅拌12h。结束后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝8，并用DCM(10mL x2)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250x70mm,15μm)；流动相:[水(0.05％HCl)-ACN]；B％:20％-50％,20min)纯化以提供作为白色固体的1-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]丁烷-2-胺(400mg,1.05mmol,21％收率,100％纯度,HCl)。LCMS RT＝2.179min,MS计算值:343.46,[M+H]+＝344.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 8.90-8.78(m,2H),7.50(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),6.82(s,1H),6.78(s,1H),4.15(t,J＝5.2Hz,2H),3.79(s,3H),3.71(s,3H),3.67(s,3H),3.26-3.19(m,1H),3.01(dd,J＝5.2,13.6Hz,1H),2.88(dd,J＝8.8,13.2Hz,1H),2.13(s,3H),1.67-1.57(m,2H),0.89(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm157.55,151.02,150.75,131.65,130.75,125.05,122.19,120.35,119.62,113.98,113.41,110.95,58.38,55.75,55.73,55.47,43.10,30.55,22.48,15.97,9.17。
实施例19：2,5-二甲氧基-4-(2-((2-甲氧基苄基)氨基)丙基)苄腈(20)的制备
步骤1：1-溴-2,5-二甲氧基-4-[(E)-2-硝基丙-1-烯-1-基]苯的制备
将4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(10g,40.80mmol,1当量)和NH4OAc(6.29g,81.61mmol,2当量)在硝基乙烷(52.07g,693.68mmol,49.59mL,17当量)中的混合物搅拌并温热至115℃保持2h。结束后，除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝60:1-40:1)纯化以提供作为黄色固体的1-溴-2,5-二甲氧基-4-[(E)-2-硝基丙-1-烯-1-基]苯(12g,39.72mmol,97％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.17(s,1H),7.17(s,1H),6.83(s,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),2.39(s,3H)。
步骤2：1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-酮的制备
将1-溴-2,5-二甲氧基-4-[(E)-2-硝基丙-1-烯-1-基]苯(9g,29.79mmol,1当量)和Fe(9.98g,178.74mmol,6当量)在AcOH(100mL)中的混合物搅拌并温热至120℃保持8h。结束后，将混合物过滤并浓缩。将残余物用饱和Na2CO3水溶液碱化至pH＝9，并用EA(50mL x 2)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝20:1-5:1)纯化以提供作为黄色固体的1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-酮(4.7g,17.21mmol,58％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.07(s,1H),6.72(s,1H),3.84(s,3H),3.77(s,3H),3.65(s,2H),2.16(s,3H)。
步骤3：4-丙酮基-2,5-二甲氧基苄腈的制备
将1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-酮(2.6g,9.52mmol,1当量)、Zn(CN)2(782.5mg,6.66mmol,0.7当量)和XPhOS-Pd-G3(1.21g,1.43mmol,0.15当量)在二氧杂环己烷(30mL)中的混合物搅拌并温热至100℃保持12h。结束后，将混合物过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝10:1-3:1)纯化以提供作为黄色固体的4-丙酮基-2,5-二甲氧基苄腈(1.8g,8.21mmol,86％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.01(s,1H),6.78(s,1H),3.89(s,3H),3.79(s,3H),3.74(s,2H),2.22(s,3H)。
步骤4：2,5-二甲氧基-4-(2-((2-甲氧基苄基)氨基)丙基)苄腈(20)的制备
将4-丙酮基-2,5-二甲氧基苄腈(700mg,3.19mmol,1当量)和(2-甲氧基苯基)甲胺(656.40mg,4.79mmol,619.25uL,1.5当量)在MeOH(10mL)中的溶液在15℃搅拌1h。然后加入NaBH3CN(401.30mg,6.38mmol,2当量)。将混合物在15℃搅拌12h。结束后，除去溶剂。将残余物用DCM(20mL)溶解，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Kromasil C18(250x50mm x 10μm)；流动相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％:15％-55％,20min)纯化以提供作为黄色固体的2,5-二甲氧基-4-(2-((2-甲氧基苄基)氨基)丙基)苄腈(340mg,982.10μmol,31％收率,98.33％纯度)。LCMS RT＝1.952min,MS计算值:340.42,[M+H]+＝341.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.24-7.17(m,1H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),6.93-6.90(m,1H),6.87(t,J＝7.2Hz,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),6.74-6.71(m,1H),3.86(s,0.5H),3.82(s,3.5H),3.70-3.67(m,3.5H),3.65(s,3.5H),2.93-2.84(m,1H),2.77(dd,J＝7.6,13.2Hz,1H),2.66(dd,J＝5.6,12.8Hz,1H),1.90-1.84(m,1H),1.10(d,J＝6.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz，氯仿-d)δppm 157.85,155.78,151.78,136.48,130.12,128.45,128.43,120.47,117.03,114.86,114.37,110.34,99.07,56.64,56.13,55.25,51.47,47.21,38.97,20.70。
实施例20：4-(2-((2-羟基苄基)氨基)丙基)-2,5-二甲氧基苄腈(21)的制备
步骤1：4-(2-((2-羟基苄基)氨基)丙基)-2,5-二甲氧基苄腈(21)的制备
将4-丙酮基-2,5-二甲氧基苄腈(700mg,3.19mmol,1当量)和2-(氨基甲基)苯酚(589.82mg,4.79mmol,1.5当量)在MeOH(10mL)中的溶液在15℃搅拌1h。然后加入NaBH3CN(401.30mg,6.39mmol,2当量)。将混合物在15℃搅拌12h。结束后，除去溶剂。将残余物用DCM(10mL)溶解，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 250x70mm x 10μm；流动相:[水(0.05％NH3H2O-10mM NH4HCO3)-ACN]；B％:32％-62％,30min)纯化以提供作为黄色固体的4-(2-((2-羟基苄基)氨基)丙基)-2,5-二甲氧基苄腈(350mg,1.04mmol,33％收率,97.28％纯度)。LCMS RT＝1.840min,MS计算值:326.39,[M+H]+＝327.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.15(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(s,2H),6.84-6.70(m,3H),4.08-3.99(m,1H),3.97-3.84(m,4H),3.76(s,3H),3.12-3.03(m,1H),2.94-2.86(m,1H),2.69(dd,J＝6.4,12.8Hz,1H),1.20-1.11(m,3H)；13C NMR(101MHz，氯仿-d)δppm 158.12,155.57,151.28,134.92,128.63,128.09,122.76,118.90,116.58,116.35,114.65,114.29,99.36,56.40,55.84,52.55,50.11,38.33,20.00。
实施例21：1-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)丙烷-2-胺(22)的制备
步骤1：2,5-二甲氧基-4-丙基苯甲醛的制备
在N2下向4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(3g,12.24mmol,1当量)和丙基硼酸(1.61g,18.36mmol,1.5当量)在甲苯(50mL)中的溶液中加入K3PO4(7.80g,36.72mmol,3当量)和Pd(dppf)Cl2(447.85mg,612.07μmol,0.05当量)。将混合物在110℃搅拌2h。结束后，将混合物过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝100:1-50:1)纯化以提供作为浅黄色固体得到的2,5-二甲氧基-4-丙基-苯甲醛(2g,9.60mmol,79％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.42(s,1H),7.29(s,1H),6.81(s,1H),3.91(s,3H),3.84(s,3H),2.67-2.62(m,2H),1.68-1.61(m,2H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤2：1,4-二甲氧基-2-[(E)-2-硝基丙-1-烯-1-基]-5-丙基苯的制备
在20℃在N2下将2,5-二甲氧基-4-丙基-苯甲醛(2g,9.60mmol,1当量)在硝基乙烷(14.41g,192.00mmol,13.73mL,20当量)中的混合物用NH4OAc(1.48g,19.20mmol,2当量)一次性处理。将混合物搅拌并温热至115℃保持2h。结束后，除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝80:1-60:1)纯化以提供作为黄色固体的1,4-二甲氧基-2-[(E)-2-硝基丙-1-烯-1-基]-5-丙基苯(1.7g,6.41mmol,67％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.29(s,1H),6.78(s,1H),6.76(s,1H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),2.65-2.60(m,2H),2.43(d,J＝0.8,3H),1.67-1.61(m,2H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：1-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)丙烷-2-胺(22)的制备
在0℃在N2下向1,4-二甲氧基-2-[(E)-2-硝基丙-1-烯-1-基]-5-丙基苯(1.7g,6.41mmol,1当量)在THF(30mL)中的溶液中一次性加入LiAlH4(973mg,25.63mmol,4当量)。将混合物在20℃搅拌30min，然后加热至60℃并搅拌4.5h。结束后，将反应混合物通过在0℃逐滴加入H2O(1mL)、然后加入30％的NaOH水溶液(1mL)进行淬灭。搅拌成光滑的分散体以后，将固体过滤，并将滤液浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenexluna C18 250x50mm x 15μm；流动相:[水(0.05％HCl)-ACN]；B％:15％-45％,20min)纯化以提供作为白色固体的1-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)丙烷-2-胺(420mg,1.53mmol,24％收率,100％纯度,HCl)。LCMS RT＝1.930min,MS计算值:237.17,[M+H]+＝238.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 8.15(br s,3H),6.78(d,J＝2.0Hz,2H),3.75-3.70(m,6H),3.43-3.37(m,1H),2.91(dd,J＝5.6,13.1Hz,1H),2.69(dd,J＝8.8,13.2Hz,1H),2.50-2.46(m,2H),1.53(m,2H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 150.95 150.76,129.51,122.38,113.98,113.11,55.84,46.93,34.78,31.78,22.77,17.84,13.96。
实施例22：1-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)丙烷-2-胺(23)的制备
步骤1：2,5-二甲氧基-4-戊基苯甲醛的制备
将4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(6g,24.48mmol,1当量)、戊基硼酸(4.26g,36.72mmol,1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(895.71mg,1.22mmol,0.05当量)和K3PO4(15.59g,73.45mmol,3当量)在甲苯(100mL)中的混合物搅拌并温热至110℃保持12h。结束后，将混合物过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝100:1-50:1)纯化以提供作为黄色油的2,5-二甲氧基-4-戊基苯甲醛(5.1g,21.58mmol,88％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm10.4(s,1H),7.27(s,1H),6.79(s,1H),3.89(s,3H),3.82(s,3H),2.59-2.68(m,2H),1.52-1.65(m,2H),1.26-1.41(m,4H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：1,4-二甲氧基-2-[(E)-2-硝基丙-1-烯-1-基]-5-戊基苯的制备
将2,5-二甲氧基-4-戊基苯甲醛(1.2g,5.08mmol,1当量)和NH4OAc(782.87mg,10.16mmol,2当量)在硝基乙烷(9.53g,126.95mmol,9.08mL,25当量)中的混合物在115℃搅拌1h。结束后，除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝80:1-60:1)纯化以提供作为黄色油的1,4-二甲氧基-2-[(E)-2-硝基丙-1-烯-1-基]-5-戊基苯(1.2g,4.09mmol,81％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.30(s,1H),6.79-6.77(m,1H),6.76(s,1H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),2.66-2.61(m,2H),2.43(s,3H),1.65-1.57(m,2H),1.40-1.33(m,4H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤3：1-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)丙烷-2-胺(23)的制备
将1,4-二甲氧基-2-[(E)-2-硝基丙-1-烯-1-基]-5-戊基苯(1.2g,4.09mmol,1当量)在THF(20mL)中的溶液冷却至0℃。然后加入LiAlH4(621.02mg,16.36mmol,4当量)。将混合物温热至60℃并在60℃搅拌5h。结束后，将混合物冷却至0℃。然后加入0.6mL H2O。然后加入0.6mL 30％NaOH水溶液。将混合物搅拌成光滑的分散体，然后过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250x50mm x 10μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:15％-45％,10min)纯化以提供作为白色固体的1-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)丙烷-2-胺(1.08g,4.07mmol,100％收率,HCl)。LCMS RT＝2.163min,MS计算值:265.39,[M+H]+＝266.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm8.02(br s,3H),6.78(d,J＝6.4Hz,2H),3.73(s,6H),3.42-3.35(m,1H),2.88(dd,J＝5.6,12.8Hz,1H),2.68(dd,J＝8.4,13.2Hz,1H),2.54-2.51(m,2H),1.51(td,J＝7.2,14.8Hz,2H),1.34-1.24(m,4H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 150.96,150.71,129.81,122.22,113.98,113.01,55.85,55.82,46.93,34.77,31.15,29.57,29.23,21.91,17.85,13.88。
实施例23：4-(2-氨基丙基)-2,5-二甲氧基苄腈(24)的制备
步骤1：4-(2-氨基丙基)-2,5-二甲氧基苄腈(24)的制备
将4-丙酮基-2,5-二甲氧基苄腈(700mg,3.19mmol,1当量)和NH4OAc(739mg,9.58mmol,3当量)在MeOH(10mL)中的混合物在15℃搅拌1h。然后加入NaBH3CN(401.3mg,6.39mmol,2当量)并将混合物在15℃搅拌12h。结束后，除去溶剂。将残余物用DCM(20mL)溶解，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：KromasilC18(250x50mm x 10μm)；流动相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％:10％-50％,10min)纯化以提供作为黄色固体的4-(2-氨基丙基)-2,5-二甲氧基苄腈(160mg,726.4μmol,23％收率,100％纯度)。LCMS RT＝1.552min,MS计算值:220.27,[M+H]+＝221.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.98(s,1H),6.80(s,1H),3.89(s,3H),3.80(s,3H),3.28-3.19(m,1H),2.77(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),2.58(dd,J＝8.0,12.8Hz,1H),1.39-1.31(m,2H),1.13(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz，氯仿-d)δppm 155.65,151.49,136.09,116.70,114.67,114.34,99.18,56.47,55.98,46.90,41.65,23.86。
实施例24：1-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丁烷-2-胺(25)的制备
步骤1：1,4-二甲氧基-2-甲基-5-[(E)-2-硝基丁-1-烯-1-基]苯的制备
将2,5-二甲氧基-4-甲基苯甲醛(2g,11.10mmol,1当量)和NH4OAc(1.71g,22.20mmol,2当量)在1-硝基丙烷(16.81g,188.7mmol,16.84mL,17当量)中的混合物在115℃搅拌2h。结束后，将反应混合物浓缩以产生残余物。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1-15/1)纯化以提供作为黄色固体的1,4-二甲氧基-2-甲基-5-[(E)-2-硝基丁-1-烯-1-基]苯(2.1g,8.36mmol,75％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.24(s,1H),6.78(d,J＝2.8Hz,2H),3.82(d,J＝8.4Hz,6H),2.86(q,J＝7.2Hz,2H),2.28(s,3H),1.30-1.26(m,3H)。
步骤2：1-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丁烷-2-胺(25)的制备
将1,4-二甲氧基-2-甲基-5-[(E)-2-硝基丁-1-烯-1-基]苯(2.7g,10.75mmol,1当量)在THF(40mL)中的溶液冷却至0℃。然后加入LiAlH4(1.63g,42.98mmol,4当量)。将混合物温热至60℃并在60℃搅拌5h。结束后，将混合物冷却至0℃。然后加入2mL(H2O)。然后加入2mL30％NaOH水溶液。将混合物搅拌成光滑的分散体，然后过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250x50mm x 10μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:10％-40％,10min)纯化以提供作为白色固体的1-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)丁烷-2-胺(1.4g,5.20mmol,48％收率,96.4％纯度,HCl)。LCMS RT＝1.786min,MS计算值:223.31,[M+H]+＝224.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 8.05(br.s,3H),6.82(s,2H),3.73(d,J＝2.4Hz,6H),3.22(d,J＝5.6Hz,1H),2.89-2.75(m,2H),2.13(s,3H),1.57-1.44(m,2H),0.99-0.81(m,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 150.96,150.88,124.88,122.13,113.93,113.69,55.82,55.68,52.22,32.55,24.69,15.99,9.45。
实施例25:1-(2,5-二甲氧基-4-(苯基硫基)苯基)丙烷-2-胺(26)的制备
步骤1：2,5-二甲氧基-4-(苯基硫基)苯甲醛的制备
向4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(3g,12.24mmol,1当量)在甲苯(30mL)中的溶液中加入苯硫酚(2.70g,24.48mmol,2.50mL,2当量)、Pd2(dba)3(1.68g,1.84mmol,0.15当量)、Xantphos(1.06g,1.84mmol,0.15当量)和DIEA(7.91g,61.21mmol,10.66mL,5当量)。将溶液在110℃搅拌3h。结束后，将混合物过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝40:1-10:1)纯化以提供作为黄色固体的2,5-二甲氧基-4-(苯基硫基)苯甲醛(3g,10.94mmol,89％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.32(s,1H),7.58(dd,J＝3.2,6.8Hz,2H),7.50-7.44(m,3H),7.29(s,1H),6.29(s,1H),3.93(s,3H),3.57(s,3H)。
步骤2：(E)-(2,5-二甲氧基-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯基)(苯基)硫烷的制备
向2,5-二甲氧基-4-(苯基硫基)苯甲醛(3g,10.94mmol,1当量)在硝基乙烷(16.42g,218.71mmol,15.64mL,20当量)中的溶液中加入NH4OAc(2.53g,32.81mmol,3当量)。将溶液在110℃搅拌3h。结束后，除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝50:1-20:1)纯化以提供作为黄色固体的(E)-(2,5-二甲氧基-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯基)(苯基)硫烷(2.6g,7.85mmol,72％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.23(s,1H),7.54-7.49(m,2H),7.45-7.39(m,3H),6.82(s,1H),6.43(s,1H),3.89(s,3H),3.58(s,3H),2.44-2.41(m,3H)。
步骤3：1-(2,5-二甲氧基-4-(苯基硫基)苯基)丙烷-2-胺(26)的制备
在0℃向(E)-(2,5-二甲氧基-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯基)(苯基)硫烷(2.6g,7.85mmol,1当量)在THF(50mL)中的溶液中加入LiAlH4(1.19g,31.38mmol,4当量)。然后将溶液在20℃搅拌30分钟。然后将混合物在60℃搅拌4h。结束后，将混合物冷却至0℃。然后加入1.2mL H2O。然后加入30％NaOH(1.2mL)。将混合物搅拌成光滑的分散体，然后过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna c18250mm x 100mm x 10μm；流动相:[水(0.05％HCl)-ACN]；B％:25％-45％,25min)纯化以提供作为白色固体的1-(2,5-二甲氧基-4-(苯基硫基)苯基)丙烷-2-胺(410mg,1.21mmol,15％收率,100％纯度,HCl)。LCMS RT＝2.052min,MS计算值:303.42,[M+H]+＝304.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm7.96(br s,3H),7.38-7.22(m,5H),6.99(s,1H),6.75(s,1H),3.75(s,3H),3.61(s,3H),3.47-3.39(m,1H),2.90(dd,J＝6.4,13.2Hz,1H),2.75(dd,J＝8.0,13.2Hz,1H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 151.67,151.44,134.69,129.63,129.36,126.81,125.57,120.51,115.14,115.11,56.36,55.82,46.79,34.78,18.07。
实施例26：1-(4-(5-氟戊基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(27)的制备
步骤1：(1-(4-(5-氟戊基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯的制备
向(1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(1.5g,3.67mmol,1当量)和1-溴-5-氟戊烷(2.48g,14.70mmol,4当量)在DME(10mL)中的溶液中加入二[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(1+)4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶六氟磷酸盐(41.22mg,36.74μmol,0.01当量)、二氯化镍1,2-二甲氧基乙烷(4.04mg,18.37μmol,0.005当量)、Na2CO3(778.79mg,7.35mmol,2当量)、4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(4.93mg,18.37μmol,0.005当量)和双(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基-三甲基硅烷(913.56mg,3.67mmol,1当量)，并在用蓝光(34WLED)照射的同时将反应物在25℃搅拌12h。结束后，将混合物过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250x50mm x 15μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:56％-86％；20min)纯化以提供作为黄色油的(1-(4-(5-氟戊基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(800mg,1.92mmol,52％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.55-7.22(m,5H),6.79-6.49(m,2H),5.06(br s,2H),4.58-4.46(m,1H),4.43-4.30(m,1H),3.95(br d,J＝6.0Hz,1H),3.86-3.62(m,6H),2.90-2.64(m,2H),2.64-2.44(m,2H),1.84-1.67(m,2H),1.62(br t,J＝7.6Hz,2H),1.52-1.42(m,2H),1.32(br s,1H),1.18(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤2：1-(4-(5-氟戊基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(27)的制备
在N2下向(1-(4-(5-氟戊基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(600mg,1.44mmol,1当量)在MeOH(10mL)和NH3·H2O(1mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(800mg)。将悬浮液在真空下脱气并用H2净化几次。将混合物在H2(15psi)下在25℃搅拌1h。结束后，将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18250x50mm x 15μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:15％-45％；8min)纯化以提供作为白色固体的1-(4-(5-氟戊基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(320mg,1.13mmol,HCl)。LCMSRT＝2.098min,MS计算值:283.38,[M+H]+＝284.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d,HCl盐)δ＝8.32(br s,3H),6.69(d,J＝9.2Hz,2H),4.51(t,J＝6.4Hz,1H),4.39(t,J＝6.4Hz,1H),3.80(d,J＝8.0Hz,6H),3.70(br s,1H),3.18-3.02(m,1H),2.97-2.83(m,1H),2.66-2.50(m,2H),1.61(br d,J＝8.0Hz,4H),1.52-1.43(m,2H),1.41(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz，氯仿-d,HCl盐)δ＝151.31,151.21,130.97,121.78,114.35,112.96,83.34,56.17,55.92,48.52,36.56,30.37,30.18,29.64,25.10,25.04,18.50。
实施例27：1-(2,5-二甲氧基-4-(戊基硫基)苯基)丙烷-2-胺(28)的制备
步骤1：2,5-二甲氧基-4-(戊基硫基)苯甲醛的制备
在N2下向4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(5g,20.40mmol,1当量)和戊烷-1-硫醇(2.76g,26.52mmol,1.3当量)在甲苯(50mL)中的溶液中加入DIEA(7.91g,61.21mmol,10.66mL,3当量)、Pd2(dba)3(1.87g,2.04mmol,0.1当量)和DPPF(1.13g,2.04mmol,0.1当量)。将混合物搅拌并温热至110℃保持12h。结束后，将混合物过滤，并浓缩以产生残余物。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1-30/1)纯化以产生作为黄色固体的2,5-二甲氧基-4-(戊基硫基)苯甲醛(3.5g,11.31mmol,55％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝10.36(s,1H),7.25(s,1H),6.77(s,1H),3.91(d,J＝11.6Hz,6H),2.96(t,J＝7.6Hz,2H),1.77(m,J＝7.2Hz,2H),1.54-1.45(m,2H),1.44-1.34(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：(E)-(2,5-二甲氧基-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯基)(戊基)硫烷的制备
向2,5-二甲氧基-4-(戊基硫基)苯甲醛(1.7g,6.33mmol,1当量)在硝基乙烷(9.51g,126.7mmol,9.06mL,20当量)中的溶液中加入NH4OAc(1.46g,19.00mmol,3当量)。将混合物温热并在110℃搅拌2h。结束后，将混合物过滤，并浓缩以产生残余物。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1-50/1)纯化以产生作为黄色固体的(E)-(2,5-二甲氧基-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯基)(戊基)硫烷(0.5g,1.48mmol,23％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝8.29(s,1H),6.79(d,J＝6.4Hz,2H),3.87(d,J＝1.6Hz,6H),2.95(t,J＝7.6Hz,2H),2.43(s,3H),1.74(m,J＝7.6Hz,2H),1.52-1.44(m,2H),1.41-1.33(m,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：1-(2,5-二甲氧基-4-(戊基硫基)苯基)丙烷-2-胺(28)的制备
在0℃在N2下向(E)-(2,5-二甲氧基-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯基)(戊基)硫烷(1.3g,3.99mmol,1当量)在THF(20mL)中的溶液中一次性加入LiAlH4(606.48mg,15.98mmol,4当量)。将混合物在20℃搅拌30min，然后加热至60℃并搅拌12h。结束后，将混合物冷却至0℃。将反应混合物通过在0℃加入H2O(1mL)和30％的NaOH水溶液(1mL)进行淬灭，并然后过滤，并浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex lunaC18 250x50mm x 15μm；流动相:[水(0.05％HCl)-ACN]；B％:20％-50％；23min)纯化以提供作为白色固体的1-(2,5-二甲氧基-4-(戊基硫基)苯基)丙烷-2-胺(380mg,1.12mmol,28％收率,98.7％纯度,HCl)。LCMS RT＝2.258min,MS计算值:297.46,[M+H]+＝298.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δ＝8.06(br s,3H),6.83(d,J＝10.8Hz,2H),3.76(d,J＝5.2Hz,6H),3.33(s,1H),2.93-2.84(m,3H),2.70(dd,J＝8.4,13.2Hz,1H),1.58(m,J＝7.2Hz,2H),1.43-1.25(m,4H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H),0.91-0.81(m,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δ＝151.51,150.27,123.95,122.11,114.27,111.14,56.21,56.02,46.84,34.58,30.54,30.40,28.00,21.63,17.86,13.81。
实施例28：1-(4-异戊基-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(29)的制备
步骤1：4-异戊基-2,5-二甲氧基苯甲醛的制备
向4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(2g,8.16mmol,1当量)和异戊基硼酸(946.40mg,8.16mmol,1当量)在甲苯(20mL)中的溶液中加入K3PO4(5.20g,24.48mmol,3当量)和Pd(dppf)Cl2(298.57mg,408.05μmol,0.05当量)。将混合物搅拌并温热至110℃保持12h。结束后，将混合物过滤，并浓缩以除去溶剂。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/0至4/1)纯化以提供作为黄色油的4-异戊基-2,5-二甲氧基苯甲醛(1.7g,7.19mmol,88％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.97-10.86(m,1H),7.78(s,1H),7.31(s,1H),4.41(s,3H),4.34(s,3H),3.20-3.12(m,2H),2.17-2.10(m,1H),2.03-1.93(m,2H),1.48(s,3H),1.47(s,3H)。
步骤2：1-异戊基-2,5-二甲氧基-4-[(E)-2-硝基丙-1-烯-1-基]苯的制备
向4-异戊基-2,5-二甲氧基苯甲醛(1.7g,7.19mmol,1当量)在1-硝基乙烷(15.75g,209.81mmol,15mL,29.18当量)中的溶液中加入NH4OAc(1.11g,14.38mmol,2当量)。将混合物搅拌并温热至110℃保持1h。结束后，将混合物浓缩以除去溶剂。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1-50/1)纯化以提供作为黄色油的1-异戊基-2,5-二甲氧基-4-[(E)-2-硝基丙-1-烯-1-基]苯(1.4g,4.77mmol,66％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.30(s,1H),6.77(d,J＝6.4Hz,2H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),2.67-2.61(m,2H),2.43(s,3H),1.63(td,J＝6.6,13.4Hz,1H),1.51-1.46(m,2H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H)。
步骤3：1-(4-异戊基-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(29)的制备
在0℃向1-异戊基-2,5-二甲氧基-4-[(E)-2-硝基丙-1-烯-1-基]苯(1.4g,4.77mmol,1当量)在THF(30mL)中的溶液中加入LiAlH4(724.52mg,19.09mmol,4当量)。将混合物搅拌并温热至60℃保持5h。结束后，将混合物冷却至0℃。然后在搅拌下逐滴加入0.7mLH2O，随后逐滴加入30％NaOH水溶液(0.7mL)。将混合物搅拌成光滑的分散体，然后过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250x50mm x 10μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:20％-50％,10min)纯化以提供作为白色固体的1-(4-异戊基-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(350mg,1.13mmol,24％收率,97.9％纯度,HCl)。LCMS RT＝2.264min,MS计算值:265.39,[M+H]+＝266.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 8.14-7.91(m,3H),6.78(d,J＝6.9Hz,2H),3.75-3.71(m,6H),3.42-3.35(m,1H),2.88(dd,J＝5.7,13.2Hz,1H),2.68(dd,J＝8.4,13.2Hz,1H),2.56-2.51(m,2H),1.59-1.48(m,1H),1.43-1.36(m,2H),1.10(d,J＝6.5Hz,3H),0.91(d,J＝6.5Hz,6H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 151.01,150.68,129.97,122.24,114.02,112.89,55.90,55.83,46.93,38.93,34.77,27.51,27.47,22.44,17.84,11.29。
实施例29：1-(2,5-二甲氧基-4-(4-甲基戊基)苯基)丙烷-2-胺(30)的制备
步骤1：1-[2-[2,5-二甲氧基-4-[(E)-4-甲基戊-1-烯-1-基]苯基]丙烷-2-基]氨基甲酸苄酯的制备
将(1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(500mg,1.22mmol,1当量)、[(E)-4-甲基戊-1-烯-1-基]硼酸(235.09mg,1.84mmol,1.5当量)、K3PO4(779.84mg,3.67mmol,3当量)和Pd(dppf)Cl2(179.21mg,244.93μmol,0.2当量)在二氧杂环己烷(20mL)和H2O(2mL)中的混合物脱气并然后在N2下加热至80℃保持3h。结束后，将混合物过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2,PE:EA＝5:1)纯化以产生作为白色固体的产物1-[2-[2,5-二甲氧基-4-[(E)-4-甲基戊-1-烯-1-基]苯基]丙烷-2-基]氨基甲酸苄酯(340mg,67％Y)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.40-7.27(m,5H),6.91(s,1H),6.69-6.61(m,2H),6.23-6.12(m,1H),5.15-4.97(m,3H),4.08-3.89(m,1H),3.86-3.67(m,6H),2.88-2.64(m,2H),2.18-2.07(m,2H),1.73(td,J＝6.8,13.3Hz,1H),1.17(br d,J＝6.4Hz,2H),0.95(d,J＝6.4Hz,6H)。
步骤2：1-(2,5-二甲氧基-4-(4-甲基戊基)苯基)丙烷-2-胺(30)的制备
在N2下向1-[2-[2,5-二甲氧基-4-[(E)-4-甲基戊-1-烯-1-基]苯基]丙烷-2-基]氨基甲酸苄酯(500mg,1.21mmol,1当量)在THF(20mL)中的溶液中加入Pd(OH)2/C。将悬浮液在真空下脱气并用H2净化几次。将混合物在H2(15psi)下在20℃搅拌1h。结束后，将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250x50mm x15μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:25％-45％；8min)纯化以产生作为白色固体的1-(2,5-二甲氧基-4-(4-甲基戊基)苯基)丙烷-2-胺(68mg,243.4μmol,20％收率,100％纯度,HCl盐)。LCMS RT＝2.347min,MS计算值:279.22,[M+H]+＝280.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δ＝7.95-7.61(m,3H),6.81(s,1H),6.76(s,1H),3.74(d,J＝2.4Hz,6H),3.45-3.36(m,1H),2.85(dd,J＝6.0,13.2Hz,1H),2.69-2.67(m,1H),2.60-2.53(m,2H),1.60-1.46(m,3H),1.26-1.17(m,2H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H),0.86(d,J＝6.4Hz,6H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δ＝151.46,151.21,130.38,122.63,114.47,113.52,56.36,56.32,47.48,38.84,35.29,30.36,27.92,27.73,22.99,18.42。
实施例30：1-(2,5-二甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)丙烷-2-胺(31)的制备
步骤1：(1-(2,5-二甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯 的制备
将(1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(500mg,1.22mmol,1当量)、4-溴-1,1,1-三氟丁烷(935.57mg,4.90mmol,4当量)、二[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(1+)4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶六氟磷酸盐(13.74mg,12.25μmol,0.01当量)、二氯化镍1,2-二甲氧基乙烷(1.35mg,6.12μmol,0.005当量)、Na2CO3(259.60mg,2.45mmol,2当量)、dtbbpy(1.64mg,6.12μmol,0.005当量)和TTMSS(304.52mg,1.22mmol,377.81uL,1当量)在DME(4mL)中的混合物脱气并用Ar净化3次。然后将混合物在用蓝光(34W LED)照射的同时在Ar气氛下在25℃搅拌12h。结束后，将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250x50mm x 15μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:52％-82％；20min)纯化以提供作为白色固体的(1-(2,5-二甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(780mg，粗制物)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.38-7.29(m,5H),6.63(s,2H),5.05(br s,2H),4.02-3.89(m,1H),3.82-3.70(m,6H),2.88-2.60(m,4H),2.19-1.98(m,2H),1.90-1.78(m,2H),1.18(d,J＝6.4Hz,3H)
步骤2：1-(2,5-二甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)丙烷-2-胺(31)的制备
向(1-(2,5-二甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(580mg,1.32mmol,1当量)在MeOH(30mL)和CH3NH2(3mL,30％纯度)中的溶液中加入Pd(OH)2(1g,7.12mmol,5.40当量)。将混合物在H2(15psi)下在15℃搅拌2h。结束后，将反应混合物过滤，并将滤液浓缩以提供作为白色固体的1-(2,5-二甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)丙烷-2-胺(500mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.69-6.62(m,2H),3.78(d,J＝1.2Hz,6H),3.27-3.16(m,1H),2.78-2.63(m,3H),2.52(dd,J＝8.0,12.9Hz,1H),2.19-2.05(m,2H),1.91-1.80(m,2H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H)13C NMR(101MHz，氯仿-d)δ151.57,151.17,128.69,127.73,126.65,114.04,113.03,56.05,55.99,47.30,40.96,33.50,33.23,29.28,23.56,22.30,22.28。
实施例31：1-(4-丁氧基-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(33)的制备
步骤1：4-丁氧基-2,5-二甲氧基苯甲醛的制备
将4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(2g,8.16mmol,1当量)、丁烷-1-醇(1.21g,16.32mmol,1.49mL,2当量)、Pd(OAc)2(183.22mg,816.09μmol,0.1当量)、t-BuXphos(693.09mg,1.63mmol,0.2当量)和Cs2CO3(7.98g,24.48mmol,3当量)在甲苯(20mL)中的混合物脱气并用N2净化3次，并然后将混合物在N2气氛下在80℃搅拌16h。结束后，将反应混合物倒入H2O(20mL)中。将混合物用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩以产生粗产物。将粗产物通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝100:1-1:1)纯化以产生作为黄色固体的4-丁氧基-2,5-二甲氧基苯甲醛(1g,4.20mmol,51％收率)。
步骤2：(E)-1-丁氧基-2,5-二甲氧基-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯的制备
向4-丁氧基-2,5-二甲氧基苯甲醛(0.9g,3.78mmol,1当量)在硝基乙烷(10mL)中的溶液中加入NH4OAc(873.41mg,11.33mmol,3当量)。将混合物在110℃搅拌0.5h。结束后，将反应物浓缩以产生粗产物。将粗产物通过硅胶上的色谱纯化，用石油醚:乙酸乙酯(100:1-0:1)洗脱，以产生作为黄色固体的(E)-1-丁氧基-2,5-二甲氧基-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯(1g,3.39mmol,90％收率)。
步骤3：1-(4-丁氧基-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(33)的制备
将(E)-1-丁氧基-2,5-二甲氧基-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯(1g,3.39mmol,1当量)在THF(10mL)中的混合物脱气并用N2净化3次，在0℃加入LiAlH4(514.06mg,13.54mmol,4当量)，并然后将混合物在N2气氛下在60℃搅拌6h。结束后，将反应混合物通过在0℃逐滴加入H2O(1mL)和30％NaOH水溶液(1mL)淬灭，并在形成固体以后，将混合物过滤，并将滤液浓缩以产生残余物。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250x50mm x 10μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:20％-50％；10min)纯化以产生作为白色固体的1-(4-丁氧基-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(520mg,1.84mmol,54％收率,94.7％纯度,HCl盐)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 8.02-8.35(m,3H),6.77-6.84(m,1H),6.62-6.68(m,1H),3.93-4.01(m,2H),3.82-3.92(m,3H),3.72-3.78(m,3H),3.66-3.71(m,3H),2.80-2.91(m,1H),2.58-2.70(m,1H),1.61-1.75(m,2H),1.36-1.50(m,2H),1.05-1.17(m,3H),0.86-0.98(m,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 151.59,147.99,142.65,116.02,115.60,99.32,68.17,56.46,56.09,47.05,34.30,30.98,18.82,17.77,13.76。
实施例32：1-(2,5-二甲氧基-4-(3-甲氧基丙基)苯基)丙烷-2-胺(35)的制备
步骤1：(1-(2,5-二甲氧基-4-((E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基)苯基)丙烷-2-基)氨 基甲酸苄酯的制备
在N2下在25b℃向(1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(1.5g,3.67mmol,1当量)和2-[(E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.18g,11.02mmol,2.34mL,3当量)在THF(30mL)中的混合物中一次性加入K3PO4(1.56g,7.35mmol,2当量)和BrettPhosPdG3(333.04mg,367.39μmol,0.1当量)。将混合物在80℃搅拌4h。结束后，将混合物过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1-0/1)纯化以提供作为黄色油的(1-(2,5-二甲氧基-4-((E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(600mg,1.50mmol,41％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.39-7.28(m,5H),6.95(s,2H),6.66(br s,1H),6.27(td,J＝6.4,16.0Hz,1H),5.05(s,3H),4.12(dd,J＝1.2,6.4Hz,2H),3.98(br s,1H),3.89-3.69(m,6H),3.40(s,3H),2.73(brd,J＝5.6Hz,2H),1.18(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤2：1-(2,5-二甲氧基-4-(3-甲氧基丙基)苯基)丙烷-2-胺(35)的制备
在N2下向(1-(2,5-二甲氧基-4-((E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(300mg,751μmol,1当量)在THF(4mL)中的溶液中加入Pd(OH)2/C。将悬浮液在真空下脱气并用H2净化几次。将混合物在H2(15psi)下在25℃搅拌1h。结束后，将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250x50mm x 15μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:10％-40％；7min)纯化以提供作为白色固体的1-(2,5-二甲氧基-4-(3-甲氧基丙基)苯基)丙烷-2-胺(151mg,497μmol,66％收率,HCl)。LCMSRT＝1.820min,MS计算值:267.36,[M+H]+＝268.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d,HCl盐)δ＝8.33(br s,3H),6.70(s,2H),3.79(d,J＝5.2Hz,6H),3.70(br d,J＝1.6Hz,1H),3.40(t,J＝6.4Hz,2H),3.36(s,3H),3.09(br dd,J＝6.0,13.1Hz,1H),2.90(br dd,J＝7.6,13.2Hz,1H),2.72-2.58(m,2H),1.85(dd,J＝6.8,8.4Hz,2H),1.40(br d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz，氯仿-d,HCl盐)δ＝151.33,151.29,130.32,122.02,114.34,113.08,72.32,58.54,56.16,55.90,48.40,36.55,29.76,27.00,18.43
实施例33：2-(4-己基-2,5-二甲氧基苯基)乙胺(36)的制备
步骤1：4-己基-2,5-二甲氧基苯甲醛的制备
在N2下向4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(3g,12.24mmol,1当量)和己基硼酸(1.59g,12.24mmol,1当量)在甲苯(50mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(448mg,0.612mmol,0.1当量)和K3PO4(5.2g,24.48mmol,2当量)。将混合物在110℃搅拌12h。结束后，将混合物过滤，并浓缩以产生残余物。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1-30/1)纯化以产生作为黄色固体的4-己基-2,5-二甲氧基苯甲醛(2.6g,10.32mmol,84％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝10.36(s,1H),7.25(s,1H),6.77(s,1H),3.91(d,J＝11.6Hz,6H),2.56(t,J＝7.6Hz,2H),1.77(s,3H),1.54-1.45(s,6H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：(E)-1-己基-2,5-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯的制备
向4-己基-2,5-二甲氧基苯甲醛(1g,3.99mmol,1当量)在硝基甲烷(11.3g,185.12mmol,10mL,20当量)中的溶液中加入NH4OAc(615.84g,7.99mmol,3当量)。将混合物搅拌并温热至110℃保持2h。结束后，将混合物过滤，并浓缩以产生残余物。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1-50/1)纯化以产生作为黄色固体的(E)-1-己基-2,5-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯(1g,3.44mmol,84％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝8.29(d,J＝12.8,1H),7.79(d,1H),6.89(d,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),3.95(s,3H),3.63(s,J＝8,Hz,2H),1.65(m,2H),1.52-1.44(m,6H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：2-(4-己基-2,5-二甲氧基苯基)乙胺(36)的制备
在0℃在N2下向(E)-1-己基-2,5-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯(1g,3.41mmol,1当量)在THF(20mL)中的溶液中一次性加入LiAlH4(517.46mg,13.64mmol,4当量)。将混合物在20℃搅拌30min，然后加热至60℃并搅拌11.5h。结束后，将混合物冷却至0℃。将反应混合物通过在0℃先后逐滴加入H2O(1mL)、30％的NaOH水溶液(1mL)进行淬灭，并然后在搅拌后将固体过滤，并将滤液浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex lunaC18 250x50mm x 15μm；流动相:[水(0.05％HCl)-ACN]；B％:20％-50％；23min)纯化以提供作为白色固体的2-(4-己基-2,5-二甲氧基苯基)乙胺(270mg,0.99mmol,29％收率,97％纯度,HCl)。LCMS RT＝2.258min,MS计算值:297.46,[M+H]+＝298.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δ＝7.89(br.s,3H),6.83(d,J＝10.8Hz,2H),3.76(d,J＝5.2Hz,6H),2.89(t,J＝7.2Hz,2H),2.65(t,J＝8.0Hz,2H),2.51(s,2H),1.48(d,J＝7.2Hz,2H),1.43-1.25(d,J＝2.8Hz,6H),0.75(t,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δ＝151.51,150.27,123.95,122.11,114.27,111.14,56.21,56.02,46.84,34.58,30.54,30.40,28.00,21.63,17.86,13.81。
实施例34：2-(4-(4-氟丁基)-2,5-二甲氧基苯基)乙胺(37)的制备
步骤1：(4-(4-氟丁基)-2,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(4-溴-2,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.39mmol,1当量)、1-溴-4-氟丁烷(860.58mg,5.55mmol,597.62uL,4当量)、二[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(1+)4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶六氟磷酸盐(15.57mg,13.88μmol,0.01当量)、二氯化镍1,2-二甲氧基乙烷(1.52mg,6.94μmol,0.005当量)、Na2CO3(294.22mg,2.78mmol,2当量)、dtbbpy(1.86mg,6.94μmol,0.005当量)和TTMSS(345.13mg,1.39mmol,428.20uL,1当量)在DME(4mL)中的混合物脱气并用Ar净化3次，并然后将混合物在用蓝光(34W LED)照射的同时在Ar气氛下在25℃搅拌10h。结束后，将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250x50mm x 15μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:47％-77％；20min)纯化以提供作为白色固体的(4-(4-氟丁基)-2, 5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(870mg，粗制物)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.69-6.63(m,2H),4.76-4.62(m,1H),4.54(t,J＝6.0Hz,1H),4.42(t,J＝5.6Hz,1H),3.78(d,J＝4.0Hz,6H),3.40-3.27(m,2H),2.78(t,J＝6.8Hz,2H),2.63(t,J＝7.2Hz,2H),1.84-1.64(m,4H),1.44(s,9H)
步骤2：2-(4-(4-氟丁基)-2,5-二甲氧基苯基)乙胺(37)的制备
在0℃向(4-(4-氟丁基)-2,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(750mg,2.11mmol,1当量)在MeOH(20mL)中的溶液中加入HCl/MeOH(4M,60mL,113.74当量)。将混合物在15℃搅拌2h。结束后，将混合物浓缩以提供作为白色固体的2-(4-(4-氟丁基)-2,5-二甲氧基苯基)乙胺(500mg,HCl盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δ7.83(br s,3H),6.79(s,2H),4.53-4.49(m,1H),4.41-4.37(m,1H),3.74(d,J＝3.2Hz,6H),3.00-2.93(m,2H),2.81(br d,J＝8.4Hz,2H),2.58-2.53(m,3H),1.73-1.56(m,4H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δ151.33,151.27,129.68,123.40,113.86,113.58,83.37,56.33,30.04,29.64,28.48,25.73。
实施例35：2-(4-(丁基硫基)-2,5-二甲氧基苯基)乙胺(38)的制备
步骤1：4-(丁基硫基)-2,5-二甲氧基苯甲醛的制备
在N2下向4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(5g,20.40mmol,1当量)和丁烷-1-硫醇(2.76g,30.60mmol,3.28mL,1.5当量)在甲苯(50mL)中的溶液中加入DIEA(7.91g,61.21mmol,10.66mL,3当量)、DPPF(1.13g,2.04mmol,0.1当量)和Pd2(dba)3(1.87g,2.04mmol,0.1当量)。将混合物搅拌并温热至110℃保持3h。结束后，将混合物过滤，并浓缩以产生残余物。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1-30/1)纯化以产生作为灰色固体的4-(丁基硫基)-2,5-二甲氧基苯甲醛(4g,15.73mmol,77％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝10.35(s,1H)7.24(s,1H),6.76(s,1H),3.89-3.92(d,J＝12.4Hz,6H),2.94-2.98(t,J＝7.2Hz,2H),1.72-1.76(m,2H),1.52-1.55(m,2H),0.95-0.99(m,2H)。
步骤2：(E)-丁基(2,5-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)硫烷的制备
向4-(丁基硫基)-2,5-二甲氧基苯甲醛(2.5g,9.83mmol,1当量)在硝基甲烷(12.0g,196.6mmol,10.62mL,20当量)中的溶液中加入NH4OAc(2.27g,29.49mmol,3当量)。将混合物搅拌并温热至110℃保持3h。结束后，将混合物过滤，并浓缩以产生残余物。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1-3/1)纯化以产生作为黄色固体的(E)-丁基(2,5-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)硫烷(1g,3.36mmol,34％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝8.14(s,1H),7.27(s,1H),6.83(s,1H),6.77(s,1H),3.94(s,3H),3.86(s,3H),2.95-2.98(t,J＝14.8Hz,2H),1.71-1.73(m,2H),1.51-1.53(m,2H),0.96-0.99(t,J＝14.8Hz,3H)。
步骤3：2-(4-(丁基硫基)-2,5-二甲氧基苯基)乙胺(38)的制备
在0℃在N2下向(E)-丁基(2,5-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)硫烷(1g,3.36mmol,1当量)在THF(20mL)中的溶液中加入LiAlH4(510.48mg,13.45mmol,4当量)。将混合物加热至60℃并在N2下在60℃搅拌3h。结束后，将反应混合物通过加入水(0.5mL，在0℃)和15％NaOH溶液(1.5mL，在0℃)进行淬灭，并然后用水(0.5mL)在0℃稀释。将混合物剧烈搅拌，过滤，并将滤液浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex lunaC18 250x50mm x 15μm；流动相:[水(0.05％HCl)-ACN]；B％:20％-50％；23min)纯化以提供作为白色固体的2-(4-(丁基硫基)-2,5-二甲氧基苯基)乙胺(0.26g,825μmol,25％收率,97％纯度,HCl)。LCMS RT＝2.105min,MS计算值:269.40,[M+H]+＝270.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δ＝8.02(br s,3H),6.83(d,J＝11.6Hz,2H),3.76(s,6H),2.83-2.90(m,6H),1.41-1.54(m,4H),0.88(s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δ＝151.42,150.42,123.78,122.74,113.74,111.19,56.26,56.11,38.64,30.51,27.83,21.42,13.58。
实施例36：2-(2,5-二甲氧基-4-(戊基硫基)苯基)乙胺(39)的制备
步骤1：(E)-(2,5-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)(戊基)硫烷的制备
向2,5-二甲氧基-4-(戊基硫基)苯甲醛(1.8g,6.71mmol,1当量)在硝基甲烷(8.19g,134.14mmol,7.25mL,20当量)中的溶液中加入NH4OAc(1.55g,20.12mmol,3当量)。将混合物搅拌并温热至110℃保持0.2h。结束后，将混合物过滤，并浓缩以产生残余物。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1-50/1)纯化以产生作为黄色固体的(E)-(2,5-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)(戊基)硫烷(1g,3.21mmol,48％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝8.13(d,J＝13.6Hz,1H),7.84(d,J＝13.6Hz,1H),6.87-6.75(m,2H),3.91(d,J＝18.8Hz,6H),2.99-2.92(m,1H),2.96(t,J＝7.6Hz,1H),1.75(m,J＝7.4Hz,2H),1.53-1.33(m,4H),0.96-0.90(m,1H),0.93(t,J＝7.2Hz,2H)。
步骤2：2-(2,5-二甲氧基-4-(戊基硫基)苯基)乙胺(39)的制备
在0℃在N2下向(E)-(2,5-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)(戊基)硫烷(1g,3.21mmol,1当量)在THF(15mL)中的溶液中一次性加入LiAlH4(487.54mg,12.85mmol,4当量)。将混合物在20℃搅拌30min，然后加热至60℃并搅拌12h。结束后，将混合物冷却至0℃。将反应混合物通过在0℃加入H2O(1mL)和30％NaOH水溶液(1mL)进行淬灭，并然后过滤，并浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250x50mm x 15μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:20％-50％；10min)纯化以提供作为白色固体的2-(2,5-二甲氧基-4-(戊基硫基)苯基)乙胺(340mg,1.20mmol,37％收率,100％纯度,HCl)。LCMS RT＝2.201min,MS计算值:283.43,[M+H]+＝284.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δ＝8.01(br s,3H),6.83(d,J＝10.4Hz,2H),3.76(d,J＝6.8Hz,6H),3.00-2.87(m,4H),2.85-2.78(m,2H),1.57(m,J＝7.2Hz,2H),1.43-1.35(m,2H),1.33-1.27(m,2H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δ＝151.35,150.37,123.75,122.69,113.67,111.18,56.21,56.06,38.57,30.59,30.43,28.05,27.78,21.68,13.86。
实施例37：1-(4-己基-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-胺(40)的制备
步骤1：4-己基-2,5-二甲氧基苯甲醛的制备
将在甲苯(50mL)中的4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(5g,20.4mmol,1当量)、己基硼酸(2.65g,20.4mmol,1当量)、Pd(dppf)Cl2(746mg,1.02mmol,0.05当量)和K3PO4(8.66g,40.8mmol,2当量)脱气并然后在N2下温热至110℃保持12h。结束后，将混合物过滤，并浓缩并将残余物通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝100:1-50:1)纯化以产生作为黄色固体的4-己基-2,5-二甲氧基苯甲醛(4.2g,16.8mmol,82％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm10.40(s,1H),7.27(s,1H),6.80(s,1H),3.90(s,3H),3.83(s,3H),2.69-2.60(m,2H),1.67-1.53(m,2H),1.42-1.27(m,6H),0.94-0.85(m,3H)。
步骤2：(E)-1-己基-2,5-二甲氧基-4-(2-硝基丁-1-烯-1-基)苯的制备
将4-己基-2,5-二甲氧基苯甲醛(1.8g,7.2mmol,1当量)和NH4OAc(1.11g,14.4mmol,2当量)在1-硝基丙烷(24.9g,279.8mmol,25.0mL,38.9当量)中的混合物温热至115℃保持1h。结束后，将混合物浓缩。将残余物通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝30:1)纯化以产生作为黄色固体的(E)-1-己基-2,5-二甲氧基-4-(2-硝基丁-1-烯-1-基)苯(1g,3.1mmol,43％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.26(s,1H),6.78(d,J＝15.6Hz,2H),3.83(dd,J＝1.2,14.4Hz,6H),2.87(m,2H),2.69-2.58(m,1H),2.69-2.58(m,1H),1.67-1.51(m,3H),1.45-1.25(m,11H),0.97-0.85(m,3H)。
步骤3：1-(4-己基-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-胺(40)的制备
将(E)-1-己基-2,5-二甲氧基-4-(2-硝基丁-1-烯-1-基)苯(1g,3.1mmol,1当量)在THF(10mL)中的溶液冷却至0℃。然后加入LiAlH4(473mg,12.45mmol,4当量)。将混合物温热至60℃并在60℃搅拌5h。结束后，将混合物冷却至0℃。然后逐滴加入(0.5mL)H2O。然后逐滴加入(0.5mL)30％NaOH水溶液。搅拌直到形成可过滤的固体以后，将混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250x50mm x10μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:20％-50％,10min)纯化以提供作为白色固体的1-(4-己基-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-胺(380mg,1.15mmol,37％收率,100％纯度,HCl)。LCMS RT＝2.439min,MS计算值:293.24,[M+H]+＝294.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 7.96(br s,3H),6.80(d,J＝10.8Hz,2H),3.73(s,6H),3.33(s,12H),3.28-3.18(m,1H),2.79(d,J＝6.8Hz,2H),2.53(s,1H),2.56-2.52(m,1H),1.57-1.44(m,4H),1.28(s,6H),0.96-0.81(m,6H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 151.01,150.71,129.78,122.16,114.05,113.01,55.85,52.22,32.64,31.12,29.67,29.57,28.66,24.78,22.08,13.97,9.45。
实施例38：1-(4-(丁基硫基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-胺(41)的制备
步骤1：(E)-丁基(2,5-二甲氧基-4-(2-硝基丁-1-烯-1-基)苯基)硫烷的制备
向4-(丁基硫基)-2,5-二甲氧基苯甲醛(1.5g,5.90mmol,1当量)在1-硝基丙烷(10.5g,118mmol,10.5mL,20当量)中的溶液中加入NH4OAc(1.36g,17.7mmol,3当量)。将混合物温热至110℃并搅拌3h。结束后，将混合物过滤，并浓缩以产生残余物，将其通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1-30/1)纯化以产生作为黄色油的(E)-丁基(2,5-二甲氧基-4-(2-硝基丁-1-烯-1-基)苯基)硫烷(1.0g,3.1mmol,52％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.24(s,1H),7.27(s,1H),6.79(s,1H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),2.95-2.98(m,2H),2.85-2.94(m,2H),1.69-1.75(m,2H),1.50-1.58(m,2H),1.28-1.32(m,3H),0.95-0.99(m,3H)。
步骤2：1-(4-(丁基硫基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-胺(41)的制备
在0℃在N2下向(E)-丁基(2,5-二甲氧基-4-(2-硝基丁-1-烯-1-基)苯基)硫烷(1g,3.1mmol,1当量)在THF(20mL)中的溶液中加入LiAlH4(467mg,12.3mmol,4当量)。在N2下将混合物加热直到60℃并在60℃搅拌5h。结束后，将搅拌的反应混合物通过依次逐滴加入在0℃的水(0.5mL)、30％NaOH溶液(0.5mL)和在0℃的水(0.5mL)进行淬灭。将混合物搅拌直到形成光滑的固体并过滤，并将滤液浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250x70mm x 15μm)；流动相:[水(0.05％HCl)-ACN]；B％:20％-50％,23min)纯化以提供作为白色固体的1-(4-(丁基硫基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-胺(0.32g,1.1mmol,35％收率,HCl)。LCMS RT＝2.155min,MS计算值:297.46,[M+H]+＝298.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 8.05(br s,3H),6.89(s,1H),6.81(s,1H),3.75(s,6H)3.22-3.25(m,1H),2.89-2.92(m,2H),2.8-2.82(m,2H),1.40-1.57(m,6H),0.87-0.93(m,6H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 151.57,150.23,123.97,121.95,114.36,111.01,56.21,52.13,38.64,32.42,30.44,24.85,21.37,13.51,9.44。
实施例39：1-(4-(4-氟丁基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-胺(42)的制备
步骤1：(1-(4-(4-氟丁基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯的制备
将(1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(500mg,1.18mmol,1当量)、1-溴-4-氟丁烷(734mg,4.74mmol,510uL,4当量)、二[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(1+)4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶六氟磷酸盐(13.3mg,11.8μmol,0.01当量)、二氯化镍-1,2-二甲氧基乙烷(1.3mg,5.9μmol,0.005当量)、Na2CO3(250.97mg,2.37mmol,2当量)、dtbbpy(1.6mg,5.9μmol,0.005当量)和TTMSS(294mg,1.2mmol,366uL,1当量)在DME(4mL)中的搅拌混合物脱气并用Ar净化3次。然后将混合物在用蓝光(34W LED)照射的同时在Ar气氛下在25℃搅拌10h。结束后，将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC([水(0.04％HCl)-ACN]；B％:52％-82％,20min)纯化以提供作为白色固体的(1-(4-(4-氟丁基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(610mg,1.5mmol,41％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.27(s,5H),6.69-6.61(m,2H),5.33-5.29(m,2H),5.06-5.01(m,2H),4.57-4.50(m,1H),3.80-3.69(m,5H),2.79-2.71(m,2H),2.66-2.58(m,2H),1.84-1.61(m,6H),0.99-0.92(m,3H)。
步骤2：1-(4-(4-氟丁基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-胺(42)的制备
向(1-(4-(4-氟丁基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(510mg,1.22mmol,1当量)在MeOH(30mL)和CH3NH2(3mL,30％纯度)中的溶液中加入Pd(OH)2(1g,7.12mmol,5.8当量)。将混合物在H2(15psi)下在15℃搅拌1h。结束后，将反应混合物过滤，并将滤液浓缩以提供作为黄色油的1-(4-(4-氟丁基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-胺(300mg,1.0mmol,83％收率,96％纯度)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝6.70-6.65(m,2H),4.57-4.51(m,1H),4.45-4.40(m,1H),3.78(s,6H),3.02-2.93(m,1H),2.88-2.79(m,1H),2.68-2.60(m,2H),2.52-2.42(m,1H),1.83-1.74(m,2H),1.71(br dd,J＝3.2,6.3Hz,2H),1.64-1.48(m,1H),1.48-1.33(m,1H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz，氯仿-d)δ＝151.56,151.21,114.04,113.06,84.97,83.34,56.09,53.15,30.32,30.12,29.74,10.63。
实施例40：2-氨基-3-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)丙烷-1-醇(43i)的制备
步骤1：(E)-3-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)-2-硝基丙-2-烯-1-醇的制备
将2,5-二甲氧基-4-戊基苯甲醛(3g,12.7mmol,1当量)和2-硝基乙醇(8.09g,89mmol,6.3mL,7当量)在AcOH(20mL)中的混合物用NH4OAc(1.96g,25.4mmol,2当量)处理并在20℃搅拌。然后将混合物温热并在90℃搅拌2.5h。将反应混合物部分地浓缩并倒入冰水(20mL)中，并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化以提供作为橙色油的(E)-3-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)-2-硝基丙-2-烯-1-醇(2g,6.47mmol,51％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.46(s,1H),7.11(s,1H),6.76(s,1H),4.71(s,2H),3.86(s,3H),3.83(s,3H),2.68-2.60(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.42-1.32(m,4H),0.92(br t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：(E)-叔丁基((3-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)-2-硝基烯丙基)氧基)二甲 基硅烷的制备
在0℃向(E)-3-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)-2-硝基丙-2-烯-1-醇(1.5g,4.9mmol,1当量)和咪唑(660mg,9.7mmol,2当量)在DCM(20mL)中的溶液中加入TBSCl(877mg,5.82mmol,713uL,1.2当量)。加入以后，将混合物在20℃搅拌15h。将混合物过滤以除去不溶性固体。将滤液在真空中浓缩以产生残余物，将其通过硅胶上的柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化以产生作为黄色油的(E)-叔丁基((3-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)-2-硝基烯丙基)氧基)二甲基硅烷(0.8g,1.9mmol,39％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.48(s,1H),7.28(s,1H),6.75(s,1H),4.80(s,2H),3.85(s,3H),3.82(s,3H),2.68-2.60(m,2H),1.66-1.57(m,2H),1.41-1.32(m,4H),0.92(s,9H),0.95-0.89(m,3H),0.16(s,6H)。
步骤3：2-氨基-3-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)丙烷-1-醇(43i)的制备
将(E)-叔丁基((3-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)-2-硝基烯丙基)氧基)二甲基硅烷(1.1g,2.6mmol,1当量)在THF(10mL)中的溶液脱气并用N2净化3次。向冷却至0℃的该搅拌溶液中加入LiAlH4(394mg,10.4mmol,4当量)，并将搅拌的混合物在N2气氛下温热至60℃保持30min。冷却后，将混合物依次用(0.4mL)水、(0.4mL)15％NaOH溶液和(0.4mL)水逐滴淬灭。在搅拌成光滑的颗粒状混合物以后，将固体过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC([A:10mM在H2O中的NH4HCO3；B:ACN]B％:25％-45％,8min)纯化以提供作为灰白色固体的2-氨基-3-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)丙烷-1-醇(300mg,1.05mmol,40％收率,98％纯度)。LCMS RT＝2.116min,MS计算值:281.20,[M+H]+＝282.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm6.69(s,1H),6.65(s,1H),3.79(s,3H),3.78(s,3H),3.54(dd,J＝4.0,10.8Hz,1H),3.36(dd,J＝6.4,10.8Hz,1H),3.15-3.05(m,1H),2.76(dd,J＝6.0,13.3Hz,1H),2.65-2.54(m,3H),1.85(br s,3H),1.63-1.52(m,2H),1.41-1.29(m,4H),0.96-0.87(m,3H)；13C NMR(101MHz，氯仿-d)δppm 151.39,151.34,130.46,124.55,113.99,113.01,66.30,56.17,56.12,53.36,35.15,31.84,30.22,29.85,22.59,14.08。
实施例41：2-(3,5-二甲氧基-4-(戊基硫基)苯基)乙胺(44)的制备
步骤1：3,5-二甲氧基-4-(戊基硫基)苯甲醛的制备
在20℃在N2下向4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛(3g,12.2mmol,1当量)和戊烷-1-硫醇(1.66g,15.9mmol,1.3当量)在甲苯(30mL)中的混合物中一次性加入DIEA(4.75g,36.7mmol,6.40mL,3当量)、DPPF(679mg,1.22mmol,0.1当量)和Pd2(dba)3(1.12g,1.22mmol,0.1当量)。将混合物温热并在110℃搅拌2h。结束后，将反应混合物冷却至室温然后过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶色谱(石油醚:EA＝100:1-50:1)纯化以提供作为棕色油的3,5-二甲氧基-4-(戊基硫基)苯甲醛(3g,11.2mmol,91％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝9.88(s,1H),7.05-7.00(m,2H),3.92(s,6H),2.90(t,J＝7.2Hz,2H),1.52-1.42(m,2H),1.39-1.17(m,4H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)
步骤2：(E)-(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)(戊基)硫烷的制备
将3,5-二甲氧基-4-(戊基硫基)苯甲醛(3g,11.2mmol,1当量)和NH4OAc(1.72g,22.4mmol,2当量)在硝基甲烷(20.5g,335mmol,30当量)中的混合物在115℃搅拌2h。结束后，将反应物冷却并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(石油醚:EA＝80:1-60:1)纯化以提供作为黄色油的(E)-(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)(戊基)硫烷(1.5g,4.82mmol,43％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝8.00-7.92(m,1H),7.60(d,J＝13.6Hz,1H),6.71(s,2H),3.99-3.91(m,6H),2.97-2.85(m,2H),1.58-1.47(m,2H),1.41-1.24(m,4H),0.91-0.82(m,3H)
步骤3：2-(3,5-二甲氧基-4-(戊基硫基)苯基)乙胺(44)的制备
将LiAlH4(585mg,15.4mmol,6当量)在THF(60mL)中的溶液在0℃搅拌。然后将(E)-(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)(戊基)硫烷(800mg,2.57mmol,1当量)作为在THF(5mL)中的溶液加入。将混合物温热并在60℃搅拌5h。结束后，将混合物冷却至0℃。向反应混合物中依次逐滴加入(0.58mL)H2O、(0.58mL)30％NaOH水溶液，然后加入(0.58mL)H2O。搅拌直到形成光滑的颗粒状固体以后，将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC([水(0.04％HCl)-ACN]；B％:10％-40％,10min)纯化以提供作为白色固体的2-(3,5-二甲氧基-4-(戊基硫基)苯基)乙胺(170mg,599μmol,12％收率)。LCMS RT＝2.077min,MS计算值:283.42,[M+H]+＝284.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d,HCl盐)δ＝8.37(br s,3H),6.48(s,2H),3.89(s,6H),3.37-3.20(m,2H),3.16-3.03(m,2H),2.83-2.72(m,2H),1.54-1.43(m,2H),1.40-1.24(m,4H),0.91-0.82(m,3H)；13C NMR(101MHz，氯仿-d,HCl盐)δ＝161.26,137.41,104.87,56.37,40.83,34.41,34.33,34.22,34.07,30.93,29.32,22.28,13.99。
实施例42：2-(3,5-二甲氧基-4-((4-甲基戊基)硫基)苯基)乙胺(45)的制备
步骤1：3,5-二甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)硫基)苯甲醛的制备
在15℃在N2下向(4-甲氧基苯基)甲硫醇(5.66g,36.7mmol,5.1mL,2当量)、4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛(4.5g,18.4mmol,1当量)和DIEA(4.75g,36.7mmol,6.4mL,2当量)在二氧杂环己烷(100mL)中的混合物中一次性加入Xantphos(1.06g,1.84mmol,0.1当量)和Pd2(dba)3(1.68g,1.84mmol,0.1当量)。将混合物加热至110℃并搅拌3h。结束后，将反应混合物冷却并过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2,PE:EA＝10:1-0:1)纯化以产生作为黄色固体的3,5-二甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)硫基)苯甲醛(4.5g,14.1mmol,77％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝9.91(s,1H),7.17-7.10(m,2H),7.03(s,2H),6.78-6.70(m,2H),4.10(s,2H),3.92(s,6H),3.76(s,3H)。
步骤2：4-巯基-3,5-二甲氧基苯甲醛的制备
在0℃向3,5-二甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)硫基)苯甲醛(2g,6.28mmol,1当量)在DCE(10mL)中的溶液中加入TFA(14.3g,125.6mmol,9.3mL,20当量)。将混合物温热并在70℃搅拌1h。结束后，除去溶剂。将粗产物4-巯基-3,5-二甲氧基苯甲醛(2.07g，粗制物)(黑色固体)不经进一步纯化用在下一步中。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝9.96(s,1H),7.05(s,2H),3.80(s,6H)。
步骤3：3,5-二甲氧基-4-((4-甲基戊基)硫基)苯甲醛的制备
在N2气氛下向粗制的4-巯基-3,5-二甲氧基苯甲醛(1.87g,9.43mmol,1当量)在DMF(100mL)中的溶液中加入甲磺酸4-甲基戊酯(3.40g,18.9mmol,2当量)和K2CO3(11.7g,84.9mmol,9当量)。将混合物温热并在100℃搅拌12h。结束后，将反应混合物冷却并用H2O(300mL)稀释，并用EA(300mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生残余物。将残余物通过硅胶色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝15/1-0/1)纯化以产生作为黄色油的3,5-二甲氧基-4-((4-甲基戊基)硫基)苯甲醛(620mg)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ＝9.94(s,1H),7.08(s,2H),4.02-3.92(m,6H),3.68-3.61(m,8H),2.96-2.89(m,2H),1.63-1.54(m,14H),1.32-1.19(m,15H),0.90(d,J＝6.4Hz,28H),0.84(d,J＝6.4Hz,5H)。
步骤4：(E)-(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)(4-甲基戊基)硫烷的制备
在20℃在N2下向3,5-二甲氧基-4-((4-甲基戊基)硫基)苯甲醛(613mg,2.17mmol,1当量)在硝基甲烷(6.62g,108.5mmol,5.9mL,50当量)中的混合物中一次性加入NH4OAc(335mg,4.34mmol,2当量)。将混合物温热并在115℃搅拌15min，然后冷却并浓缩以产生残余物。将其通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝15/1-0:1)纯化以产生作为黄色固体的(E)-(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)(4-甲基戊基)硫烷(113mg,313μmol,14％收率，粗制物)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.97(br d,J＝14.0Hz,1H),7.64-7.61(m,1H),7.43(td,J＝1.6,2.8Hz,1H),6.71(s,2H),3.94(s,6H),3.78(br s,2H),2.96-2.84(m,3H),1.60-1.53(m,5H),1.26(s,3H),0.85(d,J＝6.4Hz,6H)。
步骤5：2-(3,5-二甲氧基-4-((4-甲基戊基)硫基)苯基)乙胺(45)的制备
在N2下将LiAlH4(660mg,17.4mmol,20当量)在THF(20mL)中的分散体搅拌并温热至80℃。然后逐滴加入在THF(5mL)中的(E)-(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)(4-甲基戊基)硫烷(283mg,870μmol,1当量)。将混合物在80℃搅拌15min。结束后，将反应混合物冷却并用H2O(0.6mL)和NaOH水溶液(3M)(0.6mL)在0℃逐滴淬灭。搅拌成光滑的分散体以后，将固体过滤，并将滤液浓缩以产生粗产物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex lunaC18 80x40mm x 3μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:25％-33％,7min)纯化以产生作为白色固体的期望化合物2-(3,5-二甲氧基-4-((4-甲基戊基)硫基)苯基)乙胺(18mg,69μmol,8％收率,89％纯度)。LCMS RT＝2.163min,MS计算值:297.1,[M+H]+＝298.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δ＝8.10-7.79(m,3H),6.60-6.51(m,2H),3.87-3.76(m,6H),3.13-3.00(m,2H),2.92-2.79(m,2H),2.67(t,J＝7.2Hz,2H),1.50-1.40(m,1H),1.40-1.30(m,2H),1.27-1.18(m,2H),0.80(d,J＝6.8Hz,6H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δ＝161.00,139.52,105.36,56.43,40.66,37.68,33.96,33.78,27.56,27.35,22.90。
步骤6：甲磺酸4-甲基戊酯的制备
在0℃在N2下向4-甲基戊烷-1-醇(5g,49mmol,6.17mL,1当量)和Et3N(9.9g,98mmol,13.6mL,2当量)在DCM(100mL)中的混合物中逐滴加入MsCl(8.41g,73.4mmol,5.7mL,1.5当量)。将混合物在15℃搅拌12h，然后将反应混合物通过在15℃加入H2O(50mL)进行淬灭。将产物用DCM(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水300mL(100mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生作为黄色油的甲磺酸4-甲基戊酯(7.1g,39.4mmol,81％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝4.21(t,J＝6.8Hz,2H),3.01(s,3H),1.88-1.68(m,2H),1.65-1.53(m,1H),1.41-1.22(m,2H),0.91(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例43：2-(4-(异戊基硫基)-3,5-二甲氧基苯基)乙胺(46)的制备
步骤1：4-(异戊基硫基)-3,5-二甲氧基苯甲醛的制备
在20℃在N2下向4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛(2g,8.16mmol,1当量)和3-甲基丁烷-1-硫醇(1.11g,10.6mmol,1.32mL,1.3当量)在甲苯(20mL)中的混合物中一次性加入DIEA(3.16g,24.5mmol,4.3mL,3当量)、DPPF(452mg,817μmol,0.1当量)和Pd2(dba)3(747mg,816μmol,0.1当量)。将混合物温热并在110℃搅拌2h。结束后，将混合物过滤，并浓缩以产生残余物。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝100:1-10:1)纯化以产生作为棕色油的4-(异戊基硫基)-3,5-二甲氧基苯甲醛(1.6g,5.96mmol,73％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.94(s,1H),7.20(s,2H),3.89(s,6H),2.90(t,J＝7.6Hz,2H),1.58-1.62(m,1H),1.24-1.29(m,2H),0.82(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤2：(E)-(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)(异戊基)硫烷的制备
将4-(异戊基硫基)-3,5-二甲氧基苯甲醛(1.8g,6.71mmol,1当量)和NH4OAc(1.03g,13.4mmol,2当量)在硝基甲烷(8.19g,134mmol,7.25mL,20当量)中的混合物搅拌并温热至115℃保持1h。结束后，将溶剂除去以产生残余物。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝100:1-10:1)纯化以产生作为青铜色固体的(E)-(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)(异戊基)硫烷(1.17g,3.76mmol,56％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(s,2H),3.92(s,6H),2.92(t,J＝8.0Hz,2H),1.65-1.74(m,1H),1.37-1.43(m,2H),0.87(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤3：2-(4-(异戊基硫基)-3,5-二甲氧基苯基)乙胺(46)的制备
将(E)-(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)(异戊基)硫烷(1.17g,3.76mmol,1当量)在THF(20mL)中的溶液冷却至0℃。在0℃在N2下向得到的溶液中一次性加入LiAlH4(570mg,15mmol,4当量)。将混合物在0℃搅拌5min，然后加热至60℃并搅拌5h。结束后，将混合物冷却至0℃。然后逐滴加入(0.6mL)H2O，并逐滴加入(0.6mL)30％NaOH水溶液。将形成的固体过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(HCl条件)纯化以产生作为白色固体的2-(4-(异戊基硫基)-3,5-二甲氧基苯基)乙胺(210mg,657μmol,18％收率,HCl)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 8.07(br s,3H),6.58(s,2H),3.79(s,6H),3.07(s,2H),2.93-2.82(m,2H),2.73-2.66(m,2H),1.65(m,1H),1.31-1.20(m,2H),0.81(d,J＝6.4Hz,6H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 160.45,139.06,107.92,104.95,55.97,38.16,33.41,31.04,26.52,22.13。
实施例44：2-(4-((4-氟丁基)硫基)-3,5-二甲氧基苯基)乙胺(47)的制备
步骤1：4-((4-氟丁基)硫基)-3,5-二甲氧基苯甲醛的制备
在25℃在N2下向4-巯基-3,5-二甲氧基苯甲醛(1.5g,7.57mmol,1当量)和1-溴-4-氟丁烷(1.76g,11.4mmol,1.22mL,1.5当量)在DMF(100mL)中的混合物中一次性加入K2CO3(10.46g,75.7mmol,10当量)。将混合物加热至100℃并搅拌12h。结束后，将反应混合物用H2O(200mL)稀释，并用EA(200mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生残余物。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1-5:1)纯化以产生作为黄色油的4-((4-氟丁基)硫基)-3,5-二甲氧基苯甲醛(176mg,582μmol,8％收率,90％纯度)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝9.96(s,1H),7.13-7.04(m,2H),4.49(t,J＝6.0Hz,1H),4.40-4.34(m,1H),4.16-4.10(m,1H),3.98(s,6H),3.04-2.96(m,2H),2.94-2.88(m,1H),1.90-1.74(m,5H),1.69-1.60(m,2H),1.56(br s,2H),1.33-1.21(m,2H)。
步骤2：(E)-(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)(4-氟丁基)硫烷的制备
在20℃在N2下向4-((4-氟丁基)硫基)-3,5-二甲氧基苯甲醛(200mg,734μmol,1当量)在硝基甲烷(2.24g,36.7mmol,2mL,50当量)中的混合物中一次性加入NH4OAc(113mg,1.5mmol,2当量)。将混合物温热并在115℃搅拌15min。结束后，除去溶剂。将残余物通过制备型TLC(SiO2,PE:EA＝5:1)纯化以产生作为黄色固体的(E)-(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)(4-氟丁基)硫烷(124mg,354μmol,48％收率,90％纯度)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.97-7.84(m,1H),7.52(d,J＝13.7Hz,1H),6.64(s,2H),4.44-4.40(m,1H),4.31-4.27(m,1H),4.10-4.03(m,2H),3.90-3.84(m,6H),2.93-2.84(m,2H),1.76-1.65(m,4H),1.60-1.53(m,2H)。
步骤3：2-(4-((4-氟丁基)硫基)-3,5-二甲氧基苯基)乙胺(47)的制备
在N2下将LiAlH4(241mg,6.3mmol,20当量)小心地加入THF(15mL)中，然后温热至80℃。将(E)-(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)(4-氟丁基)硫烷(100mg,317μmol,1当量)在THF(2mL)中的溶液逐滴加入LiAlH4溶液中。将混合物在85℃搅拌6h。结束后，将反应物冷却至0℃。在0℃向搅拌的反应混合物中依次逐滴加入H2O(0.3mL)、随后是30％NaOH(0.3mL)。形成光滑的分散体以后，将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 100x25mm s 3um；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:1％-20％,8min)纯化以提供作为白色固体的期望化合物2-(4-((4-氟丁基)硫基)-3,5-二甲氧基苯基)乙胺(8.5mg,33μmol,11％收率,96％纯度)。LCMS RT＝1.827min,MS计算值:287.14,[M+H]+＝288.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δ＝8.04-7.87(m,3H),6.58(s,2H),4.45(br t,J＝6.0Hz,1H),4.33(br t,J＝6.0Hz,1H),3.80(s,6H),3.13-3.03(m,2H),2.91-2.81(m,2H),2.76-2.68(m,2H),1.79-1.72(m,1H),1.70-1.64(m,1H),1.42(td,J＝7.2,14.7Hz,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δ＝161.07,139.71,107.94,105.43,84.76,83.15,56.47,39.13,33.95,33.12,29.27,29.07,25.39。
实施例45：4-((4-(2-氨基乙基)-2,6-二甲氧基苯基)硫基)丁烷-1-醇(47i)的制 备
步骤1：4-((4-羟基丁基)硫基)-3,5-二甲氧基苯甲醛的制备
将4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛(3g,12.2mmol,1当量)、4-硫烷基丁烷-1-醇(1.7g,15.9mmol,1.3当量)、DPPF(679mg,1.22mmol,0.1当量)、DIEA(4.75g,36.7mmol,6.40mL,3当量)和Pd2(dba)3(1.12g,1.22mmol,0.1当量)在甲苯(20mL)中的混合物脱气并用N2净化3次。将搅拌的混合物温热并在N2气氛下在110℃搅拌2h。结束后，将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物用水(100mL)处理，并用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL x 1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2,PE/EA＝20/1-0/1)纯化以提供作为黄色油的4-((4-羟基丁基)硫基)-3,5-二甲氧基苯甲醛(2.8g,10.4mmol,85％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝9.93(s,1H),7.07(s,2H),3.96(s,6H),3.63(t,J＝6.4Hz,2H),2.98(t,J＝7.2Hz,2H),1.72-1.57(m,5H)
步骤2：(E)-4-((2,6-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)硫基)丁烷-1-醇的制备
向4-((4-羟基丁基)硫基)-3,5-二甲氧基苯甲醛(3.13g,11.6mmol,1当量)在CH3NO2(15mL)中的溶液中加入NH4OAc(1.78g,23.2mmol,2当量)。将混合物在115℃搅拌15min。结束后，将溶剂除去以产生残余物。将残余物通过柱色谱(SiO2,PE/EA＝20/1-0/1)纯化以提供作为黄色固体的(E)-4-((2,6-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)硫基)丁烷-1-醇(1.09g,3.5mmol,30％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.96(d,J＝13.6Hz,1H),7.60(d,J＝13.6Hz,1H),6.71(s,2H),3.94(s,6H),3.65(t,J＝6.4Hz,2H),2.95(t,J＝7.2Hz,2H),1.72-1.65(m,3H),1.65-1.57(m,3H)
步骤3：4-((4-(2-氨基乙基)-2,6-二甲氧基苯基)硫基)丁烷-1-醇(47i)的制备
在0℃向(E)-4-((2,6-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)硫基)丁烷-1-醇(300mg,957μmol,1当量)在THF(15mL)中的溶液中加入LiAlH4(218mg,5.7mmol,6当量)。将混合物温热至80℃并在80℃搅拌5h。结束后，将混合物冷却至0℃。向反应混合物中逐滴加入水(0.2mL)并将它搅拌5min。然后逐滴加入30％NaOH水溶液(0.2mL)并搅拌。搅拌以后，将得到的分散体过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NXC18 75x30mm x 3μm；流动相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％:5％-30％,8min)纯化以提供作为无色油的4-((4-(2-氨基乙基)-2,6-二甲氧基苯基)硫基)丁烷-1-醇(25mg)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.54(s,2H),4.86(s,6H),3.87-3.83(m,6H),3.50(t,J＝6.4Hz,2H),2.94-2.88(m,2H),2.79-2.71(m,4H),1.67-1.56(m,2H),1.54-1.43(m,2H)；13C NMR(101MHz，氯仿-d)δ160.80,142.93,107.23,105.32,67.50,60.76,56.35,43.87,33.62,31.96,26.27,25.61。
实施例46：1-(4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-胺(48)的制备
步骤1：(E)-丁基(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基丁-1-烯-1-基)苯基)硫烷的制备
将4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯甲醛(1.8g,7.1mmol,1当量)和NH4OAc(1.09g,14.2mmol,2当量)在1-硝基丙烷(14mL)中的搅拌混合物脱气并用N2净化3次，并然后将混合物在N2气氛下在100℃搅拌2h。结束后，除去溶剂。将残余物通过柱色谱纯化以提供作为黄色油的(E)-丁基(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基丁-1-烯-1-基)苯基)硫烷(0.7g,2.0mmol,29％收率,95％纯度)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.99(s,1H),6.61(s,2H),3.92(s,6H),2.92-2.87(m,4H),1.53-1.40(m,4H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H),0.88(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤2：1-(4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-胺(48)的制备
将(E)-丁基(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基丁-1-烯-1-基)苯基)硫烷(0.7g,2.15mmol,1当量)在THF(10mL)中的搅拌溶液脱气并用N2净化3次，并然后在0℃加入LiAlH4(327mg,8.6mmol,4当量)。然后将混合物在N2气氛下温热至60℃保持5h。结束后，将反应混合物通过逐滴加入在0℃的水(0.3mL)并然后逐滴加入在0℃的30％NaOH水溶液(0.4mL)进行淬灭。搅拌以后，将得到的分散体过滤，并将滤液浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250x50mm x 10μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:25％-55％,10min)纯化以提供作为灰白色固体的1-(4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-胺(280mg,815μmol,38％收率,97％纯度,HCl)。LCMS RT＝2.043min,MS计算值:297.46,[M+H]+＝298.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 8.08(br s,3H),6.60(s,2H),3.79(s,6H),3.33(s,3H),2.97-2.75(m,2H),2.74-2.54(m,2H),1.67-1.44(m,2H),1.34(s,4H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H),0.88-0.73(m,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)；δppm 160.90,138.84,108.46,106.09,56.48,53.36,41.24,41.11,38.68,33.17,31.68,25.34,21.55,13.98,9.90。
实施例47：2-(3,5-二甲氧基-4-戊基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)乙胺(49)的制备
步骤1：3,5-二甲氧基-4-戊基苯甲醛的制备
将4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛(3.0g,12.2mmol,1当量)、K3PO4(7.8g,36.7mmol,3当量)、戊基硼酸(2.13g,18.4mmol,1.5当量)、二环己基-[2-(2,6-二甲氧基苯基)苯基]磷烷(1.01g,2.45mmol,0.2当量)和Pd(OAc)2(275mg,1.22mmol,0.1当量)在甲苯(25mL)中的混合物在N2下搅拌并温热至105℃保持2h。将混合物在80℃搅拌12h。结束后，将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1-0/1)纯化以提供作为黄色油的3,5-二甲氧基-4-戊基苯甲醛(2g,8.5mmol,69％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝9.91(s,1H),7.06(s,2H),3.89(s,6H),2.73-2.64(m,2H),1.55-1.42(m,2H),1.34(br dd,J＝3.6,7.2Hz,4H),0.94-0.86(m,3H)。
步骤2：(E)-1,3-二甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)-2-戊基苯的制备
将3,5-二甲氧基-4-戊基苯甲醛(2g,8.5mmol,1当量)和NH4OAc(1.30g,16.9mmol,2当量)在硝基甲烷(15.5g,254mmol,13.7mL,30当量)中的混合物在115℃搅拌2h。结束后，将反应混合物浓缩以产生残余物，将其通过硅胶色谱(PE:EA＝80:1-60:1)纯化以提供作为黄色油的(E)-1,3-二甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)-2-戊基苯(1.7g,6.1mmol,72％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.97(d,J＝13.6Hz,1H),7.59(d,J＝13.6Hz,1H),6.69(s,2H),3.86(s,6H),2.73-2.59(m,2H),1.52-1.42(m,2H),1.33(br d,J＝3.2Hz,4H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤3：2-(3,5-二甲氧基-4-戊基苯基)乙胺的制备
将(E)-1,3-二甲氧基-5-(2-硝基乙烯基)-2-戊基苯(600mg,2.15mmol,1当量)在THF(20mL)中的溶液冷却至0℃。然后加入LiAlH4(489mg,12.9mmol,6当量)。将混合物搅拌然后温热至60℃保持5h。结束后，将混合物冷却至0℃。然后逐滴加入(0.5mL)H2O并将混合物搅拌。然后加入(0.5mL)30％NaOH水溶液并将混合物搅拌。搅拌成光滑的分散体以后，将固体过滤，并将滤液浓缩以提供作为白色固体的2-(3,5-二甲氧基-4-戊基苯基)乙胺(500mg,89％收率)。将该物质直接用在下一步中。
步骤4：2-(3,5-二甲氧基-4-戊基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)乙胺(49)的制备
向2-(3,5-二甲氧基-4-戊基苯基)乙胺(400mg,1.6mmol,1当量)和2-甲氧基苯甲醛(65mg,477μmol,0.3当量)在DCE(10mL)中的溶液中加入AcOH(9.56mg,159μmol,0.1当量)。将混合物在15℃搅拌1h。然后加入NaBH(OAc)3(1.01g,4.77mmol,3当量)并将混合物在15℃搅拌12h。结束后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝8，搅拌，然后用DCM(10mLx 2)萃取。将有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC([水(0.04％HCl)-ACN]；B％:24％-54％,20min)纯化以提供作为白色固体的2-(3,5-二甲氧基-4-戊基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)乙胺(260mg,24％收率,HCl)。LCMS RT＝2.494min,MS计算值:371.51,[M+H]+＝372.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d,HCl盐)δ＝9.54-9.23(m,2H),7.43-7.30(m,2H),7.03-6.92(m,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.30(s,2H),4.16(br s,2H),3.79-3.69(m,6H),3.63(s,3H),3.10(br s,4H),2.64-2.51(m,2H),1.50-1.38(m,2H),1.37-1.24(m,4H),0.89(br t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(101MHz，氯仿-d,HCl盐)δ＝156.66,130.12,129.41,119.22,108.53,102.28,53.90,30.10,26.95,20.80,20.62,12.15。
实施例48：2-(((4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯乙基)氨基)甲基)苯酚(50)的制 备
步骤1：(E)-丁基(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)硫烷的制备
向4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯甲醛(3g,11.8mmol,1当量)在硝基甲烷(13mL)中的混合物中加入NH4OAc(1.82g,23.6mmol,2当量)，并将混合物温热并在N2气氛下在115℃搅拌0.5h。结束后，将反应混合物浓缩以产生残余物，将其通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化以提供作为黄色油的(E)-丁基(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)硫烷(2.2g,6.66mmol,56％收率,90％纯度)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.98-7.94(d,J＝13.6Hz,1H),7.62-7.58(d,J＝13.6Hz,1H),6.71(s,2H),3.94(s,6H),2.92(t,J＝7.6Hz,2H),1.53-1.37(m,4H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：2-(4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯基)乙胺的制备
将(E)-丁基(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)硫烷(2g,6.73mmol,1当量)在THF(10mL)中的溶液脱气并用N2净化3次。在0℃加入LiAlH4(1.02g,26.9mmol,4当量)，并将混合物温热并在N2气氛下在60℃搅拌5h。结束后，将反应混合物通过逐滴加入在0℃的水(1mL)、随后逐滴加入在0℃的30％NaOH水溶液(1mL)进行淬灭。搅拌成光滑的分散体以后，将混合物过滤，并将滤液浓缩以产生残余物。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1)纯化以提供作为黄色油的2-(4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯基)乙胺(0.8g,2.67mmol,40％收率,90％纯度)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.59(s,2H),4.69(s,2H),3.89(s,6H),2.84-2.76(m,2H),1.49-1.36(m,4H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：2-(((4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯乙基)氨基)甲基)苯酚(50)的制备
将2-(4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯基)乙胺(0.3g,1.11mmol,1当量)、2-羟基苯甲醛(136mg,1.11mmol,118uL,1当量)和NaBH3CN(105mg,1.67mmol,1.5当量)在MeOH(3mL)中的混合物脱气并用N2净化3次，然后在N2气氛下在25℃搅拌12h。结束后，将反应混合物通过加入水(5mL)进行淬灭，并用DCM(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18100x25mm x 3um；流动相:[水(0.05％HCl)-ACN]；B％:25％-45％,8min)纯化以提供作为灰白色固体的2-(((4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯乙基)氨基)甲基)苯酚(150mg,348μmol,31％收率,96％纯度,HCl)。LCMS RT＝2.180min,MS计算值:375.52,[M+H]+＝376.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 10.25(br s,1H),9.01(br s,2H),7.40-7.38(d,J＝7.2Hz,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(t,J＝7.2Hz,1H),6.56(s,2H),4.11(s,2H),3.83(s,6H),3.17(s,2H),3.02-2.91(m,2H),2.72-2.65(m,2H),1.37-1.28(m,4H),0.84-0.77(m,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 161.00,156.52,139.52,132.08,130.95,119.56,118.60,115.87,108.43,105.33,56.47,47.76,45.60,41.35,41.31,41.27,41.09,33.18,32.29,31.67,21.53,13.98。
实施例49：2-(3,5-二甲氧基-4-(戊基硫基)苯基)-N-(2-甲氧基苄基)乙胺(51)的 制备
步骤1：2-(3,5-二甲氧基-4-(戊基硫基)苯基)-N-(2-甲氧基苄基)乙胺(51)的制 备
向2-(3,5-二甲氧基-4-(戊基硫基)苯基)乙胺(300mg,1.06mmol,1当量)在MeOH(4mL)中的溶液中加入Et3N(1071mg,10.6mmol,10当量)，随后加入2-甲氧基苯甲醛(130mg,953μmol,0.9当量)。将混合物在25℃搅拌2h。然后加入NaBH3CN(67mg,1.06μmol,1当量)。将混合物在25℃搅拌12h。结束后，除去MeOH并将反应物在H2O(5mL)中稀释，并用DCM(10mL x2)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC([水(0.05％HCl)-ACN]；B％:20％-40％,8min)纯化以提供作为白色固体的2-(3,5-二甲氧基-4-(戊基硫基)苯基)-N-(2-甲氧基苄基)乙胺(231mg,572μmol,48％收率,HCl)。LCMS RT＝2.340min,MS计算值:403.22,[M+H]+＝404.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d,HCl盐)δ＝9.37(ddd,J＝0.8,4.8,7.2Hz,2H),7.42-7.29(m,2H),6.96(br t,J＝7.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.36(s,2H),4.14(br s,2H),3.83(s,6H),3.68(s,3H),3.12(br s,4H),2.78(t,J＝7.6Hz,2H),1.60-1.45(m,2H),1.42-1.17(m,4H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz，氯仿-d,HCl盐)δ＝161.31,157.61,137.88,132.05,131.48,121.16,118.00,110.57,109.59,104.64,56.38,55.50,47.36,47.21,34.07,32.78,30.95,29.35,22.31,14.01。
实施例50：1-(4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)丙烷-2-胺 (52)的制备
步骤1：4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯甲醛的制备
在20℃在N2下向4-溴-3,5-二甲氧基苯甲醛(3.5g,14.3mmol,1当量)和丁烷-1-硫醇(1.67g,18.6mmol,2.0mL,1.3当量)在甲苯(30mL)中的混合物中一次性加入DIEA(5.54g,43mmol,7.46mL,3当量)、DPPF(792mg,1.43mmol,0.1当量)和Pd2(dba)3(1.31g,1.43mmol,0.1当量)。将混合物温热至110℃并搅拌2h。结束后，将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝15/1-0/1)纯化以产生作为黄色油的产物4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯甲醛(2.5g,9.83mmol,69％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝9.97-9.91(m,1H),7.07(s,2H),3.97(s,6H),3.00-2.91(m,2H),1.55-1.37(m,4H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：(E)-丁基(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯基)硫烷的制备
在20℃在N2下向4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯甲醛(2.3g,9.04mmol,1当量)在硝基乙烷(16.97g,226mmol,16.16mL,25当量)中的混合物中一次性加入NH4OAc(1.39g,18.1mmol,2当量)。将混合物温热至115℃并搅拌2h。结束后，将溶剂除去并将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝15/1-0/1)纯化以产生作为黄色固体的产物(E)-丁基(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯基)硫烷(2.1g,6.74mmol,75％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝8.10-7.99(m,1H),6.60(s,2H),3.91(s,6H),2.88(t,J＝7.6Hz,2H),2.49(d,J＝1.2Hz,3H),1.55-1.35(m,4H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：1-(4-丁基硫烷基-3,5-二甲氧基-苯基)丙烷-2-胺的制备
将(E)-丁基(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯基)硫烷(1.0g,3.21mmol,1当量)在THF(30mL)中的溶液搅拌并冷却至0℃。然后加入LiAlH4(488mg,12.9mmol,4当量)。将混合物温热至60℃并搅拌5h。结束后，将反应混合物通过逐滴加入在0℃的H2O(0.5mL)、随后逐滴加入30％NaOH水溶液(0.5mL)进行淬灭。将混合物搅拌成光滑的分散体然后过滤，并将滤液浓缩以产生作为黄色油的1-(4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(1.13g，粗制物)。将该物质原样用在下一步中。
步骤4：1-(4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)丙烷-2-胺(52) 的制备
在20℃在N2下向1-(4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(540mg,1.91mmol,1当量)和2-甲氧基苯甲醛(156mg,1.14mmol,0.6当量)在DCE(20mL)中的溶液中加入AcOH(12mg,191μmol,10.9uL,0.1当量)。将混合物在20℃搅拌2h。然后将混合物在20℃在N2下用NaBH(OAc)3(1.21g,5.72mmol,3当量)一次性处理。将混合物在20℃搅拌12h。结束后，将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并用DCM(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenexluna C18 250x50mm x 10μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:25％-55％,10min)纯化以产生作为灰白色油的1-(4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)丙烷-2-胺(337mg,587μmol,43％收率,100％纯度,HCl)。LCMS RT＝2.332min,MS计算值:403.22,[M+H]+＝404.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δ＝9.16-8.92(m,2H),7.54(dd,J＝1.2,7.5Hz,1H),7.50-7.40(m,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),6.55(s,2H),4.28-4.12(m,2H),3.85-3.78(m,9H),3.49(br d,J＝4.4Hz,2H),3.26(br dd,J＝4.4,13.1Hz,1H),2.83-2.64(m,3H),1.37-1.30(m,4H),1.23(d,J＝6.4Hz,3H),0.86-0.78(m,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δ＝160.95,158.00,139.10,132.01,131.28,120.88,120.41,111.57,105.83,56.50,56.05,55.01,43.14,39.19,33.12,31.67,21.51,16.11,13.97。
实施例51：1-(4-己基-2,5-二甲氧基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)丙烷-2-胺(53)的 制备
步骤1：1-(4-己基-2,5-二甲氧基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)丙烷-2-胺(53)的制备
向1-(4-己基-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(440mg,1.39mmol,1当量，HCl)在MeOH(5mL)中的混合物中加入Et3N(1.41g,13.9mmol,1.94mL,10当量)，直到反应的pH为～8。然后在20℃加入2-甲氧基苯甲醛(171mg,1.25mmol,0.9当量)。将混合物搅拌1h，然后用NaBH3CN(87.5mg,1.39mmol,1当量)处理并在20℃搅拌12h。将反应物在H2O(5mL)中稀释并浓缩以除去MeOH。将残余物在H2O(10mL)中稀释，并用DCM(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥然后过滤，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenexluna C18 250x50mm x 10μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:40％-70％,10min)纯化以产生作为白色固体的1-(4-己基-2,5-二甲氧基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)丙烷-2-胺(267mg,667μmol,48％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 8.90-8.51(m,2H),7.49-7.45(m,1H),7.45-7.40(m,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.02(t,J＝7.2Hz,1H),6.80(s,1H),6.76(s,1H),4.19(s,2H),3.82(s,3H),3.72(s,3H),3.70(s,3H),3.38(br s,1H),3.10(dd,J＝4.4,13.2Hz,1H),2.70(dd,J＝10.4,13.2Hz,1H),1.49d,J＝7.6Hz,2H),1.27(d,J＝2.4Hz,6H),1.17(d,J＝6.4Hz,3H),0.91-0.81(m,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 157.52,150.84,150.77,131.39,130.84,129.96,122.15,120.42,113.86,113.09,111.08,55.90,55.84,55.57,53.62,33.13,31.11,29.65,29.57,28.63,22.07,15.67,13.96。
实施例52：1-(4-(丁基硫基)-2,5-二甲氧基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)丙烷-2-胺 (54)的制备
步骤1：4-(丁基硫基)-2,5-二甲氧基苯甲醛的制备
将4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(3g,12.24mmol,1当量)、丁烷-1-硫醇(1.44g,15.9mmol,1.70mL,1.3当量)、DPPF(679mg,1.22mmol,0.1当量)、DIEA(4.75g,36.7mmol,6.40mL,3当量)和Pd2(dba)3(1.12g,1.22mmol,0.1当量)在甲苯(20mL)中的混合物脱气并用N2净化3次。将得到的混合物在N2气氛下温热至110℃并搅拌2h。结束后，将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。向残余物中加入水(100mL)并将水相用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机相用盐水(60mL x 1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2,PE/EA＝20/1-0/1)纯化以提供作为黄色固体的4-(丁基硫基)-2,5-二甲氧基苯甲醛(2.38g,9.36mmol,76％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.37(s,1H),7.25(s,1H),6.78(s,1H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),2.97(t,J＝7.2Hz,2H),1.80-1.70(m,2H),1.59-1.48(m,3H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：(E)-丁基(2,5-二甲氧基-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯基)硫烷的制备
向4-(丁基硫基)-2,5-二甲氧基苯甲醛(2.38g,9.36mmol,1当量)在硝基乙烷(20mL)中的溶液中加入NH4OAc(1.44g,18.7mmol,2当量)。将混合物温热至110℃并搅拌3h。结束后，将溶剂除去以产生残余物。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1-0/1)纯化以提供作为黄色固体的(E)-丁基(2,5-二甲氧基-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯基)硫烷(1.68g,5.40mmol,58％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.29(s,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,2H),3.87(d,J＝1.2Hz,6H),2.96(t,J＝7.6Hz,2H),2.43(s,3H),1.72(quin,J＝7.2Hz,2H),1.57-1.46(m,2H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：1-(4-(丁基硫基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺的制备
将(E)-丁基(2,5-二甲氧基-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯基)硫烷(1.58g,5.07mmol,1当量)在THF(20mL)中的溶液在0℃搅拌并用LiAlH4(770mg,20.3mmol,4当量)处理。在15℃保持15min以后，将混合物温热至70℃并搅拌5h。结束后，将混合物冷却至0℃并搅拌，同时逐滴加入水(1mL)。搅拌～5min以后，逐滴加入30％NaOH水溶液(1mL)并搅拌成光滑的分散体。将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩以提供作为黄色油的1-(4-(丁基硫基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(1.56g，粗制物)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.84(s,1H),6.68(s,1H),3.87-3.83(m,3H),3.81-3.77(m,3H),3.28-3.16(m,1H),2.89(t,J＝7.2Hz,2H),2.72(dd,J＝5.2,13.0Hz,1H),2.60-2.47(m,1H),1.68-1.58(m,2H),1.52-1.43(m,2H),1.13(d,J＝6.4Hz,3H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4：1-(4-(丁基硫基)-2,5-二甲氧基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)丙烷-2-胺(54) 的制备
将1-(4-(丁基硫基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(400mg,1.41mmol,1当量)、2-甲氧基苯甲醛(154mg,1.13mmol,0.8当量)在DCE(15mL)中的搅拌溶液用AcOH(8.5mg,141μmol,8.1uL,0.1当量)处理。将混合物在20℃搅拌1h。然后加入NaBH(OAc)3(1.05g,4.94mmol,3.5当量)。将混合物在20℃搅拌10h。结束后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝8(10mL)，并用DCM(50mL x 2)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Kromasil C18(250x50mm x 10μm)；流动相:[水(0.05％NH3H2O+10mMNH4HCO3)-ACN]；B％:45％-85％,10min)纯化以得到作为黄色油的1-(4-(丁基硫基)-2,5-二甲氧基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)丙烷-2-胺(260mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.23-7.17(m,1H),7.16-7.11(m,1H),6.87(t,J＝7.2Hz,1H),6.81-6.75(m,2H),6.64(s,1H),3.88-3.61(m,11H),2.88(d,J＝7.2Hz,2H),2.77-2.69(m,1H),2.67-2.61(m,1H),2.01(s,1H),1.64(quin,J＝7.2Hz,2H),1.47(qd,J＝7.2,14.8Hz,2H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz，氯仿-d)δ157.63,151.89,151.66,129.90,128.16,126.89,122.50,120.19,114.12,113.46,110.00,56.40,56.09,54.97,51.59,46.89,38.04,32.45,31.24,22.03,20.15,13.68。
实施例53：2-(((1-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)丙烷-2-基)氨基)甲基)苯酚(55) 的制备
步骤1：1,4-二甲氧基-2-[(E)-2-硝基丙-1-烯基]-5-戊基-苯的制备
在20℃向2,5-二甲氧基-4-戊基苯甲醛(2g,8.46mmol,1当量)在硝基乙烷(15.75g,210mmol,15mL,25当量)中的混合物中加入NH4OAc(1.30g,16.9mmol,2当量)。然后将混合物温热至115℃并搅拌1.5h。结束后，将反应物浓缩并将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝80:1-50:1)纯化以提供作为黄色油的(E)-1,4-二甲氧基-2-(2-硝基丙-1-烯-1-基)-5-戊基苯(1.5g,5.11mmol,60％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.29(s,1H),6.78(s,1H),6.76(s,1H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),2.70-2.56(m,2H),2.43(s,4H),1.69-1.55(m,3H),1.45-1.30(m,5H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：1-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)丙烷-2-胺的制备
将(E)-1,4-二甲氧基-2-(2-硝基丙-1-烯-1-基)-5-戊基苯(1.5g,5.11mmol,1当量)在THF(15mL)中的搅拌溶液冷却至0℃然后加入LiAlH4(776mg,20.5mmol,4当量)。将混合物温热至60℃并搅拌5h。结束后，将混合物冷却至0℃。然后逐滴加入H2O(0.6mL)，随后逐滴加入30％NaOH水溶液(0.6mL)。搅拌成光滑的混合物以后，将固体过滤，并将滤液浓缩以提供作为黄色油的1-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)丙烷-2-胺(800mg,3.01mmol,59％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.73(s,1H),6.71(s,1H),4.46(s,1H),3.00(m,1H),2.56-2.40(m,5H),1.58-1.45(m,3H),1.41-1.17(m,7H),0.94(d,J＝6.4Hz,3H),0.87(t,J＝6.8Hz,1H)。
步骤3：2-(((1-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)丙烷-2-基)氨基)甲基)苯酚(55)的 制备
将1-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)丙烷-2-胺(522mg,1.97mmol,1当量)、2-羟基苯甲醛(204mg,1.67mmol,178uL,0.85当量)和AcOH(11.8mg,197μmol,11.3uL,0.1当量)在DCE(8mL)中的溶液在20℃搅拌1h。然后加入NaBH(OAc)3(1.04g,4.92mmol,2.5当量)。将混合物在20℃搅拌12h。结束后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝8，并用DCM(10mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250x50mm x 10μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:30％-60％,10min)纯化以提供作为棕色固体的2-(((1-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)丙烷-2-基)氨基)甲基)苯酚(430mg,1.05mmol,54％收率,HCl)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm10.35(s,1H),9.19(d,J＝4.8Hz,1H),8.97(d,J＝4.8Hz,1H),7.47(d,J＝6.4Hz,1H),7.27-7.19(m,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(t,J＝7.2Hz,1H),6.76(d,J＝7.6Hz,2H),4.14(s,2H),3.71(s,3H),3.68(s,3H),3.44-3.28(m,3H),3.15(dd,J＝3.6,12.8Hz,1H),2.72(dd,J＝10.4,12.8Hz,1H),2.52-2.49(m,2H),1.50(m,2H),1.35-1.21(m,4H),1.16(d,J＝6.4Hz,3H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 156.11,150.86,150.76,131.53,130.23,129.83,122.42,118.97,118.31,115.43,113.81,113.06,55.89,55.82,53.26,42.51,33.06,31.22,29.64,29.30,21.98,15.62,13.94。
实施例54：1-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)丁烷-2-胺(56)的 制备
步骤1：(E)-1,4-二甲氧基-2-(2-硝基丁-1-烯-1-基)-5-戊基苯的制备
在20℃向2,5-二甲氧基-4-戊基苯甲醛(2g,8.46mmol,1当量)在1-硝基丙烷(10mL)中的混合物中加入NH4OAc(1.30g,16.9mmol,2当量)。然后将混合物温热至115℃并搅拌1.5h。结束后，将反应物浓缩并将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝100:1-50:1)纯化以提供作为橙色油的(E)-1,4-二甲氧基-2-(2-硝基丁-1-烯-1-基)-5-戊基苯(1.5g,4.88mmol,58％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.41(s,1H),8.25(s,1H),6.80(s,1H),6.76(s,1H),3.84(s,4H),3.81(s,4H),2.87(mz,2H),2.69-2.58(m,3H),1.65-1.54(m,5H),1.36(td,J＝3.6,7.2Hz,6H),1.33-1.25(m,1H),0.98-0.88(m,5H)。
步骤2：1-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)丁烷-2-胺的制备
将(E)-1,4-二甲氧基-2-(2-硝基丁-1-烯-1-基)-5-戊基苯(1.5g,4.88mmol,1当量)在THF(15mL)中的搅拌溶液冷却至0℃，然后加入LiAlH4(741mg,20mmol,4当量)。将混合物温热至60℃并搅拌5h。结束后，将混合物冷却至0℃。然后逐滴加入H2O(0.6mL)，随后逐滴加入30％NaOH水溶液(0.6mL)。将混合物搅拌直到形成光滑的分散体，并将固体过滤并浓缩以提供作为黄色油的1-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)丁烷-2-胺(1g,3.58mmol,73％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.05-6.94(m,1H),6.78-6.67(m,1H),4.45(s,1H),3.77-3.62(m,3H),3.65-3.55(m,1H),2.82-2.68(m,1H),2.60(dd,J＝5.6,12.8Hz,1H),2.36(dd,J＝7.6,12.8Hz,1H),1.81-1.71(m,1H),1.60-1.44(m,1H),1.42-1.23(m,4H),1.23-1.10(m,1H),0.93-0.81(m,3H)。
步骤3：1-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)丁烷-2-胺(56)的制备
将1-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)丁烷-2-胺(600mg,2.15mmol,1当量)、2-甲氧基苯甲醛(220mg,1.61mmol,0.75当量)和AcOH(13mg,215μmol,12.3uL,0.1当量)在DCE(3mL)中的溶液在20℃搅拌1h。然后加入NaBH(OAc)3(910mg,4.29mmol,2当量)并将混合物在20℃搅拌12h。结束后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝8，并用DCM(10mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250x50mm x 10μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:40％-70％,10min)纯化以提供作为无色油的1-(2,5-二甲氧基-4-戊基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)丁烷-2-胺(410mg,940μmol,48％收率,HCl)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 8.69(br s,2H),7.49-7.39(m,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(t,J＝7.2Hz,1H),6.78(s,2H),4.16(t,J＝5.6Hz,2H),3.79(s,3H),3.71(s,3H),3.68(s,3H),3.25(d,J＝3.6Hz,1H),3.03-2.95(m,1H),2.92-2.82(m,1H),2.53(s,2H),1.67-1.57(m,2H),1.51(td,J＝7.2,14.8Hz,2H),1.34-1.22(m,4H),0.88(td,J＝7.2,11.6Hz,6H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 157.56,150.89,150.79,131.61,130.83,129.97,122.21,120.38,119.58,113.84,113.08,110.98,58.46,55.92,55.78,55.48,43.29,31.15,30.61,29.56,29.23,22.51,21.92,13.89,9.13。
实施例55：N-苄基-2-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)乙胺(57)的制备
步骤1：(2,5-二甲氧基-4-丙基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在20℃在N2下向(4-溴-2,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.8g,10.6mmol,1当量)、丙基硼酸(2.78g,31.7mmol,3当量)和Cs2CO3(10.31g,31.7mmol,3当量)在2-甲基-2-丁醇(20mL)和H2O(2mL)中的搅拌混合物中一次性加入[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷(705mg,1.05mmol,0.1当量)。将混合物温热并在80℃搅拌12h。结束后，将混合物过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1-0/1)纯化以提供作为黄色油的(2,5-二甲氧基-4-丙基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.2g,6.80mmol,65％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝6.66(d,J＝7.6Hz,2H),4.69(br s,1H),3.84-3.72(m,6H),3.40-3.28(m,2H),2.82-2.74(m,2H),2.60-2.50(m,2H),1.60(sxt,J＝7.6Hz,2H),1.48-1.40(m,9H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：2-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)乙胺的制备
在20℃在N2下向(2,5-二甲氧基-4-丙基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g,3.71mmol,1当量)在DCM(12mL)中的混合物中一次性加入TFA(2.5mL)。将混合物在20℃搅拌2h。结束后，将混合物用饱和Na2CO3水溶液碱化至pH＝8，并用DCM(10mL x 2)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供作为棕色油的2-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)乙胺(800mg,87％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝6.71-6.64(m,2H),4.21(br s,2H),3.78(d,J＝3.2Hz,6H),3.13-2.98(m,2H),2.87-2.79(m,2H),2.60-2.50(m,2H),1.67-1.54(m,2H),1.01-0.90(m,3H)。
步骤3：N-苄基-2-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)乙胺(57)的制备
向2-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)乙胺(450mg,2.02mmol,1当量)和苯甲醛(160mg,1.51mmol,153uL,0.75当量)在DCE(5mL)中的搅拌溶液中加入AcOH(0.05mL)。在20℃搅拌1h以后，加入NaBH(OAc)3(1.28g,6.05mmol,3当量)并将混合物在20℃搅拌12h。结束后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝8，并用DCM(10mL x 2)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 80x40mm x3μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:37％-60％,7min)纯化以提供作为白色固体的N-苄基-2-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)乙胺(188mg,600μmol,30％收率,HCl)。LCMS RT＝2.277min,MS计算值:313.20,[M+H]+＝314.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d,HCl盐)δ＝9.98(brs,2H),7.57(br d,J＝7.2Hz,2H),7.41-7.28(m,3H),6.71(s,1H),6.60(s,1H),4.06(br s,2H),3.83-3.63(m,6H),3.22-3.00(m,4H),2.52(br t,J＝7.6Hz,2H),1.56(qd,J＝7.2,15.0Hz,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz，氯仿-d,HCl盐)δ＝151.38,151.10,130.95,130.40,130.27,129.32,129.03,122.41,113.75,112.82,56.21,55.74,50.46,45.33,32.35,27.84,23.20,14.07。
实施例56：2-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)-N-(2-氟苄基)乙胺(58)的制备
步骤1：2-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)-N-(2-氟苄基)乙胺(58)的制备
向2-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)乙胺(600mg,2.69mmol,1当量)和2-氟苯甲醛(267mg,2.15mmol,0.8当量)在DCE(5mL)中的搅拌溶液中加入AcOH(0.05mL)。在20℃搅拌1h以后，加入NaBH(OAc)3(1.71g,8.06mmol,3当量)并将混合物在20℃搅拌12h。结束后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝8，并用DCM(10mL x 2)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 100x 25mm x 3μm；流动相:[水(0.05％HCl)-ACN]；B％:30％-50％,8min)纯化以提供作为白色固体的2-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)-N-(2-氟苄基)乙胺(198mg,597μmol,22％收率,HCl)。LCMS RT＝2.296min,MS计算值:331.19,[M+H]+＝332.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d,HCl盐)δ＝9.99(brs,2H),7.86(br s,1H),7.38-7.30(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.08(br t,J＝8.8Hz,1H),6.78-6.52(m,2H),4.37-4.09(m,2H),3.72(d,J＝19.6Hz,6H),3.29-3.01(m,4H),2.64-2.44(m,2H),1.57(qd,J＝7.6,15.0Hz,2H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz，氯仿-d,HCl盐)δ＝162.59,160.12,151.39,151.06,132.72,131.57,131.49,131.03,125.05,125.02,122.23,117.80,117.66,115.80,115.59,113.72,112.86,56.22,55.80,45.83,43.22,32.35,27.99,23.18,14.09。
实施例57：4-[2-(苄基氨基)乙基]-2,5-二甲氧基苄腈(59)的制备
步骤1：(4-氰基-2,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在N2气氛下在20℃搅拌下，将(4-溴-2,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,4.16mmol,1当量)和Zn(CN)2(342.3mg,2.91mmol,185uL,0.7当量)溶解在二氧杂环己烷(10mL)中并用XPhos Pd G3(529mg,625μmol,0.15当量)处理。然后将混合物温热至100℃并搅拌2h。结束后，将反应物浓缩并将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝100:1-5:1)纯化以产生作为黄色固体的(4-氰基-2,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(900mg,2.94mmol,71％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝6.97(s,1H),6.80(s,1H),4.62(br s,1H),3.89(s,3H),3.80(s,3H),3.36(q,J＝6.4Hz,2H),2.85(br t,J＝6.8Hz,2H),1.43(s,9H)。
步骤2：4-(2-氨基乙基)-2,5-二甲氧基苄腈的制备
在20℃将(4-氰基-2,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.9g,2.94mmol,1当量)溶解在DCM(10mL)中并用TFA(3.08g,27mmol,2mL,9.2当量)处理并搅拌2h。结束后，将反应物小心地用饱和Na2CO3水溶液处理至碱性，并用DCM(5mL x3)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供作为黄色固体的4-(2-氨基乙基)-2,5-二甲氧基苄腈(410mg,2.0mmol,68％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.01-6.93(m,1H),6.81(s,1H),3.94-3.85(m,3H),3.83-3.74(m,3H),3.00-2.92(m,2H),2.87-2.76(m,2H),1.94(br s,2H)。
步骤3：4-[2-(苄基氨基)乙基]-2,5-二甲氧基苄腈(59)的制备
将4-(2-氨基乙基)-2,5-二甲氧基苄腈(410mg,2.0mmol,1当量)、苯甲醛(169mg,1.6mmol,161uL,0.8当量)和AcOH(12mg,199μmol,11.4uL,0.1当量)在DCE(10mL)中的溶液在20℃搅拌1h。然后加入NaBH(OAc)3(1.26g,5.96mmol,3当量)并将混合物在20℃搅拌12h。结束后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝8，并用DCM(10mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：KromasilC18(250x50mm x 10μm)；流动相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％:30％-60％,10min)纯化以提供作为白色固体的4-[2-(苄基氨基)乙基]-2,5-二甲氧基苄腈(95mg,321μmol,16％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.29(d,J＝4.4Hz,4H),7.25(s,1H),7.21(td,J＝4.0,8.4Hz,1H),7.08(s,1H),7.10-7.07(m,1H),3.83-3.82(m,1H),3.83(s,2H),3.75(s,3H),3.70(s,2H),2.82-2.74(m,2H),2.73-2.65(m,2H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 155.66,151.47,141.46,137.39,128.52,128.38,126.93,114.92,114.90,97.82,56.85,56.61,53.17,48.63,31.33。
实施例58：4-(2-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基甲基)氨基)丙基)-2,5-二甲 氧基苄腈(60)的制备
步骤1：(1-(4-氰基-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将Zn(CN)2(308mg,2.62mmol,166.2uL,0.7当量)和(1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g,3.74mmol,1当量)在二氧杂环己烷(10mL)中的混合物用XPhos Pd G3(475mg,562μmol,0.15当量)处理。将混合物搅拌并温热至100℃保持12h。结束后，将反应物浓缩并将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝100:1-5:1)纯化以提供作为黄色固体的(1-(4-氰基-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(850mg,2.65mmol,70.93％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.96(s,1H),6.85-6.74(m,1H),4.55(s,1H),4.23-4.00(m,1H),3.88(s,3H),3.84-3.75(m,3H),2.86-2.73(m,2H),1.50-1.33(m,9H),1.17-1.08(m,3H)。
步骤2：4-(2-氨基丙基)-2,5-二甲氧基苄腈的制备
在20℃向(1-(4-氰基-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(850mg,2.65mmol,1当量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中加入TFA(3.08g,27mmol,2mL,10当量)，并将混合物在20℃搅拌3h。结束后，将反应物小心地用饱和Na2CO3水溶液(1.5g Na2CO3)处理，并用DCM(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生作为黄色油的4-(2-氨基丙基)-2,5-二甲氧基苄腈(410mg,1.86mmol,70％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.26(d,J＝4.4Hz,1H),6.99(d,J＝3.2Hz,1H),4.26-4.08(m,2H),3.91-3.88(m,4H),3.83-3.77(m,3H),3.40-3.29(m,1H),1.74(s,2H),1.20-1.16(m,1H),1.19-1.15(m,3H)。
步骤3：4-(2-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基甲基)氨基)丙基)-2,5-二甲氧 基苄腈(60)的制备
将4-(2-氨基丙基)-2,5-二甲氧基苄腈(230mg,1.04mmol,1当量)、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-甲醛(62.7mg,418μmol,48uL,0.4当量)和AcOH(6.3mg,104μmol,6.0uL,0.1当量)在DCE(5mL)中的溶液在20℃搅拌1h。向该溶液中加入NaBH(OAc)3(664mg,3.13mmol,3当量)，并将混合物在20℃搅拌12h。结束后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝8，并用DCM(5mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(中性条件)纯化以提供作为白色固体的4-(2-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基甲基)氨基)丙基)-2,5-二甲氧基苄腈(50mg,141μmol,14％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.25(s,1H),7.02(s,1H),6.82-6.73(m,3H),5.93(d,J＝9.6Hz,2H),3.81(s,3H),3.70(s,3H),3.70-3.61(m,2H),2.91-2.74(m,2H),2.54(s,1H),1.82(s,1H),0.95(d,J＝6.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δppm 155.47,151.64,147.01,145.29,136.81,123.00,122.23,121.59,117.15,115.48,114.92,107.25,56.83,56.55,52.18,44.49,38.06,20.61。
实施例59：1-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)丙烷-2-胺(61)的 制备
步骤1：(1-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯的制备
在N2下向(1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(2g,4.90mmol,1当量)在甲苯(20mL)中的搅拌溶液中加入丙基硼酸(517mg,5.9mmol,1.2当量)、K3PO4(3.12g,14.7mmol,3当量)和Pd(dppf)Cl2(358mg,490μmol,0.1当量)。将混合物温热至110℃并搅拌12h。结束后，将混合物冷却，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1-1/1)纯化以提供作为白色固体的(1-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(1.3g,3.50mmol,71％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.37-7.28(m,5H),6.67(s,1H),6.62(s,1H),5.11(s,1H),5.05(s,2H),4.01-3.90(m,1H),3.79-3.73(m,6H),2.85-2.67(m,2H),2.60-2.53(m,2H),1.63-1.56(m,2H),1.18(d,J＝6.5Hz,3H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤2：1-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)丙烷-2-胺的制备
向(1-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(1.2g,3.23mmol,1当量)在THF(15mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(454mg,323μmol,10％纯度,0.1当量)。将混合物温热至50℃并在H2(15psi)下搅拌2h。结束后，将混合物过滤，并浓缩以提供作为白色固体的1-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)丙烷-2-胺(0.75g,3.16mmol,98％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.68(s,1H),6.69-6.67(m,1H),6.67-6.65(m,1H),3.78(d,J＝1.7Hz,4H),3.80-3.75(m,1H),3.24-3.15(m,1H),2.72(dd,J＝5.2,13.0Hz,1H),2.59-2.45(m,3H),1.61(m,2H),1.33(s,2H),1.12(d,J＝6.2Hz,3H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤3：1-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)丙烷-2-胺(61)的制备
将1-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)丙烷-2-胺(0.75g,3.16mmol,1当量)、2-甲氧基苯甲醛(387.2mg,2.84mmol,0.9当量)和AcOH(380mg,6.32mmol,362uL,2当量)在DCE(20mL)中的混合物在0℃搅拌1.5h。向其中加入NaBH(OAc)3(2.01g,9.48mmol,3当量)并将混合物在0℃搅拌1h。结束后，将混合物用饱和Na2CO3水溶液碱化至pH＝9，并用DCM(10mL x 2)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250x50mm x 10μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:30％-70％,10min)纯化以提供作为白色固体的1-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)丙烷-2-胺(400mg,1.02mmol,32％收率,HCl)。LCMS RT＝2.338min,MS计算值:357.49,[M+H]+＝358.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 9.50-9.32(m,1H),9.16-9.00(m,1H),7.56(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(t,J＝7.2Hz,1H),6.77(d,J＝4.0Hz,2H),4.16(t,J＝4.8Hz,2H),3.81(s,3H),3.70(d,J＝14.0Hz,5H),3.72(d,J＝10.8Hz,1H),3.33(d,J＝4.4Hz,1H),3.17(dd,J＝4.4,13.0Hz,1H),2.73(dd,J＝10.0,12.8Hz,1H),2.50-2.46(m,2H),1.53(m,2H),1.18(d,J＝6.4Hz,3H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 157.51,150.82,150.78,131.48,130.60,129.60,122.46,120.31,119.91,113.85,113.16,110.98,55.86,55.81,55.52,53.27,42.43,33.09,31.72,22.73,15.55,13.89。
实施例60：1-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)丁烷-2-胺(63i)的制备
步骤1：2,5-二甲氧基-4-丙基苯甲醛的制备
向4-溴-2,5-二甲氧基苯甲醛(5g,20.4mmol,1当量)和丙基硼酸(2.33g,26.5mmol,1.3当量)在甲苯(50mL)中的溶液中加入K3PO4(12.99g,61.21mmol,3当量)和Pd(dppf)Cl2(746.43mg,1.02mmol,0.05当量)。将混合物温热至110℃并搅拌12h。结束后，将混合物过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/0至4/1)纯化以提供作为黄色油的2,5-二甲氧基-4-丙基苯甲醛(3.65g,17.5mmol,86％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.88(s,1H),7.74(s,1H),7.27(s,1H),4.37(s,3H),4.30(s,3H),3.14-3.07(m,2H),2.10(m,2H),1.45(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤2：1,4-二甲氧基-2-[(E)-2-硝基丁-1-烯-1-基]-5-丙基苯的制备
将2,5-二甲氧基-4-丙基苯甲醛(3.65g,17.5mmol,1当量)、1-硝基丙烷(35.93g,403mmol,36mL,23当量)和NH4OAc(2.70g,35mmol,2当量)的溶液温热至115℃并搅拌2h。结束后，除去溶剂。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/0至4/1)纯化以提供作为黄色油的1,4-二甲氧基-2-[(E)-2-硝基丁-1-烯-1-基]-5-丙基苯(2.0g,7.16mmol,41％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.26(s,1H),6.80(s,1H),6.76(s,1H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),2.87(q,J＝7.3Hz,2H),2.66-2.58(m,2H),1.69-1.58(m,2H),1.30(t,J＝7.3Hz,3H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤3：1-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)丁烷-2-胺(63i)的制备
将1,4-二甲氧基-2-[(E)-2-硝基丁-1-烯-1-基]-5-丙基苯(2g,7.16mmol,1当量)在THF(30mL)中的溶液冷却至0℃并用LiAlH4(1.09g,28.6mmol,4当量)处理。将混合物温热至85℃并搅拌6h。结束后，将混合物冷却至0℃然后搅拌并用H2O(1.09mL)逐滴处理。逐滴加入30％NaOH水溶液(1.09mL)并继续搅拌直到形成光滑的分散体。将混合物过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 100x25mm x 3μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:20％-40％,8min)纯化以提供作为白色固体的1-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)丁烷-2-胺(1.08g,3.63mmol,51％收率,97％纯度,HCl)。LCMS RT＝2.107min,MS计算值:251.36,[M+H]+＝252.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d,HCl盐)δppm 8.46-8.19(m,3H),6.73(s,1H),6.68(s,1H),3.80(s,3H),3.79(s,3H),3.55-3.43(m,1H),3.08-2.95(m,2H),2.60-2.50(m,2H),1.88-1.68(m,2H),1.63-1.57(m,2H),1.10(t,J＝7.4Hz,3H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz，氯仿-d,HCl盐)δppm 151.06,150.89,130.86,121.49,114.09,112.77,76.89,55.94,55.68,53.80,33.96,32.05,25.14,22.85,13.80,9.88。
实施例61：1-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)丁烷-2-胺(63)的 制备
步骤1：1-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)丁烷-2-胺(63)的制备
将1-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)丁烷-2-胺(1g,3.98mmol,1当量)、2-甲氧基苯甲醛(379mg,2.8mmol,0.7当量)和AcOH(24mg,398μmol,23uL,0.1当量)在DCE(20mL)中的溶液在20℃搅拌2.5h。然后加入NaBH(OAc)3(2.11g,9.95mmol,2.5当量)并将混合物在20℃搅拌10h。结束后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝9，并用DCM(10mL x 2)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenexluna C18(250x70mm,15μm)；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:19％-49％,20min)纯化以提供作为白色固体的1-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)-N-(2-甲氧基苄基)丁烷-2-胺(500mg,1.47mmol,37％收率,100％纯度,HCl)。LCMS RT＝2.405min,MS计算值:371.51,[M+H]+＝372.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d,HCl盐)δppm 10.57-10.31(m,1H),7.51-7.38(m,1H),7.37-7.31(m,1H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),6.95(t,J＝7.2Hz,1H),6.83(s,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(s,1H),4.33(d,J＝13.6Hz,1H),4.08-3.96(m,1H),3.79(s,3H),3.53(s,3H),3.50(s,3H),3.13-3.05(m,1H),3.02-2.94(m,2H),2.62-2.47(m,2H),2.04-1.88(m,2H),1.58(m,2H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H),1.00-0.94(m,3H)；13C NMR(101MHz，氯仿-d,HCl盐)δppm157.28,151.52,150.91,131.75,131.21,131.06,121.32,121.14,118.30,114.47,112.84,110.23,57.49,56.21,55.53,55.18,45.40,32.73,32.40,23.21,23.18,14.12,10.09。
实施例62：4-(2-((2-羟基苄基)氨基)丙基)-2,5-二甲氧基苄腈(64)的制备
步骤1：(4-氰基-2,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(4-溴-2,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(2g,5.55mmol,1当量)、Zn(CN)2(456mg,3.89mmol,247uL,0.7当量)和XPhos Pd G3(705mg,833μmol,0.15当量)在二氧杂环己烷(30mL)中的溶液温热至100℃并搅拌1h。结束后，将混合物过滤，并浓缩。将残余物在硅胶色谱(PE:EA＝10:1-3:1)上纯化以提供作为白色固体的(4-氰基-2,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g,5.22mmol,94％收率)。
步骤2：4-(2-氨基乙基)-2,5-二甲氧基苄腈的制备
将(4-氰基-2,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(1g,3.26mmol,1当量)和TFA(4.62g,40.5mmol,3mL,12.4当量)在DCM(10mL)中的溶液在20℃搅拌2h。结束后，除去溶剂。将残余物用DCM(10mL)溶解并用饱和Na2CO3水溶液碱化至pH＝9。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以提供作为黄色油的4-(2-氨基乙基)-2,5-二甲氧基苄腈(580mg,2.81mmol,86％收率)。
步骤3：4-(2-((2-羟基苄基)氨基)丙基)-2,5-二甲氧基苄腈(64)的制备
将4-(2-氨基乙基)-2,5-二甲氧基苄腈(570mg,2.76mmol,1当量)、2-羟基苯甲醛(270.01mg,2.21mmol,234.79uL,0.8当量)和AcOH(105mg,1.75mmol,0.1mL)在DCE(8mL)中的溶液在15℃搅拌2h。然后加入NaBH(OAc)3(1.17g,5.53mmol,2当量)并将混合物在15℃搅拌12h。结束后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝9，并用DCM(5mL x 2)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Kromasil C18(250x50mm x 10μm)；流动相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％:30％-60％,10min)纯化以提供作为灰白色固体的4-(2-((2-羟基苄基)氨基)丙基)-2,5-二甲氧基苄腈(217mg,615.3μmol,22％收率,98.9％纯度)。LCMS RT＝1.879min,MS计算值:312.36,[M+H]+＝313.1；1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.19-7.15(m,1H),6.99-6.97(m,2H),6.83-6.76(m,3H),4.00(s,2H),3.89(s,3H),3.79(s,3H),2.95-2.87(m,4H)；13C NMR(101MHz，氯仿-d)δppm157.74,155.65,151.44,136.65,129.07,128.35,124.57,118.90,117.16,115.78,114.99,114.94,97.99,56.83,56.62,50.72,48.07,30.73。
实施例63：2-(4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基-2-甲基苯基)乙胺(67)的制备
步骤1：(4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将2-(4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯基)乙胺(3g,11.1mmol,1当量)、(Boc)2O(4.86g,22.3mmol,5.12mL,2当量)和TEA(3.38g,33.4mmol,4.65mL,3当量)在DCM(30mL)中的搅拌溶液脱气并用N2净化3次，然后在N2气氛下温热至60℃保持1h。结束后，将反应混合物浓缩。将粗产物通过柱色谱(SiO2,PE:EA＝100:1-30:1)纯化以提供作为黄色油的(4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g,3.52mmol,32％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.40(s,2H),4.61(s,1H),3.88(s,6H),3.39(s,2H),2.78(t,J＝7.6Hz,4H),1.37-1.53(m,13H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：(2-溴-4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向(4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(800mg,2.16mmol,1当量)在ACN(8mL)中的搅拌溶液中加入NBS(424mg,2.38mmol,1.1当量)。将混合物在20℃搅拌1h。结束后，将反应混合物通过在20℃加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)进行淬灭。将混合物用EA(4mL x 3)萃取并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生残余物。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)纯化以产生(2-溴-4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(800mg,1.78mmol,82％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm6.59(s,1H),4.64(s,1H),3.88(d,J＝3.6,6H),3.40(m,2H),2.964(t,J＝7.6Hz,2H),2.86(t,J＝7.6Hz,2H),1.37-1.53(m,13H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：(4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基-2-甲基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(2-溴-4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(700mg,1.56mmol,1当量)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(1.18g,4.68mmol,1.31mL,50％纯度,3当量)、Pd(PPh3)4(180.39mg,156.11μmol,0.1当量)和K2CO3(647mg,4.7mmol,3当量)在二氧杂环己烷(10mL)中的混合物脱气并然后温热至110℃并在N2下搅拌3h。结束后，将反应混合物倒入H2O(20mL)中。将混合物用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生残余物。将粗制物质通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20:1-5:1)纯化以提供(4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基-2-甲基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(480mg,1.25mmol,80％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.50(s,1H),4.48-4.70(m,1H),3.86(s,3H),3.80(s,3H),3.33(t,J＝4.0Hz,2H),2.83-2.89(m,2H),2.81(t,J＝7.2Hz,2H),2.21(s,3H),1.49-1.56(m,1H),1.47-1.57(m,2H),1.42-1.47(m,11H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4：2-(4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基-2-甲基苯基)乙胺(67)的制备
向(4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基-2-甲基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(480mg,1.25mmol,1当量)在DCM(4mL)中的溶液中加入TFA(2.19g,19.22mmol,1.42mL,15当量)。将混合物在15℃搅拌4h。结束后，将混合物浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenexluna C18 80x40mm x 3μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:27％-32％,7min)纯化以产生作为白色固体的2-(4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基-2-甲基苯基)乙胺(300mg,1.06mmol,85％收率,HCl)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 8.43(s,3H),6.60(s,1H),3.88(s,3H),3.79(s,3H),3.13-3.21(m,4H),2.08-2.19(t,J＝7.6Hz,2H),2.24(s,3H),1.34-1.42(m,4H),0.833(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 160.74,158.72,135.69,122.72,116.31,108.64,60.69,56.37,39.88,34.01,32.18,31.88,21.97,13.73,12.01。
实施例64：2-(2-溴-4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯基)乙胺(67i)的制备
步骤1：2-(2-溴-4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯基)乙胺(67i)的制备
向(2-溴-4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,223μmol,1当量)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(2.00g,17.5mmol,1.30mL,79当量)。将混合物在15℃搅拌4h。结束后，将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18100x25mm x 3μm；流动相:[水(0.05％HCl)-ACN]；B％:25％-55％,8min)纯化以产生作为白色固体的2-(2-溴-4-(丁基硫基)-3,5-二甲氧基苯基)乙胺(38mg,109.1μmol,49％收率,HCl)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 8.12(s,3H),6.91(s,1H),3.85(s,3H),3.76(s,3H),3.04(s,4H),2.08-2.19(t,J＝6.8Hz,2H),1.34-1.41(m,4H),0.833(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 159.57,157.84,137.91,116.72,110.38,110.00,60.31,56.30,38.06,33.80,32.94,31.28,21.12,13.44。
实施例65：1-(2,5-二甲氧基-3-甲基-4-戊基苯基)丙烷-2-胺(68)的制备
步骤1：2-羟基-5-甲氧基-4-戊基苯甲醛的制备
将2,5-二甲氧基-4-戊基苯甲醛(4g,16.9mmol,1当量)在MeCN(50mL)中的混合物逐滴加入含有AlCl3(2.28g,17.1mmol,1.01当量)的MeCN溶液(50mL)中。将得到的混合物搅拌并温热至45℃。然后加入NaI(3.81g,25.39mmol,1.5当量)并将混合物在80℃剧烈搅拌2h。结束后，将反应物浓缩以产生残余物。将残余物溶解在30mL的EtOAc中并用30mL饱和酒石酸二钠水溶液在剧烈搅拌下处理直到形成两个不同层(～1h)。将水相用EtOAc(30mL x2)萃取。将合并的有机层首先用饱和Na2S2O3水溶液(3mL x 2)洗涤，然后用盐水(10mL)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生作为黄色固体的2-羟基-5-甲氧基-4-戊基苯甲醛(3.70g,16.7mmol,98％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝10.78(s,1H),9.84-9.79(m,1H),6.95-6.87(m,1H),6.85-6.75(m,1H),3.90-3.79(m,3H),2.71-2.56(m,2H),1.64-1.52(m,2H),1.39-1.28(m,5H),0.94-0.85(m,3H)。
步骤2：3-溴-2-羟基-5-甲氧基-4-戊基苯甲醛的制备
将2-羟基-5-甲氧基-4-戊基苯甲醛(4.1g,18.5mmol,1当量)和无水AcONa(2.27g,27.7mmol,1.5当量)在AcOH(20mL)中的溶液在20℃搅拌。在所有固体完全溶解以后，将Br2(3.10g,19.4mmol,999uL,1.05当量)溶解在AcOH(10mL)中的溶液逐滴加入(～30min)在20℃的苯酚溶液中，并将混合物搅拌2h。结束后，将反应物在H2O(10mL)中稀释，并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生作为黄色固体的3-溴-2-羟基-5-甲氧基-4-戊基苯甲醛(4.8g,16mmol,86％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝11.41(s,1H),9.79(s,1H),6.99-6.88(m,1H),3.91-3.79(m,3H),2.98-2.81(m,2H),1.58-1.47(m,2H),1.45-1.32(m,4H),0.97-0.87(m,3H)。
步骤3：3-溴-2,5-二甲氧基-4-戊基苯甲醛的制备
向在N2气氛下在20℃搅拌的3-溴-2-羟基-5-甲氧基-4-戊基苯甲醛(4.7g,15.61mmol,1当量)在DCM(100mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(1.04g,26.06mmol,1.67当量在35mL H2O中)。剧烈搅拌以后，加入Me2SO4(3.94g,31.21mmol,2.96mL,2当量)和甲基(三辛基)氯化铵(315.35mg,780.28μmol,358.36uL,0.05当量)。将混合物在20℃搅拌4h。结束后，通过将0.8g NaOH片加入剧烈搅拌的溶液中破坏多余的Me2SO4。继续在20℃搅拌10h。将各层分离，并将水层用DCM(2x20mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝100:1-5:1)纯化以产生3-溴-2,5-二甲氧基-4-戊基苯甲醛。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝10.38-10.27(m,1H),7.23(s,1H),3.96-3.90(m,3H),3.86(s,3H),2.91-2.82(m,2H),1.57-1.46(m,2H),1.41-1.32(m,4H),0.99-0.83(m,4H)。
步骤4：2,5-二甲氧基-3-甲基-4-戊基苯甲醛的制备
在N2下向3-溴-2,5-二甲氧基-4-戊基苯甲醛(3.9g,12.37mmol,1当量)在二氧杂环己烷(20mL)中的搅拌溶液中加入2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(9.32g,37.1mmol,10.4mL,50％纯度,3当量)。在20℃加入K2CO3(5.13g,37.1mmol,3当量)和Pd(PPh3)4(1.43g,1.24mmol,0.1当量)，并将反应物温热至110℃保持3h。结束后，将反应物在H2O(10mL)中稀释，并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝100:1-50:1)纯化以产生作为橙色固体的2,5-二甲氧基-3-甲基-4-戊基苯甲醛(1.4g,5.59mmol,45％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝10.51-10.40(m,1H),7.27(s,1H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),2.85-2.75(m,2H),2.45-2.34(m,3H),1.64-1.54(m,2H),1.53-1.43(m,4H),1.10-0.97(m,3H)。
步骤5：1,4-二甲氧基-3-甲基-5-[(E)-2-硝基丙-1-烯-1-基]-2-戊基苯的制备
向2,5-二甲氧基-3-甲基-4-戊基苯甲醛(1.4g,5.59mmol,1当量)在硝基乙烷(21g,280mmol,20mL,50当量)中的搅拌溶液中加入NH4OAc(862mg,11.2mmol,2当量)。将混合物温热至115℃并搅拌1.5h。结束后，将反应混合物浓缩以产生残余物，将其通过柱色谱纯化以产生作为黄色固体的1,4-二甲氧基-3-甲基-5-[(E)-2-硝基丙-1-烯-1-基]-2-戊基苯(1.58g,5.14mmol,92％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝8.26(s,1H),6.65(s,1H),3.83-3.78(m,3H),3.70-3.61(m,3H),2.70-2.61(m,2H),2.44(d,J＝0.8Hz,3H),2.31-2.24(m,3H),1.51-1.42(m,2H),1.42-1.34(m,4H),0.96-0.88(m,3H)。
步骤6：1-(2,5-二甲氧基-3-甲基-4-戊基-苯基)丙烷-2-胺(68)的制备
将1,4-二甲氧基-3-甲基-5-[(E)-2-硝基丙-1-烯-1-基]-2-戊基-苯(500mg,1.63mmol,1当量)在THF(7mL)中的混合物冷却至0℃。将LiAlH4(247mg,6.5mmol,4当量)分成几份加入。将混合物温热至60℃并搅拌2h。结束后，将混合物冷却至0℃。向反应混合物中逐滴加入水(0.25mL)并将它搅拌5min。然后加入(0.25mL)30％NaOH水溶液。将混合物搅拌成光滑的分散体并过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex lunaC18(250x70mm,15μm)；流动相:[水(0.05％HCl)-ACN]；B％:25％-55％,20min)纯化以产生作为灰白色固体的1-(2,5-二甲氧基-3-甲基-4-戊基苯基)丙烷-2-胺(185mg,662μmol,41％收率,HCl)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δ＝8.22(br s,3H),6.66(s,1H),3.77-3.68(m,3H),3.63-3.56(m,3H),2.98(dd,J＝5.2,13.3Hz,1H),2.70(dd,J＝9.2,13.3Hz,1H),2.56-2.53(m,1H),2.53(br s,1H),2.55-2.51(m,1H),2.15(s,3H),1.36(br d,J＝8.8Hz,2H),1.33-1.27(m,4H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H),0.90-0.83(m,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δ＝153.63,150.94,130.21,129.60,127.26,110.82,60.96,56.15,47.74,35.41,32.02,28.92,26.47,22.41,18.30,14.36,12.48。
实施例66：1-(2-甲氧基-4-丙基苯基)丙烷-2-胺(69)的制备
步骤1：2-甲氧基-4-丙基苯甲醛的制备
在N2下将4-溴-2-甲氧基苯甲醛(7g,32.55mmol,1当量)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液用K3PO4(13.82g,65.1mmol,1当量)、丙基硼酸(4.29g,49mmol,1.5当量)和Pd(dppf)Cl2(2.38g,3.26mmol,0.1当量)处理。将混合物搅拌并温热至110℃保持12h。结束后，将混合物过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝100:1-10:1)纯化以提供作为无色油的2-甲氧基-4-丙基苯甲醛(3g,16.83mmol,52％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.40(s,1H),7.74-7.72(d,J＝8Hz,1H),6.99-6.97(d,J＝8Hz,1H),6.75(s,1H),3.91(s,3H),2.62-2.74(m,2H),1.71-1.61(m,2H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：2-甲氧基-1-[(E)-2-硝基丙-1-烯-1-基]-4-丙基苯的制备
将2-甲氧基-4-丙基苯甲醛(1.4g,7.86mmol,1当量)和NH4OAc(606mg,7.86mmol,1当量)在硝基乙烷(10mL)中的混合物搅拌并温热至100℃保持1h。结束后，将溶剂除去并将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝50:1-0:1)纯化以提供作为黄色油的2-甲氧基-1-[(E)-2-硝基丙-1-烯-1-基]-4-丙基苯(1g,4.25mmol,54％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.30(s,1H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),6.88-6.80(m,1H),6.80-6.73(m,1H),3.88(s,3H),2.68-2.58(m,2H),2.41(d,J＝1.0Hz,3H),1.74-1.63(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：1-(2-甲氧基-4-丙基苯基)丙烷-2-胺(69)的制备
在0℃历时10min向2-甲氧基-1-[(E)-2-硝基丙-1-烯-1-基]-4-丙基苯(1g,4.25mmol,1当量)在THF(10mL)中的溶液中逐份加入LiAlH4(645mg,17.0mmol,4当量)。将得到的混合物温热至70℃并搅拌5h。结束后，将搅拌的混合物冷却至0℃并用H2O(0.65mL)逐滴处理。然后逐滴加入30％NaOH水溶液(0.65mL)。形成光滑的分散体以后，将混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 100x25mm x 3μm；流动相:[水(0.05％HCl)-ACN]；B％:5％-35％,8min)纯化以提供作为白色固体的1-(2-甲氧基-4-丙基苯基)丙烷-2-胺(292mg,1.20mmol,28％收率,100％纯度,HCl)。LCMS RT＝0.649min,MS计算值:207.3,[M+H]+＝208.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d,HCl盐)δppm 8.35(brs,3H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.74-6.62(m,2H),3.82(s,3H),3.68(s,1H),3.15(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),2.86(dd,J＝8.2,13.2Hz,1H),2.60-2.49(m,2H),1.69-1.55(m,2H),1.36(d,J＝6.4Hz,3H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz，氯仿-d,HCl盐)δppm 157.35,143.54,131.21,121.38,120.50,110.72,55.19,48.25,38.12,36.19,24.50,18.41,13.89。
实施例67：2-(2-甲氧基-4-丙基苯基)乙胺(70)的制备
步骤1：2-甲氧基-1-[(E)-2-硝基乙烯基]-4-丙基苯的制备
将2-甲氧基-4-丙基苯甲醛(1.4g,7.86mmol,1当量)在硝基甲烷(11.3g,185mmol,10mL,24当量)中的溶液用NH4OAc(1.21g,15.71mmol,2当量)处理，并将混合物在110℃搅拌1h。结束后，除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝20:1-5:1)纯化以提供作为黄色固体的2-甲氧基-1-[(E)-2-硝基乙烯基]-4-丙基苯(1g,4.52mmol,58％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.13(d,J＝4Hz,1H),7.85(d,J＝13.6Hz,1H),7.35(d,J＝3.6Hz,1H),6.95(d,J＝3.6Hz,1H),6.85(s,1H),3.95(s,3H),2.63-2.68(m,2H),1.72-1.63(m,2H),0.99-0.95(m,3H)。
步骤2：2-(2-甲氧基-4-丙基苯基)乙胺(70)的制备
在0℃历时10min向2-甲氧基-1-[(E)-2-硝基乙烯基]-4-丙基苯(600mg,2.71mmol,1当量)在THF(15mL)中的溶液中逐份加入LiAlH4(411.7mg,10.9mmol,4当量)。将得到的混合物温热至70℃并搅拌5h。结束后，将混合物冷却至0℃。向搅拌的混合物中逐滴加入H2O(0.4mL)。然后逐滴加入30％NaOH水溶液(0.4mL)。搅拌成光滑的分散体以后，将混合物过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250x50mm x 10μm；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:10％-40％,10min)纯化以提供作为白色固体的2-(2-甲氧基-4-丙基苯基)乙胺(170mg,740μmol,27％收率,HCl)。LCMS RT＝1.845min,MS计算值:194.1,[M+H]+＝195.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 8.28(br s,3H),7.10(brd,J＝7.3Hz,1H),6.76-6.61(m,2H),3.82(s,3H),3.23(br s,2H),3.05(br s,2H),2.62-2.47(m,2H),1.71-1.55(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 157.40,143.64,130.60,121.75,120.67,110.83,55.27,39.86,38.13,29.09,24.49,13.85。
实施例68：1-(4-(乙基硫基)-2-甲氧基苯基)丙烷-2-胺(71)的制备
步骤1：4-(乙基硫基)-2-甲氧基苯甲醛的制备
将4-溴-2-甲氧基苯甲醛(3g,13.95mmol,1当量)、乙硫醇(2.6g,41.9mmol,3当量)、Pd2(dba)3(1.3g,1.39mmol,0.1当量)、dppf(771mg,1.39mmol,0.1当量)和DIEA(5.4g,41.85mmol,3当量)在甲苯(30mL)中的混合物在N2下搅拌并温热至110℃保持3h。结束后，将混合物过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1-5/1)纯化以提供作为黄色固体的4-(乙基硫基)-2-甲氧基苯甲醛(1.5g,7.64mmol,55％收率)。
步骤2：(E)-乙基(3-甲氧基-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯基)硫烷的制备
向4-(乙基硫基)-2-甲氧基苯甲醛(1.3g,6.62mmol,1当量)在硝基乙烷(10mL)中的溶液中加入NH4OAc(1.02g,13.25mmol,2当量)。将混合物温热至110℃并搅拌1h。结束后，将反应混合物浓缩以产生残余物。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1-5/1)纯化以产生作为黄色固体的(E)-乙基(3-甲氧基-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯基)硫烷(0.8g,3.16mmol,48％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.18(s,1H),7.19-7015(m,1H),6.84-6.82(m,1H),6.76(s,1H),3.80(s,3H),2.97-2.90(m,2H),2.32(s,3H),0.94-0.89(m,3H)。
步骤3：1-(4-(乙基硫基)-2-甲氧基苯基)丙烷-2-胺(71)的制备
将(E)-乙基(3-甲氧基-4-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯基)硫烷(0.8g,3.16mmol,1当量)在THF(20mL)中的搅拌溶液冷却至0℃，然后在0℃逐份加入LiAlH4(719mg,19mmol,6当量)。将混合物温热至70℃并搅拌6h。结束后，将混合物冷却至0℃。将搅拌的混合物用H2O(1mL)逐滴处理。然后逐滴加入30％NaOH水溶液(1mL)。将混合物搅拌成光滑的分散体然后过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250x70mm,15μm)；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:10％-40％,20min)纯化以提供作为白色固体的1-(4-(乙基硫基)-2-甲氧基苯基)丙烷-2-胺(350mg,1.31mmol,42％收率,98％纯度,HCl)。LCMS RT＝1.881min,MS计算值:225.35,[M+H]+＝226.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d,HCl盐)δppm 8.37(br s,3H),7.28-7.11(m,1H),6.87-6.85(m,2H),3.86(s,3H),3.69(m,1H),3.15-3.11(m,1H),2.98-2.96(m,2H),2.94-2.88(m,1H),1.39(t,J＝9.2,6.8Hz,3H),1.34(t,J＝7.6,7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz，氯仿-d,HCl盐)δppm 157.62,137.19,131.75,121.99,120.87,111.50,55.44,48.14,36.17,27.78,18.45,14.38。
实施例69：1-(2-甲氧基-4-戊基苯基)丙烷-2-胺(72)的制备
步骤1：2-甲氧基-4-戊基苯甲醛的制备
在N2下向4-溴-2-甲氧基苯甲醛(5g,23.3mmol,1当量)在甲苯(50mL)中的溶液中加入戊基硼酸(4.04g,34.9mmol,1.5当量)、K3PO4(9.87g,46.5mmol,2当量)和Pd(dppf)Cl2(1.70g,2.33mmol,0.1当量)。将混合物搅拌并温热至110℃保持12h。结束后，将混合物过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1-10/1)纯化以提供作为黄色油的2-甲氧基-4-戊基苯甲醛(3.8g,18.42mmol,79％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm10.41(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(s,1H),3.93(s,3H),2.68-2.62(m,2H),1.69-1.61(m,2H),1.38-1.31(m,4H),0.94-0.89(m,3H)。
步骤2：2-甲氧基-1-[(E)-2-硝基丙-1-烯-1-基]-4-戊基苯的制备
向2-甲氧基-4-戊基苯甲醛(3.8g,18.42mmol,1当量)在硝基乙烷(42g,560mmol,40mL,30.4当量)中的溶液中加入NH4OAc(2.84g,36.84mmol,2当量)。将混合物搅拌并温热至100℃保持1h。结束后，将混合物浓缩，并将残余物用H2O(40mL)稀释，并用EtOAc(30mL x2)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1-10/1)纯化以提供作为黄色油的2-甲氧基-1-[(E)-2-硝基丙-1-烯-1-基]-4-戊基苯(3.8g,14.43mmol,78％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.31(s,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),6.77(s,1H),3.89(s,3H),2.67-2.62(m,2H),2.41(d,J＝1.2Hz,3H),1.69-1.61(m,2H),1.39-1.32(m,4H),0.94-0.89(m,3H)。
步骤3：1-(2-甲氧基-4-戊基苯基)丙烷-2-胺(72)的制备
将2-甲氧基-1-[(E)-2-硝基丙-1-烯-1-基]-4-戊基-苯(1.5g,5.70mmol,1当量)在THF(15mL)中的溶液冷却至0℃。然后逐份加入LiAlH4(865mg,23mmol,4当量)。将搅拌的混合物温热至70℃并搅拌5h。结束后，将混合物冷却至0℃。将搅拌的混合物用H2O(0.9mL)逐滴处理，然后用30％NaOH水溶液(0.9mL)逐滴处理。将混合物在0℃搅拌10min，然后将固体过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250x70mm,15μm)；流动相:[水(0.05％HCl)-ACN]；B％:15％-45％,25min)纯化以提供作为白色固体的1-(2-甲氧基-4-戊基苯基)丙烷-2-胺(401mg,1.48mmol,26％收率,HCl)。LCMS RT＝2.181min,MS计算值:235.37,[M+H]+＝236.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 8.28(br s,3H),7.02(d,J＝7.6Hz,1H),6.79(s,1H),6.69(d,J＝7.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.34(td,J＝6.0,8.7Hz,1H),2.96(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),2.65(dd,J＝9.6,12.8Hz,1H),2.56-2.50(m,2H),1.55(quin,J＝7.2Hz,2H),1.34-1.20(m,4H),1.08(d,J＝6.4Hz,3H),0.84(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 157.15,142.75,130.62,121.81,120.11,110.93,55.24,46.73,35.24,34.64,31.00,30.62,21.97,17.62,13.92。
实施例70：1-(4-(6-氟己基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(73)的制备
步骤1：(1-(4-(6-氟己基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯的制备
将(1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(400mg,980umol,1当量，4批)、1-溴-6-氟己烷(717mg,3.92mmol,4当量)、二[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(1+)4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶六氟磷酸盐(11mg,9.8umol,0.01当量)、NiCl2.乙二醇二甲醚(1.08mg,4.90umol,0.005当量)、Na2CO3(207.68mg,1.96mmol,2当量)、dtbbpy(1.31mg,4.90umol,0.005当量)和TTMSS(244mg,980umol,302uL,1当量)在DME(4mL)中的混合物脱气并用Ar净化3次。然后将混合物在Ar气氛下在15℃搅拌12h并暴露于34W蓝色LED光。结束后，将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250x70mm,15um)；流动相:[水(0.05％HCl)-ACN]；B％:60％-85％,30min)纯化以提供作为白色固体的(1-(4-(6-氟己基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(667mg,1.54mmol,39％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.38-7.27(m,5H),6.62(s,2H),5.08-5.02(m,2H),4.51(t,J＝6.0Hz,1H),4.39(t,J＝6.0Hz,1H),4.01-3.90(m,1H),3.84-3.69(m,5H),2.86-2.74(m,1H),2.74-2.65(m,1H),2.62-2.53(m,2H),1.79-1.57(m,4H),1.50-1.37(m,4H),1.23-1.13(m,3H)。
步骤2：1-(4-(6-氟己基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(73)的制备
向(1-(4-(6-氟己基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(667mg,1.54mmol,1当量)在MeOH(30mL)和NH3.H2O(3mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(1g,7.1mmol,5.4当量)。将混合物在H2(15psi)下在15℃搅拌1h。结束后，将反应混合物过滤，并将滤液浓缩以提供作为白色固体的1-(4-(6-氟己基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(430mg,1.44mmol,94％收率)。LCMS RT＝2.140min,MS计算值:297.21[M+H]+＝298.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.79-6.67(m,2H),4.47(t,J＝6.0Hz,1H),4.35(t,J＝6.0Hz,1H),3.69(d,J＝3.2Hz,6H),3.02-2.98,(m,1H),2.69-2.51(m,2H),2.48-2.39(m,2H),1.65-1.31,(m,8H),0.99-0.89(m,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δppm 151.45,150.99,128.87,126.44,114.36,113.34,85.07,83.47,56.28,47.44,41.01,30.36,30.16,30.09,30.00,29.02,25.03,24.98,23.95。
实施例71：1-(2,5-二甲氧基-4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)丙烷-2-胺(74)的制备
步骤1：(1-(2,5-二甲氧基-4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯 的制备
将(1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(350mg,857umol,1当量，3批)、5-溴-1,1,1-三氟戊烷(703mg,3.43mmol,4当量)、NiCl2.乙二醇二甲醚(942ug,4.29umol,0.005当量)、Na2CO3(182mg,1.71mmol,2当量)、dtbbpy(1.15mg,4.29umol,0.005当量)、TTMSS(213mg,857umol,1当量)和二[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(1+)4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶六氟磷酸盐(9.62mg,8.57umol,0.01当量)在DME(3mL)中的混合物脱气并用Ar净化3次。然后将混合物在Ar气氛下在15℃搅拌12h并暴露于34W蓝色LED。结束后，将反应混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250x70mm,15um,[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:50％-80％,20min)纯化以提供作为灰白色固体的(1-(2,5-二甲氧基-4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(500mg,964umol,38％收率,94.5％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.39-7.27(m,5H),6.68-6.59(m,2H),5.13-4.98(m,3H),4.03-3.87(m,1H),3.81-3.68(m,6H),2.85-2.74(m,1H),2.73-2.66(m,1H),2.63-2.55(m,2H),2.23-2.02(m,2H),1.72-1.53(m,5H),1.18(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤2：1-(2,5-二甲氧基-4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)丙烷-2-胺(74)的制备
向(1-(2,5-二甲氧基-4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(500mg,1.11mmol,1当量)在MeOH(30mL)和NH3.H2O(3mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(1.25g,8.90mmol,8.1当量)。将混合物在H2(15psi)下在20℃搅拌1h。结束后，将反应混合物过滤，并将滤液浓缩以提供作为白色固体的1-(2,5-二甲氧基-4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)丙烷-2-胺(371mg,1.10umol,99％收率,95.5％纯度)。LCMS RT＝2.165min,MS计算值:319.18[M+H]+＝320.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.74(s,1H),6.71(s,1H),3.69(d,J＝4.8Hz,6H),2.98(q,J＝6.4Hz,1H),2.57-2.51(m,2H),2.47-2.41(m,2H),2.35-2.15(m,2H),1.63-1.53(m,2H),1.52-1.42(m,2H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ＝151.47,151.00,128.19,126.75,114.37,113.46,56.29,56.25,47.42,32.55,29.50,28.99,24.04,21.63。
实施例72：1-(4-((5-氟戊基)硫基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-胺(75)的制备
步骤1：硫代乙酸S-(5-氟戊基)酯的制备
在20℃在N2下向1-溴-5-氟戊烷(10g,59.2mmol,1当量)在DMF(100mL)中的混合物中一次性加入硫代乙酸钾(10.13g,89mmol,1.5当量)。将混合物在20℃搅拌4h。结束后，将反应混合物通过在20℃加入H2O(25mL)进行淬灭，并然后将产物用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x 10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生作为无色油的硫代乙酸S-(5-氟戊基)酯(9g,55mmol,93％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝4.50(t,J＝6.0Hz,1H),4.39(t,J＝6.0Hz,1H),2.89(t,J＝7.2Hz,2H),2.34(s,3H),1.81-1.58(m,4H),1.54-1.44(m,2H)。
步骤2：(1-(4-((5-氟戊基)硫基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯 的制备
在20℃在N2下向(1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(330mg,781umol,1当量，3批)、硫代乙酸S-(5-氟戊基)酯(578mg,3.52mmol,4.5当量)、DPPF(43.3mg,78umol,0.1当量)和K3PO4(166mg,781umol,1当量)在甲苯(2mL)和丙酮(1mL)中的混合物中一次性加入Pd(dba)2(44.93mg,78.14umol,0.1当量)。将混合物温热至115℃并搅拌12h。结束后，将反应混合物冷却，然后通过在20℃加入NH4Cl水溶液(10mL)进行淬灭，并然后用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250x70mm,15um)；[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:50％-80％,20min)纯化以提供作为灰白色固体的(1-(4-((5-氟戊基)硫基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(700mg,1.40mmol,60％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.28(m,5H),6.82(s,1H),6.71-6.61(m,1H),5.04(s,2H),4.90-4.78(m,1H),4.49(t,J＝6.0Hz,1H),4.38(t,J＝6.0Hz,1H),3.90-3.82(m,1H),3.82-3.68(m,6H),2.97-2.86(m,2H),2.81-2.72(m,2H),1.81-1.64(m,4H),1.63-1.55(m,3H),1.50-1.39(m,1H),1.00-0.90(m,3H)。
步骤3：1-(4-((5-氟戊基)硫基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-胺(75)的制备
在0℃在N2下向(1-(4-((5-氟戊基)硫基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(600mg,1.29mmol,1当量)在MeCN(10mL)中的混合物中一次性加入TMSI(777mg,3.88mmol,3当量)。将混合物在20℃搅拌12h。结束后，将反应混合物通过在20℃加入饱和NaHCO3水溶液(5ml)进行淬灭。将混合物用EtOAc(3x5mL)萃取并将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250x70mm,15um)；[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:17％-43％,7min)纯化以提供作为黄色固体的1-(4-((5-氟戊基)硫基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-胺(157mg,429.04umol,33.15％收率,HCl)。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250x70mm,15um)；[水(NH4HCO3)-ACN]；B％:25％-60％,8min)进一步纯化以提供作为灰白色固体的1-(4-((5-氟戊基)硫基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-胺(90mg,273umol,21％收率)。LCMS RT＝2.114min,MS计算值:329.47[M+H]+＝330.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝6.85(s,1H),6.70(s,1H),4.50(t,J＝6.0Hz,1H),4.41-4.32(m,1H),3.85(s,3H),3.79(s,3H),3.03-2.93(m,1H),2.93-2.86(m,2H),2.81(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),2.47(dd,J＝8.8,13.2Hz,1H),1.79-1.66(m,4H),1.60-1.49(m,3H),1.46-1.30(m,1H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz，氯仿-d)δ＝151.93,151.84,127.43,122.06,114.23,114.00,84.71,83.07,56.47,56.15,52.96,38.58,32.74,30.37,30.09,29.90,28.76,24.54,24.48,10.62。
实施例73：1-(2,5-二甲氧基-4-((5,5,5-三氟戊基)硫基)苯基)丁烷-2-胺(76)的 制备
步骤1：硫代乙酸S-(5,5,5-三氟戊基)酯的制备
在20℃在N2下向硫代乙酸钾(836mg,7.32mmol,1.5当量)在DMF(10mL)中的混合物中一次性加入5-溴-1,1,1-三氟戊烷(1g,4.88mmol,1当量)。将混合物在20℃搅拌12h。结束后，将反应混合物通过在20℃加入25mL的H2O进行淬灭。将它用EtOAc(3x 10mL)萃取并将合并的有机层用盐水(3x 10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生作为无色油的硫代乙酸S-(5,5,5-三氟戊基)酯(900mg,4.50mmol,92％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝2.89(t,J＝6.4Hz,2H),2.34(s,3H),2.10(td,J＝7.2,10.4Hz,2H),1.77-1.57(m,4H)。
步骤2：(1-(2,5-二甲氧基-4-((5,5,5-三氟戊基)硫基)苯基)丁烷-2-基)氨基甲 酸苄酯的制备
在20℃在N2下向(1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(422mg,999umol,1当量)、硫代乙酸S-(5,5,5-三氟戊基)酯(800mg,4.00mmol,4当量)、DPPF(55.4mg,99.9umol,0.1当量)和K3PO4(212mg,999umol,1当量)在甲苯(4mL)和丙酮(2mL)中的混合物中一次性加入Pd(dba)2(57.44mg,99.9umol,0.1当量)。将混合物在115℃搅拌12h。结束后，将反应混合物通过加入在20℃的10mL的NH4Cl水溶液进行淬灭，并然后用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250x70mm,15um)；[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:60％-90％,10min)纯化以提供作为灰白色固体的(1-(2,5-二甲氧基-4-((5,5,5-三氟戊基)硫基)苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(280mg,522umol,52％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.51-7.27(m,5H),6.84(s,1H),6.67(s,1H),5.04(s,2H),4.88-4.79(m,1H),3.78(br d,J＝9.2Hz,6H),2.89(br t,J＝6.4Hz,2H),2.76(br d,J＝6.8Hz,2H),2.17-1.98(m,2H),1.78-1.65(m,4H),1.64-1.53(m,4H),1.51-1.38(m,2H),1.26(s,4H),1.12(s,2H),1.03-0.91(m,3H)。
步骤3：1-(2,5-二甲氧基-4-((5,5,5-三氟戊基)硫基)苯基)丁烷-2-胺(76)的制 备
在0℃在N2下向(1-(2,5-二甲氧基-4-((5,5,5-三氟戊基)硫基)苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(230mg,460.38umol,1当量)在MeCN(20mL)中的混合物中一次性加入TMSI(276mg,1.38mmol,188uL,3当量)。将混合物在20℃搅拌12h。结束后，将反应混合物通过在20℃加入NaHCO3水溶液(5mL)进行淬灭，并然后过滤并浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250x70mm,15um)；[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:15％-40％,8min)纯化以提供作为黄色固体的1-(2,5-二甲氧基-4-((5,5,5-三氟戊基)硫基)苯基)丁烷-2-胺(105mg,261umol,57％收率,HCl)。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenexluna C18(250x50mm,15um)；[水(NH4HCO3)-ACN]；B％:30％-70％,8min)进一步纯化以提供作为灰白色固体的1-(2,5-二甲氧基-4-((5,5,5-三氟戊基)硫基)苯基)丁烷-2-胺(60mg,164.18umol,35.66％收率)。LCMS RT＝2.277min,MS计算值:365.46[M+H]+＝366.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝6.87(s,1H),6.71(s,1H),3.89(s,3H),3.75(s,3H),3.02-2.86(m,3H),2.81(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),2.45(dd,J＝8.4,13.2Hz,1H),2.09(td,J＝7.6,10.8Hz,2H),1.79-1.63(m,4H),1.53(m,1H),1.42-1.31(m,1H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)；13CNMR(101MHz，氯仿-d)δ＝152.25,151.81,128.22,121.17,114.72,114.28,56.46,56.15,52.91,38.83,33.52,33.24,32.67,30.61,28.24,21.13,21.10,10.67。
实施例74：1-(4-(6-氟己基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-胺(77)的制备
步骤1：(1-(4-(6-氟己基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯的制备
将(1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(400mg,947umol,1当量，3批)、1-溴-6-氟己烷(694mg,3.79mmol,4当量)、二[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(1+)4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶六氟磷酸盐(10.6mg,9.47umol,0.01当量)、NiCl2.乙二醇二甲醚(1.04mg,4.74umol,0.005当量)、Na2CO3(201mg,1.89mmol,2当量)、dtbbpy(1.3mg,4.74umol,0.005当量)和TTMSS(236mg,947umol,292.21uL,1当量)在DME(4mL)中的混合物脱气并用Ar净化3次。然后将混合物在Ar气氛下在15℃搅拌6h并暴露于34W蓝色LED。结束后，将反应混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250x70mm,15um)；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:55％-85％,20min)纯化以提供作为白色固体的(1-(4-(6-氟己基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(559mg,1.25mmol,44％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.35-7.23(m,4H),7.12-7.02(m,1H),6.75-6.65(m,2H),5.02-4.86(m,2H),4.51-4.42(m,1H),4.40-4.31(m,1H),3.76-3.61(m,6H),3.61-3.53(m,1H),2.75-2.64(m,1H),2.57-2.51(m,3H),1.68-1.10(m,10H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：1-(4-(6-氟己基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-胺(77)的制备
向(1-(4-(6-氟己基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(559mg,1.25mmol,1当量)在MeOH(30mL)和MeNH2.H2O(3mL)中的溶液中加入Pd(OH)2/C(1g,7.12mmol,8.8当量)。将混合物在H2(15psi)下在15℃搅拌1h。结束后，将反应混合物过滤并将滤液浓缩以提供作为白色固体的1-(4-(6-氟己基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-胺(361.6mg,1.16mmol,92.8％收率)。LCMS RT＝2.215min,MS计算值:311.23[M+H]+＝312.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.72(d,J＝3.6Hz,2H),4.50-4.45(m,1H),4.38-4.33(m,1H),3.71-3.67(m,6H),2.77-2.56(m,2H),2.49-2.45(m,2H),2.40-2.31(m,1H),1.70-1.45(m,4H),1.41-1.12(m,8H),0.91-0.81(m,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δppm 151.51,151.01,128.83,126.54,114.42,113.37,85.09,83.48,56.33,56.30,53.11,38.92,30.43,30.37,30.17,30.11,30.01,29.04,25.04,24.99,11.00。
实施例75：1-(2,5-二甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)丁烷-2-胺(78)的制备
步骤1：(1-(2,5-二甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯 的制备
将(1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(400mg,947umol,1当量，4批)、4-溴-1,1,1-三氟丁烷(724mg,3.79mmol,4当量)、二[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(1+)4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶六氟磷酸盐(10.6mg,9.47umol,0.01当量)、NiCl2.乙二醇二甲醚(1.04mg,4.74umol,0.005当量)、Na2CO3(201mg,1.89mmol,2当量)、dtbbpy(1.27mg,4.74umol,0.005当量)和TTMSS(236mg,947.2umol,292uL,1当量)在DME(4mL)中的混合物脱气并用Ar净化3次。然后将混合物在Ar气氛下在15℃搅拌6h并暴露于34W蓝色LED。结束后，将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250x70mm,15um)；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:55％-85％,20min)纯化以提供作为白色固体的(1-(2,5-二甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(776mg,1.71mmol,46％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.40-7.05(m,5H),6.72(s,2H),4.99-4.83(m,2H),3.74-3.62(m,5H),3.62-3.55(m,1H),2.53(s,4H),2.30-2.15(m,2H),1.79-1.65(m,2H),1.50-1.32(m,2H),0.89-0.78(m,3H)。
步骤2：1-(2,5-二甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)丁烷-2-胺(78)的制备
向(1-(2,5-二甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(776mg,1.71mmol,1当量)在MeOH(30mL)和MeNH2.H2O(3mL)中的溶液中加入Pd(OH)2/C(1g)。将混合物在H2(15psi)下在15℃搅拌1h。结束后，将反应混合物过滤，并将滤液浓缩以提供作为白色固体的1-(2,5-二甲氧基-4-(4,4,4-三氟丁基)苯基)丁烷-2-胺(501mg,1.56mmol,92％收率)。LCMS RT＝2.149min,MS计算值:319.18[M+H]+＝320.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.78-6.74(m,2H),3.74-3.68(m,6H),2.80-2.70(m,1H),2.65-2.55(m,3H),2.42-2.29(m,1H),2.29-2.16(m,2H),1.74-1.70(m,2H),1.41-1.28(m,1H),1.27-1.12(m,3H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δppm 151.56,151.01,127.30,127.15,114.52,113.44,56.33,56.29,53.08,38.95,32.90,32.63,30.47,29.03,22.50,11.00。
实施例76：1-(2,5-二甲氧基-4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)丁烷-2-胺(79)的制备
步骤1：(1-(2,5-二甲氧基-4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯 的制备
将5-溴-1,1,1-三氟戊烷(641mg,3.13mmol,4当量)、(1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(330mg,781umol,1当量，3批)、NiCl2.乙二醇二甲醚(859ug,3.91umol,0.005当量)、Na2CO3(166mg,1.56mmol,2当量)、dtbbpy(1.05mg,3.91umol,0.005当量)、TTMSS(194mg,781.41umol,241uL,1当量)和二[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(1+)4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶六氟磷酸盐(8.77mg,7.81umol,0.01当量)在DME(3mL)中的混合物脱气并用Ar净化3次。然后将混合物在Ar气氛下在15℃搅拌12h并暴露于34W蓝色LED。结束后，将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250x70mm,15um)；[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:50％-80％,20min)纯化以提供作为白色固体的(1-(2,5-二甲氧基-4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(500mg,973umol,42％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.52-7.27(m,5H),6.75-6.51(m,2H),5.04(s,2H),4.92(d,J＝8.4Hz,1H),3.80(d,J＝6.8Hz,1H),3.75(d,J＝13.2Hz,6H),2.76(d,J＝6.4Hz,2H),2.60(t,J＝7.0Hz,2H),2.21-2.02(m,2H),1.77-1.54(m,6H),1.51-1.39(m,1H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤2：1-(2,5-二甲氧基-4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)丁烷-2-胺(79)的制备
向(1-(2,5-二甲氧基-4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(400mg,856umol,1当量)在MeOH(30mL)和MeNH2.H2O(3mL)中的溶液中加入Pd(OH)2/C(1g,7.1mmol,8.3当量)。将混合物在H2(15psi)下在20℃搅拌1h。结束后，将反应混合物过滤并将滤液浓缩以提供作为灰白色固体的1-(2,5-二甲氧基-4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)丁烷-2-胺(230mg,690umol,81％收率)。LCMS RT＝2.237min,MS计算值:333.39[M+H]+＝334.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.74(d,J＝7.2Hz,2H),3.70(d,J＝5.4Hz,6H),2.74(dt,J＝2.4,5.2Hz,1H),2.63-2.52(m,3H),2.37(dd,J＝7.6,13.2Hz,1H),2.31-2.16(m,2H),1.63-1.53(m,2H),1.53-1.43(m,2H),1.41-1.28(m,1H),1.23-1.10(m,1H),0.91-0.77(m,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δppm 151.51,151.01,128.15,126.79,114.40,113.46,56.31,56.24,53.08,38.92,30.44,29.50,29.00,21.63,21.60,10.97。
实施例77：2-(4-((5-氟戊基)硫基)-3,5-二甲氧基苯基)乙胺(80)的制备
步骤1：4-((5-氟戊基)硫基)-3,5-二甲氧基苯甲醛的制备
向4-巯基-3,5-二甲氧基苯甲醛(1.47g,7.42mmol,1当量)溶解在KOH(1.58g,28.2mmol,3.8当量)于MeOH(20mL)中的溶液中的混合物中加入1-溴-5-氟戊烷(1.88g,11.1mmol,1.5当量)。将混合物在55℃搅拌16h。结束后，将反应混合物通过加入HCl水溶液(1M)至pH＝6–7进行淬灭。将混合物用H2O(10mL)稀释，并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至0/1)纯化以产生作为白色固体的4-((5-氟戊基)硫基)-3,5-二甲氧基苯甲醛(1.5g,5.24mmol,71％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ＝9.94(s,1H),7.08(s,2H),4.53-4.42(m,1H),4.35(t,J＝6.0Hz,1H),3.97(s,6H),2.96(t,J＝6.4Hz,2H),1.74-1.46(m,7H)。
步骤2：(E)-(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)(5-氟戊基)硫烷的制备
向4-((5-氟戊基)硫基)-3,5-二甲氧基苯甲醛(1.5g,5.24mmol,1当量)溶解在硝基甲烷(17.0g,278mmol,15mL,53当量)中的混合物中加入NH4OAc(808mg,10.5mmol,2当量)。将混合物在115℃搅拌20min。结束后，将残余物用H2O(10mL)处理。将水相用DCM(3x5mL)萃取。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)纯化以产生作为黄色固体的(E)-(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)(5-氟戊基)硫烷(670mg,2.03mmol,39％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.96(d,J＝13.6Hz,1H),7.60(d,J＝13.6Hz,1H),6.71(s,2H),4.47(t,J＝6.0Hz,1H),4.35(t,J＝6.0Hz,1H),3.94(s,6H),2.93(t,J＝6.8Hz,2H),1.75-1.50(m,6H)。
步骤3：2-(4-((5-氟戊基)硫基)-3,5-二甲氧基苯基)乙胺(80)的制备
将(E)-(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)(5-氟戊基)硫烷(620mg,1.88mmol,1当量)在THF(10mL)中的溶液冷却至0℃。向该搅拌的溶液中，逐份加入LiAlH4(572mg,15.1mmol,8当量)。将混合物在60℃搅拌5h。结束后，将混合物冷却至0℃并用水(0.6mL)逐滴处理并搅拌5min。然后逐滴加入0.6mL 30％NaOH水溶液。将混合物搅拌直到形成光滑的分散体，然后过滤并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex lunaC18(250x70mm,15um)；[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:5％-20％,8min)纯化以产生作为白色固体的2-(4-((5-氟戊基)硫基)-3,5-二甲氧基苯基)乙胺(274mg,754umol,40％收率,HCl)。LCMS(ESI+):m/z[M+H]+302.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d,HCl盐)δ＝8.74-7.94(m,3H),6.49(s,2H),4.45(t,J＝6.0Hz,1H),4.33(t,J＝6.0Hz,1H),3.88(s,6H),3.28(s,2H),3.09(s,2H),2.86-2.69(m,2H),1.75-1.56(m,2H),1.50(d,J＝3.2Hz,4H)；13CNMR(400MHz，氯仿-d,HCl盐)δ＝161.26,137.73,109.28,104.95,84.77,83.14,77.25,56.43,34.30,33.80,30.07,29.87,29.16,24.27,24.22。
实施例79：2-(3,5-二甲氧基-4-((4,4,4-三氟丁基)硫基)苯基)乙胺(81)的制备
步骤1：(E)-(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)(4,4,4-三氟丁基)硫烷的制 备
向3,5-二甲氧基-4-((4,4,4-三氟丁基)硫基)苯甲醛(1.5g,4.87mmol,1当量)在硝基甲烷(27.2g,445mmol,24mL,91当量)中的混合物中加入NH4OAc(750mg,9.73mmol,2当量)。将混合物在115℃搅拌2h。结束后，将混合物浓缩并将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10/1)纯化以产生作为黄色固体的(E)-(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)(4,4,4-三氟丁基)硫烷(1g,2.64mmol,54％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.96(d,J＝13.6Hz,1H),7.61(d,J＝13.6Hz,1H),6.72(s,2H),4.00-3.88(m,6H),2.94(t,J＝6.8Hz,2H),2.39-2.21(m,2H),1.77-1.63(m,2H)。
步骤2：2-(3,5-二甲氧基-4-((4,4,4-三氟丁基)硫基)苯基)乙胺(81)的制备
将(E)-(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)(4,4,4-三氟丁基)硫烷(900mg,2.56mmol,1当量)在THF(15mL)中的搅拌溶液冷却至0℃。然后逐份加入LiAlH4(583mg,15.4mmol,6当量)。将混合物温热至60℃并搅拌5h。结束后，将混合物冷却至0℃并在搅拌下用H2O(0.4mL)逐滴处理，随后用30％NaOH水溶液(0.4mL)处理。搅拌成光滑的分散体以后，将混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18250x50mm x 10um；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:10％-40％,10min)纯化以提供作为白色固体的2-(3,5-二甲氧基-4-((4,4,4-三氟丁基)硫基)苯基)乙胺(270mg,835umol,33％收率,HCl)。LCMS(ESI+):m/z[M+H]+324.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δ＝8.16(brs,3H),6.60(s,2H),3.81-3.79(m,6H),3.06(s,2H),2.91-2.87(m,1H),2.75-2.72(m,1H),2.39-2.34(m,2H),1.53-1.46(m,2H)；
13CNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝161.30,140.44,105.33,56.46,33.93,32.33,21.84,21.82。
实施例79：2-(3,5-二甲氧基-4-((5,5,5-三氟戊基)硫基)苯基)乙胺(82)的制备
步骤1：3,5-二甲氧基-4-((5,5,5-三氟戊基)硫基)苯甲醛的制备
向4-巯基-3,5-二甲氧基苯甲醛(736mg,3.71mmol,1当量)和KOH(3.40g,60.6mmol,16.3当量)在MeOH(20mL)中的混合物中加入5-溴-1,1,1-三氟戊烷(1.14g,5.57mmol,1.5当量)。将混合物在25℃搅拌16h。结束后，将反应混合物通过加入HCl水溶液(1M)至pH＝6-7进行淬灭。用H2O(10mL)稀释以后，将混合物用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。浓缩以后，将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至0/1)纯化以产生作为白色固体的3,5-二甲氧基-4-((5,5,5-三氟戊基)硫基)苯甲醛(840mg,2.61mmol,70.19％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ＝9.95(s,1H),7.08(s,2H),3.97(s,6H),2.96(t,J＝7.0Hz,2H),2.13-1.97(m,2H),1.76-1.64(m,2H),1.63-1.52(m,2H)。
步骤2：(E)-(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)(5,5,5-三氟戊基)硫烷的制 备
将3,5-二甲氧基-4-((5,5,5-三氟戊基)硫基)苯甲醛(840mg,2.61mmol,1当量)和NH4OAc(402mg,5.22mmol,2当量)溶解在CH3NO2(17g,278mmol,15mL)中的搅拌混合物用N2净化3次，然后温热并在N2气氛下在115℃搅拌15min。结束后，将反应混合物过滤并浓缩以产生残余物。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化以提供作为黄色固体的(E)-(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)(5,5,5-三氟戊基)硫烷(730mg,2.00mmol,77％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.51-1.62(m,11H),1.63-1.75(m,2H),2.00-2.12(m,2H),2.92(t,J＝7.03Hz,2H),3.94(s,6H),6.72(s,2H),7.60(d,J＝13.57Hz,1H),7.97(d,J＝13.57Hz,1H)。
步骤3：2-(3,5-二甲氧基-4-((5,5,5-三氟戊基)硫基)苯基)乙胺(82)的制备
将LiAlH4(155.82mg,4.11mmol,6当量)在THF(50mL)中的溶液温热至60℃。然后逐滴加入(E)-(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯基)(5,5,5-三氟戊基)硫烷(250mg,684umol,1当量)在THF(4ml)中的溶液。将混合物在N2气氛下在60℃搅拌1h。结束后，将混合物冷却至0℃并在搅拌下用H2O(2mL)逐滴淬灭。然后在搅拌下逐滴加入30％NaOH水溶液(2mL)直到形成光滑的分散体。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250x50mm x 10um；流动相:[水(HCl)-ACN]；B％:15％-45％,10min)纯化以产生作为白色固体的2-(3,5-二甲氧基-4-((5,5,5-三氟戊基)硫基)苯基)乙胺(200mg,593umol,43％收率,HCl)。1HNMR(400MHz，氯仿-d,HCl盐)δppm1.36-1.47(m,2H),1.51-1.64(m,2H),2.10-2.25(m,2H),2.71(t,J＝6.91Hz,2H),2.85-2.93(m,2H),3.06(s,2H),3.76-3.83(m,6H),6.59(s,2H),8.15(br s,3H)；13CNMR(400MHz，氯仿-d,HCl盐)δppm 20.67,20.70,28.22,32.49,33.03,33.91,56.45,105.38,107.72,126.79,129.54,139.93,160.98,161.10。
实施例80：1-(4-((4-氟丁基)硫基)-3,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-胺(83)的制备
步骤1：(E)-(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基丁-1-烯-1-基)苯基)(4-氟丁基)硫烷的制 备
将4-((4-氟丁基)硫基)-3,5-二甲氧基苯甲醛(900mg,3.30mmol,1当量)和NH4OAc(510mg,6.61mmol,2当量)在1-硝基丙烷(8.98g,101mmol,9.00mL,30.5当量)中的搅拌混合物温热至115℃保持2h。结束后，将混合物冷却并浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至3/1)纯化以产生作为黄色固体的(E)-(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基丁-1-烯-1-基)苯基)(4-氟丁基)硫烷(600mg,1.75mmol,53％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.98(s,1H),6.61(s,2H),4.54-4.32(m,2H),3.96-3.87(m,6H),2.97-2.83(m,4H),1.91-1.74(m,2H),1.63(m,2H),1.35-1.27(m,3H)。
步骤2：1-(4-((4-氟丁基)硫基)-3,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-胺(83)的制备
将(E)-(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基丁-1-烯-1-基)苯基)(4-氟丁基)硫烷(500mg,1.46mmol,1当量)在THF(10mL)中的溶液冷却至0℃。向其中逐份加入LiAlH4(332mg,8.74mmol,6当量)。将混合物在60℃搅拌5h。结束后，将混合物冷却并在搅拌下用H2O(0.5mL)、随后用30％NaOH水溶液(0.5mL)逐滴淬灭。将分散体搅拌然后过滤并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250x50mm x 10um；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:10％-40％,10min)纯化以产生作为白色固体的1-(4-((4-氟丁基)硫基)-3,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-胺(160mg,507umol,35％收率,HCl)。LCMS(ESI+):m/z[M+H]+316.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δ＝8.14(br s,3H),6.62(s,2H),4.45(t,J＝6.1Hz,1H),4.33(t,J＝6.1Hz,1H),3.80(s,6H),2.95-2.87(m,1H),2.84-2.77(m,1H),2.73(t,J＝7.1Hz,2H),2.61-2.52(m,1H),1.79-1.64(m,2H),1.56(quin,J＝7.1Hz,2H),1.43(m,2H),0.94(t,J＝7.5Hz,3H)；13CNMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δ＝160.98,139.09,107.93,106.08,84.75,83.14,56.48,53.34,38.66,33.10,29.27,29.07,25.37,25.32,9.90。
实施例81：1-(3,5-二甲氧基-4-((4,4,4-三氟丁基)硫基)苯基)丁烷-2-胺(84)的 制备
步骤1：3,5-二甲氧基-4-((4,4,4-三氟丁基)硫基)苯甲醛的制备
将4-巯基-3,5-二甲氧基苯甲醛(3.7g,18.7mmol,1当量)和KOH(1.05g,18.7mmol,1当量)溶解在MeOH(15mL)中。向其中加入4-溴-1,1,1-三氟丁烷(5.35g,28.0mmol,1.5当量)。将混合物搅拌并温热至55℃保持5h。结束后，将反应混合物冷却并通过加入HCl水溶液(1M)至pH＝6-7进行淬灭。然后将混合物用H2O(10mL)稀释，并用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至5/1)纯化以产生作为黄色固体的3,5-二甲氧基-4-((4,4,4-三氟丁基)硫基)苯甲醛(4.7g,17.3mmol,93％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ＝9.92(s,1H),7.07(s,2H),4.00-3.90(m,6H),2.96(t,J＝6.9Hz,2H),2.36-2.16(m,2H),1.77-1.62(m,2H)。
步骤2：(E)-(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基丁-1-烯-1-基)苯基)(4,4,4-三氟丁基)硫 烷的制备
将3,5-二甲氧基-4-((4,4,4-三氟丁基)硫基)苯甲醛(1.5g,4.87mmol,1当量)在1-硝基丙烷(24g,269mmol,24mL,55.3当量)中的溶液用NH4OAc(750mg,9.7mmol,2当量)处理。将混合物温热并在115℃搅拌2h。结束后，将混合物浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10/1)纯化以产生作为黄色油的(E)-(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基丁-1-烯-1-基)苯基)(4,4,4-三氟丁基)硫烷(1g,2.64mmol,54％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.98(s,1H),6.61(s,2H),3.98-3.86(m,6H),2.97-2.84(m,4H),2.41-2.20(m,2H),1.77-1.63(m,2H),1.36-1.27(m,3H)。
步骤3：1-(3,5-二甲氧基-4-((4,4,4-三氟丁基)硫基)苯基)丁烷-2-胺(84)的制 备
将(E)-(2,6-二甲氧基-4-(2-硝基丁-1-烯-1-基)苯基)(4,4,4-三氟丁基)硫烷(900mg,2.37mmol,1当量)在THF(10mL)中的搅拌溶液冷却至0℃并用LiAlH4(540.15mg,14.2mmol,6当量)逐份处理。将混合物温热并在60℃搅拌5h。结束后，将混合物冷却，并然后用H2O(0.5mL)、随后用30％NaOH水溶液(0.5mL)逐滴淬灭。搅拌成光滑的分散体以后，将混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250x50mm x10um；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:10％-40％,10min)纯化以产生作为白色固体的1-(3,5-二甲氧基-4-((4,4,4-三氟丁基)硫基)苯基)丁烷-2-胺(280mg,797umol,34％收率,HCl)。LCMS(ESI+):m/z[M+H]+352.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δ＝8.00(br s,3H),6.62(s,2H),3.83-3.77(m,6H),3.35(s,1H),2.92-2.79(m,2H),2.78-2.72(m,2H),2.43-2.31(m,3H),1.59-1.47(m,4H),0.94(t,J＝7.5Hz,3H)；13CNMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δ＝161.23,139.58,106.84,106.00,56.47,53.31,32.26,31.43,25.36,21.83,21.81,9.86。
实施例82：1-(4-((5-氟戊基)硫基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(85)的制备
步骤1：(1-(4-((5-氟戊基)硫基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯 的制备
在20℃在N2下向(1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(400mg,980umol,1当量，2批)、硫代乙酸S-(5-氟戊基)酯(483mg,2.94mmol,3当量)、DPPF(54.3mg,98umol,0.1当量)和K3PO4(208mg,980umol,1当量)在甲苯(3mL)和丙酮(1.5mL)中的混合物中一次性加入Pd(dba)2(56.3mg,98umol,0.1当量)。将混合物搅拌并温热至115℃保持12h。结束后，将反应混合物冷却并通过在20℃加入NH4Cl水溶液(10mL)进行淬灭，并然后用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3x10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250x70mm,15um)；[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:50％-80％,20min)纯化以提供作为灰白色固体的(1-(4-((5-氟戊基)硫基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(700mg,1.43mmol,73％收率,99.6％纯度)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.44-7.28(m,5H),6.83(s,1H),6.65(s,1H),5.05(s,2H),4.99(s,1H),4.57-4.44(m,1H),4.44-4.33(m,1H),4.07-3.88(m,1H),3.88-3.62(m,6H),2.90(t,J＝7.2Hz,2H),2.84-2.66(m,2H),1.80-1.63(m,4H),1.62-1.56(m,2H),1.18(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤2：1-(4-((5-氟戊基)硫基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(85)的制备
在0℃在N2下向(1-(4-((5-氟戊基)硫基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酸苄酯(450mg,1.00mmol,1当量)在MeCN(5mL)中的搅拌溶液中一次性加入TMSI(601mg,3.00mmol,409uL,3当量)。将混合物在20℃搅拌12h。结束后，将反应混合物通过在20℃加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)进行淬灭，并将混合物过滤并浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250x70mm,15um)；[水(HCl)-ACN]；B％:20％-50％,10min)纯化以提供作为黄色固体的1-[4-(5-氟戊基硫烷基)-2,5-二甲氧基-苯基]丙烷-2-胺(270mg,760umol,76％收率,99％纯度,HCl)。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenexluna[水(NH4HCO3)-ACN]；B％:15％-45％,8min)进一步纯化以提供作为灰白色固体的1-(4-((5-氟戊基)硫基)-2,5-二甲氧基苯基)丙烷-2-胺(202mg,634umol,83％收率)。LCMS RT＝2.041min,MS计算值:315.45[M+H]+＝316.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝6.84(s,1H),6.68(s,1H),4.49(t,J＝6.0Hz,1H),4.37(t,J＝6.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.78(s,3H),3.20(d,J＝5.6Hz,1H),2.90(t,J＝7.2Hz,2H),2.72(dd,J＝5.2,12.9Hz,1H),2.52(dd,J＝8.0,13.2Hz,1H),1.79-1.63(m,4H),1.62-1.56(m,2H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz，氯仿-dδ＝151.91,151.81,127.42,124.83,122.10,114.25,113.98,84.69,83.05,56.47,56.12,47.18,41.02,32.74,30.09,29.89,28.76,24.53,24.48,23.60。
实施例83：2-(4-((5-氟戊基)硫基)-2,5-二甲氧基苯基)乙胺(86)的制备
步骤1：(4-((5-氟戊基)硫基)-2,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在20℃在N2下向硫代乙酸S-(5-氟戊基)酯(547.10mg,3.33mmol,4当量)、(4-溴-2,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,833umol,1当量，3批)、DPPF(46.2mg,83.3umol,0.1当量)和K3PO4(177mg,833umol,1当量)在甲苯(3mL)和丙酮(1.5mL)中的混合物中一次性加入Pd(dba)2(47.9mg,83.2umol,0.1当量)。将混合物在115℃搅拌12h。结束后，将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex lunaC18(250x70mm,15um)；[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:50％-80％,20min)纯化以提供作为白色固体的(4-((5-氟戊基)硫基)-2,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(800mg,1.83mmol,73％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝6.85(s,1H),6.68(s,1H),4.63(d,J＝2.8Hz,1H),4.50(t,J＝6.0Hz,1H),4.38(t,J＝6.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),3.34(d,J＝5.4Hz,2H),2.90(t,J＝7.2Hz,2H),2.79(t,J＝6.8Hz,2H),1.79-1.65(m,4H),1.62-1.57(m,2H),1.44(s,9H)。
步骤2：2-(4-((5-氟戊基)硫基)-2,5-二甲氧基苯基)乙胺(86)的制备
在0℃向(4-((5-氟戊基)硫基)-2,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(750mg,1.87mmol,1当量)在MeOH(15mL)中的溶液中加入HCl/MeOH(4M,5.36mL,11.5当量)。将混合物在20℃搅拌12h。结束后，将反应混合物浓缩以提供作为白色固体的2-(4-((5-氟戊基)硫基)-2,5-二甲氧基苯基)乙胺(690mg,1.84mmol,98％收率,HCl)。LCMS RT＝2.043min,MS计算值:301.42[M+H]+＝302.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δ＝8.09(br s,3H),6.85(s,1H),6.82(s,1H),4.48(t,J＝6.0Hz,1H),4.36(t,J＝6.0Hz,1H),3.77(d,J＝6.8Hz,6H),3.01-2.88(m,4H),2.87-2.79(m,2H),1.75-1.54(m,4H),1.53-1.42(m,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δ＝151.83,150.87,124.00,123.29,114.14,111.71,85.00,83.39,56.68,56.54,30.98,29.92,29.73,28.44,28.25,24.52,24.47。
实施例84：2-(4-(6-氟己基)-2,5-二甲氧基苯基)乙胺(87)的制备
步骤1：(4-(6-氟己基)-2,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(4-溴-2,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(354mg,983umol,1当量，2批)、1-溴-6-氟己烷(720mg,3.93mmol,4当量)、二[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(1+)4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶六氟磷酸盐(11mg,9.83umol,0.01当量)、NiCl2.乙二醇二甲醚(1.08mg,4.92umol,0.005当量)、Na2CO3(208mg,1.97mmol,2当量)、dtbbpy(1.32mg,4.92umol,0.005当量)和TTMSS(245mg,983umol,303uL,1当量)在DME(4mL)中的混合物脱气并用Ar净化3次。然后将混合物在Ar气氛下在15℃搅拌12h并暴露于34W蓝色LED。结束后，将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250x70mm,15um)；流动相:[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:55％-85％,20min)纯化以提供作为白色固体的(4-(6-氟己基)-2,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(535mg,1.40mmol,71％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.68-6.61(m,2H),4.77-4.64(m,1H),4.51(t,J＝6.0Hz,1H),4.42-4.36(m,1H),3.78(d,J＝4.8Hz,6H),3.40-3.28(m,2H),2.78(t,J＝6.8Hz,2H),2.63-2.54(m,2H),1.78-1.52(m,6H),1.44(s,9H),1.43-1.39(m,2H)。
步骤2：2-(4-(6-氟己基)-2,5-二甲氧基苯基)乙胺(87)的制备
在0℃向(4-(6-氟己基)-2,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(530mg,1.39mmol,1当量)在MeOH(10mL)中的溶液中加入HCl/MeOH(4M,30.8mL)。将混合物在15℃搅拌2h。结束后，将反应混合物浓缩以提供作为白色固体的2-(4-(6-氟己基)-2,5-二甲氧基苯基)乙胺(409mg,1.28mmol,92％收率,HCl)。LCMS RT＝2.095min,MS计算值:283.19[M+H]+＝284.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 8.02-7.92(m,3H),6.79(d,J＝4.0Hz,2H),4.48(t,J＝6.0Hz,1H),4.39-4.33(m,1H),3.73(d,J＝3.2Hz,6H),2.99-2.90(m,2H),2.85-2.77(m,2H),2.55-2.51(m,2H),1.68-1.47(m,4H),1.41-1.26(m,4H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 151.32,151.27,130.11,123.29,113.84,113.53,85.09,83.48,56.36,39.23,30.37,30.18,30.03,29.02,28.47,25.04,24.99。
实施例85：2-(2,5-二甲氧基-4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)乙胺(88)的制备
步骤1：(2,5-二甲氧基-4-(5,5,5-三氟戊基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(4-溴-2,5-二甲氧基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(350mg,972umol,1当量，3批)、5-溴-1,1,1-三氟戊烷(797mg,3.89mmol,4当量)、NiCl2.乙二醇二甲醚(1.07mg,4.86umol,0.005当量)、Na2CO3(206mg,1.94mmol,2当量)、dtbbpy(1.30mg,4.86umol,0.005当量)、TTMSS(242mg,972umol,300uL,1当量)和二[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(1+)4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2吡啶基)吡啶六氟磷酸盐(10.9mg,9.72umol,0.01当量)在DME(4mL)中的混合物脱气并用Ar净化3次。然后将混合物在Ar气氛下在15℃搅拌12h并暴露于34W蓝色LED。结束后，将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18(250x70mm,15um)；[水(0.04％HCl)-ACN]；B％:50％-80％,20min)纯化以提供作为白色固体的(2,5-二甲氧基-4-(5,5,5-三氟戊基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(1g,2.22mmol,76％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝6.65-6.64(m,2H),4.71-4.65(m,1H),3.78(d,J＝4.0Hz,6H),3.34(d,J＝5.6Hz,2H),2.78(t,J＝6.8Hz,2H),2.61(t,J＝7.2Hz,2H),2.13-2.11(m,2H),1.67-1.60(m,4H),1.44(s,9H)。
步骤2：2-(2,5-二甲氧基-4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)乙胺(88)的制备
在0℃向(2,5-二甲氧基-4-(5,5,5-三氟戊基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(950mg,2.34mmol,1当量)在MeOH(30mL)中的溶液中加入HCl/MeOH(4M,10mL,17当量)。将混合物在20℃搅拌10h。结束后，将反应混合物浓缩以提供作为灰白色固体的2-(2,5-二甲氧基-4-(5,5,5-三氟戊基)苯基)乙胺(700mg,2.05mmol,87％收率,HCl)。LCMS RT＝2.124min,MS计算值:305.34[M+H]+＝306.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d,HCl盐)δ＝8.32(br s,3H),6.73(s,1H),6.66(s,1H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),3.30-3.17(m,2H),3.08-2.99(m,2H),2.60(t,J＝7.2Hz,2H),2.20-2.01(m,2H),1.67-1.60(m,4H)；13C NMR(101MHz，氯仿-d,HCl盐)δ＝151.31,151.22,130.21,122.34,113.82,112.90,56.08,55.89,39.82,33.43,29.86,29.59,29.14,21.67,21.64。
实施例86：1-(4-(5-氟戊基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-胺(89)的制备
步骤1:(1-(4-(5-氟戊基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯的制备
将(1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(100mg,237umol,1当量，6批)、1-溴-5-氟戊烷(320mg,1.89mmol,8当量)、Na2CO3(50mg,474umol,2当量)、NiCl2.乙二醇二甲醚(260ug,1.18umol,73uL,0.005当量)、TTMSS(59mg,237umol,73uL,1当量)、二[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(1+)4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶六氟磷酸盐(2.66mg,2.37umol,0.01当量)和dtbbpy(318ug,1.18umol,0.005当量)在DME(6mL)中的混合物脱气并用Ar净化3次。将混合物在Ar气氛下在25℃搅拌12h，同时暴露于34W蓝色LED。结束后，将反应混合物过滤。将滤液浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 100x30mm x 5um；流动相:[水(HCl)-ACN]；B％:60％-90％,10min)纯化以提供作为白色固体的(1-(4-(5-氟戊基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(200mg,458umol,32％收率,98.8％纯度)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.37-7.29(m,4H),6.64(d,J＝4.1Hz,2H),5.04(s,2H),4.94(d,J＝8.4Hz,1H),4.51(t,J＝6.2Hz,1H),4.39(t,J＝6.2Hz,1H),3.79(s,1H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),2.75(d,J＝6.4Hz,2H),2.64-2.55(m,2H),1.81-1.69(m,2H),1.64-1.57(m,4H),1.53-1.42(m,3H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤2：1-(4-(5-氟戊基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-胺(89)的制备
将(1-(4-(5-氟戊基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(200mg,464umol,1当量)和Pd/C(50mg,46umol,10％纯度,0.1当量)在MeOH(4mL)中的混合物在氢气球下在30℃搅拌30min。然后将MeNH2(0.8mL)加入反应混合物中。然后将混合物在25℃搅拌2h。结束后，将反应混合物过滤，并将滤液浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna 80x30mm x 3um；流动相:[水(HCl)-ACN]；B％:20％-50％,8min)纯化以提供作为白色固体的1-(4-(5-氟戊基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-胺(130mg,389.38umol,84.02％收率,100％纯度,HCl)。LCMS RT＝2.167min,MS计算值:297.41[M+H]+＝298.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d,HCl盐)δppm 8.40-8.32(m,3H),6.75(s,1H),6.63(s,1H),4.55-4.46(m,1H),4.44-4.33(m,1H),3.83(s,3H),3.76(s,3H),3.57-3.43(m,1H),3.13-3.04(m,1H),3.03-2.92(m,1H),2.64-2.53(m,2H),1.83-1.67(m,4H),1.65-1.56(m,2H),1.50-1.41(m,2H),1.13-1.04(m,3H)；13C NMR(101MHz，氯仿-d,HCl盐)δppm 151.354,151.236,130.750,122.151,114.410,112.928,85.009,83.377,56.221,55.937,53.965,34.309,30.389,30.203,29.678,25.319,25.121,10.105。
实施例87：1-(4-(2-乙氧基乙基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-胺(90)的制备
步骤1：(E)-(1-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸 苄酯的制备
将(1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(2g,4.74mmol,1当量)、(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.41g,7.10mmol,1.5当量)、Cs2CO3(6.17g,18.94mmol,2.37mL,4当量)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(386.75mg,473.58umol,0.1当量)在1,4-二氧杂环己烷(15mL)和H2O(5mL)中的混合物脱气并用N2净化3次，然后将混合物在N2气氛下在80℃搅拌2h。结束后，将混合物用H2O(20mL)稀释，并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩以产生残余物。将残余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)纯化以产生作为白色固体的(E)-(1-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(1.27g,3.07mmol,65％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.92-1.04(m,3H)1.23-1.31(m,1H)1.35(t,J＝7.00Hz,3H)1.42-1.66(m,4H)2.71-2.83(m,2H)3.69-3.82(m,8H)3.93(q,J＝7.00Hz,2H)4.83-4.96(m,1H)5.00-5.09(m,2H)6.02(d,J＝13.01Hz,1H)6.61-6.75(m,2H)7.08(d,J＝13.01Hz,1H)7.28-7.36(m,4H)。
步骤2：1-(4-(2-乙氧基乙基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-胺(90)的制备
在N2气氛下向(E)-(1-(4-(2-乙氧基乙烯基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(1g,2.42mmol,1当量)在MeOH(10mL)中的溶液中加入Pd/C(300mg,10％纯度)。将悬浮液脱气并用H2净化3次。将混合物在H2(15psi)下在20℃搅拌1h。结束后，将反应混合物过滤，用甲醇(3x20mL)洗涤，并在减压下浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 80x40mm x 3um；流动相:[水(HCl)-ACN]；B％:1％-30％,7min)纯化以产生作为白色固体得到的1-(4-(2-乙氧基乙基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-胺(322.60mg,1.01mmol,42％收率,HCl)。LCMS RT＝1.893min,MS计算值:281.20[M+H]+＝282.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 0.91(t,J＝7.52Hz,3H),1.07-1.13(m,3H),1.46-1.56(m,2H),2.72-2.85(m,4H),3.19-3.30(m,1H),3.43(q,J＝7.01Hz,2H),3.50(t,J＝7.34Hz,2H),3.73(d,J＝3.67Hz,6H),6.85(d,J＝6.36Hz,2H),8.03(br s,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6,HCl盐)δppm 151.488,151.416,126.472,123.323,114.592,114.187,69.874,65.592,56.420,56.316,52.650,40,683,33.101,30.616,25.243,15.638,9.926。
实施例88：1-(2,5-二甲氧基-4-(丙氧基甲基)苯基)丁烷-2-胺(91)的制备
步骤1：4-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)丁基)-2,5-二甲氧基苯甲酸甲酯的制备
向(1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(2g,4.74mmol,1当量)在MeOH(80mL)和DMF(20mL)中的溶液中加入TEA(1.44g,14.21mmol,1.98mL,3当量)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(580mg,710umol,0.15当量)。然后将混合物在CO(50Psi)下在80℃搅拌40h。结束后，将反应混合物过滤，然后将滤液用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以产生残余物。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝100:1-8:1)纯化以提供作为白色固体的4-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)丁基)-2,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(1.6g,3.69mmol,77％收率,92％纯度)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.31-7.21(m,5H),6.74(s,1H),4.97(s,2H),4.74(d,J＝8.8Hz,1H),3.85(s,3H),3.75(d,J＝5.0Hz,6H),2.76(d,J＝6.8Hz,2H),1.56-1.36(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤2：4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-2,5-二甲氧基苯甲酸甲酯的制备
向4-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)丁基)-2,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(1.3g,3.24mmol,1当量)在MeOH(13mL)和THF(5mL)中的溶液中加入Pd/C(323.82umol,0.1当量)。然后将混合物在H2(15psi)下在25℃搅拌1h。然后加入Boc2O(706.74mg,3.24mmol,743.93uL,1当量)并将混合物在25℃搅拌1h。结束后，将混合物过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝100:0-8:1)纯化以提供作为白色固体的4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-2,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(0.7g,1.91mmol,59％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.31(s,1H),6.83(s,1H),3.90(s,3H),3.88(s,3H),3.83(s,3H),3.81-3.68(m,1H),2.79(d,J＝5.9Hz,2H),1.58(s,3H),1.37(s,9H),0.96(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤3：(1-(4-(羟甲基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在N2气氛下在0℃向4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-2,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(700mg,1.9mmol,1当量)在THF(10mL)中的溶液中加入LiAlH4(145mg,3.81mmol,2当量)。将混合物搅拌并温热至20℃保持3h。结束后，将反应混合物通过逐滴加入乙酸乙酯(5ml)和MeOH(5ml)进行淬灭，并然后过滤并浓缩以产生残余物。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝100:0-8:1)纯化以提供作为白色固体的(1-(4-(羟甲基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,433umol,22％收率,98％纯度)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm6.83(s,1H),6.72(s,1H),4.66(s,2H),3.83(s,3H),3.81(s,3H),3.77-3.66(m,1H),2.76(d,J＝6.3Hz,2H),1.55(m,2H),1.38(s,11H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤4:(1-(2,5-二甲氧基-4-(丙氧基甲基)苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在N2下在20℃向(1-(4-(羟甲基)-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,442umol,1当量)在THF(3mL)中的溶液中加入NaH(40mg,663umol,40％纯度,1.5当量)和1-溴丙烷(82mg,663umol,60uL,1.5当量)。然后将混合物在58℃搅拌16h。结束后，将反应混合物通过小心地加入饱和的氯化铵溶液(5mL)进行淬灭。将混合物过滤并浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1,Rf＝0.2)纯化以提供作为白色固体的(1-(2,5-二甲氧基-4-(丙氧基甲基)苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,154umol,35％收率,98％纯度)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.95(s,1H),6.69(s,1H),4.69-4.58(m,1H),4.52(s,2H),3.81(s,3H),3.79(s,3H),3.48(t,J＝6.7Hz,2H),2.75(d,J＝6.4Hz,2H),1.72-1.62(m,2H),1.52(s,2H),1.38(s,10H),0.96(q,J＝7.3Hz,6H)。
步骤5：1-(2,5-二甲氧基-4-(丙氧基甲基)苯基)丁烷-2-胺(91)的制备
向(1-(2,5-二甲氧基-4-(丙氧基甲基)苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg,105umol,1当量)在EtOAc(0.5mL)中的溶液中加入HCl/EtOAc(4M,0.5mL,19.1当量)。将混合物在20℃搅拌3h。结束后，将混合物浓缩以产生残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 80x40mm x 3um；流动相:[水(HCl)-ACN]；B％:1％-35％,7min)纯化以提供作为白色固体的1-(2,5-二甲氧基-4-(丙氧基甲基)苯基)丁烷-2-胺(2.2mg,7.2umol,7％收率,91.8％纯度,HCl)。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18100x30mm x 10um；流动相:[水(NH4HCO3)-ACN]；B％:25％-55％,8min)进行第二次纯化以提供作为白色固体的1-(2,5-二甲氧基-4-(丙氧基甲基)苯基)丁烷-2-胺(0.67mg,2.38umol,31％收率,100％纯度)。LCMS RT＝2.039min,MS计算值:281.39[M+H]+＝282.1；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.01(s,1H),6.81(s,1H),4.52(s,2H),3.81(d,J＝2.9Hz,6H),3.50(t,J＝6.6Hz,2H),3.20-3.07(m,1H),2.90(dd,J＝5.8,13.1Hz,1H),2.73-2.60(m,1H),1.69-1.61(m,2H),1.61-1.44(m,2H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例89：1-(2,5-二甲氧基-4-(戊基硫基)苯基)丁烷-2-胺(94)的制备
步骤1：(1-(2,5-二甲氧基-4-(戊基硫基)苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯的制备
在N2气氛下向(1-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(2g,4.74mmol,1当量)和戊烷-1-硫醇(987mg,9.47mmol,2当量)在甲苯(14mL)中的溶液中加入DIEA(673mg,5.21mmol,907uL,1.1当量)、DPPF(525mg,947.2umol,0.2当量)和Pd2(dba)3(434mg,474umol,0.1当量)。将混合物在110℃搅拌2.5h。结束后，将反应混合物在乙酸乙酯(3x10mL)和水(10mL)之间分配。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE:EA＝100:1-50:1)纯化以提供作为白色固体的(1-(2,5-二甲氧基-4-(戊基硫基)苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(1.04g,2.20mmol,46％收率,94.2％纯度)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.38-7.28(m,5H),6.81(s,1H),6.65(s,1H),5.04(s,2H),4.85(d,J＝8.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.74(s,1H),2.88(t,J＝7.4Hz,2H),2.76(d,J＝6.8Hz,2H),1.70-1.59(m,4H),1.45-1.33(m,4H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H),0.92-0.88(m,3H)。
步骤2：1-(2,5-二甲氧基-4-(戊基硫基)苯基)丁烷-2-胺(94)的制备
将(1-(2,5-二甲氧基-4-(戊基硫基)苯基)丁烷-2-基)氨基甲酸苄酯(600mg,1.35mmol,1当量)和茴香硫醚(1.67g,13.46mmol,1.59mL,10当量)在TFA(6mL)中的溶液加热至50℃保持2h。结束后，将反应混合物浓缩以除去TFA，然后加入水(8mL)并将混合物用PE(2x10mL)萃取以除去茴香硫醚，将水相冻干以产生粗产物。将粗制物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 80x40mm x 3um；流动相:[水(HCl)-ACN]；B％:30％-50％,7min)纯化以提供作为白色固体的1-(2,5-二甲氧基-4-(戊基硫基)苯基)丁烷-2-胺(194mg,558umol,41％收率,100％纯度,HCl)。LCMS RT＝2.314min,MS计算值:311.48[M+H]+＝312.1；1H NMR(400MHz,CD3OD,HCl盐)δppm 6.94(s,1H),6.84(d,J＝4.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.84(s,3H),3.46-3.36(m,1H),3.04-2.95(m,1H),2.91(t,J＝7.3Hz,3H),1.75-1.60(m,4H),1.50-1.32(m,4H),1.07(t,J＝7.5Hz,3H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CD3OD,HCl盐)δppm 150.95 150.76,129.51,122.38,113.98,113.11,55.84,46.93,34.78,31.78,22.77,17.84,13.96。
实施例90:5-HT2A受体结合
在放射性配体结合实验中确定了公开的化合物在5-HT2A受体的酮色林结合位点处的结合亲和力，结果总结于表1中。公开的化合物表现出对5-HT2A受体的显著结合亲和力。
表1.公开的化合物的5-HT2A受体结合亲合力
方法：
5-HT2A受体放射性配体结合。使用改编自文献的方法并在表2中描述的条件下，由药明康德(香港)有限公司(WuXi AppTec(HongKong)Limited)在使用[3H]酮色林的放射性配体结合实验中确定了试验化合物对5-HT2A受体的亲和力。
表2. 5-HT2A受体放射性配体结合的测定条件
受体来源 HEK293稳定细胞系
媒介物 1.0％DMSO
温育时间 1h
温育温度 25℃
温育缓冲液 50mM Tris-HCl,pH 7.4
配体 1nM[3H]酮色林
非特异性的配体 1μM酮色林
实施例91：对5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C和5-HT1A受体的功能活性
在Ca2+通量测定中确定了公开的化合物对几种5-HT受体亚型(5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C和5-HT1A)的功能活性，结果总结于表3中。试验的所有化合物都对5-HT2A受体表现出高效激动剂活性，但该活性的效能根据具体化合物的不同而在～1000倍范围内变化。相反，公开的化合物都未对5-HT1A受体表现出低于5μM的EC50，证明该分子骨架相对于5-HT1A对5-HT2A的高选择性。相对于5-HT2B和5-HT2C受体对5-HT2A受体的选择性通常更温和，并且取决于所讨论的具体化合物，但做出了几个有趣的观察。在芳烃的位置4处的取代基(在式(I)中的R1)的性质对于控制对5-HT2受体亚型的选择性而言是重要的。例如，在由化合物23、4和5组成的亚系列中，随着烷基链从正戊基延伸至正庚基，相对于5-HT2B和5-HT2C对5-HT2A的选择性增加。相反，如在化合物2中所示，4-氟丁基基团在该位置处的设置显著改变选择性为有利于5-HT2C(例如，对比化合物23和2)。还发现在胺的α位的取代基(在式(I)中的R5)的性质是5-HT2受体亚型选择性的重要调节剂。例如，经常发现，与在此位置带有甲基或氢的其对应物相比，在该位置带有乙基的化合物对5-HT2A的选择性显著更高(例如，对比化合物7相对于(vs.)23、40相对于4、以及41相对于3)。此外，该取代基的立体化学也对5-HT2亚型选择性具有重大影响。例如，与4ent1相比，4ent2对5-HT2A的选择性比对5-HT2B的选择性高得多，因为4ent2缺乏对5-HT2B的几乎所有激动剂活性，而4ent1是一种强大且有效的激动剂。
表3.对5-HT受体亚型的功能活性
NT＝未试验；NS＝未测定EC50，因为没有可测量的激动剂信号
方法：
对5-HT2A、5-HT2B和5-HT1A受体的功能测定。在药明康德(香港)有限公司根据其标准方案使用FLIPR Ca2+通量测定确定对5-HT2A、5-HT2B和5-HT1A受体的激动剂活性。简而言之，将表达感兴趣的受体的稳定转染的细胞(对于5-HT2A和5-HT2B而言为HEK293；对于5-HT1A而言为CHO细胞)培养并铺板在384孔板中，并在37℃和5％CO2下温育过夜。新鲜制备250mM丙磺舒在1mL FLIPR测定缓冲液中的溶液。将其与荧光染料(Fluo-4 DirectTM)组合，使最终的测定浓度为2.5mM。将化合物按1:3.16稀释10个点，并使用ECHO与30μL测定缓冲液一起将750nL加入384孔化合物板中。然后将荧光染料与测定缓冲液一起加入测定板中，至最终体积为40μL。将细胞板在37℃和5％CO2下温育50分钟，并与化合物板一起放入FLIPRTetra中。然后将10μL参考物和化合物从化合物板转移到细胞板中并读取荧光信号。
对5-HT2C受体的功能测定。在Eurofins DiscoverX(Fremont,CA)根据其标准方案使用FLIPR Ca2+通量测定确定了对5-HT2C受体的激动剂活性。简而言之，使表达人5-HT2C受体的稳定转染的细胞生长并铺板于384孔板中并在37℃和5％CO2下温育过夜。在由1x染料、1x添加剂A和2.5mM丙磺舒(在HBSS/20mM Hepes中)组成的1x染料加载缓冲液中进行测定。新鲜制备丙磺舒。在试验前给细胞加载染料，并在37℃温育30-60分钟。加载染料后，将细胞从培养箱中取出，并添加10μL HBSS/20mM Hepes。在测定缓冲液中包含3x媒介物。将细胞在室温在暗处温育30分钟以平衡板温度。对样品储备物进行中间稀释，以在测定缓冲液中生成4x样品。在FLIPR Tetra(MDS)上测量化合物激动剂活性。监测钙动员2分钟，并将在HBSS/20mM Hepes中的10μL 4X样品加入细胞中，5秒加入测定中。
实施例92：对小鼠头部抽搐反应(HTR)的影响
试验了化合物在小鼠中诱导头部抽搐反应(HTR)的能力，结果总结于表4中。所选化合物的剂量应答曲线显示在图1中。众所周知，5-HT2A受体的激动剂会在啮齿动物中诱导该作用，并且该HTR的效能与在人中的致幻效能相关。试验的所有化合物均诱导HTR。但是，Emax值(以及在最有效剂量的HTR计数/20分钟)在20分钟的观察期内变化较大，从而提示，受试化合物具有可变程度的致幻作用。化合物22和DOI在此测定中均表现出高Emax，这与在人中报道的这两种化合物的强烈致幻作用一致。相比之下，化合物9和23在HTR中显示出减弱的Emax，这与在人中报道的这些化合物的降低的致幻作用一致。许多公开的化合物也表现出减弱的HTR Emax(例如，<～20HTR/20分钟)，提示减弱的致幻作用。
表4.在小鼠中在HTR测定中的活性
NC＝由于曲线拟合不良未计算；*具有最佳拟合剂量-应答曲线；斜体ED50值由于曲线拟合不良(由低Emax或不适当的剂量范围导致)而具有大的误差；灰色阴影行突出显示了具有Emax<20的化合物(如果Emax＝NC，则替代性地使用在最有效剂量的作用进行此确定)。
方法：
动物。在这些实验中使用8-10周龄的成年雄性C57BL/6小鼠(体重20-25g)。将动物圈养在受控温度和12-小时光照/黑暗周期(在07:00-19:00h之间开灯)下，随意获取食物和水。方案得到Eurofins Advinus机构动物护理和使用委员会(Eurofins AdvinusInstitutional Animal Care and Use Committee)批准。严格按照美国国立卫生研究院实验动物护理和使用指南(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals of theNational Institutes of Health)中的推荐进行该研究。做出所有努力以使痛苦最小化。
药物和药物施用。DOI、25D-NBOMe和2C-TFM购自Cayman Chemical。如上所述合成所有其它化合物。将所有药物溶解在盐水媒介物(或用1-2摩尔当量HCl酸化的盐水，以原位形成游离碱化合物的盐)中并以10mL/kg的体积皮下(SC)施用。对每种化合物施用5个剂量的药物(在0.316至100mg/kg的范围内，取决于化合物)，使用n＝6只动物/组。基于游离碱来计算剂量，但化合物22和23除外，它们是基于其HCl盐来计算。
程序。给小鼠皮下施用一个剂量的药物(或媒介物)，并立即放入一个小的开放区域进行行为观察。连续观察动物20分钟，并由不知道治疗条件的观察者对头部抽搐(HT)的次数进行计数。
统计分析。显示的数据点为平均值±平均值标准误差(SEM)。使用GraphPad Prism9进行分析。使用在Prism中的Gaussian 2020函数通过非线性回归拟合剂量-应答曲线。使用单向方差分析(ANOVA)进行组之间的对比，随后进行事后Tukey检验。小于0.05的P-值被认为是统计学上显著的。
实施例93：小鼠HTR的拮抗剂阻断
试验了选择性的5-HT2A受体拮抗剂MDL100907的阻断化合物23的HTR的能力，结果显示在图2中。使用MDL100907的预处理显著减少了在20分钟观察期内计数的HT的数目F(2,25)＝137.8,p<0.0001，从而提示，化合物23的HTR尽管与更致幻的化合物(例如化合物22)相比减弱，但仍然依赖于5-HT2A受体的活化。
方法：
动物。在这些实验中使用8-10周龄的成年雄性C57BL/6小鼠(体重20-25g)。将动物圈养在受控温度和12-小时光照/黑暗周期(在07:00-19:00h之间开灯)下，随意获取食物和水。方案得到Eurofins Advinus机构动物护理和使用委员会批准。严格按照美国国立卫生研究院实验动物护理和使用指南中的推荐进行该研究。做出所有努力以使痛苦最小化。
药物和药物施用。如上所述合成了化合物23。MDL100907购自Cayman Chemical。以10mL/kg的体积皮下施用所有药物。将化合物23溶解在由盐水组成的媒介物中，并将MDL100907溶解在由0.1％的在盐水中的DMSO组成的媒介物中(首先添加DMSO以溶解化合物，然后添加盐水)。以3.16mg/kg施用化合物23，并以0.1mg/kg施用MDL100907。基于HCl盐计算化合物23的剂量，并基于游离碱计算MDL100907的剂量。每种治疗的组大小为n＝10。
程序。首先给小鼠皮下施用MDL100907或媒介物。二十分钟后，皮下施用化合物23，并立即将动物放入一个小的开放区域中进行行为观察。连续观察动物20分钟，并由不知道治疗条件的观察者对HT的数目进行计数。
统计分析。显示的条为平均值±平均值标准误差(SEM)。使用GraphPad Prism 9进行分析。使用单向方差分析(ANOVA)进行组之间的对比，随后进行事后Tukey检验。小于0.05的P-值被认为是统计学上显著的。
实施例94：在小鼠中的离体结合
使用用选择性的放射性配体[3H]MDL100907对5-HT2A受体结合位点的离体标记，确定在外周施用后化合物22和23在小鼠脑中的5-HT2A受体占据。在两种化合物都产生最大HTR的剂量(3.16mg/kg)，化合物22和23在药物施用后15分钟分别显示出31％和42％的受体占据(图3)。这些发现提示，在HTR Emax值中观察到的这些化合物之间的差异不可用受体占据的差异来解释，因为在观察到不同HTR应答的同时，两种药物在5-HT2A受体处显示出非常相似的占据水平。因此，受体占据的差异可能不足以解释这两种化合物的致幻性能的差异。
方法：
动物。在这些实验中使用8周龄成年雄性C57BL/6小鼠(体重20-25g)。将动物圈养在受控温度和12-小时光照/黑暗周期(在07:00-19:00h之间开灯)下，随意获取食物和水。方案得到RenaSci机构动物护理和使用委员会批准。严格按照美国国立卫生研究院实验动物护理和使用指南中的推荐进行该研究。做出所有努力以使痛苦最小化。
药物和药物施用。如上所述合成了化合物。将所有药物溶解在盐水媒介物中并以10mL/kg的体积皮下施用。使用n＝5只动物/组，以3.16mg/kg(基于每种化合物的HCl盐来计算)施用化合物22和23。
程序。给小鼠皮下施用药物或媒介物，并在15分钟后，提取脑，在干冰上冷冻，并切成40μm冠状切片。然后将含有前额皮质的切片与[3H]MDL100907一起温育。通过使用(Biospace Lab)计数在切片中出现的β粒子的数目来收集数据。通过从平均总结合值中减去平均非特异性结合值来生成特异性结合的值。然后计算特异性结合占媒介物的百分比，并从100中减去以确定受体占据。
统计分析。显示的条为平均值±平均值标准误差(SEM)。使用GraphPad Prism 9进行分析。使用单向方差分析(ANOVA)进行组之间的对比，随后进行事后Tukey检验。小于0.05的P-值被认为是统计学上显著的。
实施例95:在大鼠中的强迫游泳试验
公开的化合物在具有23.5小时预治疗时间的在大鼠中的强迫游泳试验(FST)中诱导抗抑郁样作用(图4)。具体而言，相对于媒介物对照，所述化合物减少了不动时间，指示抗抑郁样作用。在单一化合物施用后23.5小时观察到这些对不动的作用，在此时间点大部分或全部药物已经被从体循环中清除。对于致幻性化合物22和非/较少致幻性化合物23均观察到抗抑郁样作用，从而提示，5-HT2A受体激动剂的致幻作用和治疗作用可能是可分离的。
方法：
动物。在实验中使用8-10周龄雄性Sprague Dawley大鼠。将动物以2只为一组在受控温度(22±3℃)和相对湿度(30-70％)条件下用12-小时光照/黑暗周期圈养，并随意获取食物和水。严格按照印度管理和监督动物实验委员会(CPCSEA)的要求进行这些研究。做出所有努力以使痛苦最小化。
药物和药物施用。如上所述合成了化合物。商业得到盐酸地昔帕明。皮下(SC)施用试验化合物、盐水媒介物和阳性对照地昔帕明，基于地昔帕明的游离碱和基于化合物22和23的HCl盐计算剂量。使用生理盐水作为媒介物。以5mL/kg的体积施用所有化合物。在训练游泳(游泳1)开始后0.5小时和在试验游泳(游泳2)前23.5小时施用试验化合物和媒介物。将地昔帕明施用3次，分别在试验游泳(游泳2)前23.5小时、5小时和1小时，每次剂量为20mg/kg。每次治疗的组大小为n＝10。
强迫游泳试验(FST)。将动物根据体重随机化，并确保组间差异最小并且不超过跨组平均体重的±20％。在实验程序开始之前，每天触摸大鼠约2分钟连续5天。在实验的第一天(即第0天)，在随机化后，在12:00至18:00h之间对所有动物如下进行训练游泳阶段(游泳1)：将大鼠放入含有23-25℃水(30厘米深)的单个玻璃圆筒(46厘米高x20厘米直径)中15分钟。在游泳1结束时，用纸巾擦干动物，将其放入加热的干燥笼中15分钟，并然后放回其居住笼中。然后如上所述对动物施用适当的药物或媒介物治疗。为清楚起见，在游泳2之前23.5小时的化合物施用时间是指在游泳1开始后0.5小时和在游泳1结束后0.25小时(即返回居住笼后立即)。在第1天(即在游泳1开始后24小时)，动物进行试验游泳(游泳2)持续5分钟的时段，但其它条件与游泳1相同。在所有游泳阶段期间，在每只动物之间更换水。
由对治疗组不知情的观察者进行行为评分。在游泳2期间连续观察动物，并记录从事以下行为所花费的总时间：不动、游泳和攀爬。当大鼠保持漂浮在水中而没有挣扎并且只进行使其头部保持在水面以上所必需的那些动作时，就判断其是不动的。当大鼠做出主动游泳动作超过仅将其头部保持在水面以上所需的程度(例如，在圆筒中移动)时，就判断其正在游泳。当大鼠用前爪在水中进出(通常指向壁)做出主动运动时，就判断其正在攀爬。
统计分析。显示的数据点代表平均值±平均值标准误差(SEM)。使用GraphPadPrism 9进行分析。使用单向方差分析(ANOVA)进行组间对比，然后与媒介物相比进行Dunnett检验。
实施例96:在小鼠中的埋珠行为
公开的化合物在C57BL/6小鼠的埋珠试验(MBT)中产生抗焦虑样作用(图5)。具体而言，与媒介物相比，致幻化合物22和非/较低致幻化合物23都减少了在30分钟期间埋藏的弹珠的数目，从而提示，5-HT2A受体激动剂的致幻作用和治疗作用可能是可分离的。
方法：
动物。在这些实验中使用8-10周龄的成年雄性C57BL/6小鼠(体重20-25g)。将动物圈养在受控温度和12-小时光照/黑暗周期(在07:00-19:00h之间开灯)下，随意获取食物和水。方案得到Eurofins Advinus机构动物护理和使用委员会批准。严格按照美国国立卫生研究院实验动物护理和使用指南中的推荐进行该研究。做出所有努力以使痛苦最小化。
药物和药物施用。如上所述合成了化合物。商业得到盐酸地昔帕明。皮下(SC)施用试验化合物、媒介物和阳性对照地昔帕明，基于地昔帕明的游离碱和基于化合物22和23的HCl盐计算剂量。使用生理盐水作为媒介物。以10mL/kg的体积施用所有化合物。在行为试验开始前30分钟施用所有化合物。每种治疗的组大小为n＝10。
埋珠试验(MBT)。将动物根据体重随机化，并确保组间差异最小并且不超过跨组平均体重的±20％。在实验程序开始前，每天触摸小鼠约2分钟连续3天。将二十颗玻璃弹珠(16mm直径)以5x4的图案等距离放置在5cm的玉米芯垫料层上，弹珠离笼子边缘至少2cm。将埋藏的弹珠总数按三个10-分钟时间段(共30分钟)进行计数。当一个弹珠的>2/3被垫料材料覆盖时，就认为它被埋藏。
统计分析。显示的数据点为平均值±平均值标准误差(SEM)。使用GraphPad Prism9进行分析。使用单向方差分析(ANOVA)进行组间对比，随后与媒介物相比进行Dunnett检验。
实施例97: 试验
使用(Psychogenics,Inc.)，一种啮齿动物行为表型描述系统，在小鼠中确定所公开的化合物的行为类别和亚类，结果显示在图6中。化合物22显示出与其已知的致幻活性一致的特征。相比之下，非/较低致幻化合物23表现出主要抗焦虑样特征和减弱的致幻剂样特征，从而提示，可以区分不同类型的5-HT2A受体激动剂。
方法：
动物。使用来自Taconic Laboratories的雄性C57BL/6小鼠。在开始试验之前，对所有动物进行检查、处理和称重，以确保足够的健康和适合性，并将与操作相关的非特异性应激减到最少。在研究过程中，将小鼠分组圈养在OPTI通风小鼠笼中，每笼4只小鼠。维持12/12光照/黑暗周期。将室温维持在20至23℃之间，将相对湿度维持在30至70％之间。在研究期间随意提供食物和水。在开始试验之前，使动物适应饲养箱至少两周，并在8-9周龄时进行试验。在试验前测量体重。在适当的动物护理和使用委员会的批准下进行所有小鼠饲养和实验程序。
药物和药物施用。如上所述合成化合物。皮下(SC)施用试验化合物和媒介物，根据其HCl盐计算剂量。使用生理盐水作为媒介物。以10mL/kg的体积施用所有化合物。在试验开始前30分钟施用所有化合物。每种治疗的组大小为n＝12。
在小鼠中的试验。(Psychogenics,Inc.)是一种专有的小鼠行为表型描述系统，其被设计用于测量在相同试验环境中的大量自发行为和对挑战的应答(Alexandrov等人,2015)。硬件包括力传感器和许多引起行为的厌恶刺激。给小鼠施用媒介物或试验化合物，并在适当的预治疗时间后将其放入中。在整个45-分钟试验阶段中，三个高分辨率摄像机提供在设备中的小鼠的恒定3D视图。
将包括贝叶斯概率密度模型在内的几种分析方法与数据挖掘算法一起用于对小鼠的行为表型进行分类。所述算法考虑了超过2,000种量度，包括行为状态的频率和持续时间，诸如理毛、直立、移动、行为转变以及在试验过程中获得的许多其它特征。常规地进行两种主要类型的分析：类别和亚类，其与超过300种经临床验证的精神活性化合物的参考数据库相比，对试验药物诱导的行为表型进行分类。所述类别由目前上市的药物或已经针对指定适应症进行临床验证的药物(例如，抗抑郁药类、抗焦虑药类等)组成。所述亚类由上市的药物和其它已经经过机制验证的化合物组成，并且是比具有更多机制特异性的类别(例如，SSRI、苯并二氮杂环庚三烯等)更大的集合。
使用专有的计算机视觉和数据挖掘算法处理来自试验化合物筛选的数据，并将结果与类/亚类数据库中的参考化合物的特征进行对比。类和亚类分析的结果以标准化条形图的形式呈现，每个剂量的百分比总和为100。重要的是，已经被证明对SEP-363856具有临床预测性，SEP-363856是精神分裂症的一种新型治疗方法，其不通过D2受体阻断发挥作用，显示出对阳性和阴性临床基准二者的预测能力(Leahy,2019)。在本实验中，如上所述，用4个剂量的试验化合物治疗动物，并在中进行试验。
实施例98：在人肝微粒体中的代谢稳定性
试验了公开的化合物在人肝微粒体(HLM)中的稳定性，结果总结于表5中。公开的化合物在该模型中表现出可变的稳定性。许多化合物在HLM中表现出高稳定性，提示潜在的口服生物利用度。此外，在胺上带有苄基取代基(在式(I)中的R6)的化合物通常比那些含有伯胺的化合物(其中R6是H)的稳定性差得多，从而提示，它们可能可用作短效药物。
方法：
HLM稳定性。使用来自成年男性和女性供体的混合的HLM(Corning 452117)。在多孔板中进行微粒体温育。肝微粒体温育介质由PBS(100mM，pH 7.4)、MgCl2(1mM)和NADPΗ(1mM)组成，每mL含0.50mg肝微粒体蛋白。通过用PBS替换NADPH-辅因子系统来进行对照温育。将试验化合物(1μM，最终溶剂浓度1.0％)与微粒体一起在37℃在持续摇动下温育。分析了在60分钟内的六个时间点，在每个时间点抽取反应混合物的60μL等分试样。通过添加180μL含有200ng/mL甲苯磺丁脲和200ng/mL拉贝洛尔作为内部标准品(IS)的冷(4℃)乙腈来终止反应等分试样，随后摇动10分钟，并然后通过在4℃在4000rpm离心20分钟进行蛋白沉降。将上清液样品(80μL)用水(240μL)稀释，并使用适合目的的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)方法分析剩余的母体化合物。
数据分析。使用线性回归分析，在ln(AUC)对时间的图中确定消除常数(kel)、半衰期(t1/2)和固有清除率(CLint)。
表5.在HLM存在下化合物的固有清除率(Clint)和半衰期(t1/2)
实施例99：在小鼠肝微粒体中的代谢稳定性
试验了公开的化合物在小鼠肝微粒体(MLM)中的稳定性，结果总结于表6中。公开的化合物在该模型中表现出可变的稳定性。许多化合物在MLM中表现出高稳定性，提示潜在的口服生物利用度。此外，在胺上带有苄基取代基(在式(I)中的R6处)的化合物通常比那些含有伯胺的化合物(其中R6是H)的稳定性差得多，从而提示，它们可能可用作短效药物。
方法：
MLM稳定性。使用来自CD-1小鼠的混合的MLM(BIOIVT M00501)。在多孔板中进行微粒体温育。肝微粒体温育介质由PBS(100mM，pH 7.4)、MgCl2(1mM)和NADPΗ(1mM)组成，每mL含0.50mg肝微粒体蛋白。通过用PBS替换NADPH-辅因子系统来进行对照温育。将试验化合物(1μM，最终溶剂浓度1.0％)与微粒体一起在37℃在持续摇动下温育。分析了在60分钟内的六个时间点，在每个时间点抽取反应混合物的60μL等分试样。通过添加180μL含有200ng/mL甲苯磺丁脲和200ng/mL拉贝洛尔作为内部标准品(IS)的冷(4℃)乙腈来终止反应等分试样，随后摇动10分钟，并然后通过在4℃在4000rpm离心20分钟进行蛋白沉降。将上清液样品(80μL)用水(240μL)稀释，并使用适合目的的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)方法分析剩余的母体化合物。
数据分析。使用线性回归分析，在ln(AUC)对时间的图中确定消除常数(kel)、半衰期(t1/2)和固有清除率(CLint)。
表6.在MLM存在下化合物的固有清除率(Clint)和半衰期(t1/2)
实施例100:在大鼠肝微粒体中的代谢稳定性
试验了公开的化合物在大鼠肝微粒体(RLM)中的稳定性，结果总结于表7中。公开的化合物在该模型中表现出可变的稳定性。某些化合物在RLM中表现出高稳定性，提示潜在的口服生物利用度。此外，在胺上带有苄基取代基(在式(I)中的R6处)的化合物通常比那些含有伯胺的化合物(其中R6是H)的稳定性差得多，从而提示，它们可能可用作短效药物。
方法：
RLM稳定性。使用来自成年雄性和雌性供体的混合的RLM(Xenotech R1000)。在多孔板中进行微粒体温育。肝微粒体温育介质由PBS(100mM，pH 7.4)、MgCl2(1mM)和NADPΗ(1mM)组成，每mL含0.50mg肝微粒体蛋白。通过用PBS替换NADPH-辅因子系统来进行对照温育。将试验化合物(1μM，最终溶剂浓度1.0％)与微粒体一起在37℃在持续摇动下温育。分析了在60分钟内的六个时间点，在每个时间点抽取反应混合物的60μL等分试样。通过添加180μL含有200ng/mL甲苯磺丁脲和200ng/mL拉贝洛尔作为内部标准品(IS)的冷(4℃)乙腈来终止反应等分试样，随后摇动10分钟，并然后通过在4℃在4000rpm离心20分钟进行蛋白沉降。将上清液样品(80μL)用水(240μL)稀释，并使用适合目的的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)方法分析剩余的母体化合物。
数据分析。使用线性回归分析，在ln(AUC)对时间的图中确定消除常数(kel)、半衰期(t1/2)和固有清除率(CLint)。
表7.在RLM存在下化合物的固有清除率(Clint)和半衰期(t1/2)
实施例101：在小鼠中的药代动力学
在皮下(SC)施用后在小鼠的血浆(表8)和脑(表9)中研究了公开的化合物的药代动力学(PK)。化合物22和23在时程(Tmax和t1/2)和暴露(Cmax和AUC)两方面表现出相似的药代动力学，从而提示，PK差异不足以解释这些化合物之间的行为差异。
方法：
动物。在这些研究中使用了8-12周龄的雄性C57BL/6小鼠。在每个笼子里圈养四只小鼠。将温度和湿度分别保持在22±3℃和30-70％，并控制照明以产生12小时光照和12小时黑暗循环。温度和湿度由自动控制的数据记录系统记录。给所有动物提供实验室啮齿动物饮食。随意提供经紫外线处理的反渗透水。将动物随机分配到治疗组。
药物和药物施用。如上所述合成了化合物。以3.16mg/kg的剂量皮下施用试验化合物和媒介物，根据其HCl盐计算。使用生理盐水作为媒介物。以10mL/kg的体积施用所有化合物。
样品收集和生物分析。在轻度异氟烷麻醉下，在0.08、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时(每个时间点4只动物)从眼眶后血管丛收集血液样品(大约60μL)。在血液收集后立即在4℃以4000rpm离心10分钟来收获血浆，并将样品在-70±10℃储存直至生物分析。在血液收集后立即处死动物，切开腹腔静脉，并使用10mL生理盐水从心脏对全身进行灌注，并从所有动物收集脑样品。在分离后，将脑样品在冰冷的生理盐水中冲洗3次(每次冲洗5-10秒，每次冲洗在一次性培养皿中使用～5-10mL生理盐水)并在吸墨纸上干燥。使用冰冷的磷酸盐-缓冲盐水(pH 7.4)对脑样品进行匀浆化。总的匀浆物体积是组织重量的三倍。将所有匀浆物在-70±10℃储存直至生物分析。对于生物分析，将血浆/脑研究样品或掺入的血浆/脑校准标准品的25μL等分试样加入各个预先标记的微量离心管中，然后添加100μL内部标准品溶液(格列吡嗪，500ng/mL在乙腈中)，但空白除外，其中添加100μL乙腈。将样品涡旋5分钟，并然后在4℃以4000rpm离心10分钟。离心后，将100μL每种澄清上清液转移至96孔板中，并使用适合目的的LC-MS/MS方法进行分析，并使用每种分析物的真实样品进行校准和鉴定。
数据分析。使用WinNonlin软件(8.0版)的无区划分析工具估计药代动力学参数。
表8.在C57BL/6小鼠的血浆中的化合物的选定药代动力学参数
表9.在C57BL/6小鼠的脑中的化合物的选定药代动力学参数
实施例102：在人肝微粒体中的CYP抑制
通过使用LC-MS/MS在人肝微粒体(HLM)中确定公开的化合物对五种主要细胞色素P450(CYP)酶(1A2、2C9、2C19、2D6和3A4)的抑制，以监测在存在和不存在试验化合物的情况下参考CYP底物混合物的代谢转化(表10和11)。许多公开的化合物显示出显著的CYP抑制，尤其是在芳烃的位置4(式(I)中的R1)处带有长链亲脂取代基的那些化合物。与其非氟代对应物相比，其中4-位取代基被一个或多个氟原子取代的化合物倾向于显示出减少的CYP抑制，提示药物-药物相互作用的较低概率(表12)。
HLM温育。使用来自成年男性和女性供体的混合的HLM(Corning 452117)。在多孔板中进行微粒体温育。肝微粒体温育等分试样含有：1)PBS(100mM，pH 7.4)，MgCl2(3.3mM)，和NADPΗ(1mM)；2)肝微粒体蛋白(0.2mg/mL)；3)参考CYP底物：对于CYP1A2为非那西丁(10μM)，对于CYP2C9为双氯芬酸(5μM)，对于CYP2C19为(S)-美芬妥英(30μM)，对于CYP2D6为右美沙芬(5μM)，和对于CYP3A4为咪达唑仑(2μM)；和4)试验化合物(10μM)、对照抑制剂(对于CYP1A2为3μMα-萘黄酮、对于CYP2C9为3μM磺胺苯吡唑、对于2C19为1μM(+)-N-3-苄基尼凡诺、对于CYP2D6为3μM奎尼丁或对于CYP3A4为3μM酮康唑)，或溶剂(用于未抑制条件)。
在37℃在持续摇动下进行温育10分钟。通过添加400μL含有200ng/mL甲苯磺丁脲和200ng/mL拉贝洛尔作为内部标准品(IS)的冷(4℃)乙腈来终止反应等分试样，随后通过在4℃在4000rpm离心20分钟进行蛋白沉降。
样品分析。将上清液样品(200μL)用水(100μL)稀释，并使用适合目的的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)方法对每种参考CYP底物的参考代谢物进行定量。通过对比在有抑制剂存在下的代谢物形成与在没有抑制剂存在下的代谢物形成，在每个试验浓度计算试验化合物或对照抑制剂的抑制百分比。对于评价多个浓度的化合物，计算IC50。
表10.在10μM试验化合物对指定的CYP的抑制百分比
表11.试验化合物对指定的CYP的抑制的IC50
表12.与非氟代类似物相比氟代化合物对CYP的抑制
实施例103：在MDCK-MDR1细胞中的双向渗透性和外流
试验了公开的化合物双向渗透表达P-糖蛋白(P-gp，MDR1)的MDCK细胞单层的能力以及它们通过P-gp的外流程度(在存在和不存在P-gp抑制剂的情况下的外流比)，结果在表13给出。受试化合物在其渗透性(Papp)和外流比方面表现出巨大且不可预见的变异性，提示在胃肠道吸收和血脑屏障穿透中的变异性(取决于具体结构)。
细胞培养。将NIH-MDR1细胞以2.5x105个细胞/mL接种到96孔Corning插入系统中的聚乙烯膜(PET)上4-7天，直至形成汇合的细胞单层。
双向渗透率测定。在研究中的转运缓冲液是含有10.0mM HEPES(在pH 7.40±0.05)的HBSS。在存在和不存在10.0μM GF120918(P-gp抑制剂)的情况下在2.00μM对试验化合物一式两份地进行双向试验。将最终DMSO浓度调整至小于1％。将板在没有摇动下在CO2培养箱中在37±1℃、5％CO2、饱和湿度下温育1.5小时。根据分析物/IS的峰面积比，通过LC-MS/MS分析对每个隔室(顶端和基底外侧)中的试验和参考化合物进行定量。
在转运测定后，应用萤光黄排斥测定来确定细胞单层完整性。从顶端室和基底外侧室二者中除去缓冲液，随后分别在顶端室和基底侧室中添加75μL的在转运缓冲液中的100μM萤光黄和250μL转运缓冲液。将板在没有摇动下在37℃、5％CO2和95％相对湿度下温育30分钟。温育30分钟后，从顶端侧取出20μL萤光黄样品，随后加入60μL转运缓冲液。并然后从基底外侧取80μL萤光黄样品。使用微量培养板读数器在425/528nm(激发/发射)处测量萤光黄的相对荧光单位(RFU)。
数据分析。使用以下方程式计算表观渗透系数Papp(cm/s)：Papp＝(dCr/dt)x Vr/(A x C0)；其中dCr/dt是作为时间的函数在接收室中的化合物的累积浓度(μM/s)；Vr是在接收室中的溶液体积(在顶端侧0.075mL，在基底外侧0.25mL)；A是转运的表面积，即单层面积为0.0804cm2；C0是在供体室中的初始浓度(μM)。使用以下方程式计算外流比：外流比＝Papp(BA)/Papp(AB)。使用以下方程式计算回收百分比：％溶液回收＝100x[(Vr xCr)+(Vdx Cd)]/(Vd x C0)；其中Vd是在供体室中的体积(在顶端侧0.075mL，在基底外侧0.25mL)；Cd和Cr分别是在供体室和接收室中的转运化合物的最终浓度。使用以下方程式计算在基底外侧孔中的萤光黄的百分比：％萤光黄＝((V基底外侧x RFU基底外侧)/(V顶端x RFU顶端+V基底外侧xRFU基底外侧))x 100；其中RFU顶端和RFU基底外侧分别是在顶端孔和基底外侧孔中的萤光黄的相对荧光单位值；V顶端和V基底外侧分别是顶端孔和基底外侧孔(0.075mL和0.25mL)的体积。％萤光黄应当小于1.0。
表13.试验化合物在MDCK-MDR1细胞中的渗透性(Papp)和外流比
通过引用并入
在本文中提及的所有出版物和专利，包括下面列出的那些项目，出于所有目的特此通过引用整体并入，如同每篇单独的出版物或专利被具体地且单独地通过引用并入。在冲突的情况下，以本申请(包括本文中的任何定义)为准。
等同方案
虽然已经讨论了主题公开内容的具体实施方案，但是以上说明书是示例性的，并非限制性的。在阅读本说明书后，本公开内容的许多变化对于本领域技术人员来说将变得显而易见。应当参考权利要求书(与它们的等同方案的整个范围一起)和说明书(与这样的变体一起)来确定本公开内容的整个范围。
除非另外指出，否则在本说明书和权利要求书中使用的表示成分的量、反应条件等的所有数字在所有情况下应理解为由术语“约”修饰。
因此，除非相反说明，否则在本说明书和所附的权利要求书中提出的数字参数是近似值，其可以根据本公开内容寻求获得的期望性能而变化。

Claims (30)

1.具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
6.式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，
其中
R1是C4-C8烷基、-S(C4-C8烷基)、C4-C8环烷基烷基、-S(C4-C8环烷基烷基)或C4-C8烷氧基，
其中R1被一个或多个取代基取代，其中每个取代基是氟；
R2是氢、羟基、C1-C3烷基、卤素、-CF3、-OCF3、C1-C3烷氧基或-S(C1-C3烷基)；
R3是氢、羟基、C1-C3烷基、卤素、-CF3、-OCF3、C1-C3烷氧基或-S(C1-C3烷基)；
其中R2和R3不都是氢；
R4是氢、羟基、C1-C3烷基、卤素、-CF3、-OCF3、C1-C3烷氧基或-S(C1-C3烷基)；
R5是氢或C1-C3烷基；
R6是氢或苄基，其中所述苄基的苯环任选地被1-5个R6a取代基取代；
每个R6a在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和卤素，或
其中任何两个邻近的R6a可以与它们所连接的原子一起形成任选地被取代的C5-C7环烷基或任选地被取代的3-7元杂环基；和
其中当R1是-SCH2CH2CH2CH2F且R2、R5和R6各自是氢时，则R3或R4中的至少一个不是-OMe。
7.权利要求6所述的化合物，其中：
R1是C4-C8烷基、-S(C4-C8烷基)或C4-C8烷氧基，
其中R1被一个或多个取代基取代，其中每个取代基是氟；
R2是氢、C1-C3烷氧基或-S(C1-C3烷基)；
R3是氢、C1-C3烷氧基或-S(C1-C3烷基)；
其中R2和R3不都是氢；
R4是氢、C1-C3烷氧基或-S(C1-C3烷基)；
R5是氢或C1-C2烷基；
R6是氢或苄基，其中所述苄基的苯环任选地被1-5个R6a取代基取代；
每个R6a在每次出现时独立地选自羟基、C1-C6烷氧基和卤素，或
其中任何两个邻近的R6a可以与它们所连接的原子一起形成任选地被取代的3-7元杂环基环；且
其中当R1是-SCH2CH2CH2CH2F且R2、R5和R6各自是氢时，则R3或R4中的至少一个不是-OMe。
8.权利要求6所述的化合物，其中：
R1是C4-C8烷基或-S(C4-C8烷基)，
其中R1被一个或多个取代基取代，其中每个取代基是氟；
R2是氢或C1-C3烷氧基；
R3是氢或C1-C3烷氧基；
其中R2和R3不都是氢；
R4是氢或C1-C3烷氧基；
R5是氢或C1-C2烷基；
R6是氢；且
其中当R1是-SCH2CH2CH2CH2F且R2、R5和R6各自是氢时，则R3或R4中的至少一个不是-OMe。
9.权利要求6所述的化合物，其中：
R1是C4-C8烷基或-S(C4-C8烷基)，
其中R1被一个或多个取代基取代，其中每个取代基是氟；
R2是氢、-OMe或-OEt；
R3是氢、-OMe或-OEt；
其中R2和R3不都是氢；
R4是-OMe或-OEt；
R5是氢、-Me或-Et；
R6是氢；且
其中当R1是-SCH2CH2CH2CH2F且R2、R5和R6各自是氢时，则R3或R4中的至少一个不是-OMe。
10.权利要求6-9中的任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(I-a)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
11.权利要求6-9中的任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(I-b)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
12.权利要求6-9中的任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(I-c)的化合物：
或其药学上可接受的盐。
13.权利要求6-12中的任一项所述的化合物，其中R1是被一个或多个取代基取代的-S(C4-C8烷基)，其中每个取代基是氟。
14.权利要求6-12中的任一项所述的化合物，其中R1是被一个或多个取代基取代的C4-C8烷基，其中每个取代基是氟。
15.权利要求6-14中的任一项所述的化合物，其中R1被一、二或三个取代基取代，其中每个取代基是氟。
16.化合物，其选自下组：
或其药学上可接受的盐。
17.式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
R1是C4-C8烷基或-S(C4-C8烷基)，
其中C4-C8烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自羟基、氧代、-CN、-NR7R8、C1-C6烷氧基、C1-C3烷基、苯基、5-6元杂芳基、C3-C6环烷基和3-6-元杂环基；
R3选自氢、卤素和C1-C3烷基；
R5是氢或C1-C3烷基；
R7和R8在每次出现时独立地选自氢和C1-C3烷基；其中C1-C3烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、氰基、氧代和羟基；
或R7和R8与它们所连接的氮一起可以形成4-6元杂环，所述杂环可以具有另外的选自O、S或N的杂原子；
其中所述4-6元杂环可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、氰基、氧代和羟基；和
其中当R1是-SCH2CH2CH2CH3时，R3和R5不都是氢。
18.权利要求17所述的化合物，其中：
R1是C4-C8烷基或-S(C4-C8烷基)，
其中C4-C8烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自羟基、C1-C6烷氧基和C3-C6环烷基；
R3选自氢、卤素和C1-C3烷基；
R5是氢、Me或Et；且
其中当R1是-SCH2CH2CH2CH3时，R3和R5不都是氢。
19.权利要求17所述的化合物，其中：
R1是C4-C8烷基或-S(C4-C8烷基)，
其中C4-C8烷基未被取代；
R3选自氢、卤素和Me；
R5是氢、Me或Et；且
其中当R1是-SCH2CH2CH2CH3时，R3和R5不都是氢。
20.权利要求6-19中的任一项所述的化合物，其中R5是氢。
21.权利要求6-19中的任一项所述的化合物，其中R5是C1-C2烷基。
22.权利要求6-19中的任一项所述的化合物，其中R5是Me。
23.权利要求6-19中的任一项所述的化合物，其中R5是Et。
24.化合物，其选自下组：
或其药学上可接受的盐。
25.一种药物组合物，其包含权利要求1-24中的任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
26.一种治疗精神疾病或障碍的方法，包括给有此需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-24中的任一项所述的化合物。
27.一种治疗头痛或头痛障碍的方法，包括给有此需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-24中的任一项所述的化合物。
28.一种治疗炎性疾病或障碍的方法，包括给有此需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-24中的任一项所述的化合物。
29.一种治疗高眼内压的方法，包括给有此需要的患者施用治疗有效量的权利要求1-24中的任一项所述的化合物。
30.一种治疗精神疾病或障碍、头痛或头痛障碍、炎性疾病或障碍或高眼内压的方法，包括给有此需要的患者施用治疗有效量的选自下组的化合物：
或其药学上可接受的盐。
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