TWI743088B - 作爲免疫調節劑的三並環化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及通式I和通式II的化合物或其藥學上可接受的鹽及其藥物組合物,該通式I和通式II的化合物或其藥學上可接受的鹽及其藥物組合物具有吲哚2,3-雙加氧酶(IDO)抑制活性,能治療由吲哚2,3-雙加氧酶(IDO)介導的免疫抑制疾病,如傳染性疾病或癌症。
Description
本發明屬於醫藥領域,具體涉及作為免疫調節劑的三並環化合物或其藥學上可接受的鹽。
色氨酸(Trp)為蛋白質、煙酸和神經傳導物質5-羥色胺生物合成所必需的一種氨基酸,吲哚胺2,3-雙加氧酶(也稱作INDO或IDO)催化將L-色氨酸降解為N-甲醯犬尿氨酸的第一限速步驟。在人體細胞中,IFN-y刺激誘導IDO的啟動,導致色氨酸耗盡,從而阻止剛地弓形蟲和沙眼衣原體等色氨酸依賴細胞病原體的增長。IDO的活性還對許多腫瘤細胞具有抗增殖作用,在異體腫瘤的排斥反應過程中,已發現體內IDO誘導,表明這種酶在腫瘤排斥過程中可能發揮的作用。
IDO的小分子抑制劑可被開發以治療或預防IDO-相關疾病。例如,PCT公開WO 99/29310報導了改變T細胞介導的免疫的方法,包括使用IDO抑制劑改變色氨酸和色氨酸代謝物的局部胞外濃度,該IDO抑制劑諸如1-甲基-DL-色氨酸、對-(3-苯並呋喃基)-DL-丙氨酸、對-[3-苯並(b)噻吩基]-DL-丙氨酸和6-硝基-L-色氨酸)(Munn,1999)。在WO 03/087347中還報導了製備用於提高或降低T細胞耐受性的抗原呈遞細胞的方法(Munn,2003)。具有吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)抑制活性的化合物還在WO 2004/094409、WO 2009/073620、WO 2009/132238、WO2011/056652和WO 2012/142237中報導。特別是,WO 2012/142237的化合物包含一系列具有強力IDO抑制活性的三環(trycyclic)咪唑並異吲哚,其中包括NLG-919,結構式如下所示:
一方面,本發明提供通式I化合物或其藥學上可接受的鹽,
其中,環A是雜芳環,X、Y、Z分別獨立地選自C、O、N、S原子,且X、Y、Z不同時為C原子,A環可任選地被1或2個R1取代;D1為(CRA1RB1)P;D2為(CRA2RB2)q、NR3、O、S、SO、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR3C(O)、C(O)NR3、NR3SO2、SO2NR3、NR3C(O)NR4或NR3SO2NR4;R2選自H、OH、NR3R4、鹵素、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6雜烷基、或3~12員飽和、部分飽和或芳香的單、雙或三環基團,該環基團可任選地包括1、2或3個選自O、N、S的雜原子,該環可任選地被1、2或3個R取代;每個R1可獨立地選自OH、NR3R4、鹵素、CN、COOH、鹵代C1-6烷基,C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基、鹵代C3-6環烷基、苯基、鹵代苯基、5~6員雜芳基或鹵代5~6員雜芳基;每個R獨立選自OH、NR3R4、鹵素、氧代基、CN、COOH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或6~12員芳基;上述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或6~12員芳基可任選地被1或2個OH、鹵素、NH2、CN或COOH取代;
R3和R4分別獨立地選自H、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C2-6烯基、鹵代C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代C2-6炔基、C1-6雜烷基、鹵代C1-6雜烷基、C3-6環烷基、鹵代C3-6環烷基、苯基、鹵代苯基、5~6員雜芳基或鹵代5~6員雜芳基;RA1、RB1、RA2和RB2分別獨立地選自H、OH、NH2、鹵素、鹵代C1-3烷基或C1-4烷基;p為0、1或2;q為0或1。
在本發明式I化合物的一個實施方式中,環A為噻吩環,該噻吩環可任選地被1或2個R1取代。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,環A是雜芳環,其可任選地被1或2個R1取代;其中,X和Y選自C,Z選自S;或X和Z選自C,Y選自S;或Y和Z選自C,X選自S;或X和Y選自C,Z選自O;或X和Z選自C,Y選自O;或Y和Z選自C,X選自O;或X和Y選自C,Z選自N;或X和Z選自C,Y選自N;或Y和Z選自C,X選自N;或X和Y選自N,Z選自C;或X和Z選自N,Y選自C;或Y和Z選自N,X選自C;或X、Y和Z同時選自N;或X選自C,Y選自N,Z選自O;或
X選自C,Y選自O,Z選自N;或X選自N,Y選自C,Z選自O;或X選自N,Y選自O,Z選自C;或X選自O,Y選自N,Z選自C;或X選自O,Y選自C,Z選自N;或X選自C,Y選自N,Z選自S;或X選自C,Y選自S,Z選自N;或X選自N,Y選自C,Z選自S;或X選自N,Y選自S,Z選自C;或X選自S,Y選自N,Z選自C;或X選自S,Y選自C,Z選自N。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,環A是雜芳環,其可任選地被1或2個R1取代;其中,X和Y選自C,Z選自S;或X和Z選自C,Y選自S;或Y和Z選自C,X選自S;或X和Y選自N,Z選自C。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,D1為(CRA1RB1)P,其中P為0或1。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,D1為(CRA1RB1)。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,D1為C(CH3)2。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,D1為單鍵。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,D1為(CHRA1)。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,D1為CH2。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,D2為單鍵、(CRA2RB2)、NR3、O、S、SO、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR3C(O)、
C(O)NR3、NR3SO2、SO2NR3、NR3C(O)NR4或NR3SO2NR4。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,D2為單鍵、(CRA2RB2)、NR3、O、S、SO、SO2或C(O)。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,D2為單鍵。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,D2為O。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,D2為-(CHRA2)-。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,D2為CH2、CH(OH)或CH(CH3)。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,-D1-D2-為單鍵、-(CRA1RB1)-、-(CRA1RB1)-(CRA2RB2)-或-(CRA1RB1)-O-。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,-D1-D2-為單鍵、-(CHRA1)-、-(CRA1RB1)-(CHRA2)-、-(CHRA1)-(CHRA2)-或-(CHRA1)-O-。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,-D1-D2-為單鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(OH)-、-C(CH3)2-CH(OH)-、-CH2CH(CH3)-或-CH2O-。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,-D1-D2-為單鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(CH3)-或-CH2O-。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,R2選自H、OH、NR3R4、鹵素、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基、或3~12員飽和、部分飽和或芳香的單、雙或三環基團,該環基團可任選地包括1、2或3個選自O、N、S的雜原子,該環可任選地被1、2或3個R取代。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,R2選自H、OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、任意位置失去一個氫原子的、、、、、、、
,上述環可任選地被1、2或3個R取代。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,R1可獨立地選自OH、NR3R4、鹵素、鹵代C1-6烷基,C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、鹵代C3-6環烷基、苯基、鹵代苯基、5~6員雜芳基或鹵代5~6員雜芳基。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,R1可獨立地選自鹵素、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基、C3-6環烷基、鹵代C3-6環烷基、苯基或鹵代苯基。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,R1可獨立地選自鹵素、C1-3烷基或鹵代C1-3烷基。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,R1可獨立地選自F、甲基或氟代C1-3烷基。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,R1可獨立地選自F、甲基或三氟甲基。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,R1可獨立地選自F或三氟甲基。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,R可獨立地選自OH、NR3R4、鹵素、氧代基、CN、COOH、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基;上述C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基可任選地被1或2個OH、鹵素、NH2、CN或COOH取代。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,R可獨立選自OH、NR3R4、鹵素、氧代基、CN、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基;上述C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基可任選地被1或2個OH、鹵素、NH2或CN取代。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,R可獨立地選自OH、氟、氯、溴、碘、氧代基、COOH、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基或喹啉基,其中甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基或喹啉基可任選地被OH取代。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,R可獨立地選自OH、氟、甲基,其中甲基可任選地被OH取代。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,R3和R4分別獨立地選自H、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C2-6烯基、鹵代C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代C2-6炔基、C3-6環烷基、鹵代C3-6環烷基、苯基、鹵代苯基、5~6員雜芳基或鹵代5~6員雜芳基。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,R3和R4分別獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、苯基或5~6員雜芳基。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,R3和R4分別獨立地選自H、C1-6烷基、C3-6環烷基或苯基。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,RA1、RB1、RA2和RB2分別獨立地選自H、OH、NH2、鹵素、或C1-4烷基。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,RA1、RB1分別獨立地選自H、OH或C1-4烷基。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,RA1、RB1分別獨
立地選自H或C1-4烷基。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,RA2和RB2分別獨立地選自H、OH、NH2或C1-4烷基。
在本發明式I化合物的一個實施方案中,RA2和RB2分別獨立地選自H、OH、或C1-4烷基。
另一方面,本發明提供通式II的化合物或其藥學上可接受的鹽,
其中,
噻吩環可任選地被1或2個R1取代;D1為(CRA1RB1)P;D2為(CRA2RB2)q、NR3、O、S、SO、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR3C(O)、C(O)NR3、NR3SO2、SO2NR3、NR3C(O)NR4或NR3SO2NR4;R2選自H、OH、NR3R4、鹵素、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6雜烷基、或3~12員飽和、部分飽和或芳香的單、雙或三環基團,該環基團可任選地包括1、2或3個選自O、N、S的雜原子,該環可任選地被1、2或3個R取代;每個R1可獨立地選自OH、NR3R4、鹵素、CN、COOH、鹵代C1-6烷基,C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6雜烷基、C3-6環烷基、鹵代C3-6環烷基、苯基、鹵代苯基、5~6員雜芳基或鹵代5~6員雜芳基;每個R獨立地選自OH、NR3R4、鹵素、氧代基、CN、COOH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或6~12員芳基;上述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或6~12員芳基可任選地被1或2個OH、鹵素、NH2、CN或COOH取代;R3和R4分別獨立地選自H、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C2-6烯基、鹵代C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代C2-6炔基、C1-6雜烷基、鹵代C1-6雜烷基、C3-6環烷基、鹵代C3-6環烷基、苯基、鹵代苯基、5~6員雜芳基或鹵代5~6員雜芳基;RA1、RB1、RA2和RB2分別獨立地選自H、OH、NH2、鹵素、鹵代C1-3烷基或C1-4烷基;p為0、1或2;q為0或1。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,D1為(CRA1RB1)P,其中P為0或1。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,D1為(CRA1RB1)。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,D1為C(CH3)2。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,D1為單鍵。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,D1為(CHRA1)。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,D1為CH2。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,D2為單鍵、(CRA2RB2)、NR3、O、S、SO、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR3C(O)、C(O)NR3、NR3SO2、SO2NR3、NR3C(O)NR4或NR3SO2NR4。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,D2為單鍵、(CRA2RB2)、NR3、O、S、SO、SO2或C(O)。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,D2為單鍵。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,D2為O。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,D2為-(CHRA2)-。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,D2為CH2CH(OH)或CH(CH3)。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,-D1-D2-為單鍵、-(CRA1RB1)-、-(CRA1RB1)-(CRA2RB2)或-(CRA1RB1)-O-。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,-D1-D2-為單鍵、-(CHRA1)-、-(CRA1RB1)-(CHRA2)、-(CHRA1)-(CHRA2)或-(CHRA1)-O-。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,-D1-D2-為單鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(OH)-、-C(CH3)2-CH(OH)-、-CH2CH(CH3)-或-CH2O-。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,-D1-D2-為單鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(CH3)-或-CH2O-。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,R2選自H、OH、NR3RA、鹵素、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基、或3~12員飽和、部分飽和或芳香的單、雙或三環基團,該環基團可任選地包括1、2或3個選自O、N、S的雜原子,該環可任選地被1、2或3個R取代。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,R2選自H、OH、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、任意位置失去一個氫原子的、、、、、、、
,上述環可任選地被1、2或3個R取代。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,R1可獨立地選自OH、NR3R4、鹵素、鹵代C1-6烷基,C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、鹵代C3-6環烷基、苯基、鹵代苯基、5~6員雜芳基或鹵代5~6員雜芳基。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,R1可獨立地選自鹵素、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基、C3-6環烷基、鹵代C3-6環烷基、苯基或鹵代苯基。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,R1可獨立地選自鹵素、C-3烷基或鹵代C-3烷基。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,R1可獨立地選自F、甲基或氟代C1-3烷基。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,R1可獨立地選自F、甲基或三氟甲基。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,R1可獨立地選自F或三氟甲基。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,R可獨立地選自
OH、NR3R4、鹵素、氧代基、CN、COOH、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基;上述C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基可任選地被1或2個OH、鹵素、NH2、CN或COOH取代。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,R可獨立地選自OH、NR3R4、鹵素、氧代基、CN、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基;上述C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基可任選地被1或2個OH、鹵素、NH2或CN取代;
在本發明式II化合物的一個實施方案中,R可獨立地選自OH、氟、氯、溴、碘、氧代基、COOH、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基或喹啉基,其中甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、苯基或喹啉基可任選地被OH取代。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,R可獨立地選自OH、氟、甲基,其中甲基可任選地被OH取代。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,R3和R4分別獨立地選自H、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C2-6烯基、鹵代C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代C2-6炔基、C3-6環烷基、鹵代C3-6環烷基、苯基、鹵代苯基、5~6員雜芳基或鹵代5~6員雜芳基。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,R3和R4分別獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、苯基或5~6員雜芳基。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,R3和R4分別獨立地選自H、C1-6烷基、C3-6環烷基或苯基。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,RA1、RB1、RA2和RB2分別獨立地選自H、OH、NH2、鹵素、或C1-4烷基。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,RA1、RB1分別獨立地選自H、OH或C1-4烷基。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,RA1、RB1分別獨立地選自H或C1-4烷基。
在本發明式II化合物的一個實施方案中,RA2和RB2分別獨立地選自H、OH、NH2或C1-4烷基。
另一方面,本發明提供了藥物組合物,其包含治療有效量的通式I或通式II的化合物或其藥學上可接受的鹽和一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
另一方面,本發明提供了治療由吲哚2,3-雙加氧酶(IDO)介導的免疫抑制疾病的方法,該方法包括給予有需要的個體通式I化合物或通式Ⅱ化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物。
另一方面,本發明提供了通式I或通式II化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物在製備用於治療由2,3-雙加氧酶(IDO)介導的免疫抑制疾病的藥物中的用途。
另一方面,本發明提供了用於治療由2,3-雙加氧酶(IDO)介導的免疫抑制疾病的通式I化合物或通式Ⅱ化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物。
在本發明的一些實施方案中,該免疫抑制疾病與傳染性疾病或癌症相關。
在本發明的一些實施方案中,該傳染性疾病選自下列病毒感
染:流感、丙型肝炎病毒(HCV)、人乳頭狀瘤病毒(HPV)、巨細胞病毒(CMV)、脊髓灰質炎病毒、帶狀皰疹病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)、愛潑斯坦-巴爾二氏病毒(EBV)或柯薩奇病毒。該癌症選自結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸癌、睾丸癌、腎癌、頭或頸癌、淋巴瘤、白血病或黑素瘤。
在以下的說明中,包括某些具體的細節以對各個公開的實施方案提供全面的理解。然而,相關領域的技術人員會認識到,不採用一個或多個這些具體的細節,而採用其他方法、部件、材料等的情況下可實現實施方案。
除非本發明中另外要求,在整個說明書和其後的如請求項中,詞語“包括(comprise)”及其英文變體例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”應解釋為開放式的、含括式的意義,即“包括但不限於”。
在整個本說明書中提到的“一個實施方案”或“實施方案”或“在另一實施方案中”或“在某些實施方案中”意指在至少一個實施方案中包括與該實施方案的相關的具體參考要素、結構或特徵。因此,在整個說明書中不同位置出現的短語“在一個實施方案中”或“在實施方案中”或“在另一實施方案中”或“在某些實施方案中”不必全部指同一實施方案。此外,具體要素、結構或特徵可以任何適當的方式在一個或多個實施方案中結合。
應當理解,在本發明說明書和附加的如請求項中用到的單數形式的冠詞“一”(對應於英文“a”、“an”和“the”)包括複數的對象,除非文中另外明確地規定。因此,例如提到的包括“催化劑”的反應包括一種催化劑,或兩種或多種催化劑。還應當理解,術語“或”通常以其包括“和/或”的含義而使用,除非文中另外明確地規定。
除非另有說明,本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的,而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時,意在指代其對應的商品或其活性成分。
術語“任選”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可能發生或可能不發生,該描述包括發生該事件或情況和不發生該事件或情況。例如,乙基“任選”被鹵素取代,指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、單取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本領域技術人員可理解,對於包含一個或多個取代基的任何基團,不會引入任何在空間上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文所用的Cm-n指該部分中具有m-n個碳原子。例如,“C3-10環烷基”指該環烷基具有3-10個碳原子。“C0-6亞烷基”指該亞烷基具有0-6個碳原子,當亞烷基具有0個碳原子時,該基團為鍵。容易理解,當含有雜原子時,m-n代表碳原子和雜原子數量的總和。
本文中的數位範圍是指給定範圍中的各個整數。例如“C1-10”是指該基團可具有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子、6個碳原子、7個碳原子、8個碳原子、9個碳原子或10個碳原子。
術語“被取代”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代,只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。
當取代基為酮基(即=O)(也稱為氧代基)時,意味著兩個氫原子被取代,酮取代不會發生在芳香基上。
當任何變數(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時,其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此,例如,如果一個基團被0-2個R所取代,則該基團可以任選地至多被兩個R所取代,並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外,取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當一個連接基團的數量為0時,比如-(CRR)0-,表示該連接基團為單鍵。
當其中一個變數選自單鍵時,表示其連接的兩個基團直接相連,比如A-L-Z中L代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。
當一個取代基為空缺時,表示該取代基是不存在的,比如A-X中X為空缺時表示該結構實際上是A。當一個取代基的鍵可以交叉連接到一個環上的兩個原子時,這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合。當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到化學結構通式中包括但未具體提及的化合物時,這種取代基可以通過其任何原子相鍵合。取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。例如,結構單元或表示其可在環己基或者環己二烯上的任意一個位置發生取代。
術語“藥學上可接受的”,是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言,它們在可靠的醫學判斷的範圍之內,適用於與人類和動物的組織接觸使用,而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其他問題或併發症,與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽,作為通式I或通式II的化合物的藥學上可接受的鹽,例如,可以提及金屬鹽、銨鹽、
與有機鹼形成的鹽、與無機酸形成的鹽、與有機酸形成的鹽、與鹼性或者酸性氨基酸形成的鹽等。金屬鹽的非限制性實例包括但不限於鹼金屬的鹽,例如鈉鹽、鉀鹽等;鹼土金屬的鹽,例如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等;鋁鹽等。與有機鹼形成的鹽的非限制性實例包括但不限於與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己基胺等形成的鹽。與無機酸形成的鹽的非限制性實例包括但不限於與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的鹽。與有機酸形成的鹽的非限制性實例包括但不限於與甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸等形成的鹽。與鹼性氨基酸形成的鹽的非限制性實例包括但不限於與精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等形成的鹽。與酸性氨基酸形成的鹽的非限制性實例包括但不限於與天冬氨酸、谷氨酸等形成的鹽。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下,這樣的鹽的製備方法是:在水或有機溶劑或兩者的混合物中,經由游離酸或鹼形式的化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。一般地,優選醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水介質。
本發明的通式I或通式II的化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在,包括水合物形式。一般而言,溶劑化形式與非溶劑化的形式相當,都包含在本發明的範圍之內。本發明的通式I或通式II的化合物可以以多晶型物或非晶形式存在。
本發明的通式I或通式II的化合物可以具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵。外消旋體、非對映異構體、幾何異構體和單個的異構體都包括在本發明的範圍之內。
本發明中的消旋體、ambiscalemic and scalemic或者對映體純的化合物的圖示法來自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120。除非
另有說明,用楔形鍵和虛線鍵表示一個立體中心的絕對構型。當本發明該通式I或通式II化合物含有烯雙鍵或其他幾何不對稱中心,除非另有規定,它們包括E和Z幾何異構體。同樣地,所有的互變異構形式均包括在本發明的範圍之內。
本發明的通式I或通式II的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物,包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體,及其外消旋混合物和其他混合物,例如對映異構體或非對映體富集的混合物,所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物也均包括在本發明的範圍之內。
可以通過掌性合成或掌性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本發明某一化合物的一種對映體,可以通過不對稱合成或者具有掌性佐劑的衍生作用來製備,其中將所得非對映體混合物分離,並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者,當分子中含有鹼性官能團(如氨基)或酸性官能團(如羧基)時,與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽,然後通過本領域技術人員已知的分步結晶法或色譜法進行非對映異構體分離,然後回收得到純的對映體。此外,對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的,該色譜法採用掌性固定相,並任選地與化學衍生法相結合(例如由胺生成氨基甲酸鹽)。
本發明的通式I或通式II的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如,可用放射性同位素標記化合物,比如氚(3H),碘-125(125I)或C-14(14C)。本發明的通式I或通式II的化合物的所有同位素組成的變換,無論放射性與否,都包括在本發明的範圍之內。
術語“藥學上可接受的載體”是指能夠遞送本發明有效量活性物質、不干擾活性物質的生物活性並且對宿主或者患者無毒副作用的任何製劑或載體介質代表性的載體包括水、油、蔬菜和礦物質、膏基、洗劑基質、軟膏基質等。這些基質包括懸浮劑、增粘劑、透皮促進劑等。它們的製劑為化妝品領域或局部藥物領域的技術人員所周知。關於載體的其他資訊,可以參考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams & Wilkins(2005),該文獻的內容通過引用的方式併人本文。
術語“賦形劑”通常是指配製有效的藥物組合物所需要載體、稀釋劑和/或介質。
針對藥物或藥理學活性劑而言,術語“有效量”或“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對於本發明中的口服劑型,組合物中一種活性物質的“有效量”是指與該組合物中另一種活性物質聯用時為了達到預期效果所需要的用量。有效量的確定因人而異,取決於受體的年齡和一般情況,也取決於具體的活性物質,個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
術語“活性成分”、“治療劑”,“活性物質”或“活性劑”是指一種化學實體,它可以有效地治療目標紊亂、疾病或病症。
除非另有規定,術語“鹵代”或“鹵素”本身或作為另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外,術語“鹵代烷基”意在包括單鹵代烷基和多鹵代烷基;例如,術語“鹵代(C1-C4)烷基”意在包括但不僅限於三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。鹵代烷基的實例包括但不僅限於:三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。
術語“羥基”指-OH。
術語“氰基”指-CN。
術語“氨基”是指-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)2,氨基的具體
例子包括但不限於-NH2、-NHCH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-NHC2H5、-N(CH3)C2H5等。
術語“烷基”是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的飽和脂肪烴基團,例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。該特定烷基包括其所有同分異構體形式,例如丙基包括-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2,例如丁基包括-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)(CH2CH3)、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2。術語“C1-8烷基”指具有1-8個碳原子的烷基。術語“C1-6烷基”指具有1-6個碳原子的烷基。術語“C1-4烷基”指具有1-4個碳原子的烷基。術語“C1-3烷基”指具有1-3個碳原子的烷基。該“烷基”、“C1-8烷基”、“C1-6烷基”、“C1-4烷基”或“C1-3烷基”可以是非取代的或是被一個或多個選自羥基、鹵素或氨基的取代基取代。
術語“烯基”是指含有2至12個碳原子並且具有一個或多個雙鍵的直鏈或支鏈的脂肪烴基。烯基的實例包括但不限於乙烯基、烯丙基、丙烯基、2-丁烯基以及3-己烯基。雙鍵碳之一可任選地為烯基取代基的附接點。
術語“炔基”是指含有2至12個碳原子並且具有一個或多個三鍵的直鏈或支鏈的脂肪烴基。炔基的實例包括但不限於乙炔基、炔丙基以及3-己炔基。三鍵碳之一可任選地為炔基取代基的附接點。
術語“環烷基”是指僅由碳原子和氫原子組成的單環的飽和的脂肪烴基團,如C3-20環烷基,優選為C3-6環烷基,例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。該環烷基可以是非取代的或是被取代的,該取代基包括但不限於烷基、烷基氧基、氰基、羧基、芳基、雜芳基、氨基、鹵素、磺醯基、亞磺醯基、磷醯基和羥基等。
“烷氧基”代表通過氧橋連接的具有特定數目碳原子的上述烷基。C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限於:甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲
丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。
“氧代基”是指C原子上的取代基為酮基(即=O)。
除非另有規定,術語“雜”表示雜原子或雜原子團(即含有雜原子的原子團),包括碳(C)和氫(H)以外的原子以及含有這些雜原子的原子團,例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、矽(Si)、鍺(Ge)、鋁(Al)、硼(B)、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2-,以及任選被取代的-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2N(H)-或-S(=O)N(H)-。
除非另有規定,“環”表示被取代或未被取代的環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、環炔基、雜環炔基、芳基或雜芳基。所謂的環包括單環、聯環、螺環、並環或橋環。環上原子的數目通常被定義為環的員數,例如,“5~7員環”是指環繞排列5~7個原子。除非另有規定,該環任選地包含1~3個雜原子。因此,“5~7員環”包括例如苯基、吡啶和呱啶基;另一方面,術語“5~7員雜環烷基環”包括吡啶基和呱啶基,但不包括苯基。術語“環”還包括含有至少一個環的環系,其中的每一個“環”均獨立地符合上述定義。
除非另有規定,術語“雜環”或“雜環基”意指穩定的含雜原子或雜原子團的單環、雙環或三環,它們可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的(芳族的),它們包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子,其中上述任意雜環可以稠合到一個苯環上形成雙環。氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p,p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR,其中R是H或本文已經定義過的其他取代基)。該雜環可以附著到任何雜原子或碳原子的側基上從而形成穩定的結構。如果產生的化合物是穩定的,本文該雜環可以發生碳位或氮位上的取代。雜環中的氮原子任選地被季銨化。一個優選方案是,當雜環中S及O原子的總數超過1時,這些雜原子彼此不相鄰。另一個優選方案是,雜環中S及
O原子的總數不超過1。如本文所用,術語“芳族雜環基團”或“雜芳基”意指穩定的5、6、7員單環或雙環或7、8、9或10員雙環雜環基的芳香環,它包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR,其中R是H或本文已經定義過的其他取代基)。氮和硫雜原子可任選被氧化(即NO和S(O)p,p是1或2)。值得注意的是,芳香雜環上S和O原子的總數不超過1。橋環也包含在雜環的定義中。當一個或多個原子(即C、O、N或S)連接兩個不相鄰的碳原子或氮原子時形成橋環。優選的橋環包括但不限於:一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子和一個碳-氮基。值得注意的是,一個橋總是將單環轉換成三環。橋環中,環上的取代基也可以出現在橋上。
雜環化合物的實例包括但不限於:吖啶基、吖辛因基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並巰基呋喃基、苯並巰基苯基、苯並惡唑基、苯並惡唑啉基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異惡唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基、哢唑基、4aH-哢唑基、哢啉基、苯並二氫吡喃基、色烯、噌啉基十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2,3-b]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯並呋喃基、異吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異惡唑基、亞甲二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基,八氫異喹啉基、惡二唑基、1,2,3-惡二唑基、1,2,4-惡二唑基、1,2,5-惡二唑基、1,3,4-惡二唑基、惡唑烷基、惡唑基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯並黃嘌呤基、酚惡嗪基、酞嗪基、呱嗪基、呱啶基、呱啶酮基、4-呱啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並惡唑、吡啶並咪唑、吡啶並噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基,6H-1,2,5-噻
二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、異噻唑基噻吩基、噻吩並惡唑基、噻吩並噻唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫噸基。還包括稠環和螺環化合物。
除非另有規定,術語“雜烴基”或者其下位概念(比如雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜芳基等等)本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的或環狀的烴原子團或其組合,有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一些實施例中,術語“雜烷基”本身或者與另一術語聯合表示穩定的直鏈的、支鏈的烴原子團或其組合物,有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一個典型實施例中,雜原子選自B、O、N和S,其中氮和硫原子任選地被氧化,氮雜原子任選地被季銨化。雜原子或雜原子團可以位於雜烴基的任何內部位置(包括該烴基附著於分子其餘部分的位置)。實例包括但不限於-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-CH2-CH=N-OCH3和-CH=CH-N(CH3)-CH3。至多兩個雜原子可以是連續的,例如-CH2-NH-OCH3。
術語“雜脂環”是指具有3-12個環原子的單環或稠合環,具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個環原子,其中1或2個環原子是選自N、O、S(O)n(其中n為0、1或2)的雜原子,其餘環原子為C。這樣的環可以是飽和的或不飽和的(例如具有一個或多個雙鍵),但是不具有完全共軛的π-電子體系。3員飽和雜脂環的實例包括但不限於、、,4員飽和雜脂環的實例包括但不限於、、,5員飽和雜脂環的實例包括但不限於、、、、、、、、,
6員飽和雜脂環的實例包括但不限於、、、、、、、、,7員飽和雜脂環的實例包括但不限於、、、、、、、、,5員不飽和雜脂環的實例包括但不限於、、、、、、,6員不飽和雜脂環的實例包括但不限於、、、、、、、、
術語“雜環烷基”是指“雜脂環”分子去掉1個氫原子後餘下的基團,雜環烷基可以是非取代的或者其中的氫原子任選地被取代基取代,該取代基包括但不限於烷基、烷氧基、=O、芳基、芳烷基、-COOH、-CN、氨基、鹵素或羥基。
除非另有規定,術語“芳基”表示多不飽和的芳族烴取代基,可以是單取代、二取代或多取代的,可以是一價、二價或者多價,它可以是單環或多環(比如1至3個環;其中至少一個環是芳族的),它們稠合在一起或共價連接。術語“雜芳基”是指含有一至四個雜原子的芳基(或環)。在一個示範性實例中,雜原子選自B、N、O和S,其中氮和硫原子任選地被氧化,氮原子任選地被季銨化。雜芳基可通過雜原子連接到分子的其餘部分。芳基或雜芳基的非限制性實施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-惡唑基、4-惡唑基、2-苯基-4-惡唑基、5-惡唑基、3-異惡唑基、
4-異惡唑基、5-異惡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯並噻唑基、嘌呤基、2-苯並咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一個芳基和雜芳基環系的取代基選自下文該可接受的取代基。
除非另有規定,芳基在與其他術語聯合使用時(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定義的芳基和雜芳基環。因此,術語“芳烷基”意在包括芳基附著於烷基的那些原子團(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等),包括其中碳原子(如亞甲基)已經被例如氧原子代替的那些烷基,例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
圖1為實驗例3A實驗結果,經LPS誘導後,C57BL/6小鼠肺及血漿中Kyn水準相對於經PBS處理的對照組有所升高。
圖2為實驗例3B實驗結果,實施例7相比NLG919更顯著地降低了經LPS誘導的C57BL/6小鼠肺及血漿中的Kyn水準。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備,包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式,優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得。本發明採用下述縮略詞:DMF代表N,N-二甲基甲醯胺;DIBAL-H代表二異丁基氫化鋁;THF代表四氫呋喃;DCM代表二氯甲烷;n-BuLi代表正丁基鋰;TBSOTf代表叔丁基二甲矽基三氟甲磺酸酯;TLC代表薄層色譜板;DMAP代表4-二甲氨基吡啶;LiHMDS代表二(三甲基矽基)氨基鋰;CDI代表羰基二咪唑;NMP代表N-甲基吡咯烷酮;EA代表乙酸乙酯;SFC代表掌性超臨界色譜柱;P(Cy)3是指三環己基膦;HBTU代表O-苯並三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯;DAST氟硼酸鹽代表N,N-二乙氨基-S,S-二氟鋶四氟硼酸鹽;HATU代表O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽;DIEA代表N,N-二異丙基乙胺;Ts-代表對甲苯磺醯基;PE代表石油醚;DMSO代表二甲亞碸;EtOAc代表乙酸乙酯;Boc-代表叔丁基羰基。
Dess-Martin試劑或戴斯-馬丁試劑代表1,1,1-三乙醯氧-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3-(1H)-酮;化合物經手工或者ChemDraw®軟體命名,市售化合物採用供應商目錄名稱。
本發明中實施例化合物有多個掌性中心時,不同的立體異構體可採用掌性超臨界色譜柱進行分離,不同的保留時間對應不同質性的異構體。
為了更詳細地說明本發明,給出下列實例,但本發明的範圍並非限定於此。
1H-吡唑-3-甲酸乙酯(30g,214.07mmol)的乙腈溶液中加入碘(54.33g,214.07mmol),緊接著加入硝酸鈰銨(117.36g,214.07mmol)。該混合物在20℃下攪拌16小時,加入冷的5%的NaHSO3(400mL)水溶液,通過矽藻土過濾,用水(200mL)和乙酸乙酯(500mL)洗滌,濾液在旋轉蒸發儀上旋去有機溶劑,再用乙酸乙酯(200mL×5)萃取,所得有機相用水(50mL×2)和飽和食鹽水(500mL)洗滌,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為棕色液體(40g,69.32%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.99(br.s.,1H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),1.31(t,J=7.0Hz,3H)。
0℃下,實施例1A(5g,18.79mmol)的DMF(30mL)溶液中分批加入NaH(902.12mg,22.55mmol,60%)攪拌30分鐘。加入二溴二氟甲烷(9.00g,42.89mmol)的DMF(30mL)溶液,在20℃下攪拌16小時。反應液用水(100mL)淬滅,再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合併的有機相用鹽水(100mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為棕色液體(2g,26.95%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=8.00(s,1H),4.48(q,J=7.3Hz,2H),1.45(t,J=7.2Hz,3H)。
將氟化氫吡啶絡合物(33g,332.99mmol)加入到實施例1B(6.5g,16.46mmol)的異丙醇(15mL)溶液中,再分批加入紅色氧化汞(3.57g,16.46mmol)。該混合物在聚四氟乙烯悶罐中,50℃下攪拌48小時。結束後將反應液倒入25%的KF水溶液(300mL)中,過濾,濾液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合併的有機相用鹽水(300mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為棕色液體(4.7g,86.39%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=8.01(s,1H),4.49(q,J=7.0Hz,2H),1.46(t,J=7.2Hz,3H)。
在-78℃下,實施例1C(1g,2.99mmol)的THF(10mL)溶液中滴入DIBAL-H(1M,8.97mL)乙醚溶液,並攪拌2小時再升到25℃攪拌14小時。反應液在0℃用水(20mL)淬滅,再用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為黃色油狀物(0.6g,68.72%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.88(s,1H),4.71(d,J=6.3Hz,2H),2.11(t,J=6.3Hz,1H)。
實施例1D(0.5g,1.71mmol)的DCM(10mL)溶液中加入Dess-Martin試劑(870.34mg,2.05mmol)。混合物在室溫下攪拌2小時,過濾,加水(20mL)用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾濃縮後,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為無色油狀物(0.35g,70.58%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=10.03(s,1H),8.02(s,1H)。
-70℃下,實施例1E(5g,17.24mmol)的THF(22mL)溶液中加入甲基碘化鎂(3M,6.32mL)的乙醚溶液,攪拌2小時。反應液用飽和氯化銨水溶液(50mL)淬滅,再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合併的有
機層用鹽水(100mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾濃縮後,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為無色油狀物(2.8g,53.07%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.86(s,1H),4.96(d,J=6.5Hz,1H),2.37(br.s.,1H),1.61(s,3H).
實施例1F(2.8g,9.15mmol)的DCM(12mL)溶液中加入Dess-Martin試劑(4.66g,10.98mmol)。該混合物在室溫下攪拌3小時後加入DCM(50mL),過濾後,濾液中加入水(50mL),再用DCM(50mL×3)萃取。合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾濃縮後,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(2.5g,89.87%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.96(s,1H),2.65(s,3H)。
-78℃下,二異丙胺(958.61mg,9.47mmol,1.33mL)的THF(2.5mL)溶液中滴加n-BuLi(2.5M,3.47mL)。0℃下攪拌30分鐘,再冷卻到-30℃,滴加實施例1G(2.4g,7.89mmol)的THF(0.5mL)溶液。攪拌1小時後,冷卻到-78℃加入環己基甲醛(1.33g,11.84mmol),再溫度升到-40℃攪拌2小時。反應液用飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅,用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾濃縮後,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為無色油狀物(1.8g,54.88%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.98(s,1H),
4.04-3.95(m,1H),3.32-3.25(m,1H),3.21-3.11(m,1H),2.75(d,J=4.0Hz,1H),1.91(d,J=13.1Hz,1H),1.78-1.66(m,4H),1.48-1.43(m,1H),1.23-1.06(m,5H)。
0℃下,實施例1H(1.8g,4.33mmol)的DCM(1mL)溶液中加入2,6-二甲基吡啶(1.39g,12.98mmol)和TBSOTf(2.29g,8.65mmol),攪拌1小時。反應液用水(50mL)淬滅,再用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為無色油狀物(1.8g,78.37%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.97(s,1H),4.26-4.19(m,1H),3.29(dd,J=7.3,15.3Hz,1H),3.07(dd,J=5.1,15.4Hz,1H),1.79-1.70(m,4H),1.48-1.41(m,1H),1.28-1.06(m,6H),0.84(s,9H),0.07(s,3H),-0.03(s,3H)。
實施例11(1g,1.89mmol)的THF(10mL)溶液中加入(3aS)-1-甲基-3,3-二苯基-3a,4,5,6-四氫吡咯並[1,2-c][1,3,2]惡唑硼烷(1M,378μL)和BH3-Me2S(10M,189μL)。該混合物在室溫下攪拌過後,
倒入水(50mL)中在用乙酸乙酯(20mL×4)萃取。合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾濃縮後,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(兩個異構體),均為無色油狀物(異構體1:120mg,11.92%;異構體2:250mg,24.84%)。
異構體1:1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.84(s,1H),5.05(d,J=9.8Hz,1H),3.83(dt,J=3.5,6.1Hz,1H),3.24(d,J=3.8Hz,1H),2.03-1.90(m,2H),1.78(d,J=8.0Hz,4H),1.68(d,J=12.5Hz,1H),1.29-1.09(m,4H),0.97-0.91(m,11H),0.18(s,3H),0.12-0.08(m,3H)。
異構體2:1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.85(s,1H),4.93(dd,J=3.4,9.2Hz,1H),3.88(td,J=4.0,8.5Hz,1H),3.51(br.s.,1H),2.03-1.92(m,2H),1.82-1.73(m,4H),1.68(d,J=11.3Hz,2H),1.21-1.02(m,5H),0.93(s,9H),0.14(s,3H),0.12-0.10(m,3H)。
0℃下,實施例1J(200mg,375.62μmol)的DCM(2mL)溶液中加入三乙胺(114.03mg,1.13mmol)和甲烷磺酸氯(51.63mg,450.75μmol)後攪拌1小時。加入水(10mL)淬滅,再用乙酸乙酯(10mL×3)淬滅。合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌後,無水硫酸鈉乾燥,過濾濃縮後得到標題化合物,為無色油狀物(150mg,65.41%)直接用於下一步。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.90(s,1H),5.81(dd,J=3.8,9.5Hz,1H),3.78-3.71(m,1H),2.89(s,3H),2.23(ddd,J=3.1,9.6,14.4Hz,1H),1.92(ddd,J=3.9,8.6,14.4Hz,1H),1.80-1.71(m,3H),1.64(d,
J=12.0Hz,2H),1.49-1.42(m,1H),1.29-1.03(m,5H),0.94(s,9H),0.18(s,3H),0.09(s,3H)。
0℃下,咪唑(66.90mg,982.72μmol)的DMF(1mL)溶液中分批加入NaH(39.31mg,982.72μmol,60%純度)並攪拌2小時後,加入實施例1K(150mg,245.68μmol)的DMF(1mL)溶液。反應體系在60℃下攪拌2小時。用水(20mL)淬滅,再用乙酸乙酯(10mL×4)萃取。合併的有機層用水(5mL×3)、鹽水(20mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾濃縮後,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為無色油狀物(120mg,83.85%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.87(s,1H),7.60(s,1H),7.03(s,1H),6.93(s,1H),5.45(dd,J=5.1,9.9Hz,1H),3.48(dd,J=3.9,8.7Hz,1H),2.73-2.66(m,1H),2.12-2.05(m,1H),1.80-1.65(m,5H),1.38-1.30(m,1H),1.27-1.04(m,5H),0.92(s,9H),-0.01(s,3H),-0.08(s,3H)。
實施例1L(100mg,171.67μmol)、醋酸鈀(3.85mg,17.17μmol)、三環己基磷(9.63mg,34.33μmol)、特戊酸(8.77mg,
85.84μmol)和碳酸鉀(71.18mg,515.01μmol)的NMP(2mL)溶液用氮氣置換三次,在微波反應器中180℃下反應10分鐘。反應結束後,倒入水(20mL)中,再用乙酸乙酯(10mL×4)萃取。合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮得到標題化合物粗製產物(100mg)直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z:455(M+1)。
實施例1M(100mg,219.97mmol)加入到1%鹽酸乙醇溶液(2mL)中,在50℃下攪拌2小時。反應液在旋轉蒸發儀下旋乾得到粗製產物化合物,高效液相色譜法分離得到標題化合物(40mg,44.88%),經過SFC掌性分離得到異構體1與異構體2的混合物(實施例1)、異構體3(實施例2)和異構體4(實施例3)。LCMS(ESI)m/z:341(M+1)。
SFC掌性分離條件:"柱:Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.,3um流動相:A:CO2 B:乙醇(0.05% DEA)梯度:5%~40% of B in 5分鐘and hold 40% for 2.5分鐘。
實施例1:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.25(s,0.45H),9.16(s,0.55H),8.54(s,1H),7.69(d,J=1.5Hz,1H),5.91(dd,J=3.6,7.9Hz,0.55H),5.84(dd,J=5.8,8.3Hz,0.45H),3.96(ddd,J=2.4,5.7,11.0Hz,0.45H),3.45(ddd,J=3.3,6.2,9.9Hz,0.55H),2.49-2.40(m,0.6H),2.35-2.26(m,1H),2.22-2.14(m,0.5H),1.89(d,J=12.8Hz,1H),1.80(br.s.,2H),1.70(d,J=11.5Hz,2H),1.47-1.36(m,1H),1.34-1.15(m,3H),1.12-0.98(m,2H)。SFC RT=3.620,3.981分鐘。
實施例2:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.07(br.
s.,1H),8.52(s,1H),7.64(br.s.,1H),5.88(dd,J=3.5,8.0Hz,1H),3.54-3.40(m,1H),2.48-2.37(m,1H),2.27(ddd,J=3.1,8.0,14.9Hz,1H),1.89(d,J=12.8Hz,1H),1.79(br.s.,2H),1.70(d,J=12.3Hz,2H),1.46-1.35(m,1H),1.33-1.17(m,3H),1.10-0.97(m,2H)。SFC RT=3.124分鐘。
實施例3:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.14(br.s.,1H),8.51(s,1H),7.63(s,1H),5.81(dd,J=5.5,8.3Hz,1H),3.95(ddd,J=2.3,5.7,10.9Hz,1H),2.32(ddd,J=5.5,10.9,13.9Hz,1H),2.20-2.12(m,1H),1.88(d,J=12.0Hz,1H),1.84-1.68(m,4H),1.41(ddd,J=3.0,5.6,11.7Hz,1H),1.34-1.18(m,3H),1.15-1.05(m,2H)。SFC RT=3.655分鐘。
低溫下(-78℃),在二異丙胺(39.48g,390.16mmol)的四氫呋喃(250mL)溶液裏緩慢滴入n-BuLi(24.99g,390.16mmol),滴加完畢後反應液緩慢升至0℃,攪拌半小時後將溫度降至-78℃,滴加噻吩-3-甲酸(25g,195.08mmol)的四氫呋喃溶液(100mL)。滴加完畢後反應液緩慢升至20℃攪拌半小時,加入CBr4(64.69g,195.08mmol)後再攪拌1小時。TLC顯示原料反應完畢後,反應液用飽和NH4Cl(20mL)淬滅,加入1N HCl(300mL)酸化,使用DCM萃取(300mL x 3)。有機相用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮,50%乙醇(500mL)重結晶得到標題化合物(40g,粗製產物),粗製產物直接用於下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.64-7.60(m,1H),7.31(d,J=5.8Hz,1H)。
室溫下,實施例4A(16.7g,80.66mmol)的二氯甲烷溶液(200mL)中加入二(2-吡啶)碳酸酯(17.44g,80.66mmol)以及DMAP(985.38mg,8.07mmol)。反應液室溫攪拌1小時後,TLC顯示反應物反應完畢。反應液旋乾後,直接柱層析(石油醚/乙酸乙酯10:1-5/1)得到標題化合物(12g,42.23mmol,產率52.36%,褐色液體)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.47(dd,J=1.6,4.8Hz,1H),7.85(dt,J=2.0,7.6Hz,1H),7.59(d,J=5.6Hz,1H),7.33-7.28(m,2H),7.22(d,J=8.0Hz,1H)。
低溫下(-78℃),實施例4B(12g,42.23mmol)的四氫呋喃溶液中加入甲基氯化鎂(3.16g,42.23mmol,3.13mL)。反應液攪拌1個小時,溫度緩慢升至20℃。TLC顯示反應物反應完畢。反應液使用飽和氯化銨溶液(100mL)淬滅,乙酸乙酯萃取(100mL x 2),飽和食鹽水洗滌(100mL),無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮,柱層析(石油醚/乙酸乙酯10:1-5/1)得到標題化合物(6g,29.26mmol,產率69.28%,無色液體)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.36(d,J=5.6Hz,1H),7.24(d,J=5.6Hz,1H),2.63(s,3H)。
-15℃下,LiHMDS(1M,19.50mL)的四氫呋喃溶液(20mL)
加入實施例4C(2g,9.75mmol),反應液攪拌半個小時後加入環己基甲醛(1.20g,10.73mmol,1.29mL)的四氫呋喃溶液(10mL),反應液繼續攪拌半個小時。使用飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅,乙酸乙酯萃取(20mL×2),飽和食鹽水洗滌(20mL),無水硫酸鈉乾燥,過濾,濃縮,柱層析(石油醚/乙酸乙酯10:1-5/1)得到標題化合物(500mg,1.58mmol,產率16.21%,無色液體)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.38(d,J=6.0Hz,1H),7.29(d,J=2.0Hz,1H),4.06-3.93(m,1H),3.25-2.95(m,3H),1.86-1.62(m,7H),1.37-1.02(m,7H)。
0℃下,實施例4D(2.50g,7.88mmol)的二氯甲烷溶液中加入TBSOTf(4.17g,15.76mmol,3.62mL)和1,6-二甲基吡啶(2.53g,23.64mmol)。反應液在20℃攪拌五分鐘後,加入乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)。有機相用飽和食鹽水(10mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,旋乾。柱層析(石油醚/乙酸乙酯10:1-5/1)得到標題化合物(2.80g,6.49mmol,產率82.35%,無色液體)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.34(d,J=5.8Hz,1H),7.23(d,J=5.8Hz,1H),4.22(td,J=4.0,7.7Hz,1H),3.21-3.08(m,1H),2.91(dd,J=4.5,16.1Hz,1H),1.76(br.s.,4H),1.50-1.38(m,2H),1.26-1.04(m,6H),0.87(s,9H),0.28-0.25(m,1H),0.05-0.00(m,6H)。
0℃下,實施例4E(2.8g,6.49mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入NaBH4(1.23g,32.45mmol)。反應液在20℃下攪拌20分鐘。反應液加入飽和氯化銨溶液(30mL),乙酸乙酯萃取(20mL×2)。有機相使用飽和食鹽水(20mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,旋乾。柱層析(石油醚/乙酸乙酯20:1-10/1)得到標題化合物(2g,粗製產物,無色液體,直接用於下一步)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.24(d,J=5.6Hz,1H),7.07(dd,J=1.2,5.6Hz,1H),5.18-4.87(m,1H),4.16-3.88(m,1H),3.74-3.60(m,1H),1.85-1.74(m,5H),1.33-1.09(m,4H),0.95(d,J=2.4Hz,9H),0.19-0.08(m,6H)。
20℃下,實施例4F(700mg,1.61mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入CDI(1.31g,8.05mmol)。反應液在70℃攪拌40分鐘。反應完畢後反應液濃縮,柱層析(石油醚/乙酸乙酯10:1-5/1)得到標題化合物(750mg,1.27mmol,產率78.99%,純度82%,無色液體)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.15-8.10(m,1H),7.42(t,J=1.3Hz,1H),7.30(t,J=5.6Hz,1H),7.09-7.05(m,1H),6.96(t,J=5.8Hz,1H),6.25-6.07(m,1H),3.73-3.47(m,1H),2.31-2.12(m,1H),1.90-1.64(m,6H),1.57-1.37(m,1H),1.31-0.97(m,6H),0.92(s,9H),0.05-0.00(m,6H)。
實施例4G(350mg,723.77μmol)的NMP(2mL)溶液中加Pd(OAc)2(32.50mg,144.75μmol)、P(Cy)3(40.59mg,144.75μmol,46.66μL)、特戊酸(14.78mg,144.75μmol,16.61μL)以及K2CO3(200.06mg,1.45mmol)。反應液180℃微波反應10分鐘。反應液加入EA(10mL)和H2O(20mL)。水相使用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。有機相使用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,旋乾,製備分離得標題化合物(20mg粗製產物)。LCMS(ESI)m/z:403(M+1)。
實施例4H(20mg,49.67μmol)的乙醇(5mL)溶液中加入HCl(2.14mL,1207.97eq)。反應液60℃下攪拌反應1小時。反應液濃縮後製備分離得到標題化合物(3.00mg,8.97μmol,產率18.06%)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.97(d,J=12.5Hz,1H),7.48-7.41(m,1H),7.20-7.07(m,1H),6.96(br.s.,1H),5.38(ddd,J=4.5,9.2,19.4Hz,1H),3.73-3.56(m,1H),2.30-2.13(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.81-1.71(m,2H),1.70-1.61(m,2H),1.43-1.12(m,5H),1.11-0.97(m,2H).LCMS(ESI)m/z:289(M+1).
在-78℃下,二異丙胺(2.65g,26.18mmol)的乙醚溶液中滴加入n-BuLi(2.5M,10.47mL)後,升到0℃攪拌30分鐘。然後在-78℃下,3-噻吩加入到反應液中並攪拌1小時,之後3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)-3-環己基丙醛滴加到上述反應液中,繼續攪拌1小時。反應液用飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅,乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(6.2g,54.21%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.22(d,J=5.0Hz,1H),7.02-6.98(m,1H),5.04(d,J=8.5Hz,1H),4.02-3.95(m,1H),2.59-2.43(m,1H),1.79-1.71(m,7H),1.29-1.25(m,6H),0.96-0.94(m,9H),0.05(d,J=2.5Hz,6H).
實施例5A(8g,16.65mmol)的乙腈(180mL)溶液中加入CDI(8.1g,390.75mmol)後,加熱回流攪拌3小時。反應液加水(100mL),濃縮去除溶劑,乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合併的有機層用飽和食鹽水(50mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為黃色液體(2.7g,30.56%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.71-7.59(m,1H),7.25(d,J=5.3Hz,1H),7.10-6.95(m,3H),5.75-5.56(m,1H),3.54-3.30(m,1H),2.46-2.27(m,1H),2.22-2.12(m,1H),1.82-1.66(m,4H),1.52-1.37(m,2H),1.22-0.98(m,5H),0.97-0.93(m,9H),0.04--0.01(m,6H).
實施例5B(1g,1.88mmol)、三環己基磷(105.44mg,376.00μmol)、特戊酸(57.6mg,564μmol)、醋酸鈀(42.21mg,188μmol)的乙腈(180mL)溶液中加入碳酸鉀(779.50mg,5.64mmol)的混合物中加人N-甲基吡咯烷酮(10mL)後,氮氣置換三次,加熱到180℃攪拌10分鐘。冷卻後,將反應液倒入水(100mL)中後過濾,濾液再用乙酸乙酯(50mL×6)萃取,合併的有機層用水(10mL×4),飽和食鹽水(100mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為黑色液體(467mg,61.83%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.68(s,1H),7.36-7.31(m,1H),7.17-7.11(m,1H),6.94(s,1H),5.34-5.25(m,1H),3.99-3.89(m,1H),2.28-2.02(m,1H),1.92-1.72(m,4H),1.60-1.49(m,2H),1.30-0.97(m,6H),0.94-0.92(m,9H),0.19-0.10(m,6H).
實施例5C(2.2g,5.46mmol)的二氯甲烷(220mL)溶液加入對甲苯磺酸(2.82g,16.38mmol),20℃攪拌過夜。反應液用水(10mL×6),飽和食鹽水(100mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(1.2g,68.58%),再通過掌性分離得到實施例5、實施例6、實施例7、實施例8。LCMS(ESI)m/z:289(M+1).
SFC掌性分離條件:Column:Chiralcel OD-3 150×4.6mm
I.D.,3um Mobile phase:A:CO2 B:ethanol(0.05% DEA)Gradient:from 5% to 40% of B in 5分鐘and hold 40% for 2.5分鐘,then 5% of B for 2.5分鐘Flow rate:2.5mL/分鐘Column temp.:35℃
實施例5:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.12(s,1H),7.69(d,J=5.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.34(d,J=5.0Hz,1H),5.87(t,J=5.5Hz,1H),3.60-3.48(m,1H),2.38-2.21(m,2H),1.88(d,J=12.3Hz,1H),1.78(br.s.,2H),1.70(d,J=8.0Hz,2H),1.40-1.16(m,4H),1.11-0.97(m,2H).SFC RT=4.590分鐘.
實施例6:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.17(s,1H),7.70(d,J=5.3Hz,1H),7.49(d,J=0.8Hz,1H),7.36(d,J=5.0Hz,1H),5.84(dd,J=5.5,8.8Hz,1H),3.79(ddd,J=2.8,5.8,11.0Hz,1H),2.37(ddd,J=5.5,11.0,13.6.Hz,1H),1.97(ddd,J=2.8,8.9,13.7Hz,1H),1.89(d,J=12.5Hz,1H),1.83-1.74(m,2H),1.69(br.s.,2H),1.42(ddt,J=3.1,5.8,11.7Hz,1H),1.34-1.16(m,3H),1.07(tq,J=3.5,12.2Hz,2H).SFC RT=3.923分鐘.
實施例7:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.87(s,1H),7.49(dd,J=0.8,5.0Hz,1H),7.16(d,J=5.0Hz,1H),6.86(s,1H),5.48(dd,J=5.3,8.0Hz,1H),3.74-3.64(m,1H),2.12-2.03(m,1H),1.92(ddd,J=3.0,8.2,14.1Hz,2H),1.83-1.72(m,2H),1.67(d,J=12.3Hz,2H),1.42-1.30(m,1H),1.29-1.14(m,3H),1.13-1.00(m,2H).SFC RT=3.664分鐘.
實施例8:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.90(s,1H),7.52(d,J=5.0Hz,1H),7.23(d,J=5.0Hz,1H),6.89(s,1H),5.49(dd,J=4.5,10.0Hz,1H),3.73(ddd,J=2.3,5.8,10.8Hz,1H),2.32(ddd,J=4.5,10.8,13.6Hz,1H),1.90(d,J=12.5Hz,1H),1.83-1.73(m,3H),1.69(d,J=12.5Hz,2H),1.45-1.35(m,1H),1.34-1.17(m,3H),1.13-1.02(m,2H).SFC RT=4.056分鐘.
在3-環己基丙酸(50.00g,320.06mmol,54.95mL)的甲醇(100mL)溶液緩慢滴加濃硫酸(1.84g,18.76mmol,1.00mL),加熱70℃,反應16小時後,減壓蒸餾除去甲醇,然後用乙酸乙酯(200mL)稀釋,依次通過飽和碳酸氫鈉(100mL×3)和飽和食鹽水(300mL)進行洗滌。合併的有機相用無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,得到標題化合物(52.00g,305.4mmol,95.43%產率),直接用於下一步操作。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=3.66(s,3H),2.34-2.28(m,2H),1.69(d,J=12.3Hz,5H),1.56-1.47(m,2H),1.25-1.06(m,4H),0.94-0.83(m,2H).
在0℃條件下,實施例9A(10g,58.74mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中緩慢加入四氫鋰鋁,然後升溫至25℃反應2小時,原料反應完全後,依次向反應液中緩慢加入水(2mL)、10% NaOH溶液(4mL)、水(6mL),抽濾,濾液經過乙酸乙酯(30mL×3)進行萃取。合併的有機相用50mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物通過柱層析純化得到無色液體標題化合物(8g,56.24mmol,95.75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=3.63(t,J=6.7Hz,2H),1.75-1.62(m,5H),1.60-1.53(m,2H),1.26-1.07(m,6H),0.97-0.81(m,2H).
在0℃條件下,實施例9B(8g,56.24mmol)的二氯甲烷
(80mL)溶液中緩慢加入Dess-Martin試劑(35.78g,84.36mmol),在0℃下反應2小時。反應完成後,將反應液抽濾並且用二氯甲烷(50mL)洗滌,有機相使用飽和碳酸氫鈉進行洗滌(50mL×3),乙酸乙酯(50mL×3)萃取,無水硫酸鈉乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物通過柱層析純化得到無色液體標題化合物(6g,42.79mmol,76.08%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.73-9.67(m,J=1.8,1.8Hz,1H),2.36(dt,J=1.8,7.7Hz,2H),1.65(br.s.,2H),1.57(br.s.,1H),1.50-1.42(m,3H),1.18-1.09(m,4H),0.91-0.72(m,3H).
在氮氣保護下,-78℃於無水二異丙胺(1.98g,19.61mmol,2.76mL)的乙醚(30mL)溶液中緩慢滴加正丁基鋰(2.5mol/L,7.84mL),然後升溫至0℃,攪拌30分鐘,降溫至-78℃,緩慢滴加3-碘噻吩(3.74g,17.83mmol),-78℃下反應30分鐘,再緩慢滴加3-環己基丙醛(3.00g,21.39mmol),-78℃反應2小時。反應結束後,於反應體系中加入飽和氯化銨(50mL),經過乙酸乙酯(50mL×3)進行萃取。合併的有機相用50mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物通過柱層析純化得到無色油狀物標題化合物(3g,8.57mmol,48.08%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.31(s,1H),7.25(s,2H),7.01(d,J=5.3Hz,2H),6.95(s,1H),4.98-4.91(m,2H),4.89-4.82(m,1H),2.10(d,J=3.5Hz,2H),1.97(d,J=4.3Hz,1H),1.90-1.78(m,7H),1.76-1.58(m,21H),1.44-1.08(m,33H),0.88(dd,J=7.3,10.5Hz,12H).
3-環己基-1-(3-碘-2-噻吩基)丙基-1-醇(3.00g,8.57mmol)的乙腈(35mL)溶液中加入1,1-羰基-2-咪唑(6.95g,42.85mmol),在70℃下反應2小時後,向反應液中加入100mL水,乙酸乙酯(50mL×3)進行萃取。合併的有機相用50mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物通過柱層析純化得到無色液體標題化合物(1.40g,3.50mmol,40.81%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.69(s,1H),7.32(d,J=5.3Hz,1H),7.09-7.03(m,3H),5.41(t,J=7.7Hz,1H),2.25(q,J=7.8Hz,2H),1.71(d,J=12.0Hz,6H),1.24-1.07(m,5H),0.95-0.84(m,2H).
在氮氣保護下,於反應瓶中依次加入實施例9E(0.5g,1.25mmol)、醋酸鈀(28.04mg,125.00μmol)、三環己基膦(70.05mg,250μmol,80.52μL)、碳酸鉀(517.87mg,3.75mmol)、特戊酸(38.27mg,375.00μmol,43μL)、1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL),180℃下反應10分鐘。反應結束後,抽濾,乙酸乙酯洗滌(5mL),有機相中加入5mL水,乙酸乙酯(10mL×3)進行萃取。合併的有機相用30mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物通過柱層析純化得到黑棕色油狀物200mg外消旋體。外消旋體通過掌性SFC(“Acq.Method Set:OD_3_EtOH DEA_5_40_25ML Vial:2:D,8 Channel Name:PDA Ch1 220nm@4.8nm-Compens.Injection Volume:3.00μL Proc.Chnl.Descr.:PDA Ch1 220nm@4.8nm-Compens.Run Time:10.0分鐘utes”)進行分離,最終得異構體1(實施例9)(160mg,587.35μmol,39.96%),SFC RT=3.816分鐘,ee=100%;異構體2(實施例10)(140mg,513.93μmol,
34.96%),SFC RT=4.548分鐘,ee=99%。LCMS(ESI)m/z:273(M+1).
實施例9:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.82(br.s.,1H),7.52(d,J=4.8Hz,1H),7.25(d,J=5.0Hz,1H),7.24(br.s.,1H),5.44(br.s.,1H),2.21(d,J=10.8Hz,1H),2.01(d,J=10.3Hz,1H),1.72(d,J=9.3Hz,5H),1.38-1.12(m,7H),0.99-0.87(m,2H).
實施例10:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.84(s,1H),7.53(d,J=5.0Hz,1H),7.25(d,J=5.0Hz,1H),7.23(s,1H),5.47-5.41(m,1H),2.29-2.18(m,1H),2.07-1.94(m,1H),1.73(d,J=10.0Hz,5H),1.40-1.06(m,7H),0.92(br.s.,2H).
0℃下,1,3-丙二醇(10g,131.42mmol)的DCM(200mL)溶液中加入三乙胺(13.3g,131.42mmol)和TBSC1(19.81g,131.42mmol)。室溫下攪拌過夜後加水(100mL)稀釋,再用DCM(100mL×3)萃取。合併的有機層用鹽水(300mL)洗滌後,無水硫酸鈉乾燥,過濾濃縮後,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為棕色液體(20g,79.95%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=3.90-3.78(m,4H),2.60(br.s.,1H),1.78(quin,J=5.6Hz,2H),0.92-0.88(m,9H),0.08(s,6H).
實施例11A(5g,26.27mmol)的DCM(50mL)溶液中加入
Dess-Martin試劑(12.25g,28.90mmol)。室溫下攪拌1小時後,用NaHCO3(50mL)飽和水溶液淬滅,DCM(20mL×3)萃取。合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌後,無水硫酸鈉乾燥,過濾旋乾後,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為無色液體(2g,40.42%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.81(t,J=2.1Hz,1H),3.99(t,J=6.0Hz,2H),2.60(dt,J=2.0,6.0Hz,2H),0.88(s,9H),0.07(s,6H)。
在-78℃下,二異丙胺(5.3g,52.37mmol)的乙醚溶液(100mL)中滴加入n-BuLi(2.5M,20.95mL),升到0℃攪拌30分鐘。然後在-78℃下,3-噻吩(10g,47.61mmol)加入到反應液中並攪拌1小時,實施例11B滴加到上述反應液中,再攪拌1小時。反應液用飽和氯化銨溶液(100mL)淬滅,再用乙酸乙酯(50mL×4)萃取,合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾濃縮後,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為黃色油狀物(15g,79.08%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.24(d,J=5.3Hz,1H),7.02(d,J=5.3Hz,1H),5.19(td,J=2.8,8.5Hz,1H),4.32(d,J=2.5Hz,1H),3.94(dd,J=4.6,6.1Hz,2H),2.04-1.93(m,2H),0.94(s,9H),0.12(d,J=1.3Hz,6H).
實施例11C(15g,37.65mmol)的乙腈(200mL)溶液中加入CDI(30.53g,188.25mmol)後,加熱80℃攪拌2小時。反應液加水(100mL)後濃縮去除有機溶劑,再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合併的有機層用飽和食鹽水(100mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(7g,41.46%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.68(s,1H),7.30(d,J=5.3Hz,1H),7.08-7.00(m,3H),5.84(t,J=7.5Hz,1H),3.62(td,J=5.0,10.4Hz,1H),3.42(ddd,J=5.3,7.3,10.5Hz,1H),2.42-2.34(m,2H),0.92(s,9H),0.02(d,J=4.5Hz,6H)。
實施例11D(1.5g,3.34mmol)、醋酸鈀(75.10mg,334.49μmol)、三環己基磷(187.60mg,668.99μmol)、特戊酸(102.49mg,1mmol)和碳酸鉀(1.39mg,10.03mmol)的NMP(15mL)溶液用氮氣置換三次,在微波反應器中180℃下反應10分鐘。反應結束後,反應液到入水(100mL)和乙酸乙酯(30mL)中,過濾,濾液再用乙酸乙酯(30mL×6)萃取。合併的有機層用水(5mL×4)和鹽水(50mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發得到標題化合物粗製產物(2g)直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z:321(M+1).
實施例11E(2g,6.24mmol)加入到1%鹽酸乙醇溶液(30mL)中,在50℃下攪拌2小時後,用飽和NaHCO3溶液(20mL)淬滅,濃縮去除有機溶劑後,再用乙酸乙酯(20mL×8)萃取。合併的有機層用水(5mL×3)和鹽水(50mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾濃縮後,殘餘物通過柱色譜純化得到實施例11(300mg,23.31%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.72(s,1H),7.35(d,J=5.0Hz,1H),7.13(d,J=5.0Hz,1H),6.94(s,1H),5.43(t,J=6.7Hz,1H),3.93(t,J=6.1Hz,2H),2.25-2.14(m,2H),1.93(br.s.,1H).
噻吩(2g,23.77mmol)、碘(10.56g,41.60mmol)、碘酸(14.84g,84.38mmol)的混合物中加入無水醋酸(30mL)、水(12mL)、濃硫酸(600μL)和四氯化碳(6mL)混合溶劑。該混合物回流84小時後,再補加四氯化碳(12mL)和水(6mL)回流3小時。反應液冷卻到室溫,過濾,濾餅用水(20mL×3)、5%的Na2S2O3(20mL×5)溶液和水(20mL×2)洗滌,再乾燥得到標題化合物(12g,85.04%)。
在0℃下,實施例12A(500mg,850.75μmol)的乙醚(5mL)溶液滴加正丁基鋰(2.5M,680.60μL)並攪拌30分鐘後,反應液用飽和氯
化銨水溶液(10mL)淬滅,再用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發得到標題化合物粗製產物,為棕色液體(150mg)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.42(s,2H).
在-78℃下,實施例12B(5g,14.88μmol)的乙醚(5mL)中滴加正丁基鋰(2.5M,6.55mL),並攪拌1小時。再加入3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)-3-環己基丙醛(4.43g,16.37mmol),在-78℃下攪拌1小時後,反應液用飽和氯化銨水溶液(100mL)淬滅,再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌後,無水硫酸鈉乾燥,過濾濃縮後,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為黃色油狀物(5g,69.93%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.29-7.25(m,1H),7.14(t,J=3.6Hz,1H),4.93-4.61(m,1H),3.15(d,J=3.3Hz,1H),1.90-1.76(m,1H),1.71-1.45(m,7H),1.18-0.93(m,6H),0.82-0.76(m,9H),0.05--0.09(m,6H).
實施例12C(5g,10.41mmol)的乙腈(100mL)溶液中加入CDI(8.44g,52.05mmol)後,加熱回流攪拌2小時。反應液用飽和氯化銨
水溶液(50mL)淬滅,濃縮後用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合併的有機層用飽和食鹽水(100mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾濃縮後,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(3.5g,63.37%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=8.15(s,1H),7.51-7.39(m,2H),7.22(d,J=3.3Hz,1H),7.08-7.03(m,1H),6.16-6.03(m,1H),3.74-3.49(m,1H),2.28-2.22(m,1H),1.75(d,J=8.3Hz,3H),1.66(d,J=11.8Hz,2H),1.47(br.s.,1H),1.21-1.00(m,5H),0.90(s,10H),0.03--0.05(m,6H).
實施例12D(0.5g,942.36mmol)、三環己基磷(52.85mg,188.47μmol)、醋酸鈀(42.21mg,188μmol)和N,N-二環己基甲胺(294.53mg,1.51mmol)的DMF(10mL)溶液用氮氣置換三次,加熱到100℃攪拌16小時。冷卻後,將反應液倒入水(30mL)中後過濾,用乙酸乙酯(10mL)洗滌,濾液再用乙酸乙酯(30mL×6)萃取,合併的有機層用水(5mL×6),飽和食鹽水(50mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為黃色油狀物(100mg,21.96%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.99(s,1H),7.47(d,J=8.5Hz,1H),6.97-6.94(m,1H),6.90(br.s.,1H),6.83(s,1H),5.04(dd,J=9.4,18.7Hz,1H),3.78(d,J=8.5Hz,1H),3.17-3.09(m,1H),2.36(br.s.,1H),1.45-1.38(m,5H),0.95(d,J=3.3Hz,5H),0.79-0.77(m,9H),0.01--0.05(m,6H).
實施例12E(70mg,173.84μmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入對甲苯磺酸(59.87mg,347.68μmol),20℃下攪拌過夜。反應液用二氯甲烷(20mL)稀釋,再用飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL×3)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過高效液相色譜法分離得到標題化合物(20mg,37.9%)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.96-7.78(m,1H),7.46-7.35(m,1H),7.32(s,1H),7.06(br.s.,1H),5.46-5.31(m,1H),3.77-3.61(m,1H),2.31-2.11(m,1H),2.04-1.87(m,2H),1.83-1.74(m,2H),1.69(d,J=11.3Hz,2H),1.45-1.33(m,2H),1.31-1.16(m,3H),1.07(q,J=12.1Hz,2H).
在-78℃的溫度下,於二異丙胺(5.30g,52.37mmol,7.36mL)的乙醚(50.00mL)溶液中緩慢滴加正丁基鋰(2.5mol/L,20.95mL)的正己烷溶液,控制溫度在-78℃,約10分鐘。滴畢,升溫至0℃攪拌30分鐘。降溫至-78℃,於體系中滴加3-碘噻吩(10g,47.61mmol),攪拌30分鐘後,滴加環己基甲醛(6.41g,57.13mmol,6.89mL),在-78℃攪拌1小時後於體系中加入飽和氯化銨溶液50mL,然後用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合併有機相並用50mL飽和食鹽水洗滌,有機相使用無水硫酸鈉乾燥,抽濾、減壓蒸餾,得到的粗製產物化合物通過柱層析純化得到無色液體化合物環己基-(3-碘-2-噻吩基)甲醇(8g,54.83mmol,52.15%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.29(d,J=5.0Hz,1H),7.01(d,J=5.3Hz,1H),4.73(br d,J=7.8Hz,1H),3.45(d,J=6.5Hz,1H),2.04-1.93(m,1H),
1.83-1.77(m,2H),1.73-1.70(m,2H),1.43(br d,J=13.6Hz,1H),1.29-1.21(m,4H),0.96-0.88(m,1H).
於環己基-(3-碘-2-噻吩基)甲醇(4g,12.41mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入1,1-羰基二咪唑(9.23g,56.93mmol)。反應液在70℃下反應2小時。反應完成後,向反應液中加入100mL水,經過乙酸乙酯(30mL×3)進行萃取。合併的有機相用50mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物通過柱層析純化得到無色液體化合物1-[環己基-(3-碘-2噻吩基)甲基]咪唑(1.00g,2.69mmol,23.59%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.66(s,1H),7.32(d,J=5.3Hz,1H),7.08-7.04(m,2H),7.00(d,J=5.3Hz,1H),5.14(d,J=11.0Hz,1H),2.19-2.07(m,1H),1.78(s,1H),1.77-1.65(m,3H),1.39(br d,J=13.1Hz,1H),1.23-1.07(m,3H),1.08-0.90(m,2H).
在氮氣保護下,於反應瓶中依次加入1-[環己基-(3-碘-2噻吩基)甲基]咪唑(500mg,1.34mmol)、醋酸鈀(30.15mg,4.03mmol)、三環己基膦(75.33mg,268.62μmol,86.59μL))、碳酸鉀(556.89mg,4.03mmol)、特戊酸(41.15mg,402.93μmol,46.24μL)、1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL),180℃下反應10分鐘。反應結束後,抽濾,乙酸乙酯洗滌(5mL),
有機相中加入30mL水,經過乙酸乙酯(20mL×3)進行萃取。合併的有機相用20mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物通過柱層析純化得到8-環己基-8氫-噻吩[3,4]吡咯[1,5-a]咪唑(200mg,818.50μmol,58.74%)。此外消旋體通過掌性SFC進行分離(分離方法:AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML Vial:1:B,7 Channel Name:PDA Ch1 220nm@4.8nm-Compens.Injection Volume:3.00μL Proc.Chnl.Descr.:PDA Ch1 220nm@4.8nm-Compens.Run Time:10.0分鐘”),最終得實施例13化合物(異構體1)(50.00mg,202.78μmol,82.58%產率,99.1%純度,保留時間:4.100分鐘,ee=99.74%);最終得實施例14化合物(異構體2)(50mg,202.78μmol,82.58%產率,99%純度,保留時間:4.742分鐘,ee=99.50%)。
實施例13:1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.66(s,1H),7.34(d,J=5.0Hz,1H),7.14(d,J=4.8Hz,1H),6.94(s,1H),5.06(d,J=4.3Hz,1H),2.07-1.96(m,1H),1.83-1.76(m,2H),1.75-1.66(m,2H),1.43(br d,J=12.5Hz,1H),1.38-1.04(m,5H),0.88(dq,J=3.5,12.5Hz,1H),0.08-0.08(m,1H).
實施例14:1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.66(s,1H),7.34(d,J=5.0Hz,1H),7.14(d,J=5.0Hz,1H),6.94(s,1H),5.06(d,J=4.3Hz,1H),2.06-1.96(m,1H),1.87-1.76(m,2H),1.73(br s,2H),1.43(br d,J=12.5Hz,1H),1.38-1.05(m,5H),0.88(dq,J=3.5,12.5Hz,1H).
0℃下,2-(環己基)乙醇(5g,39mmol)的二氯甲烷(40mL)中,緩慢加入Dess-Martin氧化劑(24.81g,58.50mmol),此混合物0℃下攪拌2小時。反應體系過濾後,濾液用NaHCO3(50mL×3)、食鹽水(30
mL)、無水硫酸鈉乾燥,過濾濃縮後矽膠柱純化得到標題化合物無色液體(3.10g,24.56mmol,62.99%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.76(t,J=2.1Hz,1H),2.30(dd,J=2.0,6.8Hz,2H),2.26-2.18(m,1H),1.90(dddd,J=3.5,7.4,10.9,14.5Hz,1H),1.37-1.24(m,4H),1.22-1.12(m,2H),1.07-0.93(m,3H).
N2氣氛下,二異丙胺(2.12g,20.94mmol)的乙醚(30mL)溶液冷卻至-78℃,緩慢加入正丁基鋰(2.5M,8.38mL)。反應體系在0℃下攪拌30分鐘,再冷卻到-78℃。加入3-碘噻吩(4g,19.04mmol),保持-78℃繼續攪拌30分鐘。再加入2-(環己基)乙醛(2.88g,22.85mmol),反應在-78℃下攪拌2小時。加入飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅,用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有機相用食鹽水(50mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾濃縮後,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀物,2.30g,6.84mmol,35.93%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.25(s,1H),7.01(d,J=5.0Hz,1H),5.14-5.07(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.89(br d,J=13.1Hz,1H),1.70-1.65(m,3H),1.53-1.42(m,2H),1.30-1.18(m,4H),1.07-0.87(m,3H).
在2-(環己基)-1-(3-碘-2-噻吩基)乙醇(2.30g,6.84mmol)的乙腈(25mL)溶液中加入CDI(3.33g,20.52mmol),反應在70℃下攪拌2小時。反應液分散在水(30mL)中,乙酸乙酯(30mL×2)萃取,分離有
機相,用水(30mL)、食鹽水(30mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,1.17g,2.99mmol,43.71%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.69(s,1H),7.30(d,J=5.3Hz,1H),7.10-7.02(m,3H),5.66-5.57(m,1H),2.21-2.08(m,2H),1.85(br d,J=12.8Hz,1H),1.76-1.63(m,5H),1.17(br d,J=8.0Hz,3H),1.10-0.95(m,2H).
氮氣保護下,混合物1-[2-(環己基)-1-(3-碘-2-噻吩基)乙基]咪唑(0.7g,1.81mmol)\醋酸鈀(40.64mg,181μmol)\三環己基磷(101.52mg,362μmol)\碳酸鉀(500.32mg,3.62mmol)和2,2-二甲基丙酸(55.46mg,543μmol)的NMP(3.50mL)溶液在180℃下攪拌10分鐘。反應液分散在水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)中,過濾後乙酸乙酯(20mL×4)萃取,有機相用水(5mL×4)、食鹽水(50mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮,殘餘物通過柱色譜純化得到消旋體標題化合物(270mg,42.25%產率)。消旋體經過掌性分離(掌性分離條件:"Column:Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3um Mobile phase:A:CO2 B:ethanol(0.05% DEA)Gradient:from 5% to 40% of B in 5分鐘and hold 40% for 2.5分鐘,then 5% of B for 2.5分鐘Flow rate:2.5mL/分鐘Column temp.:35℃"),再經過高效液相色譜法製備得到實施例15(異構體1,100mg,SFC Rt=4.223分鐘)和實施例16(異構體2,100mg,SFC Rt=4.959分鐘)。
實施例15:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.21(s,1H),7.71(d,J=5.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.38(d,J=5.0Hz,1H),5.84(dd,J=5.8,8.5Hz,1H),5.02(br s,3H),3.35-3.31(m,1H),2.20(ddd,
J=5.8,8.0,13.6Hz,1H),1.97-1.88(m,1H),1.86-1.61(m,6H),1.44-1.09(m,5H).
實施例16:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.21(s,1H),7.71(br t,J=4.9Hz,1H),7.44-7.28(m,1H),5.83(br d,J=5.3Hz,1H),2.20(ddd,J=5.9,8.0,13.7Hz,1H),1.97-1.62(m,7H),1.48-1.02(m,5H).
在-60℃下,二甲亞碸(4.88g,62.40mmol)慢慢滴加到草醯氯(4.75g,37.44mmol)的二氯甲烷(40.00mL)中,此混合物攪拌20分鐘,向其中慢慢滴加2-(環己基氧)乙醇(4.50g,31.20mmol)的二氯甲烷(10.00mL)溶液。反應10分鐘後,緩慢加入三乙胺(15.79g,156.00mmol)。30分鐘後,反應慢慢升至室溫。加水(100mL)淬滅,水層用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合併的有機相用食鹽水(100mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發得到標題化合物粗製產物(黃色液體,4.3g),可直接用於下一步驟而無需進一步純化。
正丁基鋰(2.5M,13.20mL)的乙醚(60mL)溶液冷卻至-78℃,二異丙胺(3.64g,35.99mmol)緩慢加入,1小時後加入3-碘噻吩(6.30g,29.99mmol),保持-78℃繼續攪拌1小時。再加入2-(環己基氧)乙醛(4.26g,29.99mmol),反應在-78℃下攪拌1小時。加入氯化銨溶液(100mL)淬滅,用水(100mL)稀釋,再用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有機相用食鹽水(100mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱
色譜純化得到標題化合物(無色油狀,3.20g,30.29%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.27(d,J=5.0Hz,1H),7.03(d,J=5.0Hz,1H),5.12(td,J=2.8,8.5Hz,1H),3.77(dd,J=3.1,9.7Hz,1H),3.46-3.36(m,2H),3.14(d,J=2.5Hz,1H),1.93(br d,J=9.0Hz,2H),1.79-1.71(m,2H),1.57-1.51(m,1H),1.40-1.32(m,2H),1.31-1.24(m,3H).
在2-(環己基氧)-1-(3-碘-2-噻吩基)乙醇(3.20g,9.08mmol)的乙腈(35.00mL)溶液中加入CDI(7.36g,45.40mmol),反應在70℃下攪拌4小時。反應液分散在乙酸乙酯(200mL)和水(100mL),有機相分離,用食鹽水(100mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,2.50g,68.44%產率)。MS-ESI(m/z):403(M+H)+。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.73(s,1H),7.32(d,J=5.3Hz,1H),7.09(s,1H),7.06(d,J=5.3Hz,1H),7.03(s,1H),5.66(dd,J=4.0,5.8Hz,1H),4.04-3.94(m,2H),3.38-3.28(m,1H),1.83(br d,J=7.0Hz,2H),1.69(br d,J=4.8Hz,2H),1.55-1.45(m,1H),1.43-1.32(m,2H),1.29-1.23(m,3H).
氮氣保護下,混合物1-[2-(環己基氧)-1-(3-碘-2-噻吩基)乙基]咪唑(1.00g,2.49mmol)、醋酸鈀(55.81mg,248.58μmol)、三環己基磷(139.42mg,497.15μmol)、碳酸鉀(687.12mg,4.97mmol)的二甲
苯(10.00mL)溶液在140℃下攪拌16小時。反應液分散在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL),有機相分離,用食鹽水(100mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到消旋體標題化合物(290mg,37.35%)。消旋體經過掌性分離(分離條件:ChiralCel OD-H 150×4.6mm I.D.,5um,流動相:A:二氧化碳B:乙醇(0.05%二乙胺))得到實施例17(異構體1,89mg,42.46%產率)(保留時間:3.758分鐘)和實施例18(異構體2,93mg,45.04%產率)(保留時間:4.462分鐘)。
實施例17:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.03(s,1H),7.71(br d,J=5.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.37(br d,J=5.0Hz,1H),5.90-5.79(m,1H),4.17-4.06(m,1H),3.71(br t,J=8.8Hz,1H),3.44(br s,1H),1.98-1.80(m,2H),1.72(br s,2H),1.54(br d,J=6.3Hz,1H),1.42-1.25(m,5H).
實施例18::1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.03(s,1H),7.72(d,J=5.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.37(d,J=5.0Hz,1H),5.89-5.81(m,1H),4.12(dd,J=4.8,9.8Hz,1H),3.70(t,J=8.9Hz,1H),3.49-3.39(m,1H),1.99-1.83(m,2H),1.72(br s,2H),1.54(br d,J=6.0Hz,1H),1.46-1.22(m,5H).
氮氣保護下,向2,4-二溴噻吩(1g,4.13mmol)的CS2(10.00mL)溶液中一次性加入AlCl3(826.04mg,6.20mmol),冷卻至0℃,緩慢滴加環己基丙醯氯(1.12g,6.40mmol),反應在室溫下攪拌16小時。反應混合物倒入50mL冰水中,用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合併的有機
相用水(50mL)和5%碳酸氫鈉(50mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(1.40g,89.17%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.09(s,1H),3.06-2.91(m,2H),1.81-1.66(m,5H),1.64-1.59(m,2H),1.32-1.13(m,4H),0.99-0.89(m,2H).
氮氣保護下,連接有分水裝置的混合物3-環己基-1-(3,5-二溴-2-噻吩基)丙基-1-酮(1.40g,3.68mmol),乙二醇(913.67mg,14.72mmol)和對甲苯磺酸(35mg,184μmol)的甲苯(30mL)溶液在120℃下攪拌16小時。反應液分散在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL),有機相分離,用食鹽水(50mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(黃色油狀,1.5g,96.09%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.27(s,1H),6.92(s,1H),4.08-4.02(m,2H),3.99-3.92(m,2H),2.16-2.09(m,2H),1.71-1.60(m,6H),1.27-1.17(m,5H),0.93-0.82(m,2H).
-78℃和氮氣保護下,向2-(2-環己基乙基)-2-(3,5-二溴-2-噻吩基)-1,3-二氧戊烷(1.3g,3.06mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中逐滴加入正丁基鋰(2.5mol,1.59mL),保持溫度攪拌1小時,再逐滴加入NFSI(1.25g,3.98mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液,反應在-78℃下攪拌2小時。加入飽和氯化銨(50mL)淬滅,用水(50mL)稀釋,乙酸乙酯(50mL×3)萃取,
有機相用食鹽水(50mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,400mg,35.98%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=6.40(d,J=1.0Hz,1H),4.05-4.01(m,2H),3.99-3.95(m,2H),2.16-2.10(m,2H),1.74-1.63(m,6H),1.25-1.16(m,5H),0.87(br d,J=10.8Hz,2H).
在2-(3-溴-5-氟-2-噻吩基)-2-(2-環己基乙基)-1,3-二氧戊烷(450mg,1.24mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入氯化氫(3mol,1.24mL)溶液,反應混合物在70℃下攪拌4小時。加入飽和碳酸氫鈉(30mL)淬滅,用水(20mL)稀釋,乙酸乙酯(30mL×3)萃取,有機相用食鹽水(30mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,300mg,75.79%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=6.58(s,1H),3.05-2.95(m,2H),1.74(br t,J=13.1Hz,4H),1.66-1.57(m,3H),1.32-1.14(m,4H),0.99-0.89(m,2H).
0℃下,1-(3-溴-5-氟-2-噻吩基)-3-環己基-丙基-1-酮(200mg,626.51μmol)的甲醇(5mL)溶液中加入硼氫化鈉(35.55mg,939.76μmol),反應混合物在0℃下攪拌2小時。加入1mol鹽酸(20mL)淬滅,用水(20mL)稀釋,乙酸乙酯(20mL×3)萃取,有機相用食鹽水(20mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,280mg,92.75%產率)。1H NMR(400MHz,
CHLOROFORM-d)δ=6.35(s,1H),4.95(br s,1H),2.15(s,1H),1.83-1.61(m,7H),1.35(dt,J=6.0,11.3Hz,1H),1.28-1.10(m,5H),0.94-0.84(m,2H).
1-(3-溴-5-氟-2-噻吩基)-3-環己基-丙基-1-醇(280mg,871.60μmol)的乙腈(5mL)溶液中加入CDI(706.65mg,4.36mmol),反應在70℃下攪拌4小時。反應液分散在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL),有機相分離,用食鹽水(50mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,200mg,61.80%)。MS-ESI(m/z):372(M+H)+。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.62(s,1H),7.07(s,1H),6.99(s,1H),6.38(s,1H),5.40(dt,J=3.0,7.8Hz,1H),2.19-2.07(m,2H),1.74-1.60(m,5H),1.28-1.10(m,6H),0.94-0.79(m,2H).
氮氣保護下,混合物1-[1-(3-溴-5-氟-2-噻吩基)-3-環己基-丙基]咪唑(120mg,323.18μmol)、醋酸鈀(7.26mg,32.32μmol)、三環己基磷(18.13mg,64.64μmol)、碳酸鉀(89.33mg,646.36μmol)的二甲苯(5mL)溶液在140℃下攪拌16小時。反應液分散在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL),有機相分離,用食鹽水(50mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(消旋體,32mg,
34.10%產率)。消旋體(300mg)經過掌性分離(柱:ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.,3um流動相:A:二氧化碳B:甲醇(0.05%二乙胺))得到實施例19(保留時間:3.938分鐘,135mg,63.85%產率)和實施例20(保留時間:4.312分鐘,129.00mg,61.38%產率).
實施例19:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.20(s,1H),7.48(s,1H),7.01(d,J=1.0Hz,1H),5.72(t,J=5.9Hz,1H),2.28(tdd,J=4.7,11.8,14.0Hz,1H),2.16-2.02(m,1H),1.75-1.62(m,5H),1.32-1.16(m,5H),1.15-1.08(m,1H),0.96-0.84(m,2H).
實施例20:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.19(s,1H),7.47(s,1H),7.00(d,J=1.0Hz,1H),5.72(t,J=5.9Hz,1H),2.28(tdd,J=4.8,11.8,14.0Hz,1H),2.15-2.01(m,1H),1.75-1.62(m,5H),1.31-1.16(m,5H),1.14-1.07(m,1H),0.95-0.84(m,2H).
0℃下,向4,4-二氟環己基甲酸(7g,42.64mmol)的甲醇(70mL)溶液中緩慢滴加濃硫酸(2.09g,21.32mmol),然後反應液在70℃下攪拌16小時。用飽和碳酸氫鈉溶液調節pH=7,再用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併的有機相用食鹽水(100mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(黃色油狀,6.90g,90.82%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=3.70(s,2H),2.48-2.37(m,1H),2.16-2.06(m,2H),2.03-1.94(m,2H),1.92-1.69(m,4H)。
0℃和氮氣保護下,向4,4-二氟環己基甲酸甲酯(3.40g,19.08mmol)的四氫呋喃(40mL)溶液中緩慢加入LiAlH4(2.9g,76.32mmol),然後反應液在20℃下攪拌2小時。反應液用水(50mL)和1mol/L氫氧化鈉(20mL)淬滅,然後過濾,濾液用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合併的有機相用食鹽水(50mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(黃色油狀,2.05g,71.55%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=3.53(d,J=6.5Hz,2H),2.21-2.07(m,2H),1.86(br d,J=13.6Hz,2H),1.81-1.64(m,2H),1.58(br d,J=3.5Hz,1H),1.43-1.27(m,3H).
0℃下,向(4,4-二氟環己基)甲醇(2.00g,13.32mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中緩慢加入戴斯-馬丁試劑(8.47g,19.98mmol),然後反應液在0℃下攪拌2小時。反應液過濾,濾液用飽和碳酸氫鈉(20mL×3)和食鹽水20mL洗滌,有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(黃色油狀,1.80g,91.22%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.68(s,1H),2.35(br d,J=8.0Hz,1H),2.11(br d,J=2.3Hz,1H),2.01(br s,2H),1.94-1.71(m,5H)。
0℃下,向2-二乙氧基磷酸乙酯(4.09g,18.23mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中緩慢加入鈉氫(728.99mg,18.23mmol),然後反應液在0℃下攪拌30分鐘。然後0℃下加入4,4-二氟環己基甲醛(1.8g,12.15mmol),反應液再在20℃下攪拌2小時。反應混合物緩慢倒入水(50mL)中,用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合併的有機相用食鹽水(50mL)洗滌,無
水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,1g,37.71%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=6.90(dd,J=6.8,15.8Hz,1H),5.83(dd,J=1.0,15.8Hz,1H),4.20(q,J=7.3Hz,2H),2.25(br d,J=6.3Hz,1H),2.18-2.07(m,2H),1.91-1.68(m,4H),1.61-1.52(m,2H),1.30(t,J=7.0Hz,3H)。
氮氣保護下,向(E)-3-(4,4-二氟環己基)丙烯酸乙酯(1g,4.58mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入濕鈀碳(350mg),然後反應液置換氫氣3次,在20℃和氫氣壓力(45psi)下反應19小時。反應液用矽藻土過濾,濾液濃縮,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,980mg,97.15%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=4.17-4.11(m,2H),4.07-4.07(m,1H),2.33(t,J=7.7Hz,2H),2.14-2.05(m,2H),1.81-1.57(m,6H),1.26(t,J=7.2Hz,5H)。
0℃和氮氣保護下,向3-(4,4-二氟環己基)丙酸乙酯(980mg,4.45mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中緩慢加入LiAlH4(337.7mg,8.90mmol),然後反應液在20℃下攪拌2小時。反應液用水(20mL)和2mol/升氫氧化鈉(4mL)淬滅,然後過濾,濾液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合併的有機相用食鹽水(20mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,680mg,85.74%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=3.65(t,J=6.5Hz,2H),2.15-2.06(m,2H),1.84-1.55(m,6H),1.37-1.23(m,5H)。
在-60℃下,二甲亞碸(964.46mg,12.34mmol)緩慢滴加到草醯氯(939.79mg,7.40mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中,然後攪拌40分鐘,加入3-(4,4-二氟環己基)丙-1-醇(1.10g,6.17mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液,再攪拌20分鐘,緩慢加入三乙胺(3.12g,30.85mmol)。1小時後,反應升至12℃。反應液分散到二氯甲烷(50mL)和水(50mL)中。分離的有機相用水(30mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,500mg,45.99%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.78(t,J=1.5Hz,1H),2.48(dt,J=1.5,7.5Hz,2H),2.10-2.03(m,2H),1.80-1.73(m,3H),1.65-1.58(m,3H),1.33-1.22(m,3H)。
正丁基鋰(2.5M,1.26mL)的乙醚(10mL)溶液冷卻至-78℃,二異丙胺(347.28mg,3.43mmol)緩慢加入,1小時後加入3-碘噻吩(600mg,2.86mmol),保持-78℃繼續攪拌1小時。再加入3-(4,4-二氟環己基)丙醛(500mg,2.86mmol),反應在-78℃下攪拌1小時。加入氯化銨溶液(30mL)淬滅,用水(30mL)稀釋,再用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有機相用食鹽水(30mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,500mg,45.10%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.27(d,J=5.0Hz,1H),7.02(d,J=5.3Hz,1H),4.99-4.92(m,1H),2.21(br d,J=3.0Hz,1H),2.10-2.06(m,2H),1.90-1.80(m,3H),1.71-1.58(m,3H),1.52-1.45(m,1H),1.36-1.28(m,3H)。
3-(4,4-二氟環己基)-1-(3-碘-2-噻吩基)丙-1-醇(500mg,1.29mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入CDI(1.05g,6.45mmol),反應在70℃下攪拌4小時。反應液分散在乙酸乙酯(30mL)和水(30mL),有機相分離,用食鹽水(30mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(黃色油狀,300mg,53.30%產率)。MS-ESI(m/z):437(M+H)+。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.67(s,1H),7.31(d,J=5.3Hz,1H),7.07(s,1H),7.06-7.01(m,2H),5.41(t,J=7.8Hz,1H),2.24(q,J=7.9Hz,2H),2.13-2.06(m,2H),1.80-1.72(m,3H),1.71-1.58(m,2H),1.26(br t,J=7.2Hz,4H)。
氮氣保護下,混合物1-[3-(4,4-二氟環己基)-1-(3-碘-2-噻吩基)丙基]咪唑(250mg,0.573mmol)、醋酸鈀(12.86mg,57.3μmol)、三環己基磷(32.14mg,114.60μmol)、碳酸鉀(158.39mg,1.15mmol)的二甲苯(5.00mL)溶液在140℃下攪拌16小時。反應液分散在乙酸乙酯(30mL)和水(30mL),有機相分離,用食鹽水(30mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(消旋體,110mg,45.65%產率)。MS-ESI(m/z):309(M+H)+(Acq Method:5-95 AB_1.5分鐘;Rt:0.728分鐘)。消旋體經過掌性分離(柱:ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.,3um流動相:A:二氧化碳B:乙醇(0.05%二乙胺))得到實
施例21(保留時間:4.181分鐘,29.00mg,38.49%產率)和實施例22(保留時間:4.791分鐘,26.00mg,34.51%產率)。
實施例21:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.19(s,1H),7.73(d,J=5.0Hz,1H),7.52(d,J=0.8Hz,1H),7.38(d,J=5.0Hz,1H),5.81-5.76(m,1H),2.41-2.30(m,1H),2.17-2.08(m,1H),2.07-1.97(m,2H),1.85-1.67(m,4H),1.48-1.39(m,1H),1.38-1.31(m,2H),1.30-1.24(m,2H).
實施例22:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.20(s,1H),7.73(d,J=5.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.38(d,J=5.0Hz,1H),5.82-5.77(m,1H),2.41-2.31(m,1H),2.17-2.08(m,1H),2.02(br dd,J=4.0,7.0Hz,2H),1.82(br d,J=11.0Hz,3H),1.75-1.67(m,1H),1.45(br s,1H),1.40-1.31(m,2H),1.25(m,2H).
正丁基鋰(2.5M,4.19mL)的乙醚(20mL)溶液冷卻至-78℃,二異丙胺(1.16g,11.43mmol)緩慢加入,1小時後加入3-碘噻吩(2g,9.52mmol),保持-78℃繼續攪拌1小時。再加入2,2-二甲基丙醇(863.11mg,9.52mmol),反應在-78℃下攪拌1小時。加入氯化銨溶液(50mL)淬滅,用水(50mL)稀釋,再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有機相用食鹽水(50mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,1.1g,39.01%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.31-7.25(m,1H),7.04-6.89(m,1H),4.93-4.50(m,1H),2.20-1.58(m,1H),1.07-0.95(m,9H).
1-(3-碘-2-噻吩基)-2,2-二甲基-丙-1-醇(1.10g,3.71mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入CDI(3.01g,18.55mmol),反應在70℃下攪拌16小時。反應液分散在乙酸乙酯(30mL)和水(30mL),有機相分離,用食鹽水(30mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(400mg,31.14%產率)。MS-ESI(m/z):347(M+H)+。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.66(s,1H),7.37(dd,J=0.8,5.3Hz,1H),7.14-7.12(m,1H),7.06(d,J=5.3Hz,1H),7.03(s,1H),6.97-6.94(m,1H),5.47(s,1H),1.11(s,9H).
氮氣保護下,混合物1-[1-(3-碘-2-噻吩基)-2,2-二甲基-丙基]咪唑(400mg,1.16mmol)、醋酸鈀(25.94mg,115.53μmol)、三環己基磷(64.80mg,231.06μmol)、碳酸鉀(319.35mg,2.31mmol)的二甲苯(5mL)溶液在140℃下攪拌16小時。反應液分散在乙酸乙酯(40mL)和水(40mL),有機相分離,用食鹽水(40mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過製備色譜純化得到標題化合物(無色油狀,190mg,74.80%產率)。MS-ESI(m/z):219(M+H)+。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.22(s,1H),7.69(d,J=4.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.37(d,J=5.0Hz,1H),5.57(s,1H),1.11(s,9H).
-78℃下,二異丙胺(1.06g,10.47mmol)的乙醚溶液中滴加入n-BuLi(2.5M,4.19mL)後,升至0℃下攪拌30分鐘。反應液再冷卻到-78℃,滴加3-碘噻吩(2g,9.25mmol),攪拌1小時,然後在-78℃下將異戊醛(983.95mg,11.42mmol)滴加入反應液中,之後反應混合物在-78℃下攪拌2小時。反應混合物用飽和氯化銨飽和水溶液(50mL)淬滅,再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(1.2g,42.56%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.18(d,J=5.8Hz,1H),6.94(d,J=5.3Hz,1H),5.02-4.96(m,1H),2.02(d,J=3.3Hz,1H),1.75-1.68(m,2H),1.60-1.52(m,1H),0.93(dd,J=6.4,9.7Hz,6H).
1-(3-碘噻吩-2-基)-3-甲基丁烷-1-醇(1.2g,4.05mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入CDI(1.97g,12.15mmol)後,加熱到80℃攪拌3小時。反應液加入飽和氯化銨水溶液(30mL),再用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合併的有機層用飽和食鹽水(50mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色液體,700mg,49.92%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.70(s,1H),7.31(d,J=5.3Hz,1H),7.09-7.03(m,3H),5.62-5.54(m,1H),2.22-2.07(m,2H),1.49(quind,J=6.7,13.6Hz,1H),1.01(dd,J=6.8,18.3Hz,6H)。
1-(1-(3-碘噻吩-2-基)-3-甲基丁基)-1H-咪唑(500mg,1.44mmol)、三環己基磷(80.76mg,288.00μmol)、特戊酸(44.12mg,432μmol)、醋酸鈀(3233mg,144μmol)和碳酸鉀(398.04mg,2.88mmol)的混合物中加人N-甲基吡咯烷酮(3mL)後,氮氣置換三次,加熱到180℃攪拌10分鐘。冷卻後,將反應液倒入水(20mL)和乙酸乙酯(10mL)中後過濾,濾液再用乙酸乙酯(10mL×4)萃取,合併的有機層用水(5mL×4),飽和食鹽水(20mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過高效液相色譜純化得到標題化合物(2.2g,61.83%)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.87(s,1H),7.53(d,J=5.0Hz,1H),7.22(d,J=5.0Hz,1H),6.89(s,1H),5.46-5.38(m,1H),2.05-1.91(m,2H),1.81-1.69(m,1H),1.09(d,J=6.3Hz,3H),1.01(d,J=6.5Hz,3H).MS-ESI(m/z):219(M+H)+.
在-78℃的溫度下,二異丙胺(3.22g,31.78mmol,4.47mL)的乙醚(20mL)溶液中緩慢滴加正丁基鋰(2.5mol/L,12.71mL)的正己烷溶液,控制溫度在-78℃,約10分鐘。滴畢,升溫至0℃攪拌30分鐘。降溫至-78℃,於體系中滴加3-碘噻吩(6.07g,28.89mmol),攪拌30分鐘後,滴加異丙基甲醛(2.50g,34.67mmol,3.16mL)。反應結束後於體系中加入飽和氯化銨溶液30mL,然後用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合併有機相並用40mL飽和食鹽水洗滌,有機相使用無水硫酸鈉乾燥,抽濾、減壓蒸餾,得到的粗製產物化合物通過柱層析純化得到標題化合物(無色油
狀化合物,4g,14.18mmol,49.07%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.27(d,J=5.3Hz,1H),7.01(d,J=5.3Hz,1H),4.70(br d,J=7.0Hz,1H),2.13-2.05(m,2H),1.09(d,J=6.8Hz,3H),0.90(d,J=6.8Hz,3H).
1-(3-碘-2-噻吩基)-2-甲基-丙-2-醇(2g,7.09mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入1,1-羰基二咪唑(5.75g,35.45mmol)。反應液在70℃下反應2小時。反應液中加入100mL水,經過乙酸乙酯(50mL×3)進行萃取。合併的有機相用50mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物通過柱層析純化得到標題化合物(無色油狀化合物,2g,6.02mmol,42.45%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.67(s,1H),7.34-7.30(m,1H),7.07-7.04(m,2H),7.01(d,J=5.3Hz,1H),5.10-5.03(m,1H),2.51(quind,J=6.5,10.8Hz,1H),0.98(d,J=6.5Hz,3H),0.89(d,J=6.3Hz,3H).
在氮氣保護下,於反應瓶中依次加入1-[1-(3-碘-2噻吩基)-2-甲基-丙基]咪唑(200mg,602.05μmol)、醋酸鈀(13.52mg,60.20μmol)、三環己基膦(33.77mg,120.47μmol)、碳酸鉀(249.63mg,1.81mmol)、特戊酸(18.45mg,180.61μmol)、1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL),180℃下反應10分鐘。反應結束後,抽濾,乙酸乙酯洗滌(5mL),有機相中加入5mL水,經過乙酸乙酯(20mL×3)進行萃取。合併的有機相用20mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物
通過柱層析純化得到標題化合物(100.00mg,489.50μmol,81.31%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=8.90(s,1H),7.52(d,J=5.0Hz,1H),7.25(d,J=1.3Hz,2H),5.41(d,J=4.0Hz,1H),2.62-2.50(m,1H),1.17(d,J=6.8Hz,3H),0.74(d,J=6.8Hz,3H).
氮氣保護下,吡咯烷-2,5-二酮(100g,1.01mol)溶解在DMF(1升)中,在0℃下加入氫化鈉(48.48g,1.21mol,60%純度),然後在20℃下攪拌1小時。4-溴-1-丁烯(163.49g,1.21mol)在20℃下滴加完畢後,升溫至50℃繼續反應16小時。反應液倒入食鹽水(6L)中淬滅,用乙酸乙酯(1L×5)萃取,有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(130g,848.67mmol,84%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=5.72(tdd,J=7.0,10.1,17.0Hz,1H),5.14-4.92(m,2H),3.58(t,J=7.2Hz,2H),2.68(s,4H),2.43-2.26(m,2H).
氮氣保護下,1-(丁基-3-烯-1-基)吡咯烷-2,5-二酮(20g,130.57mmol)溶在甲醇(150mL)中,15℃下分批次加入硼氫化鈉(7.41g,195.86mmol)。20℃下攪拌1小時,水(200mL)淬滅,用二氯甲烷(200mL×3)萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(54g,產率38%,共7個平行批次收集),為
黃色液體。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=5.77(tdd,J=6.9,10.2,17.1Hz,1H),5.27-5.17(m,1H),5.13-4.98(m,2H),3.61-3.49(m,2H),3.25(td,J=7.0,13.7Hz,1H),2.63-2.46(m,1H),2.43-2.19(m,4H),1.94-1.84(m,1H).
1-(丁基-3-烯-1-基)-5-羥基吡咯烷-2-酮(36g,231.97mmol)的甲酸(360mL)溶液在20℃攪拌16小時。反應液濃縮後得到標題化合物(35g,粗製產物,黃色油狀物),無需純化直接用於下一步反應。
(7S,8aS)-3-氧十氫吲哚嗪-7-基-甲酸酯(35g,191mmol)在甲醇(150mL)、水(50mL)中加入一水合氫氧化鋰(16.03g,382.1mmol)。反應液在20℃下攪拌2小時。用1N的鹽酸淬滅反應至pH=8~9。反應液濃縮,殘餘物和上一個批次一起通過柱色譜純化得到標題化合物(45.8g,295.12mmol),為無色液體。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)=4.17-4.02(m,1H),3.81-3.66(m,1H),3.49(dtd,J=3.3,7.3,11.2Hz,1H),3.13(br.s.,1H),2.63(dt,J=3.4,13.2Hz,1H),2.43-2.09(m,5H),2.00-1.90(m,1H),1.69-1.56(m,1H),1.37-1.24(m,1H),1.15(q,J=11.5Hz,1H).
三乙胺(59.73g,590.24mmol)和DMAP(3.61g,29.51mmol)加入到(7S,8aS)-7-羥基六氫吲哚嗪-3(2H)-酮(45.80g,295.12mmol)的二氯甲烷(700mL)溶液中,冷卻到0℃。對甲基苯磺醯氯(67.52g,354.14mmol)加入到反應液中,並且在20℃下攪拌16小時。用1N HCl淬滅反應,pH=6,用乙酸乙酯(200mL×4)萃取。合併的有機相用食鹽水洗滌,乾燥,濃縮後得到標題化合物粗製產物(85g),無需純化直接用於下一步反應。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)=7.80(d,J=8.5Hz,2H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),4.57(tt,J=4.3,11.4Hz,1H),4.23-4.04(m,1H),3.48(dtd,J=3.1,7.3,11.0Hz,1H),2.61(dt,J=3.4,13.2Hz,1H),2.46(s,3H),2.42-2.33(m,2H),2.29-2.15(m,2H),1.98-1.87(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.53(dd,J=5.4,11.7Hz,1H),1.46-1.34(m,1H).
在(7S,8aS)-3-氧十氫吲哚嗪-7-基4-甲基苯磺酸(65g,210.1mmol)的二甲基亞碸(700mL)溶液中,加入氰化鈉(15.45g,315.15mmol),反應液升溫到80℃攪拌16小時。反應液用水(4L)淬滅,用乙酸乙酯(500mLx10)萃取。合併有機相乾燥,過濾,濃縮,柱色譜純化得到標題化合物(32g,92.76%產率),為黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)=4.18(dd,J=4.6,13.9Hz,1H),3.81(dtd,J=3.3,7.4,11.1Hz,1H),3.16(br.s.,1H),3.07-2.93(m,1H),2.48-2.25(m,3H),2.17(dd,J=1.8,13.3Hz,1H),1.99(d,J=13.6Hz,1H),1.69-1.55(m,2H),1.50-1.37(m,1H).
氮氣保護下,在-70℃時向(7R,8aS)-3-氧十氫吲哚嗪-7-腈(5g,30.45mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中,滴加1M二異丁基氫化鋁溶液(60.69mL,60.69mmol)。反應液在-70℃下攪拌2小時。反應液用水(5mL)淬滅,並且用1當量的稀鹽酸調pH到5。二氯甲烷(50mL×3)萃取,合併的有機相用食鹽水(100mL)洗滌,乾燥,過濾,濃縮物通過柱色譜純化得到標題化合物粗製產物(2g),黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.82(s,1H),4.18(dd,J=4.8,13.8Hz,1H),4.06(dd,J=5.1,13.7Hz,1H),3.88-3.73(m,1H),3.51(dtd,J=3.5,7.3,11.2Hz,1H),3.15(br s,1H),3.08-2.93(m,1H),2.75(br t,J=5.4Hz,1H),2.67(dt,J=3.0,13.4Hz,1H),2.49-2.11(m,9H),2.11-1.88(m,1H),1.81-1.51(m,5H),1.50-1.36(m,3H),
氮氣保護下,在15℃時向溴丙烯(723.46mg,5.98mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液中,加入銦(686.62mg,5.98mmol)、(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基-乙醇(637.69mg,2.99mmol)、吡啶(473.02mg,5.98mmol)。該反應液攪拌3個小時直至反應液變得澄清。冷至-70℃將(7S,8aS)-3-氧十氫吲哚嗪-7-甲醛(500.00mg,2.99mmol)的四氫呋喃(10mL)加入到上述反應液中,攪拌3個小時。升溫至16℃繼續攪拌10小時。
反應液用1當量的稀鹽酸調pH到4。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合併的有機相用食鹽水(100mL)洗滌,乾燥,過濾,濃縮物通過柱色譜純化得到標題化合物(300mg,48%產率),黃色油狀物。
氮氣保護下,在0℃時向(7S,8aS)-7-((S)-1-羥基丁基-3-烯-1-基)六氫吲哚嗪-3(2H)-酮(3g,14.33mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中,加入2,6-二甲基吡啶(4.61g,42.99mmol)、叔丁基二甲矽基三氟甲磺酸酯(5.68g,21.5mmol)。該反應液在15℃下攪拌2個小時。反應液用1mol/L的稀鹽酸調pH到6。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合併的有機相用食鹽水(150mL)洗滌,乾燥,過濾,濃縮物通過柱色譜純化得到標題化合物(1.5g,32.3%產率),為黃色油狀物。
-78℃下,(7S,8aS)-7-((S)-1-((叔-丁基二甲基矽)氧)丁基-3-烯-1-基)六氫吲哚嗪-3(2H)-酮(1,5g,4.64mmol)的二氯甲烷(20mL)和甲醇(5mL)的混合溶液中,通入臭氧直至反應液變藍。在用氮氣通5分鐘,在-70℃下加入二甲硫醚(2.88g,46.4mmol)。該反應液在15℃下攪拌10小時。反應液濃縮,濃縮物通過柱色譜純化得到標題化合物(0.85g,56.28%
產率),為棕色油狀物。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.87(dd,J=2.1,4.9Hz,1H),4.54-4.33(m,1H),4.25-4.02(m,1H),3.98-3.81(m,1H),3.77-3.35(m,1H),2.79-2.51(m,2H),2.43-2.31(m,2H),2.29-2.10(m,2H),2.05-1.90(m,1H),0.98-0.79(m,10H),0.16-0.04(m,6H).
氮氣保護下,在-70℃時2.5M正丁基鋰溶液(294.91μL)滴加到二異丙胺(74.61mg,737.28μmol)的乙醚(5mL)溶液中。在零度下攪拌30分鐘後,冷卻至-70℃加入3-碘噻吩(154.86mg,737.28μmol),反應液攪拌1小時。將(7S,8aS)-7-((S)-1-((叔-丁基二甲基矽)氧)丁基-3-烯-1-基)六氫吲哚嗪-3(2H)-酮(200.00mg,614.40μmol)的乙醚(5mL)溶液滴加到反應液中,該反應液在-70℃下攪拌2個小時。反應液用飽和氯化銨水溶液(50mL)淬滅。乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合併的有機相用食鹽水(50mL)洗滌,乾燥,過濾,濃縮物通過柱色譜純化得到標題化合物(0.15g,38.3%產率),為黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.08-6.89(m,1H),5.10(br t,J=9.9Hz,1H),4.54-3.42(m,7H),3.17-2.49(m,3H),2.45-1.75(m,17H),1.43(s,4H),0.92(s,9H),0.27-0.03(m,12H).
氮氣保護下,在(7S,8aS)-7-((1S)-1-((叔-丁基二甲基矽)氧)-3-羥基-3-(3-碘噻吩-2-基)丙基)六氫吲哚嗪-3(2H)-酮(3.24g,6.05mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入羰基二咪唑(4.9g,30.25mmol)。反應液在80℃下攪拌2小時後。用飽和氯化銨水溶液(50mL)淬滅。乙酸乙酯(30mL)萃取。有機相用食鹽水(50mL)洗滌,乾燥,過濾,濃縮物通過柱色譜純化得到標題化合物(2g,56.5%產率),為棕色油狀物。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.87-7.64(m,1H),7.32(dd,J=5.3,8.3Hz,1H),7.14-6.93(m,3H),5.97-5.58(m,1H),4.01-3.29(m,4H),3.09-2.82(m,1H),2.63-2.07(m,7H),1.95-1.49(m,10H),1.01-0.72(m,14H),0.19--0.08(m,7H)。
氮氣保護下,在(7S,8aS)-7-((1S)-1-((叔-丁基二甲基矽)氧)-3-(1H-咪唑-1-基)-3-(3-碘噻吩-2-基)丙基)六氫吲哚嗪-3(2H)-酮(0.5g,0.854mmol)的N-甲基吡咯烷酮(2mL)溶液中加入碳酸鉀(354mg,2.56mmol)、醋酸鈀(19.17mg,85.38μmol)、三環己基磷(47.89mg,170.76μmol)和特戊酸(26.16mg,256.14μmol)。反應液在180℃下攪拌10分鐘。反應液過濾,濾液倒入水(50mL),乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合
併的有機相用食鹽水(100mL)洗滌,乾燥,過濾,濃縮物通過柱色譜純化得到標題化合物(400mg,51.2%產率),為棕色油狀物。
氮氣保護下,在(7S,8aS)-7-((1S)-1-((叔-丁基二甲基矽)氧)-2-(8H-噻吩酮[3',2':3,4]吡咯[1,2-c]咪唑-8-基)乙基)六氫吲哚嗪-3(2H)-酮(350mg,0.765mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入對甲苯磺酸(263.4mg,1.53mmol)。反應液在10℃下攪拌16小時。反應液濃縮,濃縮物通過製備色譜柱純化得到標題化合物(200mg,69.3%產率),為棕色油狀物。
(7S,8aS)-7-((1S)-1-羥基-2(8H-噻吩酮[3',2':3,4]吡咯[1,2-c]咪唑-8-基)乙基)六氫吲哚嗪-3(2H)-酮(200mg,0.582mmol)通過掌性分離(柱子:AD(250mm*30mm,5um);流動相:[鹼性-乙醇];B%:35%-%,分鐘)得到實施例26(RT=3.837分鐘,3.931分鐘,4.024分鐘,20mg,10%產率)和實施例27(RT=4.406分鐘,4.54分鐘,4.630分鐘,20mg,
10%產率)。
實施例26:1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=8.02-7.57(m,1H),7.38-7.23(m,1H),7.13-7.00(m,1H),6.82(br s,1H),5.62-5.39(m,1H),4.32-4.09(m,1H),3.93-3.67(m,2H),3.44-3.30(m,1H),2.95(br t,J=12.3Hz,1H),2.87-2.62(m,1H),2.45-1.96(m,5H),1.61-1.14(m,6H).
實施例27:1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=8.06-7.61(m,1H),7.26(br dd,J=4.9,11.2Hz,1H),7.05(t,J=6.2Hz,1H),6.83(br s,1H),5.60-5.36(m,1H),4.17(br t,J=10.5Hz,1H),3.91-3.51(m,3H),3.42-2.52(m,2H),2.43-1.67(m,7H),1.47(br dd,J=4.6,6.7Hz,9H).
吡啶(1.39g,17.52mmol),3-溴-1-丙烯(2.12g,17.52mmol),(1S,2R)-2氨基-1,2-二苯基-乙醇(1.87g8.76mmol)和四氫呋喃(100mL)的混合物用氮氣置換三次,再在10℃下,分批加入銦(2.01g,17.52mmol)。在-78℃下,向該混合物中滴加四氫吡喃-4-甲醛(1g,8.76mmol)並攪拌1小時,然後冷卻到0℃,攪拌2小時。反應液用飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅,過濾後,用石油醚(100mL)洗滌。濾液用鹽水(50mL)洗二次,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為無色油狀物(1.2g,產率87.69%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=5.94-5.77(m,1H),5.22-5.12(m,2H),4.01(td,J=5.8,11.2Hz,2H),
3.43-3.31(m,3H),2.37(dddd,J=1.8,3.3,4.5,14.0Hz,1H),2.12(td,J=8.4,14.1Hz,1H),1.77(br dd,J=1.4,13.2Hz,1H),1.63-1.51(m,2H),1.49-1.37(m,2H).
0℃下,(S)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)丁-3-烯-1-醇(2g,12.8mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入2,6-二甲基吡啶(2.74g,25.6mmol)和TBSOTf(5.08g,19.2mmol)並在該溫度下攪拌2小時。反應液用二氯甲烷(50mL)稀釋,再用水(30mL)和飽和食鹽水(50mL)洗後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為無色油狀物(2.5g,產率72.21%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=5.88-5.67(m,1H),5.08-4.95(m,2H),4.00-3.87(m,2H),3.44(q,J=5.4Hz,1H),3.36-3.21(m,2H),2.26-2.14(m,2H),1.66-1.54(m,2H),1.43-1.30(m,3H),0.85(s,9H),0.01(d,J=5.3Hz,6H).
-78℃下,(S)-叔丁基二甲基((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)丁-3-烯-1-基)氧基)矽烷(2.5g,9.24mmol)的二氯甲烷(15mL)和甲醇(15mL)溶液中通入臭氧至到反應液變藍,過量臭氧用氮氣吹掉,再向反應液中加入二甲硫醚(5.74g,92,4mmol)並攪拌2小時。再緩慢升到室溫攪拌過夜。反應液在旋轉蒸發儀下除去溶劑後,用乙酸乙酯(50mL)稀釋,再用水(15mL)和食鹽水(50mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為無色油狀物(1.5g,59.58%)。1H NMR
(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.84(t,J=2.4Hz,1H),4.05-3.95(m,3H),3.40-3.30(m,2H),2.56(dt,J=1.5,3.4Hz,2H),1.68-1.52(m,3H),1.47-1.32(m,2H),0.88(s,8H),0.07(d,J=8.0Hz,6H).
-78℃下,向二異丙胺(289mg,2.86mmol)的乙醚(5mL)溶液中滴加入n-BuLi(2.5M,1.05mL)後,升到0℃攪拌30分鐘。然後在-78℃下,3-噻吩(500mg,3.38mmol)加入到反應液中並攪拌1小時,之後3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)-3-環己基丙醛滴加到上述反應液中,再攪拌1小時。反應液用飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅,再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為黃色油狀物(6.2g,產率54.21%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.09(d,J=5.0Hz,1H),6.86(dd,J=5.1,9.2Hz,1H),5.20-4.88(m,1H),5.06(br d,J=5.8Hz,1H),3.86(br d,J=5.5Hz,2H),3.22-3.12(m,2H),2.44-2.37(m,1H),1.78-1.67(m,3H),1.56(br s,1H),1.27-1.19(m,2H),0.80(d,J=4.8Hz,9H),0.06--0.03(m,6H).
(3S)-3-(叔丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-碘噻吩-2-基)-3-(四
氫-2H-吡喃-4-基)丙烷-1-醇(200mg,414.52μmol)的乙腈(5mL)溶液中加入CDI(201.64mg,1.24mmol)後,加熱到80℃攪拌3小時。反應液加水(10mL),再用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合併的有機層用飽和食鹽水(20mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為黃色液體(500mg,產率56.62%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.72-7.61(m,1H),7.31-7.24(m,1H),7.07-6.94(m,3H),5.72-5.59(m,1H),3.99(br dd,J=3.1,10.7Hz,2H),3.41-3.21(m,3H),2.48-2.32(m,1H),2.28-2.14(m,1H),1.55-1.45(m,2H),1.44-1.33(m,3H),0.96-0.90(m,9H),0.05--0.01(m,6H).
1-((3S)-3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-碘噻吩-2-基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙基)-1H-咪唑(0.4g,751.1μmol)、三環己基磷(42.13mg,150.22μmol)、醋酸鈀(16.86mg,75.11μmol)、特戊酸(23.01mg,225.33μmol)和碳酸鉀(207.62mg,1.5mmol)的混合物中加入N-甲基吡咯烷酮(4mL)後,氮氣置換三次,加熱到180℃攪拌10分鐘。冷卻後,將反應液倒入水(20mL)中後過濾,濾液再用乙酸乙酯(20mL×4)萃取,合併的有機層用水(5mL×4)、飽和食鹽水(30mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為黑色液體(200mg)粗製產物。
8-((S)-2-((叔丁基二甲基矽基)氧基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-8H-噻吩並[3',2':3,4]吡咯並[1,2-c]咪唑(200mg)粗製產物的二氯甲烷(4mL)溶液加入對甲苯磺酸(255.34mg,1.48mmol),15℃攪拌32小時。反應液用二氯甲烷(100mL)稀釋,再用飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL×4)、飽和食鹽水(50mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過高效液相色譜法純化得到標題化合物(110mg,產率53.38%)。再通過掌性分離(SFC分離條件:AD_MEOH(DEA)_5_40_2,8ML_8分鐘.MColumn:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3umMobile phase:A:CO2 B:Methanol(0.05% DEA)Gradient:from 5% to 40% of B in 4.5分鐘and hold 40%for 2.5分鐘,then 5% of B for 1分鐘Flow rate:2.8mL/分鐘Column temperature:40℃)得到兩個異構體。MS-ESI(m/z):291(M+H)+。
實施例28:(異構體1,SFC RT=3.575分鐘)1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.19(s,1H),7.72(d,J=5.0Hz,1H),7.51(d,J=0.8Hz,1H),7.38(d,J=5.0Hz,1H),5.88(dd,J=5.8,8.5Hz,1H),4.06-3.91(m,2H),3.82(ddd,J=2.8,6.2,10.9Hz,1H),3.49-3.37(m,2H),2.40(ddd,J=5.6,11.0,13.7Hz,1H),2.03(ddd,J=2.8,8.7,13.7Hz,1H),1.80(br d,J=13.1Hz,1H),1.74-1.63(m,1H),1.60-1.52(m,1H),1.51-1.37(m,2H).
實施例29:(異構體2,SFC RT=3.842分鐘)1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.13(s,1H),7.70(d,J=5.0Hz,1H),7.50(d,J=0.8Hz,1H),7.34(d,J=5.0Hz,1H),5.89(t,J=5.9Hz,1H),3.98(dt,J=3.6,12.0Hz,2H),3.57(ddd,J=3.3,6.4,9.9Hz,1H),3.40(dt,J=2.3,11.8Hz,2H),2.37-2.23(m,2H),1.82-1.74(m,1H),1.68-1.52(m,2H),1.39(dq,J=4.4,12.5Hz,2H).
0℃下,1,3-丙二醇(10g,131.42mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入三乙胺(13.3g,131.42mmol)和叔丁基二甲基氯矽烷(19.81g,131.42mmol)後,在25℃下攪拌16小時。反應液加水(100mL)稀釋,再二氯甲烷(100mL×3)萃取,合併的有機層用鹽水(300mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為黃色液體(20g,產率79.95%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=3.90-3.78(m,4H),2.60(br.s.,1H),1.78(quin,J=5.6Hz,2H),0.92-0.88(m,9H),0.08(s,6H).
3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)丙烷-1-醇(5g,26.27mmol)的二氯甲烷溶液中滴加入Dess-Martin試劑(12.25g,28.09mmol)後,在20℃下攪拌1小時。反應液用飽和NaHCO3溶液(50mL)淬滅,再用二氯甲烷(20mL×3)萃取,合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為無色油狀物(2g,產
率40.42%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.81(t,J=2.1Hz,1H),3.99(t,J=6.0Hz,2H),2.60(dt,J=2.0,6.0Hz,2H),0.88(s,9H),0.07(s,6H).
-78℃下,二異丙胺(5.3g,52.37mmol)的乙醚(100mL)溶液中滴加入n-BuLi(2.5M,10.47mL)後,升到0℃攪拌30分鐘。然後在-78℃下,3-噻吩(10.00g,47.61mmol)加入到反應液中並攪拌1小時,之後3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)丙醛(10.76g,57.13mmol)滴加到上述反應液中,再攪拌1小時。反應液用飽和氯化銨溶液(100mL)淬滅,再用乙酸乙酯(50mL×4)萃取,合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為黃色油狀物(15g,產率79.08%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.24(d,J=5.3Hz,1H),7.02(d,J=5.3Hz,1H),5.19(td,J=2.8,8.5Hz,1H),4.32(d,J=2.5Hz,1H),3.94(dd,J=4.6,6.1Hz,2H),2.04-1.93(m,2H),0.94(s,9H),0.12(d,J=1.3Hz,6H).
3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-碘噻吩-2-基)丙基)1-醇(15g,37.65mmol)的乙腈(200mL)溶液中加入CDI(30.53g,188.25mmol)後,加熱回流攪拌2小時。反應液加水(100mL),再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合併的有機層用飽和食鹽水(100mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,
過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為黃色液體(7g,產率41.46%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.68(s,1H),7.30(d,J=5.3Hz,1H),7.08-7.00(m,3H),5.84(t,J=7.5Hz,1H),3.62(td,J=5.0,10.4Hz,1H),3.42(ddd,J=5.3,7.3,10.5Hz,1H),2.42-2.34(m,2H),0.92(s,9H),0.02(d,J=4.5Hz,6H).
1-(3-((叔丁基二甲基矽基)氧基)-1-(3-碘噻吩-2-基)丙基)-1-H-咪唑(1.5g,3.34mmol)、三環己基磷(187.6mg,668.99μmol)、特戊酸(102.49mg,1mmol)、醋酸鈀(75.10mg,334.49μmol)和碳酸鉀(1.39mg,10.03mmol)的混合物中加入N-甲基吡咯烷酮(15mL)後,氮氣置換三次,加熱到180℃攪拌10分鐘。冷卻後,將反應液倒入水(100mL)和乙酸乙酯(30mL)中後過濾,濾液再用乙酸乙酯(30mL×6)萃取,合併的有機層用水(5mL×4)、飽和食鹽水(50mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物(2g)粗製產物直接用於下一步。MS-ESI(m/z):321(M+H)+。
8-(2-((叔丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-8H-噻吩並[3',2':3,4]吡咯並[1,2-c]咪唑(800mg,2.5mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入對甲苯磺酸(1.29g,7.5mmol),15℃攪拌32小時。反應液用二氯甲烷(40mL),用飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL×4)和飽和食鹽水(20mL)洗滌後,經無水硫
酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(400mg,產率77.57%)。MS-ESI(m/z):289(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.89(s,1H),7.63(d,J=5.0Hz,1H),7.24(d,J=5.0Hz,1H),6.84(s,1H),5.43(t,J=6.8Hz,1H),4.95(t,J=4.9Hz,1H),3.71-3.63(m,2H),2.26-2.13(m,1H),1.97-1.85(m,1H).
0℃下,向2(8H-噻吩並[3',2':3,4]吡咯並[1,2-c]咪唑-8-基)乙醇(100mg,484.82μmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入三乙胺(98.12mg,969.64μmol)和甲烷磺醯氯(83.30mg,727.23μmol)。混合物在0℃下攪拌2小時。反應液用二氯甲烷(20mL)稀釋,再用碳酸氫鈉飽和溶液(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發得到粗製產物(130mg)。
2-(8H-噻吩並[3',2':3,4]吡咯並[1,2-c]咪唑-8-基)乙基甲烷磺酸酯(50mg,175.84μmol)的乙腈(2mL)溶液加入嗎啡啉(76.6mg,879.2μmol)。混合物在80℃下攪拌4小時。反應液濃縮幹的殘留物用高效液相色譜法分離得到標題化合物(20mg,產率41.18%)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.90(s,1H),7.54(d,J=4.8Hz,1H),7.21(d,J=5.0Hz,1H),6.89(s,1H),5.48(dd,J=4.6,7.2Hz,1H),3.70(t,
J=4.8Hz,4H),2.57-2.44(m,5H),2.44-2.35(m,2H),2.15-2.06(m,1H)。
2-(8H-噻吩並[3',2':3,4]吡咯並[1,2-c]咪唑-8-基)乙基甲烷磺酸酯(50mg,175.84μmol)的乙腈(2mL)溶液加入呱啶(149.73mg,1.76mmol)。混合物在80℃下攪拌3小時。反應液濃縮幹的殘留物用高效液相色譜法分離得到標題化合物(20mg,產率41.18%)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.89(s,1H),7.52(d,J=5.0Hz,1H),7.20(d,J=5.0Hz,1H),6.87(s,1H),5.52-5.37(m,1H),2.52-2.24(m,7H),2.19-2.02(m,1H),1.60(quin,J=5.6Hz,4H),1.47(br d,J=5.3Hz,2H)。
在-78℃的溫度下,於二異丙胺(2.65g,26.16mmol,3.68mL)的乙醚(40mL)溶液中緩慢滴加正丁基鋰(2.5mol/L,10.46mL)的正己烷溶液,控制溫度在-78℃,約10分鐘。滴畢,升溫至0℃攪拌30分鐘。降溫至-78℃,於體系中滴加3-碘噻吩(5.49g,26.16mmol),攪拌30分鐘後,滴加環丁基甲醛(2g,23.78mmol),在-78℃攪拌2小時,於體系中加入飽和氯化銨溶液50mL,然後用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合併有機相並用50mL飽和食鹽水洗滌,有機相使用無水硫酸鈉乾燥,抽濾、減壓蒸餾,得到的粗製產物化合物通過柱層析純化得到無色液體化合物環丁基-(3-碘-2-噻吩基)甲醇(3g,10.20mmol,產率42.89%)。1H NMR(400MHz,
CHLOROFORM-d)δ=7.26-7.23(m,1H),7.01(d,J=5.3Hz,1H),4.94(d,J=7.8Hz,1H),2.84-2.71(m,1H),2.15-2.07(m,3H),1.91-1.87(m,3H)。
環丁基-(3-碘-2-噻吩基)甲醇(3g,10.20mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入1,1-羰基二咪唑(8.27g,51mmol)。反應液在70℃下反應4小時,反應液中加入50mL水,經過乙酸乙酯(30mL×3)進行萃取。合併的有機相用50mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物通過柱層析純化得到無色油狀化合物1-[環丁基-(3-碘-2噻吩基)甲基]咪唑(2.80g,8.13mmol,79.75%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.56(s,1H),7.24(d,J=5.3Hz,1H),6.97(d,J=5.3Hz,2H),6.88(t,J=1.1Hz,1H),5.32(d,J=10.8Hz,1H),3.12(quind,J=7.8,10,6Hz,1H),2.08-1.99(m,2H),1.94-1.87(m,1H),1.87-1.80(m,2H),1.77-1.65(m,1H)。
氮氣保護下,反應瓶中依次加入1-[環丁基-(3-碘-2噻吩基)甲基]咪唑(1g,2.91mmol)、醋酸鈀(65.33mg,291μmol)、三環己基膦(163.21mg,582.00μmol)、碳酸鉀(804.38mg,5.82mmol)、鄰二甲苯(10mL),140℃下反應16小時。抽濾反應液,乙酸乙酯洗滌(5mL),有機相中加入30mL水,經過乙酸乙酯(20mL×3)進行萃取。合併的有機相用20mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製
產物通過柱層析純化得到8-環丁基-8氫-噻吩[3,4]吡咯[1,5-a]咪唑(220mg,1.02mmol,35.05%產率)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.84(s,1H),7.52(dd,J=0.8,5.0Hz,1H),7.22(d,J=5.0Hz,1H),6.88(s,1H),5.36(d,J=7.5Hz,1H),2.84-2.72(m,1H),2.26-2.16(m,1H),2.13-2.04(m,2H),2.03-1.94(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.95-1.87(m,1H)。
四氫吡喃-3-甲酸(2.3g,17.67mmol)的DMF(25mL)溶液中加入三乙胺(5.36g,53.01mmol),N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(1.8g,19.44mmol)和HBTU(7.37g,19.44mmol)。該混合物在室溫下攪拌過夜。反應液用水(100mL)稀釋,再用乙酸乙酯(50mL×5)萃取,合併的有機層用水(10mL×4)飽和食鹽水(20mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為無色液體(2.6g,產率84.95%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=4.05-3.91(m,2H),3.73(s,3H),3.55-3.37(m,2H),3.18(s,3H),3.02(br d,J=11.5Hz,1H),1.99-1.92(m,1H),1.86-1.67(m,3H)。
-78℃下,向N-甲氧基-N-甲基四氫-2H-吡喃-3-甲醯胺(3g,17.32mmol)的THF(30mL)溶液中滴加DIBAL-H(1M,19.05mL)的甲苯溶液。該混合物在-78℃下攪拌3小時。反應液用飽和酒石酸鉀鈉溶液(30
mL)淬滅,用(20mL×4)萃取,合併的有機層用飽和食鹽水(50mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為無色液體(1.2g,產率51.86%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.79-9.63(m,1H),3.98(dd,J=3.6,11.7Hz,1H),3.82(dd,J=6.9,11.7Hz,1H),3.77-3.67(m,1H),3.61-3.52(m,1H),2.52-2.42(m,1H),2.01-1.92(m,1H),1.90-1.79(m,1H),1.77-1.66(m,1H),1.65-1.60(m,1H).
-78℃下,向二異丙胺(529.94mg,5.24mmol)的乙醚(10mL)溶液中滴加入n-BuLi(2.5M,2mL)後,升到0℃攪拌30分鐘。然後在-78℃下,3-碘噻吩(1g,4.76mmol)加入到反應液中並攪拌1小時,之後四氫-2H-吡喃-3-甲醛(188.98mg,4.28mmol)滴加到上述反應液中,再攪拌1小時。反應液用飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅,再用乙酸乙酯(10mL×4)萃取,合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為黃色油狀物(0.3g,19.44%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.33(d,J=5.3Hz,1H),7.05-7.02(m,1H),4.88(dd,J=3.4,8.9Hz,1H),4.20(dd,J=3.8,11.3Hz,1H),3.89-3.81(m,2H),3.62-3.51(m,2H),2.15-2.08(m,1H),2.03-1.86(m,1H),1.70-1.61(m,2H),1.40-1.32(m,1H)。
(3-碘噻吩-2-基)(四氫-2H-吡喃-3-基)甲醇(300mg,
925.41μmol)的乙腈(5mL)溶液中加入CDI(450.17mg,2.78mmol)後,加熱到80℃攪拌4小時。反應液加水(10mL),再用乙酸乙酯(5mL×4)萃取,合併的有機層用飽和食鹽水(20mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為黃色油狀物(200mg,產率57.75%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.69(s,1H),7.35(dd,J=0.8,5.3Hz,1H),7.11-7.06(m,2H),7.02(d,J=5.3Hz,1H),5.52-5.30(m,1H),3.86-3.70(m,2H),3.63-3.45(m,2H),2.47(dq,J=3.5,7.8Hz,1H),1.80-1.68(m,1H),1.53-1.33(m,3H)。
1-((3-碘噻吩-2-基)(四氫-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑(0.18g,481μmol)、三環己基磷(26.9mg,96.2μmol)、醋酸鈀(11mg,48μmol)和碳酸鉀(133mg,962μmol)的混合物中加入鄰二甲苯(2mL)後,氮氣置換三次,加熱到140℃攪拌16小時。冷卻後,將反應液倒入水(20mL)中後過濾,濾液再用乙酸乙酯(10mL×4)萃取,合併的有機層用飽和食鹽水(20mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物,為黃色油狀物(60mg,39.33%)。再通過掌性分離得四個異構體,分離方法:OD_ETOH(DEA)_5_40_2,8ML_8分鐘.M Column:Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3umMobile phase:A:CO2 B:ethanol(0.05% DEA)Gradient:from 5% to 40% of B in 4.5分鐘and hold 40%for 2.5分鐘,then 5% of B for 1分鐘Flow rate:2.8mL/分鐘Column temperature:40℃。
實施例33:(異構體1,SFC RT=3.240分鐘)1H NMR
(400MHz,METHANOL-d4)6=7.93(s,1H),7.57(d,J=5.0Hz,1H),7.23(d,J=5.0Hz,1H),δ.91(s,1H),5.35(d,J=4.0Hz,1H),3.87(br d,J=11.0Hz,1H),3.61-3.53(m,1H),3.32-3.25(m,1H),3.10(t,J=11.0Hz,1H),2.43(qt,J=3.9,11.2Hz,1H),1.93(td,J=1.7,12.7Hz,1H),1.75-1.66(m,2H),1.54-1.41(m,1H)。
實施例34:(異構體2,SFC RT=3.508分鐘)1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.81(s,1H),7.45(d,J=5.0Hz,1H),7.11(d,J=5.0Hz,1H),6.80(s,1H),5.23(d,J=4.3Hz,1H),3.75(br d,J=11.3Hz,1H),3.50-3.42(m,1H),3.20-3.12(m,1H),2.98(t,J=10.9Hz,1H),2.31(qt,J=3.9,11.2Hz,1H),1.81(td,J=1.6,12.8Hz,1H),1.63-1.54(m,2H),1.42-1.29(m,1H)。
實施例35:(異構體3,SFC RT=4.564分鐘)1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.91(s,1H),7.57(d,J=4.8Hz,1H),7.23(d,J=5.0Hz,1H),6.91(s,1H),5.34(d,J=4.3Hz,1H),4.03(td,J=1.9,9.3Hz,1H),3.88(br d,J=11.3Hz,1H),3.41-3.35(m,1H),2.46-2.35(m,1H),1.68-1.49(m,3H),1.26-1.12(m,1H)。
實施例36:(異構體4,SFC RT=7.277分鐘)1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.93(br s,1H),7.57(d,J=5.0Hz,1H),7.24(d,J=5.0Hz,1H),6.92(br s,1H),5.34(d,J=4.5Hz,1H),4.08-3.98(m,1H),3.88(br d,J=11.0Hz,1H),3.42-3.35(m,1H),2.46-2.35(m,1H),1.67-1.49(m,3H),1.27-1.16(m,1H)。
-78℃的溫度下,於二異丙胺(975.07mg,9.64mmol,1.35mL)的乙醚(20mL)溶液中緩慢滴加正丁基鋰(2.5mol/L,3.85mL)的正己烷溶液,控制溫度在-78℃,約10分鐘。滴畢,升溫至0℃攪拌30分鐘。降
溫至-78℃,於體系中滴加3-碘噻吩(2.21g,10.51mmol),攪拌30分鐘後,滴加四氫吡喃-4-甲醛(1.00g,8.76mmol),在-78℃攪拌2小時,於體系中加入飽和氯化銨溶液50mL,然後用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合併有機相並用50mL飽和食鹽水洗滌,有機相使用無水硫酸鈉乾燥,抽濾、減壓蒸餾,得到的粗製產物化合物通過柱層析純化得到淺黃色油狀化合物(3-碘-2-噻吩基)-四氫吡喃-4-甲醇(1.10g,3.39mmol,產率38.73%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.30(d,J=5.3Hz,1H),7.02(d,J=5.0Hz,1H),4.76(d,J=7.5Hz,1H),4.03(dd,J=4.3,11.5Hz,1H),3.94(br dd,J=3.4,11.4Hz,1H),3.36(dtd,J=2.1,11.8,20.0Hz,2H),2.02-1.92(m,2H),1.62-1.56(m,1H),1.56-1.43(m,2H).
(3-碘-2-噻吩基)-四氫吡喃-4-甲醇(1.10g,3.39mmol)的乙腈(20.00mL)溶液中加入1,1-羰基二咪唑(2.75g,16.97mmol)。反應液在70℃下反應4小時,向反應液中加入50mL水,經過乙酸乙酯(30mL×3)進行萃取。合併的有機相用50mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物通過柱層析純化得到化合物1-[(3-碘-2噻吩基)-四氫吡喃-4-甲基]咪唑(500mg,1.34mmol,39.41%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.68(s,1H),7.37-7.33(m,1H),7.35(dd,J=0.8,5.3Hz,1H),7.09-7.06(m,2H),7.03(d,J=5.0Hz,1H),5.19(d,J=11.0Hz,1H),3.96(td,J=2.0,11.7Hz,2H),3.36(ddt,J=2.4,9.1,11.7Hz,2H),2.37(tq,J=3.8,11.2Hz,1H),1.53-1.46(m,1H),1.45-1.32(m,2H),1.30-1.23(m,1H).
氮氣保護下,於反應瓶中依次加入1-[(3-碘-2噻吩基)-四氫吡喃-4-甲基]咪唑(200mg,534.42mmol),醋酸鈀(12mg,53.44μmol)、三環己基膦(29.97mg,106.88μmol))、碳酸鉀(147.72mg,1.07mmol)、鄰二甲苯(4mL),140℃下反應16小時。抽濾反應液,乙酸乙酯洗滌(5mL),有機相中加入30mL水,經過乙酸乙酯(20mL×3)進行萃取。合併的有機相用20mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物通過柱層析純化得到8-四氫吡喃-4-8氫-噻吩[3,4]吡咯[1,5-a]咪唑(110.00mg,外消旋體)。外消旋體通過掌性SFC分離(SFC分離條件:Acq.Method Set:OD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML Vial:1:F,2 Channel Name:PDA Ch1 220nm@4.8nm-Compens.Injection Volume:3.00μL Proc.Chnl.Descr.:PDA Ch1 220nm@4.8nm-Compens.Run Time:10.0分鐘utes),再經過製備色譜純化,最終得實施例37(異構體1,三氟乙酸鹽)(30.00mg,83.25μmol,39.96%產率,RT=4.298分鐘,ee=100%);實施例38(異構體2,三氟乙酸鹽(30mg,83.25μmol,17.09%產率,RT=4.996分鐘,ee=99.4%)。
實施例37:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.92(s,1H),7.56(d,J=5.0Hz,1H),7.25(d,J=5.0Hz,1H),6.91(s,1H),5.36(d,J=4.3Hz,1H),4.02(dd,J=4.4,11.2Hz,1H),3.93-3.87(m,1H),3.51-3.37(m,2H),2.44(qt,J=4.1,11.9Hz,1H),1.77(br d,J=10.5Hz,2H),1.63-1.53(m,1H),1.26-1.14(m,2H)。
實施例38:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.13(s,1H),7.64(d,J=5.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.30(d,J=5.0Hz,1H),5.66(d,J=4.3Hz,1H),3.94(dd,J=4.3,11.5Hz,1H),3.80(dd,J=3.9,11.4Hz,1H),3.44-3.26(m,2H),2.52(qt,J=3.9,12.1Hz,1H),1.70(br dd,J=1.5,
12.8Hz,1H),1.50(dq,J=4.6,12.3Hz,1H),1.18-1.11(m,1H),1.10-0.99(m,1H)
DAST氟硼酸鹽(595.5mg,2.6mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入實施例8(150mg,520μmol)的二氯甲烷(2mL)溶液,再加入氟化氫三乙胺複合物(167.7mg,1.04μmol)。該混合物在室溫下攪拌32小時。之後用水(20mL)淬滅,再用二氯甲烷(10mL×3)萃取,合併的有機層用飽和食鹽水(20mL)洗滌後,經無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過高效液相色譜法純化得到標題化合物(50mg,23.77%)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.24(s,1H),7.73(d,J=5.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.38(d,J=5.0Hz,1H),5.88-5.78(m,1H),2.48(tdd,J=5.4,11.1,13.8Hz,1H),2.25-2.13(m,1H),1.89-1.78(m,2H),1.72-1.24(m,10H)。
16℃下,向4,4-二氟環己烷甲酸(1g,6.09mmol)的DMF(10mL)溶液中加入N-甲氧基甲胺(653.42mg,6.70mmol)、HATU(2.55g,6.70mmol)和DIEA(1.57g,12.18mmol,2.13mL),混合物攪拌16小時。反應液分散在乙酸乙酯(30mL)和水(30mL),有機相分離,用食鹽水(30mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,1.2g,95.09%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=3.69(s,3H),3.17(s,3H),2.72(br d,J=5,8Hz,
1H),2.22-2.09(m,2H),1.87-1.77(m,5H),1.76-1.65(m,1H).
-78℃和氮氣保護下,向4,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基-環己烷甲醯胺(1.20g,5.79mmol)的四氫呋喃(12.00mL)溶液中緩慢加入DIBAL-H(1M,12.74mL),然後反應液在-78℃下攪拌4小時。反應液用1N鹽酸(5mL)淬滅,用水(20mL)稀釋,再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合併的有機相用食鹽水(20mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,得到標題化合物(黃色油狀,780mg,粗製產物)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.66(s,1H),2.39-2.28(m,1H),2.07-1.98(m,4H),1.84-1.73(m,4H).
正丁基鋰(2.5M,2.29mL)的乙醚(10.00mL)溶液冷卻至-78℃,二異丙胺(663.06mg,6.26mmol)緩慢加入,1小時後加入3-溴噻吩(850mg,5.21mmol),保持-78℃繼續攪拌1小時。再加入4,4-二氟環己烷甲醛(772.37mg,5.21mmol),反應在-78℃下攪拌1小時。加入氯化銨溶液(30mL)淬滅,用水(30mL)稀釋,再用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。有機相用食鹽水(30mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,700mg,43.18%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.30(d,J=5.3Hz,1H),6.94(d,J=5.3Hz,1H),4.86(dd,J=2.4,7.9Hz,1H),2.29(d,J=3.0Hz,1H),2.19-2.07(m,3H),1.82-1.63(m,4H),1.52-1.46(m,2H).
(3-溴-2-噻吩基)-(4,4-二氟環己基)甲醇(700mg,2.25mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入CDI(1.82g,11.25mmol),反應在80℃下攪拌16小時。反應液分散在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL),有機相分離,用食鹽水(20mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,460mg,56.59%產率)。MS-ESI(m/z):361/363(M+H)+(Acq Method:10-80AB_2分鐘;Rt:0.830分鐘).1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.65(s,1H),7.34(d,J=5.3Hz,1H),7.08(d,J=5.0Hz,2H),6.95(d,J=5.3Hz,1H),5.28(d,J=11.0Hz,1H),2.21(br d,J=11.5Hz,1H),2.14-2.06(m,2H),1.83-1.59(m,4H),1.42-1.30(m,2H).
氮氣保護下,混合物1-[(3-溴-2-噻吩基)-(4,4-二氟環己基)甲基]咪唑(460mg,1.27mmol)、醋酸鈀(28.51mg,127.00μmol)、三環己基磷(71.23mg,254.00μmol)、碳酸鉀(351.05mg,2.54mmol)的鄰二甲苯(5.00mL)溶液在140℃下攪拌16小時。反應液分散在乙酸乙酯
(20mL)和水(20mL),有機相分離,用食鹽水(20mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過製備色譜純化得到標題化合物(外消旋體,190mg,53.37%產率)。MS-ESI(m/z):281(M+H)+。外消旋體8-(4,4-二氟環己基)-8H-噻吩並[3,4]吡咯並[1,5-a]咪唑(190.00mg,677.75μmol)掌性分離(掌性分離條件:ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.,3um流動相:A:二氧化碳B:乙醇(0.05%二乙胺))得到實施例40(異構體1,40.00mg,29.93%產率,RT=3.996分鐘)和實施例41(異構體2,53.00mg,39.66%產率,RT=4.619分鐘)。
實施例40:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.21(s,1H),7.72(d,J=5.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.38(d,J=5.3Hz,1H),5.80(d,J=3.8Hz,1H),2,50(dt,J=3.0,12,2Hz,1H),2.23-2.10(m,1H),2.04-1.96(m,2H),1.95-1.68(m,2H),1.65-1.51(m,1H),1.37-1.24(m,1H),1.06(dq,J=3.4,13.0Hz,1H).
實施例41:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.21(s,1H),7.72(d,J=5.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.38(d,J=5.0Hz,1H),5.80(d,J=3.8Hz,1H),2.50(dt,J=3.0,12.2Hz,1H),2.23-2.11(m,1H),2.04-1.96(m,2H),1.95-1.68(m,2H),1.65-1.52(m,1H),1.36-1.26(m,1H),1.05(dq,J=3.4,13.1Hz,1H).
丙二酸二乙酯(8.36g,52.19mmol,7.89)和1,5-二溴戊烷(8.00g,34.79mmol)溶解在乙醇(80.00mL)中,乙醇鈉(9.47g,139.16mmol)的乙醇(60.00mL)溶液緩慢加入,然後反應液在14℃下攪拌16小時。反應液用水(100mL)淬滅,然後用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合併的有機相用食鹽水(50mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物
通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,3.7g,46.59%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=4.18(q,J=7.0Hz,4H),2.00-1.93(m,4H),1.56-1.48(m,4H),1.46-1.38(m,2H),1.25(t,J=7.0Hz,6H).
0℃和氮氣保護下,向環己烷-1,1-二甲酸乙酯(3.7g,16.21mmol)的四氫呋喃(15.00mL)溶液中緩慢加入LiAlH4(1.35g,35.66mmol),然後反應液在15℃下攪拌1小時。反應液用飽和氯化銨(30mL)和5mol鹽酸(30mL)淬滅,然後過濾,濾液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合併的有機相用食鹽水(30mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發得到標題化合物(2.00g,85.56%)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=3.62(s,4H),2.68(br s,2H),1.45(br s,6H),1.38-1.33(m,4H).
[1-(羥甲基)環己基]甲醇(2g,13.87mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入咪唑(1.13g,16.64mmol)和TBSC1(2.30g,15.26mmol),混合物在15℃下攪拌16小時。反應液分散到二氯甲烷(50mL)和水(50mL)中。分離的有機相用水(50mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,2.7g,75.31%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=3.58(s,2H),3.55(s,2H),3.09(br s,1H),1.49-1.36(m,8H),1.29-1.20(m,2H),0.90(s,9H),0.07(s,6H).
-78℃下,二甲亞碸(1.21g,15.48mmol)緩慢滴加到草醯
氯(1.18g,9.29mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中,然後攪拌30分鐘,加入[1-[[叔丁基(二甲基)矽基]氧甲基]環己基]甲醇(2g,7.74mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液,再攪拌30分鐘,緩慢加入三乙胺(3.92g,38.70mmol)。30分鐘後,反應升至12℃。反應液分散到二氯甲烷(50mL)和水(50mL)中。分離的有機相用水(50mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,1.30g,65.49%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.55(s,1H),9.58-9.52(m,1H),3.56(s,2H),1.97-1.83(m,2H),1.53(br d,J=5.8Hz,3H),1.35-1.21(m,5H),0.84(s,9H),0.00(s,6H).
正丁基鋰(2.5M,2.16mL)的乙醚(10mL)溶液冷卻至-78℃,二異丙胺(595.82mg,5.89mmol)緩慢加入,1小時後加入3-溴噻吩(800mg,4.91mmol),保持-78℃繼續攪拌1小時。再加入[1-[[叔丁基(二甲基)矽基]氧甲基]環己基]甲醛(1.26g,4.91mmol),反應在-78℃下攪拌1小時。加入氯化銨溶液(50mL)淬滅,用水(50mL)稀釋,再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有機相用食鹽水(50mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,2.00g,64.77%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.14(d,J=5.3Hz,1H),6.76(d,J=5.3Hz,1H),4.90(d,J=6.3Hz,1H),4.66(d,J=6.3Hz,1H),3.88(d,J=10.3Hz,1H),3.59(d,J=10.3Hz,1H),1.76-1.69(m,1H),1.45(br dd,J=4.8,8.5Hz,3H),1.29-1.23(m,2H),1.23-1.17(m,2H),1.11-1.05(m,2H),0.81(s,9H),0.01(d,J=7.3Hz,6H).
(3-溴-2-噻吩基)-[1-[[叔丁基(二甲基)矽基]氧甲基]環己基]甲醇(2g,4.76mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入CDI(1.93g,11.90mmol),反應在80℃下攪拌16小時。反應液分散在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL),有機相分離,用食鹽水(50mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(1.50g,67.02%產率)。MS-ESI(m/z):469/471(M+H)+.1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.64(s,1H),7.33(d,J=5.5Hz,1H),7.10(s,1H),6.98(s,1H),6.97(d,J=5.3Hz,1H),6.21(s,1H),3.75(d,J=10.3Hz,1H),3.06(d,J=10.3Hz,1H),1.93-1.76(m,2H),1.64(br s,2H),1.52(br t,J=14.3Hz,2H),1.36-1.24(m,2H),1.15-1.00(m,2H),0.98(s,9H),0.08(d,J=2.0Hz,6H).
氮氣保護下,混合物[1-[(3-溴-2-噻吩基)-咪唑-1-基-甲基]環己基]甲氧基-叔丁基-二甲基-矽烷(1.40g,2.98mmol)、醋酸鈀(66.94mg,298μmol)、三環己基磷(167.22mg,596.00μmol)、碳酸鉀(824.17mg,5.86mmol)的鄰二甲苯(14mL)溶液在140℃下攪拌16小時。反應液分散在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL),有機相分離,用食鹽水(50mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(900.00mg,77.71%產率)。MS-ESI(m/z):389(M+H)+。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.71(s,1H),7.33(d,J=5.0Hz,1H),7.14(d,J=5.0Hz,1H),6.93(s,1H),5.26(s,1H),3.95-3.87(m,1H),3.81-3.75(m,1H),1.67-1.57(m,3H),1.51(br d,J=12.5Hz,1H),1.42-1.32(m,
2H),1.31-1.25(m,2H),1.21-1.09(m,2H),0.93(s,9H),0.14(d,J=2.0Hz,6H).
叔丁基-二甲基-[[1-(8H-噻唑並[3,4]吡咯並[1,5-a]咪唑-8-基)環己基]甲氧基]矽烷(900mg,2.32mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入TsOH.H2O(1.32g,6.96mmol),混合物在18℃下攪拌16小時。反應液分散在二氯甲烷(30mL)和水(30mL),有機相分離,用水(30mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(外消旋體,600.00mg,75.41%產率)。MS-ESI(m/z):275(M+H)+.
[1-(8H-噻吩並[3,4]吡咯並[1,5-a]咪唑-8-基)環己基]甲醇(600mg,2.19μmol)掌性分離(掌性分離條件:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um流動相:A:二氧化碳B:異丙醇(0.05%二乙胺))得到實施例42(異構體1,215mg,50.20%產率,保留時間:4.312分鐘)和實施例43(異構體3,235mg,55.26%產率,保留時間:4.893分鐘)。
實施例42:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.05(s,1H),7.70(d,J=5.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.38(d,J=5.3Hz,1H),5.72(s,1H),3.91(d,J=12.0Hz,1H),3.49(d,J=11.8Hz,1H),1.88(br d,J=11.8Hz,1H),1.76-1.65(m,2H),1.63-1.49(m,3H),1.42-1.31(m,2H),1.28-1.15(m,2H).
實施例43:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.06(s,1H),7.71(d,J=5.3Hz,1H),7.50(s,1H),7.38(d,J=5.0Hz,1H),5.73(s,1H),3.92(d,J=12.0Hz,1H),3.50(d,J=12.0Hz,1H),1.89(br d,J=12.0Hz,1H),1.77-1.66(m,2H),1.65-1.50(m,3H),1.43-1.32(m,2H),1.29-1.16(m,2H).
-78℃下,二甲亞碸(668.64mg,8.56mmol)緩慢滴加到草醯氯(651.76mg,5.13mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中,然後攪拌30分鐘,加入螺[2.5]辛烷-6-甲醇(600mg,4.28mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液,再攪拌30分鐘,緩慢加入三乙胺(2.16g,21.39mmol)。30分鐘後,反應升至16℃。反應液分散到二氯甲烷(20mL)和水(20mL)中。分離的有機相用水(20mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發得到標題化合物(黃色油狀,.600mg,粗製產物)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.67(d,J=1.0Hz,1H),2.34-2.20(m,1H),1.95-1.85(m,2H),1.68-1.51(m,4H),1.11-1.03(m,2H),0.32-0.27(m,2H),0.23-0.18(m,2H).
正丁基鋰(2.5M,1.89mL)的乙醚(7mL)溶液冷卻至-78℃,二異丙胺(520.93mg,5.15mmol)緩慢加入,1小時後加入3-溴噻吩(700mg,4.29mmol),保持-78℃繼續攪拌1小時。再加入螺[2.5]辛烷-6-甲醛(593.39mg,4.29mmol),反應在-78℃下攪拌1小時。加入氯化銨溶液(10mL)淬滅,用水(20mL)稀釋,再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有機相用食鹽水(20mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,600mg,46.43%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.07(d,J=5.0Hz,1H),6.72(d,J=5.3Hz,1H),4.66(d,J=7.8Hz,1H),1.89-1.83(m,1H),1.60-1.44(m,3H),1.28-1.18(m,1H),1.17-1.04(m,2H),0.78-0.63(m,2H),0.13--0.06(m,4H).
(3-溴-2-噻吩基)-螺[2.5]辛烷-6-基-甲醇(600mg,1.99mmol)的乙腈(6mL)溶液中加入CDI(1.61g,9.55mmol),反應在80℃下攪拌16小時。反應液分散在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL),有機相分離,用食鹽水(20mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(480mg,68.66%產率)。MS-ESI(m/z):351/353(M+H)+。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.63(s,1H),7.29(d,J=5.3Hz,1H),7.08-7.02(m,2H),6.91(d,J=5.5Hz,1H),5.26(d,J=11.0Hz,1H),2.13(tq,J=3.4,11.0Hz,1H),1.72-1.57(m,3H),1.38-1.30(m,1H),1.22-1.09(m,2H),0.93-0.84(m,2H),0.31-0.25(m,2H),0.21-0.14(m,2H).
氮氣保護下,混合物1-[(3-溴-2-噻吩基)-螺[2.5]辛烷-6-基-甲基]咪唑(500mg,1.42mmol)、醋酸鈀(31.88mg,142.00μmol)、三環己基磷(79.64mg,284.00μmol)、碳酸鉀(392.52mg,2.84mmol)的鄰二甲苯(5mL)溶液在140℃下攪拌16小時。反應液分散在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL),有機相分離,用食鹽水(20mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過製備色譜純化得到標題化合物(外消旋體,40mg,10.42%產率)。MS-ESI(m/z):271(M+H)+。
外消旋體8-螺[2.5]辛烷-6-基-8H-噻吩並[3,4]吡咯並[1,5-a]
咪唑(40mg,147.93μmol)掌性分離(掌性分離條件:Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3um流動相:A:二氧化碳B:乙醇(0.05%二乙胺))得到實施例44(異構體1,9mg,30.17%產率,保留時間:2.632分鐘)和實施例45(異構體2,9mg,31.65%產率,保留時間:2.947分鐘)。
實施例44:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=8.98(s,1H),7.53-7.47(m,1H),7.30(d,J=1.0Hz,1H),7.16(d,J=5.3Hz,1H),5.52(d,J=4.0Hz,1H),2.16(tdd,J=3.4,12.3,15.7Hz,1H),1.75-1.63(m,2H),1.61-1.53(m,1H),1.34-1.21(m,1H),1.07-0.98(m,1H),0.81-0.71(m,2H),0.65-0.58(m,1H),0.11-0.05(m,2H),0.02--0.04(m,1H),0.05--0.11(m,1H).
實施例45:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=8.98(s,1H),7.50(d,J=5.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.16(d,J=5.0Hz,1H),5.52(d,J=3.8Hz,1H),2.21-2.09(m,1H),1.75-1.61(m,2H),1.61-1.51(m,1H),1.33-1.20(m,1H),1.04-0.95(m,1H),0.83-0.68(m,2H),0.66-0.57(m,1H),0.13-0.04(m,2H),0.01--0.04(m,1H),0.05--0.11(m,1H).
16℃下,向4,4-二氟環己烷甲酸(9g,54.83mmol)的DMF(90mL)溶液中加入N-甲氧基甲胺(5.88g,60.31mmol)、HATU(22.93g,60.31mmol)和DIEA(14.17g,109.66mmol,19.15mL),混合物攪拌16小時。反應液分散在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL),有機相分離,用食
鹽水(100mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,11.00g,96.82%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=3.70(s,3H),3.17(s,3H),2.72(br d,J=6.0Hz,1H),2.25-2.07(m,2H),1.88-1.77(m,5H),1.75-1.66(m,1H).
-78℃和氮氣保護下,向4,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基-環己烷甲醯胺(11.00g,53.08mmol)的四氫呋喃(110.00mL)溶液中緩慢加入DIBAL-H(1M,106.16mL),然後反應液在-78℃下攪拌4小時。反應液用1N鹽酸(50mL)淬滅,用水(100mL)稀釋,再用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合併的有機相用食鹽水(100mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,5.50g,69.93%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.67(s,1H),2.38-2.28(m,1H),2.07-1.98(m,4H),1.85-1.75(m,4H).
氮氣保護下,混合物烯丙基溴(5.72g,47.25mmol)、銦(5.43g,47.25mmol)、(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基-乙醇(5.04g,23.62mmol)和吡啶(3.74g,47.25mmol)的四氫呋喃(50.00mL)溶液在18℃下攪拌3小時。反應液冷卻到-78℃,緩慢加入4,4-二氟環己基甲醛(3.50g,23.62mmol),保持溫度攪拌2小時。加入飽和氯化銨(100mL)淬滅反應,過濾,濾液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取,合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(黃色油狀,3.55g,60.78%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=5.89-5.75(m,1H),
5.22-5.12(m,2H),3.51-3.42(m,1H),2.41-2.30(m,1H),2.13(td,J=8.5,13.8Hz,3H),1.99-1.90(m,1H),1.74(br dd,J=4.1,7.2Hz,2H),1.68-1.62(m,2H),1.49-1.35(m,3H).
在(1S)-1-(4,4-二氟環己基)丁-3-烯-1-醇(3.50g,18.40mmol)的二氯甲烷(35.00mL)溶液中加入2,6-二甲基吡啶(2.96g,27.60mmol,3.22mL)和TBSOTf(5.84g,22.08mmol),混合物在22℃下攪拌16小時。反應液分散在二氯甲烷(50mL)和水(50mL),有機相分離,用水(50mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過製備色譜純化得到標題化合物(無色油狀,4.7g,83.89%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=5.88-5.74(m,1H),5.09-5.00(m,2H),3.53(q,J=5.5Hz,1H),2.27-2.20(m,2H),2.16-2.03(m,2H),1.87-1.77(m,1H),1.76-1.59(m,3H),1.47-1.29(m,3H),0.90-0.86(m,9H),0.05-0.01(m,6H).
-78℃下,向叔丁基-[(1S)-1-(4,4-二氟環己基)丁-3-烯氧]-二甲基-矽烷(4.70g,15.44mmol)的二氯甲烷(20.00mL)和甲醇(20.00mL)溶液中通入臭氧(5分鐘)。過量的臭氧用氮氣吹出,加入二甲硫醚(9.16g,147.43mmol),混合物在22℃下攪拌16小時。反應液蒸發,殘餘物通過製備色譜純化得到標題化合物(無色油狀,4.20g,88.76%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.83-9.80(m,1H),4.07(q,J=5.3Hz,1H),2.63-2.46(m,2H),2.18-2.07(m,2H),1.81-1.74(m,2H),1.72-1.58(m,2H),1.55-1.45(m,1H),1.43-1.28(m,2H),0.87(s,9H),0.07
(s,3H),0.05(s,3H).
二異丙胺(1.66g,16.44mmol)的乙醚(10.00mL)溶液冷卻至-78℃,正丁基鋰(2.5M,6.03mL)緩慢加入,1小時後加入3-溴噻吩(2.23g,13.70mmol),保持-78℃繼續攪拌1小時。再加入(3S)-3-[叔丁基(二甲基)矽基]氧-3-(4,4-二氟環己基)丙醛(4.20g,13.70mmol),反應在-78℃下攪拌1小時。加入氯化銨溶液(50mL)淬滅,用水(50mL)稀釋,再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有機相用食鹽水(50mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,4.00g,62.19%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.25-7.21(m,1H),6.95-6.89(m,1H),5.36-5.08(m,1H),4.03-3.81(m,1H),3.58-3.26(m,1H),2.15(br s,2H),1.97-1.83(m,3H),1.73-1.61(m,3H),1.46-1.25(m,3H),0.95-0.93(m,9H),0.19-0.16(m,3H),0.14-0.12(m,2H),0.10(d,J=2.0Hz,1H).
在(3S)-1-(3-溴-2-噻吩基)-3-[叔丁基(二甲基)矽基]氧-3-(4,4-二氟環己基)丙-1-醇(4.00g,8.52mmol)的乙腈(40.00mL)溶液中加入CDI(6.91g,42.60mmol),反應在80℃下攪拌16小時。反應液分散在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL),有機相分離,用食鹽水(100mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化
合物(無色油狀,3.20g,72.29%產率)。MS-ESI(m/z):519/521(M+H)+。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.66-7.57(m,1H),7.31(d,J=5.5Hz,1H),7.24(d,J=5.3Hz,1H),7.05(d,J=16.1Hz,1H),7.01-6.97(m,1H),6.97-6.90(m,1H),5.82-5.66(m,1H),3.60-3.55(m,1H),3.44(td,J=2.9,9.3Hz,1H),2.39-2.16(m,2H),1.91-1.68(m,3H),1.63-1.44(m,3H),1.38-1.25(m,3H),0.94-0.91(m,9H),0.04- -0.02(m,6H).
氮氣保護下,混合物[(1S)-3-(3-溴-2-噻吩基)-1-(4,4-二氟環己基)-3-咪唑-1-基-丙氧基]-叔丁基-二甲基-矽烷(3.10g,5.97mmol)、醋酸鈀(133.96mg,596.66μmol)、三環己基磷(33.64mg,1.19mmol)、碳酸鉀(1.65g,11.93mmol)的鄰二甲苯(40.00mL)溶液在140℃下攪拌16小時。反應液分散在乙酸乙酯(60mL)和水(60mL),有機相分離,用食鹽水(60mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過製備色譜純化得到標題化合物(1.60g,61.10%產率)。MS-ESI(m/z):439(M+H)+。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.93(d,J=7.0Hz,1H),7.55(d,J=5.0Hz,1H),7.23(dd,J=5.0,8.0Hz,1H),6.90(d,J=1.5Hz,1H),5.46-5.39(m,1H),4.04-3.95(m,1H),2.40-2.25(m,1H),2.07-1.95(m,2H),1.89(ddd,J=4.5,9.0,13.6Hz,1H),1.76-1.54(m,5H),1.52-1.44(m,1H),1.38-1.25(m,1H),0.94(s,5H),0.90(s,4H),0.17(d,J=1.3Hz,4H),0.10(s,1H),0.02(s,1H).
向叔丁基-[(1S)-1-(4,4-二氟環己基)-2-(8H-噻吩並[3,4]吡咯並[1,5-a]咪唑-8-基)乙氧基]-二甲基-矽烷(1.60g,3.65mmol)的二氯甲烷(20.00mL)中加入TsOH.H2O(2.08g,10.95mmol),混合物在24℃下攪拌16小時。反應液分散在二氯甲烷(50mL)和水(50mL),有機相分離,用水(50mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過製備色譜純化得到標題化合物(消旋體,0.98g,81.03%產率)。MS-ESI(m/z):325(M+H)+。
消旋體(980mg,3.02μmol)掌性分離(柱:Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3um流動相:A:二氧化碳B:異丙醇(0.05%二乙胺))得到實施例46(210mg,20.94%產率)(保留時間:2.946分鐘)和實施例47(380mg,28.30%產率)(保留時間:3.824分鐘)。
實施例46:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.91(s,1H),7.52(d,J=5.0Hz,1H),7.19(d,J=5.0Hz,1H),6.89(s,1H),5.51(dd,J=5.5,7.8Hz,1H),3.86-3.73(m,1H),2.21-1.91(m,5H),1.88-1.60(m,3H),1.56-1.32(m,3H).
實施例47:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.18(s,1H),7.72(d,J=5.5Hz,1H),7.51(d,J=1.0Hz,1H),7.38(d,J=5.0Hz,1H),5.87(dd,J=5.8,8.5Hz,1H),3.90(ddd,J=2.8,5.5,10.9Hz,1H),2.42(ddd,J=5.8,11.0,13.6Hz,1H),2.14-1.94(m,4H),1.86-1.67(m,3H),1.58-1.37(m,3H).
20℃下,向二環[2.2.2]辛烷-4-羧酸(1.00g,6.48mmol)的DMF(10.00mL)溶液中加入N-甲氧基甲胺(632.51mg,6.48mmol)、HATU(2.71g,7.13mmol)和DIEA(1.67g,12.96mmol,2.26mL),混合物攪拌16小時。反應液分散在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL),有機相分離,用食鹽水(50mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,800.00mg,62.58%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=3.64(s,3H),3.14(s,3H),1.86-1.79(m,6H),1.62-1.51(m,7H).
-78℃和氮氣保護下,向N-甲氧基-N-甲基-二環[2.2.2]辛烷-4-甲醯胺(800mg,4.06mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中緩慢加入DIBAL-H(1M,8.12mL),然後反應液在-78℃下攪拌3小時。反應液用飽和的酒石酸鉀鈉(10mL)淬滅,用水(10mL)稀釋,再用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併的有機相用食鹽水(10mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,300.00mg,
53.46%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.39(s,1H),1.59(s,13H).
二異丙胺(152.50mg,2.58mmol)的乙醚(5mL)溶液冷卻至-78℃,正丁基鋰(2.5M,0.946mL)緩慢加入,1小時後加入3-溴噻吩(350mg,2.15mmol),保持-78℃繼續攪拌1小時。再加入二環[2.2.2]辛烷-4-甲醛(297.15mg,2.15mmol),反應在-78℃下攪拌1小時。加入氯化銨溶液(5mL)淬滅,用水(10mL)稀釋,再用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有機相用食鹽水(10mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,240mg,37.06%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.28(d,J=5.3Hz,1H),6.91(d,J=5.3Hz,1H),4.79(s,1H),1.72-1.62(m,3H),1.59-1.50(m,7H),1.46-1.37(m,3H).
4-二環[2.2.2]辛烷基-(3-溴-2-噻吩基)甲醇(240mg,796.71μmol)的乙腈(5mL)溶液中加入CDI(645.93mg,3.98mmol),反應在80℃下攪拌16小時。反應液分散在乙酸乙酯(30mL)和水(30mL),有機相分離,用食鹽水(30mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(210mg,75.03%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.59(s,1H),7.35-7.32(m,1H),7.07(t,J=1.3Hz,1H),7.01(s,1H),6.95(d,J=5.3Hz,1H),5.42(s,1H),1.62
-1.59(m,2H),1.58-1.52(m,8H),1.51-1.42(m,3H).
氮氣保護下,混合物1-[4-二環[2.2.2]辛烷基-(3-溴-2-噻吩基)甲基]咪唑(210mg,597.78μmol),醋酸鈀(13.42mg,59.78μmol),三環己基磷(33.53mg,119.56μmol),碳酸鉀(165.24mg,1.20mmol)的鄰二甲苯(5.00mL)溶液在140℃下攪拌16小時。反應液分散在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL),有機相分離,用食鹽水(50mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過製備色譜純化得到標題化合物(消旋體,棕色油狀,120mg,67.71%產率)。MS-ESI(m/z):271(M+H)+。
消旋體8-(4-二環[2.2.2]辛烷基)-8H-噻吩並[3,4]吡咯並[1,5-a]咪唑(120mg,443.80μmol)掌性分離(掌性分離條件:Column:Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3um流動相:A:二氧化碳B:乙醇(0.05%二乙胺))得到實施例48(48mg,56.27%產率)(保留時間:6.805分鐘)和實施例49(48mg,56.27%產率)(保留時間:8.477分鐘)。
實施例48:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.16(s,1H),7.70(d,J=5.3Hz,1H),7.51(s,1H),7.36(d,J=5.0Hz,1H),5.43(s,1H),1.66(br d,J=3.5Hz,7H),1.60-1.54(m,6H).
實施例49:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.16(s,1H),7.70(d,J=5.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.36(d,J=5.0Hz,1H),5.43(s,1H),1.66(br d,J=3.0Hz,7H),1.60-1.53(m,6H).
0℃條件下,於2-環己酮甲酸乙酯(10.00g,58.75mmol,8.43mL)的乙醇(100.00mL)溶液緩慢加入硼氫化鈉(889.00mg,23.50mmol),反應液在0℃的條件下攪拌4小時。室溫條件下於反應體系中加入50mL水淬滅反應,乙酸乙酯萃取(30mL×3),合併有機相並用50mL飽和食鹽水洗滌,有機相使用無水硫酸鈉乾燥,抽濾、減壓蒸餾,得到的粗製產物化合物通過柱層析純化得到無色液體順式-2-羥基環己基甲酸乙酯(4.80g,27.87mmol,47.44%產率)和反式-2-羥基環己基甲酸乙酯(2.60g,15.10mmol,25.70%產率)。
順式-2-羥基環己基甲酸乙酯:1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=4.19-4.08(m,3H),3.20(br s,1H),2.50-2.42(m,1H),1.94-1.81(m,2H),1.75-1.62(m,3H),1.51-1.37(m,2H),1.26(t,J=7.2Hz,4H).
反式-2-羥基環己基甲酸乙酯:1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=4.17(q,J=7.3Hz,2H),3.76(dt,J=4.5,10.2Hz,1H),2.85(br s,1H),2.24(ddd,J=3.8,9.8,12.3Hz,1H),2.08-2.05(m,1H),2.04-1.99(m,1H),1.82-1.68(m,2H),1.40-1.31(m,1H),1.29-1.22(m,6H).
順式-2-羥基環己基甲酸乙酯(4.80g,27.87mmol)的二氯甲烷(40.00mL)溶液中緩慢滴加叔丁基二甲基矽基三氟甲基磺酸酯(8.84g,33.44mmol,7.69mL)和2,6-二甲基吡啶(4.48g,41.81mmol,4.87mL)。
反應液在0℃的條件下攪拌2小時。結束後,室溫條件下於反應體系中加入200mL水淬滅反應,乙酸乙酯萃取(50mL×3),合併有機相並用50mL飽和食鹽水洗滌,有機相使用無水硫酸鈉乾燥,抽濾、減壓蒸餾,得到的粗製產物化合物通過柱層析純化得到無色液體2-[叔丁基(二甲基)矽基]氧環己基甲酸乙酯(6.80g,23.74mmol,85.17%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=4.39(br s,1H),4.19-4.10(m,1H),4.03(qd,J=7.1,10.8Hz,1H),2.34-2.28(m,1H),1.88(dq,J=3.6,12.8Hz,1H),1.76(dt,J=3.1,8.3Hz,2H),1.70-1.60(m,2H),1.46-1.34(m,2H),1.25(t,J=7.2Hz,3H),1.22-1.12(m,1H),0.86(s,9H),0.03(s,3H),-0.02(s,3H).
2-[叔丁基(二甲基)矽基]氧環己基甲酸乙酯(5.20g,18.15mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中緩慢滴加二異丁基氫化鋁1M甲苯溶液(1mol/L,54.45mL)。反應液在-78℃的條件下攪拌2小時。反應結束後,室溫條件下於反應體系中加入50mL飽和酒石酸鉀鈉溶液淬滅反應,二氯甲烷萃取(50mL×3),合併有機相並用50mL飽和食鹽水洗滌,有機相使用無水硫酸鈉乾燥,抽濾、減壓蒸餾,得到的粗製產物化合物通過柱層析純化得到無色液體{2-[叔丁基(二甲基)矽基]氧環己基}甲醇(1.10g,4.50mmol,24.79%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=4.04(td,J=2.9,5.6Hz,1H),3.76(dd,J=7.8,10.5Hz,1H),3.52(dd,J=4.6,10.7Hz,1H),2.40-1.93(m,1H),1.78-1.63(m,3H),1.62-1.51(m,2H),1.50-1.34(m,3H),1.30-1.19(m,1H),0.90(s,8H),0.07(d,J=1.0Hz,6H).同時得到無色液體{2-[叔丁基(二甲基)矽基]氧環己基}甲醛(3.30g,13.61mmol,75.00%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)
δ=9.71(s,1H),4.46-4.35(m,1H),2.23(td,J=3.2,10.5Hz,1H),1.95-1.85(m,1H),1.77-1.69(m,2H),1.66(br d,J=2.0Hz,1H),1.55-1.49(m,1H),1.46-1.40(m,1H),1.33-1.23(m,2H),0.86(s,9H),0.06-0.06(m,1H),0.06(s,3H),0.03(s,3H).
{2-[叔丁基(二甲基)矽基]氧環己基}甲醇(1.70g,6.95mmol)的乙酸乙酯(20.00mL)溶液中緩慢滴加IBX(3.89g,13.90mmol)。反應液在78℃的條件下攪拌10小時。反應結束後,抽濾、減壓蒸餾,得到的粗製產物化合物通過柱層析純化得到無色液體{2-[叔丁基(二甲基)矽基]氧環己基}甲醛(1.10g,4.50mmol,65.29%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.71(s,1H),4.45-4.35(m,1H),2.24(td,J=3.3,10.3Hz,1H),1.91-1.84(m,1H),1.91-1.84(m,1H),1.77-1.73(m,1H),1.66(br d,J=2.3Hz,1H),1.64-1.60(m,1H),1.55-1.51(m,1H),1.42(br dd,J=3.9,8.4Hz,1H),1.31-1.24(m,2H),0.86(s,9H),0.06(s,3H),0.03(s,3H).
-78℃的溫度下,於二異丙胺(1.79g,17.70mmol,2.49mL)的乙醚(40.00mL)溶液中緩慢滴加正丁基鋰(2.5mol/L,7.08mL)的正己烷溶液,控制溫度在-78℃,約10分鐘。滴畢,升溫至0℃攪拌30分鐘。降溫至-78℃,於體系中滴加3-碘噻吩(4.06g,19.31mmol),攪拌30分鐘後,滴加{2-[叔丁基(二甲基)矽基]氧環己基}甲醛(3.90g,16.09mmol),在-78℃攪拌2小時,反應結束後於體系中加入飽和氯化銨溶液50mL,然後
用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合併有機相並用50mL飽和食鹽水洗滌,有機相使用無水硫酸鈉乾燥,抽濾、減壓蒸餾,得到的粗製產物化合物通過柱層析純化得到無色液體化合物{2-[叔丁基(二甲基)矽基]氧環己基}-(3-碘-2噻吩基)甲醇(3.20g,7.07mmol,43.96%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.21(d,J=5.3Hz,1H),7.02(d,J=5.0Hz,1H),5.10(s,1H),4.38(br s,1H),4.09(s,1H),1.88-1.81(m,2H),1.78-1.73(m,2H),1.50(br d,J=2.5Hz,1H),1.40(br s,1H),1.33-1.25(m,1H),1.16-1.09(m,1H),0.96(s,8H),0.18(d,J=10.5Hz,6H).
{2-[叔丁基(二甲基)矽基]氧環己基}-(3-碘-2噻吩基)甲醇(500mg,1.11mmol)的乙腈(5.00mL)溶液中加入1,1-羰基二咪唑(899.93mg,5.55mmol)。反應液在70℃下反應4小時,反應完成後,向反應液中加入50mL水,經過乙酸乙酯(30mL×3)進行萃取。合併的有機相用50mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物通過柱層析純化得到無色油狀化合物叔丁基-{[2-咪唑基(3-碘噻吩基)甲基]環己基}-二甲基矽烷(500mg,994.97μmol,89.64%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.71-7.59(m,1H),7.34-7.27(m,1H),7.08-7.05(m,1H),7.04-6.84(m,2H),5.66-5.27(m,1H),2.24-2.13(m,1H),1.83(br d,J=13.8Hz,1H),1.67(br s,2H),1.58-1.54(m,1H),1.47-1.34(m,3H),1.24-1.06(m,2H),1.02-0.95(m,9H),0.00- -0.17(m,6H)。
氮氣保護下,於反應瓶中依次加入叔丁基-{[2-咪唑基(3-碘噻吩基)甲基]環己基}-二甲基矽烷(2.70g,5.37mmol)、醋酸鈀(120.63mg,537.00μmol)、三環己基膦(30.34mg,1.07mmol)、碳酸鉀(1.48g,10.74mmol)、鄰二甲苯(50.00mL),140℃下反應16小時。反應結束後,抽濾,乙酸乙酯洗滌(30mL),有機相中加入50mL水,經過乙酸乙酯(30mL×3)進行萃取。合併的有機相用20mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物通過柱層析純化得到淺黃色油狀液體叔丁基-甲基-[2-(8氫-噻吩[3,4]吡咯[1,5-a]咪唑-8基)環己基矽烷(600mg,1.60mmol,29.83%產率)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.84(d,J=18.1Hz,1H),7.51(d,J=5.0Hz,1H),7.20(t,J=5.4Hz,1H),6.88(d,J=6.0Hz,1H),5.25-5.19(m,1H),4.51(br d,J=19.3Hz,1H),2.03-1.94(m,1H),1.89-1.77(m,3H),1.75-1.68(m,1H),1.55(br d,J=14.8Hz,1H),1.36-1.23(m,2H),0.96(d,J=15.1Hz,8H),0.19(dd,J=10.9,16.4Hz,6H).
叔丁基-甲基-[2-(8氫-噻吩[3,4]吡咯[1,5-a]咪唑-8基)環己基矽烷(550mg,1.47mmol)的1,2-二氯乙烷(6mL)溶液中加入一水合對甲基苯磺酸(838.87mg,4.41mmol)。反應液在85℃下反應16小時,反應液中加入25mL飽和碳酸氫鈉溶液,經過乙酸乙酯(30mL×3)進行萃取。合併的有機相用50mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,
減壓蒸餾,粗製產物通過柱層析純化得到[2-(8氫-噻吩[3,4]吡咯[1,5-a]咪唑-8基)環己基醇(外消旋體380mg,1.46mmol,99.29%產率)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=8.02-7.86(m,1H),7.48(dd,J=5.0,16.1Hz,1H),7.16(dd,J=2.8,5.0Hz,1H),6.85(s,1H),5.33-5.19(m,1H),4.37-4.29(m,1H),3.95-3.69(m,1H),1.96-1.89(m,1H),1.73(br d,J=3.0Hz,1H),1.62-1.35(m,5H),1.33-1.23(m,1H)。
外消旋體通過掌性SFC分離(分離條件:“Acq.Method Set:OD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML Vial:1:F,2 Channel Name:PDA Ch1 220nm@4.8nm-Compens.Injection Volume:3.00μL Proc.Chnl.Descr.:PDA Ch1 220nm@4.8nm-Compens.Run Time:10.0分鐘utes”),得到實施例50(異構體1,50mg,192.05μmol,RT=4.651分鐘);實施例51(異構體2,50mg,192.05μmol,RT=5.265分鐘,ee=97%);實施例52(異構體3,80mg,307.28μmol,RT=5.766分鐘);實施例53(異構體4,80mg,307.28μmol,RT=6.155分鐘)。
實施例50:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.88(s,1H),7.46(d,J=5.0Hz,1H),7.16(d,J=5.0Hz,1H),6.85(s,1H),5.24(d,J=6.3Hz,1H),4.32(br d,J=2.5Hz,1H),1.96-1.82(m,2H),1.79-1.65(m,2H),1.62-1.40(m,4H),1.33-1.22(m,1H).
實施例51:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=8.00(s,1H),7.50(d,J=5.0Hz,1H),7.17(d,J=5.0Hz,1H),6.85(s,1H),5.29(d,J=5.8Hz,1H),5.33-5.25(m,1H),4.35(br d,J=2.3Hz,1H),1.89(br d,J=13.3Hz,1H),1.84-1.69(m,3H),1.60-1.45(m,4H),1.26-1.13(m,1H),1.26-1.13(m,1H).
實施例52:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=8.03(s,1H),7.50(d,J=5.0Hz,1H),7.17(d,J=5.0Hz,1H),6.86(s,1H),5.30(d,J=5.8Hz,1H),4.35(br d,J=2.3Hz,1H),1.94-1.86(m,1H),1.84-1.67(m,3H),1.60-1.45(m,4H),1.27-1.18(m,1H),1.27-1.18(m,1H).
實施例53:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.90(s,1H),7.46(d,J=5.0Hz,1H),7.16(d,J=5.0Hz,1H),6.86(s,1H),5.24(d,J=6.3Hz,1H),4.31(br d,J=2.5Hz,1H),1.95-1.84(m,2H),1.79-1.67(m,2H),1.61-1.47(m,3H),1.44-1.38(m,1H),1.33-1.32(m,1H),1.32-1.23(m,1H)。
四氫萘-2-甲酸(1.00g,5.68mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中加入N-甲氧基甲胺的鹽酸鹽(664.83mg,6.82mmol)、HATU(2.37g,6.24mmol)和二異丙基乙胺(1.47g,11.35mmol,1.98mL)。反應液在20℃的條件下攪拌16小時。室溫條件下於反應體系中加入100mL水淬滅反應,乙酸乙酯萃取(20mL×5),合併有機相並用50mL飽和食鹽水洗滌,有機相使用無水硫酸鈉乾燥,抽濾、減壓蒸餾,得到的粗製產物化合物通過柱層析純化得到無色油狀N-甲氧基-N-甲基-四氫萘-2醯胺(1.00g,4.56mmol,80.29%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.11(d,J=1.0Hz,4H),3.71(s,3H),3.24(s,3H),3.17-2.98(m,2H),2.94-2.83(m,3H),2.12-2.02(m,1H),1.94-1.82(m,1H)。
N-甲氧基-N-甲基-四氫萘-2醯胺(1.00g,4.56mmol)的二氯甲烷(10.00mL)溶液中緩慢滴加二異丁基氫化鋁1M甲苯溶液(1mol/L,9.12mL)。反應液在-78℃的條件下攪拌4小時。室溫條件下於反應體系中加入30mL飽和酒石酸鉀鈉溶液淬滅反應,二氯甲烷萃取(30mL×3),合併有機相並用50mL飽和食鹽水洗滌,有機相使用無水硫酸鈉乾燥,抽濾、
減壓蒸餾,得到的粗製產物化合物通過柱層析純化得到無色液體四氫萘-2-甲醛(600.00mg,3.75mmol,82.13%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.80(d,J=1.0Hz,1H),7.16-7.09(m,4H),3.01-2.96(m,2H),2.71(dtdd,J=1.1,3.4,6.9,15.5Hz,1H),2.60(s,2H),2.29-2.16(m,1H),1.80(dddd,J=6.5,9.6,10.4,13.2Hz,1H)。
-78℃的溫度下,於二異丙胺(417.41mg,4.13mmol,579.73μL)的乙醚(10.00mL)溶液中緩慢滴加正丁基鋰(2.5mol/L,1.65mL)的正己烷溶液,控制溫度在-78℃,約10分鐘。滴畢,升溫至0℃攪拌30分鐘。降溫至-78℃,於體系中滴加3-碘噻吩(945.18mg,4.50mmol),攪拌30分鐘後,滴加四氫萘-2-甲醛(600.00mg,3.75mmol),在-78℃攪拌2小時,反應結束後於體系中加入飽和氯化銨溶液20mL,然後用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合併有機相並用50mL飽和食鹽水洗滌,有機相使用無水硫酸鈉乾燥,抽濾、減壓蒸餾,得到的粗製產物化合物通過柱層析純化得到無色液體化合物(3-碘-2-噻吩基)-四氫萘基-2-甲醇(500.00mg,1.35mmol,36.01%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.32(t,J=4.5Hz,1H),7.12-7.03(m,1H),7.12-7.03(m,4H),4.90(br dd,J=8.0,13.3Hz,1H),2.96-2.75(m,3H),2.66-2.51(m,1H),2.34-2.16(m,2H),0.93-0.81(m,1H)。
(3-碘-2-噻吩基)-四氫萘基-2-甲醇(500.00mg,1.35mmol)
的乙腈(5.00mL)溶液中加入1,1-羰基二咪唑(1.09g,6.75mmol)。反應液在70℃下反應4小時後,向反應液中加入50mL水,經過乙酸乙酯(30mL×3)進行萃取。合併的有機相用50mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物通過柱層析純化得到1-[(3-碘-2-噻吩基)四氫萘-2-基甲基]咪唑(450.00mg,1.07mmol,79.31%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.75-7.68(m,1H),7.39-7.34(m,1H),7.16-7.07(m,5H),7.05(dd,J=3.3,5.3Hz,1H),6.96(br t,J=8.0Hz,1H),5.31(dd,J=2.6,11.2Hz,1H),2.87-2.47(m,5H),1.98-1.80(m,1H),1.62-1.46(m,1H)。
氮氣保護下,於反應瓶中依次加入1-[(3-碘-2-噻吩基)四氫萘-2-基甲基]咪唑(400.00mg,951.68μmol)、醋酸鈀(21.37mg,95.17μmol)、三環己基膦(53.38mg,190.34μmol)、碳酸鉀(263.06mg,1.90mmol)、鄰二甲苯(8.00mL),140℃下反應16小時。反應結束後,抽濾,乙酸乙酯洗滌(10mL),有機相中加入20mL水,經過乙酸乙酯(20mL×3)進行萃取。合併的有機相用20mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物通過柱層析純化得到淺黃色油狀8-四氫萘-2-基-8氫-噻吩[3,4]吡咯[1,5-a]咪唑(消旋體,220.00mg,753.39μmol,79.06%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.78(br s,1H),7.38-7.35(m,1H),7.18(d,J=4.8Hz,1H),7.09(br d,J=8.3Hz,4H),7.00(d,J=6.3Hz,1H),5.60(dd,J=2.0,6.0Hz,2H),3.99-3.95(m,3H),2.40(br s,1H),2.15(s,1H),1.49-1.47(m,1H)。
粗產品外消旋體通過掌性SFC分離(Column:Chiralcel
OJ-3 150×4.6mm I.D.,3um Mobile phase:A:CO2 B:ethanol(0.05% DEA)Gradient:from 5% to 40% of B in5分鐘and hold 40% for 2.5分鐘,then 5% of B for 2.5分鐘Flow rate:2.5mL/分鐘Column temp.:35℃)和酸性HPLC(TFA)純化,最終得:實施例54(單一異構體,7.00mg,17.22μmol,產率2.29%,三氟乙酸鹽,RT=4.287分鐘,ee=90%)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.22(s,1H),7.72(d,J=5.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.42(d,J=5.0Hz,1H),7.13-7.05(m,2H),7.05-6.98(m,1H),6.90(d,J=7.3Hz,1H),5.93(d,J=4.0Hz,1H),2.96(br dd,J=3.6,8.4Hz,2H),2.87-2.75(m,1H),2.47-2.37(m,1H),2.30-2.14(m,2H),1.73(tt,J=8.8,12.1Hz,1H)。
實施例55(單一異構體,8.00mg,19.68μmol,2.62%產率,三氟乙酸鹽,RT=4.514分鐘,ee=85%)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.22(s,1H),7.73(d,J=5.0Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.41(d,J=5.3Hz,1H),7.14-7.02(m,4H),5.92(br d,J=2.5Hz,1H),3.06-2.94(m,1H),2.85-2.67(m,4H),1.62(br d,J=13.1Hz,1H),1.38-1.23(m,1H)。
實施例56(單一異構體,30.00mg,73.82μmol,9.81%產率,三氟乙酸鹽,RT=5.297分鐘,ee=90%)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.22(s,1H),7.73(d,J=5.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.42(d,J=5.0Hz,1H),7.12-7.03(m,4H),5.92(d,J=3.0Hz,1H),3.07-2.94(m,1H),2.86-2.61(m,4H),1.68-1.58(m,1H),1.39-1.24(m,1H)。
實施例57(單一異構體,8.00mg,19.68μmol,2.62%產率,三氟乙酸鹽,RT=5.478分鐘,ee=90%)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.22(s,1H),7.73(d,J=5.3Hz,1H),7.58(s,1H),7.42(d,J=5.0Hz,1H),7.12-6.99(m,3H),6.90(d,J=7.3Hz,1H),5.93(d,J=4.3Hz,1H),2.96(br dd,J=3.6,8.4Hz,2H),2.90-2.77(m,1H),
2.46-2.36(m,1H),2.30-2.15(m,2H),1.81-1.66(m,1H)。
3-羰基環丁基甲酸(20.00g,175.28mmol)的甲苯(150.00mL)溶液中加入原甲酸三甲酯(77.93g,525.84mmol,87.56mL)。反應液於110℃攪拌5小時,TLC顯示原料反應完全並有新產物生成。反應結束後於體系中加入1mol/L的稀鹽酸50mL,然後用過量飽和碳酸氫鈉洗滌至鹼性,再用乙酸乙酯萃取(40mL×3)。合併有機相並用50mL飽和食鹽水洗滌,有機相使用無水硫酸鈉乾燥,抽濾、減壓蒸餾,得到的粗製產物化合物通過柱層析純化得到無色液體化合物3-羰基環丁基甲酸乙酯(11.30g,79.49mmol,45.35%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=4.24-4.17(m,1H),4.21(q,J=7.2Hz,1H),3.45-3.35(m,2H),3.33-3.16(m,3H),1.29(t,J=7.2Hz,3H)。
3-羰基環丁基甲酸乙酯(3.00g,21.10mmol)的乙醇(20.00mL)溶液中加入硼氫化鈉(319.35mg,8.44mmol)。反應液於0℃攪拌2小時,TLC顯示原料反應完全並有新產物生成。反應結束後於體系中加入20mL水淬滅反應,然後用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合併有機相並用50mL飽和食鹽水洗滌,有機相使用無水硫酸鈉乾燥,抽濾、減壓蒸餾,得到的粗製產物化合物通過柱層析純化得到無色液體化合物3-羥基環丁基甲酸乙酯(1.80g,12.49mmol,59.17%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=4.21-4.10(m,3H),2.65-2.53(m,3H),2.26-
2.09(m,2H),1.26(t,J=7.2Hz,3H).
3-羥基環丁基甲酸乙酯(1.80g,12.49mmol)的二氯甲烷(20.00mL)溶液中加入叔丁基二甲矽基三氟甲磺酸酯(3.96g,14.98mmol,3.44mL)和2,6-二甲基吡啶(2.01g,18.71mmol,2.18mL)。反應液於25℃攪拌2小時後於體系中加入50mL水淬滅反應,然後用乙酸乙酯萃取(30mLx×3)。合併有機相並用50mL飽和食鹽水洗滌,有機相使用無水硫酸鈉乾燥,抽濾、減壓蒸餾,得到的粗製產物化合物通過柱層析純化得到無色液體化合物3-[叔丁基(二甲基)矽基]氧基環丁基甲酸乙酯(2.70g,10.45mmol,83.65%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=4.17-4.03(m,2H),3.79(dt,J=4.5,9.8Hz,1H),2.29(ddd,J=3.6,9.5,12.2Hz,1H),1.94-1.82(m,2H),1.77-1.69(m,1H),1.68-1.60(m,1H),1.45(dq,J=3.6,12.7Hz,1H),1.36-1.23(m,5H),1.22-1.07(m,1H),0.84(s,9H),0.04(s,3H),0.01(s,3H).
3-[叔丁基(二甲基)矽基]氧基環丁基甲酸乙酯(2.50g,9.67mmol)的四氫呋喃(20.00mL)溶液中加入四氫理鋁(366.98mg,9.67mmol)。反應液於0℃攪拌2小時後於體系中加入6mL水淬滅反應,抽濾,濾液用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合併有機相並用50mL飽和食鹽水洗滌,有機相使用無水硫酸鈉乾燥,抽濾、減壓蒸餾,得到的粗製產物化合物通過柱層析純化得到無色液體化合物3-[叔丁基(二甲基)矽基]氧基環丁基甲醇(1.30g,6.01mmol,62.13%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=4.15(quin,J=7.3Hz,1H),3.60(d,J=6.3Hz,2H),
2.39-2.30(m,2H),2.01-1.87(m,1H),1.71-1.62(m,2H),1.48-1.27(m,1H),0.88(s,9H),0.05-0.02(m,6H).
二甲基亞碸(938.76mg,12.02mmol,938.76μL)的二氯甲烷(30.00mL)溶液中加入草醯氯(915.06mg,7.21mmol,631.08μL)。反應液於-78℃攪拌0.5小時,然後加入3-[叔丁基(二甲基)矽基]氧基環丁基甲醇(1.30g,6.01mmol)0.5小時,然後加入三乙胺(3.04g,30.05mmol,4.17mL),反應液於-78℃攪拌0.5小時。反應結束後於體系中加入20mL水淬滅反應,抽濾,濾液用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合併有機相並用30mL飽和食鹽水洗滌,有機相使用無水硫酸鈉乾燥,抽濾、減壓蒸餾,得到的粗製產物化合物通過柱層析純化得到無色液體化合物3-[叔丁基(二甲基)矽基]氧基環丁基甲醛(750mg,3.50mmol,58.21%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.84-9.59(m,1H),4.37-4.19(m,1H),3.06-2.36(m,3H),2.24-2.09(m,2H),0.89-0.86(m,9H),0.07-0.01(m,6H).
在-78℃的溫度下,於二異丙胺(397.07mg,3.92mmol,551.49μL)的乙醚(10.00mL)溶液中緩慢滴加正丁基鋰(2.5mol/L,1.57mL)的正己烷溶液,控制溫度在-78℃,約10分鐘。滴畢,升溫至0℃攪拌30分鐘。降溫至-78℃,於體系中滴加3-碘噻吩(824.20mg,3.92mmol),攪拌1小時後,滴加3-[叔丁基(二甲基)矽基]氧基環丁基甲醛(700.00mg,3.27mmol),在-78℃攪拌2小時,TLC監測反應,反應結束後於體系中加入飽和氯化銨溶液30mL,然後用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合併有機相
並用50mL飽和食鹽水洗滌,有機相使用無水硫酸鈉乾燥,抽濾、減壓蒸餾,得到的粗製產物化合物通過柱層析純化得到淺黃色油狀化合物[3-[叔丁基(二甲基)矽基]氧基環丁基]-(3-碘基-2-噻吩基)甲醇(600.00mg,1.41mmol,43.23%產率)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.44-7.36(m,1H),7.06-6.92(m,1H),4.74-4.27(m,1H),4.21-4.07(m,1H),2.61-2.36(m,1H),2.16-2.03(m,2H),1.90-1.71(m,2H),0.89(s,10H),0.05(d,J=1.0Hz,6H).
[3-[叔丁基(二甲基)矽基]氧基環丁基]-(3-碘基-2-噻吩基)甲醇(600.00mg,1.41mmol)的乙腈(10.00mL)溶液中加入1,1-羰基二咪唑(1.14g,7.05mmol)。反應液在70℃下反應4小時,LCMS監測反應。反應完成後,向反應液中加入30mL水,經過乙酸乙酯(30mL×3)進行萃取。合併的有機相用50mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物通過柱層析純化得到無色油狀物叔丁基-[3-[咪唑-1-基-(3-碘基-2-噻吩基)甲基]環丁基]-二甲基-矽烷(450.00mg,1.07mmol,79.31%產率)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.90-7.81(m,1H),7.53(d,J=5.5Hz,1H),7.19-7.13(m,1H),7.11(d,J=5.3Hz,1H),6.96(s,1H),5.62-5.51(m,1H),4.61(s,1H),4.29-4.21(m,1H),2.42-2.30(m,1H),2.43-2.16(m,1H),1.90-1.63(m,2H),0.89(s,9H),0.04(s,6H).
氮氣保護下,於反應瓶中依次加入叔丁基-[3-[咪唑-1-基-(3-碘基-2-噻吩基)甲基]環丁基]-二甲基-矽烷(150.00mg,316.14μmol)、醋酸鈀(7.10mg,31.61μmol)、三環己基膦(17.73mg,63.23μmol)、碳酸鉀(87.39mg,632.28μmol)、異丙苯(2.00mL),140℃下反應16小時。LC-MS顯示原料反應完全,主峰為所要產物MS。反應結束後,抽濾,乙酸乙酯洗滌(10mL),有機相中加入20mL水,經過乙酸乙酯(20mL×3)進行萃取。合併的有機相用20mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物通過柱層析純化得到叔丁基-二甲基-[3-(8氫-噻吩[3,4]吡咯[1,5-a]咪唑-8-基)環丁基氧基]矽烷(120.00mg,346.26μmol,54.76%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.68-7.60(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.15-7.10(m,1H),6.93-6.90(m,1H),5.60(dd,J=1.9,5.9Hz,1H),5.21-5.07(m,1H),3.97-3.92(m,1H),3.97-3.92(m,1H),2.63-2.41(m,2H),2.40-2.22(m,1H),1.97(br s,1H),0.89-0.86(m,9H),0.05-0.01(m,6H).
叔丁基-二甲基-[3-(8氫-噻吩[3,4]吡咯[1,5-a]咪唑-8-基)環丁基氧基]矽烷(100mg,288.55μmol)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中加入一水合對甲基苯磺酸(164.66mg,865.65μmol)。反應液在20℃下反應16小時,TLC和LCMS監測反應。反應完成後,向反應液中加入15mL飽和碳酸氫鈉溶液,經過乙酸乙酯(10mL * 3)進行萃取。合併的有機相用15mL飽
和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物通過柱層析純化得到淺黃色油狀化合物3-(8氫-噻吩[3,4]吡咯[1,5-a]咪唑-8-基)環丁基醇(60.00mg,258.29μmol,89.51%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.72-7.66(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.15-7.10(m,1H),6.94-6.90(m,1H),5.22-5.11(m,1H),4.33-4.18(m,1H),2.62-2.45(m,2H),2.30-2.11(m,2H),2.10-2.07(m,1H)。
粗產品外消旋體通過掌性SFC(“Column:Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3μm,流動相:40% of IPA(0.05% DEA)in CO2,流速:2.5mL/min,柱溫:40℃.”)進行純化,最終得實施例58(3mg,12.91μmol,RT=3.195min,ee=100%);實施例59(3.00mg,12.91μmol,RT=3.598min,ee=92%);實施例60(3.00mg,12.91μmol,RT=4.428min,ee=88%);實施例61(3.00mg,12.91μmol,RT=5.424min,ee=95%)。
實施例58:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.82(s,1H),7.51(d,J=5.0Hz,1H),7.20(d,J=5.0Hz,1H),6.87(s,1H),5.33(d,J=7.3Hz,1H),4.12(quin,J=7.5Hz,1H),2.53-2.44(m,1H),2.43-2.31(m,1H),2.26-2.11(m,1H),1.93-1.75(m,2H)。
實施例59:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.82(s,1H),7.51(d,J=4.8Hz,1H),7.20(d,J=5.0Hz,1H),6.87(s,1H),5.32(d,J=7.3Hz,1H),4.12(quin,J=7.5Hz,1H),2.54-2.34(m,2H),2.26-2.13(m,1H),1.94-1.73(m,2H)。
實施例60:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.87(s,1H),7.52(d,J=5.0Hz,1H),7.21(d,J=5.0Hz,1H),6.88(s,1H),5.43
(d,J=7.5Hz,1H),4.29(quin,J=6.5Hz,1H),2.84-2.72(m,1H),2.48-2.35(m,1H),2.29-2.17(m,2H),2.14-2.02(m,1H).
實施例61:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.87(s,1H),7.52(d,J=5.0Hz,1H),7.21(d,J=5.0Hz,1H),6.88(s,1H),5.43(d,J=7.5Hz,1H),4.29(quin,J=6.5Hz,1H),2.84-2.72(m,1H),2.48-2.35(m,1H),2.29-2.17(m,2H),2.14-2.02(m,1H).
250mL三口瓶裝上回流冷凝管,橡皮塞和磁子後氮氣氛圍下置換三次氣體。加入KI(5.92g,35.67mmol)並烘乾。冷到室溫後加入3-環戊烯-1-羧酸甲酯(10.0g,79.27mmol)和二甘醇二甲醚(1.10mL)。油浴溫度加熱到115-120℃,在此溫度下加入TMSCl(17.22g,158.54mmol),之後加入氟磺醯二氟乙酸甲酯(30.46g,158.54mmol)。反應液在115℃反應48小時後用水(100mL)淬滅,然後用乙酸乙酯(50mL×4)萃取。合併的有機相用食鹽水(100mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾後濃縮,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(黃色油狀,反式產物:6.80g,48.70%產率;順式產物2.00g,14.32%產率)。反式產物:1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=3.69(s,3H),2.90-2.76(m,1H),2.40-2.16(m,4H),2.09-1.93(m,2H);順式產物:1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=3.68(s,3H),3.21-3.09(m,1H),2.43-2.24(m,4H),2.09-1.95(m,2H)。
-78℃和氮氣保護下,6,6-二氟-雙環[3.1.0]環己基-3-羧酸甲酯(反式)(5.50g,31.22mmol)的二氯甲烷(55.00mL)溶液中緩慢加入DIBA1H(1M,46.83mL),反應液在-78℃下攪拌2小時。反應液在-78℃用飽和酒石酸鈉鉀溶液(50mL)萃滅,二氯甲烷(20mL×4)萃取。合併的有機相用食鹽水(50mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾濃縮後,柱層析純化得到標題化合物(黃色油狀物,2.50g,54.80%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.67(s,1H),2.93-2.77(m,1H),2.31-2.14(m,4H),2.11-2.08(m,1H),2.06(br s,1H).
二異丙胺(1.02g,10.12mmol)的乙醚(10.00mL)溶液冷卻至-78℃,緩慢加入正丁基鋰(2.5M,4.05mL),0℃攪拌0.5小時後加入3-溴噻吩(1.50g,9.20mmol),保持-78℃繼續攪拌1.5小時。再加入6,6-二氟-雙環[3.1.0]環己基-3-甲醛(反式)(1.48g,10.12mmol),反應在-78℃下攪拌1.5小時。加入氯化銨溶液(10mL)淬滅,用水(20mL)稀釋,再用乙酸乙酯(10mL×4)萃取。合併的有機相用食鹽水(30mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,800.00mg,28.13%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.30(d,J=5.5Hz,1H),6.94(d,J=5.3Hz,1H),4.90(d,J=7.8Hz,1H),2.55-2.45(m,1H),2.30-2.22(m,1H),2.19-2.07(m,2H),2.06-1.94(m,2H),1.92-1.82(m,2H).
在(3-溴-2-噻吩基)-6,6-二氟-雙環[3.1.0]環己基-3-甲醇(反式)(1.00g,3.23mmol)的乙腈(20.00mL)溶液中加入CDI(2.62g,16.15mmol),反應在80℃下攪拌16小時。反應液加飽和氯化銨溶液(10mL),20mL水稀釋後,乙酸乙酯(15mL×3)萃取,合併的有機相用食鹽水(30mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀物,550.00mg,47.40%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.67(s,1H),7.33(d,J=5.3Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),6.94(d,J=5.3Hz,1H),5.26(d,J=11.3Hz,1H),3.01-2.81(m,1H),2.13-2.06(m,1H),2.04-1.95(m,3H),1.83-1.71(m,2H).
1-[(3-溴-2-噻吩基)-6,6-二氟-雙環[3.1.0]環己基]甲基]咪唑(100.00mg,278.37umol)、醋酸鈀(6.25mg,27.84μmol)、三環己基磷(15.61mg,55.67umol)、碳酸鉀(76.95mg,556.74umol)的鄰二甲苯(2.00mL)溶液置換N2三次後,在115℃下攪拌16小時。反應液加水(20mL)稀釋後,乙酸乙酯(10mL×4)萃取,合併的有機相用食鹽水(30mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮後,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(30.00mg,38.72%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.59(s,1H),7.28(d,J=5.0Hz,1H),7.07(d,J=5.0Hz,1H),6.86(s,1H),5.06(d,J=6.3Hz,1H),2.60-2.45(m,1H),2.25(br dd,J=7.9,12.9Hz,1H),
2.10-1.98(m,3H),1.36(br dd,J=4.4,7.2Hz,2H).
消旋體經過掌性分離(柱:Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3um;流動相:A:CO2 B:ethanol(0.05% DEA);梯度:from 5% to 40% of B in 5min and hold 40% for 2.5min,then 5% of B for2.5min;流速:2.5mL/min;柱溫.:35℃")得到兩個成分。成分一經過製備HPLC(水(10mM NH4HCO3)-ACN)純化得到實施例62(30.00mg,42.26%產率;SFC保留時間:3.781分鐘)。成分二為實施例63(25.00mg,35.57%產率;SFC保留時間:4.762分鐘)。
實施例62:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.92(br s,1H),7.52(d,J=5.0Hz,1H),7.21(d,J=5.0Hz,1H),7.02-6.72(m,1H),5.37(d,J=6.0Hz,1H),2.67-2.52(m,1H),2.26(br dd,J=7.9,13.4Hz,1H),2.12-1.93(m,4H),1.85-1.68(m,1H)
實施例63:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.96(br s,1H),7.55(d,J=5.0Hz,1H),7.23(d,J=5.0Hz,1H),6.95(br s,1H),5.39(d,J=6.0Hz,1H),2.72-2.57(m,1H),2.28(br dd,J=7.9,13.2Hz,1H),2.15-1.96(m,4H),1.86-1.72(m,1H)
0℃下,向3-酮環己基甲酸乙酯(9.00g,52.88mmol)的甲
醇(100.00mL)溶液中分批加入硼氫化鈉(1.00g,26.44mmol)。混合物在0℃下攪拌2小時。反應液用1摩爾鹽酸溶液(30mL)淬滅,用水(100mL)稀釋,再用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合併的有機相用食鹽水(100mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,6.8g,74.67%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=4.14-4.05(m,2H),3.59(tt,J=4.3,10.4Hz,1H),2.38-2.27(m,1H),2.20-2.09(m,2H),1.96-1.89(m,1H),1.88-1.76(m,2H),1.44-1.26(m,3H),1.22(t,J=7.2Hz,3H).
3-羥基環己基甲酸乙酯(7.40g,42.97mmol)的二氯甲烷(80.00mL)溶液中加入2,6-二甲基吡啶(6.91g,64.46mmol,7.51mL)和TBSOTf(13.63g,51.56mmol,11.85mL),混合物在24℃下攪拌16小時。反應液分散在二氯甲烷(150mL)和水(150mL),有機相分離,用水(150mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過製備色譜純化得到標題化合物(無色油狀,11.00g,89.36%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=4.11(q,J=7.0Hz,2H),3.60-3.50(m,1H),2.35-2.23(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.88-1.76(m,3H),1.46-1.37(m,1H),1.31-1.21(m,6H),0.87(s,9H),0.05(s,6H).
-78℃和氮氣保護下,向3-[叔丁基(二甲基)矽基]氧雜環己基甲酸乙酯(10.00g,34.91mmol)的四氫呋喃(100.00mL)溶液中緩慢加入DIBAL-H(1M,52.36mL),然後反應液在-78℃下攪拌2小時。反應
液用飽和酒石酸鉀鈉(100mL)淬滅,用水(50mL)稀釋,再用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合併的有機相用食鹽水(100mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,7.45g,80.02%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.65-9.59(m,1H),3.79-3.65(m,1H),2.29-2.20(m,1H),2.03(td,J=3.8,12.9Hz,1H),1.87-1.82(m,1H),1.79-1.71(m,2H),1.59-1.44(m,2H),1.38-1.30(m,2H),0.88-0.87(m,9H),0.05(d,J=2.3Hz,6H).
二異丙胺(3.72g,36.80mmol)的乙醚(50.00mL)溶液冷卻至-78℃,正丁基鋰(2.5M,13.49mL)緩慢加入,1小時後加入3-溴噻吩(5.00g,30.67mmol),保持-78℃繼續攪拌1小時。再加入3-[叔丁基(二甲基)矽基]氧雜環己基甲醛(7.43g,30.67mmol),反應在-78℃下攪拌1小時。加入氯化銨溶液(50mL)淬滅,用水(50mL)稀釋,再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有機相用食鹽水(50mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,7.10g,57.09%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.22-7.18(m,1H),6.88-6.83(m,1H),4.82-4.67(m,1H),3.60-3.42(m,1H),2.33-2.16(m,1H),1.77-1.68(m,2H),1.62-1.50(m,1H),1.34-1.23(m,1H),1.22-1.05(m,3H),1.01-0.88(m,1H),0.83(s,4H),0.81-0.77(m,5H),0.02- -0.02(m,3H),0.05- -0.13(m,3H).
(3-溴-2-噻吩基)-[3-[叔丁基(二甲基)矽基]氧雜環己基]甲醇(7.10g,17.51mmol)的乙腈(70.00mL)溶液中加入CDI(14.20g,87.55mmol),反應在80℃下攪拌16小時。反應液分散在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL),有機相分離,用食鹽水(100mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,6.40g,80.24%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.69-7.63(m,1H),7.35(dd,J=5.3,10.0Hz,1H),7.08(br t,J=8.0Hz,2H),7.00-6.93(m,1H),5.35-5.16(m,1H),4.10-3.52(m,1H),2.24-2.13(m,1H),1.92(br s,1H),1.83-1.34(m,4H),1.15-0.90(m,4H),0.87(d,J=1.5Hz,7H),0.04- -0.02(m,6H).
氮氣保護下,混合物[3-[(3-溴-2-噻吩基)-咪唑-1-基-甲基]環己基氧]-叔丁基-二甲基-矽烷(6.40g,14.05mmol)、醋酸鈀(315.44mg,1.41mmol)、三環己基磷(788.01mg,2.81mmol)、碳酸鉀(3.88g,28.10mmol)的鄰二甲苯(65.00mL)溶液在140℃下攪拌16小時。反應液分散在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)中,有機相分離,用食鹽水(100mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(棕色油狀,3.80g,72.20%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.61-7.53(m,1H),7.29-7.24(m,1H),7.09-7.06(m,1H),6.87(d,J=3.3Hz,1H),5.01(br d,J=3.5Hz,1H),3.62-3.43(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.85-1.70(m,2H),1.69-1.53(m,2H),1.30-1.22(m,1H),1.15-0.87(m,3H),0.83(t,J=3.9Hz,6H),0.78(s,3H),0.01- -0.07(m,6H).
叔丁基-二甲基-[3-(8H-噻吩並[3,4]吡咯並[1,5-a]咪唑-8-基)環己基氧]矽烷(3.80g,10.14mmol)的二氯甲烷(40.00mL)中加入TsOH.H2O(5.79g,30.42mmol),混合物在22℃下攪拌16小時。反應液分散在二氯甲烷(50mL)和水(50mL)中,有機相分離,用水(50mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(1.80g,68.18%產率)。其中800mg化合物通過製備色譜純化得到Peak1(170mg)、Peak2(180mg)、Peak3(70mg)和Peak4(60mg)。Peak1(170.00mg,652.97μmol)掌性分離(柱:OJ-3,流動相:A:二氧化碳B:乙醇(0.05%二乙胺))得到實施例64(68.00mg,80.00%產率)(保留時間:3.267分鐘)和實施例65(72.00mg,84.71%產率)(保留時間:3.657分鐘)。
實施例64:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.87-7.80(m,1H),7.83(s,1H),7.49(d,J=5.0Hz,1H),7.17(d,J=5.0Hz,1H),6.86(s,1H),5.24(d,J=3.8Hz,1H),3.63-3.52(m,1H),2.19(dt,J=3.0,12.3Hz,1H),2.03-1.86(m,2H),1.74-1.63(m,1H),1.32-1.17(m,2H),1.15-0.99(m,2H),0.70(dq,J=3.3,12.6Hz,1H).
實施例65:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.72(s,1H),7.38(d,J=4.8Hz,1H),7.06(d,J=4.8Hz,1H),6.75(s,1H),5.12(d,J=3.8Hz,1H),3.53-3.41(m,1H),2.13-2.02(m,1H),1.92-1.75(m,2H),1.62-1.52(m,1H),1.19-1.06(m,2H),1.04-0.88(m,2H),0.59(dq,J=3.5,12.7Hz,1H).
Peak2(180.00mg,691.38μmol)掌性分離(柱:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um流動相:A:二氧化碳B:乙醇(0.05%二乙胺))得到實施例66(64.00mg,70.47%產率)(保留時間:5.251分鐘)和實施例67(62.00mg,68.82%產率)(保留時間:6.512分鐘)。
實施例66:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.76(s,1H),7.42(d,J=5.0Hz,1H),7.11(d,J=5.0Hz,1H),6.78(s,1H),5.24(d,J=3.8Hz,1H),3.39(tt,J=4.1,11.0Hz,1H),2.24-2.06(m,1H),1.86-1.73(m,2H),1.70(br d,J=12.3Hz,1H),1.38-1.24(m,2H),1.12-0.90(m,2H),0.58(q,J=12.0Hz,1H).
實施例67:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.76(s,1H),7.42(d,J=5.0Hz,1H),7.11(d,J=5.0Hz,1H),6.78(s,1H),5.24(d,J=4.0Hz,1H),3.39(tt,J=4.1,10.9Hz,1H),2.21-2.09(m,1H),1.85-1.74(m,2H),1.70(br d,J=12.3Hz,1H),1.38-1.25(m,2H),1.12-0.90(m,2H),0.58(q,J=12.0Hz,1H).
Peak 3(70.00mg,268.87μmol)掌性分離(柱:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um流動相:A:二氧化碳B:異丙醇(0.05%二乙胺))得到實施例68(31.00mg,84.28%產率)(保留時間:5.162分鐘)和實施例69(28.00mg,77.36%產率)(保留時間:6.033分鐘)。
實施例68:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.89(s,1H),7.54(d,J=5.0Hz,1H),7.23(d,J=4.8Hz,1H),6.90(s,1H),5.27(d,J=4.0Hz,1H),4.15(br d,J=2.8Hz,1H),2.64-2.53(m,1H),1.85(br d,J=13.1Hz,1H),1.80-1.64(m,2H),1.51-1.30(m,4H),0.88(dq,J=3.9,12.7Hz,1H).
實施例69:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.76(s,1H),7.42(d,J=5.0Hz,1H),7.11(d,J=5.0Hz,1H),6.77(s,1H),5.15(d,J=4.0Hz,1H),4.03(br s,1H),2.47(ddd,J=3.6,8.9,16.1Hz,1H),1.79-1.49(m,3H),1.40-1.18(m,4H),0.76(dq,J=3.5,12.6Hz,1H).
Peak 4(60.00mg,230.46μmol)掌性分離(柱:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um流動相:A:二氧化碳B:異丙醇(0.05%二乙胺))得到實施例70(26.00mg,84.87%產率)(保留時間:4.555分鐘)和實施例71(24.00mg,78.96%產率)(保留時間:5.865分鐘)。
實施例70:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.86
(s,1H),7.53(d,J=5.0Hz,1H),7.23(d,J=5.0Hz,1H),6.88(s,1H),5.31(d,J=4.0Hz,1H),4.01(br s,1H),2.63(ddd,J=3.4,9.1,15.9Hz,1H),1.89-1.72(m,3H),1.66-1.57(m,1H),1.41-1.22(m,3H),1.00(dt,J=2.5,13.1Hz,1H).
實施例71:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.75(s,1H),7.42(d,J=5.0Hz,1H),7.11(d,J=5.0Hz,1H),6.77(s,1H),5.19(d,J=3.8Hz,1H),3.89(br d,J=2.8Hz,1H),2.56-2.45(m,1H),1.76-1.60(m,3H),1.54-1.45(m,1H),1.29-1.12(m,3H),0.88(dt,J=2.5,13.1Hz,1H).
25℃下,環庚基甲酸(5.00g,35.16mmol)的DMF(50.00mL)溶液中加入三乙胺(10.67g,105.48mmol,14.62mL),N-甲氧基甲胺(3.60g,36.92mmol)和HBTU(14.67g,38.68mmol),混合物攪拌16小時。反應液加水(200mL)稀釋後,乙酸乙酯(50mL×6)萃取。合併有機相後用食鹽水(100mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾濃縮後,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,5.50g,84.44%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=3.71(d,J=1.5Hz,3H),3.19(s,3H),2.85(br s,1H),1.88-1.61(m,9H),1.49(br s,3H).
二異丙胺(928.92mg,9.18mmol)的乙醚(20.00mL)溶液冷
卻至-78℃,緩慢加入正丁基鋰(2.5M,3.67mL),加完後0℃攪拌30分鐘。重新冷卻至-78℃,加入3-溴噻吩(1.32g,8.10mmol),保持-78℃繼續攪拌1小時。再加入N-甲氧基-N-甲基-環庚烷甲醯胺(1.00g,5.40mmol),反應在-78℃下攪拌1小時。加入氯化銨溶液(20mL)淬滅,再用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合併有機相後用食鹽水(20mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾濃縮後,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,300mg,19.34%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.49(d,J=5.3Hz,1H),7.11(d,J=5.3Hz,1H),3.53(tt,J=3.9,9.5Hz,1H),2.06-1.96(m,2H),1.86-1.76(m,2H),1.75-1.60(m,6H),1.58-1.50(m,2H).
(3-溴-2-噻吩基)-環庚基-甲酮(300mg,1.04mmol)的甲醇(5.00mL)溶液冷卻至0℃,加入硼氫化鈉(39.35mg,1.04mmol),保持0℃繼續攪拌1小時。加入氯化銨溶液(20mL)淬滅,再用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。有機相用食鹽水(20mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾濃縮後得到粗製產物標題化合物(無色油狀,300mg)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.18(s,1H),6.85(d,J=5.3Hz,1H),4.79(dd,J=3.5,7.5Hz,1H),2.01(d,J=3.8Hz,1H),1.97-1.85(m,2H),1.63-1.54(m,2H),1.49-1.36(m,7H),1.26-1.20(m,1H).
(3-溴-2-噻吩基)-環庚基甲醇(250mg,864.36μmol)的乙腈(5.00mL)溶液中加入CDI(700.78mg,4.32mmol)。反應在80℃下攪拌16小時。反應液加入水(20mL)萃滅,乙酸乙酯(10mL×3)萃取,有機相合併後,用食鹽水(20mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,250mg,85.25%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.65(s,1H),7.31(d,J=5.8Hz,1H),7.06(s,2H),6.94(d,J=5.3Hz,1H),5.28(d,J=11.0Hz,1H),2.42-2.30(m,1H),1.73-1.66(m,2H),1.62-1.36(m,8H),1.35-1.28(m,1H),1.25-1.16(m,1H).
氮氣保護下,混合物1-[(3-溴-2-噻吩基)-環庚基-甲基]咪唑(200mg,589.47μmol)、醋酸鈀(13.23mg,58.95μmol)、三環己基磷(33.06mg,117.89μmol)、碳酸鉀(162.94mg,1.18mmol)的鄰二甲苯(3.00mL)溶液在140℃下攪拌16小時。反應液分散在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)中,乙酸乙酯(10mL×3)萃取,有機相合併後用食鹽水(20mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾濃縮後,殘餘物通過矽膠柱純化得到標題化合物(80mg,49.37%產率)。
8-環庚基-8H-噻吩並[3,4]吡咯並[1,5-a]咪唑經過掌性分離(柱:Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3um;流動性:A:CO2 B:甲醇
(0.05% DEA)梯度:from 5% to 40% of B in 5.5min and hold 40%for 3min,then 5% of B for 1.5min;流速:2.5mL/min;柱溫:40℃)得到實施例72(35.00mg,43.53%產率)(保留時間:6.739分鐘)和實施例73(30.00mg,36.49%產率)(保留時間:8.223分鐘)。
實施例72:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.87(s,1H),7.52(d,J=5.0Hz,1H),7.22(d,J=5.0Hz,1H),6.88(s,1H),5.34(d,J=3.8Hz,1H),2.38(qt,J=3.5,10.5Hz,1H),1.95-1.75(m,2H),1.70-1.42(m,7H),1.40-1.29(m,1H),1.26-1.16(m,1H),0.97(dtd,J=3.3,10.4,13.8Hz,1H).
實施例73:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.87(s,1H),7.52(d,J=5.0Hz,1H),7.22(d,J=5.0Hz,1H),6.88(s,1H),5.34(d,J=3.8Hz,1H),2.44-2.31(m,1H),1.94-1.76(m,2H),1.70-1.44(m,7H),1.38-1.30(m,1H),1.25-1.16(m,1H),1.02-0.91(m,1H).
在-78℃的溫度下,於二異丙胺(5.67g,56.05mmol,7.88mL)的乙醚(30.00mL)溶液中緩慢滴加正丁基鋰(2.5mol/L,22.42mL)的正己烷溶液,控制溫度在-78℃,約10分鐘。滴畢,升溫至0℃攪拌30分鐘。降溫至-78℃,於體系中滴加3-溴噻吩(9.97g,61.14mmol,5.73mL),攪拌1小時後,滴加環戊基甲醛(5.00g,50.95mmol),在-78℃攪拌2小時,反應結束後於體系中加入飽和氯化銨溶液50mL,然後用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合併有機相並用50mL飽和食鹽水洗滌,有機相使用無水硫酸鈉乾燥,抽濾、減壓蒸餾,得到的粗製產物化合物通過柱層析純化得到無色液體化合物環戊基-(3-溴-2-噻吩基)甲醇(8.00g粗製產物)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.27(s,1H),6.92(d,J=5.3Hz,1H),
4.86(d,J=8.5Hz,1H),2.40-2.30(m,1H),2.14(br s,1H),1.96-1.85(m,1H),1.76-1.65(m,2H),1.60-1.49(m,4H).
環戊基-(3-溴-2-噻吩基)甲醇(2.00g,7.66mmol)的乙腈(40.00mL)溶液中加入1,1-羰基二咪唑(6.21g,38.30mmol)。反應液在70℃下反應16小時後,向反應液中加入20mL水,經過乙酸乙酯(10mL×3)進行萃取。合併的有機相用30mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物通過柱層析純化得到無色油狀化合物1-[環戊基-(3-溴-2噻吩基)甲基]咪唑(1.6g,5.14mmol,67.10%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.66(s,1H),7.29(d,J=5.5Hz,1H),7.07-7.02(m,2H),6.92(d,J=5.3Hz,1H),5.23(d,J=11.3Hz,1H),2.78(quind,J=7.6,11.3Hz,1H),1.80-1.73(m,1H),1.65-1.55(m,3H),1.33-1.20(m,2H)
氮氣保護下,反應瓶中依次加入1-[環戊基-(3-溴-2噻吩基)甲基]咪唑(800.00mg,2.57mmol)、醋酸鈀(57.71mg,257.00μmol)、三環己基膦(144.16mg,518.00μmol)、碳酸鉀(1.07mg,7.71mmol)、鄰二甲苯(15.00mL),140℃下反應16小時。反應結束後,抽濾,乙酸乙酯洗滌(5mL),有機相中加入30mL水,經過乙酸乙酯(20mL×3)進行萃取。合併的有機相用20mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,
粗製產物通過柱層析純化得到8-環戊基-8氫-噻吩[3,4]吡咯[1,5-a]咪唑(300.00mg,1.30mmol,50.68%產率)。外消旋體通過掌性分離(柱:Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3um,流動相:A:CO2 B:Methanol(0.05% DEA),梯度:from 5% to 40% of B in 5.5min and hold 40% for 3min,then 5% of B for 1.5min,流速:2.5mL/min,柱溫:40℃.”)終得實施例74(140.00mg,46.67%產率,RT=6.638min,ee=98.8%)和實施例75(140.00mg,46.67%產率,RT=7.982min,ee=98.3%)。
實施例74:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.86(s,1H),7.50(d,J=5.0Hz,1H),7.20(d,J=5.0Hz,1H),6.86(s,1H),5.36(d,J=6.5Hz,1H),2.61-2.44(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.78-1.47(m,6H),1.27-1.16(m,1H).
實施例75:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.87(s,1H),7.50(d,J=5.0Hz,1H),7.20(d,J=5.0Hz,1H),6.87(s,1H),5.36(d,J=6.5Hz,1H),2.57-2.45(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.78-1.63(m,3H),1.61-1.45(m,3H),1.27-1.15(m,1H).
二異丙胺(163.85mg,1.62mmol)的乙醚(5.00mL)溶液冷卻至-78℃,正丁基鋰(2.5M,0.594mL)緩慢加入,1小時後加入3-溴噻吩(220.10mg,1.35mmol),保持-78℃繼續攪拌1小時。再加入6,6-二氟雙環[3.1.0]環己烷-3-甲醛(197.28mg,1.35mmol)(由順式6,6-二氟雙環[3.1.0]環己烷-3-甲酸甲酯還原得到),反應在-78℃下攪拌1小時。加入氯化銨溶液(5mL)淬滅,用水(10mL)稀釋,再用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。
有機相用食鹽水(10mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,180.00mg,43.13%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.19(br d,J=4.5Hz,1H),6.84(br d,J=5.3Hz,1H),4.79(br d,J=8.8Hz,1H),2.42-2.13(m,2H),2.04-1.90(m,2H),1.88-1.76(m,2H),1.55-1.38(m,1H).
(3-溴噻吩-2-基)(6,6-二氟雙環[3.1.0]環己烷-3-基)甲醇(順式)(180mg,582.20umol)的乙腈(5.00mL)溶液中加入CDI(472.02mg,2.91mmol),反應在80℃下攪拌16小時。反應液分散在乙酸乙酯(30mL)和水(30mL),有機相分離,用食鹽水(30mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,160.00mg,76.50%產率)。MS-ESI(m/z):359/361(M+H)+(Acq Method:5-95 AB_1.5min;Rt:0.690min).1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.59(s,1H),7.24(d,J=5.3Hz,1H),7.19(s,1H),6.97(s,1H),6.86(d,J=5.3Hz,1H),5.26(d,J=11.5Hz,1H),2.11(br d,J=7.3Hz,1H),2.01-1.96(m,2H),1.70(br d,J=4.8Hz,2H),1.54-1.44(m,2H).
氮氣保護下,混合物1-[(3-溴-2-噻吩基)-(6,6-二氟-3-雙環
[3.1.0]環己基)甲基]咪唑(140.00mg,389.72μmol),醋酸鈀(8.75mg,38.97μmol),三環己基磷(21.86mg,77.94μmol),碳酸鉀(107.73mg,779.44μmol)的鄰二甲苯(5.00mL)溶液在120℃下攪拌48小時。反應液分散在乙酸乙酯(30mL)和水(30mL),有機相分離,用食鹽水(30mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(黃色油狀,80.00mg,59.78%產率)。MS-ESI(m/z):279(M+H)+(Acq Method:5-95 AB_1.5min;Rt:0.851min)。消旋體(80.00mg,287.44μmol)經過掌性分離(柱:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.,3um流動相:A:二氧化碳B:乙醇(0.05%二乙胺))得到實施例7621.00mg,35.79%產率,保留時間:3.429分鐘)和實施例77(18.00mg,31.92%產率,保留時間:4.489分鐘)。
實施例76:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.22(s,1H),7.74(d,J=5.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.38(d,J=5.0Hz,1H),5.77(d,J=6.3Hz,1H),3.26-3.13(m,1H),2.43-2.32(m,1H),2.29-2.17(m,3H),1.75-1.65(m,1H),1.59(br t,J=11.2Hz,1H).
實施例77:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.22(s,1H),7.74(d,J=5.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.38(d,J=5.0Hz,1H),5.77(d,J=6.3Hz,1H),3.27-3.10(m,1H),2.44-2.32(m,1H),2.30-2.16(m,3H),1.76-1.66(m,1H),1.59(br t,J=11.2Hz,1H).
-78℃的溫度下,於二異丙胺(782.76mg,7.74mmol,1.09mL)的乙醚(10.00mL)溶液中緩慢滴加正丁基鋰(2.5mol/L,3.09mL)的正己烷
溶液,控制溫度在-78℃,約10分鐘。滴畢,升溫至0℃攪拌30分鐘。降溫至-78℃,於體系中滴加3-碘噻吩(1.77g,8.44mmol),攪拌1小時後,滴加2,2-二甲基四氫吡喃-4-甲醛(1.00g,7.03mmol),在-78℃攪拌2小時,TLC顯示原料反應完全並有新產物生成。反應結束後於體系中加入飽和氯化銨溶液50mL,然後用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合併有機相並用50mL飽和食鹽水洗滌,有機相使用無水硫酸鈉乾燥,抽濾、減壓蒸餾,得到的粗製產物化合物通過柱層析純化得到淺黃色油狀化合物(2,2-二甲基四氫吡喃-4-基)-(3-碘-2-噻吩基)甲醇(1.35g,3.83mmol,54.52%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.30(d,J=5.3Hz,1H),7.01(d,J=5.3Hz,1H),4.70(br d,J=8.0Hz,1H),3.74-3.67(m,1H),3.64-3.56(m,1H),2.29-2.22(m,1H),2.14(tdt,J=3.8,8.2,12.2Hz,1H),1.98-1.91(m,1H),1.39-1.28(m,2H),1.26(s,3H),1.22(s,3H)
(2,2-二甲基四氫吡喃-4-基)-(3-碘-2-噻吩基)甲醇(1.35g,3.83mmol)的乙腈(20.00mL)溶液中加入1,1-羰基二咪唑(3.11g,19.16mmol)。反應液在70℃下反應4小時,LC-MS顯示原料反應完全,主峰為所要產物MS。反應完成後,向反應液中加入100mL水,經過乙酸乙酯(50mL×3)進行萃取。合併的有機相用50mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物通過柱層析純化得到化合物1-[(2,2-二甲基四氫吡喃-4-基)-(3-碘-2噻吩基)甲基]咪唑(1.50g,3.73mmol,97.35%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.67(d,J=4.0Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.07(d,J=3.8Hz,2H),7.03(dd,J=5.3,7.3Hz,1H),5.14-5.05(m,1H),3.77-3.70(m,1H),3.68-3.56(m,1H),2.63-2.43(m,1H),1.44(br d,J=13.1Hz,1H),1.34-1.25(m,
1H),1.20-1.17(m,6H),1.16-1.10(m,1H).
在氮氣保護下,於反應瓶中依次加入1-[(2,2-二甲基四氫吡喃-4-基)-(3-碘-2噻吩基)甲基]咪唑(400.00g,994.31mmol)、醋酸鈀(22.32mg,99.43μmol)、三環己基膦(55.77mg,198.86μmol))、碳酸鉀(417.27mg,2.98mmol)和特戊酸(30.46mg,298.29μmol)、N-甲基吡咯烷酮(4.00mL),180℃下反應10分鐘。TLC顯示原料反應完全並有新產物生成。反應結束後,抽濾,乙酸乙酯洗滌(5mL),有機相中加入50mL水,經過乙酸乙酯(30mL×3)進行萃取。合併的有機相用50mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物通過柱層析純化得到消旋體(400.00mg)。消旋體通過掌性分離(柱:Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.,3um流動相:A:CO2 B:ethanol(0.05% DEA),梯度:from 5% to 40% of B in 5min and hold 40% for 2.5min,then 5% of B for 2.5min,流速:2.5mL/min,柱溫:35℃")和製備色譜純化,最終得到實施例78(15.00mg,83.25μmolRT=2.527min,ee=94.88%),實施例79(10.00mg,36.45μmol,RT=2.775min,ee=75.82%),實施例80(5.00mg,17.87μmol,RT=2.880min,ee=97.02%),實施例81(15.00mg,38.62μmol,RT=2.918min,ee=90.00%)。
實施例78:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.25(s,1H),7.73(d,J=5.0Hz,1H),7.53(d,J=0.8Hz,1H),7.39(d,J=5.0Hz,1H),5.74(d,J=4.5Hz,1H),3.84-3.76(m,2H),2.85-2.72(m,1H),1.81-1.71(m,1H),1.54-1.41(m,1H),1.22(s,3H),1.21-1.18(m,1H),1.11(s,3H),0.97(t,J=12.8Hz,1H)。
實施例79:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.94(s,1H),7.54(d,J=5.0Hz,1H),7.23(d,J=5.0Hz,1H),6.90(s,1H),5.30(br d,J=3.8Hz,1H),3.73-3.58(m,2H),2.70-2.57(m,1H),1.66(br d,J=12.5Hz,1H),1.36-1.29(m,1H),1.27(s,3H),1.22(s,3H),1.17(br s,1H),1.10-0.97(m,1H)。
實施例80:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.89(s,1H),7.54(d,J=5.0Hz,1H),7.23(d,J=5.0Hz,1H),6.89(s,1H),5.32(d,J=4.3Hz,1H),3.76(dd,J=1.8,8.8Hz,2H),2.67-2.54(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.44(tt,J=8.8,12.5Hz,1H),1.20(s,3H),1.17-1.11(m,1H),1.09(s,3H),0.94(t,J=12.8Hz,1H)。
實施例81:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.91(s,1H),7.53(d,J=5.0Hz,1H),7.22(d,J=5.0Hz,1H),6.89(s,1H),5.28(br d,J=3.8Hz,1H),3.72-3.59(m,2H),2.69-2.53(m,1H),1.65(br d,J=12.8Hz,1H),1.34-1.29(m,1H),1.27(s,3H),1.21(s,3H),1.18(br d,J=12.0Hz,1H),1.10-1.00(m,1H)。
0℃條件下,於2-環己酮甲酸乙酯(10.00g,58.75mmol,8.43mL)的乙醇(100.00mL)溶液緩慢加入硼氫化鈉(889.00mg,23.50mmol),反應液在0℃的條件下攪拌4小時。TLC監測反應,結束後,室溫條件下於反應體系中加入50mL水淬滅反應,乙酸乙酯萃取(30mL×3),合併有機相並用50mL飽和食鹽水洗滌,有機相使用無水硫酸鈉乾燥,抽濾、減壓蒸餾,得到的粗製產物化合物通過柱層析純化得到無色液體順式-2-羥基環己基甲酸乙酯(4.80g,27.87mmol,47.44%產率)。1H NMR
(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=4.19-4.08(m,3H),3.20(br s,1H),2.50-2.42(m,1H),1.94-1.81(m,2H),1.75-1.62(m,3H),1.51-1.37(m,2H),1.26(t,J=7.2Hz,4H).反式-2-羥基環己基甲酸乙酯(2.60g,15.10mmol,25.70%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=4.17(q,J=7.3Hz,2H),3.76(dt,J=4.5,10.2Hz,1H),2.85(br s,1H),2.24(ddd,J=3.8,9.8,12.3Hz,1H),2.08-2.05(m,1H),2.04-1.99(m,1H),1.82-1.68(m,2H),1.40-1.31(m,1H),1.29-1.22(m,6H).
反式-2-羥基環己基甲酸乙酯(8.20g,47.61mmol)的二氯甲烷(80.00mL)溶液中緩慢滴加叔丁基二甲基矽基三氟甲基磺酸酯(15.10g,57.13mmol,13.13mL)和2,6-二甲基吡啶(7.65g,71.42mmol,8.32mL)。反應液在25℃的條件下攪拌2小時。室溫條件下於反應體系中加入200mL水淬滅反應,乙酸乙酯萃取(50mL×3),合併有機相並用50mL飽和食鹽水洗滌,有機相使用無水硫酸鈉乾燥,抽濾、減壓蒸餾,得到的粗製產物化合物通過柱層析純化得到無色液體反式-2-[叔丁基(二甲基)矽基]氧環己基甲酸乙酯(12.00g,41.89mmol,87.98產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=4.13-4.04(m,2H),3.79(dt,J=4.5,9.8Hz,1H),2.36-2.25(m,1H),1.91-1.84(m,2H),1.79-1.63(m,3H),1.51-1.33(m,2H),1.26-1.22(m,3H),1.21-1.12(m,1H),0.84(s,9H),0.04(s,3H),0.01(s,3H)
2-[叔丁基(二甲基)矽基]氧環己基甲酸乙酯(12.00g,
41.89mmol)的二氯甲烷(80.00mL)溶液中緩慢滴加二異丁基氫化鋁1M甲苯溶液(1mol/L,62.84mL)。反應液在-78℃的條件下攪拌2小時。室溫條件下於反應體系中加入50mL飽和酒石酸鉀鈉溶液淬滅反應,二氯甲烷萃取(30mL×3),合併有機相並用50mL飽和食鹽水洗滌,有機相使用無水硫酸鈉乾燥,抽濾、減壓蒸餾,得到的粗製產物化合物通過柱層析純化得到無色液體{2-[叔丁基(二甲基)矽基]氧環己基}甲醛(6.00g,24.75mmol,59.08%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.75(d,J=2.8Hz,1H),3.86-3.81(m,1H),2.38-2.31(m,1H),1.92(br d,J=2.5Hz,1H),1.79-1.69(m,5H),1.40-1.33(m,2H),0.84(s,9H),0.06(s,3H),0.04(s,3H).
-78℃的溫度下,二異丙胺(2.75g,27.23mmol,3.83mL)的乙醚(40.00mL)溶液中緩慢滴加正丁基鋰(2.5mol/L,10.89mL)的正己烷溶液,控制溫度在-78℃,約10分鐘。滴畢,升溫至0℃攪拌30分鐘。降溫至-78℃,於體系中滴加3-溴噻吩(4.84g,29.70mmol,2.78mL),攪拌1小時後,滴加{2-[叔丁基(二甲基)矽基]氧環己基}甲醛(6.00g,24.75mmol),在-78℃攪拌2小時,反應結束後於體系中加入飽和氯化銨溶液50mL,然後用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合併有機相並用50mL飽和食鹽水洗滌,有機相使用無水硫酸鈉乾燥,抽濾、減壓蒸餾,得到的粗製產物化合物通過柱層析純化得到無色油狀化合物{2-[叔丁基(二甲基)矽基]氧環己基}-(3-溴-2-噻吩基)甲醇(1.5g,3.70mmol,14.95%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.23(d,J=5.3Hz,1H),6.93(d,J=5.3Hz,1H),5.49(dd,J=2.8,5.3Hz,1H),3.78(dt,J=4.5,10.0Hz,1H),2.90(d,J=5.3Hz,1H),2.01-1.92(m,1H),1.88-1.79(m,1H),1.74-1.60(m,4H),1.38-1.33(m,1H),1.13-1.04(m,1H),0.94(s,9H),0.15(s,3H),
0.13(s,3H).
{2-[叔丁基(二甲基)矽基]氧環己基}-(3-溴-2-噻吩基)甲醇(1.50g,3.70mmol)的乙腈(30.00mL)溶液中加入1,1-羰基二咪唑(3.00g,18.50mmol)。反應液在70℃下反應3小時。反應完成後,向反應液中加入50mL水,經過乙酸乙酯(30mL×3)進行萃取。合併的有機相用50mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物通過柱層析純化得到無色油狀化合物叔丁基-{[2-咪唑基(3-溴噻吩基)甲基]環己基}-二甲基矽烷(1.20g,2.63mmol,71.20%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.58(s,1H),7.30(d,J=5.3Hz,1H),7.03(s,1H),6.98-6.94(m,2H),6.11(d,J=5.8Hz,1H),3.47(dt,J=3.8,7.8Hz,1H),2.21-2.12(m,1H),1.94-1.84(m,1H),1.76-1.68(m,1H),1.61-1.52(m,1H),1.45-1.28(m,3H),0.93(s,9H),0.92-0.83(m,2H),0.10(s,3H),0.05(s,3H).
氮氣保護下,反應瓶中依次加入叔丁基-{[2-咪唑基(3-溴噻吩基)甲基]環己基}-二甲基矽烷(1.20g,2.63mmol)、醋酸鈀(59.05mg,263.00μmol)、三環己基膦(147.51mg,526.00mmol)、碳酸鉀(1726.98mg,5.26mmol)、鄰二甲苯(30.00mL),140℃下反應16小時。反應結束後,抽濾,乙酸乙酯洗滌(30mL),有機相中加入50mL水,經過乙酸乙酯
(30mL×3)進行萃取。合併的有機相用50mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物通過柱層析純化得到異構體一(淺黃色油狀物,500.00mg,1.33mmol,50.75%產率)和異構體二(淺黃色油狀物,160.00mg,427.00mmol,16.24%產率)。
異構體一:1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.62(s,1H),7.35(d,J=5.0Hz,1H),7.11(d,J=5.0Hz,1H),6.94(s,1H),5.78(s,1H),3.81(dt,J=4.3,10.3Hz,1H),2.14-2.06(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.52-1.32(m,3H),1.19-1.00(m,3H),0.93(s,9H),0.42(dq,J=3.6,12.8Hz,1H),0.19(d,J=2.5Hz,6H).
異構體二:1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.65(s,1H),7.33(d,J=5.0Hz,1H),7.15(d,J=4.8Hz,1H),6.94(s,1H),5.72(d,J=3.5Hz,1H),3.76(dt,J=4.5,10.2Hz,1H),2.18-2.06(m,2H),1.75-1.67(m,1H),1.51-1.33(m,5H),0.93(s,8H),0.93-0.92(m,1H),0.44(dq,J=3.4,12.9Hz,1H),0.21(s,3H),0.19(s,3H).
叔丁基-甲基-[2-(8氫-噻吩[3,4]吡咯[1,5-a]咪唑-8基)環己基矽烷(實施例82F的異構體一,500mg,1.33mmol)的1,2-二氯乙烷(5.00mL)溶液中加入一水合對甲基苯磺酸(758.98mg,3.99mmol)。反應液在85℃下反應16小時,LCMS監測反應。反應完成後,向反應液中加入15mL飽和碳酸氫鈉溶液,經過乙酸乙酯(10mL×3)進行萃取。合併的有機相用15mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物通過柱層析純化得到淺黃色液體[2-(8氫-噻吩[3,4]吡咯[1,5-a]咪唑-8基)環己基醇(300mg)。消旋體通過掌性分離
(“OD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML Vial:1:F,2 Channel Name:PDA Ch1 220nm@4.8nm-Compens.Injection Volume:3.00μL Proc.Chnl.Descr.:PDA Ch1 220nm@4.8nm-Compens.Run Time:10.0 Minutes”)進行分離,在經過酸性製備色譜純化,最終得到實施例82(三氟乙酸鹽,80mg,213.69μmol,RT=3.24min,ee=99%),實施例83(三氟乙酸鹽,80mg,213.69μmol,RT=3.745min,ee=99.3%)。
實施例82:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.06(s,1H),7.72(d,J=5.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.37(d,J=5.0Hz,1H),5.97(d,J=2.3Hz,1H),3.40(dt,J=4.1,10.4Hz,1H),2.25(tdd,J=3.0,10.1,12.8Hz,1H),2.00-1.93(m,1H),1.78-1.67(m,2H),1.57-1.50(m,1H),1.41-1.21(m,3H),0.99-0.86(m,1H)。
實施例83:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.05(s,1H),7.72(d,J=5.5Hz,1H),7.48(d,J=1.0Hz,1H),7.37(d,J=5.0Hz,1H),5.97(d,J=2.8Hz,1H),3.51-3.36(m,1H),2.30-2.19(m,1H),1.97(br d,J=12.0Hz,1H),1.79-1.66(m,2H),1.54(br d,J=13.3Hz,1H),1.40-1.23(m,3H),1.00-0.85(m,1H).
叔丁基-甲基-[2-(8氫-噻吩[3,4]吡咯[1,5-a]咪唑-8基)環己基矽烷(實施例82F的異構體二,180mg,480.50μmol)的1,2-二氯乙烷(2.00mL)溶液中加入一水合對甲基苯磺酸(274.20mg,1.44mmol)。反應液在85℃下反應16小時。反應完成後,向反應液中加入15mL飽和碳酸氫鈉溶液,經過乙酸乙酯(10mL×3)進行萃取。合併的有機相用15mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物通過
柱層析純化得到[2-(8氫-噻吩[3,4]吡咯[1,5-a]咪唑-8基)環己基醇(100mg)。消旋體經過掌性分離(“OD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML Vial:1:F,2 Channel Name:PDA Ch1 220nm@4.8nm-Compens.Injection Volume:3.00μL Proc.Chnl.Descr.:PDA Ch1 220nm@4.8nm-Compens.Run Time:10.0Minutes”),再經過酸性製備色譜純化得到實施例84(三氟乙酸鹽,15mg,40.07μmol,RT=2.667min,ee=97%)。實施例85(三氟乙酸鹽,15mg,40.07μmol,RT=3.184min,ee=94%)。
實施例84:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.17(s,1H),7.72(d,J=5.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.39(d,J=5.0Hz,1H),6.19(d,J=4.0Hz,1H),3.72(dt,J=4.4,10.5Hz,1H),2.41-2.29(m,1H),2.17-2.07(m,1H),1.83-1.72(m,1H),1.59-1.51(m,1H),1.50-1.37(m,1H),1.29-1.09(m,2H),0.97-0.88(m,1H),0.51(dq,J=3.6,12.7Hz,1H)。
實施例85:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.17(s,1H),7.72(d,J=5.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.39(d,J=5.0Hz,1H),6.19(d,J=4.0Hz,1H),3.72(dt,J=4.3,10.5Hz,1H),2.43-2.30(m,1H),2.17-2.07(m,1H),1.80-1.71(m,1H),1.59-1.51(m,1H),1.51-1.39(m,1H),1.30-1.09(m,2H),0.93(br dd,J=2.8,13.3Hz,1H),0.58-0.44(m,1H).
23℃下,乙基-呱啶-4-羧酸酯(1.00g,6.36mmol,980.39μL)的DME(30.00mL)溶液中加入碘代苯(1.95g,9.54mmol,1.06mL)、三叔丁基磷化鈀(325.03mg,636.00μL)和磷酸鉀((2.70g,12.72mmol)。反
應液加熱到100℃然後攪拌16小時,反應液過濾,濾液用水(30mL)稀釋,然後用乙酸乙酯(20mL×3),合併的有機層用鹽水(30mL×1)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮得到的殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(黃色油狀,910.00mg,61.33%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.28-7.24(m,2H),6.94(d,J=8.0Hz,2H),6.85(t,J=7.3Hz,1H),4.16(q,J=7.0Hz,2H),3.65(td,J=3.3,12.7Hz,2H),2.79(dt,J=2.5,11.9Hz,2H),2.43(tt,J=4.0,11.2Hz,1H),2.03(br dd,J=3.1,13.4Hz,2H),1.94-1.82(m,2H),1.27(t,J=7.2Hz,3H).
-78℃下,乙基-1-苯基呱啶-4-羧酸酯(5.10g,21.86mmol)的二氯甲烷(200.00mL)溶液中緩慢加入二異丁基氫化鋁(1M,28.42mL),然後反應液在-78℃下攪拌1小時。反應液用飽和氯化銨(100mL)在-78℃淬滅,然後用二氯甲烷(200.00mL×2)萃取。合併的有機相用鹽水洗滌(200mL×1),無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮得到殘餘物,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(黑色油狀,3.10g,16.38mmol,74.93%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.71(s,1H),7.30-7.23(m,2H),6.95(d,J=8.0Hz,2H),6.87(t,J=7.4Hz,1H),3.63(td,J=3.8,12.7Hz,2H),2.92-2.82(m,2H),2.46-2.35(m,1H),2.07-1.99(m,2H),1.88-1.74(m,2H).
-65℃下,二異丙胺(1.99g,19.66mmol,2.76mL)的乙醚(30.00mL)溶液中緩慢加入正丁基鋰(2.5M,7.21mL),然後三溴噻吩(2.67g,16.38mmol,1.53mL)在一小時後注射進去,繼續在-65℃下攪拌一小時,然後加入1-苯基呱啶-4-甲醛(3.10g,16.38mmol),反應繼續在-65℃攪拌一小時。反應液用氯化銨(30mL)淬滅,然後用水(30mL)稀釋,再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合併的有機相用食鹽水(20mL×3)洗滌,有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(黃色油狀,3.00g,7.00mmol,42.74%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.30(d,J=5.3Hz,1H),7.27-7.22(m,2H),6.98-6.91(m,3H),6.84(t,J=7.3Hz,1H),4.89(d,J=8.0Hz,1H),3.75(br d,J=12.3Hz,1H),3.66(br d,J=13.1Hz,1H),2.75-2.61(m,2H),1.94-1.81(m,1H),1.61-1.47(m,4H),1.27(t,J=7.2Hz,1H).
(3-溴噻吩-2-基)(1-苯基呱啶-4-基)甲醇(3.00g,7.02mmol)的乙腈(30.00mL)溶液中加入羰基二咪唑(5.69g,35.10mmol),反應液在80℃下攪拌回流16小時。降到室溫後反應液用乙酸乙酯(50.00mL)和水(50.00mL)分層。有機相用食鹽水(30mL×3)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(黃色油狀,1.35g,
3.26mmol,46.38%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.70(s,1H),7.38(d,J=5.3Hz,1H),7.33-7.27(m,2H),7.13(s,2H),7.00(d,J=5.3Hz,1H),6.95(d,J=8.0Hz,2H),6.89(t,J=7.3Hz,1H),5.34-5.31(m,1H),3.70(td,J=3.6,8.8Hz,2H),2.80-2.67(m,2H),2.36-2.23(m,1H),1.75(br dd,J=2.4,12.9Hz,1H),1.50(dd,J=3.8,8.0Hz,2H),1.30(t,J=7.2Hz,1H).
4-((3-溴噻吩-2-基)(1H-咪唑-1-基)甲基)-1-苯基呱啶(1.35g,3.25mmol)的鄰二甲苯(20.00mL)溶液中加入醋酸鈀(72.97mg,325.00μmol)、三環己基磷(182.16mg,650.00μmol)和碳酸鉀(898.37mg,6.50mmol),然後反應液置換氮氣3次。混合液在140℃下攪拌回流16小時。降到室溫後。反應液過濾,濾液用食鹽水(30mL×3)洗滌,水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓得殘餘物,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(450.00mg,1.36mmol,41.85%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.70(s,1H),7.37(d,J=5.0Hz,1H),7.27-7.22(m,2H),7.16(d,J=5.0Hz,1H),6.96(s,1H),6.91(d,J=8.0Hz,2H),6.85(t,J=7.3Hz,1H),5.16(d,J=4.5Hz,1H),3.82-3.75(m,1H),3.67(br d,J=12.3Hz,1H),2.78-2.61(m,2H),2.17-2.08(m,1H),1.54(td,J=2.8,12.7Hz,1H),1.48-1.30(m,2H),1.29-1.25(m,1H).
消旋體((450.00mg,1.36mmol)掌性分離(柱:Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3um流動相:A:二氧化碳B:乙醇(0.05%二乙胺),梯度:A中40%的B,流速:2.8mL/分鐘,柱溫:40℃)得到實施例86
(110.00mg,340.53μmol,25.04%產率,保留時間:1.932分鐘)和實施例87(110.00mg,337.45μmol,24.81%產率,保留時間:3.479分鐘)。
實施例86:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.25(s,1H),7.80(d,J=5.3Hz,1H),7.60(d,J=0.8Hz,1H),7.52-7.42(m,5H),7.37-7.32(m,1H),5.93(d,J=3.8Hz,1H),3.87-3.80(m,1H),3.69(br d,J=12.5Hz,1H),3.48(dt,J=2.9,12.5Hz,1H),3.43-3.35(m,1H),2.78(tdd,J=4.0,8.2,12.1Hz,1H),2.16(br d,J=11.3Hz,1H),2.02-1.90(m,1H),1.70-1.54(m,2H).
實施例87:1H NMR(WXFL10310289_001,400MHz,METHANOL-d4)δ=7.91(s,1H),7.54(d,J=5.0Hz,1H),7.25-7.18(m,3H),6.95(d,J=7.8Hz,2H),6.91(s,1H),6.82(t,J=7.3Hz,1H),5.39(d,J=4.0Hz,1H),3.76(br d,J=12.3Hz,1H),3.64(br d,J=12.0Hz,1H),2.79-2.61(m,2H),2.35-2.25(m,1H),1.95-1.88(m,2H),1.65(dq,J=4.3,12.4Hz,1H),1.40(br d,J=12.8Hz,1H).
23℃下,向快速攪拌的甲氧甲基三苯基氯化膦(7.97g,23.25mmol)的四氫呋喃(80.00mL)溶液中緩慢滴加叔丁醇鉀(1M,23.25mL),反應液在23℃下攪拌45分鐘然後緩慢加入4-苯基環己酮(3.00g,17.22mmol)的四氫呋喃(30.00mL)溶液。反應液繼續攪拌12小時。溶劑減壓下蒸發然後同石油醚(20mL)稀釋,依次用水(100mL)和飽和鹽水(100mL)洗,有機相再用無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,2.05g,58.83%產率)。1H NMR(400MHz,
CHLOROFORM-d)δ=7.24-7.13(m,2H),7.12-7.01(m,3H),5.71(s,1H),3.46(s,3H),2.87-2.74(m,1H),2.52(tt,J=3.3,12.2Hz,1H),2.13-2.01(m,1H),2.01-1.90(m,1H),1.87-1.78(m,2H),1.74-1.60(m,1H),1.42-1.33(m,2H),1.31(br d,J=4.0Hz,1H).
4-苯基環己基甲醛(2.00g,9.89mmol)的四氫呋喃(20.00mL)溶液中緩慢加入鹽酸(3M,15.00mL),然後反應液在80℃下攪拌60小時。反應液冷卻到25℃,然後用水稀釋(20.00mL),用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合併的有機相在減壓下蒸發得到殘餘物,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(黃色油狀,550mg,29.52%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.73(d,J=1.3Hz,1H),7.38-7.30(m,3H),7.26-7.22(m,2H),2.57-2.51(m,1H),2.40-2.33(m,1H),2.22-2.14(m,2H),2.13-2.06(m,2H),1.58-1.45(m,4H).
-65℃下,向二異丙胺(354.57mg,3.50mmol,492.46μL)的乙醚(7.00mL)溶液中緩慢加入正丁基鋰(2.5M,1.28mL),然後三溴噻吩(476.29mg,2.92mmol,273.73μL)在一小時後注射進去,繼續在-65℃下攪拌一小時,然後加入4-苯基環己基甲醛(550.00mg,2.92mmol),反應繼續在-65℃攪拌一小時。反應液用氯化銨(20mL)淬滅,然後用水(20mL)
稀釋,再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合併的有機相用食鹽水(20mL×3)洗滌,有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,350.00mg,34.12%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.23-7.18(m,4H),7.14-7.10(m,3H),6.88-6.84(m,1H),5.24-4.76(m,1H),2.47-2.36(m,1H),2.47-2.36(m,1H),2.22-2.15(m,1H),1.95-1.79(m,3H),1.74(td,J=3.9,7.8Hz,1H),1.47-1.38(m,2H),1.26-1.20(m,2H).
(3-溴噻吩-2-基)(4-苯基環己基)甲醇(350mg,996.30μmol)的乙腈(10.00mL)溶液中加入羰基二咪唑(807.75mg,4.98mmol),反應液在80℃下攪拌回流16小時。降到室溫後反應液用乙酸乙酯(10.00mL)和水(10.00mL)分層。有機相用食鹽水(10mL×3)洗滌,用無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(黃色油狀,250.00mg,62.52%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.73-7.68(m,1H),7.37-7.33(m,2H),7.32-7.28(m,2H),7.23-7.20(m,2H),7.10(d,J=5.8Hz,2H),6.98-6.95(m,1H),5.27(d,J=10.8Hz,1H),2.52(tt,J=3.3,12.2Hz,1H),2.21(tq,J=3.3,11.4Hz,1H),1.99-1.91(m,2H),1.85-1.76(m,2H),1.61-1.52(m,2H),1.28(t,J=7.2Hz,2H).
1-((3-溴噻吩-2-基)(4-苯基環己基)甲基)-1H-咪唑(200mg,498.31μmol)的鄰二甲苯(4.00mL)溶液中加入醋酸鈀(11.19mg,49.83μmol)、三環己基磷(27.95mg,99.66μmol)和碳酸鉀(137.74mg,996.62μmol),然後反應液置換氮氣3次。混合液在140℃下攪拌回流16小時。降到室溫後。反應液過濾,濾液用食鹽水(10mL×3)洗滌,水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓得殘餘物,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(120mg,61.04%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.72-7.64(m,1H),7.40-7.35(m,1H),7.32-7.28(m,2H),7.21-7.15(m,4H),6.98-6.93(m,1H),5.21-5.14(m,1H),2.46(br t,J=12.0Hz,1H),2.18-2.12(m,1H),2.05-1.87(m,4H),1.53-1.39(m,2H),1.30-1.24(m,2H).
消旋體(40.00mg,124.82μmol)經過掌性分離(柱:ChiralCel OD-3 100×4.6mm I.D.,3um流動相:A:二氧化碳B:乙醇(0.05%二乙胺),梯度:5%的B4.5分鐘升到40%並保持40%2.5分鐘,然後5%的B保持1分鐘,流速:2.8mL/分鐘,柱溫:40℃)得到實施例88(13.00mg,32.17%產率,保留時間:3.862分鐘)和實施例89(9.00mg,22.23%產率,保留時間:4.721分鐘)。
實施例88:1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.63(s,1H),7.29(d,J=5.0Hz,1H),7.20(d,J=8.5Hz,2H),7.14-7.07(m,4H),6.88(s,1H),5.07(d,J=4.0Hz,1H),2.42-2.33(m,1H),2.05(ddd,J=3.6,8.4,15.8Hz,1H),1.97-1.80(m,3H),1.54-1.45(m,2H),1.42-1.30(m,2H),1.02(dq,J=3.6,12.6Hz,1H).
實施例89:1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.71
(s,1H),7.37(d,J=5.0Hz,1H),7.32-7.28(m,2H),7.22-7.15(m,4H),6.96(s,1H),5.16(d,J=4.0Hz,1H),2.46(br t,J=12.3Hz,1H),2.19-2.08(m,1H),2.07-1.88(m,3H),1.55-1.35(m,4H),1.16-1.04(m,1H).
-65℃下,向二異丙胺(1.08g,10.70mmol,1.50mL)的四氫呋喃(10.00mL)溶液中加入正丁基鋰(2.5M,3.92mL),攪拌一小時後,4-溴-2-甲基-噻吩(1.58g,8.92mmol)用注射器緩慢加入,反應液在-65℃繼續攪拌一小時,環己基甲醛(1.00g,8.92mmol,1.08mL)用注射器加入,反應液在-65℃下繼續攪拌1小時。反應液在-65℃下用飽和氯化銨溶液(20.00mL)淬滅,再用水(20.00mL)稀釋,然後用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合併的有機層用鹽水(20mL×3)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮得到的殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,1.30g,4.49mmol,50.34%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=6.58(d,J=1.0Hz,1H),4.71(dd,J=1.8,8.0Hz,1H),2.45(d,J=1.0Hz,3H),1.84-1.75(m,1H),1.73-1.61(m,3H),1.51-1.42(m,1H),1.31-0.96(m,6H).
(3-溴-5-甲基噻吩-2-基)(環己基)甲醇(1.30g,4.49mmol)和羰基二咪唑(3.64g,22.45mmol)的乙腈(15mL)混合溶液中置換氮氣三次然後加熱到80℃回流16小時。反應液用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)
分層,有機相用鹽水(10.00mL×3)洗滌,乾燥,過濾,減壓濃縮得到殘餘物,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(黑色油狀,470.00mg,1.39mmol,30.85%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.61(s,1H),7.05(d,J=5.8Hz,2H),6.59(s,1H),5.14(d,J=11.0Hz,1H),2.45(s,3H),1.79-1.63(m,5H),1.31-1.12(m,4H),1.07-0.88(m,2H).
1-((3-溴-5-甲基噻吩-2-基)(環己基)甲基)-1H-咪唑(470.00mg,1.39mmol)、醋酸鈀(31.21mg,139.00μmol)、三環己基磷(77.96mg,278.00μmol)和碳酸鉀(384.22mg,2.78mmol)的鄰二甲苯(5.00mL)混合溶液置換氮氣三次,然後加熱到140℃攪拌16小時。反應液過濾,濾液用食鹽水(10.00mL×3)洗滌,水相用乙酸乙酯(10.00mL×3)萃取,合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(120.00mg,449.57μmol,32.34%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.63(s,1H),6.86(s,1H),6.82(s,1H),4.99(d,J=4.3Hz,1H),2.54(s,3H),1.97(ddd,J=3.6,8.3,15.6Hz,1H),1.86-1.65(m,5H),1.33-1.07(m,5H).
消旋體((120.00mg,464.43μmol)掌性分離(柱:Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3um流動相:A:二氧化碳B:乙醇(0.05%二乙胺),梯度:5分鐘內B從5%升到40%然後保持2.5分鐘,然後保持5%的B2.5分鐘,流速:2.5mL/分鐘,柱溫:35℃)得到實施例90(30.00mg,115.96μmol,24.97%產率,保留時間:4.469分鐘)和實施例91(30.00mg,115.60μmol,24.89%產率,保留時間:5.123分鐘)。
實施例90:1H NMR(WXFL10310290_001,400MHz,METHANOL-d4)δ=7.83(s,1H),6.92(s,1H),6.81(s,1H),5.20(d,
J=3.5Hz,1H),2.56(s,3H),2.19-2.06(m,1H),1.83(br s,2H),1.71(br d,J=11.0Hz,2H),1.44-1.34(m,1H),1.29-1.11(m,4H),0.89-0.76(m,1H)
實施例91:1H NMR(WXFL10310291_001,400MHz,METHANOL-d4)δ=7.84(br s,1H),6.92(s,1H),6.81(br s,1H),5.20(d,J=3.8Hz,1H),2.56(s,3H),2.18-2.06(m,1H),1.83(br s,2H),1.71(br d,J=10.5Hz,2H),1.38(br d,J=13.1Hz,1H),1.29-1.11(m,4H),0.89-0.77(m,1H).
-65℃下,4-氧環己基甲酸乙酯(30.00g,176.25mmol,28.04mL)的四氫呋喃(600.00mL)溶液中緩慢滴加[雙(三甲基矽基)氨基]鋰(1M,176.25mL),攪拌一小時,然後滴加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲磺基)甲磺胺(69.26g,193.88mmol)的四氫呋喃(150mL)溶液。滴加完30分鐘後移去冰浴,反應在30℃下繼續攪拌12小時。反應液用1M氯化銨水溶液淬滅(200mL),分層,有機層依次用0.5M的氫氧化鈉水溶液500mL×2、200mL的飽和氯化銨溶液和200mL的食鹽水洗滌,乾燥,減壓濃縮的殘餘物。殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,36.00g,119.10mmol,67.57%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=5.70-5.64(m,1H),4.06(q,J=7.2Hz,2H),2.54-2.45(m,1H),2.39-2.26(m,4H),2.08-1.99(m,1H),1.88-1.76(m,1H),1.18-1.14(m,3H).
4-(三氟甲磺氧)環己基-3-烯-1-甲酸乙酯(36.00g,119.10mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜戊硼烷(45.37g,178.65mmol)、二茂鐵二氯化鈀(8.71g,11.91mmol)和醋酸鉀(46.75g,476.40mmol)的二氧六環(400mL)溶液中氮氣保護下加熱到110℃回流15小時。冷卻後,加入乙酸乙酯(200mL)和碳酸氫鈉(200mL)。水相用乙酸乙酯萃取,合併的有機相用食鹽水洗滌,乾燥,減壓濃縮得到殘餘物,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(黃色油狀,(28.00g,89.84mmol,75.43%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=6.54(br d,J=1.3Hz,1H),4.16-4.10(m,2H),2.55-2.45(m,1H),2.36-2.22(m,3H),2.17-2.06(m,1H),2.04-1.97(m,1H),1.66-1.53(m,1H),1.25(s,15H).
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)環己基-3-烯-1-甲酸乙酯(28.00g,89.84mmol)、4-溴喹啉(18.69g,89.84mmol)、二茂鐵二氯化鈀(6.57g,8.98mmol)和碳酸鉀(24.83g,179.68mmol)的四氫呋喃(300mL)和水(75mL)溶液在氮氣下加熱到80℃回流16小時。反應液冷卻後加入乙酸乙酯(400mL)和碳酸氫鈉(400mL)分層,水相用乙酸乙酯萃取,合併的有機相用食鹽水洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發得到殘餘物,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(黃色油狀,15.50g,
55.09mmol,61.32%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=8.83(d,J=4.5Hz,1H),8.11(d,J=8.3Hz,1H),7.97(dd,J=0.8,8.3Hz,1H),7.68(ddd,J=1.5,7.0,8.3Hz,1H),7.51(ddd,J=1.1,6.9,8.3Hz,1H),7.16(d,J=4.3Hz,1H),5.84(dd,J=1.8,3.5Hz,1H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),2.81-2.72(m,1H),2.55(td,J=2.4,5.0Hz,2H),2.51-2.44(m,2H),2.25-2.17(m,1H),2.03-1.94(m,1H),1.30(t,J=7.2Hz,3H).
4-(4-喹啉)環己基-3-烯-1-甲酸乙酯(15.50g,55.09mmol)和Pd/C(1.50g,10%純度)的甲醇(200mL)溶液置換三次氬氣然後在氫氣流(50psi)25℃下攪拌15小時。反應液過濾並減壓濃縮,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(黃色油狀,14.50g,51.17mmol,92.88%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=8.86-8.81(m,1H),8.10(dd,J=8.4,17.7Hz,2H),7.73-7.66(m,1H),7.59-7.53(m,1H),7.27-7.24(m,1H),4.21(q,J=7.3Hz,2H),3.41-3.31(m,1H),2.48-2.31(m,2H),2.24-2.08(m,1H),1.94-1.58(m,6H),1.33-1.28(m,3H).
0℃,向4-(4-喹啉)環己基甲基甲酸乙酯(13.00g,45.88mmol)的四氫呋喃(200mL)溶液中加入四氫鋁鋰(1.74g,45.88mmol)。混合液在0℃下攪拌1小時。反應液用水(1.5mL),10%氫氧化鈉溶液(3mL)和水(4.5mL)在0℃下淬滅。過濾,濾液用乙酸乙酯萃取,
合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓得殘餘物(8.7g,36.05mmol,78.58%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=8.77-8.73(m,1H),8.03(dd,J=8.5,18.6Hz,2H),7.65-7.59(m,1H),7.52-7.45(m,1H),7.21-7.17(m,1H),3.70(d,J=7.5Hz,2H),3.51(d,J=6.0Hz,1H),3.38-3.26(m,1H),2.04-1.82(m,4H),1.79-1.59(m,3H),1.67-1.59(m,2H).
0℃下,將戴斯馬丁過碘烷(21.62g,50.97mmol)加入到[4-(4-喹啉基)環己基]甲醇(8.20g,33.98mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中,反應液在0℃下攪拌三小時。反應液在0℃下用硫代硫酸鈉(250mL)淬滅,過濾,濾液用二氯甲烷萃取,合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓得殘餘物,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(黃色油狀,4.95g,20.68mmol,60.87%產率)。
-65℃下,向二異丙胺(2.61g,25.82mmol,3.63mL)的乙醚(60mL)溶液中滴加正丁基鋰(2.5M,9.47mL),1小時後,3-溴噻吩(3.51g,21.52mmol,2.02mL),一小時後,4-(4-喹啉基)環己基甲醛(5.15g,21.52mmol)加入。反應混合物在-65℃下繼續攪拌1小時。反應液用飽和氯化銨溶液(200mL)淬滅。分層,水相用乙酸乙酯萃取,合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓得殘餘物,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(黃色膠狀,2.15g,5.34mmol,24.83%產率)。1H NMR(400MHz,
METHANOL-d4)δ=8.80-8.76(m,1H),8.76-8.71(m,1H),8.22(t,J=8.0Hz,2H),8.02(t,J=6.9Hz,2H),7.78-7.71(m,2H),7.67-7.61(m,2H),7.50(d,J=4.8Hz,1H),7.48-7.45(m,1H),7.43(dd,J=3.5,5.0Hz,2H),6.95(dd,J=2.5,5.3Hz,2H),5.34(d,J=10.3Hz,1H),4.60(s,2H),3.59-3.48(m,1H),3.46-3.35(m,1H),2.43(br d,J=13.1Hz,1H),2.34-2.25(m,1H),2.15-2.03(m,3H),2.00-1.94(m,2H),1.93-1.82(m,3H),1.79-1.69(m,2H),1.68-1.42(m,6H),1.26-1.18(m,2H).
(3-溴-2-噻吩基)-[4-(4-喹啉基)環己基]甲醇(2.15g,5.34mmol)和N,N-羰基二咪唑(4.33g,26.70mmol)的乙腈(30.00mL)溶液在80℃下攪拌16小時。反應液冷卻後用水洗滌,有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓得殘餘物,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(1.50g,3.32mmol,62.09%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=8.92(d,J=4.5Hz,1H),8.85(d,J=4.5Hz,1H),8.16-8.10(m,2H),8.05(dd,J=2.5,8.3Hz,2H),7.76-7.76(m,1H),7.76-7.70(m,4H),7.60-7.55(m,2H),7.41-7.35(m,3H),7.26(s,1H),7.16-7.13(m,2H),7.10(br d,J=3.5Hz,2H),6.97(dd,J=4.0,5.3Hz,2H),5.95(d,J=12.0Hz,1H),5.35(d,J=10.8Hz,1H),3.47(br s,1H),3.36(br t,J=11.8Hz,1H),2.74(br d,J=12.3Hz,1H),2.36-2.24(m,1H),2.14-2.06(m,2H),1.95-1.85(m,5H),1.83-1.72(m,3H),1.70-1.57(m,3H),1.50(br d,J=8.8Hz,1H),1.46-1.31(m,2H).
消旋體5-(4-(喹啉-4-基)環己基)-8H-噻吩並[3',2':3,4]吡咯[1,2-c]咪唑(200.00mg,538.36μmol)掌性分離(掌性柱:OD-3 100×4.6毫米I.D.,3微米,流動相:A:二氧化碳B:乙醇(0.05%二乙胺),梯度:從5% to 40% of B 4.5四分鐘並保持40%2.5分鐘,然後5%的B持續1分鐘。流速:2.8mL/分鐘.柱溫:40℃)得到實施例92(12.00mg,31.48μmol,5.85%產率,保留時間=1.674分鐘),實施例93(5.00mg,13.31μmol,2.47%產率,保留時間=2.263min),實施例94(2.00mg,5.33μmol,0.99%產率,保留時間=3.164分鐘)和實施例95(10.00mg,26.25μmol,4.88%產率,保留時間=5.596分鐘)。
實施例92:1H NMR(WXFL10310293_001,400MHz,METHANOL-d4)δ=8.75(d,J=4.5Hz,1H),8.17(d,J=8.3Hz,1H),8.03(d,J=8.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.75(dt,J=1.3,7.7Hz,1H),7.66-7.60(m,1H),7.58(d,J=5.0Hz,1H),7.44(d,J=4.8Hz,1H),7.26(d,J=5.0Hz,1H),6.93(s,1H),5.40(d,J=4.0Hz,1H),3.40-3.34(m,1H),2.40-2.31(m,1H),2.15-1.95(m,3H),1.82-1.52(m,4H),1.32-1.19(m,1H).
實施例93:1H NMR(WXFL10310294_001,400MHz,
METHANOL-d4)δ=8.65(d,J=4.8Hz,1H),8.08(d,J=8.5Hz,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.67-7.61(m,1H),7.56-7.50(m,1H),7.47(d,J=5.0Hz,1H),7.35(d,J=4.8Hz,1H),7.15(d,J=5.0Hz,1H),6.82(s,1H),5.32(d,J=4.0Hz,1H),3.32-3.24(m,1H),2.26(dt,J=3.6,12.1Hz,1H),2.07-1.99(m,1H),1.99-1.87(m,2H),1.73-1.42(m,4H),1.22-1.16(m,1H).
實施例94:1H NMR(WXFL10310295_001,400MHz,METHANOL-d4)δ=8.73(d,J=4.5Hz,1H),8.20(br d,J=8.0Hz,1H),8.02(d,J=8.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.74(br t,J=7.5Hz,1H),7.63(br t,J=7.5Hz,1H),7.56-7.49(m,2H),7.21(br d,J=4.5Hz,1H),6.89(s,1H),5.53-5.47(m,1H),3.79(br s,1H),2.28-1.84(m,7H),1.76-1.56(m,2H).
實施例95:1H NMR(WXFL10310296_001,400MHz,METHANOL-d4)δ=8.64(d,J=4.8Hz,1H),8.11(d,J=8.3Hz,1H),7.93(d,J=7.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.67-7.61(m,1H),7.54(dt,J=1.1,7.7Hz,1H),7.45(d,J=4.8Hz,1H),7.42(d,J=5.0Hz,1H),7.11(d,J=5.0Hz,1H),6.79(s,1H),5.43(d,J=7.3Hz,1H),3.71(quin,J=5.7Hz,1H),2.20-2.10(m,1H),2.09-2.01(m,2H),2.00-1.78(m,4H),1.67-1.48(m,2H)。
4-[4-[(3-溴-2-噻吩基)-咪唑-1-基-甲基]環己基]喹啉(440.00mg,972.57μmol),三環己基膦(54.55mg,194.51μmol),醋酸鈀(21.84mg,97.26μmol)和碳酸鉀(268.84mg,1.95mmol)的鄰二甲苯(15mL)
溶液置換三次氮氣,然後在140℃下攪拌16小時。反應液過濾,濾液用食鹽水洗滌,有機層用無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓得殘餘物,殘餘物通過柱色譜純化得到實施例96(70.00mg,188.43μmol,19.37%產率)和實施例92I(200.00mg,538.36μmol,55.35%產率)。
實施例96:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=8.74(d,J=4.8Hz,1H),8.14(d,J=8.5Hz,1H),8.01(d,J=8.5Hz,1H),7.73(t,J=7.7Hz,1H),7.65-7.57(m,2H),7.46-7.40(m,2H),7.32(d,J=4.8Hz,1H),7.10(s,1H),5.25(d,J=4.0Hz,1H),2.34(dt,J=3.5,12.2Hz,1H),2.10(br d,J=12.5Hz,1H),2.06-1.92(m,2H),1.75(dq,J=2.9,12.4Hz,1H),1.68-1.55(m,2H),1.47(br d,J=13.3Hz,1H),1.30-1.24(m,1H),1.16(dq,J=3.3,12.6Hz,1H).
在0℃的溫度下,於氯化甲氧甲基三苯基膦(30.21g,88.13mmol)的四氫呋喃(20.00mL)溶液中緩慢滴加叔丁醇鉀(1mol/L,88.13mL)的四氫呋喃溶液,控制溫度在0℃,攪拌30分鐘。然後於體系中滴加3-羰基環己基甲酸乙酯(10.00g,58.75mmol)的四氫呋喃溶液(10mL),滴加完畢,升溫至28℃攪拌16小時,TLC顯示原料反應完全並有新產物生成。反應結束後於體系中加入30mL水,反應體系直接用於下一步。
0℃於上一步的粗製產物中緩慢滴加水(20mL)和稀鹽酸(6mol/L,10mL),反應液在28℃下反應1小時,TLC檢測反應。反應完成後,向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液至PH=7,經過乙酸乙酯(20mL×3)進行萃取。合併的有機相用50mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物通過柱層析純化得到無色液體3-醛基環己基甲酸乙酯(10.00g,54.28mmol,92.38%產率)。
-78℃的溫度下,於二異丙胺(6.52g,64.48mmol,9.06mL)的乙醚(100.00mL)溶液中緩慢滴加正丁基鋰(2.5mol/L,25.79mL)的正己烷溶液,控制溫度在-78℃,約10分鐘。滴畢,升溫至0℃攪拌30分鐘。降溫至-78℃,於體系中滴加3-溴噻吩(11.47g,70.34mmol,6.59mL),攪拌1小時後,滴加3-醛基環己基甲酸乙酯(10.80g,58.62mmol),在-78℃攪拌2小時,反應結束後於體系中加入飽和氯化銨溶液100mL,然後用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合併有機相並用100mL飽和食鹽水洗滌,有機相使用無水硫酸鈉乾燥,抽濾、減壓蒸餾,得到的粗製產物化合物通過柱層析純化得到無色油狀化合物3-[(3-溴-2-噻吩基)-羥基-甲基]環己基甲酸乙酯(9.00g,25.92mmol,44.22%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.28(s,1H),6.94-6.90(m,1H),4.83(ddd,J=3.3,7.6,10.5Hz,1H),4.12(q,J=7.0Hz,2H),2.42-2.20(m,2H),2.14(br dd,J=3.4,9.9Hz,1H),2.01-1.90(m,2H),1.86-1.70(m,2H),1.44-1.42(m,1H),1.37-1.31(m,1H),1.28-1.24(m,3H),1.17-1.05(m,1H)。
(3-[(3-溴-2-噻吩基)-羥基-甲基]環己基甲酸乙酯(9.00g,25.92mmol)的乙腈(100.00mL)溶液中加入1,1-羰基二咪唑(21.01g,129.60mmol)。反應液在80℃下反應12小時,TLC和LCMS監測反應。反應完成後,在25℃向反應液中加入100mL水,經過乙酸乙酯(30mL×3)進行萃取。合併的有機相用100mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物通過柱層析純化得到3-[(3-溴-2-噻吩基)-咪唑-1-基-甲基]環己基甲酸乙酯(5.40g,13.59mmol,52.43%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.68-7.61(m,1H),7.35-7.28(m,1H),7.26(s,1H),7.14-7.02(m,2H),6.96-6.90(m,1H),5.32-5.19(m,1H),4.16-4.05(m,2H),2.76-2.10(m,2H),2.03-1.94(m,1H),1.92-1.81(m,1H),1.66(br s,1H),1.60-1.45(m,1H),1.42-1.28(m,3H),1.27-1.22(m,3H),1.09-0.89(m,1H)。
氮氣保護下,於反應瓶中依次加入3-[(3-溴-2-噻吩基)-咪唑-1-基-甲基]環己基甲酸乙酯(5.20g,13.09mmol)、醋酸鈀(293.82mg,1.31mmol)、三環己基膦(734.02mg,2.62mmol)、碳酸鉀(3.62g,26.18mmol)、鄰二甲苯(100.00mL),140℃下反應16小時。反應結束後,抽濾,乙酸乙酯洗滌(30mL),有機相中加入100mL水,經過乙酸乙酯(100mL×3)進行萃取。合併的有機相用100mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物通過柱層析純化得到3-(8
氫-噻吩[3,4]吡咯[1,5-a]咪唑-8-基)環己基甲酸乙酯(2.20g,6.95mmol,53.12%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.67-7.64(m,1H),7.34(dd,J=1.8,5.0Hz,1H),7.14(d,J=5.0Hz,1H),6.94(s,1H),5.16-5.06(m,1H),4.20-3.99(m,2H),3.78-3.71(m,2H),2.44-2.23(m,1H),2.16-1.96(m,2H),1.84-1.71(m,2H),1.47-1.35(m,2H),1.30-1.24(m,3H),1.13-0.82(m,1H).
3-(8氫-噻吩[3,4]吡咯[1,5-a]咪唑-8基)環己基甲酸乙酯(200.00mg,1.33mmol)的四氫呋喃(2.00mL)和水(2.00mL)溶液中加入氫氧化鋰(60.55mg,2.53mmol)。反應液在65℃下反應16小時。反應完成後,向反應液中加入稀鹽酸(1mol/L)至pH=5,加入100mL水,經過50%二氯甲烷/異丙醇(50mL×3)進行萃取。無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物通過柱層析純化得到3-(8氫-噻吩[3,4]吡咯[1,5-a]咪唑-8-基)環己基甲酸(100mg,339.85μmol,53.77產率)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=8.54-8.41(m,1H),7.62(d,J=5.0Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),7.18(br s,1H),5.59-5.42(m,1H),3.93(spt,J=6.1Hz,1H),2.89-2.62(m,1H),2.55-2.29(m,2H),2.10-1.74(m,4H),1.00-0.89(m,2H).
消旋體通過製備色譜純化(酸性條件)得到四個成分。成分一(三氟乙酸鹽,160mg,554.86μmol,24.66%產率,HPLC RT=1.71min);成分二(三氟乙酸鹽,160mg,554.86μmol,24.66%產率,HPLC RT=1.75min);成分三(三氟乙酸鹽,100mg,341.69μmol,15.19%產率,HPLC RT=1.79min);成分四(三氟乙酸鹽,100mg,341.69μmol,15.19%產率,
HPLC RT=1.80min);成分一經過掌性分離進行分離(柱:ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.,5um,流動相:A:CO2 B:Ethanol(0.05% DEA),梯度:from 5% to 40% of B in 5.5min and hold 40% for 3min,then 5% of B for 1.5min,流速:2.5mL/min,柱溫:40℃”),再經過酸性製備色譜純化,最終得到實施例97(三氟乙酸鹽,20.00mg,49.55μmol,SFC RT=3.914min,ee=80%);實施例98(三氟乙酸鹽,30.00mg,73.98μmol,SFC RT=4.306min,ee=85%)。
實施例97:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.20(s,1H),7.72(d,J=5.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.38(d,J=5.0Hz,1H),5.75(d,J=3.5Hz,1H),2.51-2.38(m,2H),2.10(br d,J=12.5Hz,1H),2.01(br d,J=12.5Hz,1H),1.81(br d,J=13.3Hz,1H),1.44-1.28(m,3H),1.27-1.18(m,1H),0.88-0.74(m,1H).
實施例98:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.19(s,1H),7.71(d,J=5.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.38(d,J=5.3Hz,1H),5.75(d,J=3.5Hz,1H),2.50-2.38(m,2H),2.09(br d,J=12.3Hz,1H),2.01(br d,J=12.5Hz,1H),1.85-1.76(m,1H),1.44-1.17(m,4H),0.80(dq,J=3.4,12.6Hz,1H).
成分二經過掌性分離進行分離(“AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML Vial:1:D,8,Channel Name:PDA Ch1 220nm@4.8nm-Compens.Injection Volume:1.00μL,Proc.Chnl.Descr.:PDA Ch1 220nm@4.8nm-Compens.Run Time:10.0Minutes”),再經過酸性製備色譜純化,最終得到實施例99(三氟乙酸鹽,25.00mg,61.23μmol,SFC RT=4.811min,ee=80%);實施例100(三氟乙酸鹽,28.00mg,69.09μmol,SFC RT=5.635min,ee=96%)。
實施例99:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.18(s,1H),7.72(d,J=5.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.39(d,J=5.0Hz,1H),5.76(d,J=3.5Hz,1H),2.46(ddd,J=3.3,9.0,15.6Hz,1H),2.33(tt,J=3.3,
12.1Hz,1H),2.06-1.88(m,3H),1.57-1.42(m,2H),1.34-1.17(m,2H),0.87(q,J=12.5Hz,1H).
實施例100:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.19(s,1H),7.75-7.68(m,1H),7.53(s,1H),7.43-7.34(m,1H),5.76(d,J=3.5Hz,1H),2.47(dt,J=3.1,12.2Hz,1H),2.39-2.28(m,1H),2.07-1.88(m,3H),1.57-1.41(m,2H),1.34-1.18(m,2H),0.87(dq,J=2.9,12.4Hz,1H)
成分三經過掌性分離進行分離(“AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML Vial:1:D,8,Channel Name:PDA Ch1 220nm@4.8nm-Compens.Injection Volume:1.00μL,Proc.Chnl.Descr.:PDA Ch1 220nm@4.8nm-Compens.Run Time:10.0 Minutes”),再經過酸性製備色譜純化,最終得到實施例101(三氟乙酸鹽,8.00mg,19.56μmol,SFC RT=4.674min,ee=99.08%);實施例102(三氟乙酸鹽,9.00mg,22.04μmol,SFC RT=5.193min,ee=98.5%)。
實施例101:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.20(s,1H),7.72(d,J=5.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.38(d,J=5.0Hz,1H),5.72(d,J=3.8Hz,1H),2.86(br s,1H),2.59(dt,J=3.1,12.4Hz,1H),2.28-2.09(m,2H),1.69-1.57(m,1H),1.51-1.29(m,4H),0.89(dq,J=4.1,12.2Hz,1H).
實施例102:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.20(s,1H),7.72(d,J=5.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.38(d,J=5.0Hz,1H),5.72(d,J=3.8Hz,1H),2.86(br s,1H),2.59(ddd,J=3.5,8.8,15.7Hz,1H),2.28-2.10(m,2H),1.68-1.55(m,1H),1.52-1.29(m,4H),0.89(dq,J=4.1,12.1Hz,1H).
成分四經過掌性分離進行分離(“AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML Vial:1:D,8,Channel Name:PDA Ch1 220nm@4.8nm-Compens.Injection Volume:1.00μL,Proc.Chnl.Descr.:PDA Ch1 220nm@4.8nm-Compens.Run Time:10.0Minutes”),再經過
酸性製備色譜純化,最終得到實施例103(三氟乙酸鹽,12.00mg,29.67μmol,SFC RT=5.037min,ee=67.24%);實施例104(三氟乙酸鹽,12.00mg,29.67μmol)RT=5.626min,ee=96.00%)。
實施例103:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.17(s,1H),7.72(d,J=5.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.39(d,J=5.0Hz,1H),5.72(d,J=3.8Hz,1H),2.72-2.57(m,2H),2.17(br d,J=13.1Hz,1H),1.94(br d,J=12.0Hz,1H),1.85-1.74(m,1H),1.61-1.27(m,4H),0.92(dt,J=4.8,12.7Hz,1H)。
實施例104:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.16(s,1H),7.72(d,J=5.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.38(d,J=5.0Hz,1H),5.71(d,J=3.8Hz,1H),2.72-2.53(m,2H),2.17(br d,J=13.1Hz,1H),1.94(br d,J=12.0Hz,1H),1.84-1.75(m,1H),1.57-1.31(m,4H),0.92(dt,J=4.8,12.7Hz,1H)。
(二乙氨基)二氟化硫四氟硼酸鹽(473.18mg,2.07mmol)的二氯甲烷(1.00mL)溶液中緩慢滴加實施例28和實施例29的消旋體混合物(100.00mg,344.38μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液,然後加入氟化氫三乙胺鹽(166.55mg,1.03mmol)。反應液於20℃攪拌16小時後,向反應液中加入20mL水,經過二氯甲烷(20mL×3)進行萃取。合併的有機相用50mL飽和食鹽水進行洗滌,無水硫酸鈉進行乾燥,抽濾,減壓蒸餾,粗製產物通過柱層析純化得到標題化合物(28.00mg,95.77μmol,27.81%產率)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=8.14(br s,1H),7.57(d,J=4.8Hz,1H),7.24(d,J=4.8Hz,1H),7.00(br s,1H),5.53(br t,J=5.5Hz,1H),
3.79-3.61(m,4H),2.39-2.27(m,1H),2.20-2.10(m,1H),1.77-1.70(m,3H),1.69-1.44(m,3H).
消旋體通過掌性分離(流動相:A:CO2 B:ethanol(0.05% DEA),梯度:from 5% to 40% of B in 4.5min and hold 40%,for 2.5min,then 5% of B for 1min,流速:2.8mL/min Column柱溫:40℃),最終得到實施例105(0.11g,369.29μmol,SFC RT=3.131min,ee=98.1%)和實施例106(0.1g,337.51μmol,SFC RT=3.488min,ee=99.3%)。
實施例105:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.91(s,1H),7.54(d,J=5.0Hz,1H),7.21(d,J=5.0Hz,1H),6.89(s,1H),5.47(t,J=5.6Hz,1H),3.79-3.72(m,2H),3.71-3.63(m,2H),2.35-2.24(m,1H),2.19-2.07(m,1H),1.77-1.70(m,3H),1.69-1.41(m,3H).
實施例106:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=8.02(s,1H),7.55(d,J=5.0Hz,1H),7.22(d,J=5.0Hz,1H),6.94(s,1H),5.50(t,J=5.6Hz,1H),3.78-3.71(m,2H),3.70-3.57(m,2H),2.31(tdd,J=4.9,11.8,13.7Hz,1H),2.19-2.08(m,1H),1.77-1.69(m,3H),1.69-1.42(m,3H).
0℃下,向2-環戊酮甲酸乙酯(50.00g,320.14mmol)的乙醇(500mL)溶液中分批加入硼氫化鈉(6.06g,160.07mmol),0℃下攪拌一小時。反應液用水(200mL)在0℃下淬滅。分層,水層用二氯甲烷萃取,合併的有機層用食鹽水洗滌,乾燥,減壓濃縮的殘餘物。殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物順式實施例107A(無色油狀,17.00g,
107.47mmol,33.57%產率)和反式實施例107A(無色油狀,17.00g,107.47mmol,33.57%產率)。
順式實施例107A:1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=5.30(s,1H),4.43(quin,J=3.5Hz,1H),4.22-4.14(m,2H),3.12(d,J=2.8Hz,1H),2.67(dt,J=4.4,9.3Hz,1H),2.05-1.86(m,3H),1.82-1.73(m,2H),1.69-1.56(m,1H),1.32-1.23(m,3H).
反式實施例107A:1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=4.40-4.32(m,1H),4.15(q,J=7.3Hz,2H),2.65(dt,J=6.4,8.6Hz,1H),2.37(s,1H),2.09-1.93(m,2H),1.86-1.56(m,4H),1.26(t,J=7.2Hz,3H).
0℃下,向(trans)-2-羥基環戊烷甲酸乙酯(9.00g,56.89mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中依次滴加2,6-二甲基吡啶(9.14g,85.34mmol,9.93mL)和叔丁基二甲基矽基三氟甲磺酸酯(18.05g,68.27mmol,15.70mL),反應液在室溫下攪拌2小時。反應液用水洗滌,乾燥,減壓濃縮得到殘餘物,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(黃色油狀,13.50g,49.55mmol,87.10%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=4.39(q,J=5.8Hz,1H),4.13(q,J=7.2Hz,2H),2.66(dt,J=5.5,8.3Hz,1H),2.07-1.94(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.82-1.63(m,3H),1.62-1.52(m,1H),1.27(t,J=7.2Hz,3H),0.90-0.85(m,9H),0.06-0.02(m,6H)
-65℃下向(trans)-2-((叔丁基二甲基矽基)氧)環戊烷甲酸乙
酯(18.50g,67.90mmol)的二氯甲烷(200mL)的溶液中滴加二異丁基氫化鋁(1M,74.69mL)。反應液在-65℃下攪拌2小時。反應液在0℃下用飽和酒石酸鉀鈉溶液(100mL)淬滅,分層,水層用乙酸乙酯萃取,合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發得到殘餘物,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,11.00g,48.16mmol,70.93%產率)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.64(d,J=2.3Hz,1H),4.50(q,J=5.4Hz,1H),2.74-2.65(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.88-1.74(m,3H),1.69-1.55(m,2H),0.91-0.87(m,9H),0.08(d,J=3.3Hz,6H)
0℃下,向二異丙胺(5.85g,57.79mmol,8.13mL)的甲基叔丁基醚(100mL)溶液中滴加正丁基鋰(2.5M,21.19mL),1小時後,3-溴噻吩(8.64g,52.98mmol,4.97mL)、(trans)-2-((叔丁基二甲基矽基)氧)環戊烷甲醛(11.00g,48.16mmol)加入。反應混合物在0℃下繼續攪拌1小時。反應液用飽和氯化銨溶液(100mL)淬滅。分層,水層用乙酸乙酯萃取,合併的有機層乾燥,過濾並減壓濃縮,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(棕色油狀,8.50g,21.71mmol,45.09%產率)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.36(d,J=5.3Hz,1H),6.91(d,J=5.3Hz,1H),4.97(d,J=5.8Hz,1H),4.10(q,J=5.3Hz,1H),2.20-2.11(m,1H),1.89-1.79(m,1H),1.78-1.59(m,4H),1.58-1.49(m,1H),0.90-0.84(m,9H),-0.02(d,J=8.0Hz,5H).
(trans)-(3-溴噻吩-2-基)(2-((叔丁基二甲基矽基)氧)環戊基)甲醇(9.20g,23.50mmol)、N,N-羰基二咪唑(7.62g,47.01mmol)和咪唑(4.8g,70.51mmol)溶於乙腈,反應混合物在85℃下攪拌12小時。反應混合物過濾,食鹽水洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並減壓濃縮得殘餘物,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(8.20g,18.57mmol,79.03%產率)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.84(s,1H),7.53(d,J=5.5Hz,1H),7.28(s,1H),7.02-6.99(m,1H),6.98-6.95(m,1H),5.44(d,J=11.5Hz,1H),3.98(td,J=3.0,5.7Hz,1H),2.88-2.79(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.87-1.76(m,2H),1.74-1.62(m,2H),1.23-1.15(m,1H),0.82(s,8H),-0.05- -0.10(m,3H),-0.21(s,3H).
(trans)-1-((3-溴噻吩-2-基)(2-((叔丁基二甲基矽基)氧)環烷基)甲基)-1H-咪唑(8.20g,18.57mmol)、醋酸鈀(416.98mg,1.86mmol)、碳酸鉀(5.13g,37.14mmol)和雙(1-金剛烷基)-丁基-膦(1.33g,3.71mmol)的甲苯(100.00mL)混合液加熱到115℃攪拌16小時。反應混合液過濾減壓濃縮出去甲苯,殘餘物用食鹽水洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮得殘餘物,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(5.50g,15.10mmol,81.31%產率)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.85(s,1H),7.52(d,J=5.0Hz,1H),7.23(d,J=4.8Hz,1H),6.88(s,1H),5.46(d,J=4.0Hz,1H),3.72(q,J=5.0Hz,1H),2.74(tt,J=4.5,9.0Hz,1H),2.11-2.03(m,1H),1.92-1.72(m,2H),1.72-1.56(m,3H),0.84-0.79(m,9H),-0.08- -0.14(m,3H),-0.19- -0.26(m,3H).
(trans)-8-(2-((叔丁基二甲基矽基)氧)環戊基)-8H-噻吩並[3',2':3,4]吡咯[1,2-c]咪唑(5.50g,15.25mmol)和一水合對甲基苯磺酸(8.70g,45.76mmol)溶於1,2-二氯乙烷(100mL),反應混合液在85℃下攪拌12小時。反應液用飽和碳酸氫鈉(100mL)淬滅。分層,水層用乙酸乙酯萃取,合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾,減壓濃縮得殘餘物,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(2.10g,8.46mmol,55.48%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.91-7.81(m,1H),7.65-7.60(m,1H),7.28-7.21(m,1H),6.85-6.81(m,1H),5.50(d,J=4.8Hz,1H),4.78(br d,J=4.5Hz,1H),3.92-3.85(m,1H),2.38-2.28(m,1H),1.70-1.53(m,3H),1.51-1.39(m,2H),1.06-0.96(m,1H)。
消旋體(900.00mg,3.65mmol)掌性分離(掌性柱:Lux Cellulose-2 150×4.6毫米I.D.,3微米,流動相:A:二氧化碳B:甲醇(0.05%二乙胺),梯度:從5%到40%的B淋洗5.5分鐘並保持40% 3分鐘,然後保持5%的B持續1.5分鐘。流速:2.5mL/分鐘。柱溫:40℃)得到實施例107(300.00mg,1.19mmol,32.51%產率,保留時間=6.106分鐘),實施例108(300.00mg,1.21mmol,33.06%產率,保留時間=6.470分鐘),實施例109(100.00mg,404.58μmol,11.08%產率,保留時間=6.838分鐘)和實施例110(100.00mg,398.69μmol,10.92%產率,保留時間=8.760分鐘)。
實施例107:1H NMR(WXFL10310308_001,400MHz,DMSO-d6)δ=7.83(s,1H),7.62(d,J=5.0Hz,1H),7.23(d,J=5.0Hz,1H),6.84(s,1H),5.50(d,J=4.8Hz,1H),4.79(d,J=4.8Hz,1H),3.88(quin,J=5.3Hz,1H),2.37-2.29(m,1H),1.69-1.53(m,3H),1.52-1.41(m,2H),1.06-0.94(m,1H).
實施例108:1H NMR(WXFL10310309_001,400MHz,DMSO-d6)δ=7.83(s,1H),7.63(d,J=5.3Hz,1H),7.23(d,J=5.0Hz,
1H),6.84(s,1H),5.51(d,J=5.0Hz,1H),4.79(d,J=4.8Hz,1H),3.88(quin,J=5.3Hz,1H),2.38-2.30(m,1H),1.70-1.55(m,3H),1.52-1.42(m,2H),1.06-0.96(m,1H).
實施例109:1H NMR(WXFL10310310_001,400MHz,DMSO-d6)δ=7.90(s,1H),7.64(d,J=4.8Hz,1H),7.27(d,J=5.0Hz,1H),6.82(s,1H),5.51(d,J=5.5Hz,1H),5.10(d,J=4.8Hz,1H),4.14-4.06(m,1H),2.45-2.37(m,1H),1.84-1.76(m,1H),1.60-1.48(m,2H),1.46-1.32(m,2H),0.85-0.75(m,1H)。
實施例110:1H NMR(WXFL10310311_001,400MHz,DMSO-d6)δ=7.90(s,1H),7.64(d,J=5.0Hz,1H),7.26(d,J=5.0Hz,1H),6.82(s,1H),5.51(d,J=5.5Hz,1H),5.10(d,J=4.8Hz,1H),4.13-4.06(m,1H),2.46-2.38(m,1H),1.84-1.76(m,1H),1.60-1.49(m,2H),1.46-1.33(m,2H),0.86-0.74(m,1H).
3,3-二氟環丁基羧酸(40.00g,293.90mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中分批加入HOBt(59.57g,440.85mmol)、EDCI(14.09g,73.48mmol)和三乙胺(178.44g,1.76mmol,244.44mL)。該反應液在20℃下攪拌半個小時。然後氮-甲氧基甲基胺(43.00g,440.85mmol,鹽酸鹽)緩慢加入。該反應液在20℃下攪拌12小時。飽和食鹽水(600mL)淬滅,有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(38.00g,72.17%產率),為黃色液體。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=3.70(s,3H),3.28(br d,J=7.8Hz,1H),3.23(s,
3H),3.02-2.81(m,1H),3.02-2.81(m,1H),2.80-2.63(m,2H)
氮氣保護下,3,3-二氟-N-甲氧基-氮-甲基環丁基甲醯胺(15g,83.72mmol)溶在四氫呋喃(150mL)中,在-70℃下加入烯丙基溴化鎂(1mol/L,167.44mL)。-70℃下攪拌一小時。水(150mL)淬滅,用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(13g,產率97%),為黃色液體。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=5.90(tdd,J=7.0,10.2,17.2Hz,1H),5.27-5.18(m,2H),3.26-3.19(m,2H),3.14(dquin,J=2.4,8.6Hz,1H),2.90-2.62(m,1H),2.90-2.62(m,3H)
1-(3,3-二氟環丁基)丁基-3-烯-1-酮(1.7g,10.61mmol)溶解在甲醇(10mL)中,緩慢加入硼氫化鈉(401.4mg,10.61mmol)。20℃下攪拌15分鐘。水(50mL)淬滅,用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾。濃縮有機相得到標題化合物(1.5g,粗製產物),為黃色油狀物,直接投下一步,無需純化。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=5.73(dddd,J=6.4,8.0,10.4,16.8Hz,1H),5.17-5.02(m,2H),3.56(tt,J=3.6,7.4Hz,1H),2.59-2.41(m,3H),2.40-2.07(m,3H),2.05-1.94(m,1H),1.60(d,J=4.0Hz,1H).
1-(3,3-二氟環丁基)丁基-3-烯-1-醇(1.5g,9.25mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中,加入2,6-二甲基吡啶(1.49g,13.87mmol)。0℃下加入TBSOTf(2.93g,11.1mmol)。20℃下攪拌2小時。反應液濃縮,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(2g,7.23mmol),為黃色液體。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=5.97-5.51(m,1H),5.11-4.84(m,2H),3.81-3.48(m,1H),2.59-2.00(m,8H),0.84(s,9H),0.01(d,J=7.3Hz,6H).
叔丁基((1-(3,3-二氟環丁基)丁-3-烯-1-基)氧)二甲基甲矽烷(2g,7.23mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)中,在-70℃,15Psi下通入臭氧直至反應液顏色變藍。再用氮氣通5分鐘。二甲硫醚(4.49g,72.3mmol)在-70℃加入。20℃下攪拌16小時。反應液濃縮後,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(1.78g,88.43%產率),為黃色液體。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.72(t,J=2.1Hz,1H),4.20-4.00(m,1H),2.68-2.01(m,8H),0.82(s,9H),0.01(d,J=7.5Hz,6H).
氮氣保護下,-70℃將正丁基鋰(2.5mol/L,2.81mL)緩慢滴加到二異丙基胺(775.92mg,7.67mmol)的叔丁基甲醚(10mL)中。0℃下攪拌1小時。將三溴噻吩(1.04g,6.39mmol)溶在叔丁基甲醚(10mL)中,緩慢加入反應液中。0℃下攪拌1小時。3-((叔丁基二甲基矽基)氧)-3-(3,3-二氟環丁基)丙醛(1.78g,6.39mmol)的叔丁基甲醚(10mL)最後加入反應液中。0℃下攪拌1小時。氯化銨水溶液(100mL)淬滅,乙酸乙酯(50mL)萃取三次。飽和食鹽水(100mL)洗滌一次。合併有機相乾燥,過濾,濃縮得到標題化合物(2.8g,粗製產物),為黃色油狀物,直接用於下一步反應,無需純化。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.25(dd,J=3.8,5.3Hz,1H),6.97-6.90(m,1H),5.38-5.06(m,1H),4.07-3.92(m,1H),2.76-2.40(m,5H),2.01-1.75(m,2H),0.97-0.92(m,9H),0.22-0.09(m,6H).
1-(3-溴噻吩-2-基)-3-((叔-丁基二甲矽基)氧)-3-(3,3-二氟環丁基)丙-1-醇(2.8g,6.34mmol)溶解在乙腈(30mL)中,加入咪唑(1.29g,19.02mmol)和羰基二咪唑(2.06g,12.68mmol)。90℃下攪拌16小時。水(100mL)淬滅。有機相乾燥,過濾,濃縮物通過柱色譜純化得到標題化合物(2g,64.18%產率),為黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.65(d,J=11.8Hz,1H),7.31(t,J=5.1Hz,1H),7.10(s,1H),7.05-6.90(m,2H),5.83-5.62(m,1H),3.59(t,J=5.8Hz,1H),2.62-2.08(m,7H),0.94(d,J=3.8Hz,9H),0.14- -0.02(m,6H).
1-(1-(3-溴噻吩-2-基)-3-((叔-丁基二甲矽基)氧)-3-(3,3-二氟環丁基)丙基)-1氫-咪唑(2g,4.07mmol)、醋酸鈀(91.38mg,407.00μmol)、二(1-金剛烷基)-丁基-磷酸鹽(291.85mg,814.00μmol)和碳酸鉀(1.13g,8.14mmol)加入到二甲苯(40mL)中。氮氣保護下,升溫到140℃攪拌16個小時。反應液濃縮後,用水(100mL)淬滅。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合併的有機相用食鹽水(100mL)洗滌,乾燥,過濾,濃縮物通過柱色譜純化得到標題化合物(1.3g,77.89%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.67(d,J=7.5Hz,1H),7.41-7.34(m,1H),7.16(dd,J=5.0,10.0Hz,1H),6.97(s,1H),5.29-5.19(m,1H),4.08-3.96(m,1H),2.68-2.13(m,7H),2.10-1.92(m,2H),1.79(ddd,J=3.5,9.7,13.6Hz,1H),0.94(d,J=6.3Hz,9H),0.22-0.09(m,6H).
8-(2-((叔-丁基二甲矽基)氧)-2-(3,3-二氟環丁基)乙基)-8H-噻吩[3',2':3,4]吡咯[1,2-c]咪唑(1.3g,3.17mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中,加入一水合對甲基苯磺酸(1.81g,9.51mmol)。該反應液在30℃下攪拌16個小時。反應液用碳酸鈉水溶液調pH到9,用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合併的有機相用食鹽水(100mL)洗滌,乾燥,過濾,濃縮物通過柱色譜純化得到標題化合物(0.8g,85.16%產率)。該消旋體通過掌性分離(柱子OD-3 100×4.6mm I.D.,3um流動相:A:二氧化碳B:乙醇(0.05%二乙
醇胺)梯度:from 5% to 40% of B in 4.5min and hold 40% for 2.5min,then 5% of B for 1min流速:2.8mL/min柱溫:40℃)得到了實施例111(85mg,保留時間為2.249分鐘)、實施例112(90mg,保留時間為2.367分鐘)、實施例113(100mg,保留時間為2.529分鐘)和實施例114(110mg,保留時間為2.775分鐘)。
實施例111:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.88(s,1H),7.61(d,J=5.0Hz,1H),7.22(d,J=5.0Hz,1H),6.84(s,1H),5.53-5.31(m,2H),3.89(br dd,J=4.1,9.7Hz,1H),2.56(br s,2H),2.48-2.31(m,2H),2.16(br d,J=4.0Hz,1H),1.94-1.76(m,2H).
實施例112:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.89(s,1H),7.61(d,J=5.0Hz,1H),7.21(d,J=4.8Hz,1H),6.84(s,1H),5.53-5.34(m,2H),3.89(br dd,J=4.0,9.5Hz,1H),2.55(br s,2H),2.41(br d,J=7.5Hz,2H),2.16(br d,J=4.8Hz,1H),1.92-1.75(m,2H).
實施例113:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.90(s,1H),7.64(d,J=5.0Hz,1H),7.26(d,J=5.0Hz,1H),6.84(s,1H),5.53-5.36(m,2H),3.79(br s,1H),2.53-2.53(m,1H),2.63-2.52(m,1H),2.45(br s,2H),2.24-2.06(m,2H),1.61(ddd,J=2.6,10.0,13.2Hz,1H).
實施例114:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.90(s,1H),7.64(d,J=4.8Hz,1H),7.26(d,J=5.0Hz,1H),6.84(s,1H),5.50-5.37(m,2H),3.80(br dd,J=3.0,9.5Hz,1H),2.64-2.52(m,2H),2.46-2.28(m,2H),2.24-2.07(m,2H),1.61(ddd,J=2.8,10.0,13.1Hz,1H).
0℃下,4-羥基環己烷甲酸乙酯(5.60g,32.52mmol)的DCM(50.00mL)溶液中加入2,6-二甲基吡啶(6.97g,65.03mmol)、
TBSOTf(12.89g、48.77mmol)。混合物0℃下攪拌2小時。反應液用DCM(200mL)稀釋,水(30mL×3)和食鹽水(200mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,9.00g,96.60%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=4.06(dq,J=5.1,7.2Hz,2H),3.84(br s,0.5H),3.56-3.45(m,0.5H),2.28-2.11(m,1H),1.98-1.79(m,3H),1.64-1.54(m,2H),1.48-1.36(m,2H),1.31-1.24(m,1H),1.20(dt,J=3.0,7.2Hz,3H),0.83(d,J=1.5Hz,9H),-0.01(d,J=8.5Hz,6H).
-78℃和氮氣保護下,向4-[叔丁基二甲基矽基]氧-環己烷甲酸乙酯(8.00g,27.93mmol)的DCM(80.00mL)溶液中緩慢加入DIBAL-H(1M,83.79mL),然後反應液在-78℃下攪拌3小時。反應液用飽和酒石酸鈉鉀(100mL)淬滅,DCM(50.00mL×4)萃取。合併的有機相用食鹽水(200mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾濃縮後柱層析純化得到標題化合物(無色油狀,3.00g,40.28%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.58(d,J=8.0Hz,1H),3.91-3.46(m,1H),2.20-2.07(m,1H),2.02-1.91(m,1H),1.88-1.75(m,2H),1.57-1.43(m,2H),1.38-1.17(m,3H),0.83(d,J=3.0Hz,9H),0.04- -0.06(m,6H).
二異丙胺(1.59g,15.71mmol)的乙醚(15.00mL)溶液冷卻至-78℃,緩慢加入正丁基鋰(2.5M,6.28mL),0℃攪拌30分鐘後,-78℃下加入3-碘噻吩(3.00g,14.28mmol),保持-78℃繼續攪拌1.5小時。再加入4-[叔丁基二甲基矽基]氧-環己烷甲醛(3.00g,12.37mmol),反應在-78℃下攪拌3小時。加入氯化銨溶液(30mL)淬滅,乙酸乙酯(20mL×4)萃取。有機相用食鹽水(50mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,2.50g,38.69%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.24(br d,J=4.8Hz,1H),6.96(d,J=5.0Hz,1H),4.75-4.66(m,1H),3.93-3.45(m,1H),2.12-2.05(m,1H),1.91-1.58(m,6H),1.35-1.27(m,1H),1.17-1.06(m,2H),0.85-0.81(m,9H),0.01- -0.02(m,6H).
4-[叔丁基二甲基矽基]氧-環己基-(3-碘-2噻吩基)甲醇(2.50g,5.53mmol)的乙腈(50.00mL)溶液中加入CDI(4.48g,27.65mmol),反應在80℃下攪拌16小時。反應液加入氯化銨溶液(30mL)淬滅,乙酸乙酯(20mL×4)萃取,合併後的有機相用食鹽水(50mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(黃色油狀,2.00g,71.97%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.64(d,J=13.6Hz,1H),7.29(t,J=5.0Hz,1H),7.06-7.01(m,2H),6.98(dd,J=2.1,5.1Hz,1H),5.21-5.06(m,1H),3.96-3.47(m,1H),2.14-2.03(m,1H),1.87-1.77(m,1H),1.67-1.56(m,2H),1.50-1.33(m,3H),1.14-0.95(m,2H),0.85(d,J=13.6Hz,9H),0.00(d,J=1.5Hz,6H).
混合物叔丁基-[4-[咪唑-1-基-(3-碘-2-噻吩基)甲基]環己基氧]-2甲基矽烷(1.80g,3.58mmol)、醋酸鈀(80.42mg,358.19μmol)、三環己基磷(200.89mg,716.38μmol)、碳酸鉀(990.10mg,7.16mmol)的鄰二甲苯(5.00mL)溶液用氮氣置換3次後,在140℃下攪拌16小時。反應液用水(30mL)稀釋後,過濾,濾液用乙酸乙酯(20mL×4)萃取,合併的有機相用食鹽水(50mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾濃縮後,殘餘物通過柱層析純化得到標題化合物(700.00mg,52.21%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.64(d,J=2.8Hz,1H),7.32(t,J=5.3Hz,1H),7.11(dd,J=1.5,5.0Hz,1H),6.91(d,J=3.3Hz,1H),5.05(dd,J=4.3,16.3Hz,1H),4.00-3.38(m,1H),1.99-1.71(m,4H),1.51-1.05(m,5H),0.99-0.80(m,9H),0.04-0.07(m,6H)。
叔丁基-二甲基-[4-(8H-噻吩並[3,4]吡咯並[1,5-a]咪唑-8-基)-環己基氧]矽烷(700.00mg,1.87mmol)的二氯甲烷(5.00mL)溶液中加入TsOH.H2O(966.04mg,5.61mmol),混合物在20℃下攪拌16小時。反應液二氯甲烷(50mL)稀釋後,用飽和NaHCO3溶液(5mL×3)和食鹽水(30mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾濃縮後,殘餘物通過柱色譜純化得到
標題化合物(400.00mg,74.64%產率)。此消旋體經過掌性分離(柱:Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3μm;流動相:A:CO2 B:methanol(0.05% DEA)梯度:from 5% to 40% of B in 5.5min and hold 40%for 3min,then 5% of B for 1.5min;流速:2.5mL/min;柱溫:40℃)得到實施例115(50.00mg,12.41%產率)(保留時間:6.309分鐘)、實施例116(60.00mg,14.96%產率)(保留時間:6.632分鐘)、實施例117(50.00mg,12.45%產率)(保留時間:7.509分鐘)和實施例118(50.00mg,12.45%產率)(保留時間:7.935分鐘)。
實施例115:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.87(s,1H),7.53(d,J=5.0Hz,1H),7.22(d,J=5.0Hz,1H),6.89(s,1H),5.30(d,J=4.3Hz,1H),3.99(br s,1H),2.24-2.10(m,1H),1.95-1.83(m,1H),1.78-1.45(m,5H),1.33(dq,J=3.9,12.8Hz,1H),1.07(br d,J=13.3Hz,1H)。
實施例116:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.87(s,1H),7.53(d,J=5.0Hz,1H),7.22(d,J=5.0Hz,1H),6.89(s,1H),5.30(d,J=4.3Hz,1H),4.00(br s,1H),2.24-2.10(m,1H),1.95-1.83(m,1H),1.78-1.45(m,5H),1.33(dq,J=3.9,12.8Hz,1H),1.07(br d,J=13.3Hz,1H)。
實施例117:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.77(s,1H),7.41(d,J=5.0Hz,1H),7.10(d,J=5.0Hz,1H),6.77(s,1H),5.21(d,J=4.0Hz,1H),3.46-3.38(m,1H),1.90-2.09(m,2H),1.84-1.75(m,2H),1.27-1.18(m,4H),0.86-0.74(m,1H)。
實施例118:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.88(s,1H),7.53(d,J=5.0Hz,1H),7.23(d,J=5.0Hz,1H),6.89(s,1H),5.33(d,J=4.0Hz,1H),3.48-3.37(m,1H),2.18-1.99(m,2H),1.94-1.80(m,2H),1.38-1.18(m,4H),0.97-0.84(m,1H)。
二異丙胺(32.75g,323.63mmol)的四氫呋喃(300.00mL)溶液冷卻至-78℃,緩慢加入正丁基鋰(2.5M,117.68mL),0℃攪拌30分鐘後,-20℃下加入2-甲基丙酸甲酯(30.05g,294.21mmol),攪拌2.5小時。再加入環己基甲醛(11.00g,98.07mmol),5℃下攪拌3小時。反應加入氯化銨溶液(200mL)淬滅,乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合併的有機相用食鹽水(300mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,20.00g,95.16%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=3.62(s,3H),3.27(dd,J=3.1,8.7Hz,1H),2.76(d,J=8.8Hz,1H),1.66(br d,J=12.0Hz,2H),1.56(br d,J=11.8Hz,1H),1.47-1.34(m,3H),1.33-1.23(m,1H),1.20(s,3H),1.18-1.13(m,1H),1.11(s,3H),1.09-0.94(m,3H).
3-環己基-3-羥基-2,2-二甲基-丙酸甲酯(20.00g,93.33mmol)的DCM(200mL)的溶液加入2,6-二甲基吡啶(20.00g,186.66mmol)和TBSOTf(37.01g,139.99mmol),反應在0℃下攪拌2小時。加入DCM(300mL)稀釋。用水(100mL×3)和食鹽水(200mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,27.00g,88.05%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=3.66(d,J=2.3Hz,1H),3.62(s,3H),1.70-1.55(m,4H),1.46(br d,J=9.3Hz,1H),1.30-
1.14(m,3H),1.10(d,J=15.3Hz,9H),0.87(s,9H),0.08(s,3H),0.00(s,3H).
-78℃和氮氣保護下,向3-[叔丁基二甲基矽]氧-3-環己基-3-羥基-2,2-二甲基-丙酸甲酯(5.00g,27.93mmol)的DCM(50.00mL)溶液中緩慢加入DIBAL-H(1M,30.44mL),反應液在-78℃下攪拌2小時。反應液在-78℃下用飽和酒石酸鈉鉀(50mL)淬滅,乙酸乙酯(30.00mL×4)萃取。合併的有機相用食鹽水(50mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾濃縮後柱層析純化得到標題化合物(無色油狀,4.30g,94.00%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=3.67(d,J=10.8Hz,1H),3.19-3.08(m,2H),2.89(br s,1H),1.71-1.59(m,3H),1.59-1.42(m,3H),1.38-1.09(m,5H),0.97(s,3H),0.83(s,9H),0.68(s,3H),0.02(d,J=13.8Hz,6H).
-78℃和氮氣保護下,DMSO(4.16g,53.24mmol)的DCM(50.00mL)溶液中加入(COCl)2(3.38g,26.62mmol)的DCM(50.00mL),攪拌30分鐘後,加入3-[叔丁基二甲基矽基]氧-3-環己基-2,2-二甲基-丙-1-醇(4.00g,13.31mmol)的DCM(100.00mL)溶液,攪拌60分鐘後,加入三乙胺(12.12g,119.79mmol),攪拌1h後,反應液在-78℃下用水(200mL)淬滅,DCM(50.00mL×3)萃取。合併的有機相用水(100mL×3)、食鹽水(50mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾濃縮後柱層析純化得到標題化合物(無色油狀,3.50g,88.09%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=9.60(s,1H),3.51(d,J=2.0Hz,1H),1.73-1.62(m,2H),1.57(br d,
J=12.0Hz,1H),1.45-1.37(m,2H),1.28-1.05(m,5H),1.04-0.95(m,7H),0.85(s,9H),0.10-0.03(m,6H).
二異丙胺(1.59g,15.71mmol)的乙醚(15.00mL)溶液冷卻至-78℃,緩慢加入正丁基鋰(2.5M,6.28mL),0℃攪拌30分鐘後,-78℃下加入3-碘噻吩(3.00g,14.28mmol),保持-78℃繼續攪拌1.5小時。再加入3-[叔丁基二甲基矽基]氧-3-環己基-2,2-二甲基-丙醛(3.41g,11.43mmol),反應在-78℃下攪拌3小時。加入氯化銨溶液(50mL)淬滅,乙酸乙酯(20mL×4)萃取。有機相用食鹽水(50mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(無色油狀,3.30g,45.44%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.30(d,J=5.3Hz,1H),7.04-6.89(m,1H),5.43-5.06(m,1H),3.58-3.30(m,1H),2.07-1.62(m,6H),1.53-1.22(m,6H),1.18-1.12(m,3H),1.02-0.96(m,9H),0.80-0.66(m,3H),0.27-0.13(m,6H).
3-[叔丁基二甲基矽基]氧-3-環己基-1-(3-碘-2-噻酚基)-2,2-二甲基-丙-1醇(3.30g,6.49mmol)的乙腈(50.00mL)溶液中加入CDI(5.26g,32.45mmol),反應在80℃下攪拌16小時。反應液加入氯化銨溶液(50mL)淬滅,濃縮後乙酸乙酯(50mL×3)萃取,合併後的有機相用食鹽水(100
mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(異構體1,無色油狀,1.20g,33.13%產率;異構體2,無色油狀,1.15g,31.74%產率)。
異構體1:1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.56(s,1H),7.26(d,J=5.3Hz,1H),7.07-7.04(m,1H),6.97-6.93(m,2H),5.87(s,1H),3.11(d,J=1.3Hz,1H),1.68(br s,3H),1.58(br s,1H),1.39-1.33(m,1H),1.28-1.20(m,5H),1.16-1.03(m,4H),0.89-0.86(m,12H),0.00(s,3H),-0.14(s,3H).
異構體2:1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.57(s,1H),7.33(d,J=5.5Hz,1H),7.01(d,J=5.5Hz,1H),6.97-6.91(m,2H),5.64(s,1H),3.31(s,1H),1.66(br d,J=8.5Hz,3H),1.49-1.26(m,3H),1.16(s,3H),1.07-0.99(m,5H),0.93(s,3H),0.86(s,9H),0.00(s,6H).
混合物叔丁基-[1-環己基-3-咪唑-1-基-3-(3-碘-2-噻酚基)-2,2-二甲基-丙氧]-二甲基-矽烷(異構體1)(1.00g,1.79mmol)的鄰二甲苯(15.00mL)溶液加入醋酸鈀(40.19mg,179.00μmol),三環己基磷(100.40mg,358.00μmol),碳酸鉀(990.10mg,7.16mmol),用氮氣置換3次後,在140℃下攪拌16小時。反應液用水(50mL)稀釋後,過濾,濾液用乙酸乙酯(20mL×4)萃取,合併的有機相用食鹽水(50mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾濃縮後,殘餘物通過柱層析純化得到標題化合物(500.00mg,54.00%產率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.57(br s,1H),7.23(d,J=5.0Hz,1H),7.04(d,J=5.0Hz,1H),6.86(br s,1H),5.14(s,
1H),3.61(s,1H),1.67(br d,J=10.0Hz,4H),1.42-1.28(m,3H),1.14-1.00(m,4H),0.97(s,3H),0.86(s,9H),0.69(s,3H),0.10(s,3H),0.00(s,3H),-0.05- -0.07(m,1H)。
叔丁基-[1-環己基-2-甲基-2-(8H-噻吩並[3,4]吡咯並[1,5-a]咪唑-8-基)]-二甲基-矽烷(500.00mg,1.16mmol)的二氯甲烷(5.00mL)溶液中加入TsOH.H2O(599.26mg,3.48mmol),混合物在20℃下攪拌24小時後補加TsOH.H2O(599.26mg,3.48mmol)和1,2-二氯乙烷(5.00mL),混合物在60℃下攪拌24小時。反應液二氯甲烷(50mL)稀釋後,用飽和NaHCO3溶液(10mL×4)和食鹽水(30mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥,過濾濃縮後,殘餘物通過柱色譜純化得到標題化合物(150.00mg,30.65%產率)。
此消旋體經過掌性分離(柱:Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3um;流動相:40% of iso-propanol(0.05% DEA)in CO2;流速:2.5mL/min;柱溫:35℃)得到兩個成分。成分1經過製備HPLC([wateR(0.1%TFA)-ACN];B%:25%-55%,8min)純化得到實施例119(40.00mg,19.60%產率,TFA鹽;SFC保留時間:2.553分鐘);成分2為實施例120(40.00mg,26.67%產率,保留時間:6.267分鐘)。
實施例119:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.19(s,1H),7.70(d,J=5.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.36(d,J=5.3Hz,1H),5.85(s,1H),3.61(d,J=2.8Hz,1H),1.90(br d,J=7.0Hz,1H),1.86-1.74(m,2H),1.70(br d,J=12.3Hz,1H),1.65-1.51(m,2H),1.49-1.18(m,8H),0.54(s,3H).
實施例120:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.88
(s,1H),7.52(d,J=5.0Hz,1H),7.21(d,J=5.0Hz,1H),6.91(s,1H),5.47(s,1H),3.60(d,J=2.3Hz,1H),1.93-1.65(m,4H),1.60-1.28(m,9H),1.26-1.18(m,1H),0.51(s,3H).
由叔丁基-[1-環己基-3-咪唑-1-基-3-(3-碘-2-噻酚基)-2,2-二甲基-丙氧]-二甲基-矽烷(異構體2)(1.15g,2.06mmol)按照實施例119的方法制的消旋體後,經過掌性分離(柱:Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.,3um;流動相:A:CO2 B:iso-propanol(0.05% DEA);梯度::from 5% to 40% of B in 5min and hold 40% for 2.5min,then 5% of B for 2.5min;流速:2.5mL/min;柱溫:35℃)得到實施例121(50.00mg,24.88%產率,SFC保留時間:3.415分鐘);成分2為實施例122(48.00mg,23.21%產率,SFC保留時間:4.561分鐘)。
實施例121:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=7.89(s,1H),7.52(d,J=5.0Hz,1H),7.23(d,J=5.0Hz,1H),6.89(s,1H),5.48(s,1H),3.47(d,J=2.5Hz,1H),1.96-1.54(m,6H),1.47-1.29(m,5H),1.16(s,3H),0.55(s,3H)。
實施例122:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=9.05(s,1H),7.70(d,J=5.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.39(d,J=5.0Hz,1H),5.81(s,1H),1.97-1.87(m,1H),1.86-1.74(m,2H),1.73-1.55(m,3H),1.48-1.15(m,9H),0.68(s,3H)。
通過NFK greenTM螢光分子檢測IDO1酶代謝產物NFK生
成的變化,以化合物的IC50值為指標,來評價化合物對重組人源IDO1酶的抑制作用。
實驗材料:IDO1酶活力檢測試劑盒,NTRC # NTRC-hIDO-10K;384孔酶反應板,PerkinElmer # 6007279;384孔化合物板,Greiner # 781280;封板膜,PerkinElmer # 6050185;Envision多功能讀板儀,PerkinElmer;Bravo自動液體處理平臺,Agilent。
用DMSO將化合物稀釋成1mM,3倍稀釋,10個梯度,雙複孔。通過Bravo自動液體處理平臺轉移48μL 50mM磷酸鹽緩衝液pH6.5加到化合物板中。然後再加入2μL稀釋好的化合物DMSO溶液,混勻後轉移10μL到酶反應板中。
於反應緩衝液(50mM磷酸鹽緩衝液pH6.5,0.1% Tween-20,2%甘油,20mM抗壞血酸,20μg/ml過氧化氫酶和20μM亞甲藍)中稀釋IDO1酶至20nM,轉移20μL到酶反應板中,23℃孵育30分鐘。加入10μL 400μML型色氨酸底物開始反應,23℃孵育90分鐘。加入10μL NFK greenTM螢光染料,用封板膜封好,放置於37℃孵育4小時後,在Envision多功能讀板儀上讀數(Ex 400nm/Em 510nm)。
將加入IDO1酶但未加化合物的參照孔定為0%抑制率,未加IDO1酶的參照孔定為100%抑制率,用XLFit 5分析資料,計算化合物的IC50值。
通過LC-MS方法檢測Hela細胞犬尿氨酸的變化,以化合物的IC50值為指標,來評價化合物對IDO1酶的抑制作用。
實驗材料:細胞系:Hela細胞;培養基:RPMI 1640 phenol red free,Invitrogen #11835030 10%胎牛血清,Gibco #10099141 1X青鏈黴素,Gibco #15140-122;沉澱劑:4μM L-犬尿氨酸-d4溶於100%乙腈,CacheSyn #CSTK008002;胰酶,Invitrogen #25200-072;DPBS,Hyclone #SH30028.01B;重組人源γ型干擾素,Invitrogen #PHC4033;5%(w/v)三氯乙酸,Alfa Aesar # A11156;96孔細胞板,Corning #3357;96孔化合物板,Greiner # 781280;96孔V底板,Axygen #WIPP02280;CO2培養箱,Thermo#371;離心機,Eppendorf #5810R;Vi-cell細胞計數儀,Beckman Coulter;Labcyte FLIPR,Molecular Device。
37℃水浴預熱培養基、胰酶、DPBS。吸掉細胞培養的培養基,用10mL DPBS清洗;加入預熱過的胰酶到培養瓶中,旋轉培養瓶使胰酶均勻覆蓋培養瓶,放到37℃、5% CO2培養箱中消化1-2分鐘;每個
T150用10-15mL培養基垂懸細胞,800rpm離心5分鐘,用10mL培養基重懸細胞,吸取1mL細胞重懸液,用Vi-cell計數;用培養基稀釋Hela細胞到5×105/mL,取80μL加入到96細胞板中,5% CO2培養箱37℃培養5-6小時。
用DMSO將化合物稀釋成1mM,3倍稀釋,9個梯度,雙複孔。取5μL稀釋好的化合物DMSO溶液加到含有95μL培養基的化合物板中。混勻後轉移10μL到細胞板中。
加入10μL重組人源γ型干擾素至終濃度100ng/ml,誘導IDO1的表達。放置於5% CO2培養箱37℃培養20小時。加入4μL 5%(w/v)三氯乙酸,混勻後於50℃孵育30分鐘。2400rpm離心10分鐘,取40μL上清到96孔V底板中,加入沉澱劑。混勻後4000rpm離心10分鐘。轉移100μL上清到新的96孔V底板中。LC-MS檢測犬尿氨酸的含量。
將加入γ型干擾素但未加化合物的參照孔定為0%抑制率,未加Hela細胞的參照孔定為100%抑制率,用XLFit 5分析資料,計算化合物的IC50值。
體內實驗中,可誘導炎症反應的化學介質如脂多糖(LPS)及干擾素γ(IFNg)被廣泛應用以誘導IDO1的體內表達。為驗證LPS的這一作用,執行此實驗。實驗前,將60mg/kg戊巴比妥鈉注射入動物腹腔以麻醉動物。深度麻醉後,使用LPS(E.Coli O111:B4,Sigma-L2630)經鼻腔給藥(i.n.)對6只C57BL/6小鼠(周齡6-8周,體重18-20g)進行誘導處理。
LPS溶於PBS,劑量為25μg/20μL每只動物。作為對照,另6只小鼠經鼻腔接受了同體積PBS的處理。隨後照常飼養,並分別於LPS/PBS誘導後的25、26和30小時收集血漿,於26和30小時(每時間點3只動物)收集肺樣品並測定其中犬尿氨酸(Kyn)水準。Kyn水準的測定由LC/MS方法完成,所用系統為Shimadzu LCMS-8050系統。
實驗例3A結果如圖1所示。此實驗證實,經鼻腔給予的O111:B4大腸桿菌來源LPS可在給藥後25-30小時內使C57BL/6小鼠肺及血漿中的Kyn水準升高。因此,經LPS誘導的C57BL/6小鼠模型是研究IDO1表達及活性的有效動物模型。
經LPS誘導後,C57BL/6小鼠肺及血漿中Kyn水準相對於經PBS處理的對照組有所升高。
實驗例3A證實,經LPS誘導的C57BL/6小鼠是研究IDO1表達及活性的有效模型。在此模型上,實施例7和參照化合物(NLG919)的體內IDO1抑制活性進行了驗證和比較。每組別6到10只,共3個組別
的C57BL/6小鼠(周齡6-8周,體重18-20g)經劑量為25μg/20μL的O111:B4大腸桿菌LPS誘導。各組於誘導後0、12和24小時接受如下藥物處理(給藥體積均為5mL/kg):組別1,口服40%聚乙二醇400(PEG400)水溶液作為溶劑對照;組別2,口服50mg/kg NLG919,配製於40% PEG400水溶液;組別3,口服50mg/kg的WXFL10310138,配製於40% PEG400水溶液。
並於最後一次給藥結束後的1、2、4和6小時收集血漿,於2和6小時(每時間點3到5只動物)收集肺樣品並使用LC/MS方法測定其中Kyn水準。
實驗結果如圖2,使用經LPS誘導的小鼠模型進行的體內藥效動力學實驗表明,實施例7與文NLG919均有效地抑制了IDO1的體內活性,並引起肺及血漿Kyn水準的下降。此外,相比於NLG919,實施例7所引起的Kyn水準下降程度更為顯著。
實施例7相比NLG919更顯著地降低了經LPS誘導的C57BL/6小鼠肺及血漿中的Kyn水準,本發明化合物對IDO1受體的抑制作用顯著。
Claims (9)
- 如請求項1的化合物或其藥學上可接受的鹽,-D1-D2-為單鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(OH)-、-C(CH3)2-CH(OH)-、-CH2CH(CH3)-或-CH2O-。
- 藥物組合物,其包含如請求項1-4中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽和一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
- 如請求項1-4中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或如請求項5的藥物組合物在製備用於治療由吲哚2,3-雙加氧酶(IDO)介導的免疫抑制疾病的藥物中的用途。
- 如請求項6的用途,其中該免疫抑制疾病與傳染性疾病或癌症相關。
- 如請求項6或7的用途,其中該傳染性疾病選自下列病毒感染:流感、丙型肝炎病毒(HCV)、人乳頭狀瘤病毒(HPV)、巨細胞病毒(CMV)、脊髓灰質炎病毒、帶狀皰疹病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)、愛潑斯坦-巴爾二氏病毒(EBV)或柯薩奇病毒。
- 如請求項6或7的用途,其中該癌症選自結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸癌、睾丸癌、腎癌、頭或頸癌、淋巴瘤、白血病或黑素瘤。
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